PT2680833E - Administração parenteral de tapentadol - Google Patents

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DESCRIÇÃO "Administração parenteral de tapentadol" A presente invenção refere-se a uma composiçãofarmacêutica aquosa adaptada para administração parenteral detapentadol ou de um sal fisiologicamente aceitável do mesmotendo um valor de pH de pelo menos 4,0, preferencialmente depelo menos 5,4. O tapentadol é um analgésico de ação central com um modode ação dual como um agonista no receptor μ-opióide e como uminibidor de recaptação de norepinefrina (cf. T.M. Tzschentkeet al., Drugs of the future, 2006, 12, 1053-1061). Em seres humanos, a afinidade de tapentadol para o receptor μ-opióiderecombinantemente produzido é 18 vezes menor do que a damorfina. Contudo, estudos clínicos mostraram que a ação detapentadol no alívio da dor é apenas de duas a três vezes menordo que a da morfina. A eficácia do analgésico apenasligeiramente reduzida com, simultaneamente, uma afinidade 18vezes reduzida para o receptor μ-opióide recombinante indicaque a propriedade de inibição do transportador de noradrenalinade tapentadol também contribui para sua eficácia analgésica.Consequentemente, pode-se assumir que o tapentadol tem umaeficácia analgésica similar àquela dos agonistas do receptorμ-opioide puros, mas tem menos efeitos secundários associadoscom o receptor μ-opióide. O composto pode ser usado na formada sua base livre ou como um sal ou solvato. A produção dabase livre é conhecida, por exemplo, de EP-A 693 475. As formasde dosagem de tapentadol são conhecidas da técnica anterior,por exemplo, WO 02/67651, WO 03/035053, WO 2006/002886, WO2007/128412, WO 2007/128413, WO 2008/110323, WO 2009/067703,WO 2009/092601 e US2010-272815.

Contudo, aquelas formas de dosagem conhecidas contendotapentadol não são satisfatórias em todos os aspectos e existeuma procura de formulações farmacêuticas que tenham vantagenscomparadas com as formas de dosagem conhecidas. Em particular,existe uma procura de composições farmacêuticas adaptadas paraadministração parenteral de tapentadol. A estabilidade do ingrediente ativo no produto final éuma preocupação primária para o formulador. Em geral, assubstâncias fármaco são menos estáveis em meios aquosos do queas formas de dosagem sólidas e é importante para estabilizare conservar adequadamente formulações liquidas aquosas taiscomo soluções, suspensões e emulsões. Podem ocorrer nestesprodutos reações ácida-base, catálise ácida ou básica,oxidação e redução. Estas reações podem surgir de interaçõessubstância fármaco-ingrediente, interações ingrediente-ingrediente ou interações recipiente-produto. Para compostossensíveis ao pH, qualquer destas interações pode alterar o pHe pode causar precipitação.

As substâncias fármaco lábeis oxidativas ou vitaminas,óleos essenciais e quase todas as gorduras e óleos podem seroxidados por auto-oxidação. Tais reações podem ser iniciadaspor calor, luz, peróxidos ou outros compostos lábeis ou metaispesados tais como cobre ou ferro. 0 efeito de metais vestigiais pode ser minimizado usandoagentes quelantes tais como EDTA ou seus sais de sódio oucálcio. Os antioxidantes podem retardar ou atrasar a oxidaçãoreagindo rapidamente com radicais livres à medida eles sãoformados (captação ("quenching")). Antioxidantes comunsincluem propil, octil e dodecilésteres de ácido gálico,hidroxianisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT),ácido ascórbico, ascorbato de sódio, monotioglicerol,metabissulfito de potássio ou sódio, ácido propiónico, gaiatode propilo, bissulfito de sódio, sulfito de sódio e ostocoferois ou vitamina E.

Além da estabilização de preparações farmacêuticas contradegradação quimica e fisica, as preparações liquidas esemissólidas, em particular as preparações de unidade dedosagem múltipla, devem ser usualmente protegidas contracontaminação microbiana. Em contraste com as preparaçõessólidas, as soluções aquosas, xaropes, emulsões e suspensõesfrequentemente proporcionam excelentes meios de crescimentopara micro-organismos tais como bolores, leveduras e bactérias(por exemplo, Pseudomonas Aeruginosa, E. Coli, Salmonellaspp. , Staphylococcus aureus, Candida albicans, Aspergillusniger). Pode ocorrer contaminação por estes micro-organismos durante o fabrico ou quando uma dose é tomada de uma formulaçãode unidade de dosagem múltipla. 0 crescimento dos micro-organismos ocorre quando uma quantidade suficiente de água estápresente na formulação.

As preparações oftálmicas e injetáveis são tipicamenteesterilizadas por autoclavagem ou filtração. Contudo, muitasdelas requerem a presença de um conservante antimicrobiano paramanter condições asséticas ao longo de sua vida em prateleiraindicada, especificamente para preparações de unidade dedosagem múltipla.

Quando é requerido um conservante, sua seleção é baseadaem várias considerações, em particular do local de utilizaçãoque seja interno, externo ou oftálmico (para mais detalhes,pode ser referido a, por exemplo, Remington, The Science andPractice of Pharmacy, 21st edition, Lippincott Williams &Wilkins, 2005).

Muitas formulações liquidas e semissólidas,particularmente formulações de unidade de dosagem múltipla,contêm parabenos como conservantes, por exemplo, metilparabeno(metil-4-hidroxibenzoato) e propilparabeno (propil-4-hidroxibenzoato).

Por causa do número de excipientes e aditivos nasformulações farmacêuticas, é recomendado que todos osingredientes sejam listados no recipiente para reduzir osriscos que enfrentam os pacientes hipersensiveis quando estesprodutos são administrados.

Outras formulações farmacêuticas comercializadas contêmácido sórbico ou seu sal de potássio (por exemplo, Mobilat®)ou cloreto de benzalcónio como conservante. Recentemente,foram relatados (cf. C.Y. Ho et al., Am J Rhinol. 2008, 22(2),125-9) efeitos secundários resultantes de dano sobre a mucosacausado por cloreto de benzalcónio e sorbato de potássio. Namedida em que as reações de hipersensibilidade dos conservantesem terapias oftálmicas estão em questão, amónios quaternários(cloreto de benzalcónio) são comummente associados a reaçõestóxicas irritantes enquanto os organomercuriais (timerosal) eos alcoóis (clorobutanol) têm elevadas associações a, respetivamente, respostas alérgicas (cf. J. Hong et al. , CurrOpin Allergy Clin Immunol. 2009, 9(5), 447-53). Os parabenos foram implicados em numerosos casos de sensibilidade decontacto associada a exposição cutânea (cf. M.G. Soni et ai.,Food Chem Toxicol. 2001, 39(6), 513-32) e tem sido relatado exercerem uma atividade estrogénica fraca (cf. S. Oishi, FoodChem Toxicol. 2002, 40(12), 1807-13 e M.G. Soni et al., Food

Chem Toxicol. 2005, 43(7), 985-015).

Devido a esses efeitos secundários indesejados deconservantes conhecidos, é desejável proporcionar composiçõesfarmacêuticas adaptadas para administração parenteral detapentadol que exibam uma vida em prateleira suficiente naausência de conservantes ou pelo menos na presença dequantidades comparativamente baixas dos mesmos. É um objetivo da invenção proporcionar formulaçõesfarmacêuticas de tapentadol que tenham vantagens relativamenteàs formulações farmacêuticas da técnica anterior. Asformulações farmacêuticas não devem ter os efeitos secundáriosfundados nos conservantes anteriores que são tipicamenteobservados com formulações farmacêuticas contendoconservantes, tais como reações alérgicas e devem ser adequadaspara administração parenteral de tapentadol.

Esse objetivo foi alcançado com o objeto das reivindicações de patente.

Foi surpreendentemente verificado que o tapentadol comotal exibe propriedades conservantes e, assim, quando seformulam composições comparativamente lábeis, em particularcomposições aquosas liquidas ou semissólidas, os conservantespodem ser completamente omitidos ou pelo menos necesitam deestar presentes em quantidades comparativamente baixas a fimde ser conseguida a vida em prateleira indicada.

Foi surpreendentemente verificado que a atividadeantimicrobiana de tapentadol depende do valor do pH.

Também, foi surpreendentemente verificado que umacombinação de administração intracerebroventricular e administração intratecal exibe um efeito sinérgico para otratamento da dor.

Um primeiro aspeto da invenção refere-se a uma composiçãofarmacêutica aquosa adaptada para administração parenteral detapentadol ou de um seu sal fisiologicamente aceitável tendoum valor de pH de pelo menos 5,4.

Para o propósito do fascículo, o termo "tapentadol" incluia base livre ((IR,2R)-3-(3-dimetilamino-l-etil-2-metil-propil)-fenol) bem como qualquer sal fisiologicamente aceitveldo mesmo, particularmente o cloridrato (cloridrato de (1R,2R)-3-(3-dimetilamino-l-etil-2-metil-propil)-fenol). Assim, salvoexpressamente indicado de outro modo, o termo "tapentadol"refere-se não só à base livre mas também a qualquer salfisiologicamente aceitável. Também, salvo expressamenteindicado de outro modo, todas as quantidades, teores econcentrações são equivalentes relativos à base livre detapentadol.

Preferencialmente, o teor de tapentadol está na gama de0,0001 a 20,0% em peso, mais preferencialmente 0,001 a 15,0%em peso, ainda mais preferencialmente 0,005 a 10% em peso,ainda mais preferencialmente 0,01 a 5,0% em peso, com a maiorpreferência 0,05 a 3,0% em peso e em particular 0,1 a 2,0% empeso, com base no peso total da composição.

Numa concretização preferida, o teor de tapentadol estána gama de 0,05 a 5% em peso, mais preferencialmente 0,1 a 4%em peso, ainda mais preferencialmente 0,5 a 3,0% em peso, aindamais preferencialmente 1,0 a 2,5% em peso, com a maiorpreferência 1,25 a 2,25% em peso e em particular 1,5 a 2,0% empeso, com base no peso total da composição.

Noutra concretização preferida, o teor de tapentadol estána gama de 0,001 a 2,5% em peso, mais preferencialmente 0,005a 1,0% em peso, ainda mais preferencialmente 0,01 a 0,75% empeso, ainda mais preferencialmente 0,025 a 0,5 % em peso, coma maior preferência 0,05 a 0,25 % em peso e em particular 0,075a 0,15 % em peso, com base no peso total da composição. Numaconcretização preferida, o teor de tapentadol está na gama de0,01 a 3,0 % em peso, mais preferencialmente 0,05 a 2,8 % em peso, ainda mais preferencialmente 0,1 a 2,6 % em peso, aindamais preferencialmente 0,2 a 2,4 % em peso, com a maiorpreferência 0,3 a 2,2 % em peso e em particular 0,4 a 2,0 % empeso, com base no peso total da composição.

Foi verificado que o efeito antimicrobiano de tapentadol,o seu efeito conservante, é uma função do valor de pH. Assim,a um dado valor de pH uma certa concentração minima detapentadol já é suficiente para alcançar o efeito conservantedesejado, enquanto que a outro valor de pH, é necessária outraconcentração minima de tapentadol para alcançar o mesmo efeitoconservante. Esta concentração minima para um dado valor de pHpode ser determinada por experimentação de rotina.

