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PT2297106E - Derivados de fenoxipiridinilamida e seu uso no tratamento de estados de doença mediados por pde4 - Google Patents

Derivados de fenoxipiridinilamida e seu uso no tratamento de estados de doença mediados por pde4 Download PDF

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PT2297106E
PT2297106E PT97541395T PT09754139T PT2297106E PT 2297106 E PT2297106 E PT 2297106E PT 97541395 T PT97541395 T PT 97541395T PT 09754139 T PT09754139 T PT 09754139T PT 2297106 E PT2297106 E PT 2297106E
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PT
Portugal
Prior art keywords
alkyl
mmol
alkoxy
hydroxy
optionally substituted
Prior art date
Application number
PT97541395T
Other languages
English (en)
Inventor
Rhona Jane Cox
Premji Meghani
Glen Andrews
Christopher De Savi
Hitesh Jayantilal Sanganee
Daniel Jon Warner
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of PT2297106E publication Critical patent/PT2297106E/pt

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Description

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DESCRIÇÃO "DERIVADOS DE FENOXIPIRIDINILAMIDA E SEU USO NO TRATAMENTO DE ESTADOS DE DOENÇA MEDIADOS POR PDE4" A presente invenção diz respeito a derivados de fenoxipiridinilamida que têm atividade farmacêutica, aos processos para a preparação de tais derivados, a composições farmacêuticas compreendendo tais derivados e ao uso de tais derivados como agentes terapêuticos ativos.
Derivados farmaceuticamente ativos de piridopirimidina são divulgados nos documentos EP-A-0260817, WO 98/02162, WO 93/19068, WO 00/45800 e WO 2007/101213. 1,4-di-hidro-l, 8-naftiridinas farmaceuticamente ativas são divulgadas nos documentos WO 2007/050576, WO 2004/105698, US 2004/0102472, WO 2004/048374, WO 2004/047836, WO 02/094823 e WO 99/07704.
Os documentos US 2003/220366, US 2005/020626, US 2005/020639 e US 2005/032838 divulgam derivados de fenoxipiridinilamida como inibidores de PDE4.
As fosfodiesterases (PDE) operam convertendo cAMP ou cGMP em AMP e GMP, ou as formas de nucleótidos inativos, incapazes de ativação de vias de sinalização a jusante. A inibição de PDEs leva à acumulação de cAMP ou cGMP, e à subsequente ativação de vias a jusante. As PDEs compreendem uma grande família de segundos mensageiros, com 11 famílias e mais de 50 isoformas. Além disso, variantes de splicing foram descritas para cada isoforma. As PDEs podem ser específicas de cAMP (PDE4, 7, 8, 10), específicas de cGMP (PDE5, 6, 9) ou ter especificidade dual (PDE1, 2, 3, 11) . 3 0 cAMP é gerado a partir de ATP no folheto interno da membrana plasmática através da ação da guanilato ciclase GPGR-regulada. Uma vez gue cAMP é gerado, a única maneira de encerrar o sinal é através da ação da fosfodiesterase, degradando o cAMP em 5'-AMP. Os aumentos das concentrações de cAMP são traduzidos em respostas celulares principalmente pela ativação da da proteína guinase dependente de cAMP (PKA) . A atividade específica da PKA é regulada em parte pela localização subcelular da PKA, o que limita a fosforilação de PKA em substratos na sua vizinhança próxima. Os eventos a jusante causados pela ativação de PKA parecem mal elucidados e envolvem muitos elementos no início de cascatas de sinalização. As PDE4s têm demonstrado que têm papéis abundantes na regulação da dessensibilização celular, adaptação, interferência do sinal, compartimentalização de cAMP e loops de retorno, e são importantes reguladores da homeostase do cAMP. 0 papel fisiológico implicado para elevados níveis de cAMP inclui: 1) a ampla supressão da atividade de muitas células imunocompetentes; 2) a indução da relaxação do músculo liso das vias respiratórias; 3) a supressão da mitogénese do músculo liso; e, 4) tem efeitos benéficos de modulação sobre a da atividade dos nervos pulmonares. A PDE4 demonstrou ser a família de isozimas predominantes metabolizadoras de cAMP em células imunitárias e inflamatórias e, juntamente com a família de PDE3, um dos principais contribuintes para o metabolismo de cAMP no músculo liso das vias aéreas.
Ao longo das duas últimas décadas, uma atenção significativa tem sido dedicada ao desenvolvimento de 4 inibidores seletivos de PDE4 para o tratamento de desordens inflamatórias e imunitárias, incluindo a asma, rinite, bronquite, COPD, artrite e psoriase. Um número de compostos (por exemplo, o roliprame, tibenelaste e denbufilina) tem sido referido como tendo efeitos impressionantes em modelos de inflamação em animais, especialmente a inflamação pulmonar. 4
Denbtífilina·
Roliprame Tibenelaste
Infelizmente, a utilidade clinica destes inibidores tem sido limitada por efeitos secundários relacionados com a PDE4, incluindo náuseas, vómitos e secreção de ácido gástrico. Recentemente, uma segunda geração de inibidores de PDE4 (por exemplo, cilomilaste, roflumilaste e AWD 12-281) tem sido descrita como tendo uma redução significativa do risco de efeitos secundários eméticos em modelos animais de emese, proporcionando assim o potencial para uma proporção terapêutica aumentada.
Cilomilaste
Roflumilaste AWD 12-281 5 A presente invenção divulga novos derivados de fenoxipiridinilamida que são inibidores de PDE4 humana e são assim úteis em terapia. A presente invenção proporciona um composto da fórmula (I):
em que: R1 é NR7C (0) R8, NR7S(0)2R8 ou NR9R10; R2 é hidrogénio ou Ci-6 alquilo; R3 é hidrogénio, halogéneo, C1-4 alquilo ou C1-4 alcoxi; R4 é hidrogénio, halogéneo, ciano, hidroxi, C1-4 alquilo, C1-4 alcoxi, CF3, OCF3, C1-4 alquiltio, S (0) (C1-4 alquilo), S (0) 2 (C1-4 alquilo) , CO2H ou C02 (C1-4 alquilo); R5 é metilo, etilo ou propilo substituído por heterociclilo, em que o heterociclilo é selecionado a partir de piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, homomorfolinilo ou homopiperazinilo; R6 é hidrogénio, halogéneo, ciano, hidroxi, SH, CF3, OCF3, C(0)H, C1-6 alquiltio, S (0) (C1-6 alquilo), S (0) 2 (C1-6 alquilo), C02H, C02 (C1-6 alquilo), NR13R14, Ci-6 alquilo (opcionalmente substituído por halogéneo, OH, CO2H, NR15R16, NHC(0)0(Ci-6 alquilo), OS (0) 2 (Ci-6 alquilo) ou heterociclilo), C1-6 alcoxi (opcionalmente substituído por halogéneo, OH, C02H, NR15R16 ou heterociclilo) , C3-e 6 cicloalquilo (opcionalmente substituído por halogéneo, OH, CO2H, NR15R16 ou heterociclilo) ou heterociclilo; R7 é hidrogénio ou alquilo C1-6 alquilo (opcionalmente substituído por NR26R27) ; rs é C1-6 alquilo {opcionalmente substituído por hidroxilo, Ci-e alcoxi, NR21R22, heterocíclico, {opcionalmente substituído por oxo, hidroxi, C1-6 alquilo, C02 (C1-6 alquilo), arilo, heteroarilo, aril (C1-4 alquilo), heterociclilo ou C (0) (C1-4 alquilo) fenilo, arilo, heteroarilo, C3-7 cicloalquilo, C3-7 cicloalquil (C1-4 alquilo) , CO2H, CO2 (C1-6 alquilo) , aril (C1-4 alcoxi), aril (C1-4 alquiltio) , S (0) 2 (C1-6 alquilo), NHC (0) heteroarilo, ou NHC(0)R23}, C1-6 alcoxi, C3-6 cicloalquilo {opcionalmente substituído por hidroxilo, NR24R25 ou Ci-e alquilo}, heterocíclico {opcionalmente substituído por oxo, hidroxi, C1-6 alquilo, amino, arilo, heteroarilo, aril(C1-4 alquilo), heteroaril (C1-6 alquilo), heterociclilo ou C (0) (C1-4 alquilo) fenilo}, arilo (Ci-4 alquilo) {substituído por amino (C1-4 alquilo)}, arilo ou heteroarilo; R9 é hidrogénio, Ci-e alquilo (opcionalmente substituído por arilo ou heteroarilo), arilo ou heteroarilo; R10 é hidrogénio, Ci-e alquilo (opcionalmente substituído por hidroxilo, C1-6 alcoxi, arilo, ariloxi, fenil (C1-6 alcoxi), heteroarilo, C3-10 cicloalquilo, CO2H, CO2 (C1-6 alquilo), NHC(0)0(Ci-6 alquilo) ou NHC(0)R23), Ci-6 alcoxi, C3-6 cicloalquilo (opcionalmente substituído por hidroxi, C1-6 alquilo, fenilo, fenil (Ci-6 alquilo), heteroarilo ou heteroaril(C1-6 alquilo)) , heterociclilo (opcionalmente substituído por C1-6 alquilo, C(0)NH2 ou fenil (C1-6 alquilo)), arilo ou heteroarilo; r21 e R22 são, independentemente, hidrogénio, Ci-e alquilo ou fenil (C1-4 alquilo); R23 é C1-6 alquilo ou fenilo; 7 as quantidades anteriores de fenilo, arilo e heteroarilo de R5, R8, R9/· R10/· R23»· R21 e R22 são, independentemente, opcionalmente substituídas por: halogéneo, ciano, nitro, CF3, hidroxi, S (0) qR26, OC (0) NR27R28, NR29R30, NR31C(0)R32, NR33C (0) NR34R35, S (0) 2NR36R37, NR38S (0) 2R39, C (0) NR40R41, C(0)R42, co2r43, NR44C02R45, 0C(0) (C1-6 alquilo), Ci-e alquilo, Ci-6 hidroxialquilo, C1-6 haloalquilo, C1-6 alcoxi (Ciei alquilo, amino (C1-4 alquilo), di (Ci- β) alquilamino (Ci6> alquilo, C1-6 alcoxi, C1-6 haloalcoxi, hidroxil (C1-6 alcoxi), heterociclil (C1-6 alcoxi), C1-6 alcoxi (C1-6) alcoxi, amino (C1-4 alcoxi), C1-4 alquilamino(Ci-4alcoxi) (ele próprio opcionalmente substituído por fenilo), di (C1-4 alquilo) amino (C1-4 alcoxi) , C1-6 alquiltio, C2-6 alcenilo, C2-6 alcinilo, C3-10 cicloalquilo (ele próprio opcionalmente substituído por Ci—4 alquilo ou oxo), metilenodioxi, difluorometilenodioxi, heterociclilo, heterociclil(C1-4 alquilo), fenilo, fenil (C1-4) alquilo, fenoxi, feniltio, fenil (C1-4) alcoxi, heteroarilo, heteroaril (C1-4) alquilo, heteroariloxi ou heteroaril(C1-4)alcoxi; em que qualquer uma das quantidades imediatamente anteriores de fenilo e heteroarilo são opcionalmente substituídas por halogéneo, hidroxi, nitro, S(0)r(Ci-4 alquilo), S (0) 2NH2, S (0) 2NH (C1-4 alquilo), S(0)2N(Ci-4 alquilo) 2, ciano, C1-4 alquilo, C1-4 alcoxi, C(0)NH2, C(0)NH(Ci-4 alquilo), C (0) N (C1-4 alquilo) 2, C02H, C02 (C1-4 alquilo), NHC (0) (C1-4 alquilo), NH (0)2 (C1-4 alquilo), C (0) (C1-4 alquilo), CF3 OU OCF3; q e r são, independentemente, 0, 1 ou 2; a menos que indicado de outra forma, heterociclilo é opcionalmente substituído por OH, C1-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, NR46R47, (C1-6 alquilo) OH ou (C1-6 alquilo) NR48R49, NR50C02 (Ci-6 alquilo), C02 (Ci-6 alquilo), 8 C (0) (Ci-6 alquilo), C (0) heterociclilo, heteroarilo, (Ci-e alquil) C (0) NR51R52, (Ci-e alquilo) C (0) NR53R52, (Ci-e alquilo)C(0)heterociclilo ou heterociclilo; R26, R27, R28, R29, R30, R31, R32, R33, R34, R35, R36, R37. R38, R39, R40, R41, R42, R43, R44 e R45 são, independentemente, Ci-6 alquilo {opcionalmente substituído por halogéneo, hidroxi ou Ci-6 alcoxi}, CH2 (C2-6 alcenilo) , fenilo {ele próprio opcionalmente substituído por halogéneo, hidroxi, nitro, NH2, NH(Ci-4 alquilo), N (C1-4 alquilo, S (0) 2 (C1-4 alquilo) S(0)2NH2, S(0)2NH(Ci-4 alquilo), S (0) 2N (Ci4 alquilo), ciano, Ci-4 alquilo, C1-4 alcoxi, C(0)NH2, C(0)NH(Ci-4 alquilo), C (0) N (C1-4 alquilo) 2, C02H, C02 (C1-4 alquilo), NHC (0) (C1-4 alquilo), NH (0) 2 (Ci-4alquilo) , C(0) (Ci-4 alquilo), CF3 ou OCF3} ou heteroarilo {ele próprio opcionalmente substituído por halogéneo, hidroxi, nitro, NH2, NH(Ci-4 alquilo), N (Ci-4 alquilo) 2, S (0) 2 (C1-4 alquilo), S (0) 2NH2, S(0)2NH(Ci-4 alquilo), S (0) 2N (Ci-4alquilo) 2, ciano, Ci-4 alquilo, Ci-4 alcoxi, C(0)NH2, C (0) NH (Ci-4alquilo) , C (0) N (Ci-4 alquilo) 2, C02H, C02 (Ci-4 alquilo), NHC (0) (Ci-4 alquilo), NH (0) 2 (Ci-4 alquilo) , C (0) (Ci-4 alquilo) , CF3 ou 0CF3}; R27, R28, R29, R30, R31, R32? R33, R34, R35 r R36, R37 r R38, R40, R41, R42, R43, R44 e R45 também pode ser hidrogénio; R12, R14, R15, R25, R47 e R49 são, independentemente, hidrogénio, Ci-e alquilo (opcionalmente substituído por hidroxi, Ci—6 alcoxi, Ci-e alquiltio, C3-7 cicloalquilo (opcionalmente substituído por hidroxi) ou NR55R56) , C3-7 cicloalquilo (opcionalmente substituído por hidroxi(Ci-e alquilo)) ou heterociclilo (opcionalmente substituído por alquilo Ci-e) ; R11, R13, R16, R24, R26, R27, R46, R48, R50, R51, R52, R53, r34, R55 e R56 são, independentemente, hidrogénio ou C1-6 alquilo; 9 ou um seu N-óxido; ou um seu sal f armaceut icamente aceitável.
Certos compostos da presente invenção podem existir em diferentes formas isoméricas (tais como enantiómeros, diastereómeros, isómeros geométricos ou tautómeros). A presente invenção abrange todos esses isómeros e suas misturas em todas as proporções. Formas enantiomericamente puras são particularmente desejadas. Quando na forma sólida cristalina de um composto da fórmula (I) pode ser sob a forma de um co-cristal com uma outra entidade química e a invenção abrange todos esses co-cristais.
Um sal farmaceuticamente aceitável de um composto de fórmula (I) inclui um sal preparado a partir de uma base não tóxica farmaceuticamente aceitável, tal como uma base inorgânica ou orgânica. Um sal derivado de uma base inorgânica é, por exemplo, um sal de alumínio, cálcio, potássio, magnésio, sódio ou zinco. Um sal derivado de uma base orgânica é, por exemplo, um sal de uma amina primária, secundária ou terciária, tal como a arginina, betaina, benzatina, cafeína, colina, cloroprocaína, cicloprocaína, N',N'-dibenziletilenodiamina, dietanolamina, dietilamina, 2-dietil-aminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilenodiamina, N-etil-morfolina, N-etil-piperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, meglumina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, butilamina terciária, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina ou tanolamina.
Um sal farmaceuticamente aceitável de um composto de fórmula (I) inclui também um sal de amónio quaternário, por exemplo, onde um grupo amina num composto de fórmula (I) 10 reage com um halogeneto de Ci-io alquilo (por exemplo, um cloreto, brometo ou iodeto), para formar um sal de amónio quaternário.
Um sal farmaceuticamente aceitável também inclui um sal de ácido orgânico farmaceuticamente aceitável, tal como um ácido carboxilico ou ácido sulfónico, por exemplo: um acetato, adipato, alginato, ascorbato, aspartato, benzenossulfonato (besilato), benzoato, butirato, canforato, canforsulfonato (tal como sal do ácido [(1S,4R)-7,7-dimeti1-2-oxobiciclo[2.2.1]hept-lil] metanossulfónico), camsilato, citrato, p-clorobenzenossulfonato, ciclopentato, 2,5-diclorobesilato, digluconato, edisilato (etano-1,2-di-sulfonato ou etano-1 (ácido sulfónico)-2-sulfonato) , esilato, etanossulfonato, fumarato, formato, 2-furoato, 3-furoato, gluconato, glucoheptanato, glutamato, glutarato, glicerofosfato, glicolato, heptanoato, hexanoato, hipurato, 2-hidroxietano-sulfonato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, malonato, mandelato, metanossulfonato, 2-naftalenossulfonato, napadisilato (naftaleno-1,5-dissulfonato, ou naftaleno-1-(ácido sulfónico)-5-sulfonato), nicotinato, oleato, orotato, oxalato, pantotenato, pamoato, pamóico, pectinato, 3-fenilpropionato, pivalato, propionato, pivolato, piruvato, sacarinato, salicilato, estearato, succinato, tartarato, p-toluenossulfonato, ácido transcinnamico, trifluoroacetato, xinafoato, xinofolato, xilato (ácido de p-xileno-2-sulfónico), undecanoato, 2-mesitilenossulfonato, 2-naftalenossulfonato, D-mandelato, L-mandelato, 2,5-diclorobenzenossulfonato, ou cinamato benzoato; ou um sal de um ácido inorgânico, tal como bromidrato, cloridrato, iodidrato, sulfato, bissulfato, fosfato, nitrato, hemissulfato, tiocianato, persulfato, fosfato ou um sal de sulfonato. Num outro aspeto da invenção, a estequiometria 11 do sal é, por exemplo, um hemi-sal, ou um mono- ou di-sal ou tri-sal.
Um sal farmaceuticamente aceitável de um composto de fórmula (I) pode ser preparado in situ durante o isolamento e purificação finais de um composto, ou fazendo reagir separadamente o composto ou N-óxido com um ácido orgânico ou inorgânico adequado e isolando o sal assim formado.
Num aspeto da invenção, os sais de adição de ácido são, por exemplo, um cloridrato, dicloridrato, bromidrato, fosfato, sulfato, acetato, diacetato, fumarato, maleato, malonato, succinato, tartarato, citrato, metanossulfonato ou p-toluenossulfonato, canforsulfonato (tal como sal de ácido [(IS, 4R)-7,7-dimeti1-2-oxobiciclo[2.2.1]hept-1-il]metanossulfónico). Um sal de adição de ácido alternativa é um sal de trifluoroacetato.
Alternativamente, um sal adequado pode ser um sal de amónio quaternário formado pela reação de um grupo amina primária, secundária ou terciária num composto de fórmula (I) com, por exemplo, um halogeneto de alquilo Ci-6 (tal como iodeto de metilo ou brometo de metilo).
Os compostos da invenção podem existir como solvatos (tais como hidratos) e a presente invenção cobre todos esses solvatos. 0 halogéneo inclui fluoro, cloro, bromo e iodo. Halogéneo é, por exemplo, fluoro ou cloro.
Os radicais alquilo são de cadeia linear ou ramificada e são, por exemplo, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo ou terc-butilo. Halogenoalquilo é, por exemplo, C2F5, CF3 ou 12 CHF2. Alcoxi é, por exemplo, metoxi ou etoxi; e haloalcoxi é, por exemplo OCF3 ou OCHF2.
Alcenilo é, por exemplo, vinilo ou prop-2-enilo. Alcinilo é, por exemplo, propargilo.
Cicloalquilo representa um sistema de anel mono ou bi-cíclico, que é saturado ou insaturado, mas não aromático. É, por exemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo ou biciclo[3.1.1]heptenilo . C3-7 cicloalquilo (C1-4 alquilo) é, por exemplo, ciclopentÍICH2. Cicloalquiloxi, por exemplo, ciclopropiloxi, ciclopentiloxi ou ciclohexiloxi. Cicloalquilalcoxi é, por exemplo, (ciclopropil)metoxi ou 2-(ciclopropil)etoxi.
Heterociclilo é um anel não-aromático de 4 - 8 membros, opcionalmente fundido a um ou mais anéis não aromáticos e, opcionalmente, fundido com um anel de benzeno, que compreende pelo menos um heteroátomo selecionado a partir do grupo que compreende azoto, oxigénio e enxofre. Heterociclilo é, por exemplo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, isoindolilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, homomorfolinilo, homopiperazinilo, 3,8-diazabiciclo[3.2.1]octilo, 8-azabiciclo[2.2.2]octilo, 2-oxa-6-azabiciclo[5.4.0]undeca-7,9,11-trienilo, 7-oxa-10-azabiciclo [4.4.0]deca-1,3,5-trienilo, 6-tia-l,4- diazabiciclo[3.3.0]octo-4,7-dienilo, tetra-hidropiranilo, azabiciclo[3.2.1]octilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, 1,4-diazepinilo, quinuclidinilo, 9-oxa-2,8- diazaspiro[4.4]non-7-enilo, 1,2-di-hidroquinazolinilo, 2,4, 10-triazabiciclo[4.4.0]deca-1,3,5,8-tetraenilo ou 2-oxa-5-azabiciclo[4.4.0]deca-7,9,11-trienil ou azepinilo, homopiperazinilo, 1,4-oxazepinilo ou 1- azabiciclo[2.2.2]octilo. 13
Hidroxialquilo é, por exemplo, CH2OH; C1-6 alcoxi (Ci-e) alquilo é, por exemplo, CH3OCH2; e, Ci-e alcoxi (C1-6) alcoxi é, por exemplo, CH3OCH2O. Dialquilaminoalquilo é, por exemplo (CH3)2NCH2 ou (CH3) (CH3CH2) NCH2. Amino (C1-4 alquilo) é, por exemplo, CH2NH2. Amino (C1-4 alcoxi) é, por exemplo, OCH2NH2. Ci—4 alquilamino (C1-4 alcoxi) é, por exemplo, CH3NHCH2O.
Arilo é, por exemplo, fenilo ou naftilo. Num aspeto arilo é fenilo. Aril (C1-4 alquilo) é, por exemplo, benzilo. Aril (C1-4 alcoxi) é, por exemplo, fenilmetoxi. Aril(C1-4 alquiltio) é, por exemplo, fenilCtbS. 0 heteroarilo é, por exemplo, um anel aromático de 5 ou 6 membros, opcionalmente fundido com um ou mais outros anéis (o qual podem ser carbocíclicos ou heterociclicos e aromáticos ou não aromáticos), que compreendem pelo menos um heteroátomo selecionado a partir do grupo que compreende azoto, oxigénio e enxofre; ou um seu N-óxido, ou um S-óxido ou S-dióxido. Heteroarilo é, por exemplo, furilo, tienilo (também conhecido como tiofenilo), pirrolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, [1,2,3]-tiadiazolilo, [1,2,4]-triazolilo, [1,2,3]-triazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, indolilo, benzo[b]furilo (também conhecido como benzfurilo), 4,5,6,7-tetrahidrobenzfurilo, benzo[b]tienilo (também conhecido como benzotienilo ou benzotiofenilo), indazolilo, benzimidazolilo, 1,2,3-benzotriazolilo, benzoxazolilo, 1,3-benzotiazolilo, 1,2,3-benzotiadiazolilo, tieno[3,2-b]piridin-6-il, 1,2,3-benzoxadiazolilo, benzo[1,2,3]tiadiazolilo, 2,1,3-benzotiadiazolilo, benzofurazano (também conhecido como 2,1,3-benzoxadiazolilo) , quinoxalinilo, um 14 pirazolopiridínico (por exemplo, ΙΗ-pirazolo[3,4-b]piridinilo ou pirazolo[1,5-a]piridinilo) , uma imidazopiridina (por exemplo, imidazo[1,2-a]piridinilo ou imidazo[1,2-a]-5,6,7,8-tetrahidropiridinilo) , uma di-hidropirido[2,3-d]pirimidina (por exemplo, 1,4-di-hidropirido[2,3-d]pirimidinilo), quinolinilo, isoquinolinilo, naftiridinilo (por exemplo, [1.6] naftiridinilo, [1,7]naftiridinilo ou [ 1,8]naftiridinil), 1,2,3-tiadiazolilo, lH-pirrolo[2,3-b]piridinilo, tieno[2,3 —b]piridinilo, tieno[2,3-b]pirazinilo, [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidinilo, 6,7-di-hidro-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidinilo ou 4,5,6,7-tetrahidrobenzfurilo; ou um seu N-óxido, ou um S-óxido ou S-dióxido do mesmo.
Num aspeto da invenção heteroarilo é, por exemplo, pirrolilo, tiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, [1,2,4]— triazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, indolilo, indazolilo, benzimidazolilo, quinoxalinilo, uma pirazolopiridina (por exemplo, 1H-pirazolo[3,4-b]piridinilo ou pirazolo[1,5-a]piridinilo), uma imidazopiridina (por exemplo, imidazo[1,2-a]piridinilo ou imidazo[1,2-a]5,6,7,8-tetrahidropiridinilo), uma hidropirido[2,3-d]pirimidina (por exemplo, 1,4-di-hidropirido[2,3-d]pirimidinilo), quinolinilo, isoquinolinilo, um naftiridinilo (por exemplo, [1.6] naftiridinilo, [1,7] naftiridinilo ou [1,8] naftiridinil), lH-pirrolo[2,3-b]piridinilo ou [ 1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidinilo; ou um N-óxido. NHC(0)0 heteroarilo é, por exemplo, NHC(0)piridinilo. Heteroaril (Ci-4alquilo) é, por exemplo, piridinilCtb. 15
Opcionalmente substituído é, por exemplo, um radical não substituído ou uma porção que suporte 1, 2 ou 3 substituintes.
Num aspeto particular, a presente invenção proporciona um composto de fórmula (I) em que R1 é NR7C(0)R8.
Noutro aspeto, a presente invenção proporciona um composto de fórmula (I) em que R1 é NR9R10.
Ainda noutro aspeto, a presente invenção proporciona um composto de fórmula (I) em que R7 é hidrogénio.
Num aspeto adicional a presente invenção proporciona um composto de fórmula (I) em que R9 é hidrogénio.
Ainda Noutro aspeto, a presente invenção proporciona um composto de fórmula (I) em que R8 representa um grupo arilo ou heteroarilo (opcionalmente substituído como descrito acima), ou C3-e cicloalquilo substituído por NR24R25.
Noutro aspeto, a presente invenção proporciona um composto de fórmula (I) em que R10 é Ci-e alquilo (por exemplo Ci alquilo) substituído por arilo ou heteroarilo (cada um dos quais está opcionalmente substituído tal como descrito acima).
Ainda noutro aspeto da presente invenção, arilo é, por exemplo, fenilo.
Num outro aspeto da presente invenção heteroarilo é, por exemplo, pirazolilo, imidazo[1,2-a]piridinilo ou 5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,2-a]piridinilo. 16
Num aspeto adicional, arilo e heteroarilo são opcionalmente substituídos por, por exemplo, halogéneo, ciano, nitro, hidroxi, NR29R30, Ci-6 alquilo, Ci-6 hidroxialquilo, Ci-6 haloalquilo, Ci-6 alcoxi (Ci-e) alquilo, amino (C1-4 alquilo) , di (C1-6) alquilamino (C1-6) alquilo, C1-6 alcoxi, C1-6 haloalcoxi, hidroxi (C1-6 alcoxi), heterociclil (C1-6 alcoxi), C1-6 alcoxi (C1-6) alcoxi, amino (C1-4 alcoxi), C1-4 alquilamino (C1-4 alcoxi) (ele próprio opcionalmente substituído por um grupo fenilo) ou di (C1-4 alquilo) amino (C1-4 alcoxi); em que R29 e R30 são, independentemente, hidrogénio ou C1-6 alquilo.
Noutro aspeto, a presente invenção proporciona um composto de fórmula (I) em que R2 é hidrogénio.
Ainda noutro aspeto, a presente invenção proporciona um composto de fórmula (I) em que R3 é halogéneo (por exemplo fluoro).
Num aspeto adicional a presente invenção proporciona um composto de fórmula (I) em que R4 é hidrogénio.
Noutro aspeto da presente invenção heterociclilo é piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, homomorfolinilo ou homopiperazinilo.
Ainda noutro aspeto, a presente invenção proporciona um composto de fórmula (I) em que R5 é propilo substituído por piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, homomorfolinilo ou homopiperazinilo.
Ainda noutro aspeto, a presente invenção proporciona um composto de fórmula (I) em que R5 é 3-(piperazin-1-il)propilo. 17
Ainda noutro aspeto da presente invenção heterociclilo é opcionalmente substituído por Ci-6 alquilo, ou NR46R47; em que R45 e R47 são, independentemente, hidrogénio ou Ci-6alquilo.
Ainda noutro aspeto a presente invenção proporciona um composto de fórmula (I) em que R6 é hidrogénio, hidroxilo ou Ci-4 alcoxi (tal como metoxi) .
Ainda noutro aspeto a presente invenção proporciona um composto de fórmula (I) em que R6 é hidrogénio, hidroxilo ou Ci-4alcoxi (tal como metoxi) , ou Ci-6 alquilo opcionalmente substituído por heterociclilo.
Ainda noutro aspeto a presente invenção proporciona um composto de fórmula (I) em que Re é hidroxilo ou Ci-6 alquilo opcionalmente substituído por piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, homomorfolinilo ou homopiperazinilo.
Ainda noutro aspeto a presente invenção proporciona um composto de fórmula (I) em que R6 é ou Ci-6 alquilo opcionalmente substituído por morfolinilo ou homomorfolinilo.
Ainda noutro aspeto, a presente invenção proporciona um composto de fórmula (I) em que o anel fenilo transportando os grupos R5 e R6 está na metaposição do grupo fenilo que transportando o grupo R4, ou seja, é como se mostra imediatamente abaixo: 18
Noutro aspeto, a presente invenção proporciona um composto de fórmula (I) em que R6 como definido acima (por exemplo, hidroxi ou metoxi, tal como hidroxilo) e está na para-posição, e R5 está na orto-posição, que é como mostrado imediatamente abaixo:
Noutro aspeto, a presente invenção proporciona um composto de fórmula (I) em que R6 é como definido anteriormente e está na orto-posição, e R5 está na para-posição, ou seja, como mostrado imediatamente abaixo:
19
Ainda noutro aspeto, a presente invenção proporciona um composto de fórmula (I) em que os substituintes estão cis-dispostos no anel ciclo-hexilo da fórmula (I), isto é, como mostrado imediatamente abaixo: 19
Num aspeto adicional a presente invenção proporciona um composto de fórmula (I) em que os substituintes estão dispostos como mostrado imediatamente abaixo: ,1
Os compostos da invenção estão descritos nos Exemplos. Cada um dos compostos dos exemplos é um aspeto adicional da presente invenção. Noutro aspeto, a presente invenção proporciona a cada composto individual de um Exemplo ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. Além disso, quando o composto individual de um Exemplo é um sal de um composto de fórmula (I), a invenção proporciona ainda cada composto-mãe de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável diferente do mesmo. 20
Os compostos da presente invenção podem ser preparados como descrito abaixo, através da adaptação de métodos conhecidos na arte, ou utilizando ou adaptando os métodos de preparação descritos nos Exemplos.
Método A
Os compostos de fórmula (I) , em que R1, R2, R3, R4 e R6 são tal como foram definidos na fórmula (I) e em que R5 é Ci alquilo adicionalmente substituído por NRnR12 ou heterociclilo, tal como definido na fórmula (I), podem ser preparados pela reação de compostos de fórmula (II), em que R1, R2, R3, R4 e R6 são tal como definidos na fórmula (I),
com aminas adequadas sob condições de aminação redutora, utilizando, por exemplo, um agente redutor adequado na presença de um catalisador ácido adequado e num solvente adequado, na presença ou ausência de um agente de secagem adequado e a uma temperatura adequada. Exemplos de agentes redutores adequados incluem boro-hidreto triacetoxi de sódio ou cianoboro-hidreto de sódio. De preferência, boro-hidreto triacetoxi de sódio é usado. Exemplos de um catalisador ácido adequado incluem ácidos carboxílicos, tais como os de ácido acético, propanoico ou etanoico. De preferência, o ácido acético é usado. Exemplos de solventes adequados incluem solventes clorados tais como DCM, 21 clorofórmio, ou 1,2-dicloroetano, ou éteres, tais como tetra-hidrofurano, 2-metiltetra-hidrofurano, éter dietilico, 1,4-dioxano, glima ou diglima. De preferência, o DCM é usado. Exemplos de agentes secantes adequados incluem peneiras moleculares, sulfato de sódio ou sulfato de magnésio. De preferência o sulfato de sódio é usado. As reações podem ser realizadas à temperatura ambiente a temperaturas de refluxo. De preferência, a temperatura ambiente é usada.
Os compostos de fórmula (II), em que R1, R2, R3, R4 e R6 são tal como foram definidos na fórmula (I), podem ser preparados por reação de compostos de fórmula (IX), em que R1, R2, R3, R4 são como definidos na fórmula (I) e X é um brometo, iodeto ou um derivado de ácido/éster borónico,
com compostos de fórmula (X) , em que R6 é como definido na fórmula (I), utilizando a química do acoplamento cruzado.
Exemplos de condições de reação de acoplamento cruzado incluem condições de acoplamento cruzado mediadas por paládio em que um dos parceiros é um cloreto, brometo ou iodeto, com um derivado de ácido ou éster borónico como o 22 outro parceiro ou condições de acoplamento do tipo Ullman em que ambos os parceiros são derivados de cloreto, brometo ou iodados utilizando catálise de cobre. Exemplos de catalisadores mediados por paládio adequados, ligandos, sais, bases e solventes incluem di-acetato de paládio ou complexo DCM dicloreto de bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio(II), ou tetraquistrifenil fosfina paládio; com ligantes tri-ou ciclohexilfosfina, ou 2,2'bis-diciclo-fosfino-1,1'-bifenil ou di-t-butil-fosfino-1,1'-bifenil ou tri-t-butilfosfina; com sais de fosfato de potássio (K3PO4) ou fluoreto de potássio em solventes tais como tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano, água ou acetonitrilo.
Os compostos de fórmula (IX) , em que R1, R2, R3 e R4 são como definido na fórmula (I) e X é um cloreto, brometo ou iodeto, podem ser preparados a partir de compostos de fórmula (XI) em que R', R2 e R3 são como definido na fórmula (I) e Y é um grupo de saída adequado tal como um halogéneo, por reação
com compostos de fórmula (XII), em que R4 é como definido na fórmula (I) e X é um cloreto, brometo ou iodeto, num solvente adequado com uma base e temperatura adequadas. Exemplos de solventes adequados incluem N,N-dimetilformamida (DMF), N-metilpirrolidinona, dimetilsulfóxido, acetonitrilo, álcoois, tais como etanol, propanol ou butanol. Exemplos de bases adequadas incluem carbonato de césio, carbonato de potássio, carbonato de sódio ou trialquilaminas, tais como trietilamina ou N,N-diisopropiletilamina. As temperaturas variam desde a 23 temperatura ambiente até à de refluxo. De preferência DMF como solvente com carbonato de césio como base a 60-70 °C, é utilizado.
OH
Os compostos de fórmula (XI), em que R1 e R2 e R3 são como definido na fórmula (I) e Y é um grupo de saída adequado tal como um halogéneo, podem ser preparados a partir de compostos de fórmula (XIII) em que R3 é como definido na fórmula (I) e Y é um grupo de saída tal como um halogéneo,
por reação com compostos de fórmula (XIV) , em que R1 e R2 são como definidos na fórmula (I), utilizando um agente de acoplamento adequado, num solvente adequado, a uma temperatura adequada.
R 1,4-dioxano,
Exemplos de agentes de acoplamento adequados incluem HATU, PyBOP®, PyBtOP®, DCCI, CDI, opcionalmente na presença de um excesso de amina, tal como trietilamina ou N, N-diisopropiletilamina. Exemplos de solventes adequados incluem solventes clorados tais como DCM, clorofórmio, ou o 1,2-dicloroetano, ou éteres, tais como tetra-hidrofurano, 2-metiltetra-hidrofurano, éter dietílico, 24 glima ou diglima ou alquilnitrilos tais como acetonitrilo ou butironitrilo. De preferência, é utilizado HATU em acetonitrilo usando o excesso de N-etildiisopropilamina como base a temperatura ambiente.
Método B
Os compostos de fórmula (I), em que R1, R2, R3, R4, R5 e R6 são como definidos na fórmula (I), por reação de compostos de fórmula (III) em que R2, R3, R4, R5 e R6 são como definido na fórmula (I), com agentes de acilação adequados, tais como cloretos de ácido ou com ácidos carboxilicos adequados, utilizando os agentes de acoplamento adequados para se obter compostos em que R1 é NR7C(0)R8, ou por reação com cloretos de sulfonilo adequados com a dar compostos em que R1 é NR7S(0)2R8, ou por reação com aldeídos adequados sob condições de aminação redutora adequadas, para dar compostos em que Ri é NR9R10 Tri . . Exemplos de agentes de acoplamento adequados incluem HATU, PyBOP®, PyBrOP®, DCCI, CDI, opcionalmente na presença de um excesso de amina, tal como trietilamina ou N,N-diisopropiletilamina. Exemplos de solventes adequados incluem solventes clorados tais como DCM, clorofórmio, ou o 1,2-dicloroetano, ou éteres, tais como tetra-hidrofurano, 2-metiltetra-hidrofurano, éter dietilico, 1,4-dioxano, glima ou diglima ou alquilnitrilos tais como acetonitrilo ou butironitrilo. De preferência, é 25 utilizado HATU em acetonitrilo usando o excesso de N-etildiisopropilamina como base a temperatura ambiente.
Exemplos de condições de aminação redutiva apropriadas incluem o uso de um agente redutor adequado na presença de um catalisador ácido adequado e num solvente adequado, na presença ou ausência de um agente de secagem adequado e a uma temperatura adequada. Exemplos de agentes redutores adequados incluem boro-hidreto triacetoxi de sódio ou cianoboro-hidreto de sódio. De preferência, boro-hidreto triacetoxi de sódio é usado. Exemplos de um catalisador ácido adequado incluem ácidos carboxilicos, tais como os de ácido acético, propanoico ou etanoico. De preferência, o ácido acético é usado. Exemplos de solventes adequados incluem solventes clorados tais como DCM, clorofórmio, ou o 1,2-dicloroetano, ou éteres, tais como tetra-hidrofurano, 2-metiltetra-hidrofurano, éter dietilico, 1,4-dioxano, glima ou diglima ou álcoois, tais como etanol, propanol ou butanol. De preferência, o DCM é usado. Exemplos de agentes secantes adequados incluem peneiras moleculares, sulfato de sódio ou sulfato de magnésio. De preferência o sulfato de sódio é usado. As reações podem ser realizadas à temperatura ambiente a temperaturas de refluxo. De preferência, a temperatura ambiente é usada.
Os compostos de fórmula (III) em que R2, R3, R4, R5 e R6 são como definidos na fórmula (I) , podem ser preparados a partir de compostos de fórmula (XV) em que R2, R3, R4, R5 e R6 são como definido na fórmula (I) , e PG é um grupo protetor adequado. Exemplos de grupos protectores adequados incluem terc-butoxicarbonilo, trifluoroacetamida ou benziloxicarbonilo. De preferência, é usado terc-butoxicarbonilo . 26
Condições de desproteção adequadas são empregadas. Por exemplo, para o grupo de proteção terc-butoxicarbonilo, são empregues condições de reação de desproteção ácida apropriadas como o ácido clorídrico ou TFA, quer na presença ou na ausência de um solvente tal como DCM ou tetrahidrofurano.
Os compostos de fórmula (XV) , em que R2, R3, R4, R5 e R6 são tal como foram definidos na fórmula (I), podem ser preparados a partir de compostos de fórmula (XVIII), em que R2, R3, R4 são como definidos na fórmula (I) e X é um cloreto, brometo, iodeto ou um derivado de ácido/éster borónico por reação,
(XVlí) com compostos de fórmula (V) , em que R5 e R6 são como definido na fórmula (I) , e X é um cloreto, brometo, iodeto ou um derivado de ácido/éster borónico usando química de acoplamento cruzado. Exemplos de condições de reação de 27 acoplamento cruzado incluem condições de acoplamento cruzado mediadas por paládio em que um dos parceiros é um cloreto, brometo ou iodeto, com um derivado de ácido ou éster borónico como o outro parceiro ou condições de acoplamento do tipo Ullman em que ambos os parceiros são derivados de cloreto, brometo ou iodados utilizando catálise de cobre. Exemplos de catalisadores mediados por paládio adequados, ligandos, sais, bases e solventes incluem di-acetato de paládio ou complexo DCM dicloreto de bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio(II), ou tetraquistrifenil fosfina paládio; com ligantes tri-ou ciclohexilfosfina, ou 2,2'bis-diciclo-fosfino-1,1'-bifenil ou di-t-butil-fosfino-1,1'-bifenil ou tri-t-butilfosfina; com sais de fosfato de potássio (K3PO4) ou fluoreto de potássio em solventes tais como tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano, água ou acetonitrilo.
Em alternativa, os compostos de fórmula (XV) , em que R2, R3, R4, R5 e R6 são como definido na fórmula (I) podem ser preparados a partir de compostos de fórmula (XVI) em que R2 e R3 são como definido na fórmula (I) e Y é um grupo de saída tal como um halogéneo, por reação com compostos de fórmula (VI) , em que R4, R5 e R6 são como definido na fórmula (I) , num solvente adequado com uma base e temperatura adequadas. Exemplos de solventes adequados incluem N,N-dimetilformamida (DMF), N-metilpirrolidinona, dimetilsulfóxido, acetonitrilo, álcoois, tais como etanol, propanol ou butanol. Exemplos de bases adequadas incluem carbonato de césio, carbonato de potássio, carbonato de sódio ou trialquilaminas, tais como trietilamina ou N,N-diisopropiletilamina. As temperaturas variam desde a temperatura ambiente até à de refluxo. 28
Os compostos de fórmula (XVII), em que R2, R3 e R4 são como definido na fórmula (I) e X é um cloreto, brometo ou iodeto, podem ser preparados a partir de compostos de fórmula (XVIII) em que R3 e R4 são como definido na fórmula (I) e X é cloreto, brometo ou iodeto, por reação
O
com compostos de fórmula (XIX),
{XDQ em que R2 é como definido na fórmula (I) e PG é um grupo de proteção adequado, usando um agente de acoplamento adequado num solvente adequado a uma temperatura adequada.
Exemplos de agentes de acoplamento adequados incluem HATU, PyBOP®, PyBrOP®, DCCI, CDI, opcionalmente na presença de um excesso de amina, tal como trietilamina ou N,N-diisopropiletilamina. Exemplos de solventes adequados 29 incluem solventes clorados tais como DCM, clorofórmio, ou o 1,2-dicloroetano, ou éteres, tais como tetra-hidrofurano, 2-etiltetra-hidrofurano, éter dietilico, 1,4-dioxano, glima ou diglima ou alquilnitrilos tais como acetonitrilo ou butironitrilo. De preferência, é utilizado HATU em acetonitrilo usando o excesso de N-etildiisopropilamina como base à temperatura ambiente.
Exemplos de grupos protetores adequados incluem terc-butoxicarbonilo, trifluoroacetamida ou benziloxicarbonilo. De preferência, é usado terc-butoxicarbonilo.
Os compostos de fórmula (XVIII) , em que R3 e R4 são como definido na fórmula (I) e X é um cloreto, brometo ou iodeto, ou derivado de ácido/éster borónico, podem ser preparados a partir de compostos de fórmula (XIII) em que R3 é como definido na fórmula (I) e Y é um grupo de saida adequado tal como um halogéneo, por reação com compostos de fórmula (XIII), num solvente adequado com uma base e temperatura adequadas. Exemplos de solventes adequados incluem N,N-dimetilformamida (DMF), N-metilpirrolidinona, dimetilsulfóxido, acetonitrilo, álcoois, tais como etanol, propanol ou butanol. Exemplos de bases adequadas incluem carbonato de césio, carbonato de potássio, carbonato de sódio ou trialquilaminas, tais como trietilamina ou N,N-diisopropiletilamina. As temperaturas variam desde a temperatura ambiente até à de refluxo. De preferência DMF como solvente com carbonato de césio como base a 60-70 °C, é utilizado. 30
Método C 30
Os compostos de fórmula (I), em que R1, R2, R3, R4, R5 e R6 são tal como foram definidos na fórmula (I), podem ser preparados a partir de compostos de fórmula (IV), em que R1, R2, R3, R4 são como definidos na fórmula (I) e X é um cloreto, brometo, iodeto ou um derivado de ácido/éster borónico por reação, com compostos de fórmula (V) , em que R4 e R5 são como definido na fórmula (I), e X é um cloreto, brometo, iodeto ou um derivado de ácido/éster borónico usando condições de reação de acoplamento cruzado adequadas.
R* (V)
Exemplos de condições de reação de acoplamento cruzado incluem condições de acoplamento cruzado mediadas por paládio em que um dos parceiros é um cloreto, brometo ou iodeto, com um derivado de ácido ou éster borónico como o outro parceiro ou condições de acoplamento do tipo Ullman em que ambos os parceiros são derivados de cloreto, brometo ou iodados utilizando catálise de cobre. Exemplos de catalisadores mediados por paládio adequados, ligandos, sais, bases e solventes incluem di-acetato de paládio ou complexo DCM dicloreto de bis(difenilfosfino)ferroceno- 31 paládio(II), ou tetraquistrifenil fosfina paládio; com ligantes tri-ou ciclohexilfosfina, ou 2,2'bis-diciclo-fosfino-1,1'-bifenil ou di-t-butil-fosfino-1,1'-bifenil ou tri-t-butilfosfina; com sais de fosfato de potássio (K3PO4) ou fluoreto de potássio em solventes tais como tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano, água ou acetonitrilo.
Os compostos de fórmula (IV) , em que R1, R2, R3 e R4 são como definido na fórmula (I) e X é um cloreto, brometo ou iodeto, podem ser preparados a partir de compostos de fórmula (VI) em que R1, R2 e R3 são como definido na fórmula (I) e Y é um grupo de saída tal como um halogéneo, por reação com compostos de fórmula (XII), em que R4 é como definido na fórmula (I) e X é um cloreto, brometo ou iodeto, num solvente adequado com uma base e temperatura adequadas. Exemplos de solventes adequados incluem N, N-dimetilformamida (DMF), N-metilpirrolidinona, dimetilsulfóxido, acetonitrilo, álcoois, tais como etanol, propanol ou butanol. Exemplos de bases adequadas incluem carbonato de césio, carbonato de potássio, carbonato de sódio ou trialquilaminas, tais como trietilamina ou N,N-diisopropiletilamina. As temperaturas variam desde a temperatura ambiente até à de refluxo.
Método D
Os compostos de fórmula (XV) , em que R1, R2, R3, R4, R5 e R6 são como definido na fórmula (I) a partir de compostos de fórmula (XVI) em que R1, R2 e R3 e Y é um grupo de saída tal como halogéneo, 32
por reação com compostos de fórmula (VI), em que R4, R5 e R6 são como definido na fórmula (I), num solvente adequado com uma base e temperatura adequadas. Exemplos de solventes adequados incluem N,N-dimetilformamida (DMF), N-metilpirrolidinona, dimetilsulfóxido, acetonitrilo, álcoois, tais como etanol, propanol ou butanol. Exemplos de bases adequadas incluem carbonato de césio, carbonato de potássio, carbonato de sódio ou trialquilaminas, tais como trietilamina ou N,N-diisopropiletilamina. As temperaturas variam desde a temperatura ambiente até à de refluxo, utilizando uma base e solvente adequados.
Os compostos de fórmula (VI) , em que R4, R5 e R6 tal como foram definidos na fórmula (I), podem ser preparados a partir de compostos de fórmula (IV) , em que R4 é como definido na fórmula (I) e X é um cloreto, brometo, iodeto ou um derivado de ácido/éster borónico por reação, com compostos de fórmula (X), em que R5 e R6 são como definido na fórmula (I), e X é um brometo, iodeto ou um derivado de ácido/éster borónico sob condições de reação de acoplamento cruzado adequadas. 33
Exemplos de condições de reação de acoplamento cruzado incluem condições de acoplamento cruzado mediadas por paládio em que um dos parceiros é um cloreto, brometo ou iodeto, com um derivado de ácido ou éster borónico como o outro parceiro ou condições de acoplamento do tipo Ullman em que ambos os parceiros são derivados de cloreto, brometo ou iodados utilizando catálise de cobre. Exemplos de catalisadores mediados por paládio adequados, ligandos, sais, bases e solventes incluem di-acetato de paládio ou complexo DCM dicloreto de bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio(II), ou tetraquistrifenil fosfina paládio; com ligantes tri- ou ciclohexilfosfina, ou 2,2'bis-diciclo-fosfino-1,1'-bifenil ou di-t-butil-fosfino-1,1'-bifenil ou tri-t-butilfosfina; com sais de fosfato de potássio (K3PO4) ou fluoreto de potássio em solventes tais como tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano, água ou acetonitrilo.
Método E
Os compostos de fórmula (I), em que R1, R2, R3, R4, R5 e R6 como definidos na fórmula (I) podem ser preparados a partir de compostos de fórmula (VII) em que R3, R4, R5 e R6 são como definido na fórmula (I),
íVlg por reaçao com compostos de fórmula (VIII), em que R1 e R2 são como definido na fórmula (I), 34
<vim usando um agente de acoplamento e solvente adequado e temperatura adequados.
Exemplos de agentes de acoplamento adequados incluem HATU, PyBOP®, PyBrOP®, DCCI, CDI, opcionalmente na presença de um excesso de amina, tal como trietilamina ou N,N-diisopropiletilamina. Exemplos de solventes adequados incluem solventes clorados tais como DCM, clorofórmio, ou o 1,2-dicloroetano, ou éteres, tais como tetra-hidrofurano, 2-metiltetra-hidrofurano, éter dietílico, 1,4-dioxano, glima ou diglima ou alquilnitrilos tais como acetonitrilo ou butironitrilo. De preferência, é utilizado HATU em acetonitrilo usando o excesso de N-etildiisopropilamina como base à temperatura ambiente.
Deve notar-se que, em qualquer um dos métodos acima A-E, a conversão de halogenetos aromáticos, tais como cloretos, brometos ou iodetos podem ser facilmente convertidos em derivados de ácido/éster borónico quer usando intercâmbio halogéneo-lítio utilizando n-butil-lítio, ou sec-butil-litio ou terc-butil-litio num solvente inerte, tal como éter dietilico ou tetrahidrofurano a baixas temperaturas e extinguindo com um tri-alquil-borato tal como borato de trimetilo. Alternativamente, a conversão de halogenetos aromáticos, tais como cloretos, brometos ou iodetos em derivados de ácido/éster borónico é, de preferência, levada a cabo usando um catalisador de paládio e um dioxaborolano tais como 4,4,4', 4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2- 35 dioxaborolano. Por exemplo, utilizando um complexo DCM 1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno e dicloreto de 1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio (II), como o catalisador de paládio e 4,4,4 ' ,4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi (1,3,2-dioxaborolano) como o dioxaborolano em dimetilsulfóxido como solvente, na presença de carbonato de potássio a 80 °C é utilizado.
Os derivados de ésteres borónicos podem ser convertidos em derivados do ácido borónico, utilizando condições de hidrólise ácida ou básica convencionais, a temperatura ambiente até temperaturas de refluxo, com ou sem solventes orgânicos sob condições aquosas. A preparação de vários intermediários e em particular os compostos de fórmula (V), (VIII), (X), (XII), (XIII), (XIV) ou (XIX) em que R1, R2, R3, R4, R5 e R6 são como definidos na fórmula, PG é um grupo protetor adequado, e X e Y são átomos de halogéneo disponíveis comercialmente, bem conhecidos na literatura ou podem ser preparados utilizando métodos conhecidos da literatura ou por adaptação de métodos de rotina descritos na literatura.
Nos processos acima, pode ser desejável ou necessário proteger um grupo ácido ou um grupo hidroxi ou outro potencialmente reativo. Os grupos protetores adequados e os detalhes de processos para a adição e remoção de tais grupos podem ser encontrados em "Protective Groups in Organic Synthesis", 3a Edição (1999) de Greene e Wuts.
Os compostos de fórmula (I) têm atividade como fármacos, em particular como moduladores da atividade do recetor PDE 4, e podem ser utilizados no tratamento de doenças inflamatórias, asma ou COPD. 36
Exemplos de estados de doença que podem ser tratados com um composto da invenção são os seguintes: 1. trato respiratório: doenças obstrutivas das vias aéreas, incluindo: asma, incluindo bronquial, alérgica, intrinseca, extrínseca, induzida por exercício, induzida por fármacos (incluindo aspirina e induzida por NSAID) e asma induzida por pó, tanto intermitente como persistente e de todas as gravidades, e outras causas de hiper-sensibilidade das vias aéreas; doença pulmonar obstrutiva crónica (COPD); bronquite, incluindo bronquite infecciosa e eosinofílica; enfisema; bronquiectasia; fibrose cística; sarcoidose; pulmão do agricultor e doenças relacionadas; pneumonite de hipersensibilidade; fibrose pulmonar, incluindo alveolite fibrosante criptogénica, pneumonias intersticiais idiopáticas, fibrose complicando a terapia anti-neoplásica e infeção crónica, incluindo tuberculose e aspergilose e outras infeções fúngicas; complicações do transplante de pulmão; distúrbios trombóticos e vasculite da vasculatura pulmonar, e hipertensão pulmonar; atividade antitússica, incluindo tratamento de tosse crónica associada com doenças inflamatórias e secretoras das vias respiratórias, tosse e iatrogénica; rinite aguda e crónica incluindo rinite medicamentosa e rinite vasomotora; rinite alérgica perene e sazonal incluindo rinite nervosa (febre dos fenos); polipose nasal; infeção aguda virai, incluindo a constipação comum, e infeção por vírus sincicial respiratório, gripe, coronavírus (incluindo SARS) ou adenovírus; ou esofagite eosinofílica; 2. ossos e articulações: artrites associadas ou incluindo osteoartrite / osteoartrose, tanto primárias quanto secundárias, por exemplo, displasia congénita de 37 quadril; cervical e espondilite lombar e dor lombar e cervical; osteoporose; artrite reumatoide e doença de Still; espondiloartropatias soronegativas, incluindo espondilite anquilosante, artrite psoriática, artrite reativa e espondiloartropatia indiferenciada; artrite sética e outras artropatias relacionadas com infeções e doenças ósseas, tais como tuberculose, incluindo a doença de Potts e sindrome de Poncet; sinovite aguda e crónica induzida por cristais incluindo gota de urato, doença de deposição de cálcio pirofosfato, e apatita de cálcio relacionada com o tendão, bursite e inflamação sinovial; Doença de Behcet; sindrome de Sjogren primária e secundária; esclerose sistémica e esclerodermia limitada; lúpus eritematoso sistémico, doença mista do tecido conjuntivo, e doenças do tecido conectivo indiferenciado; miopatias inflamatórias, incluindo dermatomiositite e polimiosite; polimalgia reumática; artrite juvenil idiopática incluindo artrites inflamatórias de qualquer distribuição conjunta e sindromes associadas e febre reumática e suas complicações sistémicas; vasculites incluindo arterite de células gigantes, arterite de Takayasu, sindrome de Churg-Strauss, poliarterite nodosa, poliarterite microscópica, e vasculites associadas com a infeção virai, reações de hipersensibilidade, crioglobulinas e paraproteinas; lombalgia; Febre familiar do Mediterrâneo, sindrome de Muckle-Wells e Febre Familiar Hibernian, doença de Kikuchi; artralgias induzidas por fármacos, tendonititides e miopatias; 3. dor e remodelação do tecido conjuntivo de lesões musculoesqueléticas devido a lesão ou doença [por exemplo lesão por desporto]: artrites (por exemplo artrite reumatoide, osteoartrite, gota ou artrite gotosa), outra doença das articulações (como a 38 degeneração do disco intervertebral ou degeneração da articulação temporomandibular) , doença de remodelação do osso (tais como osteoporose, doença de Paget ou osteonecrose), policondritite, escleroderma, doença do tecido conectivo misto, espondiloartropatias ou doença periodontal (tal como periodontite); 4. pele: psoriase, dermatite atópica, dermatite de contacto ou outras dermatoses eczematosas, e reações de hipersensibilidade do tipo tardio; fito e fotossensibilização; dermatite seborreica, dermatite herpetiforme, líquen plano, líquen escleroso e atrófico, pioderma gangrenoso, sarcoide da pele, eritematoso de lúpus discoide, pênfigo, penfigoide, epidermólise bolhosa, urticária, angioedema, vasculites, eritemas tóxicos, eosinofilias cutâneas, alopecia areata, calvície de padrão masculino , síndrome de Sweet, síndrome de Weber-Christian, eritema multiforme; celulite, infecciosa e não-infecciosa; paniculite; linfomas cutâneos, cancro de pele não-melanoma e outras lesões displásicas; perturbações induzidas por fármacos, incluindo erupções medicamentosas fixas; 5. olhos: blefarite; conjuntivite, incluindo conjuntivite perene e vernal alérgica; irite; uveíte anterior e posterior; coroidite; autoimune; desordens degenerativas ou inflamatórias que afetam a retina; oftalmite incluindo oftalmite simpática; sarcoidose; infeções, incluindo infeções virais, fúngicas e bacterianas; 6. trato gastrointestinal: glossite, gengivite, periodontite; esofagite, incluindo refluxo; gastro-enterite eosinofílica, mastocitose, doença de Crohn, colite incluindo colite ulcerosa, proctite, prurido ani; doença celíaca, a síndrome do intestino irritável, 39 e alergias relacionadas com alimentos que podem ter efeitos remotos a partir do intestino (por exemplo enxaqueca, rinite ou eczema); 7 abdominal: hepatite, incluindo autoimune, alcoólica e virai; fibrose e cirrose do fígado; colecistite; pancreatite, tanto aguda como crónica; 8 geniturinário: nefrite intersticial e incluindo glomerulonefrite; síndrome nefrótica; cistite incluindo (intersticial) cistite aguda e crónica e úlcera de Hunner; uretrite aguda e crónica, prostatite, epididimite, ooforite e salpingite; vulvo-vaginite; Doença de Peyronie; disfunção erétil (masculina e feminina); 9 rejeição de enxertos: aguda e crónica, por exemplo, a seguir ao transplante de rim, coração, fígado, pulmão, medula óssea, pele ou córnea ou após transfusão de sangue; ou doença crónica do enxerto versus hospedeiro; 10. SNC: doença de Alzheimer e outras doenças demenciais, incluindo CJD e nvCJD; amiloidose; esclerose múltipla e outras síndromes desmielinizantes; aterosclerose e vasculite cerebral; arterite temporal; miastenia grave; dor aguda e crónica (aguda, intermitente ou persistente, quer de origem central ou periférica), incluindo dor visceral, dor de cabeça, enxaqueca, neuralgia trigeminal, dor facial atípica, dor articular e osso, dor decorrente de cancro e invasão do tumor, síndromes de dor neuropática, incluindo neuropatias associadas a diabetes, pós-herpéticas, e VIH; neurosarcoidosis; complicações do sistema nervoso central e periférico dos processos malignos, infecciosos ou autoimunes; 11. outras desordens autoimunes e alérgicas, incluindo tiroidite de Hashimoto, doença de Graves, doença de Addison, diabetes mellitus, púrpura trombótica 40 idiopática, fascite eosinofílica, síndroma de hiper-IgE, síndrome antifosfolipídeo; 12. outras doenças com um componente inflamatório ou imunológico; incluindo síndrome de imunodeficiência adquirida (SIDA), lepra, síndrome Sezary e síndromes paraneoplásicas; 13. cardiovascular: a aterosclerose, afetando a circulação coronariana e periférica; pericardite; miocardite, cardiomiopatias inflamatórias e autoimunes, incluindo sarcoidose do miocárdio; lesões de reperfusão de isquemia; endocardite, valvulite e aortite incluindo infecciosa (por exemplo, sífilis); vasculites; distúrbios de veias proximais e periféricas, incluindo flebite e trombose, incluindo trombose das veias profundas e complicações de veias varicosas; 14. oncologia: tratamento dos cancros comuns incluindo próstata, mama, pulmão, ovário, pâncreas, intestino e do cólon, do estômago, da pele e tumores cerebrais e doenças malignas que afetam a medula óssea (incluindo leucemias) e sistemas linfoproliferativos, tais como linfoma de Hodgkin e não-linfoma de Hodgkin; incluindo a prevenção e o tratamento de recorrências de doenças e tumores metastáticos, e síndromes paraneoplásicas; ou, 15 trato gastrointestinal: doença celíaca, proctite, gastroenterite eosinofílica, mastocitose, doença de Crohn, colite ulcerativa, colite microscópica, colite indeterminada, distúrbio de intestino irritável, síndroma do intestino irritável, diarreia não inflamatória, alergias relacionadas com alimentos que têm efeitos remotos a partir do intestino, por exemplo, enxaqueca, rinite e eczema.
De acordo com uma outra característica da presente invenção é proporcionado um método para o tratamento de um estado de 41 doença mediado por PDE 4 num mamífero, tal como o Homem, que sofre de, ou está em risco de sofrer o referido estado de doença, que compreende a administração a um mamífero com necessidade de tal tratamento, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. A invenção também proporciona um composto da fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para utilização em terapia.
Noutro aspeto, a invenção proporciona a utilização de um composto de fórmula (I), ou um seu sal farmaceut icamente aceitável, no fabrico de um medicamento para utilização em terapia (por exemplo, modular a atividade enzimática de PDE 4) . A invenção proporciona ainda a utilização de um composto de fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, no fabrico de um medicamento para uso no tratamento de: 1. trato respiratório: doenças obstrutivas das vias aéreas, incluindo: asma, incluindo bronquial, alérgica, intrínseca, extrínseca, induzida por exercício, induzida por fármacos (incluindo aspirina e induzida por NSAID) e asma induzida por pó, tanto intermitente como persistente e de todas as gravidades, e outras causas de hipersensibilidade das vias aéreas; doença pulmonar obstrutiva crónica (COPD); bronquite, incluindo bronquite infecciosa e eosinofílica; enfisema; bronquiectasia; fibrose cística; sarcoidose; pulmão do agricultor e doenças relacionadas; pneumonite de hipersensibilidade; fibrose pulmonar, incluindo alveolite fibrosante criptogénica, pneumonias intersticiais idiopáticas, fibrose complicando a 42 terapia anti-neoplásica e infeção crónica, incluindo tuberculose e aspergilose e outras infeções fúngicas; complicações do transplante de pulmão; distúrbios trombóticos e vasculite da vasculatura pulmonar, e hipertensão pulmonar; atividade antitússica, incluindo tratamento de tosse crónica associada com doenças inflamatórias e secretoras das vias respiratórias, tosse e iatrogénica; rinite aguda e crónica incluindo rinite medicamentosa e rinite vasomotora; rinite alérgica perene e sazonal incluindo rinite nervosa (febre dos fenos); polipose nasal; infeção aguda virai, incluindo a constipação comum, e infeção por virus sincicial respiratório, gripe, coronavirus (incluindo SARS) ou adenovírus; ou esofagite eosinofilica; 2. ossos e articulações: artrites associadas ou incluindo osteoartrite / osteoartrose, tanto primárias quanto secundárias, por exemplo, displasia congénita de quadril; cervical e espondilite lombar e dor lombar e cervical; osteoporose; artrite reumatoide e doença de Still; espondiloartropatias soronegativas, incluindo espondilite anquilosante, artrite psoriática, artrite reativa e espondiloartropatia indiferenciada; artrite sética e outras artropatias relacionadas com infeções e doenças ósseas, tais como tuberculose, incluindo a doença de Potts e sindrome de Poncet; sinovite aguda e crónica induzida por cristais incluindo gota de urato, doença de deposição de cálcio pirofosfato, e apatita de cálcio relacionada com o tendão, bursite e inflamação sinovial; Doença de Behcet; sindrome de Sjogren primária e secundária; esclerose sistémica e esclerodermia limitada; lúpus eritematoso sistémico, doença mista do tecido conjuntivo, e doenças do tecido conectivo indiferenciado; miopatias inflamatórias, incluindo dermatomiositite e polimiosite; polimalgia 43 reumática; artrite juvenil idiopática incluindo artrites inflamatórias de qualquer distribuição conjunta e sindromes associadas e febre reumática e suas complicações sistémicas; vasculites incluindo arterite de células gigantes, arterite de Takayasu, sindrome de Churg-Strauss, poliarterite nodosa, poliarterite microscópica, e vasculites associadas com a infeção virai, reações de hipersensibilidade, crioglobulinas e paraproteinas; lombalgia; Febre familiar do Mediterrâneo, sindrome de Muckle-Wells e Febre Familiar Hibernian, doença de Kikuchi; artralgias induzidas por fármacos, tendonititides e miopatias; 3. dor e remodelação do tecido conjuntivo de lesões musculoesqueléticas devido a lesão ou doença [por exemplo lesão por desporto]: artrites (por exemplo artrite reumatoide, osteoartrite, gota ou artrite gotosa), outra doença das articulações (como a degeneração do disco intervertebral ou degeneração da articulação temporomandibular), doença de remodelação do osso (tais como osteoporose, doença de Paget ou osteonecrose), policondritite, escleroderma, doença do tecido conectivo misto, espondiloartropatias ou doença periodontal (tal como periodontite); 4. pele: psoriase, dermatite atópica, dermatite de contacto ou outras dermatoses eczematosas, e reações de hipersensibilidade do tipo tardio; fito e fotossensibilização; dermatite seborreica, dermatite herpetiforme, líquen plano, liquen escleroso e atrófico, pioderma gangrenoso, sarcoide da pele, eritematoso de lúpus discoide, pênfigo, penfigóide, epidermólise bolhosa, urticária, angioedema, vasculites, eritemas tóxicos, eosinofilias cutâneas, alopecia areata, calvície de padrão masculino, sindrome de Sweet, sindrome de Weber-Christian, eritema 44 multiforme; celulite, infecciosa e não-infecciosa; paniculite; linfomas cutâneos, cancro de pele não-melanoma e outras lesões displásicas; perturbações induzidas por fármacos, incluindo erupções medicamentosas fixas; 5. olhos: blefarite; conjuntivite, incluindo conjuntivite perene e vernal alérgica; irite; uveite anterior e posterior; coroidite; auto-imune; desordens degenerativas ou inflamatórias que afectam a retina; oftalmite incluindo oftalmite simpática; sarcoidose; infeções, incluindo infeções virais, fúngicas e bacterianas; 6. trato gastrointestinal: glossite, gengivite, periodontite; esofagite, incluindo refluxo; gastro-enterite eosinofilica, mastocitose, doença de Crohn, colite incluindo colite ulcerosa, proctite, prurido ani; doença celíaca, a síndrome do intestino irritável, e alergias relacionadas com alimentos que podem ter efeitos remotos a partir do intestino (por exemplo enxaqueca, rinite ou eczema); 7 abdominal: hepatite, incluindo autoimune, alcoólica e virai; fibrose e cirrose do fígado; colecistite; pancreatite, tanto aguda como crónica; 8 geniturinário: nefrite intersticial e incluindo glomerulonefrite; síndrome nefrótica; cistite incluindo (intersticial) cistite aguda e crónica e úlcera de Hunner; uretrite aguda e crónica, prostatite, epididimite, ooforite e salpingite; vulvo-vaginite; Doença de Peyronie; disfunção erétil (masculina e feminina); 9 rejeição de enxertos: aguda e crónica, por exemplo, a seguir ao transplante de rim, coração, fígado, pulmão, medula óssea, pele ou córnea ou após transfusão de sangue; ou doença crónica do enxerto versus hospedeiro; 45 10. SNC: doença de Alzheimer e outras doenças demenciais, incluindo CJD e nvCJD; amiloidose; esclerose múltipla e outras sindromes desmielinizantes; aterosclerose e vasculite cerebral; arterite temporal; miastenia grave; dor aguda e crónica (aguda, intermitente ou persistente, guer de origem central ou periférica), incluindo dor visceral, dor de cabeça, enxaqueca, neuralgia trigeminal, dor facial atípica, dor articular e osso, dor decorrente de cancro e invasão do tumor, sindromes de dor neuropática, incluindo neuropatias associadas a diabetes, pós-herpéticas, e VIH; neurosarcoidosis; complicações do sistema nervoso central e periférico dos processos malignos, infecciosos ou autoimunes; 11. outras desordens auto-imunes e alérgicas, incluindo tiroidite de Hashimoto, doença de Graves, doença de Addison, diabetes mellitus, púrpura trombótica idiopática, fascite eosinofílica, síndroma de hiper-IgE, síndrome antifosfolipídeo; 12. outras doenças com um componente inflamatório ou imunológico; incluindo síndrome de imunodeficiência adquirida (SIDA), lepra, síndrome Sezary e sindromes paraneoplásicas; 13. cardiovascular: a aterosclerose, afetando a circulação coronariana e periférica; pericardite; miocardite, cardiomiopatias inflamatórias e autoimunes, incluindo sarcoidose do miocárdio; lesões de reperfusão de isquemia; endocardite, valvulite e aortite incluindo infecciosa (por exemplo, sífilis); vasculites; distúrbios de veias proximais e periféricas, incluindo flebite e trombose, incluindo trombose das veias profundas e complicações de veias varicosas; 14. oncologia: tratamento dos cancros comuns incluindo próstata, mama, pulmão, ovário, pâncreas, intestino e 46 do cólon, do estômago, da pele e tumores cerebrais e doenças malignas que afetam a medula óssea (incluindo leucemias) e sistemas linfoproliferativos, tais como linfoma de Hodgkin e não-linfoma de Hodgkin; incluindo a prevenção e o tratamento de recorrências de doenças e tumores metastáticos, e sindromes paraneoplásicas; ou, 15 tracto gastrointestinal: doença celíaca, proctite, gastro-enterite eosinofílica, mastocitose, doença de Crohn, colite ulcerativa, colite microscópica, colite indeterminada, distúrbio de intestino irritável, síndroma do intestino irritável, diarreia não inflamatória, alergias relacionadas com alimentos que têm efeitos remotos a partir do intestino, por exemplo, enxaqueca, rinite e eczema; num mamífero (por exemplo o Homem).
Num outro aspeto, a invenção proporciona um composto de fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para utilização no tratamento de asma, {tais como brônquica, alérgica, intrínseca, extrínseca ou asma pelo pó, particularmente asma crónica ou inveterada (por exemplo, asma tardia ou hipersensibilidade)}; ou COPD.
Ainda num aspeto adicional, um composto de fórmula (I), ou um seu sal f armaceuticamente aceitável, é útil no tratamento da COPD. A presente invenção também proporciona a utilização de um composto de fórmula (I) , ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, no fabrico de um medicamento para utilização no tratamento de asma, {tais como brônquica, alérgica, intrínseca, extrínseca ou asma pelo pó, particularmente asma crónica ou inveterada (por exemplo, asma tardia ou hipersensibilidade das vias aéreas)}; ou COPD. 47 A fim de utilizar um composto da invenção, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para o tratamento terapêutico de um mamifero, tal como o Homem, o referido ingrediente é normalmente formulado de acordo com a prática farmacêutica padrão como uma composição farmacêutica. Portanto, noutro aspeto, a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica que compreende um composto da fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável (ingrediente ativo), e um adjuvante, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
Num aspeto adicional a presente invenção proporciona um processo para a preparação da referida composição que compreende a mistura do ingrediente ativo com um adjuvante, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável. Dependendo do modo de administração, a composição farmacêutica irá, por exemplo, compreender 0,05-99% p (por cento em peso), tal como 0,05-80% p, por exemplo, 0,10-70% p, tal como a partir de 0,10-50% p, de ingrediente ativo, todas as percentagens em peso sendo baseadas na composição total.
As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser administradas em forma normalizada para a condição de doença que se deseja tratar, por exemplo, por administração tópica (tal como no pulmão e / ou vias aéreas ou na pele), por inalação, por via oral, retal ou parentérica. Para estes fins, os compostos desta invenção podem ser formulados por meios conhecidos na arte. Uma composição farmacêutica adequada desta invenção é uma adequada para administração oral na forma de dosagem unitária, por exemplo um comprimido ou cápsula que contém entre 0,1 mg e 1 g do ingrediente ativo. 48
Cada paciente pode receber, por exemplo, uma dose de 0,001 mgkg-1 a 100 mgkg-1, por exemplo na gama de 0,1 mgkg-1 a 20 mgkg^1, do ingrediente ativo administrado, por exemplo, 1 a 4 vezes por dia. A invenção refere-se a uma terapia de combinação em que um composto da invenção, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou uma composição farmacêutica ou formulação que compreende um composto da invenção, é administrado simultaneamente ou sequencialmente ou como uma preparação combinada com outro agente ou agentes terapêuticos, para o tratamento de uma ou mais das condições listadas.
Em particular, para o tratamento das doenças inflamatórias, tais como (mas não limitadas a) artrite reumatoide, osteoartrite, asma, rinite alérgica, doença pulmonar obstrutiva crónica (COPD), a psoriase, e doença inflamatória do intestino, os compostos da invenção podem ser combinados com os agentes listados abaixo.
Os agentes anti-inflamatórios não-esteróides (seguidamente NSAIDs), incluindo inibidores não-seletivos da ciclo-oxigenase COX-1 / COX-2, quer aplicados topicamente ou sistemicamente (tais como piroxicam, diclofenac, ácidos propiónicos tais como naproxeno, flurbiprofeno, fenoprofeno, cetoprofeno e ibuprofeno, fenamatos tais como ácido mefenâmico, indometacina, sulindac, azapropazona, pirazolonas, tal como fenilbutazona, salicilatos, tal como aspirina); inibidores seletivos COX-2 (tais como meloxicam, celecoxib, rofecoxib, valdecoxib, lumarocoxib, parecoxib e etoricoxib); dadores de óxido nítrico inibidores da ciclo-oxigenase (CINODs); glucocorticosteróides (quer administrados por via tópica, oral, intramuscular, intravenosa, ou intra-articular) ; metotrexato; leflunomida; 49 hidroxicloroquina; d-penicilamina; auronofina ou outras preparações de ouro parentéricas ou orais; analgésicos; diacereina; terapias intra-articulares, tais como derivados de ácido hialurónico; e suplementos nutricionais tais como glucosamina. A presente invenção diz ainda respeito à combinação de um composto da invenção, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em conjunto com uma citocina ou agonista ou antagonista da função de citocina, (incluindo agentes que atuam sobre as vias de sinalização de citocinas, tais como moduladores do sistema SOCS) incluindo alfa-, beta-, e gama-interferons; fator de crescimento tipo insulina do tipo I (IGF-1) ; interleucinas (IL) incluindo IL1 a 17, e antagonistas ou inibidores da interleucina, tais como anacinra; inibidores do fator de necrose tumoral alfa (TNF-a) , tais como anticorpos monoclonais anti-TNF (por exemplo infliximab; adalimumab e CDP-870) e antagonistas do recetor de TNF, incluindo moléculas de imunoglobulina (tal como etanercept) e agentes de baixo peso molecular, tais como a pentoxifilina.
Além disso, a invenção refere-se a uma combinação de um composto da invenção, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, com um Linfócito B com alvo no anticorpo monoclonal (tais como CD20 (rituximab), MRA-alL 16R e Linfócitos T CTLA4 -Ig, HuMax 11-15). A presente invenção diz ainda respeito à combinação de um composto da invenção, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, com um modulador da função do recetor de quimiocina, tais como um antagonista de CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10 e CCR11 (para a família C-C); CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4 e 50 CXCR5 (para a família C-X-C) e C3XCR1 para a família C-3X-C. A presente invenção relaciona-se adicionalmente com a combinação de um composto da invenção, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, com um inibidor de metaloproteases de matriz (MMPs), ou seja, as estromelisinas, as colagenases e as gelatinases, bem como agrecanase; por exemplo colagenase-1 (MMP-1), colagenase-2 (MMP-8), colagenase-3 (MMP-13), estromelisina-1 (MMP-3), estromelisina-2 (MMP-10), e estromelisina- 3 (MMP-11) e MMP-9 e MMP-12, incluindo agentes, tais como a doxiciclina. A presente invenção diz ainda respeito à combinação de um composto da invenção, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e um inibidor da biossíntese dos leucotrienos, inibidor da 5-lipoxigenase (5-LO) ou antagonista da proteína ativadora de 5-lipoxigenase (FLAP), tais como; zileuton; ABT-761; fenleuton; tepoxalin; Abbott-79175; Abbott-85761; uma N-(5-substituída)tiofeno-2-alquilsulfonamida; 2,6-di-terc-butilfenolhidrazonas; metoxitetrahidropirano tais como Zeneca ZD-2138; o composto SB-210661; um composto 2-cianonaftaleno piridinil-substituído, tal como L-739,010; um composto 2-cianoquinolina, tal como L-746530; ou um composto de índole ou quinolina como MK-591, MK-886 e BAY x 1005. tal como A presente invenção relaciona-se adicionalmente com a combinação de um composto da invenção, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e um antagonista do recetor para os leucotrienos (LT) B4, LTC4, LTD4 e LTE4. seleccionado a partir do grupo consistindo de fenotiazin-3-ilo, tal como L-651,392; compostos amidino, tais como CGS-25019c; benzoxalaminas, tal como ontazolast; 51 benzenocarboximidamidas, tais como BIIL 284/260; e compostos como zafirlucast, ablukast, montelucaste, pranlucaste, verlukast (MK-679), RG-12525, Ro-245913, iralukast (CGP 45715A), e BAY x 7195. A presente invenção diz ainda respeito à combinação de um composto da invenção, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e um inibidor de fosfodiesterase (PDE), tais como um metilxantanina incluindo teofilina e aminofilina; um inibidor seletivo da isoenzima PDE, incluindo um inibidor de PDE4 um inibidor da isoforma PDE4D ou um inibidor da PDE5. A presente invenção relaciona-se adicionalmente com a combinação de um composto da invenção, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e um antagonista do recetor de tipo 1 da histamina, tais como cetirizina, loratadina, desloratadina, fexofenadina, acrivastina, terfenadina, astemizol, azelastina, levocabastina, clorfeniramina, prometazina, ciclizina ou mizolastina; aplicado oralmente, topicamente ou parentericamente. A presente invenção diz ainda respeito à combinação de um composto da invenção, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e um inibidor da bomba de protões (tais como omeprazol) ou um antagonista gastroprotetor do recetor da histamina tipo 2. A presente invenção relaciona-se adicionalmente com a combinação de um composto da invenção, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e um antagonista do recetor da histamina tipo 4. 52 A presente invenção diz ainda respeito à combinação de um composto da invenção, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e de um agente simpaticomimético vasoconstritor do agonista adrenocetor alfa-1/ alfa-2, tais como propil-hexedrina, fenilefrina, fenilpropanolamina, efedrina, pseudoefedrina, cloridrato de nafazolina, cloridrato de oximetazolina, cloridrato de tetrahidrozolina, cloridrato de xilometazolina, cloridrato de tramazolina ou cloridrato de etilnorepinefrina. A presente invenção relaciona-se adicionalmente com a combinação de um composto da invenção, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e um agente anticolinérgico, incluindo o antagonista do recetor muscarínico (Ml, M2, e M3) , tais como atropina, hioscina, glicopirrolato, brometo ipratrópio, brometo de tiotrópio, brometo de oxitrópio, pirenzepina ou telenzepina. A presente invenção diz ainda respeito à combinação de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um agonista do beta-adrenorrecetor (incluindo os subtipos de recetores beta 1-4), tais como isoprenalina, salbutamol, formoterol, salmeterol, terbutalina, orciprenalina, mesilato de bitolterol, indacaterol ou pirbuterol ou um enantiómero quiral dos mesmos. A presente invenção relaciona-se adicionalmente com a combinação de um composto da invenção, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e uma cromona, tal como cromoglicato de sódio ou nedocromil de sódio. A presente invenção diz ainda respeito à combinação de um composto da invenção, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, com um glucocorticóide, tal como flunisolida, 53 acetonido de triamcinolona, dipropionato de beclometasona, budesonida, propionato de fluticasona, ciclesonida ou furoato de mometasona. A presente invenção relaciona-se adicionalmente com a combinação de um composto da invenção, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, com um agente que modula um recetor de hormona nuclear, tal como PPARs. A presente invenção diz ainda respeito à combinação de um composto da invenção, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em conjunto com uma imunoglobulina (Ig) ou preparação de Ig ou um antagonista ou anticorpo que modela a função de Ig tais como anti-IgE (por exemplo, omalizumab). A presente invenção relaciona-se adicionalmente com a combinação de um composto da invenção, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e outro agente anti-inflamatório sistémico ou topicamente aplicado, tal como a talidomida ou um seu derivado, um retinoide, ou ditranol calcipotriol. A presente invenção diz ainda respeito à combinação de um composto da invenção, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e combinações de aminossalicilatos e sulfapiridina, tais como sulfassalazina, mesalazina, balsalazida e olsalazina; e agentes imunomoduladores, como as tiopurinas e corticosteróides, como a budesonida. A presente invenção relaciona-se adicionalmente com a combinação de um composto da invenção, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em conjunto com um agente antibacteriano, tais como um derivado de penicilina, uma 54 tetraciclina, um macrólido, um beta-lactame, uma fluoroquinolona, metronidazol, um aminoglicosídeo inalatório; um agente antiviral incluindo aciclovir, famciclovir, valaciclovir, ganciclovir, cidofovir, amantadina, rimantadina, ribavirina, zanamavir e oseltamavir; um inibidor de protease, tais como indinavir, nelfinavir, ritonavir e saquinavir; um inibidor de nucleósido da transcriptase reversa, tais como didanosina, lamivudina, estavudina, zalcitabina ou zidovudina; ou um inibidor de transcriptase reversa não-nucleósido tais como nevirapina ou efavirenz. A presente invenção diz ainda respeito à combinação de um composto da invenção, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e um agente cardiovascular, tais como um bloqueador do canal de cálcio, um bloqueador beta-adrenérgico, um inibidor da enzima conversora da angiotensina (ACE), um antagonista do recetor da angiotensina-2; um agente de redução de lípidos, tais como uma estatina ou um fibrato; um modulador da morfologia das células do sangue, tais como pentoxifilina; um trombolitico, ou um anticoagulante, tal como um inibidor da agregação de plaquetas. A presente invenção relaciona-se adicionalmente com a combinação de um composto da invenção , ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e um agente do CNS, tais como antidepressivos (tais como sertralina), uma droga anti- Parkinsoniana i [tais como deprenilo, L -dopa, ropinirol, pramipexol, um inibidor da MAOB, tais como selegina e rasagilina, um inibidor do comP, tal como Tasmar, um inibidor de A-2, um inibidor de recaptação de dopamina, um antagonista do NMDA, um agonista da nicotina, um agonista da dopamina ou um inibidor da sintase neuronal do óxido 55 nítrico), ou uma droga anti-Alzheimer, tais como donepezil, rivastigmina, tacrina, um inibidor de COX-2, propentofilina ou metrifonato. A presente invenção diz ainda respeito à combinação de um composto da invenção, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e um agente para o tratamento da dor aguda ou crónica, tais como um analgésico de ação central ou periférica (por exemplo um opioide ou derivado do mesmo), carbamazepina, fenitoína, valproato de sódio, amitriptilina ou outros agentes anti-depressivos, paracetamol ou um agente não-esteróide anti-inflamatório. A presente invenção relaciona-se adicionalmente com a combinação de um composto da invenção, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em conjunto com um agente anestésico local parentérico ou topicamente aplicado (incluindo inalado) como a lidocaína ou um seu derivado.
Um composto da presente invenção, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, pode também ser usado em combinação com um agente anti-osteoporose incluindo um agente hormonal, tal como o raloxifeno ou um bifosfonato, tal como alendronato. A presente invenção diz ainda respeito à combinação de um composto da invenção, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em conjunto com um: (i) inibidor da triptase; (ii) antagonista do fator de ativação de plaguetas (PAF); (iii) inibidor da enzima de conversão de interleucina (ICE); (iv) inibidor de IMPDH; (v) inibidores de moléculas de adesão incluindo antagonistas de VLA-4; (vi) catepsina; (vii) inibidor da cinase, tal como um inibidor da tirosina cinase (tais como Btk, Itk, Jak3 ou MAP, por exemplo, 56
Gefitinib ou mesilato de Imatinib), uma serina / treonina cinase (tais como um inibidor de uma cinase MAP, tais como p38, JNK , proteína quinase A, B ou C, ou IKK) ou uma cinase envolvida na regulação do ciclo celular (tal como uma cinase dependente cilina); (viii) inibidor da desidrogenase da glucose-6-fosfato; (ix) antagonista do recetor cinina-B.subi. - ou B.sub2.; (x) agente anti-gota, por exemplo a colchicina; (xi) inibidor da xantina oxidase, por exemplo, alopurinol; (xii) agente uricosuric, por exemplo probenecid, sulfinpirazona ou benzbromarona; (xiii) secretagogue de crescimento hormonal; (xiv) fator de crescimento transformante (TGFP); (xv) fator de crescimento derivado das plaquetas (PDGF); (xvi) fator de crescimento de fibroblastos por exemplo fator de crescimento de fibroblastos básico (bFGF); (xvii) fator de estimulação de colónias de granulócitos de macrófagos (GM-CSF); (xviii) creme de capsaicina; (xix) antagonista do recetor de taciquinina NK.subl. ou NK.sub3., tal como NKP-608C, SB-233412 (talnetant) ou D-4418; (xx) inibidor da elastase, tais como UT- 77 ou ZD-0892; (xxi) inibidor da enzima conversora de TNF-alfa (TACE); (xxii) inibidor da sintase do óxido nítrico induzida (iNOS); (xxiii) a molécula homóloga do recetor quimioatrator expressa nas células TH2, (tal como um antagonista do CRTH2); (xxiv) inibidor de p38; (xxv) agente de modulação da função dos recetores do tipo Toll (TLR), (xxvi) agente de modulação da atividade de recetores ofpurinérgicos como P2X7; (xxvii) inibidor da ativação do fator de transcrição, como NFkB, API, ou STATS; ou (xxvii) um agonista do recetor não-esteroidal de glucocorticóides (GR-recetor).
Numa outra forma de realização, a presente invenção proporciona um produto farmacêutico compreendendo, em combinação, um primeiro ingrediente ativo que é um composto 57 de fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como aqui anteriormente descrito, e pelo menos um ingrediente ativo adicional selecionado a partir de: - • um agonista recetor adrenérgico β2 ., • um modulador da função do recetor de quimiocina, • um inibidor da função quinase, • um inibidor de protease, • um agonista de recetores de glucocorticoides esteroidal, • um agente anticolinérgico, e um • um agonista de recetores de glucocorticoides não esteroidal. 0 produto farmacêutico de acordo com esta forma de realização pode, por exemplo, ser uma composição farmacêutica compreendendo os primeiro e mais ingredientes ativos em mistura. Alternativamente, o produto farmacêutico pode, por exemplo, compreender os primeiros e mais ingredientes ativos em composições farmacêuticas separadas adequadas para administração simultânea, sequencial ou em separado a um paciente que dele necessite. 0 produto farmacêutico da presente forma de realização é de uso particular no tratamento de doenças respiratórias, tais como asma, COPD ou rinite.
Exemplos de um agonista do recetor adrenérgico β2 que pode ser utilizado no produto farmacêutico de acordo com esta forma de realização incluem metaproterenol, isoproterenol, isoprenalina, albuterol, salbutamol (eg como sulfato), formoterol (por exemplo, como fumarato), salmeterol (eg como o xinafoato ) , terbutalina, orciprenalina, bitolterol (por exemplo, como mesilato), pirbuterol ou indacaterol. 0 agonista recetor adrenérgico^2 desta forma de realização pode ser umagonista de ação de longa duração β2, por exemplo, salmeterol (eg como o xinafoato) , formoterol (por 58 exemplo, como fumarato), bambuterol (por exemplo, como cloridrato), carmoterol (TA 2005, identificado quimicamente como 2(1H)quinolona, 8-hidroxi-5-[l-hidroxi-2-[[2-(4-metoxi-fenil)-1-metiletil] amino]etil]-monocloridrato, [R-(R*,R*)], também identificado por Chemical Abstracts Service Registry Número 137888-11-0 e divulgado na Patente US N 0 4579854), indacaterol (CAS n° 312753-06-3; QAB-149), derivados de formanilida eg 3— (4—{ [6—({ (2R)—2—[3 — (formilamino)-4-hidroxifenil]-2- hidroxietil}amino)hexil]oxi}-butil)benzenossulfonamida como divulgado no documento WO 2002/76933, derivados de benzenossulfonamida ex 3-(4-{ [ 6-({ (2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroxi-metil)feniljetil}amino)- hexil]oxi}butil)benzenossulfonamida como divulgado no documento WO 2002/88167, agonistas do recetor de anilina arilo como divulgado no documento WO 2003/042164 e WO 2005/025555, derivados de índole como descrito em WO 2004/032921 e US 2005/222144, e compostos GSK 159797, GSK 159802, GSK 597901, GSK 642444 e GSK 678007.
Exemplos de um modulador da função do recetor de quimiocina que pode ser utilizado no produto farmacêutico de acordo com esta forma de realização incluem um antagonista do recetor de CCR1.
Exemplos de um inibidor da função quinase que pode ser utilizado no produto farmacêutico de acordo com esta forma de realização incluem um inibidor da quinase p38 e um inibidor de IKK.
Exemplos de um inibidor de protease que pode ser utilizado no produto farmacêutico de acordo com esta forma de realização incluem um inibidor de elastase de neutrófilos ou de um inibidor de MMP12. 59
Exemplos de um agonista do recetor de glucocorticoides esteroides que pode ser utilizado no produto farmacêutico de acordo com esta forma de realização incluem budesonida, fluticasona (por exemplo, como éster de propionato), mometasona (por exemplo, como éster de furoato), beclometasona (por exemplo, como 17-propionato ou ésteres de 17, 21-dipropionato), ciclesonida, loteprednol (como por exemplo, loteprednol), dicloacetato (como por exemplo dicloacetato), triamcinolona (por exemplo, como acetonida), flunisolida, zoticasone, flumoxonide, rofleponida, butixocort (por exemplo, como éster de propionato), prednisolona, prednisona, tipredano, ésteres de esteroides, por exemplo, éster S-fluorometilo do ácido 6a, 9a-difluoro-17a-[ (2-furanilcarbonil)oxi]-11β-hidroxi-l6a-metil-3-οχο-androsta-1,4-dieno-carbotioico 17p-carbotióico, éster S-(2-oxo-tetra-hidro furano-3S-ilo) do ácido 6a,9a-difluoro-ΙΙβ-hydroxy-16a-metil-3-oxo-17a-propioniloxi-androsta-l, 4-dieno-17p-carbotióico e éster S-fluorometilo do ácido 6a, 9a-difluoro-l^-hidroxi-16a-metil-17a-[(4-metil-l,3-tiazol-5-carbonil) oxi] -3-oxo-androsta-l, 4-άϊβηο-17β-θ3Λο^οϊοο, ésteres de esteroides de acordo com o documento DE 4129535, os esteroides de acordo com a WO 2002/00679, WO 2005/041980, ou esteroides GSK 870086, GSK 685698 e GSK 799943.
Exemplos de um agente anticolinérgico que pode ser utilizado no produto farmacêutico de acordo com esta forma de realização incluem, por exemplo, um antagonista do recetor muscarinico (por exemplo, um antagonista Ml, M2 ou M3, tal como um antagonista de M3), por exemplo, ipratrópio (como por exemplo, brometo), tiotrópio (por exemplo, como o brometo), oxitrópio (por exemplo, como o brometo), tolterodina, pirenzepina, telenzepina, brometo de 60 glicopirronio (R, tal como, brometo de R-glicopirronio ou uma mistura de R, S- e brometo de R-glicopirronio); mepensolato (por exemplo, como o brometo), um derivado de guinuclidina, tais como brometo de 3(R)-(2-hidroxi-2,2-di-tien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano como descrito nos documentos US 2003/0055080, derivados de quinuclidina, como descrito em WO 2003/087096 e WO 2005/115467 e DE 10050995; ou GSK 656398 ou GSK 961081.
Exemplos de um modulador de um agonista de recetores de glucocorticoides não esteroides que pode ser utilizados no produto farmacêutico de acordo com esta forma de realização incluem os descritos no documento W02006 / 046916.
Um composto da invenção, ou um seu sal f armaceut icamente aceitável, pode também ser usado em combinação com um agente terapêutico existente para o tratamento do cancro, por exemplo, os agentes adequados incluem: (i) um fármaco anti-neoplásico / antiproliferativo, ou uma combinação do mesmo, como utilizados em oncologia médica, tal como um agente alquilante (por exemplo, cis-platina, carboplatina, ciclofosfamida, mostarda nitrogenada, melfalano, clorambucil, bussulfano ou uma nitrosoureia) ; um antimetabolito (por exemplo, um antifolato, tais como fluoropirimidinas como 5- fluorouracilo ou tegafur, raltitrexed, metotrexato, arabinosido de citosina, hidroxiureia, gemcitabina ou paclitaxel); um antibiótico anti-tumoral (por exemplo, uma antraciclina, tais como adriamicina, bleomicina, doxorubicina, daunomicina, epirubicina, idarubicina, mitomicina- C, dactinomicina ou mitramicina); um agente anti-mitótico (por exemplo, um alcaloide da vinca, tais como vincristina, vinblastina, vindesina ou 61 vinorrelbina ou um taxóide, tais como taxol ou taxotere); ou um inibidor da topoisomerase (por exemplo, uma epipodofilotoxina, tais como etoposido, teniposido, amsacrina, topotecano ou uma camptotecina); (ii) um agente citostático, como um anti-estrogénio (por exemplo, tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno ou iodoxifeno), um recetor de estrogénio para baixo regulador (por exemplo fulvestrant), um anti-androgénio (por exemplo, bicalutamida, flutamida, nilutamida ou acetato de ciproterona), um antagonista de LHRH ou agonista de LHRH (por exemplo goserelina, leuprorelina ou buserelina), um progestagénio (por exemplo acetato de megestrol), um inibidor da aromatase (por exemplo como anastrozol, letrozol, vorazol ou exemestano) ou um inibidor da 5a-redutase tais como finasterida; (iii) um agente que inibe a invasão de células de cancro (por exemplo, um inibidor da metaloproteinase como marimastat ou um inibidor da função do recetor ativador do plasminogénio da uroquinase); (iv) um inibidor da função do fator de crescimento, por exemplo: um anticorpo do fator de crescimento (por exemplo, o anti-anticorpo anti-erb trastuzumab erb B2, ou o anticorpo anti-erb BI cetuximab [C225]), um inibidor da farnesil transferase, um inibidor da tirosina cinase ou um inibidor da quinase de serina / treonina, um inibidor da família do fator de crescimento epidérmico (por exemplo, um inibidor da tirosina-cinase da família EGFR, tais como a N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metoxi-6 (3- morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (gefitinib, AZD1839), N-(3-etinilfenil)-6,7-bis (2- metoxietoxi)quinazolin-4-amina (erlotinib, OSI-774) ou 6-acrilamido-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(3- 62 morfolinopropoxi) quinazolin-4-amina (Cl 1033)), um inibidor da família do fator de crescimento derivado das plaquetas da família, ou um inibidor da família do fator de crescimento de hepatócitos; (v) um agente ant iangiogénico, tal como um que inibe os efeitos do fator de crescimento endotelial vascular (por exemplo, o anticorpo do fator de crescimento de células endoteliais vasculares bevacizumab, um composto divulgado no documento WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 ou WO 98/13354), ou um composto que funciona por um outro mecanismo (por exemplo, linomida, um inibidor da função integrina ανβ3 ou uma angiostatina);
(vi) um agente de danificaçao vascular, tal como combretastatin A4 ou um composto divulgado nos documentos WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 ou WO 02/08213; (vii) um agente utilizado na terapia anti-sentido, por exemplo, um direcionado para um dos alvos listados acima, tais como ISIS 2503, um antimensageiro anti-ras; (viii) um agente utilizado numa abordagem de terapia de genes, por exemplo, abordagens para substituir genes aberrantes, tais como p53 aberrante ou BRCA1 ou BRCA2 aberrante, GDEPT (terapia de enzima pró-fármaco dirigida ao gene), abordagens tais como aquelas que utilizam citosina-desaminase, timidina-cinase ou uma enzima nitro-redutase bacteriana e abordagens para aumentar a tolerância do paciente à quimioterapia ou radioterapia, tal como terapia de genes de resistência a múltiplos fármacos; ou, (ix) um agente utilizado numa abordagem imunoterapêutica, por exemplo, abordagens ex-vivo e in-vivo para aumentar a imunogenicidade das células tumorais do doente, tal como a transfecção com citocinas, tais como interleucina 2, interleucina 4 ou fator de estimulação 63 63 abordagens abordagens tais como citocinas, tumorais utilizando de colónias de granulócitos de macrófagos, para diminuir a anergia das células T, utilizando células imunes transfectadas, células dendriticas transfectadas com abordagens utilizando linhas celulares transfectadas com citocinas e abordagens anticorpos anti-idiotipicos. A invenção será agora ilustrada pelos seguintes Exemplos não-limitativos em que, a menos que indicado de outra forma: (i) quando dado, os dados de 1H NMR são citados e estão na forma de valores delta para os principais protões de diagnóstico, apresentados em partes por milhão (ppm) relativamente ao tetrametilsilano (TMS) como um padrão interno, determinados a 300 MHz ou 400 MHz utilizando perdeutério DMS0-D6 (CD3SOCD3) ou CDCI3 como solvente, a menos que indicado de outra forma; (ii) os espetros de massa (MS) foram realizados com uma energia eletrónica de 70 eletrões-volt no modo de ionização quimica (Cl) utilizando uma sonda de exposição direta. Onde indicado, a ionização foi efetuada por ionização por eletropulverização (ES) ou ionização quimica à pressão atmosférica (APCI), ou ionização multimodo, uma combinação de ionização ES e APCI. Sempre que os valores para m/z são indicados, em geral, apenas os iões que indicam a massa parental são relatados, e os iões de massa citados são os iões de massa positivos ou negativos: [M]+, [M+H]+ ou [M-H] (iii) Os compostos em titulo e subtítulo dos exemplos e métodos foram nomeados utilizando Struct = Name 9.0.7 de CambridgeSoft Corporation. (iv) A menos que indicado de outra forma, HPLC de fase inversa foi realizada utilizando uma coluna de sílica 64 de fase inversa Symmetry™, ou Xterra™, Sunfire™, X-Bridge™, todas disponíveis a partir de Waters Corp. (v) Todos os exemplos do título foram isolados quer como sais de ácido mono- ou bis-trifluoroacético após HPLC a menos que indicado em contrário (v) as seguintes abreviaturas são utilizadas: DMF N, N-Dimetilformamida DIPEA N, N-diisopropiletilamina HATU hexanofluorofosfato de 0-(7-Azabenzotriazol-l-N,N,N',N'-tetrametilurónio il) - D CM diclorornetano TA Temperatura ambiente THF tetra-hidrofurano TFA Ácido Trifluoroacético BOC terc-butoxicarbonilo HPLC Cromatografia líquida de alta pressão D Dia (s) H Hora(s) Min Minuto (s) DMSO Dimetilsulfoxido EtOAc Acetato de Etilo EDCI Cloridrato de N-(3-Dimetilaminopropil) etilcarboimida -Ν'- HOBt Hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (vi) As Colunas Gemini estão disponíveis a partir de Phenomenex (http://www.phenomenex.com)
Os materiais de partida para os Exemplos a seguir ou estão comercialmente disponíveis ou são facilmente preparados por 65 métodos convencionais a partir de materiais de partida conhecidos.
