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PT1699455E - Inibidores de protease de aspartilo heterocíclicos - Google Patents

Inibidores de protease de aspartilo heterocíclicos Download PDF

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Publication number
PT1699455E
PT1699455E PT48139471T PT04813947T PT1699455E PT 1699455 E PT1699455 E PT 1699455E PT 48139471 T PT48139471 T PT 48139471T PT 04813947 T PT04813947 T PT 04813947T PT 1699455 E PT1699455 E PT 1699455E
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PT
Portugal
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alkyl
aryl
heteroaryl
arylalkyl
cycloalkyl
Prior art date
Application number
PT48139471T
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English (en)
Inventor
William J Greenlee
Yusheng Wu
Lingyan Wang
Andrew Stamford
Zhaoning Zhu
Kurt W Saionz
Brian Mckittrick
Zhong-Yue Sun
Yuanzan C Ye
Corey Strickland
Elizabeth M Smith
Ulrich Iserloh
Robert Mazzola
John Caldwell
Jared Cumming
Tao Guo
Thuy X H Le
Suresh D Babu
Johannes H Voigt
Rachael C Hunter
Original Assignee
Merck Sharp & Dohme
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Sharp & Dohme filed Critical Merck Sharp & Dohme
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Description

1 ΡΕ1699455
DESCRIÇÃO "INIBIDORES DE PROTEASE DE ASPARTILO HETEROCÍCLICOS"
Campo da Invenção
Esta revelação diz respeito a inibidores de protease de aspartilo (ou aspartil-protease) hetero-cíclicos, a composições farmacêuticas compreendendo os referidos compostos, à sua utilização no tratamento de doenças cardiovasculares, doenças cognitivas e neuro-degenerativas, e à sua utilização como inibidores do virus da imunodeficiência humana, plasmepsinas, catepsina D e enzimas de protozoários.
Antecedentes da Invenção
Oito proteases aspárticas humanas da familia Ai (tipo pepsina) são conhecidas até à data: pepsina A e C, renina, BACE, BACE 2, napsina A, catepsina D em condições patológicas. 0 papel do sistema renina-angiotensina (RAS ou SRA) na regulação da pressão sanguínea (ou pressão arterial) e eletrólitos no soro foi bem estabelecido (S. Oparil et al., N. Engl. J. Med., 291 (1974) 381-401/446--57). A angiotensina II octapéptida, um vasoconstritor potente e estimulante para a libertação de aldosterona adrenal, foi processada a partir do precursor decapeptideo 2 ΡΕ1699455 angiotensina I, que por sua vez foi processada a partir do angiotensinogénio pela enzima renina. A angiotensina-II também foi encontrada a desempenhar papéis no crescimento de células do músculo liso vascular, inflamação, geração de espécies reativas de oxigénio e trombose, influencia a aterogénese e dano vascular. Clinicamente, o beneficio de interrupção da geração de angiotensina II por meio do antagonismo da conversão de angiotensina I foi bem conhecido, e existem numerosos fármacos inibidores da ECA no mercado. O bloqueio da conversão precoce do angiotensinogénio a angiotensina I, isto é a inibição da enzima renina, deverá ter efeitos semelhantes, mas não idênticos. Uma vez que a renina é uma protease de aspartilo cujo único substrato natural é o angiotensinogénio, acredita-se que deverá haver menos efeitos adversos frequentes para controlar a pressão arterial elevada e sintomas relacionados regulada pela angiotensina-II através da sua inibição.
Uma outra protease, catepsina-D, está envolvida na biogénese lisossómica e tornar a proteina alvo e pode também estar envolvida no processamento de antigénios e apresentação de fragmentos de péptidos. Ela tem sido associada a numerosas doenças, incluindo a doença de Alzheimer, doença do tecido conjuntivo, distrofia muscular e cancro da mama.
A doença de Alzheimer (DA) é uma doença neurodegenerativa progressiva que é por fim fatal. A 3 ΡΕ1699455 progressão da doença está associada com a perda progressiva da função cognitiva relacionada com a memória, raciocinio, orientação e julgamento. Mudanças comportamentais, incluindo confusão, depressão e agressividade, também se manifestam à medida que a doença progride. As disfunções cognitivas e comportamentais são tidas como resultando da função neuronal alterada e da perda neuronal no hipocampo e no córtex cerebral. Os tratamentos da DA atualmente disponíveis são paliativos e, ainda que eles melhorem as perturbações cognitivas e comportamentais, eles não impedem a progressão da doença. Portanto, há uma necessidade médica não atendida de tratamentos da DA que parem a progressão da doença.
As caracteristicas patológicas da DA são a deposição de placas de β-amiloide (Αβ) extracelulares e entrelaçamentos neurofibrilares intracelulares constituídos por proteína tau anormalmente fosforilada. Os indivíduos com DA exibem depósitos de Αβ característicos, em regiões do cérebro conhecidas por serem importantes para a memória e cognição. Acredita-se que ο Αβ é o agente causativo fundamental da perda e disfunção de células neuronais o que está associado com o declínio cognitivo e comportamental. As placas de amiloide consistem predominantemente de peptídeos Αβ constituídos por 40-42 resíduos de aminoácidos, os quais são derivados do processamento da proteína precursora de amiloide (PPA). A PPA é processada por múltiplas atividades de protease distintas. Os peptídeos Αβ resultam da clivagem da PPA por β-secretase na 4 ΡΕ1699455 posição correspondente ao terminal N de Αβ, e no terminal C por atividade de γ-secretase. A PPA também é clivada pela atividade de α-secretase resultando no fragmento segregado não amiloidogénico conhecido como PPA solúvel.
Uma aspartil-protease conhecida como BACE-1 foi identificada como responsável pela atividade de β-secretase para a clivagem da PPA na posição correspondente ao terminal N de peptideos Αβ.
Evidências bioquímicas e genéticas acumuladas suportam um papel central do Αβ na etiologia da DA. Por exemplo, foi demonstrado Αβ ser tóxico para células neuronais in vitro e quando injetado em cérebros de roedores. Além disso, são conhecidas formas herdadas de DA de início precoce nas quais estão presentes mutações bem definidas de PPA ou presenilinas. Estas mutações aumentam a produção de Αβ e são considerados causadoras da DA.
Uma vez que os péptidos Αβ são formados como resultado de atividade de β-secretase, a inibição da BACE-1 deve inibir a formação de peptideos Αβ. Assim, a inibição da BACE-1 é uma abordagem terapêutica para o tratamento da DA e outras doenças cognitivas e neurodegenerativas causadas pela deposição da placa de Αβ. 0 vírus da imunodeficiência humana (VIH) é o agente causador da síndroma da imunodeficiência adquirida (SIDA). Tem sido demonstrado clinicamente que compostos 5 ΡΕ1699455 tais como indinavir, ritonavir e saquinavir, que são inibidores da protease de aspartilo do VIH, resultam na baixa da carga virai. Como tal, será de esperar que os compostos aqui descritos sejam úteis para o tratamento da SIDA. Tradicionalmente, um alvo principal para os investigadores tem sido a protease de VIH-1, uma aspartil--protease relacionada com a renina.
Além disso, o virus da leucemia da célula T humana de tipo I (HTLV-I) é um retrovirus humano que tem sido clinicamente associado com leucemia da célula T do adulto e outras doenças crónicas. Como outros retrovirus, o HTLV-I requer uma aspartil-protease para processar proteínas precursoras virais, que produzem viriões maduros. Isso torna a protease um alvo atraente para o desenho de inibidores. Moore, et al., Purification of HTLV-I Protease and Synthesis of Inhibitors for the treatment of HTLV-I, Infection 55th Southeast Regional Meeting of the American Chemical Society, 2003, 1073. CODEN; 69EUCH conference, NA 2004: 137641 CAPLUS.
As plasmepsinas são enzimas proteases de aspartilo essenciais do parasita da malária. Os compostos para a inibição de plasmepsinas proteases de aspartilo, particularmente I, II, IV e HAP, estão em desenvolvimento para o tratamento da malária. Freire et al., WO 2002074719. Em Byoung-Kuk et al., "Aspartic proteases of Plasmodium vivax are highly conserved in wild isolates Korean" in Journal of Prasitology, 42(2) (junho 2004) 261- 6 ΡΕ1699455 -6. Código da publicação: 9435800. Além disso, os compostos utilizados para alvejar plasmepsinas proteases de aspartilo (por exemplo I, II, IV e HAP) , têm sido usados para matar parasitas da malária tratando deste modo os pacientes assim afetados. Certos compostos também exibiram atividade inibidora contra a catepsina D.
Sumário da Invenção
A presente descrição diz respeito a compostos que têm a fórmula de estrutura I
ou um seu estereoisómero, tautómero ou sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, em que W é uma ligação, -C( = S)-, -S(O)-, -S(0)2-, -C(=0)-, -o-, -C(R6(R7)-, -N(R5)- ou -C (=N (R5) ) -; X é -O-, -N (R5) - ou -C(R6(R7)-, com a condição de que quando X é -O-, U não é -O-, -S(O)-, -S(0)2-, -C (=0) - ou -C (=NR5) - ; U é uma ligação, -S(0)-, -S(0)2_, -C(0)-, -0-, -P (0) (OR15)-, -C(=NR5)-, - (C (R6 (R7) )b" ou -N (R5) -; em que b é 1 ou 2, com a condição de que quando W é -S(0)-, -S(0)2~r -S(0)2- -0- ou -N(R5)-, U não é -S(0)-, -S(0)2-/ -0- ou -N(R5)-; com a condição de que quando X é -N(R5) - e W é -S (0)-, 7 ΡΕ1699455 -0- ou -N(R5)-, então U não é uma ligação; R1, R2 e R5 são selecionados independentemente a partir do grupo constituído por H, alquilo, alcenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, arilcicloalquilo, OR15, -CN, -C(0)R8, -C (0) OR9, -S (0) R10, -S(0)2R1Q, -C (0)N (R11) (R12) , -S(0)N(Rn)- (R12), -S (0) 2N (R11) (R12) , -N02, -N=C(R8)2 e -N(R8)2, com a condição de que R1 e R5 não são ambos selecionados a partir de -N02, -N=C(R8)2 e -N(R8)2; R3, R4, R6 e R7 são selecionados independentemente a partir do grupo constituído por H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterociclo alquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, halo, -CH2-0-Si (R9) (R10) (R19) , -SH, -CN, -OR , -C (0) R8, -C (0) OR9, -C(0)N(R41) (R12)-SR19, -S (0) N (R11) (R12) , -S (0) 2N (R11) (R12) , -N (A11) (R12) , -N(R14)C(0)R8, -N (A11) S (0) R10, -N (R11) C (0)N (R12) (R13) , -N (R11) C (0) OR9 e -C(=N0H)R8, com a condição de que quando U é -0- ou -N(R5)-, então R3, R4, R6 e R7 não são halogéneo, -SH, -OR9, -SR19, -S(0)N(R41) (R12) , -S (0) 2N (R11) (R12) , -N (R11) (R12) , -N(Rn)C(0)R8, -N (R11) S (0) R10, -N (R11) C (0)N (R12) (R13) ou -N (R11) C (0) OR9; com a condição de que quando W é -0- ou -N (R5) -, então R3 e R4 não são halo, -SH, -OR9, -SR19, -S (O)N(R11) (R12) , -S (0) 2N (R11) (R12) , -N (R11) (R12) , -N (R11) C (0) R8, -N (R11) S (0) R10, -N (R11) C (0) N (R12) -(R13) ou -N (R11) C (0) OR9; e com a condição de que quando X é -N (R5) -, W é -C (0) - e U é uma ligação, R3, R4, R6 e R7 não são halo, -CN, -SH, -OR9, -SR19, -S (0) N (R11) (R12) ou ΡΕ1699455 -S(0)2N(R11) (R12) ; ou R3, R4, R6 e R7, juntamente com o carbono ao qual eles estão ligados, formam um grupo cicloalquilo de 3-7 membros facultativamente substituído por R14 ou um éter cicloalquilico de 3-7 membros facultativamente substrtuido por R ; ou R3 e R4 ou R6 e R7 em conjunto com o carbono ao qual eles estão ligados são combinados para formar grupos multiciclicos tais como
independentemente arilo ou heteroarilo e q é 0, 1 ou 2 com a condição de que quando q é 2, um M deve ser um átomo de carbono e quando q é 2, M é facultativamente uma ligação dupla; e com a condição de que quando R3, R4, R6 e R7 formam os referidos grupos multiciclicos
14 então os grupos R3 e R4 ou R6 e R7 adjacentes não podem ser combinados para formar os referidos grupos multiciclicos; R8 é independentemente selecionado a partir do grupo constituído por H, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalcenilo, heterociclo-alquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, 9 ΡΕ1699455 heteroarilo, heteroarilalquilo, -0R15, -N (R15) (R16) , -N (R15) C (0) R16, -N (R15) S (0) R16, -N (R15) S (0) 2R16, -N (R15) S (0) 2N-(R16)(R17), -N(R15) S (O)N(R16) (R17) , -N(R15)C(0)N(R16) (R17) e -N (R15) C (0) OR16; R9 é independentemente selecionado a partir do grupo constituído por H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilal-quilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo e heteroarilalquilo; R10 é independentemente selecionado a partir do grupo constituído por H, alquilo, alcenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalcenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo e -N (R15) (R16) ; R11, R12 e R13 são independentemente selecionados a partir do grupo constituído por H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquil--alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroaril--alquilo, -C(0)R8, -C(0)0R9, -S(0)R10, -S(0)2R1 / -C (O)N(R15) (R16) , -S (O)N(R15) (R16) , -S (0) 2N (R15) (R16) e-CN; R14 é 1-5 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo constituído por alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalcenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, halo, -CN, -OR15, -C (0) R15, -C (0) OR15, -C(0)N(R15) (R16) , -SR15, -S(0)N- (R15)(R16), -S (0)2N(R15) (R16) , -C (=NOR15)R16, -P (0) (OR15) (OR16) , -N (R15) (R16) , -N(R15)C(0)R16, -N(R15) S (0)R16, -N (R15) S (0) 2R16, -N (R15) S (0) 2N (R16) (R17) , -N (R15) S (0)N (R16) (R17) , -N (R15) C (0) N- 10 ΡΕ1699455 (R16) (R17) e -N (R15) C (O) OR16; R15, R16 e R17 são independentemente selecionados a partir do grupo constituido por H, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclo-alquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, arilcicloalquilo, aril--heterocicloalquilo, R18-alquilo, R18-cicloalquilo, R18-cicloalquilalquilo, R18-heterocicloalquilo, R18-hetero-cicloalquilalquilo, R18-arilo, R18-arilalquilo, R18-hetero-arilo e R18-heteroarilalquilo; ou R15, R16 e R17 são
em que R23 enumera 0-5 substituintes, méOaôenéla 5; R18 é 1-5 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo constituido por alquilo, alcenilo, arilo, arilalquilo, arilalcenilo, arilalcinilo, -NO2, halo, heteroarilo, HO-alcoxialquilo, -CF3, -CN, alquil-CN, -C (O) R19, -C (O) OH, -C (O) OR19, -C(0)NHR2°, -C(0)NH2, -C (O) NH2C (O) N (alquilo) 2, -C (O) N (alquil) (arilo) , -C(0)N- (alquil) (heteroarilo) , -SR19, -S(0)2R2°, -S(0)NH2, -S(0)NH- (alquilo), -S(O)N(alquil) (alquilo), -S(0)NH (arilo), -S (Ο) 2NH2, -S (0)2NHR19, -S (Ο) 2NH (heterocicloalquilo) , -s (Ο) 2N (alquilo) 2, -S (O) 2N (alquil) (arilo) , -OCF3, -OH, -OR20, 11 ΡΕ1699455 -O-heterocicloalquilo, -O-cicloalquilalquilo, -O-hetero-cicloalquilalquilo, -NH2, -NHR20, -N (alquilo) 2, -N(arilal- quilo) 2r -N (arilalquilo) - (heteroarilalquilo) , -NHC(0)R2°, -NHC(0)NH2, -NHC (O)NH (alquilo) , -NHC (0)N (alquil) (alquilo) , -N(alquil)C(0)NH(alquilo), -N(alquil)C(0)N(alquil)- (alquilo), -NHS(0)2R2°, -NHS (0) 2NH (alquilo) , -NHS(0)2N- (alquil) (alquilo), -N(alquil)S (0)2NH(alquilo) e -N(alquil)S (0)2N(alquil) (alquilo); ou duas porções R18 em carbonos adjacentes podem estar ligadas em conjunto para formarem
R19 é alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo ou heteroarilalquilo; R20 é alquilo, cicloalquilo, arilo, arilo substituído por halo, arilalquilo, heteroarilo ou heteroarilalquilo; e em que cada um dos grupos alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquil--alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alcenilo e alcinilo em R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9/· R10, R11, R12, R13 e R14 são independentemente não substituídos ou substituídos por 1 a 5 grupos R21 independentemente selecionados a partir do grupo constituído por alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalcenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalqui-lo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, halo, -CN, -0R15, -C (0) R15, -C(0)0R15, -C (0) N (R15) (R16) , -SR15, 12 ΡΕ1699455 -S (0)N (R15) (R16) , -CH (R15) (R16) , -S (0) 2N (R15) (R16) , -C (=N0R15) -R16, -P (0) (0R15) (0R16) , -N (R15) (R16) , -alquil-N (R15) (R16) , -N (R15) C (0) R16, -CH2-N (R15) C (0) R16, -CH2-N (R15) C (0) N (R16) (R17) , -CH2-R15; -CH2N (R15) (R16) , -N (R15) S (0) R16, -N (R15) S (0) 2R16, -CH2--N (R15) S (0) 2R16, -N (R15) S (0) 2N (R16) (R17), -N (R15) S (0) N (R16) (R17) , -N (R15) C (0)N (R16) (R17), -CH2-N (R15) C (0)N (R16) (R17) , -N(R15)C(0)-OR16, -CH2-N (R15) C (0) OR16, -S (0) R15, =NOR15, -N3, -N02 e -S(0)2R ; e em que cada um dos alquilo, cicloalcenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, grupos alcenilo e alcinilo em R21 são independentemente não substituídos ou substituídos por 1 a 5 grupos R22 independentemente selecionados a partir do grupo constituído por alquilo, cicloalquilo, cicloalcenilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, halo, -CF3, -CN, -OR15, -C (0) R15, -C (0) OR15, -alquil-C (0) OR15, C (0) N (R15) (R16) , -SR15, -S (0)N (R15) (R16) , -S (0) 2N (R15) (R16) , -C (=N0R15) R16, -P (0) (OR15) (OR16) , -N (R15) (R16) , -alquil-N (R15) (R16) , -N(R15)- C (0) R16, -CH2-N(R15)C (0)R16, -N (R15) S (0) R16, -N (R15) S (0) 2R16, -CH2-N (R15) S (0) 2R16, -N (R15) S (0) 2N (R16) (R17), -N (R15) S (0)N (R16) -(R17), -N (R15) C (0)N (R16) (R17) , -CH2-N (R15) C (0) N (R16) (R17) , -N (R15) C (0) OR16, -CH2-N (R15) C (0) OR16, -N3, =N0R15, -N02, -S (0) R15 e -S (O) 2R15; ou duas porções R21 ou duas R7 em carbonos adjacentes podem estar ligadas em conjunto para formarem
e quando R21 ou R22 são selecionados a partir do grupo 13 ΡΕ1699455 constituído por -G (=NOR15) R16, -N (R15) C (0) R16, -CH2-N (R15) C-(0) R16, -N (R15) S (0) R16, -N(R15) S (0)2R16, -CH2-N (R15) S (0) 2R16, -N (R15) S (0) 2N (R16) (R17) , -N(R15) S (O)N(R16) (R17) , -N (R15) C (0) N- (R16)(R17), -CH2-N(R15)C(0)N(R16) (R17) , -N(R15)C(0)0R16 e -CH2- -N (R15) C (0) OR16, R15 e R16 em conjunto podem ser uma cadeia C2 a C4 em que, facultativamente, um, dois ou três carbonos do anel podem ser trocados por -C (0) - ou -N (H) - e R15 e R16, em conjunto com os átomos aos quais eles estão ligados, formam um anel de 5 a 7 membros, facultativamente substituído por R23; R23 é 1 a 5 grupos independentemente selecionados a partir do grupo constituído por alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalcenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, halo, -CN, -OR24, -C (0) R24, -C (0) OR24, -C (0)N (R24) (R25) , -SR24, -S(0)N- (R24)(R25), -S (0)2N(R24) (R25) , -C (=NOR24)R25, -P (0) (OR24) (OR25) , -N (R24) (R25) , -alquil-N (R24) (R25) , -N (R24) C (0) R25, -CH2-N(R24)- C (0) R25, -N (R24) S (0) R25, -N(R24) S (0)2R25, -CH2-N (R24) S (0) 2R25, -N (R24) S (0) 2N (R25) (R26) , -N (R24) S (0)N (R25) (R26) , -N (R25) C (0) N-(R25)(R26), -CH2-N (R24) C (0)N (R25) (R26) , -N (R24) C (0) OR25, -CH2-N- (R24) C (0) OR25, -S (0) R24 e -S(0)2R24; e em que cada um dos grupos alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, 23 heteroarilo, heteroarilalquilo, alcenilo e alcrnrlo em R são independentemente não substituídos ou substituídos por 1 a 5 grupos R27 independentemente selecionados a partir do grupo constituído por alquilo, cicloalquilo, hetero- 14 ΡΕ1699455 2 4 cicloalquilo, arilo, heteroarilo, halo, -CF3, -CN, -0R , -C (0) R24, -C (0) OR24, alquil-C (0) OR24, C (0) N (R24) (R25) , -SR24, -S (O)N(R24) (R25) , -S (0) 2N (R24) (R25) , -C (=NOR24)R25, -P(0)(0R24)-(OR25), -N (R24) (R25) , -alquil-N (R24) (R25) , -N (R24) C (0) R25, -CH2--N(R24)C(0)R25, -N(R24) S (O)R25, -n(r24) s (o)2r25, -ch2-n(r24)s- (0)2R25, -N(R24)S(0)2N(R25) (R26), -N(R24) S (O)N(R25) (r26) , -N(R24)C(0)N(R25) (R26), -CH2-N(R24)C (O)N(R25) (R26), -N(R24)C(0)-OR25, -CH2-N(R24)C(0)0R25, -S(0)R24 e -S(0)2R24; R24, R25 e R26 são independentemente selecionados a partir do grupo constituído por H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquil-alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilal-quilo, arilcicloalquilo, R27-alquilo, R27-cicloalquilo, R27-cicloalquilalquilo, R27-heterocicloalquilo, R27-hetero-cicloalquilalquilo, R27-arilo, R27-arilalquilo, R27-hetero-arilo e R27-heteroarilalquilo; R27 é 1-5 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo constituído por alquilo, arilo, arilalquilo, -N02, halo, -CF3, -CN, alquil-CN, -C(0)R , -C (0) OH, -C (0) OR28, -C (0) NHR29, -C (0) N (alquilo) 2, -C(0)N- (alquil)(arilo), -C(0)N(alquil)(heteroarilo), -SR , -S(0)2R29, -S(0)NH2, -S (O)NH(alquilo) , -S (0) N (alquil) - (alquilo), -S (0) NH (arilo) , -S(0)2NH2, -S (0) 2NHR , -S (0) 2NH(arilo), -S (0)2NH(heterocicloalquilo) , -S(0)2N- (alquilo)2, -S (0) 2N (alquil) (arilo) , -OH, -OR29, -0-hetero-cicloalquilo, -O-cicloalquilalquilo, -O-heterociclo- alquilalquilo, -NH2, -NHR29, -N (alquilo) 2, -N (arilalquilo) 2, -N (arilalquilo) (heteroarilalquilo) , -NHC(0)R29, -NHC(0)NH2, 15 ΡΕ1699455 -NHC(0)NH(alquilo), -NHC(Ο)Ν(alquil)(alquilo), -N(alquil)C-(0)NH(alquilo), -N(alquil)C(0)N(alquil)(alquilo), -NHS(0)2R29, -NHS (0) 2NH (alquilo) , -NHS(0) 2N (alquil)- (alquilo), -N(alquil)S (0)2NH(alquilo) e -N(alquil)S (0) 2N-(alquil)(alquilo); R28 é alquilo, cicloalquilo, arilalquilo ou hetero- arilalquilo; e R29 é alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo ou heteroarilalquilo; com a condição de que quando W é -C (0) - e U é uma ligação, R1 não é fenilo facultativamente substituído, e que quando U é -C (0) - e W é uma ligação, R5 não é fenilo facultativamente substituído; com a condição de que nem R1 nem R5 é -C (0) -alquil- -azetidinona ou alquilo dissubstituído com (-C00R15 ou -C (0) N (R15) (R16) ) e (-N (R15) (R16) , -N (R15) C (0) R16, -N(R15)S(0)- R16, -N (R15) S (0) 2R16, -N (R15) S (0) 2N (R16) (R17) , -N (R15) S (0) N-(R16)(R17), -N (R15) C (0) N (R16) (R17) ou -N (R15) C (0) OR16) ; com a condição de que quando R1 é metilo, X é -N(R5)-, R2 é H, W é -C (0) - e U é uma ligação, (R3, R4) não é (Η, H) , (fenilo, fenilo), (H, fenilo), (benzilo, H), (benzilo, fenilo), (i-butilo, H), (i-butilo, fenilo), (OH-fenilo, fenilo), (halo-fenilo, fenilo), ou (CH30-fenilo, N02- -fenilo) ; e quando W é uma ligação e U é -C(0)-, (R3, R4) não é (Η, H), (fenilo, fenilo), (H, fenilo), (benzilo, H), (benzilo, fenilo), (i-butilo, H), (i-butilo, fenilo), (0H- -fenilo, fenilo) , (halo-fenilo, fenilo), ou (CH30-fenilo, 16 ΡΕ1699455 N02-fenilo); com a condição de que quando X é -N(R5)-, R1 e R5 são cada um H, W é -C(0)- e U é uma ligação, (R3, R4) não é (fenilo facultativamente substituído, benzilo facultativamente substituído), (fenilo facultativamente substituído, heteroarilalquilo) ou (heteroarilo, heteroarilalquilo); com a condição de que quando U é uma liqação, W é -C (0) -, e R3 e R4 formam um anel com o carbono ao qual eles estão ligados, R1 não é 2-CF3-3-CN-fenilo; com a condição de que quando X é -N(R5)-, U é -0- e W é uma ligação ou -C (R6) (R7)-, (R3, R4) não é (H, -NHC (0) - -alquil-heteroarilo) ou (H, alquil-NHC(0)-alquil-hetero- arilo); e com a condição de que quando X é -N(R5)-, R1 e R5 não são -alquilaril-aril-SC>2-N (R15) (R16) em que R15 é H e R16 é heteroarilo; com a condição de que quando R1 é R21-arilo ou R21-arilalquilo, em que R21 é -0CF3, -S(0)CF3, -S(0)2CF3, -S (0) alquilo, -S (0) 2alquilo , -S(0)2CHF2, -S (0) 2CF2CF3, -OCF2CHF2, -0CHF2, -OCH2CF3, -SF5 ou -S (0) 2NR15R16; em que R15 e R16 são independentemente selecionados a partir do grupo constituído por H, alquilo, alcenilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo e heteroarilo, R18-alquilo, R18-cicloalquilo, R18-heterocicloalquilo, R18-arilo e R18-heteroarilo; U é uma ligação ou -CH2; e X é -N (R5) -; então R5 é H; com a condição de que quando U é uma ligação, 17 ΡΕ1699455
onde R21 é halo, -CN, alquilo, alcoxi, haloalquilo ou haloalcoxi, ou R3 e R4, em conjunto com o carbono ao qual eles estão ligados, formam um grupo cicloalquilo de 3-7 membros,
g g onde a e 0 a 6 e R e alqurlo, alcoxr, halo, -CN, -OH, -NO2 ou haloalquilo; então R21a não é H, -C(0)2R15, em que R15 é selecionado a partir do grupo constituido por alquilo, cicloalquilo e g g alqurlo substrturdo com fenrlo, alqurlo ou alqurl-R , em g g que R e selecionado a partir do grupo constituído por fenilo, fenilo substituído com alquilo, e 18 ΡΕ1699455
em que R22 é selecionado a partir do grupo constituído por H, metoxi, nitro, oxo, -OH, halo e alquilo,
De acordo com proporcionados compostos da nas reivindicações apensas tautómeros e sais ou solvatos a presente invenção, são Fórmula IB conforme definido , e seus estereoisómeros, farmaceuticamente aceitáveis. É também aqui revelada uma composição farmacêutica compreendendo pelo menos um composto de fórmula I e um agente de suporte farmaceuticamente aceitável. E também aqui revelado um método de inibição de protease de aspartilo compreendendo a administração de pelo menos um composto de fórmula I a um paciente com necessidade de tais tratamentos. 19 ΡΕ1699455
Mais especificamente, é aqui revelado: um método de tratamento de uma doença cardiovascular tal como hipertensão, insuficiência renal, ou uma doença modulada pela inibição de renina; um método de tratamento vírus da imunodeficiência humana; um método de tratamento a doença cognitiva ou neurodegenerativa tal como doença de Alzheimer; um método de inibição de plasmepsinas I e II para o tratamento da malária; um método de inibição de catepsina D para o tratamento de doença de Alzheimer, cancro da mama e cancro do ovário; e um método de inibição de enzimas de protozoários, por exemplo a inibição de plasmodium falciparnum, para o tratamento de infeções fúngicas. Os referidos métodos de tratamento compreendem administração de pelo menos um composto de fórmula I a um paciente com necessidade de tal tratamento. Em particular, é revelado um método de tratamento da doença de Alzheimer compreendendo a administração de pelo menos um composto de fórmula I a um paciente com necessidade de tal tratamento. É também aqui revelado um método de tratamento da doença de Alzheimer compreendendo a administração a um paciente com necessidade de tal tratamento de uma combinação de pelo menos um composto de fórmula I e um inibidor de colinesterase ou um antagonista muscarínico. É também aqui revelado um kit compreendendo em recipientes separados numa única embalagem composições farmacêuticas para utilização em combinação, no qual um 20 ΡΕ1699455 recipiente compreende um composto de fórmula I num agente de suporte farmaceuticamente aceitável e um segundo recipiente compreende um inibidor de colinesterase ou um antagonista muscarinico num agente de suporte farmaceu-ticamente aceitável, sendo as quantidades combinadas uma quantidade eficaz para tratar uma doença cognitiva ou doença neurodegenerativa tal como a doença de Alzheimer.
Descrição Detalhada
Os compostos de fórmula I em que X, W e U são conforme acima definidos incluem as seguintes estruturas independentemente preferidas:
!E IF ÍG
Em compostos de fórmulas IA a IF, U é preferivelmente uma ligação ou -C (R6) (R7)-. Em compostos de fórmulas IG e IH, U é preferivelmente -C(O)-.
Será entendido que uma vez que a definição de R1 21 ΡΕ1699455 é a mesma que a definição de R5, quando X é -N(R5)-, os compostos de fórmula I em que W é uma liqação e U é uma ligação, -S(0)-, -S(0)2-, -C(0)-, -0-, -C(R6)(R7)- ou -N (R5)- são equivalentes a compostos de fórmula I em que U é uma ligação e W é uma ligação, -S(0)-, -S(0)2~, -C(0)-, -0-, -C(RS)(R7)- ou -N (R5) - .