Preferencialmente, a concentração de tapentadol é igualou inferior a 100 mg/mL, mais preferencialmente igual ouinferior a 75 mg/mL, ainda mais preferencialmente igual ouinferior a 50 mg/mL, ainda mais preferencialmente igual ouinferior a 40 mg/mL, e com a maior preferência igual ouinferior a 35 mg/mL, e em particular igual ou inferior a 30mg/mL, com base no volume total da composição.

Preferencialmente, a concentração de tapentadol está nagama de 0,01 a 100 mg/mL, mais preferencialmente na gama de0,05 a 75 mg/mL, ainda mais preferencialmente na gama de 0,1a 50 mg/mL, ainda mais preferencialmente na gama de 0,25 a 30mg/mL, com a maior preferência na gama de 0,4 a 25 mg/mL, e emparticular na gama de 0,5 a 20 mg/mL com base no volume totalda composição.

Numa concretização preferida, a concentração detapentadol é inferior a 25 mg/mL, mais preferencialmenteinferior a 20 mg/mL, ainda mais preferencialmente no máximo de19 mg/mL, ainda mais preferencialmente no máximo de 18 mg/mL,com a maior prefrência no máximo de 17 mg/mL, e em particularno máximo de 16 mg/mL, com base no volume total da composição.

Numa concretização preferida, a concentração detapentadol está na gama de 17,5±6 mg/mL, mais preferencialmente17,5±5 mg/mL, ainda mais preferencialmente 17,5±4 mg/mL, aindamais preferencialmente 17,5±3 mg/mL, com a maior preferência 17,5±2 mg/mL, e em particular 17,511 mg/mL, com base no volumetotal da composição.

Noutra concretização preferida, a concentração detapentadol está na gama de 1516 mg/mL, mais preferencialmente1515 mg/mL, ainda mais preferencialmente 1514 mg/mL, ainda maispreferencialmente 1513 mg/mL, com a maior preferência 1512mg/mL, e em particular 1511 mg/mL, com base no volume total dacomposição.

Noutra concretização preferida, a concentração detapentadol está na gama de 12,516 mg/mL, mais preferencialmente12,515 mg/mL, ainda mais preferencialmente 12,514 mg/mL, aindamais preferencialmente 12,513 mg/mL, com a maior preferência12,512 mg/mL, e em particular 12,511 mg/mL, com base no volumetotal da composição.

Noutra concretização preferida, a concentração detapentadol está na gama de 1016 mg/mL, mais preferencialmente1015 mg/mL, ainda mais preferencialmente 1014 mg/mL, ainda maispreferencialmente 1013 mg/mL, com a maior preferência 1012mg/mL, e em particular 1011 mg/mL, com base no volume total dacomposição.

Ainda noutra concretização preferida, a concentração detapentadol está na gama de 514 mg/mL, mais preferencialmente513 mg/mL, ainda mais preferencialmente 512 mg/mL, ainda maispreferencialmente 511,5 mg/mL, com a maior preferência 511mg/mL, e em particular 510,5 mg/mL, com base no volume totalda composição.

Ainda noutra concretização preferida, a concentração detapentadol está na gama de 0,01 a 10 mg/mL, maispreferencialmente 0,025 a 7,5 mg/mL, ainda maispreferencialmente 0,05 a 5,0 mg/mL, ainda maispreferencialmente 0,1 a 3,0 mg/mL, com a maior preferência0,25 a 2,0 mg/mL, e em particular 0,5 a 1,5 mg/mL, com base novolume total da composição.

Numa concretização preferida, o teor de tapentadol estána gama de 1,010,9 mg/mL, mais preferencialmente 1,010,8 mg/mL,ainda mais preferencialmente 1,010,7 mg/mL, ainda mais preferencialmente 1,010,6 mg/mL, mesmo mais preferencialmente 1.010.5 mg/mL, com a maior preferência 1,010,4 mg/mL, e emparticular 1,010,3 mg/mL, com base no peso total da composição.

Numa concretização preferida, o teor de tapentadol estána gama de 5,014,5 mg/mL, mais preferencialmente 5,014,0 mg/mL,ainda mais preferencialmente 5,013,5 mg/mL, ainda maispreferencialmente 5,013,0 mg/mL, mesmo mais preferencialmente 5.012.5 mg/mL, com a maior preferência 5,012,0 mg/mL, e emparticular 5,011,5 mg/mL, com base no peso total da composição.

Numa concretização preferida, o teor de tapentadol estána gama de 1019 mg/mL, mais preferencialmente 1018 mg/mL, aindamais preferencialmente 1017 mg/mL, ainda maispreferencialmente 1016 mg/mL, ainda mais preferencialmente1015 mg/mL, com a maior preferência 1014 mg/mL, e em particular1013 mg/mL, com base no peso total da composição.

Numa concretização preferida, o teor de tapentadol estána gama de 15114 mg/mL, mais preferencialmente 15112 mg/mL,ainda mais preferencialmente 15110 mg/mL, ainda maispreferencialmente 1518 mg/mL, mesmo mais preferencialmente1516 mg/mL, com a maior preferência 1514 mg/mL, e em particular1512 mg/mL, com base no peso total da composição. A expressão "farmacêutica composição" inclui qualquerpreparação ou formulação farmacêutica que está adaptada paraser administrada a um ser humano ou animal. Preferencialmente,a composição é uma solução aquosa.

Preferencialmente, o teor de água da composição é pelomenos 50% em peso, mais preferencialmente pelo menos 60 % empeso, ainda mais preferencialmente pelo menos 70 % em peso,ainda mais preferencialmente pelo menos 80 % em peso, com amaior preferência pelo menos 85 % em peso e em particular pelomenos 90 % em peso, com base no peso total da composição.

Numa concretização preferida, o teor de água da composiçãoé pelo menos 90 % em peso, mais preferencialmente pelo menos92 % em peso, ainda mais preferencialmente pelo menos 95 % empeso, ainda mais preferencialmente pelo menos 96 % em peso, com a maior preferência pelo menos 98 % em peso e em particularpelo menos 99 % em peso, com base no peso total da composição.

Noutra concretização preferida, o teor de água dacomposição está na gama de 90±9 % em peso, maispreferencialmente 90+8% em peso, ainda mais preferencialmente90+7 % em peso, ainda mais preferencialmente 90+6 % em peso,com a maior preferência 90+5 % em peso e em particular 90+2,5% em peso, com base no peso total da composição.

Ainda noutra concretização preferida, o teor de água dacomposição está na gama de 95 + 4,5 % em peso, maispreferencialmente 95+4% em peso, ainda mais preferencialmente95+3,5 % em peso, ainda mais preferencialmente 95+3 % em peso,com a maior preferência 95+2 % em peso e em particular 95+1 %em peso, com base no peso total da composição.

Ainda noutra concretização preferida, o teor de água dacomposição está na gama de 98 + 1,9 % em peso, maispreferencialmente 98+1,5% em peso, ainda maispreferencialmente 98+1,25 % em peso, ainda maispreferencialmente 98+1,0 % em peso, com a maior preferência98+0,75 % em peso e em particular 98+0,5 % em peso, com baseno peso total da composição.

Além de água, a composição de acordo com a invenção podeconter outros solventes.

Outros solventes adequados incluem todos os tipos desolventes hidrofilicos fisiologicamente aceitáveis,preferencialmente selecionados do grupo consistindo em etanol,glicerol, propileno glicol, 1,3-butanodiol e macrogol 300.

Numa concretização preferida, a composição de acordo coma invenção é adaptada para administração local. A esterespeito, administração local inclui cada administração dacomposição a um local que é idêntico ao local do distúrbioe/ou pelo menos está localizado nas proximidades. Emparticular, a administração local tem a finalidade de veiculartapentadol diretamente para o local de ação desejado, destaforma evitando os efeitos secundários sistémicos.

Preferencialmente, a concentração sistémica de tapentadolé mantida a uma concentração subterapêutica; isto é, duranteo tratamento, a concentração sistémica de tapentadol nuncaalcança o nivel que é requerido para exibir um efeitoterapêutico quando o fármaco é apenas administradosistemicamente.

Noutra concretização preferida, a composição de acordocom a invenção é adaptada para administração sistémica. Nestaconcretização, a administração da composição preferencialmentetem a finalidade de induzir uma ação sistémica de tapentadol. A composição de acordo com a invenção é adaptada paraadministração parenteral, preferencialmente por infusão ouinj eção. A fim de satisfazer requisitos de alta qualidade parasoluções de infusão e injeção, respetivamente, a composiçãotem que exibir uma osmolaridade fisiologicamente aceitável eum pH fisiologicamente aceitável. A solução (salina) de cloreto de sódio isotónico, porexemplo, contém 0,9 % em peso de cloreto de sódio e exibe umaosmolaridade de 0,308 osmol/L, que está próxima da osmolaridadedo sangue.

Preferencialmente, a composição tem uma osmolaridade depelo menos 0,22 osmol/L, mais preferencialmente de pelo menos0,23 osmol/L, ainda mais preferencialmente de pelo menos 0,24osmol/L, ainda mais preferencialmente de pelo menos 0,25osmol/L, com a maior preferência de pelo menos 0,26 osmol/L,e em particular de pelo menos 0,27 osmol/L.

Numa concretização preferida, a composição tem umaosmolaridade de no máximo 0,36 osmol/L, mais preferencialmentede no máximo 0,34 osmol/L, ainda mais preferencialmente de nomáximo 0,32 osmol/L, ainda mais preferencialmente de no máximo0,31 osmol/L, com a maior preferência de no máximo 0,30 osmol/Le em particular de no máximo 0,29 osmol/L.

Noutra concretização preferida, a composição tem umaosmolaridade de 0,28±0,08 osmol/L, mais preferencialmente de 0,28±0,06 osmol/L, ainda mais preferencialmente de 0,2810,04osmol/L, ainda mais preferencialmente de 0,2810,03 osmol/L,com a maior preferência de 0,2810,02 osmol/L, e em particularde 0,28+0,01 osmol/L. A osmolaridade da composição depende do teor de tapentadole opcionalmente do tampão e é preferencialmente ajustadadurante o fabrico da composição pela adição de uma quantidadeapropriada de cloreto de sódio. Outros agentes de isotonicidadetais como manitol ou sorbitol também podem ser adicionadosalternativamente ou adicionalmente.

Preferencialmente, a composição de acordo com a invençãocontém ainda cloreto de sódio.

Preferencialmente, o teor do cloreto de sódio é no máximode 2,0 % em peso, mais preferencialmente no máximo 1,75 % empeso, ainda mais preferencialmente no máximo 1,5 % em peso,ainda mais preferencialmente no máximo 1,3 % em peso, com amaior preferência no máximo 1,1 % em peso, e em particular nomáximo 1,0 % em peso, com base no peso total da composição.