Os Exemplos 9, 10, 11, 12, 21, 22, 23, 26, 30, 43, 44, 47, 50, 51, 52, 53, 73, 79, 105, 110, 115, 116, 128, 136, 152, 158, 159, 161 e 164 não fazem parte da presente invenção, mas são mantidos apenas como referência.
Exemplo 1 N-((ls,4s)-4-(5-fluoro-2-(4'-(piperazin-l-ilmetil)bifenil- 3-iloxi)nicotinamido)ciclohexil)-5, 6,7,8- tetrahidroimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida
Passo (a) terc-butil (ls,4s)-4-(5-fluoro-2-(3- iodofenoxi)nicotinamido)ciclohexilcarbamato
Uma mistura de ácido 2-cloro-5-fluoronicotinico (4,5 g, 25,63 mmol), carbonato de césio (16,70 g, 51,27 mmol) e 3-iodofenol (5,64 g, 25,63 mmol) num solvente de DMF (50 mL) foi aquecida a 60 °C durante 48 h. A mistura foi vertida em água (200 mL) e o produto foi extraído em EtOAc. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio. A filtração e evaporação deram origem a uma espuma castanha (7,5 g). Este sólido foi dissolvido em DMF (50 mL) e à solução foi adicionado DIPEA (13,43 mL, 76,90 mmol) seguido de HATU (9,75 g, 25,63 mmol) e a mistura foi agitada à TA durante 10 min. A esta solução foi adicionado terc-butil(ls, 4s)-4-aminociclohexilcarbamato (5,49 g, 25,63 mmol) e a mistura foi agitada durante a noite. A mistura de reação foi 66 vertida em água e o produto foi recolhido por filtração e seco in vacuo para dar o composto em subtítulo como um sólido amarelado pálido. Rendimento: 4,1 g !H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8,35 (dd, J= 8,2, 3,2 Hz, 1H) , 8,06 (d, J= 3,3 Hz, 1H) , 7,84 (d, J= 7,1 Hz, 1H) , 7,65 (dt, J= 7,6, 1,4 Hz, 1H) , 7,53 (t, J= 1,7 Hz, 1H) , 7,23 - 7,11 (m, 2H) , 4,41 (s, 1H) , 4,21 - 4,10 (m, 1H) , 3,63 (s, 1H) , 1,87 - 1,75 (m, 6H), 1,75 - 1,62 (m, 2H), 1,44 (s, 9H).
[M+H]+ - tBu =500 (MultiModo+)
Passo (b) N—((ls,4s)—4—aminociclohexil)—5—fluoro—2—(3— iodofenoxi)nicotinamida A uma solução de terc-butil(ls, 4s)-4-(5-fluoro-2-(3-iodofenoxi)nicotinamido)ciclohexilcarbamato (2 g, 3,60 mmol) em DCM (10 mL) adicionou-se TFA (5,55 mL, 72,02 mmol) e a mistura foi agitada à TA durante 1 h. A mistura foi evaporada até à secura e o resíduo foi retomado em água e o pH foi ajustado para 10 por adição de 0,88 de amoníaco aquoso. 0 sólido resultante foi recolhido por filtração e seco in vacuo para dar o composto do subtítulo. Rendimento: 1,3 g [M+H]+ = 456 (MultiModo+)
Passo (c) N-((ls,4s)-4-(5-fluoro-2-(3- iodofenoxi)nicotinamido)ciclohexil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridina- 2-carboxamida A uma solução de ácido 5,6,7,8-tetra-hidroimidazo [1,2— a]piridina-2-carboxílico (0,183 g, 1,10 mmol) em DMF seco (10 mL) foi adicionado DIPEA (0,575 mL, 3,29 mmol) seguido de HATU (0,418 g, 1,10 mmol) . A mistura foi deixada a agitar durante 10 min à temperatura ambiente. A esta mistura adicionou-se N-((ls, 4s)-4-aminociclo-hexil)-5-fluoro-2-(3-iodofenoxi)-nicotinamida (0,5 g, 1,10 mmol) e a mistura foi agitada durante a noite, vertida em água e o 67 produto bruto foi recolhido por filtraçao, seco in vacuo para dar o composto do subtítulo. Rendimento: 0,354 g !H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,36 (dd, J= 8,0, 3,0 Hz, 1H) , 8,06 (d, J= 3,1 Hz, 1H) , 7,86 (d, J= 7,3 Hz, 1H) , 7,64 (dt, J= 7,2, 1,3 Hz, 1H) , 7,55 (t, J= 1,8 Hz, 1H) , 7,40 (s, 1H) , 7,23 - 7,12 (m, 2H) , 6,94 (d, J= 7,3 Hz, 1H) , 4,20 (s, 1H) , 4,08 (d, J= 3,5 Hz, 1H) , 3,98 (t, J= 8,6 Hz, 3H) , 2,85 (q, J= 6,2 Hz, 2H) , 2,05 - 1, 73 (m, 11H) .
[M+H]+ =604 (MultiModo+)
Passo (d) N-((ls,4s)-4-(5-fluoro-2-(4'-(piperazin-1- ilmetil)bifenil-3-iloxi)nicotinamido)ciclohexil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida
Uma mistura de diacetoxipaládio (8 mg, 0,04 mmol) e diciclohexil(2',6'-dimetoxibifenil-2-il)fosfina (30 mg, 0,0 7 mmol) foi agitada durante 10 min num solvente de acetonitrilo seco (7 mL). A esta mistura adicionou-se consecutivamente: - uma solução de carbonato de potássio (151 mg, 1,09 mmol) em água (15 mL) , seguido de N-((ls, 4s)-4-(5-fluoro-2-(3-iodofenoxi)nicotinamido)ciclo-hexil) -5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida (220 mg, 0,36 mmol) e finalmente ácido 4-((4(terc-butoxicarbonil)piperazin-l-il)metil) fenilborónico (122 mg, 0,36 mmol). A mistura resultante foi agitada e aquecida a 70 °C durante 1 h. A mistura foi deixada a arrefecer até à TA. A camada orgânica foi extraída com EtOAc e lavou-se bem com água. Os orgânicos foram separados e evaporados até à secura. O resíduo foi retomado em TFA (7 mL) e deixado em repouso durante 1 h. A mistura foi evaporada até à secura e o produto bruto foi purificado por HPLC preparativa numa coluna Waters X-Terra usando um gradiente de 95-50% de solução aquosa de 0,1% de TFA em acetonitrilo como eluente. As frações contendo o composto desejado foram liofilizadas para dar o composto do título como um sólido incolor. Rendimento=130 mg. 68 68 !H NMR (300 ΜΗζ, DMSO) δ 8,90 (s, 1Η) , 8,39 (d, J= 6,9 Hz, 1H) r 8,25 (d, J= 3,1 Hz, 2H), 8, 06 - 7 , 94 (m, 2H) , 7,70 (d, J= 8 , 3 Hz , 2H), 7,56 - 7,43 (m, 4H) r 7,23 - 7,17 (m, 1H) , 4,0 6 (t, J= 10,6 Hz, 2H), 3, r 91 (d, = 17,5 Hz, 4H) , 3, 23 (s, 4H) , 2,88 (t, J= 6,1 Hz, 6H) , 1, 99 - 1,83 (m, 6H) , 1,79 -1,63 (m, 1H) .
[M+H]+ =652 (MultiModo+)
Exemplo 2 N-((ls, 4s)-4-(1,5-dimetil-lH-pirazol-3-carboxamido)ciclohexil)-5-fluoro-2-(4'-hidroxi-2'-(morfolinometil)bifenil—3—iloxi)nicotinamida y
Passo (a) N-((ls,4s)-4-(1,5-dimetil-lH-pirazol-3- carboxamido)ciclohexil)-5-fluoro-2-(3-iodofenoxi)nicotinamida A uma solução de ácido 1,5-dimetil-lH-pirazol-3-carboxílico (0,123 g, 0,88 mmol) em DMF seco (10 mL) foi adicionado DIPEA (0,460 mL, 2,64 mmol) seguido por HATU (0,334 g, 0,88 mmol) . A mistura foi deixada a agitar durante 10 min à TA. A esta mistura adicionou-se N-((ls,4s)-4-aminociclo-hexil)-5-fluoro-2-(3-iodofenoxi)nicotinamida (0,400 g,0,88 mmol) e a mistura agitada durante a noite, vertida em água e o produto bruto foi recolhido por filtração, seco e usado no passo (c) sem qualquer purificação. 69 [Μ+Η]+ =577 (MultiModo+)
Passo (b) ácido 4-hidroxi-2-(morfolinometil)fenilborónico
Morfolina (1,19 mL, 13,7 mmol) foi adicionada a uma solução de 2-bromo-5-hidroxibenzaldeído (2,5 g, 12,4 mmol) em DCM (20 mL) e agitou-se durante 20 min. Triacetoxiboro-hidreto de sódio (2,90 g, 13,7 mmol) foi adicionado e agitou-se durante 2h. A reação foi extinta com metanol e agitada durante 1 h. A solução foi concentrada in vacuo, dissolvida em metanol e carregada sobre uma coluna SCX (50 g), lavando com metanol. Com a eluição com amoníaco metanólico e concentração do eluente, obteve-se o 4-bromo-3- (morfolinometil)fenol (3 g, 11,02 mmol), que foi dissolvido em THF (60 mL) , arrefecido até -78 °C e terc-butil-lítio (19,45 mL, 33,07 mmol) (1,7 M) foi adicionado gota a gota. A mistura de reação foi agitada durante 10 min, em seguida, aquecida a 0 °C durante 15 min. A reação foi então arrefecida até -78 °C e adicionou-se borato de triisopropilo (7,63 mL, 33,07 mmol). A reação foi aquecida à TA e agitada durante 1 hora. Hidróxido de amónio aquoso saturado foi adicionado e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (200 mL), as fases foram separadas, a fase aquosa foi ainda extraída com EtOAc. Os extractos orgânicos combinados foram lavados com salmoura saturada (200 mL). A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e evaporou-se para dar o composto do subtítulo. Rendimento: 2,45 g MS: [M+H]+ =238 (MultiModo+)
Passo (c) N-((ls,4s)-4-(1,5-dimetil-lH-pirazol-3- carboxamido)ciclohexil)-5-fluoro-2-(4'-hidroxi-2'-(morfolinometil)bifenil-3-iloxi)nicotinamida A uma solução de diciclohexil(2',6'-dimetoxibifenil-2-il)fosfina (28 mg, 0,07 mmol) em acetonitrilo (15,00 mL) 70 foi adicionado acetato de paládio (II) (8 mg, 0,03 mmol) e a mistura foi agitada durante 10 min à temperatura ambiente. A esta solução foi adicionado como solução de carbonato de potássio (144 mg, 1,04 mmol) em água (5 mL) seguido de N-((ls, 4s)-4-(1,5-dimetil-lH-pirazol-3-carboxamido)ciclo-hexil)-5-fluoro-2-(3- iodofenoxi)nicotinamida (200 mg, 0,35 mmol) e ácido 4-hidroxi-2 (morfolinometil)fenilborónico (82 mg, 0,35 mmol). A mistura foi então aquecida a 70 °C durante 3 h. A mistura foi vertida em água, extraída em EtOAc, e o produto bruto foi purificado por HPLC preparativa numa coluna Waters X-Terra utilizando um gradiente de 95-5% de solução aquosa de amoníaco a 0,2% em acetonitrilo como eluente. As frações contendo o composto desejado foram evaporadas até à secura para se obter o composto do título como um sólido castanho. Rendimento: 21 mg !h : MR (3 00 MHz, DMSO) δ 8 ,33 - 8, 23 (m, 2H) , 8, 07 - 8, 00 (m 1H) , 7, 43 (t, J= 7,9 Hz, 1H) , 7, 27 (s, 1H) , 7, 22 - 7, 12 (m 4H) , 7, 06 (d, J= 8,3 Hz, 1H) , 6, 88 (s, 1H) , 6, 69 (d, J= 8, Hz, 1H) , 6 , 38 (s , 1H), 3 , 99 (s t 1H) , 3, ,83 (s r 1H) , 3, 72 (d J= 1,2 Hz, 4H) , 3,49 - 3,22 (m , 4H) , 2,24 (d, J=12 ,9 Hz 8H) , 1, 78 - 1, 56 (m, 8H) • MS: [M+H]+ = 643 (MultiModo+)
Exemplo 3 trifluoroacetato de N-((ls,4s)-4-((1,5-dimetil-lH-pirazol-3-il)metilamino)ciclohexil)-5-fluoro-2-(4'-hidroxi-2'-(morfolinometil)bifenil-3-iloxi)nicotinamida 71
Passo (a) terc-butil (ls,4s)-4-(5-fluoro-2-(4'-hidroxi-2'- (morfolinometil)bifenil-3- iloxi)nicotinamido)ciclohexilcarbamato A uma solução de diciclohexil(2',6'-dimetoxibifenil-2-il)fosfina (0,177 g, 0,43 mmol) em acetonitrilo (60,0 mL) foi adicionado acetato de paládio (II) (0,049 g, 0,22 mmol) e a mistura foi agitada durante 10 min à TA. A esta solução foi adicionada uma solução de carbonato de potássio (0,896 g, 6,48 mmol) em água (20 mL) seguido de terc-butil (ls, 4s)-4- (5-fluoro-2-(3-iodofenoxi) nicotinamido)ciclohexilcarbamato (1,2 g) (do exemplo 1 passo a), e ácido 4-hidroxi-2-(morfolinometil)f enilborónico (0,512 g, 2,16 mmol) (do exemplo 2 passo b). A mistura foi então aquecida a 70 °C durante 3 h. A mistura foi vertida em água, extraída com AcOEt e o produto bruto foi purificado por HPLC preparativa numa coluna Waters X-Terra utilizando um gradiente de 95-5% de amónia aquosa a 0,2% em acetonitrilo como eluente. As frações contendo o composto desejado foram evaporadas até à secura para se obter o composto do subtítulo como um sólido castanho. Rendimento: 4 90 mg MS: [M+H]+ =621 (MultiModo+) 72
Passo (b) dihidrocloreto de N-((ls,4s)-4-aminociclohexil)-5-fluoro-2-(4'-hidroxi-2'-(morfolinometil)bifenil-3-iloxi)nicotinamida A uma solução de terc-butil (IS, 4S)-4-(5-fluoro-2-(4'-hidroxi-2'-(morfolinometil)bifenil-3- iloxi)nicotinamido)ciclohexilcarbamato (478 mg, 0,77 mmol) em DCM (3 mL) foi adicionado TFA (3 mL, 38, 94 mmol) . A mistura foi agitada à TA durante 2 h. A mistura foi evaporada até à secura e adicionou-HCl etéreo. A mistura foi evaporada até à secura e, em seguida, o processo foi repetido mais duas vezes para converter o composto no sal de HC1. Isto deu um pó de cor bege e foi utilizado sem purificação adicional no passo (c). Rendimento: 550 mg MS: [M+H]+ =521 (MultiModof)
Passo (c) trifluoracetato de N-((ls,4s)-4-((1,5-dimetil-lH-pirazol-3-il)metilamino)ciclohexil)-5-fluoro-2-(4'-hidroxi-2'-(morfolinometil)bifenil-3-iloxi)nicotinamida A uma solução de N-((ls,4s)-4-aminociclo-hexil)-5-fluoro-2-(4'-hidroxi-2'-(morfolinometil)bifenil-3-iloxi)-nicotinamida, 2HC1 (100 mg, 0,17 mmol) em DCM (3 mL) foi adicionada trietilamina (0,047 mL, 0,34 mmol), 1,5-dimetil-lH-pirazol-3-carbaldeído (21 mg, 0,17 mmol) e em seguida ácido acético (9,65 pL, 0,17 mmol). A mistura foi agitada à TA durante 50 min. Triacetoxiboro-hidreto de sódio (71,4 mg, 0,34 mmol) foi então adicionado e a mistura agitada durante 3 h. A mistura foi adicionada a metanol/água e, em seguida, purificada utilizando HPLC preparativa de fase inversa (eluente = TFA (aq) / MeCN, coluna XBridge), as frações apropriadas foram combinadas e concentradas in vacuo para dar um óleo. Por trituração com éter este deu um sólido branco que foi filtrado e seco durante a noite a 40 °C para dar o composto do titulo como um sólido branco. Rendimento: 52 mg 73 !H nmr (400 MHz, CDC13) δ 8,17 (dd, J= 7,9, 3,1 Hz r 1—1 8,08 (d , J= = 7,4 Hz, 1H) , 8,01 (d, J= 3,1 Hz, 1H) , 7, 46 (t, J= 7 ,8 Hz, 1H) , 7,18 - 7,12 (m, 4H), 7,07 (d, J= = 7 ,7 Hz, 1H) , 6, 90 i (dd, J: = 8,5, 1,8 Hz, 1H), 6,08 (s, 1H) , 4, 29 (s, 3H) , 4, 04 i (s, 2H ), 3,77 - 3,73 (m, 4H), 3,68 (s, 3H) r 3,16 - 3, 07 (m, 3H) , 2, 68 - 2,59 (m, 2H), 2,20 ( s, 3H ) , 2, 05 - 1,89 (m, 6H) , 1,75 - 1, 66 (m, 2H) . MS: [M+H]+ =629 (MultiModo+)
Exemplo 4
Trifluoracetato de N-((ls,4s)-4-(bis((1,5-dimetil-lH-pirazol-3-il)metil)amino)ciclohexil)-5-fluoro-2-(4'-hidroxi-2'-(morfolinometil)bifenil-3-iloxi)nicotinamida
A uma solução/suspensão de N-((ls, 4s)-4-aminociclo-hexil)-5-fluoro-2-(4'-hidroxi-2'-(morfolinometil)bifenil-3-iloxi)-nicotinamida, 2HC1 (250 mg, 0,42 mmol) em DCM (10 mL) foi adicionado 1,5-dimetil-lH-pirazol-3-carbaldeido (105 mg, 0,84 mmol), trietilamina (0,059 mL, 0,42 mmol) e em seguida ácido acético (0,024 mL, 0,42 mmol). A mistura foi deixada a agitar à TA durante 10 min antes de triacetoxiboro-hidreto de sódio (89 mg, 0,42 mmol) ser adicionado e a mistura deixada a agitar TA durante 2 h. A mistura foi concentrada in vácuo e, em seguida, dissolvida em acetato de etilo e lavada com NaHCCh saturado (aq) , seca (MgSCh) e 74 evaporada para dar um resíduo. Este foi dissolvido em metanol e purificado por HPLC preparativa de fase inversa (eluente = TFA (aq) / MeCN) as frações apropriadas foram combinadas e evaporadas para dar um óleo que por trituração com éter foi filtrado e seco durante a noite a 40 °C sob vácuo para dar o composto do título como um sólido branco. Rendimento: 120 mg !H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,33 (d, J= 7,7 Hz, 1H) , 8,08 - 8,02 (m , 2H) , 7,45 (t, J= 7, 9 Hz, 1H) , 7 ,37 (d, J= 1,5 Hz, 1H) , 7, 23 (dd , J= 8 ,2, 1 ,8 Hz, 1H) , 7, 17 (t, J= 1,8 Hz, 1H) , 7, 13 (d, J= 8,5 Hz, 1H) , 7,04 (d, J= = 7,4 Hz , 1H) , 6, 91 (dd, J= = 8 ,5, 2, 1 Hz , 1H) t 6, 32 (s, 2H) , 4,38 - 4,34 (m, 1H) , 4, 27 (s, 2H) , 4,10 (s , 4H) , 3, 81 (s, 4H) , 3,72 (s, 6H) , 3, 16 - 3, 06 (m, 3H) , 2, 72 - 2, 63 (m , 2H) , 2,27 - 2,20 (m, 8H) , 2,15 - 2,06 (m, 5H) , 1, 64 - 1,55 (m, 2H) .
[M+H]+ =737 (MultiModo+) (calc=737,3173)
Exemplo 5 5-fluoro-2-(4'-hidroxi-2'-(morfolinometil)bifenil-3-iloxi)-N-((ls,4s)-4-((2-metiltiazol-4-il)metilamino)ciclohexil)nicotinamida
A uma solução de N-( (ls,4s)-4-aminociclo-hexil)-5-fluoro-2-(4'-hidroxi-2'-(morfolinometil)bifenil-3-iloxi) -nicotinamida, bis-trifluoroacetato (150 mg, 0,20 mmol) em DCM (5 mL) foi adicionada trietilamina (0,056 mL, 0,40 mmol). Após 5 min 2-metil-1,3-tiazol-4-carbaldeído (25,5 mg, 0,20 mmol) e ácido acético (0,011 mL, 0,20 mmol) foram 75 adicionados. A mistura foi agitada à TA durante 30 min antes de triacetoxiboro-hidreto de sódio (85 mg, 0,40 mmol) ser adicionado e a mistura foi agitada à TA durante a noite. A mistura foi evaporada e o resíduo dissolvido em metanol e purificado por HPLC preparativa de fase inversa (eluente = NH3 (ag) / MeCN) . As frações apropriadas foram combinadas e evaporadas para dar um óleo. Este foi dissolvido no mínimo de acetonitrilo e, em seguida, foi precipitado com água. Esta suspensão foi em seguida evaporada e o sólido foi seco durante a noite a 40 °C sob vácuo para dar o composto do título como um sólido branco. Rendimento: 32 mg MS: [M+H]+=632,2 (calc=632,2707) (MultiModef)
Exemplo 6 5-fluoro-2-(4'-hidroxi-2'-(morfolinometil)bifenil-3-iioxi)- N- ((ls,4s)-4-((6-metilpiridin-2- il)metilamino)ciclohexil)nicotinamida
A uma solução de N-((ls,4s)-4-aminociclo-hexil)-5-fluoro-2-(4'-hidroxi-2'-(morfolinometil)bifenil-3-iloxi) -nicotinamida, bis-trifluoroacetato (150 mg, 0,20 mmol) em D CM (5 mL) foi adicionada trietilamina (0,056 mL, 0,40 mmol). Após 5 min 6-metilpiridina-2-carboxaldeído (24,27 mg, 0,20 mmol) e ácido acético (0,011 mL, 0,20 mmol) foram adicionados. A mistura foi agitada à TA durante 30 min antes de triacetoxiboro-hidreto de sódio (85 mg, 0,40 mmol) 76 ser adicionado e a mistura foi agitada à TA durante a noite. A mistura foi evaporada e o resíduo dissolvido em metanol e purificado por HPLC preparativa de fase inversa (eluente = NH3 (aq) / MeCN) . As frações apropriadas foram combinadas e evaporadas para dar um óleo. Este foi dissolvido no mínimo de acetonitrilo e, em seguida, foi precipitado com água. A suspensão foi em seguida evaporada e o sólido foi seco durante a noite a 40 °C sob vácuo para dar o composto do título como um sólido branco. Rendimento: 31 mg !H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,34 (d, J= 5,1 Hz, 1H) , 8,11 - 8,03 (m, 2H) , 7,46 (dt, J= 33,3, 7,6 Hz, 2H), 7,25 (d, J= 11,5 Hz, 2H) , 7,11 (d, J= 7,7 Hz, 1H) , 7, 06 - 7, 00 (m, 2H) , 6,91 (s, 1H) , 6,63 (d, J= 6,2 Hz, 1H) , 4,20 (s, 1H) , 3,88 (s, 2H), 3,54 (s, 4H), 3,32 (s, 2H), 2,75 (s, 1H), 2,50 (s, 3H) , 2,31 (s, 4H) , 1,91 - 1,55 (m, 8H) . MS: [M+H]+=626,2 (calc=626,3142) (MultiMode+)
Exemplo 7 5-fluoro-2-(4'-hidroxi-2' -(morfolinometil)bifenil-3-iloxi)-N-((ls,4s)-4-(2-hidroxi-5-metilbenzilamino)ciclohexil)nicotinamida
A uma solução de N-((ls,4s)-4-aminociclo-hexil)-5-fluoro-2-(4'-hidroxi-2'-(morfolinometil)bifenil-3-iloxi)-nicotinamida, bis-trifluoroacetato (150 mg, 0,20 mmol) em D CM (5 mL) foi adicionada trietilamina (0,056 mL, 0,40 mmol). Após 5 min 2-hidroxi-5-metilbenzaldeído (27,3 mg, 77 0,20 mmol) e ácido acético (0,011 mL, 0,20 mmol) foram adicionados. A mistura foi agitada à TA durante 30 min antes de triacetoxiboro-hidreto de sódio (85 mg, 0,40 mmol) ser adicionado e a mistura foi agitada à TA durante a noite. A mistura foi evaporada e o residuo dissolvido em metanol e purificado por HPLC preparativa de fase inversa (eluente = NH3 (aq) / MeCN) . As frações apropriadas foram combinadas e evaporadas para dar um óleo. Este foi dissolvido no mínimo de acetonitrilo e, em seguida, foi precipitado por adição de água. A suspensão foi evaporada e o sólido foi seco durante a noite a 40 °C sob vácuo para dar o composto do título como um sólido branco. Rendimento: 22 mg !H NMR (400 MHz, ( 2DC13) δ 8,35 (dd, J= 8,2, 3, ,1 Hz, , 1H) , i—1 \—1 00 - 8, 06 (m, 2H) , 7,47 (t, J= = 7,9 Hz , 1H) t 7,: 27 (d, J= 6, 9 Hz, 1H) , 7,22 (s, 1H) t 7,16 - 7,11 (m, 2H) r 7, 00 (d, J= 2,3 Hz, 1H) , 6, 94 (d, J= 7, ,9 Hz, 1H), 6, 78 - 6, 73 (m , 2H), 6, 67 (d , J= 8,2 Hz , 1H), 4, 23-4 ,17 (m, 1H) , 3, 89 (s , 2H) , 3,57 (t , J= 4,2 Hz , 4H), 3, ,37 (s, , 2H), 2 ,72 (d, J = 3 , 1 Hz, 1H) , 2, 34 (s , 4H) , 2,22 (s, r 3H) , 1,86 - 1,74 (m 7 6H) , 1,53 - 1,44 (m, 2H) MS: [M+H]+=641,2 (calc=641,3139) (MultiMode+)
Exemplo 8 5-fluoro-2-(4'-hidroxi-2'-(morfolinometil)bifenil-3-iloxi)-N-((ls,4s)-4-((5-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)metilamino)ciclohexil)nicotinamida 78
A uma solução de N-((ls, 4s)-4-aminociclo-hexil)-5-fluoro-2-(4'-hidroxi-2'-(morfolinometil)bifenil-3-iloxi) -nicotinamida, bis-trifluoroacetato (150 mg, 0,20 mmol) em DCM (5 mL) foi adicionada trietilamina (0,056 mL, 0,40 mmol). Após 5 min 5-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-carbaldeído (32,1 mg, 0,20 mmol) e ácido acético (0,011 mL, 0,20 mmol) foram adicionados. A mistura foi agitada à TA durante 30 min antes de triacetoxiboro-hidreto de sódio (85 mg, 0,40 mmol) ser adicionado e a mistura foi agitada à TA durante a noite. A mistura foi evaporada e o resíduo dissolvido em metanol e purificado por HPLC preparativa de fase inversa (eluente = NH3 (aq) / MeCN) . As frações apropriadas foram combinadas e evaporadas para dar um óleo. Este foi dissolvido no mínimo de acetonitrilo e, em seguida, foi precipitado com água. Esta suspensão foi em seguida evaporada e o sólido foi seco durante a noite a 40 °C sob vácuo para dar o composto do título como um sólido branco. Rendimento: 62 mg !H NMR (4 00 MHz, CDC13) δ 8 , 35 (dd, J= 8, 2, 3,1 Hz f 1H) , 8,08 - 8, 02 (m, 2H) , 7, 47 - 7, 35 (m, 3H) , 7, 24 - 7, 21 (m, 2H) , 7, , 14 (dd, J= 8 ,8, 7,0 Hz , 1H) , 7,09 (d, J= = 8 ,2 Hz, 1H) , 7, 00 (d, J= 8,5 Hz, 1H) , 6 ,91 (d, J= 2 ,1 Hz, 1H) r 6, 66 - 6, 59 (m, , 2H), 4,18 (S, 1H) , 3 ,97 (s, 2H) , 3, r 54 - - 3, 46 (m, 4H) , 3, 27 (s, 2H), 2 , 80 (s, 1H) , 2,52 (s, 3H) , 2, 32 - 2,24 (m, 4H) , 1, 88 - 1, 69 (m, 6H) , 1,62 - 1,52 (m, 2H) 79 MS: [M+H]+=665,3 (calc=665,3251) (MultiMode+)
Exemplo 9 N-((ls,4s)-4-(2-(2'-((dimetilamino)metil)-4' -hidroxibifenil-3-iloxi)-5-fluoronicotinamido)ciclohexil)-2-metiltiazol-4-carboxamida
QH
Passo (a) terc-butil (ls,4s)-4-(5-fluoro-2-(3-(4, 4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenoxi)nicotinamido)ciclohexilcarbamato
Dicloreto de 1,1-Bis(difenilfosfino)ferroceno (0,202 g, 0,36 mmol) e 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio (II), complexo de DCM (0,294 g, 0,36 mmol) foram agitados em conjunto em dimetilsulfóxido seco (12 mL) durante 10 min, em seguida, acetato de potássio (2,121 g, 21,61 mmol), uma solução de terc-butil (ls, 4s)-4-(5-fluoro-2-(3-iodofenoxi)nicotinamido)ciclohexilcarbamato (4,00 g, 7,20 mmol) em dimetilsulfóxido (24 mL) e bis(pinacolato)diboro (2,432 g, 9,58 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi aquecida a 80 °C durante 16 h. A mistura de reação foi deixada em repouso durante -4 horas, em seguida, água (-20 mL) foi adicionada e a mistura agitada durante 1 h. 0 sólido foi removido por filtração e lavado com água (3 x 10 mL), em seguida, purificado por cromatografia flash em sílica (Combi-Flash Companion, lOOg SNAP), gradiente de eluição de 50 a 60% de EtOAc em isohexano. As frações puras 80 foram evaporadas até à secura, para o composto do subtítulo sob a forma de uma espuma de cor creme. Rendimento: 3,51 g !H NMR (400 MHz , CDC13) δ 8,35 (dd, J = c\] 00 3,1 Hz, 1H) 8, 06 - 8,03 (m, 2H), 7, 76 o. > <L II <1 > Hz, 1H) , 7,56 (d, J : 2, 6 Hz, 1H) , 7, 49 (t, J = 7,7 Hz, 1H) , 7, 28 - 7,25 (m, 1H) 4, 44 - 4,38 (m, 1H) , 4 ,19 - 4,14 (m, 1H) , 3, 65 - 3,59 (m 1H), 1,85 - 1,67 (m, 8H), 1,42 (s, 9H), 1,35 (s, 12H). MS: [M+H]+ =556 (MultiModo+)
Passo (b) terc-butil (ls,4s)4-(5-fluoro-2-(2'-formil-4'-hidroxibifenil-3-iloxi)nicotinamido)ciclohexilcarbamato
Acetato de paládio (II) (0,092 g, 0,41 mmol) e 2-diciclo-hexilfosfino-2',6'-dimetoxi-1,1'-bifenilo (S-Phos) (0,336 g, 0,82 mmol) foram agitados em acetonitrilo (20 mL) durante 15 min, em seguida, uma solução de carbonato de potássio (4,24 g, 30,68 mmol) em água (40 mL) foi adicionada, seguida por 2-bromo-5-hidroxibenzaldeído (2,467 g, 12,27 mmol) e uma solução de terc-butil(ls,4s)-4-(5-fluoro-2-(3-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi)nicotinamido)ciclohexilcarbamato (5,68 g, 10,23 mmol) em acetonitrilo (27 mL) . A mistura de reação foi aquecida a 70 °C durante 8 horas e em seguida deixada em repouso durante a noite. O acetonitrilo foi evaporado e EtOAc foi adicionado ao resíduo aquoso. As camadas foram separadas e o material aquoso extraído com EtOAc (8 x) . Os extractos orgânicos combinados foram lavados com água e salmoura saturada. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e filtrada para remover o agente de secagem, deixando uma fina suspensão. Os voláteis foram evaporados e a goma resultante parcialmente dissolvida em acetona. A suspensão foi filtrada para dar uma amostra do composto do subtítulo (3,646 g) como um pó esbranquiçado. 0 filtrado foi adsorvido sobre 22 g de sílica e purificado por cromatografia flash em sílica (Combi-Flash Companion, 81 coluna de 100 g Biotage SNAP), gradiente de eluição de 20 a 60% de EtOAc em iso-hexano. As frações puras foram evaporadas até à secura para se obter uma outra amostra do composto do subtítulo como um sólido amarelo pálido (0,797 g). Rendimento: 4,443 g !H NMR (' 400 MHz, DMSO) δ 10, 07 (br s, 1H) , 9, 88 (s, 1H) , 8,26 - 8, . 25 (m , 2H) , 8,02 (dd, . J = 7 ,9, 3, 1 Hz, 1H), 7, 54 - 7,50 (m, 1H) , 7,38 (d, J = 8 ,5 Hz, 1H) , 7 ,28 (d, J = 2, 6 Hz, 1H) , 7, 27 - 7,23 (m, 3H) , 7 ,15 (dd, J = 8 ,5, 2,8 Hz, 1H) , 6,61 - 6, 59 (m, 1H), 3, 8 9 - 3, 85 (m, 1H) , 3,38 - 3,34 (m, 1H) , 1, 74 - 1,53 (m, 8H) , 1,36 ( s, 9H) e MS: [M-H]-=548 (MultiModo+)
Passo (c) terc-butil (ls,4s)-4-(2-(2'- ((dimetilamino)metil)-4'-hidroxibifenil-3-iloxi)-5-fluoronicotinamido) ciclohexilcarbamato A uma solução de terc-butil(ls, 4s)-4-(5-fluoro-2-(2'-formil-4'-hidroxibifenil-3- iloxi)nicotinamido)ciclohexilcarbamato (1,2 g, 2,18 mmol) em D CM (10 mL) foi adicionada uma solução 2M de dimetilamina em THF (5,46 mL, 10,92 mmol) e ácido acético (0,125 mL, 2,18 mmol). A mistura foi agitada à TA durante 10 min antes de triacetoxiboro-hidreto de sódio (0,926 g, 4,37 mmol) ser adicionado e a mistura foi agitada durante 1 h. A mistura foi diluída com DCM e lavada com solução de NaHCCb saturado (aq) (2x) , seca (MgSCd) e evaporada para dar o composto do subtítulo como uma espuma. Rendimento: 1,2g MS: [M+H]+ =579 (MultiModo+)
Passo (d) bis-cloridrato de N-((ls,4s)-4-aminociclohexil)-2- (2' - ((dimeti.lamino) metil) -4 ’ -hidroxibifenil-3-iloxi) —5-fluoronicotinamida 82 A uma solução de terc-butil(ls, 4s)-4-(2(2'-((dimetilamino)metil)-4'-hidroxibifenil-3-iloxi)-5-fluoronicotinamido)ciclohexilcarbamato (1,2 g, 2,07 mmol) em DCM (10 mL) foi adicionado TFA (10 mL, 129,80 mmol). A mistura foi agitada à TA durante a noite. A mistura foi evaporada até à secura para dar uma espuma. A espuma foi então dissolvida em DCM e HC1 etéreo foi adicionado (10 mL de HC1 2 M em éter) . A suspensão resultante foi evaporada até à secura e o processo foi repetido mais duas vezes para dar um sólido que foi triturado com éter, isolado por filtração e seco durante a noite a 40 °C sob vácuo para dar o composto do subtítulo. Rendimento: 850 mg MS: [M+H]+ =479 (MultiModo+)
Passo (e) trifluoracetato de N-((ls,4s)-4-(2-(2'-((dimetilamino)metil)-4'-hidroxibifenil-3-iloxi)-5-fluoronicotinamido)ciclohexil)-2-metiltiazol-4-carboxamida A uma solução de ácido 2-metil-1,3-tiazol-4-carboxílico (38,9 mg, 0,27 mmol) em acetonitrilo (5 mL) foi adicionado DIPEA (0,095 mL, 0,54 mmol) e HATU (103 mg, 0,27 mmol). A mistura foi deixada a agitar à TA durante 10 min antes de uma solução de N-((ls,4s)-4-aminociclo-hexil)-2-(2 '-((dimetilamino)metil)-4'-hidroxibifenil-3-iloxi)-5-fluoronicotinamida, 2HC1 (150 mg, 0,27 mmol) em MeCN (5 mL) com 2 eq de DIPEA serem adicionados e a mistura foi agitada à TA durante a noite. A mistura foi purificada usando HPLC preparativa de fase inversa (eluente = TFA (aq) / MeCN), as frações apropriadas foram combinadas e evaporadas para dar um óleo. Por trituração com éter, o óleo deu o composto do título como um sólido incolor, que foi seco. Rendimento: 105 mg !H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,36 (dd, J= 8,2, 3,1 Hz, 1H) , 8,02 (d, J= 3,3 Hz, 1H), 7,97 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H) , 7,54 (t, J= 7,9 Hz, 1H) , 7,33 (s, 1H) , 7,25 - 7,19 (m, 83 3H) , 7, 13 (d, J= 7, 7 Hz, 1H) , 7,07 (t, 03 1—1 II •"D Hz, 1H) , 6,95 (d, J= s,; 5 Hz , 1H) , 4,27 - 4,21 ( m, 3H), 4, 08 - - 4,01 (m, 1H) , 2, . 66 (s, 3H) , 2,58 (s, 6H) , 1 , 97 - 1,83 (m, 6H) , 1,71 - 1, 62 (m, 2H) e MS: [M+H]+=604,2 (calc=604,2394) (MultiMode + )
Exemplo 10 N-((ls,4s)-4-(2-(2'-((dimetilamino)metil)-4'-hidroxibifenil-3-iloxi)-5-fluoronicotinamido)ciclohexil)-6-metilpicolinamida
A uma solução de ácido 6-metilpicolínico (37,3 mg, 0,27 mmol) em acetonitrilo (5 mL) foi adicionado DIPEA (0,095 mL, 0,54 mmol) e HATU (103 mg, 0,27 mmol) . A mistura foi deixada a agitar à TA durante 10 min antes de uma solução de N-((ls,4s)-4-aminociclo-hexil)—2 —(2 * — ((dimetilamino)metil)-4'-hidroxibifenil-3-iloxi) -5-fluoronicotinamida, 2HC1 (150 mg, 0,27 mmol) em MeCN (5 mL) com 2 eq de DIPEA serem adicionados e a mistura foi agitada à TA durante a noite. A mistura foi purificada usando HPLC preparativa de fase inversa (eluente = TFA (aq) / MeCN), as frações apropriadas foram combinadas e evaporadas para dar um óleo. Por trituração com éter, o óleo deu o composto do título como um sólido incolor, que foi seco. Rendimento: 83 mg ΧΗ NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,36 (dd, J= 8,2, 3,1 Hz, 1H) , 8,08 (d, J= 7,4 Hz, 1H) , 8,03 - 7, 99 (m, 2H) , 7,95 (d, J= 7,7 Hz, 1H) , 7,73 (t, J= 7,7 Hz, 1H) , 7,52 (t, J= 7,8 Hz, 84 1H) , 7, 30 ~ 7, r 2 6 (m, 2H) , 7,21 (dd, J= 8,2, 1,8 Hz r 1H) , 7,18 (d , J= = 8, 5 Hz 1H) , 7,12 (d, J= 7,7 Hz, 1H) , 7, 08 (d, J= 1 ,5 Hz, 1H) , 6 , 92 (d, J= 8, 2 Hz, 1H) , 4, 28 - 4, 25 (m, 1H) , 4, 21 (s, 2H) , 4, 07 - - 4,02 (m, 1H), 2,56 (s, 6H) r 2,49 (s, 3H) , 1, 99 - i, 86 (m, 6H), 1, 75 - 1,66 (m, 2H) . MS: [M+H]+= = 598 ,2 ( cal c=5 9 8,2829) (MultiModo+)
Exemplo 11 N-((ls,4s)-4-(2-(2'-((dimetilamino)metil)-4'-hidroxibifenil-3-iloxi)-5-fluoronicotinamido)ciclohexil)-5-metilimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida
A uma solução de ácido 5-metil-imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxílico (47,9 mg, 0,27 mmol) em acetonitrilo (5 mL) foi adicionado DIPEA (0,095 mL, 0,54 mmol) e HATU (103 mg, 0,27 mmol) . A mistura foi deixada a agitar à TA durante 10 min antes de uma solução de N-((ls,4s)-4-aminociclo-hexil)-2-(2'-((dimetilamino)metil)-4'-hidroxibifenil-3-iloxi)-5-fluoronicotinamida, 2HC1 (150 mg, 0,27 mmol) em MeCN (5 mL) com 2 eq de DIPEA serem adicionados e a mistura foi agitada à TA durante a noite. A mistura foi purificada usando HPLC preparativa de fase inversa (eluente = TFA (aq) / MeCN), as frações apropriadas foram combinadas e evaporadas para dar um óleo. Por trituração com éter, o óleo deu o composto do título como um sólido incolor, que foi seco durante a noite sob vácuo a 40 °C.
Rendimento: 32 mg 85 Ή NMR (400 ΜΗζ, CDC13) δ 8,35 (s, 1H) , 8, 25 (dd, J= = 7,9, 3, , 1 Hz, 1H) , 8, 04 (d, i—1 m II P Hz, \—1 7, 62 - 7,50 (m, 3H) r 7, 24 - - 7,09 (m , 5H) , 7,01 (d, J= 6,2 Hz, 1H) , 6,86 (dd, j= 8 ,5, 2,3 Hz r 1 H) , 4,28 - 4 ,18 (m, 4H) , 2,74 (s, 3H) , 2, 62 (s, 6H) , 1, 94-1 ,79 (m, 8H) MS: [Μ+Η]+=651,2 (calc=637,2938) (MultiModo + )
Exemplo 12 N-((ls,4s)-4-(2-(2'-((dimetilamino)metil)-4'-hidroxibifenil-3-iloxi)-5-fluoronicotinamido)ciclohexil)-6-fluoroimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida
A uma solução de ácido 6-fluoroimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxílico, de HC1 (58,9 mg, 0,27 mmol) em acetonitrilo (5 mL) foi adicionado DIPEA (0,142 mL, 0,82 mmol) e HATU (103 mg, 0,27 mmol). A mistura foi deixada a agitar à TA durante 10 min antes de uma solução de N-( (ls,4s)-4-aminociclo-hexil)-2-(2'-((dimetilamino)metil)-4'-hidroxibifenil-3-iloxi)-5-fluoronicotinamida, 2HC1 (150 mg, 0,27 mmol) em MeCN (5 mL) com 2 eq de DIPEA serem adicionados e a mistura foi agitada à TA durante a noite. A mistura foi purificada usando HPLC preparativa de fase inversa (eluente = TFA (aq) / MeCN), as frações apropriadas foram combinadas e evaporadas para dar um óleo. Por trituração com éter, o óleo deu o composto do titulo como um sólido incolor, que foi seco durante a noite sob vácuo a 40 °C.
Rendimento: 102 mg 86 ΤΗ NMR (400 MHz , CDCI3) δ 8, 3 (dd, J= 7,9, 3 ,1 Hz, 1H) 8,25 (t , J= 2,7 Hz, 1H), 8, ,23 (£ ;, 1H) , 8,03 (d, J= = 3, 3 Hz 1H) , 7, 58 (dd, J= 10,0, 4, 9 Hz, 1H), 7,52 (t, J= 7, 8 Hz 1H) , 7, 36 (ddd, J= 9,9, 7, 8, 2,; 2 Hz, 1H), 7 , 23 - 7,1 8 (m 2H) , 7, 14 - 7,0 9 (m, 3H) , 6, 86 (dd, J= 8,5, , 2 ,3 Hz, 1H) 4,25 - 4,20 (m, 3H), 4,14 - 4, 10 (m, 1H), 2, 61 (s, 6H) 1,95 - 1, 84 (m, 6H), 1,81- 1, . 70 (m, 2H) . MS: [M+H]+=641,2 (calc=641, 2688) (MultiModo+)
Exemplo 13 N-((ls,4s)-4-(2-(2'-((1,4-oxazepan-4-il)metil)-4'-hidroxibifenil-3-iloxi)-5-fluoronicotinamido)ciclohexil)-6-fluoroimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida
Passo (a) terc-butil (ls,4s)-4-(2-(2'-((1,4-oxazepan-4-il)metil)-4'-hidroxibifenil-3-iloxi)-5-fluoronicotinamido)ciclohexilcarbamato
Coridrato homomorfoina (0,445 g, 3,23 mmol), sulfato de sódio anidro (3,32 g, 23,35 mmol) e terc-butilo (ls, 4s)-4-(5-fluoro-2-(21-formil-4'-hidroxibifenil-3-iloxi)nicotinamido)ciclohexilcarbamato (1,281 g, 2,33 mmol) foram suspensos em DCM (15 mL) . Ácido acético (0,14 mL, 2,45 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada à TA durante 1 h antes de triacetoxiboro-hidreto de sódio (0,988 g, 4,66 mmol) ser adicionado. A mistura foi agitada durante 1,5 horas e depois diluída com DCM e lavada com água, solução saturada de carbonato de hidrogénio sódico, 87 água e salmoura saturada. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada para se obter o produto bruto. 0 material bruto foi dissolvido em metanol e carregado num cartucho SCX de 10 g pré-lavado. O material neutro foi lavado com metanol (100 mL) . O produto foi eluido com IN de amoníaco metanólico (50 mL) e o solvente evaporado in vacuo para dar o composto do subtítulo como um óleo incolor. Rendimento: 0,92g MS: [M+H]+ =635 (MultiModo+)
Passo (b) 2-(2'-((1,4-oxazepan-4-il)metil)-4'- hidroxibifenil-3-iloxi)-N-((ls,4s)-4-aminociclohexil)-5-fluoronicotinamida
Terc-butil(ls,4s)-4-(2-(2'-((1,4-oxazepan-4-il)metil)-4'-hidroxibifenil-3-iloxi)-5- fluoronicotinamido)ciclohexilcarbamato (0,92 g, 1,45 mmol) foi dissolvido em DCM (3,5 mL) e arrefecido em gelo. TFA (3,5 mL, 45,43 mmol) foi adicionado lentamente, em seguida, a mistura de reação foi agitada à TA durante 3 h. Os voláteis foram evaporados e o resíduo foi dividido entre solução saturada de carbonato de hidrogénio e sódio e DCM. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada para se obter o composto do subtítulo em bruto (0, 500 g) como uma espuma branca, que foi utilizada sem purificação adicional. O material aquoso foi exaustivamente extraído de novo para se obter mais 0,232 g.
Rendimento: 0,732 g MS: [M+H]+ =535 (MultiModo+)
Passo (c) Trifluoracetato de N-((ls,4s)-4-(2-(2'-((1,4-oxazepan-4-il)metil)-4'-hidroxibifenil-3-iloxi)-5-fluoronicotinamido)ciclohexil)-6-fluoroimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida 88 HATU (0,089 g, 0,23 mmol) e N-etildiisopropilamina (0,121 mL, 0,70 mmol) foram adicionados a uma solução de ácido 6-fluoroimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxílico (0,051 g, 0,23 mmol) em acetonitrilo (4 mL). A mistura foi agitada durante 10 min, em seguida, uma solução de 2 (2'- ( (1,4-oxazepan-4-il)metil)-4'-hidroxibifenil-3-iloxi)-N-((ls, 4s)-4-aminohexil)-5-fluoronicotinamida (0,125 g, 0,23 mmol) em acetonitrilo (4 mL) foi adicionada e a reação foi agitada à TA durante a noite. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e lavada com água e salmoura saturada. A fase orgânica foi evaporada para proporcionar o produto bruto. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa numa coluna Waters X-Bridge, utilizando um gradiente de 95-5% de TFA aquoso a 0,2% em acetonitrilo como eluente. As frações contendo o composto desejado foram evaporadas até à secura para se obter o composto do título como um sólido creme. Rendimento: 82mg NMR (400 MHz, DMSO) δ 9, 57 (br s, 1H) , 8, 83 - 8 i—1 00 (m, 1H) , 8, 38 - 8 , 35 (m, 2H) , 8, r 26 - 8, 24 (m, 1H) , 8, 05 (dd, J= 7,8, 2, 9 Hz t 1H) , 7,77 (d, J= 7,9 : Hz, 1H) , 7, 67 - 7 , 63 (m, 1H) , 7, 54 - 1 ,46 (m, 2H), 7 ,26 - 7 ,23 (m, 1H) , 7 ,19 - 7 , 09 (m, 4H) , 6, 92 (d, J= 8,5 Hz, - 1H), 4 ,33 — L 1,29 (m, 2H) , 3 ,01 - 2, . 80 (m, 2H) , 1,95 - 1, 66 (m, 10H) . Restantes prot ões obscurecidos pelo pico de solvente. MS: [M+H]+=697,2 (calc=697,295) (MultiModo+)
Exemplo 14 N—((ls,4s)-4-(2-(2'-((1,4-oxazepan-4-il)metil)-4' -hidroxibifenil-3-iloxi)-5-fluoronicotinamido)ciclohexil)—6— metilpicolinamida 89
Adicionou-se HATU (0,089 g, 0,23 mmol) e DIPEA (0,081 mL, 0,47 mmol) a uma solução de ácido 6-metilpicolinico (0,032 g, 0,23 mmol) em acetonitrilo (4 mL). A mistura foi agitada durante 10 min, em seguida, uma solução de 2(2' — ((1,4 — oxazepan-4-il)metil)-4'-hidroxibifenil-3-iloxi)-N-((ls, 4s)-4-aminociclo-hexil)-5-fluoronicotinamida (0,125 g, 0,23 mmol) em acetonitrilo (4 mL) foi adicionado e a reação foi agitada à TA durante dois dias. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e lavada com água e salmoura saturada. A fase orgânica foi evaporada para proporcionar o produto bruto. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa numa coluna Waters X-Bridge, utilizando um gradiente de 95-5% de TFA aguoso a 0,2% em acetonitrilo como eluente. As frações contendo o composto desejado foram evaporadas até à secura para se obter o composto do titulo como um sólido creme. Rendimento: 109mg !H NMR (4 00 MHz, DMSO) δ 9, 90 (br s , 1H) , 8,4C i (d , J= 7,4 Hz t 1H) , 8,25 (d, J= 3 ,1 Hz, 1H), 8, 09 (d, J= ! 3,5 Hz, 1H) , 8, 04 (dd, J= 7,9, 3,1 Hz , 1H) , 7, 90 - 7,83 (m, 2H) , 7, 52 - 7, 4 6 (m, 2H) , 7, 25 - 7, 22 (m, 1H) , 7, 17 - 7, 10 (m, 4H) , 6, 90 (dd, J= 8,3, 2,4 Hz , 1H) , 4,35 - 4,27 (m, 2H) , 4, 04 - 3, 99 (m, 1H) , 3, 93 - 3, 88 (m, 1H) , 3, 64 - 3, 46 (m, 4H) , 3, 02 - 2 , 80 (m, 2H) , ] ., 94 - 1,68 , (m, 10H) . Restantes protões obscurecidos pelos picos de solvente. MS: [M+H]+=654,2 (calc=654,3091) (MultiModo+)
Exemplo 15 90 Ν-((ls,4s)-4-(2-(2'- ((1,4-oxazepan-4-il)metil)-4' -hidroxibifenil-3-iloxi)-5-fluoronicotinamido)ciclohexil)-2-metiltiazol-4-carboxamida
Adicionou-se HATU (0,089 g, 0,23 mmol) e DIPEA (0,081 mL, 0,47 mmol) a uma solução de ácido 2-metiltiazol-4-carboxílico (0,033 g, 0,23 mmol) em acetonitrilo (4 mL). A mistura foi agitada durante 10 min, em seguida, uma solução de 2(2'-((l,4-oxazepan-4-il)metil)-4'-hidroxibifenil-3-iloxi)-N-((ls, 4s)-4-aminociclo-hexil)-5-fluoronicotinamida (0,125 g, 0,23 mmol) em acetonitrilo (4 mL) foi adicionada e a reação foi agitada à TA durante 2 dias. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e lavada com água e salmoura saturada. A fase orgânica foi evaporada para proporcionar o produto bruto. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa numa coluna Waters X-Bridge, utilizando um gradiente de 95-5% de TFA aquoso a 0,2% em acetonitrilo como eluente. As frações contendo o composto desejado foram evaporadas até à secura para se obter o composto do título como um sólido esbranquiçado. Rendimento: 0,134g !H NMR (400 MH z, DMSO) δ 9, 94 (br s, 1H) , 8,35 (d, J= 7,2 Hz, 1H) , 8, 25 (d, J = 2,8 Hz, 1H) , 8, C >8 (s , 1H) , 8, 04 (dd, J= 7, 9, 3,1 Hz , 1H) , 7,60 (d, J= 7,7 Hz, 1H), 7 ,51 (t , J= 7,8 Hz, 1H) , 7, , 24 - 7,22 (m, 1H), 7, 18 - 7, 10 (m, 4H) r 6, 92 (d, J= 8,3 Hz, 1H) , 4,33 - 4, 28 (m, 2H) , 4,02 - - 3, 97 (m, 1H) , 3, 90 - 3, 85 (m, 1H) , 3, 64 - 3, 53 (m, 4H) , 3 , 02 - 2, 80 (m, 2H) , 2 , 68 (s, 3H) , 1, 96 - 1, 64 (m, 10H) . Restantes protões obscurecidos pelo pico de água. 91 MS: [M+H]+=660,2 (calc=660,2656) (MultiModo + )
Exemplo 16 2-(2'-((1,4-oxazepan-4-il)metil)-4'-hidroxibifenil-3-iloxi)-5-fluoro-N-((ls,4s)4-(2-hidroxi-5-metilbenzamido)ciclohexil)nicotinamida
Adicionou-se HATU (0,089 g, 0,23 mmol) e DIPEA (0,081 mL, 0,47 mmol) a uma solução de ácido 2-hidroxi-5-metilbenzoico (0,036 g, 0,23 mmol) em acetonitrilo (4 mL). A mistura foi agitada durante 10 min, em seguida, uma solução de 2(2' — ((1,4-oxazepan-4-il)metil)-4'-hidroxibifenil-3-iloxi)-N-((ls, 4s)-4-aminociclohexil)-5-fluoronicotinamida (0,125 g, 0,23 mmol) em acetonitrilo (4 mL) foi adicionada e a reação foi agitada à TA durante a noite. Mais ácido (18 mg), DIPEA (0,04 mL) e HATU (45 mg) foram adicionados e a reação foi agitada durante a noite novamente. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e lavada com água e salmoura saturada. A fase orgânica foi evaporada para proporcionar o produto bruto. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa numa coluna Waters X-Bridge, utilizando um gradiente de 95-5% de TFA aguoso a 0,2% em acetonitrilo como eluente. As frações contendo o composto desejado foram evaporadas até à secura para se obter o composto do título como um sólido branco. Rendimento: 16 mg !H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12,03 (s, 1H) , 11,42 (br s, 1H) , 8,45 - 8,39 (m, 2H) , 8,24 (d, J= 2,8 Hz, 1H) , 8,01 (dd, J= 92 7,8, 3,0 Hz, 1H) , 7,69 (s, 1H) , 7,50 (t, J= 8,0 Hz, 1H) , 7,24 - 7,09 (m, 6H) , 6,92 (d, J= 8,0 Hz, 1H) , 6,81 (d, J= 8,2 Hz, 1H) , 4,34 - 4,25 (m, 2H) , 3, 98 - 3, 87 (m, 2H) , 3,62 - 3,55 (m, 2H) , 3, 02 - 2,78 (m, 2H) , 2,23 (s, 3H) , 1,94 -1,68 (m, 10H).
Restantes protões obscurecidos pelos picos de solvente. MS: [M+H]+=669,2 (calc=669,3088) (MultiModot)
Exemplo 17 N—((ls,4s)—4—(1— (dimetilamino)ciclopropanecarboxamido)ciclohexil)-5-fluoro-2-(4' -hidroxi-2'-(morfolinometil) bifenil-3- iloxi)nicotinamida
Trifluoroacetato de N-((ls,4s)-4-Aminociclohexil)-5-fluoro-2 - (4'-hidroxi-2'-(morfolinometil)bifenil-3- iloxi)nicotinamida (250 mg, 0,33 mmol) foi dissolvido em metanol (1 mL) e passado através de um cartucho
Stratosphere PL-HC03 MP SPE (pré-condicionado com metanol, eluindo com mais 2 mL de metanol). O solvente foi evaporado e o resíduo foi tomado em acetonitrilo (2 mL) , e tratado com ácido 1-(dimetilamino)ciclopropanocarboxílico (52 mg, 0,40 mmol) e 2,4,6-tripropil-l,3,5,2,4,6- trioxatrifosforinan-2,4,6-trióxido (T3P, l,57m em THF) (0,277 mL, 0,43 mmol) com agitação à TA. Adicionou-se trietilamina (0,279 mL, 2,00 mmol) e a agitação foi continuada durante 2 h. O solvente foi evaporado e o resíduo foi retomado em EtOAc, lavado com solução de 93 bicarbonato de sódio aquoso a 2M, seco e evaporado. 0 resíduo foi recolhido em acetonitrilo, filtrado e purificado por RPHPLC (coluna ACE 5C8, 0,2% de TFA- acetonitrilo aq, 80% -40% de gradiente) . As frações contendo o produto foram combinadas, o acetonitrilo foi evaporado e a água residual foi removida por secagem por congelação para se obter o composto do título como uma goma higroscópica. Rendimento: 9mg !H NMR (400 MHz, CDC13 + d6-DMSO) δ 8,30 (dd, J= 8,2, 3,1
Hz f 1H) , 8,07 (d, r J= 3,1 Hz, 1H) , 8 ,01 (d, J= 7,2 Hz, 1H) , 7, 52 (t, J= 7, 8 Hz, 1H) , • 7, 39 (d, J= 7,4 Hz, 1H), 7, 23 - 7, 12 (m, 6H) , 6, 98 (dd, J= 8,5, 2, 3 Hz, 1H) , 4,32 - 4,26 (m 1, 2H) , 4,25 - 4,15 (m, 1H) 1, 3,89 - 3,78 (m, 6H), 2, 61 - 2, 57 (m, 4H) , 1, 87 - 1, 72 (m, 4H) , 1,64 - 1 ,47 (m, 2H) , 1, 33 - 1, 16 (m, 4H) . Outras ressonâncias obscurecidas por sina is de DMSO e água MS: [M+H]+=632,3 (calc=632,3248) (MultiModof)
Exemplo 18 N- ((ls,4s)-4-(5-fluoro-2-(4'-hidroxi-2'- (morfolinometil)bifenil-3-iloxi)nicotinamido)ciclohexil)-5-metilimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida
A uma solução de ácido 5-metil-imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxílico (84 mg, 0,48 mmol) em acetonitrilo (5 mL) foi adicionado DIPEA (0,166 mL, 0,95 mmol) e HATU (181 mg, 0,48 mmol) . A mistura foi deixada a agitar à TA durante 10 min 94 antes de uma solução de N-((ls,4s)-4-aminociclo-hexil)-5-fluoro-2-(4'-hidroxi-2(morfolinometil)bifenil-3-iloxi)nicotinamida (283 mg, 0,48 mmol) em MeCN (5 mL) com 2 eq de DIPEA ser adicionada e a mistura foi agitada à TA durante a noite. A mistura foi purificada usando HPLC preparativa de fase inversa (eluente = TFA (aq) / MeCN), as frações apropriadas foram combinadas e evaporadas para dar um óleo. Por trituração com éter, o óleo deu o composto do titulo como um sólido incolor, que foi seco durante a noite sob vácuo a 40 °C.
Rendimento: 156 mg ΧΗ nmr (400 MHz, DMSO) δ 8, 25 (s, 1H) , 8 ,22 (dd, J = 2, 9, 1,2 Hz, 1H) , 8,14 (d, J= 6,9 Hz, 1H) , 7 , 99 (dd, J= 8, 1, 2, 9 Hz, 1H) , 7,66 (d, J= 7,2 Hz, 1H) , 7, 51 - 7 ,45 (m, 2H) r 7,37 (t, J= 7,9 Hz, 1H) , 7,23 - 7,2i 0 (m , 1H) , 7,16 - 7, 10 (m, 3H) , 7, 04 (d, J= 2,3 Hz, 1H) , 6, 91 - 6, 87 (m, 2H), 4, 12 (s, 2H) , 4, 02 - 3,96 (m, 2H), 3 , 64 (t, J= 4,2 Hz, 4H) t 2, 86 - 2,81 (m , 4H) , 2,65 (s, 3H) , 1,82 - 1 ,73 (m, r 8H) . MS: [M+H]+=679,2 (calc=679,3 044) (MultiModo+)
Exemplo 19 2-(2'-((1,4-oxazepan-4-il)metil)-4'-hidroxibifenil-3-iloxi)-N-((ls,4s)-4-(1,5-dimetil-lH-pirazol-3-carboxamido)ciclohexil)-5-fluoronicotinamida
Ή 95
Adicionou-se HATU (0,083 g, 0,22 mmol) e DIPEA (0,075 mL, 0,43 mmol) a uma solução de ácido 1,5-dimetil-lH-pirazol-3-carboxílico (0,030 g, 0,22 mmol) em acetonitrilo (4 mL) . A mistura foi agitada durante 10 min, em seguida, uma solução de 2 (2'-((1,4-oxazepan-4-il)metil)-4'-hidroxibifenil-3-
iloxi)-N-((ls, 4s)-4-aminociclo-hexil)-5-fluoronicotinamida (0,116 g, 0,22 mmol) em acetonitrilo (4 mL) foi adicionada e a reação foi agitada à TA durante 2 dias. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e lavada com água e salmoura saturada. A fase orgânica foi evaporada para proporcionar o produto bruto. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa numa coluna Waters X-Bridge, utilizando um gradiente de 95-5% de TFA aquoso a 0,2% em acetonitrilo como eluente. As frações contendo o composto desejado foram evaporadas até à secura para se obter o composto do título como um sólido de cor creme. Rendimento: 120 mg !H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9,93 (br s, 1H) , 9,47 (br s, 1H) , 8,33 (d, J= 6,9 Hz, 1H) , 8,25 (d, J= 3,1 Hz, 1H) , 8,04 (dd, J= 7,8, 2,9 Hz, 1H) , 7,51 (t, J= 7,9 Hz, 1H) , 7,24 (d, J= 7,9 Hz, 2H) , 7,19 - 7,10 (m, 3H) , 6,93 - 6,91 (m, 1H) , 6,39 (s, 1H) , 4,35 - 4,26 (m, 2H) , 4,00 - 3, 95 (m, 1H) , 3,85 -3,80 (m, 1H) , 3,74 (s, 3H) , 3,01 - 2,80 (m, 2H) , 2,26 (s, 3H) , 1,95 - 1,61 (m, 10H) . Restantes protões obscurecidos pelo pico de solvente. MS: [M+H]+=657,3 (calc=657,32) (MultiModot)
Exemplo 20 N-((ls,4s)-4-(2-(2'-((1,4-oxazepan-4-il)metil)-4'-hidroxibifenil-3-iloxi)-5-fluoronicotinamido)ciclohexil)-5-metilimidazo[1,2-alpiridina-2-carboxamida ο
Adicionou-se HATU (0,083 g, 0,22 mmol) e DIPEA (0,075 mL, 0,43 mmol) a uma solução de ácido 5-metilimidazo [ 1,2-a] piridina-2-carboxílico (0, 038 g, 0,22 mmol) em acetonitrilo (4 mL). A mistura foi agitada durante 10 min, em seguida, uma solução de 2 (2'- ( (1,4-oxazepan-4-il)metil)-4'-hidroxibifenil-3-iloxi)-N-((s, 4s)-4-aminociclohexil)-5-fluoronicotinamida (0,116 g, 0,22 mmol) em acetonitrilo (4 mL) foi adicionada e a reação foi agitada à TA durante a noite. A mistura de reação foi diluida com EtOAc e lavada com água e salmoura saturada. A fase orgânica foi evaporada para proporcionar o produto bruto. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa numa coluna Waters X-Bridge, utilizando um gradiente de 95-5% de TFA aquoso a 0,2% em acetonitrilo como eluente. As frações contendo o composto desejado foram evaporadas até à secura para se obter o composto do titulo como um sólido branco. Rendimento: 21 mg ΧΗ NMR (4 00 MHz, DMSO) δ 9 , 94 (br s, 1H) , 9, 45 (br s, 1H), 8,40 - 8, 36 (m, 2H) , 8, 25 (d, J= 3,1 Hz, 1H) , ( 3, 05 (dd, J= 7,9, 3,1 Hz, 1H) , 7 , 94 (s, 1H) , 7, 53 - - 7,4 9 (m, 2H) , 7,47 - 7,42 (m, 1H) , 7 ,24 (dd , J: = 7, 9, 1,8 Hz, 1H) , 7,19 - 7,10 (m, 3H) , 7, 00 - 6, 96 (m, 1H) , 6 ,92 (dd, J= 8 ,5, 2,6 Hz, 1H) , 4,33 - 4,2S 3 (m ., 2H) , 4,01 - 3, 93 (m, 2H) , 3,01 - 2,80 (m, 2H) , 2, 66 (s, 3H) , i ,93 - 1, 67 (m, 10H) Restantes protões obscurecidos pelo pico de solvente. MS: [M+H]+=693,3 (calc=693,32) (MultiModo+) 97
Exemplo 21 6-fluoro-N-((ls,4s)-4-(5-fluoro-2-(4'-hidroxi-2' -(tiomorfolinometil)bifenil-3- iloxi)nicotinamido)ciclohexil)imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida
Passo (a) terc-butil (ls,4s)-4-(5-fluoro-2-(4'-hidroxi-2'- (tiomorfolinometil)bifenil-3- iloxi)nicotinamido)ciclohexilcarbamato A uma solução de terc-butil (ls, 4s)-4 (5-fluoro-2-(2'- formil-4'-hidroxibifenil-3- iloxi)nicotinamido)ciclohexilcarbamato (0,52 g, 0,95 mmol) em DCM (10 mL) foi adicionada tiomorfolina (0,190 mL, 1,89 mmol) e ácido acético (0,054 mL, 0,95 mmol). A mistura foi agitada à TA durante 10 min antes de triacetoxiboro-hidreto de sódio (0,401 g, 1,89 mmol) ser adicionado e a mistura foi agitada durante 1 h. A mistura foi diluída com DCM e lavada com solução de NaHCCh saturado (aq) (2x), seca (MgSCU) e evaporada para dar o composto do subtítulo como uma espuma. Rendimento: 0,5 g MS: [M+H]+=637,2 (calc=637,286) (MultiModof) !H NMR (400 MHz, CDC1 3) δ 8, 36 (dd, J = 8, 2, 3, 3 Hz, 1H) , 8,09 (d, J = 3, 1 Hz, 1H) , 8 ,04 (d, J = 7, 2 Hz, 1H) , 7, 47 (t, J = 7,8 Hz, 1H) , 7, 27 - 7,24 (m, 1H) , 7, 18 - 7, 15 (m, 2H) , 7,12 (dd, J = 8, 1, 1, 9 Hz, 1H) , 6, 99 (d , J = 2,8 Hz, 1H) , 6,79 (dd, J = 8, 3, 2, 7 Hz, 1H) , 4,47 - 4,44 (m, 1H) , 4,20 - 4,14 (m, 1H) , 3 , 65 - 3, 59 (m, 1H) f 3,40 (s, 2H) , 98 2, 62 - 2,58 (m, 4H) , 2,55 - 2,51 (m, 4H) , 1, 86 - 1, 66 (m, 6H) , 1,54 - 1, 47 (m, 2H), 1,43 (s, 9H)
Passo (b) dicloridrato de N-((ls,4s)-4-aminociclohexil)-5-fluoro—2—(4'-hidroxi-2'-(tiomorfolinometil)bifenil-3-iloxi)nicotinamida (0,130 g, 0,21 mmol) A uma solução de terc-butil (ls, 4s)-4-(5-fluoro-2-(4'-hidroxi-2'-(tiomorfolinometil)bifenil-3- iloxi)nicotinamido)ciclohexilcarbamato (450 mg, 0,71 mmol) em DCM (10 mL) foi adicionado cloreto de hidrogénio , 2,0 M de solução em éter (5 mL, 10,00 mmol) . DCM (5 mL) foi adicionado e a reação foi deixada em agitação à TA durante a noite. A mistura foi evaporada até à secura para dar o composto do subtítulo na forma de um sólido amarelo. Rendimento: 470 mg MS: [M+H]+ =537,3 (MultiModo+)
Passo (c) 6-fluoro-N-((ls,4s)-4-(5-fluoro-2-(4'-hidroxi-2'-(tiomorfolinometil)bifenil-3- iloxi)nicotinamido)ciclohexil)imidazo[l,2-a]piridina-2-carboxamida HATU (0,081 g, 0,21 mmol) e DIPEA (0,184 mL, 1,07 mmol) foram adicionados a uma suspensão de ácido 6- fluoroimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxílico (0,046 g, 0,21 mmol) cloridrato em acetonitrilo (4 mL) . A mistura foi agitada durante 10 min e depois dicloridrato de N-((ls,4s)-4-aminociclohexil)-5-fluoro-2-(4'-hidroxi-2' -(tiomorfolinometil)bifenil-3-iloxi)nicotinamida (0,130 g, 0,21 mmol) foi adicionado, seguido por acetonitrilo (6 mL) e a reação foi agitada à TA durante a noite. 880 de amoníaco aquoso (-3 mL) foram adicionados, seguido de metanol suficiente para trazer os sólidos precipitados para a solução (- 2 mL) . A mistura foi agitada durante mais 4 horas e depois diluída com DCM e lavada com água e salmoura 99 saturada. Os orgânicos foram evaporados para proporcionar o produto bruto. 0 produto bruto foi purificado por HPLC preparativa numa coluna Waters X-Bridge, utilizando um gradiente de 95-5% de TFA aquoso a 0,2% em acetonitrilo como eluente. As frações contendo o composto desejado foram evaporadas até à secura para se obter o composto do titulo como um sólido rosa pálido. Rendimento: 73 mg !H NMR (400 MHz, r DMSO) δ 9 , 90 (br s, 1H) , 8 > OO O (s , 1H) , 8, 37 - 8,27 (m, 3H) , . 8,05 (dd, J= 8 ,1, 2,9 Hz, 1H) , 7,75 - 7, 70 (m , 1H) , 7 , 66 - 7, 62 (m, 1H) , , 7 ,53-7 ,45 (m , 2H) , 7, 24 (d , J= 8,5 Hz, 1H) , 7, 18 - - 7, 04 (m, 4H) , 6, 91 (d, J= 9, 0 Hz, 1H) , 4,2 7 - 4,23 (m, 1H) , 4, 02 - 3, 90 (m, 1H) , 2,87 - 2, 61 (m, 4H) , 1, 80 - 1, 66 (m, 8H) . Restantes protões obscurecidos pelos picos de solvente. MS: [M+H]+=699,2 (calc=699,2565) (MultiModo+)
Exemplo 22 N-((ls,4s)-4-(1,5-dimetil-lH-pirazol-3-carboxamido)ciclohexil)-5-fluoro-2-(4'-hidroxi-2'-(tiomorfolinometil)bifenil-3-iloxi)nicotinamida
Adicionou-se HATU (0,062 g, 0,16 mmol) e DIPEA (0,114 mL, 0,66 mmol) a uma solução de ácido 1,5-dimetil-lH-pirazol-3-carboxilico (0,023 g, 0,16 mmol) em acetonitrilo (4 mL) . A mistura foi agitada durante 10 min e depois uma solução de dicloridrato de N-((ls,4s)-4-aminociclohexil)-5-fluoro-2-(4'-hidroxi-2'-(tiomorfolinometil)bifenil-3-iloxi)nicotinamida (0,100 g, 0,16 mmol) em acetonitrilo (4 100 mL) e a reação foi agitada à TA durante 2 dias. 880 de amoníaco aquoso (-2 mL) foram adicionados, seguido de metanol suficiente para trazer os sólidos precipitados para a solução (- 2 mL) . A mistura foi agitada durante mais 4 horas e depois diluída com DCM e lavada com água e salmoura saturada. A fase orgânica foi evaporada para proporcionar o produto bruto. 0 produto bruto foi purificado por HPLC preparativa numa coluna Waters X-Bridge, utilizando um gradiente de 95-5% de TFA aquoso a 0,2% em acetonitrilo como eluente. As frações contendo o composto desejado foram evaporadas até à secura para se obter o composto do título como um sólido de cor creme. Rendimento: 63 mg. ΤΗ nmr (400 MHz, DMSO) δ 9, 93 (br s, i—1 8,33 (d, J= 6, Hz, 1H) , 8,27 (d, J= 3 ,1 Hz, 1H) , 8,04 (dd, J= 7 ,8, 3,2 Hz i—1 7, 51 (t, J= 8, 0 H z, 1H) r 7, 23 (d, J= 7 , 9 Hz , 2H) , 7, li - 7, 11 (m, 3H) , 7,05 - 7, 04 (m, r 1H) , 6, 92 (d, J= 7,6 Hz, 1H) , 6, 39 (s, 1H ), 4, 28 - 4, 23 (m, 2H) , 3, 99 - 3, 95 (m. 1H) , 3, 85 - 3,80 (m, 1H) , 3, 74 (s, 3H) , 2,87 - 2, 61 (m, 4H) , 2,26 (s, 3H), 1,75 - 1,62 (m, 8H) . Restantes protões obscurecidos pelo pico de solvente. MS: [M+H]+=659,2 (calc=659,2816) (MultiModo + )
Exemplo 23 N-((ls,4s)-4-(2-(2'-(azepan-l-ilmetil)-4'-hidroxibifenil-3-iloxi)-5-fluoronicotinamido)ciclohexil)-2-metiltiazol-4-carboxamida
101
Passo (a) N—((ls,4s)—4—(5—fluoro—2—(3— iodofenoxi)nicotinamido)ciclohexil)-2-metiltiazol-4-carboxamida
Adicionou-se trietilamina (4 mL, 28,78 mmol) a uma suspensão agitada de N-((ls,4s)-4-aminociclo-hexil)-5-fluoro-2-(3-iodofenoxi)nicotinamida (1,655 g, 3,64 mmol) e ácido 2-metiltiazol-4-carboxílico (0,625 g, 4,36 mmol), após o que a mistura de reação ficou homogénea. Agitou-se durante 40 min, tempo durante o qual se formou um precipitado, em seguida, ácido 1-propanofosfónico anidrido cíclico (T3P, l,57m em THF) (3,01 mL, 4,73 mmol) foi adicionado lentamente. A mistura de reação tornou-se homogénea, uma vez mais, e a mistura foi agitada durante a noite. A mistura de reação foi evaporada até à secura e dissolveu-se novamente em EtOAc, em seguida, lavou-se com solução saturada de carbonato de hidrogénio e sódio, 2M de ácido clorídrico, água e salmoura saturada. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada para se obter o composto do subtítulo como uma espuma branca. Rendimento: 2,16 g !H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,36 (dd, J = 8,2, 3,1 Hz, 1H) , 8,07 (d, J = 3,1 Hz, 1H) , 7,93 (s, 1H) , 7,90 (d, J = 6, 9 Hz, 1H) , 7, 63 (dt, J = 7,2, 1,7 Hz, 1H) , 7,55 (t, J =1, 9 Hz, 1H) , 7,24 - 7,15 (m, 3H) , 4,25 - 4,20 (m, 1H) , 4, 12 - 4,06 (m, 1H) , 2,71 (s, 3H) , 1, 96 - 1,77 (m, 6H) , 1, 67 - 1,61 (m, 2H) . MS: [M+H]+ =581 (MultiModot)
Passo (b) N—((ls,4s)—4—(5—fluoro—2—(3—(4,4,5,5—tetrametil— 1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi)nicotinamido)ciclohexil)-2-metiltiazol-4-carboxamida 1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno (0,105 g, 0,19 mmol) e 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio (II), complexo de dicloreto de DCM (0,152 g, 0,19 mmol) foram agitados em 102 conjunto em dimetilsulfóxido seco (5 mL) durante 10 min, em seguida, acetato de potássio (1,099 g, 11,20 mmol), uma solução de N-((ls, 4s)-4-(5-fluoro-2-(3- iodofenoxi)nicotinamido)ciclohexil)-2-metil-tiazol-4-carboxamida (2,166 g, 3,73 mmol) em dimetil-sulfóxido (10,00 mL) e bis(pinacolato)diboro (1,260 g, 4,96 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi aquecida a 80
°C durante 17 h. A mistura de reação foi deixada à TA durante 3 dias, em seguida, foiu adicionada água e a mistura foi extraída com EtOAc (x 5). Os extractos orgânicos combinados foram lavados com água e salmoura saturada. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica (Combi-Flash Companion, lOOg cartucho Biotage SNAP), gradiente de eluição de 50 a 100% de EtOAc em iso-hexano. As frações puras foram evaporadas até à secura para se obter o composto do subtítulo como uma espuma branca. Rendimento: 1,09 g !H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8 ,36 0. 0. > C-I II OO > 2, 3,1 Hz, 1H) 8,08 II Ί3 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 3, 3 Hz, 1H) , 7, 9 (s, 1H), 7,74 (d, , J = 7,4 Hz, 1H), 7,57 (d, r J = = 2,3 Hz \—1 7,49 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7 ,29 (ddd, J = 7, 9, 2, 6, 0, Hz, 1H) , 7,19 (d , J = 7,7 Hz, 1H), 4,25 - 4,21 (m, 1H) 4,12 - 4,06 (m, 1H) , 2,69 (s, 3H) , 1,94 - 1,76 (m, 6H) 1, 67 - 1, 60 (m, 2H) , 1,32 (s, 12H) .
Passo (c) N-((ls,4s)-4-(5-fluoro-2-(2'-formil-4'- hidroxibifenil-3-iloxi)nicotinamido)ciclohexil)-2-metiltiazol-4-carboxamida
Acetato de paládio (II) (0,017 g, 0,08 mmol) e 2-diciclo-hexilfosfino-2',6'-dimetoxi-1,1'-bifenilo (S-Phos) (0,062 g, 0,15 mmol) foram agitados em acetonitrilo (4 mL) durante 15 min, em seguida, uma solução de carbonato de potássio 103 (0,781 g, 5,65 mmol) em água (8 mL) foi adicionada, seguida por 2-bromo-5-hidroxibenzaldeído (0,454 g, 2,26 mmol) e uma solução de N-((ls,4s)-4-(5-fluoro-2-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi)nicotinamido)ciclohexil)-2-metiltiazol-4-carboxamida (1,093 g, 1,88 mmol) em acetonitrilo (8 mL). A mistura de reação foi aquecida a 70 °C durante 10 horas e em seguida deixada em repouso durante 2 dias. O acetonitrilo foi evaporado e EtOAc foi adicionado ao resíduo aquoso. As camadas foram separadas e o material aquoso extraído com EtOAc. Os extractos orgânicos combinados foram lavados com água e salmoura saturada. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada para se obter o produto bruto. Este foi purificado por cromatografia flash em sílica (Combi-Flash Companion, coluna de 100 g), gradiente de eluição de 20 a 90% de EtOAc em iso-hexano. As frações puras foram evaporadas e submetidas a destilação azeotrópica com DCM para proporcionar o composto do subtítulo como uma espuma castanha pálida. Rendimento: 0,75 g !H NMR (400 MHz, CDC13) δ 9,98 (s, 1H) , 8,37 (dd, J = 8,2, 3, 1 Hz, 1H) , 8 ,09 (d, J = 3, 1 Hz, 1H) r 8,04 (d, J = : 7,2 Hz 1H) , 7, 93 (s r 1H) , 7 , 55 (t, J = 7,8 Hz 1H) , 7,44 (d, J 2, 8 Hz, 1H) , 7 ,33 (d, J = 8, 2 Hz, 1H) r 7,29 - 7 ,23 (m, 2H) 7, 19 - 7,18 (m , 1H) , 7, 11 (dd, J = 8, 2, 2,8 Hz, 1H) , 6, 86 6, 78 (m, 1H) f 4,27 - - 4,22 (m, 1H) , 4, ,11 - 4, 06 (m, 1H) 2, 63 (s , 3H) , r 1, 97 - 1,83 (m , 6H) , 1, 69 - 1, 61 (m, 2H) . MS: [M+H]+ =575 (MultiModof)
Passo (d) N-((ls,4s)-4-(2-(2'-(azepan-l-ilmetil)-4'- hidroxibifenil-3-iloxi)—5—fluoronicotinamido)ciclohexil)-2-metiltiazol-4-carboxamida N-((ls,4s)-4-(5-Fluor0-2-(2'-formil-4'-hidroxibifenil-3-iloxi)nicotinamido)ciclohexil)-2-metiltiazol-4-carboxamida (0,130 g, 0,23 mmol) e sulfato de sódio anidro (0,321 g, 104 2,26 mmol) foram agitados em DCM (5 mL) durante 20 min, em seguida, hexametilenoimina (homopiperidina) (0,031 mL, 0,27 mmol) foi adicionada e a mistura de reação foi agitada durante mais 2 h. Triacetoxiboro-hidreto de sódio (0,072 g, 0,34 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada à TA durante a noite. Metanol (2 mL) foi adicionado, seguido de DCM e as fases orgânicas foram lavadas com solução saturada de carbonato de hidrogénio de sódio e salmoura saturada. O solvente foi evaporado e o produto bruto foi purificado por HPLC preparativa numa coluna Waters X-Bridge utilizando um gradiente de 95-5% de solução aquosa de 0,2% de TFA em acetonitrilo como eluente. As frações contendo o composto desejado foram evaporadas até à secura para se obter o composto do título como uma espuma branca. Rendimento: 122 mg !H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9,93 (s, 1H) , 9,25 (s, 1H) , 8,35 (d, J= 7, 4 Hz, 1H) , 8,25 (d, J= 2,8 Hz r 1H) , 8,09 (s, 1H) , OO O ΟΊ (dd, J= 7, 9, 2,8 H: Z/ 1H) , 7, 59 (d , J= 7,9 Hz, 1H) , 7,51 (t, J= 7 , 8 Hz , 1H) , 7, 24 (d, J= 6, 4 Hz , 1H), 7, 18 - 7,09 (m, 4H) , 6, 91 (dd, J= 8,3, r 2,2 H lz, 1H) , 4,23 (d , J= 4,9 Hz, 2H), 4 ,02 - 3, 97 (m, 1H) , 3,90 - 3, 85 (m, 1H), 3,19 - 3,12 (m, 2H) , 2,82 - 2,75 (m, 2H) , 2,68 (s, 3H) , 1,76 -1,64 (m, 8H) , 1,49 - 1,44 (m, 4H) . Restantes protões obscurecidos pelos picos de solvente. MS: [M+H]+=658,2 (calc=658,2863) (MultiModo + )
Exemplo 24 N-((ls,4s)-4-(2-(2'-(((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)metil)-4'-hidroxibifenil-3-iloxi)-5- fluoronicotinamido)ciclohexil)-2-metiltiazol-4-carboxamida 105
Ν-((ls, 4s)-4-(5-Fluoro-2-(2'-formil-4'-hidroxibifenil-3-iloxi)nicotinamido)ciclohexil)-2-metiltiazol-4-carboxamida (0,130 g, 0,23 mmol) e sulfato de sódio anidro (0,321 g, 2,26 mmol) foram agitados em DCM (5 mL) durante 20 min, em seguida, cis-2,6-dimetilmorfolina (0,034 mL, 0,27 mmol) foi adicionada e a mistura de reação foi agitada durante mais 2 h. Triacetoxiboro-hidreto de sódio (0,072 g, 0,34 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada à TA durante a noite, em seguida, metanol (2 mL) foi adicionado e a mistura foi diluída com DCM. Os orgânicos foram lavados com solução saturada de carbonato de hidrogénio e sódio, água e salmoura saturada. O solvente foi evaporado e o produto bruto foi purificado por HPLC preparativa numa coluna Waters X-Bridge utilizando um gradiente de 95-5% de solução aquosa de 0,2% de TFA em acetonitrilo como eluente. As frações contendo o composto desejado foram evaporadas até à secura para se obter o composto do titulo como uma espuma branca. Rendimento: 54 mg !H NMR (400 MHz, dmso; l δ 8,34 (d, J= 7,2 Hz, 1H) , 8, 26 (d, J= 2 ,8 Hz, 1H) , 8, 09 (s, 1H), 8 ,04 (dd, J= 7,8, . 2 , 9 Hz, 1H) , 7, 60 (d, J= 7, 7 Hz, 1H) , 7,50 (t, J= 7,7 Hz, 1H) , 7,22 - 7, 11 (m, 4H) , 7, 05 - 7,02 (m, 1H) , 6, 94 - 6,89 (m 1, 1H) , 4,28 - 4,20 (m, 1H) , 4,01 - 3,96 (m, 1H) , 3, 90 - 3, 85 (m, 1H) , 3, ,13 - - 3,64 (m, 1H) , 3,17 - 3, 06 (m, 2H) , 2, 68 (s, 3H) , 2, 28 - 2,16 (m, 2H) , 1,78- 1, 63 (m, 8H) , 1, 01 - 0, 96 (m, 6H). Restantes protões obscurecidos pelo pico de solvente. 106 MS: [M+H]+=674,2 (calc=674,2812) (MultiModo + )
Exemplo 25 N- ((ls,4s)-4-(5-fluoro-2-(4'-hidroxi-2'-((4-isopropilpiperazin-l-il)metil)bifenil-3- iloxi)nicotinamido)ciclohexil)- 2-metiltiazol-4-carboxamida
N- ((ls, 4s) -4-(5-Fluoro-2-(2'-formil-4'-hidroxibifenil-3-iloxi)nicotinamido)ciclohexil)-2-metiltiazol-4-carboxamida (0,130 g, 0,23 mmol) e sulfato de sódio anidro (0,321 g, 2,26 mmol) foram agitados em DCM (5 mL) durante 20 min, em seguida, 1-isopropilpiperazina (0,035 mL, 0,27 mmol) foi adicionada e a mistura de reação foi agitada durante mais 2 h. Triacetoxiboro-hidreto de sódio (0,072 g, 0,34 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada à TA durante a noite. Metanol (-2 mL) e DCM foram adicionados e as fases orgânicas foram lavadas com solução saturada de carbonato de hidrogénio de sódio e salmoura saturada. O solvente foi evaporado e o produto bruto foi purificado por HPLC preparativa numa coluna Waters X-Bridge utilizando um gradiente de 95-5% de solução aquosa de 0,2% de TFA em acetonitrilo como eluente. As frações contendo o composto desejado foram evaporadas até à secura para se obter o composto do titulo como uma espuma branca. Rendimento: 161 mg !H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,34 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 8,26 (d, J= 3,1 Hz, 1H) , 8,09 (s, 1H) , 8,04 (dd, J= 7,9, 3,1 Hz, 107 1H) , 7, 61 (d, J= 7, 9 Hz, 1H) , 7,45 (t, J= 7 ,9 Hz, 1H) t 7, 19 - 7, 14 (m, 3H) , 7, 09 (d, J= 8,2 Hz, 1H) , 6,88 - 6, 86 (m, 1H) , 6, 76 (d, J= = 8,5 Hz, 1H), 4,03 - 3, 98 (m, 1H) , 3, 52 - (m, 6H), 2,90 - 2,80 (m, 4H) , 2, 67 (s, 3H), 2,31 (m, 2H) , 1,78- 1,63 (m, 8H) , 1,19 (d, J= 6,7 Hz, 6H)
Restante protão obscurecido pelo pico de solvente. MS: [M+H]+=687,3 (calc=687,3129) (MultiModo+)
Exemplo 26 N-((ls,4s)-4-(2-(2'-((terc-butil(metil)amino)metil)-4'-hidroxibifenil-3-iloxi)-5-fluoronicotinamido)ciclohexil)-2-metiltiazol-4-carboxamida
N-((ls,4s)4-(5-Fluoro-2-(2'-formil-4'-hidroxibifenil-3-iloxi)nicotinamido)ciclohexil)-2-metiltiazol-4-carboxamida (0,130 g, 0,23 mmol) e sulfato de sódio anidro (0,321 g, 2,26 mmol) foram agitados em DCM (5 mL) durante 20 min, em seguida, N-metil-terc-butilamina (0,033 mL, 0,27 mmol) foi adicionada e a mistura de reação foi agitada durante mais 2 h. Triacetoxiboro-hidreto de sódio (0,072 g, 0,34 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada à TA durante a noite. Mais N-metil-terc-butilamina (0,033 mL, 0,27 mmol) e sulfato de sódio anidro (0,321 g, 2,26 mmol) foram adicionados, seguido depois por 2 h por mais triacetoxiborohidreto de sódio (0,072 g, 0,34 mmol) e a mistura foi agitada durante a noite. Metanol (-2 mL) e DCM foram adicionados e as fases orgânicas foram lavadas com 108 solução saturada de carbonato de hidrogénio de sódio e salmoura saturada. O solvente foi evaporado e o produto bruto foi purificado por HPLC preparativa numa coluna Waters X-Bridge utilizando um gradiente de 75-25% de solução aquosa de 0,2% de TFA em acetonitrilo como eluente. As frações contendo o composto desejado foram evaporadas até à secura para se obter o composto do titulo como um sólido branco. Rendimento: 53 mg !H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9,96 ( !s, 1H), 8,59 (s, 1H) , 8, 33 (d, J= 7,0, 1H) , 8, 23 (d, J= 3, 0, 1H), 8,09 (s, 1H) , 8, 05 (dd, J= 3,0, . 8, 0 , 1H) , 7, 59 (d , J= 8,2 , 1H) , 7,. 52 (t, J= 7,9, 1H), 7, 24 (dd, J= 1,7, 8,0 , 1H), 7 ,21 - 7,09 (m , 3H) , 6, 99 (s, 1H) , 6,93 (dd, J= 2,4, 8,4, 1H) , 4,51 (d, J= 12, 6, i—1 4,00 (s , 1H) , 3,92 1 _ 3,78 (m, 2H), 2,71 (s, 3H) , 2, 32 (d, J= 4,9, 3H) , 1,78 - 1, 61 (m, 8H), 1, 19 (s, 9H) • MS: [M+H]+=646,2 (calc= 64 6 ,2863) (MultiModof)
Exemplo 27 N-((ls,4s)-4-(5-fluoro-2-(4'-hidroxi-2'-((4-metil-l,4-diazepan-l-il)metil)bifenil-3- iloxi)nicotinamido)ciclohexil)quinolina-2-carboxamida
Passo (a) terc-butil(ls,4s)-4-(5-fluoro-2-(4'-hidroxi-2'-((4-metil-l,4-diazepan-l-il)metil)bifenil-3-iloxi)nicotinamido)ciclohexilcarbamato 109
Terc-butil(ls, 4s)-4-(5-fluoro-2-(2'-formil-4'-hidroxibifenil-3-iloxi) nicotinamido)ciclohexilcarbamato (750 mg, 1,36 mmol) e 1-metil-l,4-diazepano (0,255 mL, 2,05 mmol) foram agitados em conjunto em diclorometano (20 mL) à TA durante 15 min. Triacetoxiboro-hidreto de sódio (868 mg, 4,09 mmol) e uma gota de ácido acético glacial foram adicionados e a reação foi agitada durante a noite. Água (10 mL) e solução de bicarbonato de sódio aquoso saturado (10 mL) foram adicionados e a mistura foi agitada durante 1 hora. A fase orgânica foi separada e evaporada para se obter o composto do subtítulo como uma espuma acastanhada que foi utilizada sem purificação adicional. Rendimento: 7 60 mg !H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,36 (dd, J = 8,2, 3, 1 Hz, 1H) , 8,07 (d , J = 3,1 Hz, 1H) , 8,04 (d, J = 7,4 Hz, 1H) , 7, 48 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 9,2 Hz, 1H) , - 7, 22 (t, J = 1,9 Hz, 1H) , 7,15 (d, J = 8,2 Hz , 1H) r 7, 13 - 7,C >9 (m, 1H) , 7,06 (d , J = 2,6 Hz, 1H) , 6,78 (dd, j = 8,2, 2, 6 Hz, 1H) , 4,52 - 4,40 (m, 1H) , 4,21 - 4,12 (m, 1H) , 3, 68 - 3,56 (m, 1H) , 3, 51 ( s, 2H) , 2, 76 - 2,56 (m, 9H) r 2,34 (s, 3H) , 1,88 - 1, 64 (m, 9H) , 1 , 53 - 1,4 5 (m, 1H) , 1, 42 (s, 9H) e
Passo (b) dicloridrato de N-((ls,4s)-4-aminociclohexil)-5-fluoro-2-(4'-hidroxi-2'-((4-metil-1,4-diazepan-l-il)metii)bifenil-3-iloxi)nicotinamida
Uma solução de 10% de TFA em DCM (10 mL) foi adicionada a terc-butil (ls, 4s)-4-(5-fluoro-2-(4'-hidroxi-2'-((4-metil-1,4-diazepan-l-il)metil)bifenil-3- iloxi)nicotinamido)ciclohexilcarbamato (750 mg, 1,16 mmol) a 25 °C. A solução resultante foi agitada a 25 °C durante 2 horas. Mais TFA (2 mL) foi adicionado e a agitação foi continuada durante a noite. Todos os voláteis foram removidos sob vácuo e o resíduo foi re-dissolvido em DCM; a solução foi lavada com solução de bicarbonato de sódio 110 aquoso saturado e salmoura, e depois secou-se. As soluções aquosas combinadas foram extraídas com EtOAc, e, em seguida, a solução aquosa foi evaporada até à secura. O resíduo sólido foi completamente triturado com acetonitrilo quente que foi filtrado e evaporado. O resíduo viscoso de espuma foi dissolvido em isopropanol quente e acidificada com HC1 conc. O precipitado resultante foi removido e o filtrado foi evaporado até à secura. Mais HC1 conc. foi adicionado e a solução resultante foi novamente evaporada completamente até à secura obtendo-se o composto do subtítulo como uma espuma. Rendimento: 550 mg !H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11,85 - 11,03 (m, 2H), 8,48 - 8,23 (m, 5H) , 8,12 - 8,01 (m, 1H) , 7,56 - 7, 44 (m, 1H) , 7,42 -7,31 (m, 1H) , 7,25 (d, J = 9,5 Hz, 1H) , 7,22 - 7,13 (m, 3H) , 6,98 (dd, J = 8,5, 2,6 Hz, 1H) , 3, 79 - 2, 94 (m, 10H) , 2,76 - 2,60 (m, 2H), 2,08 - 1,58 (m, 10H). Outras ressonâncias obscurecidas por grande sinal de água.