Os compostos mais preferidos são os de fórmula IB em que U é uma ligação ou aqueles de fórmula IB em que U é -G(R6) (R7)
Um outro grupo de compostos de fórmula I preferidos é aquele em que R e H. R3, R4, R6 e R7 são preferivelmente selecionados a partir do grupo constituido por alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquil--alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilal-quilo, halo, -CH2-0-Si (R9) (R10) (R19) , -SH, -CN, -0R9, -C (0) R8, -C (0) OR9, -C (O)N(R11) (R12) , -SR19, -S (0) N (R11) (R12) , -S (0)2N(Rn) (R12) , -N (R11) (R12) , -N (R11) C (0) R8, -N (R11) S (0) R10, -N(Rn)C (O)N(R12) (R13) , -N (R11) C (0) OR9 e -C(=N0H)R8. R3, R4, R6 e R7 são preferivelmente selecionados a partir do grupo constituido por arilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquilo e cicloalquilalquilo . 22 ΡΕ1699455
Num grupo de compostos preferidos U é uma ligação ou -C(0)-; W é uma ligação ou -C(0)-; X é -N (R5) R1 é H, alquilo, R21-alquilo, arilalquilo, R21-aril- alquilo, cicloalquilalquilo, R21-cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo ou R21-heterocicloalquilalquilo, R2 é H; R3 é alquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, R21-alquilo, R21-cicloalquilalquilo, R21-ciclo-alquilo, R21-arilo ou R21-arilalquilo; R4 é alquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, R21-alquilo, R21-cicloalquilalquilo, R21-ciclo-alquilo, R21-arilo ou R21-arilalquilo; R5 é H, alquilo, R21-alquilo, arilalquilo, R21-aril- alquilo, cicloalquilalquilo, R21-cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo ou R21-heterocicloalquilalquilo; R6 é alquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, R21-alquilo, R21-cicloalquilalquilo, R21-ciclo-alquilo, R21-arilo ou R21-arilalquilo; R e alquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, R21-alquilo, R21-cicloalquilalquilo, R21-ciclo-alquilo, R21-arilo ou R21-arilalquilo; R15, R16 e R17 é H, R18-alquilo, alquilo ou
m- R21 é alquilo, arilo, halo, -0R15, -NO2, -C(0)R15, -CH2-N (R15) C (0) N (R16) (R17) ou -CH (R15) (R16) ; 23 ΡΕ1699455 n é 1; m é 1; co é -OR20 R20 é arilo; e R23 é alquil
Num grupo de compostos preferidos R3, R4, R6 e R7 são
Num grupo adicional de compostos preferidos; U é uma ligação ou -C(0)-; W é uma ligação ou -C(0)-; X é -N (R5) - ; R1 é H, alquilo, R21-alquilo, arilalquilo, R21-aril -alquilo, cicloalquilalquilo, R21-cicloalquilalquilo heterocicloalquilalquilo ou R21-heterocicloalquilalquilo, R2 é H; R3 é alquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilo 24 ΡΕ1699455 arilalquilo, R21-alquilo, R21-cicloalquilalquilo, R21-ciclo-alquilo, R21-arilo, R21-arilalquilo, heteroarilalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, R21-heteroarilalquilo, R21-heteroarilo, R21-heterociclo- alquilo ou R21-heterocicloalquilalquilo; R4 é alquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, R21-alquilo, R21-cicloalquilalquilo, R21-ciclo-alquilo, R21-arilo, R21-arilalquilo, heteroarilalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, R21-heteroarilalquilo, R21-heteroarilo, R21-heterociclo- alquilo ou R21-heterocicloalquilalquilo; R5 é H, alquilo, R21-alquilo, arilalquilo, R21-arilal-quilo, cicloalquilalquilo, R21-cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo ou R21-heterocicloalquilalquilo; R6 é alquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, R21-alquilo, R21-cicloalquilalquilo, R21-ciclo-alquilo, R21-arilo, R21-arilalquilo, heteroarilalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, R21-heteroarilalquilo, R21-heteroarilo, R21-heterociclo- alquilo ou R21-heterocicloalquilalquilo; η R e alquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, R21-alquilo, R21-cicloalquilalquilo, R21-cicloalquilo, R21-arilo, R21-arilalquilo, heteroarilalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, R21-heteroarilalquilo, R21-heteroarilo, R21-heterociclo- alquilo ou R21-heterocicloalquilalquilo; R15, R16 e R17 é H, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, 18 18 18 R -alquilo, alquilo, arilo, R -arilo, R -arilalquilo, arilalquilo, 25 ΡΕ1699455
n é 1 ou 2; m é 0 ou 1; R18 é -OR20 ou halo; R20 é arilo ou arilo substituído por halo; R21 é alquilo, arilo, heteroarilo, R22-alquilo, R22-arilo, R22-heteroarilo, halo, heterocicloalquilo, -N (R15) (R16) , -OR15, -N02, -C(0)R15, -N (R15) C (0) R16, -N (R15) S- (0)2R1s, -CH2-N (R16) C (0)N (R16) (R17) , -N (R15) C (0)N (R16) (R17) ou -CH (R15) (R16) ; R22 é -OR15 ou halo e R23 é H ou alquilo.
Conforme acima usado, e ao longo de toda a especificação, os termos seguintes, a menos que indicado de outra maneira, deverão ser entendidos como tendo os seguintes significados: "Paciente" inclui não só seres humanos mas também animais. "Mamífero" significa seres humanos e outros animais mamíferos. "Alquilo" significa um grupo hidrocarboneto 26 ΡΕ1699455 alifático que pode ser linear ou ramificado e compreendendo cerca de 1 até cerca de 20 átomos de carbono na cadeia. Grupos alquilo preferidos contêm cerca de 1 até cerca de 12 átomos de carbono na cadeia. Os grupos alquilo mais preferidos contêm cerca de 1 até cerca de 6 átomos de carbono na cadeia. Ramificado significa que um ou mais grupos alquilo inferior tais como metilo, etilo ou propilo, estão ligados a uma cadeia alquilo linear. "Alquilo inferior" significa um grupo tendo cerca de 1 até cerca de 6 átomos de carbono na cadeia que pode ser linear ou ramificada. Exemplos não-limitantes de grupos alquilo adequados incluem metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, n-pentilo, heptilo, nonilo e decilo. Grupos R32-alquilo substituído incluem fluorometilo, trifluorometilo e ciclopropilmetilo. "Alcenilo" significa um grupo hidrocarboneto alifático contendo pelo menos uma ligação dupla carbono--carbono e que pode ser linear ou ramificado e compreendendo cerca de 2 até cerca de 15 átomos de carbono na cadeia. Os grupos alcenilo preferidos têm cerca de 2 até cerca de 12 átomos de carbono na cadeia; e mais preferivelmente cerca de 2 até cerca de 6 átomos de carbono na cadeia. Ramificado significa que um ou mais grupos alquilo inferior tais como metilo, etilo ou propilo, são ligados a uma cadeia alcenilo linear. "Alcenilo inferior" significa cerca de 2 até cerca de 6 átomos de carbono na cadeia que pode ser linear ou ramificada. Exemplos não limitantes de grupos alcenilo adequados incluem etenilo, 27 ΡΕ1699455 propenilo, n-butenilo, 3-metilbut-2-enilo, n-pentenilo, octenilo e decenilo. "Alcinilo" significa um grupo hidrocarboneto alifático contendo pelo menos uma ligação tripla carbono--carbono e que pode ser linear ou ramificado e compreende cerca de 2 a cerca de 15 átomos de carbono na cadeia. Os grupos alcinilo preferidos possuem cerca de 2 a cerca de 12 átomos de carbono na cadeia, e mais preferivelmente cerca de 2 a cerca de 4 átomos de carbono na cadeia. Ramificado significa que um ou mais grupos alquilo inferiores tais como metilo, etilo ou propilo, estão ligados a uma cadeia alcinilo linear. "Alcinilo inferior" significa cerca de 2 a cerca de 6 átomos de carbono na cadeia que pode ser linear ou ramificada. Exemplos não limitantes de grupos alcinilo adequados incluem etinilo, propinilo, 2-butinilo, 3-metilbutinilo, n-pentinilo e decinilo. "Arilo" significa um sistema de anel monociclico ou multiciclico aromático compreendendo cerca de 6 a cerca de 14 átomos de carbono, preferivelmente cerca de 6 a cerca de 10 átomos de carbono. O grupo arilo pode ser facultativamente substituído com um ou mais substituintes (por exemplo, R18, R21, R22, etc.), que podem ser iguais ou diferentes, e são conforme aqui definidos, ou dois substituintes em átomos de carbono adjacentes podem ser ligados em conjunto para formar 28 ΡΕ1699455
Exemplos não limitantes de grupos arilo adequados incluem fenilo e naftilo.
Heteroarilo" significa um sistema de anel monociclico ou multiciclico aromático compreendendo cerca de 5 a cerca de 14 átomos no anel, preferivelmente cerca de 5 a cerca de 10 átomos no anel, em que um a quatro dos átomos do anel é um elemento diferente de carbono, por exemplo azoto, oxigénio ou enxofre, sozinhos ou em combinação. Os heteroarilos preferidos contêm cerca de 5 a cerca de 6 átomos no anel. O "heteroarilo" pode ser facultativamente substituído por um ou mais substituintes R21 que podem ser iguais ou diferentes, e são conforme aqui definidos. 0 prefixo aza, oxa ou tia antes do nome raiz do heteroarilo significa que pelo menos um átomo de azoto, oxigénio ou enxofre, respetivamente, está presente como um átomo do anel. Um átomo de azoto de um heteroarilo pode ser facultativamente oxidado ao N-óxido correspondente. Exemplos não limitantes de heteroarilos adequados incluem piridilo, pirazinilo, furanilo, tienilo, pirimidinilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, furazanilo, pirrolilo, pirazolilo, triazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, pirazinilo, piridazinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, imidazo [ 1,2-a] piridinilo, imidazo [2,1 —b] tiazolilo, benzofurazanilo, indolilo, azaindolilo, benzimidazoli-lo, benzotienilo, quinolinilo, imidazolilo, tienopiridilo, quinazolinilo, tienopirimidilo, pirrolopiridilo, imidazopiridilo, isoquinolinilo, benzoazaindolilo, 1,2,4--triazinilo, benzotiazolilo e semelhantes. 29 ΡΕ1699455 "Cicloalquilo" significa um sistema de anel mono ou multiciclico não aromático compreendendo cerca de 3 a cerca de 10 átomos de carbono, preferivelmente cerca de 5 a cerca de 10 átomos de carbono. Os anéis cicloalquilo preferidos contêm cerca de 5 a cerca de 7 átomos no anel. O cicloalquilo pode ser facultativamente substituído com um ou mais substituintes R21 que podem ser iguais ou diferentes, e são conforme acima definido. Exemplos não limitantes de cicloalquilos monociclicos adequados incluem ciclopropilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo e semelhantes. Exemplos não limitantes de cicloalquilos multiciclicos adequados incluem 1-decalina, norbornilo, adamantilo e semelhantes. Outros exemplos não limitantes de cicloalquilo incluem os sequintes
30 ΡΕ1699455 "Éter cicloalquílico" significa um anel não aromático de 3 a 7 membros contendo um átomo de oxigénio e de 2 a 7 átomos de carbono. Os átomos de carbono do anel podem ser substituídos, com a condição de que os substituintes adjacentes ao oxigénio do anel não incluem halo ou substituintes unidos ao anel através de um átomo de oxigénio, azoto ou enxofre. "Cicloalcenilo" significa um mono não aromático ou um sistema de anel multiciclico compreendendo cerca de 3 a cerca de 10 átomos de carbono, preferivelmente cerca de 5 a cerca de 10 átomos de carbono que contém pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono. O anel cicloalcenilo pode ser facultativamente substituído com um ou mais grupos R21Os substituintes que podem ser iguais ou diferentes, e são conforme acima definido. Anéis cicloalcenilo preferidos contêm cerca de 5 a cerca de 7 átomos no anel. Exemplos não limitantes de cicloalcenilos monocíclicos adequados incluem ciclopentenilo, ciclo-hexenilo, ciclo-heptenilo e semelhantes. Um exemplo não limitativo de um cicloalcenilo multiciclico é norbornilenilo adequado. "Heterociclenilo" significa um sistema em anel monocíclico ou multiciclico não aromático contendo cerca de 3 a cerca de 10 átomos no anel, preferivelmente cerca de 5 a cerca de 10 átomos no anel, em que um ou mais dos átomos no sistema um anel é um elemento diferente de carbono, por exemplo um átomo de azoto, oxigénio ou enxofre, sozinho ou em combinação, e que contém pelo menos uma ligação dupla 31 ΡΕ1699455 carbono-carbono ou uma ligação dupla carbono-azoto. Não há nenhuns átomos de oxigénio e/ou enxofre adjacentes presentes no sistema de anel. Os anéis heterociclenilo preferidos contêm cerca de 5 a cerca de 6 átomos no anel. 0 prefixo aza, oxa ou tia antes do nome de raiz do heterociclenilo significa que pelo menos um átomo de azoto, oxigénio ou enxofre, respetivamente, está presente como um átomo do anel. 0 heterociclenilo pode ser facultativamente substituído por um ou mais substituintes do sistema de anel, em que "substituintes do sistema de anel" é conforme acima definido. 0 átomo de azoto ou de enxofre do heterociclenilo pode ser facultativamente oxidado ao correspondente N-óxido, S-óxido ou S,S-dióxido. Exemplos não limitantes de grupos aza-heterociclenilo monocíclicos adequados incluem 1,2,3,4-tetra-hidropiridina, 1,2-di--hidropiridilo, 1,4-di-hidropiridilo, 1,2,3, 6-tetra-hidro-piridina, 1,4,5,6-tetra-hidropirimidina, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, 2-imidazolinilo, 2-pirazolinilo e semelhantes. Exemplos não limitantes de grupos oxa-heterociclenilo adequados incluem 3,4-di-hidro-2H-pirano, di-hidrofuranilo, fluorodi-hidrofuranilo e semelhantes. Um exemplo não limitativo de um grupo oxa-heterociclenilo multicíclico adequado é 7-oxabiciclo[2.2.1]heptenilo. Exemplos não limitantes de anéis tia-heterociclenilo monocíclicos adequados incluem di-hidrotiofenilo, di-hidrotiopiranilo e semelhantes. "Halo" significa grupos flúor, cloro, bromo ou iodo.
Os preferidos são flúor, cloro ou bromo, e os mais 32 ΡΕ1699455 preferidos são flúor e cloro. "Haloalquilo" significa um alquilo conforme acima definido em que um ou mais átomos de hidrogénio no alquilo é substituído por um grupo halo definido acima. "Heterociclilo" (ou heterocicloalquilo) significa um sistema de anel monociclico ou multiciclico não aromático saturado compreendendo cerca de 3 a cerca de 10 átomos no anel, preferivelmente cerca de 5 a cerca de 10 átomos no anel, em que 1-3, preferivelmente 1 ou 2 dos átomos no sistema em anel é um elemento diferente de carbono, por exemplo azoto, oxigénio ou enxofre, sozinhos ou em combinação. Não há nenhuns átomos de oxigénio e/ou de enxofre adjacentes presentes no sistema de anel. Os heterociclilos preferidos contêm cerca de 5 a cerca de 6 átomos no anel. 0 prefixo aza, oxa ou tia antes do nome de raiz do heterociclilo significa que pelo menos um átomo de azoto, oxigénio ou enxofre, respetivamente, está presente como um átomo do anel. 0 heterociclilo pode ser facultativamente substituído por um ou mais substituintes R21, os quais podem ser iguais ou diferentes, e são conforme aqui definidos. 0 átomo de azoto ou de enxofre do heterociclilo pode ser facultativamente oxidado ao correspondente N-óxido, S-óxido ou S,S-dióxido. Exemplos não limitantes de anéis heterociclilo monociclicos adequados incluem piperidilo, pirrolidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, 1,3-dioxolani-lo, 1,4-dioxanilo, tetra-hidrofuranilo, tetra-hidrotio- 33 ΡΕ1699455 fenilo, tetra-hidrotiopiranilo e semelhantes. "Arilalquilo" significa um grupo aril-alquilo em que os grupos arilo e alquilo são conforme previamente descritos. Aralquilos preferidos compreendem um grupo alquilo inferior. Exemplos não limitantes de grupos aralquilo adequados incluem benzilo, 2-fenetilo e naftalenilmetilo. A ligação à porção parental é através do grupo alquilo. "Arilcicloalquilo" significa um grupo derivado de um arilo e cicloalquilo condensados conforme aqui definidos. Arilcicloalquilos preferidos são aqueles em que arilo é fenilo e cicloalquilo consiste de cerca de 5 a cerca de 6 átomos no anel. 0 arilcicloalquilo pode ser facultativamente substituído por 1-5 substituintes R21. Exemplos não limitantes de arilcicloalquilos adequados incluem indanilo e 1,2,3,4-tetra-hidronaftilo e semelhantes. A ligação à porção parental é através de um átomo de carbono não-aromático. "Aril-heterocicloalquilo" significa um grupo derivado de um arilo e heterocicloalquilo condensados conforme aqui definidos. Arilcicloalquilos preferidos são aqueles em que arilo é fenilo e heterocicloalquilo consiste de cerca de 5 a cerca de 6 átomos no anel. 0 aril-heterocicloalquilo pode ser facultativamente substituído por 1-5 substituintes R21. Exemplos não limitantes de aril-heterocicloalquilos adequados incluem 34 ΡΕ1699455
A ligação à porção parental é através de um átomo de carbono não-aromático.
De modo semelhante, "heteroarilalquilo", "cicloalquilalquilo" e "heterocicloalquilalquilo" significa um grupo heteroaril-, cicloalquil- ou -heterocicloalquil--alquilo em que o heteroarilo, cicloalquilo, heterociclo-alquilo e alquilo são conforme previamente descrito. Os
grupos preferidos contêm um grupo alquilo inferior. A ligação à porção parental é através do grupo alquilo. "Acilo" significa um grupo HC(O)-, alquil-C (0) alcenil-C(0)-, alcinil-C(0)- ou cicloalquil-C(0)- em que os vários grupos são conforme anteriormente descrito. A ligação à porção parental é por meio do carbonilo. Os acilos preferidos contêm um alquilo inferior. Exemplos não limitantes de grupos acilo adequados incluem formilo, acetilo, propanoilo, 2-metilpropanoilo, butanoilo e ciclo--hexanoílo. "Alcoxi" significa um grupo alquil-0- no qual o grupo alquilo é conforme anteriormente descrito. Exemplos não limitantes de grupos alcoxi adequados incluem metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi e heptoxi. A ligação à porção parental é através do oxigénio de éter. 35 ΡΕ1699455 "Alcoxialquilo" significa um grupo derivado de um grupo alcoxi e alquilo, conforme aqui definido. A ligação à porção parental é através do grupo alquilo. "Arilalcenilo" significa um grupo derivado de um arilo e alcenilo conforme aqui definidos. Arilalcenilos preferidos são aqueles em que arilo é fenilo e o alcenilo consiste de cerca de 3 a cerca de 6 átomos. 0 arilalcenilo pode ser facultativamente substituído por um ou mais substituintes R27. A ligação à porção parental é através de um átomo de carbono não-aromático. "Arilalcinilo" significa um grupo derivado de um arilo e alcenilo conforme aqui definidos. Arilalcinilos preferidos são aqueles em que arilo é fenilo e o alcinilo consiste de cerca de 3 a cerca de 6 átomos. 0 arilalcinilo pode ser facultativamente substituído por um ou mais substituintes R27. A ligação à porção parental é através de um átomo de carbono não-aromático. 0 sufixo "eno" em alquilo, arilo, heterociclo-alquilo, etc. indica uma porção divalente, por exemplo, -CH2CH2- é etileno, e é para-fenileno. 0 termo "facultativamente substituído" significa substituição facultativa com os grupos, radicais ou porções especificados, numa posição ou posições disponíveis. 36 ΡΕ1699455
Substituição numa porção cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilalquilo ou heteroarilalquilo inclui a substituição na porção do anel e/ou na porção alquilo do grupo.
Quando uma variável aparece mais do que uma vez num grupo, por exemplo, R8 em -N(R8)2, ou uma variável aparece mais do que uma vez na estrutura de fórmula I, por exemplo, R15 pode aparecer em ambos os R1 e R3, as variáveis podem ser iguais ou diferentes.
Com referência ao número de porções (por exemplo, substituintes, grupos ou anéis) num composto, a menos que definido de outra maneira, as frases "um ou mais" e "pelo menos um" significam que podem existir na forma de muitas porções conforme quimicamente permitido por via química, e a determinação do número máximo de tais porções está bem dentro do conhecimento dos peritos na técnica. No que diz respeito às composições e métodos que compreendem o uso de "pelo menos um composto de fórmula I" 1 a 3 compostos de fórmula I podem ser administrados ao mesmo tempo, preferivelmente um.
Conforme aqui utilizado, o termo "composição" destina-se a abranger um produto compreendendo os ingredientes especificados nas quantidades especificadas, bem como qualquer produto que resulte, direta ou indiretamente, da combinação dos ingredientes especificados nas quantidades especificadas. 37 ΡΕ1699455 A linha ondulada 'vwv como uma ligação indica geralmente uma mistura dos ou apenas um dos possíveis isómeros, por exemplo, contendo a estereoquímica (R) - e (5)-. Por exemplo, significa contendo ambos ,ΌΗ cr. o
As linhas desenhadas nos sistemas de anéis, tais como, por exemplo: indicam que a linha indicada (ligação) pode ser ligada a qualquer um dos átomos de carbono substituíveis do anel.
Como é bem conhecido na técnica, uma ligação desenhada a partir de um átomo particular em que a porção é delineada na extremidade terminal da ligação indica um grupo metilo ligado através daquela ligação ao átomo, a menos que indicado em contrário. Por exemplo:
representa
38 ΡΕ1699455
Também deve ser notado que qualquer heteroátomo com valências não satisfeitas no texto, esquemas, exemplos, fórmulas estruturais e quaisquer tabelas presentes é assumido como tendo o átomo ou átomos de hidrogénio para satisfazer as valências.
Os peritos na técnica reconhecerão que certos compostos de fórmula I são tautoméricos, e todas essas formas tautoméricas estão aqui contempladas como parte da presente revelação. Por exemplo, um composto em que X é -N (R5) - e R1 e R5 são cada um H pode ser representado por qualquer uma das seguintes estruturas: HN FrN N ! f I n ! R3 t uO^w R4 R4 Quando R21 e R22, São, (R16(R17) e R15 e R16 formam um por exemplo, ou fVS» pS ^^R23 ou q^^R23
HN
RSN^N R4
I f I
If JN
São, por exemplo, -N(R15)C(0)N
O
Os pró-fármacos e solvatos dos compostos de acordo com a revelação também são aqui contempladas. 0 termo "pró-fármaco", conforme aqui utilizado, indica um composto que é um precursor de fármaco que, após a administração a um sujeito, sofre uma conversão quimica por 39 ΡΕ1699455 processos metabólicos ou químicos para originar um composto de fórmula I ou um seu sal e/ou solvato. Uma discussão sobre pró-fármacos é proporcionada em T. Higuchi e V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems" in A.C.S. Symposium Series, 14 (1987), e em Bioreversible Carriers in Drug Design, Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association e Pergamon Press, 1987. "Solvato" significa uma associação física de um composto da presente revelação com uma ou mais moléculas de solvente. Esta associação física envolve variados graus de ligação iónica e covalente, incluindo ligações de hidrogénio. Em certos casos, o solvato será capaz de isolamento, por exemplo quando uma ou mais moléculas de solvente são incorporadas na rede cristalina do sólido cristalino. "Solvato" abrange não só a fase de solução mas também os solvatos isoláveis. Exemplos não limitantes de solvatos adequados incluem etanolatos, metanolatos e semelhantes. "Hidrato" é um solvato em que a molécula de solvente é H20. "Quantidade eficaz" ou "quantidade terapeutica-mente eficaz" pretende descrever uma quantidade de composto ou de uma composição da presente revelação eficaz na inibição da aspartil-protease e/ou inibição da BACE-1, e assim produzir o efeito terapêutico desejado num paciente adequado.
Os compostos de fórmula I formam sais que também 40 ΡΕ1699455 estão dentro do âmbito e alcance desta revelação. A referência a um composto de fórmula I aqui é entendida como incluindo a referência a seus sais, a menos que indicado de outra forma. O termo "sal" ou "sais", conforme aqui empregue, indica sais ácidos formados com ácidos inorgânicos e/ou orgânicos, bem como sais básicos formados com bases inorgânicas e/ou orgânicas. Além disso, quando um composto de fórmula I contém não só uma porção básica, tal como, mas sem constituir limitação, uma piridina ou imidazole, mas também uma porção ácida, tal como, mas sem constituir limitação, um ácido carboxilico, zwitteriões ("sais internos") podem ser formados e estão incluídos nos termos "sal" ou "sais", como aqui usados. Os sais farmaceuticamente aceitáveis (isto é, não-tóxicos, fisiologicamente aceitáveis) são preferidos, embora outros sais sejam também úteis. Os sais dos compostos da fórmula I podem ser formados, por exemplo, por reação de um composto de fórmula I com uma quantidade de ácido ou base, tal como uma quantidade equivalente, num meio tal como um no qual o sal precipita ou em um meio aquoso seguido de liofilização. Os ácidos (e bases) que são geralmente considerados adequados para a formação de sais farmaceuticamente úteis a partir de compostos farmacêuticos básicos (ou acídicos) são discutidos, por exemplo, por S. Berge et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 66(1) (1977) 1-19; P. Gould, Internacional J. of Pharmaceutics, 33 (1986) 201-217; Anderson et al., The Practice of Medicinal Chemistry, Academic Press, Nova Iorque, 1996; em The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, 41 ΡΕ1699455 D.C., no seu website); e Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, e Use, P. Heinrich Stahl, Camille Wermuth G. (Eds.), Int'l. Union of Pure and Applied Chemistry, pp 330-331.
Os sais de adição de ácido ilustrativos incluem acetatos, adipatos, alginatos, ascorbatos, aspartatos, benzoatos, benzenossulfonatos, bissulfatos, boratos, butiratos, citratos, canforatos, canforsulfonatos, ciclo-pentanopropionatos, digluconatos, dodecilsulfatos, etanossulfonatos, fumaratos, gluco-heptanoatos, glicero-fosfatos, hemissulfatos, heptanoatos, hexanoatos, hidrocloretos, hidrobrometos, hidroiodetos, 2-hidroxi-etanossulfonatos, lactatos, maleatos, metanossulfonatos, sulfatos de metilo, 2-naftalenossulfonatos, nicotinatos, nitratos, oxalatos, pamoatos, pectinatos, persulfatos, 3-fenilpropionatos, fosfatos, picratos, pivalatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos, sulfonatos (tais como aqueles aqui mencionados) tartaratos, tiocianatos, toluenossulfonatos (também conhecidos como tosilatos,) undecanoatos e semelhantes.
Exemplos de sais básicos incluem sais de amónio, sais de metais alcalinos, tais como sais de sódio, litio e potássio, sais de metais alcalino-terrosos tais como sais de cálcio e de magnésio, sais de alumínio, sais de zinco, sais com bases orgânicas (por exemplo, aminas orgânicas) tais como o benzatinas, dietilamina, diciclo-hexilaminas, hidrabaminas (formadas com N,N-bis(desidroabietil)etileno- 42 ΡΕ1699455 diamina), N-metil-D-glucaminas, N-metil-D-glucamidas, t-butil-aminas, piperazina, fenilciclo-hexilamina, colina, trometamina, e sais com aminoácidos tais como arginina, lisina e semelhantes. Grupos contendo azoto básico podem ser quaternizados com agentes como halogenetos de alquilo inferior (e.g. cloretos, brometos e iodetos de metilo, etilo, propilo e butilo), sulfatos de dialquilo (por exemplo, dimetilo, dietilo, dibutilo e diamilo) , halogenetos de cadeia comprida (por exemplo, cloretos, brometos e iodetos de decilo, laurilo, miristilo e estearilo), halogenetos de aralquilo (por exemplo brometos de benzilo e fenetilo), e outros.
Todos esses sais ácidos e sais de base destinam--se a ser sais farmaceuticamente aceitáveis dentro do âmbito e alcance da revelação e todos os sais de ácido e de base são considerados equivalentes às formas livres dos compostos correspondentes para os fins da revelação.
Todos os estereoisómeros (por exemplo, isómeros geométricos, isómeros óticos e semelhantes) dos presentes compostos (incluindo aqueles dos sais, solvatos e pró--fármacos dos compostos bem como os sais e solvatos dos pró-fármacos), tais como aqueles que podem existir devido a carbonos assimétricos em vários substituintes, incluindo as formas enantioméricas (que podem existir mesmo na ausência de carbonos assimétricos) , formas rotaméricas, atropisómeros e formas diastereoméricas, estão contempladas no âmbito e alcance desta revelação. Os estereoisómeros 43 ΡΕ1699455 individuais dos compostos da revelação podem, por exemplo, ser substancialmente livres de outros isómeros, ou podem ser misturados, por exemplo, como racematos ou com todos os outros, ou outros selecionados, estereoisómeros. Os centros quirais dos compostos da presente invenção podem ter a configuração S ou R, conforme definido pelas "IUPAC 1974 Recomendations". 0 uso dos termos "sal", "solvato" "pró-fármaco" e semelhantos, destina-se a ser aplicado igualmente ao sal, solvato e pró-fármaco de enantiómeros, estereoisómeros, rotâmeros, tautómeros, racematos ou pró-fármacos dos presentes compostos.
As formas polimórficas dos compostos de fórmula I, e dos sais, solvatos e pró-fármacos dos compostos de fórmula I, são para ser incluídos na presente revelação.
Os compostos de fórmula I podem ser feitos usando procedimentos conhecidos na técnica. Os métodos preparativos para a preparação de materiais de partida e compostos de fórmula I são mostrados abaixo como esquemas de reação gerais (Método A, Método B, etc.), seguido por procedimentos específicos, mas os peritos na técnica reconhecerão que outros procedimentos podem também ser adequados. Nos Esquemas e nos Exemplos abaixo, são usadas as seguintes abreviaturas:
metil: Me; etil: Et; propil: Pr; butil: Bu; benzil: Bn; butiloxicarbonilo terciário: Boc ou BOC
cromatografia líquida de alta pressão: HPLC cromatografia líquida-espectroscopia de massa: LCMS 44 ΡΕ1699455 temperatura ambiente: TA ou ta ou RT ou rt dia: d; horas: h; hora: min tempo de retenção: Rt
micro-ondas: pW saturado: sat°; anidro: anidro 1-hidroxibenzotriazole: HOBt
hidrocloreto de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbo-diimida: EDCI
acetato de etilo: EtOAc Benziloxicarbonilo: CBZ
[1-(clorometil)-4-fluoro-l,4-diazoniabiciclo[2.2.2]-octanobis(tetrafluoroborato)]: Selectfluor 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno: DBU tetra-hidrofurano: THF; N,N-dimetilformamida: DMF; metanol: MeOH; éter dietilico: Et20; ácido acético: AcOH; acetonitrilo: MeCN; ácido trifluoroacético: TFA; dicloro-metano: DCM; dimetoxietano: DME; difenilfosfinoferroceno (dppf); n-butil-lítio: n-BuLi; di-isopropilamideto de litio:
LDA l-hidroxi-7-azabenzotriazole: HOAt
4-N,N-dimetilaminopiridina: DMAP; diisopropiletilami-na: DIEA; N-metilmorfolina: NMM
Resina de ácido toluenossulfónico microporosa (resina MP-TsOH) tris-(2-aminoetil)aminometilo ligado a polistireno (PS-trisamina) metilisocianato ligado a polistireno (PS-NCO)
Saturado (sat°); anidro (anidro); temperatura ambiente 45 ΡΕ1699455 (rt ou ta); hora (h); minutos (min), tempo de retenção (Rt) ! massa molecular (MW) ; mililitro (mL); grama (g) , miligrama (mg); equivalente (eq); dia (d); micro-ondas (yW); microlitro(yL);
Todos os dados de RMN foram recolhidos em espectrómetros de RMN em 400 MHz a menos que indicado de maneira diferente. A LC-Eletrospray-Espetrometria de massa com uma coluna 018 e MeCN 5% a 95% em água como fase móvel foi usada para determinar a massa molecular e o tempo de retenção. Os quadros contêm os compostos com dados de tempo de retenção/MM observada e/ou RMN.
Para consistência interna nos esquemas de reação mostrados nos Métodos A a AA, o produto de cada método é mostrado como estrutura A4, B4, C3, etc., em que certas variáveis são conforme definidas para cada método, mas será evidente que, por exemplo, A4 tem a mesma estrutura que C3. Quer dizer, métodos diferentes podem ser usados para preparar compostos semelhantes.
Os compostos da presente revelação podem ser produzidos por processos conhecidos dos peritos na técnica e conforme mostrado nos seguintes esquemas de reação e nas preparações e exemplos descritos abaixo. Dos compostos revelados nos seguintes exemplos de sintese, os compostos números 189-200, 460 e 461 são da presente invenção. Os restantes compostos são compostos de referência. 0 Quadro I contém os compostos com valores m/e observados a partir 46 ΡΕ1699455 dos dados de espetroscopia de massa e/ou RMN. Estes compostos podem ser obtidos com métodos sintéticos semelhantes aos listados na última coluna usando reagentes apropriados.
Método A o H*"vV R4 R3 òlò 9 tfNH, S m\'*' R2NH2 (CHahCOOH rr"2 ηΛ'0’ CH2CI2 R4 R3 THF R4 O CH3OH R4 O A1 A2 A3 A4 Método A, Passo 1
A uma solução de AI (R3=CH3 e R4=CH2CH (CH3) 2) (10 mmol, 1 eq) em 30 mL de CH2C12 anidro foi adicionado tiocarbonil-dipiridona (1,2 eq) . Após agitação durante a noite a solução foi diluída com CH2C12, lavada com HC1 1 N, H20 (2x) e uma solução aquosa saturada de NaCl (2x) . A solução orgânica foi seca sobre Na2SC>4, filtrada e concentrada. O material cru foi purificado via cromatografia flash para produzir A2 (R3=CH3 e R4=CH2CH(CH3)2) . Método A, Passo 2
Uma solução de 3,5-difluorobenzilamina (0,15 mmol, 1,5 eq) em THF (0,15 mL) foi adicionada a uma solução de A2 (R3=CH3 e R4=CH2CH (CH3) 2) (0,1 mmol, 1 eq) em CH2C12 anidro (1 mL) . A mistura de reação foi refluxada durante a noite. A solução de reação foi adicionada a resina MP-TsOH (2-3 eq) e diluída com CH3CN. A suspensão 47 ΡΕ1699455 foi agitada durante a noite. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado para produzir A3 (R1=3,5-difluoro-benzilo, R3=CH3 e R4=CH2CH (CH3) 2) . Método A, Passo 3 A uma solução de A3 (R1=3,5-difluorobenzilo, R3=CH3 e R4=CH2CH (CH3) 2) (10 mg) em CH3OH (1 mL) foi adicionado NH40H (0,44 mL) e hidroperóxido de t-butilo (0,1 mL) e a mistura de reação foi agitada durante 2 d. A solução foi concentrada, o residuo resultante foi dissolvido em CH3OH (1,2 mL) e foi tratado com resina de ácido sulfónico. A suspensão foi agitada durante a noite e a resina foi lavada com CH3OH (4x10 min) antes de ter sido tratada com NH3 2 N em CH3OH durante 1 h. A suspensão foi filtrada e o filtrado foi concentrado para dar o material cru o qual foi purificado por HPLC preparativa/LCMS eluindo com um gradiente de CH3CN/H20 para produzir A4 (R1=3,5-di--fluorobenzilo, R2=H, R3=CH3, e R4=CH2CH (CH3) 2) . NMR (CD3OD) : δ 6,9, m, 3H; δ 4,8-4,9, m; δ 1,75, d, 2H; δ 1,5, m, 1H; δ 1,42, s, 3H; δ 0,85, d, 3H; δ 0,65, d, 3H. ES-LCMS (m/e) 296, 1.