Preferencialmente, o cloreto de sódio tem uma concentraçãona gama de 0,5 mg/mL a 25 mg/mL, mais preferencialmente de 1,0mg/mL a 20 mg/mL, ainda mais preferencialmente de 2,0 mg/mL a15 mg/mL, com a maior preferência de 2,5 mg/mL a 12 mg/mL, eem particular de 3 mg/mL a 10 mg/mL, com base no volume totalda composição.

Numa concretização preferida, o cloreto de sódio tem umaconcentração na gama de 9,018,0 mg/mL, mais preferencialmente 9.015.0 mg/mL, ainda mais preferencialmente 9,013,0 mg/mL,ainda mais preferencialmente 9,012,0 mg/mL, com a maiorpreferência 9,011,0 mg/mL, e em particular 9,010,5 mg/mL, combase no volume total da composição.

Noutra concretização preferida, o cloreto de sódio temuma concentração na gama de 8,017,0 mg/mL, maispreferencialmente 8,015,0 mg/mL, ainda mais preferencialmente 8.013.0 mg/mL, ainda mais preferencialmente 8,012,0 mg/mL, coma maior preferência 8,011,0 mg/mL, e em particular 8,010,5mg/mL, com base no volume total da composição.

Ainda noutra concretização preferida, o cloreto de sódiotem uma concentração na gama de 6,0±5,0 mg/mL, maispreferencialmente 6,0±4,0 mg/mL, ainda mais preferencialmente6,0±3,0 mg/mL, ainda mais preferencialmente 6,0±2,0 mg/mL, coma maior preferência 6,0±1,0 mg/mL, e em particular 6,0±0,5mg/mL, com base no volume total da composição.

Ainda noutra concretização preferida, o cloreto de sódiotem uma concentração na gama de 5,0±4,5 mg/mL, maispreferencialmente 5,0±4,0 mg/mL, ainda mais preferencialmente 5,013,5 mg/mL, ainda mais preferencialmente 5,012,0 mg/mL, coma maior preferência 5,011,0 mg/mL, e em particular 5,010,5mg/mL, com base no volume total da composição.

Numa concretização preferida, a composição tem um valorde pH de pelo menos 5,50; mais preferencialmente pelo menos 5.75, ainda mais preferencialmente pelo menos 6,00, ainda maispreferencialmente pelo menos 6,25, ainda maispreferencialmente pelo menos 6,50, com a maior preferência pelomenos 6,75, e em particular pelo menos 7,00.

Noutra concretização preferida, a composição tem um valorde pH de no máximo 7,00, mais preferencialmente de no máximo 6.75, ainda mais preferencialmente de no máximo 6,50, aindamais preferencialmente de no máximo 6,25, e ainda maispreferencialmente de no máximo 6,00.

Preferencialmente, a composição tem um valor de pH na gamade 5,4 a 6,5, mais preferencialmente 5,5 a 6,3, ainda maispreferencialmente 5,4 a 6,0.

Numa concretização preferida, a composição tem um valorde pH na gama de 5,011,0.

Numa concretização preferida, a composição tem um valorde pH na gama de 5,710,3, mais preferencialmente 5,710,25,ainda mais preferencialmente 5,710,2, com a maior preferência5,710,15, e em particular 5,710,1.

Numa concretização preferida, a composição tem um valorde pH na gama de 6,010,6, mais preferencialmente 6,010,5, aindamais preferencialmente 6,010,4, ainda mais preferencialmente 6,0±0,3, com a maior preferência 6,0±0,2, e em particular6,0±0,1.

Numa concretização preferida, a composição tem um valorde pH na gama de 6,511,0, mais preferencialmente 6,5±0,9, aindamais preferencialmente 6,5+0,8, ainda mais preferencialmente6,5+0,7, ainda mais preferencialmente 6,5+0,6 ou 6,5+0,5, coma maior preferência 6,5+0,4 ou 6,5+0,3, e em particular 6,5+0,2ou 6,5 + 0,1.

Numa concretização preferida, a composição tem um valorde pH na gama de 7,0 + 1,4 ou 7,0 + 1,3, mais preferencialmente7,0+1,2 ou 7,011,1, ainda mais preferencialmente 7,011,0 ou 7.010.9, ainda mais preferencialmente 7,0+0,8 ou 7,010,7, ainda mais preferencialmente 7,0+0,6 ou 7,0+0,5, com a maiorpreferência 7,0+0,4 ou 7,010,3, e em particular 7,010,2 ou 7.010.1.

Numa concretização preferida, a composição tem um valorde pH na gama de 7,511,4 ou 7,511,3, mais preferencialmente 7.511.2 ou 7,511,1, ainda mais preferencialmente 7,511,0 ou 7.510.9, ainda mais preferencialmente 7,510,8 ou 7,510,7, ainda mais preferencialmente 7,510,6 ou 7,510,5, com a maiorpreferência 7,510,4 ou 7,510,3, e em particular 7,510,2 ou 7.510.1.

Numa concretização preferida, a composição tem um valorde pH na gama de 8,011,4 ou 8,011,3, mais preferencialmente 8.011.2 ou 8,011,1, ainda mais preferencialmente 8,011,0 ou 8.010.9, ainda mais preferencialmente 8,010,8 ou 8,010,7, ainda mais preferencialmente 8,010,6 ou 8,010,5, com a maiorpreferência 8,010,4 ou 8,010,3, e em particular 8,010,2 ou 8.010.1.

Numa concretização preferida, a composição tem um valorde pH na gama de 8,511,4 ou 8,511,3, mais preferencialmente 8.511.2 ou 8,511,1, ainda mais preferencialmente 8,511,0 ou 8.510.9, ainda mais preferencialmente 8,510,8 ou 8,510,7, ainda mais preferencialmente 8,510,6 ou 8,510,5, com a maiorpreferência 8,510,4 ou 8,510,3, e em particular 8,510,2 ou 8,510,1.

Foi surpreendentemente verificado que o tapentadol exibeum efeito antimicrobiano dependente de pH. Assim, o valor depH da composição de acordo com a invenção é preferencialmenteajustado para um valor na gama fisiologicamente aceitável ondeo efeito antimicrobiano de tapentadol é maximizado.

Preferencialmente, a composição de acordo com a invençãoé tamponada, isto é, contém um ou mais tampões e sistemastampão (isto é, pares de ácido-base conjugados), respetivamente. Os sistemas tampão preferidos são derivadosdos seguintes ácidos: ácidos orgânicos tais como ácido acético,ácido propiónico, ácido maleico, ácido fumárico, ácidoláctico, ácido malónico, ácido málico, ácido mandélico, ácidocitrico, ácido tartárico, ácido succinico; ou ácidosinorgânicos tais como ácido fosfórico. Quando os sistemastampão são derivados de qualquer um dos ácidos acima, o sistematampão é constituído pelo dito ácido e a sua base conjugada.Os sistemas tampão derivados de ácido acético, ácido citrico,ácido láctico, ácido succinico ou ácido fosfórico sãoparticularmente preferidos.

Um perito na especialidade está perfeitamente ciente deque ácidos multiprotónicos podem formar mais do que um únicosistema tampão. Por exemplo, o ácido citrico é um ácidotriprotónico de modo que ele forma os pares de ácido-baseconjugados ácido citrico - di-hidrogenocitrato, di-hidrogenocitrato - hidrogenocitrato e hidrogenocitratocitrato. Por outras palavras, qualquer um de entre ácidocitrico, di-hidrogenocitrato e hidrogenocitrato pode ser oácido de um sistema tampão com a base conjugada. Para afinalidade do fascículo, a expressão "tampão e sistema tampão,respetivamente" preferencialmente refere-se à quantidade deambos, o ácido e a sua base conjugada. Também, um perito naespecialidade está pefeitamente ciente de que um sistematampão, por exemplo o sistema conjugado ácido citrico/di-hidrogenocitrato de sódio pode ser estabelecido ou pela adiçãode ácido citrico e uma quantidade apropriada de hidróxido desódio ou citrato de sódio e uma quantidade apropriada de ácidoclorídrico, ou ácido citrico e di-hidrogenocitrato de sódiocomo tal.

Consequentemente, no caso de a composição conter umaquantidade apropriada de tapentadol na forma do seu cloridrato,pode ser estabelecido um sistema tampão por adição de citratode sódio ou do seu di-hidrato.

Preferencialmente, a concentração do tampão e sistematampão, respetivamente, preferencialmente citrato de sódio ouo seu di-hidrato ou acetato de sódio, é ajustada paraproporcionar uma capacidade tampão suficiente.

Numa concretização preferida, o teor do tampão e sistematampão, respetivamente, preferencialmente citrato de sódio ouo seu di-hidrato ou acetato de sódio, está na gama de 0,0001a 5,0 % em peso, mais preferencialmente 0,0002 a 2,5 % em peso,ainda mais preferencialmente 0,0005 a 1,0 % em peso, aindamais preferencialmente 0,001 a 0,5 % em peso, com a maiorpreferência 0,005 a 0,25 % em peso e em particular 0,01 a 0,1% em peso, com base no peso total da composição.

Noutra concretização preferida, o teor do tampão e sistematampão, respetivamente, preferencialmente citrato de sódio ouo seu di-hidrato ou acetato de sódio, está na gama de 0,0001a 5,0 % em peso, mais preferencialmente 0,0002 a 4,0 % em peso,ainda mais preferencialmente 0,0005 a 3,0 % em peso, aindamais preferencialmente 0,001 a 2,0 % em peso, com a maiorpreferência 0,005 a 1,0 % em peso e em particular 0,05 a 0,55% em peso, com base no peso total da composição.

Numa concretização preferida, o tampão e sistema tampão,respetivamente, preferencialmente citrato de sódio ou o seudi-hidrato ou acetato de sódio, tem uma concentração na gamade 1,010,6 mg/mL, mais preferencialmente 1,010,5 mg/mL, aindamais preferencialmente 1,010,4 mg/mL, ainda maispreferencialmente 1,010,3 mg/mL, com a maior preferência 1,010,2 mg/mL, e em particular 1,010,1 mg/mL, com base novolume total da composição.

Noutra concretização preferida, o tampão e sistema tampão,respetivamente, preferencialmente citrato de sódio ou o seudi-hidrato ou acetato de sódio, tem uma concentração na gamade 0,810,6 mg/mL, mais preferencialmente 0,810,5 mg/mL, aindamais preferencialmente 0,810,4 mg/mL, ainda mais preferencialmente 0,810,3 mg/mL, com a maior preferência0,810,2 mg/mL, e em particular 0,810,1 mg/mL, com base novolume total da composição.

Noutra concretização preferida, o tampão e sistema tampão,respetivamente, preferencialmente citrato de sódio ou o seudi-hidrato ou acetato de sódio, tem uma concentração na gamade 0,610,55 mg/mL, mais preferencialmente 0,610,5 mg/mL, aindamais preferencialmente 0,610,4 mg/mL, ainda maispreferencialmente 0,610,3 mg/mL, com a maior preferência0,610,2 mg/mL, e em particular 0,610,1 mg/mL, com base novolume total da composição.

