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PT1670458E - Derivados de tetra-hidronaftaleno, processo para a sua preparação e utilização como inibidor de inflamação - Google Patents

Derivados de tetra-hidronaftaleno, processo para a sua preparação e utilização como inibidor de inflamação Download PDF

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PT1670458E
PT1670458E PT04790271T PT04790271T PT1670458E PT 1670458 E PT1670458 E PT 1670458E PT 04790271 T PT04790271 T PT 04790271T PT 04790271 T PT04790271 T PT 04790271T PT 1670458 E PT1670458 E PT 1670458E
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
group
alkyl
groups
optionally substituted
hydroxyl
Prior art date
Application number
PT04790271T
Other languages
English (en)
Inventor
Werner Skuballa
Konrad Krolikiewicz
Hartmut Rehwinkel
Stefan Baeurle
Markus Berger
Norbert Schmees
Heike Schaecke
Duy Nguyen
Anne Mengel
Stefan Jaroch
Original Assignee
Schering Ag
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Filing date
Publication date
Priority claimed from DE10347386A external-priority patent/DE10347386B4/de
Priority claimed from DE10347383A external-priority patent/DE10347383A1/de
Priority claimed from DE102004017662A external-priority patent/DE102004017662B3/de
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Description

DESCRIÇÃO "DERIVADOS DE TETRA-HIDRONAFTALENO, PROCESSO PARA A SUA PREPARAÇÃO E SUA UTILIZAÇÃO COMO INIBIDOR DE INFLAMAÇÃO" A invenção refere-se a derivados de tetra-hidronaftaleno, processo para a sua preparação e sua utilização como inibidor de inflamação.
Do estado da técnica (documentos DE 10038639 e WO 02/10143) são conhecidos inibidores de inflamação não esteróides de cadeia aberta. Estes compostos mostram experimentalmente dissociações de actividades, entre actividades anti-inflamatórias e actividades metabólicas indesejadas, e são superiores aos glucocorticóides não esteróidais descritos até agora ou apresentam, pelo menos, uma actividade igualmente boa. A selectividade bem como os parâmetros farmacocinéticos do estado da técnica ainda necessitam contudo ainda de melhoria.
Assim, foi o objectivo da presente invenção, disponibilizar compostos, cuja selectividade relativamente aos outros receptores de esteróides, bem como as suas propriedades farmacocinéticas são, pelo menos, igualmente, boas ou melhores que as dos compostos do estado da técnica.
Este objectivo é solucionado através dos compostos da presente invenção apresentados nas reivindicações. 1 isso a estereoisómeros da A presente invenção refere-se por fórmula geral (I),
0) onde R1 e R2 podem ser independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo, um átomo de halogéneo, um grupo alquilo-(Ci—Cio) eventualmente substituído, um grupo alcoxilo-(C1-C10) eventualmente substitutído, um grupo tioalquilo-(C1-C10) , um grupo perfluoroalquilo-(Ci-C5) , um grupo ciano, um grupo nitro, ou R1 e R2 em conjunto podem ser um grupo seleccionado dos grupos -0- (CH2) n-0-, -0- (CH2) n-CH2-, -0-CH=CH-, "(CH2)n+2-, -NH- (CH2) n+i, -N(alquil-Ci-C3)-(CH2)n+1, -NH-N=CH-, em que n=l ou 2 e os átomos de oxigénio e/ou átomos de carbono e/ou átomo de azoto terminais estão ligados com átomos de carbono do anel directamente vizinhos, ou NR8R9, em que R8 e R9 podem ser independentemente um do outro hidrogénio, alquilo-(C1-C5) ou (C0)-alquilo-(C1-C5), R11 significa um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo, um átomo de halogéneo, um grupo ciano, um grupo alquilo-(C1-C10) eventualmente substituído, um grupo alcoxilo- (Ci—Cio) , um grupo tioalquilo- (C1-C10) , um grupo perfluoroalquilo-(C1-C5), 2 R12 significa um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo, um átomo de halogéneo, um grupo ciano, um grupo alquilo-(C1-C10) eventualmente substituído, um grupo alcoxilo- (Ci—Cio) , R3 significa um grupo alquilo-(C1-C10) eventualmente substituído através de 1-3 grupos hidroxilo, átomos de halogéneo, 1-3 grupos alcoxilo-(C1-C5), um grupo cicloalquilo-(C3-C7) eventualmente substituído, um grupo heterociclilo eventualmente substituído, um grupo arilo eventualmente substituído, um grupo heteroarilo mono ou bicíclico contendo eventualmente 1-4 átomos de azoto e/ou 1-2 átomos de oxigénio e/ou 1-2 átomos de enxofre e/ou 1-2 grupos ceto eventualmente substituído por um ou vários grupos, seleccionados, independentemente uns dos outros, de grupos alquilo-(C1-C5) (os quais podem estar eventualmente substituídos através de 1-3 grupos hidroxilo ou 1-3 grupos COOR13), grupos alcoxilo-(C1-C5) , átomos de halogéneo, grupos hidroxilo, grupos NR8R9, grupos exometileno, oxigénio, em que este grupo pode estar ligado com a amina através de uma qualquer posição do sistema de tetra-hidronaftaleno e pode estar eventualmente hidrogenado numa ou em várias posições, R4 significa um grupo hidroxilo, um grupo OR10 ou um grupo 0(CO)R10, em que R10 significa um qualquer grupo de protecção de hidroxilo ou um grupo alquilo-Ci-Ci0, R5 significa um grupo alquilo- (Ci—Cio) ou um grupo alquilo-(Ci—Cio) eventualmente parcial ou totalmente fluorado, um grupo cicloalquilo- (C3-C7) , um grupo alquil- (Ci—Ce) -cicloalquilo- (C3-C7) , alcenil- (Ci-C8) - ciclo-alquilo-(C3-C7) , um grupo heterociclilo, um grupo 3 alquil-(Ci-C8)-heterociclilo, um grupo alcenil-(C2-C8) -heterociclilo, grupo arilo, um grupo alquil- (Ci—Ce) -arilo, um grupo alcenil- (C2-Ce) arilo, grupos alcinil- (C2-C8)arilo, um grupo heteroarilo mono ou biciclico contendo 1-3 átomos de azoto e/ou 1-2 átomos de oxigénio e/ou 1-2 átomos de enxofre, eventualmente substituído através de 1-2 grupos ceto, 1-2 grupos alquilo- (C1-C5), 1-2 grupos alcoxilo- (C1-C5) , 1-3 átomos de halogéneo, 1-2 grupos exometileno, um grupo alquil- (Ci-C8) -heteroarilo ou um grupo alcenil-(C2-C8)-heteroarilo, um grupo alcinil-heteroarilo-(C2-C8), em que estes grupos podem estar ligados através de uma qualquer posição com o sistema de tetra-hidronaftaleno e podem estar eventualmente hidrogenados numa ou em várias posições, R6 e R7 significam, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio, um grupo metilo ou etilo ou em conjunto com o átomo de carbono do sistema de tetra- hidronaftaleno significam um anel cicloalquilo-(C3-C6) ·
Um outro objectivo da presente invenção são estereoisómeros da fórmula geral (I), de acordo com a reivindicação 2, onde R1 e R2 podem ser, independentemente um do outro um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo, um átomo de halogéneo, um grupo alquilo-(C1-C10) , um grupo alcoxilo-(C1-C10) , um grupo tioalquilo- (C1-C10) , um grupo perfluoroalquilo-(C1-C5) , um grupo ciano, um grupo nitro, ou R1 e R2 em conjunto podem ser um grupo seleccionado dos grupos -0-(CH2) n-0-, -0- (CH2) n-CH2-, -0-CH=CH-, 4 -N (alquil-Ci-C3) - (CH2) η+ι, -(CH2)n+2-, -NH- (CH2) n+lf -NH-N=CH-, em que n=l ou 2 e os átomos de oxigénio e/ou átomos de carbono e/ou átomo de azoto terminais estão ligados com átomos de carbono do anel directamente vizinho, ou NR8R9, em que R8 e R9 podem ser, independentemente um do outro um átomo de hidrogénio, alquilo- (C1-C5) ou (CO)-alquilo-(C1-C5), um grupo R11 significa um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo, um átomo de halogéneo, um grupo ciano, um grupo alquilo-(C1-C10) eventualmente substituído, um grupo alcoxilo- (C1-C10) , um grupo tioalquilo-(C1-C10), um grupo perfluoroalquilo-(C1-C5) , R12 significa um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo, um átomo de halogéneo, um grupo ciano, um grupo alquilo-(C1-C10) eventualmente substituído, um grupo alcoxilo- (C1-C10), R3 significa um grupo alquilo-(C1-C10) eventualmente substituído através de 1-3 grupos hidroxilo, átomos de halogéneo, 1-3 grupos alcoxilo-(C1-C5) , um grupo cicloalquilo-(C3-C7) eventualmente substituído, um grupo heterociclilo eventualmente substituído, um grupo arilo eventualmente substituído, um grupo heteroarilo mono ou bicíclico contendo eventualmente 1-3 átomos de azoto e/ou 1-2 átomos de oxigénio e/ou 1-2 átomos de enxofre e/ou 1-2-grupos ceto eventualmente substituído por um ou vários grupos, seleccionados independentemente uns dos outros, de grupos alquilo-(C1-C5) (os quais podem estar eventualmente substituídos através de 1-3 grupos hidroxilo ou 1-3 grupos COOR13, em que R13 significa 5 grupos hidrogénio ou alquilo-(C1-C5) ) , alcoxilo-(C1-C5) , átomos de halogéneo, grupos hidroxilo, grupos NR8R9, grupos exometileno, oxigénio, em que este grupo pode estar ligado com a amina através de uma qualquer posição do sistema de tetra-hidronaftaleno e pode estar eventualmente hidrogenado numa ou em várias posições, R4 significa um grupo hidroxilo, um grupo OR10 ou um grupo 0 (CO) R10, em que R10 significa um qualquer grupo de protecção de hidroxilo ou um grupo alquilo-Ci-Cio, R5 significa um grupo alquilo- (C1-C10) ou um grupo alquilo-(C1-C10) eventualmente parcial ou totalmente fluorado. R6 e R7 significam independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio, um grupo metilo ou etilo ou, em conjunto com o átomo de carbono do sistema de tetra-hidronaftaleno, significam um anel cicloalquilo- (C3-C6) .
Um outro objectivo da presente invenção são estereoisómeros da fórmula geral (I), onde R1 e R2 podem ser independentemente um do outro um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo, um átomo de halogéneo, um grupo alquilo-(C1-C10) , um grupo alcoxilo-(C1-C10), um grupo tioalquilo-(C1-C10) , um grupo perfluoroalquilo-(C1-C5) , um grupo ciano, um grupo nitro, ou R1 e R2 em conjunto podem ser um grupo seleccionado dos grupos -0-(CH2) n_0-, -0-(CH2) n-CH2-, -0-CH=CH-, - (CH2) n+2-, -NH- (CH2) n+i, -N (alquil-Ci-C3)- (CH2) n+1, -NH-N=CH-, 6 em que n=l ou 2 e os átomos de oxigénio e/ou átomos de carbono e/ou átomo de azoto terminais estão ligados com átomos de carbono do anel directamente vizinho, ou NR8R9, em que R8 e R9 podem ser, independentemente um do outro hidrogénio, alquilo-(C1-C5) ou (CO)-alquilo-(C1-C5), R11 significa um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo, um átomo de halogéneo, um grupo ciano, um grupo alquilo-(C1-C10) eventualmente substituído, um grupo alcoxilo- (C1-C10) , um grupo tioalquilo- (C1-C10) , um grupo perfluoroalquilo- (C1-C5) , R12 significa um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo, um átomo de halogéneo, um grupo ciano, um grupo alquilo-(C1-C10) eventualmente substituído, um grupo alcoxilo- (C1-C10), R3 significa um grupo alquilo- (C1-C10) eventualmente substituído através de 1-3 grupos hidroxilo, átomos de halogéneo, 1-3 grupos alcoxilo-(C1-C5) , um grupo cicloalquilo-(C3-C7) eventualmente substituído, um grupo heterociclilo eventualmente substituído, um grupo arilo eventualmente substituído, um grupo heteroarilo mono ou bicíclico contendo eventualmente 1-3 átomos de azoto e/ou 1-2 átomos de oxigénio e/ou 1-2 átomos de enxofre e/ou 1-2-grupos ceto eventualmente substituído por um ou vários grupos, seleccionados independentemente uns dos outros, de grupos alquilo-(C1-C5) (os quais podem estar eventualmente substituídos através de 1-3 grupos hidroxilo ou 1-3 grupos COOR13), grupos alcoxilo-(Ci-C5) , átomos de halogéneo, grupos exometileno, oxigénio, em que este grupo pode estar ligado com a amina através de uma qualquer posição do sistema de tetra- 7 hidronaftaleno e pode estar eventualmente hidrogenado numa ou em várias posições, R4 significa um grupo hidroxilo, um grupo OR10 ou um grupo 0(CO)R10, em que R10 significa um qualquer grupo de protecção de hidroxilo ou um grupo alquilo-Ci-Cio, R5 significa um grupo alquilo- (C1-C5) ou um grupo alquilo-(C1-C5) eventualmente parcial ou totalmente fluorado, um grupo cicloalquilo-(C3-C7), um grupo alquil- (Ci—C8) -cicloalquilo (C3-C7) , alcenil- (C2-C8) - cicloalquilo (C3-C7) , um grupo heterociclilo, um grupo alquil-(Ci—C8)-heterociclilo, um grupo alcenil-(C2-C8) -heterociclilo, grupos alcinil- (C2-C8) arilo, um grupo arilo, um grupo alquil-(Ci-C8)-arilo, um grupo alcenil-(C2—C8) -arilo, um grupo heteroarilo mono ou biciclico contendo 1-3 átomos de azoto e/ou 1-2 átomos de oxigénio e/ou 1-2 átomos de enxofre, eventualmente substituído por 1-2 grupos ceto, 1-2 grupos alquilo-(C1-C5), 1-2 grupos alcoxilo-(C1-C5) , 1-3 átomos de halogéneo, 1-2 grupos exometileno, um grupo alquil-(Ci-C8)-heteroarilo ou um grupo alcenil-(C2-C8)-heteroarilo, em que estes grupos podem estar ligados através de uma qualquer posição com o sistema de tetra-hidronaftaleno e podem estar eventualmente hidrogenados numa ou em várias posições, Rê e R7 significam independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio, um grupo metilo ou etilo ou em conjunto com o átomo de carbono do sistema de tetra-hidronaftaleno significam um anel cicloalquilo-(C3-C6) .
Um outro objectivo da presente invenção são estereoisómeros da fórmula geral (I), onde 1 2 R e R podem ser, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo, um átomo de halogéneo, um grupo alquilo- (Ci—Cio) , um grupo alcoxilo-(C1-C10) , um grupo tioalquilo-(C1-C10) , um grupo perfluoroalquilo-(C1-C5) , um grupo ciano, um grupo nitro, ou R1 e R2 em conjunto podem ser um grupo seleccionado dos grupos -0-(CH2) n-0-, -0-(CH2) n-CH2-, -0-CH=CH-, -(CH2)n+2-, -NH- (CH2) n+i, -N(alquil-C1-C3)-(CH2)n+1, -NH-N=CH-, em que n=l ou 2 e os átomos de oxigénio e/ou átomos de carbono e/ou átomo de azoto terminais estão ligados com átomos de carbono do anel directamente vizinho, ou NR8R9, em que R8 e R9 podem ser independentemente um do outro hidrogénio, alquilo-(C1-C5) ou (CO)-alquilo-(C1-C5), R11 significa um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo, um átomo de halogéneo, um grupo ciano, um grupo alquilo-(C1-C10) eventualmente substituído, um grupo alcoxilo- (Ci—Cio) , um grupo tioalquilo-(C1-C10) , um grupo perfluoroalquilo-(C1-C5), R12 significa um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo, um átomo de halogéneo, um grupo ciano, um grupo alquilo-(C1-C10) eventualmente substituído, um grupo alcoxilo- (Ci—Cio) i R3 significa um grupo alquilo-(C1-C10) eventualmente substituído através de 1-3 grupos hidroxilo, átomos de halogéneo, 1-3 grupos alcoxilo-(C1-C5), um grupo cicloalquilo-(C3-C7) eventualmente substituído, um grupo heterociclilo eventualmente substituído, um grupo arilo eventualmente substituído, um grupo 9 heteroarilo mono ou bicíclico contendo eventualmente 1-3 átomos de azoto e/ou 1-2 átomos de oxigénio e/ou 1-2 átomos de enxofre e/ou 1-2-grupos ceto eventualmente substituído por um ou vários grupos, seleccionados, independentemente uns dos outros, de grupos alquilo-(Ci-C5) (os quais podem estar eventualmente substituídos através de 1-3 grupos hidroxilo ou 1-3 grupos COOR13) , grupos alcoxilo-(Ci-C5), átomos de halogéneo, grupos exometileno, oxigénio, em que este grupo pode estar ligado com a amina através de uma qualquer posição do sistema de tetra-hidronaftaleno e pode estar eventualmente hidrogenado numa ou em várias posições, R4 significa um grupo hidroxilo, um grupo OR10 ou um grupo 0 (CO) R10, em que R10 significa um qualquer grupo de protecção de hidroxilo ou um grupo alquilo-Ci-Cio, R5 significa um grupo alquilo-(C1-C5) ou um grupo alquilo- (C1-C5) eventualmente parcial ou totalmente fluorado, R6 e R7 significam, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio, um grupo metilo ou etilo ou em conjunto com o átomo de carbono do sistema de tetra-hidronaftaleno significam um anel cicloalquilo- (C3-C6) .
Um outro objectivo da presente invenção são estereoisómeros da fórmula geral (I) onde R e R podem ser independentemente um do outro um átomo, de hidrogénio, um grupo hidroxilo, um átomo de halogéneo, um grupo alquilo-(C1-C10) , um grupo alcoxilo-(C1-C10) , um grupo tioalquilo- (C1-C10) , um grupo perfluoroalquilo-(C1-C5) , um grupo ciano, um grupo 10 nitro, ou R1 e R2 em conjunto podem ser um grupo seleccionado dos grupos -0-(CH2) n-0-, -0- (CH2) n-CH2-, -0-CH=CH-, -(CH2)n+2-, -NH-(CH2)n+i, -N (Ci-C3-alquil)- (CH2)n+i, -NH-N=CH-, em que n=l ou 2 e o átomos de oxigénio e/ou átomo de carbono e/ou átomo de azoto terminais estão ligados com átomos de carbono do anel directamente vizinho, ou NR8R9, em que R8 e R9 podem ser independentemente um do outro hidrogénio, alquilo-(Ci-C5) ou (CO)-alquilo-(Ci-C5), R11 significa um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo, um átomo de halogéneo, um grupo ciano, um grupo alquilo-(Ci-Cio) eventualmente substituído, um grupo alcoxilo-(Ci-Cio), um grupo tioalquilo-(Ci-Ci0), um grupo perfluoroalquilo-(Ci-C5), R12 significa um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo, um átomo de halogéneo, um grupo ciano, um grupo alquilo-(Ci—Cio) eventualmente substituído, um grupo alcoxilo- (Ci-Cio) , R3 significa um grupo alquilo-(Ci-Cio) eventualmente substituído através de 1-3 grupos hidroxilo, átomos de halogéneo, 1-3 grupos alcoxilo- (C1-C5) , um grupo cicloalquilo-(C3-C7) eventualmente substituído, um grupo heterociclilo eventualmente substituído, um grupo arilo eventualmente substituído, um grupo heteroarilo mono ou bicíclico contendo eventualmente 1-3 átomos de azoto e/ou 1-2 átomos de oxigénio e/ou 1-2 átomos de enxofre e/ou 1-2-grupos ceto eventualmente substituído por um ou vários grupos, seleccionados de grupos alquilo-(C1-C5) (os quais podem estar eventualmente substituídos através de 1-3 grupos hidroxilo ou 1-3 grupos COOR13, em que R13 significa 11 hidrogénio ou alquilo-(C1-C5) ) , grupos alcoxilo-(Ci-C5) , átomos de halogéneo, grupos exometileno, em que este grupo pode estar ligado com a amina através de uma qualquer posição do sistema de tetra- hidronaftaleno e pode estar eventualmente hidrogenado numa ou em várias posições, significa um grupo hidroxilo, um grupo OR10 ou um grupo 0(CO)R10, em que R10 significa um qualquer grupo de protecção de hidroxilo ou um grupo alquilo-Ci-Cio, significa um grupo alquilo- (C1-C5) ou um grupo alquilo-(C1-C5) eventualmente parcial ou totalmente fluorado, um grupo cicloalquilo-(C3-C7), um grupo alquil-(Ci—C8)-cicloalquilo-(C3-C7), grupo alcenil-(C2-C8)-cicloalquilo-(C3-C7) , um grupo heterociclilo, um grupo alquil-(Ci-Cs)-heterociclilo, um grupo alcenil-(C2—C8)-heterociclilo, grupos alcinil-(C2—C8) -arilo, um grupo arilo, um grupo alquil-(Ci-Cs) -arilo, um grupo alcenil- (C2—C8) -arilo, um grupo heteroarilo mono ou biciclico contendo 1-3 átomos de azoto e/ou 1-2 átomos de oxigénio e/ou 1-2 átomos de enxofre, eventualmente substituído por 1-2 grupos ceto, 1-2 grupos alquilo-(C1-C5), 1-2 grupos alcoxilo-(C1-C5) , 1-3 átomos de halogéneo, 1-2 grupos exometileno, um grupo alquil-(Ci-C8)-heteroarilo ou um grupo alcenil-(C2-C8)-heteroarilo, em que estes grupos podem estar ligados através de uma qualquer posição com o sistema de tetra-hidronaftaleno e podem estar eventualmente hidrogenados numa ou em várias posições, significam independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio, um grupo metilo ou etilo ou em conjunto com o átomo de carbono do sistema de tetra-hidronaftaleno significam um anel cicloalquilo- (C3-C6) , com a condição de, pelo menos, três dos residuos R1, R2, R11 e R12 não serem hidrogénio.
Um outro objectivo da presente invenção são estereoisómeros da fórmula geral (I), onde 1 2 R e R podem ser, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo, um átomo de halogéneo, um grupo alquilo-(C1-C10) eventualmente substituído, um grupo alcoxilo-(C1-C10) , um grupo tioalquilo-(C1-C10) , um grupo perfluoroalquilo-(C1-C5), um grupo ciano, um grupo nitro, ou R1 e R2 em conjunto podem ser um grupo seleccionado dos grupos -0-(CH2) n-0-, -0- (CH2) n-CH2-, -0-CH=CH-, — (CH2) n+2—, -NH-(CH2)n+i, -N (alquil-Ci-C3) - (CH2) n+i, -NH-N=CH-, em que n=l ou 2 e os átomos de oxigénio e/ou átomos de carbono e/ou átomos de azoto terminais estão ligados com átomos de carbono do anel directamente vizinho, ou NR8R9 em que R8 e R9 podem ser independentemente um do outro hidrogénio, alquilo-(C1-C5) ou (C0)-alquilo-(C1-C5), um grupo R11 significa um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo, um átomo de halogéneo, um grupo ciano, um grupo alquilo-(C1-C10) eventualmente substituído, um grupo alcoxilo-(C1-C10) , um grupo tioalquilo-(C1-C10) , um grupo perfluoroalquilo-(C1-C5) , R12 significa um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo, um átomo de halogéneo, um grupo ciano, um grupo 13 alquilo-(Ci-Cio) eventualmente substituído, um grupo alcoxilo- (Ci—Cio) , R3 significa um grupo alquilo-(C1-C10) eventualmente substituído através de 1-3 grupos hidroxilo, átomos de halogéneo, 1-3 grupos alcoxilo- (C1-C5) , um grupo cicloalquilo-(C3-C7) eventualmente substituído, um grupo heterociclilo eventualmente substituído, um grupo arilo eventualmente substituído, um grupo heteroarilo mono ou bicíclico contendo eventualmente 1-3 átomos de azoto e/ou 1-2 átomos de oxigénio e/ou 1-2 átomos de enxofre e/ou 1-2-grupos ceto eventualmente substituído por um ou vários grupos, seleccionados, de grupos alquilo-(C1-C5) (os quais podem estar eventualmente substituídos através de 1-3 grupos hidroxilo ou 1-3 grupos COOR13), grupos alcoxilo-(C1-C5), átomos de halogéneo, grupos exometileno, em que este grupo pode estar ligado com a amina através de uma qualquer posição do sistema de tetra-hidronaftaleno e pode estar eventualmente hidrogenado numa ou em várias posições, R4 significa um grupo hidroxilo, um grupo OR10 ou um grupo 0(CO)R10, em que R10 significa um qualquer grupo de protecção de hidroxilo ou um grupo alquilo-Ci-Cio, R5 significa um grupo alquilo-(C1-C5) ou um grupo alquilo- (C1-C5) eventualmente parcial ou totalmente fluorado, um grupo cicloalquilo- (C3-C7), um grupo alquil-(Ci-C8) -cicloalquilo-(C3-C7) , grupo alcenil- (C2-C8) - cicloalquilo-(C3-C7), um grupo heterociclilo, um grupo alquil-(Ci-Cs)-heterociclilo, um grupo alcenil-(C2-Cs) -heterociclilo, grupos alcinil-(C2-C8)-arilo, um grupo arilo, um grupo alquil-(Ci-C8)-arilo, um grupo alcenil-(C2-C8) -arilo, 14 um grupo heteroarilo mono ou bicíclico eventualmente contendo 1-3 átomos de azoto e/ou 1-2 átomos de oxigénio e/ou 1-2 átomos de enxofre, eventualmente substituído por 1-2 grupos ceto, 1-2 grupos alquilo-(C1-C5) , 1-2 grupos alcoxilo-(C1-C5) , 1-3 átomos de halogéneo, 1-2 grupos exometileno, um grupo alquil-(Ci-C8) -heteroarilo ou um grupo alcenil-(C2-Cs) -heteroarilo, em que estes grupos podem estar ligados através de uma qualquer posição com o sistema de tetra-hidronaftaleno e podem estar eventualmente hidrogenados numa ou em várias posições, R6 e R7 significam, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio, um grupo metilo ou etilo ou em conjunto com o átomo de carbono do sistema de tetra-hidronaftaleno significam um anel cicloalquilo-(C3-C6), com a condição de, pelo menos, três dos resíduos R1, R2, R11 e R12 não sejam hidrogénio.
Um outro objectivo da presente invenção são estereoisómeros da fórmula geral (I), onde R1 e R2 podem ser independentemente um do outro um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo, um átomo de halogéneo, um grupo alquilo-(Cj-Cjo) eventualmente substituído, um grupo alcoxilo-(C1-C10) , um grupo tioalquilo-(C1-C10) , um grupo perfluoroalquilo- (C1-C5), um grupo ciano, um grupo nitro, ou R1 e R2 em conjunto podem ser um grupo seleccionado dos grupos -0- (CH2) n-0-, -0- (CH2) n-CH2-, -0-CH=CH-, -(CH2)n+2-, -NH-(CH2)n+1, -N (alquil-Ci-C3) - (CH2) n+1, -NH-N=CH-, 15 em que n=l ou 2 e os átomos de oxigénio e/ou átomos de carbono e/ou átomo de azoto terminais estão ligados com átomos de carbono do anel directamente vizinho, ou NR8R9, em que R8 e R9 podem ser independentemente um do outro hidrogénio, alquilo-(C1-C5) ou (CO)-alquilo-(C1-C5), R11 significa um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo, um átomo de halogéneo, um grupo ciano, um grupo alquilo-(C1-C10) eventualmente substituído, um grupo alcoxilo-(C1-C10) , um grupo tioalquilo- (C1-C10) , um grupo perfluoroalquilo-(C1-C5) , R12 significa um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo, um átomo de halogéneo, um grupo ciano, um grupo alquilo-(C1-C10) eventualmente substituído, um grupo alcoxilo- (C1-C10), R3 significa um grupo alquilo- (C1-C10) eventualmente substituído através de 1-3 grupos hidroxilo, átomos de halogéneo, 1-3 grupos alcoxilo-(C1-C5), um grupo cicloalquilo-(C3-C7) eventualmente substituído, um grupo heterociclilo eventualmente substituído, um grupo arilo eventualmente substituído, um grupo heteroarilo mono ou bicíclico contendo eventualmente 1-3 átomos de azoto e/ou 1-2 átomos de oxigénio e/ou 1-2 átomos de enxofre e/ou 1-2-grupos ceto eventualmente substituído por um ou vários grupos, seleccionados de grupos alquilo-(C1-C5) (os quais podem estar eventualmente substituídos através de 1-3 grupos hidroxilo ou 1-3 grupos COOR13), grupos alcoxilo-(C1-C5), átomos de halogéneo, grupos exometileno, em que este grupo pode estar ligado com a amina através de uma qualquer posição do sistema de 16 tetra-hidronaftaleno e podem estar eventualmente hidrogenados numa ou em várias posições, R4 significa um grupo hidroxilo, um grupo OR10 ou um grupo 0(CO)R10, em que R10 significa um qualquer grupo de protecção de hidroxilo ou um grupo alquilo- Ci“Cio, R5 significa um grupo alquilo-(C1-C5) ou um grupo alquilo- (C1-C5) eventualmente parcial ou totalmente fluorado, R6 e R7 significam independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio, um grupo metilo ou etilo ou em conjunto com o átomo de carbono do sistema de tetra- hidronaftaleno significam um anel cicloalquilo-(C3-C6), com a condição de, pelo menos, três dos resíduos R1, R2, R11 e R12 não serem hidrogénio.
Um outro objectivo da presente invenção são estereoisómeros da fórmula geral (I), onde R1 e R2 significam independentemente um do outro um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo, um átomo de halogéneo, um grupo alquilo- (C1-C10) , um grupo alcoxilo-(C1-C10) , um grupo tioalquilo-(C1-C10) , um grupo perfluoroalquilo-(C1-C5) , um grupo ciano, um grupo nitro, ou R1 e R2 em conjunto podem ser um grupo seleccionado dos grupos -0-(CH2) n-0-, -0- (CH2) n-CH2-, -0-CH=CH-, - (CH2) n+2-, em que n=l ou 2 e os átomos de oxigénio e/ou átomos de carbono terminais estão ligados com átomos de carbono do anel directamente vizinho, ou NR8R9 em que R8 e R9 podem ser independentemente um do outro hidrogénio, alquilo-(C1-C5) ou (C0)-alquilo-(C1-C5), 17 significa um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo, um átomo de halogéneo, um grupo ciano, um grupo alquilo-(C1-C10) eventualmente substituído, um grupo alcoxilo- (Ci—Cio) , um grupo tioalquilo- (C1-C10) , um grupo perfluoroalquilo-(C1-C5) , significa um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo, um átomo de halogéneo, um grupo ciano, um grupo alquilo-(C1-C10) eventualmente substituído, um grupo alcoxilo- (Ci—Cio) , significa um grupo alquilo-(C1-C10) eventualmente substituído através de 1-3 grupos hidroxilo, átomos de halogéneo, 1-3 grupos alcoxilo-(C1-C5) , um grupo fenilo ou um grupo naftilo eventualmente substituídos, um grupo heteroarilo mono ou bicíclico contendo 1-3 átomos de azoto e/ou 1-2 átomos de oxigénio e/ou 1-2 átomos de enxofre eventualmente substituído por 1-2 grupos ceto, 1-2 grupos alquilo-(C1-C5), 1-2 grupos alcoxilo- (C1-C5), 1-3 átomos de halogéneo, 1-2 grupos exometileno, em que estes grupos podem estar ligados com a amina através de uma qualquer posição do sistema de tetra-hidronaftaleno e podem estar eventualmente hidrogenados numa ou em várias posições, significa um grupo hidroxilo, significa um grupo alquilo- (C1-C5) ou um grupo alquilo-(C1-C5) eventualmente parcial ou totalmente fluorado, um grupo arilo, um grupo alquil-(Ci-C8) -arilo, grupo alcenil- (C2-C8) -arilo, um grupo cicloalquilo-(C3-C7) , um grupo alquil-(Ci-C8) -cicloalquilo-(C3-C7), grupo alcenil- (C2-C8) - cicloalquilo- (C3-C7) , significam independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio, um grupo metilo ou etilo ou em conjunto com o átomo de carbono do sistema de tetra-hidronaftaleno significam um anel cicloalquilo-(C3-C6), com a condição de, pelo menos, três dos residuos R1, R2, R11 e R12 não serem hidrogénio.
Um outro objectivo da presente invenção são estereoisómeros da fórmula geral (I), onde R1 e R2 significam, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo, um átomo de halogéneo, um grupo alquilo- (C1-C10) , um grupo alcoxilo-(C1-C10) , um grupo tioalquilo- (C1-C10) , um grupo perfluoroalquilo-(C1-C5) , um grupo ciano, um grupo nitro, ou R1 e R2 em conjunto podem ser um grupo seleccionado dos grupos -0- (CH2)n-0-, -0-(CH2) n-CH2-, -0-CH=CH-, - (CH2) n+2-, em que n=l ou 2 e os átomos de oxigénio e/ou átomos de carbono terminais estão ligados com átomos de carbono do anel directamente vizinho, ou NR8R9, em que R8 e R9 podem ser, independentemente um do outro, hidrogénio, alquilo-(C1-C5) ou (C0)-alquilo- (Ci— C5) , um grupo R11 significa um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo, um átomo de halogéneo, um grupo ciano, um grupo alquilo-(C1-C10) eventualmente substituído, um grupo alcoxilo-(C1-C10) , um grupo tioalquilo-(C1-C10) , um grupo perfluoroalquilo-(C1-C5) , R12 significa um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo, um átomo de halogéneo, um grupo ciano, um grupo 19 alquilo-(Ci-Cio) eventualmente substituído, um grupo alcoxilo- (Ci—Cio) , R3 significa um grupo alquilo-(C1-C10) eventualmente substituído através de 1-3 grupos hidroxilo, átomos de halogéneo, 1-3 grupos alcoxilo- (C1-C5) , um grupo fenilo eventualmente substituído, um grupo heteroarilo mono ou bicíclico contendo 1-3 átomos de azoto e/ou 1- 2 átomos de oxigénio e/ou 1-2 átomos de enxofre eventualmente substituído por 1-2 grupos ceto, 1-2 grupos alquilo-(C1-C5), 1-2 grupos alcoxilo-(C1-C5), 1- 3 átomos de halogéneo, 1-2 grupos exometileno, em que este grupo pode estar ligado com a amina através de uma qualquer posição do sistema de tetra-hidronaftaleno e podem estar eventualmente hidrogenados numa ou em várias posições, R4 significa um grupo hidroxilo, R5 significa um grupo alquilo-(C1-C5) ou um grupo alquilo- (C1-C5) eventualmente parcial ou totalmente fluorado, um grupo arilo, um grupo alquil- (Ci-Cs) -arilo, grupo alcenil-(C2-C8)-arilo, um grupo cicloalquilo-(C3-C7), um grupo alquil-(Ci-Cs)-cicloalquilo-(C3-C7), grupo alcenil- (C2—C8) -cicloalquilo- (C3-C7) , R6 e R7 significam, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio, um grupo metilo ou etilo ou em conjunto com o átomo de carbono do sistema de tetra-hidronaftaleno significam um anel cicloalquilo- (C3-C6), com a condição de, pelo menos, três dos resíduos R1, R2, R11 e R12 não serem hidrogénio.
Um outro objectivo da presente invenção são estereoisómeros da fórmula geral (I), onde 20 1 2 R e R significam, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo, um átomo de halogéneo, um grupo alquilo-(C1-C5) , um grupo alcoxilo-(C1-C5) , um grupo perfluoroalquilo- (C1-C5) , um grupo ciano ou R1 e R2 em conjunto podem ser um grupo seleccionado dos grupos -0- (CH2) n-0-, -0-(CH2)n-CH2-, -0-CH=CH-, - (CH2) n+2-, em que n=l ou 2 e os átomos de oxigénio e/ou átomos de carbono terminais estão ligados com átomos de carbono do anel directamente vizinho, R11 significa um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo, um átomo de halogéneo, um grupo ciano, um grupo alquilo-(C1-C10) eventualmente substituído, um grupo alcoxilo-(C1-C10), um grupo tioalquilo-(C1-C10), um grupo perfluoroalquilo-(C1-C5), R12 significa um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo, um átomo de halogéneo, um grupo ciano, um grupo alquilo-(C1-C10) eventualmente substituído, um grupo alcoxilo- (Ci—Cio) , R3 significa um grupo alquilo-(C1-C10) eventualmente substituído através de 1-3 grupos hidroxilo ou átomos de halogéneo, um grupo fenilo ftalidilo, isoindolilo, di-hidroindolilo, di-hidroisoindolilo, di-hidroisoquinolinilo, tioftalidilo, benzoxazinonilo, ftalazinonilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinolonilo, isoquinolonilo, indazolilo, benzotiazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, ftalazinilo, 1,7- ou 1,8-naftiridinilo, di-hidroindolonilo, di-hidroisoindolonilo, benzimidazolilo ou indolilo, eventualmente substituído com alquilo-(C1-C5), halogéneo, hidroxilo, 21 alcoxilo-Ci-Cs, em que este grupo pode estar ligado com a amina através de uma qualquer posição do sistema de tetra-hidronaftaleno e podem estar eventualmente substituídos por um vários grupos com 1-2 grupos ceto, 1-2 grupos alquilo-(C1-C3) , 1-2 grupos alcoxilo-(C1-C3) , 1-3 átomos de halogéneo, 1-2 grupos exometileno e podem estar eventualmente hidrogenados numa ou em várias posições, R4 significa um grupo hidroxilo, R5 significa um grupo alquilo- (C1-C5) ou um grupo alquilo- (C1-C5) eventualmente parcial ou totalmente fluorado, R6 e R7 significam, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio, um grupo metilo ou etilo ou em conjunto com o átomo de carbono do sistema de tetra-hidronaftaleno significam um anel cicloalquilo-(C3-Cê), com a condição de, pelo menos, três dos resíduos R1, R2, R11 e R12 não serem hidrogénio.
Um outro objectivo da presente invenção são estereoisómeros da fórmula geral (I), onde R1 e R2 significam, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo, um átomo de halogéneo, um grupo alquilo-(C1-C5), um grupo perfluoroalquilo-(C1-C5), um grupo ciano, um grupo alcoxilo-(C1-C5) ou em conjunto um grupo alquileno- (Ci-C2) -dioxilo, em que então R1 e R2 têm de ser directamente vizinhos, R11 significa um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo, um átomo de halogéneo, um grupo ciano, um grupo alquilo-(C1-C10) eventualmente substituído, um grupo 22
R 12
R 3 R4 R5 R6 e R7 alcoxilo-(C1-C10), um grupo tioalquilo-(C1-C10), um grupo perfluoroalquilo- (C1-C5) , significa um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo, um átomo de halogéneo, um grupo ciano, um grupo alquilo-(C1-C10) eventualmente substituído, um grupo alcoxilo- (C1-C10) , significa um grupo fenilo, ftalidilo, isoindolilo, di-hidroindolilo, di-hidroisoindolilo, di-hidroisoquinolinilo, tioftalidilo, benzoxazinonilo, ftalazinonilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinolonilo, isoquinolonilo, indazolilo, benzotiazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, ftalazinilo, 1,7- ou 1,8-naftiridinilo, di-hidroindolonilo, di-hidroisoindolonilo, benzimidazolilo ou indolilo, eventualmente substituído com alquilo-(C1-C5), halogéneo, hidroxilo, alcoxilo-Ci-C5, em que este grupo pode estar ligado com a amina através de uma qualquer posição do sistema de tetra-hidronaftaleno e podem estar eventualmente substituídos por um vários grupos com 1-2 grupos ceto, 1-2 grupos alquilo-(C1-C3) , 1-2 grupos exometileno e podem estar eventualmente hidrogenados numa ou em várias posições, significa um grupo hidroxilo, significa um grupo alquilo- (C1-C5) ou um grupo alquilo-(C1-C5) eventualmente parcial ou totalmente fluorado, significam, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio, um grupo metilo ou etilo ou, em conjunto com o átomo de carbono do sistema de tetra-hidronaftaleno, significam um anel cicloalquilo- (C3-C6) , 23 com a condição de, pelo menos, três dos resíduos R1, R2, R11 e R12 não serem hidrogénio.
Um outro objectivo da presente invenção são estereoisómeros da fórmula geral (I), onde R1 e R2 significam, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo, um átomo de halogéneo, um grupo alquilo-(C1-C10) , um grupo alcoxilo- (C1-C10) , um grupo tioalquilo-(C1-C10) , um grupo perfluoroalquilo-(C1-C5), um grupo ciano um grupo nitro ou R1 e R2 em conjunto podem ser um grupo seleccionado dos grupos -0-(CH2) n-0-, -0- (CH2) n_CH2-, -0-CH=CH-, - (CH2) n+2-, em que n=l ou 2 e os átomos de oxigénio e/ou átomos de carbono terminais estão ligados com átomos de carbono do anel directamente vizinho, ou NR8R9 em que R8 e R9 podem ser, independentemente um do outro, hidrogénio, alquilo-(C1-C5) ou (CO)-alquilo-(Ci-C5) , um grupo R3 significa um grupo alquilo-(C1-C10) que pode ser eventualmente substituído através de um grupo seleccionado de 1-3 grupos hidroxilo, átomos de halogéneo, ou 1-3 grupos alcoxilo-(C1-C5), um grupo fenilo ou um grupo naftilo eventualmente substituídos, um grupo heteroarilo mono ou bicíclico contendo 1-3 átomos de azoto e/ou 1-2 átomos de oxigénio e/ou 1-2 átomos de enxofre eventualmente substituído por 1-2 grupos ceto, 1-2 grupos alquilo-(C1-C5) , 1-2 grupos alcoxilo-(C1-C5) , 1-3 átomos de halogéneo, 1-2 grupos exometileno, em que este grupo 24 pode estar ligado com a amina através de uma qualquer posição do sistema de tetra-hidronaftaleno e podem estar eventualmente hidrogenados numa ou em várias posições, R4 significa um grupo hidroxilo, R5 significa um grupo alquilo-(C1-C5) ou um grupo alquilo- (C1-C5) eventualmente parcial ou totalmente fluorado, um grupo arilo, um grupo alquil- (Ci—C8) -arilo, grupo alcenil-(C2-C8)-arilo, um grupo cicloalquilo-(C3-C7), um grupo alquil-(Ci-C8)-cicloalquilo-(C3-C7), grupo alcenil- (C2-C8) -cicloalquilo- (C3-C7), R6 e R7 significam, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio, um grupo metilo ou etilo ou em conjunto com o átomo de carbono do sistema de tetra-hidronaftaleno significam um anel cicloalquilo-(C3-C6), com a condição de, pelo menos, três dos resíduos R1, R2, R11 e R12 não serem hidrogénio.
Um outro objectivo da presente invenção são estereoisómeros da fórmula geral (I), onde R1 e R2 significam, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo, um átomo de halogéneo, um grupo alquilo-(C1-C10) , um grupo alcoxilo-(C1-C10) , um grupo tioalquilo-(C1-C10) , um grupo perfluoroalquilo-(C1-C5), um grupo ciano um grupo nitro ou R1 e R2 em conjunto são um grupo seleccionado dos grupos -0-(CH2) n-0-, -0-(CH2) n-CH2-, -0-CH=CH-, - (CH2) n+2 —, 25 em que n=l ou 2 e os átomos de oxigénio e/ou átomos de carbono terminais estão ligados com átomos de carbono do anel directamente vizinho, ou NR8R9 em que R8 e R9 podem ser, independentemente um do outro, hidrogénio, alquilo-(C1-C5) ou (CO)-alquilo-(Ci-C5), um grupo R3 significa um grupo alquilo-(C1-C10) que pode ser eventualmente substituído através de um grupo seleccionado de 1-3 grupos hidroxilo, átomos de halogéneo, ou 1-3 grupos alcoxilo-(C1-C5), um grupo fenilo eventualmente substituído, um grupo heteroarilo mono ou bicíclico contendo 1-3 átomos de azoto e/ou 1-2 átomos de oxigénio e/ou 1-2 átomos de enxofre eventualmente substituído por 1-2 grupos ceto, 1-2 grupos alquilo-(C1-C5), 1-2 grupos alcoxilo-(Ci- C5) , 1-3 átomos de halogéneo, 1-2 grupos exometileno, em que este grupo pode estar ligado com a amina através de uma qualquer posição do sistema de tetra-hidronaftaleno e podem estar eventualmente hidrogenados numa ou em várias posições, R4 significa um grupo hidroxilo, R5 significa um grupo alquilo-(C1-C5) ou um grupo alquilo- (C1-C5) eventualmente parcial ou totalmente fluorado, um grupo arilo, um grupo alquil- (Ci-C8) -arilo, grupo alcenil-(C2-C8)-arilo, um grupo cicloalquilo-(C3-C7), um grupo alquil-(Ci-C8)-cicloalquilo-(C3-C7), grupo alcenil- (C2-C8) -cicloalquilo- (C3-C7) , Rê e R7 significam, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio, um grupo metilo ou etilo ou em conjunto com o átomo de carbono do sistema de tetra- hidronaftaleno significam um anel cicloalquilo-(C3-C6), 26 com a condição de, pelo menos, três dos resíduos R1, R2, R11 e R12 não serem hidrogénio.
Um outro objectivo da presente invenção são estereoisómeros da fórmula geral (I), onde R1 e R2 significam, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo, um átomo de halogéneo, um grupo alquilo- (C1-C5) , um grupo alcoxilo-(C1-C5) , um grupo perfluoroalquilo- (C1-C5) , um grupo ciano ou R1 e R2 em conjunto são um grupo seleccionado dos grupos -0- (CH2)n-0-, -0-(CH2)n-CH2-, -0-CH=CH-, -(CH2)n+2-, em que n=l ou 2 e os átomos de oxigénio e/ou átomos de carbono terminais estão ligados com átomos de carbono do anel directamente vizinho, R3 significa um grupo alquilo-(C1-C10) , que pode estar eventualmente substituído por 1-3 grupos hidroxilo, átomos de halogéneo, um grupo fenilo, ftalidilo, isoindolilo, di-hidroindolilo, di-hidroisoindolilo, di-hidroisoquinolinilo, tioftalidilo, benzoxazinonilo, ftalazinonilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinolonilo, isoquinolonilo, indazolilo, benzotiazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, ftalazinilo, 1,7- ou 1,8-naftiridinilo, di-hidroindolonilo, di-hidroisoindolonilo, benzimidazolilo ou indolilo, eventualmente substituído com alquilo-(C1-C5), halogéneo, hidroxilo, alcoxilo-Ci-C5, em que este grupo pode estar ligado com a amina através de uma qualquer posição do sistema de tetra-hidronaftaleno e podem estar eventualmente 27 substituídos por um vários grupos com 1-2 grupos ceto, 1-2 grupos alquilo-(C1-C3), 1-2 grupos alcoxilo-(C1-C3), 1-3 átomos de halogéneo, 1-2 grupos exometileno e podem estar eventualmente hidrogenados numa ou em várias posições, R4 significa um grupo hidroxilo, R5 significa um grupo alquilo-(C1-C5) ou um grupo alquilo- (C1-C5) eventualmente parcial ou totalmente fluorado, R6 e R7 significam, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio, um grupo metilo ou etilo ou em conjunto com 0 átomo de carbono do sistema de tetra-hidronaftaleno significam um anel cicloalquilo-(C3-Cê), com a condição de, pelo menos, três dos resíduos R1, R2, R11 e R12 não serem hidrogénio.
Um outro objectivo da invenção são estereoisómeros da fórmula geral (I), onde R1 e R2 significam, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo, um átomo de halogéneo, um grupo alquilo-(C1-C5), um grupo perfluoroalquilo-(C1-C5) , um grupo ciano um grupo alcoxilo-(C1-C5) , ou em conjunto um grupo alquileno- (Ci-C2) -dioxilo, em que então R1 e R2 têm de ser directamente vizinhos, R3 significa um grupo fenilo, ftalidilo, isoindolilo, di-hidroindolilo, di-hidroisoindolilo, di-hidroisoquinolinilo, tioftalidilo, benzoxazinonilo, ftalazinonilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinolonilo, isoquinolonilo, indazolilo, benzotiazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, ftalazinilo, 1,7- ou 1,8-naftiridinilo, 28 di-hidroindolonilo, di-hidroisoindolonilo, benzimidazolilo ou indolilo, eventualmente substituído com alquilo-(C1-C5) , halogéneo, hidroxilo, alcoxilo-Ci-C5, em que este grupo pode estar ligado com a amina através de uma qualquer posição do sistema de tetra-hidronaftaleno e podem estar eventualmente substituídos por um vários grupos com 1-2 grupos ceto, 1-2 grupos alquilo-(C1-C3) , 1-2 grupos exometileno e podem estar eventualmente hidrogenados numa ou em várias posições, R4 significa um grupo hidroxilo, R5 significa um grupo alquilo- (C1-C5) ou um grupo alquilo- (C1-C5) eventualmente parcial ou totalmente fluorado, Rê e R7 significam, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio, um grupo metilo ou etilo ou em conjunto com o átomo de carbono do sistema de tetra-hidronaftaleno significam um anel cicloalquilo-(C3-C6), com a condição de, pelo menos, três dos resíduos R1, R2, R11 e R12 não serem hidrogénio.
Um outro objectivo da presente invenção refere-se a estereoisómeros da fórmula geral (I),
29 onde R1 e R2 podem ser, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo, um átomo de halogéneo, um grupo alquilo-(C1-C10) eventualmente substituído, um grupo alcoxilo-(C1-C10) eventualmente substitutído, um grupo tioalquilo-(C1-C10) , um grupo perfluoroalquilo- (C1-C5) , um grupo ciano, um grupo nitro, ou R1 e R2 em conjunto podem ser um grupo seleccionado dos grupos -0-(CH2)n-0-, -0-(CH2)n-CH2-, -0-CH=CH-, -(CH2)n+2-, -NH- (CH2) n+1, -N(alquil-Ci-C3)-(CH2)n+i, -NH-N=CH-, em que n=l ou 2 e os átomos de oxigénio e/ou átomos de carbono e/ou átomos de azoto terminais estão ligados com átomos de carbono do anel directamente vizinho, ou NR8R9 em que R8 e R9 podem ser, independentemente um do outro, hidrogénio, alquilo-(C1-C5) ou (C0) -alquilo- (C1-C5) , R11 significa um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo, um átomo de halogéneo, um grupo ciano, um grupo alquilo-(C1-C10) eventualmente substituído, um grupo alcoxilo- (Ci—Cio), um grupo tioalquilo-(C1-C10), um grupo perfluoroalquilo- (C1-C5) , R12 significa um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo, um átomo de halogéneo, um grupo ciano, um grupo alquilo-(C1-C10) eventualmente substituído, um grupo alcoxilo- (C1-C10) , R3 significa um grupo alquilo- (C1-C10) eventualmente substituído através de 1-3 grupos hidroxilo, átomos de halogéneo, 1-3 grupos alcoxilo- (C1-C5) , um grupo cicloalquilo-(C3-C7) eventualmente substituído, um grupo heterociclilo eventualmente substituído, um 30 R4 grupo arilo eventualmente substituído, um grupo heteroarilo mono ou bicíclico contendo eventualmente 1-3 átomos de azoto e/ou 1-2 átomos de oxigénio e/ou 1-2 átomos de enxofre e/ou 1-2-grupos ceto eventualmente substituído por um ou vários grupos, seleccionados independentemente uns dos outros, de grupos alquilo-(Ci-C5) (os quais podem estar eventualmente substituídos através de 1-3 grupos hidroxilo ou 1-3 grupos COOR13), grupos alcoxilo-(Ci-C5), átomos de halogéneo, grupos exometileno, oxigénio, em que este grupo pode estar ligado com a amina através de uma qualquer posição do sistema de tetra-hidronaftaleno e pode estar eventualmente hidrogenado numa ou em várias posições, significa um grupo hidroxilo, um grupo OR10, em que R10 significa um grupo alquilo-Ci-Cio, R5 significa um grupo alquilo-(C1-C5) ou um grupo alquilo-(C1-C5) eventualmente parcial ou totalmente fluorado, R6 e R7 significam, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio, um grupo metilo ou etilo ou em conjunto com 0 átomo de carbono do sistema de tetra-hidronaftaleno significam um anel cicloalquilo- (C3-C6) . Os estereoisómeros da fórmula II são abrangidos pela
fórmula geral I
Um outro objectivo da presente invenção refere-se a estereoisómeros da fórmula geral (II), 31
em que 1 2 R e R significam, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo, um átomo de halogéneo, um grupo alquilo-(C1-C10) , um grupo alcoxilo-(C1-C10) , um grupo tioalquilo-(C1-C10), um grupo perfluoroalquilo-(C1-C5) , um grupo ciano, um grupo nitro, ou R1 e R2 em conjunto podem ser um grupo seleccionado dos grupos -0-(CH2) n-0-, -0- (CH2) n-CH2-, -0-CH=CH-, -(CH2)n+2-, -NH-(CH2)n+1, -N (alquil-Ci-C3) - (CH2) n+1, -NH-N=CH-, em que n=l ou 2 e os átomos de oxigénio e/ou átomos de carbono e/ou átomos de azoto terminais estão ligados com átomos de carbono do anel directamente vizinho, ou nr8r9 em que R8 e R9 podem ser, independentemente um do outro, hidrogénio, alquilo-(C1-C5) ou (CO)-alquilo-(Ci-C5) , um grupo R3 significa um grupo alquilo-(C1-C10) eventualmente substituído através de 1-3 grupos hidroxilo, átomos de halogéneo, 1-3 grupos alcoxilo-(C1-C5), um grupo cicloalquilo-(C3-C7) eventualmente substituído, um grupo heterociclilo eventualmente substituído, um grupo arilo eventualmente substituído, 32 um grupo heteroarilo mono ou bicíclico contendo eventualmente 1-3 átomos de azoto e/ou 1-2 átomos de oxigénio e/ou 1-2 átomos de enxofre e/ou 1-2-grupos ceto eventualmente substituído por um ou vários grupos, seleccionados de grupos alquilo-(Ci-C5) (os quais podem estar eventualmente substituídos através de 1-3 grupos hidroxilo ou 1-3 grupos COOR13), grupos alcoxilo-(Ci-C5), átomos de halogéneo, grupos exometileno, oxigénio, em que este grupo pode estar ligado com a amina através de uma qualquer posição do sistema de tetra-hidronaftaleno e pode estar eventualmente hidrogenado numa ou em várias posições, R4 significa um grupo hidroxilo, um grupo OR10, em que R10 significa um grupo alquilo-Ci-Cio, R5 significa um grupo alquilo-(C1-C5) ou um grupo alquilo- (C1-C5) eventualmente parcial ou totalmente fluorado, R6 e R7 significam, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio, um grupo metilo ou etilo ou em conjunto com o átomo de carbono do sistema de tetra- hidronaftaleno significam um anel cicloalquilo- (C3-C6) .
Um outro objectivo da presente invenção são estereoisómeros da fórmula geral (II), onde R1 e R2 significam, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo, um átomo de halogéneo, um grupo alquilo-(C1-C10) , um grupo alcoxilo-(C1-C10), um grupo tioalquilo- (C1-C10) , um grupo perfluoroalquilo-(C1-C5) , um grupo ciano, um grupo nitro, ou R1 e R2 em conjunto podem ser um grupo seleccionado dos grupos -0-(CH2) n-0-, -0-(CH2) n-CH2-, -0-CH=CH-, - (CH2) n+2-, 33 em que n=l ou 2 e os átomos de oxigénio e/ou átomos de carbono terminais estão ligados com átomos de carbono do anel directamente vizinho, ou NR8R9 em que R8 e R9 podem ser, independentemente um do outro, hidrogénio, alquilo-(C1-C5) ou (CO)-alquilo- (Ci— C5) , significa um grupo alquilo- (Ci—Cio) que pode estar eventualmente substituído através de 1-3 grupos hidroxilo, átomos de halogéneo, um grupo fenilo eventualmente substituído, um grupo heteroarilo mono ou bicíclico contendo 1-3 átomos de azoto e/ou 1-2 átomos de oxigénio e/ou 1-2 átomos de enxofre eventualmente substituído por 1-2-grupos ceto, 1-2 grupos alquilo-(C1-C5) , 1-2 grupos alcoxilo-(Ci— C5) , 1-3 átomos de halogéneo, 1-2 grupos exometileno, em que este grupo pode estar ligado com a amina através de uma qualquer posição do sistema de tetra-hidronaftaleno e podem estar eventualmente hidrogenados numa ou em várias posições, significa um grupo hidroxilo, significa um grupo alquilo-(C1-C5) ou um grupo alquilo-(C1-C5) eventualmente parcial ou totalmente fluorado, um grupo arilo, um grupo alquil- (Ci-C8) -arilo, grupo alcenil-(C2-C8)-arilo, um grupo cicloalquilo-(C3-C7), um grupo alquil- (Ci—C8) -cicloalquilo- (C3-C7), grupo alcenil- (C2-C8) -cicloalquilo- (C3-C7), significam, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio, um grupo metilo ou etilo ou em conjunto com o átomo de carbono do sistema de tetra-hidronaftaleno significam um anel cicloalquilo-(C3-C6) .
Um outro objectivo da presente invenção são estereoisómeros da fórmula geral (II), onde R e R significam, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo, um átomo de halogéneo, um grupo alquilo-(C1-C10) , um grupo alcoxilo- (C1-C10) , um grupo tioalquilo-(C1-C10), um grupo perfluoroalquilo-(C1-C5) , um grupo ciano, um grupo nitro, ou R1 e R2 em conjunto podem ser um grupo seleccionado dos grupos -0- (CH2) n-0-, -0- (CH2) n-CH2-, -0-CH=CH-, — (CH2) n+2—, em que n=l ou 2 e os átomos de oxigénio e/ou átomos de carbono terminais estão ligados com átomos de carbono do anel directamente vizinho, ou NR8R9, em que R8 e R9 podem ser, independentemente um do outro, hidrogénio, alquilo-(C1-C5) ou (CO)-alquilo-(Ci-C5) , R3 significa um grupo alquilo-(C1-C10) eventualmente substituído através de 1-3 grupos hidroxilo ou átomos de halogéneo, um grupo fenilo eventualmente substituído, um grupo heteroarilo mono ou bicíclico contendo 1-3 átomos de azoto e/ou 1-2 átomos de oxigénio e/ou 1-2 átomos de enxofre eventualmente substituído por 1-2-grupos ceto, 1-2 grupos alquilo-(C1-C5), 1-2 grupos alcoxilo-(C1-C5), 1-3 átomos de halogéneo, 1-2 grupos exometileno, em que este grupo pode estar ligado com a amina através de uma qualquer posição do sistema de tetra-hidronaftaleno e podem estar eventualmente hidrogenados numa ou em várias posições, R4 significa um grupo hidroxilo, 35 R5 significa um grupo alquilo-(C1-C5) ou um grupo alquilo- (C1-C5) eventualmente parcial ou totalmente fluorado, R6 e R7 significam, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio, um grupo metilo ou etilo ou em conjunto com o átomo de carbono da cadeia significam um anel cicloalquilo- (C3-C6) -
Um outro objectivo da presente invenção são estereoisómeros da fórmula geral (II), onde R1 e R2
R 3 significam, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo, um átomo de halogéneo, um grupo alquilo-(C1-C5), um grupo alcoxilo-(C1-C5) , ou R1 e R2 em conjunto podem ser um grupo seleccionado dos grupos -0- (CH2) n-0-, -0-(CH2)n-CH2-, -0-CH=CH-, - (CH2 ) n+2- r em que n=l ou 2 e os átomos de oxigénio e/ou átomos de carbono terminais estão ligados com átomos de carbono do anel directamente vizinho, significa um grupo alquilo-(C1-C10) eventualmente substituído através de 1-3 grupos hidroxilo ou átomos de halogéneo, um grupo fenilo, ftalidilo, isoindolilo, di-hidroindolilo, di-hidroisoindolilo, di-hidroisoquinolinilo, tioftalidilo, benzoxazinonilo, ftalazinonilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinolonilo, isoquinolonilo, indazolilo, benzotiazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, ftalazinilo, 1,7- ou 1,8-naftiridinilo, di-hidroindolonilo, di-hidroisoindolonilo, benzimidazolilo ou indolilo, eventualmente substituído com alquilo-(C1-C5) , halogéneo, hidroxilo, alcoxilo-Ci-C5, em que este grupo pode estar ligado com a amina 36 através de uma qualquer posição do sistema de tetra-hidronaftaleno e podem estar eventualmente substituídos por um vários grupos com 1-2 grupos ceto, 1-2 grupos alquilo-(C1-C3), 1-2 grupos alcoxilo-(C1-C3) , 1-3 átomos de halogéneo, 1-2 grupos exometileno e podem estar eventualmente hidrogenados numa ou em várias posições, R4 significa um grupo hidroxilo, R5 significa um grupo alquilo-(C1-C5) ou um grupo alquilo- (C1-C5) eventualmente parcial ou totalmente fluorado, R6 e R7 significam, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio, um grupo metilo ou etilo ou em conjunto com o átomo de carbono do sistema de tetra- hidronaftaleno significam um anel cicloalquilo- (C3-C6) .
Um outro objectivo da presente invenção são estereoisómeros da fórmula geral (II), onde R1 e R2
R significam, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo, um átomo de halogéneo, um grupo alquilo-(C1-C5) , um grupo alcoxilo-(C1-C5) ou em conjunto um grupo alquileno- (C1-C2) em que então R1 e R2 têm de ser directamente vizinhos, significa um grupo fenilo, ftalidilo, isoindolilo, di-hidroindolilo, di-hidroisoindolilo, di-hidroisoquinolinilo, tioftalidilo, benzoxazinonilo, ftalazinonilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinolonilo, isoquinolonilo, indazolilo, benzotiazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, ftalazinilo, 1,7- ou 1,8-naftiridinilo, di-hidroindolonilo, di-hidroisoindolonilo, benzimidazolilo ou indolilo, eventualmente 37 substituídos com alquilo-(C1-C5) , halogéneo, hidroxilo, alcoxilo-Ci-C5, em que este grupo pode estar ligado com a amina através de uma qualquer posição do sistema de tetra-hidronaftaleno e podem estar eventualmente substituído por um vários grupos com 1-2 grupos ceto, 1-2 grupos alquilo-(C1-C3) , 1-2 grupos exometileno e podem estar eventualmente hidrogenados numa ou em várias posições, R4 significa um grupo hidroxilo, R5 significa um grupo alquilo-(C1-C5) ou um grupo alquilo- (C1-C5) eventualmente parcial ou totalmente fluorado, R6 e R7 significam, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio, um grupo metilo ou etilo ou em conjunto com o átomo de carbono do sistema de tetra-hidronaftaleno significam um anel cicloalquilo- (C3-C6) .
Um objectivo especial da invenção são estereoisómeros de acordo com a reivindicação 1, que possuem substituintes no anel aromático do sistema de tetra-hidronaftaleno, seleccionados do grupo alquilo-Ci-C5, alcoxilo-Ci-C5, COOR13, NR8R9, perfluoroalquilo-Ci-Cs, halogéneo, hidroxilo, ciano, nitro, -0- (CH2)n-0-, -0-(CH2)n-CH2-, -0-CH=CH-, -(CH2)n+2-, -NH- (CH2) n+i“, -N (alquil-Ci-C3)- (CH2) n+i-, -NH-N=CH-, em que η = 1 ou 2 e os átomos de oxigénio e/ou átomos de carbono e/ou átomos de azoto terminais estão ligados com átomos de carbono do anel directamente vizinho. Desta maneira então, no contexto da invenção, os resíduos ligados duas vezes são para ser contados como dois substituintes. R13 significa hidrogénio ou alquilo-Ci-Cio ou alquilo- (C1-C5), Se rVr2 significar COOR13, então para R13 é preferido terc-butilo. 38 É um objectivo especial quando R3 é formado por um resíduo, que contenha COOR13 como substituinte, significa alquilo-Ci-Cio ou alquilo-Ci-Cs,
Um outro objectivo da invenção, são estereoisómeros de acordo com a reivindicação 2, que possuem três substituintes no anel aromático do sistema de tetra-hidronaftaleno, seleccionados do grupo alquilo-Ci-C5, alcoxilo-Ci-Cs, perfluoroalquilo-Ci-C5, halogéneo, hidroxilo, ciano, nitro, -0-(CH2) n-0-, -0-(CH2)n- CH2-, -0-CH=CH-, -(CH2)n+2-, -NH-(CH2)n+i-, -N (alquil-Ci-C3)- (CH2)n+i-, -NH-N=CH-, em que η = 1 ou 2 e os átomos de oxigénio e/ou átomos de carbono e/ou átomos de azoto terminais estão ligados com átomos de carbono do anel directamente vizinho vizinho. Desta maneira então, no contexto da invenção, os resíduos ligados duas vezes são para ser contados como dois substituintes.
Um subgrupo destes estereoisómeros são os estereoisómeros da fórmula I ou II de acordo com a reivindicação 2, nos quais R1 e R2 em conjunto significam os resíduos -0-(CH2) n-0-, -0-(CH2)n-CH2-, -0-CH=CH-, -(CH2)n+2-, -NH-(CH2) n+i", -N(alquil-Ci- C3) - (CH2) n+i-· Os átomos terminais em cada caso dos grupos ligados duas vezes acima citados estão ligados com átomos de carbono directamente vizinhos do sistema de tetra-hidronaftaleno.
Um subgrupo são os estereoisómeros de acordo com a reivindicação 2, nos quais R1, R2, R11 ou R12 são seleccionados do grupo constituído por alquilo-Ci-Cs, alcoxilo-Ci-Cs, perfluoroalquilo-Ci-C5, halogéneo, hidroxilo, ciano, nitro.
Um outro subgrupo são os estereoisómeros de acordo com a reivindicação 1 ou 2, nos quais R1, R2, R11 ou R12 são 39 seleccionados do grupo constituído por alquilo-Ci-Cs eventualmente substituído, alcoxilo-Ci-C5 eventualmente substituído, perfluoroalquilo-Ci-Cs, halogéneo, hidroxilo, ciano.
Um outro grupo representa os estereoisómeros da fórmula I ou II de acordo com a reivindicação 2, nos quais os resíduos alquilo R1 e R2 possuem o significado -(CH2)n+2- e assim formam em conjunto com o átomo de carbono da cadeia um anel de 5 até 6 membros.
Um objectivo especial da invenção são estereoisómeros da fórmula geral I ou II que no anel aromático do sistema de tetra-hidronaftaleno possuem um ou dois substituintes, seleccionados do grupo alquilo-Ci-C5, alcoxilo-Ci-C5, perfluoroalquilo-Ci-C5, halogéneo, hidroxilo, nitro, -0-(CH2) n-0-, -0-(CH2) n-CH2-, -0-CH=CH-, -(CH2)n+2-, -NH-(CH2)n+i-, -N (alquil-Ci-C3) - (CH2) n+i-, -NH-N=CH-, em que n=l ou 2 e os átomos de oxigénio e/ou carbono e/ou azoto terminais estão directamente ligados aos átomos de carbono do anel directamente vizinho.
Um subgrupo são estereoisómeros da fórmula geral I, que no anel aromático do sistema de tetra-hidronaftaleno possuem dois substituintes, seleccionados do grupo alquilo-Ci-Cs, alcoxilo-Ci-C5, perfluoroalquilo-Ci-C5, halogéneo, hidroxilo, ciano, nitro, -0- (CH2)n-0-, -0- (CH2)n-CH2-, -0-CHCH-, -(CH2)n+2-, -NH-(CH2)n+1-, -N (alquil-Ci-C3) - (CH2) n+i~, -NH-N=CH-, em que η = 1 ou 2 e os átomos de oxigénio e/ou átomos de carbono e/ou átomos de azoto terminais estão ligados com átomos de carbono do anel directamente vizinho. Desta maneira no contexto da invenção, os resíduos ligados duas vezes são para ser contados como dois substituintes. 40
Um outro objectivo da invenção são estereoisómeros da fórmula geral I ou II de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que R3 significa um grupo alquilo-Ci-Cio, que pode eventualmente estar substituído através de 1-3 grupos hidroxilo, átomos de halogéneo, 1-3 grupos alcoxilo-(C1-C5) , um grupo cicloalquilo-(C3-C7) eventualmente substituído, um grupo heterociclico eventualmente substituído, um grupo heteroarilo mono ou biciclico eventualmente contendo 1-3 átomos de azoto e/ou 1-2 átomos de oxigénio e/ou 1-2 átomos de enxofre e/ou 1-2 grupos ceto eventualmente substituído por um ou vários grupos seleccionados de grupos alquilo-(C1-C5) , grupos alcoxilo-(C1-C5), átomos de halogéneo, grupos exometileno, em que este grupo pode estar ligado com a amina através de uma qualquer posição do sistema de tetra-hidronaftaleno e podem estar eventualmente hidrogenados numa ou em várias posições.
Um outro objectivo da invenção são estereoisómeros da fórmula I ou II, em que R3 significa um grupo alquilo-Ci-Cio, que pode estar eventualmente substituído através de 1-3 grupos hidroxilo, átomos de halogéneo, um grupo fenilo eventualmente substituído, um grupo heteroarilo mono ou biciclico eventualmente contendo 1-3 átomos de azoto e/ou 1-2 átomos de oxigénio e/ou 1-2 átomos de enxofre eventualmente substituído por 1-2 grupos ceto, 1-2 grupos alquilo-(C1-C5) , 1-2 grupos alcoxilo-(C1-C5), 1-3 átomos de halogéneo, 1-2 grupos exometileno, em que estes grupos podem estar ligados com o átomo de azoto através de uma qualquer posição e podem estar eventualmente hidrogenados numa ou em várias posições.
Um objectivo da invenção são estereoisómeros da fórmula geral I ou II, em que R3 significa um grupo fenilo ou naftilo eventualmente substituído com um ou vários resíduos do grupo 41 alquilo- (C1-C5), alcoxilo- (C1-C5), hidroxilo, halogéneo, ciano, CF3, nitro, COOR13, NR8R9'
Um objectivo preferido da presente invenção são compostos da fórmula geral I ou II de acordo com as reivindicações 1-6, em que R3 significa um grupo heteroarilo mono ou biciclico eventualmente contendo 1-4 átomos de azoto e/ou 1-2 átomos de oxigénio e/ou 1-2 átomos de enxofre e/ou 1-2 grupos ceto, eventualmente substituído por um vários grupos, seleccionados independentemente uns dos outros, por grupos seleccionados de grupos alquilo-(C1-C5), que podem eles próprios estar eventualmente substituídos através de 1-3 grupos hidroxilo ou 1-3 grupos COOR13, em que R13 significa hidrogénio ou alquilo-(Ci-C5), grupos alcoxilo-(C1-C5), átomos de halogéneo, grupos hidroxilo, grupos NR8R9, grupos exometileno, oxigénio, em que este grupo pode estar ligado com a amina através de uma qualquer posição do sistema de tetra-hidronaftaleno e pode estar eventualmente hidrogenado numa ou em várias posições.
Um outro objectivo preferido da presente invenção são compostos da fórmula geral I ou II de acordo com as reivindicações 1-6, em que R3 significa um grupo heteroarilo mono ou biciclico eventualmente contendo 1-4 átomos de azoto e/ou 1-2 átomos de oxigénio e/ou 1-2 átomos de enxofre e/ou 1-2 grupos ceto, eventualmente substituído por um vários grupos, seleccionados independentemente uns dos outros de grupos alquilo-(C1-C5) , que podem eles próprios estar eventualmente substituídos através de 1-3 grupos hidroxilo ou 1-3 grupos COOR13, em que R13 significa hidrogénio ou alquilo-(C1-C5), grupos alcoxilo-(C1-C5) , átomos de halogéneo, grupos hidroxilo, grupos NR8R9, grupos exometileno, oxigénio, em que este grupo pode estar ligado com a amina através de uma qualquer posição do sistema de 42 tetra-hidronaftaleno e pode estar eventualmente hidrogenado numa ou em várias posições, e R5 significa um grupo alquilo- (C1-C5) eventualmente parcial ou totalmente fluorado.
Um objectivo preferido da invenção são estereoisómeros da fórmula geral I, em que R3 significa um grupo alquilo-(C1-C10), que pode estar eventualmente substituído através de 1-3 grupos hidroxilo, átomos de halogéneo, um grupo fenilo, naftilo, ftalidilo, isoindolilo, di-hidroindolilo, di-hidroisoindolilo, di-hidroisoquinolinilo, di-hidroquinolinilo, tioftalidilo, benzoxazinonilo, ftalazinonilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinolonilo, isoquinolonilo, indazolilo, benzotiazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, ftalazinilo, 1,7- ou 1.8- naftiridinilo, di-hidroindolonilo, di-hidroisoindolonilo, benzimidazolilo ou indolilo, eventualmente substituído com alquilo-Ci-Cs, halogéneo, hidroxilo, alcoxilo-Ci-Cs,
Um objectivo especial da invenção são estereoisómeros da fórmula geral I ou II, em que R3 significa um grupo alquilo-(Ci— Cio),que pode estar eventualmente substituído através de 1-3 grupos hidroxilo, átomos de halogéneo, um grupo fenilo, ftalidilo, isoindolilo, di-hidroindolilo, di-hidroisoindolilo, di-hidroisoquinolinilo, tioftalidilo, benzoxazinonilo, ftalazinonilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinolonilo, isoquinolonilo, indazolilo, benzotiazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, ftalazinilo, 1,7- ou 1.8- naftiridinilo, di-hidroindolonilo, di-hidroisoindolonilo, benzimidazolilo ou indolilo, eventualmente substituído com alquilo-Ci-C5, halogéneo, hidroxilo, alcoxilo-Ci-C5,
Um outro objectivo da invenção são estereoisómeros da fórmula (I), em que R3 significa um grupo ftalidilo, isoindolilo, 43 di-hidroindolilo, di-hidroisoindolilo, tioftalidilo, indazolilo, benzotiazolilo, di-hidroindolonilo, di-hidroisoindolonilo, benzimidazolilo ou indolilo.
Um outro objectivo da invenção são estereoisómeros da fórmula (I), em que R3 significa di-hidroisoquinolinilo, di-hidroquinolinilo, benzoxazinonilo, ftalazinonilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinolonilo, isoquinolonilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, ftalazinilo, 1,7- ou 1.8- naftiridinilo.
Um outro objectivo da invenção são estereoisómeros da fórmula geral I, em que R3 significa um grupo isoquinolonilo, quinolonilo, quinazolinilo ou ftalazinilo.
Um outro objectivo da invenção são estereoisómeros da fórmula geral I ou II, em que R3 significa um grupo isoquinolonilo, quinolonilo, quinazolinilo, ftalazinilo, indazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, isoquinolonilo, di-hidroindolonilo, di-hidroindolilo, di-hidroindolonilo, naftilo, piridilo, ftalidilo eventualmente substituídos.
Um outro objectivo da invenção são estereoisómeros da fórmula geral I, em que R3 significa isoquinolin-1(2H)on-5-ilo, quinolin-2(1H)-on-5-ilo-, 8- ou 7-fluoro-2-metil-quinazolina, 7.8- difluoro-4-metil-quinazolina, 7,8-difluoro-2-metilquinazolina ou 2-metil-ftalazin-l-ona. 0 resíduo R3 está ligado através da amina ao sistema de tetra-hidronaftaleno. Se o resíduo R3 apresentar várias posições que sejam quimicamente possíveis para se encontrarem ligadas ao 44 sistema de anel, então a presente invenção abrange todas estas possibilidades. 0 residuo R3 também é abrangido pela presente invenção, quando ele se encontrar hidrogenado numa ou em várias posições.
Como substituintes dos grupos heteroarilo (grupos benzociclicos) mono ou biciclicos R3, como foram definidos anteriormente, sugerem-se em posições quimicamente adequadas, por exemplo, hidroxilo, átomos de halogéneo, em especial, flúor e cloro, grupos alquilo-(C1-C5) (que podem estar eles próprios eventualmente substituídos através de grupos hidroxilo, grupos alcoxilo- (C1-C5) ou grupos COOR13, em que R13 significa hidrogéneo ou alquilo-(C1-C5) , em especial, metilo, grupos alcenilo- (C2-C5) , grupos alquilo-(C1-C5) total ou parcialmente fluorados, em especial CF3, CFH2 ou C2F5, grupos alcoxilo-(C1-C5) , em especial, metoxilo e etoxilo, grupos NR8R9, em especial NH2, N(CH3)2 ou N(CH3), grupos ciano bem como grupos ceto, que são formados com um átomo de carbono formam um anel do grupo heteroarilo e oxigénio, que forma com um átomo de azoto do anel eventualmente existente um N-óxido. Daqui resulta como grupo preferido de substituintes para o resíduo de R3, tal como é definido na reivindicação 1 e para todas as outras reivindicações, o grupo constituído por flúor, cloro, OH, CH3, CF3, CFH2, ou C2F5, OCH3, OC2H5, NH2, N (CH3) 2 e NH (CH3), ciano, ceto, oxigénio.
Como substituintes dos grupos R3 heterocíclicos, tal como foram anteriormente definidos nos objectivos da invenção mencionados, sugerem-se em posições adequadas, por exemplo, átomos de halogéneo, grupos alquilo-(C1-C5) (que são eles próprios substituídos através de grupos hidroxilo ou grupos COOR13, em que R13 significa hidrogénio ou alquilo-(C1-C5)) , 45 grupos alcenilo-(C2-C5) , grupos alquilo-(C1-C5) fluorados, grupos alcoxilo-(C1-C5) ou grupos ciano.