Passo (c) N-((ls,4s)-4-(5-fluoro-2-(4'-hidroxi-2'-((4- metil-1,4-diazepan-l-il)metil)bifenil-3- iloxi)nicotinamido)ciclohexil)quinoline-2-carboxamida A uma suspensão de dicloridrato de N-((ls, 4s)-4- aminociclo-hexil)-5-fluoro-2-(4'-hidroxi-2'-((4-metil-l, 4-diazepan-l-il)metil)bifenil-3-iloxi)nicotinamida (110 mg, 0,18 mmol) em acetonitrilo (1 mL) à TA foi adicionado ácido quinolino-2-carboxílico (33,8 mg, 0,19 mmol) e ácido 1-propanofosfónico anidrido cíclico (T3P, 1,57M em THF) (0,141 mL, 0,22 mmol) com agitação. Depois de 20 minutos, trietilamina (0,247 mL, 1,77 mmol) foi adicionada e a reação foi agitada à TA durante a noite. A reação foi diluída com EtOAc (5 mL) e solução saturada de bicarbonato de sódio aquoso (2 mL) foi adicionada. Após agitação durante 15 min, a solução homogénea foi concentrada para 111 remover os solventes orgânicos e o resíduo aquoso foi extraído exaustivamente em DCM. A evaporação do solvente orgânico deixou uma espuma que se dissolveu novamente em acetonitrilo, foi filtrada e purificada (coluna RPHPLC ACE 5C8, 80-40% 0,2% de solução aquosa de TFA-acetonitrilo). As frações contendo produto foram combinadas, e evaporadas até à secura. O resíduo foi triturado com éter para produzir o composto do título como um pó branco. Rendimento: llmg iH-NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,56 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 8,40 (d, J= 7,2 Hz, 1H) , 8,33 (d, J= 7,9 Hz, 1H) , 8,26 (d, J= 3,1 Hz, 1H) , 8,16 (d, J= 8,5 Hz, 1H) , 8,10 - 8,00 (m, 3H) , 7,88 - 7,83 (m, 1H) , 7,74 - 7, 69 (m, 1H) , 7,45 (t, J= 7,8 Hz, 1H) , 7,21 - 7,08 (m, 3H) , 7,08 - 7, 00 (m, 1H) , 6,95 - 6,85 (m, 1H) , 6, 78 - 6, 62 (m, 1H) , 4,12 - 3,93 (m, 2H) , 2,71 (s, 3H) , 1, 92 - 1, 69 (m, 8H) . Outras ressonâncias obscurecidas por sinais de DMSO e água. MS: [M+H]+=703,3 (calc=703,3408) (MultiModo+)
Exemplo 28 5-fluoro-2-(4'-hidroxi-2' -(morfolinometil)bifenil-3-iloxi)-N-((ls,4s)-4-(2-hidroxi-5-metilbenzamido)ciclohexil)nicotinamida
A uma solução de ácido 2-hidroxi-5-metilbenzoico (61,5 mg, 0,40 mmol) em THF (1 mL) foi adicionado HOBt (61,9 mg, 0,40 mmol) e cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3- 112 etilcarbodiimida (64,6 mg, 0,34 mmol) a mistura foi agitada durante 10 min à TA. Esta mistura foi então adicionada a uma solução de N-((ls,4s)-4-aminociclo-hexil)-5-fluoro-2-(4'-hidroxi-2'-(morfolinometil)bifenil-3-iloxi) -nicotinamida, dicloridrato (200 mg, 0,34 mmol) e trietilamina (0,188 mL, 1,35 mmol) em THF (1 mL) e N-metil-2-pirrolidinona (1 mL) . A mistura de reação foi agitada à TA durante a noite. A mistura foi diluída com acetonitrilo e purificada utilizando HPLC preparativa de fase inversa (eluente = TFA (aq) / MeCN), as frações apropriadas foram combinadas e evaporadas para dar um óleo que por trituração com éter proporcionou o composto do título. Rendimento: 84 mg !H NMR (400 MHz, • CDC13) δ 8,35 (dd, J= = 8,2, 3,1 Hz, 1H) , 8, 04 (d, J= 3, 1 Hz, 1H) , 8,00 (d, J= 7, 2 Hz, 1H), 7,54 (t, J= 7, 8 Hz, 1H) f 7,2 9 (s, 1H) , 7,22 - 7 , 13 (m, 4H) , 7, 08 - 7, 04 (m, 2H), 6, 92 (d, J= = 8,2 Hz, 1H) r 6,85 (d, J= = 8,5 Hz, 1H) , 6,36 (d, J= = 7, 2 Hz, 1H) , 4,28 - 4 ,22 (m, 3H) , 4, 06 - 4, 01 (m, 1H) , 3 , 80 - 3, 7 6 (m , 4H) , 3, 14 - 2,48 (m, 4H) , 2, 24 (s, 3H), 1, 98 - - 1,86 ; (m, 6H) , 1,75 - 1, 66 (m, 2H) MS: [M+H]+=655, 2 (calc=655,2932) (MultiModo+)
Exemplo 29 N-((ls,4s)-4-(2—(2'-((4-acetilpiperazin-l-il)metil)-4'— hidroxibifenil-3-iloxi)-5-fluoronicotinamido)ciclohexil)-2-metiltiazol-4—carboxamida
113 Ν-((ls,4s)-4-(5-Fluoro-2-(2'-formil-4'-hidroxibifenil-3-iloxi)nicotinamido)ciclohexil)-2-metiltiazol-4-carboxamida (0,109 g, 0,19 mmol) e sulfato de sódio anidro (0,269 g, 1,90 mmol) foram agitados em DCM (5 mL) durante 20 min, em seguida, 1-acetilpiperazina (0,039 g, 0,30 mmol) foi adicionada e a mistura de reação foi agitada durante mais 2 h. Triacetoxiboro-hidreto de sódio (0,060 g, 0,28 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada à TA durante 3 dias, em seguida, metanol (2 mL) foi adicionado e a mistura foi diluída com EtOAc. Os orgânicos foram lavados com solução saturada de carbonato de hidrogénio e sódio, água e salmoura saturada. O solvente foi evaporado e o produto bruto foi purificado por HPLC preparativa numa coluna Waters X-Bridge utilizando um gradiente de 95-5% de solução aquosa de 0,2% de TFA em acetonitrilo como eluente. As frações contendo o composto desejado foram evaporadas até à secura para se obter o composto do título como uma espuma branca. Rendimento: 111 mg !H NMR (40 0 MHz , DMSO) δ 9, 92 (br s i—1 9, 67 (s r 1H) , 8,34 (d , J= = 7,1 Hz, 1H) , 8 , 27 (d , J= 3,0 Hz, 1H) , 8, 09 (s, 1H) , 8, 03 (dd, J= 3,0, 7, 9 Hz, 1H) , 7, 61 (d, J= = 8 ,4 Hz, 1H) , 7, 49 (t, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,26 - 7,01 (m, 6H) r 6, 90 (d, J= 6, 6 Hz, 1H) , 4, 39 - 4,08 (m, 2H) , 4 ,02 - 3, 96 (m, 1H) , 3, 90 - 3,7 4 i [m, 2H) , 2, 93 - 2, 8 0 (m, 2H) , 2, 62 (s, 3H) , 1,91 (s, 3H) , 1,83 - 1,58 (m, 8H) . Restantes protões obscurecidos pelo pico de solvente. MS: [M+H]+=687,2 (calc=687,2765) (MultiModo + )
Exemplo 30 N- ((ls,4s)-4-(2-(2'-(((2-(dimetilamino)-2- oxoetil)(metil)amino)metil)-4'-hidroxibifenil-3-iloxi)-5- fluoronicotinamido)cidohexil)-2-metiltiazol-4-carboxamida 114
Ν-((ls,4s)-4-(5-Fluoro-2-(2'-formil-4'-hidroxibifenil-3-iloxi)nicotinamido)ciclohexil)-2-metiltiazol-4-carboxamida (0,109 g, 0,19 mmol) e sulfato de sódio anidro (0,269 g, 1,90 mmol) foram agitados em 1,2-dicloroetano (5 mL) durante 20 min, em seguida, N,N-dimetil-2- (metilamino)acetamida (0,026 g, 0,23 mmol) foi adicionada e a mistura de reação foi agitada durante mais 2 h. Triacetoxiboro-hidreto de sódio (0,060 g, 0,28 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada à TA durante 3 dias, em seguida, metanol (2 mL) foi adicionado e a mistura foi diluída com EtOAc. Os orgânicos foram lavados com solução saturada de carbonato de hidrogénio e sódio, água e salmoura saturada. O solvente foi evaporado e o produto bruto foi purificado por HPLC preparativa numa coluna Waters X-Bridge utilizando um gradiente de 95-5% de solução aquosa de 0,2% de TFA em acetonitrilo como eluente. As frações contendo o composto desejado foram evaporadas até à secura para se obter o composto do título como uma espuma branca. Rendimento=103 mg. !H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9, 92 (s, , 1H), 9 , 38 (s, 1H) t 8 ,34 (d, J= 7,2, 1H) , 8,25 (d, J= 3 ,1 , 1H), 8 , 09 (S, 1H) t 8 , 03 (dd, J= = 3,1 ., 7,9 , 1H) , 7, 63 (d, J= 8,1, 1H) , 7, 49 (t t J= 8,1, 1H) , 7 ,22 - 7,11 (m, 5H) , 6, 91 (dd, J= 2,4, 8,4 t 1H) , 4,37 - 4,27 (m, 1H) , 4 , 22 - 4, 13 (m, 1H), , 4, , 05 - - 3, 97 (m, 3H) , 3, 91 - 3, 83 (m, 1H) , 2,84 (s ί, 3H), 2 ,81 (s, 3H) r 2 , 69 (s, 3H) , 2,· 47 (s, 3H) , 1,8 0-1 , 64 (m, 8H) • MS : [M+H]+= 675,2 (calc= 6Ί5 , 2765 ) (MultiModo+) 115
Exemplo 31 5-fluoro-2-(4'-hidroxi-2'-(morfolinometil)bifenil-3-iloxi)-N-((ls,4s)-4-(4-hidroxibenzamido)ciclohexil) nicotinamida
(4'-hidroxi-2'-(morfolinometil)bifenil-3-iloxi)nicotinamida (150 mg, 0,25 mmol), ácido 4-hidroxibenzóico (41,9 mg, 0,30 mmol), cloridrato de Nl-((etilimino)metileno)-N3, N3- dimetilpropano-1,3-diamina (53,3 mg, 0,28 mmol) e hidrato de lH-benzo[d][1,2,3]triazol-l-ol (46,4 mg, 0,30 mmol) foram combinados em acetonitrilo (2,5 mL) e agitados, e, em seguida, trietilamina (0,176 mL, 1,26 mmol) foi adicionada. A mistura foi agitada à TA durante a noite. A reação foi evaporada até à secura, e o resíduo foi dividido entre DCM e uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. A fase orgânica foi separada e evaporada. O resíduo foi dissolvido novamente em acetonitrilo, filtrado e purificado (coluna RPHPLC ACE 5C8, 95-25% 0,2% de solução aquosa de TFA-acetonitrilo). As frações contendo produto foram combinadas, (transferidas através de lavagem com metanol) e evaporadas até à secura, obtendo-se o composto do titulo como um sólido. Rendimento: 64mg XH NMR (400 MHz, DMSO) δ 10, 02 - 9, 86 (m, 2H) , 9,82 - 9,65 (m, 1H) , 8,34 (d, J= 6,7 Hz, 1H), 8,26 (d, J= 3,1 Hz, 1H) , 8,03 (dd, J= 7,9, 3,1 Hz, I H) , 7,77 (d, J= 6,7 Hz, 1H) , 7,67 (d, J= 9,2 Hz, 2H), 7,49 (t, J= 7,7 Hz, 1H), 7,24 (d, J= 7,9 Hz, 1H) , 7,20 - 7,02 (m, 4H) , 6, 97 - 6, 84 (m, 1H) , 116 6,77 (d, J= 8,7 Hz, 2H) , 4,39 - 4,19 (m, 2H) , 4,01 - 3,87 (m, 1H), 3, 87 - 3, 66 (m, 4H) , 2,81 - 2,61 (m, 2H) , 1,87 -1,57 (m, 8H) . Outras ressonâncias obscurecidas por sinais de DMSO e água. NMR indicou a presença de 1 mol de metanol. MS: [M+H]+=641,2 (calc=641,2775) (MultiModot)
Exemplo 32 5-fluoro-2-(4'-hidroxi-2'-(morfolinometil)bifenil-3-iloxi)-N-((ls,4s)4-(3-hidroxibenzamido)ciclohexil) nicotinamida
Dicloridrato de N-((ls,4s)-4-Aminociclohexil)-5-fluoro-2-(4' -hidroxi-2'' - (morfolinometil) bifenil-3-iloxi) nicotinamida (150 mg, 0,25 mmol), ácido 3-hidroxibenzoico (41,9 mg, 0,30 mmol) , HOBt (46,4 mg, 0,30 mmol) e EDCI (53,3 mg, 0,28 mmol) foram combinados em acetonitrilo (2,5 mL) e agitados. Adicionou-se trietilamina (0,176 mL, 1,26 mmol) e a solução foi agitada à TA durante a noite. Mais HOBt (46 mg) e EDCI (53 mg) foram adicionados e a agitação foi continuada durante a noite. Água (1 mL) foi adicionada e a reação foi agitada 1 h, em seguida, evaporada até à secura. O residuo foi novamente dissolvido em acetonitrilo, filtrado e purificado (coluna RPHPLC ACE 5C8, 95-25% 0,2% de solução aquosa de TFA-acetonitrilo). As frações contendo produto foram combinadas, (transferidas através de lavagem com metanol) e evaporadas até à secura obtendo-se o composto do titulo como um vidro. Rendimento: 37mg 117 XH NMR (400 ΜΗζ, DMSO) δ 10,02 - 9, 80 (m, 1Η) , 9,67 - 9,57 (m, 1H) , 8,33 (d, J= 6,7 Hz , 1H) , 8,27 (d, J= ^ 2, 8 Hz, 1H) , 8,03 (dd, J= 7,9, 3, . 1 Hz, 1H) , 7,96 (d, J= 6,7 Hz, 1H) , 7,55 - 7, 43 (m, 1H) , 7,27 - - 7, 09 (m, 8H) , 6, 95 - 6, 84 (m, 2H) , 4,34 - 4,18 (m, 1H) , 4 ,01 - 3,88 (m, 1H) , 3, 85 - 3, 57 (m, 5Η), 2,78 - 2,57 (m, 1Η), 1,90 - 1,57 (m, 10Η). Outras ressonâncias obscurecidas por sinais de DMSO e água. NMR indicou a presença de 1 mol de metanol. MS: [M+H]+=641,2 (calc=641,2775) (MultiModo+)
Exemplo 33 N-((ls,4s)-4-(5-fluoro-2-(4'-hidroxi-2'- (morfolinometil)bifenil-3-iloxi)nicotinamido)ciclohexil)-4-metiltiazol-5-carboxamida
Dicloridrato de N-((ls,4s)-4-Aminociclohexil)-5-fluoro-2-(4'-hidroxi-2'-(morfolinometil)bifenil-3-iloxi)nicotinamida (150 mg, 0,25 mmol) foi suspenso em acetonitrilo (2 mL) e tratado com ácido 4-metil-tiazol-5-carboxílico (43,4 mg, 0,30 mmol). Depois de se agitar durante alguns momentos, anidrido cíclico do ácido 1-propanofosfónico (T3P, 1,57M em THF) (0,241 mL, 0,38 mmol) foi adicionado e, em seguida, trietilamina (0,281 mL, 2,02 mmol) e a reação foi agitada durante a noite. Além disso T3P (0,24 mL) e trietilamina (0,28 mL) foram adicionados e a agitação foi continuada durante a noite. Mais ácido 4-metiltiazol-5-carboxílico (43,4 mg, 0,30 mmol) foi adicionado e a agitação continuou 118 ao longo de um fim de semana. Mais ácido 4-metiltiazol-5-carboxílico (43,4 mg, 0,30 mmol), T3P (0,24 mL) e trietilamina (0,28 mL) foram adicionados, e a agitação foi continuada durante a noite. Mais ácido tiazol (215 mg), T3P (1,2 mL) e trietilamina (2 mL) foram adicionados e a mistura foi agitada à TA durante a noite. Toda a matéria volátil foi evaporada e o resíduo oleoso foi retomado em acetonitrilo, filtrado e purificado (coluna RPHPLC ACE 5C8, 95-25% 0,2% de solução aguosa de TFA-acetonitrilo) . As frações contendo produto foram combinadas, (transferidas através de lavagem com metanol) e evaporadas até à secura obtendo-se o composto do título como um vidro. Rendimento: 2 6 mg !H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9,03 (s, 1H) , 8,38 (d, J= 6,9 Hz, 1H) , 8,25 (d, J= 3,1 Hz, 1H) , 8, 05 - 7, 98 (m, 2H) , 7,50 (t, J= 7,8 Hz, 1H) , 7,28 - 7,04 (m, 5H) , 6,93 (d, J= 6,9 Hz, 1H) , 3,66- 3, 43 (m, 2H) , 3,26 - - 3,04 (m, 2H) , 2,85 - 2,61 (m, 2H) , 1,85 1,58 (m, 8H) . Outras ressonâncias obscurecidas por sinais de DMSO e água. MS: [M+H]+=646,2 (calc=646,2499) (MultiModo+)
Exemplo 34 N-((ls,4s)-4-(5-fluoro-2-(4'-hidroxi-2' - (morfolinometil)bifenil—3—iloxi)nicotinamido)ciclohexil)—2— metiltiazol- 4-carboxamida
119
Adicionou-se HATU (0,064 g, 0,17 mmol) e DIPEA (0,06 mL, 0,34 mmol) a uma solução de ácido 2-metiltiazol-4-carboxílico (0,024 g, 0,17 mmol) em acetonitrilo (4 mL). A mistura foi agitada durante 10 min e depois uma solução de dicloridrato de N-((ls,4s)4-aminociclohexil)-5-fluoro-2-(4'-hidroxi-2'-(morfolinometil)bifenil-3-iloxi)nicotinamida (0,100 g, 0,17 mmol) e DIPEA (0,09 mL, 0,52 mmol) em acetonitrilo (4 mL) foi adicionada e a reação foi agitada à TA durante 2 dias. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e lavada com água e salmoura saturada. A fase orgânica foi evaporada para proporcionar o produto bruto. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa numa coluna Waters X-Bridge, utilizando um gradiente de 95-5% de TFA aquoso a 0,2% em acetonitrilo como eluente. As frações contendo o composto desejado foram evaporadas até à secura para se obter o composto do título como um sólido branco. Rendimento: 87 mg. NMR (500 MHz, DMSO) δ 9, 92 (br s, 1H) , 9,67 (b r s, 1H) , 8,35 (d J= = 7,2 Hz, 1H) , 8,26 (d, J= 3, 0 Hz, 1H) , 8,08 (s, 1H) , 8, 04 (dd, J= 3 ,0, 7,9 H z, 1H) , 7,61 (d, J= = 8,0 Hz, 1H) , 7, 50 (t, J= 7,9 Hz , 1H) , 7,22 (d, J= 7,9 Hz, 1H) , 7, 19 - 7, 09 (m, 3H) , 7,05 (s , 1H) , 6,91 (d, J= 6,7 Hz, 1H) , 4,32 - 4, 18 (m, 2H) , 4,01 - 3, 96 ( m, 1H), 3, 91 - 3, 84 (m, 1H) , 3,78 - 3, 6í > (m, 2H) , 3, ,62-3 ,51 (m, 2H) , 3, 20 - 3, 07 (m, 2H) , 2, 11 - 2, 62 (m, 5H), 1,78 - 1, 63 (m, 8H) • MS: [M+H]+= 64 6,2 (calc= 646,249 9) (MultiModof)
Exemplo 35 N-((ls,4s)-4-(5-fluoro-2-(4'-hidroxi-2'- (morfolinometil)bifenil-3-iloxi)nicotinamido)ciclohexil)-3-hidroxipicolinamida 120
adicionados a uma suspensão agitada de dicloridrato de N-((ls, 4s)-4-aminociclo-hexil)-5-fluoro-2-(4'-hidroxi-2'- (morfolinometil)bifenil-3-iloxi) nicotinamida (0,120 g, 0,20 mmol) e ácido 3-hidroxipicolínico (0,034 g, 0,24 mmol) em acetonitrilo (4 mL). Trietilamina (0,15 mL, 1,08 mmol) foi adicionada lentamente, seguida por mais acetonitrilo (4 mL) para dar uma solução amarela. A reação foi agitada à TA durante 5 dias e depois diluída com EtOAc e lavada com água e salmoura saturada. A fase orgânica foi evaporada para proporcionar o produto bruto. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa numa coluna Waters X-Bridge, utilizando um gradiente de 95-5% de TFA aquoso a 0,2% em acetonitrilo como eluente. As frações contendo o composto desejado foram evaporadas até à secura para se obter o composto do título como um sólido branco. Rendimento: 38 mg ΤΗ NMR (500 MHz, DMSO) δ 12,45 (br s, 1H), 9,93 (br s, 1H), 9, 65 (br s, 1H) , 8, 49 (d, J= 7, 8 Hz, 1H) , 8, 36 (d, J= 7,0 Hz, 1H) , 8,2 6 (d , J= = 3, 0 H z, 1H) , 8,13 (dd, J= = 1,0, 4,3 Hz, 1H) , 8,05 i (dd, J= 2,9, 7, 9 Hz, 1H) , 7,56 - 7,48 (m, 2H) , 7,43 (d, J= 8,2 Hz , 1H) , 7, 24 (dd, J= 1, 7, 8,2 Hz, 1H) , 7,18 - 7, 10 (m, 3H) , 7, .06 (d( , J= = 1,8 Hz, 1H), 6,92 (dd , J= 1,4, 8,4 Hz, 1H) , 41 , 32 - 4 ,20 (m , 2H) , 4,03 - 3,88 (m, 2H) , 3,79 - 3, 65 (m, 2H) , 3 ,19 - 3, 0 6 (m, 2H) , 2, 76 - 2,61 (m, 121 2Η) , 1,86 - 1, 66 (m, 8H) . Restantes protões obscurecidos pelos picos de solvente. MS: [M+H]+=642,2 (calc=642,2728) (MultiModof)
Exemplo 36 N-((ls,4s)-4-(5-fluoro-2-(4'-hidroxi-2'- (morfolinometil)bifenil-3-iloxi)nicotinamido)ciclohexil)-2-(trifluorometil) tiazoie-4-carboxamida
EDCI (0,036 g, 0,19 mmol) e HOBt (0,031 g, 0,20 mmol) foram adicionados a uma suspensão agitada de dicloridrato de N-((ls, 4s)-4-aminociclo-hexil)-5-fluoro-2-(4'-hidroxi-2'-(morfolinometil)bifenil-3-iloxi)nicotinamida (0,100 g, 0,17 mmol) e ácido 2-(trifluorometil)tiazol-4-carboxílico (Atlantic Research Chemicals Ltd) (0,040 g, 0,20 mmol) em acetonitrilo (4 mL). Trietilamina (0,141 mL, 1,01 mmol) foi adicionada lentamente. A reação foi agitada à TA durante a noite e depois foi diluída com EtOAc e lavada com água e salmoura saturada. A fase orgânica foi evaporada para proporcionar o produto bruto. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa numa coluna Waters X-Bridge, utilizando um gradiente de 95-5% de TFA aquoso a 0,2% em acetonitrilo como eluente. As frações contendo o composto desejado foram evaporadas até à secura para se obter o composto do título como um sólido laranja pálido. Rendimento: 41 mg 2H NMR (500 MHz, DMSO) δ 9,92 (br s, 1H) , 9,79 (br s, 1H) , 8,68 (s, 1H) , 8,34 (d, J= 7,0 Hz, 1H) , 8,26 (d, J= 3,0 Hz, 122 ffi i—1 8, 04 (dd, J= 3, 0, 7, 9 Hz, ffi i—1 7, 89 (d, J= II > Hz, 1H) , 7, 49 (t, J= 7 ,9 Hz, 1H) , 7,22 (d, J= 7 ,8 Hz, 1H) , 7,18 - 7, 02 (m, 4H) , 6 , 90 (d, r J= = 7,3 Hz, 1H) , 4,32 - 4, 16 (m, 2H) , 4, 02 - 3,96 ( m, 1H) , 3, 93 - 3, 85 (m, 1H), 3, 20 - 3, 05 (m, 2H) , 2,80 - 2, 62 (m, 2H) , 1, 83 - 1, 62 (m, 8H) .
Restantes protões obscurecidos pelos picos de solvente. MS: [M+H]+=700,2 (calc=700,2217) (MultiModo + )
Exemplo 37 - ((ls,4s)-4-(5-fluoro-2-(4'-hidroxi-2' - (morfolinometil)bifenil-3-iloxi)nicotinamido)ciclohexil)-2-isopropiltiazol-5-carboxamida
A uma solução agitada de dicloridrato de N-((ls, 4s)-4- aminociclo-hexil)-5-fluoro-2-(4'-hidroxi-2'-(morfolinometil)bifenil-3-iloxi)nicotinamida (100 mg, 0,17 mmol) e ácido 2-isopropiltiazol-5-carboxílico (37,5 mg, 0,22 mmol) em acetonitrilo (2 mL) foi adicionado 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosforinano-2,4,6-trióxido (T3P, 1,57M em THF) (0,215 mL, 0,34 mmol) e depois trietilamina (0,234 mL, 1,68 mmol) foi introduzida. A reação foi agitada à TA durante a noite. Mais ácido 2-isopropiltiazol-5-carboxílico (37 mg), T3P (0,215mL) e trietilamina (0,5 mL) foram adicionados e a agitação foi continuada durante a noite. Uma segunda adição extra de 2- isopropiltiazol-5-carboxílico (37 mg), T3P (0,215mL) e trietilamina (0,5 mL) ) foi feita, e a reação foi agitada durante a noite. Todos os componentes voláteis foram evaporados e o resíduo foi tomado em DCM e lavado com 123 solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, seca e evaporada. 0 material gomoso remanescente foi dissolvido em acetonitrilo, filtrado e purificado por RPHPLC (coluna ACE 5C8, 95-25% 0,2% de solução aquosa de TFA-acetonitrilo) .
Frações contendo o produto foram combinadas (lavando bem com metanol) e evaporou-se para se obter o composto do titulo como uma goma. Rendimento: 26mg !H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,37 (d, J= 6,4 Hz, 1H) , 8,28 - 8,25 (m, 2H) , 8,23 (d, J= 6,4 Hz, 1H) , 8,02 (dd, J= 7,9, 3,1 Hz, 1H) , 7,49 (t, J= 7,8 Hz, 1H) , 7,26 - 7,03 (m, 5H) , 6, 97 - 6, 86 (m, 1H) , 4,36 - 4,22 (m, 2H) , 4,01 - 3,89 (m, 2H) , 3,84 - 3, 65 (m, 4H) , 2,80 - 2, 62 (m, 2H) , 1,87 - 1,58 (m, 8H) , 1,32 (d, J= 6,9 Hz, 6H) . Outras ressonâncias obscurecidas por sinais de DMSO e água. NMR indica que o material contém 1 mol de metanol. MS: [M+H]+=674,2 (calc=674,2812) (MultiModo+)
Exemplo 38 5-fluoro-2-(4'-hidroxi-2'-(morfolinometil)bifeni)-3-iloxi)-N-((ls,4s)-4-(2-hidroxibenzamido)ciclohexil)nicotinamida
A uma mmol) mmol) solução de ácido 2-hidroxibenzoico (27,9 mg, 0,20 em THF (1 mL) foi adicionado HOBt (37,2 mg, 0,24 e EDCI (38,8 mg, 0,20 mmol) a mistura foi agitada 124 durante 10 min à TA. Esta mistura foi então adicionada a uma solução de N-((ls,4s)-4-aminociclo-hexil)-5-fluoro-2-(4'-hidroxi-2'-(morfolinometil)bifenil-3-iloxi)-nicotinamida, dicloridrato (120 mg, 0,20 mmol) e trietilamina (0,113 mL, 0,81 mmol) em THF (1 mL) e N-metil-2-pirrolidinona (3 mL) . A mistura de reação foi agitada à TA durante a noite. A mistura foi diluída em 1 mL de água e purificada utilizando HPLC preparativa de fase inversa (eluente = TFA (aq) / MeCN), as frações apropriadas foram combinadas e evaporadas para dar um óleo que por trituração com éter proporcionou o composto do título. Rendimento: 58 mg !H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12,29 (s, 1H), 8,43 (dd, J= 19,5, 6,7 Hz, 2H) , 8 ,26 (d, , J= 2,8 Hz, 1H) CN O OO (dd, J= 7, 9, 3,1 Hz, 1H) , 7, 89 (d, J= 7,2 Hz, 1H) , 7 ,48 (t, J= 7,9 Hz r 1H) , 7,38 (t, J= = 7, 4 Hz, 1 H) , 7 ,21 (d, J= 7,7 Hz, 1H) r 7, 17 - 7,10 (m, 3H) , 7, 03 (d, J= 15, 9 Hz, r 1H) , 6, 95 - 6, 86 (m, 4H) , 4,1 7 - 4, 07 (m, 1H) , 3, 98 - - 3, 8 8 (m, 2H) , 3, 66 - 3, 56 (m, 3H) , 3, 49 - 3 , 33 (m, 6H) , i, 83 - 1, 65 (m, 8H) . MS: [M+H]+=641,2 (calc=641,2775) (MultiModof)
Exemplo 39 N-((ls,4s)-4-(5-fluoro-2-(4'-hidroxi-2'- (morfolinometil)bifenil-3-iloxi)nicotinamido)clclohexll)-2-isopropiltiazol-4-carboxamida
125
Adicionou-se HATU (0,064 g, 0,17 mmol) e DIPEA (0,06 mL, 0,34 mmol) a uma solução de ácido 2-isopropiltiazol-4-carboxilico (ChemBridge Corporation) (0,029 g, 0,17 mmol) em acetonitrilo (4 mL). A mistura foi agitada durante 10 min e depois uma solução de dicloridrato de N-( (ls,4s)-4-aminociclohexil)-5-fluoro-2-(4'-hidroxi-2' -(morfolinometil)bifenil-3-iloxi)nicotinamida (0,100 g, 0,17 mmol) e DIPEA (0,09 mL, 0,52 mmol) em acetonitrilo (4 mL) foi adicionada e a reação foi agitada à TA durante 2 dias. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e lavada com água e salmoura saturada. A fase orgânica foi evaporada para proporcionar o produto bruto. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa numa coluna Waters X-Bridge, utilizando um gradiente de 95-5% de TFA aquoso a 0,2% em acetonitrilo como eluente. As frações contendo o composto desejado foram evaporadas até à secura para se obter o composto do título como um sólido branco. Rendimento: 59 mg !H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10, 00 - 9, 61 (m, 2H) , 8, 38 (d, J= 7,4 Hz, 1H) , , 8,2( 3 - 8,24 (m, 1H) , 8, 15 - 8, 11 (m, 1H) , 8 ,04 (dd, J= = 1,9, , 7,8 Hz, 1H), 7, 56 (d , J= 8,2 Hz, 1H) , 7, 49 (t, J= 7 , 6 Hz, 1H) , 7,25 - 7 , 03 (m, 5H) , 6, 93 - 6, 88 (m , 1H) , 4,31 - 4,15 (m, 1H) , 4, o: 3 - 3, 98 (m, 1H) , 3, 90 - 3, 83 (m, 1H) , 2, 85 - 2, 64 (m, 2H), 1, 82 - 1, 65 (m, 8H) , i, 34 (d, J= 6,8 Hz, 6H). Restantes protões obscurecidos pelos picos de solvente. MS: [M+H]+=674,2 (calc=674,2812) (MultiModo + )
Exemplo 40 N-((ls,4s)-4-(5-fluoro-2-(4'-hidroxi-2'- (morfolinometil)bifenil-3-iloxi)nicotinamido)ciclohexil)-6-hidroxipicolinamida 126
adicionados a uma suspensão agitada de dicloridrato de N-((1s, 4s)-4-aminociclo-hexil)-5-fluoro-2-(4'-hidroxi-2'- (morfolinometil)bifenil-3-iloxi)nicotinamida (0,110 g, 0,19 mmol) e ácido 6-hidroxipicolinico (0,031 g, 0,22 mmol) em acetonitrilo (4 mL). Trietilamina (0,129 mL, 0,93 mmol) foi adicionada, seguida por mais acetonitrilo (4 mL). A reação foi agitada à TA durante 2 dias, em seguida foi adicionado mais EDCI (40 mg) . A mistura de reação foi agitada durante a noite, em seguida HATU (0,070 g, 0,19 mmol) foi adicionado e a mistura agitada durante a noite. 880 amónia foi adicionada e a mistura agitada durante mais uma noite, em seguida, a mistura foi diluída com EtOAc e lavada com água e salmoura saturada. A fase orgânica foi evaporada para proporcionar o produto bruto. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa numa coluna Waters X-Bridge, utilizando um gradiente de 95-5% de TFA aquoso a 0,2% em acetonitrilo como eluente. As frações contendo o composto desejado foram evaporadas até à secura para se obter o composto do título como um sólido branco. Rendimento: 13 mg !H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8, ,43 (d , J= 7,1 Hz, 1H) , 8,13 (d, J= 3, 0 Hz, 1H) , 8,06 (dd, J = 3 ,1, 7,9 Hz, 1H), r 7,67 1 (dd , J= 7,4, 8, 4 Hz , 1H), 7,54 (t, J= 7, 9 Hz, 1H), 7, 27 - 7,11 (m, 5H) , 7, 06 - - 7,04 (m, 1H) , 6, 92 (dd, J= 2,5, 8,4 Hz, 1H) , 6, 74 (d , J= 8, 8 Hz, 1H), 4, 34 (s, 2H) , , 4,14 - 4,08 (m, 1H) , 127 3,97 - 3,51 (m, 5H) , 2,91 - 2,74 (m, 2H) , 1,93 - 1,71 (m, 8H) .
Restantes protões obscurecidos pelos picos de solvente. MS: [M+H]+=642,2 (calc=642,2728) (MultiModo+)
Exemplo 41 N-((ls,4s)-4-(5-fluoro-2-(4'-hidroxi-2'- (morfolinometil)bifenil-3-iloxi)nicotinamido)ciclohexil)-4-hidroxiquinoline- 2-carboxamida
A uma solução de hidrato de ácido 4-hidroxiquinolina-2-carboxilico (38,2 mg, 0,20 mmol) em N-metil-2-pirrolidinona (2 mL) foi adicionado HOBt (37,2 mg, 0,24 mmol) e EDCI (38,8 mg, 0,20 mmol) a mistura foi agitada durante 10 min à TA. Esta mistura foi então adicionada a uma solução de N-((ls,4s)-4-aminociclo-hexil)-5-fluoro-2-(4'-hidroxi-2'-(morfolinometil)bifenil-3-iloxi)-nicotinamida, dicloridrato (120 mg, 0,20 mmol) e trietilamina (0,113 mL, 0,81 mmol) em N-metil-2-pirrolidinona (2 mL). A mistura de reação foi agitada à TA durante a noite. Uma outra aliquota de 0,5 eq do ácido, EDCI e HOBt foi pré-formada e, em seguida, foi adicionada à mistura de reação. A mistura foi diluida com ~lmL de água e purificada utilizando HPLC prep de fase inversa de (eluente = TFA (aq) / MeCN), as frações apropriadas foram combinadas e evaporadas para dar um óleo que por trituração com éter proporcionou o composto do titulo. Rendimento: 23 mg. 128 !H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 8, ,48 (d, <q 11 <1 0Hz, 1H D , 8,23 (dd, J = 8,2Hz , o, 9Hz, 1H), 8 , 15 (d, J = 3,1Hz, 1H) , , 8, 11 - 8, 07 (m, 1H) r 7, 82 (d, J = 8, 4Hz, 1H) , 7,77 - 7, 73 (m, 1H) , 7, 57 (t, J = 7 , 9Hz \—1 7, 46 (t, J = : 7,6Hz, 1H) , 7, , 28 (dd, J = 8,1 Hz, 2, , 2Hz, \—1 7, 23 - 7 CD s—1 (m, 3H) , 7 ,04 (d, J = 2,5Hz, 1Η), 6,92 (dd, J = 8,4Hz, 2,4Hz, 1Η), 6,73 (s, 1Η), 4,33 (s, 2H) , 4,16 (s, 1H), 4,06 - 3,98 (m, 1H) 3,57 (m, 4H), 3,22- 2,78 (m, 4H) , 1,99 - 1,76 (m, MS : [Μ+Η]+=692,2 (calc=692,2884) (MultiModo + )
Exemplo 42 Ν-((ls,4s)-4-(5-fluoro-2-(4'-hidroxi-2'- (morfolinometil)bifenil-3-iloxi)nicotinamido)ciclohexil)-2-hidroxiquinoline- 3-carboxamida
EDCI (0,039 g, 0,20 mmol) e HOBt (0,034 g, 0,22 mmol) foram adicionados a uma suspensão agitada de dicloridrato de N-((ls, 4s)-4-aminociclo-hexil)-5-fluoro-2-(4'-hidroxi-2' -(morfolinometil)bifenil-3-iloxi)nicotinamida (0,110 g, 0,19 mmol) e ácido 2-hidroxiquinolin-3-carboxílico (Maybridge Chemical Company) (0,042 g, 0,22 mmol) em acetonitrilo (4 mL) . Trietilamina (0,129 mL, 0,93 mmol) foi adicionada, seguida por mais acetonitrilo (4 mL). A reação foi agitada à TA durante 2 dias, em seguida foi adicionado mais EDCI (40 mg) . A mistura de reação foi agitada durante a noite, em seguida HATU (0,070 g, 0,19 mmol) foi adicionado e a 129 mistura agitada durante a noite. 880 amónia foi adicionada e a mistura agitada durante mais uma noite, em seguida, a mistura foi diluída com EtOAc e lavada com água e salmoura saturada. A fase orgânica foi evaporada para proporcionar o produto bruto. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa numa coluna Waters X-Bridge, utilizando um gradiente de 95-5% de TFA aquoso a 0,2% em acetonitrilo como eluente. As frações contendo o composto desejado foram evaporadas até à secura para se obter o composto do titulo como um sólido amarelo pálido. Rendimento: 59 mg !H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12, 38 (s, \—1 9, 99 - 9, 86 (m, 2H) , 9, 69 - 9, 56 (m, 1H) , r 8,85 (S, 1H) , 8, 53 (d, J = 7 ',4 Hz, 1H) , 8, .24 (d, J= 3, 1 Hz 1H) r 8,00 (dd, J= 3, 1, 7 ,9 Hz, 1H) , 7, 95 (d, J= 7,4 Hz, 1H) , 7 ,67 (t, J= 7,9 Hz, 1H) r 7,52 - / ',43 (m, 2H) , 7,30 (t , J= 7, ,5 Hz, 1H) , 7, 23 - 7, 01 (m, 5H) , 6, 95 - 6, 87 (m, 1H) , 4,33 - 4,21 (m, 1H), 4, 03 - 3, 92 (m, 2H) , 3 , 80 - 3 ,67 (m, 2H) , 2 ,79 - 2 , 65 (m, 2H) , 1, 80 (s, 8H) . Restantes protões obscurecidos pelos picos de solvente. MS: [M+H]+=6 92,2 (calc=692,2884) (MultiModo + )
Exemplo 43 2-terc-butil-N-((ls,4s)-4-(2-(2'-((dimetilamino)metil)-4'-hidroxibifenil-3-iloxi)-5-fluoronicotinamido)ciclohexil) tiazol-4-carboxamida
130
Passo (a) 2,2-dimetilpropanotioamida
Sulfureto de fósforo (V) (1,330 mL, 12,51 mmol) foi adicionado a uma suspensão agitada de pivalamida (5 g, 49, 43 mmol) em éter metil-t-butílico (100 mL) e a reação foi agitada durante o fim de semana à TA. A mistura foi filtrada através de celite e evaporada in vacuo para dar o composto do subtítulo como um sólido gomoso amarelo. Rendimento: 9,27 g !H NMR (300 MHz, CDCls) δ 7,86 (s, 1H) , 7,16 (s, 1H) , 1,32 (s, 9H) . MS: [M+H]+ =118 (MultiModo+)
Passo (b) 2-terc-butiltiazol-4-carboxilato de etilo 3-bromo-2-oxopropanoato de etilo (6,20 mL, 49,40 mmol) foi adicionado muito cuidadosamente a uma solução agitada de 2,2-dimetilpropanotioamida (5,79 g, 49,40 mmol) em etanol (60 mL) . A solução foi então aquecida sob refluxo durante 16 h. Após arrefecimento, a mistura de reação foi diluída com EtOAc, lavada com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e evaporada in vacuo. A purificação por cromatografia em gel de sílica (Biotage, 100 g) eluindo com EtOAc: iso-hexano, 1:10, originou o composto do subtítulo como um óleo amarelo. Rendimento: 6,56 g χΗ NMR (300 MHz, CDC13) δ 8,03 (s, 1H) , 4,40 (q, J = 7,1
Hz, 2H) , 1,48 (s, 9H) , 1,39 (t, J = 6,3 Hz, 3H) . MS: [M+H]+=214 (MultiModo+)
Passo (c) ácido 2-terc-butiltiazol-4-carboxílico
Hidróxido de lítio (2,8 g, 120,25 mmol) foi adicionado a uma mistura agitada de acetato de 2-terc-butiltiazol-4-carboxilato de etilo (6,56 g, 30,76 mmol) em THF (100 mL) e água (40 mL) . Após 16 horas, HC1 (62,5 mL, 125 mmol) foi 131 adicionado e a solução foi concentrada para ~40 mL. A mistura de reação foi dividida entre EtOAc e salmoura. A camada aquosa foi extraida com EtOAc (3x) . As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e evaporadas in vacuo para dar o composto do subtítulo como um sólido esbranquiçado/amarelo. Rendimento: 5,41 g !H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8,16 (s, 1H) , 1,46 (s, 9H) . MS: [M+H]+ =186 (MultiModo+)
Passo (d) 2-terc-butil-N-((ls,4s)-4-(2-(2'- ((dimetilamino)metil)-4'-hidroxibifenil-3-iloxi)-5-fluoronicotinamido)ciclohexil)tiazol-4-carboxamida A uma solução de ácido 2-terc-butiltiazol-4-carboxílico (0,074 g, 0,40 mmol) em acetonitrilo (5 mL) foi adicionado DIPEA (0,138 mL, 0,79 mmol) e HATU (0,151 g, 0,40 mmol). A mistura foi deixada a agitar à TA durante 10 min antes de uma solução de N-((ls,4s)-4-aminociclo-hexil)-2-(2'-((dimetilamino)metil)-4'-hidroxibifenil-3-iloxi)-5-fluoronicotinamida (0,19 g, 0,40 mmol) em MeCN (5 mL) com 2 eq de DIPEA(0,139 mL, 0,79 mmol) serem adicionados e a mistura foi agitada à TA durante a noite. Adicionou-se amoníaco (1 mL) e após agitação durante lh. Adicionou-se água e em seguida a r eação em bruto foi purificada por HPLC preparativa numa coluna Waters X-Bridge utilizando um gradiente de 95-5% de solução aquosa de 0,2% de TFA em acetonitrilo como eluente. As frações contendo o composto desejado foram secas por congelação para se obter o composto do título como um sólido fofo. Rendimento=174 mg. !H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9,44 (s, 1H), 8,40 (d, J= 7,3 Hz, 1H) , 8,26 (d, J= 3,1 Hz, 1H) , 8,13 (s, 1H) , 8,03 (dd, J= 7,9, 3,1 Hz, 1H) , 7,51 - 7,45 (m, 2H) , 7,23 - 7,03 (m, 6H) , 6,90 (dd, J= 8,4, 2,4 Hz, 1H) , 4,20 (d, J= 4,8 Hz, 2H) , 132 4,00 (s, 1H) , 3,90 (s, 1H) , 2,50 (s, 6H) , 1,71 (s, 8H) , 1,39 (s, 9H). MS: [M+H]+=646 (calc=646) (MultiModo+)
Exemplo 44 N-((ls, 4s)-4-(2-(2'-((dimetilamino)metil)-4' -hidroxibifenil-3-iloxi)-5- nuoronicotinamido)ciclohexil)benzo[ d]tiazol-2-carboxamida
A uma solução de ácido benzo[d]tiazol-2-carboxílico (0,071 g, 0,40 mmol) em acetonitrilo (5 mL) foi adicionado DIPEA (0,138 mL, 0,79 mmol) e HATU (0,151 g, 0,40 mmol) . A mistura foi deixada a agitar à TA durante 10 min antes de uma solução de N-((ls,4s)-4-aminociclohexil)-2-(2'-((dimetilamino)metil)-4'-hidroxibifenil-3-iloxi)-5-fluoronicotinamida (0,19 g, 0,40 mmol) em MeCN (5 mL) com 2 eq de DIPEA (0,139 mL, 0,79 mmol) ser adicionada e a
mistura foi agitada à TA durante 2 h. Mais 1 eq de HATU (0,151 g, 0,40 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada durante uma mais 1 h. Água (1 mL) foi adicionada, em seguida a reação em bruto foi purificada por HPLC preparativa numa coluna Waters X-Bridge utilizando um gradiente de 95-5% de amónia aquosa a 0, 1% em acetonitrilo como eluente. As frações contendo o composto desejado foram secas por congelação para se obter o composto do titulo como um sólido fofo amarelo. Rendimento: 33 mg !H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9,41 (s, 1H), 8,51 (d, J= 7,5 Hz, 1H) , 8,33 - 8,21 (m, 3H) , 8,11 - 8,04 (m, 2H) , 7,61 (t, J= 7,8 Hz, 2H) , 7,44 (t, J= 7,9 Hz, 1H) , 7,18 (t, J= 8,8 Hz, 3H) , 7,05 (d, J= 8,3 Hz, 1H) , 6,89 (s, 1 H) , 6,68 (dd, J= 133 8,5, 2,3 Hz, 1H) , 4,00 (s, 1H) , 3,92 (s, 1H) , 3,21 (s, 2H) , 2,00 (s, 6H) , 1, 89 - 1,78 (m, 4H) , 1,74 - 1, 65 (m, 4H) . MS: [M+H]+=640,1 (calc=640,2394) (MultiModo+)
Exemplo 45 N-((ls,4s)-4-(5-fluoro-2-(4'-hidroxi-2'- (morfolinometil)bifenil-3-iloxi)nicotinamido)ciclohexil)-4-metiltiazol- 2-carboxamida
Uma solução de N- ( (ls,4s)-4-aminociclo-hexil)-5-fluoro-2-(4'-hidroxi-2'-(morfolinometil)bifenil-3-iloxi)nicotinamida (200 mg, 0,34 mmol), 4-metil-tiazol-2-carboxilato de etilo (57,7 mg, 0,34 mmol) e trietilamina (0,094 mL, 0,67 mmol) em etanol (1 mL) foi aquecida a 100 °C num tubo selado, no micro-ondas, durante 24 h. A mistura foi purificada usando HPLC de fase inversa preparativa (eluente = MeCN/NH3 (aq)), as frações apropriadas foram combinadas, evaporadas para dar um sólido branco que foi seco durante a noite a 40 °C sob vácuo e obteve-se o composto do titulo. Rendimento: 23 mg !H nmr (500 MHz, CD3OD) δ 8,04 (d, J = 3,1 Hz, 1H) , 8, 00 (dd, J = 8,0 Hz, 3, 0 Hz, 1H) , 7,35 (t, J = 7,9 Hz, 1H) , 7,30 (S , 1H) , 7, 18 - 7, 15 (m, 1H) , 7,11 (d, J = = 7,7 Hz, 1H) , 7, 06 (dd, J = 8, 0 Hz, 1,7 Hz, 1H) , 6,97 (d, , J = 8,3 Hz, 1H) , 6,81 (d, r J = : 2 ,5 Hz, 1H) , 6,60 (dd, J = 8,3 Hz, 2,5 Hz, 1H), 4 , 08 - 4, 04 (m , 1H) , 3, 92 - 3,87 (m, 1H) , 3, 44 134 - 3,41 (m, 4H) , 3,25 (s, 2H) , 2,33 (s, 3H) , 2,17 (s, 4H) , 1, 86 - 1,72 (m, 6H) , 1, 69 - 1, 62 (m, 2H) . MS: [M+H]+=646,2 (calc=646,2499) (MultiModo+)
Exemplo 4 6 N-((ls,4s)-4-(2-(4'-((1,4-oxazepan-4-il)metil)bifenil-3-iloxi)-5-iluoronicotinamido)ciclohexil)-5-metilimidazo[ 1,2-a]piridin-2-carboxamida
Passo (a) N-((ls,4s)-4-(5-fluoro-2-(3- iodofenoxi)nicotinamido)ciclohexil)-5-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida A uma suspensão de N-((ls, 4s)-4-aminociclo-hexil) -5- fluoro-2 (3-iodofenoxi)nicotinamida, cloridrato (1,8 g, 3,66 mmol) em acetonitrilo (100 mL) foi adicionado ácido 5-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxílico (0,645 g, 3,66 mmol) e trietilamina (5,10 mL, 36,61 mmol). Por adição de trietilamina, a mistura de reação tornou-se uma solução homogénea. Anidrido cíclico do ácido 1-propanofosfónico, 1,57M de solução em THF (2,448 mL, 3,84 mmol) foi então adicionada e a mistura foi agitada à TA durante a noite. A mistura foi evaporada até à secura e o resíduo dissolvido em EtOAc (750 mL) e lavado com NaHCCh (ag) saturado, salmoura, foi seco (MgSCU) e evaporado para dar o composto do subtítulo como uma espuma. Rendimento: 1,8 g 3H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,37 (dd, J = 8,2, 3,1 Hz, 1H) ,
8,06 (m, 2H), 7,90 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,63 (dt, J 135 = 7, 1, 1, 6 Hz, 1H), 7,56 - 7,55 (m, 1H) , 7,47 (d, J = 9,2 Hz, 1H) , 7,34 (d, J = 7, 9 Hz, 1H) , 7,25 - 7,16 (m, 3H) , 6,69 (d, J = 6,7 Hz , 1H) r 4,27 - 4,15 (m, 2H) , 2,61 (s, 3H) , 1, 99 - 1,80 (m, 6H) , 1, 73 - 1, 67 (m, 2H) .
Passo (b) N-((ls,4s)-4-(5-fluoro-2-(4'-formilbifenil-3-iloxi)nicotinamido)ciclohexil)-5-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida
Acetato de paládio (0,033 g, 0,15 mmol) e 2-diciclo-hexilfosfino-2', 6'-dimetoxibifenil (0,120 g, 0,29 mmol) foi adicionado a acetonitrilo (22,92 mL) sob atmosfera de azoto. A solução resultante foi agitada durante 10 min. A esta solução foi adicionado carbonato de potássio (1,217 g, 8,80 mmol) dissolvido em água (22, 92 mL) , seguido por ácido 4- formilfenilborónico (0,660 g, 4,40 mmol) e N-( (ls,4s)-4-(5-fluoro-2-(3-iodofenoxi)nicotinamido)ciclo-hexil)-5-metilimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida (1,8 g, 2,93 mmol) e a mistura foi aquecida a 80 °C durante 24 h. A mistura foi vertida em água e extraída com EtOAc (2x) . Os extractos foram combinados, lavados com salmoura, secos (MgSOí) e evaporados até uma espuma amarela. Este foi purificado por cromatografia em coluna (eluente = EtOAc) para dar o composto do subtítulo como uma espuma branca. Rendimento: 1,5 g χΗ NMR (400 MHz, CDCI3) δ 9,99 (s, 1H) , 8,39 (ddd, J = 8,0, 3,3, 0,2 Hz, 1H) , 8,10 - 8,04 (m, 3H) , 7,86 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 7,73 (d, J = 8,2 Hz, 2H) , 7,48 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 7,36 - 7,17 (m, 5H) , 6,68 (dd, J = 6,9, 0,8 Hz, 1H) , 4,31 -4,24 (m, 1H), 4,19 - 4,12 (m, 1H) , 2,59 (s, 3H) , 2,01 -1,85 (m, 6H) , 1, 75 - 1,67 (m, 2H) .
Passo (c) N-((ls,4s)-4-(2-(4'-((1,4-oxazepan-4- il)metil)bifenil-3-iloxi)-5-fluoronicotinamido)ciclohexil)- 5- metilimidazo[1,2-a]piridine-2-carboxamida 136 A uma solução de cloridrato de homomorfolina (52,3 mg, 0,38 mmol) em DCM (3 mL) foi adicionada trietilamina (0,035 mL, 0,25 mmol). A mistura foi deixada a agitar à TA durante 10 min antes de N-((ls, 4s)-4-(5-fluoro-2-(4'-formilbifenil-3-iloxi)nicotinamido)ciclo-hexil)-5-metilimidazo[1,2— a]piridina-2-carboxamida (150 mg, 0,25 mmol) ser adicionado. Depois de 40 minutos, triacetoxiboro-hidreto de sódio (81 mg, 0,38 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada à TA durante 2 h. A mistura foi diluída com DCM e lavada com solução sat. NaHCCç (aq) , seca (MgSCb) e evaporada para dar uma espuma. Este foi purificado utilizando HPLC preparativa de fase inversa (eluente = TFA (aq) / MeCN), as frações apropriadas foram combinadas, evaporadas e o resíduo triturado com éter para dar um sólido. O sólido foi seco durante a noite a 40 °C sob vácuo para se obter o composto do título. Rendimento: 93 mg !Η nmr (400 MHz, CDC13) δ 8,41 (d, J= 7 ,7 Hz, 1H) t 8,32 (dd, J= = 8, 2, 3,1 Hz, 1H) , 8, 19 1 ;s, 1H) , 8, 06 (d, J= 3 <,1 Hz, 1H) , 8, 03 (d, J= 9,2 Hz, 1H) , 7, 99 (d, J= 7,7 Hz, 1H) r 7,71 - 7, 63 (m, 3H) , 7,52 (t, J= = 7, 8 Hz, 1H) , 7, 48 - - 7, 45 (m, 3H) , 7, 41 (t, J= 1,9 Hz, 1H) , 7, 22-7 ,18 (m, 1H) , 7, 09 (d, J= 6 , 9 Hz, 1H) , 4,36 - 3 ,19 (m, 14H) , 2,75 (: s, 3H) , 1, 96 - 1,83 (m, 8H). MS: [M+H]+=677,2 (calc=677,3251) (MultiModo+)
Exemplo 47 N— ((ls,4s)-4-(2-(4'-((dimetilamino)metil)bifenil-3-iloxi)-5-fluoronicotinamido)ciclohexil)-5-metilimidazo[ 1,2- a]piridine-2-carboxamida 137
A uma solução de N-((ls,4s)-4 (5-fluoro-2-(4 ' - formilbifenil-3-iloxi)nicotinamido)ciclo-hexil) -5-metilimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida (150 mg, 0,25 mmol) em DCM (3 mL) foi adicionada dimetilamina, solução 2 M em MTBE (0,190 mL, 0,38 mmol) . A mistura foi deixada a agitar à TA durante 40 min antes de triacetoxiborohidreto de sódio (81 mg, 0,38 mmol)ser adicionado. A reação foi agitada à TA durante 2 h. A mistura foi diluída com DCM e lavada com solução sat. de NaHCCb (aq) , seca (MgSCq) e evaporada para dar uma espuma. Esta espuma foi então purificada usando HPLC preparativa de fase inversa (eluente = TFA (aq.)/MeCN). As frações apropriadas foram combinadas, evaporadas e o resíduo foi triturado com éter para dar o composto do título como um sólido. Rendimento: 89 mg !H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,33 (dd, J= 8,1, 3,2 Hz, 1H) , 8, 29 (s, 1H) , OO 1—1 00 (s, 1H) , 8,06 (d, J= 3, 1 Hz, 1H), 8, 00 - 7, 95 (m, 2H) , 7, 68 - 7, 64 (m, 2H) , 7, 64 - 7,60 (m r 1H) , 7, 53 (t, J= 7,9 Hz, 1H), 7, 49 - 7,4 5 (m, 3H) , 7,42 (t , J= 1, 9 Hz, 1H) , 7,22 - 7, 18 (m, , 1H), 7, 04 (d , J= 6,9 Hz r 1H) , 4, 28 (S, 1H) , 4,19 (s, 2H) , 4,06 - 3, 92 (m, 1H) , 2, 78 (S, 6H) , 2,74 (s, 3H), 1, 96 - 1,82 (m, 8H) . MS: [M+H]+=621 = 1 (calc=621,2989) (MultiModo + )
Exemplo 48 138 Ν-((ls, 4s)-4-(2-(4'-(((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-l-il)metil)bifenil-3-iloxi)-5-fluoronicotinamido)ciclohexil) 5-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida 138
A uma solução de N-( (ls,4s)-4-(5-fluoro-2-(4'-formilbifenil-3-iloxi)nicotinamido)ciclo-hexil)-5-metilimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida (150 mg, 0,25 mmol) em DCM (3 mL) foi adicionada (2S,6R),2,6-dimetilpiperazina (43,4 mg, 0,38 , mmol). A mistura foi deixada a agitar à TA durante 40 min antes de triacetoxiborohidreto de sódio (81 mg, 0,38 mmol)ser adicionado. A reação foi agitada à TA durante 2 h. A mistura foi diluída com DCM e lavada com solução sat. de NaHCCb (aq), seca (MgSCb) e evaporada para dar uma espuma. Esta espuma foi purificada usando HPLC preparativa de fase inversa (eluente = TFA (aq.)/MeCN). As frações apropriadas foram combinadas, evaporadas e o resíduo foi triturado com éter para dar um sólido. O sólido foi seco durante a noite a 40 °C para se obter 0 composto do título . Rendimento: 131 mg !H NMR (40 0 MHz, CDCI3) δ 8 ,47 (d, J= v, .4 Hz, 1H) r 8,31 (dd, J= = 8, 2, 3,1 Hz, OO \—1 ,24 (s, 1H) , 8,08 - 8, 04 (m, 2H) , 7, 98 (d, J= 7,4 Hz, 1H), 7, 79 - 7,73 \—1 7, 65 (d, co II •"D ,2 Hz, 2H) , 7,53 - 7,45 (m, . 3H) , 7,4: 11 t> -P 1-1 1 ,8 Hz, 1H) , 7, 19 - 7,16 (m, 1H), 7, 14 (d, c, II > K> \—1 N r 4, 30 - 4,27 (m, 1H) , 4,22 4,15 (m, 3H) , 3,84 3,77 (m, 2H) , 139 3,41 (d, J= 10,5 Hz, 2H) , 3,26 (d, J= 12,3 Hz, 2H) , 2,77 (s, 4H), 1,95 - 1,84 (m, 8H), 1,34 (d, J= 6,4 Hz, 6H). MS: [M+H]+=690,2 (calc=690,3568) (MultiModo+)
Exemplo 4 9 5-fluoro-2-(4'-hidroxi-2'-(morfolinometil)bifenil-3-iloxi) N-((ls,4s)-4-(l-metil-lH-pirazol-3-carboxamido) ciclohexil)nicotinamida /
ácido l-metil-lH-pirazol-3-carboxílico (0,042 g, 0,34 mmol), N-((ls,4s)-4-aminociclohexil) -5-fluoro-2-(4' - hidroxi-2' - (morfolinometil) bifenil-3-iloxi) nicotinamida, 2HC1 (0,2 g, 0,34 mmol) e DIPEA (0,235 mL, 1,35 mmol) em DMF (5 mL) e a solução foi agitada à TA durante 20 h. A reação foi tratada com 7 M de NH3/MeOH (1 mL) e agitou-se durante lhe evaporou-se in vacuo e a solução de DMF remanescente foi purificada por HPLC de fase inversa com TFA aq/MeCN como eluente para se obter o composto do título como um sólido branco. Rendimento: 169 mg ΧΗ NMR (300 MHz, DMSO) δ 8,34 (m, 1H) , 8,26 (m, ffi i—1 8,04 (m, 1H) , 7, 77 (m, 1H), 7, 51 (m, 1H) , 7, 35 (m, 1H) , 7,24 (m, 1H), 7, 19 - 7, 10 (m, 3H) , 7, 07 (m, 1H) , 6, 92 (m, 1 H) , 6, 60 (m, 1H) , 4, 44 - 3,46 (m, 6H) , 4,24 (s, 2H) , 3, 87 (s, 3H) , 3,28 - 2,48 (m, 4H) , 1, 87 - 1,56 (m, 8H) . MS: APCI (+ve) : 629 (M+l) 140
Exemplo 50 N-((ls, 4s)-4-(5-fluoro-2-(4'-(pirrolidin-l-ilmetil)bifenil-3-iloxi)nicotinamido)ciclohexil)-5-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida
A uma solução de N-((ls,4s)-4-(5-fluoro-2-(4'-formilbifenil-3-iloxi)nicotinamido)ciclo-hexil)-5-metilimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida (150 mg, 0,25 mmol) em DCM (3 mL) foi adicionada pirrolidina (0,032 mL, 0,38) . A mistura foi deixada a agitar à TA durante 40 min antes de triacetoxiborohidreto de sódio (81 mg, 0,38 mmol)ser adicionado. A reação foi agitada à TA durante 2 h. A mistura foi diluída com DCM e lavada com solução sat. de NaHCCb (aq) , seca (MgSCt) e evaporada para dar o composto do título como uma espuma. Rendimento: 97 mg !H NMR (400 MH: z, CDCI3) δ 13, 08 (ε OO s* \—1 33 (dd, J= 8,2, 3,1 Hz, 1H) , 8 1,26 (s, 1H) , 8 ,17 (s, 1H) , 8,06 (d, J= 3,1 Hz, 1H) , 8,00 (d, J= 7, 4 Hz, 1H) , 7, 94 (d, J= 9 1,0 Hz, 1H) , 7,65 -7, 58 (m, 3H) , 7,54 -7,45 (m, 4H) , 7,40 (t, J= 1,9 Hz, 1H) , 7, 20 (ddd , J= 7, 9, 2,3, 1,0 Hz, 1H) , 7, 02 (d, J= 7,2 Hz, 1H) , 4,30- 3, 95 (m, 4H) , 3, 72 -3, 65 (m, 2H) , 2, 91- 2, 83 (m, 2H) , 2,73 (s, 3H) , 2, 19 -2, 11 ( m, 2H) , 2, 08-1 , 99 (m, 2H) , 1, 95-1,82 (m, 8H) . MS: [M+H]+=647,1 (calc=647,3146) (MultiModof)
Exemplo 51 141 Ν-((ls,4s)-4-(5-fluoro-2-(4'-(((2-hidroxietil)(metil)amino)metil)bifenil-3-iloxi)nicotinamido)ciclohexil)-5-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida
A uma solução de N-( (ls,4s)-4-(5-fluoro-2-(4'-formilbifenil-3-iloxi)nicotinamido)ciclo-hexil)-5-metilimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida (150 mg, 0,25 mmol) em DCM (3 mL) foi adicionado 2-(metilamino) etanol (0,030 mL, 0,38 mmol). A mistura foi deixada a agitar à TA durante 40 min antes de triacetoxiborohidreto de sódio (81 mg, 0,38 mmol) ser adicionado. A reação foi agitada à TA durante 2 h. A mistura foi diluída com DCM e lavada com solução sat. de NaHCCc (aq), seca (MgSCq) e evaporada para dar o composto do titulo como uma espuma. Rendimento: 36 mg ΤΗ nmr (400 MHz, CDC13) δ 8,4 3 (d, J= = 7,4 Hz, 1H), 8,32 (dd, J= = 8,2, 3,1 Hz, 1H) , 8 , 20 (s, 1H) , 8,07- -8,02 (m, 2H) , 7,99 (d, J= 7,4 Hz, 1H) , 7, , 72- -7, 65 (m, 3H) , 7,54-7,4 6 (m, 4H) , 7, 43 (d , J= 1,8 Hz, 1H) , 7 ,20 (d, J= 8, 1 Hz, 1H), 7, 10 (d, J= 7,2 H z, 1H), 4,31 -4, 15 (m, 6H) , 3, 97 (t, J= 4, 6 Hz, 2H) , 2, 8 6 (s , 3H) , 2,75 (s, 3H) , 1,96-1 , 84 (m , 8H) . MS: [M+H]+=651,1 (calc=651,3095) (MultiModot)
Exemplo 52 N-((ls,4s)-4-(2-(2'-((dimetilamino)metil)-4'-hidroxibifenil-3-iloxi)-5-fluoronicotinamido)ciclohexil)-lHbenzoldlimidazol-4-carboxamida
Adicionou-se DIPEA (0,081 mL, 0,46 mmol) e HATU (0,176 g, 0,46 mmol) a ácido ΙΗ-benzo[d]imidazol-4-carboxilico (Apollo Scientific Limited) (0,075 g, 0,46 mmol) em acetonitrilo (1 mL). A mistura foi agitada durante 10 min, em seguida, uma solução de DIPEA (0,081 mL, 0,46 mmol) e dicloridrato N-((ls, 4s)-4-aminociclo-hexil)-2-(2'- ((dimetilamino) metil)-4'-hidroxibifenil-3-iloxi)-5-fluoronicotinamida foi adicionada (0,085 g, 0,15 mmol) em acetonitrilo (1 mL) . Após 6 h, mais ácido (30 mg) foi activado com HATU (60 mg) e DIPEA (0,05 mL) em acetonitrilo (1,000 mL) e adicionou-se à mistura de reação. Foi agitada durante a noite, em seguida, 880 de amónia (2 mL) foi adicionado e a reação foi agitada durante 4 h. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e lavada com água e salmoura saturada. A fase orgânica foi evaporada para proporcionar o produto bruto. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa numa coluna Phenomenex Gemini, utilizando um gradiente de 95-5% de TFA aquoso a 0,2% em acetonitrilo como eluente. As frações contendo o composto desejado foram evaporadas até à secura para se obter o composto do título como uma espuma branca. Rendimento: 61 mg 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9, 96-9, 67 (m, 2H) , 9,45-9,31 (m, 1H) , 8,56-8,48 (m, 2H), 8,25 (d, J= 3,0 Hz, 1H), 8,01 (dd, J= 7,9, 3,0 Hz, 1H) , 7,91 (d, J= 7,2 Hz, 1H) , 7,80 (d, J= 7,8 Hz, 1H) , 7,46 (t, J= 7,8 Hz, 1H) , 7,40 (t, J= 7,7 Hz, 143 1H) , 7,25- -7,19 (m, 1H) , 7,16- -7,06 (m, 3H) , 7,02- 7, 00 (m, 1H) , 6,89 (dd, J= 8,4, 2,4 Hz, 1H) , 4,22-4,13 (m, 2H) , 4,07-3,95 (m, 2H) , 1,86-1,70 (m, 8H) Restantes protões obscurecidos pelos picos de solvente. MS: [M+H]+=623, 2 (calc=623,2782) (MultiModo+)
Exemplo 53 N-((ls,4s)-4-(2-(4'-((dimetilamino)metil)bifenil-3-iloxi)-5-fluoronicotinamido)ciclohexil)-2-metiltiazol-4-carboxamida
Passo (a) N-((ls,4s)-4-(5-fluoro-2-(4'-formilbifenil-3- iloxi)nicotinamido)ciclohexil)-2-metiltiazol-4-carboxamida
Acetato de paládio (0,050 g, 0,22 mmol) e 2-diciclo-hexilfosfino-2', 6'-dimetoxibifenil (0,184 g, 0,45 mmol) foi adicionado a acetonitrilo (35,0 mL) sob atmosfera de azoto. A solução resultante foi agitada durante 10 min. A esta solução foi adicionado carbonato de potássio (1,857 g, 13,44 mmol) dissolvido em água (35,0 mL), seguido por ácido 4-formilfenilborónico (1,007 g, 6,72 mmol) e N-( (ls,4s)-4-(5-fluoro-2-(3-iodofenoxi)nicotinamido)ciclo-hexil)-2-metiltiazol-4-carboxamida (2,6 g, 4,48 mmol) e a mistura foi aquecida a 80 °C durante 2 h. A mistura foi vertida em água e extraída com EtOAc (2x) . Os extratos foram combinados, lavados com salmoura, secos (MgS04) e evaporados para se obter uma espuma castanha-clara. Esta 144 foi purificada por cromatografia em coluna (eluente = 80% de EtOAc:hexano até EtOAc limpo) para dar o composto do subtítulo como uma espuma branca. Rendimento=2,13 g. !H NMR (400 MH z, CDCI3 ) δ 10, 05 (s, r 1H) , 8,39 (dd , J = 8,2, 3,1 Hz, 1H) , 8 ,08 (d, J = 3,1 . Hz, 1H) , 8 ,04 (d, J = 6, 9 Hz, i—1 7, 94-7,90 (m, 3H) , 7, 74 (d, J = 8,2 Hz, 2H) , 7, 60 -7,57 (m, 2H) , 7,46 (t, J = 1,3 Hz, 1H) , 7,25- 7,23 (m, 1H) , 7,21- 7,16 (m, 1H) , 4,30-4, 22 (m, 1H) , 4, 10- 4, 03 (m, 1H) , 2, 60 (s, 3H) , 1,99- 1,78 (m, 6H) , 1 .,73-1 ,59 (m , 2H) MS: [M+H]+ =559 (MultiModo+)
Passo (b) Trifluoroacetato de N-((ls,4s)-4-(2-(4'- ((dimetilamino)metil)bifenil-3-iloxi)-5- fluoronicotinamido)ciclohexil)-2-metiltiazol-4-carboxamida A uma solução de N-( (ls,4s)-4-(5-fluoro-2-(4'-formilbifenil-3-iloxi)nicotinamido)ciclo-hexil)-2-metiltiazol-4-carboxamida (150 mg, 0,27 mmol) em DCM (3 mL) foi adicionada dimetilamina, solução 2 M em MTBE (0,201 mL, 0,40 mmol). A mistura foi deixada a agitar à TA durante 40 min antes de triacetoxiborohidreto de sódio (85 mg, 0,40 mmol)ser adicionado. A reação foi agitada à TA durante 2 h. A mistura foi diluida com DCM e lavada com solução sat. de NaHCCb (aq) , seca (MgSCt) e evaporada para dar um vidro incolor. Este foi purificado por HPLC para produzir o composto do titulo como um sólido branco. Rendimento: 109 mg !H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,38 (dd, CM 00 II •"D 3, 1 Hz, 1H) , 8,08 (d, J= 3, 1 H :z, ih) , 8,03 (d , J= 7,2 Hz, 1H) , 7,91 (s, 1—1 7, 67-7,62 (m 2H), 7,57 (t, J= 7,8 Hz, 1H) , 7,53- 7,47 (m, 3H) , 7,39 (t, J= 1, 9 Hz, 1H) , 7, 23-7,19 (m, 2H) , 4 ,29- 4,21 (m, 1H), 4, 20 (s, 2H) , 4, 13-4 ,04 (m, 1H) , 2,80 (s, 6H) , 2,64 (s, 3H) , 1,98- -1,75 (m, 6H) , 1,73-1, 57 (m, 2H) • MS: [M+H]+=588 ,3 (calc=! 588,2444) (MultiModo+) 145
Exemplo 54 N-((ls, 4s)-4-(2—(4'-(((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-l- il)metil)bifenil-3-iloxi)-5-fluoronicotinamido)ciclohexil)- 2-metiltiazol-4-carboxamida
A uma solução de N-((ls,4s)-4-(5-fluoro-2-(4'-formilbifenil-3-iloxi)nicotinamido)ciclo-hexil) -2-metiltiazol-4-carboxamida (150 mg, 0,27 mmol) em DCM (3 mL) foi adicionada (2R,6S),2,6-dimetilpiperazina (46,0 mg, 0,40 mmol) . A mistura foi deixada a agitar à TA durante 40 min antes de triacetoxiborohidreto de sódio (85 mg, 0,40 mmol)ser adicionado. A reação foi agitada à TA durante 2 h. A mistura foi diluída com DCM e lavada com solução sat. de NaHCCb (aq) , seca (MgSCb) e evaporada para dar um vidro amarelo. Este foi purificado por HPLC para produzir o composto do titulo como um sólido branco. Rendimento: 88 mg !H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,38 (dd, J= 8,2, 3,1 Hz, 1H) , 8,08 (d, J= 3,1 Hz, 1H) , 8,03 (d, J= 6,9 Hz, 1H) , 7,91 (s, 1H) , 7,65-7,48 (m, 3H) , 7,44 (d, J= 8,2 Hz, 2H) , 7,37 (s, 1H) , 7,24-7,17 (m, 2H), 4,24 (br s, 1H), 4,14-3,97 (m, 3H), 3,67 (br s, 2H) , 3,35-3,17 (m, 2H) , 3,01 (t, J= 12,0 Hz, 2H) , 2,64 (s, 3H) , 2,00-1,74 (m, 6H) , 1,73-1,56 (m, 2H) , 1,38-1,23 (m, 8H) . MS: [M+H]+=657,3 (calc=657,3023) (MultiModo+)
Exemplo 55 146 Ν—((ls,4s)-4-(2-(4'-((1,4-oxazepan-4-il)metil)bifenil-3-iloxi)-5-fluoronicotinamido)ciclohexil)-2-metiltiazol-4-carboxamida
A uma solução de N-((ls,4s)-4-(5-fluoro-2-(4 ' -formilbifenil-3-iloxi)nicotinamido)ciclo-hexil)-2-metiltiazol-4-carboxamida (150 mg, 0,27 mmol) em DCM (3 mL) foi adicionado cloridrato de 1,4-oxazepano (55,4 mg, 0,40 mmol) . A mistura foi deixada a agitar à TA durante 40 min antes de triacetoxiborohidreto de sódio (85 mg, 0,40 mmol)ser adicionado. A reação foi agitada à TA durante 2 h. A mistura foi diluída com DCM e lavada com solução sat. de NaHCCt (aq) , seca (MgSCt) e evaporada para dar uma espuma branca. Esta foi purificada por HPLC para produzir o composto do título. Rendimento: 75 mg !H NMR (40 0 MHz, DMSO) δ 8,35 (d, J= 7,2 Hz, 1H) , 8,26 (d, J= 3,1 Hz , 1H) , 8, 08 (s , 1H) , 8, 06 (dd, J= = 8,1, 3, 2 Hz, 1H) , 7, 77 (d, J= 8, 2, : 2H) , 7,64-7, 51 (m, 6H) , 7,26 -7,22 (m, 1H) , 4, 41 (d, J= = 4 ,1 Hz , 2H) , 4, 01 (br s, 1H) , 3, 92- 3, 81 (m, 2H) r 3,81-3, 64 (m r 3H) , 3,55 -3, 43 (m, 1H) , 3,43- 3,33 (m, 1H) r 3,31-3, 19 (m r 2H) , 2, 65 ' ( s, 3H), 2,16- -1, 98 (m, 2H), 1,83-1,58 (m, 8H). MS: [M+H]+=644,3 (calc=644,2707) (MultiModo + )
Exemplo 56 147 Ν- ((ls,4s)4-(5-fluoro-2-(2'-hidroxi-4' - (morfolinometil)bifenil-3-iloxi)nicotinamido)ciclohexil)-2-metiltiazol-4-carboxamida
Passo (a) N-((ls,4s)-4-(5-fluoro-2-(4'-formil-2'- hidroxibifenil-3-iloxi)nicotinamido)ciclohexil)-2-metiltiazol-4-carboxamida
Uma solução de carbonato de potássio (0,643 g, 4,65 mmol) em água (4,5 mL) , 3-hidroxi-4-iodobenzaldeido (0,385 g, 1,55 mmol) e N-((ls, 4s)-4-(5-fluoro-2-(3-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) fenoxi)nicotinamido) ciclohexil)-2-metil-tiazol-4-carboxamida (0,9 g, 1,55 mmol) foram adicionados sequencialmente a uma solução agitada de acetato de paládio (II) (0,035 g, 0,16 mmol) e diciclohexil (2',6'-dimetoxibifenil-2-il)fosfina (0,127 g, 0,31 mmol) em acetonitrilo (6,0 mL) e aqueceu-se a 70 °C durante 1 h. A mistura foi arrefecida à TA, extraída com EtOAc, lavada com água e salmoura, seca (MgSCh) , filtrada e evaporada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica com 50 % de EtOAc/isohexano como eluente par dar o composto do subtítulo como um sólido castanho-claro. Rendimento: 139 mg !H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10,22 (s, 1H), 9,91 (s, 1H), 8,34 (d, J = 7,7 Hz, 1H) , 8,26 (d, J = 3,2 Hz, 1 H) , 8,07 (s, 1H), 8,03 (m, 1H), 7,58 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,51-7,44 (m, 148 4Η) , 7,41-7,37 (m, 2H) , 7,19 (m, 1H) , 4,01 (m, 1H) , 3,86 (m, 1H) , 2,62 (s, 3H) , 1,81-1,62 (m, 8H) . MS: APCl (+ve) 575 (M+l)
Passo (b) Trifluoroacetato de N-((ls,4s)-4-(5-£luoro-2-(2'-hidroxi-4'-(morfolinometil)bifenil-3- iloxi)nicotinamido)ciclohexil)-2-metiltiazol-4-carboxamida N-((ls,4s)-4-(5-fluoro-2-(4'-formil-2'-hidroxibifenil-3-iloxi)nicotinamido)ciclohexil)-2-metiltiazol-4-carboxamida (65 mg, 0,11 mmol), morfolina (0,020 mL, 0,23 mmol) e ácido acético (0,013 mL, 0,23 mmol) foram dissolvidos em DCM (5 mL) e agitados durante 10 min. Triacetoxiboro-hidreto de sódio (47,9 mg, 0,23 mmol) foi adicionado e a mistura agitada durante mais 1 h. A reação foi diluída com DCM (50 mL), lavada com solução saturada de NaHCCb (aq) e salmoura, seca (MgSCb) , filtrada e evaporada in vacuo. O resíduo foi purificado por HPLC de fase inversa com
MeCN/TFA aq como eluente para produzir o composto do título como um sólido branco. Rendimento: 27 mg !H NMR (400 MHz, , DMSO) δ 10,01 (s, 1H) , 9, 90 (s, 1H) , 8,34 (d, J= 7,2 Hz, 1H) , 8,26 (d, J= 3, 3 Hz, 1H) , 8,08 (S, 1H) , 8,03 (m , 1H), 7 ,59 (d, J= = 8,0 Hz, 1H) , 7,44 (m, 2H) , 7,36 (m, 2H) , 7,15 (m, 1H) , 7,03-6,95 (m, 2H) , 4,34- -4,22 (m, 2H) , 4, 05-3,82 (m, 4H) , 3,69-3,56 (m, 2H) , 3, 35 -3, 04 (m, 4H) , 2,66 (s, 3H) , 1,80-1, 62 (m, 8H) . MS: APCI (+ve) 646 (M+l).
Exemplo 57 N-((ls,4s)-4-(5-fluoro-2-(2'-hidroxi-4'-(piperazin-1-ilmetil)bifenil-3-iloxi)nicotinamido)ciclohexil)-2-metiltiazol-4-carboxamida 149
Ν- ( (ls, 4s) -4- (5-fluoro-2- (4' -formil-2' -hidroxibifenil-3-iloxi)nicotinamido)ciclohexil)-2-metiltiazol-4-carboxamida (65 mg, 0,11 mmol), piperazina (48,7 mg, 0,57 mmol) e ácido acético (0,032 mL, 0,57 mmol) foram dissolvidos em DCM (5 mL) e agitados durante 10 min. Triacetoxiboro-hidreto de sódio (47,9 mg, 0,23 mmol) foi adicionado e a mistura agitada durante mais 1 h. A reação foi diluída com DCM (50 mL) , lavada com solução saturada de NaHCCd (aq) e salmoura, seca (MgSCg) , filtrada e evaporada in vacuo. O resíduo foi purificado por HPLC de fase inversa com MeCN/TFA aq como eluente par dar o composto do subtítulo como um sólido branco. Rendimento: 22 mg !H NMR (41 10 MH: 2, DMSO) δ 9, 72 (s, 1H), 8,34 (d, J = 7,2 Hz, 1H) , 8,25 (d, J: = 3, 1 Hz, 1H) , 8, 08 (s, 1H) , 8,03 (m, 1H) , 7,59 (d, J= = 8, 2 Hz, 1H) , 7,46 -7, 38 (m, 2H) , 7,34 (m, 1H) , 7,26 (d, J= = 8, 0 Hz, 1H) , 7, 13 (m, 1H) , 6, 92 (m, 1H) , 6, 84 (d, J= 8, 0 Hz, 1H) , 4,00 (m, 1H) , 3, 87 (m, 1H) , 3,79- 3, 55 (m, 2H) , 3 ,16 (m, 4H) , 2,85- 2, 68 (m, 4H) , 2, 65 (s, 3H) , 1,79-1,61 (m, 8H). MS: APCI (+ve) 645 (M+l)
Exemplo 58 N- ((ls,4s)-4-(5-fluoro-2-(4'-hidroxi-2'- (morfolinometil)bifenil-3-iloxi)nicotinamido)ciclohexil)-2-(hidroximetil) tiazol-4-carboxamida 150
Passo (a) 2-(pivaloiloximetil)tiazol-4-carboxilato de etilo
Pivalato de 2-amino-2-tioxoetilo (3,0 g, 17,12 mmol) e ácido 3-bromo-2-oxopropanóico (3,14 g, 18,83 mmol) foram dissolvidos em EtOH (20 mL), crivos moleculares de 4Â foram adicionados e a mistura de reação foi aquecida a refluxo durante 20 h, em seguida, arrefecida para a TA, filtrada, lavou-se com EtOH e evaporada in vacuo. O semissólido residual foi tratado com 50% de EtOAc / DCM e o sólido castanho claro resultante foi filtrado. 0 filtrado foi evaporado in vacuo e o residuo purificado por cromatografia em sílica com 20% EtOAc / iso-hexano como eluente para proporcionar o composto do subtítulo como um óleo amarelo pálido. Rendimento: 2,47 g ΧΗ NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,55 (s, 1H), 5,40 (s, 2H) , 4,30 (q, J = 7,1 Hz, 2H) , 1,30 (t, J = 7,3 Hz, 3H) , 1,20 (s, 9H) . MS: APCl (+ve) 272 (M+l).
Passo (b) Ácido 2-(hidroximetil)tiazol-4-carboxílico
Uma solução de NaOH (1,769 g, 44,23 mmol) em água (20,0 mL) foi adicionada a uma solução agitada de 2-(pivaloiloximetil)tiazol-4-carboxilato de etilo (2,4 g, 8,85 mmol) numa mistura de THF (20 mL) e MeOH (10,0 mL) , e a reação foi agitada durante 72 h. Acidificada com HC1 2 M (10 mL) e evaporada in vacuo para proporcionar o ácido 2-(hidroximetil)tiazol-4-carboxílico em bruto como um sólido 151 branco. Foi purificado por cromatografia de fase inversa com MeCN / TFA aq como diluente para dar o composto do subtítulo como um sólido branco. Rendimento: 1,4 g χΗ NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,37 (s, 1H), 4,73 (s, 2H).
Passo (c) trifluoracetato N-((ls,4s)-4-(5-fluoro-2—(4'-hidroxi-2'-(morfolinometil)bifenil-3- iloxi)nicotinamido)ciclohexilp2-(hidroximetil)tiazol-4-carboxamida DCC (0, 063 g, 0,30 mmol) foi adicionado a uma solução de ácido 2-(hidroximetil)tiazol-4-carboxílico (0,044 g, 0,28 mmol) e HOBt (0,048 g, 0,30 mmol) em DMF (3 mL) e agitou-se durante 10 min. Uma solução de N-((ls,4s)-4-aminohexil) -5-fluoro-2-(4'-hidroxi-2'-(morfolinometil)bifenil-3-iloxi) -nicotinamida (0,15 g, 0,25 mmol) e DIPEA (0,088 mL, 0,51 mmol) em DMF (2 mL) foi então adicionada e a reação foi agitada durante 20 h. A mistura foi evaporada sob vácuo e a solução de DMF remanescente foi purificada por HPLC de fase inversa com TFA aq/ MeCN como eluente para se obter o composto do título como um sólido branco. Rendimento: 82 mg !H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10,18-9,91 (m, 1H) , 8,35 (d, J= 7,2 Hz, 1H) r 8,27 (d, J= 3,0 Hz, 1H) , 8,18 (s, 1H) , 8,04 (m, 1H) , 7, 60 (d, J= 8, 2 Hz, 1H) , 7,50 (t, J= 7,9 Hz, 1H) , 7,23 (d, J= 8, 6 Hz , 1H) , 7,19-7,08 (m, 4H) , 6, 92 (d, J= = 8,2 Hz, 1H) , 4 ,74 (s, 2H) , 4,38-3,47 (m, 9H) , 3,23-3,02 (m, 2H) , 2,7! 3-2 , 58 (m, 2H) , 1,81-1,57 (m, 8H). MS: APCI (+ve) 662 (M-l).