Noutra concretização preferida, o tampão e sistema tampão,respetivamente, preferencialmente citrato de sódio ou o seudi-hidrato ou acetato de sódio, tem uma concentração na gamade 0,510,45 mg/mL, mais preferencialmente 0,510,4 mg/mL, aindamais preferencialmente 0,510,35 mg/mL, ainda maispreferencialmente 0,510,3 mg/mL, com a maior preferência0,510,25 mg/mL, e em particular 0,510,1 mg/mL, com base novolume total da composição.

Noutra concretização preferida, o tampão e sistema tampão,respetivamente, preferencialmente citrato de sódio ou o seudi-hidrato ou acetato de sódio, tem uma concentração na gamade 0,410,35 mg/mL, mais preferencialmente 0,410,3 mg/mL, aindamais preferencialmente 0,410,25 mg/mL, ainda maispreferencialmente 0,410,2 mg/mL, com a maior preferência0,410,15 mg/mL, e em particular 0,410,1 mg/mL, com base novolume total da composição.

Ainda noutra concretização preferida, o tampão e sistematampão, respetivamente, preferencialmente citrato de sódio ouo seu di-hidrato ou acetato de sódio, tem uma concentração nagama de 0,310,25 mg/mL, mais preferencialmente 0,310,2 mg/mL,ainda mais preferencialmente 0,310,15 mg/mL, com a maiorpreferência 0,310,1 mg/mL, e em particular 0,3+0,05 mg/mL, combase no volume total da composição.

Ainda noutra concretização preferida, o tampão e sistematampão, respetivamente, preferencialmente citrato de sódio ouo seu di-hidrato ou acetato de sódio, tem uma concentração na gama de 0,15±0,14 mg/mL, mais preferencialmente 0,1510,13mg/mL, ainda mais preferencialmente 0,1510,12 mg/mL, com amaior preferência 0,1510,10 mg/mL, e em particular 0,1510,05mg/mL, com base no volume total da composição.

Preferencialmente, a composição não contém qualquerconservante. Para a finalidade do fascículo, um "conservante"preferencialmente refere-se a qualquer substância que éusualmente adicionada às composições farmacêuticas a fim depreservá-las contra degradação microbiana ou crescimentomicrobiano. A esse respeito, o crescimento microbianotipicamente desempenha um papel essencial, isto é, oconservante serve a finalidade principal de evitarcontaminação microbiana. Como um aspeto lateral, também podeser desejável evitar qualquer efeito dos micróbios nosingredientes ativos e excipientes, respetivamente, isto é,evitar degradação microbiana.

Exemplos representativos de conservantes incluem cloretode benzalcónio, cloreto de benzetónio, ácido benzóico,benzoato de sódio, álcool benzilico, bronopol, cetrimida,cloreto de cetilpiridinio, clorexidina, clorbutanol,clorocresol, cloroxilenol, cresol, álcool etilico, glicerina,hexetidina, imidureia, fenol, fenoxietanol, álcoolfeniletilico, nitrato fenilmercúrico, propilenoglicol,propionato de sódio, timerosal, metilparabeno, etilparabeno,propilparabeno, butilparabeno, isobutilparabeno,benzilparabeno, ácido sórbico e sorbato de potássio.

Foi surpreendentemente verificado que o tapentadol comotal exibe propriedades conservantes e que a atividadeantimicrobiana do tapentadol depende do valor do pH dacomposição. A ausência completa de conservantes na composição épreferida quando o teor de tapentadol é suficientemente altoe a composição tem um valor de pH apropriado de modo que devidoà sua propriedade conservante, a desejada vida em prateleiraou estabilidade em uso pode ser alcançada pela presença dopróprio fármaco. Conforme já mencionado acima, a propriedadeconservante do tapentadol é uma função do valor de pH e assim,a um valor de pH pode ser necessária a adição de outro conservante, enquanto que a outro valor de pH ela pode sercompletamente omitida. Preferencialmente, nessascircunstâncias, a concentração de tapentadol é pelo menos de 1,0 mg/mL ou pelo menos 5,0 mg/mL, mais preferencialmente pelomenos 10 mg/mL, pelo menos 12 mg/mL, ou pelo menos 14 mg/mL,com base no volume total da composição.

Para a finalidade do fascículo, é preferencialmentedistinguida a vida em prateleira da estabilidade em uso. Avida em prateleira preferencialmente refere-se à estabilidadeem armazenamento de um recipiente fechado da composiçãofarmacêutica. A estabilidade em uso preferencialmente refere-se ao recipiente de armazenamento que contém uma preparação deunidade de dosagem múltipla que foi utilizada pela primeiravez. Tipicamente, a vida em prateleira de uma preparação deunidade de dosagem múltipla é muito mais longa do que suaestabilidade em uso.

Noutra concretização preferida, a composiçãoadicionalmente contém um conservante, que é preferencialmenteselecionado do grupo consistindo em cloreto de benzalcónio,cloreto de benzetónio, ácido benzóico, benzoato de sódio,álcool benzílico, bronopol, cetrimida, cloreto decetilpiridínio, clorexidina, clorbutanol, clorocresol,cloroxilenol, cresol, álcool etílico, glicerina, hexetidina,imidureia, fenol, fenoxietanol, álcool feniletílico, nitratofenilmercúrico, propilenoglicol, propionato de sódio,timerosal, metilparabeno, etilparabeno, propilparabeno,butilparabeno, isobutilparabeno, benzilparabeno, ácido sórbicoe sorbato de potássio.

Foi surpreendentemente verificado que composições aquosasde tapentadol contendo benzoato de sódio mostram menos produtosde degradação total em comparação com composições aquosas detapentadol contendo parabenos.

Assim, o benzoato de sódio é um conservanteparticularmente preferido de acordo com a invenção.

Preferencialmente, o teor do conservante,preferencialmente ácido benzóico ou seu sal de sódio, é nomáximo 5,0 % em peso, mais preferencialmente no máximo 4,0 % em peso, ainda mais preferencialmente no máximo 3,0% em peso,ainda mais preferencialmente no máximo 2,0 % em peso, com amaior preferência no máximo 1,0 % em peso e em particular nomáximo 0,5 % em peso, com base no peso total da composição. Oteor pode depender do valor do pH da composição.

Numa concretização preferida, o teor do conservante é nomáximo 90%, mais preferencialmente no máximo 80%, ainda maispreferencialmente no máximo 70%, ainda mais preferencialmenteno máximo 60%, com a maior preferência no máximo 50% e emparticular no máximo 40% do teor que seria necessário de acordocom a Ph. Eur. a fim de conservar suficientemente a composiçãofarmacêutica na ausência de tapentadol, quer no que concerneà sua vida em prateleira quer, no caso das preparações deunidade de dosagem múltipla, opcionalmente no que concerne àsua estabilidade em uso. Os critérios para suficienteconservação de acordo com a Ph. Eur. são cumpridos, se (a) asconcentrações de bactérias viáveis são reduzidas a não mais de0,1% das concentrações iniciais ao sétimo dia; e (b) aconcentração de cada micro-organismo de ensaio permanece aesses niveis designados ou abaixo durante o resto do periodode ensaio de 28 dias. Estes critérios são definidos maisespecificamente na seção experimental.

Preferencialmente, a composição de acordo com a invençãoexibe uma robustez antimicrobiana que cumpre os requisitos daPh. Eur., preferencialmente na sua versão de 2010.Preferencialmente, a robustez antimicrobiana é alcançadacontra S. aureus, Ps. Aeruginosa, S. spp., C. albicans, e/ouA. nigerf preferencialmente satisfazendo os requisitos deredução log de 1, preferencialmente 3 após 7 e nenhum aumentoapós 28 dias. Numa concretização particularmente preferida, arobustez antimicrobiana é alcançada contra bactérias quesatisfazem o requisito de redução log de 3 após 14 dias econtra bolores e leveduras de redução log de 1 após 14 dias.

Preferencialmente, a composição de acordo com a invençãoexibe uma vida em prateleira em condições de armazenamentoaceleradas de pelo menos 1 mês, mais preferencialmente pelomenos 2 meses, ainda mais preferencialmente pelo menos 3 meses,ainda mais preferencialmente pelo menos 4 meses, com a maiorpreferência de pelo menos 5 meses e em particular pelo menos 6 meses. Preferencialmente, a vida em prateleira é determinadade acordo com a Ph. Eur., em particular conforme descrito naseção experimental. Condições de armazenamento aceleradaspreferencialmente significam 40±2°C/75% de HR.

Preferencialmente, a composição de acordo com a invençãoexibe uma vida em prateleira sob condições ambiente de pelomenos 6 meses, mais preferencialmente pelo menos 12 meses,ainda mais preferencialmente pelo menos 15 meses, ainda maispreferencialmente pelo menos 18 meses, com a maior preferênciade pelo menos 21 meses e em particular pelo menos 24 meses.

Preferencialmente, a composição de acordo com a invençãoé uma preparação de unidade de dosagem múltipla que exibe umaestabilidade em uso em condições ambiente de pelo menos 1semana, mais preferencialmente pelo menos 2 semanas, ainda maispreferencialmente pelo menos 3 semanas, ainda maispreferencialmente pelo menos 4 semanas, com a maior preferênciade pelo menos 5 semanas e em particular pelo menos 6 semanas.

Concretizações particularmente preferidas E1 a E8concernentes à composição de acordo com a invenção sãoresumidas na tabela abaixo:

Numa concretização preferida, a composição de acordo coma invenção é adaptada para administração em combinação com umanestésico.

Assim, um outro aspeto da invenção refere-se a umacombinação compreendendo como componentes (a) tapentadol e (b)um anestésico, preferencialmente lidocaina, independentementede se a combinação é uma composição farmacêutica aquosaadaptada para administração parenteral e/ou se tem um valor depH de pelo menos 5,4. Preferencialmente, contudo, a combinaçãoé uma composição farmacêutica aquosa adaptada paraadministração parenteral e/ou tem um valor de pH de pelo menos5,4.

Foi verificado que a combinação compreendendo (a)tapentadol e (b) lidocaina ou um seu derivado exibe um efeitoanalgésico. Se estes componentes estão presentes na combinaçãonuma proporção ponderai tal que é observado um efeito sinérgicoapós administração aos pacientes, a dose administrada globalpode ser reduzida, de modo que menos efeitos secundáriosindesejados ocorrerão.

Ambos os componentes (a) e (b) como parte da combinaçãoinventiva podem ser administrados na sua dosagem diária usual.

Noutra concretização da presente invenção, a combinaçãoinventiva pode conter componentes (a) e (b) essencialmente numaproporção equieficaz.

Ainda noutra concretização da combinação inventiva, oscomponentes (a) e (b) estão presentes numa proporção ponderaital que a composição resultante exercerá um efeito sinérgicomediante administração a um paciente. As proporções ponderaisadequadas podem ser determinadas por métodos bem conhecidosdos peritos na especialidade, por exemplo, através do teste deRandall-Selitto.

Ambos os componentes (a) e (b) também podem estarpresentes na combinação inventiva em proporções divergentes daproporção equieficaz. Por exemplo, cada um dos componentespoderia estar presente numa gama de 1/5 da quantidadeequieficaz a 5 vezes a quantidade equieficaz, preferencialmente 1/4 a 4, mars preferencialmente 1/3 a 3,ainda mais preferencialmente 1/2 a 2 da quantidade equieficaz.