Um objectivo igualmente preferido são estereoisómeros da fórmula geral I ou II, em que R3 significa um grupo fenilo ou naftilo, ftalidilo, tioftalidilo, benzoxazinonilo, ftalazinonilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinolonilo, isoquinolonilo, indazolilo, benzotiazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, ftalazinilo, 1,7- ou 1,8-Naftiridinilo, di-hidroindolonilo, di-hidroisoindolonilo, benzimidazolilo ou indolilo, eventualmente substituídos com alquilo-(C1-C5) , halogéneo, hidroxilo, alcoxilo-(C1-C5) .
Um objectivo especialmente preferido são estereoisómeros da fórmula geral I, em que R3 significa um grupo fenilo, ftalidilo, tioftalidilo, benzoxazinonilo, ftalazinonilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinolonilo, isoquinolonilo, indazolilo, benzotiazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, ftalazinilo, 1,7- ou 1,8-naftiridinilo, di-hidroindolonilo, di-hidroisoindolonilo, benzimidazolilo ou indolilo, eventualmente substituído com alquilo-Ci-C5, halogéneo, hidroxilo, alcoxilo-Ci-Cs, 0 grupo heterociclilo R3 não é aromático e pode por exemplo ser, pirrolidina, imidazolidina, pirazolidina, piperidina. 0 grupo hidroxilo em R4 pode ser protegido através de um dos grupos habituais de protecção de hidroxilo conhecidos do especialista como por exemplo, ésteres ou éster silílico de ácidos orgânicos-Ci-Cio ou existir como éter-Ci-Cs ou ou éter benzílico, de um modo preferido como um dos grupos habituais de 46 protecção de hidroxilo preferidos ou como éter-Ci-Cs, Como resíduo R4 é especialmente preferido o grupo hidroxilo.
Os grupos de habituais protecção de hidroxilo são descritos detalhadamente em T.W. Greene, P.G.M. Wuts "Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd Edition, John Wiley & Sons, 1991).
Os grupos de protecção tratam-se de um modo preferido de grupos sililo substituídos com alquilo, arilo ou mistura de alquilarilo, por exemplo, os grupos trimetilsililo (TMS), trietilsililo (TES), terc-butildimetilsililo (TBDMS), terc-butildifenilsililo (TBDPS) ou tri-isopropilsililo (TIPS) ou outro grupo convencional de protecção de hidroxilo (grupos metoximetilo, metoxietoximetilo, etoxietilo, tetra- hidrofuranilo, tetra-hidropiranilo). 0 resíduo R5 está directamente ligado ao sistema de tetra-hidronaftaleno. Quando o resíduo R5 apresenta várias posições, que são quimicamente possíveis para se encontram-se ligados ao sistema de anel, então a presente invenção abrange todas estas possibilidades.
Um outro objectivo da invenção são estereoisómeros da fórmula geral I em que R5 significa um grupo alquilo- (C1-C5) , ou um grupo alquilo-(C1-C5) eventualmente parcial ou totalmente fluorado, um grupo cicloalquilo- (C3-C7) , um grupo alquil-(Ci-C8) -cicloalquilo (C3-C7) , alcenil- (C2-C8) -cicloalquilo (C3-C7) , um grupo heterociclilo, um grupo alquil-(Ci-C8)-heterociclilo, alcenil-(C2-C8)-heterociclilo, um grupo arilo, um grupo alquil-(Ci-C8) -arilo, grupo alcenil-(C2_C8)-arilo. 47
Um outro subgrupo da invenção são estereoisómeros da fórmula geral I de acordo com a reivindicação 1, em que R5 significa um grupo cicloalquilo- (C3-C7), um grupo alquil-(Ci-C8)-cicloalquilo-(C3-C7) , grupo alcenil-(C2-C8)-cicloalquilo (C3-C7) , um grupo heterociclilo, um grupo alquil- (Ci— C8)-heterociclilo, grupo alcenil-(C2-C8)-heterociclilo, um grupo arilo, um grupo alquil-(Ci—C8)-arilo, grupo alcenil-(C2-C8)-arilo, um grupo heteroarilo mono ou biciclico contendo 1-3 átomos de azoto e/ou 1-2 átomos de oxigénio e/ou 1-2 átomos de enxofre eventualmente substituído através de 1-2 grupos ceto, 1-2 grupos alquilo-(C1-C5) , 1-2 grupos alcoxilo- (C1-C5) , 1-3 átomos de halogéneo, 1-2 grupos exometileno, um grupo alquil-(Ci-C8) -heteroarilo ou um grupo alcenil- (C2-C8) -heteroarilo, um grupo alcinil-heteroarilo-(C2-C8), em que estes grupos podem estar ligados através de uma qualquer posição com 0 sistema de tetra-hidronaftaleno e podem estar eventualmente hidrogenados numa ou várias posições.
Um objectivo da invenção são estereoisómeros da fórmula geral I, em que R5 significa um grupo alquilo-(C1-C5) , ou um grupo alquilo-(C1-C5) eventualmente parcial ou totalmente fluorado, um grupo arilo, um grupo alquil-(Ci-C8)-arilo, um grupo alcenil- (C2-C8) -arilo, um grupo cicloalquilo- (C3-C7) , um grupo (Ci-C8)-alquilo-(C3-C7)-cicloalquilo, um grupo (C2-C8) alcenil- (C3-C7)-cicloalquilo.
Um outro objectivo da invenção são estereoisómeros da fórmula geral I ou II de acordo com a reivindicação 1 até 6, nos quais R5 representa um grupo alquilo-(C1-C10) , ou um grupo alquilo-(C1-C10) eventualmente parcial ou totalmente fluorado, de um modo preferido um grupo alquilo-(C1-C5) ou um grupo alquilo-(C1-C5) eventualmente parcial ou totalmente fluorado, sendo 48 especialmente preferido um grupo alquilo-(C1-C3) ou um grupo alquilo-(C1-C3) eventualmente parcial ou totalmente fluorado, em especial um grupo alquilo-(C1-C3) eventualmente parcial ou totalmente fluorado, muito especialmente CF3 ou C2F5,
Um outro objectivo da invenção são estereoisómeros da fórmula geral I ou II de acordo com as reivindicações 5 e 6, em que R5 significa um grupo alquilo-(C1-C5) ou um grupo alquilo-(Ci— C5) eventualmente parcial ou totalmente fluorado. De um modo preferido R5 significa o grupo trifluorometilo ou o grupo pentafluroroetilo. São preferidos estereoisómeros de acordo com as reivindicações 1 até 6, nas quais o resíduo R5 significa um grupo alquilo-(C1-C5) eventualmente parcial ou totalmente fluorado, em especial um grupo alquilo- (C1-C3 eventualmente parcial ou totalmente fluorado.
Um subgrupo especialmente preferido, como foi publicado para a presente invenção representam os resíduos e todas as combinações uns com os outros, que são cobertos pelos exemplos. A designação de átomo de halogéneo ou halogéneo significa um átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo. É preferido, um átomo de flúor, cloro ou bromo.
Os grupos alquilo-(C1-C10) ou alquilo-(C1-C5) R1, R2, R4, R5, R6, R7, R11, R12 e R13 podem ser lineares ou ramificados, e significam, por exemplo, um grupo metilo, etilo, n-propilo, isso-propilo, n-butilo, iso-butilo, terc-butilo ou n-pentilo, 2,2-dimetilpropilo, 2-metilbutilo ou 3-metilbutilo, bem como o 49 grupo hexilo, heptilo, nonilo, decilo e seus quaisquer derivados ramificados. É preferido o grupo metilo ou etilo.
Os grupos alquilo acima mencionados podem estar eventualmente substituídos através de 1-5 grupos, independentemente uns dos outros, seleccionados de hidroxilo, ciano, nitro, COOR13, grupos alcoxilo-Ci-C5, halogéneo, NR8R9, um grupo alquilo-Ci-C3 parcial ou totalmente fluorado; os substituintes 1-3 átomos de halogéneo e/ou 1-3 grupos hidroxilo e/ou 1-3 grupos ciano e/ou 1-3 grupos COOR13 representam um subgrupo. Um subgrupo preferido é representado por átomo de flúor, grupos hidroxilo, metoxilo e/ou ciano. Os grupos alquilo podem eventualmente estar apenas substituídos através de 1-3 grupos hidroxilo e/ou 1-3 grupos COOR13' São nesse caso preferidos os grupos hidroxilo.
Para um grupo alquilo-Ci-Ca parcial ou totalmente fluorado consideram-se por exemplo os seguintes grupos parcial ou totalmente fluorados: fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluoroetilo, 1,1-difluoroetilo, 1,2-difluoroetilo, 1,1,1-trifluoroetilo, tetrafluoroetilo, pentafluoroetilo. Destes são preferidos o grupo trifluorometilo ou o grupo pentafluoroetilo. Desta maneira o grupo totalmente fluorado também se designa por grupo pentafluoroetilo. Os reagentes que são eventualmente utilizados durante a síntese são passíveis de compra ou as sínteses publicadas dos reagentes correspondentes pertencem ao estado da técnica ou podem ser aplicadas de forma análoga sínteses publicadas.
Os grupos alcoxilo-Ci-Cio ou alcoxilo-Ci-C5 podem ser lineares ou ramificados e significam, por exemplo, um grupo metoxilo, etoxilo, n-propoxilo, iso-propoxilo, n-butoxilo, 50 isso-butoxilo, terc-butoxilo ou n-pentoxilo, 2,2-dimetilpropoxilo, 2-metilbutoxilo ou 3-metilbutoxilo. São preferidos grupos alcoxilo-Ci-Cs, É especialmente preferido um grupo metoxilo ou etoxilo. Os grupos alcoxilo acima mencionados podem eventualmente estar substituídos com 1-3 grupos seleccionados de halogéneo, em especial, flúor, cloro, hidroxilo e ciano.
Os grupos tioalquilo-Ci-C5 podem ser lineares ou ramificados e significam por exemplo um grupo tiometilo, tioetilo, n-tiopropilo, íso-tiopropilo, n-tiobutilo, íso-tiobutilo, terc-tiobutilo, ou n-tiopentilo, 2,2-dimetiltiopropilo, 2-metiltiobutilo ou 3-metiltiobutilo. É preferido um grupo tiometilo ou tioetilo. 0 substituinte NR8R9 significa, por exemplo, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, NH(C2H5), N(C2H5)2, NH(C3H7), N(C3H7)2, NH(C4H9), N(C4H9)2, NH(C5Hu), N(C5Hh)2, NH(CO)CH3, NH(C0)C2H5, NH(C0)C3H7, NH(C0)C4H9, NH(CO)C5Hu, 0 grupo cicloalquilo significa um grupo cíclico saturado com 3 até 7 átomos de carbono no anel, eventualmente substituído através de um ou vários grupos seleccionados de grupos hidroxilo, átomos de halogéneo, grupos alquilo-(Ci-C5), grupos alcoxilo-(Ci-C5) , grupos NR8R9, grupos COOR13, CHO, ciano, como por exemplo, ciclopropilo, metilciclopropilo, ciclobutilo, metilciclobutilo, ciclopentilo, metilciclopentilo, ciclo-hexilo, metilciclo-hexilo, ciclo-heptilo, metil-ciclo-heptilo.
Sob a designação de um grupo R5 alquil- (Ci-C8) -cicloalquilo-(C3-C7) entende-se um grupo cicloalquilo que está ligado através 51 de uma unidade alquilo-(Ci-Cs) linear ou ramificada com o sistema de anel.
Sob a designação de um grupo R5 alcenilo-(C2-C8) -cicloalquilo-(C3-C7) entende-se um grupo cicloalquilo que está ligado através de uma unidade alcenilo-(C2-C8) linear ou ramificada com o sistema de anel. 0 grupo heterociclilo não é aromático e pode por exemplo ser pirrolidina, imidazolidina, pirazolidina, piperidina. Também pertencem aos grupos heterociclilos abrangidos a per-hidroquinolina e a per-hidroisoquinolina. Como substituintes para grupos heterociclilos e grupos heteroarilo consideram-se por exemplo, substituintes do grupo para grupo alquilo-Ci-C5 eventualmente substituído, hidroxilo, alcoxilo-Ci-Cs, NR8R9, halogéneo, ciano, COOR13, CHO. Os substituintes podem estar eventualmente ligados também ao átomo de azoto; nesse caso estão também incluídos na definição N-óxidos.
Os grupos arilo no contexto da invenção são grupos carbocíclicos aromáticos ou parcialmente aromáticos com 6 até 14 átomos de carbono, que apresentam um anel, como por exemplo, fenilo ou fenileno ou vários anéis condensados, como por exemplo, naftilo ou antranilo. Mencionam-se a título de exemplo, fenilo, naftilo, tetralinilo, antranilo, indanilo e indenilo. Os grupos arilo podem estar substituídos em cada posição adequada, que conduz a um estereoisómero estável, através de um ou vários resíduos do grupo hidroxilo, halogéneo, alquilo-(C1-C5) eventualmente através de 1-3 grupos hidroxilo ou grupos substituídos com COOR13, alcoxilo-Ci-C5, ciano, CF3, nitro. 0 grupo fenilo eventualmente substituído e o grupo naftilo são preferidos. 52
Um grupo alquil- (Ci-Cs) -arilo é um grupo arilo, como já foi descrito acima, que está ligado através de uma unidade alquilo-(Ci-Cs) linear ou ramificada com o sistema de anel.
Um grupo alcenil-(C2-C8)-arilo é um grupo arilo, como já foi descrito acima, que está ligado através de uma unidade alcenilo-(C2—C8) linear ou ramificada com o sistema de anel.
Um grupo alcinil-(C2-C8)-arilo é um grupo arilo, como já foi descrito acima, que está ligado através de uma unidade alcinilo-(C2-C8) linear ou ramificada com o sistema de anel. 0 grupo heteroarilo mono ou bicíclico pode estar eventualmente substituído através de um ou vários substituintes seleccionados de grupo alquilo-(C1-C5) eventualmente substituído através de 1-3 grupos hidroxilo ou 1-3 grupos COOR13, grupo alcoxilo-(C1-C5), halogéneo, exometileno. Os substituintes podem eventualmente estar também ligados directamente ao heteroátomo. Também pertencem à presente invenção N-óxidos. 0 grupo heteroarilo mono ou bicíclico pode eventualmente conter 0-9 grupos do grupo de átomos de azoto, átomos de oxigénio, átomos de enxofre ou grupos ceto, dos quais, podem estar contidos no máximo 3 (4?) átomos de azoto, no máximo 2 átomos de oxigénio, no máximo 2 átomos de enxofre e no máximo 2 grupos ceto. Cada combinação una com os outros entre estes grupos é possível. O grupo heteroarilo pode estar hidrogenado numa ou em várias posições.
Os grupos heteroarilo monocíclicos podem ser por exemplo, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, triazina, azaindolizina, 2H- e 4H-pirano, 2H- e 4H-tiopirano, furano, 53 tiofeno, 1H- e 4H-pirazole, 1H- e 2H-pirrole, oxazole, tiazole, furazano, 1H- e 4H-imidazole, isoxazole, isotiazole, oxadiazole, triazole, tetrazole, tiadiazole.
Os grupos heteroarilo bicíclicos podem ser, por exemplo, grupos ftalidilo, tioftalidilo, indolilo, isoindolilo, di-hidroindolilo, di-hidroisoindolilo, indazolilo, benzotiazolilo, indolonilo, di-hidroindolonilo, isoindolonilo, di-hidroisoindolonilo, benzofuranilo, benzimidazolilo, ftalazinilo, isocumarinilo, azaisoindolilo, furanopirazinilo, di-hidroisoquinolinilo, di-hidroquinolinilo, benzoxazinonilo, ftalazinonilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinolonilo, isochinolonl-, quinazolinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, 1,7- ou 1,8-naftiridinilo, cumarinilo, indolizinilo, isobenzofuranilo, azaindolilo, furanopiridilo, furanopirimidinilo, furanopipidazinilo, di-hidrobenzofuranilo, di-hidrofuranopiridilo, di-hidrofuranopirazinilo, di-hidrobenzofuranilo. di-hidrofuranopirimidinilo, di-hidrofuranopiridazinilo,
Se os grupos heteroarilo forem parcial ou totalmente hidrogenados, então pertencem à presente invenção os estereosiómeros da fórmula I ou II em que R3 significa tetra-hidropiranilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, piperidilo, tetra-hidropiridilo, di-hidropiridilo, lH-piridin-2-on-ilo, lH-piridin-4-on-ilo, 4-aminopiridilo, lH-piridin-4-ilidenaminilo, cromanilo, isocromanilo, tiocromanilo, deca-hidroquinolinilo, tetra-hidroquinolinilo, di-hidroquinolinilo, 5,6,7,8-tetra-hidro-lH-quinolin-4-on-ilo, deca-hidroisoquinolinilo, tetra-hidroisoquinolinilo, di-hidroisoquinolinilo, 3,4-di-hidro-2H-benz[1,4]oxazinilo, 1,2-di-hidro[1,3]benzoxazin-4-on-ilo, 54 3,4-di-hidrobenz[1,4]oxazin-4-on-ilo, 3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]tiazinilo, 4H-benzo[1,4]tiazinilo, 1,2,3,4-tetra-hidroquinoxalinilo, lH-cinolin-4-on-ilo, 3H-quinazolin-4-on-ilo, lH-quinazolin-4-on-ilo, 3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-on-ilo, 2,3-1,2,3, 4-tetra-hidro[1,5]naftiridinilo, di-hidro-lH-[1,5]naftiridilo, 1H-[1,5]naftirid-4-on-ilo, 5,6,7,8-tetra-hidro-lH-naftiridin-4-on-ilo, 1,2-di-hidropirido[3,2— d][1,3]oxazin-4-on-ilo, octa-hidro-lH-indolilo, 2,3-di-hidro-lH-indolilo, octahidro-2H-isoindolilo, 1,3-di-hidro-2H-isoindolilo, 1,2-di-hidroindazolilo, lH-pirrolo[2,3-b]piridilo, 2,3-di-hidro-lH-pirrolo[2,3-b]piridilo, 2,2-di-hidro-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-3-on-ilo.
Um grupo alquil-(Ci-C8)-heteroarilo é um grupo heteroarilo, como já está descrito acima, que está ligado através de uma unidade alquilo-(Ci-Cs) linear ou ramificada com o sistema de anel.
Um grupo alcenil-(C2—Ce)-heteroarilo é um grupo heteroarilo, como já está descrito acima, que está ligado através de uma unidade alcenilo- (C2—Ce) linear ou ramificada com o sistema de anel.
Um grupo alcinil-heteroarilo- (C2-C8) é um grupo heteroarilo, como já está descrito acima, que está ligado através de uma unidade alcinilo- (C2—Ce) linear ou ramificada com o sistema de anel.
Um grupo alquil- (Ci-C8) -heterociclilo é um grupo heterociclilo, como já está descrito acima, que está ligado através de uma unidade alquilo-(Ci-C8) linear ou ramificada com o sistema de anel. 55
Um grupo alcenil- (02-Cs) -heterociclilo é um grupo heterociclilo, como já está descrito acima, que está ligado através de uma unidade alcenilo-(C2-C8) linear ou ramificada com o sistema de anel.
Os estereoisómeros de acordo com a invenção da fórmula geral I ou II podem existir como estereoisómeros através da existência de centros assimétricos. 0 objectivo da presente invenção são todos os diastereómeros possíveis (por exemplo: RR, RS, SR, SS) , tanto como racematos, como também na forma enantiomericamente pura. A designação de estereoisómeros abrange também todos os diastereómeros e regioisómeros e tautómeros possíveis (por exemplo, tautómeros ceto-enólicos), nos quais podem existir os estereoisómeros de acordo com a invenção, que assim são igualmente objectivo da invenção.
Os estereoisómeros de acordo com a invenção podem também existir na forma de sais com aniões fisiologicamente aceitáveis, por exemplo, na forma do cloridrato, sulfato, nitrato, fosfato, pivalato, maleato, fumarato, tartarato, benzoato, mesilato, citrato ou succinato.
Os estereoisómeros de acordo com a invenção são preparados gerando-se os precursores de cadeia aberta da fórmula geral III de acordo com métodos conhecidos no estado da técnica, 56
que ciclizam depois sem outro reagente num solvente, de um modo preferido, hidrocarbonetos clorados, como por exemplo, cloreto de metileno ou dicloroetano ou ácidos orgânicos concentrados, de um modo preferido, ácido acético glacial, ou através de adição de ácidos inorgânicos ou orgânicos ou ácidos de Lewis a temperaturas na gama de -70 °C até +80 °C (de um modo preferido na gama de -30 °C até +80 °C) aos estereoisómeros da fórmula geral I ou II. Quando é utilizado um composto Illa, que apenas se distingue do composto III por possuir apenas dois substituintes no anel de tetra-hidronaftaleno, é obtido um composto da fórmula geral II. O objectivo da presente invenção é assim também um método para a preparação dos estereoisómeros da fórmula geral I ou II, caracterizado por se ciclizarem iminas da fórmula geral III sem outro reagente num solvente, ou ácidos orgânicos concentrados, ou através de adição de ácidos inorgânicos ou orgânicos ou ácidos de Lewis a temperaturas na gama de -70 °C até +80 °C (de um modo preferido na gama de -30 °C até +80 °C) aos estereoisómeros da fórmula geral I ou II, bem como aos seus percursores directos da fórmula III. 57
As novas iminas para a ciclização são igualmente objectivo da presente invenção, em especial, as que foram publicadas através dos exemplos. A ligação das substâncias ao receptor de glucocorticóide (GR) e a outros receptores de hormonas esteróides (receptor de corticóide mineral (MR), receptor de progesterona (PR) e receptor de androgénio (AR)) é testada com auxilio de receptores preparados de forma recombinante. As preparações de citosol de células Sf9 que foram infectadas com baculovirus recombinantes codificados para o GR, foram utilizadas para as pesquisas da ligação. As substâncias mostram, em comparação à substância de referência [3H]-dexametasona uma afinidade elevada para GR. Assim, foi medido para o composto do exemplo 285, IC50(GR)= 86 nM e IC5o (PR) = >1000 e para o composto do exemplo 49 ICso(GR)= 95 nM e ICso(PR) = 460. A inibição que ocorre por mediação do GR da transcrição de citocinas, moléculas de adesão, enzimas e outros factores pró-inflamatórios é considerado um mecanismos molecular essencial para o efeito anti-inflamatório dos glucocorticóides. Esta inibição é provocada através de uma interacção do GR com outros factores de transcripção, por exemplo, AP-1 e NFkappa-B (para uma revisão ver Cato ACB e Wade E, BioEssays 18, 371-378 1996).
Os estereoisómeros de acordo com a invenção da fórmula geral Iinibem a secreção da citocina IL-8 promovida através do lipopolissacarideo (LPS) na linha de células de monócitos humanos THP-1. A concentração das citocinas foi determinada no sobrenadante por meio de um kit ELISA obtido comercialmente. O composto do exemplo 285 mostrou uma inibição ICso(IL8) = 40 nM 58 (79% efectivo), o composto do exemplo 49 mostrou uma inibição IC50 (IL8) = 19 nM. 0 efeito anti-inflamatório dos estereoisómeros da fórmula geral I foi testado em experiências animais através de testes de inflamação induzida em óleo crotónico em ratos e murganhos (J. Exp. Med. (1995), 182, 99-108). Para esse efeito foi aplicado topicamente aos animais, óleo crotónico em solução etanólica sobre as orelhas. As substâncias teste foram aplicadas igualmente tópica ou sistemicamente em simultâneo ou duas horas antes do óleo crotónico. Depois de 16-24 horas, foram medidos o peso das orelhas como medida para o edema inflamatório, a actividade da peroxidase como medida para a imigração de granulócitos e a actividade da elastase como medida para a imigração de granulócitos neutrófilos. Os estereoisómeros da fórmula geral I inibem neste teste, tanto após aplicação tópica, como também após aplicação sistémica, os três parâmetros de inflamação acima mencionados.
Um dos efeitos mais frequentemente indesejado de uma terapia de glucocorticóide é a designada "diabetes esteróide" [ver Hatz, HJ, Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien, Wissenschafliche
Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998] . A causa para este efeito é a estimulação da gluconeogénese no figado através da indução das enzimas responsáveis para esse efeito e através de aminoácidos livres, que resultam da decomposição de proteínas (efeito catabólico dos glucocorticóides). Uma enzima chave do metabolismo catabólico no fígado é a aminotransferase da tirosina (TAT). A actividade desta enzima pode ser determinada fotometricamente a partir de homogeneizados de fígado e representa uma boa medida para os efeitos metabólicos 59 indesejados dos glucocorticóides. Para a medição da indução da TAT os animais são mortos 8 horas depois da administração das substâncias teste, o figado é retirado e é medida a actividade da TAT no homogeneizado. Os estereoisómeros da fórmula geral I neste teste, em doses nas quais actuam de forma anti-inflamatória, não induzem ou induzem apenas em pequena medida as aminotransferases da tirosina.
Devido ao seu efeito anti-inflamatório e adicionalmente anti-alérgico, imunossupressivo e anti-proliferativo, os estereoisómeros de acordo com a invenção da fórmula geral I podem encontrar utilização como medicamento para o tratamento ou profilaxia dos seguintes estados de doença em mamíferos e seres humanos: neste caso aparece a designação "DOENÇA" para as seguintes inicações: (i) Doenças pulmonares, que estão associadas com processos inflamatórios, alérgicos e/ou proliferativos:
Doenças pulmonares obstructivas crónicas de qualquer génese, sobretudo bronquite asmática Bronquite de diferente génese
Todas as formas de doenças pulmonares restritivas, sobretudo alveolite alérgica
Todas as formas de edema pulmonar, sobretudo edema pulmonar tóxico
Sarcoidoses e granulomatoses, em especial doença de Boeck (ii) Doenças reumáticas/doenças auto-imunes/doenças dos membros, que estão associadas com processos inflamatórios, alérgicos e/ou proliferativos: 60
Todas as formas de doenças reumáticas, em especial artrite reumatóide, febre reumática aguda, polimialgia reumática Artrite reactiva
Doenças inflamatórias das partes moles de diversa génese Sintomas de artrite em doenças degenerativas dos membros (artroses)
Artrite traumática
Colagenoses de qualquer génese, por exemplo, lúpus eritematoso sistémico, esclerodermia, polimiosite, dermatomiosite, síndroma de Sjõgren, síndroma de Still, síndroma de Felty (iii) Alergias, que estão associadas com processos inflamatórios e/ou proliferativos:
Todas as formas de reacções alérgicas, por exemplo, edema de Quincke, rinite alérgica, picada de insecto, reacções alérgicas a medicamentos, derivados do sangue, agentes de contraste etc., choque anafilático, urticária, dermatite de contacto iv) Inflamações dos tecidos (vasculitides)
Panarteriitis nodosa, Arteriitis temporalis, Erythema nodosum (v) Doenças dermatológicas que estão associadas com processos inflamatórios, alérgicos e/ou proliferativos:
Dermatite atópica (sobretudo em crianças)
Psoríase 61
Pitiríase rubra pilar
Doenças eritematosas, promovidas através de diversos agentes nocivos, por exemplo, radiação, agentes químicos, queimaduras, etc..
Dermatoses bolhosas
Doenças mediadas por liquinóide
Prurido (por exemplo de génese alérgica)
Eczema seborreico Rosácea
Penfigo vulgar
Eritema exsudativo multiforme
Balanite
Vulvite
Queda de cabelo como alopécia em áreas Linfoma cutâneo de células T (vi) Doenças dos rins, que estão associadas com processos inflamatórios, alérgicos e/ou proliferativos: Síndroma nefrótico Todas as nefrites (vii) Doenças hepáticas, que estão associadas com processos inflamatórios, alérgicos e/ou proliferativos:
Colapso agudo das células hepáticas
Hepatite aguda de diferente génese, por exemplo, virai, tóxica, induzida por medicamentos
Hepatite crónica agressiva e/ou intermitente crónica 62 (viii)
Doenças gastrointestinais que estão associadas com processos inflamatórios, alérgicos e/ou proliferativos:
Enterite regional (Doença de Crohn)
Colite ulcerosa Gastrite
Esofagite de refluxo
Gastroenterites de outras géneses, por exemplo, doença celíaca local estão associadas com alérgicos e/ou (ix) Doenças protocológicas que processos inflamatórios, proliferativos:
Eczema anal Fissuras Hemorroidas Proctite idiopática (x) Doenças dos olhos que estão associadas com processos inflamatórios, alérgicos e/ou proliferativos:
Ceratite, uveíte, irite alérgica
Conjutivite
Beflarite
Neurite óptica
Coroidite
Oftalemia simpática 63 (χί)
Doenças do foro otorrinolaringológico que estão associadas com processos inflamatórios, alérgicos e/ou proliferativos:
Rinite alérgica, febre do feno
Otite externa, por exemplo, provovada através de eczema de contacto, infecção, etc.
Otite média (xii)
Doenças neurológicas, que estão associadas com processos inflamatórios, alérgicos e/ou proliferativos:
Edema cerebral, sobretudo edema cerebral provocado por tumor
Esclerose múltipla Encefalomielite aguda Meningite
Diferentes formas de casos de convulsões, por exemplo
convulsões BNS (xiii ) Doenças do sangue, que estão associadas com processos inflamatórios, alérgicos e/ou proliferativos:
Anemia hemolitica adquirida Trombocitopenia idopática
Doenças tumorais, que estão associadas com processos inflamatórios, alérgicos e/ou proliferativos:
Leucemia linfática aguda Linfomas malignos 64 (xiv)
Linfogranulomatoses Linfossarcomas
Metastizações extensivas, sobretudo no caso de carcinoma da mama, bronquial e próstata (xv) Doenças endócrinas, que estão associadas com processos inflamatórios, alérgicos e/ou proliferativos:
Orbitopatia endocrina Crise tireotóxica Tiroidite de Quervain Tiroidite de Hashimoto Dença de Basedow (xvi) Transplantes de órgãos e tecidos, doença transplante versus hospedeiro (xvii) Estados de choque graves, por exemplo, choque anafilático, síndroma da resposta inflamatória sistémica (SIRS) (xviii)Terapia de substituição em:
Insuficiência supra-renal primária congénita, por exemplo síndroma andrenogenital congénito
Insuficiência supra-renal primária adquirida, por exemplo, Doença de Addison, adrenalite auto-imune, pós-infecciosa, tumores, metástases, etc.
Insuficiência supra-renal secundária congénita, por exemplo, hipopitutitarismo congénito
Insuficiência supra-renal secundária adquirida, por exemplo, pós-infecciosa, tumores, etc. (xix) Emeses, que estão associadas com processos inflamatórios, alérgicos e/ou proliferativos: 65 por exemplo, em combinação com um vómito provocado por citostático antagonista de 5-HT3, (xx) Dores de génese inflamatória, por exemplo, lumbago
Além disso, os estereoisómeros de acordo com a invenção da fórmula geral I podem ser utilizados para a terapia e profilaxia de outros estados de doença não mencionados acima, para os quais os glucocorticóides sintéticos são actualmente utilizados (ver para esse efeito, Hatz, HJ, Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien,
Wissenschafliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998).
Todas as indicações (i) até (xx) anteriormente mencionadas são descritas detalhadamente em Hatz, HJ, Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie e Therapierichtlinien, Wissenschafliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998,
Para os efeitos terapêuticos nos estados de doença acima mencionados, a dose adequada é variável e depende, por exemplo, da intensidade do efeito do composto da fórmula geral I, do hospedeiro, do tipo da administração e do tipo e gravidade dos estados a serem tratados, bem como da utilização como profilático ou terapêutico. A invenção refere-se à utilização dos compostos/estereoisómeros reivindicados para a preparação de um medicamento. 66 A invenção origina além disso (i) a utilização de um dos compostos/estereoisómeros de acordo com a fórmula I ou sua mistura para a preparação de um medicamento para o tratamento de uma DOENÇA; (ii) um processo para o tratamento de uma DOENÇA, cujo processo abrange uma administração de uma quantidade de composto de acordo com a invenção, em que a quantidade inibe a doença, e em que a quantidade de composto é administrada a um doente que necessita desse medicamento; (iii) uma composição farmacêutica para o tratamento de uma DOENÇA, cujo tratamento abrange um dos compostos de acordo com a invenção ou suas misturas e, pelo menos, um agente farmacêutico auxiliar e/ou de suporte.
Em geral, são de esperar resultados satisfatórios em animais, quando as doses diárias abrangem uma gama de 1 yg até 100,000 yg do composto de acordo com a invenção por kg de peso corporal. Para mamíferos de grande porte, por exemplo seres humanos, uma dose diária recomendada situa-se na gama de 1 yg até 100,000 yg por kg de peso corporal. É preferida uma dose diária de 10 até 30,000 yg por kg de peso corporal, sendo mais preferido uma dose de 10 até 10,000 yg por kg de peso corporal. Esta dose, por exemplo, é administrada convenientemente várias vezes ao dia. Para o tratamento de um choque agudo (por exemplo, choque anafilático) podem ser administradas doses individuais, que se situam claramente acima das doses acima mencionadas. 67 A formulação dos preparados farmacêuticos com base nos novos compostos decorre de forma em si conhecida, processando-se a substância activa com as substâncias convencionais na galénica de suporte, de enchimento, agentes que influenciam a decomposição, aglutinantes, humectantes, lubrificantes, agentes de absorção, agentes de dissolução, correctores de sabor, corantes, etc., convertendo-a na forma de aplicação desejada. Deev remeter-se aqui para Remington's Pharmaceutical Science, 15a edição Mack Publishing Company, East Pennsylvania (1980) .
Para a aplicação oral sugerem-se em especial, comprimidos, drageias, cápsulas, pílulas, pós, granulados, pastilhas, suspensões, emulsões ou soluções.
Para a aplicação parentérica são possíveis preparações de injecção e de infusão.
Para a injecção intra-articular podem ser utilizadas suspensões cristalinas preparadas de forma correspondente.
Para a injecção intramuscular podem encontrar utilização soluções injectáveis ou suspensões aquosas e oleosas e preparações de depósito correspondentes.
Para a aplicação rectal podem ser utilizados os novos compostos na forma de supositórios, cápsulas, soluções (por exemplo, na forma de enemas) e unguentos, tanto para terapia sistémica como também para terapia local.
Para a aplicação pulmonar dos novos compostos, estes podem ser utilizados na forma de aerossóis e inalantes. 68
Para a aplicação local em olhos, via externa do ouvido, ouvido médio, cavidade nasal e sinuses paranasais, os novos compostos podem ser utilizados como gotas, unguentos e tinturas em preparações farmacêuticas correspondentes.
Para a aplicação tópica são possíveis formulações em géis, unguentos, unguentos gordos, cremes, pastas, pós, leite e tinturas. A dosagem dos compostos da fórmula I geral deve ser nestas preparações de 0,1% até 20%, de maneira a conseguir-se um efeito farmacológico suficiente. A invenção abrange igualmente os compostos de acordo com a invenção da fórmula geral I como substância activa terapêutica. Além disso, os compostos de acordo com a invenção da fórmula geral I pertencem à invenção, como substância activa terapêutica em conjunto com agentes auxiliares e agentes de suporte farmaceuticamente aceitáveis e toleráveis. A invenção abrange igualmente uma composição farmacêutica que contenha um dos compostos farmaceuticamente activos, de acordo com a invenção ou sua mistura ou seu sal farmaceuticamente aceitável e um sal farmaceuticamente aceitável ou agentes auxiliares e agentes de suporte farmaceuticamente aceitáveis. 69
Parte experimental
Exemplo 1 4-{[8-Fluoro-2,5-di-hidroxi-4, 4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3, 4-tetra-hidronaftalen-l-il]amino}-2,3-di-hidroisoindol- 70
Resta o composto desejado que é utilizado bruto no próximo passo. RMN de ΧΗ (300 MHz, CDC13) : δ = 4,00 (3H) , 5,66 (2H) , 7,55 (1H) , 7,95 (1H), 8,10 (1H) . 2-(Azidometil)-3-nitrobenzoato de metilo 10 g (36,5 mmole) de 2-(bromometil)-3-nitrobenzoato de metilo são adicionados com 36 mL de Ν,Ν-dimetilformamida e 24 mL de água. Depois da adição de 3,54 g de azida de sódio a mistura é agitada durante a noite. A mistura reaccional é diluída com éter metil-terc-butílico, lavada duas vezes com água e uma vez com solução salina. Depois da secagem sobre sulfato de sódio filtra-se e remove-se o solvente no evaporador rotativo. A azida desejada é obtida com um rendimento de 89,6% (7,72 g) e utilizada em bruto posteriormente. RMN de ΧΗ (300 MHz, CDCI3) : δ = 4,00 (3H), 4,93 (2H), 7,58 (1H), 7,96 (1H), 8,12 (1H). 4-Amino-2,3-di-hidroisoindol-1-ona 1 g (4,2 mmole) de 2-(azidometil)-3-nitrobenzoato de metilo são adicionados em 10 mL de etanol e 2 mL de ácido acético glacial e misturados com 148,5 mg Pd/C. Depois da agitação durante a noite à temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogénio o catalisador é filtrado por sucção sobre um filtro de fibra de vidro e o filtrado concentrado à secura. O resíduo é cromatografado no "Flashmaster" (eluente). São isolados 391,5 mg (62,4%) do composto desejado. 71 RMN de (300 MHz, DMSO-dg) : δ = 4,10 (2H) , 5,36 (2H) , 6,75 (1H), 6,85 (1H), 7,15 (1H), 8,35 (1H). 4-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil)-pentanal 6,55 g (21,11 mmole) de rac-4-(5—fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-trifluorometil)-pentan-1,2-diol (documento WO 00/32584) são dissolvidos em 224 mL de diclorometano e misturados à temperatura ambiente com 74 mL de sulfóxido de dimetilo seco e 10,68 g (105, 55 mmole) de trietilamina. De 15 até 18 °C são adicionados em porções durante 40 minutos, 10,08 g (63,33 mmole) do complexo de S03/piridina. Depois da agitação durante a noite à temperatura ambiente, são adicionados 84 mL de solução saturada de cloreto de amónio. Ocorre um ligeiro aquecimento. Depois de 15 minutos de agitação à temperatura ambiente, extrai-se duas vezes com 300 mL de cada vez de éter dietilico. As fases orgânicas são lavadas com água e solução salina e secas (sulfato de sódio). Depois da filtração do solvente e evaporação do solvente no evaporador rotativo, o resíduo que resta é cromatografado em sílica gel (eluente acetato de etilo/hexano). Isolam-se 5,85 g (90%) do composto desejado. RMN de XH (300 MHz, CDC13) : δ = 1,40 (3H), 1,46 (3H) , 2,22 (1H), 3,38 (1H), 3,59 (1H) , 3,86 (1H) , 6, 70-6,80 (1H) , 6, 82-6, 97 (2H) , 9,05 (1H) . 72 4-{[4-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentiliden]amino}2,3-di-hidroisoindol-l -ona 400 mg (1,297 mmole) de rac-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil)-pentanal são agitados com 192,1 mg (1,297 mmole) de 4-amino-2,3-di-hidroisoindol-l-ona em 1,89 mL de ácido acético glacial durante quatro dias à temperatura ambiente. A mistura é misturada três vezes com tolueno e concentrada no evaporador rotativo até à secura. O resíduo é cromatografado em sílica gel (eluente acetato de etilo/hexano) . Isolam-se 429, 7 mg (75,5%) do composto desejado. RMN de (300 MHz, CDC13) : δ = 1,37 (3H), 1,52 (3H), 2,22 (1H), 3,42 (1H), 3,84 (3H) , 4,37 (2H) , 4,68 (1H) , 6, 53-6, 68 (3H) , 6, 72-6, 95 (2H), 7,37 (1H) , 7,49 (1H) , 7,75 (1H) . 4-{[8-Fluoro-2-hidroxi-5-metoxi-4, 4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3, 4-tetra-hidronaftalen-l-il]amino}-2,3-di-hidroisoindol-l-ona (diastereómero A); 4-{[8-Fluoro-2,5-di-hidroxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)- 1.2.3.4- tetra-hidronaftalen-l-il]amino}-2,3-di-hidroisoindol-l-ona (diastereómero A); 4-{[8-Fluoro-2,5-dí-hidroxi-4, 4-dimetil-2-(trifluorometil) - 1.2.3.4- tetra-hidronaftalen-l-il]amino}-2,3-di-hidroisoindol-l-ona (diastereómero B) 420 mg (0,958 mmole) do composto 4-{[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil)pentiliden]-amino}2,3-di-hidroisoindol-l-ona descrito no parágrafo anterior são misturados com 9,6 mL de uma solução 1 M de tribrometo de 73 boro em diclorometano e agita—se três quartos de hora à temperatura ambiente. A mistura reaccional é misturada a -30 °C gota a gota com solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio, nomeadamente até pH 8, Depois da diluição com acetato de etilo, é removido o banho de arrefecimento e agita-se fortemente durante 15 minutos. Depois de extrair duas vezes com acetato de etilo, lavam-se as fases orgânicas com água e solução saturada de cloreto de sódio. Depois da secagem (sulfato de sódio) e evaporação do solvente no evaporardor rotativo, o resíduo é cromatografdo no "Flashmaster" (silica gel, fase NH2) (eluente diclorometano/metanol). Isolam-se 67,7 mg (16,6%) de 4-{[8-fluoro-2-hidroxi-5-metoxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l-il]amino}-2, 3-di-hidroisoindol-l-ona (diastereómero A, Fl); 12,9 mg (3,2%) de 4-{ [8-fluoro-2,5 di-hidroxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l-il]amino}-2,3-di-hidroisoindol-l-ona (diastereómero A, F2) e 32,2 mg (7,9%) de 4-{[8-fluoro-2,5-di-hidroxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l-il]amino}-2,3-di-hidroisoindol-l-ona (Diastereómero B, F3) . Fl: RMN de 1H (300 MHz, MeOD): δ = 1,47 (3H), 1,60 (3H), 2,07 (1H), 2,25 (1H), 3,49 (3H), 4,19-4,40 (2H), 5,20 (1H), 6,31 (1H), 7,00 (1H), 7,15-7,30 (2H), 7,38 (1H) . F2: RMN de 2H (300 MHz, MeOD): δ = 1,50 (3H) , 1,59 (3H), 2,05 (1H), 2,28 (1H), 4,20-4,42 (2H), 5,18 (1H), 6,61 (1H), 6, 80-6, 90 (1H), 7,15 (1H) , 7,20-7,40 (2H) . F3: RMN de (300 MHz, MeOD): δ = 1,52 (3H), 1,69 (3H), 2,03 (1H), 2,23 (1H), 4,20-4,39 (2H), 5,18 (1H), 6,65-6,80 (2H), 7,10-7,23 (2H), 7,35 (1H) . 74
Exemplo 2 5-{[7-Cloro-2,5-di-hidroxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3, 4-tetra-hidronaftalen-l-il]amino}-isoquinolin-1(2H)-ona 5-Amino-isoquinolin-l(2H)-ona 5-Nitroisocoumarina 16,4 g (84,03 mmole) do 2-metil-3-nitrobenzoato de metilo descrito no exemplo 1 são agitados com 26,8 g (225,1 mmole) de dimetilacetal de Ν,Ν-dimetilformamida em 85 mL de dimetilformamida durante 12 horas a 130 °C. O solvente é removido no evaporador rotativo, o resíduo é retomado em éter metil-terc-butílico e lavado com água três vezes. Depois da lavagem com solução saturada de NaCl a fase orgânica é seca. Depois da filtração do agente secante e evaporação do solvente no evaporador rotativo, o resíduo que resta é cromatografado em sílica gel (eluente acetato de etilo/hexano) . Isolam-se 8,73 g (54,4%) do composto desejado. RMN de ΧΗ (300 MHz, CDC13) : δ = 7,39 (1H) , 7,45 (1H), 7,68 (1H) , 8,49 (1H) , 8,65 (1H) . 5-Nitroisoquinolin-l(2 H)-ona 2,51 g (13,13 mmole) de 5-nitroisocoumarina são adicionados em 100 mL de etanol. É introduzido amoníaco em autoclave sob pressão. O produto precipita e filtra-se por sucção. Isolam-se 1,98 g (79,7%) do composto desejado. RMN de (300 MHz, DMSO-dê) : δ = 6,97 (1H) , 7,45 (1H) , 7,65 (1H), 8,43 (1H), 8,57 (1H) , 11,5 (1H) . 75 5-Aminoisoquinolin-l(2H)-ona 268,3 mg (1,51 mmole) de 5-nitroisoquinolin-l(2H)-ona são adicionados com 376,5 mg de cloreto de amónio e 2,6 mL de água em 14 mL de etanol e 5,4 mL de tetra-hidrofurano. Depois de adição em porções de 1,23 g de pó de zinco (aquecimento a 30 até 35 °C) agita-se duas horas. A mistura reaccional é filtrada por sucção sobre um filtro de fibra de vidro e lava-se posteriormente com acetato de etilo. Depois da lavagem do filtrado com água e solução saturada de cloreto de sódio, a fase orgânica é seca como é habitual. Filtra-se o agente secante e evapora-se o solvente no evaporador rotativo resultando 196,5 mg (88,1%) da amina desejada. RMN de ΧΗ (300 MHz, DMSO-d6) : δ = 5,6 (2H) , 6,68 (1H) , 6,87,45 (1H), 7,00 (1H), 7,17 (1H), 7,39 (1H), 11,7 (1H). 4-(4-Cloro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentan-l-ol
Uma solução de 3 g de 2-hidroxi-4-metilen-2-(trifluorometil)valerato de etilo em 22 mL de 3-cloroanisol é misturado em porções, à temperatura ambiente com tricloreto de alumínio. Depois de 48 horas de agitação à temperatura ambiente, a mistura é misturada com ácido clorídrico a 2 N e hexano e agita-se mais uma hora. Depois de lavar com ácido clorídrico 2 N e água, o 3-cloroanisol em excesso é destilado em vácuo. O resíduo que resta é purificado por cromatografia em sílica gel (eluente hexano/acetato de etilo). Obtém-se 2,85 g de uma mistura de 4-(4-cloro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)valerato de etilo e o composto regioisomérico 4-(2-cloro-4-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)- 76 valerato de etilo como óleo amarelo. Esta mistura de substâncias é misturada em 90 mL de éter a 0 °C com hidreto de alumínio-lítio e agita-se 12 horas. A mistura é adicionada à solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio e filtra-se sobre silica gel. As fases são separadas e a fase aquosa é extraída com acetato de etilo. Lava-se com água e solução salina, seca-se com sulfato de sódio e concentra-se em vácuo. Depois da cromatografia em sílica gel (eluente hexano/acetato de etilo) obtém-se como Ia fracção, 1,87 g do composto desejado 4-(4-cloro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentan-l-ol e como 2a fracção 160 mg do composto regioisomérico 4-(2-cloro-4-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2- (trifluorometil)pentan-l-ol como óleos incolores.
Ia fracção : RMN de (CDC13) , δ = 1—1 1—1 II (3H), 1,51 (3H) , 2,24 (1H) , 2,51 (1H) , 2, 84 (1H), 3, 36 (1H) , 3,48 (1H), 3,85 (3H) , CO co (1H) , 6, 92 (1H) , 7, r 24 (1H) . 2a fracção : RMN de (CDCI3), δ = = 1,52 (3H), 1,62 (3H) , 2,18 (1H) , 2,76 (1H) , 2, 93 (1H), 3, • 33 (1H) , 3,55 (1H) , 3,80 (3H) , 6,78 (1H) , 6, 90 (1H) , 7, ,38 (1H) . 4- (4-Cloro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentanal
Num balão aquecido são previamente colocados 854,6 mg (6,733 mmole) de cloreto de oxalilo em 14,5 mL de diclormetano. A -70 °C são adicionados gota a gota 1,05 mL de DMSO, dissolvidos em 3 mL de diclorometano, sendo a mistura agitada posteriormente cinco minutos. Em seguida são adicionados gota a gota 2 g (6,12 mmole) de 4-(4-cloro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2- trifluorometil-pentan-l-ol, dissolvidos em seis mililitros de diclorometano. Depois de 20 minutos de agitação a mistura é 77 cuidadosamente misturada com 4,24 mL (30,61 mmole) de trietilamina, nomeadamente a uma gama de temperatura entre -70 e -60 °C. Depois de cinco minutos de agitação a -70 °C, deixa-se a mistura reaccional atingir lentamente a temperatura ambiente. Adicionam-se 25 mL de água e a mistura é agitada mais uma hora à temperatura ambiente. Depois da separação de fases, a fase aquosa é agitada uma vez com 100 mL de diclorometano. Os extractos orgânicos reunidos são lavados com solução a 1% de ácido sulfúrico, solução a 5% de hidrogenocarbonato de sódio e solução salina. Depois do processo habitual são obtidos 1,92 g (96,9%) do aldeido desejado que é utilizado bruto no passo seguinte. RMN de (300 MHz, CDC13) : δ = 1,37 (3H) , 1,45 (3H) , 2,22 (1H) , 3,35 (1H), 3,59 (1H) , 3,90 (3H) , 6, 80-6, 92 (2H) , 7,04 (1H) , 9,02 (1H) . 5-{[4 - (4-Cloro~2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil)pentiliden]amino}isoquinolin-1(2H)-ona 300 mg (0,924 mmole) de 4-(4-cloro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentanal são agitados com 148 mg (0,924 mmole) de 5-amino-isoquinolin-l-ona em 1,33 mL de ácido acético glacial durante quatro dias à temperatura ambiente. A mistura é misturada três vezes com tolueno e concentrada à secura no evaporador rotativo. O resíduo é cromatografado em sílica gel (eluente acetato de etilo/hexano). Isolam-se 382,4 mg (88,6%) do composto desejado. RMN de ΧΗ (300 MHz, CDC13) : δ = 1,37 (3H), 1,58 (3H), 2,26 (1H) , 3,43 (1H), 3,85 (3H) , 4,80 (1H) , 6,43 (1H) , 6,59 (1H) , 6,70-6,77 (2H), 7,00 (1H), 7,15-7,25 (1H), 7,30-7,45 (2H), 8,32 (1H), 11,00 (1H) . 78 5-{[7-Cloro-2, 5-di-hidroxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l -ilJamino}-isoquinolin-1 (2H) -ona 50 mg (0,107 mmole) do composto 5-{ [4-(4-cloro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentiliden]-amino}2,3-isoquinolin-l-ona descrito no parágrafo anterior, são misturados a -20 °C com 2,1 mL de uma solução a 1 M de tribrometo de boro em diclorometano e agita-se durante duas horas e meia numa gama de temperatura entre -20 °C e 0 °C. A mistura reaccional é misturada a -20 °C, gota a gota, com solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio. Depois de diluição com acetato de etilo, a mistura é deixada atingir a temperatura ambiente, agita-se 15 minutos e extrai-se duas vezes com acetato de etilo. Os extractos orgânicos reunidos são lavados com água e solução saturada de NaCl. Depois da secagem sobre sulfato de sódio, o solvente é evaporado no evaporador rotativo e o resíduo que resta é cromatografado em sílica gel (eluente acetato de etilo/hexano). Isolam-se 12,5 mg (25%) do composto desejado. RMN de ΧΗ (300 MHz, MeOD) : δ = 1,55 (3H), 1,65 (3H), 2,03-2,20 (2H), 5,13 (1H), 6,73 (1H) , 6,80 (1H) , 6,87 (1H) , 7,09 (1H) , 7,19 (1H) , 7,40 (1H), 7,70 (1H) . 79
Exemplo 3 (+)-6-Fluoro-l-[(lH-indazol-4-il)amino]-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2,5-diol e (-)-6-Fluoro-l-[(lH-indazol-4-il)amino]-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2, 5-diol 2, 6-Difluoranisol 20 g (153,74 mmole) de 2,6-difluorofenol são dissolvidos em 200 mL de acetona e misturados sob atmosfera de azoto com 42,5 g (307,48 mmole) de carbonato de potássio. Depois da adição de 19,1 mL de iodeto de metilo (2 equivalentes) aquece-se a refluxo durante três horas e meia. Depois do arrefecimento, a mistura reaccional é filtrada, o resíduo do filtro é lavado com acetona e o filtrado é levado à secura no evaporador rotativo. O resíduo é cromatografado em sílico gel (eluente acetato de etilo/hexano). Obtém-se 17,27 g (77,9%) do produto desejado. É para ter em atenção que o produto é facilmente volátil. A temperatura do banho não deve ultrapassar os 30 °C e o vácuo do evaporador rotativo deve ser ajustado. RMN de (300 MHz, CDC13) : δ = 4,00 (3H), 6, 80-7, 00 (3H) . 2-(3-Fluoro~2-metoxifenil)-2-metilpropanonitrilo 10 g (69, 39 mol) de 2,6-difluoroanisol são dissolvidos em 200 mL de tolueno e misturados à temperatura ambiente com 5,75 g (83,27 mmole) de isobutilnitrilo. Durante 35 minutos são adicionados gota a gota, 166,5 mL de uma solução a 0,5 molar de hexametildissilazida de potássio em tolueno. Aqui decorre um 80 ligeiro aumento da temperatura a 27,5 °C. Depois de 16 horas de agitação à temperatura ambiente, a mistura reaccional é misturada com 200 mL de água e 400 mL de acetato de etilo, e acidificada a pH 4 com ácido sulfúrico a 10%. A fase orgânica é separada e a fase aquosa é agitada uma vez com acetato de etilo (200 mL) . Os extractos orgânicos reunidos são agitados com água e solução salina. Depois da secagem, filtração e evaporação do solvente no evaporador rotativo, cromatografa-se o resíduo em sílica gel (eluente acetato de etilo/hexano) . Isolam-se 7,66 g (57,1%) do composto desejado. RMN de ΧΗ (300 MHz, CDC13) : δ = 1,76 (6H) , 4,08 (3H) , 6,95-7,13 (3H) . 2-(3-Fluoro-2-metoxifenil)-2-metilpropânal 7,66 g (39,64 mmole) do nitrilo acima descrito são dissolvidos em 158 mL de tolueno. A -65 °C até -60 °C são adicionados gota a gota durante 40 minutos, 49,5 mL de uma solução de DIBAH a 1 molar em tolueno. Depois de uma hora de agitação, começa-se a adicionar, gota a gota, 493 mL de uma solução a 10% de ácido L-(+)-tartárico. Depois de 100 mililitros, a temperatura subiu até -10 °C. O resto da solução de ácido tartárico é adicionado rapidamente e a mistura é agitada fortemente durante duas horas à temperatura ambiente. A mistura reaccional é agitada duas vezes com 400 mL de éter dietílico de cada vez. Os extractos orgânicos reunidos são agitados com água e solução salina, secas e o solvente é evaporado no evaporador rotativo. O resíduo obtido (7,8 g = 102%) é utilizado bruto no passo seguinte. RMN de 1H (300 MHz, CDC13) : δ = 1,40 (6H), 3,88 (3H), 6,95-7,10 (3H), 9,60 (1H) . 81 (Ε/Ζ) -4-(3-Fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpent-2-enoato de etilo A uma solução de 9,87 g (39,75 mmole) de 2-etoxi-fosfonoacetato de trietilo em 40 mL de THF absoluto, são adicionados gota a gota a 0 °C, 21,3 mL de uma solução a 2 molar de LDA em THF. Depois de agitação de 30 minutos a 0 °C, são adicionados, gota a gota, ininterruptamente a 0 °C, 7,8 g (39,75 mmole) de 2-(3-fluoro-2-metoxifenil)-2-metilpropanal, dissolvidos em 26 mL de THF. O banho de arrefecimento é removido, e a mistura agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura reaccional é lançada sobre água e extraída duas vezes com acetato de etilo. Os extractos orgânicos reunidos são lavados com água e solução salina, secas e o solvente, depois da filtração do agente secante, é evaporado no evaporador rotativo. 0 resíduo é cromatografado em sílica gel (eluente acetato de etilo/hexano). Isolam-se 8,39 g (68,2%) do composto desejado. MS (Cl): 328 (29%), 265 (100%), 181 (56%), 167 (42%). Ácido (E/Z )-4 -(3-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpent-2 enóico 8,39 g (27,03 mmole) de (E/Z)-4-(3—fluoro-2-metoxifenil)-4- metilpent-2-enoato de etilo são misturados com 270 mL de uma solução 1 N de NaOH em etanol/água (2:1), e agita-se dois dias à temperatura ambiente. O etanol é evaporado no evaporador rotativo e o resíduo é extraído duas vezes com 150 mL de cada vez de éter dietílico. Os extractos orgânicos reunidos são lavados com água e rejeitados depois de controlo por TLC. As fases aquosas são acidificadas até pH 3 com ácido clorídrico concentrado e extraídas duas vezes com 300 mL de cada vez de 82 éter dietílico. Os extractos etéreos são lavados com água e solução salina, o solvente é evaporado no evaporador rotativo e o resíduo (5,89 g = 77,2%) é utilizado bruto no próximo passo. MS (Cl): 300 (100%), 282 (10%), 237 (27%), 167 (26%). Ácido 4-{3-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-oxo-pentanóico 5,89 g (20,86 mmole) de ácido (E/Z)-4-(3-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpent-2-enóico são misturados à temperatura ambiente com 126 mL de 1 molar de ácido sulfúrico e depois da adicição de 21 mL de ácido acético glacial, agita-se à temperatura de banho de 90 °C durante 15 horas. A mistura reaccional é misturada cuidadosamente sob arrefecimento de banho de gelo (espuma fortemente) com carbonato de potássio sólido até pH 9. Extrai-se duas vezes com éter dietílico. Os extractos orgânicos reunidos são lavados com água e depois de TLC são rejeitados. As fases aquosas reunidas são acidificadas com ácido clorídrico concentrado até pH 4 e extraídos duas vezes com 300 mL de cada vez de éter dietílico. Os extractos etéreos são lavados com água e solução salina, secas e o solvente é evaporado no evaporador rotativo. Uma vez que o resíduo ainda contém ácido acético, este é evaporado duas vezes com 100 mL de tolueno de cada vez. O resíduo que resta (4,14 g = 78,1%) é utilizado bruto no passo seguinte. RMN de 2Η (300 MHz, CDC13) : δ = 1,50 (6H), 3,53 (2H), 3,93 (3H) , 6,90-7,10 (3H) . 83 oxo-pentanoato de 4-(3-Fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2 etilo 4,14 g (16,28 mmole) de ácido 4-(3-fluoro-2-metoxifenil) -4-metil-2-oxo-pentanóico são dissolvidos em 97 mL de etanol, misturados com 1,79 mL de ácido sulfúrico e aquece-se a refluxo durante quatro horas. 0 etanol é evaporado no evaporador rotativo e o resíduo é misturado cuidadosamente com solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio até pH 9. Extrai-se duas vezes com 100 mL de cada vez de acetato de etilo e os extractos orgânicos reunidos são lavados com água e em seguida com solução salina. Depois da secagem, filtração do agente secante e evaporação do solvente no evaporador rotativo, cromatografa-se o resíduo em sílica gel (eluente acetato de etilo/hexano). Isolam-se 4,16 g (90,6%) do composto desejado. RMN de (300 MHz, CDC13) : δ = 1,29 (3H), 1,48 (6H) , 3,40 (2H), 3,98 (3H), 6,89-7,09 (3H). 4- (3-Fluoro~2-metoxifenil)-4-metil-2- (trifluorometil)-2-trimetilsililoxipentanoato de etilo 4,16 g (14,74 mmole) de 4-(3-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-oxopentanoato de etilo são dissolvidos em 24 mL de THF e mistura-se a 0 °C com 2,51 g (17,68 mmole) de (trifluorometil)-trimetilsilano e 36,1 mg de fluoreto de tetrabutilamónio. Depois de agitar durante duas horas e meia entre 0 e 5 °C, a mistura é lançada sobre 50 mL de água gelada. Extrai-se duas vezes com 150 mL de cada vez de éter dietílico e os extractos orgânicos reunidos são processados como habitualmente. Depois da cromatografia em sílica gel (eluente acetato de etilo/hexano) são obtidos 5,24 g (83,8%) do composto desejado. 84 MS (Cl): 442 (100%), 425 (41%). 4- (3-Fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2- (trifluorometil)-2-trimetilsililoxi-pentan-l-ol 5,24 g (12,34 mmole) de 4-(3-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-trifluorometil-2-trimetilsililoxi-pentanoato de etilo são dissolvidos em 45 mL de éter dietilico e misturados a 0 até 5 °C em porções com 936,9 mg (24,69 mmole) de LiAlH4. Depois de quatro horas e meia de agitação a temperatura ambiente, a mistura reaccional é cuidadosamente misturada sob arrefecimento de banho de gelo, com solução saturada de NaHC03, agita-se uma hora sob arrefecimento e durante a noite à temperatura ambiente. Depois do processamento habitual, são obtidos 4,11 g (87,1%) de uma mistura do composto desejado e do composto no qual se transformou o éter sililico. A mistura é utilizada em bruto no passo seguinte. 4-(3-Fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentan-l-ol 4,11 g (10,75 mmole) de 4-(3-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-trifluorometil-2-trimetilsililoxi-pentan-l-ol são dissolvidos em 61 mL de THF, misturados com 3,39 g (10,746 mmole) de Bu4NF tri-hidratado e agita-se uma hora à temperatura ambiente. A mistura reaccional é lançada sobre água e extraída duas vezes com éter dietilico. As fases orgânicas são lavadas como é habitual com água e solução salina. Depois da secagem, filtração do agente secante e evaporação do solvente no evaporador rotativo, o 85 resíduo que resta é cromatografdo em sílica gel (eluente acetato de etilo/hexano). Isolam-se 2,71 g (81,4%) do composto desejado. RMN de XH (300 MHz, CDC13) : δ = 1,45 (3H), 1,54 (3H), 2,20 (1H), 2,54 (1H), 2,90 (1H) , 3,30-3, 50 (2H), 3,98 (3H), 6,90-7,13 (3H) . 4-(3-Fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentanal
Num balão aquecido são previamente colocados 765 mg (6,03 mmole) de cloreto de oxalilo em 13 mL de diclorometano. A -78 °C são adicionados, gota a gota, 0,855 mL de DMSO, dissolvidos em 2,5 mL de diclorometano e a mistura é agitada posteriormente durante cinco minutos. Em seguida são adicionados gota a gota 1,7 g (5,48 mmole) de 4-(3-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentanol, dissolvidos em cinco mililitros de diclorometano. Depois de 15 minutos de agitação, são misturados cuidadosamente à mistura, 3,79 mL (27,40 mmole) de trietilamina, agita-se cinco minutos a -78 °C e em seguida deixa-se atingir lentamente a temperatura ambiente. São adicionados 20 mL de água e a mistura é agitada mais uma hora à temperatura ambiente. Depois da separação de fases, a fase aquosa é agitada uma vez com 100 mL de diclorometano. Os extractos orgânicos reunidos são lavados com solução a 1% de ácido sulfúrico, solução a 5% de hidrogenocarbonato de sódio e solução salina. Depois do processo habitual são obtidos 1,617 g (96,2%) do aldeído que é utilizado bruto no passo seguinte. RMN de 1R (300 MHz, CDC13) : δ = 1,40 (3H) , 1,49 (3H) , 2,29 (1H) , 3,29 (1H), 3,59 (1H), 4,00 (3H), 6,85-7,08 (3H), 9,13 (1H). 86 1,1,l-Trifluoro-4-(3-fluoro-2-metoxifenil)-2-[ (lH-imdazol-4-il)iminometil]-4-metilpentan-2-ol 1,46 g (4,746 mmole) de 4-(3-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentanal são agitados dois dias à temperatura ambiente com 632 mg (4,746 mmole) de 4-aminoindazole em 6,78 mL de ácido acético glacial. A mistura reaccional é evaporada três vezes com tolueno no evaporador rotativo e o resíduo cromatografado em sílica gel (eluente acetato de etilo/hexano). Isolam-se 1,47 g (73,5%) do composto desejado. MS (ES+): 424 (100%). (+)-6-Fluoro-5-metoxi-l-[(lH-indazol-4-il)amimo]-4,4-dimetil-2- (trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-ol e (-)-6-Fluoro~5-metoxi-l-[(lH-índazol-4-íl)amimo]-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidromaftalem-2-ol 1,32 g (3,117 mmole) da imina acima descrita, 1,1,1-trifluoro-4-(3-fluoro-2-metoxifenil)-2-[(lH-indazol-4-il) -iminometil]-4-metilpentan-2-ol, são dissolvidos em 22,8 mL de diclorometano. A esta solução são adicionados a -30 °C, 9,35 mL de uma solução a 1 M de TiCl4 em diclorometano (3 equivalentes), nomeadamente sob atmosfera de azoto durante 15 minutos. A mistura reaccional é agitada três horas e meia a -30 até -15 °C. A mistura é misturada, gota a gota, com solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio a -30 °C. Depois de diluição com acetato de etilo, agita-se à temperatura ambiente durante 15 minutos. Depois de extrair duas vezes com 150 mL de cada vez de acetato de etilo, as fases orgânicas são lavadas (água, solução 87 salina) , secas (Na2S04) e o solvente é evaporado no evaporador rotativo. Depois da cromatografia em sílica gel (eluente diclorometano/metanol), são obtidos 1,07 g (81,1%) do produto desejado como racemato. O produto é separado nos seus enantiómeros (Chiralpak AD 5M; eluente hexano/etanol). O enantiómero (+) mostra um valor de rotação de [a]D = +1,6° (c = 1, MeOH) e o enantiómero (-) de [a] D = -1,3° (c = 1, MeOH). (+)-6-Fluoro-l-[ (lH-indazol-4-il)amino]-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2,5-diol 200 mg (0,472 mmole) do (+)-6-fluoro-5-metoxi-l-[(1H-indazol-4-il)amino]-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-ol acima descrito são misturados à temperatura ambiente com 4,7 mL de uma solução 1 M de BBr3 em diclorometano e agita-se durante três horas e meia à temperatura ambiente. A mistura reaccional é misturada gota a gota com solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio a -30 °C, nomeadamente pH 8. Depois da diluição com acetato de etilo, o banho de arrefecimento é removido e a mistura é fortemente agitada durante 15 minutos. Depois de duas agitações com acetato de etilo, os extractos orgânicos reunidos são lavados com água e solução salina saturada. Depois de secagem sobre sulfato de sódio, filtração e evaporação do solvente no evaporador rotativo, o resíduo é cromatografado em sílica gel (eluente diclorometano/metanol). Obtêm-se 171,3 mg (88,6%) do composto desejado. O valor da rotação, medido à temperatura ambiente, é de [a]D = +7,3 (c = 1, MeOH). 88 (-)-6-Fluoro-l-[(lH-indazol-4-il)amino]-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2, 5-diol 200 mg (0,472 mmole) do (-)-6-fluoro-5-metoxi-l-[(lH-indazol-4-il)amino]-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-ol acima descrito são misturados à temperatura ambiente com 4,7 mL de uma solução 1 M de BBr3 em diclorometano e agita-se durante três horas e três quatos à temperatura ambiente. A mistura reaccional é misturada, gota a gota, com solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio a -30 °C, nomeadamente pH 8. Depois da diluição com acetato de etilo, o banho de arrefecimento é removido e a mistura é fortemente agitada durante 15 minutos. Depois de duas agitações com acetato de etilo, os extractos orgânicos reunidos são lavados com água e solução salina saturada. Depois da secagem sobre sulfato de sódio, filtração e evaporação do solvente no evaporador rotativo, o resíduo é cromatografado em sílica gel (eluente diclorometano/metanol). Obtêm-se-se 179,4 mg (92,8%) do composto desejado. O valor da rotação, medido à temperatura ambiente, é de [a]D = _7,8 (c = 1, MeOH). 89
Exemplo 4 4-{[8-Fluoro-2,5-di-hidroxi-4, 4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l-il]amino}-6-fluoro-2, 3-di-hidroisoindol-l-ona 4-Amino-6-fluoro-2,3-di-hidroisoindol-l-ona Ácido 2-metil-5-fluoro-3-nitrobenzóico São colocados previamente 116 mL de ácido sulfúrico e mistura-se a -15 °C em porções com 14,70 g (95,37 mmole) de ácido 5-fluoro-2-metilbenzóico. A esta mistura é adicionada, gota a gota, uma mistura de ácido nitroso (4,79 mL de ácido nitrico fumante e 21,8 mL de ácido sulfúrico concentrado), e isto a -15 até -10 °C durante um período de 90 minutos. Depois de agitação posterior de três horas, a mistura reaccional é lançada sobre água gelada e agitada fortemente durante aproximadamente meia hora. O produto é cristalizado precipitado é filtrado por sucção, lavado até ficar neutro com água e seco. O rendimento é de 8,56 g (45,1%) de uma mistura de diferentes regioisómeros e produtos laterais. Esta mistura é utilizada no passo seguinte (esterificação) desta maneira e nesse passo purificada. 2-Metil-5-fluoro-3-nitrobenzoato de metilo 8,56 g (42,99 mmole) de ácido 2-metil-5-fluoro-3-nitrobenzóico são adicionados em 76 mL de N,N-dimetilformamida e misturados com 9,15 g (64,48 mmole) de iodeto de metilo e 8,91 g (64,48 mmole) de carbonato de potássio. Depois de 65 horas de 90 agitação, à temperatura ambiente, a mistura reaceional é adicionada a água gelada e extraída várias vezes com acetato de etilo. Os extractos orgânicos reunidos são lavados com água e solução salina. Depois da secagem (sulfato de sódio), o agente secante é filtrado por sucção e o solvente é evaporado no evaporador rotativo. Várias cromatografias em sílica gel (eluente acetato de etilo/hexano) originam o composto desejado, e isto num rendimento de 25,9% (2,37 g) . RMN de (300 MHz, CDC13) : δ = 2,60 (3H) , 3,96 (3H), 7,61 (1H), 7,77 (1H) . 2-(Bromometil)-5-fluoro-3-nitrobenzoato de metilo 2,37 g (11,12 mmole) de 5-fluoro-2-metil-3-nitrobenzoato de metilo são adicionados em 35 mL de tetracloreto de carbono, misturando-se com 2,24 gramas (12,24 mmole) de N-bromosuccinimida e 5,4 mg de peróxido de benzoílo. Depois de quatro dias de aquecimento a refluxo, filtra-se por sucção a succinimida depois do arrefecimento (filtro de fibra de vidro) e em seguida o filtrado é evaporado à secura no evaporador rotativo. A cromatografia no "Flashmaster" origina 2,47 g (75,9%) do composto desejado. RMN de (300 MHz, CDC13) : δ = 4,01 (3H) , 5,13 (2H) , 7,72 (1H) , 7,87 (1H) . 2-(Azidometil)-5-fluoro-3-nitrobenzoato de metilo 2,47 g (8,46 mmole) de 2-(bromometil)-5-fluoro-3-nitrobenzoato de metilo são misturados com 8,3 mL de N,N-dimetilformamida e 5,5 mL de água. Depois da adição de 0,82 g (12,66 mmole) de 91 azida de sódio, a mistura é agitada durante a noite. A mistura reaccional é adicionada a água e extraída três vezes com éter metil-terc-butílico. Os extractos orgânicos reunidos são lavados com água e com solução salina. Depois da secagem sobre sulfato de sódio, filtra-se e o solvente é evaporado no evaporador rotativo. A cromatografia no "Flashmaster" origina 2,06 g (95,8%) da azida desejada. RMN de aH (300 MHz, CDC13) : δ = 4,00 (3H) , 4,90 (2H) , 7,73 (1H) , 7,87 (1H) . 4-Amino-6-fluoro-2,3-di-hidroisoindol-l-ona 1,86 g (7,32 mmole) de 2-(azidometil)-5-fluoro-3-nitrobenzoato de metilo são adicionados em 46 mL de etanol e 3,4 mL de ácido acético glacial e misturados com 256, 6 mg de Pd/C. Depois de agitação durante a noite à temperatura ambiente, sob uma atmosfera de hidrogénio, o catalisador é filtrado por sucção através de um filtro de fibra de vidro e o filtrado é concentrado à secura. O resíduo, 1,18 mg (97,5%) do composto desejado, é posteriormente utilizado bruto. RMN de ΧΗ (300 MHz, DMSO-d6) : δ = 4,10 (2H) , 5,75 (2H) , 6,46-6,57 (2H), 8,50 (1H). 4-{[4- (5-Fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentiliden]amino}6-fluoro-2,3-di-hidroisoindol-l-ona 400 mg (1,297 mmole) de rac-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil)-pentanal são agitados com 215,5 mg (1,297 mmole) de 4-amino-6-fluoro-2,3-di-hidroisoindol- 92 1-ona em 1,89 mL de ácido acético glacial durante quatro dias à temperatura ambiente. Uma vez que segundo a TLC existe ainda material de partida, a mistura reaccional é misturada com tolueno e aquecida em banho de água durante 20 horas. A mistura é misturada três vezes com tolueno e concentrada à secura no evaporador rotativo. O resíduo é cromatografado em sílica gel (eluente acetato de etilo/hexano) . Isolam-se 383,4 mg (64,7%) do composto desejado. RMN de (300 MHz, CDC13) : δ = 1,37 (3H) , 1,53 (3H) , 2,20 (1H) , 3,47 (1H), 3,88 (3H), 4,32 (2H) , 4,57 (1H) , 6,22 (1H) , 6,63-6,88 (4H), 7,42 (1H), 7,48 (1H). 4-{[8-Fluoro-2,5-di-hidroxi-4, 4-dimetil-2- (trifluorometil)-1,2,3, 4-tetra-hidronaftalen-l-il]amino}-6-fluoro-2,3-di-hidroisoindol-1-ona 380 mg (0,832 mmole) de 4-{[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentiliden]amino} 6-fluoro-2,3-di-hidroisoindol-l-ona são misturados à temperatura ambiente com 8,3 mL de uma solução a 1 M de BBr3 em diclorometano e agita-se uma hora à temperatura de banho de gelo. O processamento da mistura decorre como descrito no exemplo quatro. Depois da cromatografia do produto bruto no "Flashmaster" (fase de amina: eluente metanol/diclorometano), são obtidos 9,2 mg (2,7%) do composto desejado. RMN de (300 MHz, CD3OD) : δ = 1,53 (3H) , 1,69 (3H) , 2,02 (1H) , 2,22 (1H), 4,28 (2H) , 5,09 (1H) , 6, 60-7,00 (4H) . 93
Exemplo 5 4-{[5-Fluoro-2,6-di-hidroxi-4, 4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3, 4-tetra-hidronaftalen-l-il]amino}-2,3-di-hidroisoindol-1-ona 2-Fluoro-3-metoxibenzaldeído 27 mL (240,62 mmole) de 2-fluoroanisol são dissolvidos em 700 mL de tetra-hidrofurano. A -70 °C são adicionados, gota a gota, 200 mL de sec-BuLi (solução a 1,3 M em ciclo-hexano) . Agita-se durante uma hora a -70 °C e em seguida a esta temperatura são adicionados, gota a gota, 152 mL de N,N-dimetilformamida, dissolvidos em 50 mL de tetra-hidrofurano. Depois de mais uma hora de agitação a -70 °C, são adicionados gota a gota 380 mL de ácido clorídrico (peso = 10%) . Aqui a mistura atinge lentamente a temperatura ambiente. Depois da agitação durante a noite à temperatura ambiente, adiciona-se éter metil-terc-butílico e depois de forte agitação a fase orgânica é separada. A fase aquosa é ainda extraída posteriormente duas vezes com éter metil-terc-butílico. Os extractos orgânicos reunidos são lavados com solução salina e secos. Depois da filtração do agente secante, o solvente é evaporado no evaporador rotativo e o resíduo é cromatografado em sílica gel (eluente acetato de etilo/hexano). Isolam-se 25,66 g (69,2%) do composto desejado. RMN de (300 MHz, CDC13) : δ = 3,95 (3H) , 7,13-7,26 (2H) , 7,38-7,45 (1H), 10,4 (1H). 94 Álcool 2-fluoro-3-metoxibenzílico 25,66 g (166,47 mmole) de 2-fluoro-3-metoxibenzaldeído são dissolvidos em 140 mL de etanol e misturados a 0 °C em porções com 3,15 g (83,35 mmole) de boro-hidreto de sódio. Depois de agitação de uma hora à temperatura ambiente, a mistura reaccional é misturada com água e extraída três vezes com éter metil-terc-butílico. Os extractos orgânicos reunidos são agitados com água e solução salina, secos, o agente secante filtrado por sucção e o solvente é evaporado no evaporador rotativo. O resíduo que resta é cromatografado em sílica gel (eluente acetato de etilo/hexano). Obtêm-se 24,79 g (95,3%) do composto desejado. RMN de ΧΗ (300 MHz, CDC13) : δ = 3,90 (3H) , 4,78 (2H) , 6,87-7,10 (3H) .