Exemplo 59 ácido 3'- (5-fluoro-3-((ls,4s)-4-(5-metilimidazo[1,2- a]piridin-2-carboxamido)ciclohexilcarbamoil)piridin-2-iloxi)-2-(morfolinometil)bifenil-4-carboxílico 152
Passo (a) metil 3-(morfolinometil)-4-(trifluorometilsulfoniloxi)benzoato A uma suspensão de 4-hidroxi-3-(morfolinometil)benzoato de metilo, cloridrato (4 g, 13,90 mmol) em DMF (25 mL) foi adicionada trietilamina (6,78 mL, 48,66 mmol). A mistura tornou-se de cor bege e a suspensão mudou de forma, mas não se tornou clara e tornou-se numa solução homogénea. A esta suspensão, arrefecida a 5 °C, foi, em seguida, adicionou-se 1,1,1-trifluoro-N-fenil-N- (trifluorometilsulfonil)metanesulfonamida (10,93 g, 30,58 mmol). 0 banho de gelo foi removido e a mistura foi agitada à TA durante a noite. A mistura foi vertida em água (400 mL) e basificada usando NaHCCt saturada (aq). Os compostos orgânicos foram extraídos em éter (3x), combinados, lavados com salmoura, secos (MgS04) e evaporados para dar um sólido branco. O produto bruto foi purificado utilizando cromatografia em coluna (eluente = 20% de EtOAc em hexano) para dar o composto do subtítulo como um sólido branco. Rendimento: 3,9 g
NMR (400 MHz , CDC13) δ 8, 12 (d, J = 2, 1 Hz, 1H) , 8, 05 (dd, J = 8, 6, 2,2 Hz, 1H), 7 , 32 (d, J = 8, 7 Hz, 1H) , 3, 95 (s, 3H) # 3, 70 (t, J = 4,6 Hz, 4H) , 3( , 58 (s, 2H) , 2,46 (t, J = 4,6 Hz, 4H) . 153
Passo (b) 3'-(3-((ls,4s)-4-(terc- butoxicarbonilamino)ciclohexilcarbamoil)-5-fluoropiridin-2-iloxi)-2-(morfolinometil)bifenil-4-carboxilato de metilo A um tubo de micro-ondas foi carregado acetonitrilo (2 mL) seguido de terc-butil(ls, 4s)-4-(5-fluoro-2(3(4, 4,5, 5-tetrametil-1, 3,2-dioxaborolan-2- il)fenoxi)nicotinamido)ciclohexilcarbamato (1 g, 1,80 mmol), 3-(morfolinometil)-4- (trifluorometilsulfoniloxi)benzoato de metilo (0,690 g, 1,80 mmol), carbonato de potássio (0,746 g, 5,40 mmol), água (2 mL) , 2-diciclo-hexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenil (0,074 g, 0,18 mmol) e, finalmente, acetato de paládio (0,020 g, 0,09 mmol). A mistura foi aquecida no micro-ondas a 80 °C durante 1 h. A mistura foi diluída com EtOAc e então lavada com NaHCCb (aq) e salmoura, foi seca (MgSCb) e evaporada para dar um óleo. Este foi purificado por cromatografia em coluna (eluente = 1:1 hexano:EtOAc) para dar o composto do subtítulo como um óleo. Rendimento: 650 mg MS: [M+H]+ =663 (MultiModof)
Passo (c) Dicloridrato 3'-(3-((ls,4s)-4- aminociclohexilcarbamoil)-5-fluoropiridin-2-iloxi)-2-(morfolinometil)bifenil-4-carboxilato de metilo A uma solução de 3'-(3-((ls,4s)-4-(terc- butoxicarbonilamino)ciclohexilcarbamoil)-5-fluoropiridin-2-iloxi) -2 (morfolinometil)bifenil-4-carboxilato (6 g, 0,91 mmol) em DCM (5 mL) foi adicionado cloreto de hidrogénio, solução 4,0 M em dioxano (3,39 mL, 13,58 mmol). A mistura foi agitada à TA durante 3 dias. A mistura foi concentrada in vacuo e o resíduo triturado com éter. 0 éter foi removido sob vácuo e isso deu o composto do subtítulo como um sólido amarelo pálido. Rendimento: 0,52 g 154 MS: [M+H]+ =563 (MultiModo+)
Passo (d) ácido 3'-(5-fluoro-3-((ls,4s)-4-(5- metilimidazo[1,2-a]piridin-2- carboxamido)ciclohexilcarbamoil)piridin-2-iloxi)-2-(morfolinometil)bifenil-4-carboxilico A uma suspensão de 3'-(3-((ls,4s)-4- aminociclohexilcarbamoil)-5-fluoropiridin-2-iloxi)-2-(morfolinometil)bifenil-4-carboxilato de etilo, cloridrato (150 mg , 0,25 mmol) e ácido 5-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxílico (44,1 mg, 0,25 mmol) em acetonitrilo (4 mL) foi adicionada trietilamina (0,349 mL, 2,50 mmol). A mistura foi agitada à TA até se tornar homogénea. A esta solução foi, em seguida, adicionado anidrido cíclico do ácido 1-propanofosfónico, 1,57M de solução em THF (0,167 mL, 0,26 mmol) . A mistura foi agitada à TA durante uma hora. A esta mistura foi então adicionado hidróxido de lítio (0,024 mL, 2,50 mmol), água (1 mL) e metanol (1 mL). A mistura foi colocada num tubo de micro-ondas e aguecida a 80 °C durante 30 min. A mistura foi purificada usando HPLC preparativa de fase inversa (eluente = TFA (aq) / MeCN), as frações apropriadas foram combinadas, evaporadas e o resíduo triturado com éter para dar um sólido branco que foi seco durante a noite sob vácuo para dar o composto do título. Rendimento: 105 mg !H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,47 (s, 1H), 8,33 (d, J= 1,8 Hz, 1H) , 8,14 (d, J= 3,1 Hz, 1H) , 8, 08-8, 04 (m, 2H) , 7,67-7,56 (m, 3H) , 7,49 (d, J= 8,2 Hz, 1H) , 7,33 (ddd, J= 7,8, 2,1, 0,3 Hz, 1H) , 7,27-7,23 (m, 2H) , 7,11 (d, J= 6,9 Hz, 1H) , 4,48 (s, 2H) , 4,12 (s, 1H) , 4,06 (s, 1H) , 3,78-3, 63 (m, 4H), 3,13-2,90 (m, 4H), 2,72 (s, 3H), 1,96-1,79 (m, 8H). MS: [M+H]+=707,2 (calc=707,2993) (MultiModo + )
Exemplo 60 155 Ν-((ls,4s)-4-(5-fluoro-2-(4'-((4-metil-l,4-diazepan-l-il)metil)bifenil-3-iloxi)nicotinamido)ciclohexil)-2-metiltiazol-4-carboxamida
A uma solução de N-( (ls,4s)-4-(5-fluoro-2-(4'-formilbifenil-3-iloxi)nicotinamido)ciclo-hexil) -2-metiltiazol-4-carboxamida (150 mg, 0,27 mmol) em DCM (3 mL) foi adicionado 1-metil-l,4-diazepano (0,050 mL, 0,40 mmol). A mistura foi deixada a agitar à TA durante 40 min antes de triacetoxiborohidreto de sódio (85 mg, 0,40 mmol) ser adicionado. A reação foi agitada à TA durante 2 h. A mistura foi diluída com DCM e lavada com solução sat. de NaHCCt (aq) , seca (MgSCt) e evaporada para dar um vidro incolor. Esta foi purificada por HPLC para produzir o composto do título. Rendimento: 20 mg !H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,38 (dd, J= 8,1, 3,2 Hz, 1H) , 8,08 (d, J= 3,1 Hz, 1H), 8,03 (d, J= 7,4 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H) , 7, 65-7,44 (m, 6H), 7,40-7,34 (m, 1H), 7,20 (d, J= 7,9
Hz, 2H), 4,24 (br s, 1H), 4,18-4,03 (m, 3H), 3,83-3,20 (m, 8H) , 2,87 (s, 3H) , 2,64 (s, 3H), 2,48 (br s, 2H) , 1,98-1,75 (m, 6H) , 1,73-1,57 (m, 2H) . MS: [M+H]+=657,3 (calc=657,3023) (MultiModo+)
Exemplo 61 N-((ls,4s)-4-(1,5-dimetil-lH-pirazol-3-carboxamido)ciclohexil)-2-(3'-(((3S,5R)-3,5- 156 dimetilpiperazin-l-il)metil)-4'-hidroxibifenil-3-iloxi)-5-fluoronicot inamida
Passo (a) cloridrato de N-((ls,4s)-4-aminociclohexil)-5-fluoro-2-(3-iodofenoxi)nicotinamida A uma solução de terc-butil(ls, 4s)-4-(5-fluoro-2-(3-iodofenoxi)nicotinamido)ciclohexilcarbamato (5,29 g, 9,52 mmol) em DCM (10 mL) foi adicionado 4,0 M de cloreto de hidrogénio em dioxano (23,81 mL, 95,25 mmol). A mistura foi agitada à TA durante 24 h. A mistura foi evaporada até à secura para dar o composto do subtítulo como um sólido branco. Rendimento: 4,56 g MS: [M+H]+ =456 (MultiModo+)
Passo (b) N—((ls,4s)—4—(1,5—dimetil—1H—pirazol—3— carboxamido)ciclohexil)-5-fluoro-2-(3-iodofenoxi)nicotinamida A uma suspensão de cloridrato de N-((ls,4s)4-aminociclohexil) -5-fluoro-2- (3-iodofenoxi) nicotinamida (1,5 g, 3,05 mmol) em acetonitrilo (100 mL) foi adicionado ácido 1,5-dimetil-lH-pirazol-3-carboxílico (1,069 g, 7,63 mmol) e trietilamina (4,25 mL, 30,50 mmol). Anidrido cíclico do ácido 1-propanofosfónico, 1.57 M de solução em THF (T3P) (5,83 mL, 9,15 mmol) foi então adicionado e a mistura foi agitada à TA durante 2 h. A mistura foi evaporada até à secura e o resíduo dissolvido em DCM (150 mL) e lavado com 157
NaHC03 (aq) saturado, salmoura, seco (MgS04) e evaporado para dar uma espuma. 0 produto foi purificado utilizando cromatografia em coluna (eluente = EtOAc puro) para dar o composto do subtítulo como uma espuma branca. Rendimento: 1,04 g !H NMR (4 00 MHz, CDC13 ) δ 8, 36 (dd, J = 8,2 , 3, 1 Hz, 1H) , 8, 07 (d, J = 3,1 Hz, 1H) , 7 ,87 (d, J = 6,7 Hz, 1H) , 7, 64 C+ > J = 7,5, 1,5 Hz, 1H) , . 7 , 55 (t, J = 1,8 Hz, 1H) , 7 , 22- 7, 14 (m, 2H) , 6,69 (d, J = 7, 7 Hz , 1H), 6 , 53 (S, 1H) , 4 ,26- 4, 17 (m, 1H) , 4,12-4, 03 (m, 1H) , 3 ,78 (s, 3H) , 2,2 8 (s, 3H) , 1, 95 -1,73 (m, 6H) , 1, 67- -1,58 (m, 2H) MS: [M+H]+ =578 (MultiModo+)
Passo (c) N-((ls,4s)-4-(1,5-dimetil-lH-pirazol-3- carboxamido)ciclohexil)-5-fluoro-2-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi)nicotinamida 1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno (0,050 g, 0,09 mmol) e dicloreto 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-palio (II), complexo de DCM (0,074 g, 0,09 mmol) foram agitados em dimetilsulfóxido seco (5 mL), sob azoto, durante 10 min. Acetato de potássio (0,530 g, 5,40 mmol), N-( (ls,4s)-4-(1,5-dimetil-lH-pirazol-3-carboxamido)ciclo-hexil)-5-fluoro-2-(3-iodofenoxi)-nicotinamida (1,04 g, 1,80 mmol) e 4,4,4^4^5,5,5^51 -octamet il-2,2 ' -bi (1,3, 2-dioxaborolano) (0,608 g, 2,40 mmol) foram adicionados e a reação foi aquecida a 80 °C durante a noite. A reação foi arrefecida e diluída com água (100 mL) . A suspensão foi agitada à TA durante 30 minutos, depois o precipitado foi filtrado. 0 precipitado foi dissolvido em DCM, seco (MgSCq) e o solvente foi removido para dar um óleo castanho. O material em bruto foi purificado por meio de Biotage (eluente = EtOAc puro) para dar o composto do subtítulo como uma espuma cor de laranja depois de evaporação. Rendimento: 0,81 g 158 ΧΗ NMR (4 ( 00 MHz, CDCI3) δ 8, 36 (dd , J = 8,3 , 3,2 Hz, 11 1—1 8,10 -8, 04 (m , 2H) , 7,74 (dd, J = 6, 4, 1 , 0 Hz, . 1H) , 7,56 (d, J = 2,3 H z, 1H) , 7,49 (t, J = 7 ,8 Hz, 1H) , 7,29 (ddd, J = 1—1 00 2, 5, 1, 1 Hz, , 1H) , 6,65 (d, J = 7, 4 Hz, 1H) , 6, 51 (s, \—1 4, 26 -4, 17 (] m, 1H), 4,1 1-4, 03 (m, 1H) , 3, 75 (s, 3H) , 2,27 (s r 3H) , 1, 94-1,73 (m, 6H) r 1, 67 -1,56 (m, 2H) , 1,32 (s, 12H) . MS: [M+H]+ =578 (MultiModo+)
Passo (d) 4-bromo-2-(((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-l-il)metil)fenol A uma solução de 5-bromo-2-hidroxibenzaldeído (1 g, 4,97 mmol) em DCM (50 mL) foi adicionado (2R, 6S)-2,6-dimetilpiperazina (0,852 g, 7,46 mmol). A mistura foi deixada a agitar à TA durante 40 min antes de triacetoxiborohidreto de sódio (1,582 g, 7,46 mmol) ser
adicionado. A reação foi agitada à TA durante 24 h. A mistura foi diluida com DCM e lavada com solução sat. NaHCCb ( (MgSCb aq, seco) e evaporada para dar uma espuma branca. Este foi purificado por meio de Biotage (eluente = 2,5% 7M de amoníaco em metanol / DCM) para dar o composto do subtítulo como um sólido branco. Rendimento: 1,32 g !H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,26 (dd, J = 8,7, 2,3 Hz, 1H) , 7.09 (d, J = 2,3 Hz, 1H) , 6,70 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 3,64 (s, 2H) , 3, 00-2, 90 (m, 2H) , 2, 87-2, 80 (m, 2H) , 1,74 (t, J = 10.9 Hz, 2H) , 1,05 (d, J = 6,4 Hz, 6H) . MS: [M+H]+ =300 (MultiModof)
Passo (e) N—((ls,4s)—4—(1,5—dimetil—1H—pirazol—3— carboxamido)ciclohexil)-2-(3'-(((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-l-il)metil)-4'-hidroxibifenil-3-iloxi)—5— fluoronicotinamida A um tubo de micro-ondas foi carregado (2 mL) seguido de N-((ls, 4s)-4-(1,5-dimetil-lH-pirazol-3- 159 carboxamido)ciclohexil)-5-fluoro-2-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi)nicotinamida (100 mg, 0,17 mmol), 4-bromo-2-(((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-l-il) metil)fenol (51,8 mg, 0,17 mmol), carbonato de potássio (71,8 mg, 0,52 mmol), água (2 mL), 2-diciclo-hexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenil (7 mg, 0,02 mmol) e, finalmente, acetato de paládio (2 mg, 8,66 ymol). a mistura foi aquecida no micro-ondas a 80 °C durante 1 h. A mistura foi diluída com EtOAc e então lavada com NaHCCb (aq) e salmoura, seca (MgSCg) e evaporada para dar um óleo amarelo. Este foi purificado por HPLC para produzir o composto do título como um sólido branco. Rendimento: 7,5 mg !H NMR (500 MHz , CDC13) OO 1/0 47 (d, J= = 7, 4 Hz, 1H) , 8, 13 (d, i—1 00 II •"D Hz, 1H) , 8, 08 (dd, J= 7, 9, 2, 9 Hz, 1H) , 7,49- 7, 41 (m, 5H) , v, 37-7,34 (m, 1H) , 7 , 12 (d , J= = 7,6 Hz, 1H) r 6, 86 (d, J= 8,8 Hz, 1H) , 6, 42 (s r 1H) , 4, ,16- 4,10 (m, 1H) , 3 ,98- 3,91 (m, 1H) , 3,86 (s , 2H) r 3, 72 (s, 3H) , 3, 51 -3, 40 (m, 3H), 2, 34-2 , 25 (m, 6H) , O 92· -1,77 (m, 6H) , 1,74 -1, 63 (m, 2H) , 1,29 (d, J= 6, 6 Hz, 8H) . MS: [M+H]+=670,3 (calc=670,3517) (MultiModo+)
Exemplo 62 N-((ls,4s)-4-(1,5-dimetil-lH-pirazol-3-carboxamido)ciclohexil)-2-(4'-(((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-l-il)metil)bifenil-3-iloxi)-5-fluoronicotinamida 160
Passo (a) N—((ls,4s)—4—(1,5—dimetil—1H—pirazol—3— carboxamido)ciclohexil)-5-fluoro-2-(4'-formilbifenil-3-iloxi)nicotinamida
Acetato de paládio (4,86 mg, 0,02 mmol) e 2-diciclo-hexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenil (17,78 mg, 0,04 mmol) foram adicionados a acetonitrilo (3,38 mL) sob atmosfera de azoto. A solução resultante foi agitada durante 10 min. A esta solução foi adicionado carbonato de potássio (180 mg, 1,30 mmol) dissolvido em água (3,38 mL), seguido por ácido 4-formilfenilborónico (97 mg, 0,65 mmol) e N-((ls,4s)-4-(1,5-dimetil-lH-pirazol-3-carboxamido)ciclohexil)-5-fluoro-2-(3-iodofenoxi)nicotinamida (250 mg, 0,43 mmol) e a mistura foi aquecida a 80 °C durante 2 h. A mistura foi vertida em água e extraída com EtOAc (2x) . Os extratos foram combinados, lavados com salmoura, secos (MgS04> e evaporados até um óleo amarelo. Este foi purificado por cromatografia em coluna (eluente = EtOAc puro) para dar o composto do subtítulo como uma espuma branca. Rendimento: 187 mg !H NMR (400 MHz, CDC13) δ 10,05 (s, 1H) , 8,39 (dd, J = 8,2, 3,1 Hz, 1H), 8, 08 (d, J = 3,1 Hz, 1H) , 8, 04 (d, J = 6, 9 Hz, 1—1 7, 92 -7,88 (m , 2H) , 7,76-7, 72 (m 2H) , 7, 62-7 , 55 (m, 2H) , 7, 47- -7,45 (m, 1H) , 7 ,25-7,20 (m, 1H), 6 ,67 (d, J = 7,4 Hz, 1H) ί 6, 51 (s, 1H) , 4,30-4,27 (m, 1H) , 4, 10-4 ,01 (m, 1—1 3, 66 (s, 3H) , 2,26 (s, 3H), 1, 98- -1,76 (m, 6H) , 1, .70- 1,56 (m, 2H) . 161 MS: [M+H]+ =556 (MultiModo+)
Passo (b) N-((ls,4s)4-(1,5-dimetil-lH-pirazol-3- carboxamido)ciclohexil)-2-(4'-(((3S,5R)-3,S-dimetilpiperazin-l-il)metil)bifenil-3-iloxi)-5-fluoronicotinamida A uma solução de N-((ls,4s)4-(1,5-dimetil-lH-pirazol-3-carboxamido)ciclo-hexil)-5-fluoro-2-(4'-formilbifenil-3-iloxi) nicotinamida (150 mg, 0,27 mmol) em DCM (3 mL) foi adicionado (2R,6S)-2,6-dimetilpiperazina (46,2 mg, 0,40 mmol) . A mistura foi deixada a agitar à TA durante 40 min antes de triacetoxiborohidreto de sódio (86 mg, 0,40 mmol) ser adicionado. A reação foi agitada à TA durante a noite. A mistura foi diluída com DCM e lavada com solução sat. de NaHCCt (aq, seca (MgSOí) e evaporada para dar um vidro amarelo. Este foi purificado por HPLC para produzir o composto do título como um sólido branco. Rendimento: 107 mg !H NMR (400 MHz , cdci3: 1 δ 8,37 (dd, J= = 8,2, 3,1 Hz, 1H) , 8, 07 (d , J= 3,1 Hz, 1H) , 8,00 (d, J= 6, 9 Hz, 1H) , 7, 63 (d, J= 8, 2 Hz, 2H), 7,59 - 7,43 (m, 4H) , . 7 ,39 - 7,35 (m, 1H) , 7, 22 - 7,17 (m, 1H), 6, 70 (d, J= 7,7 Hz, 1H) , 6,49 (s, 1H) , 4, 25 - 4,17 (m, 1H) , - 4,11 (s, 1H) , 4, 09 - 4,01 (m, 1H) , 3, 76 - 3, 66 (m, 4H), 3, 31 (d, J= = 10, 8 H :z, 2H) , 3, 15 (t , J= 12 ,0 Hz , 2H), 2 ,26 (s, 3H), 1, 95 - 1, 74 (m, . 6H) , 1, 69 - 1, 57 (m , 2H), 1, 33 (d, J= 6,4 Hz , 6H) MS: [M+H]+=654,4 (calc=654,3568) (MultiModo + )
Exemplo 63 N- ((ls, 4s) -4- (5—fluoro-2- (4' -hidroxi-2' — (morfolinometil)bifenil-3-iloxi)nicotinamido)ciclohexil)-2-(metoximetil) tiazol-4-carboxamida 162
Passo (a) ácido 2-(metoximetil)tiazol-4-carboxílico
Hidreto de sódio (0,151 g, 3,77 mmol) foi adicionado a uma solução de ácido 2-(hidroximetil)tiazol-4-carboxílico (0,2 g, 1,2 6 mmol) em DMF (2 mL) e agitou-se durante 20 min. Iodeto de metilo (0,236 mL, 3,77 mmol) foi adicionado e a reação agitada durante mais 2 h. Água (2 mL) foi adicionada, seguido por NaOH (0,251 g, 6,28 mmol) e agitou-se durante 20 h. A mistura de reação foi aquecida a 60 °C durante 5 h, em seguida arrefecida até à TA, acidificada com HC1 2 M e purificada por HPLC de fase inversa com MeCN /TFA aq como eluente para dar o composto do subtítulo como um sólido branco. Rendimento: 31 mg MS: APCl (+ve) 174 (M+l)
Passo (b) N-((ls,4s)-4-(5-fluoro-2-(4'-hidroxi-2'- (morfolinometil)bifenil-3-iloxi)nicotinamido)ciclohexil)-2-(metoximetil)tiazol-4-carboxamida DCC (0,042 g, 0,20 mmol) foi adicionado a uma solução de ácido 2-(metoximetil)tiazol-4-carboxílico (0,029 g, 0,17 mmol) e HOBt (0,032 g, 0,20 mmol) em DMF (2 mL) e agitou-se durante 10 min. Uma solução de N-((ls,4s)-4-aminohexil)-5-fluoro-2-(4'-hidroxi-2'-(morfolinometil)bifenil-3-iloxi)-nicotinamida (0,1 g, 0,17 mmol) e DIPEA (0,059 mL, 0,34 mmol) em DMF (1 mL) foi então adicionada e a reação foi agitada durante 20 h. A mistura foi evaporada sob vácuo e a solução de DMF remanescente foi purificada por HPLC de fase 163 inversa com TFA aq/ MeCN como eluente para se obter o composto do título como um sólido branco. Rendimento: 17 mg !H NMR (400 MHz , DMSO) δ 8,33 (d, C, II ^1 , 3 Hz , 1H) , 8,26 (d, J= 3,1 Hz, , 1H) , 8, 25 (s, 1H) , 8,04 (m, 1H) , 7, 63 (d, J= 8,0 Hz , 1H) r 7,49 (m, 1H) , 7,26- -6, 85 (m, 6H) , 4,70 (s, 2H) , 4, 38-4, 17 (m, 1H) , 3,99 (m, 1H) , 3, 87 (m, 1H) , 3, 82- 3, 03 (m , 7H) r 3, 41 (S, 3H) , 2, 81- -2, 48 (m, 2H) , 1,81 -1, 60 (m, 8H) . MS: APCl (+ve) 676 (M+l)
Exemplo 64 N-((ls,4s)-4-(5—fluoro-2-(4'-((4-metil-l,4-diazepan-l-il)metil)bifenil-3-iloxi)nicotinamido)ciclohexil)-5-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida
A uma solução de N-((ls,4s)-4-(5-fluoro-2-(4'-formilbifenil-3-iloxi)nicotinamido)ciclo-hexil) -5-metilimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida (150 mg, 0,25 mmol) em DCM (3 mL) foi adicionado 1-methyl-l, 4-diazepano (0,047 mL, 0,38 mmol). A mistura foi deixada a agitar à TA durante 40 min antes de triacetoxiborohidreto de sódio (81 mg, 0,38 mmol) ser adicionado. A reação foi agitada à TA durante 2 h. A mistura foi diluida com DCM e lavada com solução sat. NaHCCb (aq), seca (MgSCR) e evaporada para dar uma espuma. Esta espuma foi purificada usando HPLC preparativa de fase inversa (eluente = TFA (aq) /MeCN) . As 164 frações apropriadas foram combinadas, evaporadas e o resíduo foi triturado com éter para dar um sólido. 0 composto foi então purificado usando HPLC preparativa de fase inversa (eluente = NH3(aq)/MeCN). As frações apropriadas foram combinadas e o resíduo foi triturado com éter para dar um sólido. 0 sólido foi seco durante a noite a 40°C para se obter o composto do titulo. Rendimento: 31 mg !H NMR (4( 00 MHz, CDCI3) δ 8,38 (dd, J= = 8,2, 3,1 Hz, 1H) , 8,11- -8, 05 (m, 3H) , 7,56 -7, 50 (m, 4H) , 7,41- 7,32 (m, 5H) , 7,22 -7, 14 (m, 2H) , 6, 67 (d , J= 6,9 Hz, 1H) , 4,28- 4,21 (m, 1H) , 4 ,20- -4,14 (m, 1H), 2, 75-2, 69 (m, 6H) , 2, 66- 2, 63 (m, 2H) , 2, 60 (s, 3H), 2,39 (s, 3H) , 1,98-1, 64 (m , 12H) MS: [M+H]+=690,3 (calc=690,3568) (MultiModof)
Exemplo 65 N-((ls,4s)-4-(2-(3'-(((3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-l-il)metil)-5'-hidroxibifenil-3-iloxi)-5-fluoronicotinamido) ciclohexil)-2-metiltiazol-4-carboxamida
Passo (a) N—((ls,4s)—4—(5—fluoro—2—(3' —formil—5' — hidroxibifenil-3-iloxi)nicotinamido)ciclohexil)-2-metiltiazol-4-carboxamida
Acetato de paládio (3,87 mg, 0,02 mmol) e 2-diciclo-hexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenil (14,14 mg, 0,03 mmol) foram adicionados a acetonitrilo (4 mL) sob atmosfera de 165 azoto. A solução resultante foi agitada durante 10 min. A esta solução foi adicionado carbonato de potássio (143 mg, 1,03 mmol) dissolvido em água (4 mL), seguido por N-((ls, 4s) -4-(5-fluoro-2-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi)nicotinamido)ciclohexil)-2-metiltiazol-4-carboxamida (200 mg, 0,34 mmol) e 3-bromo-5-hidroxibenzaldeído (69,3 mg, 0,34 mmol) e a mistura foi aquecida a 80 °C durante 2 h. A mistura foi vertida em água e extraida com EtOAc (2x) . Os extratos foram combinados, lavados com salmoura, secos (MgSCg) e evaporados até um óleo amarelo. O material em bruto foi purificado por meio de Biotage (eluente = EtOAc puro) para dar o composto do subtítulo como uma espuma branca depois de evaporação. Rendimento: 102 mg MS: [M+H]+ =575 (MultiModo+)
Passo (b) N—((ls,4s)—4—(2—(3'—(((3R,5S)—3,5— dimetilpiperazin—1—il)metil)-5'-hidroxibifenil-3-iloxi)—5— fluoronicotinamido) ciclohexil)-2-metiltiazol-4-carboxamida A uma solução de N-((ls, 4s)-4-(5-fluoro-2-(3'-formil-5'-hidroxibifenil)-3-iloxi)nicotinamido)ciclo-hexil)-2-metiltiazol-4-carboxamida (104 mg, 0,18 mmol) em DCM (3 mL) foi adicionada (2R,6S),2,6-dimetilpiperazina (31,0 mg, 0,27 mmol) . A mistura foi deixada a agitar à TA durante 40 min antes de triacetoxiborohidreto de sódio (57,5 mg, 0,27 mmol) ser adicionado. A reação foi agitada à TA durante 2 h. A mistura foi diluída com DCM e lavada com solução sat. NaHC03 (aq) , seca (MgSCb) e evaporada para dar um vidro amarelo. Esta foi purificada por HPLC para produzir o composto do título. Rendimento: 29 mg !H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,47 (d, J= 7,3 Hz, 1H), 8,12 (d, J= 3,1 Hz, 1H) , 8,06 (dd, J= 8,0, 3,1 Hz, 1H) , 7,96 (s, 1H), 7,80-7,75 (m, 1H), 7,51-7,42 (m, 2H), 7,37-7,35 (m, 1 H) , 7,18-7,15 (m, 1H) , 7,03 (s, 1H) , 6,94 (t, J= 2,0 Hz, 166 \—1 6,76 (s, 1H), 4,16-4,10 (m, 1H) , 3,98- -3, 91 (m, 1H) , 3, 61 (s, 2H) , 3, 42-3,32 (m, 2H) , 3,12-3,07 (m, 3H) , 2,62 (s, 3H), 2,12 (t, J= 11,8 Hz, 2H) , 1,91-1,78 (m, 6H), 1,76- 1,64 (m, 2H) , 1,25 (d, J= 6,7 Hz, 6H) . MS: [M+H]+=673,3 (calc=673,2972) (MultiModo + )
Exemplo 66 N-((ls,4s)-4-(1,5-dimetil-lH-pirazol-3-carboxamido)ciclohexil)-2-(3'-(((3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-l-il)metil)-5'-hidroxibifenil-3-iloxi)-5-fluoronicotinamida
Passo (a) N—((ls,4s)—4—(1,3—dimetil—1H—pirazol—3— carboxamido)ciclohexil)-5-fluoro-2-(3'-formil-5'-hidroxibifenil-3-iloxi)nicotinamida
Acetato de paládio (3,89 mg, 0,02 mmol) e 2-diciclo-hexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenil (14,22 mg, 0,03 mmol) foram adicionados a acetonitrilo (4 mL) sob atmosfera de azoto. A solução resultante foi agitada durante 10 min. A esta solução foi adicionado carbonato de potássio (144 mg, 1,04 mmol) dissolvido em água (4 mL) , seguido por N-((ls, 4s)-4-(1,5-dimetil-lH-pirazol-3- carboxamido)ciclohexil)-5-fluoro-2-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3, 2-dioxaborolan-2-il)fenoxi)nicotinamida (200 mg, 0,35 mmol) e 3-bromo-5-hidroxibenzaldeído (69,6 mg, 0,35 mmol) e 167 a mistura foi aquecida a 80 °C durante 2 h. A mistura foi vertida em água e extraída com EtOAc (2x) . Os extratos foram combinados, lavados com salmoura, secos (MgS04) e evaporados para se obter uma espuma castanha-clara. O material em bruto foi purificado por meio de Biotage (eluente = EtOAc puro) para dar o composto do subtítulo como uma espuma branca depois de evaporação. Rendimento: 144 mg MS: [M+H]+ =572 (MultiModo+)
Passo (b) N-((ls,4s)-4-(1,5-dimetil-lH-pirazol-3- carboxamido)ciclohexil)-2-(3'-(((3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-l-il)metil)-5'-hidroxibifenil-3-iloxi)-5-fluoronicotinamida A uma solução de N- ( (ls,4s)-4-(1,5-dimetil-lH-pirazol-3-carboxamido)ciclo-hexil)-5-fluoro-2-(3'-formil-5'-hidroxifenil-3-iloxi)nicotinamida (159 mg, 0,28 mmol) em DCM (3 mL) foi adicionado (2R,6S)-2,6-dimetilpiperazina (47,6 mg, 0,42 mmol). A mistura foi deixada a agitar à TA durante 40 min antes de triacetoxiborohidreto de sódio (88 mg, 0,42 mmol) ser adicionado. A reação foi agitada à TA durante 2 h. A mistura foi diluída com DCM e lavada com solução sat. NaHCCb (aq) , seca (MgSCM) e evaporada para dar um vidro amarelo. Este foi purificado por HPLC para produzir o composto do título como um sólido branco. Rendimento: 65 mg !H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8,45 (d, J= 7, 2 Hz, 1H) , 8, 12 (d, J= 3,1 Hz, 1H), 8, 06 (dd, J= 7,9, 3,1 Hz, 1H) , 7,51- 7, 42 (m, 3H) , 7,38-7, 36 (m, 1H), 7, 16 (dt, J: = 7,5 , 1,9 Hz, 1H) , 7,05 (s , 1H), 6, 97 (t, J= 1,8 Hz, 1H) , 6, 78 (s, 1H) , 6, 40 (s, 1H) , 4,17-4 ,07 (m , 1H) , 3, 97- -3, 88 (m, 1H) , 3, 71 (s, 3H) , 3, 70-3,67 (m, 2H), 3,47- -3, 35 (m, 2H) , 3,16 : (dd, r J= 12, 9, 2 ,2 Hz, 2H) , 2, 26 (s, 3H) , 2,22 (s, 1H) , 2, 19 (s, 168 1Η), 1,91-1,76 (m, 6H), 1,74-1, 62 (m, 2H) , 1,27 (d, J= 6,7
Hz, 6H) . MS: [M+H]+=670,4 (calc=670,3517) (MultiModo+)
Exemplo 67 N-((ls,4s)-4-(2-(4'-(((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-l- il)metil)bifenil-3-iloxi)-5-fluoronicotinamido)ciclohexil)- 6-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida
Passo (a) terc-butil (ls,4s)-4-(5-fluoro-2—(4'- formilbifenil-3—iloxi)nicotinamido)ciclohexilcarbamato
Pd-118 (0,117 g, 0,18 mmol) foi agitado em acetonitrilo (15 mL) durante 15 min, e então carbonato de potássio (0,747 g, 5,40 mmol), ácido 4-formilfenilborónico (0,270 g, 1,80 mmol) e terc-butil(ls,4s)-4-(5-fluoro-2-(3- iodofenoxi)nicotinamido)ciclohexilcarbamato (1 g, 1,80 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi aquecida a 80 °C durante 8 horas e em seguida deixada em repouso durante a noite. O acetonitrilo foi evaporado e EtOAc foi adicionado ao resíduo aquoso . As camadas foram separadas e o material aquoso extraído com EtOAc (3 x) · Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água e salmoura saturada. 0 orgânico foi é seco em sulfato de sódio e filtrado. O filtrado foi evaporado e o óleo resultante foi dissolvido em DCM. 0 produto bruto foi purificado por meio de Biotage (sílica, 50 g) eluindo com 50% de EtOAc em isohexano. As frações puras foram evaporadas até à secura 169 para se obter o composto do subtítulo como uma espuma esbranquiçada. Rendimento: 0,78g MS: [M-H]+=532 (MultiModot)
Passo (b) terc-butil (ls,4s)-4-(2-(4'-(((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-l-il)metil)bifenil-3-iloxi)-5-fluoronicotinamido) ciclohexilcarbamate A uma solução de terc-butil(ls,4s)-4-(5-fluoro-2-(4'-formilbifenil-3-iloxi)nicotinamido)ciclohexilcarbamato (0,78 g, 1,46 mmol) em DCM (5 mL) foi adicionada (2R, 6S),2,6-dimetilpiperazina (0,250 g ^ 2,19 mmol) A mistura foi deixada a agitar à TA durante 2 h. Triacetoxiborohidreto de sódio (0,465 g, 2,19 mmol) foi então adicionado. Após agitação durante 1 h, a reação foi concluída. A mistura foi diluída com DCM e lavada com solução sat. NaHCCb (aq), seca (MgSCq) e evaporada para dar o composto do título como uma espuma pálida. Rendimento: 0,88 g !H NMR (30 0 MH lz, CDCI3) δ 8,37 (dd , J 1—1 m II r 7,8 Hz, 1H) , 8, 08 -8, 03 (m, 2H) , 7,56 -7,53 (m, 4H) , 7,42- -7,35 (m, 3H) , 7, 15 -7, 10 (m, 1H) , 4,38 -4,31 (m, 1H) , 4,22- -4,14 (m, 1H) , 3, 65 -3, 57 (m, 1H) , 3,54 (s, 2H) , 3, 00 -2, 93 (m, 2H) , 2,79 (d r J : 1 6, 3 Hz, 2H) , 1, 85- 1, 61 (m, 11H) , 1,41 (s, 9H) , 1, 04 (d r j = 6 ,4 Hz, 6H) MS: [M+H]+ =632 (MultiModot)
Passo (c) cloridrato de N-((ls,4s)-4-aminociclohexil)-2-(4'-(((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-l-il)metil)bifenil-3-iloxi)-5-fluoronicotinamida A uma solução de terc-butil(ls, 4s)-4-(2-(4'-(((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-l-il)metil)bifenil-3-iloxi)-5-fluoronicotinamido)ciclohexilcarbamato (0,88 g, 1,39 mmol) em DCM (3 mL) foi adicionado 4M de HC1 (em dioxano) (3,48 mL, 13,93 mmol). Após um minuto, começou a precipitar-se um 170 sólido. Metanol (3 mL) foi adicionado para tornar a solução homogénea. A reação foi agitada à TA durante a noite. A solução foi concentrada in vacuo e o então triturada com éter. O sólido pálido foi filtrado para se obter o composto do titulo. Rendimento: 0,71g MS: [M-H]+ =532 (MultiModo+)
Passo (d) N—((ls,4s)—4—(2—(4'—(((3S,5R)—3,5— dimetilpiperazin—1—il)metil)bifenil—3—iloxi)-5-fluoronicotinamido) ciclohexil)-6-fluoroimidazo[1,2- a]piridin-2-carboxamida A uma suspensão de cloridrato de N-((ls,4s)-4-aminociclohexil)-2-(4'-(((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)metil)bifenil-3-iloxi)-5-fluoronicotinamida (0,1 g, 0,19 mmol) em acetonitrilo (1 mL) foi adicionado ácido 6- fluoroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxílico (0,041 g, 0,19 mmol) e trietilamina (0,262 mL, 1,88 mmol). Por adição de trietilamina, a mistura de reação tornou-se uma solução homogénea. Anidrido cíclico do ácido 1-propanofosfónico, 1,57 M de solução em THF (T3P) (0,126 mL, 0,20 mmol) foi então adicionado e a mistura foi agitada à TA durante 10 min. A mistura foi evaporada até à secura e o resíduo dissolvido em EtOAc e lavado com NaHCCb (ag) saturado, salmoura, seco (MgSCh) e evaporado para dar um óleo. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa numa coluna Waters X-Bridge, utilizando um gradiente de 95-5% de TFA aguoso a 0,1% em acetonitrilo como eluente. As frações contendo o composto desejado foram evaporadas até à secura para se obter o composto do título como um sólido branco. Rendimento: 69 mg !H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8, 82-8, 80 (m, 1H) , 8,37-8,35 (m, 2H) , 8,26 (d, J= 3,1 Hz, 1H) , 8,06 (dd, J= 3,1, 7,8 Hz, 1H) , 7,74 (d, J= 7,9 Hz, 1H) , 7,68-7,61 (m, 4H) , 7,54-7,45 (m, 4H), 7,40 (d, J= 7,9 Hz, 2H), 7,23-7,20 (m, 1H), 3,40- 171 3.32 (m, 2H), 3,15-3,08 (m, 2H), 2,52-2,47 (m, 3H), 2,33- 2.32 (m, 2H) , 1, 79-1, 69 (m, 9H) , 1,18 (d, J= 6,7 Hz, 6H) . MS: [M+H]+=694,3 (calc=694,3317) (MultiModo+)
Exemplo 68 N-((ls,4s)-4-(2-(3'-(((3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-l-il)metil)-4'-hidroxibifenil-3-iloxi)-5-fluoronicotinamido) ciclohexil)-2-metiltiazol-4-carboxamida
Passo (a) N-((ls,4s)-4-(5-fluoro-2-(3'-formil-4'- hidroxibifenil-3-iloxi)nicotinamido)ciclohexil)-2-metiltiazol-4-carboxamida N-((ls, 4s)-4-(5-fluoro-2-(3-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi)nicotinamido)ciclohexil)-2-metiltiazol-4-carboxamida (100 mg, 0,17 mmol), 5-bromo-2-hidroxibenzaldeido (34,6 mg, 0,17 mmol) e carbonato de sódio (148 mg, 0,52 mmol) foram adicionados a THF (2000 mL) e água desgaseifiçada (1 mL) sob atmosfera de azoto. Adicionou-se tetraquis (trifenilfosfina) paládio (0) (4 mg, 3,45 pmol) foi então adicionado e a mistura de reação foi aquecida a refluxo durante a noite. A reação foi vertida em água e extraída com EtOAc (2x) . Os extratos foram combinados, lavados com salmoura, secos (MgSOí) e evaporados até um óleo amarelo. O material em bruto foi purificado por meio de Biotage (eluente = EtOAc puro) para 172 dar o composto do subtítulo como um sólido branco depois de evaporação. Rendimento: 95 mg MS: [M+H]+ =575 (MultiModo+)
Passo (b) N—((ls,4s)—4—(2—(3'—(((3R,5S)—3,5— dimetilpiperazin—1—il)metil)-4'-hidroxibifenil-3-iloxi)-5-fluoronicotinamido) ciclohexil)-2-metiltiazol-4-carboxamida A uma solução de N-( (ls,4s)-4-(5-fluoro-2-(3'-formil-4'-hidroxibifenil)-3-iloxi)nicotinamido)ciclo-hexil)-2-metiltiazol-4-carboxamida (88,2 mg, 0,15 mmol) em DCM (3 mL) foi adicionada (2R,6S),2,6-dimetilpiperazina (26,3 mg, 0,23 mmol). A mistura foi deixada a agitar à TA durante 40 min antes de triacetoxiborohidreto de sódio (48,8 mg, 0,23 mmol) ser adicionado. A reação foi agitada à TA durante 2 h. A mistura foi diluída com DCM e lavada com solução sat. NaHCCb (aq) , seca (MgSCM) e evaporada para dar um vidro amarelo. Este foi purificado por HPLC para produzir o composto do titulo como um sólido branco. Rendimento: 27,4 mg íh ; NMR (40 0 MHz , CD3OD) δ 8 i, 47 (d, J= 7 ',2 Hz 1—1 8 ,11 (d j= 3,1 Hz t 1H) , 8, 06 (dd, J= = 7,9, , 3, 1 Hz, 1H) , 7 ,95 (s 1H) , 7, 81- -1 ,75 (m, 1H) , 7 ,51 -7,40 (m, 4H) , 7,37 -7 ,34 (m 1H) , 7, 13- -7, , 10 (m, 1H) , 6, 88 (d, J = 8, 2 Hz, 1H) , 4, 17-4,0 (m, 1H) r 4, 02 (s, 2H) , 3 , 99- -3, 92 (m, 1H) , 3, 58- -3, ,47 (m 2H) , 3, 40- -3, , 32 (m, 2H) , 2, 62 (s, 3H), 2, 53 (t, J= 12,4 Hz 2H) , i, 93- -i, , 78 (m, 6H) , 1, 77- 1, 64 (m, 2H) , 1,30 (d, J= 6,'
Hz, 6H). MS: [M+H]+=673,3 (calc=673,2972) (MultiModo+)
Exemplo 69 N-((ls, 4s)-4-(2-(3'-(((3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-l-il)metil)-2'-hidroxibifenil-3-iloxi)-5-fluoronicotinamido) ciclohexil)-2-metiltiazol-4-carboxamida 173
Passo (a) N—((ls,4s)—4—(5—fluoro—2—(3' —formil—2' — hidroxibifenil-3-iloxi)nicotinamido)ciclohexil)-2-metiltiazol-4-carboxamida N-((ls,4s)-4-(5-fluoro-2-(3-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi)nicotinamido)ciclohexil) -2-metiltiazol-4-carboxamida (100 mg, 0,17 mmol) , 3-bromo-2-hidroxibenzaldeido (34,6 mg, 0,17 mmol) e carbonato de sódio (148 mg, 0,52 mmol) foram adicionados a THF (2 mL) e água desgaseifiçada (1 mL) sob atmosfera de azoto. Adicionou-se tetraquis (trifenilfosfina) paládio (0) (4 mg, 3,45 pmol) foi então adicionado e a mistura de reação foi aquecida a refluxo durante a noite. A reação foi vertida em água e extraída com EtOAc (2x) . Os extratos foram combinados, lavados com salmoura, secos (MgS04> e evaporados até dar um óleo amarelo. O material em bruto foi purificado por meio de Biotage (eluente = EtOAc puro) para dar o composto do subtítulo como um sólido branco depois de evaporação. Rendimento: 0,74g MS: [M+H]+ =575 (MultiModo+)
Passo (b) N—((ls,4s)—4—(2—(3'—(((3R,5S)—3,5— dimetilpiperazin—1—il)metil)-2'-hidroxibifenil-3-iloxi)-5-fluoronicotinamido) ciclohexil)-2-metiltiazol-4-carboxamida A uma solução de N-( (ls,4s)-4-(5-fluoro-2-(3'-formil-2'-hidroxibifenil)-3-iloxi)nicotinamido)ciclo-hexil)-2-metiltiazol-4-carboxamida (86,2 mg, 0,15 mmol) em diclorometano (3 mL) foi adicionada (2R,6S),2,6- 174 dimetilpiperazina (25,7 mg, 0,23 mmol). A mistura foi deixada a agitar à TA durante 40 minutos antes de triacetoxiborohidreto de sódio (47,7 mg, 0,23 mmol) ser adicionado. A reação foi agitada 's TA durante 2 horas. A mistura foi diluída com diclorometano e lavada com solução sat. de NaHCCh (ag) , seca (MgS04> e evaporada para dar um vidro amarelo. Este foi purificado por HPLC para produzir o composto do título como um sólido branco. Rendimento: 14,7 mg !H nmr (400 MHz, CD3OD) δ 8, 50 (d, , J= 7 ,1 Hz, 1H) , 8, 13 (d, J= 3 ,1 Hz, 1H) , 8,08 (dd, J= 7, 9, 3, 1 Hz, 1H) , 7, 96 (s, 1H) , 7, 46-7,38 (m, 4H), 7,27 (dd, J= 7, 7, 1,5 Hz, 1H) , 7, 14 (dt, J= = 7, 9, 2,0 Hz, 1H) , 7,06 (dd, J = 7,4, 1,4 Hz, 1H) , 6,86 (t ·, J: = 9,3 Hz, 1H) , 4 ,18-4, 17 (m, - 1H), 3, 99 -3, 91 (m, 1H) , 3, 79 (s, 2H), 3,47-3, 45 (m, , 2H) , 3, 38- 3, 32 (m, 2H) , 3,14- -3, 08 (m, 2H), 2,54 (s, 3H) , 2,12 (t, J= 12,3 Hz, 2H) , 1,94- -i, 77 (m, 6H), 1,73-1,60 (m, 2H) , 1,23 (d, J= = 6,7 Hz, 6H) . MS: [M+H]+=673,2 (calc=673,2972) (MultiModof)
Exemplo 70 N-((ls,4s)-4-(2-(4'-(((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-l- il) meti] )bifenil-3-iloxi)-5-fluoronicotinamido)ciclohexil)- 2-(hidroximetil)tiazol-4-carboxamida
175 DCC (0, 035 g, 0,17 mmol) foi adicionado a uma solução de ácido 2-(hidroximetil)tiazol-4-carboxílico (0,027 g, 0,17 mmol) e HOBt (0,026 g, 0,17 mmol) em DMF (1 mL) e agitou-se durante 10 min. Uma solução de N-((ls,4s)-4- aminociclohexil)-2-(4'-(((3 S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)metil)bifenil-3-iloxi)-5-fluoronicotinamida em bruto (0,08 g, 0,14 mmol) e DIPEA (0,098 mL, 0,56 mmol) em DMF (1 mL) foi então adicionada e a reação foi agitada durante 20 h. A solução foi concentrada in vacuo, em seguida, água/metanol/DMSO foram adicionados ao resíduo. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa numa coluna Phenomenex Gemini, utilizando um gradiente de 95-5% de TFA aquoso a 0,1% em metanol como eluente. As frações contendo o composto desejado foram secas por congelação para se obter o composto do título como um sólido branco.
Rendimento: 28 mg !H nmr (4 0 C ) MHz , 1 DMSO) δ 8, 33 (d, J= 6, 9 Hz, 1H) , 8,26 (d J= 3 ,1 Hz, 1H) f 8, 18 (s, f 1H) , 8, 05 (dd, J= : 7,3, 3,1 Hz 1H) , 7, , 64 (d, J= 8,2 Hz f 2H) , 7 , 58 (d, J= 7,9 Hz, 1H) 7,52- -7, 48 (m, 3H) , 7,37 (d , J= = 7, 9 H: z, 2H) , 7,21- -7, 18 (m 1H) , 4, r 7 0 (s, 2H ) , 3, 36- 3, 27 (m, 2H) , 3,05- -2, 97 (m, 2H) 2,53- -2, 47 (m, 6H) , 2, 15- 2, 03 (m, 2H) , 1,80- -1, 63 (m, 8H) 1,17 (d, J= 8,9 Hz, 6H) . MS: [M+H]+=673,2 (calc=673,2) (MultiModo+)
Exemplo 71 N- ((ls,4s)-4-(2-(4'-(((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-l-il)metil)bifenil-3-iloxi)-5-fluoronicotinamido)ciclohexil) pirazolo[1,5-a]piridin-2-carboxamida 176
HATU (0,069 g, 0,18 mmol) foi adicionado numa única porção a N- ( (ls,4s)-4-aminociclo-hexil)-2-(4'-(((3S, 5R)-3,5- dimetilpiperazin-l-il)metil)bifenil-3-iloxi)-5-fluoronicotinamida (0,08 g, 0,15 mmol), ácido pirazolo[1,5-a]piridina-2-carboxílico (0,024 g, 0,15 mmol) e DIPEA (0, 079 mL, 0,45 mmol) em acetonitrilo (1 mL) a 25 °C sob atmosfera de azoto. A solução resultante foi agitada a 25 °C durante 10 min. A mistura de reação foi concentrada e diluida com EtOAc, e lavou-se sequencialmente com NaHCC>3 saturado, salmoura saturada e água. A camada orgânica foi seca sobre MgSCú, filtrada e evaporada para proporcionar o produto bruto. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa numa coluna Waters X-Bridge, utilizando um gradiente de 95-5% de TFA aquoso a 0,1 % em acetonitrilo como eluente. As frações contendo o composto desejado foram evaporadas até à secura para se obter o composto do titulo como um sólido branco. Rendimento: 70 mg !H NMR (400 MH z, DMSO) δ 8, 61 (d, J= 11, 5 Hz, 1H) , 8,35 (d J= = 6 ,9 Hz, 1H) , 8,26 (d, J= = 2, . 8 H z, 1H) > OO > o -0 α α > J= 3,1 7, 3 Hz, 1H) , 7 OO 1 (J1 m, 4H) , 7, 53-7,5 )0 (m, 3H) , 7,36 (d J= = 7 ,7 Hz, 2H) , 7,30 (t, J= 7, 7 Hz , 1H) , 7,23 -7,21 (m, 1H) 7, 02 (t J= = 6, ,9 Hz, 1H) f 6 ;, 98 (s, 1H) , 3, 38- -3,28 (m, 2H) 3, 10 -3, 04 (m, 2H) , 2,56 -2, 44 (m, 4H) , 2,23- 2, 14 (m, 2H) 1, 84 -i, 67 ( 9H), 1,17 (d, J= 10, 4 Hz, 6H) . MS: [M+H]+=676,3 (calc=676,3411) (MultiModo+) 177
Exemplo 72 N-((ls,4s)-4-(1,5-dimetil-lH-pirazol-3-carboxamido)ciclohexil)-2-(3'-(((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-l-il)metil)bifenil-3-iloxi)-5-fluoronicotinamida
Passo (a) N—((ls,4s)—4—(1,5—dimetil—1H—pirazol—3— carboxamido)ciclohexil)-5-fluoro-2-(3'-formilbifenil-3-iloxi)nicotinamida
Acetato de paládio (3,89 mg, 0,02 mmol) e 2-diciclo-hexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenil (14,22 mg, 0,03 mmol) foram adicionados a acetonitrilo (3,38 mL) sob atmosfera de azoto. A solução resultante foi agitada durante 10 min. A esta solução foi adicionado carbonato de potássio (144 mg, 1,04 mmol) dissolvido em água (3,38 mL), seguido por ácido 3-formilfenilborónico (51,9 mg, 0,35 mmol) e N-((ls,4s)-4-(1,5-dimetil-lH-pirazol-3-carboxamido)ciclohexil)-5-fluoro-2-(3-iodofenoxi)nicotinamida (200 mg, 0,35 mmol) e a mistura foi aquecida a 80 °C durante 2 h. A mistura foi vertida em água e extraída com EtOAc (2x) . Os extratos foram combinados, lavados com salmoura, secos (MgS04) e evaporados até um óleo amarelo. Este foi purificado por cromatografia em coluna (eluente = EtOAc puro) para dar uma espuma castanha-clara. Rendimento: 123 mg MS: [M+H]+ =556 (MultiModo+) 178
Passo (b) N—((ls,4s)—4—(1,5—dimetil—1H—pirazol—3— carboxamido)ciclohexil)-2-(3'-(((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-l-il)metil)bifenil-3-iloxi)-5-fluoronicotinamida A uma solução de N-((ls,4s)-4-(1,5-dimetil-lH-pirazol-3-carboxamido)ciclo-hexil)-5-fluoro-2-(3'-formilbifenil-3-iloxi) nicotinamida (121 mg, 0,22 mmol) em DCM (3 mL) foi adicionado (2R,6S)-2,6-dimetilpiperazina (37,3 mg, 0,33 mmol) . A mistura foi deixada a agitar à TA durante 40 min antes de triacetoxiborohidreto de sódio (69,2 mg, 0,33 mmol) ser adicionado. A reação foi agitada à TA durante 2 h. A mistura foi diluída com DCM e lavada com solução sat. NaHCCb (aq) , seca (MgSCb) e evaporada para dar um vidro amarelo. Este foi purificado por HPLC para produzir o composto do título como um sólido branco. Rendimento: 21 mg !H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8, 11 (d, J= 1—1 00 II Hz ffi i—1 8,06 (dd, j= 7, 9, 3,1 Hz , 1H), 7 ,61 (s, 1H), 7,58 (d, , J= : 7,7 Hz, \—1 7, 51- -7,49 (m, 2H), 7, 44- -7,34 (m, 3H) , 7, 21- 7, 15 (m, \—1 6, 40 (s, 1H), 4,15-4, 07 (m, 1H) , 3, 98 -3, 09 (m, 1H) , 3,85 (s , 2H), 3,70 (s, 3H), 3, 51-3,39 ( m, 2H) , : 3,22 (dd , J= 12,9, 2 ,2 Hz, 2H), 2,36 (t, J= = 12,2 Hz , 2H) , 2, .25 (s, 3H) , 1 στ 00 \—1 i, 75 (m, 6H) , 1,74-1,62 (m, 2H) , 1,27 (d, J= 6,7 Hz, 6H) . MS: [M+H]+=654,3 (calc=654,3568) (MultiModo + )
Exemplo 73 N-((ls,4s)-4-(5—fluoro-2-(4'-(3-(pirrolidin-1- il)propil)bifenil-3-iloxi)nlcotinamido)ciclohexil)-2- metiltiazol-4-carboxamida 179
Passo (a) N-((ls,4s)-4-(5-fluoro-2-(4,-(3- hidroxipropil)bifenil-3-iloxi)nicotinamido)ciclohexil)-2-metiltiazol-4-carboxamida N-((ls,4s)4-(5-Fluoro-2-(3- iodofenoxi)nicotinamido)ciclohexil)-2-metil-tiazol-4-carboxamida (1,2 g, 2,07 mmol) , ácido 4- (3- hidroxipropil)fenilborónico (0,372 g, 2,07 mmol), carbonato de potássio (0, 857 g, 6,20 mmol) e Pd-118 (0,135 g, 0,21 mmol) foram agitados em DMF (15 mL) . A mistura resultante foi agitada e aquecida a 70 °C durante a noite. A mistura de reação foi vertida em água e extraiu-se os produtos orgânicos com EtOAc (2x). Os extratos de EtOAc foram combinados, secos (MgSOí) e evaporados para dar um óleo. O residuo foi purificado utilizando cromatografia em coluna (eluente = EtOAc) as frações apropriadas foram combinadas e evaporadas para dar o composto do subtítulo como uma espuma. Rendimento: 0,65 g !H NMR (4 00 MHz, CDCls) δ 8, 38 (dd, J : = 8,2 , 3, 1 Hz, \—1 8, 12- 8,08 (m, 2H) , 7,90 (s, 1H), 7,55- 7,47 (m, 4H) , 7,38- 7, 36 (m, 1H) , 7,25-7,20 ( m, 3H), 7,16-7 ,13 ( m, 1 H) , 4,28- 4, 22 (m, 1H) , 4,10-4,06 (m, 1H) , 3,73- -3, 67 (m, 2H) , 2,74 (t , J = 7 , 7 Hz , 2H) , 2,60 (s , 3H), 1,96- -1,79 (m, 8H) , 1, 69- 1, 61 (m, 2H) .
Passo (b) metanossulfonato de 3-(3'-(5-fluoro-3-((ls, 4s) 4-(2-metiltiazol-4-carboxamido)ciclohexilcarbamoil)piridin-2-iloxi)bifenil-4-il)propilo 180 À solução de N-((ls,4s)-4-(5-fluoro-2-(4 * — (3 — hidroxipropil)bifenil-3-iloxi)nicotinamido)ciclohexil)-2-metiltiazol-4-carboxamida (0,65 g, 1,10 mmol) e piridina (0,107 mL, 1,32 mmol) em DCM (7 mL), foi adicionado cloreto de metanossulfonilo (0,112 mL, 1,44 mmol) e a reação foi agitada à TA durante a noite. Piridina (0,107 mL, 1,32 mmol) e cloreto de metanossulfonilo (0,111 mL, 1,44 mmol) foram então adicionados à reação, gue foi agitada durante mais 3 h à TA. A reação foi evaporada para dar um resíduo gue foi repartido entre EtOAc e HC1 2 M (ag). A camada de EtOAc foi em seguida lavada com uma outra alíquota de HC1 2M (aq) , 2 x NaHCCt saturado (aq) e salmoura, secou-se (MgSCM) e evaporou-se para dar um óleo castanho. Este foi triturado com éter durante a noite para dar o composto do subtítulo como um sólido branco.
Rendimento: 0,6 g !Η nmr (400 MH z, CDCI3) δ 8,38 (dd, J = CS] OO 3,1 Hz t 1H) , OD 1 1—1 \—1 00 07 (m, 2H) , 7,90 (s, 1H), 7, 56-7 ,49 (m, 4H) f 7,37 (d, J = = 2,1 Hz , 1H), 7, 24- -7,19 (m, 3H), 7, 15 (dt, J = 7,4, 2,1 Hz, 1H) , 4 ,27· -4,22 (m, 3H) , 4, 12- 4, 04 (m, 1H) , 3, 01 (s, 3H), 2, .78 (t r J = 7,6 5 lz, 2H) , 2, 61 (s, 3H) , 2,15 "2, 05 (m, 2H), 1, \—1 1 Oõ 80 (m , 6H) , 1, 69-1, 63 (m, 2H) • Passo (c) N· -(( ls,4s) -4- - (5-fluoro-2 -(4' -(3- (pirrolidin-1- il)propil)bifenil-3-iloxi)nicotinamido)ciclohexil)-2-metiltiazol-4-carboxamida
Um tubo de micro-ondas foi carregado com metanossulfonato de 3-(3'-(5-fluoro-3-((ls, 4s)-4-(2-metiltiazol-4- carboxamido)ciclohexilcarbamoil)piridin-2-iloxi)bifenil-4-il)propilo (120 mg, 0,18 mmol), pirrolidina (0,045 mL, 0,54 mmol) e acetonitrilo (1 mL) . A reação foi aquecida a 80°C durante 5 mins. A mistura foi purificada usando HPLC de fase inversa (eluente = TFA (aq) / MeCN), as frações apropriadas foram combinadas, evaporadas e o resíduo 181 triturado com éter para dar um sólido branco que foi seco durante a noite a 40 °C sob vácuo para dar o composto do titulo. Rendimento: 86 mg !H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 13,09 (s, 1H) , 8,38 (dd, J= 8,2, 3,1 Hz, 1H ) , 00 1 cn 0 00 07 (m , 2H) , 7,90 (s, 1H) , 7 , 56- -7,48 (m, 4H) , 7, 36 (t, j= 1,9 Hz, 1H), 7, 21-7,18 (m, 3H) , 7, r16 (dtd, J= 7 ,5, 1, 8, 0,2 Hz, 1H) , 4,28- 4,22 (m, 1H) , 4, ,11- -4,05 (m, 1H) , 3, , 87- 3,! 31 (m, 2H) , 3,08-3 ,01 (m, 2H) , 2, 76- -2,70 (m, 4H) , 2, 61 (s , 3H) , 2,18- 2,10 ( m, 4H), 2,07- 2, 01 (m, 2H) , 1,95 -1, 79 (m, 6H) , 1 , 67-1 , 62 (m, 2H) . MS: [M+H]+=642,2 (calc=642,2914) (MultiModo+)
Exemplo 74 N-((ls, 4s)-4-(5-fluoro-2-(4'-(3-(piperazin-1- il)propil)bifenil-3-iloxi)nicotinamido)ciclohexil)-2- metiltiazol-4-carboxamida
Um tubo de micro-ondas foi carregado com metanossulfonato de 3-(3'-(5-fluoro-3-((ls, 4s)-4-(2-metiltiazol-4- carboxamido)ciclohexilcarbamoil)piridin-2-iloxi)bifenil-4-il)propilo (120 mg, 0,18 mmol) , terc-butil 1- piperazincarboxilato (101 mg, 0,54 mmol) e acetonitrilo (1 mL) . A mistura foi aquecida a 80 °C durante 30 min. A mistura foi evaporada até à secura e o resíduo foi suspenso em DCM (2mL) e TFA (2 mL) . Após 20 min, a reação foi evaporada até à secura. O resíduo foi dissolvido em acetonitrilo e purificado usando cromatografia preparativa 182 de fase inversa (eluente = TFA(aq)/MeCN). As frações apropriadas foram combinadas, evaporadas e o resíduo triturado com éter para dar um sólido branco que foi seco durante a noite a 40 °C sob vácuo para dar o composto do título. Rendimento: 85 mg !H NMR (4 00 MHz, CDCI3) δ 8, 35 (dd, J= 1—1 OO II 3 ,2 Hz, 1H) 8, 09- co > o (m, 2H) , 7,89 (s t 1H) , 7,55- 7,47 (m, 4H) , 7,35 7, 34 (m, 1H) , 7,21 (d, J= 7, 9 Hz , 1H) , 7, 19 -7, 14 (m, 3H) 4, 25- 4,20 (m, 1H) , 4,08- -4, 01 (m, 1H) , 3, 60- -3, 54 (m, 4H) 3, 47- 3, 42 (m, 4H) , 3, 02- 2,! 97 (m, 2H) , 2,70 (t, J= : 7, 3 Hz 2H) , 2, 60 (s, 3H) , 2,09 -2, 01 (m, 2H) , 1, 93- -1, 77 (m, 6H) 1, 68- 1,58 (m, 2H) . MS: [M+H]+=657,2 (calc=657,3023) (MultiModo+)
Exemplo 75 N-((ls,4s)-4-(2-(4'-(3-((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-l-il)propil)bifenil-3-iloxi)-5- fluoronicotinamido)ciclohexil)-2-metiltiazol-4-carboxamida
Um tubo de micro-ondas foi carregado com metanossulfonato de 3-(3'-(5-fluoro-3-((ls, 4s)4-(2-metiltiazol-4- carboxamido)ciclohexilcarbamoil)piridin-2-iloxi)bifenil-4-il)propilo (110 mg, 0,16 mmol), (2R,6S)-2,6- dimetilpiperazina (56,5 mg, 0,49 mmol) e acetonitrilo (1 mL) . A mistura foi aquecida a 80 °C durante 30 min. A mistura foi purificada utilizando HPLC preparativa de fase inversa (eluente = TFA (aq) / MeCN), as frações apropriadas 183 foram combinadas e evaporadas para dar um resíduo que foi triturado com éter para dar um sólido branco. 0 sólido foi seco durante a noite a 40 °C sob vácuo para se obter o composto do título. Rendimento: 99 mg !H NMR (400 MHz, CDCls) δ 8,37 (dd, J= 8,2, 3,1 Hz, 1H) , 8,11-8,07 (m, 2H) , 7,91 (s, 1H) , 7,56-7,48 (m, 4H) , 7,36 (s, 1H) , 7,25-7,15 (m, 4H) , 4,24 (s, 1H) , 4,11-4,04 (m, 1H), 3, 85-3, 78 (m, 2H), 3,46 (d, J= 10,0 Hz, 2H) , 3,27 (t, J= 12,0 Hz, 2H), 3, 08-3, 02 (m, 2H) , 2,75-2, 69 (m, 2H), 2,62 (s, 3H) , 2,14-2,07 (m, 2H) , 1, 95-1,79 (m, 6H) , 1,69-1,60 (m, 2H), 1,36 (d, J= 5,1 Hz, 6H). MS: [M+H]+=685,3 (calc=685,3336) (MultiModo + )
Exemplo 7 6 N-((ls,4s)-4-(2-(4'-(((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-l- il)metil)bifenil-3-iloxi)-5-fluoronicotinamido)ciclohexil)- 2-etiltiazol-4-carboxamida
Passo (a) 2-etiltiazol-4-carboxilato de etilo 3-bromo-2-oxopropanoato de etilo (4,10 mL, 32,67 mmol) foi adicionado durante 10 min a uma solução agitada de propanotioamida (3 g, 33, 65 mmol) em etanol (40 mL) arrefecido num banho gelado. Após 16 h, a mistura de reação foi evaporada in vacuo. A purificação foi realizada por cromatografia em gel de sílica eluindo com EtOAc: iso-hexano, 1:3, para originar o composto do subtítulo como um óleo amarelo. Rendimento: 2,78 g 184 184 - 4,33 (m, NMR (300 ΜΗζ, CDC13) δ 8,06 (s, 1Η) , 4,46 6H), 3,11 (q, J = 7,6 Hz, 4H).
Passo (b) ácido 2-etiltiazol-4-carboxílico
Hidróxido de litio (1,405 g, 58,68 mmol) em água (13,75 mL) , foi sonicado durante 10 min antes de ser adicionado a uma mistura agitada de 2-etiltiazol-4-carboxilato de etilo (2,78 g, 15,01 mmol) em THF (55 mL). A reação foi agitada à TA durante a noite. A solução foi diluída com água e extraída com EtOAc (3x). Os extratos orgânicos foram eliminados. A fase aquosa foi acidificada com 2M de HC1 e extraída com EtOAc (3x) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e evaporadas in vacuo para dar o composto do subtítulo como um óleo castanho que solidificou em repouso para dar um sólido ceroso. Rendimento: 1,02 g !h NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,17 (s, 1H) , 5, 65-5, 55 (m, 1H) , 3,11 (q, J = 7,5 Hz, 2H) , 1,43 (t, J = 7,6 Hz, 3H) .
Passo (c) N—((ls,4s)—4—(2—(4'—(((3S,5R)—3,5— dimetilpiperazin—1-il)metil)bifenil—3-iloxi)-5-fluoronicotinamido) ciclohexil)-2-etiltiazol-4-carboxamida HATU (0,060 g, 0,16 mmol) foi adicionado numa única porção a N—((ls, 4s)-4-aminociclo-hexil)-2-(4'-( ( (3S, 5R)-3,5- dimetilpiperazin-l-il)metil)bifenil-3-iloxi)-5-fluoronicotinamida (0,08 g, 0,15 mmol), ácido 2-etiltiazol-4-carboxílico (0,021 g, 0,13 mmol) e DIPEA (0,069 mL, 0,40 mmol) em acetonitrilo (1 mL) a 25 °C sob atmosfera de azoto. A solução resultante foi agitada a 25 °C durante 10 min. A mistura de reação foi concentrada e diluída com EtOAc, e lavada sequencialmente com NaHC03 saturado, salmoura saturada e água. A camada orgânica foi seca sobre MgS04, filtrada e evaporada para proporcionar o produto bruto. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa 185 numa coluna Waters X-Bridge, utilizando um gradiente de 95-5% de TFA aquoso a 0,1% em acetonitrilo como eluente. As frações contendo o composto desejado foram secas por congelação para se obter o composto do titulo como um sólido fofo. Rendimento: 59 mg !H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,36 (d, J= 7,4 Hz, 1H), 8,26 (d, J= 3,1 Hz, 1H) , 8,11 (s, 1H) , 8,05 (dd, J= 7,8, 3,1 Hz, 2H) , 7,67 (d, J= 8,2 Hz, 2H) , 7,57-7,49 (m, 4H) , 7,44 (d, J= 7,9 Hz, 2H), 7,24-7,19 (m, 1H), 3,43-3,39 (m, 2H) , 3,17-3,15 (m, 2H) , 2,98 (q, J= 7,5 Hz, 2H) , 2,52-2,49 (m, 4H) , 2,34-2,31 (m, 2H), 1,77-1, 67 (m, 8H) , 1,29 (t, J= 7,6 Hz, 3H), 1,20 (d, J=6,4 Hz, 6H). MS: [M+H]+=671,2 (calc=671,3179) (MultiModo + )
Exemplo 77 N-((ls,4s)4-(1,5-dimetil-lH-pirazol-3- carboxamido)ciclohexil)-5-fluoro-2-(4'-hidroxi-3'-((4- isopropilpiperazin-l-il)metil)bifenil-3-iloxi)nlcotinamida
Passo (a) N—((ls,4s)—4—(1,5—dimetil—1H—pirazol—3— carboxamido)ciclohexil)-5-fluoro-2-(3'-formil-4'-hidroxibifenil-3-iloxi)nicotinamida N-((ls,4s)-4-(1,5-dimetil-lH-pirazol-3- carboxamido)ciclohexil)-5-fluoro-2-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi)nicotinamida (450 mg, 0,78 mmol), 5-bromo-2-hidroxibenzaldeído (157 mg, 0,78 mmol) e carbonato de sódio (669 mg, 2,34 mmol) foram adicionados a THF (6,00 mL) e água desgaseifiçada (3 mL) sob atmosfera de 186 azoto. Tetraquis (trifenilfosfina) paládio (0) (18 mg, 0,02 mmol) foi então adicionado e a mistura de reação foi aquecida a refluxo durante a noite. A reação foi vertida em água e extraída com EtOAc (2x). Os extratos foram combinados, lavados com salmoura, secos (MgSCq) e evaporados até dar um óleo amarelo. O material em bruto foi purificado por meio de Biotage (eluente = EtOAc puro) para dar o composto do subtítulo como um sólido esbranquiçado depois de evaporação. Rendimento: 275 mg MS: [M+H]+ =572 (MultiModo+)
Passo (b) N—((ls,4s)—4—(1,5—dimetil—1H—pirazol—3— carboxamido)ciclohexil)-5-fluoro-2-(4'-hidroxi-3'-((4-isopropilpiperazin-l-il)metil)bifenil-3-iloxi)nicotinamida A uma solução de N-( (ls,4s)-4-(1,5-dimetil-lH-pirazol-3-carboxamido)ciclo-hexil)-5-fluoro-2-(3'-formil-4'-hidroxibifenil-3-iloxi)nicotinamida (140 mg, 0,24 mmol) em DCM (3 mL) foi adicionada 1-isopropilpiperazina (0,053 mL, 0,37 mmol). A mistura foi deixada a agitar à TA durante 40 min antes de triacetoxiborohidreto de sódio (78 mg, 0,37 mmol) ser adicionado. A reação foi agitada à TA durante 2 h. A mistura foi diluída com DCM e lavada com solução sat. NaHC03 (aq) , seca (MgSCR) e evaporada para dar um vidro amarelo. Este foi purificado por HPLC para produzir o composto do título como um sólido branco. Rendimento: 110 mg !H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,12 (d, J= 3,1 Hz, 1H) , 8,07 (dd, J= v, -9, 3,1 Hz, 1H) , v, 52-7,38 (m, 5H) , , 7, 13-7,09 (m, 1H) , 6, 91 (d, J= 9,2 Hz, 1H) , 6,38 (s, 1H) , 4, 16 (s, 2H) , 4,14 -4,09 (m, ih; 1, 3 , 94- 3,86 (m, 1H) , 3 ,70 (s, 3H) , 3 ,57- 3,32 (m, 8H) , 2, 25 1 (s, 3H) , 1,92-1, 72 (m, 6H) , 1,72- 1,59 (m, 2H) , ] .,33 (d, J= 6,4 Hz, 6H) . MS: [M+H]+=684,3 (calc=684,3673) (MultiModo + ) 187
Exemplo 78 N-((ls,4s)-4-(1,5-dimetil-lH-pirazol-3-carboxamido)ciclohexil)-2-(3'-(((3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-l-il)metil)-2'-hidroxibifenil-3-iloxi)-5-fluoronicotinamida
Passo (a) N-((ls,4s)-4-(1,5-dimetil-lH-pirazol-3- carboxamido)ciclohexil)-5-fluoro-2-(3'-formil-2'-hidroxibifenil-3-iloxi)nicotinamida N-((ls,4s)-4-(1,5-dimetil-lH-pirazol-3- carboxamido)ciclohexil)-5-fluoro-2-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi)nicotinamida (150 mg, 0,26 mmol), 3-bromo-2-hidroxibenzaldeído (52,2 mg, 0,26 mmol) e carbonato de sódio (223 mg, 0,78 mmol) foram adicionados a THF (2, 000 mL) e água desgaseifiçada (1 mL) sob atmosfera de azoto. Tetraquis (trifenilfosfina) paládio (0) (6 mg, 5,20 mmol) foi então adicionado e a mistura de reação foi aquecida a refluxo durante a noite. A reação foi vertida em água e extraída com EtOAc (2x) . Os extratos foram combinados, lavados com salmoura, secos (MgS04) e evaporados até dar um óleo amarelo. O material em bruto foi purificado por meio de Biotage (eluente = EtOAc puro) para dar o composto do subtítulo como um sólido branco depois de evaporação. Rendimento: 108,4 mg MS: [M+H]+ =572 (MultiModo+) (b)
Passo , , N-((ls,4s)-4-(1,5-dimetil-lH-pirazol-3- carboxamido)ciclohexil)-2-(3'-(((3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-l-il)metil)-2'-hidroxibifenil-3-iloxi)-5-fluoronicotinamida A uma solução de N- ( (ls,4s)-4-(1,5-dimetil-lH-pirazol-3-carboxamido)ciclo-hexil)-5-fluoro-2-(31-formil-21 -hidroxibifenil-3-iloxi)nicotinamida (150 mg, 0,26 mmol) em DCM (3 mL) foi adicionada (2R,6S)-2,6-dimetilpiperazina (45 mg, 0,39 mmol). A mistura foi deixada a agitar à TA durante 40 min antes de triacetoxiborohidreto de sódio (83 mg, 0,39 mmol) ser adicionado. A reação foi agitada à TA durante 2 h. A mistura foi diluída com DCM e lavada com solução sat. NaHCCb (aq) , seca (MgSCb) e evaporada para dar um vidro amarelo. Este foi purificado por HPLC para produzir o composto do título como um sólido branco. Rendimento: 95,5 mg !Η nmr (400 MHz, CD3OD) δ 8, 11 (d, J= 3,1 Hz r 1H) , 8,08 (dd, J= : 7,9, 3,1 Hz, 1H) , 7, 47 (t, J= 7,8 Hz, 1H), 7 ,41- 7,35 (m , 2H) , 7,30 (dd, J= 7, 7, 1,5 Hz, 1H) , 7, ,21 -7,14 (m, 2H) , 6, 92 (t, J= 7,6 Hz, 1H) , 6 ,48-6,35 (m, 1H) 1 , 4, 15- 4,08 (m, 1H) , 4,04 (s, 2H), 3, , 97- -3, 87 (m, 1H) , 3, 64 (s, 3H) , 3,52 -3, 42 (m, 2H), 3,37-3, 30 (m, . 2H), 2 ,52 (t, J= 12,4 Hz, 2H) , 2, 24 (s, 3H), 1,94-1 ,74 0 m, 6H) , 1,72- -1, 59 (m, 2H) , 1,27 (d , J= 6, 4 Hz, 6H). MS : [M+H]+=670 ,3 (calc=670, , 35) L 7) (MultiModo+)
Exemplo 7 9 N-((ls,4s)-4-(1,5-dimetil-lH-pirazol-3- carboxamido)ciclohexil)-5-fluoro-2-(4'-(3-(pirrolidin-1-il)propil)bifenil-3-iloxi)nicotinamida 189
Passo (a) N—((ls,4s)—4—(1,5—dimetil—1H—pirazol—3— carboxamido)ciclohexil)-5-fluoro-2-(4' -(3-hidroxipropil)bifenil-3-iloxi)nicotinamida
Acetato de paládio (0,019 g, 0,09 mmol) e 2-diciclo-hexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenil (0,071 g, 0,17 mmol) foram adicionados a acetonitrilo (10 mL) sob atmosfera de azoto. A solução resultante foi agitada durante 10 min. A esta solução foi adicionado carbonato de potássio (0,718 g, 5,20 mmol) dissolvido em água (10,00 mL) , seguido por ácido 4-(3-hidroxipropil)fenilborónico (0,312 g, 1,73 mmol) e N-((ls,4s)-4-(1,5-dimetil-lH-pirazol-3-carboxamido)ciclohexil)-5-fluoro-2-(3- iodofenoxi) nicotinamida (1 g, 1,73 mmol) e a mistura foi aquecida a 80 °C durante 2 h. A mistura foi vertida em água e extraida com EtOAc (2x) . Os extratos foram combinados, lavados com salmoura, secos (MgSCg) e evaporados para se obter uma espuma amarela-clara. Esta foi purificada por cromatografia em coluna (eluente = 3% de metanol/DCM) para dar o composto do subtítulo como uma espuma branca. Rendimento: 0,61 g ΧΗ NMR (400 MHz, i CD3OD) δ 8,37 (dd, J = = 8,2, 3,1 Hz, 1H) , 8,11 -8, 05 (m, 2H) , 7 , 55-7 ,47 (m, 4H) , 7,37-7,35 (m, 1H) , 7,25 -7, 22 (m, 2H) , • 7, 16-7, 12 (m, 1H) , 6, , 67 (d, J = = 7, 7 Hz, 1H) , 6, 50 (s, 1H) , 4 , 27-4 ,19 (m, 1H), 4,12-4,01 (m, 1H) , 3,70 (t ·, J = 6, 3 Hz, 2H) , 3, 66 (s, 3H) , 2,74 (t, J = 7,8 Hz, 2H) , 2, . 25 (s, 3H) 1, 95- -1,75 (m, 6H) , 1,67-1,54 (m, 4H) . MS: [M+H]+ =586 (MultiModof) 190
Passo (b) metanossulfonato de 3-(3'-(3-((ls,4s)-4-(1,5-dimetil-lH-pirazol-3-carboxamido)ciclohexilcarbamoil)-5-fluoropiridin-2-iloxi)bifenil-4-il)propilo À solução de N-( (ls,4s)-4-(1,5-dimetil-lH-pirazol-3-carboxamido)ciclohexil)-5-fluoro-2-(4' -(3- hidroxipropil)bifenil-3-iloxi)nicotinamida (0,61 g, 1,04 minol) e piridina (0,295 mL, 3,65 mmol) em DCM (7 mL) , foi adicionado cloreto de metanossulfonilo (0,284 mL, 3,65 mmol) e a reação foi agitada à TA durante a noite. A reação foi evaporada para dar um resíduo que foi repartido entre EtOAc e HC1 2 M (aq) . A camada de EtOAc foi em seguida lavada com uma outra alíquota de HC1 2M (aq) , 2 x NaHCCh saturado (aq) e salmoura e foi seca (MgSCb) e evaporada para dar um óleo amarelo. Este foi triturado com éter durante a noite para dar o composto do subtítulo como um sólido branco. Rendimento: 665 mg !H nmr (400 MHz, CD3OD) δ 8,45 (d, J = 7,6 Hz, r 1H) , 8,11 (d, J = 3,1 Hz, ih; > , 8, 07 (dd, J = 7,9, 3,1 Hz, 1H), 7 ,54- 7,47 ( m, 4H) , 7,23 (d, J = = 8,2 Hz, 2H) , 7, 15 -7, 11 (rn, 1H) , 6,41 ( s, 1H) , 4,22 (t, J = = 6,3 Hz, 2H) , 4,16 -4, 0 8 (m, 1H) , 3,97-3 , 90 (m , 1H) , 3, 69 (s , 3H) , 3, 03 (s , 3H) , 2 ,75 (t, J = 7,6 Hz , 2H) , 2,25 (s, 3H) 2,08- -2,0( 3 (m, 2H) , 1, 90-1,76 (m, 6H) , 1 ,73-1, 62 (m, 2H) . MS: [M+H]+ =664 (MultiModo+)
Passo (c) N—((ls,4s)—4—(1,5—dimetil—1H—pirazol—3— carboxamido)ciclohexil)-5-fluoro-2-(4'-(3-(pirrolidin-1-il)propil)bifenil-3-iloxi)nicotinamida
Um tubo de micro-ondas foi carregado com metanossulfonato de 3-(3'-(3-((ls,4s)-4-(l,5-dimetil-lH-pirazol-3- carboxamido)ciclohexilcarbamoil)-5-fluoropiridin-2-iloxi)bifenil-4-il)propilo (150 mg, 0,23 mmol), pirrolidina (0,057 mL, 0,68 mmol) e acetonitrilo (1 mL). A reação foi aquecida a 80 °C durante 5 min e a mistura foi purificada 191 por HPLC para dar o composto do título como um sólido branco. Rendimento: 99,5 mg !H NMR (4 00 MH z, CD3OD) δ 8 O 1—1 (d, J= 3,1 Hz, r 1H) , 8 LO O (dd , J= 8 ,1, 3, . 2 Hz, 1H) , v, 55- 7,51 (m, 2H) # 7, 48 — 7 ,46 (m, 2H) , 7, 41 -7, 39 (m , 1H) , 7,26 (d , J= 8,2 Hz, 2H) r 7, 17- 7 ,11 (m, 1H) r 6, 51- 6,36 (m, 1H) , 4, 15-4 ,06 (m, 1H) r 3, 98- 3 ,87 (m, 1H) r 3, 70 (s , 3H) , 3,67-3, . 58 (m, 2H) , 3, 21 -3, r 13 (m, 2H) , 3, 07 -2, 98 (m , 2H) , 2,72 (t , J= 7, 6 Hz, 2H) r 2, 17- 1 , 92 (m, 6H) 1 , 90 -1, 75 (m, 6h; ), 1, 73- -1,62 (m, 2H) e MS: [M+H]+=639,3 (calc=639,3459) (MultiModo + )
Exemplo 80 N-((ls,4s)-4-(1,5-dimetil-lH-pirazol-3-carboxamido)ciclohexil)-5-fluoro-2-(4'- (3-(4-metilpiperazin-l-il)propil)bifenil-3-iloxi)nicotinamida
Um tubo de micro-ondas foi carregado com metanossulfonato de 3-(3'-(3-((ls,4s)-4-(1,5-dimetil-lH-pirazol-3-carboxamido)ciclohexilcarbamoil)-5-fluoropiridin-2- iloxi)bifenil-4-il)propilo (150 mg, 0,23 mmol), ί metilpiperazina (0,075 mL, 0,68 mmol) e acetonitrilo α mL). A reação foi aquecida a 80 °C durante 20 min e a mistura foi purificada por HPLC para dar 0 composto do título como um sólido branco. Rendimento: 76 mg !Η NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,10 (d, J= 3,1 Hz, 1H) , 8,05 (dd, J= 7,9, 3,1 Hz, 1H), 7,51 (d, J= 8,2, 2H) , 7,46 (d, J= 4,9, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,24 (d, J= 8,2 Hz, 2H), 7,16-7,10 192 (m, 1H) r co -6,39 (m, 1H) , 4, 13-4 , 06 (m, 1H) r 3, 97- 3,8! (m, 1H) r 3, 70 (s, 3H) , 3, 53 ’-3, . 36 (m, 8H) , 3, 10- -3, 03 (m, 2H) , 2, 89 (s, 3H) , 2,71 (t, J= 7,4 Hz, 2H) , 2, 25 (s, 3H) , 2,07 -i, 98 (m, 2H) , 1,89- 1,73 (m, 6H) , i, 73-1, , 61 (m , 2H) MS: [M+H]+=668,3 (calc=668,3724) (MultiModo+)
Exemplo 81 N-((ls, 4s)-4-(1, 5-dimetil-lH-pirazol-3-carboxamido)ciclohexil)-2-(4'-(3-((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-l-il)propil)bifenil-3-iloxi)-5-fluoronicotinamida
Um tubo de micro-ondas foi carregado com metanossulfonato de 3-(3'-(3-((ls,4s)-4-(l,5-dimetil-lH-pirazol-3- carboxamido)ciclohexilcarbamoil)-5-fluoropiridin-2-iloxi)bifenil-4-il)propilo (145 mg, 0,22 mmol), (2R, 6S)- 2,6-dimetilpiperazina (74,8 mg, 0,66 mmol) e acetonitrilo (1 mL) . A reação foi aquecida a 80 °C durante 30 min e a mistura foi purificada por HPLC para dar o composto do titulo como um sólido branco. Rendimento: 86 mg ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13) δ 8, 11-8,07 (m, 1H), 8,07 -8,02 (m, 1H) , 7, 51 (d, J= 6, 9 Hz, 2H) , 7,46 (d, J= 3,8 Hz, 2H) , 7,39 (s, 1H) , 7,24 (d , J= = 7, 2 Hz , 2H) , 7,16-7,09 (m, 1H) , 6, 43 (s, 1H) , 4,15 -4, 04 (m, 1H) , 3, 98- 3,86 (m, 1H) , 3, 73- 3, 56 (m, 6H) , 3,04 (t, J= 7, 6 Hz, 2H) , 2 ,82 (t, J= 12, 8 Hz, 2H) , 2,71 (t , J= 7 ,2 Hz, 2H) , 2, 24 (s, 3H), 2,09- 1, 99 (m, 2H) , 193 1, 90-1,72 (m, 6H) , 1,72-1,61 (m, 2H) , 1,35 (d, J= 6,2 Hz, 6H) . MS: [M+H]+=682,3 (calc=682,3881) (MultiModo + )
Exemplo 82 N-((ls,4s)-4-(1,5-dimetil-lH-pirazol-3-carboxamido)ciclohexil)-2-(4'-(2-((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-l-il)etil)bifenil-3-iloxi)-5-fluoronicotinamlda
Passo (a) N-((ls,4s)-4-(1,5—dimetil—1H—pirazol—3— carboxamido)ciclohexil)-5-fluoro-2-(4'-(2-hidroxietil)bifenil-3-iloxi)nicotinamida N-((ls,4s)-4-(1,5-dimetil-lH-pirazol-3- carboxamido)ciclohexil)-5-fluoro-2-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi)nicotinamida (450 mg, 0,78 mmol), 2-(4-bromofenil)etanol (0,109 mL, 0,78 mmol) e carbonato de sódio (669 mg, 2,34 mmol) foram adicionados a THF (6,00 mL) e água desgaseifiçada (3 mL) sob atmosfera de azoto. Tetraquis (trifenilfosfina) paládio (0) (18 mg, 0,02 mmol) foi então adicionado e a mistura de reação foi aquecida a refluxo durante 2 h. A mistura foi vertida em água e extraída em EtOAc (2x) . Os extratos foram combinados, lavados com salmoura, secos (MgS04> e evaporados até dar um óleo amarelo. O material em bruto foi purificado por meio de Biotage (eluente = 3% de 194 metanol/DCM) para dar o composto do subtítulo como uma espuma esbranquiçada depois de evaporação. Rendimento: 310 mg !H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,38 (dd, J = 8,2, 3,1 Hz, 1H) , 8,08 (d, J = 3,3 Hz, 1H) , 8,06 (s, 1H) , 7 ,56 1 -J CO B > 3H) , 7,38 -7,35 (m, 1H), 7, 29 (s, , 1H) , 7, ,15 (dt, J = 7,4, 2, 1 Hz, 1H) , 6, 67 (d, J = 7, 4 Hz, 1H) , 6, 51 (d, J = = 0,8 Hz, 1H) , 4,27 -4,19 (m, 1H) , 3 ,93-3, r 8 6 (m, 1H), 3, 67 (s, 3H) , 2, 90 (t, J = 6 , 5 H z, 2H), 2,25 (s, 3H) 1,95-1, 75 (m, 6H) , 1, 67- 1,59 (m, 2H) . MS: [M+H]+ =572 (MultiModo+)
Passo (b) metanossulfonato de 2-(3'-(3-((ls,4s)-4-(1,5-dimetil-lH-pirazol-3-carboxamido)ciclohexilcarbamoil)-5-fluoropiridin-2—iloxi)bifenil-4-il)etilo À solução de N-((ls,4s)-4-(1,5-dimetil-lH-pirazol-3-carboxamido)ciclohexil)-5-fluoro-2-(4' -(2- hidroxietil)bifenil-3-iloxi)nicotinamida (0,315 g, 0,55 mmol) e piridina (0,134 mL, 1,65 mmol) em DCM (7 mL), foi adicionado cloreto de metanossulfonilo (0,129 mL, 1,65 mmol) e a reação foi agitada à TA durante a noite. A reação foi evaporada para dar um resíduo que foi repartido entre EtOAc e HC1 2 M (aq) . A camada de EtOAc foi em seguida lavada com uma outra alíquota de HC1 2M (aq) , 2 x NaHCCg saturado (aq) e salmoura e foi seca (MgSCg) e evaporada para dar um óleo amarelo. Este foi triturado com éter para dar o composto do subtítulo como um sólido branco. Rendimento: 310 mg MS: [M+H]+ =650 (MultiModo+)
Passo (b) N—((ls,4s)—4—(1,5—dimetil—1H—pirazol—3— carboxamido)ciclohexil)-2-(4'-(2-((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-l-il)etil)bifenil-3-iloxi)-5-fluoronicotinamida 195
Um tubo de micro-ondas foi carregado com metanossulfonato de 2 — (3' — (3— ( (ls,4s)—4—(1,5-dimetil-lH-pirazol-3- carboxamido)ciclohexilcarbamoil)-5-fluoropiridin-2-iloxi)bifenil-4-il)etilo (150 mg, 0,23 mmol), (2R, 6S)-2,6- dimetilpiperazina (79 mg, 0,69 mmol) e acetonitrilo (1 mL). A reação foi aquecida a 80 °C durante 30 min e a mistura foi purificada por HPLC para dar o composto do titulo como um sólido branco. Rendimento: 72 mg !H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,08 (d, J= 2,8 Hz, 1H) , 8,04 (dd, J= 7,9, 3,1 Hz, 1H) , 7,54 (d, J= 7, 9 Hz, , 2H) , 7,4« 5 (d, J= 4 = , 6 Hz, 2H) , 7, 41 ( s, 1H), 7 ,29 (d, J= = 8,2 : Hz, 2H) , 7,15 -7, 10 (m , 1H) r 6,42 (s, 1H) , 4,13-4, 05 (m, 1H), : 3, 96- 3,87 (m, 1H) , 3, 67 (s, 3H), 3,34 -3,19 ( :m, 4H) , 3, 07- -3, 00 (m, 2H) , 2,8 8 (t, J = = 12, •3 Hz, 2H), , 2,24 (s, 3H) , 1, 90- -1,73 (m, 6H) , 1,72-1, 60 (m, 2H), 1,38 (d, J= 6,4 Hz, 6H) . MS: [M+H]+=668,3 (calc=668,3724) (MultiModot)
Exemplo 83 N-((ls, 4s)-4-(1,5-dimetil-lH-pirazol-3-carboxamido)ciclohexil)-5-fluoro-2-(4'-(2-(4-isopropilpiperazin-l-il)etil)bifenil-3-iloxi)nicotinamida
Um tubo de micro-ondas foi carregado com metanossulfonato de 2—(3' — (3—((ls,4s)—4—(1,5-dimetil-lH-pirazol-3- carboxamido)ciclohexilcarbamoil)5-fluoropiridin-2-iloxi)bifenil-4-il)etilo (150 mg, 0,23 mmol), 1-isopropilpiperazina (0,099 mL, 0,69 mmol) e acetonitrilo (1 196 mL) . A reação foi aquecida a 80 °C durante 30 min e a mistura de reação foi purificada por HPLC para dar o composto do título como um sólido branco. Rendimento: 110 mg XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,11 (d, J= 3,1 Hz, 1H) , 8,06 (dd, J= 7 ,9, 3 , 1 Hz , 1H) , 7,54 (d, J= 8, , 2 Hz , 2H) , 7,47 (d, J= 4 , 9 Hz , 2H) , 7,42-7,39 (m, 1H) , 7,30 (d, J= 8, 2 Hz, 2H) , 7,18 -7,12 (m, 1H) , 6, 42 (s, 1H) , 4, 14- 4, 06 (m, 1H) , 3 , 97- 3, 90 (m, 1H) , 3, 71 (s, 3H) , 3,59- -3,31 (m, 9H) , 3,22- 3, 15 (m, 2H) , 3, 03' -2, 96 (m, 2H) , 2,25 (s, 3H) , 1, 9 1-1,74 (m, 6H) , 1,73 -1, 61 (m, 2H) , 1,35 (d, J= = 6,7 Hz, 6H) . MS: [M+H]+=682,3 (calc=682,3881) (MultiModo + )
Exemplo 84 N-((ls,4s)-4-(2-(3'-(((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-l-il)metil)-4'-hidroxibifenil-3-iloxi)-5-fluoronicotinamido) ciclohexil)-6-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida
Passo (a) terc-butil (ls,4s)-4-(5-fluoro-2-(3'-formil-4'-hidroxibifeni)-3-iloxi)nicotinamido)ciclohexilcarbamato
Terc-butil(ls,4s)-4-(5-fluoro-2-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenoxi)nicotinamido)ciclohexilcarbamato (1 g, 1,80 mmol), 5-bromo-2-hidroxibenzaldeído (0,362 g, 1,80 mmol) e carbonato de sódio (0,572 g, 5,40 mmol) foram adicionados a THF (6 mL) e água desgaseifiçada (3 mL) sob atmosfera de 197 azoto. Tetraquis (trifenilfosfina) paládio (0) (0,042 g, 0,04 mmol) foi então adicionado e a mistura de reação foi aquecida a refluxo durante 28 h e então deixada a arrefecer ao longo do fim de semana. Mais terc-butil(ls,4s)-4-(5-fluoro-2-(3-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi)nicotinamido)ciclohexilcarbamato (0,3 g),
carbonato de sódio (0,1 g) e tetraquis (trifenilfosfina) paládio (0) (0,01 g) foram adicionados e agitou-se a 80 °C durante mais 3 h. A mistura foi vertida em água e extraída com EtOAc (2x) . Os extratos foram combinados, lavados com salmoura, secos (MgSCb) e evaporados até dar um óleo amarelo. O material em bruto foi purificado por Biotage (sílica, 50 g) eluindo com 100 % de DCM para remover qualquer impureza, em seguida , 2 0 % de DCM em éter para eluir o produto. As frações contendo o produto foram combinadas e concentradas para dar o composto do subtítulo como um sólido esbranquiçado. Rendimento: 1,0 g MS: [M-H]-=548 (MultiModo+)
Passo (b) terc-Butil (ls, 4s)-4-(2-(3'-(((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-l-il)metil)-4'-hidroxibifenil-3-iloxi)-5-fluoronicotinamido)ciclohexilcarbamato
Terc-butil(ls, 4s)-4-(5-fluoro-2-(3'-formil-4'- hidroxibifenil-3-iloxi)nicotinamido)ciclohexilcarbamato (1,2 g, 2,18 mmol) e (2S,6R)-2,6-dimetilpiperazina (1,247 g, 10,92 mmol) foram agitados em DCM (10 mL) à TA. Ácido acético (0,625 mL, 10,92 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada durante 30 min. Triacetoxiboro-hidreto de sódio (2,314 g, 10,92 mmol) foi então adicionado e a reação foi deixada a agitar sob azoto durante a noite. A mistura foi diluída com DCM e lavada com solução de NaHCCç saturado (aq) (2x) , seca (MgSCg) e evaporada para dar uma espuma pálida. A purificação em cartucho SCX eluindo com metanol a 100% para remover as impurezas, em seguida, sendo depois 198 aplicado jato a 20% de amónia em metanol para eluir o produto. As frações contendo o produto foram combinadas e concentradas in vacuo para deixar o composto do subtitulo como um sólido branco. Rendimento: 0,38 g MS: [M+H]+ =648 (MultiModo+)
Passo (c) cloridrato de N-((ls,4s)-4-aminociclohexil)—2— (3' -(((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-l-il)metil)-4'-hidroxibifenil-3-iloxi)-5-fluoronicotinamida A terc-butil(ls,4s)-4-(2-(3'-(((3S, 5R) -3,5- dimetilpiperazin-l-il)metil)-4'-hidroxibifenil-3-iloxi)-5-fluoronicotinamido)ciclohexilcarbamato (0,35 g, 0,54 mmol) em DCM (1 mL) foi adicionado HC1 (4 Molar em dioxano) (1,351 mL, 5,40 mmol). Após 1 min, um precipitado começou a se formar e assim metanol (0,5 mL) foi adicionado para tornar a solução homogénea. A reação foi agitada à TA durante 2 h. A reação foi concentrada in vacuo e triturada com éter para proporcionar o composto do subtitulo como um sólido branco. Rendimento: 0,35g MS: [M+H]+ =548 (MultiModo+)
Passo (d) N-((ls,4s)-4-(2-(3'-(((3S,5R)-3,5— dimetilpiperazin-l-il)metil)-4'-hidroxibifenil-3-iloxi)-5-fluoronicotinamido)ciclohexil)-6-fluoroimidazo(1,2-a]piridin-2-carboxamida A uma suspensão de cloridrato de N-( (ls,4s)-4-aminociclohexil)-2-(3'-(((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-l-il)metil)-4'-hidroxibifenil-3-iloxi)-5-fluoronicotinamida (0,08 g, 0,15 mmol) em acetonitrilo (1 mL) foi adicionado ácido 6-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxílico (0,047 g,
0,22 mmol) e DIPEA (0,077 mL, 0 ,44 mmol). HATU (0,167 g, 0,44 mmol) foi então adicionado e a mistura foi agitada à TA durante 1 h. Água (0,5 mL) ) e HC1 conc. (imL) foi adicionado e o produto bruto foi purificado por HPLC 199 preparativa numa coluna Phenomenex usando um gradiente de 95-50% de solução aquosa de 0,1% de TFA em acetonitrilo como eluente. As frações contendo o composto desejado foram secas por congelação durante a noite para se obter o composto do titulo como um sólido fofo branco. Rendimento: 2 5 mg !H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8, 98-8,86 (m, 1H) , 8,81-8,79 (m, 1H) , 8,38-8,34 (m, 2H) , 8,26 (d, J= 4,6 Hz, 1H) , 8,07 (dd, J= 6,6, 6,6 Hz, 1H) , 7,80 (d, J= 4,9 Hz, 1H) , 7,74-7,43 (m, 5H) , 7,26-7,20 (m, 2H) , 4,13-3,88 (m, 4H) , 3,67 (s, 2H) , 2,52-2,47 (m, 7H), 1,81-1,66 (m, 8H), 1,16 (d, J= 18,2 Hz, 6H) . MS: [M+H]+=717,3 (calc=710,3266) (MultiModo+)
Exemplo 85 N-((ls, 4s)-4-(2-(3'-(((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-l-il)metil)-4'-hidroxibifenil-3-iloxi)-5-fluoronicotinamido) ciclohexil)-5-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida
A uma suspensão de N-((ls,4s)-4-aminociclohexil)-2-(3'-(((3S,5R)—3,5-dimetilpiperazin-l-il)metil)-4 ' -hidroxibifenil-3-iloxi)-5-fluoronicotinamida (0,08 g, 0,13 mmol) em acetonitrilo (1 mL) foi adicionado ácido 5-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxílico (0,034 g, 0,19 mmol) e DIPEA (0, 068 mL, 0,39 mmol). HATU (0,147 g, 0,39 mmol) foi então adicionado e a mistura foi agitada à TA durante lh. 880 de amoníaco (2 mL) foi adicionado e a 200 reação foi agitada durante 5 dias. Água (0,5 mL) foi adicionada e o produto bruto foi purificado por HPLC preparativa numa coluna Waters X-Bridge utilizando um gradiente de 95-5% de solução aguosa de 0,1% de TFA em acetonitrilo como eluente. As frações contendo o composto desejado foram secas por congelação para se obter o composto do titulo como um sólido fofo branco. Rendimento: 4 0 mg !H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,39-8,37 (m, 2H), 8,25 (d, J= 3,1
Hz, 1H) , 8, 05 (dd, J= 7, 9, 3, 1 Hz, 1H) , 7, 95 -7, 93 (m, 1H) , 7,61 (s, 1H) , 7,54 -7,42 (m, 5H) , 7,38 (s, 1H) r 7, 16- -7, 11 (m, 2H) , 6, 99- -6, 94 (m, 3H) , 3, • 50- 3, 43 (m, 2H) r 3, 36- -3, 33 (m, 2H) , 2, 66 (s, 3H) , 2,50 -2 ,49 (m, 6H) , 1, 81- -1,71 (m, 8H) , 1,20 (d, J= 6, 7 Hz, 6H) . MS: [M+H] +=706 ,3 (calc=706,3517; l (MultiModo+)
Exemplo 86 N-((ls, 4s)-4-(2-(4'-(2-((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-l-il)etil)bifenil-3-iloxi)-5-fluoronicotinamido)ciclohexil)-2-metiltiazol-4-carboxamida
Passo (a) N-((ls,4s)-4-(5-fluoro-2-(4'-(2- hidroxietil)bifenil-3-iloxi)nicotinamido)ciclohexil)-2-metiltiazol-4-carboxamida 201 A uma solução de N-((ls,4s)-4-(5-fluoro-2-(3-iodofenoxi)nicotinamido)ciclohexil)-2-metiltiazol-4-carboxamida (1,2 g, 2,07 mmol), ácido 4 — (2 — hidroxietil)fenilborónico (0,446 g, 2,69 mmol) e carbonato de sódio (0,260 mL, 6,20 mmol) em THF (10 mL) e água (5,00 mL) foi adicionado tetraguis(trifenilfosfina) paládio (0) (0,048 g, 0,04 mmol). A mistura foi aquecida a 80°C durante a noite. Mais ácido 4-(2-hidroxietil)fenilborónico (0,446 g, 2,69 mmol) foi adicionado e a reação aquecida durante mais 24 h. A mistura foi evaporada e o resíduo foi dividido entre água e EtOAc. A camada aquosa foi extraída de novo com EtOAc e as extrações combinadas. A mistura foi purificada usando cromatografia de fase normal (eluente = EtOAc), as frações apropriadas foram combinadas e evaporadas para dar uma espuma. Esta foi triturada com éter durante a noite para dar um sólido fino que foi isolado por filtração para dar o composto do subtítulo. Rendimento: 0,9 g !H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,38 (dd, J = 8,2, 3,1 Hz, 1H) , 8,11 -8, 07 (m, 2H) , 7,90 (s, 1H) , 7,55- -7,49 (m, 4H), 7,37 (t, J = = 1 ,8 Hz, 1H), 7,28 (s, 1H), 7, 20 (d, J = 7,7 Hz, 1H) , 7, 15 (dt , J = 7,4, 2, 1 Hz , 1H) , 4,27-4, 22 (m, 1H) , 4,12 -4, 04 (m, 1H) , 3,92-3,87 (m, 2H) , 2 ,90 (t, J = 6,5 Hz, 2H) , 2, 61 (s, 3H) , 1,96-1,79 (m, 6H), 1, 69-1,62 (m, 2H) . MS: [M+H]+ =575 (MultiModo+)
Passo (b) metanossulfonato de 2-(3'-(5-fluoro-3-((ls,4s)-4-(2-metiltiazol-4-carboxamido)ciclohexilcarbamoil)piridin-2-iloxi)bifenil-4-il)etilo À solução de N-( (ls,4s)-4-(5-fluoro-2-(4'-(2- hidroxietil)bifenil-3-iloxi)nicotinamido)ciclohexil)-2-metiltiazol-4-carboxamida (0,8 g, 1,39 mmol) e piridina (0, 225 mL, 2,78 mmol) em DCM (10 mL) , foi adicionado cloreto de metanossulfonilo (0,226 mL, 2,92 mmol) e a 202 reação foi agitada à TA durante a noite. Mais 2 eq. de cloreto de metanossulfonilo (0,226 mL, 2,92 mmol) e piridina (0,225 mL, 2,78 mmol) foram adicionados e a reação foi deixada a agitar por mais 24 h. A reação prosseguiu até à conclusão após este tempo. A mistura foi diluída com DCM (50 mL) e lavada com 22xM de HC1 (aq) , NaHCCb (aq) , seca (MgSCt) e evaporada para dar um óleo. Este foi triturado com éter para dar o composto do subtítulo como um sólido. Rendimento: 0,81 g !H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,38 (dd, J = 8,3, 3,1 Hz, 1H) , 8,10-8,06 (m, 2H) , 7,90 (s, 1H) , 7,57-7,49 (m, 4H) , 7,38 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,30-7,25 (m, 2H), 7,23-7,14 (m, 2H), 4,44 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 4,28-4,21 (m, 1H), 4,13-4,03 (m, 1H) , 3,09 (t, J - 6,8 Hz, 2H) , 2,91 (s, 3H) , 2,61 (s, 3H) , 1,98-1,78 (m, 6H), 1,71-1,62 (m, 2H).
Passo (c) N—((ls,4s)—4—(2—(4'—(2—((3S,5R)—3,5— dimetilpiperazin-l-il)etil)bifenil-3-iloxi)-5-fluoronicotinamido) ciclohexil)-2-metiltiazol-4-carboxamida A uma suspensão de metassulfonato de 2(3'-(5-fluoro-3-((ls,4s)-4-(2-metiltiazol-4- carboxamido)ciclohexilcarbamoil)piridin-2-iloxi)bifenil-4-il)etilo (120 mg, 0,18 mmol) em acetonitrilo (1 mL) foi adicionada (2R,6S)-2,6-dimetilpiperazina (63,0 mg, 0,55 mmol) . A mistura foi aquecida a 80 °C no forno de micro-ondas durante 30 minutos. A mistura foi purificada usando HPLC preparativa de fase inversa (eluente = TFA (aq) / MeCN), as frações apropriadas foram combinadas, evaporadas para dar um resíduo que foi triturado com éter para dar um sólido que foi isolado por filtração e seco durante a noite sob vácuo a 40 °C para dar o composto do título. Rendimento: 102 mg !H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,37-8,33 (m, 1H) , 8,13 (d, J= 7,4 Hz, 1H) , 8,09 (q, J= 1,6 Hz, 1H) , 7,94 (s, 1H) , 7,57- 203 7,49 (m, 4H) r 7,39-7,35 (m, 2H) , 7,27 (d, J= = 8,2 Hz, 2H) , 7,17 (dd, J= 7, ,7, 1,8 Hz , 1H) , 4 ,25-4,21 (m, 1H) , 4, 10- -4,06 (m, 1H) , 3, 70- -3,63 (m, 2H) , 3, 48-3,38 (m, 2H) , 3,25- -2, 95 (m, 6H) , 2, 63 (s, 3H), 1,97-1, 88 (m, 4H) , 1, 87 -1,79 (m, 2H) , 1,71 -i, 63 (m, 2H) , 1,39 (dd , J= 6,7, 1,8 Hz, 6H) . MS: [M+H] +=671, ,3 (calc=671,3179) (MultiModo+)
Exemplo 87 N-((ls,4s)-4-(5-fluoro-2-(4'-(2-(4-metil-l,4-diazepan-l-il)etil)bifenil-3-iloxi)nicotinamido)ciclohexil)-2-metiltiazol-4-carboxamida
Um tubo de micro-ondas foi carregado com metanossulfonato de 2-(3'-(5-fluoro-3-((ls, 4s)-4-(2-metiltiazol-4- carboxamido)ciclohexilcarbamoil)piridin-2-iloxi)bifenil-4-il)etilo (100 mg, 0,15 mmol), 1-metil-l,4-diazepano (0,057 mL, 0,46 mmol) e acetonitrilo (1 mL). A reação foi aquecida a 80 °C durante lh e a mistura de reação foi purificada por HPLC para dar o composto do titulo como um sólido branco. Rendimento: 18 mg !H : NMR (400 MHz , CDCI3) δ 8,47 (d, j= 7,: 2 Hz, 1H) , 8, 11 (d, J= 3,1 Hz, 1H) , 8,0 6 (d, J= 7, 9 Hz, 1H) , 7, 96 (s, 1H) , 7 ,79 (d, J= 7,9 Hz, 1H) , 7,57 (d, J= 8, 2 Hz, 2H) , 7,50 -7, 46 (m, 2H) , 7, 43-7 ,40 (m, 1H) , 7,31 (d , J = 8,2 Hz, 2H) , 7,1 .9-7 ,13 (m, 1H) , 4 ,17- 4, 09 (m, 1H) , 4, 01- -3, 93 (m, 1H) , 3, 71 (s, 3H) , 3, 57-3,43 (m, 4H) , 3, 42 -3 ,34 (m, 2H) , 3, 09· -3, 00 (m, 204 2Η) , 2,95 (s, 3H), 2,33-2,23 (m, 2H) , 2,61 (s, 3H) , 1,92- 1,78 (m, 6H), 1,77-1,65 (m, 2H). MS: [M+H]+=671,3 (calc=671,3179) (MultiModo+)
Exemplo 88 N- ((ls,4s)-4-(2-(3'-(((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-l-il)metil)-4'-hidroxibifenil-3-iloxi)-5-fluoronicotinamido) ciclohexil)-4-metiltiazol-2-carboxamida
Sob uma atmosfera de azoto e à TA, a uma solução de N-((ls, 4s)-4-aminociclo-hexil)—2 —(3' — (((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-l-il)metil)-4'-hidroxibifenil-3-iloxi)-5-fluoronicotinamida (0,07 g, 0,13 mmol) em DCE seco (1 mL) foi adicionado lentamente trimetilalumínio (0,192 mL, 0,38 mmol) (2 M em heptano). Depois de agitação à RT durante 15 min (Atenção! É produzido gás metano), 4-metil-tiazol-2-carboxilato de etilo (0,022 g, 0,13 mmol) foi adicionado. A mistura foi então agitada no micro-ondas (Discover CEM) a 80 0 C durante 1 h. A reação foi então cuidadosamente extinta pela adição de HC1 aquoso (1 M, 10 mL), seguido por diluição com DCM (20 mL) . A fase orgânica foi então seca sobre MgSCq e em seguida concentrada para dar a amida em bruto. A amida em bruto foi redissolvida em metanol e purificada por HPLC preparativa numa coluna Phenomenex Gemini utilizando um gradiente de 95-5% de solução aquosa de 0,1% de TFA em acetonitrilo como eluente. As frações 205 contendo o composto desejado foram secas por congelação para se obter o composto do título como um sólido branco. Rendimento: 10 mg !H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8,31 (d, J= 7,1 Hz, 1H), 8,26 (d, J= 3 , 1 Hz , 1H) , 8,07-8, 03 (m, 2H), 7,5 9 (s, 2H) , 7,49- 7,44 (m, 2H) r 7,37 (s, 1H), 7,14 (d, J= 13, 9 Hz, 1H) , 4,01- 3, 98 (m, 1H) r 3, 88- -3,84 (m, 1H), 3,37 (s, 2H) , 2, 66- -2, 62 (m, 2H) , 2, 50 -2,50 (m, 7H) , , 2,41 (s, 3H) , 2,38 -2,35 (m, 1H) , 1,83 -i, 79 (m, 4H) , 1,69 -1, 6 6 (m, 4H) , 1 ,18 (d, J: = 6,4 Hz, 6H) . MS: [M+H]+=673,2 (calc=673,2972) (MultiModo + )
Exemplo 89 N-((ls,4s)-4-(2-(3'-(((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-l-il)metil)-4'-hidroxibifenil-3-iloxi)-5-fluoronicotinamido)ciclohexil)-6-metilpicolinamida
A uma suspensão de N-((ls,4s)-4-aminociclohexil)-2-(3'-(((3 S,5R)—3,5-dimetilpiperazin-l-il)metil)-4 ' -hidroxibifenil-3-iloxi)-5-fluoronicotinamida (147 mg, 0,25 mmol) em acetonitrilo (4 mL) foi adicionado ácido 6-metilpicolínico (34,5 mg, 0,25 mmol) e trietilamina (0,351 mL, 2,52 mmol) . Por adição de trietilamina, a mistura de reação tornou-se uma solução homogénea. Anidrido cíclico do ácido 1-propanofosfónico, 1,57 M de solução em THF (0,168 206 mL, 0,26 itunol) foi então adicionado e a mistura foi agitada à TA durante 2 h. A mistura foi evaporada até à secura e o residuo dissolvido em DCM (15 mL) e lavado com NaHCCb (aq) saturado, salmoura, seco (MgSCh) e evaporado para dar uma espuma. Esta foi purificada por HPLC preparativa para produzir o composto do titulo. Rendimento: 43 mg ΧΗ NMR (400 MHz, CD30D δ 8,10 (d, J= 3,1 Hz, 1H), 8,06 (dd, J= 7,9, 3,1 Hz, 1H), 7, 86-7,76 (m, 2H), 7,58-7,48 (m, 2H) , 7,46-7,42 (m, 2H) , 7,39-7,34 (m, 2H) , 7,15-7,10 (m, 1H) , 6,90 (d, J= 8,5 Hz, 1H) , 4,19 (s, 2H) , 4,17-4,11 (m, 1H) , 4,03-3, 94 (m, 1H), 3, 67-3,56 (m, 2H) , 3,51 (d, J= 12,8 Hz, 2H), 2,78 (t, J= 12,3 Hz, 2H), 2,47 (s, 3H), 1,91-1,82 (m, 6H) , 1,79-1, 68 (m, 2H), 1,33 (d, J= 6,4 Hz, 6H) . MS: [M+H]+=667 (calc=667,3408) (MultiModof)
Exemplo 90 N- ((ls,4s)-4-(2-(3'-(((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-l-il)metil)-4'-hidroxibifenil-3-iloxi)-5-fluoronicotinamido) ciclohexil)-2-isopropiltiazol-4-carboxamida
A uma suspensão de N-( (ls,4s)-4-aminociclohexil)-2-(3'-(((3 S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-l-il)metil)-4'-hidroxibifenil-3-iloxi)-5-fluoronicotinamida (150 mg, 0,26 mmol) em acetonitrilo (4 mL) foi adicionado ácido 2-isopropiltiazol-4-carboxílico (44,0 mg, 0,26 mmol) e trietilamina (0,358 mL, 2,57 mmol) . Por adição de trietilamina, a mistura de reação tornou-se uma solução 207 homogénea. Anidrido cíclico do ácido 1-propanofosfónico, 1,57 M de solução em THF (0,172 mL, 0,27 mmol) foi então adicionado e a mistura foi agitada à TA durante 2 h. A mistura foi evaporada até à secura e o resíduo dissolvido em DCM (15 mL) e lavado com NaHCCh (aq) saturado, salmoura, seco (MgSCh) e evaporado para dar uma espuma. Esta foi purificada por HPLC preparativa para produzir o composto do título. Rendimento: 15 mg χΗ NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,48 (d, J= 7,4 Hz, 1H) , 8,12- 7,97 (m, 3H) , 7, 52 -7,40 (m, 4H) , 7,36 (s , 1H) , 7,14-7,09 (m, 1H) , 6,89 (d, J= 8,2 Hz, , 1H) , 4, 17- 4, 10 (m, 1H) , 4,03 (s, 2H) , 4,00- -3, 92 (m, 1H) , 3,56-3 , 47 (m Lf 2H) , 3, 37 (d, J= 13, 1 Hz, 2H) , 2,56 (t, J= 12 ,3 Hz, 2H) , 1, 91- 1,78 (m, 6H) , 1,78 -1, 65 (m, 2H) , 1,38-1, 25 (m, 12H). MS: [M+H]+=701,2 (calc=701,3285) (MultiModo+)
Exemplo 91 N-((ls,4s)-4-(2-(3'-(((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-l-il)metil)-4'-hidroxibifenil-3-iloxi)-5-fluoronicotinamido) ciclohexil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridine-2-carboxamida
A uma solução de ácido 5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxílico (28,4 mg, 0,17 mmol) em acetonitrilo (5 mL) foi adicionado DIPEA (0,057 mL, 0,34 208 mmol) e HATU (65,1 mg, 0,17 mmol). A mistura foi deixada a agitar à TA durante 10 min antes de uma solução de N-((ls, 4s)-4-aminociclohexil)-2-(3'-(((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-l-il)metil)-4'-hidroxibifenil-3-iloxi)-5-fluoronicotinamida (100 mg, 0,17 mmol) em acetonitrilo (5 mL) com DIPEA (0,057 mL, 0,34 mmol) serem adicionados e a mistura foi agitada à TA durante 30 min. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (10 mL) , lavada com água, salmoura, seca (MgSCg) e evaporada para se obter uma espuma. Esta foi purificada por HPLC preparativa para produzir o composto do título como um sólido branco.