Noutra concretização, os componentes (a) e (b) podem seradministrados num regime de dosagem especifico para tratar dor,por exemplo, dor neuropática diabética, dor de cancro, dorperi-operatória e/ou pós-operatória. Os componentes (a) e (b)podem ser administrados simultaneamente ou sequencialmente umao outro, em cada caso através de vias de administração iguaisou diferentes. Outro aspeto da presente invenção é, portanto,um método de tratamento da dor, por exemplo, dor neuropáticadiabética, dor de cancro, dor peri-operatória e/ou pós-operatória, caracterizado por os componentes (a) e (b) seremadministrados simultaneamente ou sequencialmente a ummamifero, em que o componente (a) pode ser administrado antesou depois do componente (b) e em que os componentes (a) ou (b)são administrados ao mamifero através da mesma via deadministração ou diferente via. As vias de administraçãoadequadas incluem, não lhes estando limitadas, administraçãooral, intravenosa, intraperitoneal, transdérmica, intratecal,intramuscular, intranasal, transmucosal, subcutânea ou retal.

As combinações inventivas são toxicologicamente seguras esão, portanto, adequadas para o tratamento de mamíferos,particularmente seres humanos incluindo bebés, crianças eadultos.

Preferencialmente, o anestésico é selecionado do grupoconsistindo em éter dietilico, éter vinilico, halotano,clorofórmio, metoxiflurano, enflurano, tricloroetileno,isoflurano, desfiurano, sevoflurano, meto-hexital,hexobarbital, tiopental, narcobarbital, fentanil, alfentanil,sufentanil, fenoperidina, anileridina, remifentanil,droperidol, cetamina, propanidid, alfaxalona, etomidato,propofol, ácido hidroxibutirico, óxido nitroso, esquetamina,metabutetamina, procaina, tetracaina, cloroprocaina,benzocaina, bupivacaina, lidocaina, mepivacaina, prilocaina,butanilicaina, cinchocaina, etidocaina, articaina,ropivacaina, levobupivacaína, cocaina, cloreto de etilo,diclonina, fenol e capsaicina.

Numa concretização preferida, o anestésico é um anestésicolocal selecionado do grupo consistindo em lidocaina,mepivacaina, prilocaina, articaina, bupivacaina, ropivacaina,etidocaina, diclonina, procaína, benzocaina, 2-cloroprocaína,tetracaina, e formocaina. É especialmente preferida alidocaina.

Preferencialmente, a dosagem de tapentadol relativa àdosagem do anestésico está na gama de 100:1 a 1:100, maispreferencialmente 80:1 a 1:80, ainda mais preferencialmente60:1 a 1:60, ainda mais preferencialmente 40:1 a 1:40, com amaior preferência 20:1 a 1:20, e em particular 10:1 a 1:10.

Numa concretização preferida, a dosagem de tapentadolrelativa à dosagem do anestésico está na gama de 100180:1,mais preferencialmente 100160:1, ainda mais preferencialmente100140:1, ainda mais preferencialmente 100130:1, com a maiorpreferência 100120:1, e em particular 100110:1.

Noutra concretização preferida, a dosagem de tapentadolrelativa à dosagem do anestésico está na gama de 75160:1, maispreferencialmente 75150:1, ainda mais preferencialmente75140:1, ainda mais preferencialmente 75130:1, com a maiorpreferência 75120:1, e em particular 75110:1.

Ainda noutra concretização preferida, a dosagem detapentadol relativa à dosagem do anestésico está na gama de50140:1, mais preferencialmente 50130:1, ainda maispreferencialmente 50125:1, ainda mais preferencialmente50120:1, com a maior preferência 50115:1, e em particular50110:1.

Ainda noutra concretização preferida, a dosagem detapentadol relativa à dosagem do anestésico está na gama de25120:1, mais preferencialmente 25115:1, ainda maispreferencialmente 25112,5:1, ainda mais preferencialmente25+10:1, com a maior preferência 25+7,5:1, e em particular25+5:1.

Numa concretização preferida, a dosagem de anestésicorelativa à dosagem de tapentadol está na gama de 100+80:1,mais preferencialmente 100+60:1, ainda mais preferencialmente 100±40:1, ainda mais preferencialmente 100130:1, com a maiorpreferência 100120:1, e em particular 100110:1.

Noutra concretização preferida, a dosagem do anestésicorelativa à dosagem de tapentadol está na gama de 75160:1, maispreferencialmente 75150:1, ainda mais preferencialmente75140:1, ainda mais preferencialmente 75130:1, com a maiorpreferência 75120:1, e em particular 75110:1.

Ainda noutra concretização preferida, a dosagem doanestésico relativa à dosagem de tapentadol está na gama de50140:1, mais preferencialmente 50130:1, ainda maispreferencialmente 50125:1, ainda mais preferencialmente50120:1, com a maior preferência 50115:1, e em particular50110:1.

Ainda noutra concretização preferida, a dosagem doanestésico relativa à dosagem de tapentadol está na gama de25120:1, mais preferencialmente 25115:1, ainda maispreferencialmente 25112,5:1, ainda mais preferencialmente25110:1, com a maior preferência 2517,5:1, e em particular2515:1.

Numa concretização preferida, a dosagem de tapentadolrelativa à dosagem do anestésico está na gama de 25:1 a 1:25,mais preferencialmente 10:1 a 1:20, ainda maispreferencialmente 5:1 a 1:15, ainda mais preferencialmente 1:1a 1:10, com a maior preferência 1:2 a 1:8, e em particular 1:3a 1:6.

Numa concretização preferida, o anestésico e o tapentadolestão contidos numa única composição (para a finalidade dofasciculo também referido como "composição combinada").

Noutra concretização preferida, o anestésico e otapentadol estão contidos em duas composições farmacêuticasseparadas. Para a finalidade do fasciculo, essas composiçõesfarmacêuticas separadas também são referidas como "primeiracomposição" (contém o componente (a), isto é, o tapentadol) e"segunda composição" (contém o componente (b) , isto é, oanestésico).

Preferencialmente, a composição combinada e a primeiracomposição, respetivamente, contêm a composição farmacêuticaaquosa de acordo com a invenção, isto é, todas asconcretizações preferidas que são descritas acima em conexãocom a composição de acordo com a invenção também se aplicam àcomposição combinada, bem como à primeira composição,respetivamente.

Salvo indicação expressa em contrário, as expressõesgerais "composição" e "composição farmacêutica",respetivamente, conforme mencionado seguidamente, referem-sea todas as concretizações referidas composições contendo otapentadol, isto é, a composição farmacêutica aquosa, acomposição combinada, bem como a primeira composição,respetivamente.

Numa concretização preferida, o anestésico está contidonuma segunda composição separada, que é preferencialmenteadaptada para administração parenteral. A primeira composição de acordo com a invenção pode seradministrada antes, simultaneamente e/ou subsequentemente àsegunda composição de acordo com a invenção. Também é possiveldividir a primeira e a segunda composição em subunidades eadministrar algumas subunidades antes, simultaneamente e/ousubsequentemente a outras subunidades. Por exemplo, a primeiracomposição pode ser dividida em duas subunidades e a primeirasubunidade ser administrada no inicio. Em seguida, éadministrada a segunda composição. A segunda subunidade daprimeira composição pode, então, ser administradasimultaneamente ou subsequentemente à segunda composição. A presente invenção abrange regimes de administração quecombinam a administração de uma composição combinada de acordocom a invenção antes, simultaneamente e/ou subsequentemente àadministração de uma primeira e/ou segunda composiçãofarmacêutica de acordo com a invenção, respetivamente.

Independente da ordem da administração, a extensão doperiodo entre a administração de ambas, isto é, primeira esegunda composições farmacêuticas é de preferencialmente nomáximo 60 minutos, mais preferencialmente de no máximo 45 minutos, ainda mais preferencialmente de no máximo 30 minutos,ainda mais preferencialmente de no máximo 15 minutos, cam amaior preferência de no máximo 10 minutos, e em particular deno máximo 5 minutos.

Numa concretização preferida, a primeira composiçãocompreendendo o tapentadol e a segunda composição, separada,compreendendo o anestésico estão contidas num kit.

Preferencialmente, a primeira composição e a segundacomposição são ambas soluções para injeção ou soluções parainfusão.

Um aspeto adicional da invenção refere-se a uma forma dedosagem farmacêutica compreendendo a composição farmacêuticade acordo com a invenção, preferivelmente a composiçãofarmacêutica aquosa, a composição combinada ou a primeiracomposição de acordo com a invenção. Todas as concretizaçõespreferidas que estão descritas acima em conexão com acomposição de acordo com a invenção também se aplicam à formade dosagem de acordo com a invenção.

Preferivelmente, a forma de dosagem é selecionada do grupoconsistindo em soluções para injeção, suspensões para injeção,soluções para infusão, suspensões para infusão, e formulaçõesde depósito, tais como soluções de depósito (depot) parainjeção, suspensões de depósito para injeção, implantes ebombas de infusão.

Comparadas com as formas de dosagem orais, as formas dedosagem parenteral têm diversas vantagens, especialmentequando o paciente é jovem ou tem problemas em engolir. Elaspodem ser doseadas exatamente, por exemplo, de acordo com opeso corporal dos pacientes, o que pode ser particularmenteimportante em pacientes pediátricos. Ainda, elas podem seradministradas por infusão continuamente durante um periodo detempo prolongado (por exemplo, 24 horas), por exemplo por meiode uma bomba de infusão.

Numa concretização preferida, a forma de dosagem é umaforma de unidade de dosagem múltipla, isto é, adaptada para mais do que uma única administração, preferivelmente porinj eção.

Para o propósito do fascículo "de dose múltipla"preferivelmente significa que a forma de dosagem abrange maisdo que uma unidade de dosagem única.

Por exemplo, quando a forma de dosagem é uma solução parainjeção de dose múltipla, o seu volume global é mais do que ovolume que deve ser tipicamente administrado de uma vez. Emvez disso, a solução para injeção de dose múltipla é adaptadapara ser dividida num grande número de unidades de dosagempara ser administradas durante um intervalo de tratamentotipicamente abrangendo vários dias. As unidades de dosagemindividual podem preferivelmente ser separadas da forma deunidade de dosagem múltipla por meio de uma seringa. Um exemplotípico de uma forma de dosagem múltipla de acordo com ainvenção é um recipiente de vidro opcionalmente esterilizadolacrado com um septo. 0 dito recipiente de vidro contém umvolume da combinação farmacêutica excedendo bem o volumeindividual de uma unidade de dosagem individual que é destinadaa administração de uma só vez ao paciente. Por exemplo, quandoa forma de dosagem de múltiplas doses que está contida numrecipiente de armazenamento tem um volume total de 250 mL e aunidade de dosagem prescrita é de 25 mL uma vez ao dia, no dia 1 do intervalo do tratamento o paciente toma 25 mL de maneiraque permanecem no recipiente de armazenamento 225 mL; no dia 2 do intervalo do tratamento o paciente toma outros 25 mL demaneira que permanecem no recipiente de armazenamento 200 mL;e assim por diante, até que no dia 10 a quantidade total étomada pelo paciente.