Cloreto de 2-fluoro-3-metoxibenzilo 24,79 g (158,75 mmole) de álcool 2-fluoro-3-metoxibenzílico são dissolvidos em 35 mL de diclorometano. Sob ligeiro arrefecimento são adicionados 58,4 mL de cloreto de tionilo e a mistura é em seguida agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura reaccional é evaporada à secura no evaporador rotativo, o resíduo é dissolvido em éter metil-terc-butílico e agitado duas vezes com solução semi-saturada de carbonato de potássio. A fase aquosa é extraída uma vez com éter metil-terc-butílico. Os extractos orgânicos reunidos são processados como é habitual. O resíduo obtido é utilizado bruto no passo seguinte. RMN de (300 MHz, CDC13) : δ = 3,90 (3H) , 4,65 (2H) , 6,90-7,10 (3H) . 95 2-Fluoro-3-metoxibenzilcianido 24,89 g (142,56 mmole) de cloreto de 2-fluoro-3-metoxibenzilo são agitados em 200 mL de DMSO com 8,38 g (171,07 mmole) de cianeto de sódio durante três horas a 90 °C. A mistura reaccional é lançada sobre água e extraida quatro vezes com éter metil-terc-butilico. As fases orgânicas reunidas são lavadas com solução salina, secas, o agente secante é filtrado por sucção e o solvente é evaporado no evaporador rotativo. Em primeiro lugar utiliza-se apenas uma parte do residuo em bruto (21,43 g) no passo seguinte. RMN de (300 MHz, CDC13) : δ = 3,77 (2H) , 3,90 (3H) , 6,89-7,07 (2H), 7,08-7,15 (1H). 2- (2-Fluoro-3-metoxifenil)-2-metilpropanonitrilo 4 g (24,22 mmole) de 2-fluoro-3-metoxibenzilcianido são dissolvidos em 38 mL de Ν,Ν-dimetilformamida e misturados com 6,87 g (48,35 mmole) de iodeto de metilo. A 0 °C são adicionados em porções durante 45 minutos, 2,11 g (48,35 mmole) de hidreto de sódio (a 55%). Depois de 20 horas de agitação à temperatura ambiente a mistura é lançada sobre água gelada e extraida três vezes com 200 mL de éter dietilico de cada vez. As fases orgânicas são lavadas com água e solução salina e secas. Depois da filtração do agente secante e evaporação do solvente no evaporador rotativo, o resíduo é cromatografado em sílica gel (eluente acetato de etilo/hexano). Isolam-se 4,66 g (99,5%) do composto desejado. RMN de 2H (300 MHz, CDC13) : δ = 1,80 (6H) , 3,90 (3H) , 92-7,02 (1H), 7,02-7,11 (2H). 96 2-(2-Fluoro-3-metoxífeníl)-2-metilpropanal 4,66 g (24,12 mmole) de 2-(2-fluoro-3-metoxifenil)-2-metilpropanonitrilo são dissolvidos em 96 mL de tolueno. A -65 °C até 60 °C são adicionados gota a gota 30 mL (36,18 mmole) de uma solução 1,2 molar de DIBAH em tolueno. Depois de agitação durante três horas e meia a -65 °C são adicionados gota a gota a esta temperatura, 276 mL de uma solução a 10% de ácido L(+)-tartárico. Aqui a temperatura sobe a 0 °C. O banho de arrefecimento é removido e a mistura é agitada fortemente a temperatura ambiente durante uma hora. A mistura reaccional é extraída três vezes com 300 mL de éter dietílico de cada vez. Os extractos orgânicos reunidos são tratados como é habitual (água, solução salina, secagem). Depois da evaporação do solvente no evaporador rotativo, retam 4,78 g (quase acima de 100%) do composto desejado. RMN de ΧΗ (300 MHz, CDC13) : δ = 1,46 (6H), 3,89 (3H), 6,85-6,7,00 (2H), 7,08-7,15 (1H), 9,65 (1H). E/Z-4- (2-Fluoro-3-metoxifenil)-4-metilpent-2-enoato de metilo 20,26 g (111, 26 mmole) de fosfono-acetato de trimetilo são colocados previamente em 68 mL de tetra-hidrofurano. A 0 °C são adicionados 61 mL de uma solução 2 M de LDA em THF/heptano/etilbenzeno. Depois de 45 minutos de agitação são adicionados gota a gota a 0 °C, 21,83 g (111,26 mmole) de 2— (2— fluoro-3-metoxifenil)-2-metilpropanal, dissolvidos em 68 mL de tetra-hidrofurano. Depois da agitação durante a noite, a mistura reaccional é misturada com água sob arrefecimento de banho de 97 gelo e é extraída três vezes com éter metil-terc-butílico. Os extractos orgânicos reunidos são tratados como é habitual e o resíduo obtido é cromatografado em sílica gel (eluente acetato de etilo/hexano). Isolam-se 23,30 g (75,8%) do composto desejado. RMN de 1H (300 MHz, CDC13) : δ = 1,50 (6H) , 3,73 (3H) , 3,88 (3H) , 5,74 (1H), 5,80 (1H), 6,80-7,10 (3H). 4-(2-Fluoro-3-metoxifenil)-4-metilpentanoato de metilo 23,30 g (84,33 mmole) de E/Z-4-(2-fluoro-3-metoxifenil)-4-metilpent-2-enoato de metilo são misturados em 310 mL de etanol com 1,2 g de paládio sobre carvão e agitados sob uma atmosfera de hidrogénio durante a noite à temperatura ambiente. O catalisador é removido através de filtração sobre um filtro de fibra de vidro e o resíduo que resta depois da concentração é cromatografado em sílica gel (eluente acetato de etilo/hexano) . Isolam-se 19,58 g (83,4%) do composto desejado. RMN de 1H (300 MHz, CDC13) : δ = 1,48 (6H), 2,00-2,18 (4H) , 3,60 (3H), 3,90 (3H), 6,78-7,03 (3H). 4-(2-Fluoro-3-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoato de metilo 19,58 g (77 mmole) de 4-(2-fluoro-3-metoxifenil)-4-
metilpentanoato de metilo são colocados previamente em 245 mL de tetra-hidrofurano e a mistura reaccional é arrefecida a -70 °C. Durante uma hora são adicionados gota a gota, 220,7 mL de uma solução a 0,5 molar de bis-(trimetilsililamida) de potássio em tolueno e a mistura reaccional é em seguida agitada a -70 °C 98 durante 45 minutos. São agora adicionados, gota a gota, durante 40 minutos, 28,3 g (107,79 mmole) de reagente de Davis, dissolvidos, em 245 mL de tetra-hidrofurano. Depois de agitação de duas horas a -70 °C, adicionam-se lentamente gota a gota 250 mL de solução saturada de cloreto de amónio e aqui a mistura-se é trazida à temperatura ambiente. Depois de extracção com éter metil-terc-butilico, os extractos orgânicos reunidos são tratados como é habitual com água e solução salina. Depois da evaporação do solvente no evaporador rotativo, o resíduo é cromatografado várias vezes em sílica gel (eluente acetato de etilo/hexano). Isolam-se finalmente 12,14 g (58,3%) do composto desejado. RMN de (300 MHz, CDC13) : δ = 1,45 (3H) , 1,49 (3H) , 1,90-2,01 (1H), 2,38-2,50 (2H), 3,70 (3H), 3,90 (3H), 3,92-4,03 (1H), 6,80-7,08 (3H). 4-(2-Fluoro~3-metoxifenil)-4 -metil-2-oxopentananoato de metilo 11,14 g (41,22 mmole) de 4-(2-fluoro-3-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoato de metilo são adicionados a 260 mL de diclorometano e 71,3 mL de sulfóxido de dimetilo. Depois da adição de 20,8 g (205,78 mmole) de trietilamina, a mistura é misturada com 13 g (81,71) de complexo de S03/piridina e em seguida agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura reaccional é misturada sob ligeiro arrefecimento com 100 mL de solução saturada de cloreto de amónio e fortemente agitada. Depois de extrair três vezes com éter metil-terc-butilico as fases orgânicas reunidas são tratadas como é habitual. O resíduo que resta da evaporação do solvente no evaporador rotativo, é cromatografado em conjunto com o resíduo 99 que resta de uma mistura de amostra (1 g), em sílica gel (eluente acetato de etilo/hexano) . Isolam-se 10,03 g (83,2%, de ambas as misturas) do composto desejado. RMN de ΧΗ (300 MHz, CDC13) : δ = 1,49 (6H), 3,39 (2H) , 3,73 (3H) , 3,89 (3H), 6,80-6,91 (2H) , 6, 95-7,07 (1H) . 4-(2-Fluoro-3-metoxifenil)-4-metil-2-(trifluorometil)-2-(trimetilsililoxi)-pentanoato de metilo 10,03 g (37,39 mmole) de 4-(2-fluoro-3-metoxifenil)-4-metil-2-oxopentanoato de metilo são dissolvidos em 63 mL tetra-hidrofurano, misturados com 5,68 g (39,98 mmole) de (trifluorometil)-trimetilsilano e em seguida com 82,3 mg de fluoreto de tetrabutilamónio. Depois da agitação durante a noite à temperatura ambiente a mistura é adicionada à água gelada, extraída com éter metil-terc-butílico e os extractos orgânicos reunidos tratados como é habitual. Depois da evaporação do solvente no evaporador rotativo o resíduo é cromatografado em sílica gel (eluente acetato de etilo/hexano). A par de 6,94 g (45,2%) do produto desejado, são isolados 2,75 g de material de partida (não purificado) , que são uma vez mais submetidos ao mesmo processo. Desta maneira são obtidos mais 1,91 g de 4-(2-fluoro-3-metoxifenil)-4-metil-2-(trifluorometil)-2-(trimetilsililoxi)-pentanoato de metilo. MS (Cl): 428 (100%), 395 (67%). 100 4-(2-Fluoro-3-metoxifenil)-4-metil-2- (trifluorometil)-2-(trimetilsililoxi)pentan-l-ol e 4-(2-Fluoro~3-metoxifenil)-4-metil-2-(trifluormetil)~9~ (trímetilsililoxi)pentan-2-ol 8,85 g (21,56 mmole) de 4-(2-fluoro-3-metoxifenil)-4-metil- 2-(trifluorometil)-2-(trímetilsililoxi)-pentanoato de metilo são dissolvidos em 77 mL de éter dietílico. A esta solução são adicionados em porções a 0 °C, 1,64 g (43,12 mmole) de hidreto de alumínio-lítio. Depois de quatro horas de agitação à temperatura ambiente, arrefece-se de novo a 0 °C e adicionam-se cuidadosamente, gota a gota, aproximadamente, 80 mL de solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio. Em seguida agita-se fortemente à temperatura ambiente durante uma hora. A mistura é extraída várias vezes com éter metil-terc-butílico. Os extractos orgânicos reunidos são lavados com água e em seguida com solução salina. Depois da secagem sobre sulfato de sódio, o agente secante é filtrado por sucção, o solvente é evaporado no evaporador rotativo e o resíduo (7,36 g; mistura de ambos os regioisómeros de éter silílico) é utilizado bruto no passo seguinte. 4-(2-Fluoro-3-metoxifenil)-4-metil-2- (trifluorometil)-pentan-1,2-diol 7,36 g (19,24 mmole) da mistura de ambos os éteres silílicos são dissolvidos em 108 mL de tetra-hidrofurano, misturados com 6,07 g (19,24 mmole) de fluoreto de tetrabutilamónio tri-hidratado e agitados durante a noite à temperatura ambiente. A mistura reaccional é diluída com éter 101 metil-terc-butílico, lavada com água e solução salina e em seguida o solvente orgânico é evaporado no evaporador rotativo depois da secagem. Depois da cromatografia em sílica gel (eluente acetato de etilo/hexano) são obtidos 5,3 g (88,8%) do composto desejado. RMN de ΧΗ (300 MHz, CDC13) : δ = 1,45 (3H) , 1,58 (3H), 2,20 (1H), 2,38 (2H), 2,93 (1H), 3,30-3,40 (1H), 3,50-3,60 (1H), 3,89 (3H), 6, 85-6, 98 (2H) , 6, 98-7, 09 (1H) . 4-(2-Fluoro-3-metoxifenil)-2-hidroxi-2-(trifluorometil)-pentanal 2,5 g (8,06 mmole) de rac-4-(2-fluoro-3-metoxifenil)-4-metil-2-(trifluorometil)pentan-1,2-diol são colocados previamente numa mistura de 52 mL de diclorometano, 14 mL de sulfóxido de dimetilo e 4,08 g (40,29 mmole) de trietilamina. São adicionados à temperatura ambiente, 2,57 g (16,11 mmole) de complexo de SCt/piridina e a mistura é agitada durante a noite a esta temperatura. A mistura reaccional é misturada com solução saturada de cloreto de amónio e agitada fortemente. Depois dos outros processos desejado. habituais são obtidos 2,11 g (85%) do aldeído RMN de XH (300 MHz , CDC13) : δ = 1,45 (3H), 1,50 (3H) , 2,30 (1H), 3,12 (1H), 3,62 (1H), 3, 89 (3H), 6,75 (1H) , 6,90 (1H), 7,00 (1H), 9,15 (1H). 102 4-{[5-Fluoro-2-hidroxi-6-metoxi-4 r4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3, 4-tetra-hidronaftalen-l-il]amíno}-2,3-di-hidroisoindol-1-ona 150 mg (0,487 mmole) de 4-(3—fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-2-trifluorometil-pentanal em 0,9 mL de ácido acético glacial são misturados com 72,7 mg (0,487 mmole) de 4-amino-2,3-di-hidroisoindol-l-ona e agitados durante dois dias à temperatura ambiente. A mistura é evaporada à secura no evaporador rotativo e o resíduo cromatografado ("Flashmaster"). Isolam-se 119,8 mg (56,2%) do composto cíclico desejado. RMN de (300 MHz, CDC13) : δ = 1,50 (3H), 1,65 (3H), 2,05 (1H) , 2,20 (1H), 3,83 (3H) , 4,29 (2H) , 4,40 (1H) , 5,00 (1H) , 6,79 (1H), 6,93 (1H), 7,00-7,12 (2H) , 7,21 (1H) , 7,35 (1H) . 4-{[5-Fluoro-2,6-di-hidroxi-4,4-dimetil-2- (trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l-il]amino}-2,3-di-hidroisoindol-1-ona 109,8 mg (0,250 mmole) de (rac.) 4-{ [5-fluoro-2-hidroxi-6-metoxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l-il] amino}-2,3-di-hidroisoindol-l-ona são misturados com 3,4 mL de uma solução a 1 M de BBr3 em diclorometano e agita-se quatro horas à temperatura ambiente. A mistura é misturada a 0 °C com solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio e extraída duas vezes com acetato de etilo. Os extractos orgânicos reunidos são secos sobre sulfato de sódio. Depois da filtração do agente secante e da evaporação do solvente no evaporador rotativo, o resíduo é cromatografdo no "Flashmaster". Isolam-se 15,6 mg (14,7%) do produto final. 103 RMN de (300 MHz, CD3OD) : δ = 1,53 (3H) , 1,67 (3H) , 2,03-2,20 (2H) , 4,28-4,43 (2H) , 5,13 (1H) , 6,78 (1H) , 6,90 (2H) , 7,18 (1H) , 7,38 (1H) .
Exemplo 6 4-{[7-Bromo-2,5-di-hidroxi-4, 4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3, 4-tetra-hidronaftalen-l-il]amino}-!,3-di-hidroindol-2-ona 4-Amino-l, 3-di -hidroindol-2-ona 2-(2,6-Dinitrofenil)-malonato de dimetilo 42,95 g (311,03 mmole) de malonato de dimetilo são dissolvidos em 300 mL de Ν,Ν-dimetilformamida e misturados em porções com 35,15 g (296,22 mmole) de terc-butilato de potássio. Depois do terc-butanol resultante ter sido destilado, a mistura reaccional é arrefecida a 20 °C. São misturados logo em porções, 30 g (148,11 mmole) de 2,6-diclorobenzeno. Depois de três horas de agitação a 90 °C agita-se durante a noite à temperatura ambiente. A mistura reaccional é adicionada a 800 mL de solução a 1% de NaOH (arrefecida com gelo), e extraída três vezes com éter metil-terc-butílico. As fases etéreas reunidas são rejeitadas depois de controlo por TLC. A fase aquosa é acidificada cuidadosamente sob arrefecimento com banho de gelo com ácido nítrico concentrado (peso = 65%) . Extrai-se seis vezes com éter metil-terc-butílico, processamento habitual dos extractos orgânicos reunidos (água, solução salina, secagem, filtração e evaporação do solvente no evaporador rotativo) origina um resíduo que é cromatografado em sílica gel (eluente 104 acetato de etilo/hexano). Isolam-se 12,09 g (27,09%) do composto desejado. RMN de 2Η (300 MHz, CDC13) : 5= 3,82 (6H) , 5,39 (1H) , 7,75 (1H) , 8,27 (2H) . (2,β-Dinitrofenil)-acetato de metilo 10,08 g (33,8 mmole) de 2-(2,β-dinitrofenil)-malonato de dimetilo são dissolvidos em 54 mL de ácido acético glacial com 2,7 mL de ácido perclórico e aquece-se a refluxo a 125 °C. Aqui o acetato de etilo resultante é destilado. Depois de 90 minutos a reacção é interrompida, uma vez que segundo a TLC não existe mais nenhum material de partida. A mistura reaccional é lançada sobre água gelada e extrai-se três vezes com acetato de etilo. Os extractos orgânicos reunidos são agitados com solução a 5% de hidrogenocarbonato de sódio, com água e com solução salina. Depois da secagem da fase orgânica, da filtração do agente secante e da evaporação do solvente no evaporador rotativo resta um residuo que é cromatografado em sílica gel (eluente acetato de etilo/hexano). Isolam-se 4,69 g do ácido (2,6-dinitrofenil)-acético, que é esterificado em seguida com metanol (16 mL) e ácido sulfúrico concentrado (0,4 mL) . Para esse efeito o ácido e os reagentes são aquecidos a refluxo durante sete horas. O metanol é evaporado no evaporador rotativo e o resíduo é processado da forma habitual. Depois da cromatografia em sílica gel (eluente acetato de etilo/hexano) são obtidos 4,43 g (89%) do éster desejado. RMN de ΧΗ (300 MHz, CDC13) : δ = 3,75 (3H), 4,20 (2H), 7,69 (1H), 8,19 (2H). 105 4-Amino-l, 3-di-hidroindol-2-ona 4,43 g (18,45 mmole) de (2,6-dinitrofenil)-acetato de metilo são adicionados em 38,8 mL de ácido acético glacial e 11 mL de água e misturados com 3,75 g de pó de ferro, agitando-se posteriormente durante quatro horas. Aqui ocorre um aquecimento a 40 até 60 °C. A mistura reaccional é adicionada à água gelada, misturada com acetato de etilo e agitada fortemente durante dez minutos. A mistura é filtrada sobre um filtro de fibra de vidro, a fase orgânica separada e a fase aquosa extraída ainda duas vezes com acetato de etilo. Os extractos orgânicos reunidos são lavados com solução salina, secos e o solvente é evaporado no evaporador rotativo depois da filtração do agente secante. O resíduo é cromatografado em sílica gel (eluente metanol/diclorometano) . Isolam-se 2,38 g da 4-nitro-indol-2-ona. O composto nitro é misturado de novo em ácido acético glacial/água com 2,7 g de pó de ferro e o ciclo acima descrito efectuado outra vez. Isolam-se 1,63 g da amina desejada. RMN de ΧΗ (300 MHz, DMSO-d6) : δ = 3,19 (2H) , 5,03 (2H) , 6,08 (1H), 6,22 (1H), 6,85 (1H), 10,10 (1H). 4- (4-Bromo-2-metoxifenil)-4-metil-2-(trifluorometil)-pentan-1,2-diol 2,55 g (6,17 mmole) de 4-(4-bromo-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentanoato de etilo (sintetizado em dois passos partindo de ácido 4-(4-bromo-2-metoxifenil)-2-oxopentanóico, documento WO 98/54159) são dissolvidos em 102 mL de éter dietílico, mistura-se a 0 até -5 °C em porções com 351,3 mg (9,256 mmole) de hidreto de alumínio-lítio e agita-se três 106 horas e meia à temperatura ambiente. A mistura reaccional é misturada, gota a gota, em banho de gelo com solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio, agita-se 15 minutos a 5 °C e em seguida uma hora à temperatura ambiente. 0 precipitado resultante é filtrado por sucção, lavado em seguida com éter dietilico, e o filtrado é concentrado no evaporador rotativo. 0 residuo é cromatografado em silica gel (eluente acetato de etilo/hexano) . A par de 308 mg do aldeído (ver passo seguinte) são obtidos 2,025 g (88,4%) do diol. 4-(4-Bromo-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentanal 2,03 g (5,442 mmole) de 4-(4-bromo-2-metoxifenil)-4-metil-2-(trifluorometil)-pentan-1,2-diol são de acordo com Swern, como se descreve no exemplo 3, oxidados ao aldeído. Isolam-se 1,839 g (91,4%) do composto desejado. RMN de (300 MHz, CDC13) : δ = 1,39 (3H) , 1,45 (3H), 2,23 (1H), 3,35 (1H), 3,58 (1H) , 3,90 (3H) , 6, 93-7,09 (3H) 9,03 (1H) . 4-{[4- (4-Bromo-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentiliden]amino}-1,3-di-hidroindol-2-ona 300 mg (0,812 mmole) de 4-(4-bromo-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentanal são agitados em 1,5 mL de ácido acético glacial com 120,4 mg (0,812 mmolee) de 4-amino-1,3-di-hidroindol-2-ona durante o fim de semana à temperatura ambiente. A mistura reaccional é concentrada à secura e o resíduo é cromatografado em coluna no "Flashmaster". Isolam-se 235,9 mg (58,1%) da imina desejada. 107 RMN de (300 MHz, CDC13) : δ = 1,35 (3H) , 1,53 (3H) , 2,20 (1H) , 3,30 (1H), 3,42 (2H) , 3,85 (3H), 4 ,71 (1H) , LO O (1H) , OO r- (1H), 6, 80-6, 90 (2H), 6,98 (1H), 7 ,19 (1H) , 7,45 (1H) , 8,25 (1H) . 4-{[7-Bromo-2,5-di-hidroxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3, 4-tetra-hidronaftalen-l-il)amino}-1,3-di-hidroindol-2-ona 235,9 mg de 4-{[4-(4-bromo-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentiliden]amino}-l,3-di-hidroindol-2-ona são misturados a 0 °C com 6,42 mL de uma solução a 1 M de BBr3 em diclorometano e agitados à temperatura ambiente durante quatro horas. A 0 °C adiciona-se gota a gota cuidadosamente, solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio. Depois de extrair três vezes com acetato de etilo, as fases orgânicas são secas sobre sulfato de sódio. 0 agente secante é filtrado por sucção e o solvente é evaporado no evaporador rotativo. 0 residuo é cromatografado no "Flashmaster". Isolam-se 125,4 mg (54%) do composto desejado. RMN de TE (300 MHz, CD3OD) : δ =1,52 (3H) , 1,65 (3H) , 1,98-2,18 (2H), 3,25-3,49 (2H) , 4,98 (1H) , 6,37 (1H) , 6,47 (1H) , 6,87 (1H), 7,02 (1H), 7,11 (1H) . 108
Exemplo 7 ( + )-4- ({7-Hidroxi-9,9-dimetil-7-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetra-hidronafto[1,2-d]-1,3-dioxol-6-illamino)-2,3-di-hidroisoindol-l-ona e (-)-4-({7-Hidroxi-9,9-dimetil-7-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetra-hidronafto[1,2-d]-1,3-dioxol-6-iljamino)-2,3-di-hidroisoindol-l-ona 1, 3-Benzodioxol-4-carboxilato de metilo 50 g de ácido 2,3-di-hidroxibenzóico em 450 mL de metanol são misturados gota a gota à temperatura ambiente com 50 mL de cloreto de tionilo. Em seguida, a solução é aquecida durante cinco horas a 60 °C e ainda agitada durante a noite à temperatura ambiente. O solvente é completamente removido sob vácuo e o óleo que resta é retomado em éter dietílico e extraído com solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio. Depois de lavagem com solução salina, secagem com sulfato de sódio e remoção do solvente em vácuo, obtém-se 46 g de 2,3-di-hidroxibenzoato de metilo. Este é misturado em 575 mL de DMF e 20,2 mL de dibromometano com 56,7 g de carbonato de potássio e aquecido a 100 °C sob atmosfera de árgon durante cinco horas. Em seguida agita-se durante a noite à temperatura ambiente. Depois da mistura com água extrai-se três vezes com acetato de etilo. A fase orgânica é lavada várias vezes com água e seca sobre sulfato de sódio. O solvente é removido em vácuo e obtém-se 50,2 g de 1,3-benzodioxol-4-carboxilato de metilo como sólido castanho. P.f.: 55-57 °C. 109 4-(1,3-Benzodioxol-4-il)-4-metil-2-oxopentanoato de etilo 4,76 g de 1,3-benzodioxol-4-carboxilato de metilo em 65 mL de THF seco são adicionados, gota a gota, à temperatura ambiente a uma solução de 21 mL de 3 M de cloreto de metilmagnésio em THF sob atmosfera de árgon. A mistura reaccional é agitada três horas e misturada depois lentamente com 1 N de ácido clorídrico. Depois da extracção com acetato de etilo e lavagem da fase orgânica com água, seca-se sobre sulfato de sódio e o solvente é removido em vácuo. Obtém-se 5 g de 1-(1,3-benzodioxol-4-il)-1-metiletanol como óleo castanho. 0 álcool terciário (27,17 mmole) é misturado em conjunto com 7,8 g (41,6 mmole) de 2-(trimetilsililoxi)-acrilato de etilo em 100 mL de diclorometano a -70 °C com 5,4 g (20,8 mmole) tetracloreto de estanho. Depois de 15 minutos de agitação a -70 °C, a solução é lançada sobre solução semi-saturada de carbonato de sódio, misturada com acetato de etilo e agitada fortemente. As fases são separadas, e a fase aquosa é extraída duas vezes com acetato de etilo. A fase orgânica é lavada com solução salina, seca sobre sulfato de sódio e o solvente é removido em vácuo.
Obtém-se 7,15 g de um óleo amarelo, que é destilado em conjunto com os produtos de várias misturas de grandeza semelhante. 4-(1, 3~Benzodioxol-4-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentanoato de etilo 6,1 g (21,91 mmole) de 4-(1,3-benzodioxol-4-il)-4-metil-2-oxopentanoato de etilo, dissolvidos em 130 mL de tetra-hidrofurano são convertidos com 9,5 mL (65,7 mmole) de (trifluorometil) trimetilsilano e 4,42 mL de uma solução a 1 M de 110 fluoreto de tetrabutilamónio em tetra-hidrofurano. A condução da reacção e processamento decorre como é descrito no exemplo 3. 0 produto bruto obtido é purificado em conjunto com uma mistura de grandeza similar [9,19 g (33,02 mmole) de 4-(1,3-benzodioxol-4-il)-4-metil-2-oxopentanoato de etilo como material de partida] através de cromatografia em sílica gel (eluente acetato de etilo/hexano). Isolam-se de ambas as misturas em conjunto 16,45 g (86%) do produto desejado. 4-(1,3-Benzodioxol-4-il)-4-metil-2- (trifluorometil)pentân-1,2-diol 12,5 g (36,03 mmole) de 4-(1,3-benzodioxol-4-il)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentanoato de etilo são colocados previamente em 430 mL de éter dietílico e misturados em porções a 0 °C com 2,05 g (54,1 mmole) de hidreto de alumínio-lítio. Depois da agitação durante a noite à temperatura ambiente, a mistura é adicionada cuidadosamente à solução de hidrogenocarbonato de sódio. Filtra-se por meio de silica gel e extrai-se três vezes com acetato de etilo. Os extractos orgânicos reunidos são lavados com solução salina, secos e o solvente depois da filtração do agente secante, é evaporado no evaporador rotativo. A cromatografia do resíduo em sílica gel (eluente acetato de etilo/hexano) origina 6,7 g (61%) do álcool desejado. 111 4-(1,3-Benzodioxol-4-il)-2-hídroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentanal 2,26 g (7,38 mmole) de 4-(1, 3-benzodioxol-4-il)-4-metil-2-(trifluorometil)pentan-1,2-diol são oxidados de acordo com Swern como descrito no exemplo 3 ao aldeído. Depois do processamento habitual o resíduo é cromatografado no "Flashmaster". Obtêm-se 1,85 g (82,3%) do aldeído desejado. RMN de (300 MHz, CDC13) : δ = 1,39 (3H) , 1,48 (3H) , 2,27 (1H) , 3,10 (1H), 3,67 (1H), 5,92-6,02 (2H), 6,60- 6,70 (1H), 6,70-6,88 (2H), 9,06 (1H). (+)-4-({7-Hidroxi-9,9-dimetil-7(trifluorometil)-6, 7,8,9-tetra-hidronafto[1,2-d]-1,3-dioxol-6-íl}amino)-2,3-di-hidroisoindol-1-ona e (-) -4-({7-Hidroxi-9, 9-dimetil-7-(trifluorometil)-6, 7,8,9-tetra-hidronafto[1,2-d]-1,3-dioxol-6-il}amino)-2,3-di-hidroisoindol-1-ona 800 mg (2,63 mmole) de 4-(1,3-benzodioxol-4-il)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentanal são agitados em 5,2 mL de ácido acético glacial com 389 mg (2,63 mmole) de 4-amino-2,3-di-hidroisoindol-l-ona durante a noite à temperatura ambiente. A mistura reaccional é evaporada até à secura no evaporador rotativo e o resíduo é cromatografado no "Flashmaster". Isolam-se 725 mg (62,8%) do composto desejado como racemato. Separação do racemato (Chiralpak AD 20M; eluente: hexano/etanol/dietilamina) origina 279,2 mg do enantiómero (+) 112 {[α]ϋ = + 20,7 (c = 1,03, metanol)} e 297,5 mg do enantiómero (-) {[oí] d =-23,4 (c = 1,02, metanol)}.
Exeinplo 8 5-{[8-Cloro-2,5-di-hidroxi-4, 4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3, 4-tetra-hidronaftalen-l-il]amino}-isoquinolin-l (2H)-ona 4-(5-Cloro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentanal 2 g (6,12 mmole) de 4-(5-cloro-2-metoxifenil)-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentan-l-ol são oxidados de acordo com Swern com 854,6 mg (6,733 mmole) de cloreto de oxalilo e 1,05 mL (14,812 mmole) de DMSO como descrito no exemplo 2. Depois do processamento são obtidos 1,95 g (98,4%) do aldeído desejado, que é utilizado bruto no passo seguinte. RMN de (300 MHz, CDC13) : δ = 1,39 (3H) , 1,49 (3H) , 2,27 (1H) , 3,32 (1H), 3,59 (1H) , 3,88 (3H) , 6,78 (1H) , 7,10 (1H) , 7,20 (1H), 9,09 (1H). 5-{[4- (5-Cloro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil)pentiliden]amino}isoquinolin-1(2H)-ona 300 mg (0,924 mmole) de 4-(5-cloro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentanal são agitados com 148 mg (0,924 mmole) de 5-amino-isoquinolin-l-ona em 1,33 mL de ácido acético glacial durante quatro dias à temperatura ambiente. A mistura é evaporada três vezes com tolueno e concentrada no evaporador 113 rotativo até à secura. 0 resíduo é cromatografado em sílica gel (eluente acetato de etilo/hexano) . Isolam-se 345,8 mg (80,1%) do composto desejado. RMN de (300 MHz, CDC13) : δ = 1,39 (3H) , 1,57 (3H) , 2,29 (1H) , 3,49 (1H), 3,83 (3H) , 4,82 (1H) , 6, 57-6, 65 (2H) , 6,72 (1H) , 6,89 (1H), 7,03 (1H), 7,18-7,29 (1H), 7,36 (1H), 7,40 (1H), 8,32 (1H), 10,98 (1H). 5-{[8-Cloro-2,5-di-hidroxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftâlen-l-il]amino}-isoquinolin-1- (2H)-ona 50 mg (0,107 mmole) do composto 5-{ [4-(5-cloro-2- metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentiliden]-amino}2,3-isoquinolin-l-ona descrito no parágrafo anterior são misturados a -20 °C com 2,1 mL de uma solução a 1 M de tribrometo de boro em diclorometano e agitados duas horas e meia numa gama de temperaturas entre -20 °C e 0 °C. A mistura reaccional é misturada, gota a gota, a -20 °C com solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio. Depois da diluição com acetato de etilo, o banho de arrefecimento é removido e a mistura é agitada 15 minutos à temperatura ambiente. Extrai-se duas vezes com 30 mL de cada vez de acetato de etilo. Os extractos orgânicos reunidos são lavados com água e solução saturada de NaCl. Depois da secagem sobre sulfato de sódio, o solvente é evaporado no evaporador rotativo e o resíduo que resta é cromatografado em sílica gel (eluente acetato de etilo/hexano). Isolam-se 16,5 mg (33%) do composto desejado. MS (ES+): 453, 455 114
Exemplo 9 8-Bromo-l-[(lH-indazol-4-il)amino]-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3, 4-tetra-hidronaftalen-2,5-diol) 4-(5-Brom-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentanoato de etilo 34,45 g (258,91 mmole) de tricloreto de alumínio são previamente colocados em 354,35 g (237,02 mmole) de 4-bromoanisol. A esta mistura são adicionados gota a gota durante uma hora, 38,95 g (172,19 mmole) de 2-hidroxi-4-metilen-2-(trifluorometil)pentanoato de etilo. Depois da agitação durante a noite à temperatura ambiente, a mistura é adicionada à água gelada e ajustada ácida com ácido clorídrico a 10%. Depois de três extracções com acetato de etilo os extractos orgânicos reunidos são lavados com ácido clorídrico 1 N e solução salina. Depois da secagem sobre sulfato de magnésio, o solvente é evaporado no evaporador rotativo. A maior parte do 4-bromoanisol em excesso é destilado (10 mbar; temperatura do banho 110 °C) . Depois da cromatografia em sílica gel (eluente acetato de etilo/hexano) são obtidos 36,87 g (51,8%) do composto desejado. RMN de ΧΗ (300 MHz, CDC13) : δ = 1,39 (3H) , 1,46 (3H), 2,49 (1H), 2,85 (1H), 3,48 (1H), 3,62-3,75 (1H), 3,85 (3H), 4,02-4,15 (1H), 6,73 (1H) , 7,23-7,33 (2H) . 4-(5-Bromo-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentan-l-ol 3 g (7,25 mmole) de 4-(5-bromo-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentanoato de etilo são dissolvidos em 115 120 mL de éter dietílico e a mistura reaccional é arrefecida a 0 °C. São adicionados em porções 426,5 mg (10,89 mmole) de hidreto de aluminio-litio. Depois de duas horas de agitação à temperatura ambiente, não existe mais nenhum material de partida. A mistura é misturada sob arrefecimento em banho de gelo com solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio, o precipitado é filtrado por sucção e lavado com éter dietilico. Depois de evaporação no evaporador rotativo, o resíduo é cromatografado no "Flashmaster". Isolam-se a par de 540,5 mg de 4-(5-bromo-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2- (trifluorometil)pentanal, 1,14 g do álcool desejado (que contém precisamente também o composto desbromado). 4-(5-Bromo-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentanal 1,13 g (3,06 mmole) de 4-(5-bromo-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentan-l-ol são adicionados a 20 mL de diclorometano e 5,4 mL de DMSO. Depois da mistura com 1,55 g (15,32 mmole) de trietilamina e 975,28 mg (6,13 mmole) de complexo de SCh/piridina agita-se a mistura à temperatura ambiente durante a noite. Depois de TLC adiciona-se mais uma ponta de espátula de complexo de S03/piridina e agita-se mais umas horas. A mistura reaccional é misturada com solução saturada de cloreto de amónio e agitada três vezes com éter metil-terc-butílico. Os extractos orgânicos reunidos são lavados com água e solução salina. Depois da secagem e evaporação do solvente no evaporador rotativo, o resíduo é cromatografado no "Flashmaster". Isolam-se 902,7 mg (79,81%) do aldeído desejado (em conjunto com o composto desbromado). 116 RMN de (300 MHz, CDC13) : δ = 1,40 (3H) , 1,50 (3H), 2,28 (1H), 3,30 (1H), 3,87 (3H) , 6,73 (1H) , 7,22 (1H) , 7,35 (1H) , 9,09 (1H) . 1,1,l-Trifluoro-4- (5-bromo-2-metoxifenil)-2-[(lH-indazol-4-il)iminometil]-4-metilpentan-2-ol 300 mg (0,813 mmole) de 4-(5-bromo-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentanal são misturados em 1,19 mL de ácido acético glacial com 108,2 mg (0,813 mmole) de 4-aminoindazole e agitados durante quatro dias à temperatura ambiente. A mistura é evaporada à secura no evaporador rotativo e o resíduo é evaporado três vezes com tolueno. A cromatografia em sílica gel (eluente acetato de etilo/hexano) origina 352,5 mg (89,5%) da imina desejada (em conjunto com a imina do composto desbromado) . RMN de XH (300 MHz, CDCI3) : δ = 1,48 (3H), 1,55 (3H), 2,28 (1H), 3,44 (1H), 3,80 (3H) , 4,98 (1H) , 6,35 (1H) , 6,53 (1H) , 6,99 (1H), 7,30 (1H), 7,29-7,40 (1H) , 7,55 (1H) , 7,99 (1H) , 10,28 (1H) . 8-Bromo-5-metoxi-l-[(lH-indazol-4-il)amino]-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-ol 100 mg (0,206 mmole) de 1,1,l-trifluoro-4-(5-bromo-2-metoxifenil)-2-[(lH-indazol-4-il)iminometil]-4-metilpentan-2-ol são dissolvidos em um mililitro de diclorometano e a mistura reaccional é arrefecida a -30 °C. Durante 15 minutos são adicionados gota a gota quatro mililitros de uma solução a 1 M de BBr3 em diclorometano e a mistura é em seguida agitada durante 117 45 minutos a -30 °C. A -30 são adicionados, gota a gota, cuidadosamente, aproximadamente 10 mL de uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio. Depois da diluição com acetato de etilo, agita-se dez minutos e se seguida extrai-se duas vezes
com 50 mL de cada vez de acetato de etilo. Os extractos orgânicos reunidos são lavados com água e solução salina. O resíduo obtido depois da secagem e da evaporação do solvente no evaporador rotativo é cromatografado várias vezes em sílica gel (eluente acetato de etilo/diclorometano). Isolam-se 21 mg do composto desejado (em conjunto com o composto desbromado correspondente) . RMN de (300 MHz, CD3OD) : δ = 1,55 (3H) , 1,67 (3H) , 2,10 (1H) , 2,43 (1H), 3,89 (3H) , 5,25 (1H) , 6,72 (1H) , 6,83 (1H) , 6,90 (1H), 7,22 (1H), 7,49 (1H), 8,25 (1H). 8-Bromo-l-[ (lH-indazol-4-il)amino]-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3, 4-tetra-hidronaftalen-2,5-diol 21 mg (0,043 mmole) de 8-bromo-5-metoxi-l-[(lH-indazol-4-il)amino]-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-ol são misturados à temperatura ambiente com 0,4 mL de uma solução a 1 M de BBr3 agitando-se 19 horas à temperatura ambiente. Depois de adicionar com gelo à mistura reaccional adiciona-se, gota a gota, uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio e dilui-se com acetato de etilo. As fases orgânicas são lavadas até ficar neutras da forma habitual, e o resíduo que resta depois da evaporação do solvente no evaporador rotativo é cromatografado em sílica gel (eluente: metanol/diclorometano). Isolam-se 17,1 mg (83,8%) do composto desejado (em conjunto com o composto desbromado). 118 RMN de (300 MHz, CD3OD) : δ = 1,59 (3H) , 1,71 (3H) , 2,10 (1H) , 2,42 (1H), 5,25 (1H), 6,64-6,78 (2H), 6,83 (1H), 7,20-7,34 (2H), 8,25 (1H) .
Exemplo 10 1-[(lH-Indazol-4-il)aminol-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-ol 2-Hidroxi-4-metíl-4-feníl-2-(trifluorometil)pentanal 10,4 g de ácido 4-metil-2-oxo-4-fenilpentanóico (documento W098/54159) em 250 mL de dimetilformamida são misturados a -5 °C com 4,1 mL de cloreto de tionilo e depois de 15 minutos com 4 mL de metanol. Depois de 15 horas à temperatura ambiente, a mistura é diluida com água e extraída com acetato de etilo. Os extractos orgânicos são lavados com água, secos (Na2S04) e concentrados, em que são obtidos 9,3 g de 4-metil-2-oxo-4-fenilpentanoato de metilo. Estes são misturados em 558 mL de DMF a -5 °C com 15,5 mL (104,63 mmole) de (trifluorometil)trimetilsilano e 20,5 g (63,28 mmole) de carbonato de césio agitando-se 16 horas à temperatura ambiente. Aqui adiciona-se água, extrai-se com acetato de etilo, lava-se a fase orgânica com água e seca-se (Na2S04) . O produto intermediário concentrado é retomado em 200 mL de THF, e adicionam-se 50 mL de uma solução a 1 M de fluoreto de tetrabutilamónio em THF. Agita-se 2 horas, adiciona-se água, extrai-se com acetato de etilo, lava-se a fase orgânica com água e seca-se (Na2SC>4) . Depois da cromatografia em sílica gel com hexano-acetato de etilo (0-30%) são obtidos 8,35 g de 2-hidroxi-4-metil-4-fenil-2-(trifluorometil)pentanoato de metilo. O éster 119 (8,3 g, 28,59 mmole) é dissolvido em 180 mL de THF e durante um peiodo de 2,5 horas são adicionados em pequenas porções, 1,52 g (36,20 mmole) de hidreto de aluminio-litio. Depois de conversão completa, são adicionados gota a gota 5 mL de acetato de etilo e depois de mais 10 minutos, adicionam-se cuidadosamente 10 mL de água. Filtra-se do precipitado formado e lava-se abundantemente com acetato de etilo. Depois de cromatografia em silica gel com hexano-acetato de etilo (0-35%) são obtidos 5,40 g de 4-metil-4-fenil-2-(trifluorometil)pentan-1,2-diol. A 2,5 g (9,53 mmole) do diol em 75 mL de diclorometano e 28 mL de DMSO, adicionam-se 5,7 mL (40,3 mmole) de trietilamina e durante 20 minutos, 5 g de complexo de S03/piridina em porções. Agita-se durante 2 horas e adicionam-se 40 mL de solução saturada de cloreto de amónio. A mistura é agitada mais 15 minutos, as fases separadas, e extrai-se com diclorometano. Lava-se com água e seca-se sobre sulfato de sódio. O solvente é removido em vácuo e obtém-se 3 g de produto. RMN de ΧΗ (300 MHz, CDCI3) : δ = 1,34 (s, 3H) , 1,44 (s, 3H), 2,34 (d, 2H), 2,66 (d, 1H), 3,64 (s, 1H), 7,03-7,41 (m, 4H), 8,90 (s, 1H) . 1,1,l-Trifluoro-4-fenil-2-[(lH-indazol-4-il)iminometil]-4-metilpentan-2-ol 130 mg (0,50 mmole) de 2-hidroxi-4-metil-4-fenil-2-(trifluorometil)pentanal são dissolvidos em 15 mL de tolueno e misturados com 73 mg (0,55 mmole) de 4-amino-indazole e com 0,22 mL de tetraetilato de titânio e agita-se a 100 °C durante 2,5 horas sob atmosfera de árgon. Para o processamento, a mistura reaccional é misturada com 1 mL de solução saturada de cloreto de sódio e agitada durante 30 minutos. A suspensão é em seguida 120 filtrada por sucção sobre celite e lavada com 200 mL de acetato de etilo. A fase orgânica é lavada com solução saturada de cloreto de sódio, seca com sulfato de sódio e concentrada em vácuo: 246 mg. Cromatografia em coluna em sílica gel com pentano-acetato de etilo origina 190 mg do produto. RMN de 1R (300 MHz, DMSO-d6) : δ = 1,35 (s, 3H) , 1,47 (s, 3H) , 2,26 (d, 1H), 2,73 (d, 1H), 6,13 (s, 1H), 6,24 (d, 1H), 6,94 (t, 1H) , 7,06 (t, 2H) , 7,23 (t, 1H) , 7,34-7,40 (m, 3H) , 7,56 (s, 1H) , 8,00 (s, 1H), 13,17 (s, 1H) . 1-[(lH-Indazol-4-il)amino]-4,4-dimetil-2-(trifluorometíl) -1,2,3, 4-tetra-hidronaftalen-2-ol 190 mg (0,51 mmole) de 1,1,l-trifluoro-4-fenil-2-[(1H-indazol-4-il)iminometil]-4-metilpentan-2-ol são dissolvidos em 100 mL de diclorometano e arrefecidos a -70 °C. A solução é misturada durante 10 minutos com 9 mL de solução de tetracloreto de titânio (1 molar em diclorometano) e agitada 1 hora a -70 °C. Em seguida a solução fria é lançada sobre 200 mL de solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio e agitada 15 minutos. Para o processamento a mistura é extraída com diclorometano, a fase orgânica lavada com solução saturada de cloreto de sódio, seca com sulfato de sódio e concentrada em vácuo: 208 mg. Cromatografia em coluna com diclorometano-metanol origina 53 mg (28%) do produto desejado. RMN de (300 MHz, DMSO-d6) : δ = 1,36 (s, 3H) , 1,51 (s, 3H) , 2,08 (d, 2H) , 5,35 (d, 1H) , 5,93 (s, 1H), 6,24 (d, 1H), 6,32 (d, 1H) , 6,74 (d, 1H), 7,05-7,12 (m, 2H) , 7,21-7,28 (m, 2H) , 7,43 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 12,81 (s, 1H) . 121
Exemplo 11 1-[(2-Metilbenzotiazol-7-il)amino]-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-ol 1,1,l-Trifluoro-4-fenil-2-[(2-metilbenzotiazolil-7-il)iminometil]-4-metilpentan-2-ol RMN de (300 MHz , DMSO- d6) : δ = 1,33 (s, 3H), 1,47 (s, 3H) , 2,24 (d, 1H), 2 ,71 (d, 1H 2,82 (s, 3H) , 6,19, (s, 1H), 6, 54 (d, 1H) , 6,91 (t, 1H) , 7,02 (t, 2H), 7,31- 7,40 (m, 3H), 7,51 (s, 1H), 7,78 (d, 1H). 1-[ (2-Metilbenzotiazol-7-il)amino]-4,4-dimetil-2- (trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-ol RMN de ΧΗ (300 MHz, DMSO- -d6) : δ co T—1 II (s, 3H) , 1,47 (s, 3H) , 1,99-2,12 (m, 2H) , 2,78 (s, 3H) , 5,38 (d, 1H) , 5, 68 (d, 1H) , 6,10 (s, 1H) , 6, 78 (dd, 1H) , 7, 07-7,16 (m, 2H) , 7,20- -7,28 (m, 3H), 7,41 (d, 1H).
Exemplo 12 6-[ (lH-Indazol-4-il)amino]-9,9-dimetil-7-(trifluorometil)-6,7,8, 9-tetra-hidronafto[1,2—d]-1,3-dioxol-7-ol 4-(1,3-Benzodioxol-4-il)-1,1,1-trifluoro-2-[lH-indazol-4-il)iminometil]-4-metilpentan-2-ol 122 RMN de XH (300 MHz, DMSO-dg) : δ = 1,34 (s, 3H) , 1,48 (s, 3H) , 2,28 (d, 1H), 2,93 (d, 1H), 5,90 (s, 2H), 6,15 (s, 1H), 6,29 (d, 1H), 6,45 (t, 1H), 6,56 (dd, 1H) , 6,62 (d, 1H), 7,23 (t, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,74 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 13,17 (s, 1H) . 6-[(lH-Indazol-4-il)amino]-9,9-dimetil-7- (trifluorometil)-6,7,8,9-tetra-hidronafto[ 1,2-d]-1,3-dioxol-7-ol RMN de ΧΗ (300 MHz, DMSO-dg) : δ = 1,43 (s, 3H) , 1,55 (s, 3H), 2,04-2,12 (m, 2H) , 5,26 (d, 1H) , 5,95 (s, 1H) , 6,00 (s, 2H) , 6,19 (d, 1H) , 6,29 (d, 1H), 6,70-6,78 (m, 3H), 7,07 (t, 1H), 8,12 (s, 1H), 12,81 (s, 1H) .
Exemplo 13 1-[(2-Metilquinolin-5-il)amino]-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-ol 1,1, l-Trifluoro-4-fenil-2-[(2-metilquínolín-5-il)iminometil]-4-metilpentan-2-ol 120 mg de 2-hidroxi-4-metil-4-fenil-2-(trifluorometil)pentanal, 67 mg de 5-amino-2-metilquinolina e 163 pL de tetraetilato de titânio são agitados em 8 mL de tolueno durante 2 horas a 100 °C. Depois do arrefecimento, a mistura é misturada com 2 mL de água, agita-se 15 minutos à temperatura ambiente e concentra-se em vácuo. Cromatografia em coluna em sílica gel com ciclo-hexano-acetato de etilo origina 111 mg de produto. RMN de XH (300 MHz, CDC13) : δ = 1,35 (s, 3H) , 1,55 (s, 3H), 2,45 (d, 1H), 2,75 (s, 3H), 2,80 (d, 1H), 5,00 (s, 1H), 6,15 (d, 1H), 123 6,9-7,1 (m, 3Η), 7,30 (m, 3Η) , 7,35 (d, 1Η) , 7,45 (t, 1H) , 7,90 (d, 1H), 8,35 (d, 1H). 1-[(2-Metilquinolin-5-il)amino]-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3, 4-tetra-hidronaftalen-2-ol A uma solução de 111 mg de 1,1,l-trifluoro-4-fenil-2-[(2-metilquinolin-5-il)iminometil]-4-metilpentan-2-ol em 84 mL de CH2C12 são adicionados gota a gota a -78 °C, 5,1 mL de uma solução a 1 M de tetracloreto de titânio em CH2C12. Depois de 1 hora a -78 °C, a mistura é misturada com solução saturada de
NaHC03 e aquecida à temperatura ambiente. As fases são separadas, a fase aquosa é extraída com CH2C12, as fases orgânicas reunidas são secas (Na2S04) e concentradas em vácuo. Cromatografia em coluna em sílica gel com ciclo-hexano-acetato de etilo origina 94 mg de produto. RMN de 1B. (300 MHz, CDC13) : δ = 1,45 (s, 3H), 1,60 (s , 3H), 2,15 (d, 1H) , 2,20 (d, 1H), 2,75 (s, 3H), 3,05 (largo, 1H) , 4,85 (largo d, 1H) , 5,20 (d, 1H) , 1 6,85 (d, 1H) , 7,10 (t, - 1H), 7,20 (d, 1H), 7,30 (t, 1H), 7,40 (d, 1H) , 7,50 (d, 1H), 7, 55 (t, 1H) , 8,05(d, 1H) . 124
Exemplo 14 1-[(Quinolin-5-il)amino]-4, 4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3, 4-tetra-hidronaftalen-2-ol 1,1, l-trifluoro-4-fenil-2-[(quinolin-5-il)iminometil] - 4-metilpentan-2-ol
De forma análoga ao exemplo 13 são convertidos 120 mg de 2-hidroxi-4-metil-4-fenil-2-trifluorometilpentanal e 61 mg de 5-aminoquinolina em 95 mg de produto. RMN de 1H (300 MHz, CDCI3) : δ = 1,35 (s, 3H), 1,60 (s, 3H), 2,45 (d, 1H) , 2,80 (d, 1H) , 5,00 (s, 1H), 6,20 (d, 1H), 6,95-7,1 (m, 3H) , 7,30 (m, 2H) , 7,50 (m, 2H) , 8,00 (d, 1H), 8,45 (d, 1H) , 8,95 (m, 1H) . 1-[ (Quinolin-5-il)amino]-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-ol
De forma análoga ao exemplo 13 são convertidos 95 mg de 1,1,1-trifluoro-4-fenil-2-[(quinolin-5-il)iminometil]-4-metilpentan-2-ol em 90 mg de produto. RMN de (300 MHz, CDC13) : δ = 1,45 (s, 3H), 1,60 (s, 3H), 2,15 (d, 1H), 2,20 (d, 1H) , 3,25 (largo, 1H) , 4,95 (largo d, 1H) , 5,20 (d, 1H) , 6,90 (dd, 1H) , 7,10 (t, 1H) , 7,25-7,35 (m, 4H) , 7,40 (d, 1H), 7,60 (m, 2H), 8,15 (d, 1H), 8,90 (m, 1H). 125
Exemplo 15 5-{[2-Hidroxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l-il]amino}-quinolin-2 (1H)-ona 5-{[2-Hidroxi-4-metil-4-fenil-2-(trifluorometil)-pentiliden]amino}quinolin-2(1H)-ona
De forma análoga ao exemplo 13 são convertidos 600 mg de 2-hidroxi-4-metil-4-fenil-2-(trifluorometil)pentanal e 337 mg de 5-aminoquinolin-2(1H)-ona (52313) em 570 mg de produto. RMN de (300 MHz, CDC13) : δ = 1,35 (s, 3H) , 1,55 (s, 3H), 2,40 (d, 1H), 2,80 (d, 1H) , 4,70 (largo s, 1H) , 5,80 (d, 1H) , 6,75 (d, 1H), 7,05 (t, 1H) , 7,15 (t, 2H), 7,30 (m, 4H), 8,00 (d, 1H) , 9,05 (largo s, 1H). 5-{[2-Hidroxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra- hidronaftalen-1-il]amino}-quinolin-2(1H)-ona
De forma análoga ao exemplo 13 são convertidos 23 mg de 5-{[2-hidroxi-4-metil-4-fenil-2-(trifluorometil)pentiliden]-amino}quinolin-2(1H)-ona em 11 mg de produto. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) : δ = 1,35 (s, 3H) , 1,50 (s, 3H), 2,00 (d, 1H), 2,10 (d, 1H) , 5,35 (d, 1H), 6,05 (s, 1H) , 6,20 (d, 1H) , 6,40 (d, 1H) , 6,55 (t, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,45 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 11,60 (s largo, 1H). 126
Exemplo 16 1-[(2-Metoxiquinolin-5-il)aminol-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-ol 1,1, l-Trifluoro-4-fenil-2-[(2-metoxiquinolin-5-íl)iminometil]-4 -metilpentan-2-ol
De forma análoga ao exemplo 13 são convertidos 200 mg de 2-hidroxi-4-metil-4-fenil-2-(trifluorometil)pentanal e 122 mg de 5-amino-2-metoxiquinolina em 190 mg de produto. RMN de (300 MHz, CDC13) : δ = 1,35 (s, 3H) , 1,55 (s, 3H), 2,45 (d, 1H), 2,80 (d, 1H), 4,10 (s, 3H), 5,00 (s, 1H), 6,10 (d, 1H) , 6,90 (d, 1H) , 6,95 (t, 1H) , 7,05 (t, 2H) , 7,30 (d, 2H) , 7,35 (t, 1H) , 7, 70 (d, 1H), 8,30 (d, 1H) . 1-[(2-Metoxiquinolin-5~il)amino]-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra~hidronaftalen-2-ol
De forma análoga ao exemplo 13 são convertidos 185 mg de 1,1, l-trifluoro-4-fenil-2-[(2-metoxiquinolin-5-il)iminometil]-4-metilpentan-2-ol em 127 mg de produto. RMN de XH (300 MHz, CDC13) : δ = 1,45 (s, 3H) , 1,60 (s, 3H), 2,15 (d, 1H) , 2,20 (d, 1H) , 3,10 (s, 1H) , 4,10 (s, 3H) , 4,75 (d. largo, 1H) , 5,20 (d, 1H) , 6,75 (d, 1H) , 6,85 (d, 1H) , 7,1 (t, 1H), 7,25-7,45 (m, 4H), 7,50 (t, 1H), 8,00 (d, 1H) . 127
Exemplo 17 1-[(Fenilamino]-4, 4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-ol 1,1, l-Trifluoro-4-fenil-2-[(fenil)iminometil]-4-metilpentan-2-ol
De forma análoga ao exemplo 1 são convertidos 200 mg de 2-hidroxi-4-metil-4-fenil-2-(trifluorometil)pentanal e 64 yL de anilina em 180 mg de produto. RMN de 1H (300 MHz, CDCI3) : δ = 1,35 (s, 3H), 1,50 (s, 3H), 2,35 (d, 1H), 2,70 (d, 1H) , 5,05 (s, 1H), 6,65 (d, 2H), 7,05 (t, 1H), 7,15-7,30 (m, 7H) . 1-[(Fenilamino]-4,4-dimetil-2- (trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftãlen-2-ol
A uma solução de 175 mg de 1,1,l-trifluoro-4-fenil-2-[ (fenil) iminometil]-4-metilpentan-2-ol em 160 mL de CH2CI2 são adicionados gota a gota a -78 °C, 9,6 mL de uma solução a 1 M de tetracloreto de titânio em CH2CI2. Em primeiro lugar agita-se 1 hora a -78 °C, e depois da adição de mais 10 mL de solução de tetracloreto de titânio em CH2C12 agita-se 60 horas à temperatura ambiente. A mistura é misturada com solução saturada de NaHC03, as fases são separadas, a fase aquosa é extraida com CH2C12, as fases orgânicas reunidas são secas (Na2S04) e concentradas em vácuo. A cromatografia em coluna com ciclo-hexano-acetato de etilo origina 45 mg de produto. RMN de ΧΗ (CDCls) : δ = 1,40 (s, 3H) , 1,50 (s, 3H) , 2,00 (d, 1H) , 2,20 (d, 1H), 3,40 (s, 1H), 3,80 (d, 1H), 4,95 (d, 1H), 6,80 (d, 128 2Η) , 6,85 (t, 1H), 7,15 (m, 1H) , 7,20-7,30 (m, 4H) , 7,40 (d, 1H) .
Exemplo 18 4-{[2-Hidroxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l-il]amino}-2-(trifluorometil)benzonitrilo 1,1,l-Trifluoro-4-fenil-2-[(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)iminometil]-4-metilpentan-2-ol
De forma análoga ao exemplo 13 são convertidos 120 mg de 2-hidroxi-4-metil-4-fenil-2-(trifluorometil)pentanal e 78 mg de 4-ciano-3-(trifluorometil)anilina em 71 mg de produto. RMN de (300 MHz, CDC13) : δ = 1,35 (s, 3H), 1,55 (s, 3H), 2,40 (d, 1H), 2,75 (d, 1H), 4,55 (s, 1H) , 6,75 (dd, 1H) , 6,95 (d, 1H), 7,10 (t, 1H), 7,20 (m, 3H), 7,30 (m, 2H) , 7,70 (d, 1H) . 4-{[2-Hidroxi-4, 4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3, 4-tetra-hidronaftalen-1-il]amino}-2-(trifluorometil)benzonitrilo
De forma análoga ao exemplo 13 são convertidos 71 mg de 1,1,1-trifluoro-4-fenil-2-[(4-ciano-3- (trifluorometil)fenil)iminometil]-4-metilpentan-2-ol em 58 mg de produto. RMN de 2Η (300 MHz, CDC13) : δ = 1,40 (s, 3H) , 1,50 (s, 3H) , 2,15 (s, 2H), 2,60 (s, 1H) , 5,05 (d, 1H) , 5,10 (d, 1H) , 6,85 (dd, 1H), 7,00 (d, 1H) , 7,20 (s, 2H) , 7,35 (m, 1H) , 7,40 (d, 1H), 7,60 (d, 1H). 129
Exemplo 19 5-{[5-Bromo-2-hidroxi-4, 4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3, 4-tetra-hidronaftalen-l-il]amino}-isoquinolin-1(2H)-ona (2-Bromofenil)-acetonitrilo 25 g (100 mmole) de brometo de 2-bromobenzilo são misturados em 100 mL de N,N-dimetilformamida e 64 mL de água com 9,75 g (150 mmole) de cianeto de potássio e agita-se durante a noite a temperatura ambiente. A mistura reaccional é lançada sobre água gelada. Depois de três extracções com éter metil-terc-butílico, os extractos orgânicos reunidos são lavados com solução salina, secos e o solvente é evaporado no evaporador rotativo. O residuo é cromatografado em silica gel (eluente acetato de etilo/hexano). Obtêm-se 18,9 g (96,4%) do composto desejado. RMN de ΧΗ (300 MHz, CDC13) : δ = 3,85 (2H), 7,23 (1H) , 7,48 (1H), 7,55 (1H), 7,62 (1H). 2-(2-Bromofenil)-2-metil-propanonitrilo 18,9 g (96,41 mmole) de (2-bromofenil)-acetonitrilo e 31,41 g (221,74 mmole) de iodeto de metilo são dissolvidos em 150 mL de N,N-dimetilformamida. A 0 °C são adicionados em porções, 8,87 g (221,74 mmole) de hidreto de sódio (como suspensão a 60% em óleo) e a mistura é agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura reaccional é lançada sobre água gelada e processada da forma habitual. Uma vez que o composto isolado (20,9 g) contém, de acordo com a cromatografia, a par do composto desejado 2-(2-bromofenil)-propanonitrilo, a quantidade 130 total é mais uma vez convertida com a mesma quantidade de reagentes. Esta reacção também só origina material que ainda contém apenas composto mono-metilo. Depois de mais uma alquilação com 15 g de iodeto de metilo e 4,45 g de hidreto de sódio em 150 mL de Ν,Ν-dimetilformamida são isolados 18,57 g do composto desejado. RMN de XH (300 MHz, CDC13) : δ = 1,91 (6H), 7,20 (1H) , 7,35 (1H) , 7,49 (1H) , 7,68 (1H) . 2-(2-Bromofenil)-2-metil-propanal 18,57 g (82,21 mmole) de 2-(2-bromofenil)-2-metil-propanonitrilo são reduzidos em 325 mL de tolueno com 102,72 mL de uma solução a 1,2 M de DIBAH em tolueno, nomeadamente como descrito no exemplo 3. Depois do processamento são isolados 18,17 g (97,34%) do aldeido desejado, que é utilizado bruto no passo seguinte. RMN de (300 MHz, CDC13) : δ = 1,51 (6H) , 7,20 (1H) , 7,33-7,45 (2H), 7,61 (1H), 9,8 (1H) . (E/Z)-4 - (2-Bromofenil)-4-metilpent-2-enoato de etilo 18,17 g (80,02 mmole) de 2-(2-bromofenil)-2-metil-propanal são submetidos à reacção de Horner-Wittig de forma análoga ao descrito no exemplo 3. Depois do processamento ai descrito seguida de cromatografia em silica gel (eluente acetato de etilo/hexano) são isolados 22,3 g (81,67%) do produto desejado. 131 Ácido (E/Z )-4-(2-bromofenil)-4-metilpent-2-enóico 22,3 g (65,349 mmole) de (E/Z)-4-(2-bromofenil)-4-metilpent-2-enoato de etilo são saponifiçados como descrito no exemplo 3 com 650 mL de solução de hidróxido de sódio (1 N em etanol/água 2:1). Isolam-se depois do processamento 14,32 g (69,9%) do ácido desejado. Ácido 4- (2-bromofenil)-4-metil-2-oxo-pentanóico 14,32 g (45,72 mmole) de ácido (E/Z)-4-(2-bromofenil)-4-metilpent-2-enóico são convertidos com auxílio de ácido sulfúrico em ácido acético glacial, como descrito no exemplo 3, no ácido ceto-carboxílico desejado. Isolam-se 13 g (99,6%). RMN de (300 MHz, CDC13) : δ = 1,60 (6H), 3,91 (2H), 7,09 (1H), 7,30 (1H) , 7,49 (1H), 7,57 (1H) . 4- (2-Bromofenil)-4-metil-2-oxo-pentanoato de etilo 13 g (45,59 mmole) de ácido 4-(2-bromofenil)-4-metil-2-oxo-pentanóico são convertidos com etanol e ácido sulfúrico concentrado no éster. Depois de efectuada a conversão e processamento (ver exemplo 3), são obtidos depois de cromatografia em sílica gel, 13,01 g (91,1%) do composto desejado. RMN de 2H (300 MHz, CDC13) : δ = 1,30 (3H) , 1,60 (6H) , 3,72 (2H) , 4,17 (2H) , 7,05 (1H) , 7,27 (1H), 7,47 (1H), 7,57 (1H) . 132 4-(2-Bromofenil)-4-metil-2-(trifluorometil)-pentan-1,2-diol 13 g (41,5 mmole) de 4-(2-bromofenil)-4-metil-2-oxo-pentanoato de etilo são convertidos com o reagente de Rupperts como descrito no exemplo 3. Isolam-se depois de processamento e cromatografia em sílica gel (eluente acetato de etilo/hexano) 16,15 g (85,6%) do composto desejado. A uma solução de 6,1 g (35,45 mmole) do álcool trifluorometílico agora mesmo descrito, em 148 mL de tolueno são adicionados gota a gota a -10 °C, 73,6 mL (88,39 mmole) de uma solução de DIBAH (1,2 M em tolueno) (35 minutos). Depois de trinta minutos de agitação a uma temperatura entre -10 °C e -5 °C, são adicionados cuidadosamente, gota a gota, a -10 °C, 24,2 mL de isopropanol e em seguida água. Depois de forte agitação durante duas horas à temperatura ambiente, o precipitado resultante é filtrado por sucção através de um filtro G4, lavado com acetato de etilo e o filtrado é evaporado à secura no evaporador rotativo. O resíduo (mistura de regioisómeros de ambos os éteres silílicos; 14,5 g = 95,4% = 35, 08 mmole) é convertido como descrito no exemplo 3 com fluoreto de tetrabutilamónio tri-hidratado em tetra-hidrofurano à temperatura ambiente. Depois do processamento habitual e cromatografia, são isolados 5,26 g do composto desejado. RMN de (300 MHz, CDC13) : δ = 1,62 (3H) , 1,70 (3H), 2,19 (1H), 2,90-3,01 (2H), 3,27-3,89 (1H), 3,59 (1H), 7,09 (1H), 7,30 (1H), 7,53 (1H) , 7,60 (1H) . 133 4- (2-Bromofenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentanal 2 g (5,86 mmole) de 4-(2-bromofenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentan-l-ol são oxidados com complexo de SO3-piridina, como descrito no exemplo 1. Isolam-se 1,72 g (86,8 mmole) do aldeído desejado. RMN de 2H (300 MHz, CDC13) : δ = 1,60 (6H), 2,29 (1H), 3,65 (1H), 3,78 (1H), 7,09 (1H) , 7,25 (1H) , 7,34 (1H) , 7,58 (1H) , 9,20 (1H) . 4-{[4-(2-Bromofenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentiliden]amino}}isoquinolin-1 (2H)-ona 200 mg (0,589 mmole) de 4-(2-bromofenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentanal são agitados com 94,3 mg (0,589 mmole) de 5-aminoisoquinolin-l (2H)-ona (Exemplo 2) em 0,86 mL de ácido acético glacial durante cinco dias à temperatura ambiente. Depois do processamento habitual e cromatografia em sílica gel (eluente acetato de etilo/hexano) são isolados 170,8 mg (60,2%) do composto desejado. RMN de (300 MHz, CDCI3) : δ = 1,59 (3H) , 1,70 (3H), 2,29 (1H) , 3,86 (1H), 4,89 (1H) , 6,58 (1H) , 6, 70-6, 90 (3H) , 7,15-7,37 (3H), 7,48 (1H), 7,59 (1H), 8,30 (1H), 11,00 (1H). 5-{[5-Bromo-2-hidroxi-4,4-dimetil-2- (trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l-il]amino}-isoquinolin-1 (2H)-ona 50 mg (0,104 mmole) de 4-{[4-(2-bromofenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentiliden]amino}}isoquinolin-1(2H)-ona 134 são misturados com um mililitro de uma solução a 1 M de BBr3 em diclorometano e agita-se três quartos de hora à temperatura ambiente. Depois do processamento habitual (ver exemplo 2) são obtidos depois de cromatografia em silica gel (eluente metanol/diclorometano) 49,2 mg (98,4%) do composto desejado. RMN de ΧΗ (300 MHz, DMSO-d6) : δ = 1,67 (3H) , 1,79 (3H) , 2,09 (1H), 2,21 (1H), 5,48 (1H) , 6,02 (1H) , 6,26 (1H) , 6,81 (1H) , 7,00-7,30 (5H), 7,49-7,62 (2H), 11,25 (1H).
Utilizando os aldeidos e aminas de partida correspondentes descritos nos exemplos acima são preparados os seguintes compostos cíclicos através das iminas.
Exemplo 20 5-Bromo-l-[(lH-indazol-4-il)amino]-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-ol O produto é obtido depois de ciclização, como descrito no exemplo 19. RMN de XH (300 MHz, CD3OD) : δ = 1,73 (3H) , 1,88 (3H) , 2,10-2,30 (2H), 5,30 (1H), 6,39 (1H) , 6,85 (1H) , 7,01 (1H) , 7,24 (1H) , 7,48 (1H), 7,58 (1H), 8,13 (1H). 135
Exemplo 21 5-Bromo-4,4-dimetil-l-propilamino-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-ol 0 produto é obtido depois de ciclização, como descrito no exemplo 19. RMN de 2H (300 MHz, CD3OD) : δ = 0, 90-1,02 (3H) , 1,48-1, 60 (2H) , 1,63 (3H), 1,70 (3H), 1,91 (1H), 2,15 (1H), 2,65-2,78 (1H), 2,91-3,05 (1H), 7,12 (1H) , 7,45 (1H), 7,56 (1H) .
Exemplo 22 5-Bromo-l-[(3-hidroxipropil)amino]-4,4-dimetil-2- (trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-ol O produto é obtido depois de ciclização, como descrito no exemplo 19. RMN de (300 MHz, CD3OD) : δ = 1,63 (3H) , 1,71 (3H) , 1,94 (1H) , 1,99-2,11 (2H), 2,17 (1H), 2,84-2,98 (1H), 3,09-3,20 (1H), 3,55 (2H), 7,13 (1H), 7,49 (1H), 7,59 (1H) .
Exemplo 23 5-{[8-Fluoro-2,5-di-hidroxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3, 4-tetra-hidronaftalen-l-il]amino}-isoquinolin-1(2H)-ona O produto é obtido depois de ciclização, como descrito no exemplo 19. MS (ES+, ACN/H2O+0,01% TFA): 437 (100%) 136
Exemplo 24 4-{[7-Cloro-2,5-di-hidroxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3, 4-tetra-hidronaftalen-l-il]amino}-6-fluoro-2,3-di-hidroisoindol-l-ona 0 produto é obtido depois de ciclização, como descrito no exemplo 19. RMN de (300 MHz, CD3OD) δ = 1,58 (3H), 1,65 (3H) , 2,01-2,10 (2H), 4,20-4,45 (2H) , 5,10 (1H) , 6, 70-6,89 (4H) .
Exemplo 25 5-{[6-Fluoro-2-hidroxi-5-metoxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l-il]amino}-isoquinolin-1(2H)-ona O produto é obtido depois de ciclização, como descrito no exemplo 19. RMN de ΧΗ (300 MHz, CD3OD) : δ = 1,53 (3H) , 1,58 (3H) , 2,14 (2H) , 3,99 (3H), 5,15 (1H), 6,84 (1H) , 6,95 (1H), 7,00-7,10 (2H), 7,18 (1H), 7,39 (1H), 7,69 (1H) . O produto obtido é separado nos seus enantiómeros (Chiralpak AD 20 μ; eluente hexano/etanol/DEA) e estes utilizados depois na cisão dos éteres (de forma análoga ao exemplo 3): 137 5-{[6-Fluoro-2,5-di-hidroxi-4, 4-dimetil-2-(trifluorometil)- 1,2,3, 4-tetra-hidronaftalen-l-il]amino}-isoquinolin-1(2H)-ona (cís, enantiómero A) RMN de (300 MHz, CD3OD) : δ = 1,62 (3H) , 1,72 (3H) , 2,04-2,21 (2H), 5,13 (1H), 6,75-6,92 (3H), 7,05 (1H), 7,18 (1H), 7,39 (1H) , 7,69 (1H) . 5-{[6-Fluoro-2,5-di-hidroxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)- 1,2,3, 4-tetra-hidronaftalen-l-il]amino}-isoquinolin-1(2H)-ona (cis, enantiómero B) RMN de XH (300 MHz, CD3OD) : δ = 1,62 (3H) , 1,72 (3H) , 2,04-2,21 (2H), 5,13 (1H), 6, 75-6, 92 (3H) , 7,05 (1H) , 7,18 (1H) , 7,39 (1H) , 7,69 (1H) .