Os seguintes compostos foram sintetizados usando métodos semelhantes: ΡΕ1699455 48
ΡΕ1699455 49
N° Estrutura MM m/e Obs.
N° Estrutura MM m/e Obs.
239 240 100 hn=<NTcT°
377 37 E
NH 239 240 HO 101 hn^ Tdr°
377 37 E
HO 239 240 102 N^° 10 -N <> NH 240 241 103
NH M O^NH
377 37 E 381 382 cr 11 N—J' "Tq
NH 241 242 104 o Kknh 0=4, NH05¾ 382 383
HO 12
NH N-^í> 241 242 105 ΝγΝΗ 0=Vnh α 385 386
13 n^nh 251 252 106 hn=<
385 386 ΡΕ1699455 50
ΡΕ1699455 51
ΡΕ1699455 52
ΡΕ1699455 53
ΡΕ1699455 54
ΡΕ1699455 55
ΡΕ1699455 56
ΡΕ1699455 57
ΡΕ1699455 58
ΡΕ1699455 59
ΡΕ1699455 60
ΡΕ1699455 61
ΡΕ1699455 62
ΡΕ1699455 63
Método B r1nh2 + 0 RsJS B1 B5
KSCN CH30H 60 °C
S r1'n^nh r34—(\ R4 N B2 S r2 nr β1'Λη r2nh* Ri Λ R 'N NH R4 O r3M R4 O B3 B4
HCI, gW CH3CH2OH 160 “C de literatura 9-22) .
Foi usado um procedimento modificado (Ugi, I. Angew. Chem., 74 (1962) Método B, Passo 1 A uma solução de BI (sal de HCI, R1=3-cloro-fenetilo) (1,1 g, 5,73 mmol) em CH30H anidro (15 mL) foi 64 ΡΕ1699455 adicionado tiocianato de potássio (0,56 g, 5,73 iranol). A mistura de reação foi aquecida a 60 °C durante 1 h. A suspensão foi filtrada e o filtrado foi adicionado a B5 (R3=Me, R4=1Bu) (0,72 mL, 5,73 mmol) e isocianeto de benzilo (0,77 mL, 6,3 mmol). A mistura foi agitada durante a noite antes da solução ter sido concentrada e o residuo foi purificado via cromatografia flash eluindo com acetato de etilo em hexano para produzir 0,28 g de B2 (R3=CH3, R4=CH2CH (CH3) 2 e R1=3-clorofenetilo) . Método B, Passo 2
Uma solução de HC1 concentrado a 40% em CH3CH2OH foi adicionado a B2 (R3=CH3, R4=CH2CH (CH3) 2 e R1=3-cloro-fenetilo) e a solução foi aquecida num micro-ondas a 160 °C durante 30 min. A solução foi concentrada e purificada via HPLC preparativa de inversão de fases eluindo com um gradiente de CH3CN/H20 (com ácido fórmico a 0,1%) para produzir B3 (R3= CH3, R4=CH2CH (CH3) 2 e R1=3-clorofenetilo) . Método B, Passo 3 0 Composto B4 (R2=H, R3=CH3, R4=CH2CH (CH3) 2 e R1=3-clorofenetilo) foi preparado a partir de B3 (R3=CH3, R4=CH2CH (CH3) 2 e R1=3-clorofenetilo) seguindo um procedimento semelhante ao Método A, Passo 3. NMR (CD3OD): δ 8,1, br, 1H; δ 7,35, s, 1H; δ 7,25, m, 3H; δ 3,6, m, 1H; δ 3,4, m, 1H; δ 3,0, m, 1H; δ 2,8, m, 1H; δ 1,75, m, 1H; δ 1,6, m, 1H; δ 1,35, m, 1H; δ 1,2 s, 3H; δ 0,8, m, 6H. ES-LCMS (m/e): 308,1. 65 ΡΕ1699455
Os seguintes compostos foram preparados usando métodos semelhantes.
Método C O (Λ II o II z S Jí HN N' R3M R4 0 "vV R1 C4 THF C1 C2
1
HN
C3 Método C, Passo 1
Uma solução de Cl (R3=R4=CH2CH2CH2CH3) (50 mg, 0,25 mmol) e C4 (R1=3-clorofenilo) (38 yL, 0,26 mmol) foi refluxada durante a noite. Resina de trisamina (2 eq) e resina de polistireno isocianato (2 eq) foi adicionada e a 66 ΡΕ1699455 mistura foi agitada. Após 3 h, a suspensão foi filtrada e a resina foi lavada com CH2CI2 (3x) e CH3OH (3x) . 0 filtrado foi concentrado para produzir C2 (R^S-Cl-Ceth, R3=R4=CH2CH2CH2CH3) (60 mg, 68%) . Método C, Passo 2 O Composto C3 (R1=3-C1-C6H4, R2=H, R3=R4= CH2CH2CH2CH3) foi preparado a partir de C2 (R1=3-C1-C6H4, R3=R4=CH2CH2CH2CH3) seguindo um procedimento semelhante ao Método A, Passo 3. NMR (CDC13) : δ 7,4, m, 2H; δ 7,2, m, 2H; δ 5,0, s, 2H; δ 1,7, m, 4H; δ 1,1, m, 8H; δ 0,7; m, 6H. ES-LCMS (m/e): 336,1.
Os seguintes compostos foram preparados usando um método semelhante.
ΡΕ1699455 67
68 ΡΕ1699455
Método D KCN o >=° (NH^COa ηΛη inkoh h?n £ TMSCHNj 0 h2nJI./ R R ch3ch2oh/h2o RrM> H2°>/,W R^R3 UM CH3OH Λ O R4 R3 D1 D2 D3 D4 Método D, Passo 1 A mistura de Dl (R3=R4=CH2C6H5) (20 g), cianeto de potássio (40 g) e carbonato de amónio (15 g) em etanol (100 mL) e H20 (200 ) mL) foi aquecida num balão vedado a 130 °C durante a noite para produ zir 25 g de D2 (R3=R4=CH2CgHs) após filtração seguido por lavagem com água. 69 ΡΕ1699455 Método D, Passo 2
Uma solução de KOH 2 N (3 eq) foi adicionada a D2 (R3=R4=CH2C6H5) (1 eq) e irradiada via micro-ondas a 185 °C durante 3 h seguido pela adição de HC1 concentrado à solução até ser obtido um pH=2-3. 0 sólido foi filtrado e lavado com água para produzir D3 (R =R =CH2C6Hs) . Método D, Passo 3
Uma solução de trimetilsilildiazometano em hexano (2 N) (2 eq) foi adicionada gota a gota a uma solução de D3 (R3=R4=CH2C6H5) (1 eq) em CH3OH anidro (30 mL) . Após 1 h, um adicional de 2 eq de trimetilsilildiazometano em hexano (2 N) foram adicionados e a reação foi agitada durante 20 minutes antes de ter sido concentrada. O resíduo foi dissolvido numa solução 0,2 N de HC1 (25 mL) e lavada com éter (3x) . Uma solução saturada de Na2CC>3 foi adicionada à fase aquosa até o pH da solução ser básico. A solução foi extraída com acetato de etilo (3x). Os extratos orgânicos foram combinados, secos sobre Na2S04 e concentrados para se produzir D4 (R3=R4=CH2C6H5) .
Os seguintes aminoésteres foram preparados usando um método semelhante.
D5 D6 D7 D8 D9 ΡΕ1699455 70
θ'
D12 D13 2
CBZ
Ε1
SOCI2 ZnCI2 THF D14 Método Ε
E2
LiN(Si(CH3>3)2 HMPA THF/Hexane
Ph
°\r R3 'CBZ E3 o Ha
L1OCH3 ti il . Pd(OH)2/C
CH3OH CBZ R4V 0 HCI
K K CH30H 40 psi H*NxV R4 R3 E4 E5 Método E, Passo 1:
Cloreto de tionilo (0,47, 6,38 mmol) foi adicionado gota a gota a uma solução de EI (R3=CH2CH2C6H5) (2g, 6,38 mmol) e acetal dimetilico do benzaldeido (0,96 mL, 6,38 mmol) em THF anidro a 0°C sob N2. Após 5 min, ZnCl2 (0,87 g, 6,38 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada a 0 °C. Após 3 h, uma quantidade adicional de ZnCl2 (0,18 g, 1,28 mmol) e cloreto de tionilo (0,1 mL, 1,28 mmol) foi adicionada e agitou-se durante 1 h a 0 °C. A mistura de reação foi vertida numa suspensão agitada de gelo/H20. A mistura foi agitada ocasionalmente 71 ΡΕ1699455 até o gelo estar fundido. A solução aquosa foi extraída com éter (3x) . Os extratos orgânicos combinados foram lavados com H20 (3x), solução aquosa sata de NaHC03 (lx) e H20 (2x). A solução orgânica foi seca sobre Na2S04, filtrada e concentrada. 0 material cru foi purificado via cromatografia flash eluindo com acetato de etilo em hexano para produzir o composto E2 (R3=CH2CH2C6H5) . Método E, Passo 2
Uma solução de hexametildissilazoteto de lítio em hexano (1,0 M, 1,65 mL, 1,64 mmol) foi adicionada gota a gota a uma solução de E2 (R3=CH2CH2C6H5) (600 mg, 1,49 mmol) e HMPA (0,85 mL) em THF (6,5 mL) arrefecido a -78 °C sob N2. Após 15 min, iodeto de isobutilo (0,52 mL, 4,48 mmol) foi adicionado gota a gota e a mistura de reação foi agitada a -78 °C durante 3 h. A reação foi aquecida até -65 °C, agitada durante 2 h e aquecida à temperatura ambiente durante a noite. A solução de reação foi vertida numa mistura de NaHC03 sat° (aq)/éter/gelo. A camada aquosa foi extraída com éter (3x) . Os extratos orgânicos foram combinados e lavados com água salgada (2x). A solução orgânica foi seca sobre Na2S04, filtrada e concentrada. 0 material cru foi purificado via cromatografia flash eluindo com acetato de etilo em hexano para produzir o composto E3 (R3=CH2CH2C6H5, R4=CH2CH (CH3) 2) . Método E, Passo 3
Uma solução de metóxido de lítio (1 N em CH3OH) 72 ΡΕ1699455 (0,36 mL, 0 ,36 mmol) foi adicionada ao composto E3 (R3=CH2CH2C6H5 , R4=CH2CH (CH3) 2) . A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 50 min. Um adicional de 0,55 eq de metóxido de litio foi adicionado. Após 2,5 h, uma solução aquosa sata de NaHSC>3 (0,75 mL) e acetato de etilo (3 mL) foi adicionada à mistura de reação e agitada durante 15 min. A suspensão foi filtrada. O sólido branco resultante foi lavado com uma solução aquosa sata de NaHSC>3 (lx) e acetato de etilo (lx) . A fase aquosa do filtrado foi separada e extraída com acetato de etilo (2x) . Os extratos orgânicos foram combinados e lavados com uma solução aquosa sata de NaHS03 (8x) . A solução orgânica foi seca sobre Na2S04, filtrada e concentrada para produzir E4 (R3=CH2CH2C6H5, R4=CH2CH (CH3) 2) (109 mg, 87%). Método E, Passo 4 A uma solução de E4 (R3=CH2CH2C6H5, R4=CH2CH (CH3) 2) (109 mg, 0,28 mmol) em CH3OH (4 mL) foi adicionado HC1 1 N (0,28 mL, 0,28 mmol) e hidróxido de platina 20% em carbono (22 mg) . A mistura de reação foi hidrogenada sob 40 psi. Após 2,5 h, a reação foi filtrada e o catalisador foi lavado com CH3OH (3x) . O filtrado foi concentrado para produzir E5 (R3=CH2CH2C6H5, R4=CH2CH (CH3) 2) (78 mg, 96%).
Os seguintes aminoésteres foram preparados usando um método semelhante. ΡΕ1699455 73
Método F
O
D5 F1 500 mL duma solução em metanol de 20 g de D5 (R3=benzilo, n=l) com 1,5 eq de HC1 foram hidrogenados com 1 g de Rh/C (5% m/m) e 2 g de Pt/C (5% m/m) a 60 psi durante 2 dias. O sólido foi filtrado e lavado com metanol em excesso. A solução combinada foi evaporada para dar 74 ΡΕ1699455 20 g de F1 (R3=ciclo-hexilmetilo, n=l) na forma dum sal de HC1.
Os seguintes aminoésteres foram exemplos preparados usando um método semelhante.
F2 F3 F4 F5 F6
F7 F9 F8
Método G R15 R16NH PS-EDC HOBT Ó HN N~R1 CH3CH2OH 0 HN_ .N~R1 THF/CH3CNY h2o Y S s R3 o 'Vd-f
LiOH
HO R3 o G1 G2
R 15 R3 o r2nh2 O ΗΝγΝ-R.s
Rl5 o3 • R O«ιβΝγ~Ή O HN^N~R1 _,N G4 G3 Método G, Passo 1 75 ΡΕ1699455 A uma solução de G1 (R1=CH2 (3-0106¾) e R3=CH3) (400 mg, 1,23 mmol, gerada seguindo um procedimento semelhante ao Método C, Passo 1) em etanol (5 mL) foi adicionado mono-hidrato de hidróxido de litio (100 mg, 2,45 mmol) em H20 (0,5 mL) . Após 2,5 h, uma outra porção de mono-hidrato de hidróxido de litio (100 mg, 2,45 mmol) foi adicionada. Após 5,5 h, a mistura de reação foi diluida com H20 (15 mL) e extraída com éter (2x) . Uma solução de HC1 30% foi adicionado à fase aquosa até pH=l a 2. A solução foi saturada com NaCl e extraída com acetato de etilo (3x) . A solução orgânica foi seca sobre Na2S04, filtrada e concentrada para produzir G2 (R1=CH2 (3-0106¾) e R3=CH3) (357 mg, 93%) . Método G, Passo 2
Uma solução de benzilamina (1,2 eq) foi adicionada a G2 ^=0Η2 (3-ClC6H4) e R3=CH3) (1 eq) , HOBT (1,5 eq) e resina de polistireno EDC (94 mg, 1,53 mmol/g, 3 eq) em THF:CH3CN 1:1 (1 mL) . A mistura de reação foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. Resina de trisamina (85 mg, 3,38 mmol/g, 6 eq) e resina de isocianato (100 mg, 1,47 mmol/g, 3 eq) foi adicionada. Após 6 h, a suspensão foi filtrada e o filtrado foi concentrado para produzir G3 (R1=CH2 (3-ClC6H4) , R3= CH3, R15=CH2C6H5 e R1S=H) . Método G, Passo 3 0 Composto G4 (R1=CH2 (3-ClC6H4) , R2=H, R3=CH3, R15=CH2C6H5 e R15=H) foi preparado a partir de G3 (R1=CH2(3- 76 ΡΕ1699455 0106¾) , R3=CH3, R15=CH2C6H5 e R16=H) seguindo um procedimento semelhante ao Método A, Passo 3.
Os seguintes compostos foram preparados usando métodos semelhantes.
ΡΕ1699455 77
ΡΕ1699455 78
Método Η
N=C=S h2n ho R1 OH -► R3 0.5 M NaHC03
R3 o ho^H ch3ch2oh hn^n-r. H1 s H2
TIjO
TfO
R^-H ch2ci2 Y N H5
Boc CH2CI2 (Boc >20 «ΝγΝ'Ρ’ THF/CH3OH ΗΝγΝ^ρ NH N'Boc H3 H4 R3 O R3 .O R"'vpf ΗΝγΝ.ρ, '"Ή ΗΧγΙ,'Β' TFA CH2CI2 N. Boc NH H6 H7 Método H, Passo 1 A uma solução de Hl (R3=CH3) (5 g, 39 mmol) numa mistura 1:1 de NaHC03 0,5 M:CH3CH20H foi adicionado R1-NCS (R1=3-clorobenzilo) (11,5 mL, 78 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 50 °C durante a noite. A reação foi arrefecida e diluída com água. A fase aquosa foi extraída 79 ΡΕ1699455 com acetato de etilo (5x) . Os extratos orgânicos foram combinados, lavados com água (2x) e secos sobre Na2S04. A solução foi filtrada e o solvente foi removido para dar um pequeno volume de solução. Hexano foi adicionado e a suspensão resultante foi filtrada para produzir 6, 8 g dum sólido H2 (R3=CH3, R1=CH2 (3-ClC6H4) ) (61%). Método H, Passo 2 0 Composto H3 (R3=CH3, R^CHs (3-ClC6H4) ) foi sintetizado a partir de H2 (R3=CH3, R1=CH2 (3-ClC6H4) ) seguindo um procedimento semelhante ao Método A, Passo 3. Método H, Passo 3 A uma solução de H3 cru (R3=CH3, R1=CH2 (3-0106¾) ) (14 mmol) numa mistura 1:3 de CH30H:THF foi adicionado
NaHC03 0,5 M em H20 (28 mL, 14 mmol) e dicarbonato de di- -terc-butilo (3,69 g, 16,9 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2,5 h e em seguida guardada a -10 °C durante a noite. A reação foi diluida com água salgada e extraída com acetato de etilo (4x). Os extratos orgânicos foram combinados e lavados com água salgada (lx). A solução orgânica foi seca sobre Na2S04, filtrada e concentrada. 0 material cru foi purificado via cromatografia flash eluindo com acetato de etilo em hexano para produzir 1,5 g de H4 (R^CHs (3-ClC6H4) e R3=CH3) . Método H, Passo 4
Uma solução de anidrido tríflico (128 yL 80 ΡΕ1699455 0,76 mmol) em CH2CI2 (5 mL) foi adicionada gota a gota a uma solução de H4 (R1=CH2 (3-ClC6H4) e R3=CH3) (200 mg, 0,55 mmol) e 2,6-lutidina (176 yL, 2,18 mmol) a -30 °C. A mistura de reação foi agitada durante 1,5 h. Água (10 mL) foi adicionada a -20°C e o banho de gelo foi removido. A reação foi agitada até alcançar 0 °C. A camada orgânica foi separada, seca sobre Na2S04, filtrada e concentrada para produzir 310 mg de H5 (R1=CH2 (3-0106¾) e R3=CH3) . Método H, Passo 5
Uma solução de H5 cru (R1=CH2 (3-ClCeH4) e R3=CH3) (0,11 mmol) e amónia 7 N em metanol (R21-H=NH2-H) (10 eq) foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A solução de reação foi concentrada. 0 material cru foi purificado usando HPLC preparativa de inversão de fases eluindo com um gradiente de CH3CN/H2O com ácido fórmico 0,1% para produzir H6 (R1=CH2 (3-ClC6H4) , R3=CH3, R21=NH2) . Método H, Passo 6
Uma solução de ácido trifluoroacético 50% em CH2C12 (2 mL) foi adicionada a H6 (R1=CH2 (3-ClCeH4) , R3=CH3, R21=NH2) . Após 40 min, o solvente foi evaporado e o resíduo purificado por HPLC preparativa/LCMS eluindo com um gradiente de CH3CN/H20 para produzir H7 (R1=CH2 (3-ClC6H4) , R3=CH3, R21=NH2) . NMR (CDCI3) , δ 7,45, m, 3H; δ 7,35, m,
1H; δ 4,9, m, 2H; δ 3,5, m, 2H; δ 1,65, s, 3H. ES-LCMS (m/e) 267,07. 81 ΡΕ1699455
Os seguintes compostos foram preparados usando métodos semelhantes.
ΡΕ1699455 82
Método I
R15C02H HOBT PS-EDC
TFA N~Boc I2 CH2CI2
1 13 NH r3 /? «16ν^Λ-ηι
H HN^N R
Boc 11 Método I, Passo 1
Resina de dietilaminometil-polistireno (5 eq) foi adicionada a uma solução do sal formato de II (R1=CH2(3--CIC6H4) , R3=CH3 e R16=H) em CH2CI2 e a suspensão foi agitada. Após 15 min, a mistura foi filtrada e a resina foi lavada com CH2CI2 (4x). 0 filtrado foi concentrado para produzir a base livre II (R1=CH2 (3-0106¾) , R3=CH3 e R16=H) .
Uma solução de R15C00H (R15=fenetilo) (1,3 eq) foi adicionada à mistura de resina EDC (41 mg, 1,53 mmol/g, 83 ΡΕ1699455 3eq) , HOBT (1,5 eq) , e a base livre de II (R1=CH2 (3-ClC6H4) , R3=CH3 e R1S=H) (0,021 mmol) em CH3CN: THF 1:1. A suspensão foi agitada durante a noite. Resina de polistireno--isocianato (45 mg, 3 eq) , resina de polistireno-trisamina (40 mg, 6 eq) e uma mistura 1:1 de CH3CN:THF (0,5 mL) foram adicionados. A mistura foi agitada durante 6 h. A suspensão foi filtrada e o filtrado foi concentrado para produzir 12 (R1=CH2 (3-ClC6H4) , R3=CH3, R16=H e R15=CH2CH2C6H5) . Método I, Passo 2 13 (R1=CH2 (3-ClC6H4) , R3=CH3, R1S=H e R15=CH2CH2C6H5)
foi preparado a partir de 12 (R1=CH2 (3-0106¾) , R3=CH3, R1S=H e R15=CH2CH2C6H5) usando método semelhante ao método H Passo 6.
Os seguintes compostos foram preparados usando um método semelhante.
ΡΕ1699455 84
85 ΡΕ1699455
Método J
J1 J2
NH J3 Método J, Passo 1
Resina de dietilaminometil-polistireno (5 eq) foi adicionada a uma solução de J1 (Sal de TFA, R1=CH2 (3-0106¾) e R3=CH3) em CH2CI2 e a suspensão foi agitada. Após 15 min, a mistura foi filtrada e a resina foi lavada com CH2CI2 (4x) . 0 filtrado foi concentrado para produzir a base livre. Uma solução de R15NCO (R15= butilo) (2 eq) em CH2C12 foi adicionada à base livre de J1 (R1=CH2 (3-0106¾) e R3=CH3) (0,021 mmol) em CH3CN:THF 1:1. A suspensão foi agitada durante a noite. Resina de polistireno-isocianato (45 mg, 3 eq), resina de polistireno-trisamina (40 mg, 6 eq) e uma mistura 1:1 de CH3CN:THF (0,5 mL) foram adicionados. A mistura foi agitada durante 6 h. A suspensão foi filtrada e o filtrado foi concentrado para produzir J2 (R1=CH2(3-C1C6H4), R3=CH3, e R15=CH2CH2CH2CH3) . Método J, Passo 2 0 Composto J3 (R1=CH2 (3-ClC6H4) , R3=CH3, e R15=CH2CH2CH2CH3) foi preparado a partir de J2 (R1=CH2(3--CIC6H4) , R3=CH3, e R15=CH2CH2CH2CH3) seguindo o procedimento descrito no Método H, Passo 2. 86 ΡΕ1699455
Os seguintes compostos foram preparados usando um método semelhante.
Método K R3 q r15so2ci ps-pipea °w° r15'5' HN^N^rI Boc
R3 OCK 0,0 s' R15'b'
CK
Boc
hn^n~r1 NH K1 K2 K3 1 87 ΡΕ1699455 Método K, Passo 1
Uma solução de R15S02C1 (R15=Propilo) (1,5 eq) foi adicionada a uma suspensão de resina de polistireno-diisopropiletilamina (18 mg, 3,45 mmol/g, 3 eq) e a base livre de Kl preparada usando o Método H (R1=CH2 (3-ClCeH4) e R3=CH3) (0,021 mmol) em CH3CN: THF 1:1. A suspensão foi agitada durante a noite. Resina de polistireno-isocianato (45 mg, 3 eq), resina de polistireno-trisamina (40 mg, 6 eq) e uma mistura 1:1 de CH3CN: THF (0,5 mL) foram adicionadas. A mistura foi agitada durante 6 h. A suspensão foi filtrada e o filtrado foi concentrado para produzir K2 (R1=CH2 (3-ClC6H4) , R3=CH3 e R15 =CH2CH2CH3) . Método K, Passo 2 O Composto K3 (R1=CH2 (3-ClC6H4) , R3=CH3 e R15=CH2CH2CH3) foi preparado a partir de K2 (R1=CH2 (3~C1C6H4) , R3=CH3 e R15=CH2CH2CH3) seguindo o procedimento descrito no Método H, Passo 6.
Os seguintes compostos foram preparados usando um método semelhante.
ΡΕ1699455
Método L (i) b“'»h c-n ° HiN'Z f Hl/V2 r16co2h c VV R4 R3 (2) TFA R4 0 PS-EDC HOBT L1 L2 0 l Η^Λΐ6 hnAn'z -► r3M R4 O m-b. X 5 HN^R,6 HN^V2 R3M R4 0 L3 L4 (No esquema, -Z-NH-C (0) R16 - é equivalente a R1 9 Ί Ί 9 9 substituído por R , ou R substituído por alquil-R , em que R21 e R22 são -N (R15) C (0) R16 e R15 é H, e em que Z é 89 ΡΕ1699455 facultativamente substituído alquileno-arileno, alquileno--arileno-alquileno, alquileno-heteroarileno, alquileno--heteroarileno-alquileno, alquileno-cicloalquileno, alqui-leno-cicloalquileno-alquileno, alquileno-heterocicloalqui-leno, alquileno-heterocicloalquileno-alquileno, arileno, heteroarileno, cicloalquileno ou heterocicloalquileno). Método L, Passo 1
Uma solução de Ll (R3=CH3 e R4=CH2CH (CH3) 2) (1 eq) e Z=-para-metileno-benzilo) (1,05 eq) em CH2CI2 foi agitada à temperatura ambiente. A solução de reação foi
concentrada e purificada via cromatografia flash. O material foi tratado com ácido trifluoroacético 50% em CH2C12 durante 30 min. A solução foi concentrada. O resíduo foi dissolvido em HC1 1 N (10 mL) e lavado com éter (2x). Uma solução saturada de Na2C03 em H20 foi adicionada à fase aquosa até a solução se tornar básica. A solução foi extraída com CH2C12 (3x) . Os extratos de CH2C12 foram combinados, secos sobre Na2SC>4, filtrados e concentrados para produzirem L2 (R3=CH3, R4=CH2CH (CH3) 2, Z=para- (CH2) -C6H4(CH2)-) . Método L, Passo 2 O Composto L3 (R3=CH3, R4=CH2CH (CH3) 2, Z =para-- (CH2) C6H4 (CH2)-, R16=CH2CH2CH2CH3) foi preparado a partir de L2 (R3=CH3, R4=CH2CH (CH3) 2, Z=para- (CH2) C6H4 (CH2)-) seguindo o procedimento descrito no Método I, Passo 1. 90 ΡΕ1699455 Método L, Passo 3 0 Composto L4 (R3=CH3, R4=CH2CH (CH3) 2, Z =para-- (CH2) C6H4 (CH2)R1=CH2CH2CH2CH3) foi preparado a partir de (R3=CH3, R4=CH2CH(CH3)2, Z=para- (CH2) C6H4 (CH2) R16=CH2CH2CH2- CH3) seguindo o procedimento descrito no Método A, Passo 3.
Os seguintes compostos foram preparados usando um método semelhante.
ΡΕ1699455 91
ΡΕ1699455 92
Método Μ 93 ΡΕ1699455
ο Μ2 Ml
Μ3 (No esquema, -Z-NH-C(0)-NHR15 - é equivalente a R1 substituído por R21, ou R1 substituído por alquil-R22, em que R21 e R22 são -N (R16) -C (0) -NHR15 e R16 é H, e em que Z é facultativamente substituído alquileno-arilenona, alquile-no-arileno-alquileno, alquileno-heteroarileno, alquileno-heteroarileno-alquileno, alquileno-cicloalquileno, alquile-no-cicloalquileno-alquileno, alquileno-heterocicloalquileno, alquileno-heterocicloalquileno-alquileno, arileno, heteroarileno, cicloalquileno ou heterocicloalquileno). Método M, Passo 1 0 Composto M2 (R3=CH3, R4=CH2CH (CH3) 2, Z=para- - (CH2) C6H4 (CH2)-, R15=3, 4-difluorofenilo) foi preparado a partir de Ml (R3=CH3, R4=CH2CH (CH3) 2, Z=para- (CH2) C6H4 (CH2)-) seguindo o procedimento descrito no Método J, Passo 1. Método M, Passo 2 0 Composto M3 (R3=CH3, R4=CH2CH (CH3) 2, Z =para- - (CH2) C6H4 (CH2)-, R15=3,4-dif luorofenilo) foi preparado a partir de M2 (R3=CH3, R4=CH2CH (CH3) 2, Z=para- (CH2) C6H4 (CH2)-, R15=3,4-difluorofenilo) seguindo o procedimento descrito no Método A, Passo 3. NMR (CD30D) δ 7,45, m, 1H; δ 7,26, m, 4H; 7,24, m, 1H; δ 6,96, m, 1H; δ 4,8, m; δ 4,3, s, 2H; δ 1,69, m, 2H; δ 1,44, m, 1H; δ 1,37, s, 3H; δ 0,8, m, 3H; δ 94 ΡΕ1699455 0,63, m, 3H. ES-LCMS (m/e) 430,27.
Os seguintes compostos foram preparados usando um método semelhante.
ΡΕ1699455 95
96 ΡΕ1699455 N° Estrutura ΜΜ & Obs. N° Estrutura MM & Obs. fK 789 ""Y, 401 402 cO-fàyr 881 H ‘Κ,ΝΗ 471 472 —o r\ 790 „ ^ 401 402 U^V-NH ~0;i» 882 ° V'O-\ 472 473 oJY 791 ° SfY 405 406 K 883 472 473 o > 792 f~V-, 407 408 W n-^nh rr^ 884 V, λίη 475 47 6 793 407 408 ϋ \^NH l HN 885 r\ hn^0 475 476 Jv& O O HN )=o HN 794 407 408 N^NH 7¾ \ a Ô > 886 f\_ 475 476 ΡΕ1699455 97
ΡΕ1699455 98
ΡΕ1699455 99
ΡΕ1699455 100
ΡΕ1699455 101
ΡΕ1699455 102
ΡΕ1699455 103
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ΡΕ1699455 107
ΡΕ1699455 108
ΡΕ1699455 109
ΡΕ1699455 110
Nc
Estrutura
MM m/e Obs.
Nc
Estrutura
MM m/e Obs. 856 453 454 948 ia 529 530 857
F - /-f" * ,NH 453 454 949
ΝγΝΗ 533 534 NH £ 456 950 sP' ·£ nh 537 538 859 j H (W Γ i ^V-nh 4 55 456 951
* -í^r ;Νγ nh VNH 539 540 860
NH 455 456 952
-.^i»
° "CK , o=< L 543 544
HN )==0 α
861
HN
NH 457 458 953
N-V1 °u NH HN HN^0 545 546
ΡΕ1699455 111
ΡΕ1699455 112
ΡΕ1699455 113
Método N
(No esquema, -Z-NH-S (0) 2Rlb _ é equivalente a R1 substituído por R21, ou R1 substituído por alquil-R22, em que R21 e R22 são -N (R16) -C (0) -NHR15 e R16 é H, e em que Z é facultativamente substituído alquileno-arileneno, alquile-no-arileno-alquileno, alquileno-heteroarileno, alquileno-heteroarileno-alquileno, alquileno-cicloalquileno, alquile-no-cicloalquileno-alquileno, alquileno-heterocicloalqui-leno, alquileno-heterocicloalquileno-alquileno, arileno, heteroarileno, cicloalquileno ou heterocicloalquileno). Método N, Passo 1 0 Composto N2 (R3=CH3, R4=CH2CH (CH3) 2, Z =para- - (CH2) ΟδΗ4 (CH2)-, R16=CH2CH (CH3) 2) foi preparado a partir de NI (R3=CH3, R4=CH2CH (CH3) 2, Z=para-(CH2) C6H4 (CH2)-) seguindo o procedimento descrito no Método K, Passo 1. Método N, Passo 2 0 Composto N3 (R3=CH3, R4=CH2CH (CH3) 2, Z =para- - (CH2) CgH4 (CH2)-, R16=CH2CH (CH3) 2) foi preparado a partir de N2 (R3=CH3, R4=CH2CH (CH3) 2, Z=para- (CH2) C6H4 (CH2)-, R16=CH2CH-(CH3)2) seguindo o procedimento descrito no Método A, Passo 3. 114 ΡΕ1699455
Os seguintes compostos foram preparados usando um método semelhante.
