PT2418195E - Complexo de hidrohalogeneto de agomelatina e método para a sua preparação - Google Patents
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Description
1
DESCRIÇÃO "COMPLEXO DE HIDROHALOGENETO DE AGOMELATINA E MÉTODO PARA A SUA PREPARAÇÃO"
Domínio técnico A invenção presente diz respeito a um complexo de agomelatina e à sua preparação.
Estado da Técnica A estrutura da agomelatina (1), cuja denominação química é N-[2-(7-metoxi-l-naftil)etil]-acetamida, está ilustrada na fórmula II adiante. Ela é comercializada sob a marca registada Valdoxan pela empresa Francesa Servier a título de agonista da melatonina e antagonista do receptor 5HT2C, para o tratamento da depressão, para incrementar o sono e para a manutenção da função sexual.
(II) A US 5.318.994 descreve o composto e um método para o preparar. 2
Atenta a sua valia farmacêutica, é importante que seja possível produzir-se o composto ou um seu complexo com uma pureza melhor, maior solubilidade, assegurando um desempenho mais reprodutível.
Descrição Resumida da Invenção 0 objectivo da invenção presente é proporcionar um complexo de um halogeneto de hidrogénio com a agomelatina, que é mais solúvel, mais estável, e mais puro, o que o torna mais adequado para ser utilizado nas preparações farmacêuticas contendo agomelatina. Um objectivo adicional da invenção presente é proporcionar um método de preparação para o referido complexo de halogeneto de hidrogénio com a agomelatina.
Quando os inventores presentes tentaram purificar o produto agomelatina, verificaram surpreendentemente que a agomelatina consegue formar um complexo fisicamente e quimicamente estável com ácidos inorgânicos tais como o ácido clorídrico (HC1), o ácido bromídrico (HBr), e o ácido iodídrico (Hl). 0 referido complexo é adequado para a preparação de composições farmacêuticas. No entanto, quando se utilizaram outros ácidos inorgânicos convencionais (tais como ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido perclórico) ou ácidos orgânicos (tais como ácido acético, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido fumárico), não era fácil produzir-se o complexo. 3 0 referido complexo de agomelatina com halogeneto de hidrogénio possui a estrutura seguinte:
NHCOMe
.HX em que X é halogéneo, preferivelmente Cl ou Br. A invenção presente proporciona um método de preparação para o referido complexo de halogeneto de hidrogénio com agomelatina, no qual se faz reagir a agomelatina com HX sob uma forma qualquer para se produzir o complexa. No processo, pode dissolver-se a agomelatina num solvente orgânico antes de se borbulhar o HX na solução e lavam-se os cristais precipitados e secam-se; em alternativa, pode adicionar-se agomelatina a uma solução orgânica contendo HX e lavam-se os cristais precipitados e secam-se. A concentração em HX deve ser a mínima necessária para a precipitação do complexo. Os resultados de muitas experiências demonstraram que HC1 em acetato de etilo (HCl/EtOAc) produz o complexo com o máximo rendimento. Portanto, o método mais preferido é o de se adicionar agomelatina à solução de HC1 em EtOAc para permitir que cristalize o produto alvo, que em seguida se lava e seca.
No método presente de preparação de complexos de halogeneto de hidrogénio com agomelatina, não existe nenhuma restrição do solvente orgânico utilizado desde que 4 ele seja capaz de dissolver os reagentes, agomelatina e HX, e permita a precipitação do complexo. Pode seleccionar-se o solvente referido de entre acetato de etilo, acetato de metilo, acetato de n-butilo, acetona, acetonitrilo e outros semelhantes, sendo o acetato de etilo o mais preferido. No entanto, os solventes com polaridades pequenas tais como os álcoois (etanol e metanol etc.), a DMF, o DMSO não são adequados.
Benefícios desta invenção A invenção presente é vantajosa na medida em que os inventores verificaram que entre tantos ácidos convencionais, a agomelatina apenas reage com halogenetos de hidrogénio para originar um complexo estável, cujas propriedades físicas, tais como a estabilidade, a solubilidade, e a higroscopicidade, são melhores do que as dos produtos obtidos da agomelatina com qualquer outro ácido. 0 processo é também menos complicado do que seria caso se utilizassem outros ácidos. 0 complexo de agomelatina com halogeneto de hidrogénio produzido consoante o método presente é mais solúvel, mais estável, e tem uma pureza superior, do que a própria agomelatina, tornando-o mais adequado para utilização nas preparações farmacêuticas. Para além disto, pode obter-se um produto com pureza elevada através de um processo simples, sem ter que recorrer a passos adicionais complicados. 5
Conteúdo da Invenção
Os exemplos que se seguem foram concebidos para ilustrar melhor a invenção presente, em que os parâmetros e passos específicos não se destinam a limitar o necessário âmbito de protecção da invenção presente.