Exemplo 26 4-{[6-Fluoro-2,5-di-hidroxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)- 1,2,3, 4-tetra-hidronaftalen-l-il]amino}-2,3-di-hidroisoindol-1-ona O produto é obtido depois de ciclização e separação do éter, como descrito no exemplo 3. RMN de (300 MHz, CD3OD) : δ = 1,60 (3H) , 1,69 (3H) , 1,99-2,20 (2H), 4,23-4,45 (2H), 5,13 (1H), 6,80-7,03 (3H), 7,18 (1H), 7,39 (1H) . 138
Exemplo 27 6-Cloro-l- [ (lH-indazol-4-il)amino]-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2,5-diol 3-Cloro-2-metoxibenzilcianido A 31,6 g (201,7 mmole) de 3-cloro-2-metoxitolueno em 500 mL de CC14 são adicionados 39,4 g (221,3 mmole) de NBS e 100 mg de peróxido de benzoilo. Aquece-se durante 16 horas a refluxo, deixa-se arrefecer e filtra-se. O filtrado é libertado do solvente e dissolve-se em 214 mL de Ν,Ν-dimetilformamida e 142 mL de água. Adicionam-se a 0 °C 20,9 g (322,1 mmole) de cianeto de potássio e agita-se 16 horas. A mistura reaccional é diluída com água e extraida várias vazes com éter metil-terc-butílico. Lava-se a fase orgânica várias vezes com solução saturada de cloreto de sódio e seca-se sobre sulfato de sódio. O solvente é removido em vácuo e depois de purificação cromatográfica em silica gel (hexano/acetato de etilo 20%) obtém-se 29,7 g de produto. RMN de ΧΗ (CDC13) : δ = 3,76 (s, 2H) , 3,95 (s, 3H) , 7,08 (t, 1H) , 7,31 (d, 1H), 7,37 (d, 1H). 4- (3-Cloro-2-metoxi-fenil)-4-metil-2- (trifluorometil)-pentan-1,2-diol 29,7 g (163,7 mmole) de 4-cloro-2-metoxibenzilcianido e 46,5 g (327,4 mmole) de iodeto de metilo em 260 mL de DMF são misturados a 0 °C, em porções, com 13,2 g (327, 4 mmole) de hidreto de sódio (60% em óleo). Agita-se durante a noite e depois mistura-se com água e acetato de etilo. As fases são 139 separadas e a fase aquosa é extraída várias vezes com acetato de etilo. Lava-se com água e solução saturada de cloreto de sódio, seca-se com sulfato de sódio e concentra-se em vácuo. Depois de cromatografia em sílica gel (hexano/acetato de etilo 95:5) obtém-se 32,4 g de 2-(4-cloro-2-metoxifenil)-2-metilpropionitrilo como óleo incolor. 7 g (33,4 mmole) do nitrilo são misturados lentamente em tolueno a -78 °C com 41,6 mL (50,1 mmole) de solução de hidreto de di-isobutilalumínio (20% em tolueno) e depois de 3 horas a -78 °C foram adicionados, gota a gota, 5,55 mL de isopropanol. Deixa-se aquecer até -5 °C e adicionam-se 380 mL de uma solução a 10% de ácido tartárico. Depois de diluir com éter agita-se fortemente, a fase orgânica é separada e a fase aquosa é extraída várias vezes com éter. Lava-se com solução salina, seca-se com sulfato de sódio e concentra-se em vácuo. Depois de cromatografia em sílica gel (hexano/acetato de etilo 95:5) obtém-se 7,1 g de 2-(4-clorometoxi-fenil)-2-metilpropanal como óleo incolor. Uma solução de 8,95 g (33,4 mmole) de 2-dietilfosfono-2-etoxiacetato de etilo em 30 mL de tetra-hidrofurano é misturada sob arrefecimento de gelo durante 20 minutos com 19 mL (38 mmole) de uma solução a 2 M de di-isopropilamida de lítio em tetra-hidrofurano-heptano-tolueno e agita-se 15 minutos a 0 °C. Durante 30 minutos é adicionada uma solução de 7,1 g (33,4 mmole) de 2-(3-cloro-2-metoxifenil)-2-metilpropanal em 27 mL tetra-hidrofurano a 0 °C. Depois de 20 horas à temperatura ambiente, adiciona-se água e extrai-se várias vezes com éter e acetato de etilo. Lava-se com solução saturada de cloreto de amónio, seca-se (Na2S04) e concentra-se. O produto bruto é purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (hexano/acetato de etilo 10%) e obtém-se 8,5 g de 4-(3-cloro-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-etoxi-2-en-valerato de etilo. O produto intermediário é saponificado com 80 mL de solução a 3 M de 140 hidróxido de sódio/160 mL de etanol. Obtém-se 5,3 g de ácido, que são agitados durante 16 horas com 80 mL de solução a 2 N de ácido sulfúrico a 90 °C. Depois de arrefecer, ajusta-se a meio básico com carbonato de potássio, lava-se com éter e acidifica-se com ácido clorídrico. Depois de extracção com acetato de etilo, lavagem com solução saturada de cloreto de sódio e remoção do solvente, são obtidos 4,0 g de ácido 4-(3-cloro-2-metoxifenil)-4-metil-2-oxo-valérico. 6,6 g (24,3 mmole) de ácido 4-(3-cloro-2-metoxi-fenil)-4-metil-2-oxo-valérico e 2,74 mL (51,4 mmole) de ácido sulfúrico (96%) são aquecidos a refluxo em 150 mL de etanol durante 5 horas. A mistura é concentrada em vácuo e o resíduo retomado em solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio. Extrai-se várias vezes com acetato de etilo, lava-se com solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio, seca-se (sulfato de sódio) e concentra-se em vácuo. Depois de purificação cromatográfica em (hexano/acetato de etilo 10%) obtém-se 5,9 g de 4-(3-cloro-2-metoxi-fenil)-4-metil-2-oxo-valerato de etilo. Este éster e 3,4 g (23,8 mmole) de (trifluorometil)-trimetilsilano em 34 mL de THF são misturados com 4 9 mg de fluoreto de tributilamónio a 0 °C. Agita-se 16 horas à temperatura ambiente e em seguida a mistura reaccional é adicionada a água. Extrai-se várias vezes com acetato de etilo, lava-se com solução saturada de cloreto de sódio, seca-se com sulfato de sódio e concentra-se em vácuo. Obtém-se 2,96 g de 4-(3-cloro-2-metoxi-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-valerato de etilo como óleo amarelo. Este óleo é misturado em 24 mL de éter dietílico a 0 °C com 510 mg de hidreto de alumínio-lítio e agitado ainda 4 horas à temperatura ambiente. São adicionados cuidadosamente á mistura a 0 °C, 20 mL de solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio e agita-se fortemente a seguir 1 hora. Extrai-se várias vezes com éter metil terc- butílico, lava-se com água e solução saturada de cloreto de 141 sódio, seca-se com sulfato de sódio e concentra-se em vácuo. 0 produto bruto é misturado em 33 mL de THF com 1,83 (5, 79 mmole) de fluoreto de tetrabutilamónio tri-hidratado e agita-se 16 horas. Lança-se sobre água gelada, extrai-se várias vezes com éter metil terc-butílico, lava-se com solução saturada de cloreto de sódio, seca-se com sulfato de sódio e concentra-se em vácuo. Depois de purificação cromatográfica em silica gel (hexano/acetato de etilo 25%) obtém-se 1,81 g de 4-(3-cloro-2-metoxi-fenil)-4-metil-2-trifluorometil-pentan-l,2-diol. RMN de ΧΗ (300 MHz, CDC13) , δ = 1,47 (s, 3H) , 1,56 (s, 3H), 2,21 (d, 1H), 2,54 (d, 1H), 2,91 (s, 1H) , 3,31 (dd, 1H) , 3,42 (d, 1H), 4,01 (s, 3H), 7,00 (t, 1H), 7,20-7,35 (m, 2H) 4-(3-Cloro-2-metoxi-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2- (trifluorometil)-pentanal A 1,2 g (3,7 mmole) de diol em 24 mL de diclorometano e 6,4 mL de DMSO adiciona-se 1,87 g (18,5 mmole) de trietilamina e em porções durante 10 minutos, 1,17 g (7,4 mmole) de complexo de piridina-SC>3. Agita-se durante 5 horas e adicionam-se 30 mL de solução saturada de cloreto de amónio. A mistura é agitada mais 15 minutos, as fases separadas e extrai-se com éter metil terc-butílico. Lava-se com água e seca-se sobre sulfato de sódio. O solvente é removido em vácuo e depois de purificação cromatográfica em silica gel (hexano/acetato de etilo, 0-50%) obtém-se 0,98 g de produto. RMN de ΧΗ (CDC13) : δ = 1,44 (s, 3H) , 1,50 (s, 3H) , 2,29 (d, 2H) , 3,28 (d, 1H), 3,55 (s, 1H), 4,01 (s, 3H) 6,95 (t, 1H), 7,07 (dd, 1H) , 7,30 (dd, 1H), 8,90 (s, 1H) . 142 1,1,l-Trifluoro-4-(3-cloro-2-metoxifenil)-2-[(lH-índazol-4-il)iminometil]-4-metilpentan-2-ol 125 mg (0,385 mmole) de 4-(3-cloro-2-metoxi-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentanal em 0,7 mL de ácido acético glacial são misturados com 51,3 mg (0,385 mmole) de 4-aminoindazole e agitados durante a noite à temperatura ambiente. Depois da concentração até à secura, cromatografa-se no "Flashmaster". Isolam-se 11,9 mg (74,1%) do composto desejado. 6-Cloro-l-[ (lH-indazol-4-il)amino]-5-metoxi-4, 4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-ol 116,9 mg (0,285 mmole) da imina são dissolvidos em 2,6 mL de diclorometano e misturados a -25 °C com 1,13 mL de uma solução a 1 M de tetracloreto de titânio em diclorometano. Depois de agitação posterior durante seis horas entre -20 °C e +10 °C mistura-se com solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio e extrai-se com acetato de etilo. As fases orgânicas são evaporadas à secura no evaporador rotativo depois da secagem com sulfato de sódio. A cromatografia no "Flashmaster" do resíduo origina 91,9 mg (78,6%) do composto cíclico desejado (em conjunto com o composto desclorado). 6-Cloro-1 -[ (lH-indazol-4-il)amino]-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2,5-diol 69,9 mg (0,159 mmole) de 6-cloro-l-[(lH-indazol-4-il)amino]-5-metoxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4- 143 tetra-hidronaftalen-2-ol são misturados com 1,45 mL de uma solução um molar de BBr3 em diclorometano e agitadas durante cinco horas à temperatura ambiente. Depois do processamento habitual, cromatografa-se o residuo no "Flashmaster". Isolam-se 28,1 mg (41,5%) do composto desejado. P.f.: 112-120 °C.
Exemplo 28 cis-7-Cloro-l-[(2-metilquinazolin-5-il)amino]-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-ol 4-(4-Clorofenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil- pentanal 2- (4-Clorofenil)-2-metilpropanal 10 g de 4-clorobenzilcianido e 14,3 mL de iodeto de metilo em 140 mL de DMF são misturados em porções a 0 °C com hidreto de sódio (60% em óleo) . Agita-se durante a noite e mistura-se depois com água e acetato de etilo. As fases são separadas e a fase aquosa é extraída com acetato de etilo. Extrai-se abundantemente com água, lava-se com solução salina, seca-se com sulfato de sódio e concentra-se em vácuo. Depois de cromatografia em sílica gel (hexano/acetato de etilo 95:5) obtém-se 11,73 g de 2-(4-clorofenil)-2-metilpropionitrilo como óleo incolor. Este em tolueno é misturado lentamente a -78 °C com 55,4 mL de solução de hidreto de di-isobutilalumínio (20% em tolueno) e depois de 4 horas a -78 °C adicionaram, gota a gota, 50 mL de acetato de etilo. Agita-se durante a noite sob aquecimento à temperatura ambiente e adiciona-se água. Depois de filtração através de diatomite, são separadas as fases e a fase 144 aquosa é extraída com acetato de etilo. Lava-se com água e solução salina, seca-se com sulfato de sódio e concentra-se em vácuo. Depois de cromatografia em sílica gel (hexano/acetato de etilo 95:5) obtém-se 10,2 g de 2-(4-clorofenil)-2-metilpropanal como óleo incolor. RMN de ΧΗ (300 MHz, CDC13) , δ = 1,46 (s, 6H) , 7,20 (d, 1H) , 7,29-7,43 (m, 3H), 9,48 (s, 1H) Ácido 4-(4-clorofenil)-4-metil-2-oxo-valérico
Uma solução de 15,04 g de 2-dietilfosfono-2-etoxiacetato de etilo em 50 mL de tetra-hidrofurano é misturada sob arrefecimento de gelo durante 20 minutos com 30 mL de uma solução a 2 M de di-isopropilamida de lítio em tetra-hidrofurano-heptano-tolueno e agita-se 15 minutos a 0 °C. Durante 30 minutos a 0 °C é adicionada gota a gota uma solução de 10,2 g de 2-(4-clorofenil)-2-metilpropanal em 50 mL de tetra-hidrofurano. Depois de 20 horas à temperatura ambiente adiciona-se 2 N de ácido sulfúrico, extrai-se com acetato de etilo, seca-se (Na2S04) e concentra-se. O produto bruto é saponificado com 200 mL de solução a 2 M de hidróxido de sódio/400 mL de etanol. Obtém-se 13,8 g de ácido, que são aquecidos a refluxo sob forte agitação durante 3 horas com 300 mL de 2 N de ácido sulfúrico e 100 mL de ácido acético glacial. Depois de extracção com acetato de etilo e lavagem com água são obtidos 10,9 g de ácido 4-(4-clorofenil)-4-metil-2-oxo-valérico como óleo encarnado. RMN de (300 MHz, CDC13) , δ = 1,47 (s, 6H) , 3,28 (s, 2H), 7,28 (m, 4H), 7,73 (s largo, 1H) 145 4-(4-Clorofenil)-4-metil-2-(trífluorometil)-pentan-1,2-diol
Em analogia à síntese de 4-(3-cloro-2-metoxi-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentanal (exemplo 27) obtêm-se, através de esterificação de 10,9 g de ácido 4 — (4 — clorofenil)-4-metil-2-oxo-valérico em etanol/ácido sulfúrico, conversão do produto com (trífluorometil)trimetilsilano e fluoreto de tetrabutilamónio e redução do hidroxi-éster formado com hidreto de alumínio-lítio, 4,22 g de 4-(4-clorofenil)-4-metil-2-(trífluorometil)pentan-1,2-diol como óleo incolor. RMN de ΧΗ (CDC13), δ (ppm) = 1,39 (s, 3H), 1,49 (s, 3H), 2,07 (d, 1H) , 2,19 (d, 1H), 2,83 (s largo, 1H) , 3,27 (d, 1H) , 3,41 (d, 1H) , 7,26-7,38 (m, 4H). 4- (4-Clorofenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trífluorometil)-pentanal A 2 g (6,7 mmole) de diol em 50 mL de diclorometano e 22 mL de DMSO adiciona-se 6,8 mL (33,3 mmole) de trietilamina e em porções, adiciona-se durante 20 minutos, 1,5 g de complexo de piridina-S03. Agita-se durante 5 horas e 40 mL de solução saturada de cloreto de amónio. A mistura é agitada mais 15 minutos, as fases são separadas e extrai-se com diclorometano. Lava-se com água e seca-se sobre sulfato de sódio. O solvente é removido em vácuo, e obtém-se, depois de cromatografia em sílica gel (hexano/acetato de etilo 0-30%) 1,27 g de produto. RMN de 1H (300 MHz, CDC13) : δ = 1,34 (s, 3H) , 1,44 (s, 3H) , 2,34 (d, 2H) , 2,66 (d, 1H), 3,64 (s, 1H), 7,23-7,31 (m, 4H), 8,90 (s, 1H). 146 7-Cloro-l-[(2-metilquinazolin-5-il)amino]-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3, 4-tetra-hídronaftalen-2-ol
Partindo do aldeído acima descrito, sintetiza-se o composto desejado através da imina como descrito no exemplo 83. RMN de ΧΗ (300 MHz, CDC13) ; δ = 1,45 (s, 3H), 1,63 (s, 3H) , 2,19 (d, 1H), 2,31 (d, 1H), 2,87 (s, 3H), 5,05 (d, 1H), 5,98 (d, 1H), 6,78 (d, 1H), 7,28 -7,37 (m, 4H) , 7,76 (t, 1H) , 9,36 (s, 1H) .
Exemplo 29 5,8-Difluoro-1-[(2-metilquinazolin-5-il)amino]-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-ol 4-(2,5-Difluorofenil)-4-metil-2-trifluorometil-pentan-l,2-diol 5,4 g (15,5 mmole) de 4-(2,5-difluorofenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilvalerato de etilo (documento WO 02/10143) são dissolvidos a 0 °C em éter dietílico e misturados durante 20 minutos com 1,76 g (46,5 mmole) de hidreto de alumínio-lítio. Deixa-se agitar à temperatura ambiente durante 4 horas, adiciona-se cuidadosamente solução saturada de NaHC03, até não ser mais observado desenvolvimento de gás. A mistura é diluída com acetato de etilo e agitada ainda 15 minutos, e depois o precipitado formado é filtrado. Concentra-se e cromatografa-se em sílica gel com hexano/acetato de etilo (50%). Obtém-se 2,45 g de 2,5-difluorofenil)-4-metil-2-trifluorometil-pentan-l,2-diol como óleo ligeiramente amarelo que cristaliza. 147 4-(2,5-Difluorofenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentanal 800 mg (2,8 mmole) de 4-(2,5-difluorofenil)-4-metil-2-trifluorometil-pentan-1,2-diol são previamente colocados em 20 mL de diclorometano e adiciona-se a 0 °C, 9,5 mL de DMSO e 1,95 mL de trietilamina. A solução é lentamente misturada com 1,34 g (8,4 mmole) de complexo de S03-piridina e agita-se 2 horas a 0 °C. A mistura é partilhada entre solução saturada de cloreto de amónio e MTBE, as fases são separadas e a fase aquosa extraída com MTBE. As fases orgânicas reunidas são lavadas com água e solução saturada de cloreto de sódio e secas com Na2S04. Concentra-se e cromatografa-se em sílica gel com hexano/acetato de etilo (30%). Obtém-se 710 mg do produto desejado. RMN de ΧΗ (300 MHz, CDC13) : δ = 1,41 (s, 3H), 1,48 (s, 3H), 2,39 (d, 2H), 3,02 (d, 1H), 3,61 (s, 1H), 6,84-7,18 (m, 3H), 9,23 (s, 1H) . 5, 8-Difluoro-l-[(2-metilquinazolin-5-il)amino]-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3, 4-tetra-hidronaftalen-2-ol É sintetizado o composto desejado através da imina (diastereómero A). RMN de 1H (300 MHz, CDC13) : δ = 1,51 (s, 3H), 1,68 (s, 3H), 2,11 (d, J=15Hz, 1H) , 2,23 (d, J=15Hz, 1H) , 2,84 (s, 3H) , 4,23 (s, largo, 1H) , 4,84 (d, J=8Hz, 1H) , 5,32 (d, J=8Hz, 1H), 6,80-6,90 (m, 1H), 6,95-7,02 (m, 1H), 7,05 (d, J=8Hz, 1H), 7,39 (d, J=8Hz, 1H), 7,77 (dd, J=8Hz/8Hz, 1H) , 9,19 (s, 1H) . 148
Exemplo 30 5-{[4,4-Dimetil-6-fluoro-2-hidroxi-5-metoxi-2-trifluorometil-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l-il]aminoj-quinolin-2(1H)-ona 5-Aminoquinolin-2 (1H) -ona: 4,5 g de 5-nitroquinolin-2(1H)-ona (Chem. Pharm. Buli. (1981), 29, páginas 651-56) são hidrogenados em 200 mL de acetato de etilo e 500 mL de metanol na presença de 450 mg de paládio sobre carvão activado como catalisador, sob pressão normal com hidrogénio, até conversão completa. O catalisador é removido através de filtração por diatomite e a solução reaccional é concentrada em vácuo. Obtém-se 3,8 g do composto em titulo como sólido amarelo. RMN de 1H (DMSO): δ = 5,85 (s largo, 2H), 6,27 (d, 1H), 6,33 (d, 1H) , 6,43 (d, 1H), 7,10 (t, 1H) , 8,07 (d, 1H) , 11,39 (s largo, 1H) 5-{[4, 4-Dimetil-6-fluoro-2-hidroxi-5-metoxi-2-trifluorometil-1,2, 3, 4-tetra-hidronaftalen-l-il]amino}-quinolin-2 (1H) -ona:
De forma análoga ao exemplo 3, partindo-se de 500 mg de 4-(3-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentanal e 260 mg de 5-aminoquinolin-2(1H)-ona prepara-se a imina correspondente. Obtém-se através da reacção de 80 mg da imina com 0,5 mL de tetracloreto de titânio (1 M em diclorometano) 20 mg do composto em titulo. 149
Exemplos 31 e 32
5-{ [4,4-Dimetil-2-hidroxi-5-metoxi-2-trifluorometil-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l-il]amino}-quinolin-2(1H)-ona, diastereómero B
5-{[2,5-Di-hidroxi-4,4-dimetil-2-trifluorometil-l,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l-il]amino}-quinolin-2(1H)-ona, diastereómero A 4-(2-Metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2- (trífluorometíl)-pentanal 19,3 g de 4-(2-metoxifenil)-4-metil-2-oxo-pentanoato de etilo (documento WO 00/32584) em 630 mL de éter dietílico são misturados em porções a 0 °C com 3,3 g de hidreto de alumínio-lítio. Depois agitação durante 10 horas, adiciona-se sobre solução saturada de bicarbonato e filtra-se através de diatomite. As fases são separadas e a fase aquosa é extraída com acetato de etilo. A fase orgânica é lavada com água e solução salina, seca (Na2SC>4) e evaporada. Depois de cromatografia em sílica gel (hexano/acetato de etilo 0 -> 10%) obtém-se 16,3 g de diol como óleo amarelo. 2,0 g do diol, 5,2 mL de trietilamina e 5,12 g de complexo de trióxido de enxofre-piridina em 24 mL de DMSO são agitados 48 horas à temperatura ambiente. Adiciona-se sobre 0,5 N de ácido clorídrico e extrai-se com acetato de etilo. A fase orgânica é lavada com água e solução salina, seca (Na2S04) e concentrada em vácuo. Depois de cromatografia em sílica gel (hexano/acetato de etilo 0 -> 3%) obtém-se 1,44 g de 4- (2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trífluorometíl)pentanal como óleo amarelo. 150 RMN de (300 MHz, CDC13) , δ = 1,40 (s, 3H) , 1,47 (s, 3H) , 2,2 (d, 1H), 3,46 (d, 1H) , 3,60 (s, 1H) , 3,88 (s, 3H) , 6,83 - 6,94 (m, 2H), 7,13 (dd, 1H), 7,24 (dt, 1H), 8,94 (s, 1H) 5-{[4,4-Dimetil-2-hidroxi-5-metoxi-2-trifluorometil-1,2,3, 4-tetra-hidronaftalen-l-il]amino}-quinolin-2(1H)-ona, diastereómero B e 5-{[2,5-di-hidroxi-4,4-dimetil-2- trifluorometil-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l-il]amino}-quinolin-2(lH)-ona, diastereómero A: De forma análoga ao exemplo 2, partindo-se de 1,0 g de 4-(2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentanal e 553 mg de 5-aminoquinolin-2(1H)-ona é preparada a imina correspondente. Obtém-se através de reacção de 50 mg da imina com 0,22 mL de BBr3 (1 N em diclorometano), 21 mg de 5— { [4,4 — dimetil-2-hidroxi-5-metoxi-2-trifluorometil-l,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l-il]amino}-quinolin-2(1H)-ona como fracção 1 e 5 mg de 5-{[2,5-di-hidroxi-4,4-dimetil-2-trifluorometil-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l-il]amino]-quinolin-2(1H)-ona como fracção 2.
Fracção 1: RMN de 2H (300 MHz, CD3OD): δ = 1,50 (s, 3H), 1,63 (s, 3H) , 2,04 (d, 1H), 2,12 (d, 1H) , 3,83 (s, 3H) , 5,17 (s, 1H) , 6,48 (d, 1H) , 6,60 (d, 1H), 6,67 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,92 (d,
1H), 7,10 (t, 1H), 7,35 (t, 1H), 8,20 (d, 1H) P.f. = 269-270 °C
Fracção 2: RMN de 2H (300 MHz, CD3OD) : δ = 1,39 (s, 3H), 1,52 (s, 3H) , 2,05 (d, 1H), 2,23 (d, 1H) , 5,28 (s, 1H) , 6,38 (d, 1H) , 6,58 (d, 1H) , 6,68 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,11 (t, 1H), 7,38 (t, 1H), 8,14 (d, 1H) 151
Exemplos 33 e 34 (-)-5-{ [4,4-Dimetil-2-hidroxi-5-metoxi-2-trifluorometil- 1,2,3, 4-tetra-hidronaftalen-l-il]amino}-quinolin-2(1H)-ona (+)-5-{[4,4-Dimetil-2-hidroxi-5-metoxi-2-trifluorometil- 1,2,3, 4-tetra-hidronaftalen-l-il]amino}-quinolin-2(1H)-ona
Separação de (+/-)-5-{[4,4-dimetil-2-hidroxi-5-metoxi-2-trifluorometil-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l-il] amino}-quinolin-2(1H)-ona: A mistura de enantiómeros é separada através de cromatografia em material de suporte quiral (CHIRALPAK AD®, firma DAICEL) com hexano/etanol (90 : 10, vvv). Obtém-se assim o Enantiómero (-) : MS (ESI): M++l = 433, [a]D -70,1° ° (c = 1,0, CHC13) e o Enantiómero ( + ) : MS (ESI): M++l = 433, [a]D +78,5° 0 (c = 1,0, CHCI3)
Exemplo 35
( + )-5-{ [2,5-Di-hidroxi-4,4-dimetil-2-trifluorometil-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l-il]amino}-quinolin-2(1H)-ona, diastereómero B
De forma análoga ao exemplo 3 obtém-se através de reacção de 50 mg de (+)-5-{[4,4-dimetil-2-hidroxi-5-metoxi-2-trifluorometil- 1,2,3, 4-tetra-hidronaftalen-l-il]amino]-quinolin-2(1H)-ona e 0,22 mL de BBr3 (1 M em diclorometano) , 5 mg do composto em titulo. 152 RMN de ΧΗ (300 MHz, CD3OD): δ = 1,56 (s, 3H), 1,68 (s, 3H), 2,06 (d, 1H), 2,15 (d, 1H) , 5,15 (s, 1H) , 6,51 (d; 1H) , 6,62 (d, 1H) , 6,68 (d, 1H), 6,70 (d, 1H), 6,81 (d, 1H), 6,95 (t, 1H), 7,37 (t, 1H), 8,23 (d, 1H)
Exemplo 36
(-) -5-{[2, 5-Di-hidroxi-4,4-dimetil-2-trifluorometil-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l-il]aminol-quinolin-2(1H)-ona, diastereómero B
De forma análoga ao exemplo 3 obtém-se através de reacção de 70 mg de (-)-5-{[4,4-dimetil-2-hidroxi-5-metoxi-2-trifluorometil-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l-il]amino}-quinolin-2(1H)-ona e 0,32 mL de BBr3 (1 M em diclorometano) , 32 mg do composto em titulo. RMN de ΧΗ (300 MHz, CD3OD): δ = 1,57 (s, 3H), 1,68 (s, 3H) , 2,05 (d, 1H), 2,14 (d, 1H) , 5,15 (s, 1H) , 6,51 (d, 1H) , 6,62 (d, 1H) , 6,67 (d, 1H) , 6,68 (d, 1H) , 6,81 (d, 1H), 6,95 (t, 1H), 7,37 (t, 1H), 8,22 (d, 1H)
Exemplo 37 5-{ [7-Cloro-2,5-di-hidroxi-4, 4-dimetil-2-trifluorometil-1,2,3, 4-tetra-hidronaftalen-l-il]amino}-quinolin-2 (1H)-ona
De forma análoga ao exemplo 2, partindo-se de 1,0 g de 4-(4-cloro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentanal e 492 mg de 5-aminoquinolin-2(1H)-ona prepara-se a imina correspondente. Obtém-se através de reacção de 300 mg da 153 imina com 3,2 mL de BBr3 (1 N em diclorometano) , 20 mg do composto em título. RMN de XH (300 MHz, DMSO) : δ = 1,46 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 1,95 (d, 1H), 2,05 (d, 1H) , 5,28 (d, 1H), 6,08 (s, 1H), 6,20 (d, 1H) , 6,40 (d, 1H), 6, 50-6, 66 (m, 3H) , 6,77 (s, 1H) , 7,24 (t, 1H) , 7,35 (t, 1H), 8,19 (d, 1H), 10,04 (s largo, 1H), 11,57 (s largo, 1H)
Exemplo 38 5-{[2,5-Di-hidroxi-4,4-dimetil-6-fluoro-2-trifluorometil-1,2,3, 4-tetra-hidronaftalen-l-il]amino}-quinolin-2(1H)-ona
De forma análoga ao exemplo 2, partindo-se de 1,0 g de 4-(3-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil) pentanal (exemplo 3) e 520 mg de 5-aminoquinolin-2(1H)-ona prepara-se a imina correspondente. Obtém-se através de reacção de 300 mg da imina com 3,3 mL de BBr3 (1 N em diclorometano), 255 mg do composto em título. RMN de 1H (300 MHz, CD3OD) : δ = 1,58 (s, 3H), 1,70 (s, 3H) , (d, 1H), 2,15 (d, 1H), 5,13 (s, 1H) , 6,51 (d, 1H) , 6,60 (d, 6,68 (d, 1H), 6,74-6,95 (m, 2H) , 7, 36 (t, 1H), 8,22 (d, 1H) 154
Exemplos 39 e 40 ( -) - 5-{[2,5-Di-hidroxi-4,4-dimetil-6-fluoro-2-trifluorometil-1,2, 3, 4-tetra-hidronaftalen-l-il]aminoj-quinolin-2(1H)-ona e (+)-5-{[2,5-Di-hidroxi-4,4-dimetil-6-fluoro-2-trifluorometil-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l-il]amino}-quinolin-2(1H)-ona
Separação de (+/-)-5-{[2,5-di-hidroxi-4,4-dimetil-6- fluoro-2-trifluorometil-l,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l-il] amino}-quinolin-2(1H)-ona: A mistura de enantiómeros é separada através de cromatografia em material de suporte quiral (CHIRALPAK AD®, firma DAICEL) com hexano/etanol (90 : 10, vvv). Obtém-se assim o Enantiómero (-): MS (EI): M+ = 436, [a]D -23,6° 0(c = 1,0, CHC13) e o
Enantiómero ( + ) : MS (EI): M+ = 436, [oí]d +25,0° 0 (c = 1,0, CHCI3)
Exemplo 41
5-{[4, 4-Dimeti1-5-metoxi-7-metil-2-trifluorometil-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l-il]amino}-quinolin-2(1H)-ona, diastereómero A 4-(2-Metoxi-4-metilfenil)-4-metil-2-oxopentanoato de etilo:
De forma análoga ao exemplo 7 prepara-se 2-metoxi-4-metilbenzoato de metilo a partir de 30 g de ácido 2,4-cresotinico e 58,6 mL de iodeto de metilo com 124,3 g de 155 carbonato de potássio em 64 3 mL de DMF. 0 éster é convertido através de reacção com 141 mL de cloreto de metilmagnésio (3 M em THF) em 475 mL de THF a 1-(2-metoxi-4-metilfenil)-1-metiletanol. 5 g do produto obtido são convertidos com 6,4 g de 2-(trimetilsililoxi)-acrilato de etilo em 102 mL de diclorometano a -70 °C com 2,3 mL de tetracloreto de estanho a 4,84 g do composto em título. RMN de 2H (300 MHz, CDC13) : δ = 1,44 (s, 6H) , 2,31 (s, 3H), 3,38 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 6,66 (s, 1H), 6,72 (d, 1H), 7,12 (d, 1H) 4-(2-Metoxi-4-metilfenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentanal:
De forma análoga ao exemplo 7 são convertidos 4,84 g de 4-(2-metoxi-4-metilfenil)-4-metil-2-oxopentanoato de etilo com 7 mL de trifluorometiltrimetilsilano e 3 mL de solução de fluoreto de tetrabutilamónio (1 M em THF) em 56 mL de THF a 4,14 g de 4-(2-metoxi-4-metilfenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentanoato de etilo. 0 produto é reduzido com 856 mg de hidreto de alumínio-lítio em 170 mL de éter dietílico a 3,58 g de 4— (2— metoxi-4-metilfenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentanol. A oxidação do diol decorre de forma análoga ao exemplo 7, sob condições de Swern, com 1,1 mL de cloreto de oxalilo, 2,1 mL de DMSO e 8,0 mL de trietilamina a 3,01 g do composto em título. RMN de 2H (300 MHz, CDC13) : δ = 1,38 (s, 3H) , 1,43 (s, 3H) , 2,18 (d, 1H), 3,45 (d, 1H) , 3,87 (s, 3H) , 6,67 (s, 1H) , 6,70 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 8,92 (s, 1H) 156 5-{[4,4-Dimetil-5-metoxi-7-meti 1-2-trifluorometil-1,2,3, 4-tetra-hidronaftalen-l-il]amino}-quinolin-2 (1H)-ona:
De forma análoga ao exemplo 2, partindo-se de 280 mg de 4— (2— metoxi-4-metilfenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil) pentanal e 156 mg de 5-aminoquinolin-2(1H)-ona é preparada a imina correspondente. Esta é agitada à temperatura ambiente com 93 mg de cloreto de alumínio durante 2,5 horas. A mistura é adicionada sobre solução saturada de bicarbonato e extraída com acetato de etilo. A fase orgânica é lavada com água e solução salina, seca (Na2S04) e concentrada em vácuo. Depois de cromatografia em sílica gel (diclorometano/2 -propanol 0 -> 5%) obtém-se 24 mg do composto em título. RMN de ΧΗ (300 MHz, CD3OD) : δ = 1,50 (s, 3H) , 1,62 (s, 3H) , 2,04 (d, 1H), 2,13 (d, 1H), 2,20 (s, 3H), 3, 85 (s, 3H), 5,13 (s, 1H) , 6,51 (d, 1H) , 6,62 (d, 1H), 6,70 (d, 1H) , 6,75 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 7,39 (t, 1H), 8,23 (d, 1H)
Exemplo 42 5-{[4, 4-Dimetil-7-fluoro-2-hidroxi-5-metoxi-2-trifluorometil-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l-il]amino}-quinolin-2(1H)-ona 4-(4-Fluoro~2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentanal: 16,8 g de 4-(4—fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-oxo- pentanoato de etilo (documento WO 00/32584) em 600 mL de éter dietílico são misturados em porções a 0 °C com 2,7 g de hidreto de alumínio-lítio. Depois de agitação durante 10 horas, 157 adiciona-se sobre solução saturada de bicarbonato e filtra-se através de diatomite. As fases são separadas e a fase aquosa é extraída com acetato de etilo. A fase orgânica é lavada com água e solução salina, seca (Na2S04) e evaporado. Depois de cromatografia em sílica gel (hexano/acetato de etilo 0 -> 10%) obtém-se 6,7 g de diol e 2,65 g do composto em título. A preparação do composto em título a partir do diol obtido decorre através de reacção de 3,0 g do diol, 6,6 mL de trietilamina e 6,5 g de complexo de trióxido de enxofre-piridina em 34 mL de DMSO à temperatura ambiente num período de reacção de 48 horas. Adiciona-se a 0,5 N de ácido clorídrico e extrai-se com acetato de etilo. A fase orgânica é lavada com água e solução salina, seca (Na2S04) e concentrada em vácuo. Depois de cromatografia em sílica gel (hexano/acetato de etilo 0 -> 15%) obtém-se 2,7 g do composto em título como óleo amarelo. RMN de (300 MHz, CDC13) , δ = 1,38 (s, 3H) , 1,46 (s, 3H), 2,19 (d, 1H), 3,37 (d, 1H), 3,58 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 6,55-6,64 (m, 2H), 7,06 (dd, 1H), 8,97 (s, 1H) 5-{[4,4-Dimetil-7-fluoro-2-hidroxi-5-metoxi-2-trifluorometil-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l-il]aminoj-quinolin-2(1H)-ona:
De forma análoga ao exemplo 41, partindo-se de 500 mg de 4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil) pentanal e 260 mg de 5-aminoquinolin-2(1H)-ona prepara-se a imina correspondente. Obtém-se através de reacção de 220 mg da imina com 197 mg de cloreto de alumínio, 10 mg do composto em título. 158 RMN de 2H (CD3OD) : δ = 1,51 (s, 3H) , 1,63 (s, 3H) , 2,07 (d, 1H) , 2,14 (d, 1H), 5,15 (s, 1H) , 6,53 (d, 1H) , 6,58-6, 77 (m, 4H) , 7,40 (t, 1H), 8,23 (d, 1H)
Exemplo 43 (+)-5-{[2,5-Di-hidroxi-4,4-dimetil-2-trifluorometil-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l-il]amino}-quinolin-2(1H)-ona
De forma análoga ao exemplo 3, obtém-se através de reacção de 50 mg de ( + )-5-{[4, 4-dimetil-2-hidroxi-5-metoxi-2-trifluorometil-1,2,3, 4-tetra-hidronaftalen-l-il]amino}-quinolin-2(1H)-ona e 0,22 mL de BBr3 (1 M em diclorometano) , 5 mg do composto em titulo. RMN de (300 MHz, CD3OD) : δ = 1,57 (s, 3H) , 1,69 (s, 3H), 2,06 (d, 1H), 2,15 (d, 1H) , 5,16 (s, 1H) , 6,51 (d, 1H) , 6,62 (d, 1H) , 6,69 (d, 1H) , 6,71 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,95 (t, 1H), 7,37 (t, 1H), 8,23 (d, 1H)
Exemplo 44 4-{[2-Hidroxi-4,4-dimetil-5-metoxi-2-trifluorometil-1,2,3, 4-tetra-hidronaftalen-l-il]amino}-ftalido
De forma análoga ao exemplo 10, partindo-se de 600 mg de 4-(2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil) pentanal e 308 mg de 4-amino-ftalido (Buli. Soc. Sei. Bretagne 26, 1951, caderno suplementar 5, página 7, 96) prepara-se a imina correspondente. Como no exemplo 2 são convertidos 650 mg 159 da imina através de reacção com 7,7 mL de BBr3 (1 M em diclorometano), e obtém-se 165 mg do composto em título. RMN de ΧΗ (300 MHz , DMSO-de) : δ = 1,30 (s, 3H) , 1,46 (s, 3H) , 1, 93 (d, 1H), 2,18 (d, 1H), 3,57 (s, 3H) , 5,10 (d, 1H), 5,20 (d, 1H) , 5,32 (d, 1H), 5,55 (d, 1H) , 5,81 (s, 1H) , 6,80 (d, 1H) , 7,03 (d, 1H), 7,04 (d, 1H), 7,20 (d, 1H) , 7,27 (t, 1H), 7,37 (t, 1H)
Exemplo 45 7-Cloro-l-[(lH-indazol-4-il)amino]-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2, 5-diol
De forma análoga ao exemplo 2, partindo-se de 410 mg de 4-(4-cloro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil) pentanal e 168 mg de 4-aminoindazole prepara-se a imina correspondente. Obtém-se através de reacção de 200 mg da imina com 6,7 mL de BBr3 (1 N em diclorometano), 98 mg do composto em título. RMN de ΧΗ (300 MHz, DMSO-de) : δ = 1,48 (s, 3H), 1,59 (s, 3H), 1, 97 (d, 1H), 2,07 (d, 1H), 5,27 (d, 1H) , 5,95 (s, 1H), 6,21 (d, 1H) , 6,31 (d, 1H), 6,72 (s, 1H) , 6,74 (d, 1H), 6,76 (s, 1H) , 7,08 (t, 1H), 8,13 (s, 1H), 9,94 (s, 1H), 12,83 (s, 1H) 160
Exemplos 46 e 47 (-)-7-Cloro-l-[(lH-indazol-4-il)amino]-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2,5-diol (+)-7-Cloro-l-[(lH-indazol-4-il)aminol-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2,5-diol
Separação de (+/-)-7-cloro-l-[(lH-indazol-4-il)amino]-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2,5-diol A mistura de enantiómeros é separada através de cromatografia em material de suporte quiral (CHIRALPAK AD®, firma DAICEL)
Com hexano/2-propanol (98: 2, vvv). Obtém-se assim o Enantiómero (-) : MS (EI): M+ = 425/427, [a]D -3,0° 0 (c = 1,0, CHC13) e o Enantiómero ( + ) : MS (EI): M+ = 425/427, [a]D +5,0° ° (c =1,0, CHC13)
Exemplos 48 e 49 7-Fluoro-l-[(lH-indazol-4-il)aminol-4,4-dimetil-5-metoxi-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-ol 7-Fluoro-l-[(lH-indazol-4-il)aminol-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2,5-diol
De forma análoga ao exemplo 2, partindo-se de 1,8 g de 4-(4-cloro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentanal e 780 mg de 4-aminoindazole prepara-se a imina correspondente. Obtém-se através de reacção de 300 mg da imina com 10,6 mL de BBr3 (1 N em diclorometano) , 13 mg de 7-fluoro-l-[ (lH-indazol-4-il)amino]-4,4-dimetil-5-metoxi- 161 2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-ol como fracção 1 e 30 mg de 7-fluoro-l-[(lH-indazol-4-il)amino]-4,4-dimetil- 2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2,5-diol como fracção 2.
Fracção 1: RMN de 1H (300 MHz, CDC1 3) : δ = 1, 48 (s, 3H) , 1, 62 (s, 3H) , 2, 05 (d, 1H) , 2,16 (d, 1H) , 3, 85 (s, 3H) , 4,62 (d. , 1H), 5, 07 (d , 1H), 6, 43 (d, 1H), 6,55 (dd f 1H) , 6, 71 (dd, 1H) , 6,92 (d, 1H) , 7, 27 (t, 1H), 8, 01 (s > t 1H) Fracção 2: RMN de 1H (300 MHz, CDC1 3) : δ = 1, 54 (s, 3H) , 1, 65 (s, 3H) , 2, 07 (d, 1H) , 2,17 (d, 1H) , 4, 62 (d, 1H) , 5, 07 (d. , 1H) , 6, 37 -6, 47 (m, 2H) , 6, 72 (dd, 1H) , 6, 94 (d, 1H) , 7,28 (t , 1H) , 8,02 (s, 1H)
Exemplo 50 e 51 (-)-7-Fluoro-l-[(lH-indazol-4-il)amino]-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2,5-diol ( + )- 7-Fluoro-l-[(lH-indazol-4-il)amino]-4, 4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2,5-diol
Separação de (+/-)-7-fluoro-l-[(lH-indazol-4-il)amino]-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2,5-diol: A mistura de enantiómeros é separada através de cromatografia em material de suporte quiral (CHIRALPAK AD®, firma DAICEL) com hexano/2-propanol (98 : 2, vvv) . Obtém-se assim o Enantiómero (-) : MS (EI): M+ = 409, [a]D -4,0,5° 0 (c = 0,2, CHC13) e o Enantiómero ( + ) : MS (EI) : M+ = 409 162
Exemplos 52 e 53
5-Fluoro-l-[ (lH-indazol-4-il)amino]-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2,5-diol, diastereómero A 5-Fluoro-l-[(lH-indazol-4-il)amino]-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2, 5-diol, diastereómero B 4-(2-Fluoro~4-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentanal 4,12 g de 4-(2 — fluoro-4-metoxifenil)-4-metil-2-oxo-pentanoato de etilo em 140 mL de éter dietílico são misturados em porções a 0 °C com 666 mg de hidreto de aluminio-litio. Depois de 10 horas de agitação, adiciona-se à solução saturada de bicarbonato e filtra-se através de diatomite. As fases são separadas e a fase aquosa é extraída com acetato de etilo. A fase orgânica é lavada com água e solução salina, seca (Na2S04) e evaporada. Depois de cromatografia em sílica gel (hexano/acetato de etilo 0 -> 10%) obtém-se 2,74 g de diol e 416 mg do composto em título. A preparação do composto em título a partir do diol obtido decorre através de reacção de 3,0 g do diol, 6,6 mL de trietilamina e 6,5 g de complexo de trióxido de enxofre-piridina em 34 mL de DMSO à temperatura ambiente num período reaccional de 48 horas. Adiciona-se a 0,5 N de ácido clorídrico e extrai-se com acetato de etilo. A fase orgânica é lavada com água e solução salina, seca (Na2S04) e concentrada em vácuo. Depois de cromatografia em sílica gel (hexano/acetato de etilo 0 -> 15%) obtém-se 1,73 g do composto em título como óleo amarelo. 163 RMN de (300 MHz, CDC13) , δ = 1,39 (s, 3H) , 1,46 (s, 3H), 2,26 (d, 1H), 3,09 (d, 1H), 3,63 (s, 1H) , 3,78 (s, 3H) , 6,52 - 6,65 (m, 2H), 7,03 (t, 1H), 9,04 (s, 1H) 5-Fluoro-l-[(lH-indazol-4-il)amino]-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2,5-diol, diastereómero A e 5-Fluoro-l-[(lH-indazol-4-il)amino]-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4 -tetra-hidronaftalen-2,5-diol, Diastereómero B:
De forma análoga ao exemplo 2 partindo-se de 1,7 g 4— (2— fluoro-4-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil) pentanal e 736 mg de 4-aminoindazole prepara-se a imina correspondente. Obtém-se através de reacção de 300 mg da imina com 10,6 mL de BBr3 (1 N em diclorometano), 12 mg de 5-fluoro-l-[(lH-indazol-4-il)amino]-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2,5-diol, diastereómero B como fracção 1 e 90 mg de 5-fluoro-l-[(lH-indazol-4-il)amino]-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2,5-diol, diastereómero A como fracção 2.
Fracção 1: RMN de XH (300 MHz, CDC13) : δ = 1,48 (s, 3H), 1,58 (s, 3H) , 2,06 (d, 1H), 2,23 (d, 1H) , 4,95 (d, 1H) , 5,11 (d, 1H) , 6,37 (d, 1H) , 6,48 (dd, 1H) , 6,64 (d, 1H) , 6,75 (s, 1H) , 7,25 (t, 1H), 7,48 (s, 1H)
Fracção 2: RMN de 2H (300 MHz, CDC13) : δ = 1,48 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 2,05 (d, 1H), 2,24 (d, 1H), 5,04 (d, 1H), 5,12 (d, 1H) , 6,37 (d, 1H), 6,48 (dd, 1H) , 6,58 (dd, 1H) , 6,78 (d, 1H) , 7,24 (t, 1H), 7,29 (s, 1H) 164
Exemplo 54
1-[(lH-indazol-4-il)amino]-4,4-dimetil-5-metoxi-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-ol, diastereómero A
De forma análoga ao exemplo 41 partindo-se de 850 mg de 4-(2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentanal e 390 mg DE 4-aminoindazole prepara-se a imina correspondente. Obtém-se através de reacção de 500 mg da imina com 495 mg de cloreto de aluminio, 138 mg do composto em titulo. RMN de (300 MHz, CDC13) , δ = 1,52 (s, 3H) , 1,66 (s, 3H), 2,05 (d, 1H), 2,16 (d, 1H), 3,85 (s, 3H), 4,57 (d, 1H) , 5,23 (d, 1H) , 6,48 (d, 1H) , 6,82 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,12 (t, 1H) , 7,29 (t, 1H), 7,97 (s, 1H)
Exemplo 55
1-[(lH-indazol-4-il)amino]-4,4-dimetil-5-metoxi-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-ol, Diastereómero B
De forma análoga ao exemplo 2 converte-se 300 mg da imina obtida no exemplo 54 com 11 mL de BBr3 (1 N em diclorometano) em 24 mg do composto em titulo. RMN de XH (300 MHz, CD3OD), δ = 1,42 (s, 3H), 1,55 (s, 3H), 2,08 (d, 1H) , 2,23 (d, 1H), 3,33 (s, 3H) , 5,33 (s, 1H) , 6,63 (d, 1H) , 6,72 (d, 1H), 6,88 (d, 1H), 7 ,06 (d, 1H), 7,20- 7,31 (m, 2H) , 8,17 (s, 1H) 165
Exemplo 56 1-[(lH-indazol-4-il)amino]-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3, 4-tetra-hidronaftalen-2,5-diol 100 mg do composto do exemplo 54 são convertidos de forma análoga ao exemplo 1 com 3,7 mL de BBr3 (1 N em diclorometano) EM 47 mg do composto em título. RMN de (300 MHz, CD3OD), δ = 1,40 (s, 3H) , 1,54 (s, 3H), 2,10 (d, 1H), 2,25 (d, 1H) , 5,36 (s, 1H) , 6,60 (d, 1H) , 6,94 (d, 1H) , 7,12 (t, 1H), 7,18-7,33 (m, 3H), 8,20 (s, 1H)
Exemplo 57 7-Cloro-l-[(lH-indazol-4-il)amino]-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-ol
De forma análoga ao exemplo 2, partindo-se de 350 mg de 4— (4 — clorofenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentanal e 158 mg de 4-aminoindazole prepara-se a imina correspondente. Obtém-se através de reacção de 50 mg da imina com 1,8 mL de BBr3 (1 N em diclorometano) 29 mg do composto em título. RMN de XH (300 MHz, CDC13) , δ = 1,41 (s, 3H) , 1,54 (s, 3H), 2,10 (d, 1H), 2,19 (d, 1H) , 4,63 (d, 1H), 5,14 (d, 1H), 6,43 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,23-7,37 (m, 4H) , 8,03 (s, 1H) 166
Exemplo 58 1-[(l-Metil-indazol-4-il)amino]-4,4-dimetil-5-metoxi-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-ol 4-Amino-l-metilindazole:
6,5 g de 4-nitroindazole (Chem. Ber. (1904), 37, 2583), 1,9 mL de iodeto de metilo e 14,4 g de carbonato de césio em 110 mL de DMF são agitados 2 horas a 0 °C e depois 12 horas à temperatura ambiente. Adiciona-se a água e extrai-se com acetato de etilo. A fase orgânica é lavada com água e solução salina, seca (Na2S04) e evaporada. O residuo é recristalizado de acetato de etilo/hexano. Obtém-se 2,49 g de l-metil-4-nitroindazole. Estes são hidrogenados com hidrogénio em 70 mL de THF com 420 mg paládio sobre carvão activado à pressão normal. A mistura é filtrada através de diatomite e completamente evaporada. Obtém-se 2,1 g do composto em titulo. RMN de (300 MHz, CD3OD), δ = 3,96 (s, 3H), 6,35 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 7,16 (d, 1H), 8,06 (s, 1H) 1-[(1-Metil-indazol-4-il)amino]-4,4-dimetil-5-metoxi-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-ol
De forma análoga ao exemplo 3, partindo-se de 296 mg de 4-(2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentanal e 150 mg de 4-amino-l-metilindazole prepara-se a imina correspondente. Obtém-se através de reacção de 100 mg da imina com 0,5 mL de tetracloreto de titânio, 100 mg do composto em titulo.
P.f.: 172-174 °C 167
Exemplos 59 e 60 7-Etil-l-[ (lH-indazol-4-il)aminol-4,4-dimetil-5-metoxi-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-ol 7-Etil-l-[ (lH-indazol-4-il)aminol-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-ol 2-Hidroxi-4- (4-iodo-2-metoxifenil)-4-metil-2- trifluorometilvalerato de metilo: 3 g de 4-(4-iodo-2-metoxifenil)-4-metil-2-oxovalerato de metilo (documento WO 98/54159) são adicionados numa solução de 1,3 mL de cloreto de tionilo em 12 mL de metanol a 0 °C e agitados durante 12 horas à temperatura ambiente. Adiciona-se a uma solução saturada de bicarbonato e extrai-se com acetato de etilo. A fase orgânica é lavada com solução de bicarbonato e solução salina, seca (Na2S04) e evaporada. Obtém-se 3,2 g de 4-(4-iodo-2-metoxifenil) -4-metil-2-oxovalerato de metilo como produto bruto. Este éster é misturado com 4,5 mL de trifluorometiltrimetilsilano em 70 mL de DMF e 1,63 g de carbonato de césio a 0 °C e agita-se durante 10 horas à temperatura ambiente. Adicionam-se 20 mg de fluoreto de tetrabutilamónio e agita-se mais 30 minutos à temperatura ambiente. A mistura é adicionada à água e extraída com acetato de etilo. A fase orgânica é lavada com água e solução salina, seca (Na2S04) e evaporada. Depois de cromatografia em sílica gel (hexano/acetato de etilo 0 -> 15%) obtém-se 1,47 g do composto em título como óleo amarelo. RMN de 2H (300 MHz, CDC13) , δ = 1,34 (s, 3H) , 1,42 (s, 3H), 2,30 (d, 1H), 2,97 (d, 1H), 3,36 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 6,88 (dd, 1H), 7,13 (dd, 1H), 7,23 (dd, 1H) 168 4-(4-Etil-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentanal 1 g de 2-hidroxi-4-(4-iodo-2-metoxifenil)-4-metil-2-trifluorometilvalerato de metilo, 860 mg de tributilvinil-estanho, 103 mg de complexo de paládio-dibenzilidenoacetona e 30 mg de trifenilfosfina em 17 mL de THF são aquecidos a refluxo sob atmosfera de árgon durante 57 horas. Filtra-se através de diatomite e evapora-se completamente. Depois de cromatografia em sílica gel (hexano/acetato de etilo 0 -> 2%) obtém-se 339 mg de 2-hidroxi-4-(2-metoxi-4-vinilfenil)-4-metil-2-trifluorometil-valerato de metilo. Este é agitado com 56 mg de hidreto de alumínio-lítio em 11 mL de éter dietílico à temperatura ambiente durante 10 horas. Adiciona-se a solução saturada de bicarbonato, filtra-se através de diatomite e extrai-se com acetato de etilo. A fase orgânica é lavada com solução de bicarbonato e solução salina, seca (Na2S04) e evaporada. Depois de cromatografia em sílica gel (hexano/acetato de etilo 0- > 10%) obtém-se 148 mg de 2-hidroxi-4-(2-metoxi-4-vinilfenil)-4-metil-2-trifluorometil-pentanol. Estes são hidrogenados com hidrogénio em 4,3 mL de acetato de etilo com 14 mg de paládio sobre carvão activado a pressão normal. A mistura é filtrada através de diatomite e completamente evaporada. Obtém-se 127 mg de 4-(4-etil-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentanol. O diol obtido é convertido com 0,29 mL de trietilamina e 280 mg de complexo de trióxido de enxofre-piridina em 1,3 mL de DMSO à temperatura ambiente durante um período reaccional de 10 horas. Adiciona-se à solução saturada de cloreto de amónio e extrai-se com acetato de etilo. A fase orgânica é lavada com água e solução salina, seca (Na2S04) e concentrada em vácuo. Depois de cromatografia em sílica gel (hexano/acetato de etilo 0 -> 3%) obtém-se 94 mg do composto em título como óleo incolor. 169 1HNMR (300 MHz, CDC13) , δ = 1,24 (t, 3H) , 1,38 (s, 3H) , 1,44 (s, 3H), 2,17 (d, 1H), 2,62 (q, 2H) , 3,46 (d, 1H) , 3,88 (s, 3H) , 6,68 (s, 1H), 6,72 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 8,91 (s, 1H) 7-Etil-1-[(lH-indazol-4-il)amino]-4,4-dimetil-5-metoxi-2-(trifluorometil)-1,2,3, 4-tetra-hidronaftalen-2-ol e 7-Etil-1-[(lH-indazol-4-il)amino]-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-ol:
De forma análoga ao exemplo 2, partindo-se de 90 mg de 4-(4-etil-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil) pentanal e 38 mg de 4-aminoindazole prepara-se a imina correspondente. Obtém-se através de reacção de 68 mg da imina com 0,39 mL de BBr3 (1 N em diclorometano), 16 mg de 7-etil-l-[(lH-indazol-4-il)amino]-4,4-dimetil-5-metoxi- 2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-ol como fracção 1 e 7 mg de 7-etil-l-[(lH-indazol-4-il)amino]-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-ol como fracção 2.
Fracção 1: RMN de 1H (300 MHz, CDCI3 ), δ = = 1, 24 (t, 3H) , 1, 42 (s, 3H) , 1, 51 (s, 3H), 2,03 (d, 1H) , 2,14 (d, 1H) , 2,63 (q , 2H), 3,18 (s , 3H), 3, 74 (bd, 1H), 5,33 (bd, 1H), 6,48 (s, 1H) , 6,70 (d, 1H) , 6,85 (s, 1H), 6, 98 (d , 1H), 7,32 (t, 2H) , 7,89 (s, 1H) Fracção 2: RMN de 1H (300 MHz, CDCI3 ), δ = = 1, 00 (t, 3H) , 1, 55 (S, 3H) , 1, 65 (s, 3H), 2,04 (d, 1H), 2,18 (d, 1H) , 2,36 (q , 2H), 3,18 (s , 3H), 4,65 (bd, 1H), 5,09 (bd, 1H), 6,47 (d, 1H) , 6,48 (s, 1H) , 6,76 (s, 1H), 6, 92 (d , 1H), 7,29 (t, 2H) , 8,00 (s, 1H) 170
Exemplo 61 1-[(l-Metil-indazol-4-il)amino]-4, 4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2,5-diol
De forma análoga ao exemplo 2, 163 mg da imina descrita no exemplo 58 são convertidos com 0, 97 mL de BBr3 (1 N em diclorometano) em 4 4 mg do composto em título. RMN de (300 MHz, CD3OD) , δ = 1,56 (s, 3H) , 1,68 (s, 3H), 2,05 (d, 1H), 2,14 (d, 1H) , 4,02 (s, 3H), 5,15 (s, 1H), 6,34 (d, 1H) , 6,67 (d, 1H), 6,78 (d, 1H) , 6, 82-6, 98 (m, 2H) , 7,25 (t, 2H) , 8,07 (s, 1H)
Exemplos 62 e 63 5-{[7-Fluoro-2-hidroxi-4,4-dimetil-5-metoxi-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l-il]amino}-isoquinolin-1(2H)-ona 5-{[7-Fluoro-2,5-di-hidroxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3, 4-tetra-hidronaftalen-l-il]amino}-isoquinolin-1(2H)-ona
De forma análoga ao exemplo 2, partindo-se de 385 mg de 4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil) pentanal e 200 mg de 5-aminoisoquinolin-l(2H)-ona prepara-se a imina correspondente. Obtém-se através de reacção de 300 mg da imina com 10,0 mL de BBr3 (1 N em diclorometano), 10 mg de 5—{[7— fluoro-2-hidroxi-4,4-dimetil-5-metoxi-2-(trifluorometil)-1,2,3, 4-tetra-hidronaftalen-l-il]amino}-isoquinolin-1(2H)-ona como fracção 1 e 100 mg de 5-{[7-fluoro-2,5-di-hidroxi-4,4- 171 dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l-il]-amino}-isoquinolin-l(2H)-ona como fracção 2.
Fracção 1: RMN de ΧΗ (300 MHz, DMSO-d6), δ = 1,32 (s, 3H), 1,47 (s, 3H), 1,95 (d, 1H), 2,24 (d, 1H), 3,44 (s, 3H), 5,01-5,14 (m, 2H), 5,85 (s, 1H), 6,70 (dd, 1H) , 6,78 (d, 1H) , 6,86 (dd, 1H) , 6,98 (dd, 1H), 7,22 (d, 1H) , 7,31 (t, 1H) , 7,52 (d, 1H) , 11,10 (bd, 1H)
Fracção 2: RMN de (300 MMHz, DMSO-dg) , δ = 1,47 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 1,97 (d, 1H), 2,08 (d, 1H), 5,30 (d, 1H), 5,94 (d, 1H) , 6,13 (s, 1H), 6,35 (dd, 1H) , 6,54 (dd, 1H) , 6,81 (d, 1H) , 7,03 (d, 1H) , 7, 17 (dd, 1H) , 7,25 (t, 1H) , 7,51 (d, 1H) , 9,98 (bs, 1H), 11,25 (bd, 1H)
Exemplos 64 e 65 (-)-5-{[7-Fluoro-2,5-di-hidroxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l-il]amino}-isoquinolin-1(2H)-ona (+)-5-{[7-Fluoro-2,5-di-hidroxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l-il]amino}- isoquinolin-1(2H)-ona
Separação de (+/-)-5-{[7-fluoro-2,5-di-hidroxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l-il] amino}-isoquinolin-l(2H)-ona: A mistura de enantiómeros é separada através de cromatografia em material de suporte quiral (CHIRALPAK AD®, firma DAICEL) com hexano/etanol (90:10, vvv). Obtém-se assim o Enantiómero (-) : MS (EI): M+ = 436, [a]D -62,5° 0 (c = 0,5, CHC13) e o
Enantiómero ( + ) : MS (EI): M+ = 436, [a]D +75,6° °(c = 0,8, CHC13) 172
Exemplo 66
5-{ [6-Fluoro-2-hidroxi-4,4-dimetil-5-metoxi-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l-il]amino}-2-metilftalazin-l-ona, diastereómero A 5-Amino-2-metil-ftalazin-l-ona: 3-Bromo-4-nitro-ftalido 5,37 g de 4-nitroftalido (Tetrahedron Lett . (2001), 42, páginas 1647 -50), 8,04 g de N-bromsuccinimida e 196 mg de peróxido de benzoilo são aquecidos a refluxo em 80 mL de trifluorobenzeno e sob acção da luz até conversão completa. Adiciona-se à água, extrai-se com diclorometano, lava-se várias vezes com água, seca-se e remove-se o solvente em vácuo. Obtém-se 7,24 g de 3-bromo-4-nitro-ftalido como sólido. RMN de XH (300 MHz, CDC13) , δ = 7,26 (s, 1H) , 7,88 (t, 1H), 8,3 (d, 1H), 8,56 (d, 1H) 5-Nitro-ftalazin-l-ona: 18,25 g de sulfato de hidrazina e 14,88 g de carbonato de sódio são agitados em 300 mL de DMF a 100 °C durante 1 hora. Depois são adicionados 7,24 g de 3-bromo-4-nitro-ftalido em 100 mL de DMF e agita-se mais 4 horas a 100 °C. Adiciona-se à água, extrai-se várias vezes com acetato de etilo e a fase orgânica é lavada com água e solução salina. Seca-se e 0 solvente é removido em vácuo. Depois de recristalização de acetato de etilo obtém-se 2,35 g de 5-nitroftalazin-l-ona como sólido. 173 RMN de (300 MHz, DMSO-dg) , δ = 8,05 (t, 1H) , 8,57-8,66 (m, 2H) , 8,73 (s, 1H), 13,13 (s largo, 1H) 2-Metil-5-nitro-ftalazin-l-ona 1,6 g de 5-nitro-ftalazin-l-ona e 2,31 g de carbonato de potássio são agitados durante 10 minutos à temperatura ambiente em 60 mL de DMF. Adicionam-se 1,1 mL de iodeto de metilo e agita-se durante a noite. Adiciona-se à água, extrai-se várias vezes com acetato de etilo e a fase orgânica é lavada com água e solução salina. Seca-se e o solvente é removido em vácuo. Obtém-se 1,57 g de 2-metil-5-nitro-ftalazin-l-ona como sólido amarelo. RMN de ΧΗ (300 MHz, DMSO-d6) , δ = 3,73 (s, 3H) , 8,05 (t, 1H) , 8,62 (d, 2H), 8,75 (s, 1H) 5-Amino-2-metil-ftalazin-l-ona 1,57 g de 2-metil-5-nitro-ftalazin-l-ona e 130 mg de paládio sobre carvão activado são suspendidos em 4 5 mL de acetato de etilo e hidrogenados com hidrogénio à pressão normal. Filtra-se através de diatomite e o solvente é removido em vácuo. Obtém-se 1,26 g de 5-amino-2-metil-ftalazin-l-ona como sólido amarelo. RMN de 2H (300 MHz, CDC13) δ = 3,81 (s, 3H), 7,0 (d, 1H), 7,5 (t, 1H), 7,8 (d, 1H), 8,16 (s, 1H) 5-{[6-Fluoro-2-hidroxi-4,4-dimetil-5-metoxi-2-(trifluorometil)-1,2,3, 4-tetra-hidronaftalen-l-il]amino}-2-metilftalazin-l-ona
De forma análoga ao exemplo 10, partindo-se de 200 mg de 4-(3-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)- 174 pentanal e 114 mg de 5-amino-2-metil-ftalazin-l-ona prepara-se a imina correspondente. Como no exemplo 3, são convertidos 50 mg da imina através de reacção com 0,23 mL de tetracloreto de titânio e obtém-se 12 mg do composto em titulo.
P.f.: 262-263 °C
Exemplo 67 5-{[6-Fluoro-2-hidroxi-4,4-dimetil-5-metoxi-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l-il]amino}-ftalazin-1(2H)-ona 5-Amino-ftalazin-l-ona: 980 mg de 5-nitro-ftalazin-l-ona (exemplo 66) e 100 mg de paládio sobre carvão activado são suspendidos em 50 mL de acetato de etilo e 1 mL de trietilamina e hidrogenados com hidrogénio à pressão normal. Filtra-se através de diatomite e o solvente é removido em vácuo. Obtém-se como produto bruto 830 g de 5-amino-ftalazin-l-ona como sólido. RMN de ΧΗ (300 MHz, DMSO-de), δ = 6,26 (s largo, 2H), 7,00 (d, 1H) , 7,32 (d, 1H) , 7,44 (t, 1H) , 8,48 (s, 1H) , 12,35 (s largo, 1H) 5-{[6-Fluoro-2-hidroxi-4,4-dimetil-5-metoxi-2-(trifluorometil)-1,2,3, 4-tetra-hidronaftalen-l-ilJamino}-ftalazin-1(2H)-ona:
De forma análoga ao exemplo 10, partindo-se de 200 mg de 4-(3-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil) 175 pentanal e 105 mg de 5-amino-ftalazin-l-ona prepara-se a imina correspondente. Como no exemplo 3, são convertidos 50 mg da imina através de reacção com 0,22 mL de tetracloreto de titânio e obtém-se 36 mg do composto em titulo. RMN de (300 MHz, CD3OD), δ = 1,53 (s, 3H) , 1,64 (s, 3H), 2,12 (s, 2H), 3,94 (d, 3H) , 5,24 (s, 1H) , 6,96 (dd, 1H) , 7,03 (dd, 1H), 7,24 (dd, 1H), 7,58-7,65 (m, 2H), 8,55 (s, 1H)
Exemplo 68 5-{ [7-Cloro-2,5-di-hidroxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l-il]amino}-2-metilftalazin-l-ona
De forma análoga ao exemplo 10, partindo-se de 200 mg de 4-(3-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentanal e 108 mg de 5-amino-2-metil-ftalazin-l-ona prepara-se a imina correspondente. Como no exemplo 2 são convertidos 225 mg da imina através de reacção com 2,3 mL de BBr3 (1 M em diclorometano) e obtém-se 12 mg do composto em título. RMN de 1H (300 MHz, CD3OD), δ = 1,55 (s, 3H), 1,66 (s, 3H), 2,08 (d, 1H), 2 ,14 (d, 1H), 5,22 (s, 1H) , 6,74 (s, 1H) , 6,78 (s, 1H), 7,18 -7,27 (m, 1H), 7,62-7,72 (m, 2H) , 8,57 (s, 1H) 176
Exemplo 69
5-{[6-Fluoro-2-hidroxi-4,4-dimetil-5-metoxi-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l-il]amino}-2-metilftalazin-l-ona, diastereómero B
De forma análoga ao exemplo 10 partindo-se de 200 mg de 4-(3-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentanal e 114 mg de 5-amino-2-metil-ftalazin-l-ona prepara-se a imina correspondente. Como no exemplo 2, convertem-se 112 mg da imina através de reacção com 0,36 mL de BBr3 (1 M em diclorometano) e obtém-se 38 mg do composto em título. RMN de 2H (300 MHz, CDC13) , δ = 1,53 (s, 3H), 1,64 (s, 3H), 2,11 (d, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,97 (d, 3H), 5,02 (d, 1H), 5,13 (d, 1H), 6,97 (d, 1H) , 7,00 (dd, 1H) , 7,08 (d, 1H) , 7,61 (t, 1H) , 7,83 (d, 1H), 8,15 (s, 1H)
Exemplo 70 5-{[6-Fluoro-2,5-di-hidroxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l-il]amino}-2-metilftalazin-l-ona 29 mg do composto do exemplo 69 são convertidos de forma análoga ao exemplo 1 com 0,13 mL de BBr3 (1 N em diclorometano) em 18 mg do composto em título. RMN de (300 MHz, CD3OD), δ = 1,60 (s, 3H) , 1,71 (s, 3H), 2,09 (d, 1H), 2,16 (d, 1H), 3,83 (s, 3H) , 5,23 (s, 1H) , 6,79 (dd, 1H) , 6,90 (dd, 1H), 7,22 (dd, 1H) , 7,59-7, 68 (m, 2H) , 8,56 (s, 1H) 177
Exemplo 71 5-{[6-Fluoro-2,5-di-hidroxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3, 4-tetra-hidronaftalen-l-il]amino}-ftalazin-1(2H)-ona 80 mg do composto do exemplo 67 são convertidos de forma análoga ao exemplo 1 com 0,35 mL de BBr3 (1 N em diclorometano) em 15 mg do composto em título. RMN de (300 MHz, CD3OD), δ = 1,60 (s, 3H), 1,71 (s, 3H), 2,14 (d, 2H) , 5,23 (s, 1H) , 6,80 (dd, 1H) , 6,90 (dd, 1H), 7,25 (dd, 1H), 7,58-7,68 (m, 2H), 8,56 (s, 1H)
Exemplos 72 e 73 5-{[2-Hidroxi-4,4-dimetil-5-metoxi-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l-il]amino}-ftalazin-1(2H)-ona 5-{[2,5-Di-hidroxi-4, 4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l-il]amino}-ftalazin-1(2H)-ona
De forma análoga ao exemplo 10, partindo-se de 500 mg de 4-(2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentanal e 277 mg de 5-amino-ftalazin-l-ona prepara-se a imina correspondente. Como no exemplo 2, obtém-se por conversão de 470 mg da imina com 5,4 mL de BBr3 (1 M em diclorometano), 32 mg de 5-{[2-hidroxi-4,4-dimetil-5-metoxi-2-(trifluorometil)-1,2,3, 4-tetra-hidronaftalen-l-il]amino}-ftalazin-1(2H)-ona como fracção 1 e 35 mg de 5-{[2,5-di-hidroxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l-il]amino}-ftalazin-1(2H)-ona como fracção 3. 178
Fracção 1 : RMN de (300 MHz , DMSO-dg) , δ = = 1,32 (s, 3H), 1,50 (s, 3H), 1,96 (d, 1H), 2,23 (d, 1H), 3,47 (s , 3H), 5,17 (d, 1H) , 5,93 (s, 1H) , 6,06 (d, 1H) , 6, 78 (d, 1H) , 7, 04 (d, 1H) , 7,27 (t, 1H) , 7,37 (d, 1H) , 7,44 (d, 1H), 7,62 (t, 1H) , 8,67 (s, 1H) , 12,39 (s, 1H) Fracção 3 : RMN de XH (300 : MHz, CD3OD) , δ = 1, 57 (s, 3H) , 1,69 (s, 3H) , 2,07 (d, 1H) , 2,15 (d, 1H), 5,24 (s, 1H) , 6,72 (d, 1H) , 6,81 (d, 1H) , 6,96 (t, 1H), 7,24 (dd, 1H) , 7,57- -7, 70 (m, 2H) , 8,57 (s, 1H)
Exemplos 74, 75 e 76 5-{[2-Hidroxi-4,4-dimetil-5-metoxi-2-(trifluorometil)-1,2,3, 4-tetra-hidronaftalen-l-il]amino}-2-metilftalazin-l-ona
5-{ [2,5-Di-hidroxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l-il]amino}-2-metilftalazin-l-ona, diastereómero A 5-{[2,5-Di-hidroxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2, 3,4-tetra-hidronaftalen-l-il]amino}-2-metilftalazin-l-ona,
diastereómero B
De forma análoga ao exemplo 10, partindo-se de 500 mg de 4_(2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentanal e 302 mg de 5-amino-2-metilftalazin-l-ona prepara-se a imina correspondente. Como no exemplo 2 obtém-se através de conversão de 570 mg da imina com 6,4 mL de BBr3 (1 M em diclorometano), 158 mg de 5-{[2-hidroxi-4,4-dimetil-5-metoxi-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l-il]amino}-2-metilftalazin-l-ona como fracção 1, 66 mg de 5-{ [2,5-di-hidroxi-4,4-dimetil-2- 179 (trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l-il]amino}-2-metilftalazin-l-ona, diastereómero A como fracção 4 e 77 mg de 5-{[2,5-di-hidroxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l-il] amino}-2-metilftalazin-l-ona, diastereómero A como fracção 5.
Fracção 1: RMN de 2H (300 MHz, CD3OD) , δ = : 1, 42 (s, 3H) , - 1, 58 (s, 3H), 2,08 (d, 1H) r 2,26 (d, 1H), 3, 47 (s, 3H) , 3,77 (s t 3H) , 5,33 (s, 1H) , 6,76 (d, 1H), 7,07 (d , 1H), 7,29 (t, 1H) t 7,52 (dd, 1H), 7,60' -7,71 (m, 2H), 8 ,51 (s, 1H) Fracção 4: RMN de (300 MHz, CD3OD) , δ = : 1, 42 (s, 3H) , , 1, 56 (s, 3H) , 2,09 (d, 1H) r 2,27 (d, 1H), 3, 78 (s, 3H) , 5, 33 (s f 1H) , 6, 62 (d, 1H) , 6, 95 (d, 1H) , 7,14 (t, 1H), 7, , 56 (dd, 1H) , 7,59- 7, 70 (m, 2H) , 8, ,54 ( s, 1H) Fracção 5: RMN de XH (300 MHz, CD3OD) , δ = : 1, 57 (s, 3H) , , 1, 68 (S, 3H) , 2,07 (d, 1H) f 2,14 (d, 1H), 3, 77 (s, 3H) , 5, 33 (s f 1H) , 6,71 (d, 1H) , 6, 80 (d, 1H) , 6,96 (t, 1H), 7, ,22 (dd, 1H) , 1 co LO 7, 69 (m, 2H), 8, ,56 ( s, 1H)
Exemplos 77 e 78 (-)-5-{[2-Hidroxi-4,4-dimetil-5-metoxi-2-(trifluorometil)-1,2,3, 4-tetra-hidronaftalen-l-il]amino}-2-metilftalazin-l-ona (+)-5-{[2-Hidroxi-4,4-dimetil-5-metoxi-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l-il]amino}-2-metilftalazin-l-ona
Separação de (+/-)-5-{[2-hidroxi-4,4-dimetil-5-metoxi-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l-il]amino}-2-metilftalazin-l-ona: A mistura de enantiómeros é separada através de cromatografia em material de suporte quiral (CHIRALPAK AD®, firma 180 DAICEL) com hexano/etanol (90:10, vvv). Obtém-se assim o Enantiómero (-): MS (EI): M+ = 447, [a]D -48,0° 0(c = 0,7, CHC13) e o Enantiómero ( + ) : MS (EI): M+ = 447, [a] d +45,6° 0 (c = 0,8, CHC13)
Exemplos e 79 e 80
(-)-5-{[2,5-Di-hidroxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l-il]amino}-2-metilftalazin-l-ona, diastereómero A
(+)-5-{[2,5-Di-hidroxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l-il]amino}-2-metilftalazin-l-ona, diastereómero A
Separação de (+/-)-5-{[2,5-di-hidroxi-4,4-dimetil-2- (trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l-il]amino}-2-metilftalazin-l-ona, diastereómero A: A mistura de enantiómeros é separada através de cromatografia em material de suporte quiral (CHIRALPAK AD®, Firma DAICEL) com hexano/etanol (85:15, wv) . Obtém-se assim o Enantiómero (-) : MS (EI): M+ = 433, [a]D -25,3° (c = 1,0, CHC13) e o Enantiómero ( + ) : MS (EI) : M+ = 433 181
Exemplos 81 e 82
(-)-5-{[2,5-Di-hidroxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil) -1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l-il]amino}-2-metilftalazin-l-ona, diastereómero A
(+)-5-{[2,5-Di-hidroxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l-il]amino}-2-metilftalazin-l-ona, diastereómero A
Separação de (+/-)-5-{[2,5-di-hidroxi-4,4-dimetil-2- (trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l-il]aminol-2-metilftalazin-l-ona, diastereómero B: A mistura de enantiómeros é separada através de cromatografia em material de suporte quiral (CHIRALPAK AD®, firma DAICEL) com hexano/etanol (90:10, vvv). Obtém-se assim o Enantiómero (-): MS (EI): M+ = 433, [a]D -10,1° 0(c = 0,8, CHC13) e o Enantiómero (+): MS (EI): M+ = 433, [oí] d +5,8° °(c = 0,9, CHCI3)
Exemplo 83 cis-1-[(2-Metilquinazolin-5-il)aminol-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-ol (Markus Berger) 5-Amino-2-metilquinazolina 12,7 g (62 mmole) de 2-metil-5-nitro-3H-quinazolin-4-ona (M.T. Bogert, V.J. Chambers J. Org Chem. 1905, 649-658) e 37,5 g de pentacloreto de fósforo são aquecidos a refluxo em 75 mL de cloreto de fosforilo durante 20 horas. Depois do arrefecimento 182 lança-se sobre solução saturada de NaHCCh e extrai-se com acetato de etilo. A fase orgânica é seca e o solvente removido. Obtém-se 14 g de 4-cloro-2-metil-5-nitroquinazolina, dos quais 4,5 g (20,2 mmole) são dissolvidos em 225 mL de acetato de etilo e 22,5 mL de trietilamina. Adiciona-se 2 g de paládio sobre carvão activado e agita-se sob arrefecimento em gelo durante 4 horas sob uma atmosfera de hidrogénio à pressão normal. A solução é libertada do catalisador por meio de filtração através de celite, lavando-se então a seguir com 200 mL de etanol e evapora-se. Depois de cromatografia em sílica gel com acetato de etilo-etanol (0-10%) são obtidos 530 mg do produto. RMN de (300 MHz, CDC13) ; δ = 2,87 (s, 3H) , 4,52 (largo, 2H) , 6,77 (d, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,65 (t, 1H), 9,40 (s, 1H). (rac)-1,1,1,-Trifluoro-4-fenil-2-[ (E/Z)- (2-metil-quinazol-5-il)iminometil]-4-metil-pentan-2-ol A 140 mg (0,54 mmole) de 2-hidroxi-4-metil-4-fenil-2-(trifluorometil)-pentanal e 100 mg (0,63 mmole) de 5-amino-2-metilquinazolina em 15 mL de tolueno são adicionados 0,3 mL de tetraetilato de titânio e a mistura é aquecida durante 2 horas a 100 °C. Depois do arrefecimento, lança-se sobre água e agita-se fortemente. A suspensão é filtrada através de celite, lavando-se a seguir abundantemente com acetato de etilo. As fases do filtrados são separadas e extrai-se mais uma vez com acetato de etilo. Seca-se sobre sulfato de sódio e remove-se o solvente em vácuo. Depois da purificação cromatográfica em sílica gel (hexano/acetato de etilo 0-60%) obtém-se 123 mg de (rac)-1,1,1, -trifluoro-4-fenil-2-[(E/Z)-(2-metil-quinazol-5-il)iminometil]-4-metil-pentan-2-ol. 183 cis-1-[(2-Metilquinazolin-5-il)amino]-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3, 4-tetra-hidronaftalen-2-ol 82 mg (0,20 mmole) de imina são retomados em 7 mL de diclorometano e arrefecidos a -70 °C. Adicionam-se, gota a gota, durante 10 minutos 0,8 mL (0,8 mmole) de uma solução a 1 M de tetracloreto de titânio em diclorometano e agita-se mais 6 horas a -65 °C. Lança-se a solução sobre uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio e agita-se fortemente durante 5 minutos. Extrai-se com diclorometano, lava-se com solução saturada de cloreto de sódio e seca-se sobre sulfato de sódio. Depois de concntração e cromatografia em sílica gel (hexano/ acetato de etilo 0 - 65%) obtém-se 46 mg do produto desejado. RMN de ΧΗ (300 MHz , CDC13) ; δ = 1,46 (s, 3H) , 1,63 (s, 3H), 2,19 (d, 1H), 2,29 (d, 1H), 2,87 ( s, 3H), 5,14 (d, 1H) , 5,97 (d, 1H) , 1—1 co (d, 1H), 7,15 (t, 1H), 7, 36—7, f 43 (m, 2H) , 7,42 (d, 1H) , 7,75 (t, 1H), 9,42 (s, 1H) .
Exemplo 84 trans-5-Metoxi-l-[(2-metilguinazolin-5-il)amino]-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-ol O composto foi preparado de forma análoga ao exemplo 83. RMN de ΧΗ (300 MHz, CDC13) ; δ = 1,43 (S, 3H), 1,54 (s, 3H) , 2,07 (d, 1H), 2,18 (d, 1H), 2,84 (s, 3H), 3,21 (s, 3H), 4,31 (d, 1H), 5,38 (d, 1H), 6,63 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,18 (d, 1H) , 7,31 (t, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,81 (t, 1H) , 9,13 (s, 1H). 184
Exemplo 85 cis-6-Cloro-5-metoxi-l-[(2-metilquinazolin-5-il)amino]-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-ol 0 composto foi preparado de forma análoga ao exemplo 83. (s, 3H), 2,14 5,05 (d, 1H), 1H), 7,30 (d, (s, 3H), 1,74 3,97 (s, 3H), 1H), 7,19 (d, RMN de XH (300 MHz, CDC13) ; δ = 1,58 (d, 1H), 2,25 (d, 1H), 2,88 (s, 3H), 5,92 (d, 1H), 6,79 (d, 1H), 7,09 (d, 1H), 7,75 (t, 1H), 9,39 (s, 1H) .
Exemplo 86 cis-6-Fluoro-5-metoxi-l-[(2-metilquinazolin-5-il)amino]-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-ol O composto foi preparado de forma análoga ao exemplo 83. RMN de (300 MHz, CDC13) ; δ = 1,57 (s, 3H) , 1,74 (s, 3H) , 2,13 (d, 1H), 2,26 (d, 1H), 2,88 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 5,02 (d, 1H) , 5,85 (d, 1H), 6,79 (d, 1H) , 6,93 (dd, 1H) , 7,07 (dd, 1H) , 7,29 (d, 1H), 7,74 (d, 1H), 9,33 (s, 1H).