ΡΕ1699455 115 Método Ο
°jCQ
Imidazole CH2CI2
»jCO
THF -78 eC
Sc° o 03 fc so2 BuLi
THF -78 flC
V“SOÍ Li+ N ,st° O ch2ci2 oec so2ci s?° o CH2C>2
$o2ci ch2ci2
Pd/C HCI/CH30H
Método O, Passo 1
Uma solução de índole-6-metanol (400 mg, 2,72 mmol), cloreto de terc-butildimetilsililo (816 mg, 5,41 mmol) e imidazole (740 mg, 10,9 mmol) em CH2CI2 foi agitada à temperatura ambiente durante a noite antes do solvente ser evaporado e o resíduo cromatografado usando acetato de etilo/hexano para dar o produto 02. Método O, Passo 2
A uma solução de 02 (200 mg, 0,77 mmol) em THF 116 ΡΕ1699455 (10 mL) a -78 °C foi adicionado butil-lítio (1,2 eq) . A solução foi agitada a -78 °C durante 5 min e em seguida aquecida à temperatura ambiente. A mistura de reação foi arrefecida até -78 °C e cloreto de p-toluenossulfonilo foi adicionado. A solução foi aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante a noite. A reação foi extinta com uma solução aquosa saturada de K2C03, extraida com acetato de etilo e CH2C12. O material cru foi purificado via cromatografia flash usando acetato de etilo/hexano para produzir 360 mg de 03. Método O, Passo 3
Uma solução de butil-litio (1,2 eq) foi adicionada a uma solução de 03 (340 mg, 0,829 mmol) em THF (20 mL) . A mistura de reação foi agitada durante 15 min a -7 8 °C e em seguida dióxido de enxofre foi borbulhado através da solução durante 15 min. Hexano (100 mL) foi adicionado à mistura de reação. A mistura de reação foi evaporada para produzir 04 o qual foi usado no passo seguinte sem purificação adicional. Método O, Passo 4 A uma solução de 04 (0,829 mmol) em CH2C12 arrefecida até 0 °C foi adicionado N-clorossuccinimida (220 mg, 1,66 mmol) . Após 2 h de agitação, a solução foi filtrada através dum tampão de Celite. 0 filtrado foi concentrado para produzir 05. 117 ΡΕ1699455 Método 0, Passo 5 A uma solução de 05 em piridina anidra (3 mL) foi adicionado butilamina (100 pL) . A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 4 d. A mistura de reação foi repartida entre HC1 1 N e CH2CI2. A camada orgânica foi separada e lavada com HC1 1 N (3x). A solução orgânica foi seca sobre Na2S04, filtrada e concentrada. 0 material cru foi purificado via cromatografia flash usando acetato de etilo/hexano para produzir 06. Método O, Passo 6 A uma solução de 06 (70 mg) em THF foi adicionado TBAF. A reação foi agitada à temperatura ambiente antes da mistura de reação ser cromatografada usando acetato de etilo/hexano para produzir 50 mg de 07 (95%). Método O, Passo 7 A uma solução de 07 (50 mg) em CH2CI2 (5 mL) foi adicionado cloreto de tionilo (1 mL) , a reação foi agitada durante 5 min e em seguida evaporada para produzir 08. Método 0, Passo 8 A uma solução de 08 em CH30H (5 mL) foi adicionado azoteto de sódio (50 mg). A solução foi agitada à temperatura ambiente durante a noite e o solvente evaporado. 0 residuo foi cromatografado usando acetato de etilo/hexano para produzir 09 após purificação. 118 ΡΕ1699455 Método 0, Passo 9 A uma suspensão de 09 (70 mg) em CH30H foi adicionado 1 eq HC1 (aq) e paládio sobre carbono. A mistura de reação foi hidrogenada sob 1 atm durante 20 min para produzir 90 mg de produto cru 010. Método O, Passo 10
Uma solução de hidróxido de litio (30 mg) em H20 foi adicionada a uma solução de O10 (40 mg) em CH30H (3 mL). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h e uma porção adicional de LiOH (40 mg) foi adicionada e a solução foi agitada durante mais 2 horas. 0 solvente foi evaporado e o resíduo cromatografado usando acetato de etilo/hexano para produzir 011.
Método P
Método P, Passo 1 300 mL de solução em THF de 100 g de Pl (R23=n-Pr) foram adicionados a uma suspensão de 38 g de LAH em 2 L de THF anidro a 0 °C. A mistura de reação é agitada à temperatura ambiente durante 1 h antes de 30 mL de H20, 119 ΡΕ1699455 90 mL de NaOH 15% serem adicionados a 0 °C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante uma hora antes de Na2S04 (anidro) ser adicionado, a mistura foi filtrada e a solução evaporada para dar um produto que foi seco sob vácuo durante a noite. Este produto foi dissolvido em 600 mL de DCM e a solução foi adicionado a uma solução de cloreto de oxalilo (37,3 mL) e DMSO (60,8 mL) em 1,4 L de DCM a -78 °C ao longo de 40 min antes de di-iso- propiletilamina (299 mL) ter sido adicionada a -78 °C. A reação foi deixada atingir -10 °C. A reação foi extinta com 1 L de H20 a -10 °C e a mistura foi extraida com DCM. Após remoção do solvente, P2 (R23=Pr, 106 g) foi obtido. O material cru foi usado para o passo seguinte sem purificação. Método P, Passo 2 A 1,5 L de solução em DCM de P2 (R23=Pr, 106 g) foi adicionada p-Boc-aminometilbenzilamina (1,1 eq) e triacetoxi-hidretoborato de sódio (1,1 eq) e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A reação foi extinta com H20 e o conteúdo extraído com DCM. Após remoção de solventes, o resíduo foi cromatografado usando uma coluna de gel de sílica eluída com MeOH 3% em DCM para dar 42,5 g de P3 (R23=Pr) . Método P, Passo 3 10 mL de solução em MeOH de P3 (R23=Pr, 110 mg) foram hidrogenados usando Pd/C (5%, 11 mg) a 1 atm de 120 ΡΕ1699455 2 3 hidrogénio para dar o produto P4 (R =Pr) após remoção de solvente e catalisador. Método P, Passo 4 A 10 mL de solução em DCM de P4 (R23=Pr) a 0 °C foi adicionado trifosgénio (1,2 eq) e trietilamina (2,4 eq) e a solução foi agitada a 0 °C durante 2 h antes da reação ser extraída com DCM/H20. Após remoção do solvente, o resíduo foi cromatografado usando uma coluna de gel de sílica eluída com EtOAc/hexano para dar um sólido branco, o qual foi tratado com HC1 2 N em dioxano durante 2 h. Após remoção do solvente, foi obtido o composto P5 (R23=Pr) na forma dum sólido branco (80 mg).
Os seguintes compostos foram sintetizados usando métodos semelhantes:
P5 P6 P7 P8 ΡΕ1699455 121
Método Q R4 p 01 Q8 r3R-W° rWm=0'1 γ ^fr)p=o.i,2 s n=0,1,2 r4 P r2nh2 r3-^—^ A t-BuOaH. MeOH J n=0, 'R2 ^m=0,1 C=fc1,2 1,2 02 03 (Boc)zO Dl EA CH2CI2
i n=0,1,2 Boc " R2 R,5COOH HOBt R4 p «*b-f I N ' n: Boc" 'R2 R4 p r>m=o.i R3-W Vt =0,1,2 „ , Boc r2 PS-EDC Q6 OS Q4 J TFA 1,2 N. ' n=0.1.2 R2 07 Método Q, Passo 1 À temperatura ambiente, Q1 (R3=Me; R4=iBu) (1,00 g) e Q8 (n=l, p=2, m=l) (1,24 g) em diclorometano (30 mL) foram agitados durante 42 h. Esta mistura foi concentrada em vácuo para dar um óleo âmbar o qual foi purificado numa coluna de gel de silica (200 mL) eluida com acetato de etilo/hexano para dar Q2 (n=l, p=2, m=l, R3=Me; R4=iBu), um óleo incolor (1,59 g). Método Q, Passo 2 0 Composto Q3 (n=l, p=2, m=l, R2=H, R3=Me; R4=iBu) foi preparado a partir de Q2 (n=l, p=2, m=l, R3=Me; R4=iBu) usando um método semelhante ao método A Passo 3. 122 ΡΕ1699455 Método Q, Passo 3 0 Composto Q3 (n=l, p=2, m=l, R2=H, R3=Me; R4=iBu) (1,37 g) em diclorometano anidro (25 mL) foi tratado com dicarbonato de di-terc-butilo (0,68 g, 1,1 eq) e diisopro-piletilamina (0,66 mL, 1,1 eq) . A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 20 h antes de ter sido diluída com diclorometano e lavada com ácido clorídrico 1 N. A solução seca de diclorometano foi concentrada em vácuo para dar um filme incolor (1,32 g) o qual foi purificado numa coluna de gel de sílica (125 mL) eluída com hexano:acetato de etilo para dar o composto Q4 (n=l, p=2, m=l, R2=H, R3=Me; R4=i-Bu) na forma duma espuma branca (0,74 g). Método Q, Passo 4 O Composto Q4 (n=l, p=2, m=l, R2=H, R3=Me; R4=iBu) (0,540 g) em EtOH absoluto (20 mL) foi hidrogenado com Pd 10%/C (0,400 g) a 1 atm durante 2 h. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo para dar Q5 (n=l, p=2, m=l, R2=H, R3=Me; R4=1Bu) na forma dum óleo incolor (0,35 g). Método Q, Passo 5 0 Composto Q5 (n=l, p=2, m=l, R2: =H, R3=Me; R4=iBu) (0,012 g) e HOBt (0,005 g) dissolvidos em acetonitrilo (0,8 mL) e tetra-hidrofurano (0,25 mL) foi tratado com resina de EDC (0,080 g, 3 eq, 1,53 mmol/g) numa cavidade de placa de microtitulação seguido pela adição de uma solução 123 ΡΕ1699455 1 M de dicloroetano (40 pL, 1,25 eq) . Depois da cavidade ter sido tapada e agitada durante 18 h, a mistura foi filtrada e a resina lavada com acetonitrilo (0,5 mL) . A solução combinada foi tratada com resina de trisamina (0,050 g, 6 eq, 4,23 mmol/g) e resina de isocianato (0,067 g, 3 eq, 1,53 mmol/g) durante 18 h antes da solução ser filtrada e o solvente removido em vácuo para dar Q6 (n=l, p=2, m=l, R2=H, R3=Me; R4=iBu, R15=Me) . Método Q, Passo 6
Uma solução em diclorometano (1,0 mL) de Q6 (n=l, p=2, m=l, R2=H, R3=Me; R4=iBu, R16=Me) foi misturada com ácido trifluoroacético (1,0 mL) e a solução foi agitada durante 2 h antes de ter sido concentrada. Éter dietilico (0,5 mL) foi adicionado e em seguida concentrado em vácuo para dar um residuo, o qual foi purificado numa unidade LC Prep/MS para dar Q7 ( = 1, p=2, m=l, R2=H, R3=Me; R4=iBu,
Ris=Me) . NMR (CDCls) : δ 8, 38, br, 2H; δ 4,56, m, 1H; δ 3,79, m, 1H; δ 3,57, m, 2H; δ 2,99, m, 1H; δ 2,48, m, 1H; δ 2,04, s, 3H; δ 1, 95, m, 1H; δ 1,5-1,8, m, 5H; δ 1,5, s, 3H; 1,25, m, 2H; δ 0,95, m, 3H; δ 0,85, m, 3H. ES-LCMS (m/e) 309,17.
Os seguintes compostos foram preparados usando métodos semelhantes: ΡΕ1699455 124
ΡΕ1699455 125
ΡΕ1699455 126
ΡΕ1699455 127
ΡΕ1699455 128
ΡΕ1699455 129
130 ΡΕ1699455 N° Estrutura ΜΜ & Obs. N° Estrutura MM & Obs. 0 f__ \ y~-n 1005 ΝγΝΗ 389 390 0=VNH N—, 1108 449 450 n^nh 3% V-lC V ° v_/-\ NH n-^nh 1006 °=Cnh 390 391 h° Jr 1109 Ο }·ν\_5ν nh 451 452 q °Λ νλ 1007 ( ) 390 391 n^nh O o=\ N—\ 1110 ( ) 452 453 ( .NH N—^ o^NH r- 5 νά 1008 ( \ 390 391 N^NH 1111 JU* 452 453 Ch° N-. 1009 390 391 N^nh Ja 1112 O n-/4» 452 453 cr ΡΕ1699455 131
ΡΕ1699455 132
N° Estrutura MM m/e Obs.
N° Estrutura MM m/e Obs. Ο-t0 1016
VNH 392 393 // 1119 "3 460 461
o=< T --VNH 1017 -Ao-< «<£ 392 393 1120
460 461 o
"O 1018
Th
394 395 1121
462 463 o=<
NH
O
NH 1019
Kl
398 399 1122 462 463 0=<
NH
1020
398 399 1123
NH H
N^·o=< J1L
NH
r, N-^
462 463 ΡΕ1699455 133
ΡΕ1699455 134
ΡΕ1699455 135
136 ΡΕ1699455 N° Estrutura ΜΜ & Obs. N° Estrutura MM & Obs. - S νΛ 1036 '—Z 404 405 IWNH ^-^<3 /=/^ N-X 1139 ^-< NH 488 489 M o^Vnh r- N~\ 1037 / 404 405 N^NH 1140 M ,nh 490 491 M O^VNH Γ" Ch° 0 1038 \ 404 405 NH 1141 d^OYXr, ™ *» cvf 5 0 1039 ,N"fNH 404 405 o^VNH 1142 "Va Z 502 503 0 0 1040 f } ;n-^NH -404 405 V° -¾ o£o-> 1143 /Λ 502 503 v_/ V-NH Λ- O 1041 f~S 404 405 1144 <0 , 504 505 *0^ 137 ΡΕ1699455 N° Estrutura ΜΜ & Obs. N° Estrutura MM & Obs. O __ 1042 ^-O /VNH 40 9 410 Ά Ô 1145 O ; 504 505 O 1043 /N~~\ 410 411 N^NH /^Ό-λ νη 1146 o-y 504 505 Ο^Ο-Λ 1044 ^ 0f 0 411 -¾ 1147 ' ,f-N, 511 512 T J^NCX 1045 y. N-^nh 410 411 õ 1148 C3 ο=Λ^ 512 513 N—·. 1046 '—Z 412 413 N-^NH q.„ Q 1149 > 512 513 N^NH °<Ih Z0 N~\ 1047 ''Z 412 413 n^nh Zq. oZcx 1150 0=Gw 520 521 b3 ΡΕ1699455 138
ΡΕ1699455 139
ΡΕ1699455 140
ΡΕ1699455 141
ΡΕ1699455 142
ΡΕ1699455 143
Método R
r15nco R3A--f rNm=0,1 -r1S I n^P=0,1.2 m n=0,1,2 Boc" "r2 R2
Método R, Passo 1
Uma solução de R1 (n=l, p=2, m=l, R2=H, R3=Me; 144 ΡΕ1699455 R4=1Bu) (0,010 g) em acetonitrilo (0,85 mL) e dicloroetano (0,15 mL) foi colocada numa cavidade de placa de microtitulação seguida pela adição de 0,12 mL de solução 0,5 M de isocianato de fenilo em dicloroetano. A cavidade foi vedada e a placa agitada durante 20 h antes da mistura ser filtrada e o sólido lavado com acetonitrilo (0,5 mL). A solução combinada foi tratada com resina de trisamina (0,050 g, 6 eq, 4,23 mmol/g) e resina de isocianato (0,067 g, 3 eq, 1,53 mmol/g) e a mistura foi agitada durante 18 h. A mistura foi filtrada e a solução foi evaporada para dar R2 (n=l, p=2, m=l, R2=H, R3=Me; R4=1Bu e R15=Ph) . Método R, Passo 2
Um procedimento semelhante ao Método Q, Passo 6 foi usado para a transformação de R2 (n=l, p=2, m=l, R2=H, R3=Me; R4=iBu e R15=Ph) em R3 (n=l, p=2, m=l, R2=H, R3=Me; R4=iBu e R15=Ph) .
Os seguintes compostos foram preparados usando métodos semelhantes:
N
Estrutura
Estrutura
1176 NH,
309 310 1215
419 420 ΡΕ1699455 145
146 ΡΕ1699455
N° Estrutura ΜΜ & Obs. N° Estrutura MM & Obs. / „ ,NH 1185 ^ \ 365 366 N^NH °^<r\ 1224 °=< 'NH 431 432 1186 H n-/nh 365 366 ^Yo % 1225 V, ,NH 431 432 Ν·ν^ °<Ih 1187 /~^η ,N~fNH 365 366 °KJ>H O α 1226 '‘γ*81 433 434 ί HN |_> 1188 >-N HN , 367 368 • 1227 <T\ H 1S*NH 435 436 O ^ Ο'-Ν^Ο'λ NH 1189 H 377 378 Ò' 1228 \h J 441 442 u 1190 » (j-H. HN 381 382 J^nh 1229 C^>T 441 442 A 0-NVCK 1191 H 385 386 NH 1230 0J^f 441 442 A ΡΕ1699455 147
Nc
Estrutura
MM m/e Obs.
Nc
Estrutura
MM m/e Obs. 1192
NH
391 392 1231 *lí v· «π o=<f 445 446 \ P N-^ H 'N. 1193
Q
,NH
393 394 1232 0^-Ο-λ
Ύ NH nh 44 9 4 50
1194 TM
395 396 1233 /TV-n NH °=< NH. 453 454
NH °=< 1195
Kl
399 400 1234 453 454
NH 0=Sq %n' 1196 vy 0=2 x
399 400 1235 ,Νγ* 453 454 1197 oXck 399 400 1236
KM n^>nh 453 454 1198
Ò-iHX 399 400 1237 ’ η=/Χ .nh 453 454
Λ \uN 1199 " H 'X nynh 399 400 < NH 1238 "5« hn h J 455 456 1200 b-lKj
401 402
1239 o 455 456 KN K-Ο1° ΡΕ1699455 148
ΡΕ1699455 149
Nc
Estrutura
MM m/e Obs.
Nc
Estrutura
MM m/e Obs. \
O NH 1209
M
415 416 1248
NH
477 47E 1210 cAKx <κ“ΐ nh 415 416
1249
487 4 í 1211 ΛΌλ
\^NH ,nh 415 416 1250
487 4 í ' ^ j?—N 1212 415 o=< τ 416 1251
f-Vf F 487 488 1213 f y~*r\ 418 1252
^7>η Ολ o=< L
NH
491 492 ap 1214 0-/0-,W H ^ Νγ1
419 420 ΡΕ1699455 150
Método S
**» P , >m=0,1 "υΛ B0C'N'R2 ^ S3 ,15 r4 o R^-f m n=0,1,2 Boc' NR2 S1 Método S, Passo 1
Uma solução de SI (n=l, p=2, m=l, R2=H, R3=Me; R4=iBu) (0,010 g) em acetonitrilo (0,85 mL) e dicloroetano (0,15 mL) foi colocada numa placa de microtitulação seguido pela adição de resina DIPEA-MP (0,030 g, 4 eq) e cloreto de polissulfonilo em dioxano (1 M; 45 yL, 0,045 mmol. A cavidade foi tapada e agitada durante 18 h antes de ter sido filtrada e o residuo foi lavado com acetonitrilo (0,5 mL) . A solução combinada foi tratada com resina de trisamina (0, 040 g, 6 eq, 4,23 mmol/g) e resina de isocianato (0,060 g, 3 eq, 1,53 mmol/g) e agitada durante 18 h antes da mistura ser filtrada e o solvente removido para dar S2 (n=l, p=2, m=l, R2=H, R3=Me; R4=iBu e R15=Ph) . Método S, Passo 2
Um procedimento semelhante ao Método Q, Passo 6, foi usado para a transformação de S2 em S3 (n=l, p=2, m=l, R2=H, R3=Me; R^Bu e R15=Ph) .
Os seguintes compostos foram preparados usando métodos semelhantes: 151 ΡΕ1699455 N° Estrutura ΜΜ & Obs. N° Estrutura MM & Obs. p 1253 / 344 345 N^NH 7q ofo-x m 1293 ΝγΝΗ 448 449 r °>q 1254 N^nm 344 345 09¾ 1294 α\==/ “V" 454 455 °=Cnh 4*0 9 1255 \ 358 359 N^NH 7% op o=?'r/~A 1295 ο 456 457 n^-nh <yV\ 1256 V'~yiwNH 358 359 "q 1296 °=,?'Ν^~Λ 456 457 0 mu n~^nh 0~s <?'NH °\ 1257 \ 360 361 o=<VNH Λ &rv 1297 α-O ,n-^NH 458 459 > N—v Q .H 1258 N-f 372 373 O^NH^ „H 1298 i) =/NT 458 459 / / 0=VNH a Ά_/ ΡΕ1699455 152
ΡΕ1699455 153
ΡΕ1699455 154
Nc
Estrutura
MM m/e Obs.
Nc
Estrutura
MM m/e Obs.
1273 f-Q V
NH
424 425
°A"Cs * 1313 O 474 475 °^-NH
NH 1274 (.) N-^nh 424 425 f' 0=VNH F 1314 {A-a N^nh 474 475 ^ °^€Th 1275 f\-^N 431 432 o y-*ry. 1315 a-AA ΝγΝΗ 474 475 r~/ 0=vnh a Λ_> NH NH
1276 G
432 433 1316 °-0 N~^'
474 475
O -S'° N- 1277 434 435 1317
.NH O ^ 476 477 1278
°*»TYÔ vA
NH 434 435 1318 W-,
a
NH
480 481
p O-cL
Ah 1279 O-LJ ,Νγ^ 436 437 / 0=\ .n. 1319
°"Ι-ν"λ V~'n-^nh
482 483 1280 0¾¾
NH
436 437 1320 O oG1* Br
NH
484 485 ΡΕ1699455 155
ΡΕ1699455 156
Método T
d16 q15 Y o R4 m=0,1
r4 fiR3jH rQ m=0,1 R’5 _ , n=0,1,2 Boc r2 R" P=0.1.2„ , n=0,1,2 BOC R2 T2 T3 Método T, Passo 1 A uma cavidade de placa de microtitulação contendo 1 mL de solução de TI (n=l, p=2, m=l, R2=H, R3=Me; R4=iBu) em DCM (0,010 g) e R15C(0)R16 (5 eq, R15=H, Rls=Ph) foi adicionado tetra-hidretocianoborato de sódio em dicloroetano (14,3 mg/mL, 2 eq) . A cavidade foi tapada e agitada durante 20 h antes de resina MP-TsOH (100 mg, 1,29 mmol/g) ter sido adicionada à cavidade seguido pela adição de resina MP-TsOH (50 mg) após 2 h. Após a mistura ter sido agitada durante mais 1 h, a mistura foi filtrada e a resina lavada com dicloroetano (1 mL) (3X), em seguida 157 ΡΕ1699455
MeOH (1 mL) (2X) . A resina foi tratada com amónia 7 N em MeOH (1 mL) durante 30 min (2X) seguido por filtração e evaporação do solvente para dar T2 (n=l, p=2, m=l, R2=H, R3=Me; R4=iBu e R15=Ph e R16=H) . Método T, Passo 2
Um procedimento semelhante ao Método Q, Passo 6 foi usado para a transformação de T2 (n=l, p=2, m=l, R2=H, R3=Me; R4=iBu e R15=Ph e R16=H) em T3 (n=l, p=2, m=l, R2=H, R3=Me; R4=iBu e R15=Ph e R1S=H) .
Os seguintes compostos foram preparados usando métodos semelhantes: N° Estrutura MM ™/e Obs. N° Estrutura MM ™/e Obs. 1333 ,N-T^ 34 8 34 9 1339 O 384 385 °-ck NH 1334 350 351 1340 384 385 1335 350 351 r°v 1341 400 401 ^ mV*1 1336 356 357 "VNH Ο-ΓΟλ nh 1342 /-¾ η=/Ύ 446 447 \ y Y-nh 158 ΡΕ1699455
U1 R2,B{ÔM)2 Pd{dppf)CI2 toiueno, H3.0 Br K2C03 micro-ondas
Num frasco de micro-ondas foi carregado UI (R2=H; r3=í_BU/ R4=Me) (0,025 g) em tolueno (4 mL) , carbonato de potássio (0,035 g), Pd(dppf)Cl2 (0,020 g) , água (0,02 mL) e R21B (OH) 2 (R21=m-metoxifenilo) (3 eq) . O frasco foi colocado num micro-ondas durante 10 min a 150°C. A mistura de reação foi diluída com diclorometano e extraída com 2,5N NaOH 2,5 N. A solução seca (MgS04) de diclorometano foi concentrada em vácuo para dar um resíduo castanho o qual foi purificado via um sistema RP LC Prep-MS para dar o produto U2 (R2= H; R3=iBu: R4=Me; R21=m-metoxifenilo) .
Os seguintes compostos foram preparados usando métodos semelhantes: ΡΕ1699455 159
ΡΕ1699455 160
161 ΡΕ1699455 N° Estrutura ΜΜ & Obs. N° Estrutura MM & Obs. JjtH J~\ 1357 335 336 9^o 1394 379 380 NH 1358 -N^NH JT^S 335 336 r\ 1395 nh 379 380 \ ,NH N—^ O^yNH 1359 A-^v f-\ 337 338 0 x NH X HN Ν'" 1396 380 381 ^-N H m 1360 Vq 343 344 ^ OH, NH X HN Ν'" 1397 381 382 \ NH M p f 1361 0 JV-NH TAf 347 348 NH X HN r 1398 383 384 O \ NH N—^ O^A^NH 1362 /\ 347 348 a NH X HN N" 1399 384 385 ¥ A " O \ ,NH oK.NH α 1363 /\ / 347 348 Q NH A HN nr 1400 385 386 ΡΕ1699455 162
ΡΕ1699455 163
164 ΡΕ1699455
Boc^ N H
V1
V2 1) TFA 2) CSCI2
1 V4 Método V, Passo 1
0 Composto VI (R3=R4=Me) (14,76 mmol) , EDCI (14,76 mmol), HOAt (14,76 mmol) e DIEA (14,76 mmol) foram misturados com 36 mL de DCM. Esta mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 15 min antes de 3-clorobenzil--amina ser adicionada. Após a solução de reação ser agitada à temperatura ambiente durante a noite, foi lavada com carbonato de sódio (3X), água, HC1 1 N (4X), e bicarbonato de sódio aq° e secos sobre sulfato de sódio anidro. 0 solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado em coluna flash para dar o produto amida V2 (R1=3-clorobenzilo; R3=R4=Me) . 165 ΡΕ1699455 Método V, Passo 2 0 Composto V2 (R1=3-clorobenzilo; R3=R4=Me) (8,33 mmol) foi dissolvido em 35 mL de DCM anidro, e arrefecida até 0-5°C. Tiofosgénio (9,16 mmol) em 10 mL de DCM foi adicionado gota a gota sob N2 seguido pela adição de DIEA (11,96 mmol). A solução foi agitada em banho de gelo durante 0,5 h antes da mistura de reação ser lavada com bicarbonato de sódio saturado (3X), água salgada, e seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado e o resíduo purificado em coluna flash usando acetato de etilo/hexano para dar a tio-hidantoína V3 (R1=3-clorobenzilo; R3=R4=Me) . Método V, Passo 3 A tio-hidantoína V3 (R1=3-clorobenzilo; R3=R4=Me) foi tratada com hidroperóxido de t-butilo e hidróxido de amónio em MeOH à temperatura ambiente durante 48 h para dar o composto V4 (R1=3-clorobenzilo; R2=H; R3=R4=Me) .
Os seguintes compostos foram preparados usando um método semelhante.
ΡΕ1699455 166
Método W
0 Composto W1 obtido usando o Método A (n=l, R2=m-Cl-Bn, R3=Me) foi hidrolisado a W2 (n=l, R2=m-Cl-Bn, R3=Me) usando dois equivalentes de LiOH em MeOH.
Os seguintes compostos foram sintetizados de uma maneira semelhante:
167 ΡΕ1699455
HN^N'ZRiK R4 O NH2
nn n R4 C Método X Ν'”ηΝΆ r17jji , N'r Ht4 N'Z R16
MN N R4 O
X4 X1 X2 X3 (No esquema, -Z-NH-C (0)-N (R16) (R17) - é equivalente a R substituído por R , ou R substituído por alquil-R , em que R21 e R22 são -NH-C (0)-N (R16) (R17) e R15 é H, e em que Z é alquileno-arileneno, alquileno-arileno-alquileno, alquileno-heteroarileno, alquileno-heteroarileno-alquileno, alquileno-cicloalquileno, alquileno-cicloalquileno-alquileno, alquileno-heterocicloalquileno, alquileno-heterociclo-alquileno-alquileno, arileno, heteroarileno, cicloalquileno ou heterocicloalquileno facultativamente substituído) Método X, Stepl A uma mistura da amina XI obtida usando o Método L (R3=Me; R4=i-Bu; Z=para~ (CH2) C6H4 (CH2) -) (10 mg) em DCM e
NaHC03 sat° (1:1 por volume) foi adicionado trifosgénio (0,33 eq) à temperatura ambiente. A solução foi vigorosamente agitada durante 40 minutes antes da camada orgânica 168 ΡΕ1699455 A solução X2 (R3=Me; ser separada e seca sobre Na2S04 anidro, orgânica foi evaporada para dar o composto R4=i-Bu; Z =para- (CH2) 06Η4 (CH2) -) . Método X, Step 2 0 Composto X3 (R15=H; R16=ciclopropilmetilo ; R3=Me; R4=iBu; Z=para- (CH2) C6H4 (CH2)-) foi preparado a partir de X2 (R3=Me; R4=i-Bu; Z=para- (CH2) C6H4 (CH2)-) usando um método semelhante ao Método M, Passo 1. Método X, Step3 0 Composto X4 (R16=H; R17=ciclopropilmetilo; R2=H; R3=Me; R4=iBu; Z=para- (CH2) CeH4 (CH2)-) foi preparado a partir de X3 (R16=H; R17=ciclopropilmetilo; R2=H; R3=Me; R4=iBu; Z=para-(CH2) C6H4 (CH2)-) usando um método semelhante ao Método A Passo 3. NMR (CD30D) δ 7,25, s, 4H; δ 4,8, m, 2H; δ 4,25, s, 2H; δ 2,9, m, 2H; δ 1,68, m, 2H; δ 1,44, m, 1H; δ 1,36, s, 3H; δ 0,9, m, 1H; δ 0,82, m, 3H; δ 0,66, m, 3H; δ 0,4, m, 2H; δ 0,12, m, 2H. ES-LCMS (m/e) 38 6, 1.
Os seguintes compostos foram preparados usando um método semelhante. N° Estrutura
MM 518 519 m/e Obs. ΡΕ1699455 169
ΡΕ1699455 170
ΡΕ1699455 171
Método Υ q4 O 'HA ,NH2 1 N-Z + HOV H NH Boc (D PS-EDC HOBT p4 O O HN-^ NH2 S õ «-N s (2) TFA (2) ^)'°OH NH4OH/MeOH Y1 Y2 Y3 ,3 R4/?0=< J-R23 VwN^° HN-Y Y4
H R23 (No esquema, H R23 O=<NfR23 N-V Z 0 é equivalente a R1 substituído por R21, ou R1 substituído por alquil-R22, em que R21 e R22 são -N (R15)-C (0)-N (R16) (R17) e R15 e R16 formam um anel conforme definido acima, e em que Z é alquileno-arileneno, alquileno-arileno-alquileno, alqui-leno-heteroarileno, alquileno-heteroarileno-alquileno, al-quileno-cicloalquileno, alquileno-cicloalquileno-alquileno, alquileno-heterocicloalquileno, alquileno-heterocicloalqui-leno-alquileno, arileno, heteroarileno, cicloalquileno ou heterocicloalquileno facultativamente substituído) Método Y, Passo 1: A mistura de reação do composto Y1 obtido a partir do Método L (R3=Me; R4=iBu; Z=para- (CH2) CsH4 (CH2)-) (0,1639 mmol), Y2 (R23=H; R23=Pr) (0,1967 mmol) , resina de PS-EDC (0,4917 mmol) e HOBT (0,2459 mmol) em 3,5 mL de 172 ΡΕ1699455 mistura de THF, MeCN e DMF (1:1:0,3) foi agitada durante a noite à temperatura ambiente antes de 6 eq de resina de PS--trisamina 3 eq de resina de PS-isocianato serem adicionados. Após 6 h, a mistura de reação foi filtrada e a resina foi lavada com THF, DCM e MeOH. O filtrado combinado foi evaporado e o cru foi tratado com TFA 40% em DCM durante 4 0 min antes do solvente ser evaporado e o residuo purificado no sistema RP HPLC para dar o produto Y3 (R3=Me; R4=iBu; Z=para- (CH2) C6H4 (CH2)-, R23=H; R23=Pr) . Método Y, Passo 2 A solução de reação de Y3 (R3=Me; R4=iBu; Z =para-- (CH2) C6H4 (CH2)-, R23=H; R23=Pr) (0, 030 mmol) , carbonildi-imi-dazole (0,032 mmol), e DIEA (0,09 mmol) em 0,5 mL de DCM foi agitada durante o fim de semana à temperatura ambiente. O cru foi em seguida purificado em coluna de inversão de fases para dar o produto tio-hidantoina que foi convertido em Y4 (R2=H; R3=Me; R4=iBu; Z=para- (CH2) C6H4 (CH2)-, R23=H; R23=Pr) .
Os seguintes compostos foram preparados usando um método semelhante.