Rendimento: 31 mg !H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8, 42 (d, J= 6, 9 Hz, 1H), 8, 11- o co 6 (m, 2H) , 7,75 (s, 1H) , 7, 57-7 , 42 (m, 4H) , 7,38 (S, 1H) , 7,15-7,08 (m, 1H) , 6, 92 (d, J= 8, 5 Hz, 1H) , 4,16-4 ,07 (m, 5H) , 3,98- 3, 89 (m, 1H) , 3 , 62 -3, 52 (m, 2H) , 3,44 (d, J= 12, 8 Hz, 2H), 2, 95 (t, J= 6,2 Hz, 2H) r 2 ,67 (t, J= 12,6 Hz, 2H) , 2,10-1,64 (m, 12H) , 1,32 (d, J= 6^ 7 Hz, 6H) • MS: [M+H]+=696,4 (calc=696,3673) (MultiModo+)
Exemplo 92 2-(3'-(((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-l-il)metil)-4' -hidroxibifenil-3-iloxi)-5-fluoro-N-((ls,4s)-4-(l-metil-5-(trifluorometil)-lH-pirazol-3-carboxamido)ciclohexil)nicotinamida 209
A uma solução de ácido l-metil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-carboxílico (33,2 mg, 0,17 mmol) em acetonitrilo (5 mL) foi adicionado DIPEA (0, 057 mL, 0,34 mmol) e HATU (65,1 mg, 0,17 mmol). A mistura foi deixada a agitar à TA durante 10 min antes de uma solução de N-((ls,4s)-4-aminociclohexil)-2-(3'-(((3 S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)metil)-4'-hidroxibifenil-3-iloxi)-5-fluoronicotinamida (100 mg, 0,17 mmol) em acetonitrilo (5 mL) com DIPEA (0,057 mL, 0,34 mmol) serem adicionados e a mistura foi agitada à TA durante 30 min. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (25 mL) , lavada com água, salmoura, seca (MgSCd) e evaporada para se obter um óleo amarelo. Este foi purificado por HPLC preparativa para produzir o composto do título como um sólido branco. Rendimento: 55 mg !H NMR (400 MHz, CD3OD δ 8,14-8,04 (m, 2H) , 7,58-7,47 (m, 4H) , 7,38 (s, 1H) , 7,15- -7,1 1 (m, 1H) , 7,06 (s, . 1H) , 6, 92 (d, J= 8, 2 Hz, 1H) , 4, 18 (s, 2H) , 4, 17 -4, 11 (m, 1H) , 3, 98- 3, 90 (m, 4H) , 3,66-3 ,56 (m, 2H) , 3,52 (d, J= 13 ,3 Hz , 2H) , 2,79 (t, J= 12 ,6 Hz, 2H) , 1, 96-1, 76 (m , 6H) , 1, 75-1, 63 (m, 2H) , 1,33 (d, J= 6,4 Hz, 6H) • MS: [M+H]+=724,3 (calc=724,3234) (MultiModo + )
Exemplo 93 210 Ν-((ls, 4s)-4-(5-fluoro-2-(4'-(3-(piperazin-1- il)propil)bifenil-3-iloxi)nicotinamido)ciclohexil)-5- metilimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida
Passo (a) N-((ls,4s)-4-(5-fluoro-2-(4'-(3- hidroxipropil)bifenil-3-iloxi)nicotinamido)ciclohexil)-5-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida
Acetato de paládio (II) (5,49 mg, 0,02 mmol) e 2-diciclo-hexilfosfino-2',6'-dimetoxi-1,1'-bifenilo (S-Phos) (0,020 g, 0,05 mmol) foram agitados em acetonitrilo (1,5 mL) durante 15 min, em seguida, uma solução de carbonato de potássio (0,203 g, 1,47 mmol) em água (3,00 mL) foi adicionada, seguida por ácido 4—(3— hidroxipropil)fenilborónico (0,106 g, 0,59 mmol) e uma solução de N-((ls,4s)-4-(5-fluoro-2-(3- iodofenoxi)nicotinamido)ciclohexil)-5-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (0,300 g, 0,49 mmol) em acetonitrilo (2,000 mL). A mistura de reação foi aquecida a 70 °C durante 18 horas e em seguida mantida à TA durante 3 dias. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e lavada com água e salmoura saturada. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada para se obter o produto bruto. Este foi purificado por cromatografia flash em sílica (Combi-Flash Companion, coluna de 100 g Biotage SNAP), gradiente de eluição de 0 a 10% de EtOAc em iso-hexano. As frações puras foram evaporadas até à secura 211 para se obter o composto do subtítulo como uma espuma amarela pálida. Rendimento: 0,219 g !H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,38 (dd, J = : 8,2, r 3,1 Hz, 1H) , 8, 12 -8, 04 (m, 3H) , 7,56- -7,46 (m, 4H) , 7,41- -7 ,3 6 (m, 2H) , 7, 33 (d , J = 7,9 Hz , 1H) , 7,23- 7, 12 (m, 4H) , 6,67 (d, J = 6, 8 Hz, I H), 4, 30- 4, 12 (m, 2H) r 3, 68 (dd, J = 11,7, 6,3 Hz r 2H) , 2,74-2, 67 (m, 2H), 2, 60 (s, 3H) , 1 ,99-1,82 (m, 8H), 1,76-1, 67 (m, 2H) . MS: [M+H]+=622,2 (calc=622,2829) (MultiModo+)
Passo (b) metanossulfonato de 3-(3'-(5-fluoro-3-((ls,4s)-4-(5-metilimidazo[1,2-a]piridin-2- carboxamido)ciclohexilcarbamoil)piridin-2-iloxi)bifeni]-4-il)propilo
Cloreto de metanossulfonilo (0,048 mL, 0,62 mmol) e piridina (0,050 mL, 0,62 mmol) foram adicionados a uma solução agitada de N-( (ls,4s)-4-(5-fluoro-2-(4'-(3-hidroxipropil)bifenil-3-iloxi)nicotinamido)ciclohexil) -5-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (0,192 g, 0,31 mmol) em DCM (5 mL) . A mistura de reação foi agitada à TA durante a noite e depois foi diluida com DCM e lavada com água e salmoura saturada. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada para se obter o composto do subtítulo em bruto como um óleo amarelo pálido, o qual foi utilizado no passo seguinte sem purificação adicional. Rendimento: 0,25 g [M+H]+ =700 (MultiModo+)
Passo (c) N-((ls,4s)-4-(5-fluoro-2-(4'-(3-(piperazin-1-il)propil)bifenil-3-iloxi)nicotinamido)ciclohexil)-5-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida
Uma mistura de metanossulfonato de 3(3'-(5-fluoro-3-( (ls, 4s)-4-(5-metilimidazo[l,2-a]piridina-2- carboxamido)ciclohexilcarbamoil)piridin-2-iloxi)bifenil-4- 212 il)propilo (0,108 g, 0,15 mmol) e terc-butil-piperazina-1-carboxilato (0,086 g, 0,46 mmol) em acetonitrilo (1,2 mL) foi aquecida a 80 °C num micro-ondas durante 30 min. Mais amina (60 mg) foi adicionada e a mistura de reação foi submetida às mesmas condições durante mais 2 h. Os voláteis foram evaporados e o resíduo dissolvido em DCM (0,5 mL) . TFA (0,5 mL, 6,49 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada durante a noite. Os voláteis foram evaporados e o produto bruto foi purificado por HPLC preparativa numa coluna Phenomenex Gemini usando um gradiente de 95-5% de solução aquosa de 0,2% de TFA em acetonitrilo como eluente. As frações contendo o composto desejado foram evaporadas até à secura para se obter o composto do título como um sólido branco. Rendimento: 101 mg !H NMR (400 MHz, CD3OD δ 8,49-8,36 (m, 2H) , 8,13-8,05 (m, 2H) , 7,73-7,56 (m, 2H) , 7,54-7,44 (m, 4H) , 7,42-7,39 (m, 1H) , . 7,23 (d, J= 8, 2 Hz, 2H), 7,18-7,11 (m, 2H) , 4,19-4, 01 (m, 2H) , 3,50- -2, 89 (m, 10H), 2,74-2,64 (m, 5H) , 2,06-1, 72 (m, 10H) . MS: [M+H]+=690,3 (calc=690,3568) (MultiModot)
Exemplo 94 N-((ls, 4s)-4-(2—(3'-(((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-l-il)metil)-4'-hidroxibifenil-3-iloxi)-5-fluoronicotinamido) ciclohexil-lH-benzo[d]imidazol-4-carboxamida 213
A uma solução de N-((ls,4s)-4-aminociclohexil)-2-(3'-(((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-l-il)metil)-A' -hidroxibifenil-3-iloxi)-5-fluoronicotinamida (100 mg, 0,17 mmol) em DMF seco (5 mL) sob azoto, foi adicionado DIPEA (0,057 mL, 0,34 mmol) à TA. A solução foi agitada até ficar homogénea. A esta solução foi adicionada gota a gota uma solução de ácido ΙΗ-benzo[d]imidazol-4-carboxílico (27,8 mg, 0,17 mmol) e 1,1'-carbonildiimidazol (27,8 mg, 0,17 mmol) em DMF seco (5 mL) sob azoto, que tinha sido deixada a agitar a 40 0 C durante 1 h. A mistura de reação foi deixada a agitar a 50 0 C durante a noite. A mistura foi evaporada até à secura e o resíduo dissolvido em clorofórmio (15 mL) e lavado com NaHCCb (aq) saturado, água, foi seco (MgSCb) e evaporado para dar um óleo amarelo. Esta foi purificada por HPLC preparativa para produzir o composto do título. Rendimento: 36,5 mg !H : NMR (400 MHz , CD3OD) δ : 3, 69 (s, 1H) r 8,49 (d, J= 6,9 Hz, 1H) , 8, 12-8 ,07 (m, 2H) , 7 , 91 (d, J= 7,7 Hz, 1H) , 7,84 (d, J= 8,2 Hz, 1H) , 7,52-7, ,41 (m, 6H) , 7, 38 (s, 1H) , 7,16- 7, 10 (m, 1H) , 6, 87 (d, J= 8 ,5 Hz, 1H) , , 4, 21- -4,09 (m, 2H) , 4,07 (s, 2H) , 3, 62-3 ',49 (m, 2H) , 3, 41 (d, J= 12,8 Hz, 2H) , 2, 65 (t, J= 12,4 Hz, 2H) , 1, 99- 1,74 (m, 8H) , 1,30 (d, J= 6,7 Hz, 6H) • MS: [M+H]+= 692, 3 (calc= = 692 ,336 ) (MultiModo+)
Exemplo 95 214 2-(3'-(((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-l-il)metil)-4' -hidroxibifenil-3-iloxi)-5-fluoro-N-((ls,4s)-4-(2-hidroxi-5-metilbenzamido)ciclohexil)nicotinamida
A uma solução de ácido 2-hidroxi-5-benzoico (29,4 mg, 0,19 mmol) em THF (1 mL) foi adicionado HOBt (29,6 mg, 0,19 mmol) e EDCI (30,9 mg, 0,16 mmol) a mistura foi agitada durante 10 min à TA. Esta mistura foi então adicionada a uma solução de N-((ls,4s)-4-aminociclo-hexil)-2-(3'-(((3S,5R)—3,5-dimetilpiperazin-l-il)metil)-4' -hidroxibifenil-3-iloxi)-5-fluoronicotinamida (100 mg, 0,16 mmol) e trietilamina (0,090 mL, 0,64 mmol) em THF (1 mL) e N-metil-2-pirrolidinona (1 mL). A mistura de reação foi agitada à TA durante a noite. Uma outra alíquota de 0,5 eq de fenol, EDCI e HOBt foi pré-formada e, em seguida, foi adicionada à mistura de de reação. A mistura foi evaporada até à secura e o resíduo dissolvido em DCM (15 mL) e lavado com NaHC03 saturado (aq), água, seco (MgS04) e evaporado para dar um óleo amarelo. Este foi purificado por HPLC preparativa para produzir o composto do título. Rendimento: 33,5 mg iNMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,46 (d, J= 7,0 Hz, 1H) , 8,11 (d, J= 3,1 Hz, 1H) , 8,07 (dd, J= 7,9, 3,1 Hz, 1H) , 7,54-7,52 (m, 1H) , 7,51-7,40 (m, 4H) , 7,36-7,34 (m, I H) , 7,16-7,08 (m, 2H) , 6,88 (d, J= 8,2 Hz, 1H) , 6,74 (d, J= 8,2 Hz, 1H) , 215 4,16- -4,09 (m, 1H) , 4,04 (s, 2H) , 4,01-3,93 (m, 1H) , 3,58- 3,48 (m, 2H) , 3,39 (d, J= 11,3 Hz, 2H), 2, 59 (t, J= 12,4 Hz, 2H) , 2,22 (s, 3H) , 1,90-1, 80 (m, 6H) , 1, 79-1 ,67 (m, 2H) , 1,30 (d, J= 6, 4 Hz, 6H) . MS: [M+H]+=682,3 (calc=682,3404) (MultiModo + )
Exemplo 96 N- ((ls,4s)-4-(2—(4'-(((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-l-il)metil)-3'-hidroxibifenil-3-iloxi)-5-fluoronicotinamido) ciclohexil)-5-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida
Passo (a) terc-butil (ls,4s)-4-(5-fluoro-2-(4'-formil-3'-hidroxibifenil-3-iloxi)nicotinamido)ciclohexilcarbamato A uma solução de terc-butil (ls,4s)-4-(5-fluoro-2-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenoxi)nicotinamido)ciclohexilcarbamato (700 mg, 1,26 mmol) em THF (11, 900 mL) , foi adicionado 4-bromo-2-hidroxibenzaldeído (500 mg, 2,49 mmol), carbonato de sódio (0,158 mL, 3,78 mmol) e água (5,95 mL). Tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) (29 mg, 0,03 mmol) foi então adicionado e a mistura foi aquecida a 80 °C durante 24 h. A reação foi diluida com EtOAc, lavada com salmoura, seca (MgSCh) e evaporada para dar um material em bruto. Este foi purificado por cromatografia em coluna para dar o composto do subtítulo como uma espuma. Rendimento: 0,5 g 216 !H NMR (400 ΜΗζ, CDC13) 511,11 (s, 1H) , 9,94 (s, 1H) , 8,38 (dd, J = 8,2, 3 , 1 Hz , 1H) , 8,07 \—1 00 II >~D Ί3 Hz, 1H) , 7, 96 (d, J = 7,2 Hz, 1H) , 7, 6 4 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , • 7, 61 -7,56 (m, 2H) , 7,42 (t , J = 1, 4 Hz , 1H) , 7,28-7,19 (m, 3H) , 4,42- 4,34 (m, 1H) , 4 , 21-4 ,15 (m, 1H) , 3,65-3,59 (m, 1H) , 1, 88- 1,67 (m, 6H) , 1, 54-1, 46 (m, 2H) , 1,41 (s, 9H) . MS: [M-H]-=548 (MultiModo-)
Passo (b) terc-butil(ls,4s)-4-(2-(4'-(((3S,5R)-3,5- dimetilpiperazin-l-il)metil)-3'-hidroxibifenil-3-iloxi)-5-fluoronicotinamido)ciclohexilcarbamato A uma solução de terc-butil(ls,4s)-4-(5-fluoro-2-(4'-formil-3'-hidroxibifenil-3- iloxi)nicotinamido)ciclohexilcarbamato (500 mg, 0,91 mmol) em DCM (10 mL) foi adicionada cis-2,6-dimetilpiperazina (156 mg, 1,36 mmol). A mistura foi agitada à TA durante 20 min antes de triacetoxiborohidreto de sódio (289 mg, 1,36 mmol) ser adicionado. A mistura foi agitada à TA durante a noite. A mistura de reação foi evaporada e o resíduo dissolvido em EtOAc. A camada de EtOAc foi lavada com água, salmoura, seca (MgSCR) e evaporada para dar um sólido. Este foi purificado por cromatografia em coluna (eluente = 5% de NH3 7 N em metanol / DCM) para dar o composto do subtítulo como uma espuma. Rendimento: 430 mg ΧΗ NMR (4 00 MHz, EDCI3) 5 8, 37 (dd, J = 8,2 , 3, 1 Hz, 1H) , OO 0 -J (d, J = 3, 1 Hz , 1H) , 8, 04 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7 ,54- 7,50 (m, 2H), 7, 36- 7,34 (m, 1H) , 7, 13- 7,10 (m, 1H) , 7 ,06- 7,00 (m, 3H) , 4, 39- 4,33 (m, 1H) , 4 , 20- -4,14 (m, 1H) , 3, 73 (s, 2H) , 3,63-3, 58 (m, 1H) , 3, 02-2 , 94 (m, 2H) , 2, 91- 2, 87 (m, 2H) , 1,86-1, 67 (m, 8H) , 1, 50-1 ,44 (m, 2H) , 1,41 (s, 9H) , 1, 07 (d, J = = 6, 4 Hz, , 6H) • MS: [M+H] + =648 1 (MultiModo+) 217
Passo (c) cloridrato de N-((ls,4s)-4-aminociclohexil)-2-(4'-(((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-l-il)metil)-3' -hidroxibifenil-3-iloxi)-5-fluoronicotinamida A uma solução de terc-butil(ls, 4s)—4—(2—(4—(((3S, 5R)-3,5-dimetilpiperazin-l-il)metil)-3'-hidroxibifenil-3-iloxi)-5-fluoronicotinamido)ciclohexilcarbamato (0,4 g, 0,62 mmol) em DCM (6 mL) foi adicionado cloreto de hidrogénio, solução 4,0 M em dioxano (1,544 mL, 6,17 mmol) . A mistura foi agitada à TA durante a noite. A mistura foi evaporada até à secura e o resíduo triturado com éter para dar um sólido que foi isolado por filtração para dar o composto do subtítulo como um sólido branco. Rendimento: 478 mg MS: [M+H]+ =548 (MultiModo+)
Passo (d) N—((ls,4s)—4—(2—(4'—(((3S,5R)—3,5— dimetilpiperazin—1—il)metil)-3'-hidroxibifenil-3-iloxi)-5-fluoronicotinamido) ciclohexil)-5-metilimidazo[1,2- a]piridin-2-carboxamida A uma solução de ácido 5-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxílico (40,2 mg, 0,23 mmol) em acetonitrilo (3 mL) foi adicionado DIPEA (0,040 mL, 0,23 mmol). A esta mistura adicionou-se então HATU (87 mg, 0,23 mmol) . A mistura foi agitada a TA durante 10 min antes de ter sido adicionada a uma solução de cloridrato de N-((ls,4s)-4-aminociclohexil) -2-(4'-(((3S, 5R)-3,5-dimetilpiperazin-l-il)metil)- 3'-hidroxibifenil-3-iloxi)-5-fluoronicotinamida (150 mg, 0,23 mmol) e DIPEA (0,040 mL, 0,23 mmol) em acetonitrilo (3 mL) . A mistura foi agitada à TA durante a noite. 1 mL de água e 1 mL de ácido acético foi então adicionado à mistura e esta foi, então, purificada utilizando HPLC preparativa de fase inversa (eluente = TFA (aq) / MeCN) , as frações apropriadas foram combinadas e evaporadas para dar um resíduo. Este foi triturado com éter para produzir o 218 composto do título como um sólido, o qual foi isolado por filtração e seco durante a noite sob vácuo a 40 °C. Rendimento: 103 mg íHNMR (400 MHz, CDCls) δ 8,31 (dd, J = 8,2, 3,1 Hz, 1H) , 8,25 (s, 1H) , 8, 11 -8,05 (m , 2H) , 7, 75 (d, J = 9, 2 Hz, 1H) , 7,60 -7,56 (m, 1H) , 7,52-7, 45 (m, 2H) , 7,37 (t, J = 3,7 Hz, 1H) , 7,27 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 7, r17-7, 11 (m, 3H) , 6,98 (d, J = 6, 9 Hz, 1H) , 4,24-4, 17 (m, 4H) , 3,74-3,67 (m, 2H) , 3,41 -3,33 (m, 2H) , 3,23-3, 15 (m, 2H) , 2,72 (s, 3H) , 1 , 96- 1,78 (m, 8H) , 1,36 (d, J = 6, 7 Hz , 6H) , MS : [M+H] +=706 ,3 (. calc=7 0 6, , 35 17) (MultiModo+)
Exemplo 97 N-((ls,4s)-4-(2-(4'-(((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-l-il)metil)-3'-hidroxibifenil-3-iloxi)-5-fluoronicotinamido)ciclohexil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-carboxamida
A uma solução de ácido pirazolo[1,5-a]piridin-2-carboxílico (30,8 mg, 0,19 mmol) em acetonitrilo (3 mL) foi adicionado DIPEA (0, 066 mL, 0,38 mmol) . A esta mistura foi então adicionado HATU (72,3 mg, 0,19 mmol). A mistura foi agitada à TA durante 10 min antes de ter sido adicionada a uma solução de cloridrato de N-((ls,4s)-4-aminociclo-hexil)-2-(4'-(((3S, 5R)-3,5-dimetilpiperazin-l-il)metil)-3' - hidroxibifenil-3-iloxi)-5-fluoronicotinamida (125 mg, 0,19 219 mmol) e DIPEA (0,066 mL, 0,38 mmol) em acetonitrilo (3 mL). A mistura foi agitada à TA durante a noite. 1 mL de água e 1 mL de ácido acético foi então adicionada à mistura, antes de ser purificado utilizando HPLC preparativa de fase inversa (eluente = TFA (aq) / MeCN). As frações apropriadas foram combinadas e evaporadas para dar um resíduo. Este foi triturado com éter para produzir o composto do titulo como um sólido, o qual foi isolado por filtração e seco durante a noite sob vácuo a 40 °C. Rendimento: 96 mg 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 8, 48 (d, J = 7, 4 Hz, 1H) , 8,43 (d J = 7,2 Hz, 1H) , 8,12 (d, J = 3,1 Hz, 1H) , 8, 06 (dd, J = 7,9, 3,1 Hz, 1H ) , 7,66 (d, J = 9,0 Hz, 1H) , 7,51- 7,43 (m 2H) , 7,40-7, 37 (m, 1H), 7 , 25 -7,17 (m, 3H) , 7, 10- 7, 07 (m 2H) , 6,97-6, 93 (m, 2H) , 4 ,17- -4,11 (m, 1H) , 4,07 (s, 1H) 4,04 -3,99 (m , 1H) , 3,58-3, , 51 (m, 2H) , 3, 45- -3, 40 (m, 2H) 2, 64 (t, J = 12 ,6 Hz, 2H), 1, 92-1, 70 (m , 8H) , 1 f 31 (d, J ^ 6,4 Hz, 6H). MS: [M+H]+=692,2 (calc=692,336) (MultiModo+)
Exemplo 98 N-((ls,4s)-4-(2-(4'-(((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-l-il)metil)-3'-hidroxibifenil-3-iloxi)-5- fluoronacotinamido)ciclohexil)-2-metiltiazol-4-carboxamida
220 A uma solução de ácido 2-metiltiazol-4-carboxílico (27,2 mg, 0,19 mmol) em acetonitrilo (3,00 mL) foi adicionado DIPEA (0,066 mL, 0,38 mmol) . A esta mistura foi então adicionado HATU (72,3 mg, 0,19 mmol). A mistura foi agitada à TA durante 10 min antes de ter sido adicionada a uma solução de cloridrato de N- ( (ls,4s)-4-aminociclo-hexil) -2-(4'-(((3S, 5R)-3,5-dimetilpiperazin-l-il)metil)-3' -hidroxibifenil-3-iloxi)-5-fluoronicotinamida (125 mg, 0,19 mmol) e DIPEA (0,066 mL, 0,38 mmol) em acetonitrilo (3 mL). A mistura foi agitada à TA durante a noite. 1 mL de 7N NH3 em metanol foi adicionado à reação e então deixado a agitar durante 2h. 1 mL de água e 1 mL de ácido acético foram então adicionados à mistura e esta foi, então, purificada utilizando HPLC preparativa de fase inversa (eluente = TFA (aq) / MeCN), as frações apropriadas foram combinadas e evaporadas para dar um resíduo. Este foi triturado com éter para produzir o composto do título como um sólido, o qual foi isolado por filtração e seco durante a noite sob vácuo a 40 °C. Rendimento: 84 mg iHNMR ( 400 MHz, CD3OD) δ 8 ,47 (d, J= : 7,2 Hz, 1H) , 8, 11 (d, J= 3, 1 Hz, 1H) , 8, 05 (dd, , J= 7, 9, 3,1 Hz, 1H) , 7, 96 (s, 1H) r 7, 80 (d, , J= 9, 0 Hz, 1H), 7, 51- 7,43 (m, 2H) , 7, 37 (t, J= 1, 8 Hz, 1H) , 7,28 (d, J= 7,7 Hz, 1H) , 7,1 8 (dt, J= 7 ,9, 1,8 H z, 1H) , 7, 11-7,08 (m, 2H) , 4 , 14 -4, 11 (m, 1H) , 4, 09 (s, 2H) f 4, . 00- 3, 94 (m, 1 H) , 3,58-3 ,51 (m, 2H) , 3, 43 (d, J= 13, 3 H2 d 2H), 2,67-2, 60 ( m, 5H), . 1 , 88-1 , 67 (m, 8H) , 1 , 32 (d, J = 6,7 Hz, 6H) . MS: [M+H]+=673,2 (calc=673,2972) (MultiModot)
Exemplo 99 N-((ls,4s)-4-(2-(4'-(2-((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-l-i)etil)bifenil-3-iloxi)-5- fluoronicotinamido)ciclohexil)quinoxalin-2-carboxamida 221
Passo (a) N-((ls,4s)-4-(5-fluoro-2-(3- iodofenoxi)nicotinamido)ciclohexil)quinoxalin-2-carboxamida A uma suspensão de cloridrato de N-( (ls,4s)-4-aminociclo-hexil)-5-fluoro-2-(3-iodofenoxi)nicotinamida (2,56 g, 5,21 mmol) em acetonitrilo (100 mL) foi adicionado ácido quinolin-2-carboxílico (0,907 g, 5,21 mmol) e trietilamina (7,26 mL, 52,06 mmol). Por adição de trietilamina, a mistura de reação tornou-se uma solução homogénea. Anidrido cíclico do ácido 1-propanofosfónico, 1,57 M de solução em THF (3,48 mL, 5,47 mmol) foi então adicionado e a mistura foi agitada à TA durante 2 h. A mistura foi evaporada até à secura e o resíduo dissolvido em DCM (150 mL) e lavado com NaHCCé (aq) saturado, salmoura, seco (MgSCh) e evaporado para dar o composto do subtítulo como uma espuma castanha-clara. Rendimento: 3,08 g iHNMR ( 400 MHz , CDCI3) δ 9,67 (s 1—1 8, 37 (dd, J = 8, 1 3, 2 H z, 1H) , 8 ,22-8,18 (m, 1H) , 8 ,11-8, 07 (m, 2H) , 7, 95 (d J = 6, 9 H [Z, 1H) , 7,91-7,85 (m, 3H) , 7, 64- -7,59 (m, 1H) 7, 59- 7, 56 (m, 1H), 7,20-7,14 (m, - 2H) , 4, 33- -4,24 (m, 1H) 4, 24- 4, 13 (m, 1H) , 2,07-1,82 ( m, 6H) , 1 , 80 -1, 67 (m , 2H) MS: [M+H]+ =612 (MultiModot)
Passo (b) N-((ls,4s)-4-(5-fluoro-2-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenoxi)nicotinamido)ciclohexil)quinoxaline-2-carboxamida 1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno (0,046 g, 0,08 mmol) e complexo DCM de dicloreto de 1,1'- 222 bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio (II) (0,067 g, 0,08 mmol) foram agitados em dimetilsulfóxido seco (10 mL) sob atmosfera de azoto durante 10 min. Acetato de potássio (0,482 g, 4,91 mmol), N-((ls, 4s)-4-(5'-fluoro-2-(3- iodofenoxi)nicotinamido)ciclohexil)quinoxalin-2-carboxamida (1 g, 1,64 mmol) e 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (0,552 g, 2,18 mmol) foram adicionados e a reação foi aquecida a 80 °C durante a noite. A reação foi arrefecida e diluída com água (100 mL). A suspensão foi agitada à TA durante 30 minutos, depois o precipitado foi filtrado. O precipitado foi dissolvido em DCM, seco (MgSCu) e o solvente foi removido para dar um óleo castanho. O material em bruto foi purificado por meio de Biotage (eluente = EtOAc puro) para dar o composto do subtítulo como um sólido branco depois de evaporação. Rendimento: 0,492 g
Passo (c) N-((ls,4s)4-(5-fluoro-2-(4'- (2- hidroxietil)bifenil-3- iloxi)nicotinamido)ciclohexil)quinoxalin-2-carboxamida N-((ls, 4s) -4-(5-fluoro-2-(3-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2- il) fenoxi)nicotinamido)ciclohexil)quinoxalina-2-carboxamida (485 mg, 0,79 mmol), 2-(4-bromofenil)etanol (0,111 mL, 0,79 mmol) e carbonato de sódio (681 mg, 2,38 mmol) foram adicionados a THF (6 mL) e água desgaseifiçada (3 mL) sob atmosfera de azoto. Tetraquis(trifenilfosfina) paládio (0) (18 mg, 0,02 mmol) foi então adicionado e a mistura de reação foi aquecida a refluxo durante 2 h. A mistura foi vertida em água e extraída em EtOAc (2x). Os estratos foram combinados, lavados com salmoura, secos (MgS04) e evaporados até dar um óleo amarelo. 0 material em bruto foi purificado por meio de Biotage (eluente = 3% de metanol/DCM) para dar o composto do subtítulo como uma 223 espuma esbranquiçada depois de evaporação. Rendimento: 223 mg !HNMR ( 400 MHz, CDCla) δ 9 ,51 (s, 1H), 8,39 (dd, J = 8,2, 3, 3 Hz, 1H) , 8, 23-8 ,19 (m, 1H) , 8,16 -8, 13 (m, 1H) , 8 ,10 (d, J = 3,1 Hz, 1H) , 7, 96 (dd, J ^ = 8,2, 1, 5 Hz, 1H) , 7, 89- 7,76 (m, 2H) , 7, 70 (d, J = 7,8 Hz , 1H) , 7 ,51 (t , J = 7,8 Hz, 1H) , 7, 42-7 ,34 (m, 4H) , 7 ,17- -7,11 (m, 3H) , 4,36 -4, ,27 (m, ffi i—1 4, 14-4 , 05 (m, 1H) , 3,: 88 (t, J = = 6 ,3 Hz, 2H) , 2 , 83 (t, J = 6, 3 Hz, 2H) , 2, 09-1 , 85 (m, 8H) . MS: [M+H]+ =606 (MultiModo+)
Passo (d) metanossulfonato de 2-(3'-(5-fluoro-3-((ls,4s)-4-(quinoxalin-2-carboxamido)ciclohexilcarbamoil)piridin-2-iloxi)bifenil-4-il)etilo A uma solução de N-( (ls,4s)-4-(5-fluoro-2-(4'-(2-hidroxietil)bifenil-3- iloxi)nicotinamido)ciclohexil)quinoxalin-2-carboxamida (0,265 g, 0,44 mmol) e piridina (0,124 mL, 1,53 mmol) em D CM (10 mL) , foi adicionado cloreto de metanossulfonilo (0,119 mL, 1,53 mmol) e a reação foi agitada à TA durante 48 h. A reação foi evaporada para dar um resíduo que foi repartido entre EtOAc e 2M de HC1 (aq) . A camada de EtOAc foi em seguida lavada com uma outra alíquota de HC1 2M (aq) , 2 x NaHCCq saturado (aq) e salmoura e foi seca (MgS04) e evaporada para dar um óleo amarelo. Este foi triturado com éter para dar o composto do subtítulo como um sólido esbranquiçado. Rendimento: 248 mg !H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9,41 (s, 1H) , 8,15-8,07 (m, 3H) , 8,02-7, 99 (m, 1H) , 7, 95-7, 84 (m, 2H) , 7,50-7,42 (m, 5H) , 7,21-7,17 (m, 3H), 4,35 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 4,22-4,15 (m, 1H) , 4, 08-4, 00 (m, 1 H) , 2,93 (s, 3H) , 2,01-1,73 (m, 10H) . MS: [M+H]+ =684 (MultiModo+) 224
Passo (e) N—((ls,4s)—4—(2—(4'—(2—((3S,5R)—3,5— dimetilpiperazin—1—il)etil)bifenil-3-iloxi)—5— fluoronicotinamido) ciclohexil)quinoxalina-2-carboxamida
Um tubo de micro-ondas foi carregado com metanossulfonato de 2-(3'-(5-fluoro-3-((ls, 4s)-4-(quinoxalin-2- carboxamido)ciclohexilcarbamoil)piridin-2-iloxi)bifenil-4-il)etilo (100 mg, 0,15 mmol), (2R,6S)-2,6-dimetilpiperazina (50,1 mg, 0,44 mmol) e acetonitrilo (1 mL) . A reação foi aquecida a 80°C durante 30 mins. A mistura de reação foi purificada por HPLC para produzir o composto do titulo como um sólido branco. Rendimento: 52 mg iHNMR ( 400 MHz, CDCls) δ 9, 40 (s, 1H) , 8,51 (d, J = > 6, 9 Hz, 1H) , 8, 29 (d, J = 7,4 Hz, 1H) , 8, 15-8 , 05 (m, 3H) , 8,01 (d, J = 8, 5 H z, 1H) , 7, 95-7, 83 (m, 2H) , , 7,51- -7,39 (m, 5H) , 7,19- 7, 11 (m, 3H) , 4, ,23-4 ,14 (m, 1H) , 4,07- -3, 98 (m, 1H) , 3, 67- 3, 55 (m, 4H) , 3, , 15-3 ,07 (m, 2H) , 2,96- -2,88 (m, 2H) , 2,75 (t , J = 12, 9 Hz, 2H) , 2, 1 02-1 ,71 (m, 8H) , 1,37 (d, J = 6,4 Hz, 6H). MS: [M+H]+=702,5 (calc=702,3568) (MultiModo + )
Exemplo 100 N-((ls,4s)-4-(5-fluoro-2-(3'-(piperazin-l-ilmetil)bifenil-3-iloxi)nicotinamido)ciclohexil)-5-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida
225
Passo (a) N-((ls,4s)-4-(5-fluoro-2-(3'-formilbifenil-3-iloxi)nicotinamido)ciclohexil)-5-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida
Acetato de paládio (II) (7,32 mg, 0,03 mmol) foi adicionado a uma suspensão de 2-diciclo-hexilfosfino-2',6'-dimetoxi-1,1'-bifenilo (S-Phos) (0,027 g, 0,07 mmol) em acetonitrilo (6 mL) . A mistura foi agitada à TA sob azoto durante 1 h. Uma solução de carbonato de potássio (0,270 g, 1,96 mmol) em água (3,00 mL) foi adicionada, seguida por uma mistura de N-((ls,4s)-4-(5-fluoro-2-(3- iodofenoxi)nicotinamido)ciclohexil)-5-metilimidazo[1,2— a]piridin-2-carboxamida (0,400 g, 0,65 mmol) e ácido 3-formilfenilborónico (0,147 g, 0,98 mmol). A mistura foi aquecida a 80 0 C durante a noite, em seguida, concentrada, diluída com EtOAc e água e filtrada para remover os resíduos de paládio. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada. 0 orgânico foi seco em sulfato de sódio, filtrado e evaporado. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica (Combi-Flash Companion, 50g Biotage SNAP), gradiente de eluição de 0 a 5% de metanol em EtOAc. As frações puras foram evaporadas até à secura para se obter o composto do subtítulo como uma espuma de cor creme. Rendimento: 0,341 g MS: [M+H]+ =592 (MultiModot)
Passo (b) N-((ls,4s)-4-(5-fluoro-2-(3'-formilbifenil-3-iloxi)nicotinamido)ciclohexil)-5-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida
Terc-butil-piperazin-l-carboxilato (0,071 g, 0,38 mmol) foi adicionado a uma solução de N-((ls,4s)-4-(5 — fluoro-2-(3'-formilbifenil-3-iloxi)nicotinamido)ciclo-hexil)-5-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (0,113 g, 0,19 mmol) em DCM (2 mL). Depois de 40 minutos, triacetoxiboro- 226 hidreto de sódio (0,061 g, 0,29 mmol) foi adicionado e a mistura agitada durante a noite. Metanol (1 mL) foi adicionado, em seguida, a mistura foi repartida entre EtOAc e água. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e seca sobre sulfato de sódio e depois concentrada. DCM (1 mL) foi adicionado, seguido lentamente por TFA (1 mL, 12,98 mmol). A mistura foi agitada durante 4 h e depois concentrada e o produto bruto foi purificado por HPLC preparativa numa coluna Phenomenex Gemini utilizando um gradiente de 95-5% de solução aquosa de 0,1% de TFA em metanol como eluente. As frações contendo o composto desejado foram evaporadas até à secura para se obter o composto do titulo como um sólido branco. Rendimento: 120 mg iHNMR (400 MHz, CD3OD ) δ 8,48 - 8,44 (m, 2H) , r 8,11 — 8,07 (m, 2H), 7, 75 - 7,70 (m, 1H), 7, 63-7 , 60 (m, 2H), 7, , 56 (d, J = 8,3 Hz, , 1H), 7,50 (d, J = 5, .3 Hz, 2H) , 7, 45 - 7, . 44 (m, \—1 7,39 - - 7,32 (m, 2H) , 7,21 - - 7, 17 (m, 2H) , 4,17 - 4,11 (m, 1H), 4, ,07 - 4,02 (m, 1H) , 3 , 90 - 3, 85 (m , 2H), 2, 97 - 2,91 (m, 4H), 2,73 - 2,72 (m, 3H), 1,97 - 1,75 (m, 8H). MS: [M+H]+=662,5 (calc=662,3255) (MultiModo+)
Exemplo 101 N-((ls, 4s)-4-(2-(3'-(((3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-l-il)metil)-4'-hidroxibifenil-3-iloxi)-5-fluoronicotinamido) ciclohexil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]piridine-2-carboxamida 227
EDCI (0,046 g, 0,24 mmol) foi adicionado a uma solução de ácido 4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[l,5-a]piridina-2- carboxílico (0, 040 g, 0,24 mmol) e HOBt (0,037 g, 0,24 mmol) em DMF (2 mL) e agitou-se durante 15 min. Uma solução de N-((ls,4s)-4-aminociclo-hexil)—2 —(3' — (((3R,5S)-3,5- dimetilpiperazin-l-il)metil)-4'-hiroxibifenil-3-iloxi)-5-fluoronicotinamida (0,12 g, 0,22 mmol) e trietilamina (0,061 mL, 0,44 mmol) em DMF (2 mL) foi adicionado e a reação foi agitada por mais 20 h. 7 Μ NH3 / MeOH (1 mL) foi adicionado e agitou-se durante 2 h. Foi acidificado com 2M HC1 e purificado por HPLC de fase inversa com TFA aq/ MeCN como eluente para se obter o composto do titulo como um sólido branco. Rendimento: 143 mg ^NMR (400 MHz, DMSO) δ 8, 33 (d, J : = 7,2 Hz, 1H) , 8,25 (d, J = 3,4 Hz, 1H) , 8, 05 (m, 1H) , 7 , 68 (m, 1H) , 7,58 (m, 1H) , 7,48 (m, 2H), 7 ,40 (m, 1H) , 7 ,27 (d , J = 8,1 Hz, 1H) , 7, 14 (m, 1H), 7,00 (d, J 8,5 Hz, I H) , 6,34 (s, 1H) , 4, 18 (m, 2H) , 4,01 (m, 4H), 3, £ 54 (m, 2H) , 3, 62 - 3,45 (m, 5H) , 2,89 - 2, 76 (m, 2H) , , 2, 74 (t, J = = 7 ,1 Hz, 2H), 1, 96 (m, 2H) , 1,81 - 1,60 (m, 8H) , 1 ,24 (d, J = = 6, 6 Hz, 6H) e MS: APCl (+ve) 696 (M+l).
Exemplo 102 228 Ν-((ls,4s)-4-(1,5-dimetil-lH-pirazol-3- carboxamido)ciclohexil)-5-fluoro-2-(3'-(2-(piperazin-1- il)etil)bifenil-3-iloxi)nicotinamida /
Passo (a) N-((ls,4s)-4-(1,5-dimetil-lH-pirazol-3- carboxamido)ciclohexil)-5-fluoro-2-(3'-(2-hidroxietil)bifenil- 3-iloxi)nicotinamida A uma solução de N-((ls,4s)-4-(1,5-dimetil-lH-pirazol-3-carboxamido)ciclohexil)-5-fluoro-2- (3- iodofenoxi)nicotinamida (0,5 g, 0,87 mmol), ácido 3 — (2 — hidroxietil)fenilborónico (0,144 g, 0,87 mmol) e carbonato de sódio (0,109 mL, 2,60 mmol) em THF (4 mL) e água (2 mL) foi adicionado tetraquis(trifenilfosfina) paládio (0) (0,020 g, 0,02 mmol). A mistura foi aquecida a 80°C durante a noite. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e lavada com água. A camada orgânica foi seca (MgSCq) , filtrada e evaporada para proporcionar um resíduo. O material em bruto foi purificado por cromatografia em coluna (eluente = 5% de MeOH/DCM) para dar o composto do subtítulo como uma espuma branca. Rendimento : 320 mg iHNMR ( 400 MHz, CD3OD) Ol OO 11 (d, J = = 3 N 1—1 1H) > OO > 0 -J (dd, J = 7,9, 3, 1 Hz, Γ- tC \—1 0 LO - 7,47 (m, 2H) , 7 ,45 - 7,43 (m, 2H) , 7,41 ( d, J = 7, 9 Hz, 1H) , 7 CM (t, J = 7 ,6 Hz, 1H) , 7, 19 (d, J = 7, 7 Hz, 1H) , 7,16 - - 7, 13 (m, 1H) , 6,40 (s, 1H) , 4,14 - 4, 10 (m , 1H) , 3, 96-3, 92 (m, 1H) , 3, 75 (t, 229 J = 6,9 Hz, 2H) , 3,68 (s, 3H) , 2,83 (t, J = 6,9 Hz, 2H) , 2,25 (s, 3H) , 1, 90 - 1,78 (m, 6H) , 1,72 - 1, 64 (m, 2H) . MS: [M+H]+ =572 (MultiModo+)
Passo (b) 2-(3'-(3-((ls,4s)-4-(1,5-dimetil-lH-pirazol-3- carboxamido)ciclohexilcarbamoil)-5-fluoropiridin-2-iloxi)bifenil-3-il)etil metanossulfonato
A uma solução de N-((ls,4s)-4-(1,5-dimetil-lH-pirazol-3-carboxamido)ciclo-hexil)-5-fluoro-2- (3'- (2-hidroxietil)bifenil-3-iloxi)-nicotinamida (0,32 g, 0,56 mmol) em DCM (5 mL) foi adicionada piridina (0,091 mL, 1,12 mmol) e em seguida cloreto de metanossulfonilo (0,091 mL, 1,18 mmol) . A mistura foi agitada à TA durante 18 h. A mistura foi diluída com DCM e lavada com HC1 2 M (aq) ,
NaHCCb sat. (aq) , salmoura, foi seca (MgSCb) e evaporada para dar o composto do subtítulo como uma espuma branca. Rendimento: 312 mg ΧΗ NMR (4( 00 MHz, CDC1 3) δ 8 :, 38 (dd, J = 8 ,2, 3,1 Hz, 1H) , 8,08 - 8, 04 (m, 2H) , 7,57 - - 7,46 (m r 3H) , 7, 44 - 7,43 (m, 1H) , 7, 39 - 7,34 (m, 2H) , 7,23 (d, j = 7 ,7 Hz, 1H) , 7, 17 (dt, J= = 7 ,6, 1,9 Hz, 1H) , 6, 67 (d, j = 7 ,4 Hz, 1H) , 6, 50 (s, 1H) r 4,44 (t , J = 6,9 Hz, 2H) , 4 (,26 - 4,20 (m, 1H) , 4,10 - 4, 04 (m, 1H) , 3, 67 (S, 3H) , 3 ,10 (t, , J : = 6,9 Hz, 2H) , 2, 88 (s, 3H) , 2, 25 (s, 3H) , 1,94 - 1, 78 (m, 6H) , 1, 67 - 1, 58 (m, , 2H) . MS: [M-H]-=647,6 (MultiModo-)
Passo (c) N-((ls,4s)-4-(1,5-dimetil-lH-pirazol-3- carboxamido)ciclohexil)-5-fluoro-2-(3'-(2-(piperazin-1-il)etil)bifenil-3-iloxi)nicotinamida
Um frasco de micro-ondas foi carregado com metanossulfonato de 2-(3'-(3-((ls,4s)-4-(l,5-dimetil-lH-pirazol-3- carboxamido)ciclohexilcarbamoil)-5-fluoropiridin-2-iloxi)bifenil-3-il)etilo (100 mg, 0,15 mmol), terc-butil 230 piperazina-l-carboxilato (86 mg, 0,46 mmol) e acetonitrilo (1 mL) . A mistura foi aquecida a 80 °C durante 45 min. A mistura foi evaporada e dissolvida em DCM (2 mL) e depois TFA (2 mL) foi adicionado. A mistura foi evaporada e o residuo dissolvido em metanol e purificado utilizando HPLC preparativa de fase inversa (eluente = TFA (aq) / MeCN), as frações apropriadas foram combinadas, evaporadas para dar um residuo que foi dissolvido na quantidade minima de DCM e depois precipitado usando iso-hexano. Os solventes foram removidos in vacuo para dar o composto do titulo que foi seco durante a noite a 40 0 C sob vácuo. Rendimento: 73 mg íHNMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.46 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 3.1 Hz, 1H) , 8.06 (dd, J = 7.9, . 3 !. 1 Hz, 1H) , 7 .51 - 7 . .45 (m, 4H) , , 7. 43 (s, 1H) , 7.34 = (t, J = 7 .9 Hz, 1H), 7.25 - 7 . 21 (m, 1H), 7.19 - 7.15 (m, 1H) , 6 .41 (s, 1H) , 4 .16 - 4 . .09 (m, 1H) , 3 . 97 - 3.90 (m, 1H) , 3. 69 (s, 3H) , 3 .45 - 3. .40 (m, 4H) , 3 .30 - 3.24 (m, 4H) , 3. 17 - 3 .10 (m, 2H) , 3. .02 - 2 . 95 (m, 2H) , 2.25 (s, 3H) , 1. 88 - 1 .78 (m, 6H) , 1. .74 - 1. 6 4 i (m, 2H) . MS: [M+H]+=640 (calc=640) (MultiModof)
Exemplo 103 N-((ls, 4s)-4-(1,5-dimetil-lH-pirazol-3-carboxamldo)ciclohexil)-2-(3'-(2-((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-l-il)etil)bifenil-3-iloxi)-5-fluoronicotinamida 231
Um frasco de micro-ondas foi carregado com metanossulfonato de 2-(3'-(3-((ls,4s)-4-(l,5-dimetil-lH-pirazol-3- carboxamido)ciclohexilcarbamoil)-5-fluoropiridin-2-iloxi)bifenil-3-il)etilo (100 mg, 0,15 mmol), (2S,6R)-2,6- dimetilpiperazina (52,7 mg, 0,46 mmol) e acetonitrilo (1 mL) . A mistura foi aquecida a 80 °C durante 20 min. A mistura foi purificada usando HPLC preparativa de fase inversa (eluente = TFA / MeCN), as frações apropriadas foram combinadas, evaporadas e o resíduo foi triturado com éter para dar o composto do título como um sólido incolor que foi seco durante a noite a 40 °C sob vácuo. Rendimento: 7 8 mg ΧΗ NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,46 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 8,11 (d, J = 3,1 Hz, 1H) , 8,06 (dd, J = 7,9, 3,1 Hz, 1H) , 7,51 - 7,46 (m, 4H) , 7 ,43 - - 7,42 (m, 1H) , 7,36 — 7,31 (m, 1H) , 7,23 (d, J = 7, 7 Hz, 1H) , 7,19 - 7 ,15 (m, 1H) , 6,40 (s, 1H) , 4,15 - 4, 08 (m, 1H) , 3, ,91 (s, 1H), 3, 69 (s, 3H) , 3,58 - 3, 53 (m r 4H) r 3, 14 - 3, 07 (m, 2H), 3, 01 - 2, 94 (m, 2H) , 2,64 (t, j = 12 , 9 Hz , 2H) , 2,25 (s, 3H) , 1, 87 - 1,77 (m, 6H) , 1,73 - 1, 6 4 (m, 2H), 1, 35 (d, J = 6,4 Hz , 6H) MS: [M+H]+=668,3 (calc=668,3724) (MultiModo+)
Exemplo 104 N-((ls,4s)-4-(2-(4'-(3-((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-l-il)propil)bifenil-3-iloxi)-5- 232 fluoronicotinamido)ciclohexil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida 232
Passo (a) N-((ls,4s)-4-(5-fluoro-2-(4'-(3- hidroxipropil)bifenil-3-iloxi)nicotinamido)ciclohexil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[ 1,5-a]piridin-2-carboxamida
Uma mistura agitada de ácido 4 (3- hidroxipropil)fenilborónico (345 mg, 1,91 mmol), N-((ls,4s)-4-(5—fluoro-2- (3- iodofenoxi)nicotinamido)ciclohexil)-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida (825 mg, 1,37 mmol) e carbonato de sódio (435 mg, 4,10 mmol) em THF (16 mL) e água (8 mL) foi desgaseif içada durante 5 minutos, tratada com tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) (32 mg, 0,03 mmol) e aquecida sob refluxo durante a noite. A solução foi diluida com água e extraída com EtOAc (2x). Os estratos foram lavados com salmoura, secos (Na2S04> e evaporados. O resíduo foi purificado sobre 25 g de cartucho de sílica, utilizando um gradiente de acetona em iso-hexano como eluente para dar o composto do subtítulo como uma espuma branca. Rendimento: 351mg iHNMR (300 MHz, CDC13) δ 8,40 - 8,35 (m, 1H) , 8,09 - 8,04 (m, 2H) , 7,70 - 7,59 (m, 2H) , 7,54 - 7,49 (m, 4H) , 7,39 - 7,35 (m, 2H) , 7,26 7,24 (m, 1H) , 7,17 7,12 (m, 1H) , 233 6, 95 - 6, 90 ( m, 1H), 4,27 - 4,17 (m, 1H), 4,13 - 4, 03 (m, 1H) , 3, 98-3 , 94 (m, 1H) , 3,76 - 3, 66 (m, 3H), 2,81 - 2,71 (m, 4H) , 2,02 - 1,78 (m, 12H), 1,70- 1, 61 (m, 2H) .
Passo (b) metanossulfonato de 3-(3'-(5-fluoro-3-((ls,4s)-4-(5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamido)ciclohexilcarbamoil)piridin-2-iloxi)bifenil-4-il)propilo
Uma solução agitada de N-( (ls,4s)-4-(5-fluoro-2-(4'-(3-hidroxipropil)bifenil-3-iloxi)nicotinamido)ciclo-hexil)-5,6,7, 8-tetra-hidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (351 mg, 0,57 mmol), piridina (0,139 mL, 1,72 mmol) e DMAP (7,01 mg, 0,06 mmol) em DCM ( 2 0 mL) foi tratada com cloreto de metanossulfonilo (0,134 mL, 1,72 mmol) e agitou-se durante a noite. A mistura foi tratada com mais DMAP (7,01 mg, 0,06 mmol), seguido de piridina (0,139 mL, 1,72 mmol) seguido por cloreto de metanossulfonilo (0,134 mL, 1,72 mmol) e agitou-se durante 3h. A mistura foi tratada com mais DMAP (7,01 mg, 0,06 mmol), seguido de piridina (0,139 mL, 1,72 mmol) seguido por cloreto de metanossulfonilo (0,134 mL, 1,72 mmol) e agitou-se e aqueceu-se sob refluxo 2 h. A mistura foi diluída com DCM, lavada sucessivamente com 0,1 M de solução aquosa de sulfato de hidrogénio de potássio seguida por uma solução de bicarbonato de sódio aquoso a 1M, seguido por salmoura, sendo seca (Na2S04> e evaporada. O resíduo foi agitado sob éter durante 3 horas e foi filtrado. O sólido foi lavado com éter e seco para dar o composto em subtítulo na forma de um pó amarelo. Rendimento: 283mg 1HNMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,59 - 8,51 (m, 1H) , 8,26 g g > Q II 8,3, 3,1 Hz, 1H), 8,08 -8,03 ( m, 2H) , 7,68 (d, J = : 8,1 Hz, 1H) , 7,59 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,52 - 7,44 (m, 3H) , 7,25 - 7,22 (m, 1H) , 6,94 - 6,91 (m, 1H) , 4,26 - - 4,09 (m, 6H), 234 3,20 (t, J = 6,2 Hz, 2H) , 2,99 (s, 3H) , 2,78 (t, J = 7,5
Hz, 3H) , 2,16 - 1,80 (m, 14H) .
Passo (c) N-((ls,4s)—4—(2—(4' —(3—((3S,5R)—3,5— dimetilpiperazin-l-il)propil)bifenil-3-iloxi)—5— fluoronicotinamido)ciclohexil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridine-2-carboxamida
Uma solução agitada de metanossulfanato de 3-(3'-(5-fluoro-3-((ls,4s)-4-(5, 6,7,8-tetrahidroimidazo[l,2-a]piridin-2-carboxamido)ciclohexilcarbamoil)piridin-2-iloxi)bifenil-4-il)propilo (282 mg, 0,38 mmol) e (2S,6R)-2,6-dimetilpiperazina (217 mg, 1,90 mmol) em acetonitrilo (3 mL) foi aquecida a 80 °C em micro-ondas durante 20 min. A solução foi concentrada para um baixo volume e purificada por HPLC preparativa de fase inversa numa coluna Gemini-NX C 18 5micron 110A 30xl00mm Axia, usando um gradiente de metanol em 0,1% de TFA aquoso a 30 mL/min como eluente para dar o composto do titulo como um pó branco. Rendimento: 240 mg !H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,38 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 3,1 Hz, 1H) , 8,22 - 8,15 (m, 1H) , 8,02 (dd, J = 7,9, 3,1 Hz, 1H) , 7, ,97-7 ,93 (m, 1H) , 7, 60 (d, J = 8,2 Hz, 2H) , 7,53 - 7, 50 (m , 2H) , 7,44 - 7, 43 (m , 1H) , 7,31 (d, J = > 8,5 Hz, 2H) , 7, 19 - 7,16 (m, 1H) , 4,08 - 4, 05 (m, 2H), 3, 97 - 3, 84 (m, 2H) , 3,53 - 3, 39 (m, 4H) , 2,87 (t, J = 6,2 Hz, 2H) , 2, 68 - 2, 63 (m, 2H) , 2,54 - 2, 4 6 (m, 5H) , 1, 95 - 1,70 (m, 14H) , 1 , 22 (d, J = 6, ,4 Hz, 6H) . MS: [M+H]+=708,5 (calc=708,4037) (MultiModof)
Exemplo 105 N— ( (ls, 4s) —4— (2—(4' — ( ( (2— (dimetilamino)etil)(metil)amino)metil)bifenil-3-iloxi)-5- fluoronicotinamido)ciclohexil)-5,6,7,8- tetrahidroimidazo[1,2-a]piridine-2-carboxamida
Passo (a) N—((ls,4s)-4-(5-fluoro-2-(4'-formilbifenil-3-iloxi)nicotinamido)ciclohexil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida
Acetato de paládio (II) (3,72 mg, 0,02 mmol) foi adicionado a uma suspensão de 2-diciclo-hexilfosfino-2',6'-dimetoxi-1,1'-bifenilo (S-Phos) (0,014 g, 0,03 mmol) em acetonitrilo (2,210 mL) . A mistura foi agitada à TA sob azoto durante 1 h. Uma solução de carbonato de potássio (0,137 g, 0,99 mmol) em água (1,105 mL) foi adicionada, seguida por uma mistura de N-((ls,4s)-4-(5-fluoro-2-(3- iodofenoxi)nicotinamido)ciclohexil)5,6,7,8- tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (0,2 g, 0,33 mmol) e ácido 4-formilfenilborónico (0,075 g, 0,50 mmol). A mistura foi aquecida a 80 °C durante a noite. A solução foi concentrada, diluida com EtOAc e água. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada. A fase orgânica foi seca (MgSCh) , filtrada e concentrada. O sólido resultante foi purificado sobre silica (Biotage, 50 g), eluindo com 7% de metanol em EtOAc. As frações contendo o produto foram combinadas e concentradas para dar o composto em subtítulo como uma espuma castanha pálida. Rendimento: 0,11 g MS: [M-H]-=580 (MultiModof) 236
Passo (b) N-((ls,4s)-4-(2-(4'-(((2- (dimetilamino)etil)(metil)amino)metil)bifenil-3-iloxi)-5-fluoronicotinamido) ciclohexil)-5,6,7,8- tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida N-((ls, 4s)-4-(5-fluoro-2-(4'-formilbifenil-3-iloxi)nicotinamido)ciclohexil)-5,6,7,8- tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (0,11 g, 0,19 mmol) e NI,NI,N2-trimetiletano-1,2-diamina (0,024 mL, 0,19 mmol) foram agitados em metanol (2 mL) à TA. Ácido acético (0,016 mL, 0,28 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada durante 30 min. Triacetoxiboro-hidreto de sódio (0,200 g, 0,95 mmol) foi em seguida adicionado e a reação foi deixada a agitar sob azoto durante 3 h. A mistura foi diluída com EtOAc e lavada com solução de NaHCCh saturado (aq) (2x) , seca (MgSCh) e evaporada para dar um sólido amarelo (0,12 g) . O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa numa coluna Waters X-Bridge, utilizando um gradiente de 95-5% de 0,2% de TFA aquoso em acetonitrilo como eluente. As frações contendo o composto desejado foram secas por congelação para proporcionar o composto do título como um sólido branco. Rendimento: 36 mg ΤΗ NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,21 (d, J = 4, 0 Hz, 1H) , 8,12 (d, J = 12 , 8 Hz , 1H) , 8,0 0 - 7,96 (m, 1H), 7 ,70 (s, 1H) , 7,64 (d, J = 9,2 Hz, 2H) , 7,61 - 7 , 57 (m, 1H) , 7, 50 - 7,44 (m, 6H) , 7 ,21 - 7,16 (m, 1H), 4,C i2 (t, J = 5, 8 Hz, 4H), 3,84 (s, 3H), 3, 32 - 3,28 (m, 4H) , 2,95 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,81 2,76 (m, 3H) , 2,64 (s , 1H), 2,37 (s , 3h; l, 1,97 - 1,84 (m, 5H), 1,79 - 1, 67 (m, 8H) . MS: [Μ+Η]+=668,5 (cal c= 668,3724) (MultiModot)
Exemplo 106 N-((ls,4s)-4-(1,5-dimetil-lH-pirazol-3-carboxamido)ciclohexil)-2-(3'-(((3S,5R)-3,5- 237 dimetilpiperazin-l-il)metil)-2'-metoxibifenil-3-iloxi)-5-fluoronicotinamida
Passo (a) N-((ls,4s)-4-(1,5-dimetil-lH-pirazol-3- carboxamido)ciclohexil)-5-fluoro-2-(3'-formil-2'-metoxibifenil- 3-iloxi)nicotinamida
Uma solução de carbonato de potássio (0,215 g, 1,56 mmol) em água (5 mL), N-( (ls,4s)-4-(1,5-dimetil-lH-pirazol-3-carboxamido)ciclohexil)5-fluoro-2-(3-iodofenoxi)-nicotinamida (0,3 g, 0,52 mmol) e ácido 3-formil-2-metoxiffenil-borónico (0,112 g, 0,62 mmol) foram adicionados sequencialmente a uma solução agitada de acetato de paládio (II) (0,012 g, 0,05 mmol) e S-Phos (0,042 g, 0,10 mmol) em acetonitrilo (7 mL) e aqueceu-se a 70 °C durante 1 h. A mistura foi arrefecida à TA, extraída com EtOAc, lavada com água e salmoura, seca (MgSCf) , filtrada e evaporada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica com 40% EtOAc / iso-hexano como eluente para dar o composto do subtítulo como uma espuma castanha. Rendimento: 290 mg !H NMR (300 MHz, CDC13) δ 10,36 (s, 1H), 8,38 (m, 1H), 8,08 (m, 2H) , 7,84 (m, 2H) , 7,63 (m, 1H) , 7 , 58 (t, J = 8 1H) , 7,49 (m, 2H), 7, 24 (m, 1H) , 6,66 (d, J = 8,3 Hz 6,51 (s, 1 H) , 4,24 (m, 1H) , 4,04 (m, 1H) , 3, 69 (s 3,55 (s, 3H), 2,27 (s, , 3H), 1,98 - 1,81 (m, 8H) . 238 MS: APCl (+ve): 586 (M+l).
Passo (b) N—((ls,4s)—4—(1,5—dimetil—1H—pirazol—3— carboxamido)ciclohexil)-2-(3'-(((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-l-il)metil)-2'-metoxibifenil-3-iloxi)-5-fluoronicotinamida N- ( (ls,4s)-4-(1,5-dimetil-lH-pyrazol-3-carboxamido)ciclohexil)-5-fluoro-2-(3'-formil-2'-metoxibifenil-3-iloxi)-nicotinamida (0,28 g, 0,48 mmol) e (2 S, 6R)-2,6-dimetilpiperazina (0,109 g, 0,96 mmol) foram agitados em DCM (50 mL) durante 30 min. Ácido acético (0, 055 mL, 0,96 mmol) e MeOH (10 mL) foram adicionados, seguido por triacetoxiboro-hidreto de sódio (0,203 g, 0,96 mmol) e a reação foi agitada por mais 20 h. A reação foi extinta com 2M de HC1 (30 mL) , extraída com EtOAc, lavada com água e salmoura, seca (Na2SC>4) e evaporada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica com 5% de MeOH / DCM como eluente para dar o composto do título como um sólido branco. Rendimento: 234 mg !H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9,81 - 9,54 (m, 1H) , 9,03 - 8,77 (m, 1H) , 8,34 (d, J = 7,4 Hz, 1H) , 8,24 (d, J = 3,3 Hz, 1H) , 8, 01 (m, 1H) , 7, 51 (t, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,46 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 7 , 38 (m, 3H), 7,20 (m, 3H) , 6,36 (s, 1H), 4,04 (s, 2H) , 3,97 (m, 1H) , 3,80 (m, 1H) , 3,70 (s, 3H), 3,59 - 3,30 (m, 4H) , 3,33 (s, 3H) , 2,65 (m, 2H) , 2,23 (s, 3H) , 1,77 - 1,57 (m, 8H) , 1,21 (d, J = 6,5 Hz, 6H) . MS: APCI (+ve) 684 (M+l).
Exemplo 107 2-(2'-cloro-3'-(((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-l- il)metil)bifenil-3-iloxi)-N-((ls,4s)-4-(1,5-dimetil-lH- pirazol-3-carboxamido)ciclohexil)-5-fluoronicotinamida 239
Passo (a) 2-(2'-cloro-3'-formilbifenil-3-iloxi)-N-((ls,4s)- 4- (1,5-dimetil-lH-pirazol-3-carboxamido)ciclohexil)-5-fluoronicotinamida
Uma solução de carbonato de potássio (0,215 g, 1,56 mmol) em água (5 mL) , 3-bromo-2-clorobenzaldeido (0,137 g, 0,62 mmol) e N-((ls,4s)-4-(1,5-dimetil-lH-pirazol-3- carboxamido)ciclo-hexil)-5-fluoro-2-(3(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi)nicotinamida (0,3 g, 0,52 mmol) foram adicionados sequencialmente a uma solução agitada de acetato de paládio (II) (0,012 g, 0,05 mmol) e 5- Phos (0,043 g, 0,10 mmol) em acetonitrilo (7 mL) e aqueceu-se a 70 °C durante 2 h. A mistura foi arrefecida à temperatura ambiente, extraída com EtOAc, lavada com água e salmoura, seca (MgSCg) , filtrada e evaporada in vacuo. O residuo foi purificado por cromatografia em sílica com 40% EtOAc / iso-hexano como eluente para dar o composto do subtítulo como uma espuma castanha. Rendimento: 170 mg
Passo (b) 2-(2'-cloro-3'-(((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-l- il)metil)bifenil-3-iloxi)-N-((ls,4s)4-(1,5-dimetil-lH-pirazol-3-carboxamido)ciclohexil)-5-fluoronicotinamida 2-(2'-Cloro-3' -formilbifenil-3-iloxi)-N- ( (ls,4s)-4-(l,5-dimetil-lH-pirazol-3-carboxamido)ciclohexil)-5-fluoronicotinamida (0,17 g, 0,29 mmol) e (2 S, 6R)-2,6- dimetilpiperazina (0,066 g, 0,58 mmol) foram agitados em DCM (50 mL) durante 30 min. Ácido acético (0,033 mL, 0,58 240 mmol) e MeOH (10 mL) foram adicionados, seguido por triacetoxiboro-hidreto de sódio (0,122 g, 0,58 mmol) e a reação foi agitada por mais 20 h. A reação foi extinta com HC1 a 2M (30 mL) , extraída com EtOAc, lavada com água e salmoura, seca (Na2S04) e evaporada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica com 5% de MeOH / DCM como eluente para dar o composto do titulo como um sólido branco. Rendimento: 145 mg !H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9, 07 - 8, 93 (m, 1H) , 8, 34 - 8, 1: (m, 1H) , 8,30 (d , J = 7 ,4 Hz, 1H) r 8,25 (d, r J = = 3,2 Hz 1H) , 8, 00 (m, 1H) , 7 ,49 (m, 2H) , 7, 37 (t, J = = 7,6 Hz, 1H) 7,31 (m, 1H), 7, 19 (m, 3H) , 6 ,37 (s , 1H) , 3, 95 (m, 1H) , 3,87 - 3,58 (m, : 2H) , 3, 7 0 1 :s, 2H) , 3 ,54 (s, 2H) , 3, 31 (m 2H) , 2,99 (m, 2H) , 2,23 (s, 3H) , 2,16 (m, 2H) , 1,75 - 1,56 (m, 8H), 1,16 (d, J = 6,5 Hz, 6H) . MS: APCl (+ve): 688 (M+l).
Exemplo 108 N-((ls,4s)-4-(1,5-dimetil-lH-pirazol-3- carboxamido)ciclohexil)-5-fluoro-2-(3'-(3-(piperazin-1- il)propil)bifenil-3-iloxi)nicotinamida
Passo (a) terc-butil (ls,4s)-4-(5-fluoro-2-(3'-(3- hidroxipropil)bifenil-3- iloxi)nicotinamido)ciclohexilcarbamato 241
Adicionou-se tetraquis (trifenilfosfina) paládio (0) (0,033 g, 0,03 mmol) a uma mistura de terc-butil(ls,4s)-4-(5-fluoro-2-(3-iodofenoxi)nicotinamido)ciclohexilcarbamato (0,8 g, 1,44 mmol), ácido 3-(3-hidroxipropil)fenilborónico (0,285 g, 1,58 mmol) e carbonato de sódio (0,458 g, 4,32 mmol) em água (5,00 mL) e THF (10 mL) . A mistura foi aquecida a 70 ° C durante 17 h. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e lavada com água e salmoura saturada. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica (Biotage, 100 g) , por eluição de 1:1 de iso-hexano / EtOAc. As frações puras foram combinadas e evaporadas até à secura para se obter o composto do subtítulo como um sólido branco. Rendimento: 0,55g MS: [M+H]+ =564 (MultiModo+)
Passo (b) 3-(3'-(3-((ls,4s)-4-(terc- butoxicarbonilamino)ciclohexilcarbamoil)-5-fluoropiridin-2-iloxi)bifenil-3-il)propil metanossulfonato A uma solução de terc-butil(ls,4s)-4-(5-fluoro-2-(3 ' -(3-hidroxipropil)bifenil-3- iloxi)nicotinamido)ciclohexilcarbamato (0,5 g, 0,89 mmol) e piridina (0,143 mL, 1,77 mmol) em DCM (5 mL), foi adicionado cloreto de metanossulfonilo (0,145 mL, 1,86 mmol) e a reação foi agitada à TA durante 2 h. A mistura de reação foi diluida com 2M de HC1 aquoso e extraída com DCM (3x) e EtOAc (3x). Os produtos orgânicos foram combinados e secos (MgS04) e concentrados para dar o composto do subtítulo como uma espuma esbranquiçada. Rendimento: 0,56g MS: [M-H]-=640 (MultiModo+) 242
Passo (c) benzil] 4-(3-(3'-(3-((ls,4s)-4-(terc- butoxicarbonilamino)ciclohexilcarbamoil)-5-fluoropiridin-2-iloxi)bifenil-3-il)propil)piperazin-l-carboxilato A uma solução de metassulfonato de 3-(3'-(3-((ls,4s)-4-(terc-butoxicarbonilamino)ciclohexilcarbamoil)-5-fluoropiridin-2-iloxi)bifenil-3-il)propilo (0,278 g, 0,43 mmol) em acetonitrilo (2,5 mL) foi adicionado piperazina-1-carboxilato de benzilo (0,167 mL, 0,87 mmol). A mistura foi aquecida a 80 °C no forno de micro-ondas durante 45 minutos. A mistura foi diluída com acetato de etilo e lavada com água. Os produtos orgânicos foram separados (3x) , secos (MgSCh) e concentrados para deixar um óleo amarelo. O óleo foi re-dissolvido em DCM, em seguida, purificado sobre silica (Biotage, 25 g) , eluindo com 100% EtOAc. Os orgânicos foram combinados e concentrados para deixar o composto do subtítulo como uma espuma branca. Rendimento: 0,26g MS: [M+H]+ =766 (MultiModo+)
Passo (d) cloridrato benzil 4-(3-(3'-(3-((ls,4s)-4-aminociclohexilcarbamoil)-5-fluoropiridin-2-iloxi)bifenil-3-il)propil) piperazin-l-carboxilato A 4-(3-(3'-(3-((ls,4s)-4-(terc- butoxicarbonilamino)ciclohexilcarbamoil)-5-fluoropiridin-2-iloxi)bifenil- 3-il)propil)piperazina-l-carboxilato de benzilo (0,26 g, 0,34 mmol) em DCM (2 mL) foi adicionado HC1 (4 molar em dioxano) (1,5 mL, 6,00 mmol) . A reação foi agitada à TA durante 2 h. A reação foi concentrada in vacuo e triturada com éter para deixar o composto do subtítulo como um sólido branco como o mono sal de HC1. Rendimento: 0,17 g MS: [M+H]+ =666 (MultiModo+) 243
Passo (e) benzil 4-(3-(3'-(3-((ls,4s)-4-(1,5-dimetil-lH-pirazol—3—carboxamido)ciclohexilcarbamoil)—5—fluoropiridin— 2- iloxi)bifenil-3-il)propil)piperazin-l-carboxilato A uma solução de 4—(3—(3*—(3—((ls,4s)—4— aminociclohexilcarbamoil)-5-fluoropiridin-2-iloxi)bifenil- 3- il)propil)piperazin-l-carboxilato de benzilo (0,17 g, 0,26 mmol) e o ácido de 1,5-dimetil-lH-pirazol-3-carboxilico (0,036 g, 0,26 mmol) em acetonitrilo (2 mL) foi adicionada trietilamina (0,356 mL, 2,55 mmol). A suspensão inicial foi deixada durante 10 minutos para se tornar uma solução. 1,57 Μ T3P em THF (0,171 mL, 0,27 mmol) foi então adicionado e a mistura agitada durante 2 h. A solução foi diluída com água e extraída com EtOAc. Os orgânicos foram combinados, secos (MgS04) e concentrados in vacuo para dar o composto do subtítulo como uma espuma branca fofa. Rendimento: 0,18g MS: [M+H]+ =788 (MultiModo+)
Passo (f) N—((ls,4s)—4—(1,5—dimetil—1H—pirazol—3— carboxamido)ciclohexil)-5-fluoro-2-(3'-(3-(piperazin-1— il)propil) bifenil-3-iloxi)nicotinamida 4- (3- (3' - (3-((ls,4s)-4-(l,5-dimetil-lH-pirazol-3-carboxamido)ciclohexilcarbamoil)-5-fluoropiridin-2- iloxi)bifenil-3-il)propil)piperazina-l-carboxilato de benzilo (0,15 g, 0,19 mmol) em HC1 (aquosa 5M) (10,74 mL, 53, 69 mmol) foi aquecida a 80 °C durante lh. O produto bruto concentrado foi purificado por HPLC preparativa numa coluna Waters X-Bridge utilizando um gradiente de 95-5% de solução aquosa de 0,2% de TFA em acetonitrilo como eluente. As frações contendo o composto desejado foram secas por congelação para proporcionar o composto do título como um sólido branco. Rendimento: 161 mg 244 ΧΗ NMR (400 ΜΗζ, DMSO) δ 8,21 (d, J = 3,4 Hz, 1Η) , 8,10 (d, J = 11, 7 Hz, 1H) , 7 ,99 (dd, J = 5,4, , 5, 4 Hz, 1H) , 7, 49 - 7,42 (m i, 5H) , 7, 33 (t, J = 7,3 Hz, 1H) , 7,21 - 7, 16 (m, 2H) , 6, 97 (d, J = 7 ,8 Hz, 1H) , 6,35 (s, 1H) , 4,04 - 3, 98 (m, 1H) , 3,89 - 3 , 82 (m, 1H) , 3,69 (s, , 3H) , 2,7: 2 - 2 , 63 (m, 6H) , 2, 53-2 ,46 (m , 6H) , 2,25 (s, 3H) , 1,84 - 1, 66 (m, 10Η) . MS: [Μ+Η]+=654 (calc=654) (MultiModo+)
Exemplo 109 N- ((ls,4s)-4-(5-fluoro-2-(4'-((4-(pirrolidin-1-il)piperidin-l-il)metil)bifenil-3-iloxi)nicotinamido)ciclohexil)-5-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida
4-(pirrolidin-l-il)piperidina (0,044 g, 0,29 mmol) foi adicionada a uma solução de N-( (ls,4s)-4-(5-fluoro-2-(4'-formilbifenil-3-iloxi)nicotinamido)ciclo-hexil)-5-metilimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida (0,085 g, 0,14 mmol) em DCM (2 mL). Depois de 40 minutos, triacetoxiboro-hidreto de sódio (0,046 g, 0,22 mmol) foi adicionado e a mistura agitada durante a noite. Metanol (1 mL) foi adicionado, em seguida, a mistura foi repartida entre EtOAc e água. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e concentrada e o produto bruto foi purificado por HPLC preparativa numa coluna Phenomenex Gemini utilizando um 245 gradiente de 95-5% de solução aquosa de 0,1% de TFA em metanol como eluente. As frações contendo o composto desejado foram evaporadas até à secura para se obter o composto do título como uma espuma branca. Rendimento: 107 mg !H NMR (400 MHz , CD: 3OD) δ 8,54 - 8,43 (m, 2H), 8, 10 (d, J = 3, 1 Hz, 1H) , 8 , 06 (dd, . J = 7,9, 3,1 Hz, 1H), 7,77 - 7, 68 (m 7 3H) , 7,66 - - 7, ( 50 1 [m, 1H) , 7 ,56 - 7,51 (m, 4H) , 7, 47 - 7, 45 (m, 1H) , 7,24 - 7,1 4 (m, 2H) , 4,35 (s, 2H) , 4, 16 - 4, 03 (m, 2H) , 3, 68 - 3,5 9 (m, 3H) , 3,44 - 3, , 37 (m, 1H) , 3, 17 - 3 ,04 (m, 4H) , 2 ,73 (d, J = 2,e S Hz, 3H), 2,44 - 2, 36 (m, 2H) , 2,18 - 1,74 (m, 14H) . Restante protão obscurecido pelo solvente. MS: [M+H]+=730 (calc=730) (MultiModot)
Exemplo 110
Cloridrato de N-((ls,4s)-4-(2-(4'-(((2- (dimetilamino)etil)(metil)amino)metil)bifenil-3-iloxi)-5-fluoronicotinamido)ciclohexil)-4,5, 6, 7-tetrahidropirazolo[1,5-a]piridine-2-carboxamida
Passo (a) ácido 4,5, 6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]piridine-2-carboxílico 246
Uma solução de ácido pirazolo[1,5-a]piridin-2-carboxílico (1 g, 6,17 mmol) em metanol (100 mL) foi hidrogenada a 31/2 bar sobre 5% de ródio em carbono (100 mg) durante a noite. A mistura foi filtrada através de Celite e a almofada foi lavada com metanol. Os filtrados foram evaporados para dar o composto do subtítulo como um pó creme. Rendimento: 0,953 g !H NMR (300 MHz, DMSO) δ 6,41 (S, 1H), 4,10 (t, J = 6,2 Hz 2H) , 2,75 (t, J = 6,3 Hz, 2H) , 2,01 - 1, 94 (m, 2H), 1, 83 1,74 (m, 2H).
Passo (b) N-((ls,4s)-4-(5-fluoro-2-(3- iodofenoxi)nicotinamido)ciclohexil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]piridin-2-carboxamida
Uma solução agitada de cloridrato de N-((ls,4s)-4-aminociclo-hexil)-5-fluoro-2-(3-iodofenoxi)nicotinamida (2 g, 4,07 mmol), ácido 4,5,6,7- hidropirazolo[1,5-a]piridin-2-carboxílico (0,676 g, 4,07 mmol) e DIPEA (3,55 mL, 20,34 mmol) em DMF (20 mL) foi tratada com HATU (1, 624 g, 4,27 mmol) e agitou-se durante a noite. A mistura foi evaporada para remover a maior parte do DMF, e o resíduo foi retomado em DCM, lavado com água (3x) , seco (Na2S04> e evaporado. O resíduo foi purificado sobre um cartucho de 50 g de sílica, eluindo com um gradiente de metanol em DCM, para dar um vidro amarelo. Alguns miligramas do vidro amarelo foram triturados com uma gota de acetonitrilo para dar um sólido. O material a granel foi dissolvido num pouco de acetonitrilo quente e semeado com o sólido. A solução foi, em seguida, evaporada, sem aquecimento no rotavapour a 50 mbar para se obter o composto do subtítulo como um pó creme. Rendimento: 2,27 g 6,2 Hz, 2H) , 3,99 ΧΗ NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,29 - 8,26 (m, 2H) , 8,03 (dd, J = 7,9, 3,1 Hz, 1H) , 7, 60 - 7,57 (m, 2H) , 7,24 - 7,20 (m, 3H) , 6,34 (s, 1H) , 4,08 (t, J = 6,2 Hz, 2H) , 3, 99 - 3, 93 (m, 247 1Η) , 3,87 - 3,81 (m, 1H) , 2,75 (t, J = 6,8 Hz, 2H) , 2,00 -1,94 (m, 2H) , 1,81 - 1,62 (m, 10H) . Também um singleto em 2,689, possivelmente tetrametil ureia do HATU.
Passo (c) N—((ls,4s)—4—(5—fluoro—2—(4'—formilbifenil—3— iloxi)nicotinamido)ciclohexil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[ 1,5-a]piridin-2-carboxamida
Uma solução agitada de diacetoxipaládio (15 mg, 0,07 mmol) e diciclohexil(2',6'-dimetoxibifenil-2-il)fosfina (54 mg, 0,13 mmol) em acetonitrilo (2,5 mL) foi tratada sequencialmente com uma solução de carbonato de potássio (275 mg, 1,99 mmol) em água (2 mL), seguida N-((ls, 4s)-4-(5-fluoro-2-(3-iodofenoxi)nicotinamido)ciclo-hexil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]piridina-2-carboxamida (400 mg, 0,66 mmol), em seguida, ácido 4-formilfenilborónico (139 mg, 0,93 mmol) e aqueceu-se a 70 °C durante 6 h. A mistura foi diluida com EtOAc, lavada com água e depois com salmoura, foi seca (MgSCb) e evaporada. O resíduo foi purificado sobre um cartucho de sílica de 50 g, utilizando EtOAc como eluente para dar o composto do subtítulo como um vidro castanho. Rendimento: 349 mg !H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10,03 (s, 1H) , 8,32 (d, , J = 7,4 Hz, 1H) , 8,26 (d, J = 3,1 Hz, 1H) , 8,06 (dd, J = 7, 9, 3,1 Hz, 1H) , 7,91 (dd, J = 15,5, 8 ,3 Hz, 4H) , 7, 66 - 7, 64 (m, 2H) , 7, 57 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,30 - 7 ,27 (m, 1H) f 7,24 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,33 (s, 1H), 4,00 (mult, obscurecido com EtOAc), 3,86 - 3,79 (m, 1H), 2,74 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 1,97 - 1,91 (m, 2H), 1,79-1,62 (m, 10H) +0,65 mol% EtOAc.
Passo (d) cloridrato de N-((ls,4s)-4-(2-(4'-(((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)metil)bifenil-3-iloxi)-5-fluoronicotinamido) ciclohexil)-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5-a]piridine-2-carboxamida 248
Uma solução agitada de N-((ls, 4s) -4-(5-fluoro-2 - (4'-formilbifenil-3-iloxi)nicotinamido)ciclohexil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]piridina-2-carboxamida (100 mg, 0,17 mmol) e NI,NI,N2-trimetiletano-1,2-diamina (17,57 mg, 0,17 mmol) em DCM (10 mL) foi tratada com ácido acético (9,84 pL, 0,17 mmol) seguido por triacetoxiboro-hidreto de sódio (54,7 mg, 0,26 mmol) e agitou-se durante a noite. A mistura foi lavada com 1M de solução de bicarbonato de sódio aquoso seguido por salmoura, foi seca (Na2SC>4) e evaporada. O resíduo foi purificado sobre um cartucho de 25 g de sílica, usando um gradiente de 0,7 M solução de amónia metanólica em DCM como eluente para dar um óleo vítreo. O vidro foi tomado num pouco de DCM, tratado com algumas gotas de cloreto de hidrogénio a 4M em dioxano e foi evaporado. O resíduo foi triturado para dar o composto do título na forma de creme em pó. Rendimento: 81 mg nmr (400 MHz, DMSO) δ 11,40 (br s, 1H) , 11,06 (br s, 1H) , 8, 33 (d, J = = 7,2 Hz, 1H) , 8,23 (d, J = = 3,1 Hz, 1H) , 8,02 (dd, J = 7,9 , 3,1 Hz, 1H) , 7,72 (dd, J = : 14,9, 8,5 Hz, 4H) , 7, 57 - 7,49 (m, 3H) , 7,21 (d, J = 7, 9 Hz, 2H) , 6,31 (s, 1H) , 4,57 - 4 ,54 (m, 1H), 4, 29 - 4,25 ' (m, 1H) , 4,02 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,98 - 3, 93 (m, , 1H) , 3, 83 - 3,79 (m, 1H), 3, 69 - 3, 62 (m, 4H), 2,81 (s, 6H) , 2,7: 1 (t , J = 6,3 Hz, 2H) , 2, 66 (s, 3H), 1,96 - 1, 90 (m, 2H) , 1, 77 - 1, 60 (m, 10H) . Também demonstrou a presença de 0,5 % molar de dioxano MS: [M+H]+=668 (calc=668) (MultiModo+)
Exemplo 111 N—((ls,4s)-4-(2-(4'-(((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-l- il)metil)bifenil-3-iloxi)-5-fluoronicotinamido)ciclohexil)- 5-metilisoxazol-3-carboxamida 249
ácido 5-metilisoxazol-3-carboxílico (0,035 g, 0,27 mmol), N-((ls,4s)-4-aminociclohexil)—2—(4'—(((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-l-il)metil)bifenil-3-iloxi)-5-fluoronicotinamida (0,15 g, 0,25 mmol) e DIPEA (0,173 mL, 0,99 mmol) em DMF (5 mL) e a solução foi agitada à TA durante 20 h. A mistura foi purificada por HPLC de fase inversa com TFA aq/MeCN como eluente para se obter o composto do titulo como um sólido branco. Rendimento: 47 mg !H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,45 (d, J = = 7,9 Hz, 1H) , 8,11 (d, J = 3, 4 Hz, 1H) , 8, 07 (m, 1H) , - 7, 61 (d , J = = 8,2 Ϊ Hz, 2H) , 7,49 (d , J = 5, 3 Hz , 2H) , 7,42 (m, 3H) , 7, 16 (m, 1H) , 6,38 (s, 1H) , 4 ,13 (m, 1H) , 3 , 94 (m, 1H) , 3,79 (s, 2H) , 3,43 (m, 2H) , 3 ,17 (m, 2H) , 2 ,44 (s, 3H) , 2,25 (m, 4H) , 1,92 - 1,66 (m, 8H) , 1,28 (d, J = 6, 9 Hz 6H) MS: APCl (+ve): 641 (M+l).
Exemplo 112 N-((ls, 4s)-4-(5—fluoro-2-(4' — (2-(4-(pirrolidin-1-il)piperidin-l-il)etil)bifenil-3- iloxi)nicotinamido)ciclohexil)- 2-metiltiazol-4-carboxamida 250
Passo (a) terc-butil (ls,4s)-4-(5-fluoro-2-(4'-(2- hidroxieti.1) bifenil-3- iloxi)nicotinamido)ciclohexilcarbamato
Adicionou-se tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) (0,062 g, 0,05 mmol) a uma mistura de terc-butil(ls,4s)-4-(5-fluoro-2-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi)nicotinamido)ciclohexilcarbamato (1,500 g, 2,70 mmol), 2-(4-bromofenil)etanol (0,416 mL, 2,97 mmol) e carbonato de sódio (0,859 g, 8,10 mmol) em água (10,00 mL) e THF (20 mL). A mistura foi aquecida a 70 0 C durante 17 h e então a mistura de reação foi diluída com EtOAc e lavada com água e salmoura saturada. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica (Combi-Flash Companion, lOOg cartucho Biotage SNAP), gradiente de eluição de 20 a 100% de EtOAc em iso-hexano. As frações puras foram evaporadas até à secura para se obter o composto do subtítulo como uma espuma incolor. Rendimento: 1,036 g MS: [M-H]-=548 (MultiModo+)
Passo (b) cloridrato de N-((ls,4s)-4-aminociclohexil)-5-fluoro-2-(4'-(2-hidroxietil)bifenil-3-iloxi)nicotinamida A terc-butil(ls,4s)-4-(5-fluoro-2-(4' -(2- hidroxietil)bifenil-3- 251 iloxi)nicotinamido)ciclohexilcarbamato (1,1 g, 2,00 mmol) em DCM (10 mL) foi adicionado HC1 (4 Molar em dioxano) (10 mL, 40, 00 mmol) . A reação foi agitada à TA durante 2 h. A reação foi concentrada in vacuo e triturada com éter para deixar o composto do subtítulo como um sólido esbranquiçado como o mono sal de HC1. Rendimento: 0,8 g MS: [M+H]+ =450 (MultiModof)
Passo (c) N-((ls,4s)4-(5-fluoro-2-(4'-(2- hidroxietil)bifenil-3-iloxi)nicotinamido)ciclohexil)-2-metiltiazol-4-carboxamida A uma solução de N-( (ls,4s)-4-aminociclohexil)-5-fluoro-2-(4'-(2-hidroxietil)bifenil-3-iloxi)nicotinamida (0,3 g, 0,67 mmol) e ácido 2-metiltiazol-4-carboxílico (0,105 g, 0,73 mmol) em acetonitrilo (2 mL) foi adicionada trietilamina (0,930 mL, 6,67 mmol). A suspensão inicial foi deixada durante 10 minutos para se tornar uma solução. Anidrido cíclico do ácido 1-propanofosfónico, 1,57M em THF (T3P) (0,446 mL, 0,70 mmol) foi então adicionado e a mistura agitada durante 30 minutos. A solução foi diluída com água e extraída com EtOAc. Os orgânicos foram combinados, secos (MgSCb) e concentrados in vacuo para dar o composto do subtítulo como uma espuma branca fofa. Rendimento: 0,33 g MS: [M+H]+ =575 (MultiModof)
Passo (d) metanossulfonato de 2-(3'-(5-fluoro-3-((ls, 4s)-4-(2-metiltiazol-4-carboxamido)ciclohexilcarbamoil)piridin-2-iloxi)bifenil-4-il)etilo A uma solução de N-((ls,4s)-4-(5-fluoro-2-(4'-(2-hidroxietil)bifenil-3-iloxi)nicotinamido)ciclohexil)-2-metiltiazol-4-carboxamida (0,33 g, 0,57 mmol) e piridina (0,093 mL, 1,15 mmol) em DCM (3 mL), foi adicionado cloreto de metanossulfonilo (0, 094 mL, 1,21 mmol) e a reação foi 252 agitada à TA durante 2 h. A mistura de reação foi diluída com 2M de HC1 aquoso e extraída com DCM (3x) e EtOAc (3x). Os produtos orgânicos foram combinados e secos (MgS04) e concentrados para dar um óleo. 0 óleo foi dissolvido em DCM e então iso-hexano foi adicionado até que um sólido foi eliminado. A suspensão foi concentrada in vacuo para dar o composto do titulo como uma espuma esbranquiçada. Rendimento: 0,38 g MS: [M+H]+ =653 (MultiModo+)
Passo (e) N—((ls,4s)—4—(5—fluoro—2—(4'—(2—(4—(pirrolidin—1— il)piperidin-l-il)etil)bifenil-3- iloxi)nicotinamido)ciclohexil)-2-metiltiazol-4-carboxamida A uma solução de metanossulfonato de 2-(3'- (5-fluoro-3-((ls,4s)-4-(2-metiltiazol-4- carboxamido)ciclohexilcarbamoil)piridin-2-iloxi)bifenil-4-il)etilo (0,19 g, 0,29 mmol) em acetonitrilo (2 mL) foi adicionada 4-(pirrolidin-l-il)piperidina (0,112 g, 0,73 mmol) . A mistura foi aquecida a 80 °C no forno de micro-ondas durante 30 min. Mais 4-(pirrolidin-l-il)piperidina (0,112 g, 0,73 mmol) foi adicionada e a reação foi agitada durante mais uma hora a 80 °C. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa numa coluna Waters X-Bridge, utilizando um gradiente de 95-5% de 0,2% de TFA aquoso em acetonitrilo como eluente. As frações contendo o composto desejado foram secas por congelação para proporcionar o composto do título como um sólido branco. Rendimento: 86 mg !H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10,29 - 10,21 (m, \—1 10, 03 - 9, 96 (m, 1H) , 8,35 (d, J = = 7,2 Hz, 1H), 8,26 (d, J = = 3,4 Hz r 1H) , 8,08 - 8,03 (m, 2H) , 7, 64 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7, 59 - 7, 47 (m, 3H) , 7,34 (s, 1H) , 7,31 (s, 1H) , 7, 22 - 7, 17 (m, 1H) , 4,05 - 3, 97 (m, 1H) , 3,91 - 3 , 83 (m, 1H) , 3, 78 - 3, 68 (m, 2H), 3, 13 - 2, 95 ( ;m, 3H) , 2 , 67 (s, 3H) , 253 2,53 - 2,48 (m, 9H) , 2,37 - 2,30 (m, 2H), 2, 07 - 1,83 (m, 5H) , 1,78 - 1, 65 (m, 8H) . MS: [M+H]+=711 (calc=711) (MultiModo+)
Exemplo 113 N-((ls,4s)-4-(2-(4'-(((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-l- il)metil)bifenil-3-iloxi)-5-fluoronicotinamido)ciclohexil)- 4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]piridin-2-carboxamida
Uma solução agitada de N-( (ls,4s)-4-(5-fluoro-2-(4'-formilbifenil-3-iloxi)nicotinamido)ciclohexil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]piridina-2-carboxamida (100 mg, 0,17 mmol) e (2R,6S)-2,6-dimetilpiperazina (29,4 mg, 0,26 mmol) em DCM (10 mL) foi tratada com ácido acético (9,84 pL, 0,17 mmol) seguido por triacetoxiboro-hidreto de sódio (54,7 mg, 0,26 mmol) e agitou-se durante a noite. A mistura foi tratada com mais (2R,6S)-2,6-dimetilpiperazina (15 mg) e triacetoxiboro-hidreto de sódio (22 mg) e agitada durante 6 h. A mistura foi lavada com uma IM de solução de bicarbonato de sódio aguoso seguido por salmoura, foi seca (Na2S04> e evaporada. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase inversa em coluna Gemini-NX C 18 de 5 254 micrómetros 110A 30xl00mm de Axia, usando um gradiente de metanol em 0,1% de TFA aquoso a 30 mL/min como eluente para dar o composto do título na forma de um pó branco.
Rendimento: 94 mg !H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,97 - 8,88 (m, 1H), 8,32 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 8,26 (d, J = 3,1 Hz, 1H) , 8,23 - 8,14 (m, 1H) , 8,05 (dd, J = 7,9, 3,1 Hz, 1H) , 7,66 (d, J = 7,9 Hz, 2H) , 7,54 - 7,51 (m, 2H) , 7,48 - 7,46 (m, 1H) , 7,39 (d, J = 7,9 Hz, 2H) , 7,26 - 7,19 (m, 2H) , 6,34 (s, 1H) , 4,04 (t, J = 6.2 Hz, 2H) , 4,00 - 3, 96 (m, 1H) , 3, 86 - 3, 82 (m, 1H) , 3,72 - 3,68 (m, 1H) , 3,35 - 3,31 (m, 2H) , 3,05 - 3,01 (m, 2H) , 2,75 (t, J = 6, 3 Hz, 2H) , 2,54 - 2,52 (m, 2H obscurecido por DMSO), 2,16 - 2,07 (m, 1H) , 1, 99 - 1, 93 (m, 2H) , 1,80 -1,61 (m, 10H), 1,17 (d, J = 6,7 Hz, 6H) . MS: [M+H]+=680 (calc=680) (MultiModo+)
Exemplo 114 N- ((ls,4s)-4-(5-fluoro-2-(4'-(piperazin-l-ilmetil)bifenil-3-iloxi)nicotinamido)ciclohexil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]piridin-2-carboxamida
H
Uma solução agitada de N-( (ls,4s)-4-(5-fluoro-2-(4'-formilbifenil-3-iloxi)nicotinamido)ciclohexil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]piridina-2-carboxamida (100 mg, 255 0,17 mmol) e terc-butil piperazin-l-carboxilato (48,0 mg, 0,26 mmol) em DCM (10 mL) foi tratada com ácido acético (9,84 pL, 0,17 mmol) seguido por triacetoxiboro-hidreto de sódio (54,7 mg, 0,26 mmol) e agitou-se durante a noite. A mistura foi tratada com mais terc-butil piperazin-l-carboxilato (24 mg, 0,26 mmol) e triacetoxiboro-hidreto de sódio (22 mg) e agitada durante 6 h. A mistura foi lavada com 1M de solução de bicarbonato de sódio aguoso seguido por salmoura, foi seca (Na2S04> e evaporada. O resíduo foi retomado em DCM (20 mL) , tratado com TFA (10 mL, 129,80 mmol) e agitado durante lh. A mistura foi evaporada e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase inversa em coluna Gemini-NX C 18 de 5 micrómetros 110A 30xl00mm de Axia, usando um gradiente de metanol em 0,1% de TFA aquoso a 30 mL/min como eluente para dar o composto do título na forma de um pó branco. Rendimento: 88 mg !h NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,80 - 8, 66 (m, 2H) , 8,33 (d, J = 7, 2 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 3, 1 Hz , 1H), 8,05 (dd, J = 7,9 3, 1 Hz, 1H) , 7,69 (d, J = 7,9 Hz, 2H) , 7 ,55 - 7,50 (m, 3H) 7, 44 (d, , J = 7,7 Hz, 2H) , 7,26 - 7,20 (m, 2H) , 6, 34 (s 1H) , 4,04 (t, J = 6, 2 Hz , 2H), 4,01 - 3,95 (m, 2H), 3, . 89 - 3,81 (m, 2H) , 3, 25 - 3, 14 (m, 4H) , 2,91 - 2, 81 (m, 2H) , 2,75 (t, J = 6,3 Hz, 2H) , 2,54 - 2,52 (m, 2H) , 1, 99 - 1, 93 (m, 2H) , 1, 80 - 1, 61 (m, 10H) . MS: [M+H]+=652,2 (calc=652,3411) (MultiModo+)
Exemplo 115 6-fluoro-N-((ls,4s)-4-(5-fluoro-2-(4'-((3-morfolinopropilamino)metil)bifenil-3- iloxi)nicotinamido)ciclohexil)imidazo[l,2-a]piridin-2-carboxamida 256
Passo (a) 6-fluoro-N-((ls,4s)-4-(5-fluoro-2-(4'- formilbifenil-3-iloxi)nicotinamido)ciclohexil)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida
Uma solução de paládio (II) acetato (0,013 g, 0,06 mmol) e 2-diciclo-hexilfosfino-2',6'-dimetoxi-1,1'-bifenilo (0,047 g, 0,11 mmol) em acetonitrilo (9,45 mL) foi agitada à TA sob azoto durante 15 min. Carbonato de potássio (0,470 g, 3,40 mmol) em água (4,72 mL) foi adicionado seguido por ácido 4-formilfenilborónico (0,255 g, 1,70 mmol) e 6 fluoro-N-((ls,4s)-4-(5-fluoro-2- (3- iodofenoxi)nicotinamido)ciclohexil)imidazo[l,2-a]piridin-2-carboxamida (0,7 g, 1,13 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 80 ° C durante 1 h. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e lavada com água. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de manganésio, filtrada e evaporada para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica usando a coluna de sílica de 100 g da Isco Companion, gradiente de eluição de 3 a 7% de metanol em diclorometano. As frações puras foram evaporadas até à secura para se obter o composto do subtítulo como um sólido amarelo. Rendimento: 0,500 g ΤΗ nmr (400 MHz , CDCI3) δ 10,03 (s, 1—1 8,40 (dd, J = PO 00 3,9 Hz, 1H) , 8 ,10 (s, 1H) , 8,09 - 8,02 (m, 3H) , 7, 90 (S 1H), 7, 88 (s, 1H), 7, 75 (s, 1H) , 7,73 (s, 1H) , 7, 58 (s 1H) , 7,47 - 7,46 (m, 1H) , 7,44 - 7, 40 (m, 1H) , 7,25 - 7,12 257 (m, 3H) , 4,30 - 4,23 (m, 1H) , 2,00 - 1,81 (m, 6H) , 1,76 - 1,65 (m, 2H) . MS: [M+H]+ =596,2 (MultiModo+)
Passo (b) 6-fluoro-N-((ls,4s)-4-(5-fluoro-2-(4'-((3- morfolinopropilamino)metil)bifenil-3- iloxi)nicotinamido)ciclohexil)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida A uma solução agitada de 6-fluoro-N-((ls,4s)-4-(5-fluoro-2-(4'-formilbifenil-3- iloxi)nicotinamido)ciclohexil)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (0,200 g, 0,34 mmol) in DCM (5 mL) foi adicionado ácido acético (0,038 mL, 0,67 mmol). A mistura foi agitada à TA durante 15 min. Triacetoxiboro-hidreto de sódio (0,142 g, 0,67 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada à TA durante 3 dias. A mistura de reação foi diluída com DCM e lavada com carbonato de hidrogénio de sódio saturado. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de manganésio, filtrada e evaporada para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa numa coluna Phenomenex Gemini, utilizando um gradiente de 95-15% de TFA aguoso a 0,2% em acetonitrilo como eluente. As frações contendo o composto desejado foram evaporadas até à secura para se obter o composto do título como um sólido branco. Rendimento: 35 mg !H NMR (400 MHz, cd3od; i δ 8 ,61 - 8,58 (m, 1H), . 8,4 7 (d, J = 7,5 Hz, 1H) , 8,: 30 (s, 1H) , 8, 11 (d, J = 3, 1 Hz, 1H) , 8,06 (dd, J = 7, 5, 3, 8 Hz, 1H) , 7,70 (s, 1H) , 7,68 (S, 1H) , 7, 60 - 7, 55 (m, 1H) , 7,52 - 7,4 9 (m, 3H) , 7,45 - 7,43 (m, 2H) , 7,23 - 7, 1! 3 (m, 1H) , 4,24 (s, 2H) , 4,15 - 4,08 (m, 1H) , 4,08 - 4, 00 (m, 1H) , 3, 98 - 3,77 (m, 2H), 3, 32 - 3,29 (m, 2H) , 3, 23 ( :t, J = 8,4 Hz, 4H) , 3,15 (t, J = 8,4 Hz, 4H) , 2,22 - 2, 12 (m, 2H) , 1 , 90 - 1,71 (m, 8H) . MS: [M+H]+ =724, 2 (MultiModo+) 258
Exemplo 116 N-((ls, 4s)-4-(5-fluoro-2-(4'- (3-(Isopropilamino)propil)bifenil-3- iloxi)nicotinamido)ciclohexil)-5-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida
Um tubo de micro-ondas foi carregado com metanossulfonato de 3-(3'-(5-fluoro-3-((ls, 4s)-4-(5-metilimidazo[1, 2- a]piridin-2-carboxamido)ciclohexilcarbamoil)piridin-2-iloxi)bifenil-4-il)propil (0,2 g, 0,29 mmol), propan-2-amina (0,122 mL, 1,43 mmol) e acetonitrilo (1,5 mL) . A reação foi aquecida no micro-ondas a 80 °C durante 2 h. Esta foi purificada por HPLC para dar o composto do titulo como um sólido branco . Rendimento: 96 mg ΤΗ NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,52 (s, 1H) , 8,46 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 8, 12 - 8,04 (m, 2H), 7 ,75 (dd, J = 8 ,8 , 7,3 Hz, 1H) , 7, 64 (d, J = 9, 0 Hz, 1H) , 7,53 (d, J = 8 ,2 Hz, 2H) , 7,47 (d, J = 5,1 Hz, . 2H) , 7,42 (s, 1H) , 7,27 - 7, 12 (m, 5H) , 4, 18 - 4, 0 9 (m, 1H) , 4,09 - 4,0 1 (m, 1H) , 3, 38 - 3,26 (m, 5H) , 2, 99 (t, J = 8, 1 Hz, 2H) , 2,72 - 2, 67 (m, 1H) , 2,03 - 1,74 (m , 10H), 1,29 (d, J = 6, 7 Hz, 6H) . MS: [M+H]+=663 (calc=663) (MultiModo+) 259
Exemplo 117 6-fluoro-N-((ls,4s)-4-(5-fluoro-2-(4'-(2-(piperazin-1-il)etil)bifenil-3-iloxi)nicotinamido)ciclohexil)imidazo[ 1,2-a]piridin-2-carboxamida
Passo (a) 6-fluoro-N-((ls,4s)-4-(5-fluoro-2-(4'-(2- hidroxietil)bifenil-3- iloxi)nicotinamido)ciclohexil)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida A uma solução agitada de 6-fluoro-N-((ls,4s)-4-(5-fluoro-2-(3-iodofenoxi)nicotinamido)ciclo-hexil)imidazo[1,2-a] piridin-2-carboxamida (0,304 g, 0,49 mmol) em THF (3,81 mL) foi adicionado ácido 4-(2-hidroxietil)fenilborónico (0,09 g, 0,54 mmol) e carbonato de sódio (0,157 g, 1,48 mmol) em água (1,903 mL). A mistura de reação foi agitada à TA sob azoto durante 15 min. Adicionou-se tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) (0,011 g, 9,86 pmol) e a mistura de reação aquecida a 70 °C durante a noite. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e lavada com água. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de manganésio, filtrada e evaporada para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica usando a coluna de sílica de 50 g da Isco Companion, gradiente de eluição de 3 a 7% de metanol em DCM. As 260 frações puras foram evaporadas até à secura para se obter o composto do subtítulo como uma espuma amarela. Rendimento: 0,295 g !H NMR (400 MHz, CDC1 .3) δ 8, 39 (dd, J = 7 , 7, 3, 0 Hz, 1H) , O \—1 OD - 8,05 (m, 3H) , 7,54 - 7,50 (m, 3H) , 7, 4 6 — 7,41 (m, 2H) , 7,38 - 7,37 ' (m, 1H) , 7, 25 - 7,19 (m, 2H) , 7, 17 - 7 ,12 (m, 2H), 4, 29 - 4, 19 (m, 1 H), 4,18 - 4, 09 (m, 1H) , 3 , 88 (t, J = 6, 1 Hz, 2H) , 2, 88 (t , J = 6,1 Hz, 2H) , 1, 99 - 1 ,79 (m, 6H), 1,' 74 - 1, 64 (m, 2H). MS: [M+H]+ = = 612, 2 (MultiModo+)
Passo (b) metanossulfonato de 2-(3'-(5-fluoro-3-((ls,4s)-4-(6-fluoroimidazo[1,2-a]piridine-2- carboxamido)ciclohexilcarbamoil)piridin-2-iloxi)bifenil-4-il)etilo A uma solução agitada de 6-fluoro-N-((ls,4s)-4-(5-fluoro-2-(4' -(2-hidroxietil)bifenil-3- iloxi)nicotinamido)ciclohexil)imidazo[l,2-a]piridin-2-carboxamida (0,295 g, 0,48 mmol) in DCM (6,74 mL) foi adicionada piridina (0,078 mL, 0,96 mmol) e cloreto de metanossulfonilo (0,075 mL, 0,96 mmol). A mistura de reação foi agitada à TA sob azoto durante a noite. A mistura de reação foi diluída com DCM e lavada com 2M de ácido clorídrico. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de manganésio, filtrada e evaporada para se obter o produto bruto. A goma em bruto foi triturada com éter dietílico para se obter um sólido que foi recolhido por filtração e seco ao ar para se obter o composto do subtítulo como um sólido amarelo. Rendimento: 0,200 g !H NMR (400 MHz, CDCI3 ) δ 8,36 (dd, J = 8,2, 3,5 Hz, 1H) , 8, 21 (s, 1H) , 8,19 - 8 ,16 (m, 1H), 8,08 (s, 1H), 8 ,06 ( d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,62- 7, 42 (m, 7H) , 7,28 (s, 1H), 7,22 (d, J =8,2 Hz, 2H), 4,44 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 4,27- 4, 19 (m, 261 1Η) , 3,07 (t, J = 6,5 Hz, 2H) , 2,87 (s, 3H) , 2,04 - 1,50 (m, 8H) . MS: [M+H]+ =690,2 (MultiModo+)
Passo (c) 6-fluoro-N-((ls,4s)-4-(5-fluoro-2-(4'-(2- (piperazin-l-il)etil)bifenil-3- iloxi)nicotinamido)ciclohexil)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida
Adicionou-se a um frasco de micro-ondas metanossulfonato de 2-(3'-(5-fluoro-3-((ls,4s)-4-(6-fluoroimidazo[1,2— a]piridin-2-carboxamido)ciclohexilcarbamoil)piridin-2-iloxi)bifenil-4-il)etilo (0,200 g, 0,29 mmol) e terc-butil-piperazin-l-carboxilato (0,270 g, 1,45 mmol) em acetonitrilo (2 mL). A mistura de reação foi aquecida a 100 °C por micro-ondas durante 4 h. A mistura de reação foi evaporada até à secura e dissolvida novamente em DCM (2 mL) , e TFA (0,894 mL, 11,60 mmol) foi adicionado A mistura de reação foi agitada à TA durante 1 horas e em seguida concentrada para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa numa coluna Waters X-Bridge, utilizando um gradiente de 80-0% de 0,2% de TFA aquoso em metanol como eluente. As frações contendo o composto desejado foram evaporadas até à secura para se obter o composto do título como um sólido branco. Rendimento: 100 mg !H NMR (4 00 MHz , cd3 OD) δ 8 , 62 (t, J = 3, 8 Hz , 1H) , 8,3 (S, 1H) , 8,12 - 8,10 (m , ih: ) , 8,09 - 8, 05 (m, 1H) , 7, 61 7,52 (m, 3H) , 7, , 50 - 7 ,44 (m, 3H) , 7,42 - 7, 40 (m, 1H) 7,30 (s, 1H) , 7, , 28 (s, 1H) , 7 ,18 - 7,15 (m, 1H) , 4, 16 4,08 (m, 1H) , 4, , 06 - 4 , 00 (m, 1H) , 3,52 - 3, 48 (m, 4H) 3,43 - 3, 38 (m, 4H) , 3, 27 - 3, 24 (m , 2H) , 3, 05 2, 98 (m 2H) , 1, 92 L, 70 (m, 8H) • MS : [M+H] + = 680, , 2 . 262
Exemplo 118 N-((ls,4s)-4-(5-fluoro-2-(4'-(3-(piperazin-1-il)propil)bifenil-3-iloxi)nicotinamido)ciclohexil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]piridin-2-carboxamida
Passo (a) N-((ls,4s)-4-(5-fluoro-2-(4'-(3- hidroxipropil)bifenil-3-iloxi)nicotinamido)ciclohexil)- 4.5.6.7- tetrahidropirazolo[1,5-a]piridin-2-carboxamida
Uma solução agitada de diacetoxipaládio (7 mg, 0,03 mmol) e diciclohexil(2',6'-dimetoxibifenil-2-il)fosfina (27 mg, 0,07 mmol) em acetonitrilo (2,5 mL) foi tratada sequencialmente com uma solução de carbonato de potássio (137 mg, 0,99 mmol) em água (2 mL), seguida de N-((ls, 4s)-4-(5-fluoro-2-(3-iodofenoxi)nicotinamido)ciclo-hexil)- 4.5.6.7- tetra-hidropirazolo[1,5-a]piridina-2-carboxamida (200 mg, 0,33 mmol), em seguida, ácido 4 —(3 — hidroxipropil)fenilborónico (84 mg, 0,46 mmol) e aqueceu-se a 70 °C durante 6 h. A mistura foi diluída com EtOAc, lavada com água e com salmoura saturada, foi seca (MgSCb) e evaporada. O resíduo foi purificado sobre 25 g de cartucho Biotage Snap, utilizando um gradiente de 50 a 100% de acetona em iso-hexano para dar o composto do subtítulo como uma espuma branca. Rendimento: 170 mg ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,37 (dd, J = 8,2, 3,1 Hz, 1H) , 8,08 (d, J = 3,1 Hz, 2H) , 7,55 - 7,49 (m, 4H) , 7,37 - 7,35 (m, 1H) , 7,25 - 7,23 (m, 4H) , 7,14 (dt, J = 4,7, 2,4 Hz, 263 1H) , 6,71 - 6,69 (m, 1H) , 6, 47 (s, CD CM S* \—1 - 4,20 (m, 1H) , 4, 11 - 4,05 (m, 1H), 4 ,00 1 [t, J = 6,0 Hz, 2H) , 3, 74 - 3, 68 (m, 2H), 2, 79 - 2,73 (m, 4H) , 2,02 - 1, 95 (m, 2H) , 1, 94 - 1, 80 (m, 10H) , 1, 66 - 1, 60 (m, 2H) .