Exemplo 87 cis-6-[(2-Metilquinazolin-5-il)amino]-9,9-dimetil-7-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetra-hidronafto[1,2—d]-1,3-dioxol-7-ol O composto é sintetizado como descrito no exemplo 83. RMN de (300 MHz, CDC13) ; δ = 1,52 (s, 3H) , 1,66 (s, 3H) , 2,10 (d, 1H), 2,26 (d, 1H), 2,88 (s, 3H), 5,04 (d, 1H) , 5,94 (d, 185 1Η) , 5,99 (d, 2H), 6,65 (d, 1H) , 6,80 (d, 1H) , 6,86 (d, 1H) , 7,76 (t, 1H), 9,52 (s, 1H).
Exemplo 88 cis-6-Cloro-l-[(2-metilquinazolin-5-il)amino]-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2,5-diol O composto é preparado como descrito no exemplo 3 através de cisão do éter. RMN de (300 MHz , CDC13), δ = 1,54 (s, 3H), CO \—1 (s, 3H) , 2,06 (d, 1H), 2,20 (d, 1H), 2,81 (s, 3H) , 4,98 (d, 1H) , 5,81 (d, 1H) , 5, 91 (largo, 1H) , 6,73 (d, 1H) , co ÍX) (d, 1H), 7, 08 (d, 1H) , 7,23 (d, 1H) , 9,35 (s, 1H) .
Exemplo 89 cis-6-Fluoro-1-[(2-metilquinazolin-5-il)amino]-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2,5-diol O composto é preparado como descrito no exemplo 3 através de cisão do éter. RMN de 1R (300 MHz, CDC13) , δ = 1,62 (s, 3H), 1,77 (s, 3H), 2,13 (d, 1H), 2,27 (d, 1H) , 2,88 (s, 3H) , 5,03 (d, 1H) , 5,67 (largo, 1H) , 5,78 (d, 1H) , 6,79 (d, 1H) , 6,91 (d, 2H) , 7,29 (d, 1H), 7,73 (t, 1H), 9,35 (s, 1H). 186
Exemplo 90 cis-6-[(7-Fluoro-2-metilguinazolin-5-il)amino]-9,9-dimetil-7-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetra-hidro-nafto[1,2-d]-1, 3-dioxol-7-ol 5-Amino-7-fluoro-2-metilquinazolina 17 g (70,5 mmole) de 3,6-difluoroo-2-N-pivaloilaminobenzaldeído (L. Florvall, I Fagervall, L.-G-Larsson, S.B. Ross, Eur.J. Med. Chem. 34 (1999) 137-151), 9,2 g de cloridrato de acetamidina, 13,4 g de carbonato de potássio e 10,4 g de peneiras moleculares (4A) são adicionados todos juntos a 70 mL de butironitrilo. Aquece-se sob forte agitação durante 17 horas a 145 °C e remove-se o solvente em vácuo. Depois de cromatografia do resíduo em sílica gel com hexano/acetato de etilo (0-70%) obtém-se 4,5 g de 7-fluoro-5-N-pivaloilamino-2-metilquinazolina. lg (3,82 mmole) de 7-fluoro-5-N-pivaloilamino-2-metilquinazolina são dissolvidos em 74 mL de tolueno e arrefecidos a -70 °C. Durante 30 minutos são adicionados gota a gota, 9,5 mL (11,4 mmole) de uma solução a 1,2 M de hidreto de di-isobutilalumínio em tolueno. Deixa-se aquecer a mistura reaccional a -40 °C e agita-se 4 horas a -40 °C. Adiciona-se lentamente água e agita-se 30 minutos à temperatura ambiente até se formar um precipitado, que é removido por meio de filtração através de celite. Separam-se as fases, lava-se com solução saturada de cloreto de sódio e seca-se sobre sulfato de sódio. Depois da cromatografia em sílica gel com hexano-acetato de etilo (0-100%) são obtidos 64 mg do produto. 187 RMN de (300 MHz, CDC13) ; δ = 2,83 (s, 3H) , 4,67 (largo, 2H) , 6,50 (dd, 1H), 6,93 (dd, 1H), 9,23 (s, 1H) . A 60 mg (0,46 mmole) de rac. 4-(1,3-benzodioxol-4-il)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentanal e 32 mg (0,18 mmole) de 5-amino-7-fluoro-2-metilquinazolina em 7 mL de tolueno são adicionados 0,1 mL de tetraetilato de titânio e a mistura é aquecida durante 2,5 horas a 100 °C. Depois do arrefecimento lança-se sobre água e agita-se fortemente. A suspensão é filtrada através de celite, lavando-se a seguir abundantemente com acetato de etilo. As fases do filtrado são separadas e extrai-se mais uma vez com acetato de etilo. Seca-se sobre sulfato de sódio e remove-se o solvente em vácuo. O 4-(1,3-benzodioxol-4-il)-1,1,l-trifluoro-2-[(E/Z)-(7-fluoro-2-metilquinazolin-5-il)iminometil]-4-metil-pentan-2-ol bruto assim obtido, é retomado em 8 mL de diclorometano e arrefecido a -70 °C. Adicionam-se durante 10 minutos gota a gota, 1,1 mL (1,1 mmole) de uma solução a 1 M de tetracloreto de titânio em diclorometano e agita-se mais 1 hora a -70 °C. Lança-se a solução sobre uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio, e agita-se fortemente durante 5 minutos. Extrai-se com diclorometano, lava-se com solução saturada de cloreto de sódio e seca-se sobre sulfato de sódio. Depois de concentração e cromatografia em sílica gel (hexano/acetato de etilo 0-75%) obtém-se 26 mg do produto desejado. RMN de ΧΗ (300 MHz , CDCI3) ; δ = 1,53 (s, 3H), 1,66 (s , 3H), 2,12 (d, 1H), 2,27 (d, 1H) , 2,84 (s, 3H) , 4,94 (d, 1H) , 5, 99 (s, 1H) , 6,00 (s, 1H) , 6,02 (d, 1H), 50 (dd, 1H) , 6, 68 (d, - 1H), 6, 83 (d, 1H) , 6,89 (dd, 1H) , 9,26 (s, 1H) . 188
Exemplo 91 trans-5-Metoxi-l-[(7-fluoro-2-metilquinazolin-5-il)amino]-4, 4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-ol 0 composto foi preparado de forma análoga ao exemplo 83. RMN de ΧΗ (300 MHz , CDC13) ; δ = 1,42 (s , 3H), 1,55 (s, 3H) , 2, 07 (d, 1H), 2,17 (d, 1H) , 2,80 (s, 3H) , 3, 33 (s, 3H) , 4,57 (d, 1H) , 5,31 (d, 1H) , 6, 66 (d, 1H), 6, 88 (dd, 1H) , 7,00 (dd, 1H) , 7, 05 (d, 1H) , 7,30 (t, 1H) , 9,03 (s, 1H) .
Exemplo 92 cis-6-Cloro-l-[ (7-fluoro-2-metilquinazolin-5-il)amino]-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2, 5-diol 0 composto é preparado como descrito no exemplo 3 através de cisão do éter. RMN de ΧΗ (300 MHz, CDCI3) ; δ = 1,60 (s , 3H) , 1,73 (s t 3H) , 2,12 (d, 1H), 2,24 8d, 1H), 2,84 (s, 3H), 4, 96 (d, 1H), 5, 98 (d, 1H) , 6,01 (s, 1H), 6,51 (dd, 1H), 6, 88 (d, 1H), 6 ,91 (dd r 1H) , 7,17 (d, 1H) , 9,23 (s, 1H). 189
Exemplo 93 cis-6-Fluoro-l-[ (7-fluoro-2-metilquinazolin-5-il)amino]-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2,5-diol 0 composto é preparado como descrito no exemplo 3 através de cisão do éter. RMN de ΧΗ (300 MHz, CD3OD); δ = 1,61 (s, 3H) , 1,72 (s, 3H), 2,15 (m, 2H), 2,78 (s, 3H) , 5,30 (s, 1H) , 6, 72-6, 82 (m, 3H) , 6,92 (dd, 1H), 9,55 (s, 1H).
Exemplo 94 trans-7-Fluoro-l-[(7-fluoro-2-metilquinazolin-5-il)amino]-5-metoxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3, 4-tetra-hidronaftalen-2-ol RMN de 1H (300 MHz , CD3OD); δ = 1,40 (s , 3H), 1,53 (s, 3H) , 2,07 (d, 1H) , 2,18 (d, 1H), 2,81 ( s, 3H), 3, 34 (s, 3H) , 4,52 (d, 1H) , 5,25 (d, 1H) , 6,41 (dd, 1H), 6,74 (dd, 1H) , 03 CO 03 (dd, 1H) , 7, 01 (dd, 1H) , 9,03 (s, 1H) . 190
Exemplo 95 ci5-6-Cloro-1-[(8-fluoro-2-metilquinazolin-5-il)amino]-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2,5-diol 5-Amino-8-fluoro-2-metilquinazolina A uma solução de 3,35 g (20,25 mmole) de hidrato de cloral e 21,27 g (149,7 mmole) de sulfato de sódio em 72 mL de água, é adicionada uma solução aquecida a 50 °C de 2,4 g (18,6 mmole) de 2,5-difluoroanilina em 11 mL de água e 1,6 mL de ácido clorídrico concentrado (37%), que tinha sido previamente agitada 1 hora a esta temperatura. Agita-se mais 30 minutos à temperatura ambiente e aquece-se depois da adição de 4,09 g (58,9 mmole) de cloreto de hidroxilamónio em 19 mL de água durante 45 minutos a 125 °C e mantém-se esta temperatura durante 5 minutos. Depois do arrefecimento e de mais uma hora, filtra-se o precipitado castanho claro que precipitou, lava-se com água e seca-se. Obtém-se 3,0 g (15,0 mmole) da hidroxilamina como produto intermediário, que são dissolvidos em porções em 15 mL de ácido sulfúrico concentrado a 60 °C. Depois da adição completa, aquece-se 2 horas a 80 °C e 4 horas a 90 °C. Deixa-se
arrefecer e lança-se a solução sobre 100 g de gelo. Extrai-se com acetato de etilo, lava-se a fase orgânica com água, seca-se sobre sulfato de sódio e concentra-se. Depois da cromatografia em sílica gel com hexano-acetato de etilo (0-45%) são obtidos 1,2 g (7,1 mmole) da 4,7-difluoroisatina. À isatina em 30 mL de uma solução a 1 molar de hidróxido de sódio, são adicionados gota a gota durante 10 minutos, 1,8 mL de uma solução a 30% de peróxido de hidrogénio. Depois de 2 horas de agitação à temperatura ambiente, arrefece-se a 0 °C e adicionam-se 5 mL de uma solução a 4 molar de ácido clorídrico e dilui-se com 50 mL 191 de água. Extrai-se com acetato de etilo, seca-se sobre sulfato de sódio, concentra-se e obtém-se assim quantitativamente, 1,27 g do ácido 3,β-difluoroantranílico, que é convertido sem mais outra purificação. 0 ácido 3,6-difluoroantranílico é aquecido em 8 mL de anidrido acético durante 45 minutos a 100 °C. Depois do arrefecimento, o ácido acético resultante e o anidrido acético em excesso são removidos azeotropicamente com tolueno em vácuo. O resíduo é misturado sob arrefecimento com gelo com 40 mL de uma solução a 25% de amoníaco e agita-se durante 72 horas. Dilui-se com água e acidifica-se com ácido acético. Extrai-se com acetato de etilo, lava-se a fase orgânica com água, seca-se sobre sulfato de sódio e concentra-se. Os 1,03 g (5,25 mmole) de 5,8-difluoro-2-metil-3H-quinazolin-4-ona e 6 g de pentacloreto de fósforo assim obtidos são aquecidos durante 12 horas a 125 °C em 20 mL de cloreto de fosforilo. Depois do arrefecimento lança-se em solução saturada de NaHC03 e extrai-se com acetato de etilo. A fase orgânica é seca e o solvente é removido. Obtém-se quantitativamente 1,7 g de 4-cloro-5,8-difluoro-2-metilquinazolina, que são dissolvidos em 60 mL de acetato de etilo e 5 mL de trietilamina. Adicionam-se 600 mg de paládio sobre carvão e agita-se 2 horas (absorção de 480 mL de hidrogénio) sob uma atmosfera de hidrogénio à pressão normal. A solução é libertada do catalisador por meio de filtração através de celite, lavando-se a seguir com 100 mL de etanol e evapora. Depois de cromatografia em sílica gel com hexano-acetato de etilo-etanol (0-40%) são obtidos 550 mg de 5,8-difluoro-2-metilquinazolina. A 240 mg (1,3 mmole) de 5,8-difluoro-2-metilquinazolina, 300 mg (1,13 mmole) de 18-croa-6 em 10 mL de DMF são adicionados 890 mg (13,7 mmole) de azida de sódio e aquece-se a mistura durante 8 horas a 125 °C. O solvente é removido em vácuo, e cromatografa-se em sílica gel com acetato de etilo e obtém-se 52 mg de produto. RMN de 1H (300 MHz, 192 CDCla); δ = 2,92 (s, 3H) , 4,31 (largo, 2H) , 6,67 (dd, 1H) , 7,38 (dd, 1H), 9,37 (s, 1H). A 140 mg (0,46 mmole) de 4-(3-cloro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentanal e 100 mg (0,56 mmole) de 5-amino-8-fluoro-2-metilquinazolina em 14 mL de tolueno são adicionados 0,23 mL (1,1 mmole) de tetraetilato de titânio e a mistura é aquecida durante 2 horas a 100 °C. Depois do arrefecimento, lança-se sobre água e agita-se fortemente a seguir. A suspensão é filtrada através de celite lavando-se a seguir abundantemente com acetato de etilo. As fases do filtrado são separadas e extrai-se mais uma vez com acetato de etilo. Seca-se sobre sulfato de sódio e remove-se o solvente em vácuo. O 4-(3-cloro-2-metoxifenil)-1,1,l-trifluoro-2-[(E/Z)-(8-fluoro-2-metilquinazolin-5-il)iminometil]-4-metil-pentan-2-ol bruto assim obtido é retomado em 23 mL de diclorometano e arrefecido a -30 °C. Adicionam-se gota a gota durante 10 minutos, 7,8 mL (7,8 mmole) de uma solução a 1 M de tribrometo de boro em diclorometano, deixa-se aquecer à temperatura ambiente durante 1 hora e agita-se mais 16 horas. Lança-se a solução sobre uma mistura de gelo e solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio e agita-se fortemente durante 15 minutos. Extrai-se com diclorometano, lava-se com solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio e seca-se sobre sulfato de sódio. Depois de concentração e cromatografia em sílica gel (hexano/acetato de etilo 0-50%) obtém-se 64 mg do produto desejado. RMN de 2H (300 MHz, CDC13) ; δ = 1,60 (s, 3H) , 1,74 (s, 3H), 2,07 (d, 1H), 2,26 (d, 1H), 2,93 (s, 3H), 4,99 (d, 1H), 5,66 (d, 1H), 5,99 (largo,1H), 6,67 (dd, 1H) , 6,91 (d, 1H) , 7,16 (d, 1H) , 7,49 (dd, 1H), 9,41 (s, 1H). 193
Exemplo 96 cis-1—[(8-Fluoro-2-metilquinazolin-5-il)amino]-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-ol RMN de 1H (300 MHz , CDCI3) ; δ LO 1—1 II (s, 3H) , 1,61 (s, 3H) , 2,17 (d, 1H) , 2,26 (d, 1H), 2,92 ( s, 3H), 5,08 (d, 1H) , 5,69 (d, 1H) , 6,69 (dd, 1H) , 7, 16 (t, 1H), 7,35 (m, 2H) , 7,42 (d, 1H) , 7,49 (t, 1H) , 9,44 (s, 1H) .
Exemplo 97 trans-8-Fluoro-l-[(8-fluoro-2-metilquinazolin-5-il)amino]-5-metoxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1, 2, 3,4-tetra-hidronaftalen-2-ol RMN de XH (300 MHz, CDC13); δ = 1,50 (s, 3H), 1,63 (s, 3H), 2,14 (s, 2H) , 2,89 (s, 3H) , 3,21 (s, 3H), 4,25 (d, 1H), 5,21 (d, 1H), 6,59 (dd, 1H), 6,98 (dd, 1H), 7,04 (dd, 1H) , 7,52 (dd, 1H), 9,21 (s, 1H).
Exemplo 98 cis-7-Cloro-l-[(—8—fluoro-2-metilquinazolin-5-il)amino]-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-ol RMN de XH (300 MHz, CDCI3) ; δ = 1,44 (s, 3H) , 1,60 (s, 3H), 2,18 (d, 1H), 2,27 (d, 1H), 2,93 (s, 3H), 5,00 (d, 1H), 5,71 (d, 1H), 6,66 (dd, 1H), 7,28 -7,37 (m, 3H), 7,50 (dd, 1H), 9,39 (s, 1H). 194
Exemplo 99 cis-6-Cloro-l-[(8-fluoro-2-metilquinazolin-5-il)amino]-5-metoxi-4, 4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-ol RMN de XH (300 MHz , cdci3; ); δ = 1,57 (s , 3H), 1,72 (s, 3H), 2,12 (d, 1H), 2,22 (d, 1H), 2, 93 ( s, 3H), 3, 97 (s, 3H) , 4,99 (d, 1H) , 5, 65 (d, 1H) , 6,67 (dd, 1H) , 7,07 (d, 1H) , 7,21 (d, 1H), 7,49 (dd, 1H) , 9,39 (s, 1H) .
Exemplo 100 cis-6-Fluoro-l-[(8-fluoro-2-metilquinazolin-5-il)amino]-5-metoxi-4, 4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3, 4-tetra-hidronaftalen-2-ol RMN de 2H (300 MHz, CDC13) ; δ = 1,56 (s, 3H) , 1,71 (s, 3H) , 2,11 (d, 1H), 2,22 (d, 1H), 2,93 (s, 3H), 3,97 (s, 3H) , 4,97 (d, 1H) , 5,60 (d, 1H), 6,67 (dd, 1H) , 6,93 (dd, 1H) , 7,06 (dd, 1H) , 7,48 (dd, 1H), 9,37 (s, 1H).
Exemplo 101 cis-6-[(8-Fluoro-2-metilquinazolin-5-il)amino]-9,9-dimetil-7-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetra-hidro-nafto[1,2—d]-1,3-dioxol-7-ol RMN de 2H (300 MHz, CDC13) ; δ = 1,52 (s, 3H) , 1,67 (s, 3H), 2,10 (d, 1H), 2,27 (d, 1H), 2,94 (s, 3H), 4,96 (d, 1H), 5,67 (d, 1H), 195 5,99 (s, 1H) , 6,01 (s, 1H) , 6,67 (d, 1H) , 6,68 (dd, 1H) , 6,86 (d, 1H), 7,49 (dd, 1H), 9,44 (s, 1H).
Exemplo 102 cis-6-Fluoro-l-[(8-fluoro-2-metilquinazolin-5-il)amino]-4, 4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3, 4-tetra-hidronaftalen-2,5-diol (s, 3H), 1,72 5,23 (s, 1H), (s, 3H), 2,09 6,80-6,93 (m, RMN de 2Η (300 MHz, CDC13) ; δ = 1,60 (d, 1H), 2,17 (d, 1H), 2,86 (s, 3H), 3H) , 7,57 (dd, 1H), 9,66 (s, 1H) .
Exemplo 103 cis-6-[(2-Metilquinolin-5-il)amino]-9,9-dimetil-7-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetra-hidronafto[1,2—d]-1,3-dioxol-7-ol RMN de 1H (300 MHz, CDC13) ; δ = 1,50 (s, 3H), 1,60 (s, 3H), 2,08 (d, 1H) , 2,20 (d, 1H), 2,73 (s, 3H) , 4,85 (d, 1H), 5,09 (d, 1H), 5, 98 (s, 1H) , 5,99 (s, 1H), 6, 62 (d, 1H) , 6,81 (m, 2H) , 7,22 (d, 1H) , 7,50 (d, 1H) , 7,56 (t, 1H) , 8, 09 (d, 1H) . 196
Exemplo 104 cis-6-[(2-Metil-l, 7-naftiridin-5-il]amino]-9,9-dimetil-7-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetra-hidro-nafto[1,2—d]-1,3-dioxol-7-ol (s, 3H), 1,57 5,06 (s, 1H), 1H), 7,90 (s, (s, 3H), 2,02 5,96 (s, 2H) , 1H), 8,33 (d, RMN de XH (300 MHz, CDC13) ; δ = 1,4 8 (d, 1H), 2,17 (d, 1H), 2,76 (s, 3H), 6,61 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 7,50 (d, 1H) , 8,69 (s, 1H)
Exemplo 105
Rac.-5,8-Difluoro-l-[(lH-indazol-4-il)amino]-4,4-dimetil-2- (trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-ol (diastereómero B) P.f.: 209-211 °C Exemplo 106
Rac.-5-Fluoro-l-F[(2-metilquinazolin-5-il)amino]-6-metoxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-diol (diastereómero B)
P.f.: 115 °C 197
Exemplo 107
Rac.-5-Fluoro-l-[(2-metilquinazolin-5-il)amino]-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2, 5-diol (diastereómero B) RMN de (300 MHz, CDC13) ; δ =1,51 (S, 3H), 1,66 (s, 3H), 2,08 (d, J=14Hz, 1H) , 2 ,18 (d, J= =14Hz, 1H) , 2,82 (s, 3H), 5,21 (s, 1H) , 6, 71-6, 93 (m, 3H), 7,19 (d, J=8Hz, 1H) , 7,77 (dd, J=9 Hz/ 8 Hz, 1H), 9,57 (s, 1H) .
Exemplo 108
Rac.-5-Fluoro-l-[(2-metilquinazolin-5-il)aminol-6-metoxi-4, 4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3, 4-tetra-hidronaftalen-2-diol (diastereómero A) MS (ESI): 4590 (M+l)
Exemplo 109 6-Fluoro-l-{[(2-hidroximetil)-quinolin-5-il)amino]}-5-metoxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-ol 5-[4-(3-Fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentilidenamino]-quinolin-2-carboxilato de metilo
Deixa-se em agitação uma solução de 4-(3-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentanal (872 mg, 198 2.84 mmole) e 5-aminoquinolin-2-carboxilato de metilo (570 mg, 2.84 mmole) em 5,0 mL de ácido acético glacial concentrado, durante dois dias à temperatura ambiente. Depois de várias co-evaporações com tolueno o resíduo é purificado por cromatografia em sílica gel com hexano/acetato de etilo (0-100% de acetato de etilo). Obtém-se 820 mg (59% da teoria) do produto. RMN de XH (300 MHz, CDC13) ; δ = 1,41 (s, 3H) , 1,59 (S, 3H), 2,35 (d, 1H), 3,33 (d, 1H), 4,00 (d, 3H), 4,11 (s, 3H), 4,76 (s, 1H), 6,32-6, 39 (m, 1H) , 6, 49-6, 56 (m, 1H) , 6,66 (d, 1H) , 6,81 (d, 1H), 7, 60-7,65 (m, 2H) , 8,14-8,24 (m, 2H) , 8,52 (d, 1H) . 5-(6-Fluoro-2-hidroxi-5-metoxi-4,4-dimetil-2-trifluorometil-1,2,3, 4-tetra-hidronaftalen-l-ilamino)-quinolin-2-carboxilato de metilo 5- [4- (3-Fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentilidenamino]-quinolin-2-carboxilato de metilo (120 mg, 0,243 mmole) são dissolvidos em 2,0 mL de diclorometano. Adiciona-se gota a gota tetracloreto de titânio (solução a 1 M em diclorometano, 0,73 mL, 0,73 mmole) durante 15 minutos a -30 °C. Em seguida deixa-se a mistura reaccional em agitação durante 3 horas a -30 °C até -15 °C. Através da adição de solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio a -30 °C, a reacçâo é interrompida. Extrai-se com acetato de etilo, lavam-se as fases orgânicas reunidas com água e solução saturada de cloreto de sódio. Depois da secagem sobre sulfato de sódio e remoção dos solventes em vácuo bem como purificação seguinte em sílica gel com diclorometano/metanol (0-3% metanol) obtém-se 70 mg (58% da teoria) do produto. RMN de (300 MHz, CD3OD) : δ = 1,56 (s, 3H) , 1,68 (s, 3H) , 2,16 (s, 2H) , 3,96 (d, 3H) , 4,08 (s, 3H) , 5,28 (s, 1H) , 6,91- 199 6,99 (m, 2H), 7, 03-7,09 (m, 1H) , 7,57 (d, 1H) , 7,68 (t, 1H) , 8,12 (d, 1H), 8,72 (d, 1H). 6-Fluoro-l-{[(2-hídroxímetil)-quinolin-5-il)amino]}-5-metoxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-ol 5- (6-Fluoro-2-hidroxi-5-metoxi-4,4-dimetil-2-trifluorometil-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l-ilamino)-quinolin-2-carboxilato de metilo (70 mg, 0,14 mmole) é dissolvido em 5,0 mL de metanol e misturado com boro-hidreto de sódio (22 mg, 0,57 mmole) . Depois de uma hora e 2 horas são introduzidas respectivamente as mesmas quantidades de boro-hidreto de sódio (quantidade total: 66 mg, 0,171 mmole). Através da adição de água a reacção é interrompida. Extrai-se com acetato de etilo, lavam-se as fases orgânicas reunidas com solução saturada de cloreto de sódio e secam-se sobre sulfato de sódio. Depois da remoção dos solventes em vácuo decorre a purificação do resíduo em sílica gel com hexano/acetato de etilo (0-100% de acetato de etilo). Obtém-se 21 mg (32% da teoria) do produto. RMN de (300 MHz , DMSO-de) : δ = 1,48 (S, 3H) , 1, 61 (s, 3H) , 2,01 (d , 1H), 2,14 (d, 1H), 3, 88 (d, 3H) , 4, 70 (d, 2H) , 5,40 (d, 1H) , 5, 51 (t, 1H), 6,19 (s, 1H) , 6,35 (d, 1H) , 6,83 (d, 1H) , 6, 91 -6, 96 (m, 1H), 7,04-7,11 (m, 1H) , 7,21 (d, 1H) , CO (t, 1H) , 7, 58 (d, 1H), 8, 64 (d, 1H) . 200
Exemplo 110 1-[(5-Cloro-lH-indazol-4-il)aminol-6-fluoro-5-metoxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-ol 5-Cloro-4-nitro-lH-indazole
Em 100 mL de ácido acético são dissolvidos 2,24 g (12 mmole) de 4-cloro-2-metil-3-nitrofenilamina, preparados de acordo com a literatura (Mori et al., Chem. Pharm. Buli. 1986, 34, 4859 e seguintes, bem como Brand e Zõller, Chem. Ber. 1907, 3324 e seguintes). A -10 °C são adicionados, gota a gota, 6,0 mL de uma solução aquosa a 2 molar de nitrito de sódio. Adiciona-se em seguida a suspensão durante 15 minutos ao ácido acético em ebulição (150 mL) e deixa-se a mistura reaccional 4 horas a refluxo. Depois da remoção do ácido acético em vácuo, retoma-se o resíduo em acetato de etilo e solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio. A fase orgânica é lavada com solução saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de sódio. Depois da remoção do solvente em vácuo, o produto bruto (1,81 g, 76%) é posteriormente convertido. RMN de ΧΗ (300 MHz, DMSO-de) : δ = 7,65 (d, 1H) , 7,97 (d, 1H) , 8,32 (s, 1H), 13,97 (s, 1H) . 5-Cloro-lH-indazol-4-ilamina
Uma solução de 5-cloro-4-nitro-lH-indazole (872 mg, 4,41 mmole) é misturado com 150 mg de paládio sobre carvão (10%) e agita-se sob atmosfera de hidrogénio à temperatura ambiente. Depois de 45 minutos o catalisador é filtrado por sucção através de um filtro, e lavado com metanol. O filtrado é concentrado e o 201 resíduo é retomado em 200 mL de acetato de etilo e aquecido. Depois de nova filtração por sucção e concentração do filtrado, decorre a purificação em sílica gel com hexano/acetato de etilo (100-33% de hexano) . Obtém-se 296 mg (40% da teoria) do produto. RMN de ΧΗ (300 MHz, DMSO-d6) : δ = 5,97 (s, 2H) , 6,66 (d, 1H) , 7,05 (d, 1H), 8,19 (s, 1H) , 12,83 (s, 1H). 2-[(5-Cloro-lH-indazol-4-ilimino)-metil]-1,1,l-trifluoro-4-(3-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-pentan-2-ol
Uma solução de 4-(3-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentanal (278 mg, 0,9 mmole) e 5-cloro-lH-indazol-4-ilamina (121 mg, 0,72 mmole) em 20 mL de xileno é misturado com etilato de titânio (IV) (0,42 mL, 2,0 mmole) e aquecida a refluxo durante 10 horas. Depois do arrefecimento à temperatura ambiente, destila-se o xileno e o resíduo é purificado em sílica gel com hexano/acetato de etilo (30-100% de acetato de etilo). Obtém-se 123 mg (37% da teoria) do produto. RMN de 1H (400 MHz, CDC13) : δ = 1,43 (s, 3H) , 1,57 (s, 3H) , 2,38 (d, 1H), 3,22 (d, 1H), 3,94 (d, 3H), 4,91 (s, 1H), 6,41-6,52 (m, 2H) , 6,90 (d, 1H), 7,28 (d, 1H) , 7,38 (d, 1H) , 7,56 (s, 1H) , 7,72 (s, 1H), 10,26 (largo, 1H). 1- (5-Cloro-lH-indazol-4-ilamino)-6-fluoro-5-metoxi-4,4-dimetil-2 -trifluorometil-1,2,3,4-tetra-hidro-naftalen-2-ol
De forma análoga ao exemplo 109, foram obtidos por conversão de 2-[ (5-cloro-lH-indazol-4-ilimino)-metil]-1,1,1-trifluoro-4- (3-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-pentan-2-ol (111 mg, 0,24 mmole) com tetracloreto de titânio (0,72 mL de uma 202 solução a 1 M em diclorometano, 0,72 mmole) em 2,0 mL de diclorometano depois de purificação por meio de cromatografia em camada delgada preparativa, 27 mg (24% da teoria) do produto. RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) : δ = 1,56 (s, 3H) , 1,65 (s, 3H) , 2,09-2,17 (2d, 2H) , 3,97 (d, 3H) , 5,34-5, 36 (m, 2H) , 6,87-6,95 (m, 2H), 7,15 (dd, 1H), 7,32 (d, 1H) , 8,05 (s, 1H) .
Exemplo 111 1-(5-Metil-lH-indazol-4-ilamino)-6-fluoro-4,4-dimetil-2-trifluorometil-1,2,3,4-tetra-hidro-naftalen-2,5-diol 5-Metil-lH-indazol-4-ilamina A uma solução de 2,4-dimetilanilina (12,4 mL, 100 mmole) em 80 mL de ácido sulfúrico concentrado, mistura-se a 0 °C com 5,0 mL de ácido nítrico fumante e agita-se 20 minutos a 4 °C, e em seguida 30 minutos à temperatura ambiente. A mistura reaccional é lançada sobre 600 mL de água gelada, ajustada a pH 10 com solução a 5N de hidróxido de sódio. 0 precipitado é filtrado por sucção, lavado com água e seco. Obtém-se 15,72 g (95% da teoria) de 2,4-dimetilnitrofenilamina como mistura dos regioisómeros.
De forma análoga à obtenção de 5-cloro-4-nitro-lH-indazole foram obtidos pela conversão de 2,4-dimetilnitrofenilamina (2,0 g, 12 mmole) com 6,0 mL de uma solução aquosa a 2 molar de nitrito de sódio em ácido acético (250 mL) 1,14 g (57% da teoria) do produto como mistura de ambos os regioisómeros. MS (ES+, acetonitrilo/água 1:1 + 0,01% de ácido fórmico): m/z(%) 178 (M+l, 100). 203
De forma análoga à obtenção de 5-cloro-lH-indazol-4-ilamina é convertida a mistura de regioisómeros da reacção anterior (1,0 g, 5,64 mmole) com 100 mg de paládio sobre carvão em metanol sob atmosfera de hidrogénio durante 16 horas à temperatura ambiente. Depois de purificação em sílica gel com hexano/acetato de etilo (33% de hexano, depois 100% de acetato de etilo), obtém-se 53 mg (6% da teoria) de 5-metil-lH-indazol-4-ilamina. RMN de ΧΗ (300 MHz, DMSO-d6) : δ = 2,12 (s, 3H) , 5,41 (s, 2H) , 6,57 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 8,10 (s, 1H), 12,5 (s, 1H). 1-(5-Metil-lH-indazol-4-ilamino)-6-fluoro-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3, 4-tetra-hidro-naftalen-2,5-diol 4-(3-Fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentanal (308 mg, 1,0 mmole) e 5-metil-lH- indazol-4-ilamina (148 mg, 1,0 mmole) são previamente colocados em 15,0 mL de xileno e misturados com etilato de titânio (IV) (0,42 mL, 2,0 mmole). Depois de 3 horas a refluxo, deixa-se a mistura reaccional arrefecer à temperatura ambiente. Depois da adição de acetato de etilo e solução saturada de cloreto de sódio, agita-se fortemente durante 30 minutos à temperatura. Filtra-se por sucção o precipitado resultante, separa-se a fase aquosa e seca-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio. A purificação decorre por meio de cromatografia em sílica gel com hexano/acetato de etilo (30-40% de acetato de etilo). Obtém-se 345 mg (79% da teoria) do 1,1, l-trifluoro-4-(3-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-[(5-metil-lH-indazol-4-ilimino)metil]-pentan-2-ol. 1,1, l-Trifluoro-4-(3-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil- 2-[(5-metil-lH-indazol-4-ilimino)-metil]-pentan-2-ol (150 mg, 0,34 mmole) é misturado com tribrometo de boro (3,40 mL de uma solução a 1 M em diclorometano, 3,4 mmole) à temperatura 204 ambiente. Depois de 4 horas à temperatura ambiente, deixa-se a mistura reaccional em repouso durante a noite a -30 °C, introduz-se depois solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio e acetato de etilo. Extrai-se com acetato de etilo, e as fases orgânicas reunidas são lavadas com solução saturada de cloreto de sódio e secas sobre sulfato de sódio. Depois da remoção do solvente em vácuo, bem como purificação por meio de cromatografia em camada delgada preparativa em sílica gel com hexano/acetato de etilo (50% de acetato de etilo) obtém-se 56 mg (39% da teoria) do produto. RMN de 2Η (300 MHz, CDC13) : δ = 1,61 (s, 3H), 1,68 (s, 3H), 2,09-2,14 (m, 4H), 2,24 (d, 1H), 4,24-4,33 (largo, 1H), 5,22-5,23 (m, 1H) , 6,84-6,91 (m, 3H), 7,14 (d, 1H) , 8,04 (s, 1H) . MS (EI + ) : m/z(%) = 423 (M+, 45), 147 (100).
Exemplo 112 7-Bromo-1-[(lH-indazol-4-il)amino]-5-metoxi-4, 4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3, 4-tetra-hidronaftalen-2-ol (SL 4753-4) 1H-NMR(300 MHz, CD3OD) : δ = 1,52 (3H), 1,66 (3H), 2,00-2,22 (2H), 3,88 (3H), 5,18 (1H) , 6,35 (1H) , 6,89 (1H) , 7,05 (1H) , 7,15-7,29 (2H), 8,13 (1H). 205
Exemplo 113 5-[(2-Hidroxi-4,4-pentametilen-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidro-l-naftil)amino]-2-quinolona 5-[2-Hidroxi-4-fenil-4,4-pentametilen-2-trifluorometil-butil-1-ímíno]-2-quinolona
De forma análoga ao exemplo 15 são condensados 150 mg de 2-hidroxi-4-fenil-4,4-pentametilen-2-trifluorometilbutiraldeído com 88 mg de 5-aminoquinolona na presença de 0,21 mL de tetra etilato de titânio à imina (102 mg). RMN de (300 MHz, CDC13) : δ = 1,40-2,05 (m, 10 H) , 2,40 (d, 1H) , 2,65 (d, 1H), 4,80 (largo s, 1H) , 6,15 (d, 1H) , 6,80 (d, 1H) , 6,85 (t, 1H) , 7,00 (m, 2H) , 7,20-7,35 (m, 4H) , 8,20 (d, 1H), 12,00 (largo s, 1H) . 5-[(2-Hidroxi-4, 4-pentametilen-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidro-l-naftil)amino]-2-quinolona
De forma análoga ao exemplo 15 são convertidos 100 mg de imina com 4 mL de uma solução a 1 M de tetracloreto de titânio em CH2C12 em 59 mg de produto. RMN de ΧΗ (DMSO-d6) : δ = 1,35-1, 80 (m, 11H) , 2,15 (m, 1H) , 5,35 (d, 1H), 5,95 (s, 1H) , 6,25 (d, 1H), 6,40 (d, 1H), 6,55 (t, 2H) , 7,15 (m, 2H), 7,25 (t, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,55 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 11,55 (largo s, 1H). 206
Exemplo 114 cis-1-[(8-Fluoro-2-metilquinazolin-5-il)amino]-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-diol A 0,55 g (2,7 mmole) de 1,1,l-trifluoro-4-fenil-butan-2-ona (D. Yang; M-K. Wong; Z. Yan J. Org. Chem. (2000); 65; 4179 -4184) em 4 mL de THF e 2 mL de água adicionam-se 200 mg (3,1 mmole) de cianeto de potássio em 2 mL de água. Arrefece-se a 0 °C e adiciona-se 1 mL de uma solução a 25% de ácido sulfúrico, deixa-se aquecer à temperatura ambiente e agita-se 16 horas.
Adiciona-se solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio e extrai-se com acetato de etilo. Depois da lavagem com solução saturada de cloreto de sódio, e secagem sobre sulfato de sódio, obtém-se quantitativamente o cianido bruto, que é dissolvido em 15 mL de éter dietilico e arrefece-se a -70 °C. Durante 10 minutos são adicionados gota a gota, 4,6 mL (5,5 mmole) de uma solução a 1,2 M de DIBAL em tolueno. Deixa-se aquecer à temperatura ambiente durante 2 horas, envolve-se com solução a 10% de ácido tartárico e agita-se a seguir fortemente. Depois da extracção com acetato de etilo são adicionados 5 g de sílica gel e 10 mL de uma solução a 1 M de ácido sulfúrico. Agita-se durante 12 horas fortemente e filtra-se através de celite. As fases são separadas e extrai-se em seguida com acetato de etilo. Depois de cromatografia em silica gel (hexano/acetato de etilo 30%) obtém-se 300 mg de 2-hidroxi-4-fenil-2-(trifluorometil)-butanal ainda impuro.
Ao aldeído assim obtido e 200 mg (1,13 mmole) de 5-amino-8-fluoro-2-metilquinazolina em 15 mL de tolueno são adicionados 0,5 mL (2,4 mmole) de tetraetilato de titânio e a mistura é 207 aquecida durante 2 horas a 100 °C. Depois do arrefecimento lança-se sobre água e agita-se em seguida fortemente. A suspensão é filtrada através de celite, lavando-se a seguir abundantemente com acetato de etilo. As fases do filtrado são separadas e extrai-se mais uma vez com acetato de etilo. Seca-se sobre sulfato de sódio e remove-se o solvente em vácuo. Depois de cromatografia em sílica gel (hexano/acetato de etilo 30%) obtém-se 100 mg de 1-(8-fluoro-2-metilquinazolin-5-ilimino) -4-fenil-2- (trifluorometil)butan-2-ol. A imina é retomada em 5 mL de diclorometano e arrefecida a -70 °C. Adiciona-se gota a gota durante 10 minutos 1 mL (1 mmole) de uma solução a 1 M de tetracloreto de titânio em diclorometano e agita-se uma hora. Lança-se a solução sobre solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio e agita-se fortemente durante 15 minutos. Extrai-se com acetato de etilo, lava-se com solução saturada de cloreto de sódio e seca-se sobre sulfato de sódio. Depois de concentração e cromatografia em sílica gel (hexano/acetato de etilo 50%) obtém-se 44 mg do produto desejado. RMN de ΧΗ (300 MHz, CDC13) ; δ = 2,25-2,32 (m, 2H) , 2,91 (ddd, 1H) , 2,92 (s, 3H), 3,19 (ddd, 1H), 5,09 (d, 1H), 5,26 (d, 1H), 6,78 (dd, 1H), 7,15-7,29 (m, 4H) , 7,49 (dd, 1H), 9,34 (s, 1H).
Exemplo 115 cis-1-[(8-Fluoro-2-metilquinazolin-5-il)amino]-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2,5-diol RMN de (300 MHz, CDC13) ; δ = 1,59 (s, 3H), 1,72 (s, 3H), 2,11 (d, 1H), 2,21 (d, 1H) , 2,93 (s, 3H) , 5,05 (d, 1H) , 5,28 (largo, 208 1Η) , 5,40 (d, 1H), 6,66 (d, 1H) , 6,71 (dd, 1H) , 6,94 (d, 1H) , 7,03 (t, 1H), 7,47 (dd, 1H), 9,37 (s, 1H) .
Exemplo 116 cis-1-[(7,8-Difluoro-2-metilquinazolin-5-il)amino]-4, 4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-ol 5-Amino-7,8-difluoro-2-metilquinazolina A 41,7 g (180 mmole) de 2,2-dimetil-N-(3,4,5-trifluorofenil)-propionamida em 385 mL de THF são adicionados gota a gota, a -70 °C, 156 mL (391 mmole) de uma solução a 2,5 M de butil-lítio em hexano. Deixa-se agitar uma hora e em seguida adiciona-se, gota a gota, 38,6 mL de DMF em 90 mL de THF, em que é permitida à solução que aqueça a -60 °C. Agita-se mais uma hora a -70 °C e lança-se depois a solução reaccional fria sobre uma mistura de 2 kg de gelo e 400 mL de ácido clorídrico concentrado. Agita-se fortemente e extrai-se depois de uma hora, várias vezes com éter dietílico. A fase orgânica é lavada até ficar neutra e seca-se sobre sulfato de sódio. Depois da concentração, obtém-se 49,3 g (188 mmole) de 4,5,6-trifluoro-2-N-pivaloilaminobenzaldeído bruto, que é adicionado em conjunto com 26 g (275 mmole) de cloridrato de acetamidina, 38,3 g (277 mmole) de carbonato de potássio e 30 g de peneiras moleculares (4 A) em 206 mL de butironitrilo. Aquece-se sob forte agitação durante 18 horas a 14 5 °C e remove-se o solvente em vácuo. Depois de cromatografia do resíduo em sílica gel com hexano/acetato de etilo (0-100%), obtém-se 9,1 g de 7,8-difluoro-5-N-pivaloilamino-2-metilquinazolina. 209 2,0 g (7,2 mmole) de 7,8-difluoro-5-N-pivaloilamino-2-metilquinazolina são dissolvidos em 140 mL de tolueno e arrefecidos a -70 °C. Durante 30 minutos são adicionados gota a gota, 24 mL (28,8 mmole) de uma solução a 1,2 M de hidreto de di-isobutilaluminio em tolueno. Deixa-se a mistura reaccional aquecer durante 2 horas a -25 °C e agita-se 2 horas a -25 °C.
Adiciona-se lentamente isopropanol e em seguida água, agitando-se 12 horas à temperatura ambiente, até se formar um precipitado que é removido por meio de filtração através de celite. Lava-se a seguir bem com uma mistura de cloreto de metileno/metanol e concentra-se. O residuo é agitado fortemente em 200 mL de acetato de etilo e 50 mL de metanol em conjunto com 100 g de silica gel e 20 g de dióxido de manganês. Filtra-se através de celite, lava-se bem a seguir com uma mistura de cloreto de metileno/metanol e concentra-se. Depois de cromatografia em silica gel com hexano-acetato de etilo (0-100%) são obtidos 370 mg do produto. RMN de XH (300 MHz, CD3OD); δ = 2,81 (s, 3H), 6,64 (dd, 1H), 9,52 (s, 1H) . cis-1-[(7, 8-Difluoro-2-metilquinazolin-5-il)amino]-4,4-dimetil-2 - (trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-ol RMN de 1H (300 MHz, CDC13) ; δ = 1,4 6 (s, 3H), 1,61 (s , 3H), 2,20 (d, 1H), 2 ,24 (d, 1H), 2,91 (s, 3H) , 5,00 (d, 1H) , 5, 86 (d, 1H) , 6,56 (dd, 1H) , 6,71 (dd, 1H), 7,18 (t, 1H), 7,29 (d, , 1H), 7,32 (t, 1H), 7 ,43 (d,lH) , 9,28 (s, 1H). 210
Exemplo 117 cis-1-[(7, 8-Difluoro-2-metilquinazolin-5-il)amino]-4,4-dimetil-6-fluoro-5-metoxi-2-(trifluorometil)-1,2,3, 4-tetra-hidronaftalen-2-ol RMN de 1R (300 MHz, CDC1; i) ; δ = 1,59 (s , 3H), 1,70 (s, 3H), 2,12 (d, 1H) , 2,22 (d, 1H), 2 ,91 (s, 3H) , 3, 98 (s, 3H), 4,90 (d, 1H) , 5,80 (d, 1H), 6,56 (dd, 1H) , 6,94 (dd, 1H), 7,00 (dd, 1H), 9,24 (s, 1H) .
Exemplo 118 5-{[2-Hidroxi-4,4-dimetil-2,5-bis(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l-il]amino}-quinolin-2(1H)-ona A preparação é efectuada como descrito no exemplo 15 (13) . No entanto a ciclização da imina ao produto decorre em ácido trifluoroacético a refluxo em lugar de ser com TiCl4 em tolueno. RMN de 1R (300 MHz, CDC13) : δ = 1,55 (s, 3H), 1,65 (s, 3H), 2,05 (d, 1H), 2,30 (d, 1H), 5,10 (d, 1H), 5,30 (d, 1H), 6,35 (d, 1H), 6,60 (d, 1H), 6,70 (d, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,30 (t, 1H) , 7,55 (d, 1H) , 7,75 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 10,85 (largo s, 1H) . MS (ES): MH+: 471. 211
Exemplo 119 5-{ [6-Cloro-2-hidroxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l-il]amino}-quinolin-2(1H)-ona A síntese decorre como descrito no exemplo 15. RMN de XH (300 MHz, CDC13) : δ = 1,40 (s, 3H) , 1,60 (s, 3H) , 2,10 (d, 1H) , 2,20 (d, 1H) , 5,05 (largo, 1H) , 5,70 (largo, 1H) , 6,50 (d, 1H) , 6,60 (m, 2H) , 7,05 (dd, 1H) , 7,20 (d, 1H) , 7,35 (m, 2H) , 8,30 (d, 1H) , 10,40 (largo, 1H) . MS (ES) : MH+: 437/439 (3:1) .
Exemplo 120 5-{[2-Hidroxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l-il] amino}-l-metilquinolin-2(1H)-ona RMN de 1H (300 MHz , CDC13) : δ = 1,40 (s, 3H), 1,60 (s, 3H), 2,10 (d, 1H) , 2,20 (d, 1H) , 3,60 (s, 3H) , 5,15 (d, 1H) , 5,45 (d, 1H), 6, 60 (d, 1H) , 6,65 (d, 1H), 6, 75 (d, 1H), 7,10 (t, 1H), 7,30 (m, 1H) , 7,40 (m, 2H) , 8,00 (d, 1H) . MS (ES) : MH+: 417. 212
Exemplo 121 5-{[2-Hidroxi-4, 4-dimetil-2-(trifluorometil)-5,6-trimetilen-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l-il]amino}-quinolin-2 (1H)-ona RMN de "H (300 MHz, CDC13) 1 : δ = 1,45 i (s, 3H), LO 1—1 (S, 3H) , 1, 95 - 2,15 (m, 3H), 2,20 (d, 1H), 2,80 (m, - 2H), 3,15 (m, 2H) , 5,10 (d , 1H), 5, 25 (d, 1H), 6, 55 (m, 3H) , 7, 00 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,30 (t, 1H), 8,00 (d, 1H), 10,10 (largo, 1H) . MS (ES) : MH+: 443. A separação enantiomérica decorre através de HPLC quiral (coluna Chiralpak AD 20 μ com hexano/etanol 95:5 como eluente); o enantiómero (-) elui a 11,4 min, o enantiómero (+) a 14,1 min.
Exemplo 122 5-{[6-Cloro-2-hidroxi-4,4-dimetil-5-metoxi-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l-il]amino}-quinolin-2(1H)-ona RMN de 1H (300 MHz, CDCI3) : δ = 1,55 (s , 3H), 1,70 (s, 3H) , 2, 10 (d, 1H) , 2,20 (d, 1H) , 3,95 (í 3, 3H), 5, 05 (d, 1H) , 5,35 (d, 1H) , 6,55 (m, 3H) , 7,00 (d, 1H), 7,15 (d, 1H) , 7,35 (t, 1H) , 8, 05 (d, 1H) , 9, 95 (largo, 1H). MS (ES) : MH+: 467/469 (3/1). 213
Exemplo 123 5-{ [6-Cloro-2,5-di-hidroxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l-il]amino}-quinolin-2(1H)-ona RMN de ΧΗ (300 MHz, CDC13) : δ = 1,60 (s, 3H) , 1,70 (s, 3H), 2,05 (d, 1H), 2,20 (d, 1H), 4,20 (largo 1H) , 5,05 (d, 1H) , 5,40 (d, 1H) , 5,95 (largo s, 1H) , 6,55 (m, 3H) , 6,85 (d, 1H) , 7,10 (d, 1H), 7,35 (t, 1H), 8,10 (d, 1H), 9,75 (largo, 1H). MS (ES) : MH+: 453/455 (3/1) . A separação enantiomérica decorre através de HPLC quiral (coluna Chiralpak AD 20 μ com hexano/etanol 85:15 como eluente); o enantiómero (+) elui a 10,4 min, o enantiómero (-) a 14,8 min. Enantiómero (+): RMN de 1H ([D] 6-DMSO): δ = 1 , 50 (s, 3H) , 1, 65 (s, 3H) , 1, 95 (d, 1H) , 2,10 (d, 1H) , 5 ,30 (d, , 1H) , < 5, 05 (s, 1H) , 6,20 (d 1 1H) , 6,40 (d, 1H) , 6,55 (m, 2H) , 6, 70 (d, 1H) , 7, ,20 (m, 2H) , 8, 20 (d, 1H) , 9, 05 (s, 1H) , 11, 55 (s, 1H) . Enantiómero (- ) : RMN de 1H ([D] 6-DMSO): δ = 1 , 50 (s, 3H) , 1, 65 (s, 3H) , 1, 95 (d, 1H) , 2,10 (d, 1H) , 5 ,30 (d, , 1H) , < 5, 05 (s, 1H) , 6,20 (d f 1H) , 6,40 (d, 1H) , 6, 55 (m, 2H) , 6, 70 (d, 1H) , 7, ,20 (m, 2H) , 8, 20 (d, 1H) , 9, 05 (s, 1H) , 11, 55 (s, 1H) . 214
Exemplo 124 5-{[5-Bromo-2-hidroxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3, 4-tetra-hidronaftalen-l-il]amino}-quinolin-2(1H)-ona A ciclização do precursor da imina ao produto decorre em ácido trifluroacético a refluxo em lugar de ser com TÍCI4 em tolueno. RMN de (300 MHz, CDC13) : δ = 1,70 (s, 3H) , 1,85 (s, 3H), 2,10 (d, 1H), 2,25 (d, 1H), 5,10 (d, 1H), 5,40 (d, 1H), 6,50 (d, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,60 (d, 1H), 6,90 (t, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,55 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 10,40 (largo s, 1H). MS (ES) : MH+: 481/483 (1/1) .
Exemplo 125 5-{[6-Cloro-2-hidroxi-5-metoxi-2-(trifluorometil)-4,4-trimetilen-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l-il]amino}-quinolin-2(1H)-ona RMN de (300 MHz, CDCI3) : δ = 2 O C\] 1 LO 0 (m, 5H), 2,60 (d, 1H), 2,85 (m , 2H), 4,10 (s, 3H) , 4, 95 (d, 1H), 5,05 (d, 1H), 6,55 (m, 2H) , 6, 65 (d, 1H), 6, 70 (d, 1H) , 6,95 (d, 1H), 7,15 (d, 1H) , 7,35 (t , 1H), 7,90 (d, 1H) , 10 , 50 (largo, 1H) . MS (ES) : MH+: 478/480 (3/1) . 215
Exemplo 126 5-{ [6-Cloro-2,5-di-hidroxi-2-(trifluorometil) -4,4-trimetilen-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l-il]amino}-quinolin-2(1H)-ona RMN de ([D]6-DMSO): δ = 1,80 (m, 1H) , 2,05 (m 2H) , 2,20 (d, 1H) , 2,30 (m, 1H), 2,60 (d, 1H) , 2,90 (q, 1H) , 3,25 (q, 1H) , 5.30 (d, 1H), 5,90 (s, 1H) , 6,10 (d, 1H), 6,35 (d, 1H), 6,55 (d, 2H) , 6,70 (d, 1H), 7,20 (d, 1H) , 7,25 (t, 1H) , 8,15 (d, 1H) , 9.30 (s, 1H), 11,55 (largo S, 1H). MS (ES) : MH+: 465/ 467 (3/1) . A separação enantiomérica decorre através de HPLC quiral (coluna Chiralpak AD 20 μ com hexano/etanol como eluente); o enantiómero (-) é eluído em primeiro lugar. RMN de ([D] 6-DMSO): δ = = 1, 80 (m, 1H) , - 2, 05 (m 2H) , 2,20 (d, 1H) , 2, 30 (m, 1H) , 2, 60 (d, 1H) , 2 Ϊ, 90 (q, 1H) , 3,25 (q, 1H) , 5, 30 (d , 1H), 5, 90 (s, 1H) , 6 ,10 (d, 1H) , , 6, 35 (d, 1H) , 6,55 (d, 2H) , 6, 70 (d, 1H) , 7, 20 (d, 1H) , 7 ',25 (t, 1H) , 8,15 (d, 1H) , 9,30 (s , 1H), 11,55 (largo s, 1H) Enantiómero (+ ) : RMN de ([D] 6-DMSO): δ = = 1, 80 (m, 1H) , - 2, 05 (m 2H) , 2,20 (d, 1H) , 2, 30 (m, 1H) , 2, 60 (d, 1H) , 2 ?, 90 (q, 1H) , 3,25 (q, 1H) , 5, 30 (d , 1H), 5, 90 (s, 1H) , 6 ,10 (d, 1H) , , 6, 35 (d, 1H) , 6,55 (d, 2H) , 6, 70 (d, 1H) , 7, 20 (d, 1H) , 7 ',25 (t, 1H) , 8,15 (d, 1H) , 9,30 (s , 1H), 11,55 (largo s, 1H) 216
Exemplo 127 5-{[5-Difluorometoxi-2-hidroxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l-il]amino}-quinolin-2 (1H)-ona A ciclização da imina ao produto decorre em ácido trifluroacético a refluxo em lugar de ser com TiCl4 em tolueno. RMN de ([D]6-DMSO): δ= 1,45 (s, 1H) , 1,60 (s, 1H) , 2,00 (d, 1H) , 2,15 (d, 1H), 5,40 (d, 1H) , 6,15 (s, 1H) , 6,20 (d, 1H) , 6,40 (d, 1H), 6,55 (d, 1H),6,60 (d, 1H) , 7,05 (m, 2H) , 7,20 (t, 1H) , 7,30 (t, CHF2, Jhf = 75 Hz), 8,20 (d, 1H) , 11,55 (s, 1H) . MS (ES) : MH+: 469.
Exemplo 128 4-{[6-Cloro-2-hidroxi-4,4-dimetil-5-metoxi-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l-il]amino}-indazole (s, 3H), 2,05 1H), 6,90 (d, 1H) . RMN de ΧΗ (300 MHz, CDC13) : δ = 1,40 (s, 3H), 1,55 (d, 1H), 2,20 (d, 1H), 5,15 (largo, 2H) , 6,40 (d, 1H), 7,05 (dd, 1H), 7,25-7,35 (m, 4H), 8,55 (largo, MS (ES): MH+ = 410/412 (3:1). 217
Exemplo 129 5- (6-Cloro-2-hidroxi-7-metoxi-4, 4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l-ilamino)-1H-quinolin-2-ona 4- (3-Cloro-4-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2- (trifluorometil)-pentanal 75 mL de cloreto de metilmagnésio (22% em THF) são previamente colocados em 200 mL de THF sendo adicionada gota a gota a 0 °C, uma solução de 9,17 g (45,7 mmole) de 3-cloro-4- metoxibenzoato de metilo em 200 mL de THF durante 1 hora.
Depois de conversão completa, a reacção é terminada com adição de 30 mL de solução saturada de cloreto de amónio e a mistura é partilhada entre acetato de etilo e água. A fase aquosa é extraida com acetato de etilo, as fases orgânicas reunidas são lavadas com água e solução saturada de cloreto de sódio, secas com sulfato de sódio e concentradas no evaporador rotativo. São colocados previamente 4,5 g (22,4 mmole) do produto bruto (rendimento 98%) em 100 mL de diclorometano e adiciona-se gota a gota em primeiro lugar a -70 °C, 6,0 g (42,7 mmole) de 2-trimetilsilaniloxiacrilato de etilo, depois 1,85 mL de tetracloreto de estanho. Depois de 10 minutos a mistura reaccional é adicionada à solução saturada de carbonato de potássio. A fase aquosa é extraida com diclorometano, as fases orgânicas reunidas são lavadas com solução a 1 M de ácido clorídrico, água e solução saturada de cloreto de sódio, secas com sulfato de sódio e concentradas no evaporador rotativo. Depois de cromatografia em coluna (sílica gel, hexano/acetato de etilo 9:1) obtém-se 2,0 g (29%) do produto intermediário desejado. 218 1,5 g (5,0 mmole) deste ceto-éster são misturados em THF a -70 °C com 2,1 mL de trimetiltrifluorometilsilano e 620 pL de fluoreto de tetrabutilamónio (solução a 1 M em THF). Deixa-se atingir a temperatura ambiente e agita-se durante 18 horas, depois mistura-se a mistura a 0 °C com 6 mL de fluoreto de tetrabutilamónio (solução a 1 M em THF) . Depois de mais 10 minutos, a mistura é partilhada entre acetato de etilo e solução a 1 M de ácido clorídrico. A fase aquosa é extraída com acetato de etilo, as fases orgânicas reunidas são lavadas com solução a 1 M de ácido clorídrico, água e solução saturada de cloreto de sódio, secas com sulfato de sódio e concentradas no evaporador rotativo. Obtém-se 1,81 g do produto intermediário desejado, que dissolvido em 15 mL de éter dietílico, a 0 °C é adicionado gota a gota a uma suspensão de 0,40 g de hidreto de alumínio-lítio em éter dietílico.
Depois de 1 hora a 0 °C e 18 horas à temperatura ambiente, a reacção é terminada através da adição de 25 mL de solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio. O precipitado formado é filtrado, lavado a seguir com acetato de etilo e o filtrado lavado com solução saturada de cloreto de sódio, seca-se com sulfato de sódio e concentrado no evaporador rotativo. Depois de cromatografia em coluna (sílica gel, hexano/acetato de etilo 8:2) obtém-se 1,04 g (65%) do produto intermediário diol desejado. São colocados previamente em diclorometano 109 pL (1,12 mmole) de cloreto de oxalilo e a -75 °C adicionam-se primeiro 190 pL (2,68 mmole) de DMSO e depois de 15 minutos de agitação, uma solução de 366 mg (1,12 mmole) do intermediário diol em diclorometano. Depois de mais 15 minutos, são adicionados, gota a gota, 830 pL (5,62 mmole) de trietilamina (a -50°). Deixa-se 219 atingir lentamente a temperatura ambiente e agita-se mais 18 horas. A reacção é terminada através da adição de solução saturada de cloreto de amónio, as fases são separadas e a fase aquosa é extraída com diclorometano. As fases orgânicas reunidas são lavadas com solução a 1 M de ácido clorídrico, água e solução saturada de NaCl e secas com Na2S04. Concentra-se cromatografa-se em sílica gel com hexano/acetato de etilo (4:1). Obtém-se 302 mg (84%) do 4-(3-cloro-4-metoxi-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentanal desejado. RMN de (CDC13) : δ= 1,34 (s, 3H) , 1,40 (s, 3H) , 2,30 (d, 1H) , 2,62 (d, 1H), 3,66 (s, 1H) , 3,90 (s, 3H) 6,84 (d, 1H), 7,13 (dd, 1H) , 7,31 (d, 1H) , 8,90 (s, 1H) . 5-(6-Cloro-2-hidroxi-7-metoxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometíl)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l-ilamino)-1H-quinolin-2-ona 100 mg (0,31 mmole) de 4-(3-cloro-4-metoxi-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentanal e 50 mg (0,31 mmole) de 5-amino-lH-quinolin-2-ona são colocados previamente em 30 mL de tolueno e adicionam-se, gota a gota, 0,16 mL de tetraetilato de titânio. A mistura é agitada 1 hora a 100 °C de temperatura do banho. Depois do arrefecimento a solução é adicionada a gelo, são adicionados alguns mL de solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio filtra-se sobre diatomite e lava-se a seguir com acetato de etilo e água. As fases são separadas, a fase aquosa é extraída com acetato de etilo, as fases orgânicas reunidas são lavadas com água e solução saturada de cloreto de sódio, secas com sulfato de sódio e concentradas no evaporador rotativo. A imina obtida depois de purificação cromatográfica (sílica gel, hexano/acetato de etilo 95:5 até 25:75) (30%) é 220 retomada em diclorometano e misturada a -50 °C com 3,6 mL de tetracloreto de titânio (1 M em tolueno). Deixa-se atingir a temperatura ambiente e após 18 horas de agitação adiciona-se a mistura a gelo, separa-se as fases, extrai-se com diclorometano, lava-se com solução saturada de cloreto de sódio e seca-se com sulfato de sódio. Depois de concentração no evaporador rotativo, o produto bruto é cromatografado em sílica gel (eluente: 2% de metanol em diclorometano). O produto obtido é recristalizado de hexano/éter dietílico (rendimento: 28%). Ponto de fusão: 182 °C; RMN de 2H (CD3OD) : δ = 1, 28 (s, 3H), 1,42 (s, 3H) , 1,95 (d, 1H) , 2,07 (d, 1H) , 3,54 (s, 3H) , 4,88 (s, 1H), 6,42- -6,48 (m, 2H) , 6,58 (d, 1H) , 6,82 (s, 1H) , 7,25-7,30 (m, 2H) , 7, 97 (d, 1H) .
Exemplo 130 5- (6-Cloro-2-hidroxi-7-metoxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l-ilamino)-2H-isoquinolin-l-ona
Este composto foi preparado utilizando o aldeído descrito no exemplo 129 anterior e a amina correspondente.
Ponto de fusão: 85 °C, MS (ESI): 467 (M+l). 221
Exemplo 131 5-(6-Cloro-2-hidroxi-7-metoxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l-ilamino)-2H-ftalazin-l-ona 0 exemplo 131 foi preparado como descrito no exemplo 129 utilizando os materiais de partida correspondentes. RMN de ΧΗ (CD3OD) : 5= 1,39 (s, 3H) , 1,53 (s, 3H) , 2,16 (dd, 2H) , 3,12 (s, 3H) , 5,30 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 7,31 (dd, 1H), 7,42 (s, 1H) , 7,64-7,71 (m, 2H), 8,59 (s, 1H).
Exemplo 132 6-Cloro-7-metoxi-4,4-dimetil-l-(2-metilquinolin-5-ilamino) -2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-ol O exemplo 132 foi sintetizado como descrito no exemplo 129 utilizando os materiais de partida correspondentes. RMN de 2H (CDC13) : δ = 1, 39 (s, 3H) , 1,52 (s, 3H), LO \—1 CM (dd, 2H) , 2,73 (s, 3H) , 3, 49 (s, 3H), 4,97 (d, 1H) , 5,10 (d, 1H), 1 O 00 00 1 (m, 2H) , 7, 24 (d, 1H), 7,36 (s, 1H) , 7,49 (d, 1H) , 7,55 (dd, 1H), 8,08 (d , 1H) - 222
Exemplo 133 6-Cloro-l-(8-fluoro-2-metilquinazolin-5-ilamino)-7-metoxi-4, 4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-ol 0 composto foi preparado de forma análoga ao exemplo 129. RMN de ΧΗ (CDC13) : δ = 1,42 (s, 3H) , 1, 56 (s, 3H) , 2,19 (dd, 2H), 3,62 (s, 3H), 4,31 (s, largo, 1H), 5,01 (d, 1H) , 5,56 (d, 1H), 6,70 (dd, 1H), 6,90 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,46- -7, 52 (m, 1H), 9,39 (s, 1H).
Exemplo 134 5- (6-Cloro-2,7-di-hidroxi-4,4-dimetil)-2-(trifluorometil) -1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l-ilamino)-lH-quinolin-2-ona: 20 mg de 5- [4-(3-cloro-4-metoxifenil)-2,2-di-hidroxi-4-metilpentilamino]-lH-quinolin-2-ona (43 ymol) são colocados previamente em diclorometano, misturados com 0,86 mmole de tribrometo de boro (solução a 1 M em em diclorometano) e agitados 3 horas à temperatura ambiente. A reacção é terminada com solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio. Extrai-se com diclorometano, as fases orgânicas são lavadas com solução saturada de cloreto de sódio e secas com sulfato de sódio e concentradas. O produto bruto é recristalizado de hexano/éter dietilico. Obtém-se 9 mg (40%) do produto desejado.
Ponto de fusão: 158 °C; MS (ESI): 453 (M+l). 223
Exemplo 135 1-(8-Fluoro-2-metilquinazolin-5-ilamino)-7-metoxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-ol 2-Hidroxi-4- (4-metoxifenil)-4-metil-2-(trifluorometil)-pentanal 0 aldeído foi preparado como descrito no exemplo 5 a partir de 4-metoxibenzilcianido. RMN de ΧΗ (CDC13) : 5= 1,34 (s, 3H) , 1,43 (s, 3H), 2,30 (d, 1H) , 2,69 (d, 1H), 3,66 (s, 1H), 3,80 (s, 3H), 6,85 (d, 2H), 7,21 (d, 2H) , 8,76 (s, 1H) . 1-(8-Fluoro-2-metilquinazolin-5-ilamino)-7-metoxi-4,4-dimetil-2 -(trifluorometil)-1,2,3, 4-tetra-hidronaftalen-2-ol. 0 composto acima foi preparado utilizando os materiais de partida correspondentes, como descrito no exemplo 129.
Ponto de fusão 97 °C; MS (ESI): 450 (M+l).
Exemplo 136 5-(2-Hidroxi-7-metoxi-4, 4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3, 4-tetra-hidronaftalen-l-ilamino)-lH-quinolin-2-ona. A preparação decorreu como descrito no exemplo 129 utilizando o 2-hidroxi-4-(4-metoxifenil)-4-metil-2- (trifluorometil)-pentanal e a amina correspondente.
Ponto de fusão 128 °C; MS (ESI): 433(M+l). 224
Exemplo 137 5-(2-Hidroxi-7-metoxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3, 4-tetra-hidronaftalen-l-ilamino)-2H-isoquinolin-l-ona A preparação decorreu como descrito no exemplo 129 utilizando o 2-hidroxi-4-(4-metoxifenil)-4-metil-2- (trifluorometil)-pentanal e a amina correspondente.
Ponto de fusão 112 °C; MS (ESI): 433 (M+l).
Exemplo 138 5-(2-Hidroxi-7-metoxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3, 4-tetra-hidronaftalen-l-ilamino)-2H-ftalazin-l-ona A preparação decorreu como descrito no exemplo 129 utilizando o 2-hidroxi-4-(4-metoxifenil)-4-metil-2- (trifluorometil)-pentanal e a amina correspondente.
Ponto de fusão 197 °C; MS (ESI): 434 (M+l).
Exemplo 139 7-Metoxi-4,4-dimetil-l-(2-metilquinolin-5-ilamino)-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidro-naftalen-2-ol A preparação decorreu como descrito no exemplo 129 utilizando o 2-hidroxi-4-(4-metoxifenil)-4-metil-2- (trifluorometil)-pentanal e a amina correspondente.
Ponto de fusão 84 °C; MS (ESI): 431 (M+l). 225 0 racemato foi separado nos enantiómeros com auxilio de HPLC quiral. HPLC analítico: Chiralpak AD 10 μ, 250 x 4, 6 mm, 1 mL min"1, hexano/etanol 90/10 Enantiómero ( + ) : Rt = 7,0 min; Ponto de fusão 84 °C; MS (ESI): 431 (M+l);
Enantiómero (-): Rt = 17,8 min; Ponto de fusão 85 °C; MS (ESI): 431 (M+l); rotação óptica específica: -5,9 (c = 0,14, CHC13) .
Exemplo 140 4,4-Dimetil-l-(2-metilquinolin-5-ilamino)-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2,7-diol. O éter descrito no exemplo 139 foi submetido a uma cisão de éter em analogia ao exemplo 134 com BBr3.
Ponto de fusão 127 °C; MS (ESI): 417 (M+l).
Exemplo 141 5- (2,7-Di-hidroxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l-ilamino)-2H-ftalazin-l-ona O éter descrito no exemplo 138 foi submetido a uma cisão de éter em analogia ao exemplo 134 com BBr3.
Ponto de fusão 116 °C; MS (ESI): 420 (M+l). 226
Exemplo 142 1-(8-Fluoro-2-metilquinazolin-5-ilamino)-4, 4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra~hidro-naftalen-2,7-diol. 0 éter descrito no exemplo 135 foi submetido a uma cisão de éter em analogia ao exemplo 134 com BBr3. RMN de 2Η (CD3OD) : 5= 1,41 (s, 3H) , 1,54 (s, 3H) , 2,02 (d, 1H) , 2,17 (d, 1H) , 2,82 (s, 3H) , 4,32 (s, 1H) , 6,93 (dd, 1H) , 7,01 (d, 1H) , 7,32-7,43 (m, 2H) , 7,52-7, 66 (m, 3H) ; MS (ESI): 436 (M+l).
Exemplo 143 5-(2,7-Di-hidroxi-4, 4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l-ilamino)-lH-quinolin-2-ona. O éter descrito no exemplo 136 foi submetido a uma cisão de éter em analogia ao exemplo 134 com BBr3. RMN de (CD3OD) : 5= 1,38 (s, 3H) , 1,52 (s, 3H) , 2,13 (dd, 2H) , 5,17 (s, 1H), 6,53 (d, 1H) , 6,62 (d, 1H) , 6, 68-6, 78 (m, 2H) , 7,26 (d, 1H), 7,39 (dd, 1H), 8,26 (d, 1H) ; MS (ESI): 419 (M+l). 227
Exemplo 144 5-(2-Hidroxi-5-metoxi-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l-ilamino)-lH-quinolin-2-ona
Utilizando 2-hidroxi-4-(2-metoxifenil)-4-metil-2- (trifluorometil)-pentanal e a amina correspondente, foi preparado o composto acima como foi descrito no exemplo 129.
Ponto de fusão 228 °C; MS (ESI): 405 (M+l)
Exemplo 145 1-(8-Fluoro-2-metilquinazolin-5-ilamino)-5-metoxi-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidro-naftalen-2-ol.
Utilizando 2-hidroxi-4-(2-metoxifenil)-4-metil-2- (trifluorometil)-pentanal e a amina correspondente, foi preparado o composto acima como descrito no exemplo 129.
Ponto de fusão 132 °C; MS (ESI): 422 (M+l)
Exemplo 146 7-Cloro-l-(8-fluoro-2-metilquinazolin-5-ilamino)-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra~hidronaftalen-2,6-diol 2-Cloro-5-metilanisol 50 g (350, 65 mmole) de 2-cloro-5-metilfenol em 450 mL de acetona e sob atmosfera de azoto, são misturados com 96,5 g (701,3 mmole) de carbonato de potássio. Depois da adição de 43,6 mL de iodeto de metilo (2 equivalentes) aquece-se a refluxo 228 durante três horas. Depois do arrefecimento filtra-se a mistura reaccional, o resíduo que ficou no filtro é lavado com acetona e o filtrado é evaporado à secura no evaporador rotativo, (temperatura do banho de 30 °C) . Uma vez que o resíduo ainda contém carbonato de potássio, retoma-se em um pouco de éter dietílico e filtra-se mais uma vez. Depois da evaporação do solvente no evaporador rotativo são obtidos 57 g (103,8%) do composto desejado, que são utilizados no passo seguinte como produto bruto. RMN de 2H (300 MHz, CDC13) : 5= 2,35 (3H) , 3,90 (3H) , 6,68-6,79 (2H), 7,22 (1H).