Preferivelmente, a forma de unidade de dosagem múltiplacontém pelo menos 2, mais preferivelmente pelo menos 3, aindamais preferivelmente pelo menos 5, ainda mais preferivelmentepelo menos 10, com a maior preferência pelo menos 12, e emparticular pelo menos 15 unidades de dosagem individual.

Preferivelmente, as unidades de dosagem individual têm umvolume de 0,25 mL a 3,0 mL, mais preferivelmente de 0,5 mL a2,75 mL, ainda mais preferivelmente de 0,75 mL a 2,5 mL, e coma maior preferência de 1,0 mL a 2,0 mL.

Numa concretização preferida, as unidades de dosagemindividual têm um volume de 1,010,9 mL, mais preferivelmentede 1,010,75 mL, ainda mais preferivelmente 1,010,5 mL, aindamais preferivelmente de 1,010,4 mL, mesmo mais preferivelmentede 1,010,2 mL, com a maior preferência de 1,010,15 mL, e emparticular de 1,010,1 mL.

Numa concretização preferida, as unidades de dosagemindividual têm um volume de 2,010,9 mL, mais preferivelmentede 2,010,75 mL, ainda mais preferivelmente 2,010,5 mL, aindamais preferivelmente de 2,010,4 mL, ainda mais preferivelmentede 2,010,2 mL, com a maior preferência de 2,010,15 mL, e emparticular de 2,010,1 mL.

As unidades de dosagem individual podem ser administradasuma vez, duas vezes, três vezes, quatro vezes, cinco vezes,seis vezes ou mesmo mais frequentemente, opcionalmente emintervalos de tempo regulares.

As formas de unidades de dosagem múltipla podem tambémser adaptadas para uma administração continua, preferivelmentepor infusão. Preferivelmente, a forma de dosagem é adaptadapara uma administração continua por pelo menos 30 minutos ou45 minutos, mais preferivelmente por pelo menos 1 hora ou 2horas, ainda mais preferivelmente por pelo menos 3 horas ou 4horas, ainda mais preferivelmente por pelo menos 6 horas ou 8horas, com a maior preferência por pelo menos 10 horas, e emparticular por pelo menos 12 horas.

Ainda noutra concretização preferida, a forma de dosagemproporciona uma única unidade de dosagem individual, que éadministrada como tal (forma de unidade de dosagem única). O tapentadol é administrado numa quantidadeterapeuticamente eficaz. A quantidade que constitui umaquantidade terapeuticamente eficaz varia de acordo com acondição sendo tratada, a gravidade da dita condição e opaciente sendo tratado. A quantidade do tapentadol que está contida na unidade dedosagem individual está preferivelmente na gama de 10 mg a 250mg, mais preferivelmente na gama de 15 mg a 200 mg, ainda mais preferivelmente na gama de 20 mg a 150 mg, ainda maispreferivelmente na gama de 30 mg a 130 mg, e com a maiorpreferência na gama de 40 mg a 115 mg, e em particular na gamade 50 mg a 100 mg.

Preferivelmente, a dose diária do tapentadol é no máximode 250 mg, mais preferivelmente no máximo 225 mg, ainda maispreferivelmente no máximo 200 mg, ainda mais preferivelmenteno máximo 175 mg, e em particular no máximo 150 mg.

Preferivelmente, a dose diária do tapentadol é pelo menos15 mg, mais preferivelmente pelo menos 20 mg, ainda maispreferivelmente pelo menos 25 mg, ainda mais preferivelmentepelo menos 30 mg, com a maior preferência pelo menos 30 mg, eem particular pelo menos 40 mg.

Numa concretização preferida, a forma de dosagem é umasolução para infusão ou suspensão para infusão.

Noutra concretização preferida, a forma de dosagem é umasolução para injeção ou suspensão para injeção, quepreferivelmente é uma unidade de forma de dosagem única ouforma de unidade de dosagem múltipla. Soluções para injeçõesem unidade de dosagem múltipla estão preferivelmente contidasnum frasco para injeção, enquanto que as formas de unidade dedosagem única estão preferivelmente contidas numa seringa deuso único.

Ainda noutra concretização preferida, a forma de dosagemé um dispositivo implantável, tal como uma bomba de infusãoimplantável.

Numa concretização preferida, a forma de dosagem de acordocom a invenção é uma formulação de depot (formulaçãoretardada).

Preferivelmente, a formulação de depot é uma solução parainfusão ou suspensão para infusão, preferivelmente adaptadapara uma administração intramuscular ou subcutânea.

Preferivelmente, a formulação de depot contém aindaexcipientes melhoradores da viscosidade, tais comometilcelulose, gelatina, e polividona (polivinilpirrolidona) preferivelmente tendo um peso molecular de no máximo 40 000g/mol. Escolhendo o tipo apropriado e a quantidade apropriadade excipiente melhorador da viscosidade, o efeito depot daformulação depot pode ser influenciado.

Preferivelmente, a formulação depot é capaz de libertar ofármaco ao longo de um periodo de tempo de pelo menos 12 horasou 14 horas, mais preferivelmente pelo menos 16 horas ou 18horas, ainda mais preferivelmente pelo menos 20 horas, aindamais preferivelmente pelo menos 24 horas, com a maiorpreferência pelo menos 36 horas, e em particular pelo menos 48horas. A formulação de depósito é preferivelmente administradapara utilização no tratamento de dor pós-cirúrgica.

Numa concretização preferida, a forma de dosagem de acordocom a invenção é adaptada para administração para pacientespediátricos. Para o propósito do fascículo, pacientespediátricos preferivelmente abrangem bebés prematuros, bebés,crianças e adolescentes.

Preferivelmente, o limite de idade superior dos pacientespediátricos é 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 14, 16 ou 17.

Preferivelmente, o limite mais baixo de peso corporal dospacientes pediátricos é 30 kg ou 25 kg, mais preferivelmente20 kg ou 15 kg, ainda mais preferivelmente 10 kg ou 7,5 kg,ainda mais preferivelmente 5 kg ou 3 kg, com a maiorpreferência 2 kg ou 1 kg, e em particular 500 g.

Numa concretização preferida, a forma de dosagem éadaptada para administração a crianças tendo um peso corporalde 10 a 15 kg, 16 a 20 kg, 21 a 25 kg, 26 a 30 kg, 31 a 35 kg,36 a 40 kg e/ou 41 a 45 kg.

Noutra concretização preferida, a forma de dosagem éadaptada para administração a bebés ou crianças tendo um pesocorporal de abaixo de 0,5 kg, 0,6 kg a 0,9 kg, 1,0 kg a 1,9kg, 2,0 kg a 2,9 kg, 3,0 kg a 3,9 kg, 4,0 kg a 4,9 kg, 5,0 kga 5, 9 kg, 6,0 kg a 8,0 kg e/ou 8,1 kg a 9,9 kg. A esse respeito, as surpreendentes propriedadesconservantes do tapentadol são ainda mars benéficas, pois asautoridades de aprovação de fármacos estabeleceram padrõesrestritos para a presença de conservantes em medicamentos parapacientes pediátricos. Além disso, como o tapentadol éapropriado para tratar dor em pacientes que sofrem de doençasgraves, por exemplo, para tratar dor de cancro, tais pacientesincluindo os pacientes pediátricos são normalmentesimultaneamente tratados com outros medicamentos, por exemplo,quimioterápicos, que têm efeitos secundários graves. Sob estascircunstâncias, é ainda mais desejável não expor tais pacientespediátricos a conservantes, se evitável. A esse respeito, o tratamento local ou regional éespecialmente benéfico, uma vez que a concentração sistémicado tapentadol pode ser mantida num nivel subterapêutico e podemser evitados efeitos secundários sistémicos que pesam noorganismo inteiro. Manter a concentração sistémica de umfármaco num nivel baixo é especialmente crucial no tratamentode pacientes pediátricos.

Um aspeto adicional da invenção refere-se a uma forma dedosagem compreendendo um anestésico como definido acima ou deagora em diante em combinação com tapentadol, preferivelmenteem combinação com a composição farmacêutica aquosa comodescrita acima ou de agora em diante.

Numa concretização preferida, a forma de dosagem de acordocom a invenção compreende a composição farmacêutica aquosa deacordo com a invenção.

Numa concretização preferida, a forma de dosagem de acordocom a invenção compreende a composição farmacêutica combinadade acordo com a invenção. Nesta concretização, a composiçãofarmacêutica combinada preferivelmente compreende a composiçãofarmacêutica aquosa de acordo com a invenção.

Preferivelmente, a composição farmacêutica aquosa deacordo com a invenção, a combinação de acordo com a invençãoe a forma de dosagem de acordo com a invenção, respetivamente,são para uso no tratamento da dor. A dor pode ser dor crónica ou dor aguda.

Preferivelmente, a dor é selecionada do grupo consistindoem dor inflamatória, dor neuropática, dor visceral, dor departo, dor de cancro e dor peri-operatória e pós-operatória.

Numa concretização preferida, a dor é dor de cancro,preferivelmente dor neuropática sendo induzida pelo cancro,incluindo dor neuropática como um resultado direto do cancronos nervos periféricos, ou como um efeito secundário da lesãopor radiação, quimioterapia ou cirurgia.

Noutra concretização preferida, a dor é dor neuropáticaassociada a diabetes mellitus (polineuropatia diabética).

Noutra concretização preferida, a dor é dor peri-operatória ou pós-operatória (pós-cirúrgica), incluindo dor debunionectomia.

Noutra concretização preferida, a dor é dor de parto.

Ainda noutra concretização preferida, a composiçãofarmacêutica aquosa de acordo com a invenção, a combinação deacordo com a invenção e a forma de dosagem de acordo com ainvenção, respetivamente, são para utilização em gestão de dorde emergência.

Ainda noutra concretização preferida, a composiçãofarmacêutica aquosa de acordo com a invenção, a combinação deacordo com a invenção e a forma de dosagem de acordo com ainvenção, respetivamente, são para utilização no tratamento dedor aguda de bebés recém-nascidos. Preferivelmente, os bebésrecém-nascidos podem ter um peso corporal com um limiteinferior de 2500 g, mais preferivelmente com um limite inferiorde 2000 g, ainda mais preferivelmente com um limite inferiorde 1500 g, ainda preferivelmente com um limite inferior de1000 g, com a maior preferência com um limite inferior de 750g, e em particular com um limite inferior de 500 g. A composição aquosa de acordo com a invenção e a forma dedosagem contendo a composição aquosa de acordo com a invenção,respetivamente, são adaptadas para administração parenteral detapentadol. A administração pode ser efetuada por infusão ou injeção.

Soluções ou suspensões para infusão podem seradministradas continuamente, de forma intermitente oucontrolada pelo paciente. Para a administração, podem serusados dispositivos de infusão tais como bombas de infusãoimplantáveis, bombas de infusão não implantáveis e bombasespinhais. A administração do tapentadol pode ser efectuadaintramuscularmente, intravenosamente, subcutaneamente, epiduralmente, intratecalmente, intraespinhalmente e/ouintracerebroventricularmente.