ΡΕ1699455 173
Método Z sA HN N*Hb 21
NMj Z
Resina . Phojtíme
P S ηνΆ A i ° HN N HN R’7
-R 16
R Z2 SA HN N R4 0 Z3 HN' -i -R16 »17 HN ' N'^ R” R-^ R4 % Z4 (No esquema, -Z-NH-C (0)-N (Rlb) (R17) - é equivalente a R1 substituído por R21, ou R1 substituído por alquil-R22, em que R21 e R22 são -N (R15) -C (0) -N (R16) (R17) e R15 é H, e em que Z é alquileno-arileneno, alquileno-arileno-alquileno, alquileno-heteroarileno, alquileno-heteroarileno-alquileno, alquileno-cicloalquileno, alquileno-cicloalquileno-alquileno, alquileno-heterocicloalquileno, alquileno-heterociclo-alquileno-alquileno, arileno, heteroarileno, cicloalquileno ou heterocicloalquileno facultativamente substituído) Método Z, Passo 1 À solução da resina Phoxime™ (1,23 mmol/g) em DCM foi adicionada a amina Z1 obtida pelo Método L (R3=Me; R4=iBu; Z=para-(CH2) C6H4 (CH2)-) (2 eq) . A mistura foi agitada durante a noite antes da resina ser filtrada e 174 ΡΕ1699455 lavada com DCM, MeOH, THF (3 ciclos), em seguida DCM (x2), seca em vácuo para se obter a resina Z2 (R3=Me; R4=iBu; Z =para- (CH2) C6H4 (CH2) -) . Método Z, Passo 2 À resina Z2 (R3=Me; R4=iBu; Z=para- (CH2) ΟεΗ4 (CH2)-) , inchada em DCM, em tolueno foi adicionada N-metilbenzil--amina (4 eq). A mistura foi aquecida a 80-90°C durante a noite antes da resina MP-TSOH (1,3 mmol/g, 12 eq) ter sido adicionada. A mistura foi agitada durante 1,5 h, a solução foi filtrada e a resina lavada com DCM e MeOH. A solução orgânica combinada foi concentrada em vácuo para se obter Z3 (R3=Me; R4=iBu; Z=para- (CH2) C6H4 (CH2) -; Rls=Me; R17=Bn) . Método Z, Passo 3 0 Composto Z4 (R3=Me; R4=iBu; Z=para- (CH2) -C6H4(CH2)-; R16=Me; R17=Bn) foi gerado a partir de Z3 (R3=Me; R4=iBu; Z=para-(CH2) C6H4 (CH2) -; R16=Me; R17=Bn) usando um método semelhante ao Método A Passo 3.
Os seguintes compostos foram preparados usando um método semelhante.
ΡΕ1699455 175
ΡΕ1699455 176
177 ΡΕ1699455
Cl
AA3 8,11-Dicloro-6,ll-di-hidro-5H-benzo[5,6]ciclo--hepta[1,2-b]piridina (AA2) (18 mg) foi posto a reagir com AA1, obtido com o Método Q, e di-isopropiletilamina (14 pL) em acetonitrilo (2,5 mL) . A mistura resultante foi aquecida a 65 °C durante 18 h. A mistura de reação foi colocada numa placa de gel de silica preparativa e eluida com hexano:acetato de etilo 3:1 para dar o produto desejado o qual foi tratado com TFA 40%. A evaporação do solvente seguido por purificação produziu o Composto ΑΆ3.
178 ΡΕ1699455
Os seguintes compostos foram preparados usando um método semelhante.
Método AB V4 o AB1
1.(RH+)-tBuSONH2, R3 r4 O-- h,nX-A
Rt R3J SCN' -^OCH3 AB3 2. CH3C02CH3i LDA, 2 Cm(Oi-Pr)3, THF 3. HCI, MeOH AB2 CSCI2 och3-► NaHC03, CH2CI2
Método AB, Passo 1 A uma solução de (R)-(+)-2-metil-2-propanossul-fonamida (1,0 g, 8,3 mmol, 1 eq) e ABI (R3=Ph, R4=n-Bu) (3 mL, 9,1 mmol, 1,1 eq) em THF anidro (30 mL) à temperatura ambiente foi adicionado Ti(OEt)4 (7 mL, 17 mmol, 2 eq) . A mistura foi aquecida a 70 °C durante 24 h. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura foi vertida em 30 mL de água salgada sob agitação vigorosa. A suspensão resultante foi filtrada através duma almofada de Celite e o sólido foi lavado com EtOAc (2x20 mL). O filtrado foi lavado com água salgada (30 mL), seco (Na2SC>4) e concentrado em vácuo. O residuo foi cromatografado sobre silica eluindo com hexano/Et20 (5:1) para dar 1,9 g (85%) de (R)-2-metil-N-(1-fenilpentilideno)-propano-2-sulfinamida. 1HNMR (CDC13, 300 MHz): δ 7,91 (m, 2H) , 7,52-7,37 (m, 3H) , 3,27 (m, 1H) , 3,15 (m, 1H) , 1,73- 179 ΡΕ1699455 1, 61 (m, 2H) , 1,47-1,38 (m, 2H) , 1,31 (s, 9H) , 0, 95 (m, 3H) . MS (ESI): MH+=265, 9, HPLC tR = 7,24, 7,58 min (£/2=5,5:1) .
A uma solução de acetato de metilo (0,6 mL, 6,9 mmol, 2 eq) em THF (5 mL) , LDA (2 M em heptano/THF, 3,4 mL, 6,9 mmol, 2 eq) foi adicionado gota a gota via uma seringa a -78 °C. Após agitação a -78 °C durante 30 min, uma solução de CITi(0i-Pr)3 (1,8 mL, 7,6 mmol, 2,2 eq) em THF (5 mL) foi adicionada gota a gota. Após agitação durante outros 30 min, uma solução de (R)-2-metil-N-(1--fenilpentilideno)propano-2-sulfinamida (0,9 g, 3,4 mmol, 1 eq) em THF (2 mL) foi adicionada gota a gota via uma seringa. A mistura foi agitada a -78 °C durante 3 h e a TLC não mostrou material de partida restante. Uma solução aquosa saturada de NH4C1 (10 eq) foi adicionada e a suspensão foi aquecida até à temperatura ambiente. A mistura foi diluída com H20 (50 mL) e agitada durante 10 min. A mistura foi em seguida repartida entre H20 (50 mL) e EtOAc (50 mL) . A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraida com EtOAc (3x50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água salgada, secas (MgS04) e concentradas para darem 1,1 g dum óleo castanho. A cromatografia sobre gel de sílica usando EtOAc 50%/hexanos como eluente deu 0,8 g (76%) de 3 —((R)—2 — -metilpropan-2-ilsulfinamido)-3-fenil-heptanoato na forma dum óleo amarelo. 1HNMR (CDC13, 300 MHz) : δ 7,15-7,07 (m, 5H) , 3,35 (s, 1H) , 3,19 (dd, J=16, 5,6Hz, 1H) , 3,01 (dd, J=15, 8, 5,5Hz, 1H), 2,07 (m, 2H) , 1,71 (m, 2H) , 1,35-1,26 180 ΡΕ1699455 (m, 4H) , 1,17 (s, 9H) , 0,89 (m, 3H) . MS (ESI): MH+=339, 9, HPLC tR=7,50, 7,6 min (E/Z=l,5:l). A uma solução de 3-((R)-2-metilpropan-2-ilsul-finamido)-3-fenil-heptanoato de metilo (0,4 g, 1,1 mmol) em 12 mL de MeOH foram adicionados 16 mL de HC1 4 N/dioxano. Após agitação durante 30 min, os voláteis foram removidos em vácuo. O residuo foi redissolvido em MeOH (6 mL) , agitado durante 5 min e evaporado de novo para produzir 0,30 g (97%) de AB2 (R3=Ph, R4=n-Bu) na forma dum sólido amarelo. 4HNMR (CDC13, 300 MHz) : δ 9,01 (br s, 2H) , 7,37- 7,12 (m, 5H) , 3,64 (m, 1H) , 3,54 (s, 3H) , 3,31 (m, 1H) , 2,09 (m, 2H) , 1,8 (m, 2H) , 1,1 (m, 4H) , 1,07 (s, 9H) , 0,7 (m, 3H). MS(ESI): MH+=235,9, HPLC tR=4,72 min. Método AB, Passo 2 O tratamento do Composto AB2 (R3=Ph, R4=n-butilo) com tiofosgénio em CH2CI2 na presença de NaHC03 aquoso a 0 °C gera o isotiocianato AB3 (R3=Ph, R4=n-butilo) o qual foi convertido no produto final usando um método semelhante ao Método A Passo 2 e ao Método A Passo 3 para dar 0 produto AB5 (R3=Ph, R4: =n-butil, R1=Me). 1HNMR (CDCI3, 300 MHz): δ 10,4 (br s, 1H) , 7,25-7,11 (m, 5H) , 3,23 (dd, J=16, 5,6 Hz, 1H), 3, 03 (s, 3H) , 2,8 (dd, J =15,8, 5,5 Hz, 1H), 2,49 (s, 1H), 1, 78 (m, 2H) , 1,1-1,0 (m, 4H) , 0,99 (m, 3H). MS(ESI): MH+=260,2, HPLC tR=5,09 min.
Os seguintes compostos foram sintetizados usando 181 ΡΕ1699455 métodos semelhantes:
ΡΕ1699455 182
Método AC
R1 NH
R3 R4 AC3 A síntese foi adaptada a partir de um procedimento por R. Hull et al.r J. Chem. Soc., (1963) 6028-6033. Por conseguinte, a uma solução de AC2 (R1=benzilo) (0,72 g, 5,9 mmol) em ACl (R4=Me, R3=Me) (1,4 mL) foi adicionada uma solução aquosa 50% de cianamida (0,31 mL, 8,0 mmol). A reação foi aquecida com agitação em refluxo (-40 °C) durante 0,5 h, em seguida arrefecida até 25 °C e agitada durante um adicional de 16 h. Os voláteis foram removidos em vácuo e o resíduo foi repartido entre éter e H20. A camada orgânica foi seca sobre Na2S04, filtrada e os voláteis foram removidos em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna usando CH3OH 5-10%/CH2C12 como eluente seguido por HPLC preparativa de inversão de fases para dar 0,15 g (8,0%) de AC3 (R1=benzilo, R4=Me e R3=Me) na forma dum sólido branco. 1H-NMR (CH3OH, 300 MHz) : δ 7,35-7,33 (m, 5H), 4,71 (s, 2H), 1,46 (s, 6H) ; 13C-NMR (CDC13, 75 MHz) δ 157,8, 135, 6, 129, 1, 128,5, 127, 9, 104,2, 59, 6, 28,8. MS (ESI) m/e 206, 1 (M+H) + .
N
Estrutura
201
205 206 183 ΡΕ1699455
Método AD nh2 — NCS r4"^r3 1. NBS, CCI4, hv yf \ /NH 2. CH3NHOH, Et3N, THF °χΝΗ R^R3 VH R4 R3 ADI AD2 AD3 AD4 Método AD, Passo 1: AD2 (R3=Ph, R4=t-butilo) foi preparado a partir de ADI usando um método semelhante ao Método AB, Passo 2. Método AD, Passo 2 A sintese foi adaptada a partir de um procedimento por A. Q. Hussein, et al., Chem. Ber., 112 (1979) 1948-1955. Deste modo, a uma mistura de AD2 (R3=Ph, R4=terc-butilo) (0,56 g, 2,7 mmol) e aparas em ebulição em CCI4 (25 mL) foi adicionada IV-bromossuccinimida (0,49 g, 2,7 mmol) . A mistura foi irradiada com a fonte de luz de 200 watt durante 1 h. A reação foi arrefecida, o sólido separado por filtração e os voláteis foram removidos em vácuo. A cromatografia sobre gel de silica eluindo com EtOAc 5%/hexano deu 0,57 g (73%) de 1-(1-bromo-l-isotio-cianato-2,2-dimetilpropilo)benzeno na forma dum pó bege. 4H-NMR (CDCI3, 300 MHz) : δ 7,63-7,61 (m, 2H) , 7,37-7,26 (m, 3H) , 1,17 (s, 9H) ; 13C-NMR (CDC13, 75 MHz): δ 139, 1, 129, 0, 128, 9, 128, 6, 127,5, 91,2, 45, 6, 26, 6. MS (ESI) m/e 284,9 (M+H)+. A uma solução de 1-(l-bromo-l-isotiocianato-2,2--dimetilpropilo)benzeno (0,13 g, 0,47 mmol) e sal hidroclo- 184 ΡΕ1699455 reto de N-metil-hidroxilamina (0, 047 g, 0,57 mmol) em THF (3 mL) foi adicionada trietilamina (0,18 mL, 1,32 mmol). A mistura foi agitada a 25 °C durante 16 h, filtrada e os voláteis foram removidos em vácuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna usando CH3OH/CH2CI2 como eluente para dar 0,050 g (42%) de AD3 (R3=Ph, R4=terc-butilo) na forma dum sólido vitreo. 1H-NMR (CDC13, 300 MHz) : δ 7,35- 7,26 (m, 5H) , 3,38 (s, 3H) , 1,0 (s, 9H) ; MS (ESI) m/e 251,1 (M+H)+. Método AD, Passo 2 A uma solução de AD3 (R3=Ph, R4=terc-butilo) (0,065 g, 0,26 mmol) em CH3OH (5 mL) a 0 °C foi adicionada uma solução de amónia aquosa (2 mL) seguida por uma solução aquosa 70% de hidroperóxido de t-butilo (2 mL). A reação foi deixada aquecer até 25 °C e agitada durante 16 h. Os voláteis foram removidos e o resíduo foi purificado por HPLC de inversão de fases para dar 2,0 mg (2,2%) de AD4 (R3=Ph, R4=terc-butilo) na forma dum óleo incolor. 4H-NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,47-7,43 (m, 2H) , 7,39-7,35 (m, 3H) , 3,23 (s, 3H), 1,0 (s, 9H); MS (ESI) m/e 234,2 (M+H)+.
Os seguintes compostos foram sintetizados usando métodos semelhantes: 185 ΡΕ1699455
Método ΆΕ nt-4s OH s r1 ff TBS-CI r 'ν'Λ,.. Imidazole r3 otbs ( NBoc 1) tBUOOH RnN"^ NHVMeOH L· /NH υπ2ο 2,6-lutidine DCM NBOC V* «ν'! H OTf 2) TFA/DCM O' ^ 3) boc2o r oh H2 AE2 AE3 AE4 1DIEA/THF . NH «\A | NH °3LA R3 o-n15 NBoc *\A , 1IR,5OH/HBF4 J Λ 2)TFA/OCM R AE5 AE5 Método AE, Passo 1 TBDMS-C1 (5,3 g, 35,19 mmol) e imidazole (2,4 g, 35,19 mmol) foram adicionados a uma suspensão de H2 (R1=Me, R3=ciclo-hexilmetilo) (8,2 g, 31,99 mmol) em 220 mL de DCM. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi diluído com 1200 mL de EtOAc. A fase orgânica foi lavada com NaHC03 saturado 3X e água salgada 3X, e seca sobre Na2S04 anidro para dar 12 g de AE2 (R1=Me, R3=ciclo- 186 ΡΕ1699455 -hexilmetilo), o qual foi usado para o passo seguinte sem purificação adicional. Método AE, Passo 2 AE2 (R1=Me, R3=ciclo-hexilmetilo; 12 gramas cru) foi convertido a imino-hidantoína usando condições semelhantes ao Método A Passo 3, a qual foi subsequentemente tratada com TFA 75% em DCM à temperatura ambiente durante 24 h. 0 solvente foi evaporado em vácuo para dar 13,6 g de um produto que foi posto a reagir com Boc anidrido para dar 5,8 g de AE3 (R1=Me, R3=ciclo-hexil-metilo) após purificação em coluna. Método AE, Passo 3 AE4 (R1=Me, R3=ciclo-hexilmetilo) (8,2 g) foi obtido de AE3 (5, 8g) de acordo com o Passo 4 do Método H. Método AE, Passo 4 A uma solução de AE4 (R1=Me, R3=ciclo-hexil-metilo) ((3,95 g, 8,38 mmol) em THF anidro (98 mL) foi adicionado di-isopropiletilamina (7 mL, 40 mmol). A reação foi agitada sob N2 (gás) à temperatura ambiente. Após 5,5 h, a reação foi concentrada e o material cru foi purificado via cromatografia flash eluindo com um gradiente de 0 to 75% de acetato de etilo em hexano para produzir AE5 (R1=Me, R3=ciclo-hexilmetilo) (2,48 g, 92%). Método AE, Passo 4 187 ΡΕ1699455 A uma solução de R15OH (R15=ciclobutilo) (10 yL) e HBF4 (1 eq) em cloreto de metileno anidro (0,5 mL) foi adicionada uma solução de AE5 (R1=Me, R3=ciclo-hexilmetilo) (20 m g, 0,062 mmol) em cloreto de metileno (0,5 mL) . A reação foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. Ácido trifluoroacético (1 mL) foi adicionado à mistura de reação e a solução foi agitada durante 1 h à temperatura ambiente. A reação foi concentrada e o material cru foi purificado via HPLC preparativa de inversão de fases/MS eluindo com um gradiente de 7 min de 5 a 95% de CH3CN em H20 com ácido fórmico 0,1% para produzir AE5 (R1=Me, R3=ciclo-hexilmetilo, R15=ciclobutilo).
Os seguintes compostos foram sintetizados usando um método semelhante:
ΡΕ1699455
N° Estrutura MM HN / N m/e Obs.
N° Estrutura MM m/e Obs. 208 ΗΝ_>θ o
295 296 229 σ
HN / T“N HN
335 336
HN /^-N
HN / )-N 209 HN^>o
295 296 230
O HN^O O-
335 336 210 HN / NHN^o O- /~Λ
295 296 231 NH À ~N NHq
O
335 336 211 ΗΝ^Λο
HN / ^-N
305 306 232 HN / Nην^^Λό O-
335 336 212
307 30 E 233 NH'Qhn^n'
O
337 338 213 HN / ^-N HN^Oc^°-
307 30 E 234
HO
O HN / N HN.
337 338 214
H HN / ““ N HN^ V O O-
309 310 235
HN /y-NHN^>o Ον
349 350
HN / °“ N 215 HN. Λθ
309 310 236
349 350 ΡΕ1699455 189
ΡΕ1699455 190
Método AF < NBoc λήΛ 1 ,NH 1) ArOH/tBuOK NH r'nA I,NH THF R3 1 OTf 2) 50%TFA/DCM ΛΕ4 AF4 A uma solução de tBuOK (9,5 mg, 0, 0848 mmol) em 0,5 mL de THF anidro foi adicionado ArOH (Ar=m-clorofenilo) (13 yL, 0,1273 mmol) em 0,5 mL de THF anidro seguido pela adição de AE4 (R1=Me, R3=ciclo-hexilmetilo) (20 mg, 0,0424 mmol) em 0,5 mL de THF anidro. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 dias antes de ter sido diluida com 1 mL de MeCN, tratado com 100 mg de 191 ΡΕ1699455 resina MP-TsOH e 100 mg de resina Amberlyst A26. A resina foi removida por filtração e o filtrado foi evaporado para dar um produto que foi tratado com TFA 50% durante 1 h. Após evaporação do TFA em vácuo, o residuo foi dissolvido em 2 mL de MeCN e tratado com 100 mg de resina MP-TsOH. A resina foi lavada profundamente com THF, MeCN e MeOH, e em seguida tratada com NH3 2 M em MeOH para dar AF2 (R1=Me, R3=ciclo-hexilmetilo e R15=3-clorofenilo).
Os seguintes compostos foram sintetizados usando um método semelhante:
ΡΕ1699455 192
ΡΕ1699455 193
ΡΕ1699455 194
Nc
Estrutura MM m/e Obs.
Nc
Estrutura MM m/e Obs.
N^NHo=< T -NH 265
\
343 344 328
cwNrNH
372 373 266
N^NH o=< T
343 344 329
n^nho=< T -NH a;
373 374 267
NH ui/A HN 'N NH
<Kg-' 344 345 330
373 374 268
NH A ~N NH 'N NH n /¾ 344 345 331
N^NHo=< T -NH
O 375 376 269 NH 1 'N NH yy°-ο°χ 345 346 332
N^NH 0=< T
-JÇX 375 376 270
HO
O
N^NH 0=< T
345 346 333 o oJv"
O.
375 376
N^NHo=< r -NH 271
-O
O
345 346 334
377 37 E
N^NH0=< T 272 a:
NH
345 346 335
377 37 E ΡΕ1699455 195
ΡΕ1699455 196
ΡΕ1699455 197
ΡΕ1699455 198
ΡΕ1699455 199
Método AG *\A O'
AE4
NBoc MH R21-H/NaH
THF
NBoc A
NH OTf (21
AGI
50%TFA/DCM
Método AG, Passo 1 200 ΡΕ1699455 R21—H (R21=PhS-) (33 pL, 0,318 mmol) foi tratado com NaH (10,2 mg, 60% em óleo mineral) em 0,5 mL de THF anidro. Uma solução de AE4 (R1=Me, R3=ciclo-hexilmetilo) (20 mg, 0,0424mmol) em 0,5 mL de THF anidro foi adicionada. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite antes de ter sido repartida entre éter e solução aquosa saturada de NaHC03. A fase aquosa foi extraída com éter 2 vezes. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água salgada 2 vezes e secas sobre NaSCq anidro. O cru foi purificado em coluna flash com EtOAc/hexano para dar 9 mg de AGI (R21=PhS-, R1=Me, R3=ciclo-hexilmetilo) (49,2% de rendimento). Método AG, Passo 2 AGI (R21=PhS-, R1=Me, R3=ciclo-hexilmetilo) foi tratado com TFA 50% de acordo com o Passo 6 do Método H para dar AG2 (R21=PhS-, R1=Me, R3=ciclo-hexilmetilo) .
Os seguintes compostos foram sintetizados usando um método semelhante:
201 ΡΕ1699455 Método AH HCI &h ^ Ph-γ 1) R4Br/KH ^ jj 18-CofOa-6 ° DCM Q^"( 2} IN HCI R3 Mil AHZ AH3 Método AH, Passo 1
Imina de benzofenona (3,27 g, 18,04 mmol) foi adicionada a uma suspensão de AH1 (R3=ciclo-hexilmetilo) (4 g, 18,04 mmol) em 65 mL de DCM. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite sob N2 antes do sólido ser filtrado, e o solvente foi evaporado. O residuo foi dissolvido em 100 mL de éter, lavado com água 2X e seco sobre MgSCg anidro. O cru foi purificado em coluna flash para dar 5,08 g (80,57% de rendimento) de AH2 (R3=ciclo-hexilmetilo) . Método AH, Passo 2
Uma solução de AH2 (R3=ciclo-hexilmetilo) (1 g, 2,86 mmol) em 12 mL de THF anidro foi adicionada a uma suspensão de 18-coroa-6 (0,76 g, 2,86 mmol) e KH 30% em óleo mineral (1,16 g, 8,58 mmol) em 4 mL de THF anidro sob N2. A mistura foi arrefecida em banho de gelo e R4Br (R4=3--piridilmetilo, na forma de um sal hidrobrometo) foi em seguida adicionado. A mistura de reação foi agitada em banho de gelo durante 30 min e à temperatura ambiente durante mais 2 h antes da reação ser extinta com 2 mL de H0Ac/THF/H20 (0,25:0,75:1). A mistura foi diluída com 40 mL 202 ΡΕ1699455 de Et0Ac/H20 (1:1). A fase aquosa foi extraída com EtOAc 3 vezes. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água salgada 3 vezes e secas sobre MgS04 anidro. O cru foi purificado em coluna flash para dar 0,44 g (35,14% de rendimento) de produto o qual foi tratado com HC1 1 N (2,2ml, 2,22 mmol) em 3 mL de éter em banho de gelo seguido por agitação à temperatura ambiente durante a noite. A fase aquosa foi evaporada e purificada coluna de inversão de fases C-18 para dar 0,22 g (66% de rendimento) de AH3 (R4=3-piridilmetilo; R3=ciclo-hexilmetilo).
Método AI
A uma solução de composto AI1 (R1=Me, R3=n-Bu) (34 mg, 0,105mmol) em metanol (1 mL) foi adicionado Pd 10%/C (5 mg) . A mistura foi mantida sob um balão de H2 durante 1 h. Após filtração do catalisador, o filtrado foi concentrado para se conseguir o produto cru. Este resíduo foi purificado por RP HPLC para se obter o composto AI2 (R1=Me, R3=n-Bu) (25 mg, 100%). MM observada (M+H) 246,1; massa exata 245, 15. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) : δ =7,59 (m, 2H) , 7,36 (m, 3H) , 3,17 (s, 3H) , 2,17 (m, 2H) , 1,27 (m, 4H), 0,86 (t, 3H, J=7,2Hz).
Os seguintes compostos foram sintetizados usando ΡΕ1699455 203 um método semelhante:
Método AJ 204 ΡΕ1699455
1) BuZnBr, Pd(dppf)CI2 THF, 55° C 2) 4N HCI/ dioxane AJ1
A uma mistura de composto AJ1 (R1=Me, R3=n-Bu) (70 mg, 0,165 mmol) e brometo de butilzinco (1,32 mL) , 0,6 mmol) foi adicionado Pd(dppf)Cl2. A mistura foi desgaseada, vedada e aquecida a 55 °C durante 1 dia. A mistura foi diluída com CH2C12 e NH3/H20. A camada orgânica foi separada, seca, concentrada e purificada por RP HPLC para se obter o produto o qual foi em seguida tratado com HCI 4 N/dioxano durante 30 min para dar o composto AJ2 (R1=Me, R3=n-Bu) (12 mg, 25%). MM observada (M+H) 302,1;
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ =7,32 (m, 3H) , 7,22 (m, \—1 3,19 (s, 3H), 2,65 (m, 2H) , 2,20 (m, 2H) , 1,60 (m, a CM 1,38 (m, 4H) , 1,24 (m, 2H) , 0,92 (m, 6H) .
Os seguintes compostos foram sintetizados de uma maneira semelhante: ΡΕ1699455 205
Método AK
Pt/C. Rh/C Cone. HCi MeOH
A uma solução de AK1 (R1=Me, R3=n-Butilo, R21=n-Bu) (9 mg, 0,03 mmol) em metanol (1 mL) foi adicionado Pt 5%/C (5 mg), Rh/C (5 mg) e HCI conc° (0,05 mL) . A mistura foi mantida sob H2 (50 psi) durante 2 dias. Após a filtração do catalisador, o filtrado foi concentrado para se obter o composto AK2 (R3=Me, R3=n-butil, R21=n-Bu) . MM observada (M+H) 308,1. 3H-NMR (CD3OD) : δ =3,16 (s, 3H) , 1,80 (m, 6H), 1,26 (m, 16H), 0,88 (m, 6H).
Os seguintes compostos foram sintetizados usando um método semelhante: ΡΕ1699455 206
Método AL O"
O" Pt°2’ Oc^N/NH2 Cone. HCI MeOH ( / '~-N H AL2 (Boc)20 ch2ci2 JTor1 '-N Boc AL3 Método AL, Passo 1 A uma solução de composto AL1 (R3=n-Bu) (418 mg, 1,39 mmol) em metanol (8 mL) foi adicionado PtCç (40 mg) e HCI conc° (0,4 mL) . A mistura foi hidrogenada (50 psi) durante 1 dia. Após filtração do catalisador, o filtrado 207 ΡΕ1699455 foi concentrado. O resíduo cru foi basificado até pH=ll-12 por NaOH 1 N. Esta mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi separada, seca e concentrada para se obter o composto AL2 (R3=n-Bu) (316 mg, 100%) . Método AL, Passo 2 A uma solução de composto AL2 (R3=n-Bu) (300 mg, 1,32 mmol) em diclorometano (6 mL) foi adicionado (BOC)2O (316 mg, 1,45 mmol) . A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 h. Foi diluída com água e diclorometano. A camada orgânica foi separada, seca e concentrada para se obter o composto AL3 (R3=n-Bu) (464 mg, 100%).
Método AM
AM1 AM2 AM3 Método AM, Passo 1 O composto AM1 (R1=Me, R3=n-butilo) foi tratado com HC1 4 N em dioxano durante 2 h. A mistura foi concentrada para se obter 0 composto AM2 na forma dum sal de HC1 (R3=Me , R3=n-butilo) . MM observada (M+H) 470 ,i; 1H-NMR (CD3OD) : δ =7,28 (m, 2H) , 6,96 (m, 3H) , 4,80 (m, 2H) , 4,56 (m, 1H), 4,00 (m, 1H) , 3,64 (m, 4H) , 3,37 (m, 2H) , 3,12 (m, 1H), 3,00 (m, 1H) , 2,90 (m, 1H), 2,72 (m, 208 ΡΕ1699455 1Η) , 2,38 (m, 1H) , 2,12-1,62 (m, 8H) , 1,35 (m, 6H) , 1,12 (m, 1H) , 0, 91 (m, 3H) . Método AM, Passo 2 A uma solução de composto AM2 (R1=Me, R3=N- -butilo) (32 mg, 0,068 mmol) em diclorometano (1 mL) foi adicionado cloreto de acetilo (5 yL, 0,072 mmol). A mistura foi agitada durante 2 horas. Foi então diluida com CH2CI2 e água. A camada orgânica foi separada, seca, concentrada e purificada por RP-HPLC para se obter o composto AM3 (R1= Me, R3=N-butilo e R15= Me) . MM observada (M+H) 512,3; 3H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 7,27 (m, 2H) , 6,98 (m, 1H) , 6,92 (m, 2H) , 4,65 (s, 2H) , 4,50 (m, 2H) , 3,98 (m, 1H) , 3,70 (m, 1H) , 3,41 (m, 2H) , 2,98 (m, 2H) , 2,62 (m, 1H) , 2,50 (m, 1H) , 2,47 (m, 1H), 2,02 (m, 5H), 1,75 (m, 6H ), 1,26 (m, 7H) , 0,84 (m, 3H) .
Os seguintes compostos foram sintetizados usando um método semelhante:
ΡΕ1699455 209
Método ΑΝ »16 r15 *ν-/Η Ο-ς,ΝΗ Η
Et3N, NaBH(OAc)3 DCE
ΑΝ3 ΑΝ2 A uma solução do composto AN2 (R1=4-N(a-fenoxi acetil)piperidinilmetilo, R3=n-butilo) (28 mg, 0,06 mmol) em dicloroetano (2 mL) foi adicionado butiraldeído (5,3 pL, 0,06 mmol), trietilamina (8,4 pL, 0,06 mmol) e NaBH(OAc)3 (18 mg, 0,084 mmol). A mistura foi agitada durante a noite. Foi em seguida diluída com diclorometano e água. A camada orgânica foi separada, seca, concentrada e purificada por 210 ΡΕ1699455 RP HPLC para se obter AN2 (R1=4-N-(α-fenoxiacetil)piperidi-nilmetilo, R3=N-butil, R15=propilo e R16=H) (5,4 mg, 17%).
MM observada (M+H) 526,1; massa exata 525,37. 1H-NMR (CD3i OD) : δ = 7 ,28 (m, 2H), 6 , 96 (m, 3H) , 4,76 (m, 2H) , 4 , 55 (m, 1H) , 4 , 05 (m, 1H), 3,77 (m, 1H) , 3,61 (m, 3H) , 3, 50 (m, 1H) , 3, 11 (m, 4H) , 2,85 (m , 1H) , 2, 68 (m, 1H) , 2, 38 (m, 1H) , 2, 05 (m, 2H) , 1,95 (m , 2H) , 1,73 (m, 5H) , 1, 39 (m, 8H) , 1, 10 (m, 1H) , 0,99 (m, 3H), 0, 92 (m, 3H) .
Os seguintes compostos foram sintetizados usando um método semelhante:
Método AO R5MgCI + V CuCI,LiCI R^j"R4 O THF Ó A01 A02 A03 Uma mistura de cloreto de cobre (2,06 g, 20,8 mmol) e cloreto de lí tio (1,76 g, 41,6 mmo 1) em 10 0 mL de THF foi arrefecida a -78 °C. A esta mistura, foi 211 ΡΕ1699455 gradualmente adicionada uma solução 2,0 M de AOl (R3=N--butilo) (10 mL, 20 mmol) . A reação foi aquecida até -60 °C, e A02 (R4=M-Br-Ph) (2,9 mL, 22 mmol) foi injetado. A mistura foi agitada a -60 °C durante 15 minutos e, em seguida, rapidamente aquecida até à temperatura ambiente por remoção do banho de gelo seco. A reação foi temperada com água e NaHCCb sat°. Após adição de éter dietilico, uma grande quantidade de precipitado foi formada e foi filtrada. A partir do filtrado bifásico, a camada orgânica foi separada, seca, concentrada e purificada por
cromatografia em gel de silica (10% EtOAc/hexano) para se obter a cetona A03 (R4=M-BRPH, R3=N-Bu) (3,93 g, 82%). MM observada (M+H) 241,1 ; massa exata 240,01. 4Η· -NMR (400 MHz, CDC13) : δ = 8, 07 (m, 1H) , 7,88 (m, 1H) , 7, 64 (m, 1H), 7,34 (m, 1H) , 2,94 (t, 3H , J= 7,2 Hz) , 1,71 (m, 2H) , 1,40 (m, 2H) , 0, 95 (t, 3H, J= 7,6 Hz) . A seguinte cetona foi feita de acordo com o Método 9:
Estrutura MM observada (M+H)
Massa exata
Br N. 242,1 241,01 o
Método AP
R
OH
O «yv AP1 AP2
CuCI,LiCI THF o3 R"MgCI AP3
R4 O AP4 212 ΡΕ1699455 Método AP, Passo 1 A uma solução de AP1 (R4=3-bromofenilo) (5 g, 25 mmol) em diclorometano (10 mL) foram adicionados N,0-di-metil-hidroxilamina (2,56 g, 26,25 mmol) e 4-metilmorfolina (2,95 mL, 26,25 mmol). EDCI (5,04 g, 26,25 mmol) foi então adicionado em porções. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite e foi em seguida extinta com HC1 1 N (60 mL) . A mistura foi extraída com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com HCl 1 N e água salgada, seca sobre Na2SC>4 e concentrada para dar a amida de Weinreb AP2 (R4=m-bromofenilo) (5,96 g, 98%). MM observada (M+H) 244,1; massa exata 243, 99. 4H-NMR (CDCI3) : δ = 7,78 (m, 1H) , 7,58 (m, 2H) , 7,24 (m, 1H) , 3,51 (s, 3H) , 3,32 (s, 3H). Este material foi utilizado no passo seguinte sem purificação. Método AP Passo 2 A uma suspensão de espiras de magnésio (1,19 g, 48,8 mmol) em 30 mL de THF foi adicionada gota a gota uma solução de R3Br (R3=ciclo-hexiletilo) (5,73 mL, 36,6 mmol) em 24 mL de THF. Após a adição de metade da solução de brometo, vários cristais de iodo foram adicionados para iniciar a reação. A mistura tornou-se turva e evoluiu calor. O restante da solução do brometo foi adicionado gota a gota. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos e, em seguida, foi arrefecida até 0 °C e a AP2 (R4=m-bromofenilo) (5,96 g, 24,4 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada à temperatura ambiente 213 ΡΕ1699455 durante 3 horas e em seguida extinta com HC1 1 N até nenhum M (0) residual subsistir. As fases foram separadas e a camada de água foi extraida com éter. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água salgada, secas e concentradas. 0 produto cru foi purificado por cromato-grafia sobre silica (EtOAc 15%/hexano) para se obter a cetona AP3 (R4=m-bromofenilo, R3=ciclo-hexiletilo) (8,06 g, 100%) . MM observada (M+H) 295,2; massa exata 294,06. 4H-NMR (400 MHz, CDCI3) : δ= 8,18 (m, 1H) , 7,85 (m, 1H) , 7,64 (m, 1H) , 7,33 (m, 1H) , 2 , 94 (t, 3H, J= 7,2 Hz), 1,70 (m, 9H), 1, 63 (m, 4H) . Método AQ r4cn + - RYR4 O AQ1 AQ3 AQ4 A uma solução a -78 °C de AQ1 (R4 =ciclopropilo) (2,55 9, 38,0 mmol) em éter dietilico (100 mL) foi adicionado AQ2 (R3=n-BuLi) (38 mL, 1,5 M em hexanos, 57 mmol). Após 45 min, o banho de arrefecimento foi removido. Após 3 h à temperatura ambiente, a reação foi extinta por adição gota a gota de água e em seguida diluida com EtOAc e água. As fases foram separadas e a camada aquosa foi extraida com EtOAc (2X) . As porções orgânicas foram combinadas, lavadas com água salgada, secas sobre MgSCb e concentradas. Este residuo cru foi submetido a cromatografia em coluna (gel de silica, CH2CI2 0%^100%/ hexano) para fornecer a cetona desejada AQ4 (R4=ciclo- 214 ΡΕ1699455 1H-NMR 1,57 (m, Hz, 3H), propilo, R3=n-butil) (2,57 g, 20,4 mmol, 54%). (CDC13) δ 2,52 (t, J= 7,2 Hz, 2H) , 1,90 (m, 1H) , 2H) , 1,30 (m, 2H) , 0,98 (m, 2H) , 0,89 (t, J= 7,6 0,83 (m, 2H) .