Brometo de 4-cloro-3-metoxibenzilo 57 g (363,96 mmole) de 2-cloro-5-metilanisol são dissolvidos em 800 mL de tetracloreto de carbono e misturados à temperatura ambiente com 69,9 g (393,08 mmole) de N-bromossuccinimida. Depois da adição de 174,6 mg de peróxido de benzoílo aquece-se a refluxo durante 5 horas (temperatura do banho de 105 °C) . A mistura reaccional é filtrada por sucção através de um filtro de fibra de vidro, lava-se a seguir, e a solução é evaporada no evaporador rotativo. Obtém-se 83,6 g (97,5%) do produto desejado (contém vestígios de material de partida e do dibrometo), que são utilizados brutos no passo seguinte. RMN de (300 MHz, CDC13) : 5= 3,91 (3H) , 4,48 (2H) , 6,90-6,98 (2H) , 7,32 (1H) . 229 4-Cloro-3-metoxibenzilcianido 83,6 g (354,97 mmole) do brometo bruto são dissolvidos em 255 mL de DMF e misturados com 266 mL de água. Depois da adição de 34,7 g (532,45 mmole) de cianeto de potássio (aquecimento) a mistura é agitada três horas à temperatura ambiente. A mistura reaccional é lançada sobre um litro de água gelada e extraída três vezes com 500 mL de cada vez de éter dietilico. Os extractos orgânicos reunidos são lavados com água e solução salina. Depois da secagem sobre sulfato de sódio, filtra-se e o solvente é evaporado no evaporador rotativo. O resíduo é cromatografado em sílica gel (eluente acetato de etilo/hexano) . São obtidos 44,7 g (69,4%) do composto desejado. RMN de (300 MHz, CDC13) : 5= 3,75 (2H) , 3,94 (3H) , 6,80-6,91 (2H) , 7,38 (1H) . 2-(4-Cloro~3-metoxifenil)-2-metilpropanonitrilo 44,7 g (246,1 mmole) do nitrilo acima descrito são dissolvidos em 380 mL de DMF e misturados com 69,8 g (492,2 mmole) de iodeto de metilo. Depois de arrefecimento a 0 °C são adicionados em porções à mistura reaccional durante três horas e meia, 21,5 g (492,2 mmole) de NaH (suspensão de 55%). Depois de 18 horas à temperatura ambiente a mistura é lançada sobre 600 mL de água gelada e extraída três vezes com 500 mL de cada vez de éter dietilico. As fases orgânicas reunidas são lavadas com água e solução salina. Depois da secagem sobre sulfato de sódio, o agente secante é filtrado e o solvente é evaporado no evaporador rotativo. Depois de cromatografia em sílica gel (eluente acetato de etilo/hexano) são obtidos 42,37 g (81,1%) do composto desejado. 230 RMN de 2H (300 MHz, CDC13) : δ= 1,75 (6H) , 3,96 (3H) , 6,97 (1H) , 7,07 (1H), 7,49 (1H). 2-(4-Cloro-3-metoxifenil)-2-metilpropanal 25 g (119,23 mmole) do nitrilo acima descrito são dissolvidos em 475 mL de tolueno. A -65 até -60 °C são adicionados, gota a gota, durante 60 minutos, 149 mL de uma solução a 1,2 molar de DIBAH em tolueno. Depois de duas horas de agitação a esta temperatura, começa-se a adicionar, gota a gota, 681 mL de uma solução a 20% de ácido L-( + )-tartárico. Depois de 200 mililitros a temperatura subiu a -10 °C. A restante solução de ácido tartárico é adicionada rapidamente e a mistura é agitada fortemente durante 16 horas à temperatura ambiente. A mistura reaccional é agitada duas vezes com 600 mL de cada vez de éter dietílico. Os extractos orgânicos reunidos são agitados com água e solução salina, secas e 0 solvente é evaporado no evaporador rotativo. O resíduo obtido (25 g = 98,8%) é utilizado bruto no passo seguinte. RMN de (300 MHz, CDC13) : δ= 1,48 (6H), 3,90 (3H) , 6,70-6,88 (2H) , 7,37 (1H) , 9,49 (1H) . E-4-(4-Cloro-3-metoxifenil)-4-metilpent-2-enoato de etilo 25,6 g (114,3 mmole) de fosfono-acetato de trietilo são previamente colocados em 148 mL de tetra-hidrofurano. A0 °C são adicionados gota a gota 60,8 mL de uma solução a 2M de LDA THF/heptano/etilbenzeno (um quarto de hora). Depois de agitação de uma hora, são adicionados gota a gota, a 0 °C, 22,1 g (103,91 mmole) de 2-(4-cloro-3-metoxifenil)-2-metilpropanal, dissolvidos 231 em 100 mL de tetra-hidrofurano. Depois de cinco horas de agitação à temperatura ambiente lança-se a mistura reaccional sobre 200 mL de solução diluída de cloreto de amónio e extrai-se duas vezes com 300 mL de cada vez de éter dietílico. Os extractos orgânicos reunidos são tratados como é habitual e o resíduo obtido é cromatografado em sílica gel (eluente acetato de etilo/hexano). Isolam-se 24,1 g (82%) do composto desejado. RMN de 2Η (300 MHz, CDC13) : δ= 1,30 (3H), 1,47 (6H) , 3,90 (3H), 4,20 (2H) , 5,80 (1H), 6, 80-6, 88 (2H), 7,09 (1H) , 7,29 (1H) . 4-(4-Cloro-3-metoxifenil)-4-metilpentanoato de etilo 24.1 g (85,23 mmole) de E-4-(4-cloro-3-metoxifenil)-4- metilpent-2-enoato de etilo em 228 mL de acetato de etilo, são misturados com 2,41 g de paládio sobre carvão (10%) e agita-se sob uma atmosfera de hidrogénio durante a noite à temperatura ambiente. O catalisador é removido através de filtração por um filtro de fibra de vidro, e o resíduo que resta depois da concentração (24,1 g = 99,1%) é utilizado bruto no passo seguinte. RMN de XH (300 MHz, CDC13) : δ= 1,21 (3H), 1,34 (6H), 1,90-2,10 (4H) , 3,92 (3H), 4,10 (2H) , 6, 82-6, 90 (2H) , 7,29 (1H) . 4-(4-Cloro-3-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoato de etilo 24.1 g (84,63 mmole) de 4-(4-cloro-3-metoxifenil)-4-metilpentanoato de etilo são dissolvidos em 296 mL de tetra-hidrofurano e a mistura reaccional é arrefecida a -70 °C até 232 -65 °C. Durante uma hora e três quartos de hora são adicionados gota a gota 236,9 mL de uma solução a 0,5 molar de bis-(trimetilsililamida) de potássio em tolueno e a mistura reaccional é agitada em seguida durante 75 minutos a -70 °C. 30,9 g (118,48 mmole) de reagente de Davis, dissolvidos em 296 mL de tetra-hidrofurano, são adicionados, gota a gota, durante 60 minutos. Depois da agitação por duas horas a -70 °C são adicionados lentamente, gota a gota, 152 mL de solução saturada de cloreto de amónio, o banho de arrefecimento é removido e agita-se fortemente durante trinta minutos. Depois da extracção com éter dietilico, os extractos orgânicos reunidos são tratados como é habitual com água e solução salina. Depois de evaporação do solvente no evaporador rotativo, o resíduo é cromatografado em sílica gel (eluente acetato de etilo/hexano). Isolam-se 21,4 g (84,2%) do composto desejado (ligeiramente impuro). 4-(4-cloro-3-metoxifenil)-4-metil-2-oxopentanoato de etilo 6,15 g (20,45 mmole) de 4-(4-cloro-3-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-pentanoato de etilo são dissolvidos em 213 mL de diclorometano e misturados com 71 mL de sulfóxido de dimetilo. Depois da adição de 10,3 g (102,23 mmole) de trietilamina a mistura é misturada em porções com 8,1 g (51,12 mmole) de complexo de SOa/piridina e em seguida é agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura reaccional é misturada sob ligeiro arrefecimento com 81 mL de solução saturada de cloreto de amónio e agita-se fortemente. Depois de extrair duas vezes com éter dietilico, as fases orgânicas reunidas são tratadas como é habitual. O resíduo que resta depois da evaporação do solvente no evaporador rotativo é, em conjunto com outro resíduo que resta de uma outra mistura (15,27 g) , cromatografado em 233 sílica gel (eluente acetato de etilo/hexano) . Isolam-se 15,46 g (72,9%, de ambas as misturas) do composto desejado. RMN de ΧΗ (300 MHz, CDC13) : 5= 1,25 (3H) , 1,48 (6H) , 3,16 (2H) , 3,90 (3H) , 4,12 (2H) , 6,83-6, 94 (2H), 7,28 (1H) . (rac.) 4- (4-cloro-3-metoxifenil)-4-metil-2-(trifluorometil)-2- (trimetilsililoxi)-pentanoato de etilo 15,46 g (51,75 mmole) de 4-(4-cloro-3-metoxifenil)-4-metil-2-oxopentanoato de etilo são dissolvidos em 85 mL de tetra-hidrofurano e misturados a 0 °C com 8,83 g (62,09 mmole) de (trifluorometil)-trimetilsilano. Depois da adição de 126,8 mg de fluoreto de tetrabutilamónio agita-se duas horas a 0 até 5 °C. A mistura é adicionada sobre 150 mL de água gelada e extraída duas vezes com éter dietílico e os extractos orgânicos reunidos são tratados como é habitual. Depois da evaporação do solvente no evaporador rotativo, o resíduo é cromatografado em sílica gel (eluente acetato de etilo/hexano). Isolam-se 14,11 g (61,8%) do produto desejado (impuro), que são utilizados assim no passo seguinte. MS (Cl) : 458 (100%) . 4- (4-cloro-3-metoxifenil)-4-metil-2-(trifluorometil) -2-hidroxi-pentanoato de etilo 8,9 g (20,18 mmole) de 4-(4-cloro-3-metoxifenil)-4-metil-2-(trifluorometil)-2-(trimetilsililoxi)-pentanoato impuro são dissolvidos em 116 mL de tetra-hidrofurano e misturados à temperatura ambiente com 6,37 g (20,18 mmole) de fluoreto de tetrabutilamónio tri-hidratado, agitando-se uma hora à 234 temperatura ambiente. A mistura reaccional é misturada com água e extraída duas vezes com 250 mL de cada vez de éter dietílico. Os extractos orgânicos reunidos são lavados com água e com solução salina. Depois da secagem sobre sulfato de sódio filtra-se o agente secante evapora-se o solvente no evaporador rotativo e o resíduo que resta é cromatografado em sílica gel (eluente acetato de etilo/hexano). Isolam-se 4,03 g (54,2%) do composto desejado. De forma análoga são efectuadas outras misturas. RMN de ΧΗ (300 MHz, CDC13) : 5= 1,19 (3H) , 1,39 (3H) , 1,49 (3H), 2,28 (1H), 2,49 (1H), 3,60-3,71 (2H), 3,93 (3H), 3,98-4,10 (1H), 6,82-6,93 (2H), 7,28 (1H). 4-(4-Cloro~3-metoxifenil)-2-hidroxi-2-(trifluorometil)-pentanal 5,25 g (14,24 mmole) de (rac.) 4-(4-cloro-3-metoxifenil)-4-metil-2-(trifluorometil)-2-hidroxi-pentanoato de etilo são dissolvidos em 53 mL de éter dietílico e misturados a 0 °C durante 30 minutos com 405,2 mg (10,68 mmole) de hidreto de alumínio-lítio. A mistura reaccional é agitada a seguir uma hora e um quarto a 0 °C. Para a hidrólise, a mistura é misturada gota a gota, sob arrefecimento de banho de gelo, com 12,5 mL solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio. Agita-se fortemente durante 30 minutos sob arrefecimento de banho de gelo e 60 minutos à temperatura ambiente. O precipitado é filtrado por sucção e lavado com éter dietílico. O filtrado é concentrado no evaporador rotativo e o resíduo é cromatografado em sílica gel (eluente acetato de etilo/hexano). Isolam-se 3,29 g (71,2%) do aldeído desejado, que ainda contém algum éster inicial e 54,7 mg do diol correspondente. 235 RMN de XH (300 MHz, CDC13) : δ= 1,39 (3H) , 1,48 (3H) , 2,34 (1H) , 2,69 (1H), 3,69 (1H) , 3,92 (3H) , 6, 80-6,93 (2H) , 7,30 (1H) , 8,90 (1H) . 4- (4-Cloro-3-metoxi-fenil)-1,1,l-trifluoro-2-{[(E) -8-fluoro-2-metil-quinazolin-5-ilimino]-metil}-4-metil-pentan-2-ol 350 mg (1,08 mmole) de (rac.)-4-(4-cloro-3-metoxifenil)-2-hidroxi-2-(trifluorometil)-pentanal em 5,8 mL de o-xileno são misturados com 190,9 mg (1,08 mmole) de 5-amino-8-fluoro-2-metilquinazolina. Depois da adição de 0,64 mL (2,16) de isopropilato de titânio (IV) aquece-se a refluxo durante três horas (temperatura do banho de 120 °C) . Depois do arrefecimento a mistura é adicionada sobre solução saturada de cloreto de sódio e agitada fortemente durante 20 minutos. Depois de extrair duas vezes com acetato de etilo os extractos orgânicos reunidos são lavados com solução salina. Depois de secagem sobre sulfato de sódio, filtração por sucção do agente secante e evaporação do solvente no evaporador rotativo, o resíduo é cromatografado em sílica gel (eluente acetato de etilo/hexano). Isolam-se 327,5 mg (62,8%) da imina desejada. RMN de 2Η (300 MHz, CDC13) : δ= 1,38 (3H) , 1,58 (3H) , 2,45 (1H) , 2,71 (1H), 2,99 (3H) , 3,69 (3H) , 4,75 (1H) , 6,28 (1H) , 6,79-6,90 (2H), 7,08 (1H), 7, 37-7,49 (2H) , 9,63 (1H) . 236 7-Cloro-l - (8-fluoro-2-metilquinazolin-5-ilamino)-6-metoxi-4,4-dimetíl-2-(trifluorometil)-1,2,3, 4-tetra-hidronaftalen-2-ol 80 mg (0,165 mmole) da imina são dissolvidos em 1,2 mL de diclorometano, misturados gota a gota a 0 °C com 0,5 mL de tetracloreto de titânio e agitados a esta temperatura uma hora e três quartos. A mistura reaccional é misturada, gota a gota, a 0 °C com solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio e misturada com acetato de etilo. O banho de arrefecimento é removido e a mistura agitada fortemente durante 20 minutos. Depois da extracção com acetato de etilo, os extractos orgânicos reunidos são processados como é habitual. Depois de cromatografia em sílica gel (eluente metanol/diclorometano) são obtidos 60,7 mg (75,8%) do composto desejado. RMN de ΧΗ (300 MHz, DMSO-d6) : 5= 1,40 (3H) , 1,56 (3H) , 1,99-2,15 (2H), 2,78 (3H), 3,90 (3H) , 5,40 (1H) , 6,18 (1H) , 6,72-6,90 (2H), 7,10-7,20 (2H), 7,60 (1H), 9,79 (1H). 7-Cloro-l-(8-fluoro-2-metilquinazolin-5-ilamino)-4,4-dimetil-2- (trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2,6-diol
35 mg (0,072 mmole) do composto descrito no parágrafo anterior são misturados sob arrefecimento em banho de gelo com 0,7 mL de uma solução a um molar de tribrometo de boro em diclorometano e agita-se duas horas no banho de arrefecimento de gelo. A mistura reaccional é misturada, gota a gota, a -30 °C com solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio, e nomeadamente pH 8. O banho de arrefecimento é removido e a mistura agitada fortemente 15 minutos à temperatura ambiente. Depois de extrair duas vezes com acetato de etilo os extractos orgânicos reunidos são processados como é habitual. Depois de 237 cromatografia em sílica gel (eluente metanol/diclorometano) são finalmente isolados 17,7 mg (52,2 mg) do composto desejado. RMN de ΧΗ (300 MHz, CD3OD) : 5= 1,40 (3H) , 1,56 (3H) , 2,07-2,20 (2H), 2,89 (3H), 5,23 (1H) , 6,83 (1H) , 6,99 (1H) , 7,20 (1H) , 7,59 (1H) , 9,69 (1H) .
Exemplo 147 5-(7-Cloro-2,6-di-hidroxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3, 4-tetra-hidronaftalen-l-ilamino-2H-isoquinolin-l-ona 5-[4-(4-Cloro-3-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentilidenamino)-2H-isoquinolin-l-ona 400 mg (1,232 mmole) do 4-(4-cloro-3-metoxifenil)-2-hidroxi-2-(trifluorometil)-pentanal descrito no exemplo anterior, são convertidos com 197,3 mg (1,232 mmole) de 5-amino-2H-isoquinolin-l-ona na imina. Depois da reacção, processamento habitual e cromatografia, são obtidos 332, 9 mg (57,9%) da imina desejada. RMN de ΧΗ (300 MHz, CDC13) : δ = 1,38 (3H), 1,56 (3H), 2,43 (1H) , 2,72 (1H), 3,70 (3H), 4, 95 (1H), 6,41 (1H) , 6,75-6,98 (3H) , 7,08-7,31 (2H) , 7,31-7,48 (2 H) , 11,2 (1H) . 238 5-(7-Cloro-2-hidroxi-6-metoxi4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l-ilamino-2H-isoquinolin-l-ona 100 mg (0,214 mmole) da imina são convertidos como descrito no exemplo 146 com tetracloreto de titânio. Isolam-se 36,9 mg (36,9%) do composto cíclico desejado, nomeadamente como mistura de diastereómeros na relação de 65:35. MS (ES+): 467 (100%) 5-(7-Cloro-2, 6-di-hidroxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l-ilamíno-2H-ísoquinolín-l-ona 27 mg (0,058 mmole) do éter descrito no parágrafo anterior são convertidos como descrito no exemplo 146 com tribrometo de boro. Depois de efectuar a reacção e o processamento habitual, são obtidos 19,9 mg (75,9%) do composto desejado, nomeadamente como diastereómero uniforme. RMN de (300 MHz, CD3OD) : 5= 1,29 (3H) , 1,43 (3H) , 1,98-2,09 (2H), 5,00 (1H), 6,75 (1H), 6,86 (1H), 6,93 (1H), 7,00-7,10 (2H), 7,29 (1H), 7,59 (1H). 239
Exemplo 148 5- (7-Cloro-2,6-di-hidroxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l-ilamino-2-metil-2H-ftalazin-l-ona 5-[4-(4-Cloro-3-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2- (trifluorometil)-pentilidenamino)-2-metil-2 H-ftalazin-l-ona 350 mg (1,078 mmole) do 4-(4-cloro-3-metoxifenil)-2-hidroxi-2-(trifluorometil)-pentanal acima descrito são convertidos com 251,8 mg (1,078 mmole) de 5-amino-2-metil-2H- ftalazin-l-ona na imina. Depois da reacção, processamento habitual e cromatografia, são obtidos 328,4 mg (63,2%) da imina desejada. RMN de XH (300 MHz, CDC13) : 5= 1,38 (3H) , 1,58 (3H) , 2,43 (1H) , 2,72 (1H), 3,70 (3H), 3,89 (3H), 4,70 (1H), 6,51 (1H), 6,80-6,89 (2H), 7,10 (1H), 7,40 (1H), 7,63 (1H), 8,33 (1H), 8,42 (1H). 5-(7-Cloro-2-hidroxi-6-metoxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3, 4-tetra-hidronaftalen-9-ilamino-2-metil-2H-ftalazin-9-ona 100 mg (0,207 mmole) da imina são ciclizadas como descrito no exemplo 146 com tetracloreto de titânio em diclorometano.
Isolam-se 30,5 mg (30,5%) do composto desejado, nomeadamente como mistura de distereómeros. MS (ES+): 482 (100%) 240 5-(7-Cloro-2, 6-di-hidroxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3, 4-tetra-hidronaftalen-l-ilamino-2-metil-2H-ftalazin-l-ona 24 mg (0,049 mmole) do éter descrito no parágrafo anterior são convertidos como descrito no exemplo 146 com tribrometo de boro. Depois de efectuada a reacção e o processamento habitual, são obtidos 18,7 mg (75,9%) do composto desejado, nomeadamente como mistura de distereómeros. MS (ES+): 468 (100%)
Exemplo 149 5-(7-Cloro-2,6-di-hidroxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l-ilamino-lH-quinolin-2-ona 5-[4-(4-Cloro-3-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trífluorometíl)-pentilidenamino)-lH-quinolin-2-ona 350 mg (1,078 mmole) do 4-(4-cloro-3-metoxifenil)-2-hidroxi-2-(trifluorometil)-pentanal descrito no exemplo anterior, são convertidos com 172,6 mg (1,078 mmole) de 5-amino-lH-quinolin-2-ona na imina. Depois da reacção, processamento habitual e cromatografia, são obtidos 319,4 mg (6349%) da imina desejada. RMN de ΧΗ (300 MHz, CDC13) : δ= 1,34 (3H), 1,55 (3H), 2,43 (1H), 2,70 (1H), 3,70 (3H), 4,85 (1H), 6,00 (1H), 6,70-6,90 (3H), 7,13 (1H), 7,29-7,45 (3H), 8,17 (1H), 12,30 (1H). 241 5-(7-Cloro-2, 6-di-hidroxi-4,4-dimetil-2- (trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l-ilamino-9H-quinolin-2-ona 106 mg (0,227 mmole) de imina são misturados -20 °C com 2,3 mL de uma solução a 1 M de tribrometo de boro em diclorometano e agitados durante duas horas a -20 até 0 °C. A mistura reaccional é colocada com solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio a pH 8 e processada como é habitual. Depois de cromatografia em silica gel (eluente metanol/diclorometano) são isolados 55,1 mg (53,5%) do composto cíclico desejado como fenol livre. RMN de ΧΗ (300 MHz, CD3OD) : 5= 1,41 (3H), 1,55 (3H) , 2,05-2,20 (2H), 5,12 (1H), 6, 49-6, 64 (2H) , 6,73 (1H) , 6,98 (1H) , 7,16 (1H), 7,40 (1H), 8,25 (1H).
Exemplo 150 7-Cloro-l- (2-metilquinazolin-5-ilamino)-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2,6-diol 4- (4-Cloro-3-metoxifenil)-1,1,l-trifluoro-2-[(2-metilquinâzolín-5-ílímino)-metil]-4-metil-pentan-2-ol 200 mg (0,616 mmole) de (rac.)-4-(4-cloro-3-metoxifenil)-2-hidroxi-2-(trifluorometil)-pentanal são convertidos como descrito no exemplo 146 com 98,1 mg (0,616 mmole) de 5-amino-2-metilquinazolina na imina. Isolam-se depois do processamento habitual e purificação 184,3 mg (64,2%) da imina desejada. RMN de ΧΗ (300 MHz, CDC13) : 5= 1,36 (3H) , 1,59 (3H) , 2,45 (1H) , 2,73 (1H), 2,93 (3H) , 3,68 (3H) , 4,82 (1H) , 6,30 (1H) , 6,78-6,90 (2H), 7,08 (1H), 7,48 (1H) , 7,71 (1H) , 7,84 (1H), 9,60 (1H) . 242 7-Cloro-l- (2-metilquinazolin-5-ilamino)-6-metoxi-4,4-dimetil-2- (trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-ol 180 mmg (0,386 mmole) de imina são ciclizados como descrito com auxílio de tetracloreto de titânio. Isolam-se 165,6 mg (92%) do ciclo desejado. RMN de ΧΗ (300 MHz, CD3OD) : 5= 1,49 (3H) , 1,61 (3H) , 2,10-2,25 (2H), 2,84 (3H), 3,93 (3H) , 5,31 (1H) , 6,95 (1H) , 7,10 (1H) , 7,19-7,27 (2H), 7,81 (1H), 9,65 (1H) . 7-Cloro-l-(2-metilquinazolin-5-ίlamino)-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2, 6-diol 50 mg (0,107 mmole) do derivado descrito no parágrafo anterior são convertidos com auxílio de tribrometo de boro no fenol correspondente. Isolam-se 30,2 mg (66,1%) do composto desejado. RMN de (300 MHz, DMSO-dg) : δ=1,33 (3H) , 1,48 (3H) , 1,95-2,13 (2H), 2,72 (3H) , 5,39 (1H) , 6,15 (1H) , 6,80-6, 95 (2H) , 6,95-7,13 (3H), 7,69 (1H) , 9,72 (1H) , 10,03 (1H) . 243
Exemplo 151 7-Cloro-l-(7-fluoro-2-metilquinazolin-5-ilamino)-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2,6-diol 4-(4-Cloro-3-metoxifenil)-1,1,l-trifluoro-2-[(7-fluoro-2-metilquinazolin-5-ilimino)-metil]-4-metil-pentan-2-ol 200 mg (0,616 mmole) de aldeído são convertidos, como já foi descrito várias vezes, com 109,1 mg (0,616) de 5-amino-7-fluoro-2-metilquinazolina. Isolam-se 173 mg (58,1%) da imina desejada. RMN de 2H (300 MHz, CDC13) : 5= 1,39 (3H) , 1,58 (3H) , 2,47 (1H) , 2,73 (1H), 2,90 (3H), 3,72 (3H), 4,64 (1H), 6,17 (1H), 6,80-6,90 (2H), 7,09 (1H), 7, 40-7,50 (2H) , 9,49 (1H) . 7-Cloro-1- (7-fluoro-2-metilquinazolin-5-ilamino)-6-metoxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-ol 170 mg (0,351 mmole) da imina anteriormente descrita são ciclizados com 1,05 mL (1,053 mmole) de tetracloreto de titânio em diclorometano. Depois do processamento habitual e seguido de cromatografia seguinte são isolados 168,4 mg (99%) do composto cíclico desejado como éter. RMN de XH (300 MHz, CD3OD) : 5= 1,49 (3H), 1,61 (3H) , 2,20 (2H) , 2,80 (3H), 3,93 (3H), 5,33 (1H), 6,70-6,85 (2H), 7,10 (1H), 7,20 (1H), 9,57 (1H). 244 7-Cloro-9-(7-fluoro-2-metilquinazolin-5-ilamino)-4, 4-dimetil-2- (trifluorometil)-l,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2, 6-diol 50 mg (0,103 mmole) do éter descrito no parágrafo anterior são submetidos, como é habitual a uma cisão de éter com tribrometo de boro. Depois do processamento e da cromatografia habitual em silica gel (eluente metanol/diclorometano) são isolados 32,2 mg (66,4%) do composto desejado. RMN de (300 MHz, DMSO-dg) : 5= 1,32 (3H) , 1,49 (3H) , 1,95-2,13 (2H), 2,70 (3H), 5,48 (1H) , 6,15 (1H) , 6,79 (1H) , 6,88 (1H) , 6,95-7,16 (2H) , 9,68 (1H) , 10,03 (1H) .
Exemplo 152 7-Cloro-l-(7,8-difluoro-2-metilquinazolin-5-ilamino)-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2,6-diol 4- (4-Cloro-3-metoxifenil)-1,1,l-trifluoro-2-[(7,8-difluoro-2-metilquinazolin-5-ilimino)-metil]-4-metil-pentan-2-ol 200 mg (0,616 mmole) de aldeido são convertidos, como já foi descrito várias vezes, com 120 mg (0,616) de 5-amino-7,8-difluoro-2-metilquinazolina. Isolam-se 201,3 mg (65,1%) da imina desejada. RMN de ΧΗ (300 MHz, CDC13) : 5= 1,38 (3H) , 1,58 (3H) , 2,46 (1H) , 2,72 (1H), 2,96 (3H) , 3,72 (3H) , 4,59 (1H) , 6,28 (1H) , 6,80-6,90 (2H) , 7,10 (1H) , 7,46 (1H) , 9,53 (1H) . 245 7-Cloro-l-(7,8-difluoro-2-metilquinazolin-5-ilamino)-6-metoxí-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2 -ol 200 mg (0,398 mmole) da imina descrita anteriormente são ciclizados com 1,19 mL (1,194 mmole) de tetracloreto de titânio em diclorometano. Depois do processamento habitual e cromatografia seguinte são isolados 163,6 mg (81,8%) do composto ciclico desejado . RMN de (300 MHz, CD3OD) : δ= 1,48 (3H) , 1,61 (3H) , 2,19 (2H) , 2,86 (3H), 3,93 (3H) , 5,30 (1H) , 6,88 (1H) , 7,09 (1H) , 7,21 (1H) , 9,62 (1H) . 7-Cloro-l-(7,8-difluoro-2-metilquinazolin-5-ilamino)-4,4-dimetil-2- (trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2, 6-diol 50 mg (0,099 mmole) do éter descrito no parágrafo anterior são subemetidos como é habitual a uma cisão de éter com tribrometo de boro. Depois do processamento e purificação através de cromatografia rápida (eluente metanol/diclorometano) são isolados 29,5 mg (60,7%) do composto desejado. RMN de 1R (300 MHz, DMSO-d6) : δ= 1,32 (3H) , 1,47 (3H) , 1,95-2,12 (2H), 2,78 (3H), 5,45 (1H), 6,13 (1H), 6,92-7,18 (4H), 9,73 (1H) , 10,02 (1H) . 246
Exemplo 153 4-(7-Cloro-2,6-di-hidroxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l-ilamino)-1,3-di-hidroindol-2-ona 4-[4-(4-Cloro-3-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentilidenamino]-1,3-di-hidroindol-2-ona 150 mg (0,462 mmole) de aldeído são aquecidos em separador de água, como foi descrito nos exemplos anteriores, com 102,7 mg (0,693 mmole) de 4-amino-l,3-di-hidroindol-2-ona em xileno depois de adição de tetra-isopropilato de titânio. Isolam-se depois do processamento habitual e cromatografia 119,3 mg (56,7%) da imina desejada. RMN de ΧΗ (300 MHz, CDC13) : 5= 1,35 (3H) , 1,50 (3H) , 2,49 (1H) , 2,66 (1H), 3,35-3,59 (2H), 3,75 (3H), 4,89 (1H), 5,98 (1H), 6, 70-6, 90 (3H), 7,09-7,22 (2H) , 7,33 (1H) , 8,22 (1H) . 4-(7-Cloro-2-hidroxi-6-metoxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3, 4-tetra-hidronaftalen-l-ilamino)-1,3-di-hidroindol-2-ona 119 mg (0,261 mmole) da imina acima descrita são ciclizados, como é habitual, em diclorometano com 0,78 mL de tetracloreto de titânio. Depois do processamento e cromatografia são obtidos 78,1 mg (65,6%) do composto desejado. RMN de (300 MHz, CD3OD) : 5= 1,42 (3H) , 1,59 (3H) , 2,00-2,20 (2H), 3,23-3,49 (2H), 3,91 (3H), 5,03 (1H), 6,37 (1H), 6,48 (1H), 7,03 (1H), 7,10 (1H), 7,29 (1H). 247 4-(7-Cloro-2, 6-di-hidroxi-4,4-dimetil-2- (trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hídronaftalen-l-ilamíno)-1,3-di-hidroindol-2-ona 65 mg (0,143 mmole) do éter descrito no parágrafo anterior são misturados com 1,4 g de tribrometo de boro em diclorometano. Depois de processamento e de cromatografia são obtidos 45,4 mg (72,1%) do fenol desejado. RMN de ΧΗ (300 MHz, CD3OD) : 5= 1,39 (3H) , 1,51 (3H) , 1,98-2,20 (2H), 3, 25-3,50 (2H) , 5,00 (1H) , 6,37 (1H) , 6,46 (1H) , 6,93 (1H), 7,10 (1H), 7,21 (1H).
Exemplo 154 8,8-Dimetil-5- (naftalen-l-ilamino)-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-l,6-diol 1,1,l-Trifluoro-4-(2-metoxifenil)-4-metil-2- (naftalen-1-iliminometil)-pentan-2-ol 150 mg (0,517 mmole) de 2-hidroxi-4-(2-metoxifenil)-4-metil-2-(trifluorometil)-pentanal são convertidos com 74 mg (0,517 mmole) de 1-naftilamina em tolueno com auxilio de tetra-isopropilato de titânio na imina. São isolados depois de processamento e cromatografia 166,7 mg (77,7%) da imina desejada. RMN de (300 MHz, CDC13) : 5= 1,42 (3H) , 1,59 (3H) , 2,29 (1H) , 3,57 (1H), 3,88 (3H), 5,09 (1H), 6,10 (1H) , 6,48 (1H) , 6,79 (1H) , 7,00 (1H), 7,10 (1H), 7,22 (1H) , 7,40 (1H) , 7,47 -7, 58 (2H), 7,69 (1H), 7,80 (1H), 8,05 (1H). 248 8.8- Dimetil-5- (naftalen-l-ilamino)-6-(trifluorometil)- 5, 6,7,8-tetra-hidronaftalen-l, 6-diol 160,9 mg (0,387 mmole) da imina descrita anteriormente são tratadas como é habitual com tribrometo de boro a 0 °C e originam depois de processamento e cromatografia no "Flashmaster", 100,9 mg (62,7%) do fenol cíclico desejado. RMN de 2Η (300 MHz, CDC13) : 5= 1,60 (3H) , 1,73 (3H) , 2,00-2,28 (2H), 3,09 (1H), 4,79 (1H) , 5,02 (1H) , 5,20 (1H) , 6,62 (1H) , 6, 85-7, 02 (3H), 7,30-7, 58 (4H), 7,73-7, 90 (3H) .
Exemplo 155 8.8- Dimetil-5-(naftalen-2-ilamino)-6-(trifluorometil)- 5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-l,6-diol 1,1, l-Trifluoro-4-(2-metoxifenil)-4-metil-2- (naftalen-2- iliminometil)-pentan-2-ol 150 mg (0,517 mmole) de 2-hidroxi-4-(2-metoxifenil)-4-metil-2-(trifluorometil)-pentanal são convertidos com 74 mg (0,517 mmole) de 2-naftilamina em tolueno com auxílio de tetra-isopropilato de titânio na imina. São isolados depois de processamento e cromatografia, 192,8 mg (89,8%) da imina desejada. RMN de (300 MHz, CDC13) : 5= 1,40 (3H) , 1,58 (3H) , 2,20 (1H) , 3,58 (1H), 3,89 (3H) , 5,09 (1H) , 6,69 (1H) , 6,80-6, 90 (2H) , 6,95 (1H), 7,05-7,18 (2H), 7,38-7,53 (3H), 7,63-7,85 (3H) . 249 8, 8-Dimetil-5- (naftalen-2-ilamino)-6-(trifluorometil)-5, 6,7,8-tetra-hidronaftalen-l, 6-diol 173,0 mg (0,416 mmole) da imina descrita anteriormente são tratados como é habitual, com tribrometo de boro a 0 °C e originam depois de processamento habitual e cromatografia no "Flashmaster", 132,6 mg (76,6%) do fenol ciclico desejado. RMN de 2Η (300 MHz, CDC13) : δ= 1,60 (3H), 1,66 (3H) , 2,00-2,24 (2H), 3,04 (1H), 5,00 (1H) , 5,09 (1H) , 6,62 (1H) , 6,92-7,10 (4 H), 7,28 (1H), 7,40 (1H) , 7, 60-7, 78 (3H) .
Exemplo 156 2-Cloro-5-(6-hidroxinaftalen-l-ilamino)-8, 8-dimetil-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetra-hidro-naftalen-l, 6-diol 5-(4-(3~Cloro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentilidenamino]-naftalen-2-ol 200 mg (0,616 mmole) de 2-hidroxi-4-(3-cloro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(trifluorometil)-pentanal são convertidos como é habitual com 98,1 mg (0,616 mmole) de 5-amino-2-naftol na imina. Isolam-se 185,1 mg (64,5%) do composto desejado. RMN de 2H (300 MHz, CDCI3) : 5= 1,47 (3H), 1, 62 (3H) , 2,40 (1H), 3,23 (1H), 4,00 (3H), 4,99 (1H) , 5,15 (1H) , 6,39 (1H) , 6,49 (1H) , 6,83 (1H), 7,00 (1H), 7,05- -7,20 (2H) , 7,23- 7,32 (2H) , 7,52-7, 63 (2H) , 7,95 (1H). 250 2-Cloro-5- (6-hidroxinaftalen-l-ilamino)-8, 8-dimetil-6-(trifluorometil)-5,6,1, 8-tetra-hidro-naftalen-l, 6-diol 185,1 mg (0,397 mmole) de imina são ciclizados, como já foi descrito várias vezes, com tribrometo de boro. São isolados 146,9 mg (81,8%) do fenol desejado. RMN de (300 MHz, CDC13) : 5= 1,59 (3H) , 1,70 (3H) , 2,02-2,28 (2H), 3,00 (1H), 4,75 (1H), 5,10-5,19 (2H), 5,95 (1H), 6,73 (1H), 6,88 (1H), 7,00-7,12 (2H), 7,12-7,22 (2H), 7,34 (1H), 7,70 (1H) .
Exemplo 157 2-Cloro-5~ (5-hidroxinaftalen-l-ilamino)-8,8-dimetil-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetra-hidro-naftalen-l,6-diol 5-(4- (3-Cloro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentilidenamino]-naftalen-l-ol 200 mg (0,616 mmole) de 2-hidroxi-4-(3-cloro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(trifluorometil)-pentanal são convertidos como é habitual com 98,1 mg (0,616 mmole) de 5-amino-l-naftol na imina. . Isolam-se 145,0 mg (50,5%) do composto desejado. RMN de 1R (300 MHz, CDC13) : 5= 1,45 (3H), 1,62 (3H), 2,40 (1H), 3,25 (1H), 4,01 (3H) , 5,01 (1H), 5,39 (1H), 6,46 (1H) , 6,53 (1H), 6,80-6,91 (2H), 7,02 (1H), 7, 30-7,40 (2H), 7,59 (1H) ,7,64 (1H) , 8,10 (1H) . 251 2- Cloro-5- (5-hidroxinaftalen-l-ilamino)-8,8-dimetil-6-(trifluorometil)-5, 6, 7, 8-tetra-hidro-naftalen-l, 6-diol 145,0 mg (0,311 mmole) de imina são, como já foi várias vezes descrito, ciclizados com tribrometo de boro. São isolados 87,6 mg (62,3%) do fenol desejado. RMN de ΧΗ (300 MHz, CDC13) : 5= 1,58 (3H) , 1,70 (3H) , 2,05-2,28 (2H), 3,00 (1H), 4,78 (1H) , 5,15 (1H) , 5,49 (1H) , 5,95 (1H) , 6,80-6,93 (3H), 7,10 (1H), 7,29 (1H), 7,32-7,45 (2H), 7,68 (1H).
Exemplo 158 3- Cloro-5-(6-hidroxinaftalen-l-ilamino)-8,8-dimetil-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetra-hidro-naftalen-l,6-diol 5-(4-(4-Cloro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentilidenemino]-naftalen-2-ol 200 mg (0,616 mmole) de 2-hidroxi-4-(4-cloro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(trifluorometil)-pentanal são convertidos, como é habitual, com 98,1 mg (0,616 mmole) de 5-amino-2-naftol a imina. Isolam-se 113,0 mg (39,4%) do composto desejado. RMN de (300 MHz, CDC13) : δ = 1,38 (3H) , 1,58 (3H) , 2,30 (1H) , 3,40 (1H), 3,85 (3H), 5,00 (1H), 5,15 (1H) , 6,06 (1H) , O LO (1H) , 6,75 (1H), 6,99 (1H) , 7,05-7,20 (2H) , 7,28 (1H) , 7,45 (1H), 7,58 (1H), 7,93 (1H). 252 3-Cloro-5- (6-hidroxinaftalen-l-ilamino)-8,8-dimetil-6-(trifluorometil)-5, 6, 7,8-tetra-hidro-naftalen-l,6-diol 113,0 mg (0,243 mmole) de imina são, como já foi várias vezes descrito, ciclizados com tribrometo de boro. São isolados 85,7 mg (78,2%) do composto desejado. RMN de XH (300 MHz, CDC13) : δ= 1,55 (3H), 1,65 (3H) , 2,01-2,23 (2H), 2,95 (1H), 4,80 (1H) , 5,10 (1H) , 5,20 (1H) , 5,48 (1H) , 6, 60-6, 75 (2H), 6,93 (1H) , 7,09 (1H) , 7,10-7,23 (2H) , 7,35 (1H) , 7,74 (1H).
Exemplo 159 2-Cloro~8,8-dimetil-5-(piridina-3-ilamino)-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-l,6-diol 4-(3~Cloro-2-metoxifenil)-1,1,1-(trifluorometil)-4-metil-(piridina-3-iliminometil)-pentan-2-ol 200 mg (0,616 mmole) de 2-hidroxi-4-(3-cloro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(trifluorometil)-pentanal são convertidos, como é habitual, com 57,9 mg (0,616 mmole) de 3-aminopiridina na imina. Isolam-se 197,2 mg (79,9%) do composto desejado. RMN de XH (300 MHz, CDCI3) : 5= 1,43 (3H), 1,60 (3H) , 2,28 (1H), 3,25 (1H), 3,98 (3H) , 4,70 (1H) , 6,75 (1H) , 6,95 (1H) , 7,00-7,15 (2H), 7,23 (1H), 7,58 (1H), 8,12 (1H), 8,49 (1H). 253 6-Cloro-5-metoxi-4,4-dimetil-l-(piridina-3-ilamino)-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidro-naftalen-2-ol 190,0 mg (0,474 mmole) de imina são ciclizados, como já foi várias vezes descrito, com tetracloreto de titânio. São isolados 184,0 mg (96,8%) do ciclo desejado como éter. RMN de ΧΗ (300 MHz, CD3OD) : 5= 1,54 (3H) , 1,62 (3H) , 2,11 (2H) , 3,95 (3H), 5,05 (1H), 7,11 (1H), 7,15-7,28 (3H), 7,83 (1H), 8,09 (1H) . 2-Cloro-8,8-dimetil-5- (piridina-3-ilamino)-6-(trifluorometil)-5,6, 7,8-tetra-hidronaftalen-l, 6-diol 100 mg (0,249 mmole) do éter anteriormente descrito, são tratados, como é habitual, com tribrometo de boro. São isolados depois do processamento habitual e cromatografia 85,8 mg (88,9%) do composto desejado. RMN de ΧΗ (300 MHz, CD3OD) : 5= 1,58 (3H), 1,69 (3H), 2,00-2,20 (2H), 5,00 (1H), 6,89 (1H), 7,10-7,30 (3H), 7,81 (1H), 8,06 (1H) .
Exemplo 160 1,6-Di-hidroxi-8,8-dimetil-5-(piridina-3-ilamino)-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-carbonitrilo 50 mg do 2-cloro-8,8-dimetil-5-(piridina-3-ilamino)-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-l,6-diol descrito no exemplo 159 são dissolvidos em 0,12 mL de l-metil-2- 254 pirrolidinona e misturados com 12,6 mg (0,258 mmole) de cianeto de sódio e 28,2 mg (0,129 mmole) de brometo de niquel (II). A mistura reaccional é colocada no micro-ondas para reagir (200 °C, 20 bar) como descrito na literatura (J. Org. Chem. 68, 9122 (2003) . Depois do arrefecimento a mistura reaccional é diluída com acetato de etilo e em seguida é adicionada uma pequena quantidade de água. A mistura é filtrada sobre "Extrelut". (eluente acetato de etilo ) . O solvente é evaporado no evaporador rotativo e o resíduo cromatografado em sílica gel (eluente metanol/diclorometano). Isolam-se 9,4 mg (19,2%) do nitrilo desejado. MS (Cl): 378 (100%); IR (KBr): 2228.
Exemplo 161 2-Cloro-8, 8-dimetil-5-(piridina-4-ilamino)-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-l,6-diol 4-(3-Cloro-2-metoxifenil)-9,1,1-(trifluorometil)-4-metil-(piridina-4-iliminometil)-pentan-2-ol 200 mg (0,616 mmole) de 2-hidroxi-4-(3-cloro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(trifluorometil)-pentanal são convertidos como é habitual com 57,9 mg (0,616 mmole) de 4-aminopiridina na imina. Isolam-se 167,9 mg (68,0%) do composto desejado. RMN de ΧΗ (300 MHz, CDC13) : 5= 1,43 (3H) , 1,60 (3H) , 2,29 (1H) , 3,26 (1H), 4,00 (3H), 4,55 (1H) , 6, 59-6,65 (2H) , 6,80 (1H) , 7,01 (1H), 7,11 (1H), 7,55 (1H) , 8,46-8, 55 (2H) . 255 6-Cloro-5-metoxi-4,4-dimetil-l- (piridina-4-ilamino)-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidro-naftalen-2-ol 160,0 mg (0,399 mmole) de imina são, como já foi descrito várias vezes, ciclizados com tetracloreto de titânio. São isolados 45,2 mg (28,2%) do ciclo desejado como éter. RMN de ΧΗ (300 MHz, CD3OD) : 5= 1,55 (3H) , 1,69 (3H) , 2,12 (2H) , 3,98 (3H), 5,28 (1H) , 6, 80-6, 93 (2H) , 6,99 (1H) , 7,28 (1H) , 7,98-8,20 (2H). 2-Cloro-8,8-dimetil-5- (piridina-4-ilamino)-6-(trifluorometil)-5,6,1, 8-tetra-hidronaftalen-l, 6-diol 37 mg (0,092 mmole) do éter anteriormente descrito são tratados como é habitual com tribrometo de boro. São isolados depois do processamento habitual e cromatografia 13,8 mg (38,6%) do composto desejado. RMN de 2Η (300 MHz, CD3OD) : 5= 1,58 (3H) , 1,70 (3H) , 2,00-2,20 (2H), 5,19 (1H), 6,70-6,89 (3H), 7,19 (1H), 7,90-8,20 (2H). 256
Exemplo 162 5- (2,5-Di-hidroxi-6-isopropil-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l-ilamino)-2H-isoquinolin-l-ona 3-Isopropil-2-metoxibenzoato de metilo 28 g (156,25 mmole) de ácido 2-hidroxi-3-isopropilbenzoico são dissolvidos em 280 mL de DMF e adicionados, gota a gota, a uma mistura de 47,5 g de carbonato de potássio em 274 mL de DMF. Depois de agitar posteriormente durante uma hora à temperatura ambiente são adicionados gota a gota, 21,4 mL (343,76 mmole) de iodometano e a mistura é agitada um dia à temperatura ambiente. Depois de acidificar com solução a 10% de ácido sulfúrico a pH 3-4 (arrefecimento em banho de gelo), a mistura reaccional é extraida quatro vezes com 500 mL de cada vez de éter metil terc-butílico. Os extractos orgânicos reunidos são lavados com água e solução salina e secas sobre sulfato de sódio. Depois de filtraçaõ do agente secante, o solvente é evaporado no evaporador rotativo e o resíduo é cromatografado várias vezes em sílica gel (eluente éter metil terc-butílico/hexano). Isolam-se 25,59 g (79,02%) do composto desejado. RMN de XH (300 MHz, CDC13) : 5= 1,26 (6H), 3,42 (1H) , 3,85 (3H) , 3,96 (3H), 7,15 (1H) , 7,43 (1H) , 7,65 (1H) . 2- (3-Isopropil-2-metoxifenil)-propan-2-ol 25,59 g (142,81 mmole) de 3-isopropil-2-metoxibenzoato de metilo são dissolvidos em 250 mL de tetra-hidrofurano e adicionados gota a gota a 114,25 mL (342,74 mmole) de brometo de 257 metil-magnésio (3 M em éter dietílico) . Aqui a temperatura sobe a 46 °C.
Depois de três horas de agitação à temperatura ambiente, são adicionados à mistura reaccional, gota a gota, 625 mL de solução saturada de cloreto de amónio. Depois de extrair três vezes com éter metil terc-butílico, os extractos orgânicos reunidos são lavados com água e solução salina e secos (sulfato de sódio). 0 agente secante é filtrado o solvente é evaporado no evaporador rotativo e o resíduo (28,16 g = 95,15%) é utilizado bruto no passo seguinte. RMN de (300 MHz, CDC13) : δ=1,25 (6H) , 1,63 (6H) , 3,31 (1H) , 3,90 (3H), 4,78 (1H), 7,00-7,23 (3H) . 4-(3-Isopropil-2-metoxifenil)-4-metil-2-oxo-pentanoato de etilo 15,3 mL (129,71 mmole) de tetracloreto de estanho são adicionados gota a gota a uma mistura, arrefecida a -72 °C, de 28,16 g (135,19 mmole) de 2-(3-isopropil-2-metoxifenil)-propan-2-ol e 50,9 g (270,38 mmole) de 2-trimetilsilaniloxi-acrilato de etilo em 420 mL de diclorometano. Aqui a temperatura subiu a -65 °C. Depois de 30 minutos de agitação neste intervalo de temperaturas, a mistura reaccional é lançada sobre uma mistura de solução saturada de carbonato de sódio e diclorometano (respectivamente 250 mL de cada um) . Depois de 30 minutos de agitação à temperatura ambiente, a mistura é colocada numa ampola de decantação, sendo adicionada uma mistura 1:1 de água e diclorometano até que ocorra uma separação de fases. Depois da agitação da fase orgânica com carbonato de sódio, 1 N de HC1 e água, seca-se com sulfato de sódio. Depois do processo habitual, 258 o resíduo é cromatografado em sílica gel (eluente acetato de etilo/hexano). São obtidos 20,44 g (48,35%) do composto desejado. RMN de XH (300 MHz, CDC13) : δ= 1,15-1,34 (9H) , 3,28 (1H) , 3,38 (2H), 3,78 (3H), 4,09-4,21 (2H), 7,05 (1H), 7,10-7,19 (2H). 2-Hidroxi-4-(3-isopropil-2-metoxifenil)-4-metil-2-(trifluorometil)-pentanoato de etilo 11,82 g (38,58 mmole) de 4-(3-isopropil-2-metoxifenil)-4- metil-2-oxopentanoato de etilo e 6,58 g (46, 29 mmole) de (trifluorometil)-trimetilsilano são dissolvidos em 70 mL de tetra-hidrofurano e misturados com 50 mg de fluoreto de tetrabutilamónio tri-hidratado (ligeiro aumento da temperatura). Uma vez que depois de três horas ainda não ocorreu uma conversão completa, é adicionado mais uma vez a mesma quantidade de fluoreto de tetrabutilamónio tri-hidratado. Depois da agitação durante a noite, são adicionados 12,17 g de fluoreto de tetrabutilamónio tri-hidratado de maneira a hidrolisar o éter silílico resultante e assim obter directamente o composto hidroxilo livre. A mistura reaccional é diluída com éter metil terc-butílico, e o extracto orgânico é lavado com água e solução salina. Depois de secagem (sulfato de sódio), filtrar-se o agente secante e filtração do solvente, o resíduo é cromatografado várias vezes em sílica gel (eluente acetato de etilo/hexano). Isolam-se 11,04 g (76%) do composto desejado. RMN de (300 MHz, CDC13) : 5= 1,13-1,32 (9H) , 1, 40-1,48 (6H), 2,48 (1H), 2,72 (1H), 3,32 (1H), 3,57 (1H), 3,65-3,78 (1H), 3,85 (3H), 4,08-4,20 (1H), 6,96-7,09 (2H), 7,18 (1H). 259 4- (3-Isopropil-2-metoxifenil)-4-metil-2-(trifluorometil)-pentan-1,2-díol 11,04 g (29,33 mmole) do éster descrito no parágrafo anterior são dissolvidos em 90 mL de éter dietilico e misturados em porções a 2 °C com 2,23 g (58,66 mmole) de hidreto de aluminio-litio. Depois da agitação durante a noite à temperatura ambiente, adiciona-se cuidadosamente gota a gota sob arrefecimento de banho de gelo, 50 mL de solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio. Depois de agitação forte durante uma hora à temperatura ambiente extrai-se três vezes com éter metil-terc-butilico. Os extractos orgânicos reunidos são processados como é habitual, e o residuo que resta depois da evaporação do solvente no evaporador rotativo é cromatografado em silica gel (eluente acetato de etilo/hexano) . Isolam-se 7,15 g (72,9%) do diol desejado. RMN de (300 MHz, CDC13) : 5= 1,25 (3H) , 1,29 (3H) , 1,50 (3H) , 1,58 (3H), 1,80 (1H), 2,23 (1H), 2,61 (1H), 2,83 (1H), 3,23-3,49 (3H), 3,89 (3H), 7,09 (1H), 7,17-7,26 (2H). 2-Hidroxi-4- (3-isopropil-2-metoxifenil)-4-metil-2-(trifluorometíl)-pentanal 3,17 g (25,04 mmole) de cloreto de oxalilo são previamente colocados em 83 mL de diclorometano e arrefece-se a -78 °C. A esta temperatura são adicionados gota a gota, 3,9 g (50,08 mmole) de sulfóxido de dimetilo, dissolvidos em 10 mL de diclorometano. Depois de agitação durante cinco minutos, são adicionados 7,15 g (21,38 mmole) de 4-(3-isopropil-2-metoxifenil)-4-metil-2-(trifluorometil)-pentan-1,2-diol, dissolvidos em 21,4 mL de diclorometano. Em seguida a mistura 260 reaccional é agitada durante duas horas a esta temperatura baixa. São adicionados gota a gota cuidadosamente 10,8 g (106,9 mmole) de trietilamina e a mistura é em seguida agitada fortemente uma hora à temperatura ambiente. Depois da adição de água e mais uma vez dez minutos de agitação, extrai-se duas vezes com diclorometano. Os extractos orgânicos reunidos são lavados com solução a 1% de ácido sulfúrico, solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio e solução salina. Depois da secagem e evaporação do solvente no evaporador rotativo o resíduo é cromatografado em sílica gel (eluente acetato de etilo/hexano) . São obtidos finalmente 5,93 g (83,44%) do aldeído desejado. RMN de ΧΗ (300 MHz, CDC13) : 5= 1,20 (3H) , 1,32 (3H) , 1,40-1,54 (6H), 2,22 (1H), 3,30 (1H) , 3,40 (1H) , 3,59 (1H) , 3,83 (3H) , 6,95-7,07 (2H), 7,20 (1H), 8,91 (1H). 5-[2-Hidroxi-4-(3-isopropil-2-metoxifenil)-4-metil-2-(trifluorometíl)-pentilidenamino]-2H-ísoquínolín-l-ona 147,3 mg (0,443 mmole) do aldeído descrito no parágrafo anterior são agitados com 71 mg (0,443 mmole) de 5-amino-2H-isoquinolin-l-ona em 1,3 mL de ácido acético glacial durante a noite à temperatura ambiente. A mistura reaccional é evaporada três vezes com tolueno e o resíduo cromatografdo no "Flashmaster". Isolam-se 157 mg (75%) da imina desejada. RMN de ΧΗ (300 MHz, DMSO-de) : 5= 0,93 (3H), 1,19 (3H), 1,43 (3H), 1,55 (3H) , 2,18 (1H) , 3,18 (1H) , 3,29 (1H, metade por baixo da água do DMSO) , 3,75 (3H) , 6,19 (1H) , 6,33 (1H) , 6,63 (1H), 6,77 (1H), 6,89-6,99 (2H), 7,16-7,32 (3H), 8,03 (1H), 11,33 (1H) . 261 5-(2-Hidroxi-6-isopropil-5-metoxi-4, 4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3, 4-tetra-hídronaftalen-l-ilamino)-2H-isoquinolin-1-ona
157 mg de imina (0,331 mmole) são dissolvidos em 2,5 mL de diclorometano e misturados a 0 °C, gota a gota, com 0,95 mL (0,993 mmole) de cloreto de titânio (IV). Depois de uma hora de agitação a 0 °C a mistura reaccional é misturada gota a gota com solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio e diluída com acetato de etilo. O banho de arrefecimento é removido e a mistura é agitada fortemente durante 30 minutos à temperatura ambiente. Depois de extrair duas vezes com acetato de etilo os extractos orgânicos são tratados como é habitual. Depois de cromatografia do resíduo no "Flashmaster" são obtidos 108 mg (68,98%) do composto cíclico desejado como racemato. RMN de ΧΗ (300 MHz, CD3OD) : δ = 1,10-1,30 (6H) , 1,55 (3H) , 1,70 (3H) , 2,13 (2H) , 3,39 (1H, por baixo do sinal do CH3OH), 3,80 (3H), 5,19 (1H), 6,86 (1H), 6,99-7,20 (4H), 7,39 (1H), 7,70 (1H) . 5-(2,5-Dí-hidroxi-6~isopropil-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l-ilamino)-2H-isoquinolin-l-ona 70 mg (0,147 mmole) do éter cíclico anteriormente descrito são misturados à temperatura ambiente com 1,5 mL de uma solução a 1 M de tribrometo de boro em diclorometano e agitados cinco horas à temperatura ambiente. A mistura reaccional é misturada com pedaços de gelo. É adicionada cuidadosamente, gota a gota, solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio, e nomeadamente pH 8. Depois da diluição da mistura com acetato de etilo, agita- 262 se fortemente. Depois de duas extracções com acetato de etilo, os extractos orgânicos reunidos são lavados com água e solução salina e secos (sulfato de sódio). Depois de filtrar e evaporar o solvente no evaporador rotativo o residuo que resta é cromatografado em sílica gel (eluente metanol/diclorometano). São isolados 43,2 mg (63,6%) do composto desejado. RMN de (300 MHz, DMSO-d6) : 5 = 0,96-1,20 (6H), 1,52 (3H) , 1,68 (3H), 1,90-2,11 (2H), 3,30 (1H, metade por baixo do sinal da água), 5,29 (1H), 5,91 (1H) , 6,00 (1H) , 6,70 (1H) , 6,81 (1H) , 6,97 (1H), 7,05 (1H), 7,17 (1H) , 7,25 (1H) , 7,49 (1H) , 8,09 (1H) , 11,20 (1H) .
Exemplo 163 5-(2,5-Di-hidroxi-6-isopropil-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l-ilamino)-1H-quinolin-2-ona 5-[2-Hidroxi-4- (3-isopropil-2-metoxifenil)-4-metil-(trifluorometil)-pentilidenamino]-lH-quinolin-2-ona 300 mg (0,903 mmole) do 2-hidroxi-4-(3-isopropil-2-metoxifenil)-4-metil-2-(trifluorometil)-pentanal descrito no exemplo 162 são convertidos e processados como descrito no exemplo anterior com 5-amino-lH-quinolin-2-ona. Isolam-se depois de cromatografia no "Flashmaster" 372 mg (86,91%) da imina desejada. RMN de ΧΗ (300 MHz, DMSO-d6) : 5= 0,90 (3H) , 1,18 (3H) , 1,40 (3H) , 1,54 (3H) , 2,15 (1H) , 3,15 (1H) , 3,29 (1H, metade por baixo da água do DMSO), 3,75 (3H) , 5,90 (1H) , 6,20 (1H), 6,53 (1H), 6,64 263 (1Η), 6,85-6,98 (2H), 7,13 (1H), 7,22-7,36 (2H), 8,09 (1H), 11, 77 (1H) . 5-(2-Hidroxi-6-isopropil-5-metoxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3, 4-tetra-hidronaftalen-l-ilãmino)-1H-quinotin-2-ona 120 mg (0,253 mmole) da imina descrita são ciclizados como descrito no exemplo 162 com cloreto de titânio (IV) em diclorometano. Depois do processamento e cromatografia são obtidos 64,3 mg (53,6%) do ciclo desejado. RMN de (300 MHz, CDC13) : δ = 1,10-1,30 (6H), 1,58 (3H), 1,71 (3H), 2,00-2,20 (2H) , 3,31 (1H), 3,80 (3H), 4,01 (1H) , 5,09 (1H), 5,25 (1H), 1 0 LO ,70 (3H), 7,00-7,12 (2H), 7,35 (1H), 8,01 (1H) ,10,78 (1H) . 5-(2,5-Di-hidroxi-6-isopropil-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l-ilamino)-1H-quinolin-2-ona 114 mg (0,240 mmole) da imina descrita são arrefecidos a -20 °C e misturados com 2,4 mL de uma solução a 1M de tribrometo de boro em diclorometano. Em primeiro lugar agita-se duas horas a -20 °C até 0 °C e em seguida 30 minutos à temperatura ambiente. A mistura reaccional é misturada, gota a gota, a -20 °C com solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio até pH 8. O banho de arrefecimento é removido e a mistura é fortemente agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos. Depois de extracção com acetato de etilo, os extractos orgânicos reunidos são agitados como é habitual. Depois da evaporação o solvente no 264 evaporador rotativo são obtidos 4 8 mg de uma mistura do éter cíclico e do fenol cíclico. De maneira a obter o composto uniformemente cindido do éter, a mistura é tratada mais uma vez com 1,2 mL de solução de tribrometo de boro, desta vez no entanto à temperatura ambiente (três horas e meia de agitação) . Após o processamento habitual, já descrito, são obtidos depois de cromatografia em sílica gel 52,6 mg (92,9%) do composto desejado. RMN de (300 MHz, CD3OD) : 5= 1,10-1,30 (6H) , 1,60 (3H) , 1,72 (3H), 2,00-2,20 (2H), 3,25 (1H), 5,15 (1H), 6,51 (1H), 6,63 (1H), 6,70 (1H), 6,88 (1H), 7,01 (1H), 7,39 (1H), 8,24 (1H).
Exemplo 164 5-(7-Fluoro-2-metilquinazolin-5-ilamino)-2-isopropil-8,8-dimetil-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-l,6-diol 1,1,l-Trifluoro-2-[(7-fluoro-2-metilquinazolin-5-ilimino)-metil-1-4- (3-isopropil-2-metoxi-fenil)-4-metil-pentan-2-ol 150 mg (0,451 mmole) do aldeído descrito no exemplo 162 são convertidos com 79,9 mg (0,451 mmole) de 7-fluoro-2-metilquinazolin-5-ilamina em xileno com auxílico de isopropilato de titânio (IV) na imina. Depois do processamento habitual, são obtidos 207,8 mg (93,6%) do composto desejado. RMN de (300 MHz, CDC13) : 5= 0,83 (3H) , 1,20 (3H) , 1,41 (3H) , 1,62 (3H), 2,25 (1H) , 2,90 (3H) , 3,20 (1H) , 3,68 (1H) , 3,83 (3H), 4,61 (1H), 5,95 (1H), 6,54 (1H) , 6,80 (1H) , 6,99 (1H) , 7,30-7,42 (2H) , 9,30 (1H) . 265 1-(7-Fluoro-2-metilquinazolin-5-ilamino)-6-ísopropil-5-metoxi-4, 4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3, 4-tetra-hidronaftalen-2-ol 207,8 mg (0,422 mmole) da imina descrita no parágrafo anterior são ciclizados com 1,26 mL de cloreto de titânio (IV) em diclorometano. De acordo com o processo descrito no exemplo 162 são isolados 194,4 mg (93,5%) do composto desejado. RMN de ΧΗ (300 MHz, CDC13) : 5= 1,10-1,30 (6H) , 1,60 (3H) , 1,75 (3H), 2,10-2,28 (2H), 2,87 (3H), 3,33 (1H) , 3,80 (3H), 4,99 (1H), 6,09 (1H), 6,20 (1H) , 6,54 (1H) , 6,90 (1H) , 7,06-7,19 (2H), 9,20 (1H). (-) 1-(7-Fluoro-2-metilquinazolin-5-ilamino)-6-isopropil-5-metoxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2 -ol (+)-1- (7-Fluoro-2-metilquinazolin-5-ilamino)-6-isopropil-5-metoxi-4,4-dimetil-2- (trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2 -ol 94 mg do composto racémico são separados no passo do éter numa coluna quiral, de maneira a obter ambos os enantiómeros. São isolados 36 mg do enantiómero (-) e 32 mg do enantiómero ( + ) .
Enantiómero (-) : [a]D = -34,4° (c = 1, CH3OH) ; enantiómero ( + ) : [a]D = +31,77° (c = 1, CH3OH) 266 5-(7-Fluoro-2-metilquinazolin-5-ilamino)-2-isopropil-8,8-dimetil-6- (trifluorometil)-5,8,1, 8-tetra-hidronaftalen-l, 6-diol 100 mg (0,203 mmole) de 1-(7-fluoro-2-metilquinazolin-5-ilamino)-6-isopropil-5-metoxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-diol são, tratados com BBr3 em diclorometano, como já foi descrito várias vezes. Depois do processamento e cromatografia são obtidos 18,5 mg (19,1%) do fenol desejado. RMN de ΧΗ (300 MHz, CD3OD) : δ= 1,05-1,30 (6H) , 1,65 (3H) , 1,74 (3H), 2,28 (2 H) , 2,79 (3H) , 3,27 (1H) , 5,30 (1H) , 6,65-6,90 (2H) , 6,93-7,17 (2H) , 9,55 (1H) . (-) -5-(7-Fluoro-2-metilquinazolin-5-ilamino)-2-isopropil-8,8-dimetil-6-(trifluorometil)-5,6, 7, 8-tetra-hidronaftalen-l,6-diol (+)-5-(7-Fluoro-2-metilquinazolin-5-ilamino)-2-isopropil-8,8-dimetil-6-(trifluorometil)-5,6, 7, 8-tetra-hidronaftalen-l,6- diol
Os éteres enantiomericamente puros acima descritos são convertidos nos fenóis enantiomericamente puros como foi descrito para o racemato. A partir de 24,7 mg de éter (enantiómero (-)) são obtidos 10,4 mg (43,5) do fenol. A partir de 26,7 mg de éter (enantiómero (+)) são isolados 5,1 mg (19,6%) do fenol. 267
Exemplo 165 5-(7,8-Difluoro-2-metilquinazolin-5-ilamino)-2-isopropil-8,8-dimetil-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-l,6-diol 1,1, l-Trifluoro-2-[(7,8-difluoro-2-metilquinazolin-5-ilimino)-metil-1-4- (3-isopropil-2-metoxi-fenil)-4-metil-pentan-2-ol 150 mg (0,451 mmole) do aldeído descrito no exemplo 162 são convertidos com 88 mg (0,451 mmole) de 7,8-difluoro-2-metilquinazolin-5-ilamina em xileno com auxílio de isopropilato de titânio (IV) na imina. Depois do processamento habitual são obtidos 208,6 mg (90,7%) do composto desejado. RMN de XH (300 MHz, CDC13) : 5= 0,90 (3H) , 1,23 (3H) , 1,43 (3H) , 1,63 (3H), 2,23 (1H) , 2,98 (3H) , 3,22 (1H) , 3,69 (1H) , 3,83 (3H), 4,58 (1H), 5,99 (1H), 6,58 (1H), 6,88 (1H), 6,99 (1H), 7,39 (1H), 9,39 (1H) . 1-(7, 8-Difluoro-2-metilquinazolin-5-ilamino)-6-isopropil-5-metoxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-ol 208,6 mg (0,409 mmole) da imina descrita no parágrafo anterior são ciclizados com 1,23 mL de cloreto de titânio (IV) em diclorometano. Depois do processo descrito no exemplo 162 são isolados 198 mg (95,9%) do composto desejado. RMN de XH (300 MHz, CDC13) : 5= 1,10-1,30 (6H) , 1,63 (3H), 1,76 (3H), 2,09-2,25 (2H), 2,91 (3H), 3,32 (1H), 3,80 (3H), 4,94 268 (1Η), 5,40 (1H), 5,82 (1H), 6,58 (1H), 7,03-7,19 (2H), 9,27 (1H) . (-)1-(7,8-Difluoro-2-metilquinâzolin-5-ilamino)-6-isopropil-5-metoxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-9,2,3, 4-tetra-hidronaftalen-2-ol (+)-1-(7, 8-Difluoro-2-metilquinazolin-5-ilamino)-6-isopropil-5-metoxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-ol 80 mg do composto racémico são separados no passo do éter numa coluna quiral, de maneira a obter ambos os enantiómeros. São obtidos 38,1 mg do enantiómero (-) e 35,5 mg do enantiómero ( + ) .
Enantiómero (-): [a]D = -38,5° (c=l, CH3OH) ; Enantiómero (+):[a]D = +37° (c=l, CH30H) 5-(7, 8-Difluoro-2-metilquinazolin-5-ilamino)-2-isopropil-8,8-dimetil-6- (trifluorometil)-5,6, 7,8-tetra-hidronaftalen-l,6- diol 100 mg (0,196 mmole) de 1-(7,8-difluoro-2-metilquinazolin-5-ilamino)-6-isopropil-5-metoxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-ol são tratados, como já foi descrito várias vezes, com BBr3 em diclorometano. Depois do processamento e cromatografia são obtidos 33 mg (33,9%) do fenol desejado. 269 RMN de ΧΗ (300 ΜΗζ, CD3OD) : δ= 1,05-1,30 (6Η) , 1,63 (3Η) , 1,74 (3Η), 2,12 (2Η) , 2,83 (3Η) , 3,26 (1Η) , 5,38 (1Η) , 6,73-6,90 (2Η), 7,03 (1Η), 9,59 (1Η). (-)-5-(7, 8-Difluoro-2-metilquinazolin-5-ilamino)-2-isopropil-8,8-dimetil-6- (trifluorometil)-5, 6, 7,8-tetra-hidronaftalen-1, 6-diol (+) -5-(7, 8-Difluoro-2-metilquinazolin-5-ilamino)-2-isopropil-8,8-dimetil-6- (trifluorometil)-5, 6, 7,8-tetra-hidronaftalen-1, 6-diol
Os éteres enantiomericamente puros acima descritos são convertidos nos fenóis enantiomericamente puros como já foi descrito para o racemato. A partir de 29,7 mg do éter (enantiómero (-)) são obtidos 6,6 mg (22,9%) do fenol. A partir de 27,1 mg do éter (enantiómero (+)) são isolados 10,7 mg (40,6%) do fenol.
Exemplo 166 5-(8-Fluoro-2-metilquinazolin-5-ilamino)-2-isopropil-8,8-dimetil-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-l, 6-diol 1,1,l-Trifluoro-2-[(8-fluoro-2-metilquinazolin-5-ilimino)-metil]-4- (3-isopropil-2-metoxi-fenil)-4-metil-pentan-2-ol 150 mg (0,451 mmole) do aldeído descrito no exemplo 162 são convertidos com 79,9 mg (0,451 mmole) de 8-fluoro-2-metilquinazolin-5-ilamina em xileno, com auxílio de isopropilato 270 de titânio (IV) na imina. Depois do processamento habitual são obtidos 176 mg (79,3%) do composto desejado. RMN de ΧΗ (300 MHz, CDC13) : 5= 0,82 (3H) , 1,20 (3H) , 1,45 (3H) , 1,62 (3H), 2,25 (1H) , 3,00 (3H) , 3,20 (1H) , 3,63 (1H) , 3,83 (3H), 4,69 (1H), 6,20 (1H) , 6,47 (1H) , 6,70 (1H) , 6,98 (1H) , 7,28-7,40 (2H), 9,48 (1H). 1- (8-Fluoro-2-metilquinazolin-5-ilamino)-6-isopropil-5-metoxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-ol 176 mg (0,358 mmole) da imina descrita no parágrafo anterior são ciclizados com 1,1 mL de cloreto de titânio (IV) em diclorometano. Depois do processamento descrito no exemplo 162 e cromatografia são isolados 147,3 mg (83,6%) do composto desejado. RMN de ΧΗ (300 MHz, CDC13) : δ = 1,10-1,35 (6H), 1,60 (3 H) , 1, 75 (3H) , 2,05-2,25 (2 H), 2,93 (3H) , 3,33 (1H), 3,80 (3H) , 4, 88 (1H) , 5,02 (1H), 5,52 (1H) , 6,70 (1H) , 7,00-7,18 (2H) , 7, 49 (1H) , 9,35 (1H) . 5-(8-Fluoro-2-metilquinazolin-5-ilamino)-2-isopropil-8,8-dimetil-6- (trifluorometil)-5,6, 7,8-tetra-hidronaftalen-l,6-diol 50 mg (0,102 mmole) de 1-(8-fluoro-2-metilquinazolin-5-ilamino)-6-isopropil-5-metoxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-ol são tratados, como já foi descrito várias vezes, com BBr3 em diclorometano. Depois de 271 processamento e cromatografia são obtidos 13,7 mg (28,2%) do fenol desejado. RMN de ΧΗ (300 MHz, CD3OD) : 5= 1,05-1,30 (6H) , 1,65 (3H) , 1,76 (3H), 2,00-2,20 (2H), 2,88 (3H), 3,27 (1H), 5,25 (1H), 6,77-6,94 (2H), 7,00 (1H), 7,59 (1H) , 9,68 (1H) .
Exemplo 167 4-(2,5-Di-hidroxi-6-isopropil-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l-ilamino)-1,3-di-hidro-indol-2-ona 4-[2-Hidroxi-4-(3-isopropil-2-metoxifenil)-4-metil-2-(trifluorometil)-pentilidenamino]-1,3-di-hidro~indol-2-ona 250 mg (0,903 mmole) do 2-hidroxi-4-(3-isopropil-2-metoxifenil)-4-metil-2-(trifluorometil)-pentanal descrito no exemplo 162 são convertidos como descrito no exemplo anterior com 4-amino-l,3-di-hidro-indol-2-ona e processados. Isolam-se depois de cromatografia 334,9 mg (92,2%) da imina desejada. RMN de (300 MHz, CDC13) : 5= 0,99 (3H), 1,25 (3H) , 1—1 (3H) , 1,54 (3H), 2,20 (1H), 3, 27 (1H), 3,42 (2H), 3,49 (1H) , 3,84 (3H), 4,79 (1H), 5,90 (1H) , 6, 68-6, 82 (2H), 6,90-7,09 (3H), 8,28 (1H) . 272 4-(2-Hidroxi-6-isopropil-5-metoxi-4,4-dimetil-2-trifluormetil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l-ilamino)-1,3-di-hidro-indol-2-ona 230 mg (0, 497 mmole) da imina descrita no exemplo 162 são ciclizados como descrito no exemplo 162 com cloreto de titânio (IV) em diclorometano. Depois do processamento e cromatografia são obtidos 208,3 mg (90,5%) do composto ciclizado desejado. RMN de 2H (300 MHz, CD3OD) : 5= 1,10-1,30 (6H) , 1,51 (3H) , 1,66 (3H), 1,96-2,16 (2H), 3,38 (3H, estão por baixo do sinal do metanol), 3,79 (3H), 5,03 (1H), 6,33 (1H), 6,49 (1H), 7,00-7,20 (3H) . 4-(2,5-Di-hidroxi-6-isopropil-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l-ilamino)-1,3-di-hidro-indol-2-ona 50 mg (0,108 mmole) do éter descrito são tratados com solução de BBr3 em diclorometano. Depois do processamento anteriormente descrito e cromatografia são obtidos 35,6 mg (73,4%) do composto desejado. RMN de XH (300 MHz, CD3OD) : 5= 1,10-1,30 (6H) , 1,61 (3H) , 1,70 (3H) , 1,95-2,18 (2H), 3,27 (1H), 3,38 (2H, estão por baixo do sinal do metanol), 5,01 (1H), 6,33 (1H), 6,49 (1H), 6,89 (1H), 6,95-7,15 (2H).
De forma análoga são sintetizados a partir dos aldeídos e aminas correspondentes os seguintes compostos. 273
Exemplo 168 cis-6-Cloro-l-[(7,8-difluoro-2-metilquinazolin-5-il)amino]-4,4-dimetil-5-metoxi-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-ol RMN de 1H (300 MHz, CDC13 ) ; δ = 1,58 (s, , 3H), 1,72 (s , 3H), 2,14 (d, 1H) , 2,22 (d, 1H), 2, 92 (s, 3H) , 3, 97 (s, 3H), 4, 91 (d, 1H) , 5, 83 (d, 1H) , 6,55 (dd, 1H), 7,03 (d, 1H), 7,23 (d, - 1H), 9,24 (s, 1H) .
Exemplo 169 cis-1-[(8-Fluoro-2-metilquinazolin-5-il)amino]-7-metoxi-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-ol RMN de 1H (300 MHz, CDCI3) ; δ= 2,24-2,34 (m, 2H), 2,86 (ddd, 1H) , 2,91 (s, 3H) , 3, 12 (ddd, 1H) , 3,63 (s, 3H), 5,00 (d, 1H), 5,47 (d, 1H) , 6, 75 (dd, 1H) , 6,79 (d, 1H) , 6,84 (s, 1H), 7,11 (d, 1H) , 7,49 (dd, 1H) , 9,35 (s, 1H) .
Exemplo 170 cis-6-Cloro-l-[(7, 8-difluoro-2-metilquinazolin-5-il)amino]-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2,5-diol 274 RMN de 2Η (300 MHz, CD3OD) ; δ= 1,60 (s, 3H) , 1,72 (s, 3H) , 2,16 (s, 2H) , 2,84 (s, 3H) , 5,30 (s, 1H) , 6,84 (d, 1H) , 6,86 (dd, 1H) , 7, 17 (d, 1H) , 9, 60 (S, 1H) .
Exemplo 171 cis-1-[ (7,8-Difluoro-2-metilquinazolin-5-il)amino]-6-fluoro-4, 4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2,5-diol RMN de 2H (300 MHz, CD3OD) ; δ= 1,61 (s, 3H) , 1,72 (s, 3H) , 2,14 (s, 2H) , 2,84 (s, 3H) , 3,98 (s, 3H) , 5,27 (s, 1H) , 6,76-6,94 (m, 3H), 9,59 (s, 1H).
Exemplo 172 cis-1-[(8-Fluoro-2-metilquinazolin-5-il)amino]-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2,7-diol RMN de ΧΗ (300 MHz, CD3OD) ; δ = 2,16' -2,35 (m, 2H) , 2,81 (ddd, 1H) , 2,85 (s, 3H) , 3,08 (ddd, 1H) , 5,24 (s, 1H) , 6, 67 (dd, 1H), 6,78 (d, 1H), CT5 co ÍX) (dd, 1H) , 7,02 (d, 1H) , 7,59 (dd, 1H) , 9, 67 (s, 1H). 275
Exemplo 173 2-Hidroxi-3~(1-fenilciclo-hexil)-2-(trifluorometil)propanal 12,6 g (45,9 mmole) de 2-oxo-3-(1-fenilciclo-hexil)-propanato de etilo (documento W09854159) e 19,9 mL (138 mmole) de (trifluorometil) -trimetilsilano em 215 mL de THF são arrefecidos a -70 °C e misturados com 8,6 mL de uma solução a 1 molar de fluoreto de tetrabutilamónio em THF. Deixa-se a mistura reaccional aquecer durante 18 horas à temperatura ambiente e lança-se em seguida sobre solução saturada de cloreto de sódio. Extrai-se várias vazes com acetato de etilo, lava-se com solução saturada de cloreto de sódio, seca-se com sulfato de sódio e concentra-se em vácuo. Depois de purificação cromatográfica em silica gel (hexano/acetato de etilo 20%) obtém-se 13,1 g de 2-hidroxi-3-(1-fenilciclo-hexil)-2-(trifluorometil)-propanato de etilo como óleo amarelo. A 13,1 g (38,1 mmole) do éster em 174 mL de THF adiciona-se gota a gota a 0 °C uma solução de 3,33 g (87,7 mmole) de hidreto de alumínio-lítio em 173 mL de THF e agita-se 16 horas à temperatura ambiente. À mistura são adicionados cuidadosamente a 0 °C, 20 mL de solução saturada de cloreto de amónio, e agita-se fortemente a seguir durante 15 minutos. Extrai-se várias vezes com acetato de etilo, lava-se com solução saturada de cloreto de sódio, seca-se com sulfato de sódio e concentra-se em vácuo. Depois de purificação cromatográfica em silica gel (hexano/acetato de etilo 0%—33%) obtém-se 6,1 g 3-(1-fenil)-ciclo-hexil)-2-(trifluorometil)-propan-1,2-diol. A 6,1 g (20,2 mmole) de diol em 245 mL de diclorometano e 79 mL de DMSO adiciona-se, 15,7 mL (113 mmole) de trietilamina e em porções, durante 10 minutos, 13,8 g (87 mmole) de complexo de piridina-S03. Agita-se durante 3 horas e adiciona-se solução saturada de cloreto de amónio. A mistura é 276 agitada mais 15 minutos, as fases são separadas e extrai-se com diclorometano. Lava-se com água e seca-se sobre sulfato de sódio. 0 solvente é removido em vácuo e depois de purificação cromatográfica em sílica gel (hexano/acetato de etilo, 0-33%), obtém-se quantitativamente o produto desejado. RMN de (CDC13) : 5= 1,17-1,78 (m, 9H) , 1, 98-2,05 (m, 1H) , 2,41 (d, 1H), 3,46 (d, 1H), 3,66 (s, 1H), 7,18 (d, 2H), 7,24 (t, 2H), 7,31 (d, 1H), 8,55 (s, 1H). cis-4'-[(8-Fluoro-2-metilquinazolin-5-il)amino]-3',4'-di-hidro-3' - (trífluorometil) -spiro [ciclo-hexan-1,1' (2Ή) -naftalen] -3' -ol RMN de (300 MHz, CDC13); δ = : 1, 25 -1,85 (m, , 9H), 1,97 2,11 (d, 1H), ; 2,68 (d, 1H), 2,' 91 (s, 3H), 5, 08 (d, 1H), 1H) , 6, 69 (dd, 1H) , 7, 18 (t, 1H) r 7,34 (d, 1H), 7, 35 7,47 (dd, 1H) , 7,56 (d, 1H) , 9, 36 (s , 1H) . (d, 1H), 5,38 (d, (t, 1H),
Exemplo 174 cis-4'- [ (7,8-Difluoro-2-metilquinazolin-5-il)amino]-3,4'-di-hidro-3'- (trífluorometil)-spiro[ciclo-hexan-1,1' (2'H)-naftalen]-3'-ol RMN de (300 MHz, CDCI3) ; δ= 1,25-1,90 (m, 9H), 1,93 (d, 1H) , 2,02 (d, 1H), 2,64 (d, 1H) , 2,89 (s, 3H), 4,99 (d, 1H), 5,66 (d, 1H) , 6,54 (dd, 1H) , 7,18 (t, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,36 (t, 1H) , 7,54 (d, 1H), 9,25 (s, 1H). 277
Exemplo 175 eis-1-[(7,8-Difluoro-2-metilquinazolin-5-il)amino]-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2,5-diol RMN de 2H (300 MHz, CD3OD) ; δ= 1,58 (s, 3H) , 1,70 (s, 3H) , 2,13 (s, 2H), 2,84 (s, 3H), 5,28 (s, 1H), 6,71-6,87 (m, 3H) , 6,99 (t, 1H) , 9,59 (s, 1H) .