Passo (b) metanossulfonato de 3-(3'-(5-fluoro-3-((ls,4s)-4-(4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]piridin-2-carboxamido)ciclohexilcarbamoil)piridin-2-iloxi)bifenil-4-il)propilo
Uma solução agitada de N-( (ls,4s)-4-(5-fluoro-2-(4'-(3-hidroxipropil)bifenil-3-iloxi)nicotinamido)ciclo-hexil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]piridin-2-carboxamida (170 mg, 0,28 mmol) e piridina (0,067 mL, 0,83 mmol) e DCM (10 mL) foi tratada com cloreto de metanossulfonilo (0,065 mL, 0,83 mmol) e agitou-se durante o fim de semana. A solução foi diluida com DCM e lavada com 2M de HC1 e salmoura saturada. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e evaporada para dar o composto do subtítulo. !H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,33 (dd, J = 8,7, 2,9 Hz, 1H) , 8,07 (s, 1H), 8,06 (d, J = 3,6 Hz, 1H) , 7,66 - 7,59 (m, 1H), 7,57 - 7,48 (m, 5H), 7,43 - 7,41 (m, 1H), 7,24 (d, J = 7,3 Hz, 2H) , 6,67 (s, 1H) , 4,29 - 4,14 (m, 2H) , 3,00 (s, 3H) , 2,87 (t, J = 6,7 Hz, 2H) , 2,78 (t, J = 8,1 Hz, 2H) , 2,17 - 2,03 (m, 4H) , 1, 95 - 1,70 (m, 10H) . MS: [M+H]+ =690,2 (MultiModo+)
Passo (c) N—((ls,4s)—4—(5—fluoro—2—(4'—(3—(piperazin—1— il)propil)bifenil-3-iloxi)nicotinamido)ciclohexil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]piridin-2-carboxamida
Adicionou-se a um frasco de micro-ondas metanossulfonato de 3-(3'-(5-fluoro-3- ( (ls,4s)-4 - (4,5,6,7-tetrahidropirazolo[l,5-a]piridin-2- carboxamido)ciclohexilcarbamoil)piridin-2-iloxi)bifenil-4- 264 il)propilo (0,09 g, 0,13 mmol) piperazina (0,225 g, 2,61 mmol) em acetonitrilo (1 mL) . A mistura de reação foi agitada a 100 °C em micro-ondas durante 30 min. A mistura de reação foi concentrada para dar o produto bruto que foi purificado por HPLC preparativa numa coluna Phenomenex Gemini utilizando um gradiente de 95-15% de solução aquosa de 0,2% de TFA em metanol como eluente. As frações contendo o composto desejado foram evaporadas até à secura para se obter o composto do titulo como um sólido branco.
Rendimento: 0,043 g !H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,12 (d, J = 2,4 Hz, 1H) , 8,07 (dd, J = 9,2 , 2,4 Hz, 1H) , 7,52- -7,46 (m, 5H) , 7,39 (s, 1H) 7,23 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,1 6-7 r 12 (m, 1H) , 6, 38 (s 1H) , 4, 14 - 4,09 (m, 1H) , 4,01 (t, J = 6,1 Hz, 2H) , 3, 98 3, 91 (m, ih; 1, 2,92 - 2, 64 (m, 9H) , 2, 03 - 1, 95 (m, 2H) 1, 93 - 1, 63 (m, 10H) . MS: [M+H] + = 680,3 (MultiModo+)
Exemplo 119 N-((ls,4s)-4-(2-(4'-((dimetilamino)metil)-2'-(morfolinometil)bifenil-3-iloxi)-5- fluoronicotinamido)ciclohexil)-2-metiltiazol-4-carboxamida
(a)
Passo 4-hidroxi-N-metoxi-N-metil-3- (morfolinometil)benzamida 265 EDCI (4,44 g, 23,18 mmol) foi adicionado em porções a uma solução de ácido 4-hidroxi-3-(morfolinometil)benzoico (5 g, 21,07 mmol), N,O-dimetil-hidroxilamina (2,67 g, 27,40 mmol), DIPEA (4,05 mL, 23,18 mmol) e HOBt (3,55 g, 23,18 mmol) em DMF (25 mL) enquanto se mantinha a temperatura abaixo de 10 0 C. A mistura foi agitada durante 48 h, diluída com EtOAc (200 mL), lavada com NaHCCh saturado (200 mL) , água (2 x 100 mL) e salmoura, secou-se (Na2SC>4) , filtrou-se e evaporou-se in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica com EtOAc como eluente para dar o composto do subtítulo como uma espuma incolor.
Rendimento: 3,20 g 3Η NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,63 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 7,47 (s, 1H) , 6,81 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 3,82 - 3,71 (m, 4H) , 3,75 (s, 2H) , 3,57 (s, 3H) , 3,34 (s, 3H) , 2, 67 - 2,50 (m, 4H) . MS: APCl (+ve): 281 (M+l).
Passo (b) 4-hidroxi-3-(morfolinometil)benzaldeído hidreto de cloreto de bis (ciclopentadienil)zircónio (4,29 g, 16,27 mmol) foi adicionado em porções ao longo de 10 min a uma solução de 4-hidroxi-N-metoxi-N-metil-3-(morfolinometil)benzamida (3,8 g, 13,56 mmol) em THF (50 mL) , sob N2, mantendo a temperatura abaixo de 20 °C.
Agitou-se durante 2 h, extinguiu-se com solução saturada de tartarato de sódio e de potássio, extraiu-se com EtOAc (3 x 100 mL) , lavou-se com mais tartarato de potássio e sódio saturado e salmoura, secou-se (Na2S04) , filtrou-se e evaporou-se in vacuo. Foi purificado por cromatografia flash com EtOAc como eluente para dar o composto do subtítulo como um óleo incolor. Rendimento: 2,1 g !H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 9,82 (s, 1H) , 7,72 (m, 1H) , 7,58 3,70 (m, 4H) (m, 1H), 6,93 (d, J = 8,7 Hz, 1H) , 3,85 - 3,80 (s, 2H) , 2,71 - 2,49 (m, 4H) . 266 MS: APCl (+ve): 222 (M+l).
Passo (c) 4-formil-2-(morfolinometil)fenil trifluorometanossulfonato N-feniltrifluorometanossulfonimida (5,09 g, 14,24 mmol) foi adicionada a uma solução de 4-hidroxi-3-(morfolinometil)benzaldeido (2,1 g, 9,49 mmol) e trietilamina (3,97 mL, 28,47 mmol) em DCM (20 mL) arrefecida a 0 °C. A mistura foi deixada atingir a TA e agitou-se durante mais 16 h. A solução foi lavada com água e salmoura, foi seca (Na2SC>4) , filtrada e evaporada in vacuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia com 30% de EtOAc/iso-hexano como eluente para dar o composto do subtítulo como um óleo incolor. Rendimento: 3,17 g !H NMR (400 MHz, CDCla) δ 10,05 (s, 1H) , 8,02 (d, J = 2,2 Hz, 1H) , 7, 90 (dd , J = 8,3, 2,2 Hz, 1H) , 7,44 (d, J = 8,4 Hz, 7H) , 3, 71 (m, 4H) , 3, 62 (s, 2H), 2,48 (m, 4H). MS: APCl (+ve): 354 (M+l).
Passo (d) terc-butil (ls,4s)-4-(5-fluoro-2-(4'-formil-2'- (morfolinometil)bifenil-3- iloxi)nicotinamido)ciclohexilcarbamato
Uma solução de carbonato de potássio (2,426 g, 17,55 mmol) em água (30 mL) , 4-formil-2-(morfolinometil)fenil trifluorometanossulfonato (2,481 g, 7,02 mmol) e terc-butil (ls, 4s) -4-(5-fluoro-2-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi)nicotinamido)ciclohexilcarbamato (3,25 g, 5,85 mmol) foram adicionados sequencialmente a uma solução agitada de acetato de paládio (II) (0,131 g, 0,59 mmol) e S-Phos (0,480 g, 1,17 mmol) em acetonitrilo (50 mL) e aqueceu-se a 70 °C durante 2 h. A mistura foi arrefecida à TA, extraída com EtOAc, lavada com água e salmoura, seca (MgS04) , filtrada e evaporada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica com 30% EtOAc / iso- 267 hexano como eluente para dar o composto do subtítulo como uma espuma castanha. Rendimento: 2,3 g !H NMR (400 MHz, CDC13) δ 10,07 (s, 1H) , 8,37 (m, 1H) , 8,06 (d, J = = 3,1 Hz, 1H) , • 8, 00 (m, 1H) , 7,96 (d, CM OO II Hz, 1H) , - 7, 85 (m, 1H) , 7, , 55 (t r J = 8,0 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,36 (m, 1H) f 7 , 30 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 4,49 (m, 1H) , 4,17 (m, 1H) , 3, 63 (m, 1H) , 3,58 (m, 4H) , 3,49 (S, 2H) , , 2, 36 (m, 4H) , r 1, 88 - -1, 4 6 (m , 8H) , 1,42 (s , 9H) . MS: APCI (+ve): 633 (M+l).
Passo (e) N-((ls,4s)-4-aminociclohexil)-2-(4'- ((dimetilamino)metil)—2'—(morfolinometil)bifenil-3-iloxi)-5-fluoronicotinamida A uma solução de terc-butil (ls,4s)-4- (5-fluoro-2-(4'-formil-2'-(morfolinometil)bifenil-3- iloxi)nicotinamido)ciclohexilcarbamato (1,2 g, 1,90 mmol) em DCM (300 mL) foi adicionada dimetilamina (1,832 mL, 3,79 mmol) 2,07M em MTBE. A mistura foi deixada a agitar à TA durante 30 min antes de ácido acético (0,217 mL, 3,79 mmol) ter sido adicionado, seguido de triacetoxiboridrato (0,804 g, 3,79 mmol) . A reação foi agitada à TA durante 20 h. a Reação foi extinta com 2M de HC1 aquoso (300 mL), extraída com EtOAc, lavada com água e salmoura, seca (Na2S04) e evaporada in vacuo. A lavagem ácida removeu parcialmente o grupo BOC e consequentemente a maior parte do produto estava na fase aquosa sendo subsequentemente basificada com 2M de NaOH aquoso e extraída com EtOAc. Todo os estratos orgânicos foram combinados, secos (MgS04) , e concentrados in vacuo. O resíduo foi dissolvido em DCM (15 mL) e HC1 4M em dioxano (8 mL, 32,00 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 30 min. Os solventes foram removidos in vacuo e o resíduo triturado com éter dietílico até que um sólido foi obtido. O sólido foi recolhido por filtração 268 para dar o composto do subtítulo como um sólido branco.
Rendiment o: 0, 952 g !H NMR (300 MHz, DMSO) δ 11,0 5 (s, 1H) , 8 ,37 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 3 ,1 Hz, 1H) , 8,15 (m, , 3H) , 8, 05 (dd, J = 8,1, 3,1 Hz, 1H) , 7 ,74 (d, J = 7,9 Hz, 1H) , 7 ,56 ( t, J = 7,9 Hz, 1H) , 7, 47 (d, J = 7, 9 Hz, 1H), 7, 33 (m, 1H) , 7,25 (m, 2H), 4,35 (m, 4H) , 4,01 - 3, 68 (m, 5H) , 3,15 (m, 2H) , 2,85 (m, 2H) , 2,78 (s, 3H) , 2 ,76 (s, 3H), 1, 93 - 1,56 (m, 8H) . MS: [M+H]+=562 (calc=562) (MultiModo+)
Passo (t) N-((ls,4s)-4-(2-(4'-((dimetilamino)metil)-2'-(morfolinometil)bifenil-3-iloxi)-5-fluoronicotinamido) ciclohexil)-2-metiltiazol-4-carboxamida HATU (116 mg, 0,30 mmol) foi adicionado numa única porção a N-((ls,4s)-4-aminociclo-hexil)-2-(4'-((dimetilamino)metil)-2'-(morfolinometil)bifenil-3-iloxi)-5-fluoronicotinamida (170 mg, 0,25 mmol), ácido 2-metiltiazol-4-carboxílico (39,9 mg, 0,28 mmol) e DIPEA (0,221 mL, 1,27 mmol) em DMF (2 mL) a 25 °C sob atmosfera de azoto. A solução resultante foi agitada a 25 °C durante 2 h. A reação foi diluída com metanol (2 mL) e acidificada com HC1. A reação em bruto foi então purificada por HPLC de fase inversa 95/05 MeOH / TFA. 0 composto do título foi obtido na forma de um sólido branco após secagem por congelamento. Rendimento: 90 mg !H NMR (300 MH z, DMSO) δ 8 , 37 (d, J = = 6, 9 Hz , 1H) , 8,28 (d J = 2,9 Hz, , 1H) , 8,09 (s, 1H), 8,05 (dd, J = 7,9, 2,9 Hz 1H) , 7,78 (s, 1H), 7, 66 - 7,52 (m, 3H) , 7, 46 (d, J = 7, Hz, 1H), 7, , 30 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,22 (m, 2H) , 4,33 (S 6H) , 3, 99 (s, 1H), 3, , 88 (s, 1H), 3 , 65 (s, 4H) , 2,79 (S 8H) , 2, 68 ( S, 3H) , 1,6 9 (m , 8H) . MS: [M+H]+= = 687 (calc=687) (MultiModo+)
Exemplo 120 269 Ν-((ls,4s)-4-(1, 5-dimetil-lH-pirazol-3- carboxamido)ciclohexil)-2-(4'-((dimetilamino)metil)-2'— (morfolinometil) bifenil-3-iloxi)-5-fluoronicotinamida
HATU (116 mg, 0,30 mmol) foi adicionado numa única porção a N-((ls,4s)-4-aminociclo-hexil)— 2 —(4' — ((dimetilamino)metil)-2'-(morfolinometil)bifenil-3-iloxi)-5-fluoronicotinamida (170 mg, 0,25 mmol), ácido 1,5-dimetil-lH-pirazol-3-carboxilico (39,1 mg, 0,28 mmol) e DIPEA (0,221 mL, 1,27 mmol) em DMF (2 mL) a 25 °C sob atmosfera de azoto. A solução resultante foi agitada a 25 °C durante 2 h. A reação foi diluída com metanol (2 mL) e acidificada com HC1. A reação em bruto foi então purificada por HPLC de fase inversa 95/05 MeOH / TFA. O composto do titulo foi obtido na forma de um sólido branco após secagem por congelamento. Rendimento: 132 mg !H ; NMR (300 MHz, DMSO) δ 8,36 (d, J = = 7,1 Hz, 1H) , 8, 28 (d, j = = 3,1 Hz, , 1H), 8,05 (dd, J = 8,0, 3, 0 Hz, 1H) , 7, 77 (s, 1H) , 7,67 - - 7,52 (m, 3H), 7, 48 (d, J = 7, 9 Hz, 1H) , 7 , 22 (m, 3H), 6, \—1 w o 4,33 (: 3, 6H), 3, 96 (s, 1H) , 3, 84 (s, 1H) , 3,75 (s, 3H), 3, 66 (s, 4H) , 2 ,79 (s, 8H) , 2, 26 (s, 3H) , 1,70 ( m, 8H) . MS: [M+H]+=684 (calc=684) (MultiModo+) 270
Exemplo 121 6-fluoro-N-((ls,4s)-4-(5-fluoro-2-(4'-(3-(piperazin-1-il)propil)bifenil-3- iloxi)nicotinamido)ciclohexil)imidazo[l,2-a]piridin-2-carboxamida
Passo (a) 3-(4-bromofenil)propan-l-ol A uma solução agitada de ácido 3-(4-bromofenil)propanoico (7 g, 30,56 mmol) em THF (50,9 mL) a -10 °C foi adicionado complexo de tetrahidrofurano borano (1M em THF) (153 mL, 152,79 mmol) gota a gota ao longo de 1 h, mantendo a temperatura abaixo de 0 °C. A mistura de reação foi deixada aquecer até à TA durante a noite, em seguida arrefeceu-se até 5 °C e foi extinta com MeOH (50 mL) . A mistura de reação foi agitada à TA durante lhe depois concentrada para dar um óleo. O óleo foi repartido entre éter (120 mL) e 2M de NaOH (60 mL) . A camada orgânica foi então lavada com água (60 mL) e salmoura, secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e evaporou-se para se obter o composto em subtítulo. Rendimento: 6,17 g χΗ NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,40 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 7,07 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 3,66 (t, J = 6,3 Hz, 2H) , 2,67 (t, J = 7,5 Hz, 2H) , 1, 90 - 1,82 (m, 2H) .
Passo (b) metanossulfonato de 3-(4-bromofenil)propilo 271 A uma solução agitada de 3-(4-bromofenil)propan-l-ol (6,17 g, 28,69 mmol) em diclorometano (40 mL) foi adicionada trietilamina (4,80 mL, 34,42 mmol) e cloreto de metanossulfonilo (2,68 mL, 34,42 mmol). A mistura de reação foi agitada à TA sob azoto durante a noite. A mistura de reação foi evaporada até à secura e repartiu-se entre EtOAc (50 mL) e água (25 mL) , a porção aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 25 mL) . As fases orgânicas combinadas foram lavadas com ácido clorídrico 2M (2 x 25 mL) e salmoura saturada (25 mL). A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e evaporada para se obter o composto em subtítulo. Rendimento: 8,60 g ΤΗ NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,42 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 7,07 (d, J = 8,0 Hz, 2H) , 4,22 (t, J = 6,5 Hz, 2H) , 3,00 (s, 3H) , 2,71 (t, J = 8,0 Hz, 2H) , 2,09 - 2,01 (m, 2H) .
Passo (c) terc-butil 4-(3-(4-bromofenil)propil)piperazin-l-carboxylato A uma solução agitada de metanossulfonato de 3 — (4 — bromofenil)propilo (4,2 g, 14,33 mmol) em acetonitrilo (33,2 mL) foi adicionado terc-butil-piperazina-1-carboxilato (3,47 g, 18,62 mmol) e trietilamina (2,60 mL, 18, 62 mmol) . A mistura de reação foi aquecida a 75 °C durante a noite. A mistura de reação foi evaporada até à secura e dissolvida novamente em EtOAc (40 mL) , e lavada com 2:8 de uma solução saturada de salmoura: água (45 mL). A fase aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 25 mL) , e os compostos orgânicos foram combinados lavados com 2: 8 de solução saturada de salmoura: água (2 x 45 mL) e salmoura saturada (25 mL). A fase orgânica foi seca sobre sulfato de manganésio, filtrada e evaporada para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica usando a coluna de sílica de 50 g da Isco Companion, gradiente de eluição de 30 a 50% de EtOAc em 272 diclorometano. As frações puras foram evaporadas até à secura para se obter 0 composto do subtítulo como uma espuma amarela. Rendimento: 2,4 g !H NMR (400 MHz , CDCI3) δ 7,39 (d, J = 10,4 Hz, 2H), 7,05 (d, J = 8,3 Hz, 2H) , 3,43 (t, J = 5,4 Hz, 4H) , 2,59 (t, J = 7,8 Hz, 2H) , 2,38 - 2,31 (m, 6H) , 1,78 (quinteto, J = 7,4
Hz, 2H), 1,46 (s, 9H). MS: [M+H]+ =383,0 (MultiModo+)
Passo (d) terc-butil 4-(3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-l, 3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)propil)piperazin-l-carboxylato
A uma solução agitada de terc-butil 4-(3-(4-bromofenil)propil)piperazina-l-carboxilato (2,4 g, 6,26 mmol) em acetonitrilo (12 mL) foi adicionada trietilamina (2,62 mL, 18,78 mmol) e Pd- 118 (0,122 g, 0,19 mmol). A mistura de reação foi agitada à TA sob azoto durante 10 min. 4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolano (1,363 mL, 9,39 mmol) foi adicionado e a mistura de reação aquecida foi a 80 °C durante 1 h. A mistura de reação foi evaporada até à secura e redissolvida em EtOAc e lavada com água e salmoura saturada. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de manganésio, filtrada e evaporada para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em silica usando a coluna de silica de 100 g da Isco Companion, gradiente de eluição de 40 a 100% de EtOAc em iso-hexano. As frações puras foram evaporadas até à secura para se obter o composto do subtítulo como um óleo castanho. Rendimento: 0,9 g ΤΗ NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,72 (d, J = 7,1 Hz, 2H) , 7,21 - 7,16 (m, 2H) , 3, 45 - 3,40 (m, 4H) , 2,67 - 2,61 (m, 2H) , 2,39 - 2,32 (m, 6H) , 1, 86 - 1, 77 (m, 2H) , 1,45 (s, 9H) , 1,24 (s, 12H). MS: [M+H]+ =431,2 (MultiModo+) 273
Passo (e) terc-butil 4-(3-(3'-(3-((ls,4s)-4- aminociclohexilcarbamoil)-5-fluoropiridin-2-iloxi)bifenil-4-il)propil)piperazin-l-carboxilato A uma solução de N-((ls,4s)-4-aminociclo-hexil)-5-fluoro-2-(3-iodofenoxi)nicotinamida (1,587 g, 3,49 mmol) e terc-butil 4-(3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenil)propil)piperazin-l-carboxilato (1,5 g, 3,49 mmol) em THF (22,85 mL) foi adicionado carbonato de sódio (0,584 mL, 13,94 mmol), água (11,42 mL) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) (0,201 g, 0,17 mmol). A mistura foi aquecida a 80 °C durante 36 h. A mistura foi arrefecida, vertida em água e os produtos orgânicos extraídos em EtOAc (2x) . Os estratos foram combinados, secos e evaporados para dar um óleo. Este foi purificado por cromatografia em coluna (eluente = 4% 7N NH3 em metanol / DCM) para dar o composto em subtítulo como um óleo. Rendimento: l,5g MS: [M+H]+ =632,43 (MultiModo+)
Passo (f) 6-fluoro-N-((ls,4s)-4-(5-fluoro-2-(4'-(3- (piperazin-l-il)propil)bifenil-3- iloxi)nicotinamido)ciclohexil)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida A uma solução de terc-butil 4-(3-(3'-(3-((ls, 4s)-4-aminociclohexilcarbamoil)-5-fluoropiridin-2-iloxi)bifenil-4-il)propil)piperazina-l-carboxilato (150 mg, 0,24 mmol) em acetonitrilo (2 mL) foi adicionado ácido 6-fluoroimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxílico, cloridrato (51,4 mg, 0,24 mmol) e trietilamina (0,331 mL, 2,37 mmol). Anidrido cíclico do ácido 1-propanofosfónico, 1,57M de solução em THF (0,159 mL, 0,25 mmol) foi então adicionado e a mistura foi agitada à TA durante 1 h. A mistura foi vertida em NaHCCb sat (aq) e os produtos orgânicos extraídos com EtOAc (2x) . Os estratos foram combinados, 274 secos (MgSC>4) e evaporados para dar um residuo. Este foi dissolvido em DCM (2 mL), ao qual TFA (2 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada à TA durante 20 min. Os solventes foram removidos in vacuo e o residuo dissolvido em metanol e purificado utilizando cromatografia preparativa de fase inversa utilizando eluente = TFA (aq) / MeOH) . As frações apropriadas foram combinadas e evaporadas para se obter um residuo que, com a trituração com éter, deu um sólido. O sólido foi seco durante a noite sob vácuo a 40°C para se obter o composto do titulo. Rendimento: 64 mg !H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,57 (t, J = 3,1 Hz, 1H) , 8,47 (d, J = 7,2 Hz , 1H) , 8,28 (s , 1H) , 8,12 - 8, 05 (m, 2H) , 7,59 - 7, r 44 (m, 5H) , 7,43 - 7, 37 (m, 2H) , 7,21 (d, J = = 8,2 Hz, 2H) , 7,18 - - 7, 12 (m, 1H) , 4, 15 - 4, 10 (m, 1H) , 4, , 05 - 4,00 (m, 1H) , 3, 48 - - 3,44 (m, , 4H) , 3, 35 - 3, 31 (m, 4H) , 3,05 - 2, r 99 (m, 2H) , 2,69 (t, J = 7,4 Hz, 2H) , 2,05 - 1, 96 (m, 2H) , 1, 92 - 1,70 (m, 8H). MS: [M+H] +=6 94 (calc= :694) (MultiModot)
Exemplo 122 N-((ls,4s)-4-(2-(4'-(((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-l-il)metil)-2'-(morfolinometil)bifenil-3-iloxi)-5-fluoronicotinamido)ciclohexil)-6-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida
275
Passo (a) terc-butil (ls, 4s)-4-(2-(4'-(((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-l-il)metil)-2'-(morfolinometil)bifenil-3-iloxi)-5-fluoronicotinamido)ciclohexilcarbamato
Terc-butil (ls,4s)-4- (5-fluoro-2-(4'-formil-2'- (morfolinometil)bifenil-3- iloxi)nicotinamido)ciclohexilcarbamato (1,0 g, 1,58 mmol) e (2S, 6R)-2,6-dimetilpiperazina (0,361 g, 3,16 mmol) foram agitados em DCM (30 mL) durante 15 min. Ácido acético (0,181 mL, 3,16 mmol) seguido de triacetoxiboridrato (0,670 g, 3,16 mmol) foram adicionados, e a reação foi agitada por mais 20 h. A reação foi extinta com 2M de HC1(30 mL) , extraída com EtOAc, lavada com água e salmoura, seca (Na2SC>4) e evaporada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica com 5% de MeOH/DCM como eluente para dar o composto do subtítulo como um sólido branco. Rendimento: 1,05 g !H NMR (300 MH z, l—1 o Q O 0 δ 8, 36 (m, 1H) , 8, 06 (d, J = 3,2 Hz, 1H) , 8, 02 (d, J = : 7, 7 Hz, 1H) f 7, 50 (t, J = = 7,8 Hz, 1H) , v, 38 (m, 2H) , 7, 35 (m, 1H) , 7 , 30 (m, 1H) , 7,27 (m, 3H) , v, 14 (m, 1H) , 4, 49 (m, 1H) , 4 ,16 (m, 1H) , 3, 55 (m, 8H) , 3, 41 (s, 2H) , 3, 01 (m, 2H) , 2 , 80 (m, 2H) , 2,33 (m, 4H) , i, 88 - 1, 43 (m, 8H) , 1, 42 (s, 9H) , 1, 10 (d, • J = 6, 6
Hz, 6H) . MS: APCl (+ve): 731 (M+l).
Passo (b) cloridrato de N-((ls,4s)-4-aminociclohexil)-2-(4' -(((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-l-il)metil)-2' -(morfolinometil)bifenil-3-iloxi)-5-fluoronicotinamida HC1 / dioxano (10 mL, 329, 12 mmol) foi adicionado a uma solução de terc-butil (ls, 4s)-4-(2-(4'-(((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-l-il)metil)-2'-(morfolinometil)bifenil-3-iloxi)-5-fluoronicotinamido)ciclohexilcarbamato (1,0 g, 1,37 mmol) em DCM (20 mL) e agitou-se durante 2 h. 276
Evaporou-se in vacuo para dar o composto do subtítulo como um sólido branco. Rendimento: 1,1 g !H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8, 38 (d, J = 6,4 Hz, \—1 8,28 (d, J = 3, 4 Hz, \—1 8,22 - 8, 14 i [m, 1H) 1 \—1 co 8,03 (m, 2H) , co > o m, 5H) , V ,76 - 7, 65 (m, r 1H) , 7,56 (t, J = i—1 CO Hz, 1H) , 7 , 45 (d , J i—1 OO II Hz r 1H) , 7, 31 \—1 7,21 (m, 2H) , 4,46 - 4,07 (m, 3H) , 4,0 0 - 3, 04 (m, 12H), 2, 85 - 2, 66 (m, 4H) , 1, 93 - 1,56 (m, 8H) , 1,30 (d, J = 6,8 Hz, 6H) . MS: APCl (+ve): 631 (M+l).
Passo (c) N-((ls,4s)-4-(2-(4' — (((3S,5R)-3,5— dimetilpiperazin-l-il)metil)-2'-(morfolinometil)bifenil-3-iloxi)-5-fluoronicotinamido)ciclohexil)-2-metiltiazol-4-carboxamida
Adicionou-se HATU (0,113 g, 0,30 mmol) a uma solução de HC1 de N-((ls,4s)-4-aminociclohexil)-2-(4'-(((3S,5R)-3,5- dimetilpiperazin-l-il)metil)-2'-(morfolinometil)bifenil-3-iloxi)-5-fluoronicotinamida (0,2 g, 0,27 mmol), ácido 6-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxílico (0,064 g, 0,30 mmol) e DIPEA (0,236 mL, 1,35 mmol) em DMF (5 mL) e a solução foi agitada à TA durante 20 h. A mistura foi purificada por HPLC de fase inversa com TFA aq/MeCN como eluente para se obter o composto do título como um sólido branco. Rendimento: 203 mg !H NMR (400 : MHz, CD3OD) δ 8, 73 (m, 1H) r 8,45 (s, 1H) , 8,13 (d, J = = 3,3 Hz, 1H), 8, 04 ( m, 1H) , 7, 81 (m, 1H) , 7,71 (m, 1H) , 7, 60 (m , 3H), 7,42 (d, J = = 7( , 9 Ης ' r 1H) , 7,32 (m, 1H) , 7,21 (ir i, 1H) , 7,18 (m, 1H) , 4, 43 (s, 2H), 4, 15 - 4,02 (m, 2H) , 4, 07 (s , 2H) , 3,87 - 3, , 64 (m, . 4H) r 3,56 (m, 2H) , 3, 38 (m, 2H) , 3,3: 1 - 3,09 (m, 2H) , 2 , 98 - 2, ,75 (m, 2H) , 2, 66 (t, J = 12, 7 Hz, 2H) , 1,97 - - 1,7 5 ( m, 8H) , 1, 32 (d, J = 6,3 Hz, 6H) . MS: APCl (+ve): 793 (M+l). 277
Exemplo 123 N-((ls,4s)-4-(2-(4'-(((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-l-il)metil)-2'-(morfolinometil)bifenil-3-iloxi)-5-fluoronicotinamido)ciclohexil)-5-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida
Adicionou-se HATU (0,113 g, 0,30 mmol) a uma solução de HC1 de N-((ls,4s)-4-aminociclohexil)-2-(4'-(((3S,5R)-3,5- dimetilpiperazin-l-il)metil)-2'-(morfolinometil)bifenil-3-iloxi)-5-fluoronicotinamida (0,2 g, 0,27 mmol), ácido 5-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxilico (0,052 g, 0,30 mmol) e DIPEA (0,236 mL, 1,35 mmol) em DMF (5 mL) e a solução foi agitada à TA durante 20 h. A mistura foi purificada por HPLC de fase inversa com TFA aq/MeCN como eluente para se obter o composto do título como um sólido branco. Rendimento: 253 mg !H NMR (400 MH lz, CE >3OD) δ 8 ,73 (s, 1 H) , 8,12 (d, , J = 3, 3 Hz, 1H), 8,03 (m, 1H) , 7,89 (m, 1H), 7,84 (m, 1H) , 7, 74 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 7 ,59 (m, 2H) , 7,44 (d, J = = 8,3 Hz r 1H) , 7,32 (m, 2H) , 7,2 ! 0 (m, 2H) , 4,4 4 (s, 2H) , 4, , 17 - 4, 05 (m, 4H) , 4,14 (s, 2H ) , 3, 87 - 3, 66 (m, 4H) , 3, 64 - 3, 55 (m, 2H) , 3,44 (m, 2H ) , 3,31 - 3,09 (m, 2H) , 2, 99 - 2, 81 (m, 2H) , 2,79 (s, 3H) r 2,77 (m, 2H) , . 2,00 - 1 , 80 (m, 8H) r 1,33 (d, J = 6,9 Hz , 6H) • MS : APCl (+ve) : 7 89 (M+l).
Exemplo 124 278 Ν-((ls, 4s)-4-(2-(4'- (((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-l-il)metil)-2'-(morfolinometil)bifenil-3-iloxi)-5-fluoronicotinamido)ciclohexil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]piridin-2-carboxamida
Adicionou-se HATU (0,113 g, 0,30 mmol) a uma solução de N-((ls,4s)-4-aminociclohexil)-2- (4'- (((3 S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-l-il)metil)-2'-(morfolinometil)bifenil-3-iloxi)-5-fluoronicotinamida (0,2 g, 0,27 mmol), ácido 4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]piridin-2-carboxílico (0,049 g, 0,30 mmol) e DIPEA (0,236 mL, 1,35 mmol) em DMF (5 mL) e a solução foi agitada à TA durante 20 h. A mistura
foi purificada por HPLC de fase inversa com TFA aq/MeCN como eluente para se obter o composto do titulo como um sólido branco. Rendimento: 144 mg !H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,12 (d, J = 3,1 Hz, 1H) , 8,06 (m, 1H) , 8,03 (m, 1H) , 7,68 (m, I H) , 7,60 (t, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,46 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,33 (m, 1H) , 7,24 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,21 (m, 1H), 6,41 (s, 1H), 4,47 (s, 2H), 4,46 (s, 2H), 4,09 (t, J = 6,3 Hz, 2H) , 3,97 (m, 1H) , 3,86 - 3.75 (m, 6H) , 3,71 (m, 2H) , 3,34 - 3,18 (m, 4H) , 2,97 - 2.75 (m, 2H) , 2,79 (t, J = 6,7 Hz, 2H) , 2,03 (m, 2H) , 1,91 - 1,67 (m, 12H) , 1,40 (d, J = 6,4 Hz, 6H) . MS: APCI (+ve): 779 (M+l).
Exemplo 125 279 Ν-((ls,4s)-4-(2-(3'-(((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-l-il)metil)-4'-hidroxibifenil-3-iloxi)-5- fluoronicotinamido)ciclohexil)pirazolo[l,5-a]pirimidin—3-carboxamida
Ácido pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (0,031 g, 0,19 mmol) foi dissolvido em acetonitrilo (5 mL), em seguida, DIPEA (0,067 mL, 0,38 mmol) e HATU (0,073 g, 0,19 mmol) foi adicionado, depois, agitado durante 20 min. Foi adicionado a uma solução agitada de cloridrato de N-( (ls,4s)-4-aminociclohexil)-2-(3'-(((35, 5R)-3, 5-dimetilpiperazin-l-il)metil)-4'-hidroxibifenil-3-iloxi)-5-fluoronicotinamida (presumido tri-) (0,120 g, 0,18 mmol) em acetonitrilo (5 mL) e DIPEA (0,064 mL, 0,37 mmol) . A mistura de reação foi agitada durante a noite, em seguida, 880 amoníaco aquoso (2 mL) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada durante 4 h. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e lavada com água e salmoura saturada. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa numa coluna Sunfire, utilizando um gradiente de 95-5% de 0,1% de TFA aquoso em metanol como eluente. As frações contendo o composto desejado foram evaporadas até à secura para se obter o composto do título como um sólido branco. Rendimento: lOOmg 280 NMR ( 400 MHz, DMSO) δ 9,30 (dd, J = 7,0, 1 , 6 Hz, \—1 8,58 (dd , J = 4,2, 1,5 Hz, 1H) , 8,55 (s, 1H) , 8 ,48 (d, J = 7,5 Hz f 1H) , 8,24 (d, J = 3,1 Hz, 1H) , i 3,03 (dd, J = 8,0, 3,1 Hz r 1H) , 7, 91 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7, 55 - 7, 50 (m, 1H) , 7,49 - 7 ,36 (m, 4H) , 7,19 (dd, J = 7, 0 , 4 ,2 Hz, 1H) , 7, 15 - í—1 \—1 ( m, 1H) , 6,89 (d, J = 8, ,5 Hz, 1H) , 4,05 - 3,77 (m, 4H) , 3 ,4 5 - 3,30 (m, 2H) , 3,28 - 3,13 (m , 2H) , 1,82 - 1, 63 (m, 8H) , 1,18 (d, J = 6,4 Hz, 6H) . Restantes protoes obscurecidos pelo solvente. MS: [M+H]+=693 (calc=693) (MultiModo+)
Exemplo 126 N-((ls,4s)-4-(1,5-dimetil-lH-pirazol-3-carboxamido)ciclohexil)-2-(3'-(3-((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-l-il)propil)bifenil-3-iloxi)-5-fluoronicotinamlda
Passo (a) N—((ls,4s)4—(1,5—dimetil—1H—pirazol—3— carboxamido)ciclohexil)-5-fluoro-2-(3'-(3-hidroxipropil)bifenil-3-iloxi)nicotinamida A uma solução agitada de N-( (ls,4s)-4-(1,5-dimetil-lH-pirazol-3-carboxamido)ciclohexil)-5-fluoro-2-(3-iodofenoxi)nicotinamida (0,350 g, 0,61 mmol) em THF (4,04 mL) foi adicionado ácido 3-(3-hidroxipropil)fenilborónico (0,120 g, 0,67 mmol) e carbonato de sódio (0,193 g, 1,82 mmol) em água (2,021 mL). Adicionou-se 281 tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) (0,035 g, 0,03 mmol) e a mistura de reação foi aquecida a 70 °C durante a noite. A mistura de reação foi vertida em água e extraída em EtOAc. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de manganésio, filtrada e evaporada para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica usando a coluna de silica de 50 g da Isco Companion, gradiente de eluição de 1 a 5% de metanol em diclorometano. As frações puras foram evaporadas até à secura para se obter o composto do subtítulo como um sólido amarelo. Rendimento: 0,293 g !H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8 , 38 (dd, J = 8,9, 3,2 Hz, 1H) , 8,0 8 (d , J = 3,4 Hz, 2H) , 7 ,54 - 7,51 (m, 2H) , 7, 41 - 7,36 (m, 3H) , 7,32 (t , J = 7,7 Hz, 1H), 7,20 - 7 ,14 (m, 2H) , 6,7 0 - 6,65 (m, 1H) , 6,50 (s, 1H), 4,27 - 4 ,20 (m, 1H) , 4,1 0 - 4,02 (m, 1H) , 3, 68 (t, J = 6,6 Hz, 2H) , 3, 66 (s, 3H) r 2, 74 (t, J = 7, 7 Hz, 2H) , 2,24 (s, 3H) r 1, 96 - 1,79 (m, 8H) \—1 1 ao 1-1 , 58 (m, 2H) φ MS: [M+H]+ =586,2 (MultiModot)
Passo (b) metanossulfonato de 3-(3'-(3-((ls,4s)-4-(1,5-dimetil-lH-pirazol-3-carboxamido)ciclohexilcarbamoil)-5-fluoropiridin-2—iloxi)bifenil-3-il)propilo A uma solução agitada de N-( (ls,4s)-4-(1,5-dimetil-lH-pirazol-3-carboxamido)ciclo-hexil)-5-fluoro-2-(3'—(3— hidroxipropil)bifenil-3-iloxi)-nicotinamida (0,293 g, 0,50 mmol) em diclorometano (3 mL) foi adicionada piridina (0,162 mL, 2,00 mmol) seguida de cloreto de metanossulfonilo (0,156 mL, 2,00 mmol). A mistura de reação foi agitada à TA sob azoto durante a noite. A mistura de reação foi diluída com diclorometano e lavada com 2M de ácido clorídrico, água e salmoura saturada. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e evaporada 282 para se obter o composto do subtítulo, que foi utilizado sem purificação adicional. !H NMR (400 MHz r CDC1 3) δ 8 , 35 (dd, J = 8,7, 4,4 Hz, 1H) , 8,07 (d, J = 2, 9 Hz, 2H) , 7 ,55 - 7, 52 (m, 2H) , 7, 44 - 7,41 (m, 3H), 7,34 (t , J = 7, 6 Hz, 1H) , 7 ,21 - 7, 17 (m, 2H) , 6, 94 (d, J = 7, , 3 Hz, 1H) , 6, 52 (s, 1H), 4,23 (t, • J = 6,2 Hz, 2H), 4,25- 4 ,19 (m, 1H) , 4, 12 - - 4, 04 (m, 1H) , 3, 72 (s, 3H) , 2,99 (s, 3H) , 2, 79 (t, J = 7,3 Hz , 2H) , 2,27 (s, 3H) , 2,10 (quinteto, J = 6 , 9 Hz, 2H) , 1, 92 - 1, 82 (m, 6H) , 1,70 - 1, 60 (m, 2H) MS: [M+H]+ =663,9 (MultiModo+)
Passo (c) N-((ls,4s)-4-(1,5-dimeti-lH-pirazol-3- carboxamido)ciclohexil)-2-(3'-(3-((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-l-il)propil)bifenil-3-iloxi)-5-fluoronicotinamida
Um frasco de micro-ondas foi carregado com metanossulfonato de 3- (3'- (3-((ls,4s)-4-(1,5-dimetil-lH-pirazol-3- carboxamido)ciclohexilcarbamoil)-5-fluoropiridin-2-iloxi)bifenil-3-il)propilo (0,150 g, 0,23 mmol), (2R, 6S)- 2,6-dimetilpiperazina (0,103 g, 0,90 mmol) em acetonitrilo (1 mL) . A mistura de reação foi agitada a 80 °C em micro-ondas durante 30 min. A mistura de reação foi concentrada para dar o produto bruto que foi purificado por HPLC preparativa numa coluna Phenomenex Gemini utilizando um gradiente de 95-15% de solução aquosa de 0,2% de TFA em metanol como eluente. As frações contendo o composto desejado foram evaporadas até à secura para se obter o composto do título como um sólido branco. Rendimento: 21 mg ΤΗ NMR (400 MHz, CD3OD) δ O \—1 OO (d, J = 3 ,3 Hz , 1H) r 8,06 (dd, J = 7,8, 2,8 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 5, 0 H z, 2H) , 7, 45 - 7,41 (m, 3H) , 7,31 (t, J = 7,8 Hz, 1H) , 7, 21 - 7, 13 (m, 2H) , 6, 38 (s, 1H) , 4,15 - 4, 08 (m, 1H) , 3, 95 - 3, 87 (m, 1H) , 3, 78 (d, J = 13,0 Hz, 4H) , 3, 69 (s, 3H) r 3,23 - 3,16 283 (m, 2H) , 3,03 (t, J = 11,7 Hz, 2H) , 2,71 (t, J = 7,8 Hz, 2H) , 2,23 (s, 3H), 2,14 - 2,04 (m, 2H) , 1, 90 - 1,73 (m, 6H) , 1,72 - 1,61 (m, 2H) , 1,37 (d, J = 3,9 Hz, 6H) . MS: m/z (APCI+), (M+H)+ = 682,4
Exemplo 127 N—((ls,4s)-4-(2-(4'-(3-(l,4-diazepan-l-il)propil)bifenil-3-iloxi)-5-fluoronicotinamido)ciclohexil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]piridin-2-carboxamida
Passo (a) N-((ls,4s)-4-(5-fluoro-2-(4' -(3- hidroxipropil)bifenil-3-iloxi)nicotinamido)ciclohexil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]piridin-2-carboxamida
Adicionou-se tetraquis (trifenilfosfina) paládio (0) (0,011
g, 9,94 μπιοί) a uma mistura de N-( (ls,4s)-4-(5-fluoro-2-(3-iodofenoxi)nicotinamido)ciclohexil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]piridin-2-carboxamida (0,3 g, 0,50 mmol), ácido 4(3-hidroxipropil)fenilborónico (0,098 g, 0,55 mmol) e carbonato de sódio (0,158 g, 1,49 mmol) em água (2, 500 mL) e THF (5 mL) . A mistura foi aquecida a 70 0 C durante 18 h. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e lavada com água e salmoura saturada. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica (Biotage, 100 g), por eluição 284 de 100% de EtOAc e, em seguida, EtOAc. As frações puras foram combinadas e evaporadas até à secura para se obter o composto do titulo como um sólido branco. Rendimento: 0,25 g MS: m/z (APCI+), (M+H)+ = 612
Passo (b) metanossulfonato de 3-(3'-(5-fluoro-3-((ls,4s)-4-(4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]piridin-2-carboxamido)ciclohexilcarbamoil)piridin-2-iloxi)bifenil-4-il)propilo A uma solução de N-( (ls,4s)-4-(5-fluoro-2-(4'-(3-hidroxipropil)bifenil-3-iloxi)nicotinamido)ciclohexil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[l,5-a]piridin-2-carboxamida (0,3 g, 0,49 mmol) e piridina (0,079 mL, 0,98 mmol) em DCM (2 mL) , foi adicionado cloreto de metanossulfonilo (0,080 mL, 1,03 mmol) e a reação foi agitada à TA durante a noite. A reação de mistura foi diluída com 2M de HC1 aguoso e extraída com DCM (3x) e EtOAc (3x) . Os produtos orgânicos foram combinados e secos (MgSCg) e concentrados para dar um óleo. O óleo foi dissolvido em DCM e então iso-hexano foi adicionado até que um sólido foi eliminado. A suspensão foi concentrada in vacuo para se obter um óleo. O óleo foi novamente dissolvido em DCM e então iso-hexano foi adicionado até que um sólido foi eliminado (repetido 4x). Com a concentração, o composto do título tornou-se numa espuma esbranquiçada. Rendimento: 0,25 g MS: [M+H]+ =690 (MultiModof)
Passo (c) N-((ls,4s)-4-(2-(4'-(3-(1,4-diazepan-l- il)propil)bifenil-3-iloxi)-5-fluoronicotinamido)ciclohexil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]piridin-2-carboxamida A uma solução de metanossulfonato de 3-(3'-(5-fluoro-3-( (ls,4s)-4-(4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]piridin-2- 285 carboxamido)ciclohexilcarbamoil)piridin-2-iloxi)bifenil-4-il)propilo (0,125 g, 0,18 mmol) em acetonitrilo (1 mL) foi adicionado 1,4-diazepano (0,363 g, 3,62 mmol). A mistura foi aquecida a 80 °C em micro-ondas durante 30 min. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa numa coluna Phenomenex Gemini utilizando um gradiente de 95-5% de solução aquosa de 0,1% de TFA em metanol como eluente. As frações contendo o composto desejado foram secas por congelação para proporcionar o composto do titulo como um sóli do branco. Rendimento: 43 mg ΤΗ nmr (400 MH: 2, CD3OD δ 8. 45 (d, J = 10 .8 Hz, 1H), 8.11 (d, J = = 4.8 Hz, 1H), 8.07 - 8.03 (m, 1H) , 7 . 53 (d, J = 7.8 Hz, 2H) , v.. 48 - 7.46 (m, 2H) , 7.39 - 7.37 (m, 1H), 7.26 (d, J = 7.8 ! Hz, 2H) , 7.16 - 7 .13 (m, 1H) , , 6.38 ( s, 1H), 4. 13 - 4.07 (m, 1H) , 4.03 (t, J = 6.4 Hz, 2H) , 3. 98 - 3.92 (m, 1H) , 3. 68 - 3.5 9 (m, 3H), 3. 52 - 3.45 (m, 1H) , 3.40 (t, J = 7.6 Hz, 2H) , 3. 22 - 3.18 ( m, 2H) , 2.80 - 2 .71 (m, 4H), 2.26 - 2. 20 (m, 2H) , . 2.11 - 1. 97 (m, 4H) , 1.87 - 1.77 (m, 8H) , 1.73 - 1. 65 (m, 2H), 0.89 - 0.82 (m, 2H) . MS: [M+H]+=694 (calc=694) (MultiModo+)
Exemplo 128 N-((ls, 4s)-4-(5-fluoro-2-(4'-(3- (3-hidroxipropilamino)propil)bifenil-3-iloxi)nicotinamido)ciclohexil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]piridin-2-carboxamida
286 A uma solução de metanossulfonato de 3-(3'-(5-fluoro-3-((ls, 4s) -4-(4, 5, 6, 7-tetrahidropirazolo[1,5-a]piridin-2-carboxamido)ciclohexilcarbamoil)piridin-2-iloxi)bifenil-4-il)propilo (0,125 g, 0,18 mmol) em acetonitrilo (1 mL) foi adicionado 3-aminopropan-l-ol (0,069 mL, 0,91 mmol). A mistura foi aquecida a 80 °C em micro-ondas durante 20 min. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa numa coluna Phenomenex Gemini utilizando um gradiente de 95-5% de solução aquosa de 0,1% de TFA em metanol como eluente. As frações contendo o composto desejado foram secas por congelação para proporcionar o composto do titulo como um sólido branco. Rendimento: 59 mg ΧΗ NMR (400 MHz, CD30D) δ 8,44 (d, J = 15,0 Hz, 1H) , 8,11 (d, J = 3 ,3 Hz , 1H) , 8, 07 - 8,04 (m, 1H) , 7 , 53 (d, J = 7, Hz, 2H) , 7, 47 (d, J = 7, 4 Hz, 2H) , 7,40 - 7, 38 (m, 1H) 7,25 (d, J = 6,2 Hz , 2H) , 7,16 - 7, 12 (m, 1H) , 6, 38 (s 1H) , 4,15 - 4, 08 (m, 1H) , 4,01 (t, J = 5,9 Hz, 2H) , 3, 98 3, 92 (m, 1H) , 3, 66 (t, J = 7,0 Hz, 2H) , 3, 10 (t, J = 7, Hz, 2H) , 3, 03 - 2, 98 (m, 2H), 2,80 - 2, 71 (m, 4H) , 2, 03 1,96 (m, 4H) , 1, 88 - 1,78 (m, 10H), 1, 74-1 , 64 (m, 2H) • MS: [M+H] += 6 69 (calc= :6 6 9) (MultiModof)
Exemplo 129 N-((ls, 4s)-4-(1,5-dimetil-lH-pirazol-3-carboxamido)ciclohexil)-2-(4'-(((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-l-il)metil)-3'-hidroxibifenil-3-iloxi)-5-fluoronicotinamida 287
A uma solução de ácido 1,5-dimetil-lH-pirazol-3-carboxílico (32,0 mg, 0,23 mmol) em acetonitrilo (3,00 mL) foi adicionado DIPEA (0,080 mL, 0,46 mmol) e HATU (87 mg, 0,23 mmol). Depois de se agitar durante 5 minutos, esta solução foi então adicionada a uma mistura de tricloridrato de N-((is,4s)-4-aminociclohexil)-2-(4'-(((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-l-il)metil)-3'-hidroxibifenil-3-iloxi) -5-fluoronicotinamida (150 mg, 0,23 mmol) e DIPEA (0,080 mL, 0,46 mmol) em acetonitrilo (3 mL). A mistura foi deixada a agitar à TA durante 1 h. A esta solução foi então adicionado 2 mL de 0,88 de NH3 (aq) e a mistura foi deixada a agitar durante 1 h. A mistura de reação foi evaporada até à secura e o resíduo foi então dissolvido em metanol e acidificado com 0,2 mL de TFA, antes de ser purificado utilizando HPLC preparativa de fase inversa (eluente = TFA (aq) / MeCN). As frações apropriadas foram combinadas e evaporadas para se obter um resíduo que, com a trituração com éter, deu um sólido. O sólido foi seco durante a noite a 40 °C para se obter o composto do título. Rendimento: 88 mg !H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,45 (d, J = 7,2 Hz, 1H) , 8,11 (d, J = 3 , 1 Hz , 1H) > OO > O (dd, J = 7 ,9, 3,1 Hz, 1H) , 7, 51 - 7,43 (m, 2H) , 7,36 (t, J = 1,9 Hz, 1H) , 7 , 32 (d, J = 7,7 Hz, 1H) , 7, 18 (dt, J = 7 ,8, 1,9 Hz , 1H) , 7,13 - 7, 10 (m, 2H) , 6,42 (s, 1H) , 4,17 ( s, 2H), 4,: 11 - 4,( D 8 (m, 1H) r 3, 97 - 3, 91 (m , 1H) , 3, 73 (s, 3H), 3, 63 - 3,56 (m, 2H) , 3, 53 - 3,47 (m, 2H) , 2,75 (t, J = 12,6 Hz, 2H) , 2,26 (s, 3H) , 1,86 - 1,77 (m, 6H) , 1,74 - 1, 64 (m, 2H) , 1,33 (d, J = 6,7 Hz, 6H) . MS: [M+H]+=670 (calc=670) (MultiModo+)
Exemplo 130 N-((ls,4s)-4-(1,5-dimetil-lH-pirazol-3- carboxamido)ciclohexil)-5-fluoro-2-(4'-(3-(piperazin-1- il)propil)bifenil- 3-iloxi)nicotinamida
Um tubo de micro-ondas foi carregado com metanossulfonato de 3— (3' — (3— ( (ls,4s)—4—(1,5-dimetil-lH-pirazol-3- carboxamido)ciclohexilcarbamoil)-5-fluoropiridin-2-iloxi)bifenil-4-il)propilo (90 mg, 0,14 mmol), terc-butil piperazin-l-carboxilato (76 mg, 0,41 mmol) e acetonitrilo (1, 667 mL) . A reação foi aquecida a 80 °C durante 3 h. A mistura de reação foi evaporada até à secura e dissolvida em DCM (5 mL). A esta adicionou-se TFA (5 mL, 65,29 mmol) e a mistura de reação foi agitada durante a noite. Este foi purificado por HPLC para produzir o composto do titulo como um sólido branco.
Rendimento: 57 mg !H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,45 (d, J = 7,4 Hz, 1H) , 8,12 (d, J = 3,1 Hz, 1H) , 8,08 - 8 O 3 > 1H), 7,52 (d, J = 8,2 Hz, 2H) , 7,48 - 7,45 (m, 2H), 7,41 - 7,38 (m, 1H), 7,25 (d, J = 8,2 Hz, 2H) , 7,17 - 7,11 (m, 1H) , 6,42 (s, 1H) , 4,15 - 289
4,07 (m, 1H) , 3, 98 - 3, 89 (m, 1H) , 3,72 (s, 3H) , 3,39 (t, J = 5,3 Hz, 4H) , 3,22 - 3,11 (m, 4H) , 2, 92 - 2,86 (m, 2H) 2,71 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,26 (s, 3H), 2, 03 - 1,93 (m 2H) , 1,89 - 1, 75 (m, 6H), 1, 74 - 1, 64 (m, 2H) e MS: [M+H]+=654 (calc=654) (MultiModo+)
Exemplo 131 N-((ls,4s)-4-(5-fluoro-2-(3'-(3-(piperazin-1- il)propil)bifenil-3-iloxi)nicotinamido)ciclohexil)-2- metiltiazol-4-carboxamida
Passo (a) N-((ls,4s)-4-(5-fluoro-2-(3'-(3- hidroxipropil)bifenil-3-iloxi)nicotinamido)ciclohexil)-2-metiltiazol-4-carboxamida A uma solução agitada de N- ( (ls,4s)-4-(5-fluoro-2-(3-iodofenoxi)nicotinamido)ciclohexil)-2-metiltiazol-4-carboxamida (0,300 g, 0,52 mmol) em THF (3,45 mL) foi adicionado ácido 3-(3-hidroxipropil)fenilborónico (0,112 g, 0,62 mmol) e carbonato de sódio (0,164 g, 1,55 mmol) em água (1,723 mL) . Adicionou-se tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) (0,030 g, 0,03 mmol) e a mistura de reação foi aquecida a 70 °C durante 2 dias. A mistura de reação foi vertida em água e extraída em EtOAc. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de manganésio, filtrada e evaporada para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica usando a coluna de sílica de 50 g da Isco 290
Companion, gradiente de eluição de 1 a 5% de metanol em diclorometano. As frações puras foram evaporadas até à secura para se obter o composto do subtítulo como uma espuma esbranquiçada. Rendimento: 0,235 g ΤΗ NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,38 (dd, J = 7,1, 2,1 Hz, 1H) , 8,12 - 8,08 ( m, 2H) , 7, 90 (s, 1H), 7,52 (s, 1H) , 7, 40 7,36 (m, 3H) , 7 r 32 (t, J = 7,6 Hz, 1H) , 7,21 - 7,15 (m 3H) , 4,30 - 4, 22 (m, 1H), 4, 12 - 4,02 (m, 1H) , 3,68 (t, J : 6,3 Hz, 2H), 2 ,7 4 (t , J = 7, 0 Hz, 2H) , 2,60 (s, 3H) , 1, 99 1,77 (m, 8H), 1, 72 - 1,58 (m , 2H) . MS : [M+H]+ =58 9, 2 (MultiModo+)
Passo (b) metanossulfonato de 3-(3'-(5-fluoro-3-((ls,4s)-4-(2-metiltiazol-4-carboxamido)ciclohexilcarbamoil)piridin-2-iloxi)bifenil-3-il)propilo A uma solução agitada de N-((ls,4s)-4-(5-fluoro-2-(3' -(3-hidroxipropil)bifenil-3-iloxi)nicotinamido)ciclohexil)-2-metiltiazol-4-carboxamida (0,235 g, 0,40 mmol) em diclorometano (1,742 mL) foi adicionada piridina (0,129 mL, 1,60 mmol) e cloreto de metanossulfonilo (0,124 mL, 1,60 mmol). A mistura de reação foi agitada à TA sob azoto durante a noite. A mistura de reação foi diluída com diclorometano e lavada com 2M de ácido clorídrico. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e evaporada para se obter o composto do subtítulo, que foi utilizado no passo seguinte sem purificação adicional. Rendimento: 0,260 g 2Η NMR (400 MHz , CDCI3 ) δ 8,37 - 8,33 (m, 1H), 8,12 - 8, 06 (m, 2H) , 8, 01 (s, 1H) , 7, 68 (d, J = : 7,3 Hz, 1H), 7, 54 - 7,49 (m , 2h; l, 7 ,42 (s, 2H) , 7,34 (t, J = 7, 9 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 2, 0 Hz, 1H), 7 ',21 - 7, 16 (m, 2H) , 4,24 (t, J = = 6, , 2 Hz, 2H) , 4, 19 - - 4,10 (m, 1H) , 2 , 99 (s, 3H) , 2,80 (t, J = 8,0 Hz, 2Η) , 2, 76 (s, 3H) , 2,10 (quinteto, J = 6,6 Hz, 2H) 1 , 1,96 - 1,66 (m, 8H) . 291 MS: [M+H]+ =667,2 (MultiModo+)
Passo (c) N—((ls,4s)—4—(5—fluoro—2—(3'—(3—(piperazin—1— il)propil)bifenil-3-iloxi)nicotinamido)ciclohexil)-2-metiltiazol-4-carboxamida
Um frasco de micro-ondas foi carregado com metanossulfonato de 3-(3'-(5-fluoro-3-((ls, 4s)-4-(2-metiltiazol-4- carboxamido)ciclohexilcarbamoil)piridin-2-iloxi)bifenil-3-il)propilo (0,260 g, 0,39 mmol), e piperazina (0,672 g, 7,80 mmol) em acetonitrilo (2 mL). A mistura de reação foi aquecida a 80 °C durante 30 min. A mistura de reação foi concentrada para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa numa coluna Waters X-Bridge, utilizando um gradiente de 95-15% de 0,2% de TFA aquoso em acetonitrilo como eluente. As frações contendo o composto desejado foram evaporadas até à secura para se obter o composto do titulo como um sólido branco. Rendimento: 0,081 g !H nmr (400 MHz, , CD3OD) δ 8,48 (d, J = 7, 6 Hz, 1H) , 8, 12 (d, J = = 2,9 Hz, 1H), 8, 06 (dd, J = 7,6, 2,9 Hz, 1H) , 7, 95 (S, 1H) , 7,5 0 - 7,47 (m, 2H), 7, 45 - 7,40 (m, 3H) , 7,31 (t, J = 7, 9 Hz, 1H) , 7,21 - 7,15 (m , 3H) , 4,17 - 4, 10 (m, 1H) , 3, 99 - 3, 92 (m, 1H) , 3 ,48 (m, 4H) , 3,42 - 3,36 (m, 4H) , 3,12 - 3, 07 (m, 2H), 2, r 7 2 (t, J = 7,3 Hz, 2H) , 2, 61 (s, 3H), 2, 08 - 1, 99 (m, 2H) , 1,91 - - 1, 63 (m, 8H) • MS: [M+H]+ = 657, 2 (MultiModo+) Exemplo 132 N-((1s, 4s) -4 -(5- fluoro-2 — (4' — (3— (piperazin-1- il)propil)bifenil-3- iloxi)nicotinamido)ciclohexil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-carboxamida 292
A uma solução de terc-butil 4-(3-(3'-(3-((ls, 4s)-4-aminociclohexilcarbamoil)-5-fluoropiridin-2-iloxi)bifenil-4-il)propil)piperazin-l-carboxilato (150 mg, 0,24 mmol) em acetonitrilo (2 mL) foi adicionado ácido pirazolo[1,δη] piridin-2-carboxí lico (38,5mg, 0,24 mmol) e trietilamina (0,331 mL, 2,37 mmol). Anidrido cíclico do ácido 1-propanofosfónico, 1,57M de solução em THF (0,159 mL, 0,25 mmol) foi então adicionado e a mistura foi agitada à TA durante 1 h. A mistura foi vertida em NaHCCb sat (aq) e os produtos orgânicos extraídos com EtOAc (2x) . Os estratos foram combinados, secos (MgSCM) e evaporados para dar um resíduo. Este foi dissolvido em diclorometano (2 mL) , ao qual TFA (2 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada à TA durante 20 min. Os solventes foram removidos in vacuo e o resíduo dissolvido em metanol e purificado utilizando cromatografia preparativa de fase inversa utilizando eluente = TFA (aq) / MeOH) . As frações apropriadas foram combinadas e evaporadas para se obter um resíduo que, com a trituração com éter, deu um sólido. O sólido foi seco durante a noite sob vácuo a 40 °C para se obter o composto do título. Rendimento: 58 mg ΧΗ NMR (400 MH :z, CD3OD) δ 8,49 (d, J = 7, , 2 Hz , 1H) , 8, 41 (d, J = 6, 9 Hz , 1H), 8,12 (d, J = 3, . 1 Hz, 1H) , 8,07 (dd, J = 7, 9, 3,1 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 9, 0 Hz, 1H) , 7,50 - 7, 45 (m, 4H) , 7,42 - 7,41 (m, 1H) , 7 , 25 - 7,20 (m, 1H) , 7, 18 - 7,13 (m 3H), 6, 96 - 6, 92 (m, 2H) , 4,17 - 4, 12 (m , 1H ) , 293 4,04 - 3, 98 (m, 1H) , 3,41 (t, J = 5,4 Hz, 4H), 3,24- 3,19 (m, 4H) , 2, 94 - 2, 89 (m, 2H), 2, 64 (t, J = 7,6 Hz, 2H) , 1, 99 - 1, 68 (m, 10H) . MS: [M+H] += 676 (calc= 676) (MultiModo+)
Exemplo 133 N-((ls,4s)-4-(5-fluoro-2-(4'-(3-(piperazin-1- il)propil)bifenil-3-iloxi)nicotinamido)ciclohexil)-5,6- dihidro-4H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-carboxamida
A uma solução de terc-butil 4-(3-(3'-(3-( (ls, 4s)-4-aminociclohexilcarbamoil)-5-fluoropiridin-2-iloxi)bifenil-4-il)propil)piperazina-l-carboxilato (150 mg, 0,24 mmol) em acetonitrilo (2 mL) foi adicionado ácido 6-fluoroimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxilico, cloridrato (51,4mg, 0,24 mmol) e trietilamina (0,331 mL, 2,37 mmol).
Anidrido ciclico do ácido 1-propanofosfónico, 1,57M de solução em THF (0,159 mL, 0,25 mmol) foi então adicionado e a mistura foi agitada à TA durante 1 h. A mistura foi vertida em NaHCCt sat (aq) e os produtos orgânicos extraídos com EtOAc (2x) . Os estratos foram combinados, secos (MgS04) e evaporados para dar um resíduo. Este foi dissolvido em DCM (2 mL), ao qual TFA (2 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada à TA durante 20 min. Os solventes foram removidos in vacuo e o resíduo dissolvido em metanol e purificado utilizando cromatografia preparativa de fase 294 inversa utilizando eluente = TFA (aq) / MeOH) . As frações apropriadas foram combinadas e evaporadas para se obter um resíduo que, com a trituração com éter, deu um sólido. 0 sólido foi seco durante a noite sob vácuo a 40°C para se obter o composto do título. Rendimento: 48 mg !H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,45 (d, J = 7,2 Hz, 1H) , 8,11 (d, J = 3,1 Hz, 1H) , 8,05 (dd, J = 7,9, 3,1 Hz, 1H) , 7,51 (d, J = 8,2 Hz, 2H) , 7,47 (d, J = 5,1 Hz, 2H) , 7,40 - 7,39 (m, 1H) , 7,24 (d, J = 8,2 Hz, 2H) , 7,15 - 7,12 (m, 1H) , 6,39 (s, 1H), 4,14 - 4,07 (m, 1H) , 4,03 (t, J = 7,3 Hz, 2H) , 3, 99 - 3, 92 (m, 1H) , 3,41 (t, J = 5,1 Hz, 4H) , 3,24 - 3,19 (m, 4H) , 2,95 - 2, 90 (m, 2H) , 2,87 (t, J = 7,3 Hz, 2H) , 2,71 (t, J = 7,4 Hz, 2H) , 2,61 - 2,53 (m, 2H) , 2,04 -1,95 (m, 2H) , 1, 87 - 1,77 (m, 6H) , 1,73 - 1, 64 (m, 2H) . MS: [M+H]+=666 (calc=666) (MultiModo+)
Exemplo 134 N-((ls,4s)-4-(5-fluoro-2-(4'-(3-(4-metil-l,4-diazepan-l-il)propil)bifenil-3-iloxi)nicotinamido)ciclohexil)-2-metiltiazol-4-carboxamida
A uma solução de metanossulfonato de 3-(3'-(5-fluoro-3-( (ls,4s)-4-(2-metiltiazol-4-
carboxamido)ciclohexilcarbamoil)piridin-2-iloxi) bifenil-4-il)propilo (0,125 g, 0,19 mmol) em acetonitrilo (1 mL) foi adicionado 1-metil-1,4-diazepano (0,117 mL, 0,94 mmol). A 295 mistura foi aquecida a 80 °C em micro-ondas durante 30 min. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa numa coluna Phenomenex Gemini utilizando um gradiente de 95-5% de solução aquosa de 0,1% de TFA em metanol como eluente. As frações contendo o composto desejado foram secas por congelação para proporcionar o composto do titulo como um sólido branco.
Rendimento: 49 mg !H NMR (400 MHz, CD3OD) d 8,48 (d, J = i: 1,4 Hz, 1H) r 8,12 (d, J = = 6,7 Hz, : 1H) , 8,06 (dd, J = 7, 9 J r 3,1 Hz, 1H) r 7, 97 (s, 1H) , v, 53 (d , J = 9,0 Hz, 2H) t 7,48 - 7,46 (m r 2H) , 7,40 - 7,38 (m, 1H), 7,26 (d, J = 8 ,2 Hz, 2H) , 7, 16 - 7, 13 (m, 1H) , 4,: 15-4 ,10 (m, 1H) , 3, 99 - - 3 ,93 (m, 1H) , 3, 71 (s, 4H) , 3, 52 - 3,45 (m, 4H) , 2,94 (s, 3H) , 2,72 (t, , J - 7,5 Hz, 2H) , 2,' 62 (s, 3H) , 2,29 - 2, 23 (m, 2H) , 2, . 11 - - 2, 03 (m, 2H) , 1, 88 - 1,79 (m, 6H), 1,75 - 1, 67 (m, 2H) , 0, 89 - 0, 82 (m, 2H) . MS: [M+H]+=685 (calc=685) (MultiModo+)
Exemplo 135 N—((ls,4s)-4-(2-(4'-(3-(1,4-diazepan-l-il)propil)bifenil-3-iloxi)-5-fluoronicotinamido)ciclohexil)-2-metiltiazol-4-carboxamida
A uma solução de metanossulfonato de 3-(3'-(5-fluoro-3 ((ls, 4s)-4-(2-metiltiazol-4- 296 carboxamido)ciclohexilcarbamoil)piridin-2-iloxi)bifenil-4-il)propilo (0,125 g, 0,19 mmol) em acetonitrilo (1 mL) foi adicionado 1,4-diazepano (0,376 g, 3,75 mmol). A mistura foi aquecida a 80 °C em micro-ondas durante 30 min. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa numa coluna Phenomenex Gemini utilizando um gradiente de 95-5% de solução aquosa de 0,1% de TFA em metanol como eluente. As frações contendo o composto desejado foram trituradas com DCM e iso-hexano, em seguida, secas sob vácuo a 45 °C durante a noite para se obter o composto do titulo como um sólido branco. Rendimento: 48 mg !H NMR (400 MH :z, cd 3OD) δ 8,48 (d, J = 11, 0 Hz , 1H) , 8,12 (d, J = = 4,4 Hz, 1H) , 8,05 (dd, J = = 7,9, 3,1 Hz , 1H) , 7, 96 (s, 1H) , 7,53 (d, j = 8,1 Hz, 2H) , 7,48- 7,46 (m, 2H) , 7 ,40- 7,38 (m i, 1H), 7,26 (d, J = 7,3 Hz, 2H) , 7,17· -7, 13 (m, 1H) , 4,15 -4, 10 (m, 1H) , 3,99-3, . 93 (m, 1H) , 3, 68- 3,58 (m, 4H) , 3,52 -3, 45 (m, 2H) , 3,40 (t , J = 6, 0 Hz, 2H) , 2 ,73 (t, J = 6,7 Hz, 2H) , 2 ,62 (£ 3, 3H), 2,27 -2,2 1 (m, 2H) , 2, 11-2,04 (m, 2H) , 1, 89-1,78 (m, 6H) , 1 ,75-: 1, 65 (m, 2H) , 0, 88-0,83 (m, 2H) . MS: [M+H]+=671 (calc=671) (MultiModo+)
Exemplo 136 N-((ls,4s)-4-(5-fluoro-2-(4'-(3-(3-hidroxipropilamino)propil)bifenil-3- iloxi)nicotinamido)ciclohexil)-2-metiltiazol-4-carboxamida
O 297 A uma solução de metanossulfonato de 3-(3'-(5-fluoro-3-((ls, 4s)-4-(2-metiltiazol-4- carboxamido)ciclohexilcarbamoil)piridin-2-iloxi)bifenil-4-il)propilo (0,12 g, 0,18 mmol) em acetonitrilo (1 mL) foi adicionado 3-aminopropan-l-ol (0,068 mL, 0,90 mmol). A mistura foi aquecida a 80 °C em micro-ondas durante 30 min. 0 produto bruto foi purificado por HPLC preparativa numa coluna Phenomenex Gemini utilizando um gradiente de 95-5% de solução aquosa de 0,1% de TFA em metanol como eluente. As frações contendo o composto desejado foram secas por congelação para proporcionar o composto do titulo como um sólido branco. Rendimento: 71 mg NMR (4 00 MHz, CD3OD) δ 8,47 (d, J = 7,5 Hz, 1H) , 1—1 00 (d, J = = 1 0,3 Hz, 1H) , 8 00 1 r-~ 0 04 (m, 1H) , 7, 96 (d, J = 4,1 Hz, 1H) , 7,53 (d, r J = 10,9 Hz, 2H), Ί ',49- 7, 46 (m, 2H) 7,40 -7, 39 (m, 1H) , . 7,24 (d, J = 8,9 Hz, 2H) , 7 ,17- 7,13 (m. 1H) , 4, 15- -4,09 (m, 1H) , 4,00-3 , 93 (m, 1H) , 3, 66 (t, J = 7,· Hz, 2H) f 3, 10 (t, J = 8,2 Hz , 2H), 3, 0 1 (t f J = 7,9 Hz 2H) , 2, 72 (t, J = 8,4 H: z, 2H), , 2, 62 (s, 3H) , 2 , 03- 1, 95 (m 2H) , 1, 91- -1,77 (m, 8H) , 1,76-1 , 65 (m, 2H) * MS: [M+H]+=646 (calc=646) (MultiModo+)
Exemplo 137 N-((ls,4s)-4-(5-fluoro-2-(4'-(3-(piperazin-1- il)propil)bifenil-3-iloxi)nicotinamido)ciclohexil)-5,6,7,8- tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida 298
A uma solução de terc-butil 4-(3-(3'-(3-((ls, 4s)-4-aminociclohexilcarbamoil)-5-fluoropiridin-2-iloxi)bifenil-4-il)propil)piperazina-l-carboxilato (150 mg, 0,24 mmol) em acetonitrilo (2 mL) foi adicionado ácido 5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxílico (39,5 mg, 0,24 mmol) e trietilamina (0,331 mL, 2,37 mmol). Anidrido cíclico do ácido 1-propanofosfónico, 1,57M de solução em THF (0,159 mL, 0,25 mmol) foi então adicionado e a mistura foi agitada à TA durante 1 h. A mistura foi vertida em NaHC03 sat (aq) e os produtos orgânicos extraídos com EtOAc (2x) . Os extratos foram combinados, secos (MgSCq) e evaporados para dar um resíduo. Este foi dissolvido em DCM (2 mL) , ao qual TFA (2 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada à TA durante 20 min. Os solventes foram removidos in vacuo e o resíduo dissolvido em metanol e purificado utilizando cromatografia preparativa de fase inversa utilizando eluente = TFA (aq) / MeOH) . As frações apropriadas foram combinadas e evaporadas para se obter um resíduo que, com a trituração com éter, deu um sólido. O sólido foi seco durante a noite sob vácuo a 40°C para se obter o composto do título. Rendimento: 42 mg !H NMR (400 MHz, CD3OD) d 8,42 (d, J = 6, 9 Hz, 1H) , 8,10- 8, 06 (m, 2H) , 7,74 (s, 1H), 7, 53 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,50- 7, 46 (m, 2H) , 7,41- -7,39 (m, 1H) , 7,28 (d, J = 8,2 Hz, 2H) , 7, 16- -7, 12 (m, 1H) , 4,15-4, 08 (m, 3H) , 3, 98- -3, 91 (m, 1H) , 3,40 (t, J = 5,4 Hz, 4H), 3,21-3,16 (m, 4H), 2,97-2,89 (m, 299 4Η) , 2,72 (t, J = 7,4 Hz, 2H) , 2, 07-1, 96 (m, 6H) , 1,92-1,80 (m, 6H), 1,75-1,66 (m, 2H). MS: [M+H]+=680 (calc=680) (MultiModo+)
Exemplo 138 N-((ls, 4s)-4-(1,5-dimetil-lH-pirazol-3- carboxamido)ciclohexil)-5-fluoro-2-(2'-(morfolinometil)-4'-(tiomorfolinometil)bifenil-3-iloxi)nicotinamida
Passo (a) N-((ls,4s)-4-(1,5—dimetil—1H—pirazol—3— carboxamido)ciclohexil)-5-fluoro-2-(4'-formil-2'-(morfolinometil) bifenil-3-iloxi)nicotinamida
Uma solução de carbonato de potássio (0,144 g, 1,04 mmol) em água (3 mL) , trifluorometanossulfonato de 4-formil-2-(morfolinometil)fenil (0,147 g, 0,42 mmol) e N-((ls,4s)-4-(1,5-dimetil-lH-pirazol-3-carboxamido)ciclo-hexil)-5-fluoro-2- (3- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi)nicotinamida (0,2 g, 0,35 mmol) foram adicionados sequencialmente a uma solução agitada de acetato de paládio (II) (7,78 mg, 0,03 mmol) e S-Phos (0,028 g, 0,07 mmol) em acetonitrilo (5 mL) e aqueceu-se a 70 0 C durante 2 h. A mistura foi arrefecida à TA, extraida com EtOAc, lavada com água e salmoura, seca (MgSCg) , filtrada e evaporada in vacuo. O residuo foi purificado por cromatografia em sílica com 5% de Me- OH/DCM como eluente para dar o composto do subtítulo como uma espuma castanha. Rendimento: 0,13 g 300 !H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 10, , 05 (s, 1H) , 8,37 (m, 1H) , 8,07 (d, J = 3,4 Hz, 1H) , 8, 04-7, . 98 (m, 2H) , 7,78 (m, 1H) , 7,54 (t, J = 7,9 Hz, 1H) , 7 ,46 (d, J = = 7, 9 Hz, 1H) , 7,33 (m, 2H) , 7,22 (m, 1H), 6 ,67 (d, J = 7,; 5 Hz , 1H) , 6, 52 (s, 1H) , 4,22 (m, 1H) , 4 ,06 (m, 1H) , 3, , 71 (s, 3H) , 3, 58 (m, 4H) , 3,47 (s, 2H), 2 , 35 (m, 4H) , 2 , 28 (S, 3H) , 1, 96· -1,53 (m, 8Η) . MS: APCl (+ve): 655 (M+l).
Passo (b) N-((ls,4s)-4-(1,5-dimetil-lH-pirazol-3- carboxamido)ciclohexil)-5-fluoro-2-(2'-(morfolinometil) 4'-(tiomorfolinometil)bifenil-3-iloxi)nicotinamida
Tiomorfolina (0,041 g, 0,40 mmol) foi adicionada a uma solução de N-((ls,4s)-4-(1,5-dimetil-lH-pirazol-3- carboxamido)ciclo-hexil)-5-fluoro-2-(4'-formil-2'-(morfolinometil)bifenil-3-iloxi)-nicotinamida (0,13 g, 0,20 mmol) em DCM (5 ml) e agitou-se durante 15 min. AcOH (0,011 mL, 0,20 mmol), seguido por triacetoxiboro-hidreto de sódio (0,084 g, 0,40 mmol) foram adicionados e a reação foi agitada durante 20 h. A reação foi extinta com NaHCCb aquosa, extraiu-se com EtOAc, lavou-se com água e salmoura, secou-se (Na2SCb) , filtrou-se e evaporou-se in vacuo. O resíduo foi purificado por HPLC de fase inversa para dar o composto do titulo como um sólido branco. Rendimento: 0,102 g ΧΗ NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8 ,46 (d, J = = 7,7 H: 1H), 8,13 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 8, r 03 (m, 1H) , 7, 91 (d t J = 2, 1 Hz, m 1—1 7,62 (m, , 2H) , 7,50 (d, J = 7,7 Hz, 1H) , 1 ,34 (m, 1H) , 7,22 (m, 1H) , 7, 17 (m, 1H) , - 6, 45 (s, 1H) , 4, 44 (s, 2H) , 4,41 (s, 2H) , 4, 09 (m, 1H) , 3, 96 (m, 1H) , 3, ,82-3,7 1 (m, 4H) , 3,77 (s, , 3H) , 3,20- -2,78 (m, , 12H), 2,28 (s , 3H) , 1 , 88- 1, 68 (m, 8H) . MS: APCI (+ve): 742 (M+l), 301
Exemplo 139 N-((ls, 4s)-4-(1,5-dimetil-lH-pirazol-3-carboxamido)ciclohexil)-5-fluoro-2-(3'-(3-((S)-3-metilpiperazin-l-il)propil)bifenil-3-iloxi)nicotinamida
Um frasco de micro-ondas foi carregado com metanossulfonato de 3-(3'-(3-((ls,4s)-4-(1,5-dimetil-lH-pirazol-3- carboxamido)ciclohexilcarbamoil)-5-fluoropiridin-2-iloxi)bifenil-3-il)propilo (0,120 g, 0,18 mmol), (S)-terc-butil 2-metil-piperazin-l-carboxilato (0,145 g, 0,72 mmol) e trietilamina (0,076 mL, 0,54 mmol) em acetonitrilo (1 mL) . A mistura de reação foi aquecida a 80 °C por micro-ondas durante 3 h. A mistura de reação foi evaporada até à secura e dissolvida novamente em DCM. 4M de HCl/dioxano (0,904 mL, 3,62 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada à TA durante 3h. A mistura de reação foi concentrada para dar o produto bruto que foi purificado por HPLC preparativa numa coluna Phenomenex Gemini utilizando um gradiente de 95-15% de solução aquosa de 0,2% de TFA em metanol como eluente. As frações contendo o composto desejado foram evaporadas até à secura para se obter o composto do titulo como um sólido branco. Rendimento: 56 mg !H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,46 (d, J = 8,9 Hz, 1H) , 8,12 (s, 1H) , 8,07 (d, J = 8,9 Hz, 1H) , 7,49- -7, 46 (m, 2H), 7,45- 7,41 (m, 3H) , 7,31 (t, r J = 7, 8 Hz, 1H) , 7 ,21 -7,14 (m, 2H) , 6,38 (s, 1H) , 4, 16- -4, 0 6 (m, 1H) , 3, 95- -3, 85 (m, 1H) , 3, 69 (s, 3H) , 3, 64 (t, J = 13,3 Hz, 4H) , 3, 43- 3,34 (m, 1H) , 302 3,12-3,02 (m, 3H) , 2,89 (t, J = 13,3 Hz, 1H) , 2,70 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,03 (quinteto, J = 8,0 Hz, 2H), 1,91-1,74 (m, 6H), 1,72-1,61 (m, 2H) , 1,35 (d, J = 6,7 Hz, 3H) . MS: [M+H]+ =668 (MultiModo+)
Exemplo 140 N-((ls,4s)4-(2-(4'-(3-((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-l-il)propil)bifenil-3-iloxi)-5- fluoronicotinamido)ciclohexil)-5,6-dihidro-4H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-carboxamida
Passo (a) terc-butil (ls,4s)-4-(5-fluoro-2-(4'-(3- hidroxipropil)bifenil-3- iloxi)nicotinamido)ciclohexilcarbamato
Terc-Butil (ls,4s)-4- (5-fluoro-2-(3- iodofenoxi)nicotinamido)ciclohexilcarbamato (3 g, 5,40 mmol) , ácido 4-(3-hidroxipropil)fenilborónico (1,021 g, 5,67 mmol) e carbonato de sódio (4,64 g, 16,21 mmol) foram adicionados a THF (36,0 mL) e água desgaseifiçada (18,01 mL) sob atmosfera de azoto. Tetraquis (trifenilfosfina) paládio (0) (0,125 g, 0,11 mmol) foi então adicionado e a mistura de reação foi aquecida a refluxo durante a noite. A reação foi vertida em água e extraida com EtOAc (2x) . Os extratos foram combinados, lavados com salmoura, secos (MgS04> e evaporados para se obter uma espuma castanha-clara. O material em bruto foi purificado por meio de 303
Biotage (eluente = EtOAc puro) para dar o composto do subtítulo como uma espuma branca depois de evaporação. Rendimento: 2,6 g !H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8, 37 (dd, J = 8,2 , 3, 1 Hz, 1H) , 8, 07 (d, J = 3,1 Hz, 1H) r 8 ,04 (d, J = = 7,5 Hz, 1H) , 7,55- 7, 49 (m, 4H) , 7,36-7, 34 (m r 1H) , 7,29 (d, J = 8, 2 Hz, 2H) , 7, 14 -7,08 (m, 1H) , 4 ,42- -4, ,2 9 ( m, 1H), 4,22 -4,14 (m, 1H) , 3, 71 (t, J = 6,4 Hz, 2H) t 3 , 65- -3,55 (m, 1H) , 2, 76 (t , J = 7, 7 Hz, 2H), 1,98-1, 88 (m f 2H) , 1,87- -1,66 (m, 6H) , 1, 63- 1,51 (m, 2H), 1,40 (s, 9H). MS: [M+H]+ =564 (MultiModol)
Passo (b) metanossulfonato de 3-(3'-(3-((ls,4s)-4-(terc-Butoxicarbonilamino)ciclohexilcarbamoil)-5-fluoropiridin-2-iloxi)bifenil-4—il)propilo À solução de terc-butil(ls,4s)-4-(5-fluoro-2-(4'- (3-hidroxipropil)bifenil-3- iloxi)nicotinamido)ciclohexilcarbamato (1,5 g, 2,66 mmol) e piridina (0,646 mL, 7,98 mmol) em DCM (12 mL), foi adicionado cloreto de metanossulfonilo (0,622 mL, 7,98 mmol) e a reação foi agitada à TA durante a noite. A reação foi evaporada para dar um resíduo que foi repartido entre DCM e HC1 2 M (aq) . A camada de DCM foi em seguida lavada com uma outra alíquota de HC1 2M (aq), 2 x NaHCCh saturado (aq) e salmoura e foi seca (MgSCh) e evaporada para dar o composto do subtítulo como um sólido esbranquiçado. Rendimento: 1,54 g MS: [M+H]+=642 (calc=642) (MultiModo+)
Passo (c) terc-butil (ls,4s)-4-(2-(4'-(3-((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-l-il)propil)bifenil-3-iloxi)-5-fluoronicotinamido)ciclohexilcarbamato A uma solução de metanossulfonato de 3-(3'-(3-( (ls,4s)-4-(terc-butoxicarbonilamino)ciclohexilcarbamoil)-5- 304 fluoropiridin-2-iloxi)bifenil-4-il)propilo (1,5 g, 2,34
mmol) em acetonitrilo (10 mL) foi adicionada (2R,6S)-2,6-dimetilpiperazina (0,294 g, 2,57 mmol) e trietilamina (0,358 mL, 2,57 mmol) . A reação foi aquecida a 90 0 C durante a noite. A mistura de reação foi arrefecida antes de ser evaporada à secura para dar uma espuma castanha. A espuma foi dividida entre solução sat. de NaHCCb e EtOAc. A camada aquosa foi extraída de novo com EtOAc. As frações orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secas (MgS04) e concentradas para dar uma espuma esbranquiçada. O produto foi purificado por meio de Biotage (eluente = 2% 7M de amoníaco em metanol/DCM) para dar o composto do subtítulo como uma espuma branca. Rendimento: 1,124 g MS: [M+H]+ =660 (MultiModo+)
Passo (d) N-((ls,4s)-4-Aminociclohexil)-2-(4'-(3-((3S,5R)- 3.5- dimetilpiperazin-l-il)propil)bifenil-3-iloxi)-5-fluoronicotinamida A uma solução de terc-butil(ls, 4s)-4-(2-(4'-(3-((3S,5R)- 3.5- dimetilpiperazin-l-il)propil)bifenil-3-iloxi)-5- fluoronicotinamido)ciclohexilcarbamato (1,124 g, 1,70 mmol) em DCM (20 mL) foi adicionado 4,0M de cloreto de hidrogénio em dioxano (4,26 mL, 17,03 mmol). A mistura foi agitada à TA durante 2 horas. A mistura foi evaporada até à secura para dar o sal de cloridrato do composto do subtítulo na forma de um sólido branco. Rendimento: 1,2 g MS: [M+H]+ =560 (MultiModo+)
Passo (e) ((ls,4s)-4-(2-(47-(3-( (3S, 5R) —3,5- dimetilpiperazin—1—il)propil)bifenil—3—iloxi)-5-fluoronicotinamido) ciclohexil)-5,6-dihidro-4H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-carboxamida A uma suspensão de cloridrato de N-((ls,4s)-4-aminociclohexil)-2-(4'-(3-((3 S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-1- 305 il)propil)bifenil-3-iloxi)-5-fluoronicotinamida (150 mg, 0,24 mmol) em acetonitrilo (4 mL) foi adicionado ácido 5,6-di-hidro-4H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-carboxílico (36,1 mg, 0,24 mmol) e trietilamina (0,330 mL, 2,37 mmol). Anidrido ciclico do ácido 1-propanofosfónico, 1,57M de solução em THF (0,159 mL, 0,25 mmol) foi então adicionado e a mistura foi agitada à TA durante 2 horas. A mistura foi evaporada até à secura e o resíduo dissolvido em DCM (100 mL) e lavado com NaHCCL (aq) saturado, salmoura, foi seco (MgSCU) e evaporado para dar uma espuma. Esta foi purificada por HPLC para produzir o composto do título como um sólido branco. Rendimento: 95 mg !H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,45 (d, J = 7,4 Hz, 1H) , 8,12 (d, J = 3,1 Hz, 1H) , 8, 08-8,04 (m, 1H) , 7,52 (d, J = 8,2 Hz, 2H) , 7,48-7,45 (m, 2H), 7, 40-7,37 (m, 1H), 7,25 (d, J = 8,2 Hz, 2H) , 7,17-7,11 (m, 1H) , 6,39 (s, 1H) , 4,15-4,07 (m, 1H) , 4,04 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 3,98-3,91 (m, 1H) , 3,58-3,47 (m, 4H) , 2, 94-2, 83 (m, 4H) , 2,71 (t, J = 7,1 Hz, 2H) , 2,64-2,52 (m, 4H), 2,06-1,93 (m, 2H), 1,89-1,76 (m, 6H), 1,74- 1,63 (m, 2H) , 1,33 (d, J = 6,2 Hz, 6H) . MS: [M+H]+=694 (calc=694) (MultiModo+)
Exemplo 141 N- ((ls,4s)-4-(5-fluoro-2-(4'-(3-(piperazin-1- il)propil)bifenil-3-iloxi)nicotinamido)ciclohexil)-2- (hidroximetil)tiazol-4-carboxamida 306
carboxílico (45,7 mg, 0,29 mmol) em DMF (4 mL) foi adicionado terc-butil 4 — (3—(3' — (3—((ls,4s)—4 — aminociclohexilcarbamoil)-5-fluoropiridin-2-iloxi)bifenil-4-il)propil)piperazin-l-carboxilato (145 mg, 0,23 mmol), HOBt (46,5 mg, 0,34 mmol) e EDCI (53,4 mg, 0,34 mmol) . A mistura foi agitada à TA durante a noite. A mistura de reação foi vertida em água e extraída com EtOAc (x 2) . Os extratos orgânicos foram combinados, lavados com salmoura, secos (MgSCR) e evaporados até dar um óleo amarelo. O óleo foi dissolvido em DCM (5 mL) . A este adicionou-se TFA (5 mL, 64,90 mmol) e a mistura de reação foi agitada durante a noite. Esta foi purificada por HPLC para produzir o composto do título como um sólido branco. Rendimento: 51 mg ΤΗ nmr (4 00 MHz, CD3OD) δ 8,47 (d , J = 6,3 Hz , 1H) , 8,12 (d, J = = 3 , 1 Hz ;, 1H) , 8, 0 8-8,04 (m, 2H) , 7,53 -7, 4 9 (m, 2H) , 7,48 -7, 45 (m, 2H) , 7,4: ι -7,38 (m, 1H) , 7,25- -7,22 (m, 2H) , 7,17 "7, 11 (m, 1H) , 4,72 (s, 2H), 4,17-4 ,09 (m, 1H) , 4 ,00- 3, 92 (ir L 1H) , 3,36 (t, ό = 5,3 Hz, 4H) , 3, 13 -3, 07 (m, 4H) , 2,87 -2, 81 (m, 2H) , 2,71 (t, J = 8, 1 Hz, 2H) , 2, 01-1,91 (m, 2H) , 1, 90- -1,77 (m, 6H) , 1 .,76-1,64 (m, 2H) MS: [M+H]+=673 (calc=673) (MultiModo+)
Exemplo 142 307 Ν-((ls,4s)-4-(1,5-dimetil-lH-pirazol-3-carboxamido)ciclohexil)-5-fluoro-2-(4'-(3-((R)-2-metilpiperazin-l-il)propil)bifenil-3-iloxi)nicotinamida
Um tubo de micro-ondas foi carregado com metanossulfonato de 3-(3'-(3-((ls,4s)-4-(l,5-dimetil-lH-pirazol-3- carboxamido)ciclohexilcarbamoil)-5-fluoropiridin-2-iloxi)bifenil-4-il)propilo (95 mg, 0,14 mmol), (R)-terc- butil 2-metilpiperazin-l-carboxilato (102 mg, 0,43 mmol) e acetonitrilo (1,667 mL) . A reação foi aquecida a 80 °C durante 3 h.