Método AR
r2nh2 tBuOOH
S r1~n^nh r3H 5 R4 N-R5 n'r2 r1 Λ
r~N NH r3~)—(5, R4 N-R5 B2 AR2
O
Composto B2 (R-m-Cl-fenetilo, R =Me, R4=i-butilo e R5=benzilo) foi convertido a AR2 (R1=m-Cl-fenetilo, R3=Me, R4=i-butilo e R5=benzilo) utilizando o Método A Passo 3.
Os seguintes compostos foram sintetizados usando métodos semelhantes:
ΡΕ1699455 215
Método AS OH AS1
A R3 N SOCI2 toluene Δ
AS2 0V 'ύ—R« AS5 NaH,THF h3C~n^n-CH3 "'•fjO R^M'^
1NHCI THF
R4 AS4 AS3
H2N
NEt3, abs. EtOH Δ AS6
V ΗΝνΝη' NH AS5 Método AS, Passo 1 A uma mistura de AS1 (R3=Ph) (3,94 g) em tolueno (10 mL) foi adicionado cloreto de tionilo (1,61 mL) e a mistura resultante foi aquecida sob refluxo durante 6 horas (até que cessou a evolução de HC1) . A mistura de reação foi mantida durante a noite à temperatura ambiente antes de ser concentrada em vácuo. Tolueno (10 mL) foi adicionado e a mistura foi concentrada em vácuo novamente. A mistura de reação foi dissolvido em CH2CI2, bicarbonato de sódio 216 ΡΕ1699455 sólido foi adicionado, filtrado e em seguida a solução de CH2CI2 foi concentrada em vácuo para dar AS2 (R3=Ph) . Método AS, Passo 2 A AS2 (R3=Ph) (0, 645 g) e AS5 (R4=4-clorofenilo) (0,464 g) e iodeto de 1,3-dimetilimidazólio (0,225 g) em THF anidro (20 mL) foi adicionado hidreto de sódio a 60% em óleo (0,132 g). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h. A mistura de reação foi concentrada e repartida entre H2O e Et20. A solução de Et20 seca foi concentrada em vácuo para dar um resíduo amarelo, o qual foi colocado sobre placas de gel de sílica preparativas e eluídas com CH2CI2 para dar AS3 (RJ=Ph, R4=p--ClPh). (A. Miyashita, H. Matsuda, T. Hiagaskino, Chem.
Pharm. Buli., 40(10) (1992) 2627-2631). Método AS, Passo 3 Ácido clorídrico (1 N, 1,5 mL) foi adicionado a AS3 (R3=Ph, R4=p-ClPh) em THF (10 mL) e a solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 20 h. A mistura de reação foi concentrada em vácuo e em seguida repartida entre CH2C12 e H20. O CH2C12 seco foi concentrado em vácuo para dar um resíduo que foi colocado sobre placas de gel de sílica preparativas e eluído com CH2C12: hexano 1:1 para proporcionar AS4 (R3=Ph, R4=p-ClPh) . Método AS, Passo 4 AS4 (R3=Ph, R4=p-ClPh) (0,12 g) e metilguanidina, 217 ΡΕ1699455 HC1 (AS6, R1=Me) (0,055 g) foram misturados em EtOH absoluto (5 mL) com trietilamina (0,2 mL) e depois aquecida sob refluxo durante 20 h. A mistura resultante foi concentrada e em seguida repartida entre CH2C12 e H20. O CH2C12 seco foi concentrado em vácuo para dar um resíduo que foi colocado sobre placas de gel de silica preparativa e eluido com CH2Cl2:MeOH 09:01 para produzir AS5 (R3=Ph, R4=p-ClPh e R1=Me) .
Os seguintes compostos foram sintetizados usando métodos semelhantes:
ΡΕ1699455 218
Método AT
Boc'n °yò Boc- ΗΝ"^>Π )n "$Λ NaOH/MeOH hn' r34 R4 Ον OH λ\ «1SNH UT- “ AT1
EDO resin 2) TFA/DCM R15
R4 O AT3 AT2 Método AT, Passo 1 ATI, preparado utilizando um método semelhante ao do Método H, Passo 1, 2 e 3, (n=4, R3=R4=n-Bu) (0,146 g) em
MeOH (3 mL) e NaOH 1 N (0,727 mL) foram agitados durante a noite à temperatura ambiente. A mistura foi concentrada e em seguida repartida em água (pH-3, ajustado utilizando HC1 conc°) e EtOAc. A camada de EtOAc seca foi concentrada em 219 ΡΕ1699455 vácuo para originar AT2 (n=4, R3=R4=n-Bu). Método AT, Passo 2 0 Composto AT2 (n=4, R3=R4=n-Bu) (0,012 g) em
MeCN (1 mL) foi tratado com resina de EDC (0,12 g, 1,44 mmol/g) , HOBT (0, 004 g) em THF (1 mL) e n-butilamina (R15=H, R16=n-butilo) (0, 007 mL) . A reação foi realizada durante a noite à temperatura ambiente, antes de resina Argonaut PS-NCO (0,150 g), resina PS-poliamina (0,120 g) e THF (2 mL) serem adicionadas e a mistura agitada durante 4 h. A mistura de reação foi filtrada e a resina lavada com THF (2 mL) . A fase orgânica combinada foi concentrada em vácuo antes do resíduo ser tratado com HC1 1 N em MeOH (1 mL) durante 4 h seguido por evaporação do solvente para dar AT3 (n=4, R3=R4=n-Bu, R15=H e R16=n-butilo) .
Os seguintes compostos foram sintetizados usando um método semelhante:
ΡΕ1699455 220 N° Estrutura MM ™/e Obs. N° Estrutura MM m/e Obs. 431 339 340 Ολ_3 439 414 15 K.M 432 0>ΑΛ.Τ|366 367 440 420 21 \ °“\H V,N 433 368 369 441 σ~”νν,ϊ^~' 428 29 ~O 434 380 381 442 <£CT^ 7-^ 444 45 ^ O 435 382 383 443 458 59
Método AU
A(J1 AU2 50% KOH, HgOg/EtQH Δ ’
Foi adaptado um procedimento publicado (I. Varga, T. Nagy, I. Kovesdi, J. Benet-Buchholz, G. Dormab, L. L. Urge, F. Darvas, Tetrahedron, 59 (2003) 655-662). AU1 (R15=H, R16=H) (0,300 g) , prepa rado de acordo com o procedimento descrito por B. S. Furniss, A. J. Hannaford, P. W. G. Smith, A. R. Tatchell, Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry, 5a ed., Longman, Nova 221 ΡΕ1699455
Iorque, 1989; pp 1034-1035), AU2 (sal de HCl, R1=Me) (0,237 g) , KOH 50% (0,305 mL) , H202 30% (0,115 mL) e EtOH (4,6 mL) foram aquecidos num tubo vedado durante 2 h. A mistura de reação foi concentrada e extraida com CH2C12. A solução orgânica seca foi concentrada em vácuo para dar um resíduo que foi colocado sobre placas de gel de sílica preparativa eluindo com CH2Cl2:MeOH 9:1 para produzir AU3 (R15=H, R16=H, R2=Me) .
Os seguintes compostos foram sintetizados usando um método semelhante:
ΡΕ1699455 222
Método AV
AV1 AV2 AV3 AV4
Boc'N hn Método AV, Passo 1
Num tubo de micro-ondas, AVI (R3=Me, R4=iBu) (0,0012 g) e AV2 (R22=OPh) (0,0059 mL) em isopropanol (2 mL) foi colocado num micro-ondas a 125 °C durante 5 min. A mistura de reação foi concentrada em vácuo para dar AV3 (R3=Me, R4=iBu, R22=OPh) . Método AV, Passo 2 AV3 (R3=Me, R4=iBu, R22=OPh) em CH2C12 (1 mL) e TFA (1 mL) foi agitado durante 2 h e concentrado em vácuo e purificado por LC Prep-MS para produzir AV4 (R3=Me, R4=iBu, R22=OPh) .
Os seguintes compostos foram sintetizados duma maneira semelhante.
N
Estrutura
Estrutura
451
378 -/O-' 379 453
416 417
396 397 452 08
Método AW 223 ΡΕ1699455
Foi usado um método semelhante ao Método U para esta transformação. Os seguintes compostos foram sintetizados usando métodos semelhantes.
Os seguintes compostos foram sintetizados duma maneira semelhante:
224 ΡΕ1699455
Método ΑΧ
Método ΑΧ, Passo 1
Foi adaptado um procedimento da literatura. (J.-Q. Yu e E. J. Corey, Organic Letters, 4 (2002) 2727- -2730). A uma solução de 400 mL em DCM de AX1 (n=l, R4=fenetilo) (52 g) num banho de gelo foram adicionados 5 g de Pd/C (5% m/m), 50 g de carbonato de potássio e 100 mL de t-BuOOH anidro. A mistura foi agitada ao ar durante a noite antes de ter sido diluída com DCM e lavada com água. 0 resíduo, após remoção de solvente orgânico e secagem foi 225 ΡΕ1699455 cromatografado usando acetato de etilo/hexano para dar 25 g de AX2 (n=l, R4=fenetilo). Método AX, Passo 2
Uma solução de AX2 (4,5 g, n=l, R4=fenetilo) em MeOH (50 mL) foi tratada com 0,4 g de tetra-hidretoborato de sódio e a reação foi agitada durante 30 min antes do solvente ser removido e o resíduo foi cromatografado para dar uma mistura de AX3 (n=l, R‘ 4=fenetilo) e AX4 (n=l, R4=fenetilo) , a qual foi separada usando uma coluna Chiralpak AS eluída com IPA 8% em hexano (0,05% DEA) para dar 2,1 g de AX3 (n=l, R4=fenetilo) como primeira fração e 2,2 g de AX4 (n=l, R4=fenetilo) como segunda fração. Método AX, Passo 3
Uma solução metanólica de 100 mL de AX4 (n=l, R4=fenetilo) (2,2 g) e tetrafluoroborato de 1,1'-bis(di-i--propilfosfino)ferroceno(1,5-ciclo-octadieno)ródio (I) (0,4 g, 0,57 mmol) foi hidrogenada sob 55 psi durante a noite. A reação foi concentrada e o óleo castanho foi purificado por cromatografia sobre gel de silica para produzir AX6 (n=l, R4=fenetilo) (1,7 g).
Os seguintes compostos foram sintetizados usando um método semelhante. ΡΕ1699455 226
ΑΧ7 ΑΧ8 ΑΧ10 ΑΧ11 ΑΧ9
Método AY
RhPd/H2
Uma solução de AY1 (n=l; 1,5 g, 3,4 mmol) , Rh 5%/C (1,5 g) , Pd 5%/C (0,5 g) em AcOH (30 mL) foi agitada num aparelho Parr sob 55 psi durante 18 horas. O recipiente foi sujeito a fluxo de N2, e a reação foi filtrada através duma almofada de Celite. Após concentração, AY2 foi obtido e foi levado à frente sem purificação. MS m/e: 312,0 (M+H). AY3 foi gerado usando um método semelhante.
AY3 227 ΡΕ1699455
Método AZ R?. N-Boc H~(' O^NH RN N-Boe R’s ,N~f 1) NH AZ5 O^NH r* Rl. NH N-f O^NH c£* R? ,NH N-f οΚ,.ΝΗ ' »3.' RJ NaBH3CN ( Λ DCE, MeOH M/n 2)TFA R’5 A21 AZ2 AZ3 AZ4 Método AZ, Passo 1 A uma solução de AZ1 (n=l, R1=Me, R3=2-ciclo-hexiletilo) (0,441 g, 1,01 mmol), gerada a partir de AY2 usando o Método C e o Método H Passo 3, em DCM, foi adicionado periodinano de Dess-Martin (0,880 g, 2,07 mmol). A reação foi agitada durante 3 horas à temperatura ambiente. A reação foi extinta com H2O e diluída com EtOAc. Após remoção da fase orgânica, a camada aquosa foi extraída com EtOAc (3x) . As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SC>4) , filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre gel de sílica (EtOAc 0-100%/hexanos) para produzir AZ2 (n=l, R1=Me, R3=2-ciclo--hexiletilo) (0,408 g, 0,94 mmol, 93% de rendimento). MS m/e: 434,1 (M+H). Método AZ Passo 2
A uma solução de AZ2 (n=l, R1=Me, R3=2-ciclo-hexiletilo) (0,011 g, 0,025 mmol) e AZ5 (R15=H e R16=m--piridilmetilo) (0,0067 mL, 0,066 mmol) em DCE (1,8 mL) e MeOH (0,2 mL) foi adicionado AcOH (4 gotas) e resina de MP--tetra-hidretocianoborato (0,095 g, 2,42 mmol/g). A reação foi agitada durante 40 horas à temperatura ambiente. A 228 ΡΕ1699455 reação foi tratada com NH3 7 N/MeOH, e a solução foi filtrada. Após concentração, o residuo foi purificado por HPLC sobre gel de silica ( [ (NH3 7 N 5%/MeOH)/MeOH] 0-4%/-(DCM 50%/hexanos) para fornecer a fração 1 e a fração 2 que, após remoção do solvente, foram tratadas com TFA 20% em DCM durante 3 h à temperatura ambiente para dar AZ4 (n=l, R1=Me, R3=2-ciclo-hexiletilo, R15=H e R16=m-piridil-metilo) (0,005 g, 0,009 mmol) e AZ3 (n=l, R1=Me, R3=2--ciclo-hexiletilo, R15=H e R16=m-piridilmetilo) (0,012 g, 0,022 mmol) respetivamente.
Os seguintes compostos foram sintetizados usando métodos semelhantes:
ΡΕ1699455 229
ΡΕ1699455 230
ΡΕ1699455 231
ΡΕ1699455 232
ΡΕ1699455 233
ΡΕ1699455 234
Método BA
i i i Bn Boc Boc BA1 BA2 BA3 Método BA, Passo 1 BA1, preparado de acordo comum procedimento da literatura (Y. Terão, H. Kotaki, N. Imai e K. Achiwa, Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 33(7) (1985) 2762- -2766) foi convertido a BA2 usando um procedimento descrito por I. Coldham, K. M. Crapnell, J.-C. Fernandez, J. D. Moseley e R. Rabot, Journal de Organic Chemistry, 67(17) (2002) 6185-6187). 1H-NMR (CDC13) para BA2: 1,42 (s, 9H) , 4,06 (d, 4H) , 4,09 (s, 1H) , 4,18 (s, 2H) , 5,62 (d, 1H) . Método BA, Passo 2 BA3 foi gerado a partir de BA2 usando um procedimento da literatura descrito por J. D. Winkler, J. Axten, A. H. Hammach, Y.-S. Kwak, U. Lengweiler, M. J. ΡΕ1699455 235
Lucero, K. N. Houk, Dados analíticos para (M+H) . 1H-NMR (CDC13) 4H), 5,78 (d, 1H).
Tetrahedron, 54 (1998), 7045-7056. o composto BA3: MS m/e: 262,1, 264,1 1,43 (s, 9H) , 3,98 (s, 2H) , 4,11 (d,
Método BB, Passo 1 O composto BB1 (n=l, R1=Me, R3=ciclo-hexiletilo) foi convertido a BB2 (n=l, R1=Me, R3=ciclo-hexiletilo) e BB3 (n=l, R1=Me, R3=ciclo-hexiletilo), os quais foram separados via uma coluna de gel de sílica eluída com EtOAc em hexano (0-15%). Método BB, Passo 2 O composto BB4 (n=l, R1=Me, R3=ciclo-hexiletilo) foi gerado a partir de BB2 (n=l, R1=Me, R3=ciclo-hexil- 236 ΡΕ1699455 -etilo) usando TFA 20% em DCM.
Os seguintes compostos foram sintetizados usando um método semelhante:
BB5 BB6 BB7 Método BC R' ,S N—f r; ,s N—f η3Λ R1 NH N—f <y=YNH r3N "Λ" Λη ,H HIQ)n rYn-A o O ?)n BC1 BC2 BC3 Método BC, Passo 1 0 composto BC2 (n=l, R3=Me, R3=ciclo- hexiletilo e R15=m-piridilo) foi obtido a partir de BC1 (n=l, R2=Me, R3=ciclo-hexiletilo) usando o Método L Passo 2. Método BC, Passo 2 0 composto BC3 (n=l, R1=Me, R3=ciclo- hexiletilo e R15=m-piridilo) foi obtido a partir de BC2 (n=l, R1=Me, R3=ciclo-hexiletilo e R15=m-piridilo) usando o Método L
Passo 3.
Os seguintes compostos foram sintetizados usando 237 ΡΕ1699455 um método semelhante:
ΡΕ1699455 238
ΡΕ1699455 239
240 ΡΕ1699455
Método BD R1 / N-f rezL .NH R1 ,S R1 NH N—f oANH N—f oANH U X/ rA r RA rA lh LH JLh A A ) / n R'LnJ ) °"o °1 ^ BD1 BD2 BD3 Método BD, Passo 1 0 composto BD2 (n=l, R1=Me, R3=ciclo-hexiletilo e R15=Ph) foi obtido a partir de BD1 (n=l, R2=Me, R3=ciclo--hexiletilo) usando o Método N, Passo 1. Método BD, Passo 2 O Composto BD3 (n=l, R1=Me, R3=ciclo-hexiletilo e R15=Ph) foi obtido a partir de BD2 (n=l, R1=Me, R3=ciclo--hexiletilo e R15=m-piridilo) usando o Método N, Passo 2. 241 ΡΕ1699455
Os seguintes compostos foram sintetizados usando um método semelhante: N° Estrutura MM m/e Obs. N° Estrutura MM m/e Obs. 595 1 o^n^nh Ή °tO x 440 441 596 C\ VVNH U rU °tO h 460 461
Método BE R! ,s N—^ ,^NH N-f rA R{ ,NH N-f 0^L,m , rA r o T λΗ HN^)n R^Y^ln O R^W) O BE1 BE2 BE3
Um método semelhante ao Método M foi adaptado para estas transformações. Os seguintes compostos foram sintetizados métodos semelhantes. N° Estrutura MM Ζ/θ Obs. N° Estrutura MM Obs. 1 0^NSs=NH - U-dt 405 406 598 439 440 ΡΕ1699455 242
Método BF ο r! s N—^ ^XNH R1yO R16 R! y/s N-f o^v-NH o 1 "Yh bf3 AH AH Ό). R1VN^)o R16 RVN^)n R16 BF1 BF2 BF3 Método BF, Passo 1
Foi usado um método semelhante ao Método T, Passo 1, para a síntese de BF2 (n =1, R1=Me e R3=fenetilo, R15=H e R16=n-propilo) . Método BF, Passo 2
Um método semelhante ao método L Passo 3 foi adaptado para esta transformação.
Os seguintes compostos foram sintetizados usando métodos semelhantes.
ΡΕ1699455 243
Método BG
Passo 1 \
Método BG A uma solução de BG1 (n=l, R3=ciclo-hexiletilo) (0,136 g, 0,31 mmol) em CH2CI2 foi adicionada 2,6-lutidina, 244 ΡΕ1699455
AgOTf e iodeto de butilo. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 96 horas. A reação foi filtrada através de uma almofada de Celite e a solução foi concentrada. 0 residuo foi purificado por cromatografia sobre sílica (EtOAc/hexanos 0-100%) para fornecer BG2 (n=l, R3=ciclo-hexiletilo, R15=n-butilo) (0,124 g, 0,25 mmol, 80% de rendimento). MS m/e: 426,1 (M-OBu). O seguinte composto foi preparado usando um método semelhante:
Método BH
Passo 1
. JP H 0*·\,Ν-Ζ 8« o·
/V ) n 8H1
v 8«O. •H % 8H4 B? S N~f O^.NH Rts /-('Η*3 0 T)r. BH3 Método BH, Passo 1 O Composto BH1 (n=l, R3=ciclo-hexiletilo e R15=n--butilo) (0,060 g, 0,12 mmol) e Pd(OH)2 5%/C (0,040 g) em
EtOAc (1 mL)/MeOH (0,2 mL) foi agitada sob uma atmosfera de H2 durante 20 horas à temperatura ambiente. A reação foi 245 ΡΕ1699455 filtrada através de uma almofada de Celite e a solução foi concentrada. A mistura de produto cru BH2 (n=l, R3=ciclo--hexiletilo e R15=n-butilo) foi levada para o passo seguinte sem purificação. Método BH, Passo 2
Uma solução de BH2 (n=l, R3=ciclo-hexiletilo e R15=n-butilo) foi convertida a uma mistura de produtos de BH4 e BH3 usando um método semelhante ao Método C Passo 1. A mistura foi purificada por cromatografia sobre gel de silica usando EtOAc/hexanos para produzir BH4 (n=l, R2=Me, R3=ciclo-hexiletilo e R15=n-butilo) (0,032 g, 0,078 mmol, rendimento de 56%) e BH3 (n=l, R2=Me, R3=ciclo-hexiletilo e R15=n-butilo) (0,008 g, 0,020 mmol, 14% de rendimento). Para BH4 (n=l, R2=Me, R3=ciclo-hexiletilo e R15=n-butilo), MS m/e: 409, 1 M+H) . Para BH3 (n=l, R2=Me, R3=ciclo- hexiletilo e R15=n-butilo) , MS m/e: 409, 1 M+H). Método BH, Passo 3 O Composto BH4 (n=l, R2=Me, R3=ciclo-hexiletilo e R15=n-butilo) (0,032 g, 0,078 mmol) foi convertido a BH5 (n=l, R2=Me, R3=ciclo-hexiletilo e R15=n-butilo) (0,016 g, 0,043 mmol, rendimento de 57%) usando um método semelhante ao Método A, Passo 3. MS m/e: 392,1 (M+H). O composto gue se segue foi gerado usando um método semelhante: ΡΕ1699455 246
Método BI
Uma solução de BI1 (0,020 g, 0,040 mmol) em DCM (1 mL) foi desgaseada usando (4x) o método de congelação/-bomba/descongelação. No fim do quarto ciclo foi adicionado catalisador de Crabtree e o sistema foi evacuado. Enquanto descongelou, o sistema foi carregado com gás hidrogénio e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas sob uma atmosfera de H2. A reação foi concentrada e o óleo castanho foi purificado por HPLC de inversão de fases para fornecer BI2 (0,011 g, 0,022 mmol, 55% de rendimento). MS m/e: 368,2 (M+H). 247 ΡΕ1699455
Método BJ
BJ1 BJ2 Método BJ, Passo 1
Uma mistura de 2 mL de solução de dioxano BJ1 (R1=Me, R3=Me) (140 mg, 0,5 mmol) gerado usando o Método BK Passos 1 e 2, indole (1,2 eq) , t-butóxido de potássio (1,4 eq), Pd2(Dba)3 (0,02 eq) e 2-di-t-butilfosfinobifenilo (0,04 eq) num tubo selado foi irradiada num forno de micro--ondas a 120 °C durante 10 min e a mistura foi separada através de uma coluna de gel de sílica para dar BJ2 (R1=Me, R3=Me) (0,73 mg). Método BJ, Passo 2 BJ2 (R1=Me, R3=Me) foi convertido a BJ3 (R1=Me, R3=Me) utilizando o Método BK, Passos 3 e 4. Massa obs. para BJ3 (R3=Me, R3=Me): 319,2.
614 318 319 ΡΕ1699455 248
Método BK í? .(NH^CO^ r3Ar4 kcn .O HN-f o^vNH R3 R4 Me2N—( OMe \ P fg—(/ Lawessons 0JL.HH -»»»— R^R4 BK1 BK2 BK3 >-fS 0A >nh R3 R4 yf R3 R4 NH4OH, ffluOOH MeOH v NH.HCI R3 R4 BK4 BK5 BK6 Método BK, Passo 1 A hidantoína BK2 (R3=N-benzil-3-piperidilo, R4=n-Bu) foi preparada de acordo com o Método D, Passo 1, a partir da cetona correspondente BK1 (R3=N-benzil-3-piperi-dilo, R4=n-Bu) . Dados analíticos para BK2 (R3=N-benzil-3--piperidilo, R4=n-Bu): (M+H)=330,1. Método BK, Passo 2 A uma suspensão da hidantoína BK2 (R3=N-benzil-3--piperidilo, R4=n-Bu) (138 mg, 0,419 mmol) em DMF (1,5 mL) foi adicionado acetal dimetílico da dimetilformamida (0,11 mL, 0,84 mmol). A mistura resultante foi aquecida num banho de óleo a 100 °C durante 16 horas e depois arrefecida até à temperatura ambiente e concentrada sob vácuo. Este resíduo cru foi purificado por cromatografia em coluna (MeOH/DCM) para dar o produto BK3 (R3=N-benzil-3--piperidilo, R4=n-Bu) (140 mg, 0,408 mmol, 97%), (M+H)=344,1. 249 ΡΕ1699455 Método BK, Passo 3 A uma solução duma porção de BK3 (R3=N-benzil-3--piperidilo, R4=n-Bu) (70 mg, 0,20 mmol) em tolueno (1 mL) foi adicionado reagente de Lawesson (107 mg, 0,26 mmol). A mistura resultante foi colocada num banho de óleo a 60 °C durante 16 horas e depois a 100 °C durante 24 h. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a reação foi extinta pela adição de várias gotas de HCl 1 N e, em seguida, foi diluída com EtOAc e KOH 1 N. As fases foram separadas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2X) . As porções orgânicas foram combinadas, lavadas com água salgada, secas sobre MgS04, filtradas e concentradas. Este resíduo cru foi purificado por TLC preparativa (sílica 1000 pm, EtOAc 15%/DCM) para dar dois diastereómeros separados BK4 (R3=N-benzil-3-piperidilo, R4=n-Bu) (24 mg, 0, 067 mmol, 33%, MS: (M+H)=360,2) e BK5 (R3=N-benzil-m-pi-peridilo, R4=n-Bu) (22 mg, 0,062 mmol, 31%, MS: (M+H)=360,2). Método BK, Passo 4 O diastereómero BK5 (R-N-benzil-3-piperidilo, R4=n-Bu) foi tratado com NH4OH (2 mL) e hidroperóxido de t-butilo (aquoso, 70%, 2 mL) em MeOH (4 mL) durante 24 h.
Após concentração, a amostra em cru foi purificada por TLC preparativa (sílica 1000 mm, NH3 7 N/MeOH 7,5% em DCM). A amostra resultante foi dissolvida em DCM (1 mL) , tratada com HCl 4 N em dioxano durante 5 min e, finalmente, concentrada para dar produtos diastereoméricos BK7 (R =N- -benzil-3-piperidilo, R-n-Bu) (12 mg, 0,029 mmol 43%) . 250 ΡΕ1699455
1H-NMR (CD3OD δ 7, 60 (m, 2H) , 7 ,49 (m, 3H) , 4,39 (ABq, Jab~ 12,8 Hz, ΔνΑΒ- 42,1 Hz, 2H) , 3, 69 (m, 1H) , 3,39 (br d , J= 13, 6 Hz, 1H) , 3,20 (s, 3H) , 2 , 96 (m, 2H) , 2,45 (m, 1H) , 1, 99 (m, 1H) , 1, 92- 1,78 (m, 3H) , 1, 68 (br d, J= 12,4 Hz, 1H) , 1,50 (dq, Jd= 3,6 1 Hz, <_7q 12, 8 Hz, , 1H) , 1,36 -1,22 (m, 4H) , 1,03 ; (m, 1H) , 0, 90 (t r J= 7,2 Hz, 3H) . LCMS • tR (duplamente protonado) = 0,52 min, (isoladamente protonado) = 2,79 min; (M+H) para ambos os picos=343,2. O seguinte composto foi sintetizado usando métodos semelhantes:
N° Estrutura MM _Obs.
NH
Método BL
BL1
1) O BL3 H2N
NaBH3CN DCE, MeOH
2) TFA A uma solução metanólica de 2 mL de BL1 (n=l, R3=ciclo-hexiletilo, R1=Me) (10 mg) foi adicionado BL3 (sal de HC1, R15=H, 2 eq) e NaOAc (2 eq) e a mistura foi aquecida a 60 °C durante 16 h. Após remoção do solvente, o 251 ΡΕ1699455 resíduo foi tratado com TFA 20% em DCM durante 30 min antes do solvente ser evaporado e o resíduo purificado utilizando uma HPLC de inversão de fases para dar BL2 (n=l, R3=ciclo--hexiletilo, R1=Me e R15=H) .
Os seguintes compostos foram sintetizados usando métodos semelhantes.
Método BM
Método BM, Passo 1 A uma solução em tolueno (3 mL) de BM1 (n=l 252 ΡΕ1699455 R3=ciclo-hexiletilo, R2=Me) (0,050 mg) foram adicionados 1,5 eq de difenilfosforilazida e 1,5 eq de DBU e a solução foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e lavada com HOAc aq° 1% antes da camada orgânica ser seca e o solvente evaporado. O resíduo foi cromatografado usando EtOAc/hex para dar um produto que foi tratado com trifenilfosfina (2 eq) em THF (1% de água) durante a noite para dar BM2 (n=l, R3=ciclo-hexiletilo, R2=Me), após purificação em inversão de fases. Método BM Passo 2 A uma solução em DCM de BM2 (n=l, R3=ciclo-hexil--etilo, R2=Me) foi adicionado 1 eq de benziloxicarbonil-OSu e a reação foi agitada durante a noite antes do solvente ser evaporado e o resíduo cromatografado para dar BM3 (n=l, R3=ciclo-hexiletilo, R2=Me). O Composto BM4 (n=l, R3=ciclo-hexiletilo, R2=Me) e BM5 (n=l, R3=ciclo-hexiletilo, R2=Me) foram gerados a partir de BM2 (n=l, R3=ciclo-hexiletilo, R2=Me) e BM3 (n=l, o t o R =ciclo-hexiletilo, R =Me) através de desproteção de Boc.
Os seguintes compostos foram sintetizados usando um método semelhante: ΡΕ1699455 253
Método BN
Uma mistura de Pd(0Ac)2 (9 mg), trietilamina (17 pL) , trietilsilano (11 pL) e BN1 (20 mg) em DCM foi hidrogenada a 1 atm à temperatura ambiente durante 1,5 h antes da reação foi filtrada através de uma almofada de Celite para dar BN2após a remoção do solvente.
Método BO
Os seguintes compostos foram gerados por meio de desproteção por Boc do material de partida correspondente utilizando TFA 50% em DCM, temperatura ambiente 30 min. ΡΕ1699455 254
255 ΡΕ1699455 Método BP, Passo 1 A uma solução de BP1 (n=l , R 1=Me, R2=H, R3=ciclo- -hexiletilo) (0,012 g, 0,028 mmo1) em CH2CÍ2(0,5 mL) foram adicionados 2,6-lutidina (0,010 mL, 0, 086 mmo1 ] ) , AgOTf (0,024 g, 0 ,093 mmo1) e brometo de benzilo (0,010 mL, 0,084 mmo1). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. 0 sólido foi filtrado e, após concentração , o residuo foi purificado por HPLC de inversão de fases para se obter BP2 (n=l, R1; =Me, R2=H, R3=ciclo- -hexiletilo) (0,010 g, 0,019 mmo1). MS : m/e: 526, 1 (M+H). Método BP, Passo 2 BP3 (n=l, R1=Me, R2=H, R3=ciclo-hexiletilo) foi preparado a partir de BP2 (n=l, R1=Me, R2=H, R3=ciclo-hexil--etilo), utilizando TFA 30%/DCM. MS m/e: 426,1 (M+H).