Exemplo 176 trans-1-[(7,8-Difluoro-2-metilquinazolin-5-il)amino]-6-fluoro-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2,5-diol RMN de XH (300 MHz, CDC13) ; 5= 1,40 (s, 3H) , 1,54 (s, 3H), 2,05 (d, 1H), 2,19 (d, 1H) , 2,76 (s, 3H) , 3,57 (largo, 1H) , 4,62 (d, 1H) , 5, 27 (d, 1H), 6,54 (largo, 1H) , 6,90-6,97 (m, 2H) , 7,07 (dd, 1H) , 9,10 (s, 1H).
Exemplo 177 cis-5-{3',4'-di-hidro-3'-hidroxi-3'-(trifluorometil)-spiro[ciclo-hexan-1,1' (2'H)-naftalen-4'-il]amino}-guinolin-2 (1H)-ona RMN de XH (300 MHz, CD3OD) ; δ= 0,91 (m, 1H) , 1,12 (m, 3H) , 1,89 (d, 1H), 2,44 (d, 1H), 5,29 (s, 1H), 6,51 (d, 1H), 6,67 (d, 1H) , 278 6,71 (d, 1H), 6,79 (d, 1H), 7,09 (t, 1H), 7,21 (t, 1H) , 7,24 (d, 1H) , 7,39 (t, 1H), 8,24 (d, 1H) .
Exemplo 178 cis-4' -[(8-Fluoro-2-metilquinazolin-5-il)amino]-3,4'-di-hidro-3' - (trifluorometil) -spiro [ciclopropan-1,1' (2Ή) -naftalen] -3'-ol RMN de XH (300 MHz, CD3OD); δ= 0,92-0,98 (m, 1H) , 1,13-1,19 (m, 3H) , 1,98 (d, 1H), 2,40 (d, 1H) , 2,85 (s, 3H) , 5,36 (s, 1H) , 6,81 (d, 1H) , 6,91 (dd, 1H) , 7,10 (t, 1H) , 7,23 (t, 1H) , 7,28 (d, 1H), 7,59 (dd, 1H), 9,68 (s, 1H).
Exemplo 179 cis-6-Cloro-l-[(8-fluoro-2-metilquinazolin-5-il)amino]-4,4-dimetil-2-(pentafluoroetil)-1,2,3, 4-tetra-hidronaftalen-2,5-diol 4- (3-Cloro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluoretil)-pentanal 1,0 g (3,35 mmole) de 4-(3-cloro-2-metoxifenil)-4-metil-2-oxovalerato de etilo e 0,96 (5,0 mmole) de (pentafluoroetil)- trimetilsilano em 7 mL de THF são misturados com 62 mg (0,67 mmole) de fluoreto de tetrametilamónio a -40 °C. Agita-se 2 horas a -25 °C, em seguida adiciona-se à mistura reaccional 1 mL de solução a 1 N de ácido clorídrico e depois de 10 minutos lança-se sobre água. Extrai-se várias vezes com acetato de etilo, lava-se com solução saturada de cloreto de sódio, seca-se 279 com sulfato de sódio e concentra-se em vácuo. Obtém-se 1,44 g de 4- (3-cloro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(pentafluoroetil) -valerato de etilo que são misturados em 14,5 mL de éter dietílico a 0 °C com 0,22 g (5,9 mmole) de hidreto de alumínio-lítio e agitados à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura é lançada sobre água gelada, e agita-se a seguir fortemente durante 15 minutos. Filtra-se através de celite, extrai-se várias vezes com éter dietílico, lava-se com solução saturada de cloreto de sódio, seca-se com sulfato de sódio e concentra-se em vácuo. Depois de purificação cromatográfica em sílica gel (hexano/acetato de etilo 0%—20%) obtém-se 0,77 g 4-(3-cloro-2-metoxifenil)-2-(pentafluoroetil)-4-metil-propan-1,2-diol. A 0,46 g (1,22 mmole) de diol em 9,5 mL de diclorometano e 2,5 mL de DMSO adicionam-se 0,84 mL (6,1 mmole) de trietilamina e 388 mg (2,44 mmole) de complexo de piridina-SO3. Agita-se durante 2 horas e depois mais 388 mg (2,44 mmole) de complexo de piridina-S03. Depois de 1 hora de agitação, adiciona-se solução saturada de cloreto de amónio. A mistura é agitada mais 15 minutos, as fases separadas e extrai-se com éter dietílico. Lava-se com solução saturada de cloreto de amónio e seca-se sobre sulfato de sódio. O solvente é removido em vácuo e depois de purificação cromatográfica em sílica gel (hexano/acetato de etilo, 30%) obtém-se 357 g de produto. RMN de (CDC13) : 5= 1,43 (s, 3H) , 1,48 (s, 3H) , 2,34 (d, 1H) , 3,29 (d, 1H), 3,58 (s, 1H), 4,01 (s, 3H) 6,95 (t, 1H), 7,05 (dd, 1H), 7,30 (dd, 1H), 9,10 (S, 1H). 280 cis-6-Cloro-l-[(8-fluoro-2-metílquinazolin-5-il)amino]-4,4-dimetil-2- (pentafluoroetil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2,5-diol RMN de XH (300 MHz, CD3OD) ; δ= 1,61 (s, 3H) , 1,74 (s, 3H) , 2,14 (d, 1H), 2,20 (d, 1H), 2,86 (s, 3H), 5,34 (s, 1H), 6,84 (d, 1H), 6,86 (dd, 1H), 7,12 (d, 1H) , 7,57(dd, 1H) , 9,65 (s, 1H) .
Exemplo 180 cis-6-Cloro-l-[(7-fluoro-2-metilquinazolin-5-il)amino]-4,4-dimetil-2-(pentafluoroetil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2,5-diol RMN de 1 H (300 MHz, CDC13) ; δ = 1,58 (s, r 3H), 1,72 (s , 3H), 2,17 (d, 1H) , 2,26 (d, 1H), 2,84 (s, 3H), 3, 95 (s, 3H) , 5, 05 (d, 1H) , 6,07 (d, 1H) , 6,51 (dd, 1H) , 6,91 (dd, 1H) , 7, 04 (d , 1H), 7,18 (d, 1H) , 9,17 (s, 1H).
Exemplo 181 trans-6-Cloro-l-[(7-fluoro-2-metilquinazolin-5-il)amino]-4,4-dimetil-2-(pentafluoroetil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2,5-diol RMN de XH (300 MHz, CD3OD) ; δ = 1, 45 (s , 3H), 1, 61 (S, 3H) , 2,29 (d, 1H), 2 ,37 (d, 1H), 2,74 (s, 3H), 3, 65 (s, 3H) , 5,58 (s, 1H) , 6,83 (dd, 1H) , 6,98 (dd, 1H), 7,30 (dd , 1H), 7,42 (d, 1H) , 9, 52 (s, 1H) . 281
Exemplo 182 cís-5-{ [ 6-Cloro-2-hidroxi-5-metoxi-4,4-dimetil-2-(pentafluoroetil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l-il]amino}-quinolin-2 (1H)-ona RMN de 1H (300 MHz, CDC13) ; δ = 1, 55 (s, 3H) , 1,72 (s, 3H), 2,07 (d, 1H), 2 ,20 (d, 1H), 3,96 (s, 3H) , 5,12 (d, 1H) , 5,46 (largo, 1H) , 5,81 (d, 1H) , 6,44-6, 53 (m, 3H) , 6,95 (d, 1H), 7,06 (d, 1H) , 7,32 (t, 1H), 8,28 (d, 1H) , 9,92 (s, 1H) .
Exemplo 183 cis-5-{ [2,5-Di-hidroxi-4,4-dimetil-2-(pentafluoroetil) -1,2,3, 4-tetra-hidronaftalen-l-il]amino}-quinolin-2(1H)-ona RMN de ΧΗ (300 MHz, CDCI3) ; δ = 1, 58 (s, 3H) , 1,76 (s, 3H), 2,08 (d, 1H) , 2,24 (d, 1H), 2,63 (s, 1H), 5,11 (d, 1H) , 5,54 (s, 1H) , 5, 85 (d , 1H), 5,97 (s, 1H), 6,42 (d, 1H) , 6,49 (d, 1H), 6,49 (d, 1H) , 6, 52 (d, 1H), 7, 00 (dd, 1H), 7,31 (t, 1H) , 8,31 (d, 1H) 9, 77 (s , 1H) . 282
Exemplo 184 cis-Ί'-Fluoro-4'-[(8-fluoro-2-metilquinazolin-5-il)aminol-3', 4'-di-hidro-8'-metoxi-3'-(trifluorometil)-spiro[ciclo-hexan-1,1' (2Ή)-naftalen]-3'-ol 3-[1-(3-Fluoro-2-metoxifeníl)-ciclo-hexil]-2-hidroxi-2-(trifluorometil)propanal A 26,5 g (184 mmole) de 2,6-difluoroanisol e 24 mL (198 mmole) de cianeto de ciclo-hexilo em 500 mL de tolueno são adicionados, gota a gota, a 0 °C durante 40 min, 385 mL de uma solução a 0,5 molar (182 mmole) de bis-(trimetilsilil)-amida de potássio em tolueno. Agita-se durante 18 horas à temperatura ambiente e mistura-se com água sob arrefecimento de gelo e ajusta-se com solução a 4 N de ácido clorídrico a pH 4. A fase orgânica é separada e a fase aquosa é extraída várias vezes com éter dietílico. Lava-se com solução salima, seca-se com sulfato de sódio e concentra-se em vácuo. Depois de purificação cromatográfica em sílica gel (hexano/acetato de etilo 5%-10%) obtém-se 28,5 g de 1-(3-fluoro-2-metoxifenil)-ciclo- hexilnitrilo. 27,5 g (118 mmole) do nitrilo em 430 mL de tolueno a -78 °C são lentamente misturados com 147 mL (176 mmole) de solução de hidreto de di-isobutilalumínio (20% em tolueno) e depois de 3 horas a -78 °C são adicionados, gota a gota, 35 mL de isopropanol. Deixa-se aquecer a -5 °C e adiciona-se 600 mL de uma solução aquosa a 10% de ácido tartárico. Depois de diluir com éter agita-se fortemente, a fase orgânica é separada e a fase aquosa é extraída várias vezes com acetato de etilo. Lava-se com solução salina, seca-se com sulfato de sódio e concentra-se em vácuo. Obtém-se 27,5 g de aldeído como óleo amarelo. Uma solução de 5,7 g (21,2 mmole) de 2-dietilfosfono-2-etoxiacetato 283 de etilo em 25 mL de tetra-hidrofurano é misturada sob arrefecimento de gelo durante 15 minutos com 13,6 mL (27,2 mmole) de uma solução a 2 M de di-isopropilamida de lítio em tetra-hidrofurano-heptano-tolueno e agita-se 20 minutos a 0 °C. Durante 30 minutos é adicionada, gota a gota, uma solução de 5 g (21,2 mmole) de 1-(3-fluoro-2-metoxifenil)-ciclo-hexilformanal em 5 mL de tetra-hidrofurano a 0 °C. Depois de 16 horas à temperatura ambiente, adiciona-se água gelada e extrai-se várias vezes com éter. Lava-se com solução saturada de cloreto de amónio, seca-se sobre sulfato de sódio e concentra-se. O produto bruto é saponificado com 6 g de hidróxido de sódio em 100 mL de etanol e 50 mL de água durante 4 dias à temperatura ambiente. Obtém-se 1,7 g de ácido, que é agitado com 35 mL de solução a 2 N de ácido sulfúrico e 7 mL de ácido acético a 90 °C durante 30 horas. Depois do arrefecimento ajusta-se a meio básico com carbonato de potássio, lava-se com éter e acidifica-se com ácido clorídrico. Depois de extracção com acetato de etilo, de se lavar com com solução saturada de cloreto de sódio e remover-se o solvente são obtidos 1,09 g do ceto-ácido bruto. 1,09 g (3,7 mmole) de ácido 3-[1-(3-fluoro-2-metoxifenil)-ciclopropil]-2-oxopropanóico e 0,45 mL de ácido sulfúrico (96%) são aquecidos a refluxo em 40 mL de etanol durante 2 horas. A mistura é concentrada em vácuo, o resíduo é adicionado em água gelada e a solução é colocada em meio básico com solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio. Extrai-se várias vezes com acetato de etilo, lava-se com solução saturada de cloreto de sódio, seca-se (sulfato de sódio) e concentra-se em vácuo. Depois de purificação cromatográfica em sílica gel (hexano/acetato de etilo 20%) obtém-se 1,05 g 3-[1-(3-fluoro-2-metoxifenil)-ciclopropil]-2-oxopropanato de etilo. 1,05 g (3,3 mmole) de 3-[1-(3-fluoro-2-metoxifenil)-ciclo-hexil]-2-oxopropanato de etilo e 0,74 mL (5 mmole) de (trifluorometil)-trimetilsilano em 284 7 mL de THF são misturados com 62 mg de fluoreto de tetrametilamónio a -40 °C. Agita-se durante 2 horas a -25 0 C e em seguida são adicionados mais 0,35 mL (2,4 mmole) de (trifluorometil)- trimetilsilano e 62 mg de fluoreto de tetrametilamónio. Depois de mais 2 horas de agitação, adiciona-se em 1 mL de solução a 2 N de ácido clorídrico e a mistura reaccional é adicionada sobre água. Extrai-se várias vezes com acetato de etilo, lava-se com solução saturada de cloreto de sódio, seca-se com sulfato de sódio e concentra-se em vácuo. Depois de purificação cromatográfica em sílica gel (hexano/ acetato de etilo 10%—40%) obtém-se 800 mg de 3-[l-(3-fluoro-2-metoxifenil)-ciclopropil]-2-hidroxi-2-(trifluorometil)-propionato de etilo como óleo amarelo. Este óleo em 40 mL de éter dietilico a 0 °C é misturado com 150 g (4 mmole) de hidreto de alumínio-litio e agita-se mais 2,5 horas à temperatura ambiente. A 0 °C, mistura-se cuidadosamente à mistura 20 mL de solução saturada de cloreto de amónio e agita-se em seguida fortemente durante 15 minutos. Extrai-se várias vezes com éter dietilico, lava-se com solução saturada de cloreto de sódio, seca-se com sulfato de sódio e concentra-se em vácuo. Depois de purificação cromatográfica em sílica gel (hexano/acetato de etilo 10%-15%) obtém-se 630 g de 3-[1-(3-fluoro-2-metoxifenil)-ciclopropil]-2-(trifluorometil)-propan-1,2-diol. RMN de (CDC13) : 5 = 1,44-1,87 (m, 10H) , 2,19-2,38 (m, 4H) , 3,15-3,42 (largo, 2H), 3,96 (s, 3H), 6,9 (ddd, 1H), 7,01 (d, 1H), 7,16 (ddd, 1H) . A 700 mg (2 mmole) de diol em 20 mL de diclorometano e 7,8 mL de DMSO adiciona-se, 1,6 mL (11 mmole) de trietilamina e adiciona-se durante 10 minutos em porções 1,4 g (70 mmole) de complexo de piridina-SCL. Agita-se durante 3 horas e adiciona-se solução saturada de cloreto de amónio. A mistura é agitada mais 285 15 minutos, as fases são separadas e extrai-se com diclorometano. Lava-se com água e seca-se sobre sulfato de sódio. 0 solvente é removido em vácuo e obtém-se quantitativamente o aldeido desejado. cis-Ί'-Fluor-4'-[(8-fluoro-2-metilquinazolin-5-il)amino]-3', 4'-di-hidro-8'-metoxi-3'- (trifluorometil)-spiro[ciclo-hexan-1,1' (2Ή) -naftalen] -3' -ol RMN de ΧΗ (300 MHz, CDC13) ; δ = 1,: 25-1,85 (m, 8H), 2,00 (d, 1H) , 2,44 (ddd, 1H) , 2,64 (ddd, ih: ), 2, 91 (s, 3H), 2,92 (d, 1H) , 4,00 (s, 3H) , 4,96 (d, 1H), 5, 41 (d, 1H), 6,66 (dd, 1H) , 6, 93 (dd, 1H) , 7, 04 (dd, 1H) , 7,47 (dd, 1H) , 9,34 (s, 1H).
Exemplo 185 cis-1'-Fluoro-4'-[(8-fluoro-2-metilquinazolin-5-il)amino]-3', 4' -di-hidro-3' - (trifluorometil) -spiro [ciclo-hexan-1,1' (2Ή) -naftalen]-3',8'-diol RMN de 2Η (300 MHz, CD3OD) ; 5= 1,22-1, 85 (m, 8H) , 2,03 (d, 1H) , 2,82 (ddd, 1H), 2,85 (s, 3H), 2,91 (d, 1H), 3,05 (ddd, 1H), 5,22 (s, 1H), 680-6,95 (m, 3H), 7,56 (dd, 1H), 9,65 (s, 1H). 286
Exemplo 186 cis-Ί'-Fluoro-4'-[(7-fluoro-2-metilquinazolin-5-il)amino]-3'4-di-hidro~8'-metoxi-3'-(trifluorometil)-spiro[ciclo-hexan-1,1' (2'H)-naftalen]-3'-ol RMN de ΧΗ (300 MHz, CDC13) ; δ= 1,25-1, 90 (m, 10H) , 2,17 (d, 1H) , 2,34 (d, 1H), 2,80 (s, 3H), 3,56 (s, 3H) , 4,59 (d, 1H) , 5,33 (d, 1H), 6,91 (dd, 1H), 7,00 (dd, 1H), 7,10 (dd, 1H), 7,17 (dd, 1H), 9, 03 (s, 1H) .
Exemplo 187 cis-5-{7'-Fluoro-3',4'-di-hidro-3'-hidroxi-8'-metoxi-3'-(trifluorometil) - spiro [ciclo-hexan-1,1' (2 Ή) -naftalen-4 ' -il]amino}-quinolin-2(1H)-ona RMN de 2Η (300 MHz, CDC13) ; 5 = 1,25-1, 90 (m, 8H) , 2,09 (d, 1H) , 2,41 (ddd, 1H), 2,60 (ddd, 1H), 2,90 (d, 1H) , 3,99 (s, 3H) , 4,85 (s, 1H) , 5,00 (d, 1H) , 5,67 (d, 1H) , 6, 48-6, 55 (m, 3H) , 6,83 (dd, 1H), 6,96 (dd, 1H) , 7,31 (t, 1H) , 8,22 (d,lH), 9,79 (s, 1H) . 287
Exemplo 188 cis-6-Cloro-1-[ (7-fluoro-2-metilquinazolin-5-il)amino]-4,4-dimetil-2-(pentafluoroetil)-1,2,3, 4-tetra~hidronaftalen-2,5-diol (s, 3H), 2,18 3H), 7,15 (d, RMN de (300 MHz, CD3OD) ; δ= 1,61 (s, 3H) , 1,74 (s, 2H), 2,79 (s, 3H), 5,42 (s, 1H), 6,76-6,82 (m, 1H), 9,54 (s, 1H) .
Exemplo 189 cis-6-Cloro-1-[(2-metilquinazolin-5-il)amino]-4,4-dimetil-2- (pentafluoroetil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2,5-diol RMN de 2H (300 MHz, CD3OD) ; 5= 1,61 (s, 3H) , 1,74 (s, 3H) , 2,18 (s, 2H), 2,82 (s, 3H) , 5,40 (s, 1H) , 6,84 (d, 1H) , 6,95 (d, 1H) , 7,10 (d, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,79 (t, 1H), 9,62 (s, 1H).
Exemplo 190 cis-5-{7'-Cloro-3,4'-di-hidro-3',8'-di-hidroxi-3' -(trifluorometil)-spiro[ciclo-hexan-1,1' (2'H)-naftalen-4'-il]~ amino}-quinolin-2(1H) -ona RMN de (300 MHz, CD3OD) ; 5 = 1,25-1, 90 (m, 8H) , 2,02 (d, 1H) , 2,80 (ddd, 1H), 2,91 (d, 1H), 3,05 (ddd, 1H) , 5,12 (d, 1H) , 5,51 (d, 1H), 6,59 (d, 1H), 6,69 (d, 1H) , 6,81 (dd, 1H) , 6, 986 (dd, 1H) , 7,37 (t, 1H), 8,23 (d,1H) . 288
Exemplo 191 cis-6-Fluoro-l-[(8-fluoro-2-metilquinazolin-5-il)amino]-5-metoxi-4,4-dimetil-2-(pentafluoroetil)-1,2,3, 4-tetra-hidronaftalen-2-ol 4-(3-Fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(pentafluoroetil) pentanal 1,0 g (3,54 mmole) de (3-fluoro-2-metoxifenil)-2-oxo-4-metil-valerato de etilo e 0,98 g (5,1 mmole) de (pentafluoroetil)-trimetilsilano em 7 mL de THF são misturados em 65 mg (0,7 mmole) de fluoreto de tetrametilamónio a -40 °C. Aguece-se a mistura reaccional a -25 °C e agita-se a esta temperatura. Depois de 4,5 horas, adiciona-se 1 mL de solução a 2 N de ácido clorídrico e adiciona-se a mistura reaccional sobre água. Extrai-se várias vezes com acetato de etilo lava-se com solução saturada de cloreto de sódio, seca-se sobre sulfato de sódio e concentra-se em vácuo. Obtém-se 1,65 g de 4-(3-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(pentafluoroetil)valerato de etilo como produto bruto. O éster em 80 mL de éter dietílico a 0 °C é misturado com 300 mg (8 mmole) de hidreto de alumínio-lítio e agitado mais 3,5 horas à temperatura ambiente. À mistura é adicionada cuidadosamente um pouco de água a 0 °C e agita-se fortemente a seguir durante 15 minutos. Filtra-se através de celite, e lava-se a seguir o precipitado abundantemente com acetato de etilo. O filtrado é seco com sulfato de sódio e concentrado em vácuo. Depois de purificação cromatográfica em sílica gel (hexano/acetato de etilo 10%-15%) obtém-se 800 mg de 4-(3-fluoro 2-metoxifenil)-4-metil-2-(pentafluoroetil)pentan-1,2-diol. A 800 mg (2,2 mmole) de diol em 25 mL de diclorometano e 8,9 mL de DMSO adiciona-se 1,8 mL (13 mmole) de trietilamina e 289 adiciona-se durante 10 minutos, 1,6 g (10 mmole) de complexo de piridina-S03. Agita-se durante 2,5 horas e adiciona-se solução saturada de cloreto de amónio. A mistura é agitada mais 15 minutos, as fases são separadas e extrai-se com diclorometano. Lava-se com água e seca-se sobre sulfato de sódio. O solvente é removido em vácuo e obtém-se quantitativamente o aldeído desejado. RMN de 2Η (CDCla) : 5= 1,40 (s, 3H) , 1,46 (s, 3H) , 2,35 (d, 1H) , 3,28 (d, 1H) , 3,60 (s, 1H) , 4,02 (s, 3H) , 6,86 (dd, 1H) , 6,91 (ddd, 1H), 7,01 (ddd, 1H), 9,14 (s, 1H). cis-6-Fluoro-l-[(8-fluoro-2-metílquinazolin-5-il)amino]-5-metoxi-4,4-dimetil-2-(pentafluoroetil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftâlen-2-ol RMN de (300 MHz , CD3OD) ; δ = 1,55 (s , 3H), 1,69 (s, 3H), 2,13 (d, 1H), 2,20 (d, 1H), 2,92 (s, 3H), 3, 97 (s, 3H), 5,08 (d, 1H) , 5,41 (d, 1H), 6,70 (dd, 1H) , 6,90 (dd, 1H), 7,00 (dd, 1H), 7,48 (dd, 1H), 9,33 (s, 1H) .
Exemplo 192 cis-1-[(7,8-Difluoro-2-metilquinazolin-5-il)amino]-6-fluoro-5-metoxi-4,4-dimetil-2-(pentafluoroetil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-ol RMN de ΧΗ (300 MHz, CD3OD) 5= 1,55 (s, 3H) , 1,68 (s, 3H) , 2,14 (d, 1H), 2,21 (d, 1H), 2,84 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 5,39 (s, 1H), 6,88 (dd, 1H), 6,98 (dd, 1H), 7,03 (dd, 1H), 9,59 (s, 1H). 290
Exemplo 193 eis-1-[ (7,8-Difluoro-2-metilquinazolin-5-il)amino]-4, 4-dimetil-6-fluoro-2-(pentafluoroetil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2,5-diol RMN de XH (300 MHz, CD3OD) ; δ= 1,61 (s, 3H) , 1,72 (s, 3H) , 2,15 (d, 1H) , 2,22 (d, 1H) , 2,91 (s, 3H) , 5,00 (d, 1H) , 5,61 (largo, 1H) , 5,71 (d, 1H), 6,56 (dd, 1H) , 6,83 (dd, 1H) , 6,92 (dd, 1H) , 9,24 (s, 1H).
Exemplo 194 cis-5~{[6-Fluoro-2-hidroxi-5-metoxi-4,4-dimetil-2-(pentafluoroetil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l-il]amino}-quinolin-2 (1H)-ona RMN de 2H (300 MHz, CD3OD) ; δ= 1,54 (s, 3H) , 1,69 (s, 3H) , 2,07 (d, 1H) , 2,17 (d, 1H) , 3,97 (s, 3H) , 4,58 (largo, 1H) , 5,10 (d, 1H), 5,45 (d, 1H), 6,52-6,56 (m, 3H), 6,83 (dd, 1H), 6,94 (dd, 1H) , 7,34 (t, 1H), 8,12 (d, 1H) , 10,11 (s, 1H) . 291
Exemplo 195 cis-6-Fluoro-l-[(8-fluoro-2-metilquinazolin-5-il)amino]-4, 4-dimetil-2-(pentafluoroetil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2,5-diol RMN de 1H (300 MHz, CD3OD) ; δ = 1, 61 (s, 3H) , 1,72 (s, 3H) , 2,15 (d, 1H) , 2,23 (d, 1H), 2,92 (s, 3H), 5,08 (d, 1H) , 5,38 (d, 1H) , 5, 64 (largo, 1H), 6 ,70 (dd, 1H), 6,85 (dd, 1H) , 6, 90 (dd, 1H) , CO (dd, 1H) , 9,33 (s, 1H) .
Exemplo 196 eis-4' - [ (7,8-Difluoro-2-metilquinazolin-5-il) amino] -1' -fluoro-3', A'-di-hidro-8’-metoxi-3'-(trifluorometil)-spiro[ciclopropan-1,1' (2'H)-naftalen]-3'-ol 3-[1-(3-Fluoro-2-metoxifenil)-ciclopropil]-2-oxopropanato de etilo A 26 g (180 mmole) de 2,6-difluoroanisol e 14,6 mL (198 mmole) de cianeto de ciclopropilo em 500 mL de tolueno são adicionados gota a gota, a 0 °C durante 40 minutos, 396 mL de uma solução a 0,5 molar (198 mmole) de bis-(trimetilsilil)-amida de potássio em tolueno. Agita-se 18 horas à temperatura ambiente e mistura-se sob arrefecimento em gelo com água e 1 M de ácido sulfúrico. A fase orgânica é separada e a fase aquosa é extraida várias vezes com acetato de etilo. Lava-se com solução salina, seca-se com sulfato de sódio e concentra-se em vácuo. Depois de purificação cromatográfica em sílica gel (hexano/acetato de etilo 10%—20%) obtém-se de 12,7 g de 1-(3-fluoro-2-metoxifenil)- 292 ciclopropilnitrilo. 12,7 g (66,1 mmole) do nitrilo são misturados lentamente a -78 °C com 82,7 mL (99,2 mmole) de solução de hidreto de di-isobutilalumínio (20% em tolueno) e depois de 3 horas a -78 °C são adicionados gota a gota 11,1 mL de isopropanol. Deixa-se aquecer a -5 °C e adiciona-se 150 mL de uma solução aquosa a 10% de ácido tartárico. Depois de diluição com éter e agita-se fortemente, a fase orgânica é separada e a fase aquosa é extraída várias vezes com acetato de etilo. Lava-se com solução salina, seca-se com sulfato de sódio e concentra-se em vácuo. Obtém-se 11,8 g de aldeído como óleo amarelo. Uma solução de 16,3 g (60,7 mmole) de 2-dietilfosfono-2-etoxiacetato de etilo em 60 mL de tetra-hidrofurano é misturada sob arrefecimento de gelo durante 20 minutos com 33,4 mL (66,8 mmole) de uma solução a 2 M de di-isopropilamida de lítio em tetra-hidrofurano-heptano-tolueno e agita-se 30 minutos a 0 °C. Durante 30 minutos é adicionada uma solução de 11,8 g (60,7 mmole) de I em 61 mL de tetra-hidrofurano a 0 °C. Depois de 20 horas à temperatura ambiente adiciona-se água gelada e extrai-se várias vezes com éter e acetato de etilo. Lava-se com solução saturada de cloreto de amónio, seca-se sobre sulfato de sódio e concentra-se. O produto bruto é saponificado com 170 mL de solução a 2M de hidróxido de sódio em 170 mL de etanol durante 15 horas à temperatura ambiente. Obtém-se 13,9 g de ácido, que são agitados com 87 mL de solução a 2 N de ácido sulfúrico a 90 °C durante 16 horas. Depois do arrefecimento ajusta-se a meio básico com carbonato de potássio, lava-se com éter e acidifica-se com ácido clorídrico. Depois de extracção com acetato de etilo, lavagem com solução saturada de cloreto de sódio e remoção do solvente, são obtidos 10,2 g do ceto-ácido bruto. 10,2 g (40,6 mmole) de ácido 3-[1-(3-fluoro-2-metoxifenil)-ciclopropil]-2-oxopropanóico e 4,5 mL (85,3 mmole) de ácido sulfúrico (96%) em 200 mL de etanol são aquecidos 1 hora a 293 refluxo. A mistura é concentrada em vácuo, o resíduo é adicionado a água gelada e ajusta-se a meio básico com solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio. Extrai-se várias vezes com acetato de etilo, lava-se com solução saturada de cloreto de sódio, seca-se (sulfato de sódio) e concentra-se em vácuo. Depois de purificação cromatográfica em sílica gel (hexano/acetato de etilo 20%) obtém-se 9,6 g de 3-[1-(3-fluoro-2-metoxifenil)-ciclopropil]-2-oxopropanato de etilo. RMN de ΧΗ (CDC13) : 5= 0,90 (m, 4H) , 1,29 (t, 3H) , 3,09 (s, 2H) , 3,99 (d, 3H), 4,20 (q, 2H), 6,87 (ddd, 1H), 6,95 (ddd, 1H), 7,07 (d, 1H), 9,26. 3-[1-(3-Fluoro~2-metoxifenil)-ciclopropil]-2-hidroxi-2-(trifluorometil)propanal 9,6 g (34,3 mmole) de 3-[1-(3-fluoro-2-metoxifenil)-ciclopropil]-2-oxopropanato de etilo e 34,5 mL (233 mmole) de (trifluorometil)-trimetilsilano em 343 mL de DMF são misturados com 46,9 g de carbonato de césio a 0 °C. Agita-se 2 horas a 0 °C e em seguida adiciona-se a mistura reaccional a água. Extrai-se várias vezes com acetato de etilo, lava-se com solução saturada de cloreto de sódio, seca-se com sulfato de sódio e concentra-se em vácuo. Depois de purificação cromatográfica em sílica gel (hexano/acetato de etilo 10%—40%) obtém-se 10,4 g de 3-[l-(3-fluoro-2-metoxifenil)-ciclopropil]-2-hidroxi-2-(trifluorometil)-propanato de etilo como óleo amarelo. Este óleo é misturado em 297 mL de éter dietílico a 0 °C com 2,25 g (59,4 mmole) de hidreto de alumínio-lítio e agita-se mais 1 hora à temperatura ambiente. À mistura são adicionados cuidadosamente a 0 °C, 20 mL de solução saturada de cloreto de amónio e agita-se a seguir fortemente durante 15 minutos. Extrai-se várias vezes com éter 294 dietílico, lava-se com solução saturada de cloreto de sódio, seca-se com sulfato de sódio e concentra-se em vácuo. Depois de purificação cromatográfica em sílica gel (hexano/acetato de etilo 10%-50%) obtém-se 5,6 g de 3-[1-(3-fluoro-2-metoxifenil)-ciclopropil]-2-(trifluorometil)-propan-1,2-diol. A 5,6 g (18,1 mmole) de diol em 100 mL de diclorometano e 61 mL de DMSO adiciona-se 12,4 mL (89 mmole) de trietilamina e em porções durante 10 minutos 11 g (70 mmole) de complexo piridina/SCh. Agita-se durante 3 horas e adiciona-se solução saturada de cloreto de amónio. A mistura é agitada mais 15 minutos, as fases são separadas, e extrai-se com diclorometano. Lava-se com água e seca-se sobre sulfato de sódio. O solvente é removido em vácuo e depois de purificação cromatográfica em sílica gel (hexano/acetato de etilo, 0-50%) obtém-se 5,9 g de produto. RMN de ΧΗ (CDC13) : 5 = 0, 68-0, 76 (m, 2H) , 0, 90-1,02 (m, 2H) , 2,03 (d, 1H), 2,91 (d, 1H), 3,85 (s, 1H), 4,03 (s, 3H), 6,80 (d, 1H) , 6,87 (ddd, 1H), 6,98 (dd, 1H), 9,26 (s, 1H). cis-4'-[(Ί, 8-Difluoro-2-metilquinazolin-5-il)amino]-7'-fluoro-3',4'-di-hidro-8'-metoxi-3'- (trifluorometil)-spiro [ciclopropan-1,1'( 2Ή) -naftalen] -3' -ol RMN de (300 MHz, CD3OD) ; 5= 0,83 (ddd, 1H) , 0,99 (ddd, 1H) , 1,42 (ddd, 1H), 1,89 (ddd, 1H), 2,01 (d, 1H), 2,15 (d, 1H), 2,84 (s, 3H) , 3,85 (s, 3H), 5,19 (s, 1H) , 6,65 (dd, 1H) , 6,96 (dd, 1H) , 7,04 (dd, 1H), 9,63 (s, 1H) . 295
Exemplo 197 cis-Ί' -Fluoro-3',4'-di-hidro-8'-metoxi-4'-[ (2-metilquinazolin-5-il)amino]-3'-(trifluorometil)-spiro-[ciclopropan-1,1' (2'H)-naftalen]-3'-ol RMN de 1H (300 MHz, CDC13) ; δ = 0,82 (ddd, 1H) , 1, 00 (ddd, 1H) , 1,54 (ddd, 1H) , 1,86 (ddd, 1H) , 1, 91 (d, 1H), 2,32 (d, 1H) , 2,84 (s, 3H) , 3 ,87 ( s, 3h; ) , 5,08 (d, 1H) , 5,78 (d, 1H) , 6,67 (d, 1H) , 6,88 (dd, 1H) , 7,05 (dd, 1H) , 7,28 (d, 1H), 7, 70 (t, 1H) , 9,36 (s, 1H).
Exemplo 198 cis-1'-Fluoro-3',4'-di-hidro-4'-[(2-metilquinazolin-5-il)amino]-3'-(trifluorometil)-spiro[ciclopropan-1, 1' {2'H)-naftalen-3',8'-diol RMN de 1H (300 MHz, CD3OD) ; δ = 0,67 (ddd, 1H), 0, 90 (ddd, 1H) , 1,77 (ddd, 1H), 1,93 (d, 1H), 2,12 (ddd, 1H), 2,21 (d, 1H) , 2,81 (s, 3H) , 5 ,28 (s, 1H), 6,75-6, 88 (m, 3H) , 7,18 (d, 1H) , 7,78 (t, 1H) , 9, 65 (s, 1H). 296
Exemplo 199 cis-4'- [(7,8-Difluoro-2-metilquinazolin-5-il)amino]-7'-fluoro-3' , 4'-di-hidro-3'-(trifluorometil)-spiro[ciclopropan-1,1'(2'H)-naftalen]-3',8'-diol 1H) , 3H) , 2H) , RMN de XH (300 MHz, CDC13) ; δ= 0,71 (ddd, 1H) , 0,91 (ddd, 1,81 (d, 1H), 1,83-2,00 (m, 2H) , 2,39 (d, 1H) , 2,87 (s, 4,98 (d, 1H) , 5,75 (d, 1H) , 6,49 (dd, 1H) , 6, 78-6, 89 (m, 9,28 (s, 1H).
Exemplo 200 cis-1-[(7,8-Difluoro-2-metilquinazolin-5-il)amino]-5-fluoro-6-metoxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra hidronaftalen-2-ol RMN de 2Η (s, 2H), 1H) , 6,95 (300 MHz, CD3OD) ; δ= 1,53 (s, 3H) , 1,65 (s, 2,84 (s, 3H), 3,85 (s, 3H) , 5,32 (s, 1H) , (dd, 1H), 7,07 (d, 1H), 9,61 (s, 1H) . 3H) , 6,87 2,17(dd, 297
Exemplo 201 eis-1-[(7, 8-Difluoro-2-metilquinazolin-5-il)amino]-5-fluoro-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2,6-diol RMN de XH (300 MHz, CD3OD) ; δ= 1,54 (s, 3H) , 1,66 (s, 3H) , 2,16 (s, 2H) , 2,84 (s, 3H) , 3,98 (s, 3H) , 5,29 (s, 1H) , 6,78 (dd, 1H), 6,86 (dd, 1H), 6,94 (dd, 1H) , 9,60 (s, 1H) .
Exemplo 202 cis-1'-Fluoro-4'-[(8-fluoro-2-metilquinazolin-5-il)amino]-3',4'-di-hidro-3'-(trifluorometil)-spiro[ciclopropan-1,1' (2'H)-naftalen]-3',8'-diol RMN de XH (300 MHz, CDC13) ; 5= 0,71 (ddd, 1H) , 0,93 (ddd, 1H) , 1.79 (d, 1H), 1, 90-2,06 (m, 2H) , 2,39 (d, 1H) , 2,91 (s, 3H) , 3.80 (largo, 1H) , 5,05 (d, 1H) , 5,39 (d, 1H) , 5,48 (largo, 1H) , 6,65 (dd, 1H), 6,80-6,90 (m, 2H), 7,46 (dd, 1H), 9,35 (s, 1H). 298
Exemplo 203 cis-Ί' -Fluoro-4' -[(7-fluoro-2-metilquinazolin-5-il)aminol-3', 4'-di-hidro-3'-(trifluorometil)-spiro[ciclo-hexan-1,1' (2'H)-naftalen]-3',8'-diol RMN de XH (300 MHz, CDC13) ; δ= 1,20-2,10 (m, 10H), 2,10 (d, 1H) , 2,47 (d, 1H), 2,68 (s, 3H), 4,66 (d, 1H), 5,33 (d, 1H), 6,91 (d, 2H), 7,03 (dd, 1H), 7,10 (dd, 1H) , 9,01 (s, 1H) .
Exemplo 204 cis-6-Cloro-5-metoxi-l-[(2-metilquinolin-5-il)amino]-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3, 4-tetra-hidronaftalen-2-ol (s, 3H), 1,69 (s, 3H), 2,16 5,25 (s, 1H), 6,82 (d, 1H), 1H), 7,36 (d, 1H), 7,55 (t, RMN de (300 MHz, CD3OD) ; δ= 1,56 (s, 2H), 2,72 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 7,11 (d, 1H) , 7,20 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 8,45 (d, 1H).
Exemplo 205 cis-6-Cloro-l-[(2-metilquinolin-5-il)amino]-4,4-dimetil-2- (trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2,5-diol RMN de 2H (300 MHz, CD3OD) ; δ= 1,61 (s, 3H) , 1,73 (s, 3H) , 2,12 (d, 1H), 2,18 (d, 1H), 2,72 (s, 3H), 5,23 (s, 1H), 6,82 (d, 1H) , 6,87 (d, 1H), 7,11 (d, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,55 (t, 1H), 8,45 (d, 1H). 299
Exemplo 206 cis-1-[(2-Metil-l-quinolin-5-il)amino]-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-ol-N-óxido RMN de (300 MHz, CD30D) ; δ = 1,44 (s, 3H), 1,58 (s, 3H) , 2,19 (S, 2H) , 2,76 (S, 3H), 5, 35 (s, 1H) , 7,00 (dd, 1H) , 7, 12 (t, 1H) , 7,27' -7,34 (m, 2H), 7, ,45-7,52 (m, 2H) , 7,71 (t, 1H) , 7, 96 (d, 1H) , 8,29 (d, 1H) .
Exemplo 207 cis-6-Cloro-l-[(2-metilquinolin-5-il)amino]-4, 4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2,5-diol N-óxido A 84 mg (0,19 mmole) de cis-6-cloro-l-[(2-metilquinolin-5-il)amino]-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaf talen-2, 5-diol em 8 mL de diclorometano são adicionados 75 mg de ácido meta-cloroperbenzóico a 70%, e agita-se a solução durante duas horas. Adiciona-se 50 mg de hidrogenocarbonato de sódio sólido e lança-se em água depois de 30 minutos. Extrai-se com diclorometano, lava-se com solução saturada de cloreto de sódio e seca-se sobre sulfato de sódio. Depois de concentração e de cromatografia em sílica gel (hexano/acetato de etilo 0-100%) obtém-se 58 mg do composto em título. RMN de (300 MHz, CD30D) ; 5= 1,61 (s, 3H) , 1,73 (s, 3H) , 2,13 (d, 1H), 2,18 (d, 1H), 2,75 (s, 3H), 5,30 (s, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,01 (d, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,70 (t, 1H), 7,96 (d, 1H) , 8,27 (d, 1H) . 300
Exemplo 208 cis-6-[(2-Metil-quinolin-5-il)amino]-9,9-dimetil-7-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetra-hidronafto[1,2—d]-1,3-dioxol-7-ol N-óxido (s, 3H), 2,06 5,62 (d, 1H), 1H), 7,13 (d, RMN de XH (300 MHz, CDC13) ; δ= 1,49 (s, 3H) , 1,58 (d, 1H) , 2,20 (d, 1H), 2,61 (s, 3H), 5,08 (d, 1H), 5,99 (s, 2H), 6,64 (d, 1H), 6,83 (d, 1H), 6,85 (d, 1H) , 7,55 (t, 1H), 7,96 (d, 1H) , 8,03 (d, 1H) .
Exemplo 209 cis-1'-Fluoro-4'-[(7-fluoro-2-metilquinazolin-5-il)amino]-3' , 4' -di-hidro-3' - (trifluorometil) -spiro [ciclopropan-1,1' (2Ή) -naftalen]-3',8'-diol RMN de 1H (300 MHz , CD3OD) ; δ = 0,66 (ddd, 1H) , 0,89 (ddd, 1H) , 1,86 (ddd, 1H) , l,1 93 (d, 1H), 2,10 (ddd, 1H), ; 2,22 (d,2H), 2, 78 (s, 3H) , 5,26 (s, 1H) , 6,67 (dd, 1H), 6, 75-6, 82 (m, 2H) , 6, 87 (dd, 1H) , 9,58 (s, 1H) . 301
Exemplo 210 eis-5 - {7'-Fluoro-3', 4'-di-hidro-3',8'-di-hidroxi-3'-(trifluorometil)-spiro[ciclopropan-1,1' (2'H)-naftalen-4'-il]~ amino}-quinolin-2(1H)-ona RMN de ΧΗ (300 MHz, CD3OD) ; 5= 0,66 (ddd, 1H) , 0,90 (ddd, 1H) , 1,71 (ddd, 1H) , 1,88 (d, 1H), 2,09 (ddd, 1H), 2,20 (d,2H), 5,15 (s, 1H), 6,51-6,54 (m, 2H) , 6,70 (d, 1H) , 6,79 (dd, 1H) , 6,85 (dd, 1H), 7,36 (t, 1H), 8,25 (d, 1H).
Exemplo 211 cis-1'-Cloro-4'-[(7-fluoro-2-metilquinazolin-5-il)amino]-3' , 4' -dihidro-3' - (trifluorometil) -spiro [ciclopropan-1,1' (2Ή) -naftalen]-3',8'-diol RMN de 2H (300 MHz, CDC13) ; 5= 0,70 (ddd, 1H) , 0,91 (ddd, 1H) , 1,70 (ddd, 1H) , 1,77 (d, 1H) , 2,08 (ddd, 1H) , 2,44 (d, 1H) , 2,82 (s, 3H), 5,06 (d, 1H) 5,77 (s, 1H) , 5,88 (d, 1H) , 6,44 (dd, 1H) , 6,88 (d, 1H), 6,91 (dd, 1H), 7,13 (d, 1H), 9,23 (s, 1H). 302
Exemplo 212 eis-7-Cloro-3' , 4' -di-hidro-4'-[(2-metilquinolin-5-il)amino]-3'-(trifluorometil)-spiro[ciclopropan-1,1' (2' H)-naftalen]-3',8'-diol RMN de XH (300 MHz, CD3OD) ; 5= 0,68 (ddd, 1H) , 0,91 (ddd, 1H) , 1,69 (ddd, 1H), 1,91 (d, 1H), 2,11 (ddd, 1H) , 2,22 (d, 1H) , 2,72 (s, 3H), 5,20 (s, 1H), 6,70 (d, 1H), 6,78-6,85 (m, 2H), 7,30 (d, 1H) , 7,36 (d, 1H), 7,53 (t, 1H) , 8,47 (d, 1H) .
Exemplo 213 cis-T-Cloro-3' , 4' -di-hidro-4'-[(2-metil-quinolin-5-il) amino] -3' - (trifluorometil) -spiro [ciclopropan-1,1' (2Ή) -naftalen]-3',8'-diol-N-óxido RMN de 2Η 1,74 (ddd, (s, 3H), 1H) , 7,49 (300 MHz, CD3OD) ; 5= 0,67 (ddd, 1H) , 0,91 1H), 1,91 (d, 1H), 2,10 (ddd, 1H) , 2,23 (d, 5,25 (s, 1H), 6,78 (dd, 1H) , 6,84 (dd, 1H) , (d, 1H), 7,69 (t, 1H) , 7,95 (d, 1H) , 8,30 (d, (ddd, 1H) , 6, 90 1H) . 1H) , 2,75 (d, 303
Exemplo 214 cís-7'-Cloro-4'-[(7-fluoro-2-metilquinazolin-5-il)amino]-3,4'-di-hidro-8'-metoxi-3'-(trifluorometil)-spiro[ciclo-hexan-1,1' (2'H)-naftalen]-3'-ol RMN de XH (300 MHz, CDC13) ; δ= 1,20-1,85 (m, 8H) , 2,05 (d, 1H) , 2,44 (ddd, 1H), 2,63 (ddd, 1H), 2,82 (s, 3H), 2,97 (d, 1H) , 4,00 (s, 3H), 4,95 (d, 1H) , 5,92 (d, 1H) , 6,49 (dd, 1H) , 6,91 (dd, 1H), 7,04 (d, 1H), 7,22 (d, 1H) , 9,16 (s, 1H) .
Exemplo 215 cis-7'-Cioro-4'-[(7-fluoro-2-metilquinazolin-5-il)amino]-3,4'-di-hidro-3'-(trifluorometil)-spiro[ciclo-hexan-1,1' (2'H)-naftalen]-3',8'-diol RMN de 2H (300 MHz, CDC13) ; δ= 1,25-1,85 (m, 8H) , 1,86 (d, 1H) , 2,79 (ddd, 1H), 2,82 (s, 3H), 2,93 (ddd, 1H) , 2,97 (d, 1H) , 4,95 (d, 1H), 5,85 (d, 1H) , 6,14 (s, 1H) , 6,48 (dd, 1H) , 6,89-6,93 (m, 2H), 7,19 (d, 1H), 9,19 (s, 1H) . 304
Exemplo 216 cis-1'-Cloro-3',4'-di-hidro-4'-[(2-metilquinazolin-5-il) amino] -3' - (trifluorometil) -spiro [ciclopropan-1,1' (2Ή)-naftalen-3',8'-diol RMN de ΧΗ (300 MHz, CD3OD) ; δ= 0,69 (ddd, 1H) , 0,92 (ddd, 1H) , 1,71 (ddd, 1H), 1,95 (d, 1H), 2,13 (ddd, 1H), 2,20 (d, 1H), 2,81 (s, 3H) , 5,29 (s, 1H), 6,85 (d, 2H), 7,10 (d, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,78 (t, 1H), 9,65 (d, 1H) .
Exemplo 217 (-)-2-Cloro-5-(lH-indazol-4-ilaminol-8,8-dimetil~6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-1,6-diol e ( + )-2-Cloro-5- (lH-indazol-4-ilamino)-8,8-dimetil-6-(trifluorometil)-5,6,7,8,-tetra-hidronaftalen-1,6-diol (-)-6-Cloro-l-(lH-indazol-4-ilamino)-5-metoxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3, 4-tetra-hidronaftalen-2-ol e (+)-6-Cloro-l-(lH-indazol-4-ilamino)-5-metoxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-ol O composto racémico preparado de acordo com os processos descritos nos exemplos acima (324,2 mg) é separado no passo do éter nos seus enantiómeros numa coluna quiral (Chiralpak AD 20μ, eluente hexano/etanol) . São obtidos 122,8 mg do enantiómero (-) e 147,1 mg do enantiómero ( + ) .
Enantiómero (-) : [a]D = -0,8 (c = 1, MeOH) 305
Enantiómero ( + ) : [oí]d = +1,0 (c = 1, MeOH) (-) -2-Cloro-5-(lH-indazol-4-ilamino)-8,8-dimetil-6-(trifluorometil)-5, 6, 7,8,-tetra-hidronaftalen-1, 6-diol e (+)-2-Cloro-5-(lH-indazol-4-ilamino)-8,8-dimetil-6-(trifluorometil)-5, 6, 7,8,-tetra-hidronaftalen-1, 6-diol A partir de 115,8 mg do éter enantiomérico (-) são obtidos através de cisão de éter com BBr3, 24 mg (21,4%) do fenol. A partir de 141,2 mg do éter enantiomérico (+)são obtidos através de cisão de éter com BBr3, 91,5 mg (66,9%) do fenol.
Exemplo 218 5-{[4,4-Dimetil-2-hidroxi-5-metoxi-2-(pentafluoroetil)-1,2,3, 4-tetra-hidronaftalen-l-il]amino}-quinolin-2(1H)-ona 4-(2-Metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(pentafluoroetil)pentanal:
De forma análoga ao exemplo 7 são convertidos 687 mg 4- (2-metoxifenil)-4-metil-2-oxopentanoato de etilo (documento WO 00/32584) com 1 g de (pentafluoroetil)trimetilsilano e 0,5 mL de solução de (fluoreto de tetrabutilamónio (1 M em THF) ) em 18 mL de THF a g de 4-(2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(pentafluoroetil)- pentanoato de etilo. 450 mg do éster obtido em 12 mL de éter dietilico são misturados em porções a 0 °C com 66 mg de hidreto de aluminio-litio. Depois de agitação durante 306 11 horas adiciona-se a solução saturada de bicarbonato e filtra-se através de diatomite. As fases são separadas e a fase aquosa é extraída com acetato de etilo. A fase orgânica é lavada com água e solução salina, seca (Na2S04) e evaporada. Obtém-se 420 mg de diol como óleo amarelo. 400 mg do diol são oxidados com 0,11 mL de cloreto de oxalilo, 0,21 mL de DMSO e 1 mL de trietilamina ao aldeído correspondente. Lava-se com água e solução salina, seca-se com sulfato de sódio e concentra-se em vácuo. Depois de cromatografia em sílica gel (hexano/acetato de etilo 0 -> 5%) obtém-se 268 mg do composto em título como óleo amarelo. RMN de ΧΗ (CDCla) , 5(ppm) = 1,39 (s, 3H), 1,46 (s, 3H), 2,26 (d, 1H) , 3,46 (d, 1H) , 3,88 (s, 3H) , 6, 77-6, 95 (m, 2H) , 7,11 (dd, 1H), 7,13-7,28 (m, 1H), 8,95 (s, 1H) 5-{[4,4-Dimetil-2-hidroxi-5-metoxi-2-(pentafluoroetil) -1,2,3, 4-tetra-hidronaftalen-l-il]amino}-quinolin-2(1H)-ona
De forma análoga ao exemplo 10, partindo de 180 mg de 4— (2— metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(pentafluoroetil)pentanal e 83 mg de 5-aminoquinolin-2(1H)-ona prepara-se a imina correspondente. Obtém-se através de reacção de 70 mg da imina com 58 mg de tricloreto de alumínio em 1,5 mL de diclorometano, 7 mg do composto em título. RMN de (CD3OD) : δ = 1,52 (s, 3H), 1,66 (s j , 3H), 2,09 (d, 1H) , 2,15 (d , 1H), 3,85 (s, 3H) , 5,27 (s, 1H), 6, 51 (d, 1H), 6,62 (d, 1H) , 6, 70 (d, 1H), 6, 92 (d , 2H), 7, ,11 (dd, 1H), 7,38 (t, 1H), 8,23 (d , 1H) 307
Exemplo 219 5~{[6-Cloro-4,4-dimetil-2-hidroxi-5-metoxi-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l-il]amino}-6-metilquinolin-2 (1H)-ona 5-Amino-6-metilquinolin-2(1H)-ona: 4,12 g de 2-cloro-6-metilquinolina (J. Med. Chem. 1992, páginas 2761-2768) são adicionados a 0 °C a uma solução de 15 mL de ácido nitrico a 100% e 2 mL de ácido sulfúrico a 96%. Depois de 4 horas a 0 °C adiciona-se à água e filtra-se o produto. Obtém-se 4,66 g de 2-cloro-6-metil-5-nitroquinolina como sólido beige. Este é convertido 80 horas a 100 °C em 46 mL de ácido acético glacial e 26 mL de água. A 6-metil-5-nitroquinolin-2(lH)-ona assim obtida é filtrada da solução reaccional. Os 3,45 g de produto obtido são convertidos com hidrogénio sob pressão normal em metanol em paládio sobre carvão activado à anilina. São obtidos 2,89 g do composto em título como sólido beige. RMN de (DMSO) : 5= 2,08 (s, 3H) , 5,56 (s, 2H) , 6,25 (d, 1H) , 6,42 (d, 1H), 7,06 (d, 1H=, 8,18 (d, 1H), 11,32 (s, 1H) 5-{[6-Cloro-4, 4-dimetil-2-hidroxi-5-metoxi-2-(trifluorometil)-1,2,3, 4-tetra-hidronaftalen-l-ilJamino}-6-metilquinolin-2 (1H) -ona
De forma análoga ao exemplo 10 partindo de 500 mg de 4-(3-cloro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentanal e 300 mg de 5-amino-6-metilquinolin-2 (1H)-ona prepara-se a imina correspondente. Obtém-se através da reacção de 80 mg da imina com 2,5 mL de solução de tetracloreto de titânio (1 M 308 em diclorometano) em 4,3 mL de diclorometano 10 mg do composto em título. RMN de ΧΗ (DMSO) : 5= 1,57 (s, 3H) , 1,68 (s, 3H) , 1,87 (d, 1H) , 2,12 (d, 1H), 2,38 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 4,87 (d, 1H), 5,85 (d, 1H) , 5,96 (d, 1H), 6,62 (d, 1H) , 6,81 (d, 1H) , 7,11 (d, 1H) , 7,44 (d, 1H), 8,42 (s, 1H), 11,57 (s, 1H)
Exemplo 220 5-{[2,5-Di-hidroxi-2-(trifluorometil)-4,4,7-trimetil-1,2,3, 4-tetra-hidronaftalen-l-il]amino}-quinolin-2(1H)-ona
De forma análoga ao exemplo 3, partindo de 74 mg do composto do exemplo 41 com 0,48 mL de solução de BBr3 (1 M em diclorometano) a 40 °C, são obtidos 19 mg do composto em título. RMN de (CD30D) : 5= 1,53 (s, 3H) , 1,65 (s, 3H) , 2,01 (d, 1H) , 2,10 (s, 3H) , 2,12 (d, 1H), 5,10 (s, 1H) , 6,47-6, 56 (m, 2H) , 6, 58-6, 65 (m, 2H) , 6,69 (d, 1H) , 7,39 (t, 1H) , 8,22 (d, 1H)
Exemplo 221 5-{[2-Hidroxi-5-metoxi-2-(pentafluoroetil)-4,4,7-trimetil-1,2,3, 4-tetra-hidronaftalen-l-il]amino}-quinolin-2 (1H)-ona 4- (2-Metoxi-4-metilfenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(pentafluoroetil)pentanal
De forma análoga à síntese de 4-(2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(pentafluoroetil)-pentanal são obtidos 1,05 g do 309 composto em título, partindo de 1,7 g de 4-(2-metoxi-4-metilfenil)-4-metil-2-oxopentanoato de etilo (exemplo 41) com 1,4 g de (pentafluoroetil)trimetilsilano, seguido de redução com 344 mg de hidreto de alumínio-lítio e oxidação final sob as condições de Swern. RMN de (CDC13) : δ= 1,36 (s, 3H) , 1,42 (s, 3H) , 2,23 (d, 1H) , 2,32 (s, 3H), 3,48 (d, 1H), 3,64 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 6,67 (s, 1H), 6,71 (d, 1H), 6,97 (d, 1H) , 8,93 (s, 1H) 5-{[2-HidroKÍ-5-metoxi-2-(pentafluoroetil)-4,4, 7-trimetil-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l -íl]amino}-quinolin-2(1H)-ona
De forma análoga ao exemplo 10, partindo de 200 mg de 4 —(2— metoxi-4-metilfenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(pentafluoroetil)-pentanal e 93 mg de 5-aminoquinolin-2(1H)-ona prepara-se a imina correspondente. Obtém-se através de reacção de 80 mg da imina com 1,6 mL de solução de tetracloreto de titânio (1M em diclorometano) em 5 mL de diclorometano, 2 mg do composto em título. RMN de (CD3OD) : δ = 1,48 (s , 3H), 1,62 (s, 3H), 2,05 (d, 1H) , 2,12 d, 1H), 2,16 (s, 3H), 3, 83 (s, 3H), 5,21 (s, 1H) , 6, 52 (d, 1H) , 6, 62 (d, 1H) , 6,71 (d, 1H), 6,75 (s, 2H), 7,40 (t, 1H) , 8,23 (d , 1H) 310
Exemplo 222 5-{[2-Hidroxi-5-metoxi-2-(trifluorometil)-4,4,6-trimetil-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l-il]amino}-quinolin-2(1H)-ona 4-(2-Metoxi-3-metilfenil)-4-metil-2-oxopentanoato de etilo
De forma análoga ao exemplo 7, prepara-se 2-metoxi-3-metilbenzoato de metilo a partir de 30 g de ácido 3- metilsalicílico e 60 mL de iodeto de metilo com 125 g de carbonato de potássio em 64 0 mL de DMF. O éster é convertido através de reacção com 129 mL de cloreto de metil-magnésio (3 M em THF) em 435 mL de THF a 1-(2-metoxi-4-metilfenil) -1-metiletanol. 20,8 g do produto obtido são convertidos com 27,1 g de 2-(trimetilsililoxi)-acrilato de etilo em 410 mL de diclorometano a 0 °C com 10,4 mL de tetracloreto de estanho a 12,63 g do composto em título. RMN de XH (300 MHz, CDC13) : 5= 1,28 (t, 3H) , 1,48 (s, 6H) , 2,29 (s, 3H) , 3,37 (s, 2H) , 3,76 (s, 3H), 4,14 (q, 2H), 6,95 (t, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,13 (d, 1H) 4- (2-Metoxi-4-metilfenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentanal
De forma análoga ao exemplo 7, são convertidos 14,68 g de 4- (2-metoxi-4-metilfenil)-4-metil-2-oxopentanoato de etilo com 21,6 mL de (trifluorometil)trimetilsilano e 9,7 mL de solução de fluoreto de tetrabutilamónio (1 M em THF) em 195 mL de THF a 13,73 g de 4-(2-metoxi-4-metilfenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentanoato de etilo. O produto é reduzido com 2,84 g de hidreto de alumínio-lítio em 560 mL de éter dietílico 311 a 11,62 g de 4-(2-metoxi-4-metilfenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentanol. A oxidação do diol decorre de forma análoga ao exemplo 7 sob as condições de Swern com 3,8 mL de cloreto de oxalilo, 7,1 mL de DMSO e 26,5 mL de trietilamina a 5,91 g do composto em título. RMN de (CDC13) : 5= 1,44 (s, 3H) , 1,48 (s, 3H) , 2,22 (d, 1H) , 3,36 (d, 1H), 3,83 (s, 3H), 6,90-7,12 (m, 3H), 8,93 (s, 1H) 5-{[2-Hidroxi-5-metoxi-2-(trifluorometil)-4,4, 6-trimetil-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l-il]amino}-quinolin-2 (1H)-ona
De forma análoga ao exemplo 10 partindo de 600 mg de 4- (2-metoxi-4-metilfenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentanal e 315 mg de 5-aminoquinolin-2(1H)-ona prepara-se a imina correspondente. Obtém-se através de reacção de 370 mg da imina com 8,3 mL de tetracloreto de titânio (1 M em diclorometano) em 20 mL de diclorometano, 12 mg do composto em título. RMN de (CD3OD) : 5=1,52 (s, 3H) , 1,67 (s, 3H) , 2,10 (s, 2H) , 2,30 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 5,16 (s, 1H), 6,51 (d, 1H), 6,61 (d, 1H), 6,70 (d, 1H), 7,00 (s, 2H), 7,38 (t, 1H), 8,21 (d, 1H) 312
Exemplos 223 e 224 4-{[4,4-Dimetil-2-hidroxi-5-metoxi-2-(trifluorometil) -1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l-il]amino}-ftalido e 4-{[2,5-Di-hidroxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l-il]amino}-ftalido
De forma análoga ao exemplo 10, partindo de 600 mg de 4-(2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentanal e 308 mg de 4-aminoftalido prepara-se a imina correspondente. Obtém-se através de reacção de 640 mg da imina com 7,7 mL de solução de tribrometo de boro (1 M em diclorometano), 165 mg de 4-{[4,4-dimetil-2-hidroxi-5-metoxi-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l-il]amino}-ftalido como fracção 1 e 115 mg de 4-{[2,5-di-hidroxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l-il]amino}-ftalido com fracção 2.
Fracção 1: RMN de ΧΗ (CDC13) : 5= 1,40 (s, 3H) , 1,49 (s, 3H) , 2,03 (d, 1H), 2,13 (d, 1H), 3,17 (d, 1H), 3,32 (s, 1H), 3,90 (s, 3H) , 5,01 (d, 1H), 5,11-5,24 (m, 2H) , 6,66 (d, 1H) , 7,03 (d, 1H) , 7,21-7,32 (m, 2H), 7,39-7,50 (m, 2H)
Fracção 2: RMN de ΧΗ (CD3OD) : 5= 1,55 (s, 3H), 1,67 (s, 3H), 2,04 (d, 1H), 2,12 (d, 1H), 5,15 (s, 1H), 5,21 (d, 1H), 5,32 (d, 1H), 6,70 (d, 1H), 6,84 (d, 1H), 6,96 (t, 1H), 7,07 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,42 (t, 1H) 313
Exemplos 225 e 226 (-)-4-{ [4,4-Dimetil-2-hidroxi-5-metoxi-2-(trifluorometil)- 1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l-il]amino}-ftalido e (+)-4-{[4,4-Dimetil-2-hidroxi-5-metoxi-2- (trifluorometil)- 1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l-il]amino}-ftalido
Separação de (+/-)-4-{[4,4-dimetil-2-hidroxi-5-metoxi-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l-il]amino}-ftalido. A mistura de enantiómeros é separada através de cromatografia em material de suporte quiral (CHIRALPAK AD®, firma DAICEL) com hexano/etanol (95:5, vvv). Obtém-se assim o Enantiómero (-) : MS (EI): M+ = 421, [a]D -79,3° (c = 0,9, CHCI3) e o Enantiómero (+) : MS (EI) : M+ = 421
Exemplos 227 e 22Ô (-)-4-{[2,5-Di-hidroxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)- 1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l-il]amino}-ftalido e ( + )-4-{ [2,5-Di-hidroxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3, 4-tetra-hidronaftalen-l-il]amino]-ftalido
Separação de (+/-)-4-{[2,5-di-hidroxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l-il]amino}-ftalido. A mistura de enantiómeros é separada através de cromatografia em material de suporte quiral (CHIRALPAK AD®, firma DAICEL) com hexano/etanol (90:10, vvv). Obtém-se assim o 314
Enantiómero (-): MS (EI): M+ = 407, [a]D -66,0° (c = 1,0, CHCI3) e o Enantiómero (+): MS (EI): M+ = 407
Exemplo 229 5-{[5-Metoxi-2-hidroxi-2-(trifluorometil)-4,4,7-trimetil-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l-il]aminol-2-metilftalazin-l-ona
De forma análoga ao exemplo 10, partindo de 500 mg de 4-(2-metoxi-4-metilfenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentanal e 288 mg de 5-amino-2-metilftalazin-l-ona prepara-se a imina correspondente. Como no exemplo 3 são convertidos 90 mg da imina através de reacção com 0,4 mL de tetracloreto de titânio (1 M em diclorometano) em 5 mL de diclorometano e são obtidos 25 mg do composto em título. RMN de (DMSO) : 5= 1,42 (s, 3H) , 1,57 (s, 3H) , 1,95 (d, 1H) , 2,05 (d , 1H), 2,14 (S, 3H) , 3,70 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 5,38 (d, 1H) , 5, 98 (s, 1H) , 6, 57 (d, 1H) , 6 , 66 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 7,25 (d, , 1H), 7,47 (d, 1H) , 7,58 (t, 1H), 8,63 (s, 1H) 315
Exemplos e 230 e 231 (-)-5-{ [5-Metoxi-2-hidroxi-2-(trifluorometil)-4,4,7-trimetil-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l-il]amino}-2-metilftalazin-l-ona e (+)~5~{[5-Metoxi-2-hidroxi-2-(trifluorometil)-4,4,7-trimetil-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l-il]amino}-2-metilftalazin-l-ona
Separação de (+/-)-5-{[5-metoxi-2-hidroxi-2- (trifluorometil)-4,4,7-trimetil-l,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l-il] amino}-2-metilftalazin-l-ona. A mistura de enantiómeros é separada através de cromatografia em material de suporte quiral (CHIRALPAK AD®, firma DAICEL) com etanol como eluente. Obtém-se assim o Enantiómero (-): MS (EI): M+ = 461 e o Enantiómero (+): MS (EI): M+ = 461, [a]D + 4,9° (c = 0,7, CHCla)
Exemplo 232 5-{[6-Cloro-4,4-dimetil-5-metoxi-2-hidroxi-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l-il]amino}-2-metilftalazin-l-ona
De forma análoga ao exemplo 10, partindo de 1,0 g 4 — (3— cloro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentanal e 542 mg de 5-amino-2-metil-ftalazin-l-ona prepara-se a imina correspondente. Como no exemplo 3 são convertidos 840 mg da imina através de reacção com 43,6 mL de tetracloreto de 316 titânio (1 M em diclorometano) em 40 mL de diclorometano e são obtidos 114 mg do composto em título. RMN de ΧΗ(DMSO): δ Λ-1 II (s, 3H) , 1,61 (s, 3H) , 2,00 (d, 1H) , 2,14 (d , 1H), 3,71 (s, 3H) , 3, -88 (s , 3H) , - 5, 46 (d, 1H) , 6,17 (s, 1H) , 6, 61 (d, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,27 (d, 1H) , 7,33 (d, 1H) , 7,49 (d, 1H), 7,60 (t, 1H), 8,64 (s, 1H)
Exemplos 233 e 234 (-) -5-{[6-Cloro-4,4-dimetil-5-metoxi-2-hidroxi-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l-il]amino}-2-metilftalazin-l-ona e (+)-5-{[6-Cloro-4,4-dimetil-5-metoxi-2-hidroxi-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahMdronaftalen-l-il]amino}-2-metilftalazin-l-ona
Separação de (+/-)-5-{[6-cloro-4,4-dimetil-5-metoxi-2-hidroxi-2-(trifluorometil)-1,2,3, 4-tetra-hidronaftalen-l-il]amino}-2-metilftalazin-l-ona A mistura de enantiómeros é separada através de cromatografia em material de suporte quiral (CHIRALPAK AD®, firma DAICEL) com hexano/etanol (90:10, vw) . Obtém-se assim o Enantiómero (-) : MS (EI) : M+ = 481/483 e o Enantiómero ( + ) : MS (EI): M+ = 481/483, [a]D +10,6° (c = 0,8, CHC13) 317
Exemplo 235 5-{[6-Cloro-2,5-di-hidroxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3, 4-tetra-hidronaftalen-l-il]amino}-amino}-2-metilftalazin-1-ona
De forma análoga ao exemplo 3, partindo de 20 mg de 5-{ [6-cloro-4,4-dimetil-5-metoxi-2-hidroxi-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l-il]amino}-2-metilftalazin-l-ona com 0,13 mL de solução de BBr3 (1 M em diclorometano) a 40 °C,sâo obtidos 19 mg do composto em titulo. RMN de (DMSO) : 5= 1,52 (s, 3H) , 1,65 (s, 3H) , 2,00 (d, 1H) , 2,11 (d, 1H) , 3,70 (s, 3H), 5,42 (d, 1H), 6,07 (s, 1H), 6,58 (d, 1H) , 6,74 (d, 1H), 7,20 (d, 1H) , 7,26 (d, 1H) , 7,47 (d, 1H) , 7,58 (t, 1H), 8,63 (s, 1H), 9,09 (s, 1H)
Exemplo 236 (-)-5-{[6-Cloro-2,5-di-hidroxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l-il]amino}-amino}-2-metilftalazin-l-ona
De forma análoga ao exemplo 3, partindo de 26 mg de (-)-5-{[6-cloro-4,4-dimetil-5-metoxi-2-hidroxi-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l-il]amino}-2-metilftalazin-l-ona com 0,5 mL de solução de BBr3 (1 M em diclorometano) em 0,25 mL de diclorometano a 40 °C, são obtidos 23 mg do composto em titulo. RMN de XH (DMSO): 5= 1,52 (s, 3H) , 1,65 (S, 3H) , 2,00 (d, 1H) , 2,11 (d, 1H), 3,70 (s, 3H), 5,42 (d, 1H), 6,07 (s, 1H), 6,58 (d, 318 1Η) , 6,74 (d, 1H), 7,20 (d, 1H) , 7,26 (d, 1H) , 7,47 (d, 1H) , 7,58 (t, 1H), 8,63 (s, 1H), 9,09 (s, 1H)
Exemplo 237 (+)-5-{[6-Cloro-2,5-di-hidroxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l-il]amino}-amino}-2-metilftalazin-l-ona
De forma análoga ao exemplo 3 partindo de 20 mg de (+)-5-{[6-cloro-4,4-dimetil-5-metoxi-2-hidroxi-2-(trifluorometil)-1,2,3, 4-tetra-hidronaftalen-l-il]amino}-2-metilftalazin-l-ona com 0,4 mL de solução de BBr3 (1 M em diclorometano) em 0,25 mL de diclorometano a 4 0 °C, são obtidos 12 mg do composto em titulo. RMN de (DMSO) : δ = 1,52 (s, 3H), 1,65 (s, - 3H), 2,00 (d, 1H) , 2,11 (d , 1H), 3,70 (s, 3H), 5, 42 (d, 1H), 6, 07 (s, 1H) , 6,58 (d, 1H) , 6, 74 (d, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,26 (d, 1H) , 7,47 (d, 1H) , 7,58 (t, 1H), 8,63 (s, 1H), 9,09 (s, 1H)
Exemplo 238 (+)-5-{[2,5-Di-hidroxi-2-(trifluorometil)-4,4,7-trimetil-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l-il]amino}-amino}-2-metilftalazin-1-ona
De forma análoga ao exemplo 3 partindo de 20 mg de 5-{ [5-metoxi-2-hidroxi-2-(trifluorometil)-4,4,7-trimetil-l, 2,3, 4-tetra-hidronaftalen-l-il]amino}-2-metilftalazin-l-ona com 0,13 319 mL de solução de BBr3 (1 M em diclorometano) a 40 °C, são obtidos 19 mg do composto em título. RMN de ΧΗ (DMSO) : 5= 1,46 (s, 3H) , 1,60 (s, 3H) , 1,94 (d, 1H) , 2,01 (d, 1H), 2,06 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 5,35 (d, 1H) , 5,92 (s, 1H), 6,51 (s, 1H), 6,53-6, 63 (m, 2H) , 7,26 (d, 1H) , 7,46 (d, 1H) , 7,57 (t, 1H), 8,63 (s, 1H) , 9,31 (s, 1H)
Exemplo 239 5-{[5-Metoxi-2-hidroxi-2-(trifluorometil)-4,4,6-trimetil-1,2,3, 4-tetra-hidronaftalen-l-il]amino}-2-metilftalazin-1-ona
De forma análoga ao exemplo 10, partindo de 600 mg de 4-(3-metil-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentanal e 316 mg de 5-amino-2-metilftalazin-l-ona prepara-se a imina correspondente. Como no exemplo 3, são convertidos 4 60 mg da imina através de reacção com 5,2 mL de tetracloreto de titânio (1M em diclorometano) em 23 mL de diclorometano, e são obtidos 36 mg do composto em título. RMN de 1 H (DMSO): δ 1,45 (s, 3H) , 1,60 (s, 3H) , 1,96 (d, 1H) , 2,10 (d, 1H) , 2,24 (s, 3H) , 3, 70 (s, , 3H), 3,72 (s, 3H) , 5,40 (d, 1H) , 6,03 (s, 1H) , 6, 57 (d, 1H) , 6, 87 (d, 1H), 7,03 (d, 1H) , 7,25 (d, 1H) , 7,46 (d, 1H) , 7, 58 (t, 1H) , 8,63 (s, 1H) 320
Exemplo 240 5-{ [6-Cloro-4,4-dimetil-5-metoxi-2-hidroxi-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l-il]amino}-ftalazin-l-ona
De forma análoga ao exemplo 10, partindo de 1,0 g de 4— (3— cloro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentanal e 494 mg de 5-amino-ftalazin-l-ona prepara-se a imina correspondente. Como no exemplo 3, são convertidos 775 mg da imina através de reacção com 24,9 mL de tetracloreto de titânio (1 M em diclorometano) em 4 6 mL de diclorometano e são obtidos 483 mg do composto em titulo. RMN de (DMSO) : 5= 1,47 (s, 3H) , 1,61 (s, 3H) , 1,99 (d, 1H) , 2,13 (d, 1H) , 3,88 (s, 3H) , 5,45 (d, 1H), 6,17 (s, 1H), 6,57 (d, 1H) , 7,00 (d, 1H), 7,28 (d, 1H) , 7,33 (d, 1H) , 7,46 (d, 1H) , 7,57 (t, 1H), 8,61 (s, 1H), 12,56 (s, 1H)
Exemplos 241 e 242 (-)-5-{[6-Cloro-4,4-dimetil-5-metoxi-2-hidroxi-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l-il]amino}-ftalazin-l-ona e (+)-5-{[6-Cloro-4,4-dimetil-5-metoxi-2-hidroxi-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l-il]amino}-ftalazin-l-ona
Separação de (+/-)-5-{[6-cloro-4,4-dimetil-5-metoxi-2-hidroxi-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l-il] amino}-ftalazin-l-ona. 321 A mistura de enantiómeros é separada através de cromatografia num material de suporte quiral (CHIRALPAK AD®, Firma DAICEL) com hexano/etanol (90 : 10, vvv). Obtém-se assim o Enantiómero (-) : P.f. = 267-270 °C e o Enantiómero ( + ) : P.f. = 263-265 °C, [a]D +6,5° (c = 1,2, CHC13)
Exemplo 243 5-{[6-Cloro-2,5-di-hidroxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l-il]amino}-amino}-ftalazin-l-ona
De forma análoga ao exemplo 3, partindo de 20 mg de 5-{ [6-cloro-4,4-dimetil-5-metoxi-2-hidroxi-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l-il]amino}-ftalazin-l-ona com 0,13 mL de solução de BBr3 (1 M em diclorometano) a 40 °C, são obtidos 19 mg do composto em titulo. RMN de (DMSO) : 5= 1,43 (s, 1H) , 1,56 (s, 3H) , 1,91 (d, 1H) , 2,01 (d, 1H), 5,33 (d, 1H), 6,00 (s, 1H), 6,44 (d, 1H), 6,65 (d, 1H) , 7,12 (d, 1H), 7,18 (d, 1H) , 7,36 (d, 1H) , 7,49 (t, 1H) , 8,52 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 12,46 (s, 1H)
Exemplo 244 ( -) - 5-{[6-Cloro-2,5-di-hidroxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l-il]amino}-amino}-2-metilftalazin-l-ona
De forma análoga ao exemplo 3, partindo de 100 mg (-)-5-{[6-cloro-4,4-dimetil-5-metoxi-2-hidroxi-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l-il]amino}-ftalazin-l-ona com 2,1 322 mL de solução de BBr3 (1 M em diclorometano) em 1 mL de diclorometano a 40 °C, são obtidos 94 mg do composto em título. RMN de ΧΗ (DMSO) : δ = 1,43 (s, 1H), 1,56 (s, 3H), τ—1 1-1 (d, 1H) , 2,01 (d, 1H) , 5,33 (d, 1H), 6,00 (s, 1H), 6,44 (d, 1H) , LO <sD (d, 1H) , 7,12 (d, 1H) , 7,18 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,49 (t, 1H) , 8,52 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 12,46 (s, 1H)
Exemplo 245 (+)-5-{[6-Cloro-2,5-di-hidroxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l-il]amino}-amino}-ftalazin-l-ona
De forma análoga ao exemplo 3, partindo de 100 mg de (+)-5-{[6-cloro-4,4-dimetil-5-metoxi-2-hidroxi-2-(trifluorometil)-1,2,3, 4-tetra-hidronaftalen-l-il]amino}-ftalazin-l-ona com 2,1 mL de solução de BBr3 (1M em diclorometano) em 1 mL diclorometano a 40 °C, são obtidos 82 mg do composto em título. RMN de (DMSO) : 5=1,43 (s, 1H), 1,56 (s, r 3H), 1, 91 (d, 1H) , 2,01 (d , 1H), 5,33 (d, 1H), 6, 00 (s, 1H), 6, 44 (d, 1H) , 6,65 (d, 1H) , 7, 12 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,36 (d, 1H) , 7,49 (t, 1H) , 8,52 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 12,46 (s, 1H) 323
Exemplo 246 5-{[2-Hidroxi-5-metoxi-2-(trifluorometil)-4,4,7-trimetil-1,2,3, 4-tetra-hidronaftalen-l-il]amino}-ftalazin-l-ona
De forma análoga ao exemplo 10, partindo de 500 mg de 4-(2-metoxi-4-metilfenil)-2-hidroxi-4-metil-2- (trifluorometil)pentanal e 287 mg de 5-amino-ftalazin-l-ona prepara-se a imina correspondente. Como no exemplo 3, são convertidos 320 mg da imina através de reacçâo com 7,2 mL de tetracloreto de titânio (1 M em diclorometano) em 20 mL de diclorometano e são obtidos 80 mg do composto em titulo. RMN de 2H (DMSO) : 5= 1,43 (s, 1H) , 1,57 (s, 3H) , 1,95 (d, 1H) , 2,06 (d, 1H), 2,15 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 5,38 (d, 1H), 5,99 (s, 1H) , 6,53 (d, 1H), 6,66 (s, 1H) , 6,79 (s, 1H) , 7,25 (d, 1H) , 7,44 (d, 1H), 7,57 (t, 1H), 8,61 (s, 1H), 12,54 (s, 1H)
Exemplos 247 e 248 (-)-5-{[2-Hidroxi-5-metoxi-2-(trifluorometil)-4,4,7-trimetil-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l-il]amino}-ftalazin-l-ona e ( + )- 5-{ [2-Hidroxi-5-metoxi-2-(trifluorometil)-4,4,7-trimetil-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l-il]amino}-2-metilftalazin-l-ona
Separação de (+/-)-5-{[6-cloro-4,4-dimetil-5-metoxi-2-hidroxi-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l-il] amino}-2-metilftalazin-l-ona. 324 A mistura de enantiómeros é separada através de cromatografia em material de suporte quiral (CHIRALPAK AD®, firma DAICEL) com etanol como eluente. Obtém-se assim o Enantiómero (-) : MS (EI): M+ = 447, [a]D -3,4° (c = 0,7, CHC13) e o Enantiómero (+) : MS (EI): M+ = 447, [a]D +3,7° (c = 1,1, CHC13)
Exemplo 249 5-{[2-Hidroxi-5-metoxi-2-(pentafluoroetil)-4,4,7-trimetil-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l-il]amino}-ftalazin-l-ona
De forma análoga ao exemplo 10 partindo de 250 mg de 4-(2-metoxi-4-metilfenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(pentafluoroetil)-pentanal e 118 mg de 5-amino-ftalazin-l-ona prepara-se a imina correspondente. Como no exemplo 3, são convertidos 65 mg da imina através de reacção com 0,38 mL de tetracloreto de titânio (1 M em diclorometano) em 6 mL de diclorometano e são obtidos 8 mg do composto em titulo. RMN de (CD3OD) : 5= 1,40 (s, 1H) , 1,55 (s, 3H) , 2,19 (d, 1H) , 2,29 (d, 1H), 2,33 (s, 3H), 3,47 (s, 3H), 5,46 (s, 1H), 6,61 (s, 1H) , 6,90 (s, 1H), 7,54-7, 63 (m, 2H), 7, 63-7,73 (m, 2H), 8,43 (s, 1H) 325
Exemplo 250 5-{[6-Cloro-4, 4-dimetil-2-hidroxi-5-metoxi-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l-il]amino}-8-fluoro-quinolin-2(1H)-ona 5-Amino-8-fluoroquinolin-2(1H)-ona 10 g de 2,5-difluoroanilina e 6 g de piridina em 350 mL de diclorometano são misturados gota a gota a 0 °C com 12,9 g de cloreto de cinamilo e agitados até conversão completa a 0 °C. A mistura é adicionada à solução a 2 N de ácido clorídrico e extrai-se com diclorometano. Lava-se com água, seca-se com sulfato de sódio e concentra-se em vácuo. O sólido obtido é misturado com 11,1 g de cloreto de alumínio e é aquecido 8 horas a 150 °C. Depois de cromatografia em sílica gel obtém-se 2,9 g de 5,8-difluoroquinolin-2(1H)-ona. Estes são convertidos em 100 mL de etilenoglicol na presença de 780 mg de óxido de cobre (II) durante 20 horas a 200 °C, numa atmosfera de amoníaco a 60 bar. Depois de cromatografia em sílica gel obtém-se aqui 5-amino-8-fluoroquinolin-2(1H)-ona como fracção A e 2,5-diamino-8-fluoroquinolina como fracção B.