Numa concretização preferida, a administração é efetuadaintra-espinhalmente, intratecalmente ou epiduralmente,preferivelmente por infusão. A administração intraespinhal éespecialmente apropriada para tratar dor selecionada de dorperi-operatória, dor pós-operatória, dor de parto e dor decancro. A dosagem da administração intraespinhal pode sercontrolada por meio de uma bomba de infusão, tanto pelopaciente ou pela seleção de uma taxa de infusão constante ouintermitente apropriada.

Noutra concretização preferida, a administração é efetuadaintramuscularmente, intravenosamente ou subcutaneamente. Estetipo de administração é especialmente preferido paratratamento local ou regional da dor em extremidades distais.

Formulações de depósito (depot) são preferivelmenteadministradas intramuscularmente ou subcutaneamente.

Ainda noutra concretização preferida, a administração éefetuada intratecalmente e/ou intracerebroventricularmente.Este tipo de administração é especialmente preferido para otratamento de dor neuropática, incluindo dor neuropáticaassociada a cancro ou diabetes mellitus.

Numa concretização preferida, a administração dotapentadol é efetuada via uma combinação de administraçãointracerebroventricular e intratecal.

Preferivelmente, a dosagem da administração de intratecalexcede a dosagem da administração intracerebroventricular.

Numa concretização preferida, a proporção entre a dosagemde tapentadol na administração intratecal e a dosagem detapentadol na administração intracerebroventricular é pelomenos 1:1, mais preferivelmente pelo menos 1,1:1, ainda maispreferivelmente pelo menos 1,2:1, ainda mais preferivelmentepelo menos 1,4:1, com a maior preferência pelo menos 1,6:1, eem particular pelo menos 1,8:1.

Preferivelmente, a administração combinadaintracerebroventricular e intratecal exibe um efeito sinérgicopara o tratamento da dor. 0 perito na especialidade está totalmente ciente de métodospara avaliar se a dita administração combinada exibe um efeitosinérgico para o tratamento da dor. Por exemplo, o perito naespecialidade pode determinar os valores de ED 50 para aadministração intratecal sozinha, administraçãointracerebroventricular sozinha e a administração combinada,e comparar o valor de ED 50 da administração combinada com ovalor aditivo teórico de ED 50. Detalhes adicionais sobre essemétodo de determinação estão contidos na seção experimental.

Preferivelmente, a eficácia da composição contendotapentadol de acordo com a invenção é maior do que a eficáciade composições comparáveis contendo a mesma dosagem quer demorfina quer de oxicodona, respetivamente.

Numa concretização preferida, a dor, preferivelmente dorneuropática, é aliviada mais rapidamente depois daadministração da composição contendo tapentadol de acordo coma invenção do que depois da administração de uma composiçãocomparável contendo a mesma dosagem de oxicodona em vez detapentadol.

Preferivelmente, o periodo de tempo até a dor sereficientemente aliviada é reduzido por pelo menos 5%, maispreferivelmente pelo menos 10%, ainda mais preferivelmentepelo menos 15%, ainda mais preferivelmente pelo menos 20%, coma maior preferência pelo menos 25%.

Numa concretização preferida, a dor, preferivelmente dorneuropática, é aliviada mais rapidamente depois daadministração da composição contendo tapentadol de acordo coma invenção do que depois da administração de uma composiçãocomparável contendo a mesma dosagem de morfina em vez detapentadol.

Preferivelmente, o periodo de tempo até a dor sereficientemente aliviada é reduzido por pelo menos 5%, maispreferivelmente pelo menos 10%, ainda mais preferivelmentepelo menos 15%, ainda mais preferivelmente pelo menos 20%, coma maior preferência pelo menos 25%.

Um aspeto ainda adicional da invenção refere-se àutilização de tapentadol para o fabrico da composiçãofarmacêutica aquosa de acordo com a invenção como descritaacima ou da forma de dosagem farmacêutica contendo a composiçãofarmacêutica aquosa de acordo com a invenção como descritaacima, que é adaptada para administração parenteral.

Um aspeto ainda adicional da invenção refere-se a umacomposição para utilização no tratamento de dor compreendendoa administração parenteral da composição farmacêutica aquosade acordo com a invenção como descrito acima ou da forma dedosagem farmacêutica contendo a composição farmacêutica aquosade acordo com a invenção como descrita acima a um sujeito comnecessidade da mesma.

Os exemplos seguintes adicionalmente ilustram a invenção,mas não devem ser interpretados como limitando o seu âmbito.

Exemplo 1: a) Uma solução de tapentadol HC1 foi preparada dissolvendo 20g de Tapentadol HC1 em 1 L de água para injeção e ajustandocondições isotónicas por adição de cloreto de sódio. A soluçãotinha um valor de pH abaixo de 5,4. Desse modo, o tapentadolHC1 tem propriedades ligeiramente ácidas quando dissolvido emágua. b) Foram formuladas soluções de tapentadol HC1 para injeçãocontendo 15 mg/mL da base livre de tapentadol de acordo com atabela seguinte.

Tabela 1:

As formulações foram inoculadas com Staphylococcus aureus(Staph, aureus), Pseudomonas aeruginosa (Ps. aerouginosa),Aspergillus niger (Asp. niger) e Candida albicans e a suaeficácia de conservação antimicrobiana foi avaliada de acordocom o ensaio "efficacy of antimicrobial preservation"(eficácia da conservação antimicrobiana) como recomendado pelaPh. Eur..

Os critérios de aceitação do ensaio para preparaçõesparenterais de acordo com a Ph. Eur. são dados na tabela 2.

Os critérios A expressam a eficácia recomendada a seralcançada. Em casos justificados em que os critérios A nãopodem ser conseguidos, por exemplo por motivos de riscoaumentado de reação adversa, devem ser satisfeitos os critériosB.

Tabela 2: Critérios de aceitação para preparações parenterais(ensaio de "efficacy of antimicrobial preservation",Ph. Eur.)

(SA = sem aumento, SR = sem recuperação)

Os ensaios de "efficacy of antimicrobial preservation"revelaram que Asp. niger parece ser mais resistente aotapentadol em comparação com as outras três bactérias/fungostestados. Os critérios de ensaio A da Ph. Eur. falharam,enquanto que os critérios B passaram.

Exemplo 2: 0 efeito da composição inventiva sobre a dorpolineuropática foi então estudado como se segue:

Foi induzida hiperalgesia diabética em ratinhos machoC57/BL/6 por uma única injeção intraperitoneal de uma soluçãotamponada com citrato contendo estreptozotocina (dosagem: 200mg/kg; primeira solução para injeção). 1-2 Semanas mais tarde,foram injetados intratecalmente 5 yL de uma segunda soluçãopara injeção contendo tapentadol ou veiculo, foram injetadosintracerebroventricularmente 5 μΐ de uma terceira injeçãocontendo veiculo e o ratinho foi colocado numa placa quentemantida a 50°C e foi registado o número de reações nocifensivas(lamber/agitar os membros traseiros, lamber os genitais,pular). O tempo de interrupção foi estabelecido em 2 minutos.

Os limiares de hiperalgesia térmica (latência de remoção)foram medidos a intervalos de tempo curtos diretamente após ainjeção (após 15, 30, 45 e 60 min). O tamanho do grupo foi de10. A atividade anti-hiperalgésica da composição farmacêuticatestada é expressa como percentagens do efeito máximo possivel(% de MPE).

Por meio do dito teste, a atividade anti-hiperalgésica dacomposição de acordo com a invenção foi estudada para trêsdosagens diferentes (0,316 yg, 1,00 yg e 3,16 yg) . Paracomparação, foram também conduzidas duas experiências compa¬rativas .

As diferentes condições estão resumidas na tabelaseguinte:

Tabela 3:

STZ: estreptozotocina

Os resultados concernentes às atividades anti-hiperalgésicas são representados na Figura 1. Os númerosabsolutos de remoções são representados na Figura 2 para cadaexperiência.

Torna-se evidente das Figuras 1 e 2, gue o tapentadolexibe inibição dependente de dose da hiperalgesia térmicadiabética. Usando os valores limiares de hiperalgesia térmicaapós 15 minutos, o valor de ED-50 foi calculado como sendo de0,42 (0,26-0,58) mg/animal para a administração intratecal.

Exemplo 3:

De acordo com o Exemplo 2, mas com a variação de gue asegunda solução para injeção foi injetada intracerebroventricularmente e a terceira solução para injeçãocontendo veículo foi injetada intratecalmente, foi estudado oefeito da composição inventiva na dor polineuropática usandoas seguintes soluções para injeção:

Tabela 4:

STZ: estreptozotocina

Os resultados concernentes às atividades anti-hiperalgésicas são representados na Figura 3. Os númerosabsolutos de remoções estão representados na Figura 4 paracada experiência.

Torna-se evidente das Figuras 3 e 4, que o tapentadolexibe inibição dependente da dose de hiperalgesia térmicadiabética. Usando os valores limiar de hiperalgesia térmicaapós 15 minutos, o valor de ED-50 foi calculado como sendo de0,18 (0,14-0,22) mg/animal para a administração intracerebroventricular.

Exemplo 4:

De acordo com o Exemplo 1, foi estudado o efeito dacomposição inventiva sobre a dor polineuropática, mas com avariação de que duas soluções para injeção contendo tapentadolou veículo foram administradas simultaneamente: uma intratecalmente (2. solução para injeção) e a outra intra-cerebroventricularmente (3. solução para injeção). Foramusadas as seguintes soluções para injeção:

Tabela 5:

STZ: estreptozotocina

Os resultados concernentes às atividades anti-hiperalgésicas são representados na Figura 5. Os númerosabsolutos de remoções são representados na Figura 6 para cadaexperiência.

Torna-se evidente das Figuras 5 e 6, que o tapentadolexibe inibição de hiperalgesia térmica diabética dependente dadose. Usando os valores limiares de hiperalgesia térmica após15 minutos, o valor de ED-50 foi calculado como sendo de 0,053 (0,032-0,074) mg/animal para a combinação de administraçãointratecal e intracerebroventricular.

Na Figura 7 o valor de ED 50 calculado da administraçãointratecal e intracerebroventricular combinada é comparadoefeitos de aditivos teóricos calculados com base nos valoresde ED 50 da administração intratecal e da administraçãointracerebroventricular. Torna-se evidente, que a combinaçãode administração intratecal e intracerebroventricular ésinergicamente melhor (p < 0,001) .

Exemplo 5: Métodos Farmacológicos:

As proporções ponderais dos componentes (a) e (b) queconduzirão a um efeito supra-aditivo (efeito sinérgico) dacomposição farmacêutica inventiva podem ser determinadasatravés do teste de pressão da pata, de Randall e Selitto comodescrito em Arch. Int. Pharmacodyn., 1957, 111: 409 a 419, queé um modelo para dor inflamatória.