Método BQ
256 ΡΕ1699455 Método BQ Passo 1 BQ1 foi preparado de acordo com o Método AZ. A uma solução de BQ1 (n=l, R1=Me, R2=H, R3=ciclo--hexiletilo) (0,004 g, 0,007 mmol) em CH2CI2 (0,3 mL) foram adicionados DIEA (0,007 mL, 0,040 mmol), ácido acético (0,001 mL, 0,017 mmol), HOBt (0,003 g, 0,019 mmol) e EDCI (0,003 g, 0,016 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. A reação foi concentrada e purificada por HPLC de inversão de fases para fornecer BQ2 (n=l, R1=Me, R2=H, R3=ciclo-hexiletilo) (0,003 g, 0,005 mmol). MS m/e: 627,1 (M+H). Método BQ Passo 2 BQ2 (n=l, R1=Me, R2=H, R3=ciclo-hexiletilo) (0,003 g, 0,005 mmol) foi tratado com TFA 20%/CH2Cl2 (1 mL) na presença de resina de PS-tiofenol (0,030 g, 1,42 mmol/g) durante 3 horas. A solução foi filtrada e concentrada para produzir BQ3 (n=l, R1=Me, R2=H, R3=ciclo-hexiletilo) (0,002 g, 0,005 mmol). MS m/e: 377,2 (M+H).
376 377 257 ΡΕ1699455
Método BR
Método BR, Passo 1 A uma solução de BR1 (n=l, R1=Me, R2=H, R3=ciclo--hexiletilo)(0,004 g, 0,007 mmol) em piridina (0,2 mL) foi adicionada DMAP (alguns cristais) e cloreto de metil-sulfonilo (3 gotas). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 6 dias. A reação foi extinta com água e diluída com CH2CI2. A camada orgânica foi removida e a fase aquosa foi extraída com CH2CI2 (3x) . Após concentração, o resíduo castanho foi purificado por HPLC de inversão de fases para se obter BR2 (n=l, R1=Me, R2=H, R3=ciclo-hexiletilo) (0,003 g, 0,004 mmol). MS m/e: 663,2 (M+H). Método BR, Passo 2 BR3 (n=l, R3=Me, R2= H, R3=ciclo-hexiletilo) foi preparado a partir de BR2(n=l, R1=Me, R2=H, R3=ciclo-hexile-tilo), seguindo um procedimento semelhante ao Método BQ Passo 2. MS m/e: 413,1 (M+H). ΡΕ1699455 258
Método BS
Método BS Passo 1 A uma solução de BS1 (n=l, R1=Me, R2=H, R3=ciclo--hexiletilo) (0,003 g, 0,006 mmol) em CH2C12 (0,3 mL) foi adicionado isocianato de fenilo (2 gotas). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. A reação foi concentrada e purificada por HPLC de inversão de fases para proporcionar BS2 (n=l, R1=Me, R2=H, R3=ciclo-hexileti-lo) (0,002 g, 0,002 mmol). MS m/e: 823,5 (M+H). Método BS Passo 2 O Composto BS2 (n=l, R1=Me, R2=H, R3=ciclo--hexiletilo) foi sujeito às mesmas condições do Método BQ Passo 2. A mistura crua preparada acima foi tratada com LiOH (0,006 g, 0,25 mmol) em MeOH (0,3 mL) durante 2 horas. A reação foi concentrada e o residuo foi purificado por 259 ΡΕ1699455 HPLC de inversão de fases para fornecer BS3 (n=l, R1=Me, R2=H, R3=ciclo-hexiletilo) (0,0012 g, 0,002 inmol) . MS m/e: 454,1 (M+H).
Método BT
Método BT:
A um balão de fundo redondo foram adicionados o composto BT1 (R1=Me, R3=Me) (100 mg, 0,29 mmol) , tolueno anidro (2 mL), 3-aminopiridina (55 mg, 0,58 mmol) e 2-(di--terc-butilfosfino)bifenilo (17 mg, 0,058). A solução foi em seguida desgaseada por N2 durante 2 minutos antes de serem adicionados NaO-t-Bu (61 mg, 0,638 mmol) e Pd2(Dba)3 (27 mg, 0,029 mmol). A reação foi agitada a 80 °C durante 22 horas. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a reação foi vertida para água fria e extraída por CH2CI2. A camada orgânica combinada foi em seguida seca sobre Na2SC>4. Após filtração, o resíduo concentrado foi separado por TLC 260 ΡΕ1699455 (CH3OH: CH2CI2 1:10) e HPLC de inversão de fases (aceto-nitrilo 10%-100% em água/ácido fórmico 0,1%), para produzir o composto desejado BT2 (R1=Me, R3=Me e R21=m-piridilo) como um sal formato (23,6 mg, sólido branco, 20%). 1HNMR (CDCI3) δ 7,50-6,90 (m, 13H), 3,14 (s, 3H). MS m/e 358 (M+H).
Método BU
BU6 BUS BU4 261 ΡΕ1699455 Método BU, Passo 1 A um balão de fundo redondo contendo BUI (m=l, n=l, R1=Me, R3=ciclo-hexiletilo) (99 mg, 0,307 mmol) sal do ácido trifluoroacético do derivado de pirrolidina em 5 mL de DCM foi adicionada trietilamina (86 pL, 0,614 mmol) seguido pela adição de N-(benziloxicarboniloxi)succinimida (76 mg, 0,307 mmol). Agita-se à temperatura ambiente durante 18 h. Dilui-se a mistura com DCM e extrai-se com uma solução saturada de NaHCC>3, em seguida água. Recolher a camada orgânica e secar sobre Na2SC>4, filtrar e concentrar em vácuo. Purificar por cromatografia sobre gel de silica (eluindo com EtOAc 0 a 60%/hexanos) para produzir BU2 (m=l, n=l, R1=Me, R3=ciclo-hexiletilo) (130 mg, 0,284 mmol, 93% de rendimento). MS m/e: 458,1 (M+H). Método BU, Passo 2 A uma solução de BU2 (m=l, n=l, R1=Me, R3=ciclo--hexiletilo) (130 mg) em 1 mL de metanol num frasco de reação foram adicionados 0,5 mL de uma solução de t-BuOOH 70% em água e 0,5 mL de NH4OH. Vedar o frasco e agitar à temperatura ambiente durante 72 horas. A mistura foi concentrada em vácuo. A mistura foi diluída com 1 mL de MeOH e uma mistura de 30 mg de NaHCC>3 e B0C2O (87 mg, 0,398 mmol) foi adicionada. A mistura de solução foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h antes de ser concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica utilizando EtOAc/hexanos para originar BU3 (m=l, n=l, R1=Me, R3=ciclo-hexiletilo) (90 mg, 0,167 mmol, 262 ΡΕ1699455 58% de rendimento). MS m/e: 541,1, 441,1 (M+H). Método BU, Passo 3
Uma solução de BU3 (m=l, n=l, R1=Me, R3=ciclo- -hexiletilo) (90 mg, 0,167 mmol) em 5 mL de MeOH foi hidrogenada usando 100 mg de Pd(OH)2-C (20% m/m) a 1 atm durante 1 h. A mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de terra de diatomáceas e a almofada foi lavada com MeOH. A concentração das porções orgânicas recolhidas em vácuo produziu BU4 (m=l, n=l, R1=Me, R3= ciclo-hexiletilo) (47 mg, 0,116 mmol, 70% de rendimento). MS m/e: 407,1 (M+H). Método BU, Passo 4
A um frasco contendo 10 mg de pó de crivos moleculares 4 Â foi adicionado ácido 3-metoxifenil-borónico (60 mg, 0,3 95 mmol), em seguida 3 mL de MeOH anidro. A esta mistura foi adicionada piridina (100 mL, 0,650 mmol), Cu(OAc)2 (7 mg, 0,038 mmol) e BU4 (m=l, n=l, R1=Me, R3=ciclo-hexiletilo) (7,83 mg, 0,019 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 96 h antes de ser extinta com 0,25 mL de solução de amoníaco 7 N em metanol. A mistura de reação foi extraída com água e DCM e as camadas orgânicas foram secas e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado via HPLC de inversão de fases para dar um produto que foi tratado com 5 mL de 4 0% de TFA em DCM durante 5 h. Após remoção dos voláteis, o resíduo foi purificado usando um sistema de HPLC de inversão de fases 263 ΡΕ1699455 para fornecer BU5 (m=l, n=l, R1=Me, R3=ciclo-hexiletilo e R21=m-MeOPh) na forma de sal de ácido fórmico (0,7 mg, 0,0015 mmol, rendimento de 30,1%). MS m/e: 413,1 (M+H).
Método BV
BV1 BV2 BV3 BV4 BV5 Método BV Passo 1 O método foi adaptado a partir de um procedimento da literatura (Page et al., Tetrahedron, 35 (1992) 7265--7274) .
Uma solução em hexano de n-BuLi (4,4 mL, 11 mmol) foi adicionada a uma solução de -78 °C de BV2 (R4=fenilo) (2,0 g, 10 mmol) em THF (47 mL). Após 60 minutos a -78 °C, uma solução de BV1 (R3=3-bromo-4-fluorofenilo) (2,24 g, 11 mmol) foi adicionada e a reação foi aquecida lentamente até à temperatura ambiente ao longo de 18 h. A mistura de reação foi extinta com uma solução saturada de cloreto de amónio e extraída com CH2CI2 (2x) , seca sobre MgSCg e concentrada sob vácuo. 0 óleo resultante foi submetido a 264 ΡΕ1699455 cromatografia sobre gel de sílica usando EtOAc 4-10%/ hexanos para dar um sólido branco BX3 (R3=3-bromo-4-fluoro- fenilo e R4=fenilo) (1,69 g , 4, .2 3 mmo1, 42%) . 4H-NMR (CDCI3) δ 7,61 (m, 2H) , 7,27 (m, 3H) , 6, 94 (m, 1H) , 6, 92 3 1—1 6,68 (m, 1H) , 3,15 (bs, 1H) , 2,57 -2,73 (m, 4H) , 1,89 (m, 2H) . Método BV Passo 2
Uma solução de BV3 (R3=3-bromo-4-fluorofenilo e R4=fenilo) (1,69 g, 4,23 mmol) em acetona (40 mL) foi adicionada lentamente através de um funil de adição a uma solução a 0 °C de N-bromossuccinimida (NBS, 11,3 g, 63,3 mmol) em acetona (200 mL) e água (7,5 mL). A mistura foi lentamente aquecida até à temperatura ambiente e extinta após 60 minutos com Na2S03 aquoso 10%. Após diluição com CH2CI2, as camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com água (2x), água salgada (lx) e seca sobre MgSCg. A concentração sob vácuo produziu um óleo que foi sujeito a cromatografia sobre gel de sílica usando EtOAc 5%/hexanos para dar um sólido BV4 (R3=3-bromo-4--fluorofenilo e R4=fenilo) (690 mg, 2,24 mmol, 53%). 1H-NMR (CDCI3) δ 8,19 (m, 1H) , 7,93 (m, 3H) , 7,66 (m, 1H) , 7,50 (m, 2H) , 7,20 (m, 1H) . Método BX Passo 3 BV5 (R3=3-bromo-4-fluorofenilo e R4=fenilo e R1=Me e R2=H) foi preparado a partir de BV4 (R3=3-bromo-4-fluorofenilo e R4=fenilo) usando o Método AS, Passo 4. 265 ΡΕ1699455
Ensaio FRET de Catepsina D Humana
Este ensaio pode ser realizado em qualquer formato continuo ou de finalização. A catepsina D é uma protease aspártica que possui homologia do sitio ativo ainda significativa de baixa sequência primária com a protease aspártica humana BACE1. BACE1 é um alvo de redução de amiloide na doença de Alzheimer. Ratinhos nocaute de catepsina D morrem dentro de semanas após o nascimento devido a vários defeitos GI, imunológicos e do SNC. 0 substrato utilizado abaixo foi descrito (Y. Yasuda et al., J. Biochem., 125 (1999) 1137). 0 substrato e a enzima estão comercialmente disponíveis. Uma Km de 4 μΜ foi determinada no nosso laboratório para o substrato abaixo sob as condições de ensaio descritas e é consistente com Yasuda et al.. 0 ensaio é executado num volume final de 30 pL usando uma placa preta Nunc de 384 cavidades. 8 concentrações de composto são pré-incubadas com a enzima durante 30 min a 37 °C, seguido pela adição de substrato com a incubação continuada a 37 °C durante 45 min. A taxa 266 ΡΕ1699455
de aumento na fluorescência é linear durante mais de 1 h, e é medida no final do período de incubação utilizando um leitor de placas da estação Molecular Devices FLEX. KiS são interpoladas a partir das CI50s, utilizando um valor Km de 4 pm e a concentração de substrato de 2,5 μΜ.
Reagentes
Acetato de Na pH 5
Brij-35 1% a partir de stock a 10% (Calbiochem)
DMSO
Catepsina D de fígado humano purificada (>95%) (Athens
Research & Technology N° Cat 16-12-030104) Substrato de péptido (Km=4pM) Bachem N° Cat H-2455 A pepstatina é usada como um inibidor de controlo (Ki~0,5 nM) e está disponível em Sigma Placas pretas de 384 cavidades Nunc
Condições do Tampão de Ensaio Final
Acetato de Na 100 mM pH 5,0 Brij-35 0,02% DMSO 1% O composto é diluído até uma concentração final de 3x em tampão de ensaio contendo DMSO 3%. 10 pL do composto são adicionados a 10 pL de enzima 2,25 nM (3x) diluída em tampão de ensaio sem DMSO, brevemente misturada, centrifugada e incubada a 37 °C durante 30 min. É preparado 3x substrato (7,5 pM) em tampão de ensaio lx sem 267 ΡΕ1699455 DMSO. 10 pL de substrato são adicionados a cada cavidade, misturados e centrifugados brevemente para iniciar a reação. As placas de ensaio são incubados a 37 °C durante 45 min e lidas num leitor de placas de fluorescência compatível 384 usando Ex 328 nm e Em 393 nm.
Os compostos da presente revelação exibiram dados de Ki de hCathD no intervalo desde cerca de 0,1 até cerca de 500 nM, preferivelmente cerca de 0,1 a cerca de 100 nM, mais preferivelmente cerca de 0,1 a cerca de 75 nM.
Seguem-se exemplos de compostos que exibem dados de Ki de hCathD inferiores a 75 nM. O composto marcado com um asterisco (*) é um composto da presente invenção; os restantes compostos são compostos de referência.
ΡΕ1699455 268
Estrutura Estrutura
0 seguinte composto de referência 269 ΡΕ1699455
tem um valor Ki de hCath de 0,45 nM.
Clonagem de BACE-1. Expressão e Purificação da Proteína
Uma forma solúvel predita de BACE1 humana (sBACEl, correspondendo aos aminoácidos 1-454) foi gerada a partir de cDNA de BACE1 de comprimento completo (cDNA de BACE1 humana de comprimento completo no construto pCDNA4/mycHisA; Universidade de Toronto) por PCR usando o advantage-GC cDNA PCR kit (Clontech, Paio Alto, CA) . Um fragmento HindIII/Pmel de pCDNA4-sBACEl myc/His foi embotado na extremidade usando Klenow e subclonado no sitio StuI de pFASTBACI(A) (Invitrogen). Um bacmid recombinante sBACElmycHis foi gerado por transposição em células DHIOBac (GIBCO/BRL). Posteriormente, o construto bacmid sBACEl mycHis foi transfetado em células Sf9 usando CellFectin (Invitrogen, San Diego, CA) a fim de gerar baculovirus recombinante. As células Sf9 foram cultivadas em meio SF 900-11 (Invitrogen) suplementado com FBS inativado pelo calor a 3% e solução de penicilina/estreptomicina 0,5X (Invitrogen). Cinco mililitros de virus sBACEmyc/His purificado em placa de titulação alta foram utilizados para infetar 1 L de células Sf9 de crescimento logarítmico durante 72 horas. As células intactas foram peletizadas por centrifugação a 3000xg durante 15 minutos. O sobrenadante, contendo sBACEl segregada, foi recolhido e 270 ΡΕ1699455 diluído a 50% v/v com HEPES 100 mM, pH 8,0. O meio diluído foi carregado numa coluna Q-Sepharose. A coluna Q-Sepharose foi lavada com tampão A (HEPES 20 mM, pH 8,0, NaCl 50 mM).
As proteínas foram eluídas da coluna Q-Sepharose com tampão B (HEPES 20 mM, pH 8,0, NaCl 500 mM). Os picos de proteína da coluna de Q-Sepharose foram combinados e carregados numa coluna de agarose Ni-NTA. A coluna de Ni-NTA foi em seguida lavada com tampão C (HEPES 20 mM, pH 8,0, NaCl 500 mM). As proteínas ligadas foram em seguida eluídas com tampão D (tampão C + imidazole 250 mM) . As frações proteicas de pico, conforme determinadas pelo ensaio de Bradford (Biorad, CA) , foram concentradas usando um concentrador Centricon 30 (Millipore). A pureza de sBACEl foi estimada em -90%, conforme avaliado por SDS-PAGE e coloração com Azul de Commassie. Sequenciação do terminal N indicou que mais de 90% da sBACEl purificada continha o pró-domínio; portanto esta proteína é referida como sproBACEl.
Ensaio de Hidrólise de Péptidos O inibidor, substrato de APPsw rotulado com EuK-biotina 25 nM (EuK-KTEEISEVNLDAEFRHDKC-biotina; CIS-Bio Internacional, França), péptido de APPsw não marcado 5 μΜ (KTEEISEVNLDAEFRHDK; American Peptide Company, Sunnyvale, CA), sproBACEl 7 nM, PIPES 20 mM de pH 5,0, Brij-35 0, 1% (grau de proteína, Calbiochem, San Diego, CA) e glicerol 271 ΡΕ1699455 10% foram pré-incubados durante 30 min a 30 °C. As reações foram iniciadas pela adição de substrato numa aliquota de 5 pL resultando num volume total de 25 pL. Depois de 3 horas a 30 °C, as reações foram terminadas por adição de um volume igual de 2x tampão de paragem contendo Tris 50 mM-HC1 pH 8,0, KF 0,5 M, Brij-35 0,001%, SA-XL665 20 pg/mL (proteína aloficocianina de ligação cruzada acoplada a estreptavidina; CIS-Bio Internacional, França) (0,5 pg/-cavidade). As placas foram agitadas brevemente e giradas a 1200x g durante 10 segundos para peletizar todo o líquido no fundo da placa antes da incubação. As medições HTRF foram feitas num leitor de placas Packard Discovery® HTRF usando luz laser em 337 nm para excitar a amostra seguido por um atraso de 50 ps e medições simultâneas de ambos as emissões em 620 nm e 665 nm para 400 ps.
As determinações de CI50 para os inibidores, (J) , foram determinadas por medição a alteração percentual da fluorescência relativa em 665 nm dividida pela fluorescência relativa em 620 nm (razão 665/620), na presença de várias concentrações de I e uma concentração fixa de enzima e substrato. A análise de regressão não linear destes dados foi realizada usando o software GraphPad Prism 3.0 selecionando a equação logística de quatro parâmetros, que permite um declive variável. Y = Fundo + (Topo-Fundo)/(1 + 10Λ((Log EC50-X) * Declive)); X é o logaritmo da concentração de I, Y é a percentagem de alteração em razão e Y começa no fundo e vai ao topo com uma forma sigmoide. 272 ΡΕ1699455
Os compostos da presente revelação têm um intervalo de CI50 desde cerca de 0,1 a cerca de 500 μΜ, preferivelmente desde cerca de 0,1 a cerca de 100 μΜ, mais preferivelmente desde cerca de 0,1 a cerca de 20 μΜ. 0 último composto da Tabela M tem um valor CI50 de 0,35 μΜ.
Exemplos de compostos com menos de 1 μΜ são listados abaixo. Os compostos marcados com um asterisco (*) são compostos de acordo com a presente invenção; os compostos restantes são compostos de referência.
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Ensaio de Enzima Renina Humana Madura
Renina humana foi clonada a partir de uma biblioteca de cDNA de rim humano e rotulado no epitopo C-terminal com a sequência de V5-6His em pCDNA3.1. pCNDA3.l-renina-V5-6His foi estavelmente expressa em células HEK293 e purificado até >80% usando cromatografia de afinidade de Ni padrão. O pró-dominio da renina humana-V5-6His recombinante foi removido por meio de proteólise limitada utilizando TPCK imobilizado-tripsina para se obter renina humana madura. A atividade enzimática da renina foi monitorizada utilizando um substrato peptidico de t r ansferê n c i a enerqi; ie ressonância de fluorescência (FRET) comercialmente disponível, RS-1 (Molecular Probes, Eugene, OR) em tampão Tris 50 mM-HCl pH 8,0, NaCl 100 mM, Brij-35 0,1% e DMSO 5% durante 40 min a 30 graus Celsius na presença ou ausência de diferentes concentrações de compostos de teste. A renina humana madura estava presente em aproximadamente 200 nM. A atividade inibidora foi definida como a redução percentual da fluorescência 277 ΡΕ1699455 induzida por renina no fim do período de incubação de 40 min em comparação com os controlos de veículo e amostras a que falta de enzima.
Composto de Referência 1% de hRenina em 100 μΜ
68,8 75, 3 76, 9
Nos casos da presente revelação que se relacionam com uma combinação de um composto de fórmula I com um inibidor de colinesterase, podem ser usados inibidores de acetilo e/ou butirilcolinesterase. Exemplos de inibidores da colinesterase são tacrina, donepezil, rivastigmina, galantamina, piridostigmina e neostigmina, com tacrina, donepezil, rivastigmina e galantamina a serem preferidos.
Nos casos da presente revelação que se relacionam com uma combinação de um composto de fórmula I com um antagonista muscarínico, podem ser usados antagonistas ημ ou πμ. Exemplos de antagonistas ημ são conhecidos na 278 ΡΕ1699455 técnica. Exemplos de antagonistas 1¾ são também conhecidos na técnica; em particular, são revelados antagonistas m2 nas Patentes dos E.U.A. 5 883 096, 6 037 352, 5 889 006, 6 043 255, 5 952 349, 5 935 958, 6 066 636, 5 977 138, 6 294 554, 6 043 255 e 6 458 812, e em WO 03/031412.
Para a preparação de composições farmacêuticas a partir dos compostos aqui descritos, os agentes de suporte inertes, farmaceuticamente aceitáveis, podem ser sólidos ou líquidos. As preparações em forma sólida incluem pós, comprimidos, grânulos dispersíveis, cápsulas, hóstias e supositórios. Os pós e os comprimidos podem ser constituídos por desde cerca de 5 a cerca de 95 por cento de ingrediente ativo. Os veículos sólidos adequados são conhecidos na técnica, por exemplo, carbonato de magnésio, estearato de magnésio, talco, açúcar ou lactose. Comprimidos, pós, hóstias e cápsulas podem ser utilizados como formas de dosagem sólidas adequadas para administração oral. Exemplos de agentes de suporte farmaceuticamente aceitáveis e métodos de fabrico para várias composições podem ser encontrados em Remington 's Pharmaceutical Sciences, A. Gennaro (ed.), 18a edição, Mack Publishing Co., Easton, Pensilvânia, 1990.
As preparações na forma líquida incluem soluções, suspensões e emulsões. Como um exemplo podem ser mencionadas água ou soluções de água-propilenoglicol para injeção parentérica ou adição de edulcorantes e opacificantes para soluções orais, suspensões e emulsões. 279 ΡΕ1699455
As preparações na forma líquida também podem incluir soluções para administração intranasal.
As preparações em aerossol adequadas para inalação podem incluir soluções e sólidos na forma de pó, que podem estar em combinação com um agente de suporte farmaceuticamente aceitável, tal como um gás inerte comprimido, por exemplo azoto.
Também estão incluídas preparações na forma sólida que se destinam a ser convertidas, pouco antes da utilização, a preparações na forma líquida para administração ou oral ou parentérica. Tais formas líquidas incluem soluções, suspensões e emulsões.
Os compostos da presente revelação também podem ser entregues por via transdérmica. As composições transdérmicas podem tomar a forma de cremes, loções, aerossóis e/ou emulsões e podem ser incluídas num penso transdérmico do tipo matriz ou reservatório, como é convencional na técnica para este fim.
Preferivelmente o composto é administrado oralmente .
Preferivelmente, a preparação farmacêutica está numa forma de dosagem unitária. Em tal forma, a preparação é subdividida em doses unitárias adequadamente dimensionadas contendo quantidades apropriadas do componente ativo, 280 ΡΕ1699455 por exemplo, uma quantidade eficaz para atingir o objetivo desej ado. A quantidade de composto ativo numa dose unitária de preparação pode ser variada ou ajustada desde cerca de 1 mg a cerca de 100 mg, preferivelmente desde cerca de 1 mg até cerca de 50 mg, mais preferivelmente desde cerca de 1 mg até cerca de 25 mg, de acordo com a aplicação particular. A dosagem real empregue pode ser variada dependendo dos requisitos do paciente e da gravidade da condição a ser tratada. A determinação do regime de dosagem apropriado para uma situação particular está dentro da perícia na técnica. Por conveniência, a dosagem diária total pode ser dividida e administrada em porções ao longo do dia, conforme necessário. A quantidade e frequência de administração dos compostos da presente revelação e/ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis será regulada de acordo com o julgamento do médico assistente considerando fatores tais como idade, condição e tamanho do paciente bem como a gravidade da sintomas a serem tratados. Um regime de dosagem diário recomendado típico para administração oral pode variar desde cerca de 1 mg/dia até cerca de 300 mg/dia, preferivelmente 1 mg/dia até 50 mg/dia, em duas a quatro doses divididas.
Quando um composto de fórmula I é usado em 281 ΡΕ1699455 combinação com um inibidor de colinesterase para o tratamento de perturbações cognitivas, estes dois componentes ativos podem ser coadministrados simultaneamente ou sequencialmente, ou uma composição farmacêutica única compreendendo um composto de fórmula I e um inibidor de colinesterase num agente de suporte farmaceuticamente aceitável pode ser administrado. Os componentes da combinação podem ser administrados individualmente ou em conjunto em qualquer forma de dosagem convencional oral ou parentérica, tal como cápsula, comprimido, pó, hóstia, suspensão, solução, supositório, spray nasal, etc. A dosagem do inibidor de colinesterase pode ser determinada a partir de material publicado, e pode variar desde 0,001 a 100 mg/kg de massa corporal.
Quando composições farmacêuticas separadas de um composto de fórmula I e um inibidor de colinesterase são para ser administradas, eles podem ser fornecidos num kit compreendendo numa única embalagem, um recipiente que compreende um composto de fórmula I num agente de suporte farmaceuticamente aceitável, e um recipiente separado que compreende um inibidor de colinesterase num agente de suporte farmaceuticamente aceitável, com o composto de fórmula I e o inibidor de colinesterase estando presentes em quantidades tais que a combinação é terapeuticamente eficaz. Um kit é vantajoso para a administração duma combinação quando, por exemplo, os componentes devem ser 282 ΡΕ1699455 administrados em intervalos de tempo diferentes ou quando eles estão em diferentes formas de dosagem.