Exemplo 1:
Dissolveu-se 1,0 g de agomelatina em 10 mL de EtOAc sob agitação, borbulhou-se HC1 gasoso seco através da solução lentamente à temperatura ambiente até o peso da solução deixar de aumentar. Filtrou-se então a mistura, lavou-se o sólido por duas vezes com 2 mL de EtOAc e secou-se a 30°C para se obterem 1,05 g de um sólido branco (pureza: 99,7 %).
Resultados analíticos: (C15H17NO28HCI)
Calculado: Cl % (12,69 %)
Determinado: Cl % (12,44 %)
Ponto de fusão: 64-66°C
Exemplo 2:
Dissolveram-se 3,0 g de agomelatina em 30 mL de EtOAc sob agitação, borbulhou-se HC1 gasoso através da solução à temperatura ambiente até a solução parar de 6 aumentar de peso. Filtrou-se então a solução, lavou-se o sólido com 5 mL de EtOAc e secou-se a 30°C para se obterem 3,2 g de um sólido branco (pureza: 99,8 %).
Resultados analíticos: (C15H17NO2 · HC1)
Calculado: Cl % (12,69%)
Determinado: Cl % (12,60%)
Ponto de fusão: 64-66°C
Exemplo 3:
Dissolveram-se 10 g de agomelatina em 100 mL de EtOAc sob agitação, borbulhou-se HC1 gasoso seco através da solução até a solução deixar de aumentar de peso. Filtrou-se então a mistura, lavou-se o sólido por duas vezes com 10 mL de EtOAc e secou-se a 30°C para se obterem 10,8 g de um sólido branco (pureza: 99,8 %).
Resultados analíticos: (C15H17NO2 · HC1)
Calculado: Cl % (12,69%)
Determinado: Cl % (12,21%)
Ponto de fusão: 64-66°C
Exemplo 4:
Adicionaram-se 10 g de agomelatina a 100 mL de uma solução saturada de HC1 gasoso em EtOAc. Agitou-se a 7 mistura durante 1 h à temperatura ambiente e depois filtrou-se, lavou-se o sólido por duas vezes com 10 mL de EtOAc e secou-se a 30°C para se obterem 10,9 g de um sólido branco (pureza: 99,8 %) .
Resultados analíticos: (C15H17NO2 · HC1)
Calculado: Cl % (12,69 %)
Determinado: Cl % (12,39 %)
Ponto de fusão: 64-66°C
Exemplo 5:
De acordo com 0 método para preparar a agomelatina descrito na Patente Chinesa CN 1.680.284 A, adicionaram- se a um reactor um solução de 17,3 g de cloridrato de 2-(7-metoxi-l-naftil)etilamina e 6, 6 g de acetato de sódio em etanol, e em seguida adicionaram-se 7,9 g de anidrido acético, sob agitação. Aqueceu-se a mistura ao refluxo e depois adicionaram-se 60 mL de água. Arrefeceu-se a mistura até à temperatura ambiente e separou-se o sólido por filtração. Extraiu-se o filtrado por três vezes com 20 mL de EtOAc e evaporou-se à secura o conjunto dos extractos. Dissolveu-se então o sólido obtido em 100 mL de EtOAc sob agitação; borbulhou-se HC1 gasoso seco através da solução à temperatura ambiente até a solução deixar de aumentar de peso. Filtrou-se então a mistura, lavou-se o sólido por duas vezes com 10 mL de
EtOAc e secou-se a 30°C para se obterem 18,5 g de um sólido branco (rendimento: 91 %; pureza: 99,1 %).
Resultados analíticos: (C15H17NO2 · HC1)
Calculado: Cl % (12,69 %)
Determinado: Cl % (12,57 %)
Ponto de fusão: 64-66°C
Exemplo 6:
De acordo com o método de preparação da agomelatina descrito na Patente Chinesa CN 1.680.284 A, adicionou-se a um reactor uma solução de 17,3 g de cloridrato de 2-(7-metoxi-l-naftil)etilamina e 6,6 g de acetato de sódio em etanol, depois adicionaram-se 7,9 g de anidrido acético sob agitação. Aqueceu-se a mistura ao refluxo e depois adicionaram-se 60 mL de água. Arrefeceu-se a mistura até à temperatura ambiente e separou-se o sólido por filtração. Extraiu-se o filtrado por três vezes com 20 mL de EtOAc e evaporou-se o conjunto dos extractos à secura. Adicionou-se então o sólido obtido a 100 mL de uma solução saturada de HC1 gasoso em EtOAc e agitou-se durante 1 h à temperatura ambiente. Filtrou-se então a mistura, lavou-se o sólido por duas vezes com 10 mL de EtOAc e secou-se a 30°C para se obterem 18,7 g de um sólido branco (rendimento: 92 %; pureza: 99,8 %).