Adicionou-se trietilamina (0,060 mL, 0,43 mmol) e a reação foi aquecida a 80 °C durante a noite. A mistura de reação foi evaporada até à secura antes de ser dissolvida em DCM (5 mL) . A esta adicionou-se TFA (5 mL, 65, 29 mmol) e a mistura de reação foi agitada durante a noite. Esta foi purificada por HPLC para produzir o composto do título como um sólido branco. Rendimento: 60mg !H nmr (400 MHz, CD3OD) δ 8, 46 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 8,12 (d, J = = 3,1 Hz, 1H) , 8,0 8-8,04 (m, 1H) , 7,53 -7,49 (m, 2H) , 7,49-7, 4 6 (m, 2H) , 7,41- -7,38 (m, 1H) , 7,26- -7,22 (m, 2H) , 7,17-7, 12 (m, 1H) , 6,42 (s, 1H) , L- 1, 15-4 ,07 (m, 1H) , 3, 98- 3,90 (m, 1H) , 3, 71 (s, 3H) , 3, 56- 3,33 (m, 4H) , 2,84 -2,77 (m, 2H) , 2,75- 2, 65 (m, 3H), 2 ,51 (t , J = 12,3 Hz, 2H) , 2,26 308 (s, 3H), 2,01- -1,90 (m, 2H) , 1,88-1,76 (m, 2H) , 1,32 (d, J = 6, 7 Hz, 3H). MS: [M+H]+=668 (calc=668 ) (MultiModo+) 6Η) , 1,74-1,62
Exemplo 143 N-((ls,4s)-4-(2-(4'-(3-((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-l-il)propil)bifenil-3-iloxi)-5-fluoronicotinamido)ciclohexil) pirazolo[1,5-a]pirimidine-2-carboxamida
aminociclohexil)-2-(4'-(3-((3 S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-l-il)propil)bifenil-3-iloxi)-5-fluoronicotinamida (150 mg, 0,24 mmol) em acetonitrilo (4 mL) foi adicionado ácido pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-carboxílico (48,3 mg, 0,30 mmol) e trietilamina (0,330 mL, 2,37 mmol). Anidrido cíclico do ácido 1-propanofosfónico, 1,57 M de solução em THF (0,189 mL, 0,30 mmol) foi então adicionado e a mistura foi agitada à TA durante 2 h. A mistura foi evaporada até à secura e o resíduo dissolvido em DCM (150 mL) e lavado com NaHCCt (aq) saturado, salmoura, seco (MgSCt) e evaporado para dar uma espuma. Esta foi purificada por HPLC para produzir o composto do título como um sólido branco. Rendimento: 88 mg ΤΗ NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,79 (d, J = 7,4 Hz, 1H) , 8,56-8,54 (m, 1H) , 8,48 (d, J = 6,9 Hz, 1H) , 8,13 (d, J = 3,1
Hz, 1H) , 8,10-8,07 (m, 1H) , 7,49-7,43 (m, 4H) , 7,42-7,40 309 (m, 1H) , 7,17-7,10 (m, 3H) , 7,08-7,04 (m, 1H) , 7,02 (s 1H) , 4,19-4,13 (m, 1H) , 4, 03-3, 97 (m, 1H) , 3, 56-3, 44 (m 4H) , 2,88-2,82 (m, 2H) , 2, 65-2,59 (m, 2H) , 2,52 (t, J : 12,2 Hz, 2H) , 1,98- 1, 68 (m, 10H) 1, 33 (d, J = 6, 4 Hz, 6H) . MS: [M+H]+=705 (calc=705) (MultiModo+)
Exemplo 144 N-((ls,4s)-4-(2-(4'-(((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-l-il)metil)-2'-(morfolinometil)bifenil-3-iloxi)-5-fluoronicotinamido)clclohexll)-4-metiltiazol-2-carboxamida
EDCI (0,021 g, 0,11 mmol) foi adicionado a uma solução de ácido 4-metil-tiazol-2-carboxílico (0,016 g, 0,11 mmol) e hidrato de lH-benzo[d] [1,2,3]triazol-l-ol (0,017 g, 0,11 mmol) em THF (2 mL) e agitou-se durante 10 min. Uma solução de N-((ls,4s)-4-aminociclohexil)-2-(4'-(((3 S,5R)-3,5- dimetilpiperazin-l-il)metil)-2'-(morfolinometil)bifenil-3-iloxi)-5-fluoronicotinamida (0,075 g, 0,10 mmol) e trietilamina (0,042 mL, 0,30 mmol) em DMF (2 mL) foi então adicionado e a reação foi agitada durante 20 h. A reação foi diluída com 10% de HC1 2 M / MeCN (1 mL) e purificada por HPLC de fase inversa com TFA ag/ MeOH como eluente, para se obter o composto do título como um sólido branco. Rendimento: 70 mg ΤΗ NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8, 14 (d, J = 2,9 Hz, 1H) , 8, 04 (m, 1H) , 7,74 (m, 1H), 7,58 (t, J = 7,9 Hz, 1H) , 7,51 (m, 1H) , 7,38 (m, 2H) , 7,32 (m, 1H) , 7,20 (m, 1H) , 7,16 (m, 310 1H) , 4,43 (s, 2H), 4,12 (m, 1H) , 3,98 (m, 1H) , 3, 90- -3, 6 (m, 4H) , 3, 79 (s, 2H), 3, 43 (m, 2H) , 3,29- -2,74 (m, 4H) 3,13 (m, 2H) , 2,44 (s, 3H) , 2,27 (t, J = 12,3 Hz, 2H) 1, 93· -1,74 (m, 8H), 1,29 (d, J = 6,6 Hz, 6H) . MS: APCl (+ve) 756 (M+l).
Exemplo 145 2- (4'- (((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-l-il)metil)-2' -(morfolinometil)bifenil-3-iloxi)-5-fluoro-N-((ls,4s)-4-(2-hidroxi-5-metilbenzamido)ciclohexil)nicotinamida
EDCI (0,214 g, 1,11 mmol) foi adicionado a uma solução de ácido 2-hidroxi-5-metilbenzoico (0,017 g, 0,11 mmol) e hidrato de ΙΗ-benzo[d][1,2,3]triazol-l-ol (0,171 g, 1,11 mmol) em THF (2 mL) e agitou-se durante 10 min. Uma solução de N-((ls,4s)-4-aminociclohexil)-2-(4'-(((3S,5R)-3,5- dimetilpiperazin-l-il)metil)-2'-(morfolinometil)bifenil-3-iloxi)-5-fluoronicotinamida (0,75 g, 1,01 mmol) e trietilamina (0,424 mL, 3,04 mmol) em DMF (2 mL) foi então adicionado e a reação foi agitada durante 20 h. A reação foi diluída com MeCN (1 mL) , acidificada com 2M de HC1 (1 mL) e purificada por HPLC de fase inversa com TFA aq/ MeOH como eluente, para se obter o composto do título como um sólido branco. Rendimento: 50 mg !H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,14 (d, J = 2,9 Hz, 1H) , 8,03 (m, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,57 (m, 2H), 7,48 (m, 1H), 7,34 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,30 (m, 1H) , 7,17 (m, 3H) , 6,77 (d, J = 311 8, 6 Hz, 1H) , 4,40 (s , 2H) , 4,: 11 (m, 1H) , 3, 97 (m, 1H), 3, 82 -3, 63 (m, 4H) , 3, 75 (s, 2H) , 3 ,46-3,36 (m, , 2H), 3,27- 2, 67 (m, 4H) , 3, 11 (m, 2H) , 2,25 (s, , 3H), 2, 24 (t, J = 12,1 Hz, 2H) , 1, 90- 1,74 (m, 8H) , 1,28 (d, • J = 7, 0 Hz , 6H) . MS: APCI (+ve) : 765 (M+l).
Exemplo 146 N-((ls, 4s)-4-(2-(4'-(((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-l-il)metil)-2'—(morfolinometil)bifenil-3-iloxi)-5-fluoronicotinamido)ciclohexil)quinoline-8-carboxamida
EDCI (0,214 g, 1,11 mmol) foi adicionado a uma solução de ácido quinolina-8-carboxílico (0,019 g, 0,11 mmol) e hidrato de lH-benzo[d][1,2,3]triazol-l-ol (0,171 g, 1,11 mmol) em THF (2 mL) e agitou-se durante 10 min. Uma solução de N-((ls,4s)-4-aminociclohexil)-2-(4'-(((3 S,5R)-3,5- dimetilpiperazin-l-il)metil)-2'-(morfolinometil)bifenil-3-iloxi)-5-fluoronicotinamida (0,75 g, 1,01 mmol) e trietilamina (0,424 mL, 3,04 mmol) em DMF (2 mL) foi então adicionada e a reação foi agitada durante 20 horas. A reação foi diluida com MeCN (1 mL), acidificada com HC1 2 M (1 mL) e purificada por HPLC de fase inversa com TFA aq/ MeOH como eluente, para se obter o composto do titulo como um sólido branco. Rendimento: 67 mg !H NMR (400 MHz, CD30D) δ 8,83 (m, 1H) , 8,67 (m, 1H) , 8,52 (m, 1H) , 8,15 (m, 1H) , 8,13 (d, J = 3,3 Hz, 1H) , 8,04 (m, 312 1H) , 7, 74 (t, II > Hz, 1H) , 7, 71 (m, 1H) , 7,55 (d, J = 7,9 Hz, 1H) , 7 ,53 (m, 1H) , 7,4 5 (m r 1H) , 7,32 (m, 1H) , 7,26 (d, J = = 7, 9 H: 2, 1H), 7,17 (m, 2H) r 4,39 (s, 2H) , 4,26 (m, 1H) , 4, 10 (m, 1H), 3, 84 ( s, 2H) , 3 , 83-3 ,59 (m, 4H) , 3,45 (m, 2H) , 3, 26- 2,65 (m, 4H) , 3, 18 (: m, 2H) , 2,36 s (t, J = 11, 8 Hz, 2H) , 2 ,01- a CM OO 1—1 r 8H) , 1 ,29 (d , J = = 7,0 Hz, 6H) . MS : APCI (+ve): : 7 8 6 (M+l) EDCI (0,214 g, 1,11 mmol) foi adicionado a uma solução de ácido quinolina-2-carboxílico (0,019 g, 0,11 mmol) e hidrato de lH-benzo[d] [ 1,2,3]triazol-l-ol (0,171 g, 1,11 mmol) em THF (2 mL) e agitou-se durante 10 min. Uma solução de N-((ls,4s)-4-aminociclohexil)-2-(4'-(((3S,5R)-3,5- dimetilpiperazin-l-il)metil)-2'-(morfolinometil)bifenil-3-iloxi)-5-fluoronicotinamida (0,75 g, 1,01 mmol) e trietilamina (0,424 mL, 3,04 mmol) em DMF (2 mL) foi então adicionada e a reação foi agitada durante 20 horas. A reação foi diluída com MeCN (1 mL), acidificada com HC1 2 M (1 mL) e purificada por HPLC de fase inversa com TFA aq/ MeOH como eluente, para se obter o composto do título como um sólido branco. Rendimento: 64 mg !Η NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,46 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 8,16 3,3 Hz, 1H) , 8,05 (m, (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 8,14 (d, J =
Exemplo 147 N-((ls, 4s)-4-(2-(4'-(((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-l-il)metil)-2'-(morfolinometil)bifenil-3-iloxi)-5-fluoronicotinamido)ciclohexil)quinoline-2-carboxamida
313 2H) , 7, 9 9 (m, 1H) , 7 ,80 ( m, 1H ), 7,67 (m, 2H) , 7, 57 (t, J = 8,2 Hz, 1H) , 7 ,43 (m , 1H) r 7,33 (m, 2H), 7, 17 (m, 2H) , 4,40 (s, 2H) , 4,15 (m, 1H) , 4, 07 (m, 1H) , 3 ,84- 3,59 (m, 4H) , 3,74 (s, 2H) , 3,41 (m, 2H) , 3,28-2,66 (m, 4H) , 3, 10 (m, 2H) , 2,2 5 (t, J = 11 , 8 Hz r 2H) , 1,99-1,79 (m, 8H) , 1,27 (d, J = 7,2 Hz, 6H). MS: APCI (+ve) : 786 (M+l)
Exemplo 148 N-((ls,4s)-4-(5—fluoro-2-(4'—(3-(piperazin-1- il)propil)bifenil-3-iloxi)nicotinamido)ciclohexil)-4- metiltiazol-2-carboxamida
terc-butil-4-(3 —(3'-(3-((ls,4s)-4- aminociclohexilcarbamoil)-5-fluoropiridin-2-iloxi)bifenil-4-il)propil)piperazin-l-carboxilato (0,14 g, 0,22 mmol), ácido 4-metiltiazol-2-carboxílico (0,035 g, 0,24 mmol) e DIPEA (0,194 mL, 1,11 mmol) em DMF (5 mL) e a solução foi agitada à TA durante 20 h. A mistura foi temperada com água, extraída com EtOAc (50 mL), lavada com água e salmoura, seca (Na2SC>4) , filtrada e evaporada in vacuo. O resíduo foi dissolvido em DCM (10 mL), HC1 4 M / dioxano (5 mL, 20,00 mmol) foi adicionado e agitou-se durante 2 h. A mistura foi evaporada in vacuo e o resíduo foi purificado por HPLC de fase inversa com uma solução aquosa de TFA / MeCN como eluente para se obter o composto do título como 314 um sólido branco. Este foi agitado em DCM (2 mL) e MeOH (1 mL) com trietilamina (0,031 mL, 0,22 mmol) e PS-benzaldeido (0,07 g, 0,22 mmol) durante 48 h. Foi filtrado e purificado por HPLC de fase inversa com MeOH / aqTFA como diluente para dar o composto do titulo como um sólido branco. Rendimento: 40 mg ΧΗ NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,47 (d, J = 7,3 Hz, 1H) , 8,12 (d, J = 3,3 Hz, 1H) , 8,06 (m, 1H) , 7,98 (m, 1H) , 7,52 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,47 (m, 2H) , 7,40 (m, 1H) , 7,36 (s, 1H) , 7,24 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,14 (m, 1H), 4,13 (m, 1H), 3,96 (m, 1H) , 3,41 (t, J = 5,7 Hz, 4H) , 3,20 (m, 4H) , 2,92 (m, 2H), 2,71 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,03-1,70 (m, 10H) . MS: APCl (+ve): 657 (M+l).
Exemplo 149 N-((ls, 4s)-4-(2-(4'-(3-((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-l-il)propil)bifenil-3-iloxi)-5- fluoronicotinamido)ciclohexil)-2-(hidroximetil)tiazol-4-carboxamida
*OH
A uma suspensão de ácido 2-(hidroximetil)tiazol-4-carboxilico (44,0 mg, 0,28 mmol) em DMF (4 mL) foi adicionada N-((ls,4s)-4-aminociclohexil)-2-(4'-(3-((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-l-il)propil)bifenil-3-iloxi)-5-fluoronicotinamida (140 mg, 0,22 mmol), trietilamina (0,123 315 mL, 0,89 mmol), ΙΗ-benzo[d] [1,2,3]triazol-l-ol (44,9 mg, 0,33 mmol) e EDCI (51,5 mg, 0,33 mmol). A mistura foi agitada à TA durante a noite. A mistura de reação foi vertida em água e extraida com EtOAc (2x) . Os extratos orgânicos foram combinados, lavados com salmoura, secos (MgS04) e evaporados até dar um óleo amarelo. Este foi purificado por HPLC para produzir o composto do titulo como um sólido branco. Rendimento: 48 mg !H NMR (4 0 0 MH z, CD3OD) δ 8, 47 (d , J = 7,8 Hz, 1H) , 8, 12 (d, J = = 3 , 1 Hz , 1H) r 8, 09-8, 04 (m, 2H), 7,53 -7, 49 (m, 2H) , 7,48 -7, 45 (m, 2H) , 1 ,41-7,38 (m, 1H) , 7,26- -7,2 11 (m, 2H) , 7,17 -7, 10 (m, 1H) , 4, 71 (s, 2H) , 4,18-4,10 (m, 1H) , 4 , 00- 3, 91 (m, 2H) , 3, 54- -3 ,41 (m, 4H) , 2,88-2,81 (m, 2H) , 2,70 (t, J - = 7 , 3 Hz , 2H) r 2,47 (t , J = 11,6 Hz, 2H) , 2,03- 1, 92 (m, 2H) , : L, 91-] L, 76 (m , 6H), 1 ,75-1, .64 (m, 2H) , 1 ,32 (d, J = 6,7 Hz, 6H). MS: [M+H]+=701 (calc=701) (MultiModot)
Exemplo 150 N-((ls,4s)-4-(2-(4'-(3-((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-l-il)propil)bifenil-3-iloxi)-5- fluoronicotinamido)ciclohexil)-4-(hidroximetil)tiazol-2-carboxamida
Passo (a) 4-(acetoximetil)tiazol-2-carboxilato de etilo 316 2-amino-2-tioxoacetate de etilo (0,5 g, 3,75 mmol) e acetato de 3-cloro-2-oxopropilo (0,565 g, 3,75 mmol) foram dissolvidos em tolueno (10 mL) e aquecidos num micro-ondas a 100 0 C durante 1 h, em seguida, aquecidos durante mais 3 h a 120 °C. Arrefeceu-se para a TA, evaporou-se in vacuo e purificou-se por cromatografia em sílica com 20% EtOAc / iso-hexano como eluente para dar o composto do subtítulo como um sólido amarelo pálido. Rendimento: 0,7 g !H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,59 (s, 1H) , 5,29 (s, 2H) , 4,50 (q, J = 7,0 Hz, 2H) , 2,13 (s, 3H) , 1,45 (t, J = 7,3 Hz, 3H) .
Passo (b) ácido 4-(hidroximetil)tiazol-2-carboxílico 2 M de NaOH (4,58 mL, 9,16 mmol) foi adicionado a uma solução de 4-(acetoximetil)-tiazol-2-carboxilato (0,7 g, 3,05 mmol) em MeOH (3 mL) e agitou-se durante lh. Acidificou-se com 2M de HC1, purificou-se por HPLC de fase inversa com TFA aq/ MeOH como eluente e secou-se por congelamento, para proporcionar o composto do subtítulo como um sólido branco. Rendimento: 0,510 g ΧΗ NMR (400 MHz, DMSO) δ 7,78 (s, 1H), 4,63 (s, 2H) .
Passo (c) N—((ls,4s)—4—(2—(4'—(3—((3S,5R)—3,5— dimetilpiperazin—1—il)propil)bifenil—3—iloxi)-5-fluoronicotinamido)ciclohexil)-4-(hidroximetil)tiazol-2-carboxamida
A uma suspensão de ácido 4-(hidroximetil)tiazol-2-carboxilico (44,0 mg, 0,28 mmol) em DMF (4 mL) foi adicionada N-((ls,4s)-4-aminociclohexil)-2-(4' -(3-((3S, 5R)-3,5-dimetilpiperazin-l-il)propil)bifenil-3-iloxi)-5-fluoronicotinamida (140 mg, 0,22 mmol), trietilamina (0,123 mL, 0,89 mmol), HOBt (44,9 mg, 0,33 mmol) e EDCI (51,5 mg, 0,33 mmol) . A mistura foi agitada à TA durante a noite. A mistura de reação foi vertida em água e extraída com DCM 317 (2). Os extratos orgânicos foram combinados, lavados com salmoura, secos (MgSCh) e evaporados até dar um óleo amarelo. Este foi purificado por HPLC para produzir o composto do titulo como um sólido branco. Rendimento: 78 mg ΤΗ NMR (40 0 MHz, CD3OD) δ 8,47 ' (d, , J = = 7 ,2 Hz, 1H), 8,12 (d, J = = 3, 1 Hz, 1H) , 8,C I9-: 8,05 (m, 1H) # 7, , 62 -7, 60 (m, 1H) , 7,53 -7, 49 (m, 2H) , 7,48 -7, 45 (m, 2H) , 7, 40- 7,38 (m, 1H) , 7,26 -7, 22 (m, 2H) , 7,16 -7, 12 (m, 1H) , 4, 65- 4, 63 (m, 2H) , 4,17 -4, 09 (m, 1H) , 4,01 -3, 92 (m, 2H) , 3, 50- 3, 35 (m, 4H) , 2,81 -2, 75 (m, 2H) , 2,70 (t , J = 7, 4 Hz , 2H), 2,39 (t, J = 12, 1 Hz , 2H) , 2, 00- 1,70 (m, 10H), 1 .,31 (d, J = 6,7 Hz, 6H) . MS: [M+H]+ =701 (MultiModo+)
Exemplo 151 N-((ls,4s)-4-(2-(3'-(((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-l-il)metil)bifenil-3-iloxi)-5-fluoronicotinamido)ciclohexil) pirazolo[1,5-a]piridin-2-carboxamida
Passo (a) terc-butil (ls,4s)-4-(5-fluoro-2-(3'- formilbifenil-3-iloxi)nicotinamido)ciclohexilcarbamato
Terc-Butil (ls,4s)-4-(5-fluoro-2- (3- iodofenoxi)nicotinamido)ciclohexilcarbamato (1,5 g, 2,70 mmol), ácido 3-formilfenilborónico (0,425 g, 2,84 mmol) e carbonato de sódio (2,319 g, 8,10 mmol) foram adicionados a THF (18,01 mL) e água desgaseifiçada (9,00 mL) sob atmosfera de azoto. Tetraquis (trifenilfosfina) paládio (0) 318 (62 mg, 0,05 mmol) foi então adicionado e a mistura de reação foi aquecida a refluxo durante a noite. A reação foi vertida em água e extraída com EtOAc (2x) . Os extratos foram combinados, lavados com salmoura, secos (MgS04) e evaporados para se obter uma espuma amarela. O material em bruto foi purificado por meio de Biotage (eluente = 40% EtOAc:iso-hexano) para dar o composto do subtítulo como uma espuma esbranquiçada depois de evaporação.
Rendimento : 1,2 g !H nmr (400 MHz, CDC13 ) δ 10, C )9 (s, 1H) , 8,38 (dd, J = 8,2, 3,3 Hz, 1H ), 8,12 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 8,07 (t, J : = 3,1 Hz, 1H) , 7, 99 (d, J = 7,4 Hz, 1H) , 7,91-7, 86 (m, 2H) , 7, 64 (t, J= 7 , 6 Hz, 1H) , 7 ,59 (d, J = 5,1, 2H) , 7,45- -7,41 (m, 1H) , 7,22 -7, 16 (m, 1H) , 4, 23- 4,13 (m, 1H) , 3, 70- 3, 53 (m, 1H) , co co \—1 -i, 65 (m, 6H) , 1,55-1, ,45 (m, 2H), 1 .,40 (s , 9H) MS: [M+H]+ =534 (MultiModo+)
Passo (b) terc-butil (ls, 4s)-4-(2-(3'-(((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-l-il)metil)bifenil-3-iloxi)—5— fluoronicotinamido)ciclohexilcarbamato A uma solução de terc-butil(ls,4s)-4-(5-fluoro-2-(3'-formilbifenil-3-iloxi)nicotinamido)ciclohexilcarbamato (250 mg, 0,47 mmol) em diclorometano (10 mL) foi adicionada (2R,6S),2,6-dimetilpiperazina (80 mg, 0,70 mmol). A mistura foi deixada a agitar à TA durante 40 minutos antes de triacetoxiborohidreto de sódio (149 mg, 0,70 mmol) ser adicionado.A reação foi agitada à TA durante a noite. A mistura foi diluída com diclorometano e lavada com solução sat. de NaHCCb (aq) , seca (MgSCb) e evaporada para dar um vidro amarelo. Este foi purificado por meio de Biotage (eluente = 2,5 % 7M de amoníaco em metanol / DCM) para dar o composto do subtítulo como uma espuma branca após evaporação. Rendimento: 220 mg MS: [M+H]+ =632 (MultiModo+) 319
Passo (c) N—((ls,4s)—4—aminociclohexil)—2—(3'—(((3S,5R)— 3,5-dimetilpiperazin-l-il)metil)bifenil-3-iloxi)-5-fluoronicotinamida A uma solução de terc-butil(ls, 4s)-4-(2-(3'-(((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-l-il)metil)bifenil-33-iloxi)-5-fluoronicotinamido)ciclohexilcarbamato (220 mg, 0,35 mmol) em DCM (4 mL) foi adicionado 4,0M de cloreto de hidrogénio em dioxano (0,871 mL, 3,48 mmol). A mistura foi agitada à TA durante 2 h. A mistura foi evaporada até à secura para dar o composto do subtítulo como um sólido branco. Rendimento: 210 mg MS: [M+H]+ =532 (MultiModo+)
Passo (d) N—((ls,4s)—4—(2—(3'—(((3S,5R)—3,5— dimetilpiperazin-l-il)metil)bifenil-3-iloxi)-5-fluoronicotinamido) ciclohexil)pirazolo[1,5-a]piridin-2- carboxamida A uma suspensão de N-( (ls,4s)-4-aminociclohexil)-2-(3'-(((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-l-il)metil)bifenil-3-iloxi)-5-fluoronicotinamida (210 mg, 0,35 mmol) em acetonitrilo (4,2 mL) foi adicionado ácido pirazolo[1,5-a]piridin-2-carboxilico (70,4 mg, 0,43 mmol) e trietilamina (484 pL, 3,47 mmol). Anidrido cíclico do ácido 1-propanofosfónico, 1,57M de solução em THF (277 pL, 0,43 mmol) foi então adicionado e a mistura foi agitada à TA durante 2 horas. A mistura foi evaporada até à secura e o resíduo dissolvido em DCM (100 mL) e lavado com NaHCCh (aq) saturado, salmoura, foi seco (MgSCR) e evaporado para dar uma espuma.
Este foi purificado por HPLC para produzir o composto do título como um sólido branco. Rendimento: 197 mg ΧΗ NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,48 (d, J = 7,2 Hz, 1H) , 8,39 (d, J = 7,5 Hz, 1H) , 8,13 (d, J = 3,1 Hz, 1H) , 8,10-8,05 (m, 1H) , 7, 68-7, 63 (m, 1H) , 7,58-7,55 (m, 1H) , 7,54-7,47 320 (m, 3H) , 7,45- 7 ,42 (m, 1H) , 7,36-7,17 (m, 4H) , 6,96-6,92 (m, 2H) , 4,19- 4 ,12 (m, 1H) , 4,04-3,97 (m, 1H) , 3,72 (s, 2H) , 3, 44-3,34 (m, 2H) , 3, 15-3,09 (m, 2H) , 2,20 (t, J = 12,4 Hz , 2H) , 1 r 98-1 , 68 (m, 8H), 1,24 (d , J =6,7 Hz, 6H). MS : [M+H]+=676 ( calc = 676 ) (MultiModo+)
Exemplo 152 N-((ls,4s)-4-(1,5-dimetil-lH-pirazol-3-carboxamido)ciclohexil)-5-fluoro-2-(4'-(3-(3-hidroxipropilamino) propil)bifenil-3-iloxi)nicotinamida
A metanossulfonato de 3-(3' -(3-((ls,4s)-4-(1,5-dimetil-lH-pirazol-3-carboxamido)ciclohexilcarbamoil)-5-fluoropiridin-2-iloxi)bifenil-4-il)propilo (0,12 g, 0,18 mmol) em acetonitrilo (1 mL) foi adicionado 3-aminopropan-l-ol (0, 069 mL, 0,90 mmol) . A mistura foi aquecida a 80 °C em micro-ondas durante 30 min. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa numa coluna Phenomenex Gemini utilizando um gradiente de 95-5% de solução aquosa de 0,1% de amoniaco em metanol como eluente. As frações contendo o composto desejado foram secas por congelação para proporcionar o composto do titulo como um sólido branco. Rendimento: 50 mg !H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,40-8,34 (m, 1H) , 8, 11- 1 co > 0 cn (m 2H) , 7,57-7,47 (m, 4H) , 7,38-7,36 (m, 1H) , 7,28- -7,20 (m 2H) , 7,17-7,13 (m, 1H) , 6,72-6, 68 (m, 1H) , 6,52 (s, 1H) 4,28-4,20 (m, 1H), 4,11-4,04 (m, 1H), 3,86-3, 78 (m, 2H) 321 3,69 (s, 3H), 3,20-3,06 (m, 2H), 2,94-2,88 (m, 2H), 2,73- 2,66 (m, 4H) , 2,25 (s, 3H) , 1, 95-1,59 (m, 10H) . MS: [M+H]+=643 (calc=643) (MultiModo+)
Exemplo 153 N-((ls,4s)-4-(5-fluoro-2-(4'-(3-(piperazin-1- il)propil)bifenil-3-iloxi)nicotinamido)ciclohexil)-6- metilpicolinamida
A uma solução agitada de terc-butil 4 — (3—(3'—(3—((ls, 4s)-4-aminociclohexilcarbamoil)-5-fluoropiridin-2-iloxi)bifenil-4-il)propil)piperazin-l-carboxilato (0,080 g, 0,13 mmol) em acetonitrilo (2 mL) foi adicionado ácido 6-metilpicolinico (0,035 g, 0,25 mmol) e trietilamina (0,176 mL, 1,27 mmol) . A mistura de reação foi agitada à TA durante 10 min.Anidrido cíclico do ácido 1- propanofosfónico, 1,57M de solução em THF (T3P) (0,169 mL, 0,25 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada à TA durante a noite. A mistura de reação foi evaporada até à secura e novamente dissolvida em DCM e lavada com carbonato de hidrogénio de sódio saturado. A camada orgânica foi tratada com 4M de HCl/dioxano (0,633 mL, 2,53 mmol) e foi deixada a agitar à TA durante 2h. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa numa coluna Waters X-Bridge, utilizando um gradiente de 75-0% de 0,2% de TFA aquoso em metanol como eluente. As frações contendo o composto desejado foram evaporadas até à secura para se 322 obter o composto do título como um sólido branco. Rendimento: 17 mg !H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,11 (d, J = 3,3 Hz, : LH) r 8, 05 (dd, J = 8,: 2, 3,3 Hz, 1H) , 7, 86 -7,77 (: m, 2H) , 7,5( 0 (d, J = 8,2 Hz, 2H) ; 7,47-7,44 (m, 2H) r 7,41-7, 3 9 (m, 1H) , 7, 37 (d, J = 7, 4Hz, 1H) , 7,23 (d, J = 8,2 Hz, 2H) , 7,16- -7, 12 (m, 1H) , 4 ,16-4 ,10 (m, 1H) , 4 :, 02 -3 ,95 (m, 1H) , 3,56- -3, 4 6 (m, 8H) , 3, , 19-3, 14 (m, 2H), 2, 71 (t , J = 7 ,2 Hz, 2H) , 2, 45 (s, 3H) , 2 ,06 (quintet, J = 8,2 H z, 2H), 1, 90- -1,79 (m r 6H) , 1,79-1,66 (m, 2H). MS: m/z (APCI+), (M+H)+ = 651,2
Exemplo 154 N-((ls,4s)-4-(1,5-dimetil-lH-pirazol-3- carboxamido)ciclohexil)-5-fluoro-2-(4'-(2-(4-(pirrolidin-1-il)piperidin-l-il)etil)bifenil-3-iloxi)nicotinamida
Um tubo de micro-ondas foi carregado com metanossulfonato de 2-(3'-(3-((ls,4s)-4-(l,5-dimetil-lH-pirazol-3- carboxamido)ciclohexilcarbamoil)5-fluoropiridin-2-iloxi)bifenil-4-il)etilo (120 mg, 0,18 mmol), 4- (pirrolidin-l-il)piperidina (85 mg, 0,55 mmol) e acetonitrilo (1 mL). A reação foi aquecida em micro-ondas a 80°C durante 2 h. Esta foi purificada por HPLC para 323 produzir o composto do título como um sólido branco. Rendimento: 65 mg !H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,45 (d, J = = 7,9 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 8,07-8,03 (m, 1H), , 7,60-7,56 (m, 2H) , 7,51-7,46 (m, 2H), 7,41- -7,39 (m, 1H) , 7,35 7,31 (m, 2H) , 7,19-7,14 (m, 1H), 6,42 (s, 1H), 4,21- 4,18 (m, 1H), 4 ,16- 4,07 (m, 1H) , 3,98-3,90 (m, 1H) , 3,87 -3, 77 (m, 2H), 3, 72 (s, 3H) , 3,49-3,34 (m, 4H) , 3,23-2,04 (m, 8H) , 2,50- 2,47 (m, 2H) , 2,26 (s, 3H) , 2,20-1, 98 (m, 6H) , 1,89-1,75 (m, 6H), 1,74-1,63 (m, 2H). MS: [M+H]+=7 0 8 (calc=708) (MultiModo+)
Exemplo 155 N-((ls, 4s)-4-(2-(4'-(3-((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-l-il)propil)bifenil-3-iloxi)-5-fluoronicotinamido)ciclohexil) tiazol-4-carboxamida
A uma suspensão de N-( (ls,4s)-4-aminociclohexil)-2-(4'-(3-((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-l-il)propil)bifenil-3-iloxi)-5-fluoronicotinamida (150 mg, 0,24 mmol) em acetonitrilo (4 mL) foi adicionado ácido tiazol-4-carboxílico (38,3 mg, 0,30 mmol) e trietilamina (0,330 mL, 2,37 mmol). Anidrido ciclico do ácido 1-propanofosfónico, 1,57 M de solução em THF (0,189 mL, 0,30 mmol) foi então adicionado e a mistura foi agitada à TA durante 2 h. A mistura foi evaporada até à secura e o resíduo dissolvido em DCM (100 mL) e lavado com NaHC03 (aq) saturado, salmoura, seco (MgSCb) e evaporado 324 para dar uma espuma. Esta foi purificada por HPLC para produzir o composto do titulo como um sólido branco. Rendimento: 68 mg !H NMR (400 MHz, , CD. 3OD) δ i 3,88 (d, J = 2,1 Hz, 1H) , 8 ,18 (d, J = : 2,1 Hz, 1H) , 8, 12 (d, J = : 3,1 Hz, 1H) , 8, 08- -8 , 05 (m, 1H) , V, 52-7 ,45 (m, 5H) , 7, 43- 7,40 (m, 1H) , 7, 23- -7 ,19 (m, 2H) , v, 14-7 ,09 (m, 1H) , 4, 17- 4,10 (m, 1H) , 4, 02- -3 ,95 (m, 1H) , , 2,91-2, 78 ( m, 4H), 2, 63 (t , J = 7, 9 Hz, 2H) , ; 3, 39- 2,33 (m, , 2H) , 1, 92-1 , 66 (m, 9H) , 1, 60 (t , J = = 11, 4 H Z, 2H) , 1,04 (d, , J = 6,4 Hz, 6H) * MS: [M+H]+=671 (calc=671) (MultiModo+)
Exemplo 156 2- (4'-(3-((3S,5R)-3,5-Dimetilpiperazin-l-il)propil)bifenil- 3- iloxi)-5-fluoro-N-((ls,4s)-4-(3-metil-lH-pirazol-5-carboxamido)ciclohexil)nicotinamida
A uma suspensão de ácido 3-metil-lH-pirazol-5-carboxilico (34,9 mg, 0,28 mmol) em DMF (4 mL) foi adicionada N-( (ls,4s)-4-aminociclohexil)-2-(4^-(3-((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-l-il)propil)bifenil-3-iloxi)-5-fluoronicotinamida (140 mg, 0,22 mmol), trietilamina (0,123 mL, 0,89 mmol), HOBt (44,9 mg, 0,33 mmol) e EDCI (51,5 mg, 0,33 mmol) . A mistura foi agitada à TA durante a noite. A mistura de reação foi vertida em água e extraída com EtOAc (x 2). Os extratos orgânicos foram combinados, lavados com 325 salmoura, secos (MgSCR) e evaporados até dar um óleo amarelo. Esta foi purificada por HPLC para produzir o composto do titulo como um sólido branco. Rendimento: 0,110 g ΤΗ NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,45 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 8,12 (d, J = 3,1 Hz, 1H) , 8,05 (dd, J = 7,9, 3,1 Hz, 1H) , 7,54- 7,50 (m, 2H) , 7, 48- -7,44 (m, 2H) r 7,40- -7,37 (m, 1H) , 7 ,26- 7,22 (m, 2H) , 7, 16 -7, 10 (m, ih; 1, 6, 44 (s, 1H) , 4, 14- 4, 06 (m, 1H) , 3, 99- -3, 92 (m, 1H) , 3, 64- -3, 53 (m, 4H) , 3, 03- 2, 96 (m, 2H) , 2,75- -2, 66 (m, 4H) , 2, 28 (s, 3H) , 2, 07-1 ,98 (m, 2H) , 1, 88 -1, 64 (m, 6H) , 1,35 (d, J = 6, 4 Hz, 6H) MS: [M+H]+=668 (calc=668) (MultiModo+)
Exemplo 157 5-Fluoro-N-((ls,4s)-4-(5-metil-lH-pirazol-3-carboxamido)ciclohexil)-2-(4'-(3-(piperazin-1-il)propil)bifenil-3-iloxi)nicotlnamlda
A uma solução de terc-butil 4—(3—(3*—(3—((ls, 4s)-4-aminociclohexilcarbamoil)-5-fluoropiridin-2-iloxi)bifenil-4-il)propil)piperazin-l-carboxilato (150 mg, 0,24 mmol) em acetonitrilo (2 mL) foi adicionado ácido 5-metil-lH-pirazol-3-carboxílico (29,9 mg, 0,24 mmol) e trietilamina (0,331 mL, 2,37 mmol). Anidrido cíclico do ácido 1-propanofosfónico, 1,57M de solução em THF (0,159 mL, 0,25 mmol) foi então adicionado e a mistura foi agitada à TA 326 durante 1 hora. A mistura foi vertida em NaHCCb saturado (aq) e extraiu-se os produtos orgânicos com EtOAc (2x). Os extratos foram combinados, secos (MgS04) e evaporados para dar um resíduo. Este foi dissolvido em diclorometano (2 mL) ao qual TFA (2 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada à TA durante 20 minutos. Os solventes foram removidos in vacuo e o resíduo foi dissolvido em metanol e purificado duas vezes usando cromatografia preparativa de fase inversa usando eluente = TFA (aq)/MeOH e então o eluente =NH3 (aq)/MeOH. Ao resíduo remanescente após a purificação, adicionou-se água e umas gotas de TFA. Este foi subsequentemente liofilizado para se obter o composto do título como um sólido branco. Rendimento: 19 mg !H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,45 (d, J = 6,8 Hz, 1H) , 8,12 (d, J = = 3,1 Hz, 1H), 8,07-8,04 (m, 1H), 7,52 (d, J = 8,2 Hz, 2H) , 7,47-7,45 (m, 2H), 7,39-7,37 (m, 1H), 7,24 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,15-7,12 (m, 1H) , 6,44 (s, 1H), 4,11-4,08 (m, 1H) , 3, 97-3,93 (m, 1H) , 3,43 (t, J=5,4 Hz, 4H), 3,29-3,23 (m; 4H) , 3, 00-2, 95 (m, 2H) , 2,72 (s, 2H) , 2,28 (s, 3H) , 2,05-1,97 (m, 2H), 1,86-1,78 (m, 6H), 1,74-1,66 (m, 2H). MS: [M+H]+=640 (calc=640) (MultiModo+)
Exemplo 158 N-((ls,4s)-4-(5-Fluoro-2-(4'-(3-(3- hidroxipropilamino)propil)bifenil-3- iloxi)nicotinamido)ciclohexil)-6-metilpicolinamida 327
Passo (a) N—((ls,4s)—4—Aminociclohexil)—5—fluoro—2—(4' —(3— hidroxipropil)bifenil-3-iloxi)nicotinamida A terc-butil(ls,4s)-4-(5-fluoro-2-(4' -(3- hidroxipropil)bifenil-3- iloxi)nicotinamido)ciclohexilcarbamato (0,9 g, 1,60 mmol) em diclorometano (5 mL) foi adicionado 4M de HC1 em dioxano) (4 mL, 16,00 mmol). A reação foi agitada à TA durante 2 horas. A reação foi concentrada in vacuo e triturada com éter e filtrada para deixar o sal de cloridrato do composto do subtítulo como um sólido esbranquiçado. Rendimento: 0,690 g MS: [M+H]+=464 (calc=464) (MultiModo+)
Passo (b) N-((ls,4s)-4-(5-Fluoro-2-(4'-(3- hidroxipropil)bifenil-3-iloxi)nicotinamido)ciclohexil)-6-metilpicolinamida A uma solução de cloridrato de N-((ls,4s)-4-aminociclohexil)-5-fluoro-2-(4'-(3-hidroxipropil)bifenil-3-iloxi)nicotinamida (0,1 g, 0,22 mmol) e ácido 6-metilpicolínico (0,030 g, 0,22 mmol) em acetonitrilo (1 mL) sob azoto foi adicionado DIPEA (0,075 mL, 0,43 mmol) à TA. A solução foi agitada durante 10 minutos. A esta solução foi então adicionado HATU (0,164 g, 0,43 mmol) . A reação foi diluída com EtOAc e lavada com solução de bicarbonato de sódio saturado. Os produtos orgânicos foram extraídos (3x) , secos (MgS04> e concentrados para deixar uma goma amarela. O produto bruto foi purificado sobre sílica (Isolute, lOg) , eluindo com 100% de EtOAc. As frações puras foram combinadas para se obter o composto do subtítulo como um sólido amarelo pálido. Rendimento: 0,120 g MS: [M+H]+=583 (calc=583) (MultiModof) 328
Passo (c) metanossulfonato de 3-(3'-(5-Fluoro-3-((ls,4s)-4-(6-metilpicolinamido)ciclohexilcarbamoil)piridin-2-iloxi)bifenil-4-il)propilo À solução de N-( (ls,4s)-4-(5-fluoro-2-(4'-(3- hidroxipropil)bifenil-3-iloxi)nicotinamido)ciclohexil)-6-metilpicolinamida (0,12 g, 0,21 mmol) e piridina (0,033 mL, 0,41 mmol’ ) em DCM (1 mL), foi adicionado cloreto de metanossulfonilo (0,034 mL, 0,43 mmol) e a reação foi agitada à TA durante a noite. A reação de mistura foi diluída com 2M de HC1 aquoso e extraída com DCM (3x ) e EtOAc (3x) . Os produtos orgânicos foram combinados e secos (MgS04) e concentrados para dar um óleo. 0 óleo foi dissolvido em DCM e então iso-hexano foi adicionado até que um sólido foi eliminado. A suspensão foi concentrada in vacuo para se obter um óleo. O óleo foi novamente dissolvido em DCM e então iso-hexano foi adicionado até que um sólido foi eliminado (repetido 4x). Com a concentração, o composto do subtítulo tornou-se numa espuma esbranquiçada. Rendimento: 0,110 g MS: [M-H]-=659 (calc=659) (MultiModof)
Passo (d) N-((ls,4s)-4-(5-Fluoro-2-(4'-(3-(3- hidroxipropilamino)propil)bifenil-3- iloxi)nicotinamido)ciclohexil)-6-metilpicolinamida A uma solução de metanossulfonato de 3-(3'-(5-fluoro-3-( (ls, 4s) -4-(6- metilpicolinamido)ciclohexilcarbamoil)piridin-2-iloxi)bifenil-4-il)propilo (0,1 g, 0,15 mmol) em acetonitrilo (1 mL) adicionou-se 3-aminopropan-l-ol (0,058 mL, 0,76 mmol). A mistura foi aquecida a 80 °C no forno de micro-ondas durante 30 minutos. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa numa coluna Phenomenex Gemini, utilizando um gradiente de 95-5% de TFA aquoso a 0,2% em metanol como eluente. As frações contendo o 329 composto desejado foram secas por congelação para proporcionar o composto do título como um sólido branco. Rendimento: 35 mg !H NMR (400 MHz, CDC13 ) δ 8,38 (dd, J = 8,2, 3,1 Hz, 1H) 8, 14 (d J = 15, 6 Hz, 1H) , 8,0 9-8,04 (m, 2H) , , 7, 97 (d, J : 6, 7 Hz, 1H) , 7,70 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,52- -7,45 (m, 4H) 7, 38 -7, 37 (m , 1H) , 7, 24-7, . 13 (m, 4H) , 4,31- 4,24 (m, 1H) 4, 14 -4, 0 6 (m , 1H) , 3,82 (t , J = 5,3 Hz, 2H) , 2, 90 (t, J : 5, 0 Hz, 2H) , 2,70- -2, 65 (m, 4H) , 2,44 (s, 3H) , 1, 98- 1, 63 (m 12H) . MS: [M+H]+=640 (calc=640) (MultiModo+)
Exemplo 159 N-((ls,4s)-4-(5-Fluoro-2-(4'-(3-(3-hidroxipropilamino)propil)bifenil-3- iloxi)nicotinamido)ciclohexil)pirazolo[0,5-a]piridin-2-carboxamida
Passo (a) N-((ls,4s)-4-(5-Fluoro-2-(3- iodofenoxi)nicotinamido)ciclohexil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-carboxamida A uma suspensão agitada de N-((ls, 4s)-4-aminociclo-hexil)-5-fluoro-2-(3-iodofenoxi)nicotinamida (0,500 g, 1,10 mmol) em acetonitrilo (5 mL) foi adicionado ácido pirazolo[1,5-a]piridin-2-carboxílico (0,196 g, 1,21 mmol) e trietilamina (1,5 mL, 10,98 mmol). A mistura de reação foi deixada a agitar à TA sob azoto durante 15 minutos.Anidrido cíclico 330 do ácido 1-propanofosfónico (T3P, 1,5 M em THF) foi adicionado (0,805 mL, 1,21 mmol) e a mistura de reação foi agitada à TA durante 5 h. A mistura de reação foi evaporada até à secura e redissolvida em diclorometano, e lavada com solução saturada de carbonato de hidrogénio de sódio e salmoura saturada. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de manganésio, filtrada e evaporada para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica usando a coluna de sílica de 50 g da Isco Companion, gradiente de eluição de 70 a 100% de EtOAc em iso-hexano. As frações puras foram evaporadas até à secura para se obter o composto do subtítulo como um sólido branco. Rendimento: 0,322 g MS: [M+H]+=600 (calc=600) (MultiModof)
Passo (b) N-((ls,4s)-4-(5-Fluoro-2-(4'-(3- hidroxipropil)bifenil-3- iloxi)nicotinamido)ciclohexil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-carboxamida A uma solução agitada de N-( (ls,4s)-4-(5-fluoro-2-(3-iodofenoxi)nicotinamido)ciclohexil)pirazolo[1,5a]piridin-2-carboxamida (0,320 g, 0,53 mmol) em THF (1,780 mL) foi adicionado ácido 4-(3-hidroxipropil)fenilborónico (0,144 g, 0,80 mmol) e carbonato de sódio (0,170 g, 1,60 mmol) em água (0, 890 mL) . Adicionou-se tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) (31 mg, 0,03 mmol) e a mistura de reação foi aquecida a 70 °C durante 3 dias. A mistura de reação foi vertida em água e extraída em EtOAc. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de manganésio, filtrada e evaporada para se obter o produto bruto. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica, gradiente de eluição de 0 a 5% de metanol em diclorometano. As frações puras foram evaporadas até à 331 secura para se obter o composto do subtítulo como uma espuma amarela. Rendimento: 0,259 g MS: [M+H]+=608 (calc=608) (MultiModot)
Passo (c) metanossulfanato de 3-(3'-(5-Fluoro-3-((ls,4s)-4-(pirazolo[1,5-a]piridin-2- carboxamido)ciclohexilcarbamoil)piridin-2-iloxi)bifenil-4-il)propilo A uma solução agitada de N-((ls,4s)-4-(5-fluoro-2-(4'- (3-hidroxipropil)bifenil-3- iloxi)nicotinamido)ciclohexil)pirazolo[l,5-a]piridin-2-carboxamida (0,259 g, 0,43 mmol) em diclorometano (2,5 mL) foi adicionada piridina (0,103 mL, 1,28 mmol) e cloreto de metanossulfonilo (0,100 mL, 1,28 mmol). A mistura de reação foi agitada à TA durante a noite e depois foi diluída com diclorometano e lavada com 2M de ácido clorídrico. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e evaporada para se obter o composto em subtítulo. Rendimento: 0,307 g MS: [M+H]+=686 (calc=686) (MultiModo+)
Passo (d) N-((ls,4s)-4-(5-Fluoro-2-(4'-(3-(3- hidroxipropilamino)propil)bifenil-3- iloxi)nicotinamido)ciclohexil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-carboxamida
Um frasco de micro-ondas foi carregado com metanossulfonato de 3-(3'-(5 — fluoro-3-((ls,4s)-4-(pirazolo[1,5-a]piridin-2-carboxamido)ciclohexilcarbamoil)piridin-2-iloxi)bifenil-4-il)propil (0,307 g, 0,45 mmol), e 3-aminopropan-l-ol (0,034 mL, 0,45 mmol) em acetonitrilo (3 mL). A mistura de reação foi aquecida a 80 °C em micro-ondas durante 1 hora e em seguida foi concentrada para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa numa coluna Phenomenex Gemini, utilizando um gradiente de 75-5% 332 de TFA aquoso a 0,1% em metanol como eluente. As frações contendo o composto desejado foram evaporadas até à secura para se obter o composto do título como um sólido branco. Rendimento: 32 mg !H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,37 (d, J = 6,9 Hz, 1H) , 8,12- 8,06 (m, 2H), 7,64 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,48-7,43 (m, 6H), 7,21 (t, J = 7,9 Hz, 1H) , 7,14-7,10 (m, 3H) , 6,94 (s, 1H) , 4,17-4,12 (m, 1H) , 4, 04-3, 96 (m, 1H) , 3,59 (t, J = 6,3 Hz, 2H) , 2,66 (t, J = 7,5 Hz, 2H) , 2, 60-2,55 (m, 4H) , 1,97-1,66 (m, 12H), MS: [M+H]+=665 (calc=665) (MultiModo+)
Exemplo 160 5-Fluoro-N-((ls,4s)-4-(l-metil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-carboxamido)ciclohexil)-2-(4'-(3-(piperazin-1-il)propil)bifenil-3-iloxi)nicotinamida /
A uma solução agitada de terc-butil 4 — (3— (3'— (3— ( (ls, 4s)-4-aminociclohexilcarbamoil)-5-fluoropiridin-2-iloxi)bifenil-4-il)propil)piperazin-l-carboxilato (0,08 g, 0,13 mmol) em acetonitrilo (2 mL) foi adicionado ácido 1-metil-5-(trifluorometil)-lH-pirazol-3-carboxílico (0,049 g, 0,25 mmol) e trietilamina (0,176 mL, 1,27 mmol). A mistura de reação foi agitada à TA durante 10 min. Anidrido cíclico do ácido 1-propanofosfónico (T3P, 1,5 M em THF) (0,169 mL, 0,25 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada à TA durante a noite. A mistura de reação foi evaporada até 333 à secura e novamente dissolvida em diclorometano e lavada com carbonato de hidrogénio de sódio saturado. A camada orgânica foi tratada com 4M de HCl/dioxano (0,633 mL, 2,53 mmol) e deixou-se agitar à TA durante 2 h. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa numa coluna Waters X-Bridge, utilizando um gradiente de 75-0% de 0,2% de TFA aquoso em metanol como eluente. As frações contendo o composto desejado foram evaporadas até à secura para se obter o composto do titulo como um sólido branco. Rendimento: 22 mg !H nmr (400 MHz , CD3OD) δ OO > 03 (d, J = 7, 9 Hz, 1H) , 8, 12 (d, J = : 3,9 Hz, 1H) , 8,08 (dd, J = 7,1, 3, 9 Hz, 1H) , 7, 51 (d, J = = 7,9 Hz, , 2H) , 7,48 (d, J = 4,7 Hz, 2H) , 7,41 (s, \—1 7, 24 (d , J = 7,9 Hz, 2H) , 7,17- -7, 13 (m, 1H) , 7,07 (s, \—1 4, 17-4, 09 (m, 1H) , 3 , 98-3 , 90 (m, 1H) , 3, 94 (s, 3H) , 3,35 (t , J = : 5, 5 Hz, 4H), 3, 12- -3, 04 (m, 4H) , 2,82 (t, J = 7,9 Hz, 2H) , 2,70 (t, J = 7,5 Hz, 2H) , 1, 99-1, 62 (m, 10H) . MS: [M+H]+=708 (calc=708) (MultiModo+)
Exemplo 161 N-((ls,4s)-4-(5-Fluoro-2-(4' -(3-(3-hidroxipropilamino)propil)bifenil-3- iloxi)nicotinamido)ciclohexil)quinoline-8-carboxamida
Passo (a) N-((ls,4s)-4-(5-Fluoro-2-(4'-(3- hidroxipropil)bifenil-3- iloxi)nicotinamido)ciclohexil)quinoline-8-carboxamida 334
A uma solução de N-((ls,4s)-4-aminociclohexil)-5-fluoro-2-(4'-(3-hidroxipropil)bifenil-3-iloxi)nicotinamida (0,14 g, 0,30 mmol) e ácido quinolin-8-carboxílico (0,058 g, 0,33 mmol) em acetonitrilo (1 mL) sob azoto foi adicionada trietilamina (0,421 mL, 3,02 mmol) à TA. A solução foi agitada durante 10 minutos. A esta solução foi adicionado anidrido cíclico do ácido 1-propanofosfónico (T3P) (1,57M em THF) (0,212 mL, 0,33 mmol) . A reação foi diluída com EtOAc e lavada com solução de bicarbonato de sódio saturado. Os orgânicos foram extraídos (3x), secos (MgS04) e concentrados para deixar o composto do subtítulo como uma espuma branca. Rendimento: 0,150 g MS: [M+H]+=619 (calc=619) (MultiModof)
Passo (b) metanossulfonato de 3-(3'-(5-Fluoro-3-((ls,4s)-4-(quinoline-8-carboxamido)ciclohexilcarbamoil)piridin-2— iloxi)bifenil-4—il)propilo À solução de N-( (ls,4s)-4-(5-fluoro-2-(4'-(3- hidroxipropil)bifenil-3- iloxi)nicotinamido)ciclohexil)quinolin-8-carboxamida (0,15 g, 0,24 mmol) e piridina (0,038 mL, 0,47 mmol) em DCM (1 mL) , foi adicionado cloreto de metanossulfonilo (0,039 mL, 0,50 mmol) e a reação foi agitada à TA durante a noite. A mistura de reação foi diluída com 2M de HC1 aquoso e extraída com DCM (3x) e EtOAc (3x) . Os produtos orgânicos foram combinados e secos (MgSCM) e concentrados para dar um óleo. O óleo foi dissolvido em DCM e então iso-hexano foi adicionado até que um sólido foi eliminado. A suspensão foi concentrada in vacuo para se obter um óleo. O óleo foi novamente dissolvido em DCM e então iso-hexano foi adicionado até que um sólido foi eliminado (repetido 4x) . Com a concentração, o composto do subtítulo tornou-se numa espuma branca. Rendimento: 0,170 g MS: [M+H]+=697 (calc=697) (MultiModo+) 335
Passo (c) N-((ls,4s)-4-(5-Fluoro-2-(4'-(3-(3- hidroxipropilamino)propil)bifenil-3- iloxi)nicotinamido)ciclohexil) quinoline-8-carboxamida A metanossulfonato de 3-(3'-(5-fluoro-3-((ls, 4s)-4-(quinolin-8-carboxamido)ciclohexilcarbamoil)piridin-2-iloxi)bifenil-4-il)propil em acetonitrilo (1 mL) foi adicionado 3-aminopropan-l-ol. A mistura foi aquecida a 80 °C no forno de micro-ondas durante 30 minutos. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa numa coluna Phenomenex Gemini, utilizando um gradiente de 95-5% de TFA aquoso a 0,1% em metanol como eluente. As frações contendo o composto desejado foram secas por congelamento para dar o produto que foi re-purifiçado por HPLC preparativa numa coluna Phenomenex Gemini utilizando um gradiente de 95-5% de solução aquosa de 0,1% de TFA em metanol como eluente. As frações contendo o composto desejado foram secas por congelação para proporcionar o composto do titulo como um sólido branco. Rendimento: 65 mg !H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8, 64-8, 59 (m, 2H) , 8,53 (d, J = 15,4 Hz, 1H) , 8,38 (dd, J = 8,3, 1,7 Hz, 1H) , 8,11-8,05 (m, 3H) , 7,68 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,45-7,41 (m, 5H) , 7,34-7,30 (m, 1H) , 7,18-7,14 (m, 3H) , 4,26-4,21 (m, 1H) , 4,16-4,10 (m, 1H) , 3,67 (t, J = 6,2 Hz, 2H) , 3,09 (t, J = 7,3 Hz, 2H) , 2,99 (t, J = 8,2 Hz, 2H) , 2,68 (t, J = 6,5 Hz, 2H) , 2,00-1,81 (m, 12H). MS: [M+H]+=67 6 (calc=676) (MultiModo+)
Exemplo 162 N-((ls, 4s)-4-(2-(4'-(2-((3S,5R)-3,5-Dimetilpiperazin-l-il)etil)bifenil-3-iloxi)-5-fluoronicotinamido)ciclohexil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]piridin-2-carboxamida 336
Passo (a) metanossulfonato de 2-(3'-(3-((ls,4s)-4-(terc-Butoxicarbonilamino)ciclohexilcarbamoil)-5-fluoropiridin-2-iloxi)bifenil-4-il)etilo
Cloreto de metanossulfonilo (0,338 mL, 4,37 mmol) e piridina (0,353 mL, 4,37 mmol) foram adicionados a uma solução agitada de terc-butil (ls,4s)-4-(5-fluoro-2-(4'-(2-hidroxietil)bifenil-3- iloxi)nicotinamido)ciclohexilcarbamato (1,200 g, 2,18 mmol) em diclorometano (15 mL). A mistura de reação foi agitada à TA durante a noite e depois diluída com diclorometano e lavada com carbonato de hidrogénio de sódio saturado (2x), água e salmoura saturada. O produto orgânico foi seco sobre sulfato de sódio, filtrado e evaporado para se obter o produto bruto que foi triturado com éter para dar o composto do subtítulo como um óleo incolor. Rendimento: 1,09 g MS: [M+H]+=528 (calc=528) (MultiModof)
Passo (b) terc-Butil (ls, 4s)-4-(2-(4'-(2-((3S,5R)-3,5- dimetilpiperazin-l-il)etil)bifenil-3-iloxi)-5-fluoronicotinamido)ciclohexilcarbamato A uma solução / suspensão de metanossulfonato de 2— (3* — (3 — ( (ls,4s)-4- (terc-butoxicarbonilamino) ciclo hexilcarbamoil) -5-fluoropiridin-2-iloxi)bifenil-4-il)etilo (0,4 g, 0,64 mmol) em acetonitrilo (2 mL) foi adicionada 337 2,6-cis-imetilpiperazina (0,291 g, 2,55 mmol). A mistura foi aquecida num tubo de micro-ondas selado a 100 °C durante 2 minutos. A mistura foi diluída com EtOAc e lavada com NaHCCb (aq) saturado, salmoura e evaporou-se para dar um produto bruto. Este foi purificado por cromatografia em coluna (eluente = 2% 7N NH3 em MeOH / DCM) para dar o composto do subtítulo como uma espuma amarela. Rendimento: 0,25 g MS: [M+H]+=646 (calc=646) (MultiModof)
Passo (c) N-((ls,4s)—4—Aminociclohexil)-2-(4'—(2-((3S,5R)- 3.5- dimetilpiperazin-l-il)etil)bifenil-3-iloxi)-5-fluoronicotinamida A uma solução de terc-butil(ls,4s)-4-(2-(4'-(2-((3S,5R)- 3.5- dimetilpiperazin-l-il)etil)bifenil-3-iloxi)-5- fluoronicotinamido)ciclohexilcarbamato (250 mg, 0,39 mmol) em DCM (2 mL) foi adicionado 4,0M de cloreto de hidrogénio em dioxano (3 mL, 12,00 mmol) . A mistura foi agitada à TA durante 2 horas. A mistura foi evaporada até à secura para dar o sal de cloridrato do composto do subtítulo na forma de um sólido creme. Rendimento: 0,295 g MS: [M+H]+=546 (calc=546) (MultiModo+)
Passo (d) N- ((ls, 4s)-4-(2-(4'-(2-( (3S, 5R) —3,5—
Dimetilpiperazin-l-il)etil)bifenil-3-iloxi)-5-fluoronicotinamido)ciclohexil)-4,5, 6, 7-tetrahidropirazolo[1,5-a]piridin-2-carboxamida A uma solução de tricloridrato de N-( (ls,4s)-4-aminociclo-hexil)—2—(4 * — (2—((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-l-il) etil)bifenil-3-iloxi)-5-fluoronicotinamida (140 mg, 0,21 mmol) e ácido 4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]piridina-2-carboxílico (35,5 mg, 0,21 mmol) em acetonitrilo (2 mL) foi adicionada trietilamina (0,298 mL, 2,14 mmol). A mistura foi deixada a agitar até se tornar uma solução. A mistura 338 foi deixada em agitação até se tornar uma solução. 1,57M de solução de anidrido cíclico do ácido 1-propanofosfónico em THF (T3P) (0, 667 mL, 1,05 mmol) foi então adicionado e a mistura deixada a agitar durante 2 horas. Adicionou-se um equivalente adicional de ácido e T3P. A mistura foi concentrada in vacuo e o resíduo foi repartido entre EtOAc e NaHCCt saturado (aq), o EtOAc foi evaporado e o resíduo purificado utilizando cromatografia preparativa de fase inversa (eluente = TFA (aq) / MeCN). As frações apropriadas foram combinadas e evaporadas para dar um resíduo que foi dissolvido em água e liofilizado para dar o composto do título como um sólido branco. Rendimento: 38 mg NMR (400 MHz , CD3OD) δ 8,45 (d, J = = 7,2 Hz r 1H) , 8,11 (d, J = 3,1 Hz, 1H) , 8,06 (dd, J = 8,0Hz, 3, 1Hz ‘ f 1H) , 7, 52 (d, J = : 8,2Hz, 2H) , 7,48- 7,46 (m, 2H) , 7,41- -7, 39 (m, 1H) , 7,27 (d , J = 8, 2Hz, 2H) , 7,18- 7, 12 (m, 1H) , 6, 38 (s, 1H) , 4,11 (s , 1H), 4 ,01 (t, J = 6,1Hz, 2H) , 3, 98 -3, 92 (m, 1H) , 3,48 -3,: 34 (m, 4H), 2,92 ( s, 4H), 2 ,77 (t, J = 6, 4Hz, 2H) , 2,36 (t , J = 12 ,1Hz, 2H), 2,04- -1,96 (m, 2H) , 1, 87 -1,78 (m, 8H) , 1,73-1, 65 (m, 2H), 1,32 (d, J = 6,5Hz, 6H) . MS: [M+H]+=694 (calc=694) (MultiModot)
Exemplo 163 2-(4'-(2-((3S,5R)-3,5-Dimetilpiperazin-l-il)etil)bifenil-3-iloxi)-5-fluoro-N-((ls,4s)-4-(l-metil-lH-pirazol-3-carboxamido)ciclohexil)nicotinamida 339
A uma solução de tricloridrato de N-((ls,4s)-4-aminociclo-hexil)—2—(4(2—((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-l-il)etil)bifenil-3-iloxi)-5-fluoronicotinamida (140 mg, 0,21 mmol) e ácido l-metil-lH-pirazol-3-carboxílico (27,0 mg, 0,21 mmol) em acetonitrilo (2 mL) foi adicionada trietilamina (0,298 mL, 2,14 mmol). A mistura foi deixada a agitar até se tornar uma solução. 1,57M de solução de anidrido ciclico do ácido 1-propanofosfónico em THF (T3P) (0,667 mL, 1,05 mmol) foi então adicionado e a mistura foi deixada a agitar durante 2 horas. Adicionou-se 1 eq. adicional de ácido e T3P. A mistura foi concentrada in vacuo e o resíduo foi dividido entre EtOAc NaHCb saturado (aq) . 0 EtOAC foi evaporado e o resíduo purificado usando cromatografia preparativa de fase inversa (eluente = TFA(aq)/MeOH). As frações apropriadas foram combinadas e evaporadas para dar um resíduo que foi liofilizado para dar o composto do título como um sólido branco. Rendimento: 35 mg !H NMR (400 MH: z, CD3OD) δ 8,46 (d, J = 7, 0Hz , 1H) t 8, 11 (d, J = 3,1Hz, 1H) , 8, 06 (dd, J = 8, 0Hz, 3, r 1Hz , 1H) , 7, 57 (d, J = 2, 2Hz , 1H) , 7,53 (d, J = 8,2Hz, 2H) , 7,47 (dd, J = 6, 7Hz, 3, 3H :z, 2H), 7, 40 (d, J = = 1,2Hz, 1H) , 7,28 (d, J = 8, 2Hz, 2H) , 7, 17-7,13 (m, 1H) , 6,65 (d, J = 2,3Hz, , 1H) t 4, 12 (s, 1H) , 3, 9 6 (s, 1H) , , 3, 84 (s, 3H), 3, 51 -3, 41 (m, 4H) , 3 , 00- 340 2,91 (m, 4H), 2,45 (t, J = 12,0Hz, 2H), 1,89-1,78 (m, 6H), 1,75-1,65 (m, 2H), 1,33 (d, J = 6,5Hz, 6H).
[M+H]+=654 (calc=654) (MultiModo+)
Exemplo 164 N-((ls,4s)-4-(5—Fluoro-2-(4' -(3-(3-hidroxipropilamino)propil)bifenil-3- iloxi)nicotinamido)ciclohexil)pirazolo[1,5-a]pirimidine-3-carboxamida
Passo (a) N-((ls,4s)-4-(5-Fluoro-2-(4'-(3- hidroxipropil)bifenil-3- iloxi)nicotinamido)ciclohexil)pirazolo[1,5-a]pirimidine-3-carboxamida A N-((ls,4s)-4-aminociclohexil)-5-fluoro-2-(4' -(3- hidroxipropil)bifenil-3-iloxi)nicotinamida (0,1 g, 0,22 mmol) e ácido pirazolo[1,5a]pirimidina-3-carboxílico (0,035 g, 0,22 mmol) em acetonitrilo (1 mL) foi adicionada trietilamina (0,301 mL, 2,16 mmol) e a reação foi agitada durante 10 minutos. Anidrido cíclico do ácido 1- propanofosfónico (T3P), (1,57M em THF) (0,151 mL, 0,24 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada durante a noite. A solução foi diluída com EtOAc e lavada com água (3x). Os orgânicos foram combinados e lavados com salmoura (3x) , secos (MgS04) e concentrados para deixar o composto do subtítulo como uma espuma branca. Rendimento: 0,120 g MS: [M+H]+=609 (calc=609) (MultiModo+) 341
Passo (b) metanossulfonato de 3-(3'-(5-Fluoro-3-((ls,4s)-4-(pirazolo[1,5-a]pirimidine-3- carboxamido)ciclohexilcarbamoil)piridin-2-iloxi)bifenil-4-il)propilo A uma solução de N-( (ls,4s)-4-(5-fluoro-2-(4'-(3-hidroxipropil)bifenil-3- iloxi)nicotinamido)ciclohexil)pirazolo[l,5a]pirimidina-3-carboxamida (0,11 g, 0,18 mmol) e piridina (0,029 mL, 0,36 mmol) em DCM (1 mL) , foi adicionado cloreto de metanossulfonilo (0,030 mL, 0,38 mmol) e a reação foi agitada à TA durante a noite. A reação de mistura foi diluída com 2M de HC1 aquoso e extraída com DCM (3x) e EtOAc (3x). Os produtos orgânicos foram combinados e secos (MgSCh) e concentrados para dar um óleo. 0 óleo foi dissolvido em DCM e então iso-hexano foi adicionado até que um sólido foi eliminado. A suspensão foi concentrada in vacuo para se obter um óleo. O óleo foi novamente dissolvido em DCM e então iso-hexano foi adicionado até que um sólido foi eliminado (repetido 4x) . Com a concentração, o composto do subtítulo tornou-se numa espuma bege. Rendimento: 0,110 g MS: [M+H]+=687 (calc=687) (MultiModo+)
Passo (c) N-((ls,4s)-4-(5-Fluoro-2-(4'-(3-(3- hidroxipropilamino)propil)bifenil-3- iloxi)nicotinamido)ciclohexil) pirazolo[l,5-a]pirimidine-3-carboxamida A metanossulfonato de 3- (3'-(5-fluoro-3-((ls,4s)-4-(pirazolo[1,5a]pirimidina-3-
carboxamido)ciclohexilcarbamoil)piridin-2-iloxi)bifenil-4-il)propilo (0,11 g, 0,16 mmol) em acetonitrilo (1 mL) foi adicionado 3-aminopropan-l-ol (0,061 mL, 0,80 mmol). A 342 mistura foi aquecida a 80 °C no forno de micro-ondas durante 30 minutos. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa numa coluna Phenomenex N-X, utilizando um gradiente de 95-5% de 0,1% de amoniaco em metanol como eluente. As frações contendo o composto desejado foram secas por congelação para proporcionar o composto do titulo como um sólido branco. Rendimento: 17 mg !H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,93 (dd, J = 5,3, 5,3 Hz, 1H) , 8,49 (s, 1H) , 8,26 (dd, J = 3,2, 3,2 Hz, 1H) , 8,12-8,06 (m, 2H) , 7,46-7,43 (m, 4H) , 7,41-7,38 (m, 2H) , 7,13-7,09 (m, 3H) , 6,94-6,91 (m, 1H) , 4,18-4,07 (m, 2H) , 3,60 (t, J = 7,3 Hz, 2H) , 2, 68-2,57 (m, 6H) , 1, 95-1, 66 (m, 12H) . MS: [M+H]+=666 (calc=666) (MultiModo+)
Exemplo 164 N-((ls,4s)-4-(5-Fluoro-2-(4'-(3-(3-hidroxipropilamino)propil)bifenil-3-iloxi)nicotinamido)ciclohexil)-lHbenzo[d]imidazol-4-carboxamida
Passo (a) N-((ls,4s)-4-(5-Fluoro-2-(4'-(3- hidroxipropil)bifenil-3-iloxi)nicotinamido)ciclohexil)—lHbenzo [ d]imidazol-4-carboxamida A uma solução de N-( (ls,4s)-4-aminociclohexil)-5-fluoro-2-(4'-(3-hidroxipropil)bifenil-3-iloxi)nicotinamida (0,1 g, 0,22 mmol) e ácido ΙΗ-benzo[d]imidazol-4-carboxílico (0,035 343 g, 0,22 mmol) em acetonitrilo sob azoto foi adicionado DIPEA (0,075 mL, 0,43 mmol) à TA. A solução foi agitada durante 10 minutos. A esta solução adicionou-se HATU (0,164 g, 0,43 mmol). A reação foi diluida com EtOAC e lavada com solução de bicarbonato de sódio saturado. Os orgânicos foram extraidos (3x), secos (MgSCb) e concentrados para deixar o composto do subtítulo como um sólido amarelo. Rendimento: 0,120 g MS: [M+H]+=608 (calc=608) (MultiModo+)
Passo (b) metanossulfonato de 3-(3'-(3-((ls, 4s)-4-(1H-Benzo[d]imidazol-4-carboxamido)ciclohexilcarbamoil)-5-fluoropiridin-2-iloxi)bifenil-4-il)propilo À solução de N-((ls,4s)-4-(5-fluoro-2-(4 ' -(3- hidroxipropil)bifenil-3-iloxi)nicotinamido)ciclohexil)-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida (0,12 g, 0,20 mmol) e piridina (0,032 mL, 0,39 mmol) em DCM (1 mL), foi adicionado cloreto de metanossulfonilo (0,032 mL, 0, 41 mmo1) e a reação foi agitada à TA durante a noite. A mistura de reação foi diluída com 2M de HC1 aquoso e extraída com DCM (3x) e EtOAc (3x) . Os produtos orgânicos foram combinados e secos (MgSOí) e concentrados para dar um óleo. 0 óleo foi dissolvido em DCM e então iso-hexano foi adicionado até que um sólido foi eliminado. A suspensão foi concentrada in vacuo para se obter um óleo. 0 óleo foi novamente dissolvido em DCM e então iso-hexano foi adicionado até que um sólido foi eliminado (repetido 4x) . Com a concentração, o composto do subtítulo tornou-se numa espuma esbranquiçada. Rendimento: 0,110 g MS: [M+H]+=684 (calc=684) (MultiModo+) 344
Passo (c) N-((ls,4s)-4-(5-Fluoro-2-(4'-(3-(3- hidroxipropilamino)propil)bifenil-3- iloxi)nicotinamido)ciclohexil)-ΙΗ-benzo[d]imidazol-4-carboxamida A metassulfonato de 3-(3'-(3-((ls,4s)-4-(1H- benzo[d]imidazol-4-3-carboxamido)ciclohexilcarbamoil)-5-fluoropiridin-2-iloxi)bifenil-4-il)propilo (0,11 g, 0,16 mmol) em acetonitrilo (1 mL) foi adicionado 3-aminopropan- l-ol (0,061 mL, 0,80 mmol). A mistura foi aquecida a 80 °C no forno de micro-ondas durante 30 minutos. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa numa coluna Sunfire, utilizando um gradiente de 95-5% de 0,1 % de TFA aquoso em metanol como eluente. As frações contendo o composto desejado foram secas por congelação para proporcionar o composto do titulo como um sólido branco. Rendimento: 64 mg !H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,76 (s, 1H) , 8,50 (d, J = 13,3
Hz, ao \—1 11 (d, J = 00 ΚΩ Hz, 3H) , 8,08 (dd, J = 7,9, 3, Hz, 1H), 7, 92 (d, J = 11, 0 Hz, 1H), 7,85 (d , J = = 9,4 Hz 1H) , , 7,52-7 ',45 (m, 5H) , 7,42-7,40 (m, 1H) , 7,22- -7,14 (m 1H) , , 4,17-4 ,11 (m, 2H) , 3, 66 (t, J = 4,7 Hz, 2H) , 3, 10 (t J = 6,5 Hz, 2H) , 3, 00 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,' 70 (t, , J = 7, Hz, 2H), 2, 01-1 ,79 (m, 12H) . MS: [M+H]+= 665 (calc=6 65) (MultiModof)
Exemplo 165 2- (4'-(3-((3S,5R)-3,5-Dimetilpiperazin-l-il)propil)bifenil- 3- iloxi)-5-fluoro-N-((ls,4s)-4-(l-metil-lH-pirazol-3-carboxamido)ciclohexil)nicotinamida 345 /
A uma suspensão de N-((ls,4s)4-aminociclohexil)-2-(4'- (3-( (3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-l-il)propil)bifenil-3-iloxi)-5-fluoronicotinamida (150 mg, 0,24 mmol) em acetonitrilo (4 mL) foi adicionado ácido 1-metil-lH-pirazol-3-carboxílico (37 mg, 0,30 mmol) e trietilamina (0,330 mL, 2,37 mmol). Anidrido ciclico do ácido 1-propanofosfónico, 1,57M de solução em THF (0,189 mL, 0,30 mmol) foi então adicionado e a mistura foi agitada à TA durante 2 horas. A mistura foi evaporada até à secura e o resíduo dissolvido em DCM (100 mL) e lavado com NaHCCL (aq) saturado, salmoura, foi seco (MgSCq) e evaporado para dar uma espuma. Esta foi purificada por HPLC para produzir o composto do título como um sólido branco. Rendimento: 84 mg XH NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,46 (d, J = 7,5 Hz, 1H) , 8,12 (d, J = = 3, 1 Hz , 1H) 1 co o 00 OO O m, 1H), 7, 58-7 ,56 (m, 1H) 7,54 -7, 50 (m, 2H) , 7,48-7 ,45 (m , 2H) , 7, L 11-7, 38 (m, 1H) 7,26 -7, 23 (m, 2H) , 7,17-7, 12 (m, 1H) , 6, 65 (d, J = 2, 3 Hz 1H) , 4, ,16- -4,08 (m, 1H) , 4 , 00 -3, 90 (m, 1H) , 3, 84 (s, 3H) 3, 58 -3, 46 (m, 4H) , 2,95-2, 87 (m, 2H) , 2 ,71 (t, J = 7, 6 Hz 2H) , 2,57 (t, J = 12,8 Hz, 2H) , 2,05-1, 94 (m, 2H) , 1,91-1,77 (m, 6H) , 1,74-1, 62 (m, 2H) , 1,33 (d, J = 6,7 Hz, 6H) . MS: [M+H]+=668 (calc=668) (MultiModof)
Exemplo 166 346 Ν-((ls,4s)-4-(1,5-Dimetil-lH-pirazol-3- carboxamido)ciclohexil)-5-fluoro-2-(4'-(2-(4-metil-l, 4- diazepan-l-il)etil)bifenil-3-iloxi)nicotinamida
A uma solução de metanossulfonato de 2-(3'-(3-((ls,4s)-4-(1,5-dimetil-lH-pirazol-3-carboxamido)ciclohexilcarbamoil)-5-fluoropiridin-2-iloxi)bifenil-4-il)etilo (120 mg, 0,18 mmol) em acetonitrilo (1 mL) foi adicionado l-metil-1,4-diazepano (0, 069 mL, 0,55 mmol) . A mistura de reação foi deixada a agitar à TA durante a noite. Esta foi purificada por HPLC para produzir o composto do titulo como um sólido branco. Rendimento: 42 mg !H nmr (400 MHz, CDCI3) δ 8 ,4: 8-8,42 (m, 1—1 8, 12 O 1—1 00 1 (m, i—1 8, 09 PO O 00 1 (m, 1H) , 7, 60 -7,56 (m, 2H) , 7, 51 -7,47 (m, 2H) , 7, 41 -7,39 (m, 1H) , 7, 35 -7,30 (m, 2H) , 7, 19 -7, 14 (m, i—1 6, 42 (s, 1H) , 4,17- -4, 07 (m, 1H) , 3, 96- -3, 84 (m, 1H) , 3,77- 3, 70 (m, 7H) , 3, 58- -3, 38 (m, 6H) , 3, 10- -3, 03 (m, 2H) , 2,96 (s r 3H) , 2,33- -2,24 (m t 3H) , 1, 96- -1, 62 (m r 1 OH) . MS: [M+H]+=668 (calc=668) (MultiModof)
Exemplo 167 N-((ls,4s)-4-(1,5-Dimetil-lH-pirazol-3-carboxamido)ciclohexil)-5-fluoro-2-(4'-(2-(4-metilpiperazin-l-il)etil)bifenil-3-iloxi)nicotinamida 347
A uma solução de metanossulfonato de 2-(3'-(3-((ls,4s)-4-(1,5-dimetil-lH-pirazol-3-carboxamido)ciclohexilcarbamoil)-5-fluoropiridin-2-iloxi)bifenil-4-il)etilo (120 mg, 0,18 mmol) em acetonitrilo (2 mL) foi adicionada 1-metilpiperazina (0,061 mL, 0,55 mmol). A mistura de reação foi deixada a agitar à TA durante a noite. Esta foi purificada por HPLC para produzir o composto do título como um sólido branco. Rendimento: 65 mg !H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,47-8,42 (m, 1H) , 8,12-8,10 (m, 1H) , 8,07 -8, 03 (m, 1H), 7,55 -7,51 (m, 2H) , 7, 50 -7,46 (m, 2H) , 7,41 -7, 39 (m, 1H), 7,30 -7,26 (m, 2H) , 7, 17 -7,12 (m, 1H) , 6, 42 (s, 1H) t 4,18-4,08 (m, 1H) , 3, 97 -3, 91 (m t 1H) , 3, 92 (s, 3H) , 3, 72 (s, 3H), 3,23- 2,87 (m, 12H) , 2, 83 (s, 3H) , 1, 90-1,75 (m, 6H) , 1,74-1, 62 (m, 2H) . MS: [M+H]+=654 (calc=654) (MultiModo+)
Exemplo 168 N-((ls,4s)-4-(2-(4'-(3-((3S,5R)-3,5-Dimetilpiperazin-l-il)propil)bifenil-3-iloxi)-5- fluoronicotinamido)ciclohexil)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazine-2-carboxamida 348
Passo (a) ácido 6,7-Dihidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazin-2-carboxílico 5-hidroxi-lH-pirazol-3-carboxilato de etilo (0,5 g, 3,20 mmol) , 1,3-dibromopropano (0,358 mL, 3,52 mmol) e carbonato de potássio (1,770 g, 12,81 mmol) foram aquecidos ao refluxo em acetonitrilo (20 mL) durante 20 h, em seguida, arrefecidos para a TA, filtrados e evaporados in vacuo. O resíduo foi dissolvido numa mistura de MeOH (10 mL) e água (20 mL) , NaOH (0,384 g, 9,61 mmol) foram dicionados e agitou-se durante 2 h. A mistura de reação foi ajustada a pH 5 com 2 M de HC1 e purificada por HPLC de fase inversa com MeCN/TFA aq como eluente. O solvente foi evaporado in vacuo para ~15 mL e seco por congelação para dar o composto do subtítulo como um sólido branco. Rendimento: 440 mg !H NMR (400 MHz, DMSO) δ 5,87 (s, 1H), 4,30 (t, J = 5,2 Hz, 2H) , 4,14 (t, J = 6,3 Hz, 2H) , 2,50 (m, 2H) .
Passo (b) N-( (ls,4s)-4-(2-(4'-(3-( (3S,5R)-3,5-
Dimetilpiperazin-l-il)propil)bifenil-3-iloxi)-5-fluoronicotinamido) ciclohexil)-6,7-dihidro-5H- pirazolo[5,1-b][1,3]oxazine-2-carboxamida
Adicionou-se HATU (0,063 g, 0,16 mmol) a uma solução de N-( (ls,4s)-4-aminociclohexil)-2-(4'-(((3S, 5R) -3, 5-dimetilpiperazin-l-il)propil)bifenil-3-iloxi)-5-fluoronicotinamida (0,1 g, 0,15 mmol), ácido 6,7-di-hidro-5-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazin-2-carboxílico (0,028 g, 0,16 349 mmol) e DIPEA (0,131 mL, 0,75 mmol) em DMF (2 mL) e a solução foi agitada à TA durante 20 h. A mistura foi purificada por HPLC de fase inversa com TFA aq/MeCN como eluente para se obter o composto do titulo como um sólido branco. Rendimento: 62 mg !H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,12 (d, J = 3,1 Hz, 1H) , 8,06 (m, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,47 (m, 2H), 7,40 (m, 1H), 7,25 (m, 2H) , 7,14 (m, 1H) , 5,83 (s, 1H) , 4,27 (m, 2H) , 4,11 (m, 1H) , 4,05 (t, J = 6,2 Hz, 2H) , 3,92 (m, 1H) , 3,56 (m, 4H) , 2,96 (m, 2H) , 2,72 (t, J = 7,5 Hz, 2H) , 2,66 (t, J = 13,5 Hz, 2H) , 2,20 (m, 2H) , 2,02 (m, 2H) , 1,89-1,61 (m, 8H) , 1,34 (d, J = 6,5 Hz, 6H). MS: [M+H]+=710 (calc=710) (MultiModo+)
Exemplo 169 N-((ls,4s)-4-(2-(4'-(((3S,5R)-3,5-Dimetilpiperazin-l-il)metil)-2'-(tiomorfolinometil)bifenil-3-iloxi)—5— fluoronicotinamido)ciclohexil)-6-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida
Passo (a) 4-Bromo-3-(tiomorfolinometil)benzonitrilo A uma solução de 4-bromo-3-(bromometil)benzonitrilo (0,95 g, 3,46 mmol) em DMF (13,40 mL) adicionou-se tiomorfolina (0,417 mL, 4,15 mmol) e carbonato de potássio (0,573 g, 4,15 mmol). A mistura de reação foi deixada a agitar à TA durante a noite. A mistura de reação foi vertida em água e 350 extraída com EtOAc (x 2) . Os extratos orgânicos foram combinados, lavados com salmoura (3x), secos (MgS04) e evaporados para dar um óleo amarelo. Este foi purificado por cromatografia flash em sílica (coluna Biotage) (eluente = 25% de éter/iso-hexano) para se obter o composto do subtítulo como um óleo incolor. Rendimento: 0,951 g ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,80 (d, J = 2,1 Hz, 1H) , 7,65 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 7,39 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H) , 3,59 (s, 2H) , 2,82 - 2, 67 (m, 8H) .
Passo (b) 4-Bromo-3-(tiomorfolinometil)benzaldeído
A uma solução de 4-bromo-3-(tiomorfolinometil)benzonitrilo (0,92 g, 3,10 mmol) em DCM (10,67 mL) a 0 °C foi adicionado hidreto de diisobutilalumínio (3,40 mL, 3,40 mmol). A mistura de reação foi deixada a agitar a 0 °C durante 10 minutos. A mistura de reação foi vertida numa mistura de gelo moído e 6M de HC1 e agitou-se durante 1 hora. A fase orgânica foi separada, lavada com solução saturada de NaHCCb, salmoura, secou-se (MgSCq) e evaporou-se para dar o composto do subtítulo como um óleo cor-de-rosa. Rendimento: 0,735 g MS: [M+H]+=300/302 (calc=300/302) (MultiModo+)
Passo (c) 4-(2-Bromo-5-(((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-l- il)metil)benzil)tiomorfolina A uma solução de 4-bromo-3-(tiomorfolinometil)benzaldeído (0,73 g, 2,43 mmol) em diclorometano (24,32 mL) foi adicionada (2R,6S)-2,6-dimetilpiperazina (0,416 g, 3,65 mmol) . A mistura foi deixada a agitar à TA durante 40 minutos antes de triacetoxiborohidreto de sódio (0,773 g, 3,65 mmol) ser adicionado. A reação foi agitada à TA durante 2 horas. A mistura foi diluída com diclorometano e lavada com NaHCCb saturado (aq) , seca (MgSCb) e evaporada para dar o composto do subtítulo como um óleo amarelo 351 pálido. Rendimento: 0,92 g MS: [M+H]+=398/400 (calc=398/400) (MultiModo+)
Passo (d) terc-Butil (ls, 4s)-4-(2-(4-(((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-l-il)metil)-2'-(tiomorfolinometil)bifenil-3-iloxi)-5-fluoronicotinamido)ciclohexilcarbamato
Terc-butil (ls,4s)-4- (5-fluoro-2-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenoxi)nicotinamido)ciclohexilcarbamato (1,283 g, 2,31 mmol), 4-(2-bromo-5-(((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-1- il)metil)benzil)tiomorfolina (0,92 g, 2,31 mmol) e carbonato de sódio (1,983 g, 6,93 mmol) foram adicionados a THF (15,39 mL) e água desgaseifiçada (7,70 mL) sob azoto. Tetraquis (trifenilfosfina) paládio (0) (0,053 g, 0,05 mmol) foi então adicionado e a mistura de reação foi aquecida a refluxo durante a noite. A mistura foi vertida em água e extraída com EtOAc (2x) . Os extratos foram combinados, lavados com salmoura, secos (MgSCq) e evaporados para se obter uma espuma castanha-clara. O material em bruto foi purificado por cromatografia flash em silica (coluna Biotage) (eluente = 4% 7M de amoníaco em metanol/DCM) para se obter o composto do subtítulo como um óleo castanho-claro. Rendimento: 1,25 g MS: [M+H]+=747 (calc=747) (MultiModo+)
Passo (e) N-((ls,4s)-4-Aminociclohexil)-2-(4'-(((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-l-il)metil)-2'-(tiomorfolinometil) bifenil-3-iloxi)-5-fluoronicotinamida A uma solução de terc-butil(ls,4s)-4-(2(4'-(((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-l-il)metil)-2'-(tiomorfolinometil)bifenil-3-iloxi)-5-fluoronicotinamido)ciclohexilcarbamato (1,24 g, 1,66 mmol) em DCM (20 mL) foi adicionado 4,0M de cloreto de hidrogénio em dioxano (4,15 mL, 16,60 mmol). A mistura foi agitada à TA durante 2 horas. A mistura foi evaporada até à 352 secura para dar cloridrato do composto do subtítulo na forma de um sólido branco. Rendimento: 1,32 g MS: [M+H]+=647 (calc=647) (MultiModo+)
Passo (f) N—((ls,4s)—4—(2—(4'—(((3S,5R)—3,5—
Dimetilpiperazin-l-il)metil)-2'-(tiomorfolinometil)bifenil-3-iloxi)-5-fluoronicotinamido)ciclohexil)-6-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida A uma suspensão de cloridrato de N-( (ls,4s)-4-aminociclohexil)-2- (4'-(((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-l-il)metil)-2'-(tiomorfolinometil)bifenil-3-iloxi)-5-fluoronicotinamida (150 mg, 0,19 mmol) em acetonitrilo (2,29 mL) foi adicionado ácido 6-fluoroimidazo[1,2- a]piridin-2-carboxilico (49,2 mg, 0,23 mmol) e trietilamina (0,264 mL, 1,89 mmol). Anidrido cíclico do ácido 1- propanofosfónico, 1,57M de solução em THF (0,151 mL, 0,24 mmol) foi então adicionado e a mistura foi agitada à TA durante 2 horas. A mistura foi evaporada até à secura e o resíduo dissolvido em DCM (100 mL) e lavado com NaHCCb (aq) saturado, salmoura, foi seco (MgSCq) e evaporado para dar uma espuma. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa usando um gradiente de 95-5% de TFA aquoso a 0,2% em metanol como eluente para se obter o composto do título como um sólido branco. Rendimento: 64 mg !H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,38 (s, 1H) , 8,16 (d, J = 3,1
Hz, 1H) , 8,05 (dd, J = 7,7, 3,1 Hz, 1H), 7,76-7,74 (m, 1H), 7,66 (dd, J = 10,0, 4,9 Hz, 1H) , 7,59 (t, J = 7,9 Hz, 1H) , 7,55-7,49 (m, 2H), 7,39 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,35-7,30 (m, 1H) , 7,22-7,18 (m, 1H) , 7,17-7,15 (m, 1H) , 4,42 (s, 2H) , 4,15-4,02 (m, 2H) , 3,88 (s, 2H) , 3, 53-3, 42 (m, 2H) , 3,00- 2,59 (m, 8H), 2,40 (t, J = 12,0 Hz, 2H), 1, 94-1,73 (m, 8H) , 1,30 (d, J = 6,4 Hz, 6H). MS: [M+H]+=809 (calc=809) (MultiModo+) 353
Exemplo 170 N-((ls,4s)-4-(5-Fluoro-2-(2'-(morfolinometil)-4'-(tiomorfolinometil)bifenil-3- iloxi)nicotinamido)ciclohexil)-2-(hidroximetil)tiazol-4-carboxamida
Passo (a) terc-Butil (ls,4s)-4-(5-fluoro-2-(2'- (morfolinometil)-4'-(tiomorfolinometil)bifenil-3-iloxi)nicotinamido)ciclohexilcarbamato
Terc-butil (ls,4s)-4-(5-fluoro-2-(4'-formil-2'- (morfolinometil)bifenil-3- iloxi)nicotinamido)ciclohexilcarbamato (0,28 g, 0,44 mmol) e tiomorfolina (0,091 g, 0,89 mmol) foram agitados em DCM (30 mL) durante 15 min. Ácido acético (0,051 mL, 0,89 mmol), seguido por triacetoxiboro-hidreto de sódio (0,188 g, 0,89 mmol) foram adicionados e a reação foi agitada durante mais 20 h. A reação foi extinta com 2M de HC1 (30 mL), extraída com EtOAc, lavada com água e salmoura, seca (Na2SC>4) e evaporada in vacuo para se obter o composto do subtítulo como um sólido branco. Rendimento: 0,300 g !H NMR (41 00 MHz, CDCls) δ 8, 36 (m, 1H) O 00 6 (d, J = 3, Hz, 1H) , 8, 01 (d, J = 7 ,7 Hz, 1H) , 7, 50 (t t J = = 8, 0 Hz 1H) , 7,38 (s, 1H) , 7,35 (m, 1H) , 7,29 (m, 1H) , 7,27 (s 1H) , 7, 14 (m, 1H) , 4,54- -4,08 (m, 2H) , 3, 77- -3, 47 (m, 2H) 3, 56 (m, 4H) , 3, 41 (s, 2H) , 2,70 (m, 8H) , 2, 33 (m, 2H) 1,87 -1,46 (m, 10H) , 1,42 (s, 9H) . 354
Passo (b) N-((ls,4s)-4-Aminociclohexil)-5-fluoro-2-(2'-(morfolinometil)-4'-(tiomorfolinometil)bifenil-3-iloxi)nicotinamida 4M de HC1 em dioxano (5 mL, 20,00 mmol) foi adicionado a uma solução de terc-butil(ls,4s)-4-(5-fluoro-2-(2'- (morfolinometil)-4'-(tiomorfolinometil)bifenil-3-iloxi)nicotinamido)ciclohexilcarbamato (0,3 g, 0,42 mmol) em DCM (5 mL) e agitou-se durante 2 h. O solvente foi evaporado in vacuo para produzir o sal cloridrato do composto do subtítulo como uma goma amarela pálida. Rendimento: 0,280 g !H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,37 (d, J = 6,8 Hz, 1H) , 8,29 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 8,23-8,09 (m, 4H), 8,05 (m, 1H), 7,79 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 7,56 (t, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,46 (d, J = 7,4
Hz, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,24 (m, 1H), 4,38 (s, 2H) , 3, 97-3,57 (m, 8H) , 3,45-3, 08 (m, 8H) , 2,79 (m, 2H) , 1, 92-1,59 (m, 10H) .