Lisboa, 7 de Agosto de 2013

Claims (11)

  1. ΡΕ1699455 1 REIVINDICAÇÕES 1. Um composto tendo a Fórmula de estrutura IB:
    R4 (IB) ou um seu estereoisómero, tautómero ou sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, em que U é -C (R6) (R7) -; R1 é selecionado a partir de H, alquilo, alcenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, arilcicloalquilo, -0R15, -CN, -C(0)R8, -C(0)0R9, -S (O) R10, -S(0)2R10, -C(0)N(R11) (R12) , -S(0)N(Rn)- (R12), -S (0) 2N (R11) (R12) , -N02-N=C(R8)2 e -N(R8)2; R2 é H ou alquilo; R5 é selecionados de entre H, alquilo, alcenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, arilcicloalquilo, -0R15, -CN, -C(0)R8, -C(0)0R9, -S(0)R10, -S(0)2R10, -C (0)N (R11) (R12) , -S (0)N (R11) (R12) , -S (0) 2N (R11) -(R12), -N02-N=C(R8)2 e -N (R8) 2; com a condição de que R1 e R5 não são ambos selecionados a partir de -N02 -N=C(R8)2 e -N(R8)2; 2 ΡΕ1699455 R3 e R4 são independentemente selecionados de entre H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclo- alquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, halo, -CH2-0-Si (R9) (R10) -(R19) , -SH, -CN, -0R9, -C(0)R8, -C(0)0R9, -C (0) N (R11) (R12) , -SR19, -S (O)N(R11) (R12) , -S (0) 2N (R11) (R12) , -N (R11) (R12) , -N (R11) C (0) R8, -N (R11) S (0) R10, -N (R11) C (0) N (R12) (R13) , -N (R11) C (0) OR9 e -C(=N0H)R8; R6 e R7 são independentemente selecionados de entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclo- alquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, halo, -CH2-0-Si (R9) (R10) -(R19), -SH, -CN, -OR9, -C (0) R8, -C(0)0R9, -C (0) N (R11) (R12) , -SR19, -S (O)N(R11) (R12) , -S (0) 2N (R11) (R12) , -N (R11) (R12) , -N (R11) C (0) R8, -N (R11) S (0) R10, -N (R11) C (0) N (R12) (R13) , -N(Rn)C(0)0R9 e -C(=N0H)R8; ou R3 e R4 ou R6 e R7 em conjunto com o carbono ao qual eles estão ligados são combinados para formar grupos multiciclicos das seguintes fórmulas:
    em que M é -CH2-, S, -N (R19) - ou 0, A e B são independentemente arilo ou heteroarilo e q é 0, 1 ou 2 com a condição de que quando q é 2, um M deve ser um átomo de carbono e quando q é 2, M é facultativamente uma ligação dupla; e com a condição de que quando R3, R4, R6 e R7 formam 3 ΡΕ1699455 os referidos grupos multicíclicos
    então os grupos R3 e R4 ou R6 e R7 adjacentes não podem ser combinados para formar os referidos grupos multicíclicos; R8 é independentemente selecionado a partir do grupo constituído por H, alquilo, alcenilo, alcinilo, ciclo-alquilo, cicloalquilalquilo, cicloalcenilo, heterociclo-alquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -0R15, -N (R15) (R16) , -N (R15) C (0) R16, -N (R15) S (0) R16, -N (R15) S (0) 2R16, -N (R15) S (0) 2N-(R1S)(R17), -N (R15) S (0)N (R16) (R17) , -N (R15) C (0)N (R16) (R17) e -N (R15) C (0) OR16; R9 é independentemente selecionado a partir do grupo constituído por H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo e heteroarilalquilo; R10 é independentemente selecionado a partir do grupo constituído por H, alquilo, alcenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalcenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo e -N (R15) (R16) ; R11, R12 e R13 são independentemente selecionados a partir do grupo constituído por H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterociclo- 4 ΡΕ1699455 alquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, hetero-arilalquilo, -C(0)R8, -C(0)0R9, -S(0)R10, -S(0)2R10, -C (0)N (R15) (R16) , -S (0)N (R15) (R16) , -S (0) 2N (R15) (R16) e-CN; R14 é 1-5 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo constituído por alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalcenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, halo, -CN, -0R15, -C (0) R15, -C (0) OR15, -C (0)N (R15) (R16) , -SR15, -S(0)N- (R15) (R16) , -S (0) 2N (R15) (R16) , -C (=NOR15)R16, -P (0) (OR15) (OR16) , -N (R15) (R16) , -N (R15) C (0) R16, -N (R15) S (0) R16, -N (R15) S (0) 2R16, -N (R15) S (0) 2N (R16) (R17) , -N (R15) S (0)N (R16) (R17) , -N (R15) C (0) N-(R16) (R17) e -N (R15) C (0) OR16; R15, R16 e R17 são independentemente selecionados a partir do grupo constituído por H, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, arilcicloalquilo, aril--heterocicloalquilo, R18-alquilo, R18-cicloalquilo, R -crcloalqurlalqurlo, R -heterocrcloalqurlo, R -heterocicloalquilalquilo, R18-arilo, R18-arilalquilo, R18-hetero-arilo e R18-heteroarilalquilo; ou
    kiwv 5 ΡΕ1699455 em que R23 enumera 0-5 substituintes, méOaôenéla 5; R18 é 1-5 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo constituído por alquilo, alcenilo, arilo, arilalquilo, arilalcenilo, arilalcinilo, -N02, halo, heteroarilo, HO-alcoxialquilo, -CF3, -CN, alquil-CN, -C (O) R19, -C (O) OH, -C (O) OR19, -C(0)NHR2°, -C(0)NH2, -C (O) NH2C (O) N (alquilo) 2, -C (O) N (alquil) (arilo) , -C(0)N- (alquil) (heteroarilo) , -SR19, -S(0)2R2°, -S(0)NH2, -S(0)NH- (alquilo), -S(O)N(alquil)(alquilo), -S(O)NH(arilo), -S(0)2NH2, -S (0)2NHR19, -S (O) 2NH (heterocicloalquilo) , -S (O) 2N (alquilo) 2, -S (O) 2N (alquil) (arilo) , -OCF3, -OH, -OR20, -O-heterocicloalquilo, -O-cicloalquilalquilo, -O-hetero-cicloalquilalquilo, -NH2, -NHR20, -N (alquilo) 2, -N(arilal- quilo)2, -N (arilalquilo) - (heteroarilalquilo) , -NHC(0)R20, -NHC(0)NH2, -NHC(O)NH(alquilo), -NHC(O)N(alquil)(alquilo), -N(alquil)C(O)NH(alquilo), -N(alquil)C(0)N(alquil)- (alquilo) , -NHS(0)2R2°, -NHS (O) 2NH (alquilo) , -NHS(0)2N- (alquil) (alquilo), -N (alquil)S (O)2NH(alquilo) e -N(alquil)-S (0) 2N(alquil) (alquilo); ou duas porções R18 em carbonos adjacentes podem estar ligadas em conjunto para formarem
    R19 é alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo ou heteroarilalquilo; R20 é alquilo, cicloalquilo, arilo, arilo substituído 6 ΡΕ1699455 por halo, arilalquilo, heteroarilo ou heteroarilalquilo; e em que cada um dos grupos alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquil-alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alcenilo e alcinilo em R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13 e R14 são independentemente não substituídos ou substituídos por 1 a 5 grupos R21 independentemente selecionados a partir do grupo constituído por alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalcenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, halo, -CN, -0R15, -C(0)R15, -C(0)0R15, -C (O)N(R15) (R16) , -SR15, -S (O)N(R15) (R16) , -CH (R15) (R16) , -S (0) 2N (R15) (R16) , -C (=N0R15) R16, -P (0) (OR15) (OR16) , -N (R15) (R16) , -alquil-N (R15) (R16) , -N (R15) C (0) R16, -CH2-N (R15) -C (0) R16, -CH2-N(R15)C(0)N(R16) (R17) , -CH2-R15; -CH2N (R15) (R16) , -N (R15) S (0) R16, -N(R15)S(0)2R16, -CH2-N(R15)S(0)2R1s, -N(R15) S (0)2N(R16) (R17) , -N(R15) S (O)N(R16) (R17) , -N (R15) C (0) N- (R16)(R17), -CH2-N (R15) C (0)N (R16) (R17) , -N (R15) C (0) OR16, -ch2-n(r15)C(o)or16, -s(o)r15, =nor15, -n3, -no2 e -s(o)2R15; e em que cada um dos grupos alquilo, cicloalcenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alcenilo e alcinilo em R21 são independentemente não substituídos ou substituídos por 1 a 5 grupos R22 independentemente selecionados a partir do grupo constituído por alquilo, cicloalquilo, cicloalcenilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, halo, -CF3, -CN, 7 ΡΕ1699455 -OR15, -C (O) R15, -C (O) OR15, -alquil-C (O) OR15, C (O) N (R15) (R16) , -SR15, -S (O)N (R15) (R16) , -S (O) 2N (R15) (R16) , -C (=NOR15) R16, -P (O) (OR15) (OR16) , -N (R15) (R16) , -alquil-N (R15) (R16) , -N (R15) -C (O) R16, -CH2-N(R15)C(0)R16, -N(R15) S (O)R16, -N (R15) S (O) 2R16, -CH2-N (R15) S (O) 2R16, -N (R15) S (O) 2N (R16) (R17), -N (R15) S (O)N (R16) -(R17), -N (R15) C (O)N (R16) (R17) , -CH2-N (R15) C (O) N (R16) (R17) , -N (R15) C (O) OR16, -CH2-N (R15) C (O) OR16, -N3, =NOR15, -N02, -S (O) R15 e -S (O) 2R15; ou duas porções R21 ou duas porções R22 em carbonos adjacentes podem estar ligadas em conjunto para formarem
    e quando R21 ou R22 são selecionados a partir do grupo constituído por -C (=NOR15) R16, -N (R15) C (O) R16, -CH2-N (R15) C-(0) R16, -N (R15) S (0) R16, -N(R15) S (0)2R16, -CH2-N (R15) S (0) R16, -N (R15) S (0) 2N (R16) (R17) , -N (R15) S (0)N (R16) (R17) , -N (R15) C (0) N-(R16)(R17), -CH2-N (R15) C (0) N (R16) (R17) , -N(R15)C(0)0R16 e -CH2- -N (R15) C (0) OR16, R15 e R16 em conjunto podem ser uma cadeia C2 a C4 em que, facultativamente, um, dois ou três carbonos do anel podem ser trocados por -C (0) - ou -N (H) - e R15 e R16, em conjunto com os átomos aos quais eles estão ligados, formam um anel de 5 a 7 membros, facultativamente substituído por R23; R23 é 1 a 5 grupos independentemente selecionados a partir do grupo constituído por alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalcenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, halo, -CN, ΡΕ1699455 -OR24, -C (O) R24, -C (O) OR24, -C(0)N(R24) (R25) , -SR24, -S(0)N- (R24) (R25) , -S (0)2N(R24) (R25) , -C (=NOR24)R25, -P (O) (OR24) (OR25) , -N(R24) (R25) , -alquil-N (R24) (R25) , -N (R24) C (O) R25, -CH2-N(R24)- C (0) R25, -N (R24) S (0) R25, -N (R24) S (0) 2R25, -CH2-N (R24) S (0) 2R25, -N (R24) S (0) 2N (R25) (R26) , -N (R24) S (0)N (R25) (R26) , -N (R25) C (0) N-(R25) (R26) , -CH2-N (R24) C (0)N (R25) (R26) , -N (R24) C (0) OR25, -CH2-N- (R24) C (0) OR25, -S (0) R24 e -S(0)2R24; e em que cada um dos grupos alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, hetero-cicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, 2 3 heteroarilo, heteroarilalquilo, alcenilo e alcimlo em R são independentemente não substituídos ou substituídos por 1 a 5 grupos R27 independentemente selecionados a partir do grupo constituído por alquilo, cicloalquilo, heterociclo-alquilo, arilo, heteroarilo, halo, -CF3, -CN, -OR , -C (0) R24, -C (O) OR24, alquil-C (O)OR24, C (0) N (R24) (R25) , -SR24, -S (O)N(R24) (R25) , -S (0) 2N (R24) (R25) , -C(=NOR24)R25, -P(0)(0R24)-(OR25), -N(R24) (R25) , -alquil-N (R24) (R25) , -N (R24) C (0) R25, -CH2-N(R24)C(0)R25, -N(R24) S (0)R25, -N(R24) S (0)2R25, -CH2-N (R24) S- (0)2R25, -N(R24)S(0)2N(R25) (R26), -N(R24) S (O)N(R25) (R26) , -N(R24)C (O)N(R25) (R26), -CH2-N(R24)C (O)N(R25) (R26) , -N(R24)C(0)-OR25, -CH2-N (R24) C (0) OR25, -S (0) R24 e -S(0)2R24; R24, R25 e R26 são independentemente selecionados a partir do grupo constituído por H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, arilcicloalquilo, R27-alquilo, R27-cicloalquilo, R27-cicloalquilalquilo, R27-heterocicloalquilo, R27-hetero-cicloalquilal quilo, R27-arilo, R27-arilalquilo, R27-hetero- 9 ΡΕ1699455 arilo e R27-heteroarilalquilo; R e 1-5 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo constituido por alquilo, arilo, arilalquilo, -N02, halo, -CF3, -CN, alquil-CN, -C(0)R28, -C (0) OH, -C(0)0R28, -C (0) NHR29, -C (0) N (alquilo) 2, -C(0)N- (alquil)(arilo), -C(0)N(alquil)(heteroarilo), -SR28, -S(0)2R29, -S(0)NH2, -S (0)NH (alquilo) , -S(0)N(alquil)- (alquilo), -S (0)NH (arilo) , -S(0)2NH2, -S(0)2NHR28, -S (0)2NH(arilo), -S (0)2NH(heterocicloalquilo), -S(0)2N- (alquilo)2/ -S (0) 2N (alquil) (arilo) , -OH, -OR29, -0-hetero-cicloalquilo, -O-cicloalquilalquilo, -O-heterociclo- alquilalquilo, -NH2, -NHR29, -N (alquilo) 2, -N (arilalquilo) 2, -N (arilalquilo) (heteroarilalquilo) , -NHC(0)R29, -NHC(0)NH2, -NHC(0)NH(alquilo), -NHC(0)N(alquil)(alquilo), -N(alquil)C-(0)NH(alquilo), -N(alquil)C(0)N(alquil)(alquilo), -NHS(0)2R29, -NHS (0) 2NH (alquilo) , -NHS(0) 2N (alquil)- (alquilo), -N(alquil)S (0)2NH(alquilo) e -N(alquil)S (0)2N-(alquil)(alquilo); R28 é alquilo, cicloalquilo, arilalquilo ou heteroarilalquilo; e R29 é alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo ou heteroarilalquilo; com a condição de que nem R1 nem R5 é -C (0)-alquil--azetidinona ou alquilo dissubstituido com (-C00R15 ou -C (0)N (R15) (R16) ) e (-N (R15) (R16) , -N (R15) C (0) R16, -N(R15)S(0)- R16, -N (R15) S (0) 2R16, -N (R15) S (0) 2N (R16) (R17) , -N (R15) S (0) N (R16) -(R17), -N (R15) C (0)N (R16) (R17) ou -N (R15) C (0) OR16) ; 10 ΡΕ1699455 com a condição de que R1 e R1 não são -alquilaril--aril-S02-N (R15) (R16) em que R15 é H e R16 é heteroarilo; e com a condição de que o composto não é: (i) 4,4--dimetil-2-amino-5-(4-clorofenil)-4,5-di-hidro-6-hidroxi-pirimidina; ou (ii) 4,4-dietil-2-amino-5-(4-clorofenil)--4,5-di-hidro-6-hidroxipirimidina.
  2. 2. Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que R2 é H.
  3. 3. Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que R3, R4, R2 e R7 são independentemente selecionados a partir do grupo constituído por alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquil--alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroaril--alquilo, halo, -CH2-0-Si (R9) (R10) (R19) , -SH, -CN, -OR9, -C(0)R8, -C (O) OR9, -C(0)N(Rn) (R12) , -SR19, -S (O) N (R11) (R12) , -S (O) 2N (R11) (R12) t -N (R11) (R12) , -N(Rn)C(0)R8, -N (R11) S (O) R10, -N (R11) C (O)N (R12) (R13) , -N (R11) C (O) OR9 e -C(=NOH)R8.
  4. 4. Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que R3, R4, R2 e R7 são selecionados a partir do grupo constituído por arilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heterociclo-alquilalquilo, alquilo e cicloalquilalquilo. 1 Um composto de acordo com a reivindicação 1 2 em que 11 ΡΕ1699455
  5. 6. Um composto de acordo com a reivindicação 1, selecionado a partir do grupo constituído por:
    12 ΡΕ1699455
  6. 7. Uma composição farmacêutica compreendendo um composto de acordo com qualquer reivindicação precedente e um agente de suporte farmaceuticamente eficaz.
  7. 8. Um composto para utilização num método de inibição de protease de aspartilo num paciente, em que o composto é um composto tendo a Formula de estrutura IB: 13 ΡΕ1699455
    R4 (IB) ou um seu estereoisómero, tautómero ou sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, em que U é -C (R6) (R7) -; R1 é selecionado de entre H, alquilo, alcenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, arilcicloalquilo, -0R15, -CN, -C(0)R8, -C (0) OR9, -S (0) R10, -S (0) 2R10, -C (0)N (R11) (R12) , -S(0)N(Rn)- (R12), -S (0) 2N (R11) (R12) , -N02, -N=C(R8)2 e -N(R8)2; R2 é selecionado de entre H, alquilo, alcenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, arilcicloalquilo, -OR15, -C (0) R8, -C (0) OR9, -S (0) R10, -S(0)2R10, -C(0)N(Rn)- (R12), -S (O)N(R11) (R12) , -S (0) 2N (R11) (R12) , -N02, -N=C(R8)2 e -N(R8)2; R5 é selecionados de entre H, alquilo, alcenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, arilcicloalquilo, -OR15, -CN, -C(0)R8, -C(0)0R9, -S(0)R1C1, -S(0)2R10, -C (0)N (R11) (R12) , -S (0)N (R11) (R12) , -S (0) 2N (R11) -(R12), -N02, -N=C(R8)2 e -N (R8) 2; com a condição de que R1 e R5 não são ambos selecionados a partir de -N02, -N=C(R8)2 e -N(R8)2; 14 ΡΕ1699455 R3 e R4 são independentemente selecionados de entre H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclo- alquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, halo, -CH2-0-Si (R9) (R10) - (R19) , -SH, -CN, -0R9, -C (0) R8, -C(0)0R9, -C (0) N (R11) (R12) , -SR19, -S (O)N(R11) (R12) , -S (0)2N(R11) (R12) , -N (R11) (R12) , -N (R11) C (0) R8, -N (R11) S (0) R10, -N (R11) C (0) N (R12) (R13) , -N (R11) C (0) OR9 e -C(=N0H)R8; R6 e R7 são independentemente selecionados de entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclo- alquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, halo, -CH2-0-Si (R9) (R10) - (R19), -SH, -CN, -OR9, -C(0)R8, -C(0)0R9, -C (0) N (R11) (R12) , -SR19, -S (O)N(R11) (R12) , -S (0) 2N (R11) (R12) , -N (R11) (R12) , -N (R11) C (0) R8, -N (R11) S (0) R10, -N (R11) C (0) N (R12) (R13) , -N (R11) C (0) OR9 e -C (=N0H) R8; ou R3 e R4 ou R6 e R7 em conjunto com o carbono ao qual eles estão ligados são combinados para formarem grupos multiciclicos das fórmulas seguintes:
    em que M é -CH2-, S, -N (R19) - ou 0, A e B são independentemente arilo ou heteroarilo e q é 0, 1 ou 2 com a condição de que quando q é 2, um M deve ser um átomo de carbono e quando q é 2, M é facultativamente uma ligação dupla; e com a condição de que quando R3, R4, R6 e R7 formam 15 ΡΕ1699455 os referidos grupos multicíclicos Λ ><y Λ "aT |B \ ou f "A-f >R14 (ML 3 ; R1‘ ÍMfci R14 R14 então os grupos R3 e R4 ou R6 e R7 adjacentes não podem ser combinados para formar os referidos grupos multicíclicos; R8 é independentemente selecionado de entre H, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilal-quilo, cicloalcenilo, heterocicloalquilo, heterociclo-alquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, hetero-arilalquilo, -0R15, -N (R15) (R16) , -N (R15) C (0) R16, -N(R15)S(0)- R16, -N (R15) S (0) 2R16, -N (R15) S (0) 2N (R16) (R17) , -N (R15) S (0) N (R16) -(R17), -N (R15) C (0)N (R16) (R17) e -N (R15) C (0) OR16; R9 é independentemente selecionado a partir do grupo constituído por H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilal-quilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo e heteroarilalquilo; R10 é independentemente selecionado a partir do grupo constituído por H, alquilo, alcenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalcenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo e -N (R15) (R16) ; R11, R12 e R13 são independentemente selecionados a partir do grupo constituído por H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquil- 16 ΡΕ1699455 -alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilal quilo, -C(0)R8, -C (0) OR9, -S(0)R10, -S(0)2R10, -C(0)N(R15)- (R16), -S (O)N(R15) (R16) , -S (0)2N(R15) (R16) e -CN; R14 é 1-5 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo constituído por alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalcenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, halo, -CN, -OR15, -C(0)R15, -C(0)0R15, -C (O)N(R15) (R16) , -SR15, -S(0)N- (R15)(R16), -S (0)2N(R15) (R16) , -C (=N0R15)R16, -P (0) (OR15) (OR16) , -N (R15) (R16) , -N(R15)C(0)R16, -N(R15)S(0)R16, -N (R15) S (0) 2R16, -N (R15) S (0) 2N (R16) (R17) , -N (R15) S (0)N (R16) (R17) , -N (R15) C (0) N-(R16) (R17) e -N (R15) C (0) OR16; R15, R16 e R17 são independentemente selecionados a partir do grupo constituído por H, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, arilcicloalquilo, aril--heterocicloalquilo, R18-alquilo, R18-cicloalquilo, R18-cicloalquilalquilo, R18-heterocicloalquilo, R18-hetero-cicloalquilalquilo, R18-arilo, R18-arilalquilo, R18-hetero-arilo e R18-heteroarilalquilo; ou R15, R16 e R17 são
    em que R23 enumera 0-5 substituintes, méOaôenéla 17 ΡΕ1699455 5; R18 é 1-5 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo constituído por alquilo, alcenilo, arilo, arilalquilo, arilalcenilo, arilalcinilo, -NO2, halo, heteroarilo, HO-alcoxialquilo, -CF3, -CN, alquil-CN, -C (0) R19, -C (0) OH, -C (0) OR19, -C(0)NHR2°, -C(0)NH2, -C(0)NH2- -C(0)N(alquilo)2/ -C(0)N(alquil) (arilo), -C(0)N(alquil)-(heteroarilo), -SR19, -S(0)2R2°, -S(0)NH2, -S (0) NH (alquilo) , -S (0) N (alquil) (alquilo), -S (0) NH (arilo) , -S(0)2NH2, -S(0)2N-HR19, -S (0) 2NH (heterocicloalquilo) , -S (0) 2N (alquilo) 2, -S (0) 2N (alquil) (arilo) , -0CF3, -OH, -OR20, -O-heterociclo- alquilo, -O-cicloalquilalquilo, -O-heterocicloalquilalqui-lo, -NH2, -NHR20, -N (alquilo) 2, -N (arilalquilo) 2, -N (aril--alquilo) - (heteroarilalquilo) , -NHC(0)R20, -NHC(0)NH2, -NHC-(0)NH(alquilo), -NHC(0)N(alquil)(alquilo), -N(alquil)C(0)-NH (alquilo), -N (alquil) C (0) N (alquil) (alquilo) , -NHS(0)2R2°, -NHS (0)2NH(alquilo), -NHS (0) 2N (alquil) (alquilo), -N(alquil)-S (0) 2NH(alquilo) e -N(alquil)S (0)2N(alquil) (alquilo); ou duas porções R18 em carbonos adjacentes podem estar ligadas em conjunto para formarem
    R19 é alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo ou heteroarilalquilo; R20 é alquilo, cicloalquilo, arilo, arilo substituído por halo, arilalquilo, heteroarilo ou heteroarilalquilo; e em que cada um dos grupos alquilo, cicloalquilo, 18 ΡΕ1699455 cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquil--alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalqui-lo, alcenilo e alcinilo em R1, R2, R3, R4, R5/ R6^ R7^ R8/ R9/ R10, R11, R12, R13 e R14 são independentemente não substituídos ou substituídos por 1 a 5 grupos R21 independentemente selecionados a partir do grupo constituído por alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalcenilo, heterocicloalquilo, heterocicloal-quilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilal-quilo, halo, -CN, -0R15, -C(0)R15, -C(0)0R15, -C(0)N(R15)- (R16) , -SR15, -S (0)N (R15) (R16) , -CH (R15) (R16) , -S (0) 2N (R15) - (R16) , -C (=N0R15) R16, -P (0) (OR15) (OR16) , -N (R15) (R16) , -alquil--N (R15) (R16) , -N(R15)C(0)R16, -CH2-N(R15)C(0)R16, -CH2-N(R15)C- (O)N(R16) (R17) , -CH2-R15; -CH2N (R15) (R16) , -N (R15) S (0) R16, -N (R15) S (0) 2R16, -CH2-N (R15) S (0) 2R16, -N (R15) S (0) 2N (R16) (R17) , -N(R15) S (O)N(R16) (R17), -N(R15)C(0)N(R16) (R17) , -CH2-N (R15) C (0)-N(R1S)(R17), -N(R15)C (0)0R16, -CH2-N(R15)C (0)0R16, -S(0)R15, =N0R15, -N3, -N02 e -S(0)2R15; e em que cada um dos grupos alquilo, cicloalcenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alcenilo e alcinilo em R21 são independentemente não substituídos ou substituídos por 1 a 5 grupos R22 independentemente selecionados a partir do grupo constituído por alquilo, cicloalquilo, cicloalcenilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, halo, -CF3, -CN, -OR15, -C (0) R15, -C (0) OR15, -alquil-C (0) OR15, C (0) N (R15) (R16) , -SR15, -S (0)N (R15) (R16) , -S (0)2N(R15) (R16) , -C (=N0R15) R16, 19 ΡΕ1699455 -Ρ (Ο) (OR15) (0R16) , -Ν (R15) (R16) , -alquil-N (R15) (R16) , -Ν (R15) C-(0) R16, -CH2-N (R15) C (0) R16, -Ν (R15) S (0) R16, -Ν (R15) S (0) 2R16, -CH2-N (R15) S (0) 2R16, -N (R15) S (0) 2N (R16) (R17) , -N (R15) S (0) N (R16) -(R17), -N (R15) C (0)N (R16) (R17) , -CH2-N (R15) C (0) N (R16) (R17) , -N (R15) C (0) OR16, -CH2-N (R15) C (0) OR16, -N3, =NOR15, -N02, -S (0) R15 e -S (0)2R15; ou duas porções R21 ou duas porções R22 em carbonos adjacentes podem ser ligadas em conjunto para formarem
    e quando R21 ou R22 são selecionados a partir do grupo constituído por -C (=N0R15) R16, -N (R15) C (0) R16, -CH2-N (R15) C-(0) R16, -N (R15) S (0) R16, -N (R15) S (0) 2R16, -CH2-N (R15) S (0) 2R16, -N (R15) S (0) 2N (R16) (R17) , -N (R15) S (0)N (R16) (R17) , -N (R15) C (0) N-(R16)(R17), -CH2-N (R15) C (0)N (R16) (R17) , -N (R15) C (0) OR16 e -CH2--N (R15) C (0) OR15, R15 e R16 em conjunto podem ser uma cadeia C2 a C4 em que, facultativamente, um, dois ou três carbonos do anel podem ser trocados por -C (0) - ou -Ν (H) - e R15 e R16, em conjunto com os átomos aos quais eles estão ligados, formam um anel de 5 a 7 membros, facultativamente substituído por R23; R23 é 1 a 5 grupos independentemente selecionados a partir do grupo constituído por alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalcenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, halo, -CN, -OR24, -C (0) R24, -C (0) OR24, -C(0)N(R24) (R25) , -SR24, -S(0)N- (R24) (R25) , -S (0) 2N (R24) (R25) , -C(=N0R24)R25, -P (0) (OR24) (OR25) , 20 ΡΕ1699455 -N (R24) (R25) , -alquil-N (R24) (R25) , -N (R24) C (O) R25, -CH2-N (R24) -C (O) R25, -N (R24) S (O) R25, -N(R24) S (0)2R25, -CH2-N (R24) S (O) 2R25, -N (R24) S (O) 2N (R25) (R26) , -N (R24) S (O)N (R25) (R26) , -N (R24) C (O) N-(R25)(R26), -CH2-N (R24) C (O)N (R25) (R26) , -N (R24) C (O) OR25, -CH2-N- (R24) C (O) OR25, -S (O) R24 e -S(0)2R24; e em que cada um dos grupos alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, hetero-cicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, 2 3 heteroarilo, heteroarilalquilo, alcenilo e alcinilo em R são independentemente não substituídos ou substituídos por 1 a 5 grupos R27 independentemente selecionados a partir do grupo constituído por alquilo, cicloalquilo, hetero-cicloalquilo, arilo, heteroarilo, halo, -CF3, -CN, -OR , -C (O) R24, -C (O) OR24, alquil-C (O) OR24, C (O) N (R24) (R25) , -SR24, -S (O)N(R24) (R25) , -S (O) 2N (R24) (R25) , -C (=NOR24)R25, -P(0)(0R24)-(OR25), -N (R24) (R25) , -alquil-N (R24) (R25) , -N (R24) C (O) R25, -CH2" n(r24)c(o)r25, -n(r24) s (O)r25, -n(r24) s (0)2r25, -ch2-n (R24) s- (0)2R25, -N(R24)S(0)2N(R25) (R26), -N(R24) S (O)N(R25) (R26) , -N(R24)C(0)N(R25) (R26) , -CH2-N(R24)C (O)N(R25) (R26) , -N(R24)C(0)-OR25, -CH2-N(R24)C (O)OR25, -S (O) R24 e -S(0)2R24; R24, R25 e R2d são independentemente selecionados a partir do grupo constituído por H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, arilcicloalquilo, R27-alquilo, R27-cicloalquilo, R27-cicloalquilalquilo, R27-heterocicloalquilo, R27-hetero-cicloalquilalquilo, R27-arilo, R27-arilalquilo, R27-hetero-arilo e R27-heteroarilalquilo; R27 é 1-5 substituintes independentemente selecionados 21 ΡΕ1699455 a partir do grupo constituído por alquilo, arilo, arilalquilo, -NO2, halo, -CF3, -CN, alquil-CN, -C(0)R28, -C (0) OH, -C (0) OR28, -C (0) NHR29, -C (0) N (alquilo) 2, -C(0)N(alquil)(arilo), -C(0)N(alquil)(heteroarilo), -SR28, -S(0)2R29, -S(0)NH2, -S (0) NH (alquilo) , -S(0)N(alquil)- (alquilo), -S (0) NH (arilo) , -S(0)2NH2, -S(0)2NHR28, -S (0) 2NH(arilo), -S (0)2NH(heterocicloalquilo), -S(0)2N- (alquilo)2, -S (0) 2N (alquil) (arilo) , -OH, -OR29, -0-hetero-cicloalquilo, -O-cicloalquilalquilo, -O-heterociclo-alquilalquilo, -NH2, -NHR29, -N (alquilo) 2, -N (arilalquilo) 2, -N (arilalquilo) (heteroarilalquilo) , -NHC(0)R29, -NHC(0)NH2, -NHC(0)NH(alquilo), -NHC(0)N(alquil)(alquilo), -N(alquil)C-(0)NH(alquilo), -N(alquil)C(0)N(alquil)(alquilo), -NHS(0)2R29, -NHS (0) 2NH (alquilo) , -NHS(0) 2N (alquil)- (alquilo), -N(alquil)S (0)2NH(alquilo) e -N(alquil)S (0)2N-(alquil)(alquilo); R28 é alquilo, cicloalquilo, arilalquilo ou heteroarilalquilo; e R29 é alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo ou heteroarilalquilo; com a condição de que nem R1 nem R5 é -C (0) -alquil--azetidinona ou alquilo dissubstituído com (-C00R15 ou -C (0)N (R15) (R16) ) e (-N (R15) (R16) , -N (R15) C (0) R16, -N(R15)S(0)- R16, -N (R15) S (0) 2R16, -N (R15) S (0) 2N (R16) (R17) , -N (R15) S (0) N (R16)-(R17), -N (R15) C (0)N (R16) (R17) ou -N (R15) C (0) OR16) ; com a condição de que R e R não são -alqurlaril--aril-S02-N (R15) (R16) em que R15 é H e R1S é heteroarilo. 22 ΡΕ1699455 9. 0 composto para utilização de acordo com a reivindicação 8, em que R e H. 10. 0 composto para utilização de acordo com a reivindicação 8, em que R3, R4, R6 e R7 são independentemente selecionados a partir do grupo constituído por alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, halo, -CH2-0-Si (R9) (R10) (R19) , -SH, -CN, -0R9, -C(0)R8, -C(0)0R9, -C(0)N- (Rn)(R12), -SR19, -S (O)N(R11) (R12) , -S (O) 2N (R11) (R12) , -N (R11) - (R12), -N (R11) C (O) R8, -N (R11) S (O) R10, -N (R11) C (0) N (R12) (R13) , -N (R11) C (0) OR9 e -C(=N0H)R8. 11. 0 composto para utilização de acordo com a reivindicação 8, em que R3, R4, R6 e R7 são selecionados a partir do grupo constituído por arilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquilo e cicloalquil--alquilo. de acordo com a 12. 0 composto para utilização reivindicação 8, em que R3, R4, R6 e R7 são independentemente
    R1 e R5 são, independentemente, H, CH3,
    23 ΡΕ1699455
    13. 0 composto para utilização de acordo com a reivindicação 8, em que o composto é selecionado a partir do grupo constituído por:
    24 ΡΕ1699455
  8. 14. Um composto para utilização num método de tratamento de uma doença cardiovascular, uma doença cognitiva ou uma doença neurodegenerativa num paciente, ou para utilização num método de inibição do virus da imunodeficiência humana, uma plasmepsina, catepsina D ou uma enzima de protozoário num paciente, em que o composto é um composto tendo a fórmula de estrutura IB, conforme definida em qualquer uma das reivindicações 8 a 13, ou um seu estereoisómero, tautómero, ou sal ou solvato farmaceuticamente aceitável. 25 ΡΕ1699455 15. 0 composto para utilização de acordo com a reivindicação 14, em que o composto é para utilização no tratamento de uma doença cognitiva ou neurodegenerativa. 16. 0 composto para utilização de acordo com a reivindicação 15, em que o composto é para utilização no tratamento da doença de Alzheimer. 17. 0 composto para para utilização de acordo com a reivindicação 15, em que o composto é administrado em combinação com um inibidor da colinesterase.
  9. 18. Uma composição farmacêutica compreendendo um composto tendo a fórmula de estrutura IB conforme definido em qualquer uma das reivindicações 8 a 13, ou um seu estereoisómero, tautómero, ou sal ou solvato farmaceutica-mente aceitável, e um inibidor de colinesterase ou um agonista mi ou antagonista ιτρ muscarinico num agente de suporte farmaceuticamente eficaz.
  10. 19. Utilização de um composto para o fabrico de um medicamento para inibição da protease de aspartilo num paciente, em que o composto é um composto tendo a fórmula de estrutura IB, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 8 a 13, ou um seu estereoisómero, tautómero ou sal ou solvato farmaceuticamente aceitável.
  11. 20. Utilização de um composto para o fabrico de um medicamento para: tratamento de uma doença 26 ΡΕ1699455 cardiovascular, uma doença cognitiva ou uma doença neurodegenerativa num paciente, ou inibição do virus da imunodeficiência humana, uma plasmepsina, catepsina D ou uma enzima de protozoário num paciente; em que o composto é um composto tendo a fórmula de estrutura IB conforme definido em qualquer uma das reivindicações 8 a 13, ou um seu estereoisómero, tautómero, ou sal ou solvato farmaceuticamente aceitável. Lisboa, 7 de Agosto de 2013 1 ΡΕ1699455 REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para conveniência do leitor. A mesma não faz parte do documento da patente Europeia. Ainda que tenha sido tomado o devido cuidado ao compilar as referências, podem não estar excluídos erros ou omissões e o IEP declina quaisquer responsabilidades a esse respeito. Documentos de patentes citadas na descrição • wo 2002074719 A, Freire • US 5883096 A • us 6037352 A • US 5889006 A • us 6043255 A • US 5952349 A • us 5935958 A • US 6066636 A • us 5977138 A • US 6294554 A • us 6458812 A • WO 03031412 A Literatura que não é de patentes citada na descrição • OPARIL, S et al. N Engl J Med, 1974, vol. 291, 381-401446-57 • MOORE et al. Purification of HTLV-I Protease and Synthesis of Inhibitors for the treatment of HTLV-I Infection 55th Southeast Regional Meeting of the American Chemical Society, 16 November 2003, 1073 • NA BYOUNG-KUK et al. Aspartic proteases of Plasmodium vivax are highly conserved in wild isolates Korean. Journal of Prasitology, June 2004, vol. 42 (2), 61-6 • T. HIGUCHI ; V. STELLA. Pro-drugs as Novel Delivery Systems. A.C.S. Symposium Series, 1987, vol.14 • Bioreversible Carriers in Drug Design. American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987 • S. BERGE et al. Journal of Pharmaceutical Sciences, 1977, vol. 66 (D, 1-19 • P. GOULD. International J. of Pharmaceutics, 1986, vol. 33, 201-217 • ANDERSON et al. The Practice of Medicinal Chemistry. Academic Press, 1996 • The Orange Book. Food & Drug Administration • Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use. Int'I. Union of Pure and Applied Chemistry, 2002, 330-331 • UGI, I. Angew. Chem., 1962, vol. 74, 9-22 • HULL, R. et al. J. Chem. Soc., 1963, 6028-6033 • HUSSEIN, A. Q. et al. Chem. Ber., 1979, vol. 112, 1948-1955 • MIYASHITA, A. ; MATSUDA, H. ; HIAGASKINO, T. Chem. Pharm. Buli., 1992, vol. 40 (10), 2627-2631 • VARGA, I. ; NAGY, T. ; KOVESDI, I. ; BENETBUCHHOLZ, J. ; DORMAB, G. ; URGE, L. ; DARVAS, F. Tetrahedron, 2003, 655-662 • FURNISS, B. S. ; HANNAFORD, A. J. ; SMITH, P. W. G. ; TATCHELL, A. R. Vogel's Textbook of ractical Organic Chemistry. Longman, 1989, 1034-1035 • J-Q YU; E.J. COREY. Organic Letters, 2002, vol. 4, 2727-2730 • TERÃO, Y; ΚΟΤΑΚΙ, Η ; IMAI, N ; ACHIWA K. Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 1985, vol. 33 (7), 2762-2766 • CRAPNELL, K.M ; FERNANDEZ, J-C ; MOSELEY J.D. ; RABOT, R. Journal of Organic Chemistry, 2002, vol. 67 (17), 6185-6187 • WINKLER J. D. ; AXTEN J. ; HAMMACH A. H. ; KWAK, Y-S ; LENGWEILER, U. ; LUCERO, M. J. ; 2 ΡΕ1699455 HOUK, K. N. Tetrahedron, 1998, vol. 54, 7045-7056 • PAGE et al. Tetrahedron, 1992, vol. 35, 7265-7274 • Y.YASUDA et al. J. Biochem., 1999, vol. 125, 1137 • Remington's Pharmaceutical Sciences. Mack Publishing Co, 1990
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