Resultados analíticos: (C15H17NO2 · HC1) 9
Calculado: Cl % (12,69 %)
Determinado: Cl % (12,70 %)
Ponto de fusão: 64-66°C
Exemplo 7:
Dissolveram-se 10 g de agomelatina em 100 mL de EtOAc sob agitação, e borbulhou-se HBr gasoso seco através da solução à temperatura ambiente até ela deixar de aumentar de peso. Filtrou-se então a mistura, lavou-se o sólido por duas vezes com 10 mL de EtOAc e secou-se a 30°C para se obterem 11,2 g de um sólido branco (pureza: 99,3
Resultados analíticos: (C15H17NO2 · HC1)
Calculado: Br % (24,6 %)
Determinado: Br % (23,8 %)
Ponto de fusão: 85-87°C
Exemplo de Comparação 8:
Dissolveu-se 1 g de agomelatina em 10 mL de EtOAc sob agitação, e adicionou-se-lhe gota a gota H2SO4 concentrado à temperatura ambiente. Não precipitou nenhum sólido durante o processo todo.
Exemplo de Comparação 9: 10
Dissolveu-se 1 g de agomelatina em 10 mL de EtOAc sob agitação, e adicionou-se-lhe gota a gota H2SO4 concentrado a -102C. Não precipitou nenhum sólido durante o processo todo.
Exemplo de Comparação 10:
Dissolveu-se 1 g de agomelatina em 10 mL de EtOAc sob agitação, e adicionou-se-lhe gota a gota ácido acético glacial a -102C. Não precipitou nenhum sólido durante o processo todo.
Exemplo de Comparação 11:
Dissolveu-se 1 g de agomelatina em 10 mL de EtOAc sob agitação, e adicionou-se-lhe gota a gota ácido fumárico a -102C. Não precipitou nenhum sólido durante o processo todo. Método de Detecção
Colocaram-se os complexos de agomelatina com HC1 e com HBr numa incubadora a 40 °C durante 30 dias. Em seguida estudou-se a estabilidade destes cristais por HPLC. 1. Determinação da pureza
Condições de HPLC: coluna C18; fase móvel: tampão fosfato a 10 mM/L (ajustado a pH 7,0 com NaOH):acetonitrilo 11 11 da coluna: 40' nm; utilizou- -se = 2:7 (em volume) ; temperatura comprimento de onda de detecção: 22 0 método do padrão interno.
Dissolveu-se cada um dos produtos na fase móvel a 1 mg/mL. Injectaram-se 10 pL no cromatógrafo e registaram-se os cromatogramas. 2. Determinação do conteúdo
Utilizou-se o mesmo método para o teste de pureza, excepto que se utilizou um padrão externo. Mostram-se os resultados na tabela adiante:
Tabela 1
Complexo de Agomelatina |Dia 0 jDia 5 Dia 10 | Dia 30 | AgomelatinaHCI j 99,8 % )99,8 % 99,8% ) 99,8 % | ÁgomelatinaHBr [99,3% )99,3 % )99,3 % )99,3 % | 3. Solubilidade em Água
Utilizou-se HPLC com um padrão externo na análise. Mostram-se os resultados adiante.
Tabela 2
Amostra | Agomelatina ^ÁgomelatinaHBr iAgomelatina-HCI Pureza )99,79% )99,77 % )99,82% Solubilidade (mg/mL) )1,11 12,14 M ,60
Lisboa, 15 de Dezembro de 2014.
Claims (6)
1 REIVINDICAÇÕES 1. Um complexo de agomelatina com halogeneto de hidrogénio, que tem a estrutura seguinte:
em que X é um halogéneo.
2. 0 complexo de agomelatina com halogeneto de hidrogénio consoante a reivindicação 1, em que X seja Cl ou Br.
3. Um método para a preparação do complexo de agomelatina com halogeneto de hidrogénio consoante a reivindicação 1 ou a 2, no qual se faça reagir a agomelatina com HX sob uma qualquer forma para se produzir o complexo.
4. 0 método para a preparação do complexo de agomelatina com halogeneto de hidrogénio consoante a reivindicação 3, no qual se dissolva a agomelatina num solvente orgânico antes de se borbulhar HX gasoso através da solução, e se precipite o cristal.
5. 0 método para a preparação do complexo de agomelatina com halogeneto de hidrogénio consoante a 2 reivindicação 3, no qual a agomelatina seja adicionada a uma solução orgânica contendo HX antes de se precipitar o cristal.
6. 0 método para a preparação do complexo de agomelatina com halogeneto de hidrogénio consoante a reivindicação 4, no qual se borbulhe HX gasoso até a solução ficar saturada. Lisboa, 15 de Dezembro de 2014.
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