Passo (c) N-((ls,4s)-4-(5-Fluoro-2-(2'-(morfolinometil)-4'-(tiomorfolinometil)bifenil-3-iloxi)nicotinamido) ciclohexil)-2-(hidroximetil)tiazol-4-carboxamida
Adicionou-se HATU (0, 094 g, 0,25 mmol) a uma solução de cloridrato de N-((ls,4s)-4-aminociclohexil)-5-fluoro-2-(2'-(morfolinometil)-4'-(tiomorfolinometil)bifenil-3-iloxi)nicotinamida (0,14 g, 0,23 mmol), ácido 2-(hidroximetil)tiazol-4-carboxílico (0,040 g, 0,25 mmol) e DIPEA (0,197 mL, 1,13 mmol) em DMF (2 mL) e a solução foi agitada à TA durante 20 h. A mistura foi purificada por HPLC de fase inversa com TFA aq/MeCN como eluente para se obter o composto do título como um sólido branco. Rendimento: 45 mg XH NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,13 (d, J = 3,1 Hz, 1H) , 8,10 (s, 1H) , 8,03 (m, 1H) , 7,92 (d, J = 1,7 Hz, 1H) , 7,61 (m, 355 2H) , 7,48 (d, J = = 8, .0 Hz, 1H) , 7,33 (m, 1H) , , 7,22 (m, 1H) , 7,19 (m, 1H) , 4, 79 (s, 2H) , 4,45 (s, 2H) , 4,41 (s, 2H) , \—1 \—1 (m, 1H) , 3, 99 (m, 1H) , 3,94-3,56 (m, 4H) , 3, 43- -2, 69 (m, 12H) , 1, 93 -i, 68 (m, 8H) . MS: [M+H]+=761 (calc=761) (MultiModo+)
Exemplo 171 N-((ls, 4s)-4-(5-Fluoro-2-(4'-(2-(4-metil-l,4-diazepan-l-il)etil)bifenil-3-iloxi)nicotinamido)ciclohexil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]piridin-2-carboxamida
Passo (a) N—((ls,4s)—4—(5—Fluoro—2—(3—(4,4,5,5—tetrametil— 1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi)nicotinamido)ciclohexil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]piridin-2-carboxamida
Uma solução de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (0,034 g, 0,06 mmol) e complexo de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-diclorometano de dicloreto de paládio (II) (0,049 g, 0,06 mmol) foi agitada sob azoto durante 10 min. Acetato de potássio (0,356 g, 3,63 mmol), N-((ls,4s)-4-(5 — fluoro-2-(3-iodofenoxi)nicotinamido)ciclo-hexil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo [ 1 , 5-a] piridin-2-carboxamida (0,730 g, 1,21 mmol) e bis(pinacolato)diboro (0,399 g, 1,57 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi aquecida a 80 °C durante a noite. A mistura de reação foi vertida em água e extraída em EtOAc. O produto orgânico foi seco sobre 356 sulfato de magnésio, filtrado e evaporado para se obter o produto bruto. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica usando 100 g de coluna de sílica da Isco Companion, eluição de 100% de EtOAc. As frações puras foram evaporadas até à secura para se obter o composto do subtítulo como um óleo amarelo. Rendimento: 0,324 g MS: [M+H]+=604 (calc=604) (MultiModo+)
Passo (b) N-((ls,4s)-4-(5-Fluoro-2-(4'-(2- hidroxietil)bifenil-3-loxi)nicotinamido)ciclohexil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[ 1,5-a]piridin-2-carboxamida A uma solução agitada de N-((ls,4s)-4-(5-fluoro-2-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi)nicotinamido)ciclo-hexil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]piridin-2-carboxamida (0,320 g, 0,53 mmol) em THF (3 mL) foi adicionado 2-(4-bromofenil) etanol (0,111 mL, 0,80 mmol) e carbonato de sódio (0,169 g, 1,59 mmol) em água (1,500 mL). Adicionou-se tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) (0,031 g, 0,03 mmol) e a mistura de reação foi aquecida a 70 °C durante 1 h. A mistura de reação foi vertida em água e extraída com EtOAc. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e evaporada para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica usando a coluna de sílica de 50 g da Isco Companion, gradiente de eluição de 90 a 100% de EtOAc em iso-hexano. As frações puras foram evaporadas até à secura para se obter o composto do subtítulo como um óleo amarelo. Rendimento: 68 mg MS: [M+H]+=598 (calc=598) (MultiModo+)
Passo (c) metanossulfonato de 2-(3'-(5-Fluoro-3-((ls,4s)-4-(4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]piridin-2- 357 carboxamido)ciclohexilcarbamoil) piridin-2-iloxi)bifenil-4-il)etilo A uma solução agitada de N-((ls,4s)-4-(5-fluoro-2-(4'-(2-hidroxietil)bifenil-3-iloxi)nicotinamido)ciclohexil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]piridin-2-carboxamida (0,068 g, 0,11 mmol) em diclorometano (1 mL) foi adicionada piridina (0,037 mL, 0,46 mmol) e cloreto de metanossulfonilo (0,035 mL, 0,46 mmol). A mistura de reação foi agitada à TA durante 3 dias e depois diluída com diclorometano e lavada com 2M de ácido clorídrico e salmoura saturada. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de manganésio, filtrada e evaporada para se obter o produto bruto. 0 óleo bruto foi triturado com éter dietílico para dar um sólido que foi recolhido por filtração e seco ao ar para dar o composto do subtítulo (contém também alguma N-((ls,4s)-4-(2-(4'-(2-cloroetil)bifenil-3-iloxi)-5-fluoronicotinamido)ciclohexil)-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5-a]piridin-2-carboxamida) como um sólido amarelo. Rendimento: 60 mg MS: [M+H]+=676 (calc=676) (MultiModo+)
Passo (d) N-((ls,4s)-4-(5-Fluoro-2-(4'-(2-(4-metil-l,4-diazepan-l-il)etil)bifenil-3-iloxi)nicotinamido)ciclohexil)-4,5, 6, 7-tetrahidropirazolo[1,5-a]piridin-2-carboxamida A um frasco de micro-ondas, adicionou-se metanossulfonato de 2 —(3' — (5-fluoro-3-((ls,4s)-4-(4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5-a]piridin-2- carboxamido)ciclohexilcarbamoil)piridin-2-iloxi)bifenil-4-il)etilo (0,060 g, 0,09 mmol) e 1-metil-l,4-diazepano (0,033 mL, 0,27 mmol) em acetonitrilo (0,5 mL). A mistura de reação foi aquecida por micro-ondas a 80 °C durante 3 h. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa numa coluna Waters X-Bridge, utilizando um gradiente de 65-0% de 358 0,2% de TFA aquoso em metanol como eluente. As frações contendo o composto desejado foram evaporadas até à secura para se obter o composto do título como um sólido branco. Rendimento: 3 mg ΤΗ nmr (400 MHz , CD3OD) δ 8, 11 (d, J = 3,1 Hz, 1H) r 8,06 (dd, J = 8,2 !, 3 ,1 Hz, 1H) , . 7 ,56 (d, J = 7,8 Hz, 2H) r 7,48 (d, J = = 5,9 Hz, 2H) , 7,42 -7, 40 (m, 1H) , 7,33 (d, , J = 8,2 Hz, 2H) , 7, 18-7 ,13 (m ., 1H) , 6, 38 (s, 1H), 4, 14 -4, 07 (m, 1H) , 4, 02 (t , J = 6,6 Hz, 2H) , 3,98 -3, 91 (m, 1H) , 3, 67 (s, 4H) , 3, 52-3, 41 (m, 4H) , 3, 35 (t, J = = 8,4 Hz, 2H) , 3, 06 (t, J = 7,7 ' Hz, 2H) , 2,93 (S, 3H :), 2,7 8 (t, J = : 6,2 Hz r 2H) , 2,30-2,22 (m, 2H) , 2,04-1, 96 (m, 2H) , 1, 88-1,76 (m, 8H) , 1,74-1, 62 (m, 2H) . MS: [M+H]+=694 (calc=694) (MultiModot)
Exemplo 172 N-((ls, 4s)-4-(2-(3'-(3-((3S,5R)-3,5-Dimetilpiperazin-l-il)propil)bifenil-3-iloxi)-5- fluoronicotinamido)ciclohexil)-5,6-dihidro-4H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-carboxamida
Passo (a) terc-Butil (ls,4s)-4-(2-(3'-(3-((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-l-il)propil)bifenil-3-iloxi)-5-fluoronicotinamido) ciclohexilcarbamate 359 A um frasco de micro-ondas, adicionou-se metanossulfonato de 3-(3'-(3-((ls,4s)-4-(terc-butoxicarbonilamino)ciclo- hexilcarbamoil)-5-fluoropiridin-2-iloxi)bifenil-3-il)propilo (0,150 g, 0,23 mmol) e (2S,6R)-2,6- dimetilpiperazina (0,214 g, 1,87 mmol) em acetonitrilo (3 mL) . A mistura de reação foi aquecida a 80 °C por micro-ondas durante 40 min. A mistura de reação foi evaporada até à secura e redissolvida em EtOAc e lavada com solução saturada de carbonato de hidrogénio de sódio e salmoura saturada. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e evaporada para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em silica usando a coluna de silica de 50 g da Isco Companion, gradiente de eluição de 2 a 4% de 7N de amoníaco metanólico em diclorometano. As frações puras foram evaporadas até à secura para se obter o composto do subtítulo como um óleo amarelo. Rendimento: 0,120 g MS: [M+H]+=660 (calc=660) (MultiModo+)
Passo (b) N-((ls,4s)-4-Aminociclohexil)-2-(3'-(3-((3S, 5R)-3,5-dimetilpiperazin-l-il)propil)bifenil-3-iloxi)-5-fluoronicotinamida A uma solução agitada de terc-butil(ls,4s)-4-(2-(3'-(3-((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-l-il)propil)bifenil-3-iloxi)-5-fluoronicotinamido)ciclohexilcarbamato (0,175 g, 0,27 mmol) em diclorometano (1,2 mL) foi adicionado 4M de HCl/dioxano (0,995 mL, 3,98 mmol). A mistura de reação foi agitada à TA sob azoto durante a noite, em seguida, concentrada para dar o cloridrato do composto do subtítulo como um óleo amarelo, o qual foi utilizado sem purificação adicional. Rendimento: 0,180 g MS: [M+H]+=560 (calc=560) (MultiModo+) 360
Passo (c) N—((ls,4s)—4—(2—(3'—(3—((3S,5R)—3,5—
Dimetilpiperazin—1—il)propil)bifenil—3—iloxi)-5-fluoronicotinamido)ciclohexil)-5,6-dihidro-4H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-carboxamida A uma solução agitada de cloridrato de N-((ls,4s)-4-aminociclohexil)-2-(3'-(3-((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)propil)bifenil-3-iloxi)-5-fluoronicotinamida (0,180 g, 0,28 mmol) em acetonitrilo (2 mL) foi adicionado ácido 5,6-di-hidro-4H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-carboxílico (0,052 g, 0,34 mmol) e trietilamina (0,397 mL, 2,85 mmol). A mistura de reação foi agitada à TA durante 10 min. Anidrido cíclico do ácido 1-propanofosfónico 1,57 M de solução em THF (0,228 mL, 0,34 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada à TA sob azoto durante 2 h e então concentrada para dar o produto bruto. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa numa coluna Waters X-Bridge, utilizando um gradiente de 70-20% de 0,2% de TFA aquoso em metanol como eluente. As frações contendo o composto desejado foram evaporadas até à secura para se obter o composto do título como um sólido branco. Rendimento: 14 mg !H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8,05 (s , 1H) , 8,01 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 7,42 (s, 2H) , 7,38-7,32 (m, 3H) , 7,27- -7,23 (m, 1H) , 7,16- -7,06 (m, 2H) , 6,30 (s, 1H) , 4,08-4,02 (m, 1H) , 3,95-3,91 (m, 2H) , 3,88-3,69 (m, 3H) , 3,06-2,94 (m, 2H) , 2,80-2,75 (m, 2H) , 2,69-2,58 (m, 2H) , 2,54-2,44 (m, 2H) , 2,10-1,95 (m, 2H) , 1, 84-1, 65 (m, 6H) , 1,64-1,52 (m, 4H) , 1,40-1,25 (m, 6H), 0 , 97-0, 90 (m, 1H) . [M+H]+=694 (calc=694 ) (MultiModof)
Exemplo 173 N-((ls,4s)-4-(3-Ciclopropil-lH-pirazol-5-carboxamido)ciclohexil)-5-fluoro-2-(4'-(3-(piperazin-1-il)propil)bifenil-3-iloxi)nicotinamida 361
A uma solução agitada de terc-butil 4-(3-(3'-(3-((ls,4s)-4-aminociclohexilcarbamoil)-5-fluoropiridin-2-iloxi)bifenil-4-il)propil)piperazin-l-carboxilato (0,080 g, 0,13 mmol) em acetonitrilo (2 mL) foi adicionado ácido 3-ciclopropil-lH-pirazol-5-carboxílico (0,039 g, 0,25 mmol) e trietilamina (0,176 mL, 1,27 mmol). A mistura de reação foi agitada à TA durante 10 min. Anidrido cíclico do ácido 1-propanofosfónico, 1,57 M de solução em THF (0,081 g, 0,25 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada à TA durante a noite. A mistura de reação foi evaporada até à secura e novamente dissolvida em diclorometano e lavada com carbonato de hidrogénio de sódio saturado. A camada orgânica foi tratada com 4M de HCl/dioxano (0,633 mL, 2,53 mmol) e deixou-se agitar à TA durante a noite. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa numa coluna Waters X-Bridge, utilizando um gradiente de 75-0% de 0,2% de TFA aquoso em metanol como eluente. As frações contendo o composto desejado foram evaporadas até à secura para produzir o produto bruto, o qual foi dissolvido em DCM/metanol, trietilamina (0,1 mL) e PS-benzaldeído (0,030 g) foi adicionado e a solução foi deixada a agitar à TA durante 3 dias. A resina foi removida por filtração e o composto foi purificado por HPLC preparativa numa coluna Waters X-Bridge utilizando um gradiente de 90-40% de solução aquosa de 0,2% de TFA em acetonitrilo como eluente. 362
As frações contendo o composto desejado foram evaporadas até à secura para se obter o composto do título como um sólido branco. Rendimento: 8 mg !H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,45 (d, J = = 8,1 H z 5, 1H) , 8, 12 (s, 1H) , 8, 06 (d, J = : 8, 1 . Hz , 1H) , 7, 51 (d, J = = 9,3 Hz, 2H) , 7, 47-7 ,44 (m, 2H) , 7, 38 (s, 1H) , 7 ,23 (d, J = 9,3 Hz, 2H) , 7, 15-7 ,11 (m, 1H) ; 6 , 32 (S, 1H), 4,13-4, 06 (m, 1H) , 3, 97 -3, 89 ( m, 1H) , 3,41 -3, ,36 (m, 4H) , 3,19-3, 12 (m, 4H) , 2,92 -2, 84 (: m, 2H) , 2,71 (t , J = 7,0 Hz, 2H) , 2 , 02 -1, 63 (m, 11H) , o , 98 (q, J = 7, 0 H z, 2H) , 0,69 (q, J = 4, 6 H !z, 2H) . MS: [M+H]+=666 (calc=666) (MultiModo+)
Exemplo 174 N-((ls,4s)-4-(2-(3'-(3-((3S,5R)-3,5-Dimetilpiperazin-l-il)propil)bifenil-3-iloxi)—5— fluoronicotinamido)ciclohexil)-4,5, 6, 7-tetrahidropirazolo[1,5-a]piridin-2-carboxamida
A N dimetilpiperazin-1-il)propil)bifenil-3-iloxi) -5-fluoronicotinamida (0,1 g, 0,18 mmol) e ácido 4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]piridina-2-carboxílico (0,033 g, 0,20 mmol) em acetonitrilo (1 mL) foi adicionada 363 trietilamina (0,249 mL, 1,79 mmol). A reação foi agitada durante 10 minutos antes de anidrido ciclico do ácido 1-propanofosfónico, 1,57M de solução em THF (T3P) (0,137 mL, 0,21 mmol) ser adicionado. A reação foi agitada à TA durante 1 hora. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa numa coluna Phenomenex Gemini usando um gradiente de 95-5% de solução aquosa de 0,1% de TFA em metanol como eluente. As frações contendo o composto desejado foram secas por congelamento para proporcionar o composto do titulo como um sólido branco. Rendimento: 42 mg NMR (300 MHz, CD; bOD) δ 8, 14 -8,06 (m, 2H) , 7,53 -7, 42 (m, 6H) , 7, 32 (t, J = 9 ,6 Hz, 1H) , 7,22-7,15 (m, 2H) , 6, 36 (s, 1H) , 4 r 19' -4,09 (m, 1H) , 4,03- -3,90 (m, 3H) , 3, 87- -3, 67 (m, 4H) , 3, .22 (t, J = 8 ,6 Hz, 2H) , 3,06 (t, J = 12,0 Hz t 2H) , 2,79- -2, 70 (m, 4H) , 2,16-1 , 96 (m, 4H) , 1,93-: 1, 61 (m, 1 0H) , 1,39 (d, J = 17,1 Hz, 6H) . MS: [M+H]+=708 (calc=708) (MultiModof)
Exemplo 175 N-((ls,4s)-4-(2-(4'-(((3S,5R)-3,5-Dimetilpiperazin-l-il)metil)-2'-(((S)-3-metilmorfolino)metil)bifenil-3-iloxi)-5-fluoronicotinamido)ciclohexil)-5-metilimidazo[1,2-a]piridine-2-carboxamida 364
Passo (a) (S)-4-Bromo-3-((3- metilmorfolino)metil)benzonitrilo A uma solução de 4-bromo-3-(bromometil)benzonitrilo (0,9 g, 3,27 mmol) em DMF (13,09 mL) adicionou-se (s)— 3 — metilmorfolina (0,541 g, 3,93 mmol) e carbonato de potássio (0,995 g, 7,20 mmol). A mistura de reação foi deixada a agitar à TA durante a noite. A mistura de reação foi vertida em água e extraída com EtOAc (x 2) . Os extratos orgânicos foram combinados, lavados com salmoura (3x), secos (MgSCh) e evaporados para dar o composto do subtítulo como um óleo amarelo.
Rendimento: 0,75 g MS: [M+H]+=295/297 (calc=295/297) (MultiModot)
Passo (b) (S)—4—Bromo—3—((3— metilmorfolino)metil)benzaldeído
Uma solução de (S)-4-bromo-3-((3- metilmorfolino)metil)benzonitrilo (0,750 g, 2,54 mmol) em DCM (10 mL) foi arrefecida num banho de gelo a 0 °C e lentamente tratou-se com hidreto de diisobutilalumínio (1 M em DCM) (3,04 mL, 3,04 mmol). O banho de gelo foi removido e a mistura de reação foi agitada a 0 °C durante 15 minutos. A mistura de reação foi vertida numa mistura de 365 água gelada (100 mL) e 6M de HC1 (20 mL) e agitou-se durante 1 hora. 2M de NaOH foi adicionado para tornar a solução básica (~pH 10) e diluiu-se com DCM A fase orgânica foi separada, lavada com solução saturada de NaHCCg, secou-se (MgSCt) e evaporou-se para dar um óleo amarelo pálido. 0 produto bruto foi purificado em Biotage (sílica, 50 g), por eluição com 30% de EtOAc em iso-hexano. As frações contendo o produto foram combinadas e concentradas para dar o composto em subtítulo como um óleo incolor. Rendimento: 0,530 g MS: [M+H]+=298/300 (calc=298/300) (MultiModo+)
Passo (c) (S)-4-(2-Bromo-5-(((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin- l-il)metil)benzil)-3-metilmorfolina (2S,6R)-2,6-dimetilpiperazina (0,304 g, 2,67 mmol) e (S)— 4 — bromo-3-((3-metilmorfolino)metil)benzaldeído (0,530 g, 1,78 mmol) em DCM (10 mL) foram agitados à TA sob azoto durante 30 minutos. Triacetoxiboro-hidreto de sódio (0,565 g, 2,67 mmol) foi então adicionado e a solução resultante foi agitada à TA durante o fim de semana. A mistura de reação foi extinta com NaHCCb saturado. A mistura de reação foi extraída com DCM (3x) . A camada orgânica foi seca sobre MgSCb, filtrada e evaporada para proporcionar o composto do subtítulo como um óleo amarelo. Rendimento: 0,620 g MS: [M+H]+=396/398 (calc=396/398) (MultiModo+)
Passo (d) terc-Butil (ls,4s)-4-(2-(4'-(((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-l-il)metil)-2'-(((S)-3-metilmorfolino)metil)bifenil-3-iloxi)-5-fluoronicotinamido)ciclohexilcarbamato
Adicionou-se tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) (0,033 g, 0,03 mmol) a uma mistura de terc-butil(ls,4s)-4-(5-fluoro-2-(3-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi)nicotinamido)ciclohexilcarbamato (0,790 g, 1,42 366 mmol), (S)-4-(2-bromo-5-(((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-l- il)metil)benzil)-3-metilmorfolina (0,62 g, 1,56 mmol) e carbonato de sódio (0,452 g, 4,27 mmol) em água (5 mL) e THF (10 mL). A mistura foi aquecida a 70 0 C durante 18 h. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e lavada com água e salmoura saturada. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada para se obter o produto bruto como um óleo castanho. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica (Biotage, 100 g) , por eluição de 50%:50% de EtOAc/iso-hexano e, em seguida, foi banhado com 10/1/0,1 DCM/metanol/trietilamina. As frações puras foram combinadas até à secura para dar o composto do subtítulo como um sólido castanho. Rendimento: 0,50 g MS: [M+H]+=743 (calc=743) (MultiModo+)
Passo (e) N-((ls,4s)-4-Aminociclohexil)-2-(4'-(((3S, 5R)- 3,5-dimetilpiperazin-l-il)metil)-2'-(((S)-3- metilmorfolino)metil)bifenil-3-iloxi)-5-fluoronicotinamida A terc-butil (ls,4s)-4-(2-(4'-(((3S,SR)-3,5- dimetilpiperazin-l-il)metil)-2'-(((S)-3-metilmorfolino)metil)bifenil-3-iloxi)-5- fluoronicotinamido)ciclohexilcarbamato (0,5 g, 0,67 mmol) em diclorometano (5 mL) foi adicionado 4 molar de HC1 em dioxano (1, 678 mL, 6,71 mmol) . A mistura de reação foi agitada à TA durante 2 horas. A reação foi concentrada in vacuo e triturada com éter e filtrada para deixar o sal cloridrato do composto do subtítulo como um sólido esbranquiçado. Rendimento: 0,490 g MS: [M+H]+=645 (calc=645) (MultiModo+)
Passo (f) N—((ls,4s)—4—(2—(4'—(((3S,5R)—3,5—
Dimetilpiperazin-l-il)metil)-2'-(((S)-3-metilmorfolino)metil)bifenil-3-iloxi)-5- 367 fluoronicotinamido)ciclohexil)-5-metilimidazo[1,2-a]piridine-2-carboxamida A cloridrato de N-((ls,4s)-4-aminociclohexil)-2-(4'-(((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-l-il)metil)-2'- ( ((S)— 3 — metilmorfolino)metil)bifenil-3-iloxi)-5-fluoronicotinamida (0,126 g, 0,16 mmol) em acetonitrilo (1 mL) foi adicionado ácido 5-metilimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxílico (0,031 g, 0,18 mmol) e trietilamina (0,222 mL, 1,59 mmol) e a reação foi agitada durante 5 minutos. Anidrido ciclico do ácido 1-propanofosfónico (T3P), (1,57M em THF) (0,112 mL, 0,18 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada durante 30 minutos. Foi adicionado metanol e o produto bruto foi purificado por HPLC preparativa numa coluna Phenomenex Gemini usando um gradiente de 95-5% de solução aquosa de 0,1% de TFA em metanol como eluente. As frações contendo o composto desejado foram concentradas e então trituradas até à secura para se obter o composto do titulo como um sólido branco. Rendimento: 22 mg !H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8, 50- 8,43 (m, 2H) ( , 8, 13 (d, J = 2,6 Hz, 1H) , 8,04 (dd, J = 7 , 9, 2,7 \—1 N 7,86-7 ,81 (m, 1H) , 7, 66-7, 50 (m , 4H) , 7,40 (d, , J = N ϋ CM OO II 1H) , 7 , 32 (d, J = 8, S ) Hz, 1H) , 7,21 (d, J = 7,5 \—1 N 7,17-7 ,16 (m, 1H) , 7, 10 (d -, J = 6,8 H z, 1H) , 4 ,20- 4,07 (m, 3H), 3, 90- 3,79 (m, 3H) , 3, 76-3,59 (m, 2H) , 3, 56-3 ,45 (m, 3H), 3, 25- 3,16 (m, 2H) , 3, O σι 1 N) 2H) , 2, 73 (s, 3H), 1, 95—1, ,59 (m, 8H) , 1, 34-1, 21 (m, , 6H) , 1,04- 0, 9 9 (m , 3H) .
[M+H]+=803 (calc=803) (MultiModo+)
Exemplo 176 5-Fluoro-N-((ls,4s)-4-(l-metil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-carboxamido)ciclohexil)-2-(4'-(2-(piperazin-1-il)etil)bifenil-3-iloxi)nicotinamida 368 /
Passo (a) 4-(2-(3'-(3-((ls,4s)-4-(terc- butoxicarbonilamino)ciclohexilcarbamoil)-5-fluoropiridin-2-iloxi)bifenil-4-il)etil)piperazine-l-carboxilato de benzilo
Benzil-l-piperazinocarboxilato (0,922 mL, 4,78 mmol) e metanossulfonilo de 2-(3'-(3-((ls,4s)-4-(terc- butoxicarbonilamino)ciclo-hexilcarbamoil)-5-fluoropiridin-2-iloxi)bifenil-4-il)etilo (0,600 g, 0,96 mmol) foram aquecidos a 100 °C e 50W num forno de micro-ondas durante 2h 15 min . Os voláteis foram evaporados e o resíduo foi suspenso numa pequena quantidade de EtOAc , em seguida, filtrado para remover o sólido branco resultante. 0 filtrado foi purificado por cromatografia flash em sílica (cartucho de 100 g SNAP Combi-Flash Companion), gradiente de eluição de 60 a 100% de EtOAc em iso-hexano. As frações puras foram evaporadas até à secura para se obter o composto do subtítulo como um óleo incolor. Rendimento: 0,453 g [M+H]+=752 (calc=752) (MultiModo+)
Passo (b) 4-(2-(3'-(3-((ls,4s)-4-aminociclohexilcarbamoil)-5-fluoropiridin-2-iloxi)bifenil-4-il)etil)piperazin-1-carboxilato de benzilo 369 TFA (2 mL, 25,96 mmol) foi adicionado lentamente a uma solução de 4-(2-(3'-(3-((ls,4s)-4-(terc- butoxicarbonilamino)ciclo-hexilcarbamoil)-5-fluoropiridin-2-iloxi)bifenil-4-il)etil)piperazin-l-carboxilato de benzilo (0,453 g, 0,60 mmol) em diclorometano (2 mL) . A mistura de reação foi agitada durante 5 h à TA e depois foi concentrada. O resíduo foi dissolvido em diclorometano e lavado com solução saturada de carbonato de hidrogénio de sódio (2x), água e salmoura saturada. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada para se obter o composto do subtítulo como uma goma incolor. Rendimento: 0,368 g MS: [M+H]+=652 (calc=652) (MultiModo+)
Passo (c) 4-(2-(3'-(5-fluoro-3-((ls,4s)-4-(l-metil-5- (trifluorometil)-lH-pirazol-3- carboxamido)ciclohexilcarbamoil)piridin-2-iloxi)bifenil-4-il)etil)piperazin-l-carboxilato de benzilo Ácido l-Metil-5-(trifluorometil)-lH-pirazol-3-carboxílico (0,055 g, 0,28 mmol) foi dissolvido em acetonitrilo (1 mL) seguida de DIPEA (0,066 mL, 0,38 mmol) e HATU (HATU) (0,108 g, 0,28 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 20 minutos. Em seguida, foi adicionado a uma solução agitada de 4-(2-(3'-(3-((ls,4s) -4- aminociclohexilcarbamoil)-5-fluoropiridin-2-iloxi)bifenil-4-il)etil)piperazina-l-carboxilato de benzilo (0,123 g, 0,19 mmol) em acetonitrilo (1 mL). A mistura de reação foi agitada durante a noite, em seguida diluída com EtOAc e lavada com água e salmoura saturada. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada para se obter o composto em subtítulo. Rendimento: 0,156 g MS: [M+H]+=828 (calc=828) (MultiModo+) 370
Passo (d) 5-Fluoro-N-((ls,4s)-4-(l-metil-5- (trifluorometil)-lH-pirazol-3-carboxamido)ciclohexil)-2-(4'-(2-(piperazin-l-il)etil)bifenil-3-iloxi)nicotinamida Ácido bromídrico (33% em ácido acético) (1 mL, 5,79 mmol) foi adicionado lentamente a uma solução de 4—(2—(3*—(5— fluoro-3- ( (ls,4s)-4-(l-metil-5-(trifluorometil)-lH-pirazol- 3- carboxamido)ciclohexilcarbamoil)piridin-2-iloxi)bifenil- 4- il)etil)piperazin-l-carboxilato de benzilo (0,156 g, 0,19 mmol) em diclorometano (1 mL). Após agitação durante 1 h à TA, a mistura de reação foi diluída com diclorometano (10 mL) e neutralizada pela adição de solução saturada de carbonato de hidrogénio e sódio. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com mais diclorometano. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água e salmoura saturada, e evaporados para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa numa coluna Gemini-NX usando um gradiente de 95-5% de solução aquosa de 0,1% de TFA em metanol como eluente. As frações contendo o composto desejado foram evaporadas até à secura para se obter o composto do título como um sólido branco. Rendimento: 26 mg !H nmr (40 0 MHz, CD3OD) δ 8, 46 (d, J = 7 ,3 Hz , 1H) , 8, 12 (d, J = = 3, 1 Hz, 1H) , 8,09- -8,06 (m, 1H) , 7 / , 55 -1, , 52 (m, 2H) , 7,49 -7, 48 (m , 2H), 7,42-7, 40 (m, 1H), 7 ,28 ! (d, J = 8,2 Hz, 2H) , 7, ,18- 7, 13 (m, 1H) , 7 ,07 (s, 1H), 4, 16- -4, 11 (m, 1H) , 3, 97 -3, 91 (m , 4H), 3,38-3 , 35 (m, 4H) , 3, 13- 3, 09 (m, 4H) , 3, 05 -2, 99 (m, , 2H), 2,96-2, 91 (m, 2H), 1, 93- -1, 67 (m, 8H) e MS: [M+H]+=694 (calc=694) (MultiModo+)
Exemplo 177 N-((ls,4s)-4-(5-Fluoro-2-(4'-(2-(piperazin-l- il) etil)bifenil-3-iloxi)nicotinamido)ciclohexil)-2- metiltiazol-4-carboxamida 371
metiltiazol-4-carboxamido)ciclohexilcarbamoil)piridin-2-iloxi)bifenil-4-il)etil)piperazin-l-carboxilato Ácido 2-Metiltiazol-4-carboxílico (0,041 g, 0,28 mmol) foi dissolvido em acetonitrilo (1 mL) seguida de DIPEA (0,066 mL, 0,38 mmol) e HATU (HATU) (0,108 g, 0,28 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 20 minutos. Em seguida, foi adicionado a uma solução agitada de 4—(2— (3' — (3-((ls,4s)-4-aminociclohexilcarbamoil)-5-fluoropiridin-2-iloxi)bifenil-4-il)etil)piperazina-l-carboxilato de benzilo (0,123 g, 0,19 mmol) em acetonitrilo (1,000 mL). A mistura de reação foi agitada durante a noite, em seguida diluída com EtOAc e lavada com água e salmoura saturada. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada para se obter o composto em subtítulo. Rendimento: 0,147 g MS: [M+H]+=777 (calc=777) (MultiModo+)
Passo (b) N—((ls,4s)—4—(5—fluoro—2—(4'—(2—(piperazin—1— il)etil)bifenil-3-iloxi)nicotinamido)ciclohexil)-2-metiltiazol-4-carboxamida Ácido bromídrico (33% em ácido acético) (1 mL, 5,79 mmol) foi adicionado lentamente a uma solução de 4—(2—(3' — (5 — fluoro-3-((ls,4s)-4-(2-metiltiazol-4- 372 carboxamido)ciclohexilcarbamoil)piridin-2-iloxi)bifenil-4-il)etil)piperazin-l-carboxilato de benzilo (0,147 g, 0,19 mmol) em diclorometano (1 mL). Após agitação durante 1 h à TA, a mistura de reação foi diluida com diclorometano (10 mL) e neutralizada pela adição de solução saturada de carbonato de hidrogénio e sódio. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com mais diclorometano. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água e salmoura saturada, e evaporados para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa numa coluna Gemini-NX usando um gradiente de 95-5% de solução aquosa de 0,1% de TFA em metanol como eluente. As frações contendo o composto desejado foram evaporadas até à secura para se obter o composto do titulo como um sólido branco. Rendimento: 18 mg !H NMR (400 MHz, , CD3OD) δ 8,47 (d, J = 7,1 Hz, 1H) , 8,12 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 8, 06 (dd, J = 7,9, 3,1 Hz, 1H) , 7, 96 (s, 1H) , 7,55-7, 47 (m, 4H) , 7,42- -7,40 (m, 1H) , 7, 29 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7, 17-7,14 (m, 1H) , 4,15-4, 10 (m, 1H) , 3 , 99- 3, 94 (m , 1H), 3 ,43-3,39 (m, 4H) , 3,25-3 ,21 (m, 4H) , 3 ,14- 3,10 (m , 2H), 3 ,00-2,95 (m, 2H) , 2,61 (s, 3H) , 1,88- 1, 67 (m, 8H) . MS: [M+H]+=643 ( calc=643 ) (MultiModo+)
Exemplo 178 N-((ls,4s)-4-(5-Fluoro-2-(4'-((4-(2-(isopropilamino)-2-oxoetil)piperazin-l-il)metil)-2'-(morfolinometil)bifenil-3-iloxi)nicotinamido)ciclohexil)-5,7-dimetilpirazolo[1,5-a]pirimidine-3-carboxamida 373
Passo (a) terc-Butil (ls, 4s)-4-(5-fluoro-2-(4'-((4-(2-(isopropilamino)-2-oxoetil)piperazin-l-il)metil)-2'-(morfolinometil) bifenil-3- iloxi)nicotinamido)ciclohexilcarbamato A uma solução agitada de terc-butil (ls,4s)-4-(5-fluoro-2 (4'-formil-2'-(morfolinometil) bifenil-3-iloxi) nicotinamido) ciclohexilcarbamato (0,800 g, 1,26 mmol) em diclorometano (8 mL) adicionou-se N-isopropil-2-(piperazin-1 il)acetamida (0,468 g, 2,53 mmol) e ácido acético (0,145 mL, 2,53 mmol) . A mistura de reação foi agitada à TA durante 5 min. Triacetoxiboro-hidreto de sódio (0,536 g, 2,53 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada à TA durante 1 h. A mistura de reação foi diluída com diclorometano e lavada com solução saturada de carbonato de hidrogénio de sódio e salmoura saturada. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e evaporada para se obter o composto em subtítulo. Rendimento: 0,781 g MS: [M+H]+=802 (calc=802) (MultiModo+)
Passo (b) N-((ls,4s)-4-Aminociclohexil)-5-fluoro-2-(4'-((4-(2-(isopropilamlno)-2-oxoetil)piperazin-l-il)metil)-2' -(morfolinometil)bifenil-3-iloxi)nicotinamida A uma solução agitada de terc-butil (ls,4s)-4-(5-fluoro-2-(4'-((4-(2-(isopropilamino)-2-oxoetil)piperazin-1- 374 il)metil)-2'-(morfolinometil)bifenil-3- iloxi)nicotinamido)ciclohexilcarbamato (0,781 g, 0,97 mmol) em diclorometano (7,5 mL) foi adicionado HC1 4 M / dioxano (3,65 mL, 14,61 mmol). A mistura de reação foi agitada à TA durante 1 hora e depois concentrou-se para dar o composto do subtítulo como o sal cloridrato. Rendimento: 0,800 g MS: [M+H]+=702 (calc=702) (MultiModof)
Passo (c) N-((ls,4s)-4-(5-Fluoro-2-(4'-((4-(2- (isopropilamino)-2-oxoetil)piperazin-l-il)metil)-2'-(morfolinometil)bifenil-3-iloxi)nicotinamido)ciclohexil)-5,7-dimetilpirazolo[1,5-a]pirimidine-3-carboxamida A uma solução agitada de cloridrato N-( (ls,4s)-4-aminociclo-hexil)-5-fluoro-2-(4'-((4-(2-(isopropilamino)-2-oxoetil)piperazin-l-il)metil)-2'-(morfolinometil)bifenil-3-iloxi) nicotinamida (0,200 g, 0,19 mmol) em DMF (2 mL) foi adicionado ácido 5,7-dimetilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxílico (0,040 g, 0,21 mmol) e DIPEA (0,234 mL, 1,34 mmol). HATU (0,087 g, 0,23 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada à TA durante a noite. A mistura de reação foi acidificada a pH 4 utilizando HC1 2 M e purificada por HPLC preparativa numa coluna Waters X-Bridge utilizando um gradiente de 95-0% de solução aquosa de 0,2% de TFA em acetonitrilo como eluente. As frações contendo o composto desejado foram evaporadas até à secura para proporcionar o composto do título como um sólido branco. Rendimento: 36 mg !H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8, 52 (d, J = 6, 8 Hz t ffi 1—1 8,48 (s, 1H) , 8,13 (d, J = 3, 8 Hz t 1H) , 8, 02 (dd , J - 7,5, 3, 0 Hz, 1H) , 7,74 (s, 1H) , 7 , 55-0 ', 50 (m, , 2H) , 7, 35 (d , J = = 8,3 Hz, 1H) , , 7,29 (dd , J = 8, 3, 2 ,3 Hz, 1H) , 7,18-7, 13 (m, 2H) , 6, 97 (S , 1H) , 4, 41 (S, 2H) , 4 , 17-4 ,11 (m, 1H) f 1 0 1—1 -3, 96 (m, 7H) , 3, 80 -3, 64 (m, 2H) , 3 ,51 (S / 2H) , 3, 17- -3, 01 (m, 375 8Η) , 2,77 (s, 3H), 2,53 (s, 3H) , 1, 99-1,75 (m, 8H) , 1,15 (d, J = 6, 8 Hz, 6H) . MS: [M+H]+=875 (calc=875) (MultiModo+)
Exemplo 179 N- ((ls,4s)-4-(5-Fluoro-2-(4'-((4'-(2-hidroxietil)-1,4-diazepan-l-il)metil)-2'-(((S)-3-metilmorfolino)metil) bifenil-3-iloxi)nicotinamido)ciclohexil)-5,7-dimetilpirazolo[1,5-a]pirimidine-2-carboxamida
Passo (a) terc-Butil (ls,4s)-4-(5-fluoro-2-(4'-formil-2'-(((S)-3-metilmorfolino)metil)bifenil-3-iloxi)nicotinamido) Ciclohexilcarbamato
Terc-butil (ls,4s)-4-(5-fluoro-2-(3-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenoxi)nicotinamido)ciclohexilcarbamato (1,526 g, 2,75 mmol), (S)-4-bromo-3-((3-metilmorfolino)metil)benzaldeido (0,819 g, 2,75 mmol) e carbonato de sódio (2,359 g, 8,24 mmol) foram adicionados a THF (18 mL) e água desgaseifiçada (9 mL) sob azoto. Adicionou-se tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) (0,063 g, 0,05 mmol) 376 foi então adicionado e a mistura de reação foi aquecida a refluxo durante a noite. A mistura foi vertida em água e extraída com EtOAc (2x).Os extratos foram combinados, lavados com salmoura, secos (MgSCM) e evaporados para dar um óleo castanho claro. 0 material em bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica (coluna Biotage) (eluente = 60/40 EtOAc / hexano) para dar um óleo castanho claro. Rendimento: 1,42 g MS: [M+H]+=647 (calc=647) (MultiModo+)
Passo (b) terc-Butil (ls,4s)-4-(5-fluoro-2-(4'-((4-(2-hidroxietil)-1, 4-diazepan-l-il)metil)-2'-(((S)-3-metilmorfolino)metil)bifenil-3-iloxi)nicotinamido)ciclohexilcarbamato A uma solução de terc-butil (ls,4s)-4-(5-fluoro-2-(4'-formil-2'-(((S)-3-metilmorfolino)metil)bifenil-3-iloxi)nicotinamido)ciclohexilcarbamato (0,7 g, 1,08 mmol) em diclorometano (10,5 mL) foi adicionado 2-(1,4-diazepan-1-il) etanol (0,283 mL, 2,17 mmol). A mistura foi deixada a agitar à TA durante 40 minutos antes de triacetoxiborohidreto de sódio (0,573 g, 2,71 mmol) ser adicionado. A reação foi agitada à TA durante 2 horas. A mistura foi diluída com diclorometano e lavada com NaHCCb saturado (aq) , seca (MgS04> e evaporada para dar uma espuma amarela pálida. Esta foi purificada por cromatografia flash em sílica (coluna Biotage) (eluente = 4% 7M amoníaco em metanol / DCM) para dar o composto do subtítulo como um sólido branco. Rendimento: 0,710 g MS: [M+H]+=775 (calc=775) (MultiModo+)
Passo (c) N-((ls,4s)-4-Aminociclohexil)-5-fluoro-2-(4'—((4-(2-hidroxietil)-1,4-diazepan-l-il)metil)-2'-(((S)-3-metilmorfolino)metil)bifenil-3-iloxi)nicotinamida 377 A uma solução de terc-butil (ls,4s)-4-(5-fluoro-2-(4'-((4-(2-hidroxietil)-1,4-diazepan-l-il)metil)—2' — (((S) —3 — metiImorfolino)metil)bifenil-3- iloxi)nicotinamido)ciclohexilcarbamato (0,65 g, 0,84 mmol) em DCM (6 mL) foi adicionado 4,0 M de cloreto de hidrogénio em dioxano (2,1 mL , 8,39 mmol). A mistura foi agitada à TR durante 2 horas. A mistura foi evaporada até à secura para dar origem ao sal cloridrato do composto do subtítulo como um sólido branco. A mistura foi evaporada até à secura para dar o sal de cloridrato do composto do subtítulo na forma de um sólido branco. Rendimento: 0,69 g MS: [M+H]+=675 (calc=675) (MultiModo+)
Passo (d) N-((ls,4s)-4-(5-Fluoro-2-(4'-((4-(2-hidroxietil)-1,4-diazepan-l-il)metil)-2'-(((S)-3-metilmorfolino) metil)bifenil-3-iloxi)nicotinamido)ciclohexil)-5, 7-dimetilpirazolo[1,5-a]pirimidine-2-carboxamida A uma suspensão de cloridrato N-((ls,4s)-4-aminociclo-hexil)-5-fluoro-2-(4'-((4-(2-hidroxietil)-1,4-diazepan-l-il) metil)-2'-(((S)-3-metilmorfolino)metil)bifenil-3-iloxi)nicotinamida (200 mg, 0,24 mmol) em acetonitrilo (2,74 mL) foi adicionado ácido 5,7-dimetilpirazolo [ 1,5-a]pirimidina-2-carboxílico (48,9 mg, 0,26 mmol) e trietilamina (0,340 mL, 2,44 mmol). Anidrido cíclico do ácido 1-propanofosfónico, 1,57M de solução em THF (0,171mL, 0,27 mmol) foi então adicionado e a mistura foi agitada à TA durante 2 horas. A mistura foi evaporada até à secura e o residuo dissolvido em DCM (150 mL) e lavado com NaHC03 (aq) saturado, salmoura, foi seco (MgSCb) e evaporado para dar uma espuma. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa utilizando um gradiente de 95-5% de amónia aquosa a 0,2% em metanol como eluente para dar o composto do título como um sólido branco. Rendimento: 33 mg 378 ΤΗ NMR (400 MHz :, CDCI3) δ 8,11 8, 03 (m, 2H), 7,48-7 ,37 (m, 2H) , 7,22-7, 14 (m, 3H) , 7, 12-7 ,07 (m, 2H) , 6, 88 (d, J = 6, 9 Hz, 2H) , 4,2 0-4 ,09 (m, 1H) , 4, 06- 3,96 (m, 1H) , 3,89 (d, J = 13, 1 hz, ih; ) , 3, 63- -3,54 (m, 4H) , 3,52-3, 31 (m, 9H) , 3, 31- 3,26 (m, 2H) 3, 09-2 ,96 ( m, 2H) , 2 ,81-2,70 (m, 4H) 2, 69-2 ,59 (m, 4H), 2, 53 (s, 3H) , 2 :, 44- 2,3 6 (m, 1H) , 2,23-2 , 11 (m, 1H) , 1,96-1, 68 (m, 10H) , 0 ,75 (d, J = 6,2 Hz, 3H) . MS: [M+H]+=8 48 (cal c=848 ) (MultiModo+)
Exemplo 180 N-((ls,4s)-4-(5-Fluoro-2-(4'-((4-(2-hidroxietil)-1,4-diazepan-l-il)metil)-2'-(((S)-3-metilmorfolino)metil) bifenil-3-iloxi)nicotinamido)ciclohexil)-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
A uma solução de N-((ls,4s)-4-aminociclo-hexil)-5-fluoro-2-(4'- ( (4-(2-hidroxietil)-l,4-diazepan-l-il)metil)-2'-(((S) -3-metiImorfolino)metil)bifenil-3-iloxi)nicotinamida (200 mg, 0,24 mmol) em DMF seco (5 mL) sob azoto, foi adicionado DIPEA (0,161 mL, 0,97 mmol) à TA. A solução foi agitada até ficar homogénea. A esta solução foi adicionada gota a gota 379 uma solução de ácido ΙΗ-benzo[d]imidazol-4-carboxílico (39,5 mg, 0,24 mmol) e 1,1'-carbonildiimidazol (39,5 mg, 0,24 mmol) em DMF seco (5 mL) sob azoto, que tinha sido deixada a agitar a 40 °C durante 1 h. A mistura de reação foi deixada a agitar a 50 °C durante a noite. A mistura foi evaporada até à secura e o residuo dissolvido em DCM (100 mL) e lavado com NaHCCh (aq) saturado, salmoura, foi seco (MgSCh) e evaporado para dar um sólido amarelo. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa usando um gradiente de 95-5% de amoníaco aquoso a 0,2% em metanol como eluente para se obter o composto do título como um sólido branco. Rendimento: 22 mg !H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,12-8,06 (m, 2H) , 7, 94-7,82 (m, 2H) , 7,70 (d, J = 7,9 Hz, 1H) , 7,43 (d, J = 7,9 Hz, 1H) , 7,38-7,31 (m, 2H), 7,24-7,10 (m, 5H), 7,07 (d, J = 7,9 Hz, 1H) , 4,25-4,18 (m, 1H) , 4,16-4,09 (m, 1H) , 3,82 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 3,64-3,58 (m, 5H), 3,49-3,43 (m, 1H), 3,40- 3,31 (m, 1H) 3, 03-2, 93 (m, 2H) , 2,81-2,73 (m, 5H) 2,72-2,62 (m, 7H) , 2,39-2,31 (m, 1H) , 2,12-2,03 (m, 1H) , 1,98-1,74 (m, 10H), 0,66 (d, J = 6,2 Hz, 3H) . MS: [M+H]+=819 (calc=819) (MultiModo+)
Exemplo 181 N-((ls,4s)-4-(1,5-Dimetil-lH-pirazol-3- carboxamido)ciclohexil)-5-fluoro-2-(2' -(morfolinometil)-4'— ((4-propilpiperazin-l-il)metil)bifenil-3-iloxi)nicotinamida 380
Passo (a) terc-Butil (ls,4s)-4-(5-fluoro-2-(2'- (morfolinometil)-4'-((4-propilpiperazin-l-il)metil)bifenil-3-iloxi)nicotinamido)ciclohexilcarbamato
Uma solução de dibromidrato de 1-propilpiperazina (183 mg, 0,63 mmol) em metanol (2 mL) e água (1 mL) foi filtrada através de um cartucho de resina HC03-PL MP. A resina foi lavada com metanol (2xlmL) e os eluentes foram evaporados. O resíduo foi tratado com uma solução de terc-butil (ls,4s)-4-(5-fluoro-2-(41-formil-21 -(morfolinometil)bifenil -3-iloxi)nicotinamido)ciclohexilcarbamato (200 mg, 0,32 mmol) em diclorometano (6 mL) , e ácido acético (0,018 mL, 0,32 mmol) seguido por triacetoxiboro-hidreto de sódio (134 mg, 0,63 mmol) e agitou-se durante a noite. A mistura foi tratada com mais base livre de 1-propilpiperazina (a partir de dibromidrato de 1-propilpiperazina, preparado como acima, 183 mg, 0,63 mmol) seguido por triacetoxiboro-hidreto de sódio (134 mg, 0,63 mmol) e agitada durante o fim de semana. A mistura foi tratada com dibromidrato de 1-propilpiperazina (183 mg, 0,63 mmol) seguido de DIPEA (0,221 mL, 1,26 mmol), agitada durante 1 h, tratada com triacetoxiboro-hidreto de sódio (134 mg, 0,63 mmol) e agitou-se durante 4 h. A mistura foi diluída com diclorometano, lavada com solução 1M de bicarbonato de sódio aquoso seguido por salmoura, foi seca (Na2SC>4) e 381 evaporada para dar o composto do subtítulo como uma espuma branca. Rendimento: 0,200 g [M+H]+=745 (calc=745) (MultiModo+)
Passo (b) N-( (ls,4s)-4-Aminociclohexil)-5-fluoro-2-(2'-(morfolinometil)-4'-((4-propilpiperazin-l-il)metil)bifenil-3-iloxi)nicotinamida
Uma solução agitada de terc-butil(ls,4s)-4-(5-fluoro-2-(2'-(morfolinometil)-4'-((4-propilpiperazin-l-il)metil)bifenil-3-iloxi)nicotinamido)ciclohexilcarbamato (200 mg, 0,27 mmol) em diclorometano (2 mL) foi tratada com 4M de HC1 em dioxano (4 mL, 131,65 mmol) e agitou-se durante lh. A mistura foi evaporada para dar cloridrato do composto do subtítulo na forma de um sólido branco. Rendimento: 0,247 g MS: [M+H]+=645 (calc=645) (MultiModo+)
Passo (c) N-((ls,4s)-4-(1,5-Dimetil-lH-pirazol-3- carboxamido)ciclohexil)-5-fluoro-2-(2'-(morfolinometil)-4'-((4-propilpiperazin-l-il)metil)bifenil-3-iloxi)nicotinamida
Uma solução agitada de cloridrato de N-((ls,4s)-4- aminociclo-hexil)-5-fluoro-2-(2'-(morfolinometil) -4'-((4-propilpiperazin-l-il)metil)bifenil-3-iloxi)nicotinamida (174 mg, 0,27 mmol), ácido 1,5-dimetil-lH-pirazol-3- carboxílico (37,8 mg, 0,27 mmol) e DIPEA (0,330 mL, 1,89 mmol) em DMF (10 mL) foi tratada com HATU (108 mg, 0,28 mmol) e agitou-se durante 2h. A solução foi evaporada para remover a maior parte do DMF, e o resíduo foi retomado em diclorometano, lavado com água (3x) , seco (Na2SC>4) e evaporado. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase inversa numa coluna Gemini-NX, usando um gradiente de metanol em 0,1% de solução aquosa de TFA como eluente para dar uma goma. A goma foi retomada num pouco de diclorometano e metanol e diluída com iso-hexano para precipitar um semissólido. Os solventes foram evaporados e 382 o resíduo foi triturado com éter e filtrado. 0 sólido foi lavado com éter e seco para dar o composto do título como um pó branco. Rendimento: 46 mg !H NMR (4 C >0 MH: z, DMSO) δ 10,32 -io, 16 (m, 1H) , 9, . 63- -9,47 (m, 1H) , 8, 36 (d, J = 6,9 Hz, 1H) , 8 ,26 (d, J = 3 ,1 Hz, 1H) , 8,04- -8, 00 (m, 2H) , 7, 65- -7,59 i (m, : 1H), 7,54 (t, J = = 7,9 Hz, 1H) , 7, 48- -7,42 (m, 1H) , 7,38-7 , 32 (m, 1H), 7 ,28 (d, r J = 7,9 Hz, 1H) t 7,19- -7, 14 (m, 2H) , 6, 5Í J (s, 1H), 4, 45- •4,21 (m, 1H) , 3, 96 -3, 89 (m, 1H) , 3, 92 (s, 3H) , 3,82 :-3, 42 (m, 7H) , 3,25 -2, 63 (m, 7H) , 2,55 -2,35 (m, 8H), 2,14 (s, 3H) , 1 ,84- 1,59 (m , : L0H) , 0, 91 (t, J = 7, 4 Hz !, 3H) . MS: [M+H]+=7 67 (calc=767) (MultiModof)
Exemplo 182 N-((ls,4s)-4-(5-Fluoro-2-(4'-((4-(2-hidroxietil)-1,4-diazepan-l-il)metil)-2'-(tiomorfolinometil)bifenil-3-iloxi)nicotinamido)ciclohexil)-5,7-dimetilpirazolo[1,5-a]pirimidine-3-carboxamida
Passo (a) terc-butil (ls,4s)-4-(5-fluoro-2-(4'-formil-2'- (tiomorfolinometil)bifenil-3- iloxi)nicotinamido)ciclohexilcarbamato A uma solução/suspensão de terc-butil(ls,4s)-4-(5-fluoro-2-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi)nicotinamido)ciclohexilcarbamato (1 g, 1,80 mmol), 4-bromo-3-(tiomorfolinometil)benzaldeído (0,540 g, 383
1,80 mmol) e carbonato de sódio (0,572 g, 5,40 mmol) em THF (12,00 mL) e água foi adicionado tetraguis (trifenilfosfina) paládio (0) (0,104 g, 0,09 mmol). A mistura foi aguecida a 80°C durante a noite. A mistura foi vertida em água e extraiu-se os produtos orgânicos com EtOAc (3x) . Os extratos foram combinados, secos (MgSCh) e evaporados para dar um produto bruto. Este foi purificado por cromatografia em coluna (eluente = 1:1 hexano:EtOAc) para dar o composto do subtítulo como um óleo. Rendimento: 0,745 g MS: [M+H]+=649 (calc=649) (MultiModot)
Passo (b) terc-Butil (ls,4s)-4-(5-fluoro-2-(4'-((4-(2-hidroxietil)-1,4-diazepan-l-il)metil)-2' - (tiomorfolinometil) bifenil-3- iloxi)nicotinamido)ciclohexilcarbamato A uma solução de terc-butil(ls,4s)-4-(5-fluoro-2-(4'-formil-2'-(tiomorfolinometil)bifenil-3- iloxi)nicotinamido)ciclohexilcarbamato (0,740 g, 1,14 mmol) em DCM (10 mL) foi adicionado 2-(1,4-diazepan-l-il)etanol (0,298 mL, 2,28 mmol). A mistura foi agitada à TA durante 20 min antes de triacetoxiborohidreto de sódio (0,604 g, 2,85 mmol) ser adicionado. Após 40 minutos, a mistura foi diluída com DCM, lavada com NaHCCh saturado (ag), seca (MgSCM) e purificada utilizando cromatografia em coluna (eluente = 3% 7N NH3 em metanol / DCM) . As frações apropriadas foram combinadas e evaporadas para dar o composto do subtítulo como um óleo. Rendimento: 0,5 g MS: [M+H]+=777 (calc=777) (MultiModot)
Passo (c) N—((ls,4s)—4—Aminociclohexil)—5—fluoro—2—(4'—((4— (2-hidroxietil)-1,4-diazepan-l-il)metil)-2'-(tiomorfolinometil) bifenil-3-iloxi)nicotinamida 384 A uma solução de terc-butil(ls,4s)-4-(5-fluoro-2-(4'-((4-(2-hidroxietil)-1,4-diazepan-l-il)metil)-2' -(tiomorfolinometil)bifenil-3- iloxi)nicotinamido)ciclohexilcarbamato (0,5 g, 0,64 mmol) em DCM (3 mL) foi adicionado TFA (3 mL, 38, 94 mmol). A mistura foi agitada à TA durante 40 minutos. A mistura foi vertida em NaHCCc saturado (aq) e extraiu-se os produtos orgânicos com DCM (3x) . O diclorometano foi seco (MgSOO , e evaporado para proporcionar o composto do subtítulo como uma espuma. Rendimento: 0,375 g MS: [M+H]+=677 (calc=677) (MultiModo+)
Passo (d) N-((ls,4s)-4-(5-Fluoro-2-(4'-((4-(2-hidroxietil)-1,4-diazepan-l-il)metil)-2'-(tiomorfolinometil)bifenil-3-iloxi)nicotinamido)ciclohexil)-5,7-dimetilpirazolo[1,5-a]pirimidine-3-carboxamida A uma solução de N-( (ls,4s)-4-aminociclo-hexil)-5-fluoro-2-(4'-((4-(2-hidroxietil)-1,4-diazepan-l-il)metil)-2'-(tiomorfolinometil)bifenil-3-iloxi)nicotinamida (150 mg, 0,22 mmol) em acetonitrilo (5 mL) foi adicionado ácido 5,7-dimetilpirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (42,4 mg, 0,22 mmol) e trietilamina (0,309 mL, 2,22 mmol). A esta mistura foi, em seguida, adicionado anidrido cíclico do ácido 1-propanofosfónico, 1,57M de solução em THF (0,148 mL, 0,23 mmol) e a reação foi deixada a agitar durante 10 minutos. A mistura foi diluída com DCM e, em seguida, lavou-se com NaHCCP saturado (aq), secou-se (MgSCM) e evaporou-se para dar um produto bruto. Este foi purificado utilizando cromatografia preparativa de fase inversa (eluente = NH3 (aq) / metanol) , as frações apropriadas foram combinadas e evaporadas para dar um óleo. Por trituração com misturas de DCM / hexano esta deu um sólido que foi seco durante a noite a 40 °C sob vácuo para se obter o composto do título. 385
Rendimento: 43 mg ΤΗ NMR (400 M5 lz, CD3OD) δ 8,13 (d, J = 3,1 Hz, 1H) r 8,08 (dd, J = 7,9, 3,1 Hz, 1H), . 7,44 (t, J = 7,8 Hz, 1H) r 7,34 (s, 1H) , 7,26 (t, J = 1 , 9 Hz, 1H), 7,1 .8 (dd, J = 7, 9, 2,1 Hz, 2H) , 7, 13 (s, 2H) , 6 ,91-6, 87 (m, 2H) , 4,18-4, 13 (m, 1H) , 4, 04-3,98 (m, 1H) , 3 ,62-3, 56 (m, 4H) , 3,37 (s r 2H) , 2,79 -2, 73 (m, 4H) , 2, 69- -2, 62 (m , 9H) , 2,54 (s, 3H), 2 , 4 6- 2,43 (m , 4H), : 2,41- -2,38 (m, r 4H) , 1,94-1 , 72 (m , 10H). MS: [M+H]+=850 (calc=850 ) (MultiModo+)
Exemplo 183 N-((ls,4s)-4-(1,5-Dimetil-lH-pirazol-3-carboxamido)ciclohexil)-5-fluoro-2-(4'-((4-isopropilpiperazin-l-il)metil)-2'-(morfolinometil)bifenil-3-iloxi)nlcotinamida
Passo (a) terc-Butil (ls,4s)-4-(5-fluoro-2-(4'—((4-isopropilpiperazin-l-il)metil)-2'-(morfolinometil)bifenil-3-iloxi)nicotinamido)ciclohexilcarbamato
Uma solução agitada de terc-butil(ls,4s)-4-(5-fluoro-2-(4'-formil-2'-(morfolinometil)bifenil-3- iloxi)nicotinamido)ciclohexilcarbamato (200 mg, 0,32 mmol), 1-isopropilpiperazina (81 mg, 0, 63 mmol) e ácido acético 386 (0,018 mL, 0,32 mmol) em diclorometano (6 mL) foi tratada com triacetoxiboro-hidreto de sódio (134 mg, 0,63 mmol) e agitou-se durante a noite. A mistura foi diluída com diclorometano, lavada com solução de bicarbonato de sódio aquoso saturado seguido de salmoura, secou-se (Na2SC>4) e evaporou-se para dar o composto do subtítulo como um óleo vítreo amarelo pálido. Rendimento: 0,208 g MS: [M+H]+=745 (calc=745) (APCI)+ve
Passo (b) N-((ls,4s)-4-Aminociclohexil)-5-fluoro-2-(4'-((4-isopropilpiperazin-l-il)metil)—2’—(morfolinometil) bifenil-3-iloxi)nicotinamida
Uma solução agitada de terc-butil(ls,4s)-4-(5-fluoro-2-(4'-( (4-isopropilpiperazin-l-il)metil)-2'-(morfolinometil)bifenil-3-iloxi) nicotinamido)ciclohexilcarbamato (208 mg, 0,28 mmol) em diclorometano (2 mL) foi tratada com HC1 4M em dioxano (4 mL, 16,00 mmol) e agitou-se durante lh. A mistura foi evaporada para dar cloridrato do composto do subtítulo na forma de um sólido branco. Rendimento: 0,271 g MS: [M+H]+=645 (calc=645) (MultiModo+)
Passo (c) N—((ls,4s)4—(1,5—Dimetil—1H—pirazol—3— carboxamido)ciclohexil)-5-fluoro-2-(4' -((4-isopropilpiperazin-l-il)metil)-2’-(morfolinometil)bifenil-3-iloxi)nicotinamida
Uma solução agitada de cloridrato de N-((ls,4s)-4-aminociclohexil)-5-fluoro-2-(4'-((4-isopropilpiperazin-l-il) metil)-2'-(morfolinometil)bifenil-3-iloxi)nicotinamida (221 mg, 0,28 mmol), ácido 1,5-dimetil-lH-pirazol-3-carboxílico (39,2 mg, 0,28 mmol) e DIPEA (0,342 mL, 1,96 mmol) em DMF (10 mL) foi tratada com HATU (112 mg, 0,29 mmol) e agitada durante a noite. A solução foi evaporada para remover a maior parte do DMF, e o resíduo foi retomado 387 em diclorometano, lavado com água (3x) , seco (Na2SC>4) e evaporado. 0 resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase inversa numa coluna Sunfire™, utilizando um gradiente de metanol em 0,1% de solução aguosa de TFA como eluente para dar o composto do título como um sólido branco. Rendimento: 110 mg XH NMR (400 MHz, DMSO) δ 10,18-9,97 (m, 1H) , 9, 44-9, 23 (m, 1H) , 8,36 (d, J = 6,4 Hz, 1H) , 8,27 (d, J = 3,1 Hz, 1H) , 8,04-8,00 (m, 2H) , 7,65-7,61 (m, 1H) , 7,54 (t, J = 7,9 Hz, 1H) , 7,50-7,45 (m, 1H) , 7,36 (d, J = 7,9 Hz, 1H) , 7,29 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 7,22-7,14 (m, 2H), 6,59 (s, 1H), 4,36-3,59 (m, 20H), 3,51-3,38 (m, 2H) , 3,21-2,94 (m, 4H) , 2,82-2,64 (m, I H) , 2,52-2,38 (m, 2H) , 2,14 (s, 3H) , 1, 84-1, 60 (m, 8H), 1,25 (d, J = 6,4 Hz, 3H). MS: [M+H]+=767 (calc=767) (MultiModo+)
Exemplo 184 N-((ls, 4s)-4-(5-Fluoro-2-(4'-(2-(piperazin-1- il)etil)bifenil-3-iloxi)nicotinamido)ciclohexil)-4- metiltiazol-2-carboxamida
Passo (a) 4-(2-(3'-(5-fluoro-3-((ls,4s)-4-(4-metiltiazol-2-carboxamido)ciclohexilcarbamoil)piridin-2-iloxi)bifenil-4-il)etil)piperazin-l-carboxilato de benzilo Ácido 4-Metiltiazol-2-carboxílico (0,041 g, 0,28 mmol) foi dissolvido em acetonitrilo (1 mL) seguido de DIPEA (0,066 mL, 0,38 mmol) e HATU (HATU) (0,108 g, 0,28 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 20 minutos. Em seguida, foi adicionado a uma solução agitada de 4—(2—(3'— (3-((ls,4s)-4-aminociclohexilcarbamoil)-5-fluoropiridin-2-iloxi)bifenil-4-il)etil)piperazina-l-carboxilato de benzilo (0,123 g, 0,19 mmol) em acetonitrilo (1,000 mL). A mistura de reação foi agitada durante a noite, em seguida diluída com EtOAc e lavada com água e salmoura saturada. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada para se obter o composto em subtítulo. Rendimento: 0,147 g MS: [M+H]+=777 (calc=777) (MultiModo+)
Passo (b) N-((ls,4s)-4-(5-fluoro-2-(4'—(2-(piperazin-1-il)etil)bifenil-3-iloxi)nicotinamido)ciclohexil)-4-metiltiazol-2-carboxamida Ácido bromídrico (33% em ácido acético) (1 mL, 5,79 mmol) foi adicionado lentamente a uma solução de 4—(2—(3* — (5 — fluoro-3-((ls,4s)-4-(4-metiltiazol-2-
carboxamido)ciclohexilcarbamoil)piridin-2-iloxi)bifenil-4-il)etil)piperazin-l-carboxilato de benzilo (0,147 g, 0,19 mmol) em diclorometano (1 mL). Após agitação durante 1 h à TA, a mistura de reação foi diluída com diclorometano (10 mL) e neutralizada pela adição de solução saturada de carbonato de hidrogénio e sódio. As camadas foram separadas e a camada aguosa foi extraída com mais diclorometano. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água e salmoura saturada e foram evaporados. A uma solução do resíduo em ácido acético (1,2 mL) foi adicionado Pd/C 389 (0,020 g, 0,19 mmol). A mistura de reação foi agitada à TA sob 4 bar de hidrogénio, durante 24 h, em seguida filtrada e o filtrado foi concentrado para dar o produto bruto. Este foi purificado por HPLC preparativa numa coluna Phenomenex Gemini utilizando um gradiente de 75-05% de solução aquosa de 0,2% de TFA em metanol como eluente. As frações contendo o composto desejado foram evaporadas até à secura para se obter o composto do titulo como um sólido branco. Rendimento: 7 mg !H nmr (4 00 MHz, CD3OD) δ 8,47 (d, J = 7, 3 Hz r 1H) , 8,12 (d, J = = 4 ,0 Hz, 1H) , 8, 07 (dd, J = 8,1, 4 ,0 Hz r 1H) , 7,53 (d, J = 8 , 1 Hz, 2H) , 7, 48- 7,46 (m, 2H) , 7, 42 -7, 40 (m, 1H) , 7,36 (s r 1H) , 7, 27 (d, J = : 8,1 Hz, 2H) , 7, 17- -7, 13 (m, 1H) , 'xT 1 Γ" \—1 09 (m , 1H) , 3, 99 -3, 93 (m , 1H), 3, , 34 (t, J = 5, 7 Hz, 4H), 3, 09 -3, 03 (m, 4H) , , 2 , 99-2 ,89 (m, 4H) r 2,: 39 (s, 3H) , 1,91-1,68 (m, 8H). MS: [M+H]+=643 (calc=643) (MultiModo+)
Exemplo 185 N-((ls, 4s)-4-(5-Fluoro-2-(4'-((4-metil-l,4-diazepan-l-il)metil)-2'-(morfolinometil)bifenil-3-iloxi)nicotinamido) ciclohexil)-5-metilimidazo[1,2-a]piridine-2-carboxamida
390
Passo (a) terc-Butil (ls, 4s)-4-(5-fluoro-2-(4'-((4-metil-1,4-diazepan-l-il)metil)—2'—(morfolinometil)bifenil-3-iloxi)nicotinamido)ciclohexilcarbamato
Uma solução agitada de terc-butil(ls,4s)-4-(5-fluoro-2-(4'-formil-2'-(morfolinometil)bifenil-3- iloxi)nicotinamido)ciclohexilcarbamato (200 mg, 0,32 mmol), 1-metil-l,4-diazepano (72,2 mg, 0,63 mmol) e ácido acético (0,018 mL, 0,32 mmol) em diclorometano (6 mL) foi tratada com triacetoxiboro-hidreto de sódio (134 mg, 0,63 mmol) e agitou-se durante a noite. A mistura foi diluída com diclorometano, lavada com solução saturada de bicarbonato de sódio aquoso seguido por salmoura, foi seca (Na2SC>4) e evaporada para dar o composto do subtítulo como uma espuma branca. Rendimento: 0,228 g MS: [M+H]+=731 (calc=731) (APCI)+ve
Passo (b) N-((ls,4s)-4-Aminociclohexil)-5-fluoro-2-(4'-((4-metil-1,4-diazepan-l-il)metil)-2'-(morfolinometil) bifenil-3-iloxi)nicotinamida
Uma solução agitada de terc-butil(ls,4s)-4-(5-fluoro-2-(4'-((4-meti1-1,4-diazepan-l-il)metil)-2'-(morfolinometil)bifenil-3- iloxi)nicotinamido)ciclohexilcarbamato (228 mg, 0,31 mmol) em diclorometano (2 mL) foi tratada com HC1 4M em dioxano (4 mL, 131,65 mmol) e agitou-se durante lh. A mistura foi evaporada para dar cloridrato do composto do subtítulo na forma de um sólido branco. Rendimento: 0,341 g MS: [M+H]+=631 (calc=631) (APCI)+ve
Passo (c) N—((ls,4s)—4—(5—Fluoro—2—(4'—((4—metil—1,4— diazepan—1—il)metil)-2'-(morfolinometil)bifenil-3-iloxi)nicotinamido)ciclohexil)-5-metilimidazo[1,2-a]piridine-2-carboxamida 391
Uma solução agitada de N- ( (ls,4s)-4-aminociclohexil)-5-fluoro-2-(4'-((4-meti1-1,4-diazepan-l-il)metil)-2' -(morfolinometil)bifenil-3-iloxi)nicotinamida (241 mg, 0,31 mmol), ácido 5-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxílico (54,6 mg, 0,31 mmol) e DIPEA (0,379 mL, 2,17 mmol) em DMF (10 mL) foi tratada com HATU (124 mg, 0,33 mmol) e agitou-se durante a noite. A solução foi evaporada para remover a maior parte do DMF, e o residuo foi retomado em diclorometano, lavado com água (3x) , seco (Na2SC>4) e evaporado. O residuo foi purificado por HPLC preparativa de fase inversa numa coluna Sunfire™, usando um gradiente de metanol em 0,1% de solução aquosa de TFA como eluente para dar o composto do titulo como um pó branco. Rendimento: 0,150 g !H NMR (400 MHz :, DMSO) δ 8 co 1 1—1 . 38 : (m, 2H) , 8,27 (d, J = 3, 1 Hz, 1H) , 8, 05 (dd, J = 7, 9, 3, 1 Hz, 1H) , 7, 93 (d, J = 7, 7 Hz, 1H) , 7 ,70- 7, 66 (m, 1H) , 7 , 58-7 ,51 (m, 3H) , 7 ,47- 7, 42 (m, 2H) , 7 ,29 (d, J = 7, 9 H z, 1H) , 7,21- 7,19 (m, 2H) , 6, 98 (d, J = 6, 9 Hz , 1H) , 4, ,42-2, 70 (m, 22H) , 2, 84 (s, 3H) , 2, 66 (s, 3H) , 2 , 12- 2,02 (m, 2H) , 1, 84-1, 67 (m, 8H) . MS: [M+H]+=789 (calc=789) (MultiModo+)
Exemplo 186 N-((ls, 4s)-4-(5-Fluoro-2-(4'-(2-(piperazin-1- il)etil)bifenil-3-iloxi)nicotinamido)ciclohexil)quinoxalin- 2-carboxamida 392
Um tubo de micro-ondas foi carregado com metanossulfonato de 2 - (3'-(5 —fluoro-3-((ls,4s)-4-(quinoxalin-2- carboxamido)ciclohexilcarbamoil)piridin-2-iloxi)bifenil-4-il)etilo (120 mg, 0,18 mmol), terc-butil 1-piperazinecarboxilato (98 mg, 0,53 mmol) e acetonitrilo (1 mL) . A reação foi aquecida a 80°C durante 3 horas. A mistura de reação foi evaporada até à secura antes de ser dissolvida em DCM (3 mL). A esta adicionou-se TFA (3,67 mL, 47, 91 mmol) e a mistura de reação foi agitada durante a noite. 0 produto bruto foi purificado por HPLC para produzir o composto do titulo como um sólido branco. Rendimento: 56 mg !H NMR (400 MHz, CDC13) δ 9,37 (s, 1H) , 8,16-8,03 (m, 3H) , 7,98 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,94-7,80 (m, 2H), 7,51-7,37 (m, 5H) , 7,14 (d, J = 7,7 Hz, 3H), 4,22-4,10 (m,1H), 4,08-3,94 (m, 1H), 3,61-3,42 (m, 8H) , 3,27-3,20 (m, 2H) , 3,01-2,90 (m, 2H) , 2,04-1, 69 (m, 8H) . MS: [M+H]+=674 (calc=674) (MultiModo+)
Exemplo 187 N- ((ls,4s)-4-(5-Fluoro-2-(4'-(3-(piperazin-1- il)propil)bifenil-3-iloxi)nicotinamido)ciclohexil)-4- (hidroximetil) tiazol-2-carboxamida 393
Adicionou-se HATU (0, 093 g, 0,24 mmol) a uma solução de terc-butil-4-(3-(3'-(3-((ls, 4s) -4- aminociclohexilcarbamoil)-5-fluoropiridin-2-iloxi)bifenil-4-il)propil)piperazin-l-carboxilato (0,14 g, 0,22 mmol), ácido 4-(hidroximetil)tiazol-2-carboxílico (0,039 g, 0,24 mmol) e DIPEA (0,194 mL, 1,11 mmol) em DMF (5 mL) e a solução foi agitada à TA durante 20 h. A mistura foi extinta com água, extraída com EtOAc (50 mL) , lavada com água e salmoura, seca (Na2S04> , filtrada e evaporada in vacuo. 0 resíduo foi dissolvido em DCM (10 mL) , HC1 4 M / dioxano (5 mL, 20,00 mmol) foi adicionado e agitou-se durante 2 h. A mistura foi evaporada in vacuo e o resíduo foi purificado duas vezes por HPLC de fase inversa com uma solução aquosa de TFA / MeCN como eluente para se obter o composto do título como um sólido branco. Rendimento: 9 mg !H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,47 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 8,11 (d, J = 3,1 Hz , 1H) , 8,07 (m, 1H), , 7,61 (s, 1H) , 7,52 (m, 2H) , 7,47 (m, 2H), 7 , 40 (m, 1H), 7 ,25 (d, J : = 8,2 Hz, 2H), 7,14 (m, 1H) , 4, 64 (s, 2H), 4,13 (m, 1H) , 3, 96 (m, 1H) , 3, 45 (t, J = 5, 4 Hz, 4H) , 3,30 (m, 4H), 3,01 (m, 2H) , 2,72 (t, J = 7,8 Hz, 2H) , 2, 02 (m, 2H), 1,92-1,69 (m, 8H). MS: [M+H]+=673 (calc= = 673) (MultiModo+) 394
Usando procedimentos análogos aos descritos nos Exemplos 122, 169, 170, 175, 178, 179 e 180, os compostos intermédios foram feitos reagir com o ácido carboxilico apropriado, para dar os compostos descritos na Tabela 1. 395
Tabela 1
Ex Nome do Composto Estrutura Dados 1H NMR MS M+H+ 188 N- ((ls,4s)-4-(2-(4'-(((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-l-il)metil)-2' -(tiomorfolinometil )bifenil-3-iloxi)-5-fluoronicotinamido)ciclohexil)-4,5, 6, 7-tetrahidropirazolo[1,5-a]piridin-2-carboxamida KJ 1 i’”'Jj'' .·· N J-s J J Jt.. KJ: XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,16 (d, J=3,1 Hz, 1H), 8,05-8,01 (m, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,73-7,71 (m, 1H), 7,58 (t, J=4,0 Hz, 1H), 7,53-7,50 (m, 1H), 7,38 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,34-7,30 (m, 1H), 7,22-7,18 (m, 1H), 7.16- 7,13 (m, 1H), 4,42 (s, 2H), 4,13-4,08 (m, 1H), 4,03-3,96 (m, 1H), 3,79 (s, 2H), 3,49-3,38 (m, 2H), 3.17- 3,10 (m, 2H), 2,96-2,75 (m, 12H) 2,68 (s, 795 396 Εχ Nome do Composto Estrutura Dados 1H NMR MS M+H+ 4H), 2,27 (t, J=12,0 Hz, 2H), 1,89-1,70 (m, 8H), 1,29 (d, J=6,4 Hz, 6H) . 189 N- ((ls,4s)-4-(2-(4'-(((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-l-il)metil)-2' -(tiomorfolinometil)bifenil-3-iloxi)-5-fluoronicotinamido)ciclohexil)-2-metiltiazol-4-carboxamida f r'YVv' VS t i I o.. 1NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,16 (d, J=3,1 Hz, 1H), 8,05-8:02 (m, 1H), 7,72-7,70 (m, 1H), 7,61-7,56 (m, 1H), 7,54-7,50 (m, 1H), 7,38 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,34-7,30 (m, 1H), 7,22-7,18 (m, 1H), 7,15-7,13 (m, 1H), 6,40 (s, 1H), 4,41 (S, 2H), 4,09 (t, J=6,2 Hz, 3H), 4,01-3,93 (m, 1H), 3,77 (s, 2H), 3,48-3,37 (m, 2H), 772 397 Εχ Nome do Composto Estrutura Dados 1H NMR MS M+H+ 3,16-3,07 (m, 2H), 2,94-2,57 (m, 7H) 2,23 (t, J=ll,5 Hz, 2H), 2,08-1,99 (m, 2H), 1,90-1,67 (m, 8H), 1,28 (d, J=6, 4 Hz, 6H) . 190 N- ((ls,4s)-4-(2-(4'-(((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-l-il)metil)-2' -(morfolinometil)bifenil-3-iloxi)-5-fluoronicotiamido)ciclohexil)-2-isopropiltiazol-4-carboxamida ....................................... --V : . Λ~- .rrw« rS « XH NMR (400 MHz, CD30D) δ 8,13 (d, J=3,1 Hz, 1H), 8,04-8,01 (m, 2H), 7,76 (s, 1H), 7,60-7,52 (m, 2H), 7,38 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,31 (dd, J=8,3, 3,1 Hz, 1H), 7,19 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,16-7,14 (m, 1H), 4,42 (s, 2H), 4,14-4,08 (m, 1H), 4,03-3,94 (m, 1H), 3,88 (s, 784 398 Εχ
Nome do Composto
Estrutura
Dados 1H NMR MS M+H+ , 2H), 3,85-3,61 (m, 4H), 3,52-3,44 (m, 2H), 3,25-3,18 (m, 4H), 2,96-2,78 (m, 2H), 2,39 (t, J=ll,2 Hz, 2H), 1,89-1,74 (m, 8H), 1,54-1,40 (m, 1H), 1,37 (d, J=6,7 Hz, 6H), 1,30 (d, J=5, 4 Hz, 6H). 191 2- (4'- (((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-l- il)metil)-2'- (tiomorfolinometil)bifenil-3-iloxi)-5-fluoro-N-((ls,4s)-4-(l-metil-5-(trifluorometil)-lH-pirazol-3-carboxamido)ciclohexil)nicotinamida > XH NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8,56-8,47 (m, 1H), 8,21 (d, J=2,9 Hz, 1H), 8,14-8,03 (m, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,63 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,55 (d, J=7,0 Hz, 1H), 7,39 (dd, J=26,1 Hz, 7,9 Hz, 2H), 7,25 (d, J=7,2 Hz, 823 399 Εχ Nome do Composto Estrutura Dados 1H NMR MS M+H+ 1H), 7,17 (d, J=18,2 Hz, 2H), 4,46 (s, 2H), 4,16 (s, 1H), 4,09-4,05 (m, 3H), 4,03-3,99 (m, 1H), 3,78 (s, 2H), 3,45 (s, 2H), 3,13 (d, J=12,2 Hz, 2H), 2,87 (s, 8H), 2,24 (t, J=ll,8 Hz, 2H), 2,00-1,76 (m, 8H), 1,32 (d, J=6,4 Hz, 6H) . 192 N-((ls,4s)-4-(2-(4'-(((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-l-il)metil)-2'-(tiomorfolinometil)bifenil-3-iloxi)-5-fluoronicotinamido)ciclohexil)-4-metiltiazol-2-carboxamida ri *A n ζΧΧ^χ \XJ-X XH NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8,40 (d, J=7,0 Hz, 1H), 8,09 (d, J=3,0 Hz, 1H), 7,97 (dd, J=7,8 Hz, 3,0 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,51 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,43 (d, J=7, 8 772 400
401 Εχ Nome do Composto Estrutura Dados 1H NMR MS M+H+ 3,0, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,44 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,37 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,19 (t, J=7,2 Hz, 2H), 7,08 (d, J=l,l Hz, 1H), 7,05 , (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 4,31 (s, 2H), 4,06 (s, 1H), 3,99 (s, 1H), 3,65 (s, 2H), 3,40-3,31 (m, 2H), 3,53-2,48 (m, 8H), 3,03 (t, J=17, 6 Hz, 2H), 2,68 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,12 (t, J=12,0 Hz, 2H), 1,90-1,68 (m, 8H), 1,20 (d, J=6,6 Hz, 6H) . 402 Εχ Nome do Composto Estrutura Dados 1H NMR MS M+H+ 194 N- ((ls,4s)-4-(2-(4'-(((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-l-il)metil)-2' -(((S) — 3-metilmorfolino)metil)bifenil-3-iloxi)-5- fluoronicotinamido)ciclohexil)-4-metiltiazol-2-carboxamida r\„, * fYY*v XH NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,13 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,04 (dd, J=7,8, 3,1 Hz, 1H), 7,95-7,92 (m, 1H), 7,61-7,50 (m, 2H), 7,41-7,38 (m, 2H), 7,34-7,31 (m, 1H), 7,20 (d, J=7,6 Hz, 2H), 7,16-7,14 (m, 2H), 4,19-4,10 (m, 2H), 4,01-3,95 (m, 3H), 3,86-3,81 (m, 1H), 3,75-3,51 (m, 7H), 3.03- 2,99 (m, 1H), 2,47-2,39 (m, 5H), 1,89-1,59 (m, 8H), 1,31-1,25 (m, 6H), 1.04- 1,00 (m, 3H) . 770 403 Εχ Nome do Composto Estrutura Dados 1H NMR MS M+H+ 195 N- ((ls,4s)-4-(2-(4'-(((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-l-il)metil)-2' -(((S) — 3-metilmorfolino)metil)bifenil-3-iloxi)-5- fluoronicotinamido)ciclohexil)-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida Λ r"si XH NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,92-8,87 (m, 1H), 8,14 (d, J=3,0 Hz, 1H), 8,05 (dd, J=7,7, 3,0 Hz, 1H), 7,99 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7.97- 7,93 (m, 1H), 7,90 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7.59- 7,49 (m, 3H), 1,31-1,32 (m, 2H), 7,22-7,17 (m, 2H), 4,17-3,99 (m, 4H), 3,83-3,46 (m, 5H), 3,02-2,95 (m, 1H), 2.60- 2,50 (m, 2H), 1.97- 1,57 (m, 8H), 1,35-1,22 (m, 6H), 1,05-1,00 (m, 3H) . 789 404 Εχ
Nome do Composto
Estrutura
Dados 1H NMR MS M+H+ 196 N-((ls,4s)-4-(2-(4'-(((3S, 5R)-3,5- dimetilpiperazin-l-il)metil)-2'-(((S) -3-metilmorfolino)metil)bifenil-3-iloxi)-5- fluoronicotinamido)ciclohexil)-5,7-dimetilpirazolo[1,5-a]pir±midin-3-carboxamida 1' / roa '•’Ό. 1' XH NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.55- 8,47 (m, 2H), 8,14 (d, J=6,1 Hz, 1H), 8,04 (dd, J=8,9, 4,1 Hz, 1H), 7,78-7,75 (m, 1H), 7.56- 7,47 (m, 2H), 7,30 (d, J=12,7 Hz, 2H), 7,20-7,12 (m, 2H), 6,98 (s, 1H), 4,18-4,05 (m, 3H), 3,87-3,79 (m, 3H), 3,74-3,56 (m, 2H), 3,54-3,44 (m, 3H), 3,22-3,15 (m, 2H), 3,03-2,95 (m, 2H), 2,78 (s, 3H), 2,54 (s, 3H), 2.05- 1,60 (m, 8H), 1,38-1,20 (m, 6H), 1.06- 1,01 (m, 3H) . 818 405 Εχ Nome do Composto Estrutura Dados 1H NMR MS M+H+ 197 N-((ls,4s)-4-(5-fluoro-2-(2' -(morfolinometil)-4' -(tiomorfolinometil)bifenil-3-iloxi)nicotinamido)ciclohexil)pirazolo[ 1,5-a]pirimidin-3-carboxamida s Νγ“γΥ] NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9,06 (dd, J=7,4, 1.9 Hz, 1H), 8,62 (dd, J=4,2, 1.9 Hz, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,14 (d, J=3,3 Hz, 1H), 8,02 (dd, J=7,9, 2.8 Hz, 1H), 7,87 (d, J=0, 9 Hz, 1H), 7,59-7,53 (m, 2H), 7.40 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,32 (dd, J=8,4, 2.8 Hz, 1H), 7,19-7,14 (m, 3H), 4.41 (d, J=4,8 Hz, 4H), 4,16-4,06 (m, 2H), 3,78-3,70 (m, 5H), 3,05-2,83 (m, 6H), 1,94-1,77 765 406 Εχ Nome do Composto Estrutura Dados 1H NMR MS M+H+ (m, 8H) . 198 N— ((ls,4s)-4-(5—fluoro—2—(4'-((4-(2— (isopropilamino)-2-oxoetil)piperaz±n-l-il) metil)-2'-(morfolinometil)bifenil-3-iloxi)nicotinamido)ciclohexil)-4-metiltiazol-2-carboxamida ..... f( v-VS ητγγ XH NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,48 (d, J=8,4 Hz, 1H), 8,14 (d, J=2, 8 Hz, 1H), 8,05 (dd, J=8,4, 3,7 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,62-7,56 (m, 2H), 7.45 (d, J=6,5 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,34 (dd, J=7,7, 2,4 Hz, 1H), 7,21 (d, J= 6, 8 Hz, 1H), 7,18- 7,16 (m, 1H), 4,44 (s, 2H), 4,14-4,05 (m, 3H), 4,03-3,96 (m, 2H), 3,82-3,68 (m, 2H), 3,47 (s, 2H), 3,16-3,02 (m, 14H), 2.45 (s, 2H), 1,92-1,76 (m, 8H), 827 407
408 Εχ Nome do Composto Estrutura Dados 1H NMR MS M+H+ 1,88-1,72 (m, 8H), 1,33-1,26 (m, 1H) . 200 N— ((ls,4s)-4-(5—fluoro—2—(4'-((4-(2— (isopropilamino)-2-oxoetil)piperaz±n-l-il) metil)-2'-(morfolinometil)bifenil-3-iloxi)nicotinamido)ciclohexil)-4,5, 6, 7-tetrahidropirazolo[1,5-a]piridin-2-carboxamida r\J> l fTY^ Λ AJ L § f XH NMR (400 MHz, CDsOD) δ 8,46 (d, J=8,1 Hz, 1H), 8,13 (d, J=2, 8 Hz, 1H), 8,03 (dd, J=7,0, 3,0 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,62-7,56 (m, 2H), 7,44 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,33 (dd, J=7,7, 2,8 Hz, 1H), 7,21 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7.15- 7,14 (m, 1H), 6,41 (s, 1H), 4,43 (s, 2H), 4,12-4,05 (m, 5H), 4,03-3,94 (m, 2H), 3,84 -3,63 (m, 4H), 3,49 (s, 2H), 3.16- 2,99 (m, 10H), 850 409 Εχ Nome do Composto Estrutura Dados 1H NMR MS M+H+ 2,80 (t, J=5,5 Hz, 2H), 2,07-2,01 (m, 2H), 1,89-1,69 (m, 10H), 1,14 (d, J=8,3 Hz, 6H) . 201 N— ((ls,4s)-4-(5—fluoro—2—(4'-((4-(2— (isopropilamino)-2-oxoetil)piperaz±n-l-il) metil)-2'-(morfolinometil)bifenil-3-iloxi)nicotinamido)ciclohexil)-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida ........ ....... í rvyVv vivS XH NMR (400MHz, CDsOD) δ 8,94 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,04 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,99 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,90 (d, J=7,0 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,60-7,53 (m, 3H), 7.40 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,32 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,21-7,16 (m, 2H), 4.41 (s, 2H), 4,17-4,07 (m, 4H), 3,98 (quinteto , J=6, 8 Hz, 1H), 3,80-3,67 (m, 5H), 846 410 Εχ Nome do Composto Estrutura Dados 1H NMR MS M+H+ 3,43 (s, 2H), 3,09 (d, J=18,8 Hz, 12H), 1,97-1,80 (m, 8H), 1,13 (d, J= 8,7 Hz 6H) 202 N- ((ls,4s)-4-(2-(4'-(((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-l-il)metil)-2' -(tiomorfolinometil)bifenil-3-iloxi)-5-fluoronicotinamido)ciclohexil)-lHbenzo[d]imidazol-4-carboxamida Λ XJ ÒsX A XH NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,72 (s, 1H), 8,51 (d, J=8,9 Hz, 1H), 8,16 (d, J=2,8 Hz, 1H), 8,04 (dd, J=7,9, 3,1 Hz, 1H), 7,97 (d, J=7,4 Hz, 1H), 7,86 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,59-7,49 (m, 3H), 7,33-7,28 (m, 2H), 7,20-7,14 (m, 2H), 4,38 (s, 2H), 4,17-4,09 (m, 2H), 3,71 (s, 2H), 3,44-3,36 (m, 2H), 791 411
Ex Nome do Composto Estrutura Dados 1H NMR MS M+H+ 3,24-2,72 (m, 6H), 3,07 (d, J=ll,9 Hz, 2H), 2,19 (t, J=12,0 Hz, 2H), 1,96-1,84 (m, 8H), 1,27 (d, J=6,7 Hz, 6H),
Ensaio Radiométrico de Fosfodietsterase Humana B2
0 ensaio utiliza a fosfodiesterase Humana B2 recombinante (PDE4B2) produzida no laboratório (PrAZL0163), armazenada a -20 °C. Este ensaio baseia-se na observação de que 5ΆΜΡ, o produto da reação catalisada pela PDE4, liga-se preferencialmente a pérolas de SPA de silicato de itrio (Amersham Biosciences, Reino Unido), em comparação com o substrato, o cAMP. Os compostos na concentração adequada foram pré-incubados a 30 °C durante 30 minutos com um tampão de ensaio contendo 50 mM de HEPES (pH 7,5), 8,3 mM
de MgC12, 1,7 mM de EGTA, 0,01% (p/v) Brij®35 e 0,1 pg/mL de PDE4B2 recombinante. Esta reação foi iniciada pela adição de [3HJAMP cíclico para dar uma concentração final de 8 nM, e foi interrompida 20 minutos após a adição do substrato pela adição de pérolas de SPA de silicato de itrio contendo 18 mM de Zn S04. A ligação [3H] AMP cíclico foi medida usando um Topcount NXT (Packard Bioscience, Reino Unido) . Os valores de pIC50 (apresentados na Tabela 2) foram determinados utilizando ajuste da curva Xlfit3, usando o modelo 205. 412
Tabela 2 706402 piC^g Ex POE4B2 p(C,0 1 S.6 19 11.0 2 10.8 20 10.5 .3: 8.6 21 10.3 4 72 22 10.4 '& 8.3 23 9.5 8 8.5 24 10.0 7 8.2 25 8.5 â 9.2 26 9.7 i 10.5 27 9 2 fô 10.5 28 10.6 11' 10 3 29 10.4 12 10 3 30 10.4 í;3 10.7 m 9.3 14 10.7 m : 9.5 15 10 7 m 9.2 16 10.5 34 10.0 17 8.3 35 99 18 10 8 .36 ÍO.O 37 9.7 69 9 4 33 10.4 70 10.1 39 10 7 71 10.6 44 9.1 72 10.2 41 10.0 73 10.2 42 1:0.3 74 10.6 43 9.9 75 10.5 44 10.0 76 10.2 45 10.8 77 10.2 45 9.9 78 10.1 47 9.1 78 10.5 48 10.2 80 10.4 49 1.0 6 81 10.5 50 9.5 62 10.7 51 10.0 m 10.6 52 10 3 8# 9.S 53 9.4 85 10.2 54 10.2 86 10.5 55 10.0 87 10.6 56 10.6 88 10.5 57 10.2 89 10.1 58 10.2 90 .9.7 59 10 1 91 9.6 66 10.3 92 9 9 M 10.7 93 10.0 02 10 6 94 10.2 m 9,9 95 97 64 9.9 96 97 65 10.4 97 9.9 66 10.5 98 10.0 67 10.0 99 10.1 68 10.0 too S 8 101 10 ?: 13.3 10.3 413Lisboa 6» PDÍ04B2 pi%. E:< £DE4S2pK%. 102 10.4 194 10.2 108 10.5 135 10.3 104 10.5 136 10:8 105 0.2 13.? 10.3 190 0.0 158 10.8 10? 9.8 139 10.1 108 10 7 1# 10.5 100 10.2 141 19.2 115 9.7 142 10.6 111 143 10.1 112 10.4 144 10.5 118 10.3 1# 1-0.7' 114 9,3 146 19,5 115 9.2 147 10.3 110 10 6 148 10.4 11? 10 0 149 10,5 118 104 ISO 10.1 110 10 i 151 18,2 125 10 3 152 10.4 121 10 2 153 10.5 122 10 4 154 10.5 123 10 2 155 10.4 12-1 10 3 156 S.9 125 10 2 IS? 10:1 120 10 3 158 10.S 12? 10 1 m 10.3 128 9 9 m 11.9 120 15 5 w 10.9 139 10.5 162 10:4 131 9.9 163 10,4 132 10,1 164 S.9 108 10.2 184 10.4 166 104 188 10.7 16? 10.3 186 18,4 168 10.3 16? 9:7 100 10 7 188 10.7 175 10.3 189 10.6 171 15 1 196 10.4 172 10.2 191 18,7 173 10.4 192 10.7 174 10 9 193 10.6 175 10.7 194 10.5 176 10 3 198 18.7 17? 10.3 196 18,6 178 10.4 197 10.7 170 10.3 198 186 169 10.8 199 1:9:7 181 9.6 200 10.6 182 ífá 10.4 8 7 201 702 18,8 10 s

Claims (11)

  1. 414 REIVINDICAÇÕES 1. Um composto da fórmula (I):
    em que: R1 é NR7C (0) R8, NR7S(0)2R8 ou NR9R10; R2 é hidrogénio Ci-6alquilo; R3 é hidrogénio, halogéneo, Ci-4 alquilo ou Ci-4 alcoxi; R4 é hidrogénio, halogéneo, ciano, hidroxi, Ci-4 alquilo, Ci- 4 alcoxi, CF3, OCF3, C1-4 alquiltio, S (0) (C1-4 alquilo) , 5 (0) 2 (Ci-4alquilo) , C02H ou C02 (C1-4 alquilo); R5 é metilo, etilo ou propilo substituído por piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, homomorfolinilo ou homopiperazinilo; R6 é hidrogénio, halogéneo, ciano, hidroxi, SH, CF3, 0CF3, C (0) H, Ci-ealquiltio, S (0) (Ci-e alquilo), S (0) 2 (C1-6 alquilo), C02H, C02 (C1-6 alquilo), NR13R14, Ci-6 alquilo (opcionalmente substituído por halogéneo, OH, C02H, NR1SR16, NHC (0) 0 (C1-6 alquilo), OS (0) 2 (C1-6 alquilo) ou heterociclilo) , C1-6 alcoxi (opcionalmente substituído por halogéneo, OH, CO2H, NR15R16 ou heterociclilo) , C3-6 cicloalquilo (opcionalmente substituído por halogéneo, OH, CO2H, NR15R16 ou heterociclilo) ou heterociclilo; R7 é hidrogénio ou alquilo C1-6 alquilo (opcionalmente substituído por NR25R27) ; 415 R8 é Ci-6 alquilo {opcionalmente substituído por hidroxilo, Ci-6 alcoxi, NR21R22, heterocíclico, {opcionalmente substituído por oxo, hidroxi, Ci-e alquilo, CO2 (C1-6 alquilo), arilo, heteroarilo, aril (C1-4 alquilo), heterociclilo ou C(0)(Ci-4 alquilo) fenil}, arilo, heteroarilo, C3-7 cicloalquilo, C3-7 cicloalquil (C1-4 alquilo), C02H, CO2 (C1-6 alquilo) , aril (C1-4 alcoxi) , aril (Ci-4alquiltio), S (0) 2 (Ci—6 alquilo), NHC (0) heteroarilo, ou NHC(0)R23}, Ci-ealcoxi, C3-6 cicloalquilo {opcionalmente substituído por hidroxilo, NR24R25 ou Ci-e alquilo}, heterocíclico {opcionalmente substituído por oxo, hidroxi, Ci-e alquilo, amino, arilo, heteroarilo, aril (C1-4 alquilo), heteroaril (C1-4 alquilo), heterociclilo ou C (0) (C1-4 alquil)fenilo}, arilo (C1-4 alquilo) {substituído por amino (C1-4 alquilo) }, arilo ou heteroarilo; R9 é hidrogénio, C1-6 alquilo (opcionalmente substituído por arilo ou heteroarilo), arilo ou heteroarilo; R10 é hidrogénio, Ci-e alquilo (opcionalmente substituído por hidroxilo, C1-6 alcoxi, arilo, ariloxi, fenil (C1-6 alcoxi), heteroarilo, C3-10 cicloalquilo, CO2H, C02 (C1-6 alquilo), NHC (0) 0 (Ci-e alquilo) ou NHC(0)R23), Ci-e alcoxi, C3-6 cicloalquilo (opcionalmente substituído por hidroxi, C1-6 alquilo, fenilo, fenil (C1-6 alquilo) , heteroarilo ou heteroaril(C1-6 alquilo)) , heterociclilo (opcionalmente substituído por C1-6 alquilo, C(0)NH2 ou fenil (C1-6 alquilo) ) , arilo ou heteroarilo; R21 e R22 são, independentemente, hidrogénio, C1-6 alquilo ou fenil (C1-4 alquilo) ; R23 representa C1-6 alquilo ou fenilo; as quantidades anteriores de fenilo, arilo e heteroarilo de R5, R8, R9, R10, R23, R21 e R22 são, independentemente, 416 opcionalmente substituídas por: halogéneo, ciano, nitro, CF3, hidroxi, S(0)qR26, OC (0) NR27R28, NR29R30, NR31C(0)R32, NR33C (0)NR34R35 S (0) 2NR35R37, NR38S (0) 2R39, C(O)NR40R41, C(0)R42, C02R43, NR44C02R45, OC (0) (C í-6 alquilo), Ci-e alquilo, Ci-6 hidroxialquilo, Ci-6 haloalquilo, Ci-6alcoxi (Ci-δ) alquilo, amino (Ci-4 alquilo), di (Ci-õ) alquilamino (Ciô) alquilo, Ci-6 alcoxi, Ci—6 haloalcoxi, hidroxil (Ci-6 alcoxi) , heterociclil (Ci-6 alcoxi), Ci-6 alcoxi (Ci-β) alcoxi, amino (Ci-4 alcoxi), Ci—4 alquilamino (Ci-4 alcoxi) (ele próprio opcionalmente substituído por fenilo) , di (Ci-4 alquil) amino (Ci-4 alcoxi), Ci-6 alquiltio, C2-6 alcenilo, C2-6 alcinilo, C3-10 cicloalquilo (ele próprio opcionalmente substituído por C1-4 alquilo ou oxo) , metilenodioxi, difluorometilenodioxi, heterociclilo, heterociclil(C1-4 alquilo), fenilo, fenil (C1-4) alquilo, fenoxi, feniltio, fenil (C1-4) alcoxi, heteroarilo, heteroaril (C1-4) alquilo, heteroariloxi ou heteroaril (C1-4) alcoxi; em que qualquer uma das quantidades imediatamente anteriores de fenilo e heteroarilo são opcionalmente substituídas por halogéneo, hidroxi, nitro, S (0) r (Ci-4 alquilo), S(0)2NH2, S (0) 2NH (C1-4 alquilo), S (0) 2N (C1-4 alquilo) 2, ciano, C1-4 alquilo, C1-4 alcoxi, C(0)NH2, C (0) NH (C1-4 alquilo), C(0)N(Ci-4 alquilo) 2, C02H, C02 (C1-4 alquilo), NHC (0) (C1-4 alquilo), NH (0) 2 (C1-4 alquilo), C (0) (C1-4 alquilo), CF 3 ou 0CF3 q e r são, independentemente, 0, 1 ou 2; a menos que indicado de outra forma, heterociclilo é opcionalmente substituído por OH, C1-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, NR46R47, (Ci-e alquilo) OH ou (Ci-e alquilo) NR48R49, NR50CO2 (Ci-e alquilo), C02 (Ci-e alquilo), C(0) (C1-6 alquilo), C (0) heterociclilo, heteroarilo, (C1-6 417 alquil) C (0) NR51R52, (Ci-6 alquilo) C (0) NR53R54, (Ci-6 alquilo)C(0)heterociclilo ou heterociclilo; R25, R27, R28, R29, R30, R31, R32, R33, R34, R35, R36, R37, R38, R39, R40, R41, R42, R43, R44 e R45 são, independentemente, Ci-6 alquilo {opcionalmente substituído por haloqéneo, hidroxi ou Ci-6 alcoxi}, CH2 (C2-6 alcenilo) , fenil {ele próprio opcionalmente substituído por halogéneo, hidroxi, nitro, NH2, NH (Ci-4 alquilo), N (Ci-4 alquilo) 2, S (0) 2 (Ci-4 alquilo), S(0)2NH2,, S (0) 2NH (Ci—4 alquilo), S (0) 2N (Ci4 alquilo) 2, ciano, Ci-4 alquilo, Ci-4 alcoxi, C(0)NH2, C(0)NH(Ci-4 alquilo), C(0)N(Ci-4 alquilo) 2, C02H, C02 (Ci-4 alquilo), NHC(0)(Ci-4 alquilo), NH (0) 2 (Ci-4 alquilo) , C (0) (Ci-4 alquilo) , CF3 ou OCF3} ou heteroarilo (ele próprio opcionalmente substituído por halogéneo, hidroxi, nitro, NH2, NH (Ci-4 alquilo), N (Ci-4 alquilo) 2, S (0) 2 (Ci-4 alquilo), S(0)2NH2, S(0)2NH(Ci^4 alquilo), S (0) 2N (Ci-4 alquilo) 2, ciano, Ci-4 alquilo, Ci-4 alcoxi, C(0)NH2, C(0)NH(Ci-4 alquilo), C(0)N(Ci-4 alquilo) 2, co2h, C02 (Ci-4 alquilo), NHC (0) (Ci-4alquilo) , NH(0)2(Ci-4 alquilo), C(0) (C1-4 alquilo), CF3 ou 0CF3}; R27, R28, R29, R30, R31, R32, R33, R34, R35, R36, R37, R38, R40, R41, R42, R43, R44 e R45 também pode ser hidrogénio; R12, R14, R15, R25, R47 e R49 são, independentemente, hidrogénio, C1-6 alquilo (opcionalmente substituído por hidroxi, C1-6 alcoxi, C1-6 alquiltio, C3-7 cicloalquilo (opcionalmente substituído por hidroxi) ou NR55R56) , C3-7 cicloalquilo (opcionalmente substituído por hidroxi(C1-6 alquilo)) ou heterociclilo (opcionalmente substituído por C1-6 alquilo) ; R11, R13, R15, R24, R26, R27, R46, R48, R50, R51, R52, R53, R54, R55 e R56 são, independentemente, 418 hidrogénio ou Ci-6 alquilo; ou um seu N-óxido; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  2. 2. Um composto de fórmula (I) como reivindicado na reivindicação 1, em que R1 é NR7C(0)R8.
  3. 3. Um composto da fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2 em que R8 é arilo ou heteroarilo opcionalmente substituído por halogéneo, ciano, nitro, hidroxi, S(0)qR26, OC (0) NR27R28, NR29R30, NR31C(0)R32, NR33C (0) NR34R35, S (0) 2NR36R37, NR38S (0) 2R39, C(O)NR40R41, C(0)R42, C02R43, NR44C02R45, OC (0) (Ci-6 alquilo), Ci-6 alquilo, Ci-6 hidroxialquilo, Ci-6 haloalquilo, Ci-6 alcoxi (Ci-e) alquilo, amino (Ci-4 alquilo), di (Ci-6) alquilamino (Ci-β) alquilo, Ci-6 alcoxi, Ci—6 haloalcoxi, hidroxil (Ci-6 alcoxi), heterociclil (Ci-6 alcoxi), Ci-6 alcoxi (Ciõ) alcoxi, amino (Ci-4 alcoxi), Ci-4 alquilamino (Ci-4 alcoxi) (em si mesmo opcionalmente substituído por fenilo) , di (Ci-4 alquilo) amino (Ci-4 alcoxi), Ci-6 alquiltio, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C3-10 cicloalquilo (em si mesmo opcionalmente substituído por C1-4 alquilo ou oxo) , metilenodioxi, difluorometilenodioxi, heterociclilo, heterociclil(C1-4 alquilo), fenilo, fenil (C1-4) alquilo, fenoxi, feniltio, fenil (C1-4) alcoxi, heteroarilo, heteroaril (C1-4) alquilo, heteroariloxi ou heteroaril (C1-4) alcoxi; em que qualquer uma das quantidades imediatamente anteriores de fenilo e heteroarilo são opcionalmente substituídas por halogéneo, hidroxi, nitro, S (0) r (Ci-4alquilo) , S(0)2NH2, S(0)2NH(Ci-4 alquilo), S(0)2N(Ci-4 alquilo) 2, ciano, C1-4 alquilo, C1-4 alcoxi, C (0) NH2, C (0) NH (C1-4 alquilo), C(0)N(Ci-4 alquilo) 2, C02H, C02 (C1-4 alquilo), NHC (0) (C1-4 alquilo), NH(0)2(Ci-4 alquilo), C (0) (C1-4 alquilo), CF 3 ou 419 OCF3, ou R1 é C3-6 cicloalquilo substituído por NR24R25.
  4. 4. Um composto de fórmula (I) como reivindicado nas reivindicações 1 a 3, em que R6 é hidroxi ou C1-6 alquilo opcionalmente substituído por piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, homomorfolinilo ou homopiperazinilo.
  5. 5. Uma composição farmacêutica que compreende um composto da fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, tal como reivindicado nas reivindicações 1 a 4, e um adjuvante, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
  6. 6. Um composto da fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, tal como reivindicado nas reivindicações 1 a 4, para utilização em terapia.
  7. 7. Um composto de fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, tal como reivindicado nas reivindicações 1 a 4, no fabrico de um medicamento para utilização em terapia. 1 Um produto farmacêutico compreendendo, em combinação, um primeiro ingrediente ativo que é um composto de fórmula (I) como reivindicado nas reivindicações 1 a 4 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e pelo menos um outro ingrediente ativo selecionado a partir de: • um agonista recetor adrenérgico β2., • um modulador da função do recetor de quimiocina, • um inibidor da função quinase, • um inibidor de protease, • um agonista de recetores de glucocorticoides esteroidal, • um agente anticolinérgico, ou 420 ♦ um agonista de recetores de glucocorticoides nao esteroidal.
  8. 9. Um composto de Fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, que é:
    ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  9. 10. Um composto de Fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, que é: Η l O r r γ H ô N' 0 A r i f Ύ "ff v ^ U. ,,NH ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  10. 11. Um composto de Fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, que é:
    421 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  11. 12. Um composto de Fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, que é:
    ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. Lisboa,
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