Desta maneira, as proporções ponderais dos componentes(a) e (b) que conduzirão a um efeito supra-aditivo (efeitosinérgico) da composição farmacêutica inventiva foramdeterminadas num modelo de dor aguda (A) e num modelo de dorcrónica (B). A) Dor inflamatória aguda induzida por carragenina (teste de pressão da pata) em ratos

Foi induzida inflamação aguda por injeção de uma soluçãode 0,1 ml de carragenina (0,5 % em água destilada) subcutaneamente na superfície plantar da pata traseira direitado rato. O limiar nocicetivo mecânico foi medido usando umAlgesiómetro (Ugo Basile, Itália). O dispositivo gera uma forçamecânica com um aumento linear ao longo do tempo. A força foiaplicada à superfície dorsal da pata traseira inflamada atravésde um estilo em forma de cone com uma ponta redonda (3 mm2) . Olimiar nocicetivo (TV) foi definido como a força à qual o ratovocalisa (450 g de força de interrupção). Foram dados compostosou veiculos 3 horas depois da injeção de carragenina. O limiar nocicetivo mecânico foi medido a tempos diferentes depois daadministração do fármaco ou veiculo. Os efeitos do fármacoestão expressos como percentagens do efeito máximo possivel(MPE) com base na seguinte fórmula: -sMPE — (Tvfarmaco — Tvcontroio) / ( interrupção — Tv controlo) X 100 . O tamanho do grupo é n = 12. B) Dor inflamatória crónica induzida por Adjuvante de FreundCompleto (CFA) (teste de pressão da pata) em ratos

Foi induzida inflamação crónica por uma injeçãointraplantar de 0,05 mL de uma solução de CFA (Mycobacteriumtuberculosis, H37 Ra, Difco Laboratories, Detroit, Mi.,U.S.A.; lmg/mL em óleo mineral) numa pata traseira. O limiarnociceptivo mecânico é medido antes (pré-valor) e um dia depoisda injeção de CFA usando um Algesiómetro (Ugo Basile, Itália).O dispositivo gera uma força mecânica com um aumento linear aolongo do tempo. A força é aplicada à superfície dorsal da patatraseira do rato inflamada através de um estilo em forma decone com uma ponta redonda (2 mm de diâmetro da ponta) . Olimiar nociceptivo é definido como a força (em gramas) à qualo rato vocalisa (força de interrupção de 450 g) . O limiarnocicetivo mecânico é medido em diferentes momentos depois daadministração do fármaco ou veiculo. A atividadeantinociceptiva e anti-hiperalgésica da substância testada éexpressa em percentagens do efeito máximo possivel (%MPE). Oefeito máximo possivel é definido como a percentagem do limiarde remoção pré-valor antes da injeção de CFA. O tamanho dogrupo é n = 10.

Análise dos resultados em dor inflamatória induzida porCarragenina (aguda) e CFA (crónica) A análise dos resultados em relação a um efeito supra-aditivo da composição farmacêutica inventiva compreendendo oscomponentes (a) e (b) foi realizada através de comparaçãoestatística do valor de ED50 teórica aditiva com o valor deED50 determinada experimentalmente de uma assim designadacombinação de proporção fixa (análise isobolográfica de acordocom Tallarida JT, Porreca F e Cowan A. Statistical analysis ofdrug-drug and site interactions with isobolograms. Life Sci1989; 45: 947 - 961).

Os estudos de interações aqui apresentados foramrealizados usando doses equieficazes dos dois componentes,calculadas a partir da proporção entre os respetivos valoresde ED50 dos componentes se administrados sozinhos.

Resultados A via de aplicação foi intravenosa (i.v.) eintraperitoneal (i.p.) para tapentadol (A) (( —) — (IR,2R)—3—(3 —dimetilamino-l-etil-2-metil-propil)-fenol) em dorinflamatória induzida por Carragenina e CFA, respetivamente,e intraperitoneal (i.p.) para lidocaina (cloridrato delidocaina) em ambos os modelos animais. 0 efeito de pico detapentadol (A) no modelo de dor inflamatória (aguda) induzidapor Carragenina foi alcançado 15 minutos após a aplicação(momento da primeira medição)] e foi calculado o valor de ED50de 1,75 (1,69 -1,81) mg/kg i.v.. 0 efeito de pico de tapentadol(A) no modelo de dor inflamatória (crónica) induzida por CFAfoi alcançado 15 minutos após a aplicação (momento da primeiramedição)] e foi calculado o valor de ED50 de 6,34 (4,42 - 8,08)mg/kg i.p.. Efeitos analgésicos dependentes de dose induzidospor Lidocaina com um valor de ED50 de 32,4 (30,0 - 34,6) mg/kg i.p. no modelo de dor inflamatória (aguda) induzida porCarragenina, e um valor de ED50 de 26,8 (25,2 - 29,0) mg/kgi.p., no modelo de dor inflamatória (crónica) induzida porCFA, alcançando o efeito de pico 15 minutos após aplicação emambos os modelos. De acordo com seus respetivos momentos deefeito de pico, o tapentadol (A) foi aplicado 15 min e alidocaina 15 min antes do momento de medição das experiênciasde interação (isto é, ambos os componentes foram aplicadossimultaneamente) em ambos os modelos animais.

Assim, o momento de cálculo da ED50 da combinação de Acom Lidocaina corresponde ao momento do efeito de pico dorespetivo composto. A análise isobolográfica revelou que osvalores de ED50 experimental das combinações no modelo de dorinflamatória induzida por Carragenina (Figura 8) como tambémpor CFA (Figura 9) , foram significativamente mais baixos doque os respetivos valores teóricos de ED50. Assim, os estudosda combinação demonstram interação sinérgica de tapentadol (A) com a Licocaína num modelo animal agudo e crónico para dorinflamatória .

Os resultados da análise isobolográfica são resumidos na tabelaseguinte.

Tabela 6: Valores de ED50 experimental de tapentadol (A) e lido-caina e análise isobolográfica da interação entre tapentadol (A)e lidocaina.

p: nível de significância estatística da interação supra-aditiva

As proporções de tapentadol com lidocaina usadas nasexperiências mencionadas acima estão resumidas na tabelaabaixo.

Tabela 7:

Exemplo 6:

Efeito antimicrobiano de tapentadol em pH 3 e pH 8

Uma solução de tapentadol com uma concentração de 15mg/mL de tapentadol (base livre) foi preparada. 0 valor de pHfoi ajustado para o valor alvo de 3 ou 8 usando ácido citricoe solução de NaOH IN, respetivamente. Não foi adicionado sistema tampão adicional. Para garantir que a própria soluçãode placebo não mostra nenhum efeito antimicrobiano, foipreparada uma solução de placebo a pH 8, com foco no mesmovalor de pH, muito embora tenha sidod usada uma quantidadediferente de solução de NaOH IN para ajuste do pH.

As formulações foram preparadas, inseridas em garrafas devidro e esterilizadas numa autoclave durante 30 minutos a 121°Ce 2 bars. As garrafas de vidro esterilizadas foram inoculadascom Staphylococcus aureus (Staph. aureus), Pseudomonasaeruginosa (Ps. aerouginosa), Aspergillus niger (Asp. niger)e Candida albicans para o ensaio "Efficacy of antimicrobialpreservation" (Eficácia de conservação antimicrobiana) combase na Ph. Eur. 6.6 monograph 5.1.3.

Os critérios de aceitação do ensaio da Ph. Eur. para aspreparações parenterais são dados na Tabela (SA = sem aumento,SR = sem recuperação) . Os critérios A expressam a eficáciarecomendada a ser conseguida, em casos justificados em que oscritérios A não podem ser alcançados por exemplo por razões deum risco aumentado de reação adversa, os critérios B devem sersatisfeitos. Para reduzir a quantidade de experiências paraesse primeiro preparo de experiências de valor de pH, os pontosde ensaio às 6 e 24 horas foram substituídos por um ponto deensaio a 30 minutos (tabela 8).

Tabela 8 Critérios de aceitação para preparações parenteraispara "Efficacy of antimicrobial preservation"(Ph. Eur.)

Os resultados dos ensaios microbianos das soluções sãodados para cada bactéria/fungo nas Tabelas 9 a 12.

Tabela 9 Crescimento microbiano de Staph. Aureus

Tabela 10 Crescimento microbiano de Ps. Aeruginosa

Tabela 11 Crescimento microbiano de Asp. Niger

Tabela 12 Crescimento microbiano de Candida albicans

Na ausência de conservantes adicionais, a solução detapentadol de pH 3 não é suficientemente conservada de acordocom Ph. Eur. (crit. A e B) por Asp. niger e Cand. albicans, enquanto que a solução de tapentadol de pH 8 passou o crit. Ae B para todas as bactérias e fungos testados. A solução deplacebo de pH 8 não mostra nenhum efeito de conservante daprópria solução, de modo que o efeito antimicrobiano daformulação contendo tapentadol HC1 é uma consequência daquantidade de tapentadol HC1 adicionada. Considerando estesresultados foi mostrada uma clara dependência do valor do pHno efeito conservante da solução de tapentadol HC1. A solução de tapentadol HC1 com um valor de pH mais elevadode 8 tem um efeito antimicrobiano melhorado quando comparadacom a solução de pH 3, de modo que foi verificada uma claradependência do valor de pH da solução sobre o efeitoconservante de tapentadol.

Lisboa, 2016-06-02

Claims (15)

1. REIVINDICAÇÕES

   1. Composição farmacêutica aquosa adaptada para aadministração parenteral de tapentadol ou de um seu salfisiologicamente aceitável possuindo um valor de pH de pelomenos 5,4.
2. 2. Composição de acordo com a reivindicação 1, que é adaptadapara administração local e/ou sistémica.
3. 3. Composição de acordo com a reivindicação 1 ou 2, que éadaptada para a administração por injeção ou infusão.
4. 4. Composição de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, em que a concentração de tapentadol é inferior a50 mg/mL, com base no volume total da composição.
5. 5. Composição de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, que adicionalmente contém um tampão.
6. 6. Composição de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, que não contém qualquer conservante.
7. 7. Composição de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, que tem uma osmolaridade de pelo menos 0,25osmol/L.
8. 8. Composição de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, que é adaptada para administração em combinaçãocom um anestésico.
9. 9. Forma de dosagem farmacêutica compreendendo a composiçãofarmacêutica de acordo com qualquer das reivindicaçõesanteriores.
10. 10. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 9,que é adaptada para a administração para pediatria.
11. 11. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 9 ou10, que é uma formulação de depósito ("depot").
12. 12. Composição de acordo com qualquer das reivindicações1 a 8 ou forma de dosagem de acordo com qualquer dasreivindicações 9 a 11 para utilização no tratamento de dor.
13. 13. Composição de acordo com a reivindicação 12, em quea dor é selecionada do grupo consistindo em dor neuropáticadiabética, dor de câncro, dor peri-operatória e/ou pós-operatória.
14. 14. Composição de acordo com a reivindicação 12 ou 13,em que a administração é efetuada intramuscularmente,intravenosamente, subcutaneamente, epiduralmente,intratecalmente, intraespinalmente e/ouintracerebroventricularmente.
15. 15. Composição de acordo com qualquer das reivindicações12 a 14, em que a dosagem de tapentadol a ser administrada éajustada pelo paciente. Lisboa, 2016-06-02