Fracção A: RMN de ΧΗ (DMSO): δ = : 5,73 (s, 2H), 6,28 (dd, 1H) , 6,35 (d, 1H), 7,07 (dd, 1H), 8 ,08 (dd, 1H), 11,31 (s, 1H). Fracção B: RMN de ΧΗ (DMSO): δ = = 5,36 (s, 2H) , 6,23 (dd, 1H) , 6,47 (s, 2H), 6,63 (d, 1H), 6, 96 (dd, 1H), 8,07 (dd, 1H). 326 5-{[6-Cloro-4,4-dimetil-2-hidroxi-5-metoxi-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l-il]amino}-8-fluoro-quinolin-2 (1H) -ona
De forma análoga ao exemplo 10, partindo de 250 g de 4— (3— cloro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2- (trifluorometil)pentanal e 137 mg de 5-amino-8-fluoroquinolin-2(lH)-ona prepara-se a imina correspondente. 0 composto em título é obtido de forma análoga ao exemplo 3 através de conversão da imina formada com 1,4 mL de solução de tetracloreto de titânio (1 M em diclorometano). RMN de (CD3OD) : 5= 1,53 (s, 3H) , 1,67 (s, 3H) , 2,22 (s, 2H) , 3,96 (s, 3H), 5,14 (s, 1H) , 6,51-6,61 (m, 2H) , 7,09 (d, 1H) , 7,20 (d, 1H), 7,24 (dd, 1H), 8,21 (dd, 1H) .
Exemplo 251 2-Amino-5-{[6-cloro-4,4-dimetil-2-hidroxi-5-metoxi-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l-il]amino}-8-fluoro-quinolina
De forma análoga ao exemplo 10, partindo de 250 g de 4— (3— cloro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentanal e 137 mg de 2,5-diamino-8-fluoroquinolina prepara-se a imina correspondente. 0 composto em título é obtido de forma análoga ao exemplo 3 através de conversão da imina formada com 1,0 mL de solução de tetracloreto de titânio (1M em diclorometano). 327 RMN de ΧΗ (CD3OD) : δ= 1,54 (S, 3H) , 1,67 (s, 3H) , 2,20 (S, 2H) , 3,94 (s, 3H) , 5,11 (s, 1H) , 6,43 (dd, 1H) , 6,81 (d, 1H) , 7,11 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,20 (d, 1H) , 8,18 (dd, 1H) .
Exemplos 252 e 253 5-{[4,4-Dimetil-6-fluoro-2-hidroxi-5-metoxi-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l-il]amino}-8-fluoro-quinolin-2 (1H)-ona e 2-Amino-5-{[4,4-dimetil-6-fluoro-2-hidroxi-5-metoxi-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l-il]amino}-8-fluoro-quinolina
De forma análoga ao exemplo 10, partindo de 237 g de 4-(3-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentanal e 137 mg de uma mistura de 5-amino-8-fluoroquinolin-2(lH)-ona e 2,5-diamino-8-fluoroquinolina prepara-se uma mistura das iminas correspondentes. De forma análoga ao exemplo 3, a mistura das iminas é convertida com 2,5 mL de solução de tetracloreto de titânio (1 M em diclorometano) e ambos os compostos em titulo são obtidos depois de cromatografia em sílica gel.
Fracção A: RMN de (CD3OD) : 5= 1,53 (s, 3H) , 1,65 (s, 3H) , 2,08 (d, 1H), 2,23 (d, 1H), 3,95 (d, 3H), 5,11 (s, 1H), 6,50-6,61 (m, 2H), 6,98 (dd, 1H), 7,06 (dd, 1H) , 7,23 (dd, 1H) , 8,22 (dd, 1H) . Fracção B: RMN de (CD3OD) : 5= 1,52 (s, 3H) , 1,66 (s, 3H) , 2,08 (d, 1H), 2,15 (d, 1H), 3,95 (d, 1H), 5,09 (s, 1H), 6,40-6,57 (m, 2H) , 6,82 (d, 1H) , 6,94 (dd, 1H) , 7,02-7,20 (m, 2H) , 8,18 (t, 1H) . 328
Exemplo 254 5-{[7-Fluoro-3-hidroxi-8-metoxi-3-(trifluorometil)-3, 4-di-hidro-2H-spiro(ciclobutan-1,1'-naftalen-4-il]amino}-quinolin-2(1H)-ona 3-{(3-Fluoro-2-metoxifenil)-ciclobutil}-2-hidroxi-2-(trifluorometil)-pentanal
De forma análoga à síntese de 4-(3-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentanal no exemplo 3 é obtido 3-{(3-fluoro-2-metoxifenil)-ciclobutil}-2-hidroxi-2-(trifluorometil)-pentanal partindo de 2,6-difluoroanisol e ciclobutanocarbonitrilo. RMN de XH (CDC13) : δ = 1,75-1, 90 (m, 1H), 2,10-2,40 (m, 3H), 2,46-2,57 (m, 2H), 2,83 (d, 1H) , 3,00 (d, 1H) , 3,94 (d, 3H) , 6,75 (dt, 1H), 6,83-7,02 (m, 2H), 8,94 (s, 1H). 5-{[7-Fluoro-3-hidroxi-8-metoxi-3- (trifluorometil)-3,4-di-hidro-2H-spiro(ciclobutan-1,1'-naftalen-4-il]amino}-quinolin-2 (1H) -ona
De forma análoga ao exemplo 10, partindo de 350 g de 3-{(3-fluoro-2-metoxifenil)ciclobutil}-2-hidroxi-2-(trifluorometil)-pentanal e 200 mg de 5-amino-quinolin-2(1H)-ona prepara-se a imina correspondente. De forma análoga ao exemplo 3 a imina é convertida com 1,6 mL de solução de tetracloreto de titânio (1M em diclorometano) e obtém-se 35 mg do composto em título. RMN de ΧΗ (CD3OD) : δ= 2,10-2,29 (m, 4H) , 2,40-2,56 (m, 1H) , 2,65-2,80 (m, 2H), 2, 93-3,06 (m, 1H) , 4,09 (d, 3H) , 5,14 (s, 1H) , 329 6,49 (d, 1H), 6,63 (d, 1H), 6,70 (d, 1H), 6,97 (d, 2H), 8,20 (d, 1H) .
Exemplo 255 5-{[3,8-Di-hidroxi-7-fluoro-3-(trifluorometil)-3,4-di-hidro-2H-spiro(ciclobutan-1,1'-naftalen-4-il]amino}-quinolin-2(1H)-ona
De forma análoga ao exemplo 3, partindo de 20 mg de 5-{ [7-fluoro-3-hidroxi-8-metoxi-3-(trifluorometil)-3,4-di-hidro-2H-spiro(ciclobutan-1,1'-naftalen-4-il]amino}-quinolin-2(1H)-ona com 0,22 mL de solução de BBr3 (1 M em diclorometano) à temperatura ambiente, são obtidos 12 mg do composto em titulo. RMN de 2Η (CD30D) : δ= 1,81-1,94 (m, 1H), 2,08-2,27 (m, 3H), 2,28-2,41 (m, 1H), 2,75 (d, 1H), 3,08 (q, 1H), 3,44 (q, 1H), 5,13 (s, 1H) , 6,48 (d, 1H), 6,63 (d, 1H), 6,68 (d, 1H), 6,73 (dd, 1H), 6,90 (dd, 1H), 7,37 (t, 1H) , 8,20 (d, 1H) .
Exemplo 256 5-{ [7-Fluoro-3-hidroxi-8-metoxi-3-(trifluorometil) -3, 4-di-hidro-2H-spiro(ciclopentan-1,1'-naftalen-4-il]amino}-quinolin-2(H)-ona 3-{(3-Fluoro-2-metoxifenil)-ciclopentil}-2-hidroxi-2-(trifluorometil)-pentanal
De forma análoga à síntese de 4-(3-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentanal no exemplo 3 é 330 obtido 3-{[3-fluoro-2-metoxifenil)-ciclopentil}-2-hidroxi-2- trifluorometil-pentanal partindo de 2,6-difluoroanisol e ciclopentanocarbonitrilo. RMN de XH (CD3OD) : δ= 1,15-2,26 (m, 8H) , 2,33 (d, 1H) , 3,11 (d, 1H) , 3,57 (s, 1H), 3,98 (d, 3H) , 6,82-6, 93 (m, 2H) , 6,94-7,05 (m, 1H), 8,98 (s, 1H) . 5-{[7-Fluoro-3-hidroxi-8-metoxi-3-(trifluorometil)-3,4-di-hidro-2H-spíro (ciclopentan-1,1'-naftalen-4-il]amino}-quinolin-2 (1H) -ona
De forma análoga ao exemplo 10, partindo de 350 g de 3-{(3-fluoro-2-metoxifenil)ciclobutil}-2-hidroxi-2-(trifluorometil)-pentanal e 190 mg de 5-amino-quinolin-2(1H)-ona prepara-se a imina correspondente. De forma análoga ao exemplo 3 a imina é convertida com 5,25 mL de solução de tetracloreto de titânio (1 M em diclorometano) e obtém-se 193 mg do composto em titulo. RMN de ΧΗ (CDCI3) : δ = 1,53-1,67 (m, 1H), 1,73-2,15 (m, 6H), 2,28- 2,48 (m, 3H) , 3,95 (d, 3H), 4, 81 (s largo, 1H) , 5,06 (d, 1H), 5, 55 (d, 1H), 6,47-6,58 (m, 3H) , 6,82 (dd, 1H) , 6,93 (dd, 1H) , 7,32 (t, 1H), 8,18 (d, 1H). 331
Exemplo 257 5-{[3,8-Di-hidroxi-7-fluoro-3-(trifluorometil)-3,4-di-hidro-2H-spiro(ciclopentan-1,1'-naftalen-4-il]amino}-quinolin-2(1H)-ona
De forma análoga ao exemplo 3, partindo de 60 mg de 5-{ [7-fluoro-3-hidroxi-8-metoxi-3-(trifluorometil)-3,4-di-hidro-2H-spiro(ciclopentan-1,1'-naftalen-4-il]amino}-quinolin-2(1H)-ona com 0,25 mL de solução de BBr3 (1 M em diclorometano) à temperatura ambiente, são obtidos 17 mg do composto em titulo. RMN de 1H (CD3OD) : δ 1,45-1, 57 (m, 1H), 1,72-1,88 (m, 2H), 1 ,90- 2,12 (m, 3H), 2,18- -2, 43 (m, 3H), 2,70- 2,85 (m, 1H), 5,18 (s, 1H) , 6,51 (d, 1H) , 6, 63 (d, 1H), 6,70 (d, 1H), 6,78 (dd, 1H) , 6,87 (dd, 1H) , 7,38 (t , 1H), 8,22 (d, 1H) φ
Exemplo 258 5-{[2,5-Di-hidroxi-4,4-dimetil-7-fluoro-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l-il]amino}-2-metilftalazin-l-ona
De forma análoga ao exemplo 10, partindo de 1,0 g de 4 — (4 — fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentanal e 560 mg de 5-amino-2-metilftalazin-l-ona prepara-se a imina correspondente. Como no exemplo 3 a imina formada é convertida através de reacção com 10 mL de solução de tribrometo de boro (1 M em diclorometano) e são obtidos 45 mg do composto em titulo. RMN de (DMSO) : 5=1,47 (s, 3H) , 1,59 (s, 3H) , 1,97 (d, 1H) , 2,07 (d, 1H), 3,70 (s, 3H) , 5,41 (s, 1H) , 6,11 (s, 1H) , 6,41 332 (dd, 1H), 6,56 (dd, 1H) , 7,27 (d, 1H) , 7,48 (d, 1H) , 7,59 (t, 1H), 8,63 (s, 1H), 10,00 (s, 1H).
Exemplos e 259 e 260 (-)~5-{ [2,5-Di-hidroxi-4,4-dimetil-7-fluoro-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l-il]amino}-2-metilftalazin-l-ona e ( + )- 5-{ [2,5-Di-hidroxi-4,4-dimetil-7-fluoro-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l-il]amino}-2-metilftalazin-l-ona
Separação de (+/-)-5-{[2,5-di-hidroxi-4,4-dimetil-7-fluoro- 2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l-il]amino}-2-metilftalazin-l-ona: A mistura de enantiómeros é separada através de cromatografia em material de suporte quiral (CHIRALPAK AD®, firma DAICEL) com hexano/etanol (90 : 10, vvv) Obtém-se assim o Enantiómero (-):MS(EI):M+ = 451, [a] D -34,6° (c = 1,3, CHC13) e 0 Enantiómero (+):MS(EI):M+ = 451, [a] D +35, 4 0 ( c = 1,3,CHC13) . 333
Exemplo e 261 e 262 5-{[7-Bromo-2,5-di-hidroxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil) - 1.2.3.4- tetra-hidronaftalen-l-il]amino}-2-metilftalazin-l-ona, diastereómero B e 5-{[7-Bromo-2,5-di-hidroxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-
1.2.3.4- tetra-hidronaftalen-l-il]amino}-2-metilftalazin-l-ona diastereómero A
De forma análoga ao exemplo 10, partindo de 800 mg de 4—(4— bromo-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentanal e 380 mg de 5-amino-2-metilftalazin-l-ona, prepara-se a imina correspondente. Como no exemplo 3, a imina formada é convertida através de reacção com 9,4 mL de solução de tribrometo de boro (1 M em diclorometano) e obtém-se 37 mg do diastereómero B de 5-{[7-bromo-2,5-di-hidroxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l-il]amino}-2-metilftalazin-l-ona como fracção A e 11 mg do diastereómero A de 5-{[7-bromo-2,5-di-hidroxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)- 1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l-il]amino]-2-metilftalazin-l-ona como fracção B.
Fracção A: RMN de 1H (CD3OD) : δ = 1,40 (s, 3H) , 1,55 (s, 3H), 1,92 (d, 1H), 2 ,25 (d, 1H) , 3,84 (s, 3H) , 5,27 (s, 1H), 6,70 (d, 1H) , 7,19-7,29 (m, ; 2H), - 7, 51 (t, 1H) , 7, 60 (d, 1H) , 8,52 (s, 1H) . Fracção B: RMN de (CD3OD) : 5 = 1,55 (s, 3H) , 1,66 (s, 3H) , 2,07 (d, 1H), 2 ,15 (d, 1H) , 3,83 (s, 3H) , 5,24 (s, 1H) , 6,88 (d, 1H) , 6,94 (d, 1H) , 7, 18-7,28 (m, 1H) , 7, , 62-7 ,70 (m, 2H) , 8,56 (s, 1H) . 334
Exemplo 263 5-{[7-Cloro-3,8-di-hidroxi-3-(trifluorometil)-3,4-di-hidro-2H-spiro(ciclo-hexan-1,1'-naftalen-4-il)]amino}-quinolin-2(1H)- ona 3-[1-(3-Cloro-2-metoxifenil)-ciclo-hexil]-2-hidroxi-2-(trifluorometil)propanal 9,57 g (30,79 mmole) de ácido 3-[1-(3-cloro-2-metoxifenil)-ciclo-hexil]-2-oxopropanóico (este composto foi preparado partindo dos materiais de partida correspondentes, de forma análoga ao processo descrito no documento WO 98/54159) são misturados com 191 mL de etanol e 3,4 mL de ácido sulfúrico concentrado. Depois de cinco horas de aquecimento a refluxo, a mistura é evaporada à secura no evaporador rotativo e o resíduo é misturado com 500 mL de solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio. A fase aquosa é extraída três vezes com acetato de etilo e os extractos orgânicos reunidos são lavados com água e solução salina. Depois da secagem e da evaporação do solvente no evaporador rotativo, o resíduo é cromatografado em sílica gel (eluente acetato de etilo/hexano). São obtidos 7,07 g (67,8%) do éster desejado. 7,07 g (20,87 mmole) de 3-[1- (3-cloro-2-metoxifenil)-ciclo-hexil] -2-oxopropanato de etilo são dissolvidos em 33 mL de tetra-hidrofurano e misturados com 3,56 g (25,04 mmole) de (trifluorometil)-trimetilsilano. Depois da adição de 51,1 mg de fluoreto de tetrabutilamónio, a mistura é agitada durante a noite. A mistura reaccional é diluída com éter metil terc-butílico, lavada uma vez com água e em seguida com solução salina. Depois do processamento habitual, o resíduo é 335 cromatografado em sílica gel (eluente acetato de etilo/hexano). Os 5,71 g (60,4%) do produto isolados são misturados em 70 mL de tetra-hidrofurano com 3,98 g (12,61 mmole) de fluoreto de tetrabutilamónio e agita-se uma hora à temperatura ambiente. Depois de misturar a mistura reaccional com água, extrai-se com éter metil terc-butílico. Depois do processamento habitual o resíduo é cromatografado no "Flashmaster". Isolam-se 2,63 g (51,1%) do composto desejado: 2-[1-(3-cloro-2-metoxifenil)-ciclo-hexilmetil]-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropanato de etilo. 1,59 g (3,89 mmole) do éter anteriormente descrito são dissolvidos em 14 mL de éter dietílico e misturados em porções a 0 °C com 110,7 mg (2,92 mmole) de hidreto de alumínio-lítio. Depois de duas horas de agitação entre 0 e 5 °C, são adicionados gota a gota cuidadosamente, solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio. Agita-se dez minutos fortemente à temperatura ambiente. Depois de extrair várias vezes a fase aquosa com éter metil terc-butílico tratam-se os extractos orgânicos reunidos como é habitual. Depois de cromatografia no "Flashmaster" são obtidos 750 mg (52,8%) de uma mistura, que é constituída em dois terços pelo aldeído desejado e em um terço pelo éster. A par disto são obtidos 201,4 mg do álcool correspondente. 5-{2-[1-(3-Cloro~2-metoxifenil)-ciclo-hexilmetil]-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropilidenamino}-lH-quínolín-2-ona 375 mg (0,683 mmole) do aldeído descrito no parágrafo anterior (em conjunto com o éster) são aquecidos a refluxo em 3,6 mL de xileno com 109,4 mg (0,683 mmole) de 5-amino-lH-quinolin-2-ona e 388,3 mg (1,366 mmole) de isopropilato de 336 titânio (IV) durante três horas. Depois do arrefecimento, a mistura reaccional é misturada com solução saturada de cloreto de sódio e acetato de etilo. Depois de dez minutos de forte agitação, a mistura é colocada em "Extrelut" e é eluida com 100 mL de diclorometano. Depois da evaporação do solvente no evaporador rotativo o resíduo que resta é cromatografado no "Flashmaster". Isolam-se a par de 145 mg de éster, 231,6 mg (66,9%, em relação ao teor de aldeído) da imina desejada. RMN de 2H (300 MHz, CDC13) : 5= 1,15-2,18 (9H), 2,38-2,65 (2H), 2,96 (1H), 3,93 (3H), 4,61 (1H), 6,40-6, 60 (2H) , 6,62-6,81 (2H), 7,08 (1H), 7,29-7,59 (3H), 8,07 (1H), 12,28 (1H). 5-{[7-Cloro-3-hidroxi-8-metoxi-3-(trifluorometil)-3,4-di-hidro-2H-spiro ( ciclo-hexan-1,1'-naftalen-4-il)Jamino}-quinolin-2- (1H) -ona 151,6 mg (0,299 mmole) da imina anteriormente descrita são dissolvidos em 2,8 mL de diclorometano. Depois da adição gota a gota de 1,96 mL (1, 796 mmole) de tetracloreto de titânio a -15 °C agita-se quatro horas a esta temperatura. A 0 °C adiciona-se cuidadosamente solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio e a mistura reaccional é extraída três vezes com acetato de etilo. Os extractos orgânicos reunidos são lavados com solução salina, secos e o solvente é evaporado no evaporador rotativo. Depois de cromatografia no "Flashmaster" são obtidos 67,9 mg (44,8%) do composto desejado. RMN de (300 MHz, CD3OD) : 5= 1,30-1, 90 (8H) , 2,18 (1H) , 2,30 -2,50 (1H), 2,53-2,70 (1H), 2,90 (1H), 4,00 (3H), 5,19 (1H), 6,52 (1H), 6,62 (1H), 6,70 (1H) , 7,09 (1H) , 7,23 (1H) , 7,38 (1H) , 8,23 (1H) . 337 5-{[7-Cloro-3,8-di-hidroxi-3-(trifluorometil)-3,4-di-hidro-2H-spiro(ciclo-hexan-1,1'-naftalen-4-il)]amino}-quinolin-2(1H)-ona 65,9 mg (0,13 mmole) do éter cíclico descrito no parágrafo anterior são misturados com 2,6 mL de tribrometo de boro (1 M em diclorometano) e são agitados três horas à temperatura ambiente. A -5 °C adiciona-se gota a gota cuidadosamente, solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio e a mistura reaccional é em seguida extraída três vezes com acetato de etilo. Os extractos orgânicos reunidos são secos sobre sulfato de sódio e o resíduo que resta da evaporação do solvente no evaporador rotativo são cromatografado no "Flashmaster". Isolam-se 51,3 mg (80,1%) do fenol desejado. RMN de 2Η (300 MHz, DMSO-d6) : 5= 1,15-1,87 (8H) , 2,01 (1H) , 2,40 -2,90 (3H, o sinal do DMSO encontra-se nesta gama), 5,29 (1H), 6,02 (1H), 6,20 (1H), 6,43 (1H), 6, 48-6, 65 (2H) , 6,75 (1H), 7,15-7,30 (2H), 8,20 (1H) , 9,10 (1H) , 11,58 (1H) . 338
Exemplo 264 5-{[7-Cloro-3,8-di-hidroxi-3-(trifluorometil)-3,4-di-hidro-2H-spiro(ciclo-hexan-1,1'-naftalen-4-il)]amino}-2H-isoquinolin-1-ona 5-{[7-Cloro-3-hidroxi-8-metoxi-3- (trifluorometil)-3,4-di-hidro-2H-spiro(ciclo-hexan-1,1'-naftalen-4-il)]amino}-2H-isoquinolin-l-ona 149,7 mg (0,295 mmole) da imina (preparada de acordo com o processo descrito no exemplo 263 utilizando os materiais de partida correspondentes) são ciclizados com 1,93 mL (1,772 mmole) de tetracloreto de titânio. Depois do processamento habitual e cromatografia, são obtidos 34,9 mg (23,3%) do composto desejado. RMN de (300 MHz, DMSO-d6) : 5 = 1,20-1,85 (8H) , 2,05-2,50 (3H) , 2,69 (1H), 3,93 (3H) , 5,34 (1H) , 5,98 (1H), 6,13 (1H) , 6,80 (1H), 6,97 (1H), 7,05 (1H), 7,18 (1H), 7,20-7,38 (2H), 7,50 (1H) , 11,25 (1H) . 5-{[7-Cloro-3 f8-dí-hidroxi-3-(trifluorometil)-3,4-di-hidro-2H-spiro (ciclo-hexan-1,1'-naftalen-4-il)]amino}-2H-isoquinolin-1-ona 26,8 mg (0,053 mmole) do éter anteriormente descrito são submetidos a uma cisão de éter como descrito no exemplo 263. Depois da execução habitual da reacção e da cromatografia são obtidos 13,5 mg (51,8%) do fenol desejado. 339 RMN de ΧΗ (300 MHz , DMSO-dê) : δ = 1, 15-1,85 (8H), 2,00 (1H) , 1 o CM 2,90 (3H), 5,30 (1H), 5,95 (1H) , , 6,09 (1H), 6,73 (1H), 6,81 (1H) , 7,04 (1H), 7,10-7,30 (3H), 7,50 (1H), 9,12 (1H) , 11,23 (1Η) .
Exemplo 265 7'-Cloro-4'-[(8-fluoro-2-metilquinazolin-5-il)amino]-3', 4' -di-hidro-8'-metoxi-3' -(trifluorometil)-spiro[ciclo-hexan-1,1' (2Ή) -naftalen] -3' -ol A 129,8 mg (0,248 mmole) da imina correspondente, dissolvidos em 2,4 mL de diclorometano, são adicionados, gota a gota, a -20 °C 1,61 mL (1,488 mmole) de cloreto de titânio (IV).
Depois de uma hora e meia de agitação na gama de temperaturas entre -20 °C e +5 °C a mistura é processada como é habitual. Isolam-se depois de cromatografia no "Flashmaster" 11,4 mg (8,8%) do composto desejado. MS (Cl): 524 (100%)
Exemplo 266 5-{[7-Cloro-3-hidroxi-8-metoxi-3-(trifluorometil)-3, 4-dihidro-2H-spiro(ciclopropil-1,1'-naftalen-4-il)]amino}-quinolin-2(1H)-ona 3-[1- (3-Cloro-2-metoxifenil)-ciclopropil]-2-hidroxi-2-(trifluorometil)propanal 15,12 g (56,27 mmole) de ácido 3-[1-(3-cloro-2-metoxifenil)-ciclopropil]-2-oxopropanóico (este composto foi 340 preparado partindo dos materiais de partida correspondentes, de forma análoga ao processo descrito no documento WO 98/54159) são misturados com 350 mL de etanol e 6,3 mL de ácido sulfúrico concentrado. Depois de cinco horas de aquecimento a refluxo, a mistura é evaporada no evaporador rotativo até à secura, e o resíduo é misturado com 700 mL de solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio. A fase aquosa é extraída três vezes com acetato de etilo, e os extractos orgânicos reunidos são lavados com solução de hidrogenocarbonato de sódio e solução salina. Depois da secagem e da evaporação do solvente em evaporador rotativo, o resíduo é cromatografado em sílica gel (eluente acetato de etilo/hexano) . São obtidos 12,36 g (74%) do éster desejado. 6,18 g (20,83 mmole) de 3-[1-(3-cloro-2-metoxifenil)-ciclopropil]-2-oxopropanato de etilo são dissolvidos em 33 mL de tetra-hidrofurano e misturados com 3,55 g (24,99 mmole) de (trifluorometil)-trimetilsilano. Depois da adição de 51 mg de fluoreto de tetrabutilamónio, a mistura é agitada durante a noite. A mistura reaccional é diluída com éter metil terc-butílico, lavada uma vez com água e em seguida com solução salina. Depois do processamento habitual, o resíduo é cromatografado em sílica gel (eluente acetato de etilo/hexano). Os 5,65 g (66,4%) do produto isolados são misturados em 76 mL de tetra-hidrofurano com 4,34 g (13,75 mmole) de fluoreto de tetrabutilamónio e agitados uma hora à temperatura ambiente. Depois de misturar a mistura reaccional com água, extrai-se com éter metil terc-butílico. Depois do processamento habitual, o resíduo é cromatografado no "Flashmaster". Isolam-se 2,39 g (47,4%) do composto desejado: 2-[1-(3-cloro-2-metoxifenil)-ciclopropilmetil]-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropanato de etilo. 341 0,850 mg (2,32 mmole) do éster anteriormente descrito são dissolvidos em 8 mL de éter dietilico e misturados em porções a 0 °C com 66 mg (1,74 mmole) de hidreto de aluminio-litio. Depois de duas horas de agitação entre 0 e 5 °C são cuidadosamente adicionados gota a gota 2,7 mL de solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio. Agita-se fortemente, durante 10 minutos, à temperatura ambiente. Depois de extrair várias vezes a fase aquosa com éter metil terc-butílico, os extractos orgânicos reunidos são tratados como é habitual. Depois de cromatografia no "Flashmaster" são obtidos 490 mg (65,5%) de uma mistura, que em quase dois terços é constituída pelo aldeído desejado e em um terço pelo éster. 5-{2-[l - (3-Cloro-2-metoxifenil)-ciclopropilmetil]-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropilidenamino}-lH-quinolin-2-ona 490 mg (0,972 mmole) do aldeído descrito no parágrafo anterior (como mistura com o éster) são aquecidos a refluxo em 5,1 mL de xileno com 155,7 mg (0,972 mmole) de 5-amino-lH- quinolin-2-ona e 552,6 mg (1,944 mmole) de isopropilato de titânio (IV) durante três horas. Depois do arrefecimento, a mistura reaccional é misturada com solução saturada de cloreto de sódio e acetato de etilo. Depois de agitação forte durante dez minutos, a mistura é colocada em "Extrelut" e é eluída com 200 mL de diclorometano. Depois da evaporação do solvente no evaporador rotativo, o resíduo que resta é cromatografado no "Flashmaster". Isolam-se a par de 93,9 mg de éster, 312,8 mg (69,2%, em relação ao teor em aldeído) da imina desejada. RMN de ΧΗ (300 MHz, CDC13) : 5 = 0, 63-0,75 (1H) , 0, 79-0,90 (1H) , 1,04-1,19 (2H), 2,10 (1H), 3,10 (1H), 4,00 (3H), 4,73 (1H), 6,74 342 (1Η), 6,64 (1H), 6,75 (1H) , 6, 88-7, 02 (2H) , 7,29-7,43 (2H) , 7,70 (1H), 8,10 (1H), 12,32 (1H). 5-{[7-Cloro-3-hidroxi-8-metoxi-3-(trifluorometil)-3,4-di-hidro-2 H-spiro(ciclopropan-1,1'-naftalen-4-il)]amino}-quinolin-2 (1H) -ona 232,8 mg (0,501 mmole) da imina anteriormente descrita são dissolvidos em 4,7 mL de diclorometano. Depois da adição gota a gota de 3,3 mL (3,009 mmole) de tetracloreto de titânio a -20 °C agita-se quatro horas a esta temperatura. A 0 °C adiciona-se cuidadosamente solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio e a mistura reaccional é extraída três vezes com acetato de etilo. Os extractos orgânicos reunidos são lavados com solução salina, secas e o solvente é evaporado no evaporador rotativo. Depois de cromatografia no "Flashmaster" são obtidos 111,8 mg (48%) do composto desejado. RMN de ΧΗ (300 MHz, DMSO-de) : 5= 0,78-1,15 (3H) , 1,78-2,09 (3H) , 3,75 (3H), 5,06 (1H) , 6,10-6,30 (3H) , 6,45 (1H) , 6,60 (1H) , 6,98 (1H), 7,20 (1H), 7,30 (1H), 8,23 (1H), 11,60 (1H). 343
Exemplo 267 5~ { [7-Cloro-3, 8-di-hidroxi-3- (trif luorometil) - 3, 4-di-hidro-2H-spiro(ciclopropan-1,1'-naftalen-4-il)]amino}-2H-isoquinolin-1-ona 5-{[7-Cloro-3-hidroxi-8-metoxi-3- (trifluorometil)-3,4-di-hidro-2 H-spiro(ciclo(ciclopropan-1,1’-naftalen-4-il)]amino}-2H-isoquinotin-l-ona 113,8 mg (0,245 mmole) da imina (preparada de acordo com o processo descrito no exemplo 263 utilizando os materiais de partida correspondentes), dissolvidos em 2,3 mL de diclorometano, são ciclizados com 1,6 mL (1,472 mmole) de tetracloreto de titânio. Depois do processamento habitual e cromatografia, são obtidos 36,8 mg (32,3%) do composto desejado. RMN de (400 MHz, DMSO-dê) : 5= 0,80-1,12 (3H) , 1,82-2,09 (3H) , 3,76 (3H), 5,09 (1H), 5,95 (1H) , 6,37 (1H), 6,68 (1H) , 6,81 (1H), 6,96 (1H), 7,16-7,28 (2H) , 7,30 (1H) , 7,52 (1H) , 11,30 (1H) . 5-{(7-Cloro-3, 8-di-hidroxi-3-(trifluorometil)-3, 4-di-hidro-2H-espiro (ciclopropan-1,1'-naftalen-4-il)]amino}-2H-isoquinolin-1-ona 22,7 mg (0,049 mmole) do éter anteriormente descrito são submetidos a uma cisão de éter como descrito no exemplo 263. Depois da execução habitual da reacção e da cromatografia são obtidos 10,9 mg (45,5%) do fenol desejado. RMN de (400 MHz, CD3OD) : δ = 0, 55-0, 63 (1H) , 0,73-0,84 (1H) , 1,40-1,51 (1H), 1,80 (1H), 1,95-2,10 (2H), 5,02 (1H), 6,69 (1H), 344 6,75 (1Η), 6,80 (1H) , 6,98 (1H) , 7,08 (1H) , 7,25 (1H) , 7,59 (1H) .
Exemplo 268 1'-Cloro-4'-[(8-fluoro-2-metilquinazolin-5-il)amino]-3',4'-di-hidro-3'-(trifluorometil)spiro[ciclopropan-1,1'(2'H)-naftalen]-3',8'-diol 7'-Cloro-4' - [ (8-fluoro-2-metilquinâzolin-5-il)amino]-3',4'-di-hidro-8'-metoxi-3'- (trifluorometil)-spiro[ciclopropan-1,1' (2'H)-naftalen]-3'-ol A 121,3 mg (0,252 mmole) da imina correspondente, dissolvidos em 2,4 mL de diclorometano, são adicionados, gota a gota, a -20 °C, 1,64 mL (1,512 mmole) de cloreto de titânio (IV). Depois de uma hora e meia de agitação na gama de temperaturas entre -20 °C e +5 °C, a mistura é processada como é habitual. Isolam-se depois de cromatografia no "Flashmaster" 7,4 mg (6,1%) do composto desejado (ligeiramente impuro). RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) : 5= 0,84-1,10 (3H) , 1,92-2,13 (3H) , 2,82 (3H), 3,79 (3H) , 4,90 (1H) , 5,65 (1H) , 6,34 (1H) , 7,00 (1H), 7,16 (1H), 7,37 (1H) , 9,35 (1H) . 7' -Cloro-4'-[(8-fluoro-2-metilquinazolin-5-íl)amino]-3',4'-di-hidro-3' - (trifluorometil) spiro [ciclopropan-1,1' (2Ή) -naftalen]-3',8'-diol 40 mg (0,083 mmole) da imina correspondente são misturados a 0 °C com 1,1 mL de uma solução a 1 M de tribrometo de boro em 345 diclorometano. Depois de três quartos de hora de agitação a esta temperatura, adiciona-se cuidadosamente gota a gota, solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio e a mistura reaccional é em seguida extraida três vezes com acetato de etilo. Os extractos orgânicos reunidos são lavados com solução salina, secas e o solvente é evaporado no evaporador rotativo. Depois de cromatografia no "Flashmaster" são obtidos 15 mg (38,6%) do fenol desejado. MS (Cl): 468 (100%)
Exemplo 269 [6-Hidroxi-l-metoxi-8,8-dimetil-5-(2-oxo-l,2-di-hidroquinolin-5-ilamino)-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetra- hidronaftalen-2-il]-acetonitrilo 2-Metoxi-3-metilbenzoato de metilo (RS 2690 F2) 199,9 g (1,45 mol) de carbonato de potássio são previamente colocados em 1,5 L de dimetilformamida. À temperatura ambiente são adicionados gota a gota 100 g (657,29 mmole) de ácido 2-hidroxi-3-metilbenzóico dissolvidos em 250 mL de dimetilformamida. Depois de 30 minutos de agitação, são adicionados, gota a gota, 90 mL de iodeto de metilo e a mistura é agitada durante a noite. A mistura reaccional é adicionada sobre água gelada e extraida três vezes com éter metil terc-butílico. As fases orgânicas são lavadas com água e solução salina. Depois da secagem o solvente é evaporado no evaporador rotativo e o residuo cromatografado em silica gel (eluente acetato de etilo/hexano). Isolam-se 70,21 g (59,3%) do composto desejado. 346 RMN de ΧΗ (300 MHz, CDC13) : δ= 2,32 (3H) , 3,85 (3H) , 3,93 (3Η) , 7,07 (1Η), 7,35 (1Η), 7,65 (1Η) . 2- (2-Metoxi-3-metilfenil)-propan-2-ol Α 311,7 mL de brometo de metil-magnésio em éter dietílico (3M) são adicionados gota a gota, 70,21 g (389, 64 mmole) de 2-metoxi-3-metilbenzoato de metilo, dissolvidos em 640 mL de tetra-hidrofurano. Aqui a mistura reaccional aquece por si própria a aproximadamente 48 °C. A mistura é agitada três horas à temperatura ambiente. Sob arrefecimento de banho de gelo são agora adicionados gota a gota aproximadamente 1,5 L de solução saturada de cloreto de amónio e agita-se fortemente durante uma hora. Depois de extrair três vezes com éter metil terc-butílico, os extractos orgânicos reunidos são lavados com solução salina, secas e o solvente é evaporado no evaporador rotativo. Isolam-se 71,37 g (> 100%) do composto desejado, que são utilizados posteriormente em bruto. RMN de (300 MHz, CDCI3) : 5= 1,65 (6H), 2,33 (3H) , 3,89 (3H) , 4,55 (1H), 6,99 (1H) , 7,10 (1H) , 7,18 (1H) . 4-(2-Metoxi-3-metilfenil)-4-metil-2-oxopentanoato de etilo 71,37 g (395,96 mmole) de 2-(2-metoxi-3-metilfenil)-propan-2-ol e 149 g (791,92 mmole) de 2-trimetilsilaniloxiacrilato de etilo são previamente colocados em 1,1 L de diclorometano. A -78 °C são adicionados gota a gota, 44,8 mL (379,91 mmole) de tetracloreto de estanho e a mistura é em seguida agitada três horas a esta temperatura baixa. São adicionados cuidadosamente, 347 gota a gota, 1,4 L de solução semi-concentrada de carbonato de potássio e a mistura reaccional é assim levada à temperatura ambiente. A mistura é filtrada e o filtrado é extraído três vezes com acetato de etilo. Os extractos orgânicos reunidos são lavados com solução salina, secos sobre sulfato de sódio e o solvente é evaporado no evaporador rotativo. 0 resíduo é cromatografado várias vezes em sílica gel (eluente acetato de etilo/hexano). Isolam-se 45,81 g (41,6%) do composto desejado. RMN de (300 MHz, CDC13) : 5= 1,30 (3H) , 1,50 (6H) , 2,30 (3H) , 3,39 (2H), 3,78 (3H), 4,17 (2H) , 6,97 (1H) , 7,07 (1H) , 7,15 (1H) . 2-Hidroxi-4-(2-metoxi-3-metilfenil)-4-metil-2- (trifluorometil)pentanoato de etilo 20 g (71,90) de 4-(2-metoxi-3-metilfenil)-4-metil-2-oxopentanoato de etilo e 12,3 g (86,28 mmole) de (trifluorometil)-trimetilsilano são previamente colocados em 117 mL de tetra-hidrofurano. À temperatura ambiente são adicionados 180 mg de fluoreto de tetrabutilamónio (aquecimento a aproximadamente 35 °C) . Depois da agitação durante a noite, são adicionados 22,7 g (71,90 mmole) de fluoreto de tetrabutilamónio e a mistura é agitada três horas à temperatura ambiente. Depois da diluição com éter metil terc-butílico a fase orgânica é lavada três vezes com água e uma vez com solução salina. Depois da secagem e evaporação do solvente no evaporador rotativo o resíduo é cromatografado em sílica gel (eluente acetato de etilo/hexano). Isolam-se 16,33 g (65,2%) do composto desejado. 348 RMN de ΧΗ (300 MHz, CDC13) : δ= 1,19 (3H) , 1,43 (3H) , 1,49 (3Η) , 2,30-2,44 (4Η), 2,82 (1Η), 3,50-3,68 (2Η), 3,84 (3Η), 4,00-4,13 (2Η) , 6,92 (1Η) , 7,00-7,10 (2Η) . 4- (2-Metoxi-3-metilfenil)-4-metil- (trifluorometil)-pentan-1,2-diol 16,33 g (46,88 mmole) do éster anteriormente descrito são dissolvidos em 160 mL de éter dietílico e misturados em porções a 0 °C com 3,56 g (93,76 mmole) de hidreto de aluminio-litio. Depois da agitação durante o fim de semana à temperatura ambiente, adiciona-se cuidadosamente gota a gota solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio e em seguida agita-se fortemente durante uma hora. Depois de extrair três vezes com éter metil terc-butilico os extractos orgânicos reunidos são lavados com solução salina, secos e o resíduo é cromatografado em sílica gel (eluente/acetato de etilo/hexano) depois de evaporação no solvente em evaporador rotativo. Isolam-se 10,76 g (74,9%) do diol desejado. RMN de (300 MHz, CDC13) : 5= 1,49 (3H) , 1,58 (3H) , 1,84 (1H) , 2,24 (1H), 2,36 (3H), 2,59 (1H), 2,88 (1H), 3,28-3,40 (2H), 3,88 (3H), 6,99 (1H), 7,10 (1H) , 7,20 (2H) . 4-(3-Bromometil-2-metoxifenil)-4-metil-2-(trifluorometil)-pentan-1,2-diol 3 g (9,79 mmole) de 4-(2-metoxi-3-metilfenil)-4-metil-(trifluorometil)-pentan-1,2-diol são dissolvidos em 22 mL de tetracloreto de carbono, misturados com 1,91 g (10,60 mmole) de 349 NBS e 5 mg de peróxido de benzoílo e aquecidos a refluxo durante 24 horas. Depois da filtração da succinimida através de um filtro de fibra de vidro, lava-se a seguir com diclorometano e o solvente é evaporado no evaporador rotativo. 0 residuo (5,42 g > 100%) é utilizado bruto no passo seguinte.
[2-Metoxi-3- (4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-3-hidroximetil-l,1-dimetilbutil)fenil]acetonitrilo 5,42 g (14,07 mmole) do composto bromado descrito anteriormente são misturados numa mistura de dimetilformamida e água (14 e 10,5 mL) com 1,37 g (14,07 mmole) de cianeto de potássio, e agitados durante a noite à temperatura ambiente. A mistura reaccional é misturada com água e extraida três vezes com éter metil terc-butílico. As fases orgânicas reunidas são lavadas com solução salina e o solvente é evaporado no evaporador rotativo depois da secagem. São obtidos depois de cromatografia no "Flashmaster" 2,6 g (55,8%) do composto desejado. RMN de (300 MHz, CDC13) : 5= 1,49 (3H) , 1,60 (3H) , 1,72 (1H) , 2,22 (1H), 2,50 (1H), 2,92 (1H), 3,20-3,45 (2H), 3,80 (2H), 3,88 (3H), 7,13 (1H) , 7,30-7,42 (2H) .
[2-Metoxi-3- (4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-3-formil-l, 1-dimetilbutil)fenil]acetonitrilo 0,26 mL (2,99 mmole) de cloreto de oxalilo em 6,6 mL de diclorometano são arrefecidos a -78 °C. Depois de adição gota a gota de 0,42 mL (5,98 mmole) de sulfóxido de dimetilo, dissolvidos em 1,2 mL de diclorometano, agita-se a seguir 10 350 minutos e em seguida são adicionados, gota a gota, 900 mg (2,72 mmole) de [2-metoxi-3-(4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-3-hidroximetil-1,1-dimetilbutil)fenil]acetonitrilo em 2,6 mL de diclorometano. Depois de duas horas de agitação a -78 °C são adicionados, gota a gota, 1,88 mL (13,58 mmole) de trietilamina, a mistura é deixada atingir a temperatura ambiente e em seguida agita-se uma hora e meia à temperatura ambiente. Depois de misturar com água, extrai-se três vezes com diclorometano. Os extractos orgânicos reunidos são lavados com solução a 1% de ácido sulfúrico, com solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio e com solução salina. Depois da secagem e da evaporação do solvente no evaporardor rotativo, o resíduo é cromatografado no "Flashmaster". Restam 599,4 mg (67,1%) do aldeído desejado. RMN de (300 MHz, CDC13) : 5= 1,45 (3H) , 1,51 (3H) , 2,32 (1H) , 3,20 (1H), 3,51 (1H), 3,78 (2H) , 3,89 (3H) , 7,09 (1H) , 7,19 (1H), 7,35 (1H), 9,06 (1H). {2-Metoxi-3-(4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-l,l-dimetil-3-[ (2-oxo-1,2-di-hidroquinolin-5-ilimino)-metil]-butil)-fenil}-acetonitrilo 200 mg (0,607 mmole) do aldeído anteriormente descrito em 3,4 mL de xileno são aquecidos a refluxo com 97,3 mg (0,607 mmole) de 5-amino-lH-quinolin-2-ona e 345,1 mg (1,214 mmole) de isopropilato de titânio (IV) durante três horas.
Depois de terminada a reacção são adicionados solução salina e acetato de etilo. Depois de agitação forte durante 30 minutos, a mistura é colocada em "Extrelut" e eluída com 200 mL de diclorometano. Depois da evaporação do solvente no evaporador 351 rotativo o resíduo é cromatografado no "Flashmaster". Isolam-se 228,7 mg (79,8%) da imina desejada. RMN de ΧΗ (300 MHz, CDC13) : 5= 1,45 (3H) , 1,59 (3H) , 2,38 (1H) , 3,26 (1H), 3, 34-3,55 (2H) , 3,85 (3H) , 4,66 (1H) , 6,29 (1H) , 6, 69-6, 80 (2H), 6,90 (1H) , 7,16 (1H) , 7,30-7,47 (2H) , 7,51 (1H) , 7,97 (1H), 12,18 (1H).
[6-Hidroxi-l-metoxi-8, 8-dimetil-5- (2-oxo-l,2-di-hidroquínolin-5-ilamino)-6-(trifluorometil)-5,6, 7,8-tetra-hidronaftalen-2-il]-acetonitrilo 141,2 mg (0,299 mmole) de imina são misturados a 0 °C com 4,5 mL de uma solução a 1 M de tribrometo de boro em diclorometano e agita-se durante quatro horas. Depois da adição gota a gota de solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio extrai-se três vezes com acetato de etilo. Os extractos orgânicos reunidos são lavados com solução salina. Depois da secagem e evaporação do solvente no evaporardor rotativo, o resíduo é cromatografado no "Flashmaster". Isolam-se 8 mg (5,8%) do composto desejado. RMN de XH (300 MHz, CDC13) : 5= 1,52 (3H), 1,70 (3H) , 2,05 (1H), 2,19 (1H), 3,69 (2H) , 3,79 (3H) , 5,00-5,16 (2H) , 5,64 (1H) , 6,38 (1H), 6,50 (1H), 6,62 (1H), 7,05-7,19 (2H), 7,30 (1H), 8,15 (1H) , 10,76 (1H) . 352
Exemplo 270 [5-(8-Fluoro-2-metilquinazolin-5-ilamino)-6-hidroxi-l-metoxi-8,8-dimetil-6-(trifluorometil)-5,6, 7,8-tetra-hidronaftalen-2-il]-acetonitrilo {2-Metoxi-3-[4, 4,4-trifluoro-3-(8-fluoro-2-metilquinazolin-5-il-iminometil)-3-hidroxi-l,1-dimetilbutil]fenil}acetonitrilo 200 mg (0,61 mmole) do aldeído descrito no exemplo 269 são aquecidos a refluxo durante tês horas com 107,5 mg (0,61 mmole) de 5-amino-8-fluoro-2-metilquinazolina e 345,1 mg (1,214 mmole) de tetracloreto de titânio em 3,4 mL de xileno.
Depois do processamento habitual e cromatografia, são isolados 129,5 mg (43,7%) da imina desejada. RMN de (300 MHz, CDC13) : 5= 1,41 (3H) , 1,67 (3H) , 2,35 (1H) , 2,99 (3H), 3,35 (1H), 3,38-3,56 (2H) , 3,85 (3H) , 4,61 (1H), 6, 50-6, 60 (2H), 6,75 (1H) , 7,17 (1H) , 7,45 (1H) , 7,55 (1H) , 9,47 (1H) .
[5-(8-Fluoro-2-metilquinazolin-5-ilamino)-6-hidroxi-l-metoxi-8, 8-dimetil-6-(trifluorometil)-5,6,1, 8-tetra-hidronaftalen-2-il]-acetonitrilo 100,9 mg (0,21 mmole) da imina anteriormente descrita são ciclizados e processados como é habitual com 3,1 mL de uma solução a 1 M de tribrometo de boro em diclorometano a 0 °C. Isolam-se depois de cromatografia no "Flashmaster" e separação em placa subsequente, 7,5 mg (7,7%) do composto desejado. 353 RMN άθ ΧΗ (300 MHz, CDC13) : δ= 1,58 (3H) , 1,74 (3H) , 2,09-2,28 (2Η), 2,95 (3Η) , 3,78 (2Η) , 3,83 (3Η) , 5,02 (1Η) , 5,30 (1Η) , 5,61 (1Η) , 6,69 (1Η) , 7,18-7,32 (2Η) , 7,50 (1Η) , 9,38 (1Η) .
Exemplo 271 1- (7-Fluoro-2-metilquinazolin-5-ilamino)-5-metoxi-4,4,6-trimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-ol 2- Hidroxi-4-(2-metoxi-3-metilfenil)-4-metil-2-(trifluorometil)pentanal 2 g (6,53 mmole) do 4-(2-metoxi-3-metilfenil)-4-metil-(trifluorometil)-pentan-1,2-diol descrito no exemplo 269 são oxidados ao aldeído, de acordo com Swern, de forma análoga à descrição neste exemplo. Isolam-se depois do processamento habitual e purificação no "Flashmaster", 1,20 g (60,3%) do aldeído desejado. RMN de (300 MHz, CDC13) : 5= 1,46 (3H) , 1,50 (3H) , 2,23 (1H) , 2,32 (3H), 3,38 (1H), 3,60 (1H), 3,85 (3H), 6,93(1H), 7,00 (1H), 7,10 (1H), 8,95 (1H) . 1,1, l-Trifluoro-2-[(7-fluoro-2-metilquinazolin-5-ilimino)-metil]-4-(2-metoxi-3-metilfenil)-4-metilpentan-2-ol 150 mg (0,493 mmole) do aldeído descrito são convertidos, como é habitual e já foi várias vezes descrito, com 87,3 mg (0,493 mmole) de 5-amino-7-fluoro-2-metilquinazolina e 280,3 mg (0,986 mmole) de tetra-isopropilato de titânio em 2,5 mL de 354 xileno, na imina. Depois de cromatografia são isolados 174,9 mg (76,6%) do composto desejado. RMN de ΧΗ (300 MHz, CDC13) : 5= 1,41 (3H) , 1,65 (3H) , 2,01 (3H) , 2,29 (1H), 2,90 (3H) , 3,49 (1H) , 3,80 (3H) , 4,55 (1H) , 6,19 (1H), 6, 50-6, 60 (2H), 7,03 (1H) , 7,40 (1H) , 7,62 (1H) , 9,30 (1H) - 1- (7-Fluoro-2-metilquinazolin-5-ilamino)-5-metoxi-4,4,6-trimetil-2- (trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-ol 174,9 mg (0,377 mmole) da imina descrita anteriormente são ciclizados com tetracloreto de titânio em diclorometano a 0 °C. A execução, processamento e cromatografia decorre como já foi descrito várias vezes. Isolam-se 159,7 mg (91,3%) do composto desejado como mistura de diastereómeros na relação de 9:1 (os dados de RMN referem-se ao distereómero principal). RMN de ΧΗ (300 MHz, CDC13) : δ = 1,59 (3H) , 1,73 (3H) , 2,10-2,28 (2H) , 2,32 (3H), 2,86 (3H) , 3,81 (3H), 4,99 (1H), 6,05 (1H), 6,10 (largo, 1H) , 6,52 (1H) , 6,89 (1H), 6,95-7,16 (2H) , 9,20 (1H) 355
Exemplo 272 1-(7, 8-Difluoro-2-metilquinazolin-5-ilamino)-5-metoxi-4,4,6-trimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-ol 1,1,l-Trifluoro-2-[ (7,8-difluoro-2-metilquinazolin-5-ilimino)-metil]-4- (2-metoxi-3-metilfenil)-4-metilpentan-2-ol 150 mg (0,493 mmole) do aldeído descrito são convertidos como é habitual e já foi várias vezes descrito com 96,2 mg (0,493 mmole) de 5-amino-7,8-difluoro-2-metilquinazolina e 280,3 mg (0,986 mmole) de tetra-isopropilato de titânio em 2,5 mL de xileno na imina. Depois de cromatografia são isolados 155,5 mg (65,5%) do composto desejado. RMN de ΧΗ (300 MHz, CDC13) : δ= 1,40 (3H) , 1,63 (3H) , 2,07 (3H) , 2,28 (1H), 2,98 (3H) , 3,50 (1H) , 3,83 (3H) , 4,49 (1H) , 6,28 (1H), 6,52-6, 62 (2H), 7,03 (1H) , 7,62 (1H), 9,36 (1H) . 1-(7, 8-Difluoro-2-metilquinazolin-5-ilamino)-5-metoxi-4,4, 6-trimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3, 4-tetra-hidronaftalen-2- ol 155,5 mg (0,323 mmole) da imina descrita anteriormente são ciclizados com tetracloreto de titânio em diclorometano a 0 °C. A execução, processamento e cromatografia decorre como já foi descrito várias vezes. Isolam-se 101,6 mg (65,3%) do composto desejado. 356 RMN de 2H (300 MHz, CDC13) : δ= 1,60 (3H) , 1,73 (3H) , 2,08-2,28 (2H), 2,32 (3H), 2,93 (3H) , 3,81 (3H) , 4,93 (1H) , 5,42 (1H) , 5,81 (1H), 6,58 (1H), 6,95-7,09 (2H), 9,24 (1H).
Exemplo 273 5- [2,6-Di-hidroxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l-ilamino]-2-metil-2H-ftalazin-l-ona 2-(3-Metoxifenil)-2-metilpropanonitrilo 50 g (339,72 mmole) de cianeto de 3-metoxibenzilo são dissolvidos em 530 mL de DMF e misturados com 96,4 g (6792,4 mmole) de iodeto de metilo. Depois de arrefecimento a 0 °C são adicionados em porções à mistura reaccional durante quatro horas, 21,5 g (492,2 mmole) de NaH (55% em suspensão). Depois de 18 horas à temperatura ambiente lança-se a mistura sobre 700 mL de água gelada e extrai-se três vezes com 500 mL de cada vez de éter dietilico. As fases orgânicas reunidas são lavadas com água e solução salina. Depois da secagem sobre sulfato de sódio, filtra-se o agente secante e evapora-se o solvente no evaporardor rotativo. Depois de cromatografia em sílica gel (eluente acetato de etilo/hexano) são obtidos 48,9 g (82,2%) do composto desejado. RMN de ΧΗ (300 MHz, CDCI3) : 5= 1,73 (6H), 3,85 (3H) , 6,85 (1H), 7,02 (1H), 7,07 (1H), 7,31 (1H). 357 2-(3-Metoxifenil)-2-metilpropanal 25 g (142,67 mmole) do nitrilo descrito acima são dissolvidos em 570 mL de tolueno. A -65 até -60 °C são adicionados, gota a gota, durante 75 minutos a 178 mL de uma solução a 1,2 molar de DIBAH em tolueno. Depois de duas horas de agitação a esta temperatura, começa-se a adicionar, gota a gota, 815 mL de uma solução a 20% de ácido L-(+)-tartárico. Depois de 150 mililitros a temperatura subiu a -10 °C. A restante solução de ácido tartárico é rapidamente adicionaa e a mistura é agitada fortemente durante 16 horas a temperatura ambiente. A mistura reaccional é agitada duas vezes com 600 mL de cada vez de éter dietilico. Os extractos orgânicos reunidos são agitados com água e solução salina, secos e o solvente é evaporado no evaporador rotativo. O resíduo obtido (25,1 g = 98,8%) é utilizado bruto no passo seguinte. RMN de (300 MHz, CDC13) : 5= 1,47 (6H), 3,83 (3H) , 6,78-6,90 (3H) , 7,30 (1H), 9,50 (1H) . E-4-(3-Metoxifenil)-4-metilpent-2-enoato de etilo 33,6 g (114,3 mmole) de fosfono-acetato de trietilo são previamente colocados em 148 mL de tetra-hidrofurano. A 0 °C são adicionados gota a gota 79,7 mL de uma solução a 2 M de LDA em THF/heptano/etilbenzeno (uma hora e meia). Depois de uma hora de agitação são adicionados gota a gota a 0 °C, 24,3 g (136,34 mmole) de 2-(3-metoxifenil)-2-metilpropanal, dissolvidos em 130 mL de tetra-hidrofurano. Depois de cinco dias de agitação à temperatura ambiente, a mistura reaccional é lançada sobre 250 mL de solução diluída de cloreto de amónio e extraída duas vezes com 400 mL de cada vez de éter dietilico. Os extractos orgânicos 358 reunidos são tratados como é habitual e o resíduo obtido é cromatografado em sílica gel (eluente acetato de etilo/hexano) . Isolam-se 27,2 g (80,4%) do composto desejado. RMN de ΧΗ (300 MHz, CDCla) : δ= 1,30 (3H), 1,49 (6H) , 3,81 (3H), 4,20 (2H) , 5,80 (1H) , 6,78 (1H) , 6,85 (1H) , 6,90 (1H) , 7,12 (1H) , 7,25 (1H) . 4-(3-Metoxifenil)-4-metilpentanoato de etilo 27,2 g (109,5 mmole) de E-4-(3-metoxifenil)-4-metilpent-2-enoato de etilo em 293 mL de acetato de etilo são misturados com 2,72 g de paládio sobre carvão (10%) e agitados à temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogénio durante 18 horas. O catalisador é removido através de filtração através de um filtro de fibra de vidro e o resíduo que resta depois da concentração (27,2 g = 99,2%) é utilizado bruto no passo seguinte. RMN de 2Η (300 MHz, CDCI3) : δ= 1,21 (3H) , 1,32 (6H) , 1,90-2,10 (4H) , 3,82 (3H), 4,05 (2H) , 6,74 (1H) , 6,89 (1H) , 6,93 (1H) , 7,25 (1H) . 4-(3-Metoxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoato de etilo 27,2 g (108,65 mmole) de 4-(3-metoxifenil)-4-metilpentanoato de etilo são dissolvidos em 380 mL de tetra-hidrofurano e a mistura reaccional é arrefecida a -70 °C até -65 °C. Durante duas horas são adicionados gota a gota 304 mL de uma solução a 0,5 molar de bis-(trimetilsililamida) de potássio em tolueno e a mistura reaccional é em seguida agitada 75 minutos a 359 -70 °C. 39,7 g (152,11 mmole) de reagente de Davis, dissolvidos em 380 mL tetra-hidrofurano, são agora adicionados gota a gota durante 90 minutos. Depois de duas horas de agitação a -70 °C são adicionados, gota a gota, lentamente 195 mL de solução saturada de cloreto de amónio, o banho de arrefecimento é removido e agita-se fortemente durante trinta minutos. Depois da extracção com éter dietilico (duas vezes com 800 mL de cada vez), os extractos orgânicos reunidos são tratados como é habitual com água e solução salina. Depois da evaporação do solvente no evaporador rotativo, o resíduo é cromatografado em sílica gel (eluente acetato de etilo/hexano). Isolam-se 20,9 g (72,4%) do composto desejado. RMN de (300 MHz, CDC13) : 5= 1,29 (3H) , 1,40 (3H) , 1,48 (3H) , 1,85 (1H), 2,20 (1H), 2,50 (1H) , 3,81 (3H), 3,99 (1H) , 4,18 (2H) , 6,76 (1H), 6,95 (1H) , 7,00 (1H) , 7,28 (1H) . 4-(3-Metoxifenil)-4-metil-2-oxopentanoato de etilo 2019 g (78, 47 mmole) de 4-(3-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-pentanoato de etilo são dissolvidos em 820 mL de diclorometano e misturados com 273 mL de sulfóxido de dimetilo. Depois da adição de 39,7 g (392,36 mmole) de trietilamina a mistura é misturada em porções com 31,2 g (196,18 mmole) de complexo S03/piridina e em seguida agitada 16 horas à temperatura ambiente. Aproximadamente 400 mL de diclorometano são removidos no evaporador rotativo. Em seguida a mistura reaccional é misturada sob ligeiro arrefecimento com 312 mL de solução saturada de cloreto de amónio e agitada fortemente durante 20 minutos. Depois de extrair duas vezes com éter dietilico (de cada vez com 800 mL) as fases orgânicas reunidas são lavadas com água e solução salina. 0 resíduo que resta depois da evaporação 360 do solvente no evaporador rotativo é cromatografado em sílica gel (eluente acetato de etilo/hexano). Isolam-se 15,59 g (75,3%,) do composto desejado. RMN de XH (300 MHz, CDC13) : δ= 1,28 (3H) , 1,48 (6H) , 3,18 (2H) , 3,80 (3H), 4,12 (2H) , 6,74 (1H) , 6,90 (1H) , 6,95 (1H) , 7,25 (1H) . 4-(3-metoxifenil)-4-metil-2-(trifluorometil)-2-(trimetilsililoxi)-pentanoato de etilo 15,59 g (58,98 mmole) de 4-(3-metoxifenil)-4-metil-2-oxopentanoato de etilo são dissolvidos em 96 mL de tetra-hidrofurano e misturados a 0 °C com 10,1 g (70,78 mmole) de (trifluorometil)-trimetilsilano. Depois da adição de 144,5 mg de fluoreto de tetrabutilamónio agita-se duas horas e três quartos a 0 até 5 °C. A mistura é adicionada sobre 150 mL de água gelada e extraída duas vezes com éter dietílico (de cada vez com 300 mL) e os extractos orgânicos reunidos são tratados como é habitual. Depois da evaporação do solvente no evaporador rotativo, o resíduo é cromatografdo em sílica gel (eluente acetato de etilo/hexano). São isolados 17,10 g (71,3%) do produto desejado (impuro), que são utilizados assim no passo seguinte. 4- (3-Metoxifenil) -2- (trifluorometil) -pentan-1,2-diol
6,77 g (16,65 mmole) de (rac.) 4-(3-metoxifenil)-4-metil-2-(trifluorometil)-2-(trimetilsililoxi)-pentanoato de etilo são dissolvidos em 61 mL de éter dietílico e misturados em porções a 0 °C com 1,26 g (33,31 mmole) de hidreto de alumínio-lítio. A 361 mistura reaccional é agitada uma hora a 5 °C e uma hora e meia à temperatura ambiente. Para a hidrólise, a mistura é misturada gota a gota sob arrefecimento em banho de gelo, com 30 mL de solução saturada de NaHC03. Agita-se fortemente sob arrefecimento em banho de gelo durante uma hora e durante a noite à temperatura ambiente. O precipitado é filtrado por sucção e é lavado com éter dietilico. O filtrado é concentrado no evaporador rotativo, e o resíduo é cromatografado em sílica gel (eluente acetato de etilo/hexano). Isolam-se 5,64 g (71,2%) de uma mistura, na qual o grupo trimetilsililo se encontra em parte no grupo hidroxilo primário, e em parte no grupo hidroxilo secundário. Por isso a mistura (5,64 g) é dissolvida sem outra purificação em 72 mL de tetra-hidrofurano e é misturada com 4 g (12,79 mmole) de fluoreto de tetrabutilamóniotri-hidratado e agita-se 90 minutos à temperatura ambiente. A mistura reaccional é diluída com água e extraída duas vezes com 150 mL de cada vez de éter dietilico. Depois da lavagem das fases orgânicas reunidas com água e solução salina, o solvente é seco e evaporado no evaporador rotativo. O produto bruto (5,8 g) é cromatografado, em conjunto com uma outra mistura efectuada (7,97 g de mistura; 10,4 g rendimento em produto bruto), em sílica gel (eluente acetato de etilo/hexano). Isolam-se de ambas as misturas 10,07 g do diol desejado. RMN de ΧΗ (300 MHz, CDC13) : 5= 1,40 (3H) , 1,53 (3H) , 2,10-2,25 (1H), 2,80 (1H), 3,29-3,48 (2H), 3,83 (3H), 6,78 (1H), 6,97 (1H), 7,00 (1H), 7,28 (1H). 4-(3-Metoxifenil)-2-hidroxi-2- (trifluorometil)-pentanal 10,07 g (34,45 mmole) do diol anteriormente descrito são oxidados, como já foi descrito várias vezes, de acordo com 362
Swern, ao aldeído correspondente. Depois de cromatografia em sílica gel (eluente acetato de etilo/hexano) são obtidos 7,16 g (71,6%) do composto desejado. RMN de XH (300 MHz, CDC13) : δ= 1,38 (3H), 1,48 (3H), 2,32 (1H), 2,69 (1H), 3,69 (1H) , 3,82 (3H) , 6,78 (1 H) , 6,88 (1H) , 6,93 (1H), 7,25 (1H), 8,88 (1H). 5-[4 - (3-Metoxifenil)-2-hídroxi-4-metil-2- (trifluorometil)-pentilidenamino)-2-metil-2H-ftalazin-l-ona 300 mg (1,033 mmole) do 4-(3-metoxifenil)-2-hidroxi-2-(trifluorometil)-pentanal acima descrito são convertidos com 180,9 mg (1,033 mmole) de 5-amino-2-metil-2H-ftalazin-l-ona na imina. Depois de reacção, processamento habitual e cromatografia são obtidos 318,2 mg (68,8%) da imina desejada. RMN de (300 MHz, CDC13) : 5= 1,36 (3H) , 1,55 (3H) , 2,49 (1H) , 2,78 (1H), 3,50 (3H), 3,90 (3H) , 4,72 (1H) , 6,40 (1H) , 6,59 (1H) , 6,78 (1H) , 6,90 (1H) , 7,05 (1H) , 7,28 (1H, praticamente por baixo do clorofórmio), 7,53 (1H), 8,30 (1H), 8,43 (1H). 5-(2-Hidroxi-6-metoxi-4, 4-dimetil-2- (trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l-ilamino-2-metil-2H-ftalazin-l-ona 100 mg (0,223 mmole) de imina são cilcizados como descrito no exemplo 146 com tetracloreto de titânio em diclorometano. Isolam-se 43,4 mg (43,4%) do composto desejado, nomeadamente como mistura de diastereómeros. MS (ES+): 448 (100%) 363 5-[2,6-Di-hidroxi-4, 4-dimetil-2- (trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l-ilamino]-2-metil-2H-ftalazin-l-ona 37 mg (0,082 mmole) do éter descrito no parágrafo anterior são convertidos como descrito no exemplo 146 com tribrometo de boro. Depois da execução da reacção e do processamento como é habitual são obtidos 20,9 mg (58,4%) do composto desejado, nomeadamente como mistura de diastereómeros. MS (ES+): 434 (100%)
Exemplo 274 1-(8-Fluoro-2-metilquinazolin-5-ilamino)-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2,6-diol 4-(3-Metoxifenil)-1,1,l-trifluoro-2-{[8-fluoro-2-metilquínazolín-5-ílímino]-metil}-4-metil-pentan-2-ol 400 mg (1,722 mmole) de 4-(3-metoxifenil)-2-hidroxi-2-(trifluorometil)-pentanal são convertidos, como descrito no exemplo 146 com 305,1 mg (1,722 mmole) de 5-amino-8-fluoro-2-metilquinazolina. a imina. Isolam-se depois de cromatografia 494,4 mg (79,8%) da imina desejada. RMN de (CDC13) : 5= 1,34 (3H) , 1,58 (3H) , 2,40 (1H) , 2,79 (1H) , 3,00 (3H), 3,48 (3H) , 4,78 (1H) , 6, 29-6,42 (2H) , 6,74 (1H) , 6,90 (1H), 7,00 (1H), 7,28-7,40 (2H), 9,64 (1H). 364 1- (8-Fluoro-2-metilquinazolin-5-ilamino)-6-metoxi-4,4-dimetil-2 - (trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-ol (AM 2016) 150 mg (0,347 mmole) de imina são ciclizados em 2,5 mL de diclorometano a 0 °C com 1 mL de tetracloreto de titânio como descrito no exemplo 146. Depois de cromatografia em sílica gel (eluente metanol/diclorometano) são obtidos 87,1 mg (58,1%) do composto desejado. RMN de (300 MHz, CD3OD) : 5= 1,42 (3H) , 1,58 (3H) , 2,08-2,23 (2 H) , 2,87 (3H), 3,79 (3H) , 5,28 (1H) , 6,73 (1H) , 6,82 (1H) , 6,99 (1H), 7,23 (1H) , 7,68 (1H) , 9,68 (1H) . 1-(8-Fluoro-2-metilquinazolin-5-ilamino)-4, 4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2, 6-diol 60 mg (0,133 mmole) de 4-(3-metoxifenil)-1,1,l-trifluoro-2-{[8-fluoro-2-metilquinazolin-5-ilimino]-metil}-4-metilpentan-2-ol são misturados sob arrefecimento de banho de gelo com 1,3 mL de uma solução a 1 M de tribrometo de boro em diclorometano. Depois de 45 minutos de agitação à temperatura ambiente a mistura reaccional é misturada com gelo e é adicionada, gota a gota, solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio, até ser atingido um valor de pH de 8. O banho de arrefecimento é removido e a mistura é agitada fortemente durante 15 minutos. Depois da extracção com acetato de etilo, os extractos orgânicos reunidos são lavados com água e em seguida com solução salina. Depois da secagem, o solvente é evaporado no evaporador rotativo e o resíduo é cromatografado em sílica gel (eluente acetato de etilo/hexano). São obtidos finalmente 19,5 mg (33,5%) do composto desejado. 365 RMN de 2H (300 MHz, CD3OD) : δ= 1,41 (3H) , 1,56 (3H) , 2,07-2,21 (2H), 2,89 (3H), 5,24 (1H) , 6,60 (1H) , 6,78-6,91 (2H) , 7,13 (1H), 7,59 (1H), 9,68 (1H).
Exemplo 275 5-(2, 6-Di-hidroxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l-ilamino)-2H-isoquinolin-l-ona 5-[2-Hidroxi-4-(3-metoxifenil)-4-metil-2-(trifluorometil)pentilidenamino]-2H-isoquinolin-l-ona 271 mg (0,936 mmole) de 4-(3-metoxifenil)-2-hidroxi-2-(trifluorometil)-pentanal são convertidos, como já foi descrito várias vezes, com 150 mg (0,936 mmole) de 5-amino-2H-isoquinolin-l-ona, na imina. Isolam-se depois de cromatografia 341,1 mg (84,5%) do composto desejado. RMN de ΧΗ (300 MHz, CDC13) : 5= 1,33 (3H) , 1,55 (3H) , 2,39 (1H) , 2,79 (1H), 3,56 (3H) , 4,95 (1H) , 6, 38-6,55 (2H) , 6,78 (1H) , 6, 79-6, 95 (2 H), 7,09 (1H), 7,12-7,35 (3H), 8,31 (1H), 11,09 (1H) . 5-(2-Hidroxi~6-metoxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3, 4-tetra-hidronaftalen-l-ilamino)-2H-isoquinolin-l-ona 150 mg (0,347 mmole) da imina anteriormente descrita são ciclizados como descrito no exemplo 274 com tetracloreto de titânio em diclorometano ao composto desejado. Depois de cromatografia são isolados 18,8 mg (12,5%). 366 RMN άθ ΧΗ (300 MHz, CD3OD) : δ= 1,42 (3H) , 1,58 (3H) , 2,05-2,24 (2Η), 3,79 (3Η) , 5,15 (1Η) , 6,73 (1Η) , 6,89 (1Η) , 6,96 (1Η) , 7,05 (1Η) , 7,10-7,25 (2Η), 7,49 (1Η), 7,70 (1Η) . 5-(2, 6-Di-hidroxi-4,4-dimetil-2- (trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l-ilamino)-2H-isoquinolin-l-ona 90 mg (0,208 mmole) da imina descrita anteriormente são ciclizados, como está descrito no exemplo 274, directamente com tribrometo de boro ao fenol livre. Depois do processamento habitual e cromatografia são obtidos 53,8 mg (61,7%) do composto desejado como mistura de diastereómeros na relação de 3:2. MS (ES+) : 419 (100%)
Exemplo 276 5-(2,6-Di-hidroxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l-ilamino)-lH-quinolin-2-ona 5-[2-Hidroxi-4-(3-metoxifenil)-4-metil-2-(trifluorometil)pentilidenamino]-lH-quinolin-2-ona 300 mg (1,033 mmole) de 4-(3-metoxifenil)-2-hidroxi-2-(trifluorometil)-pentanal são convertidos, como já foi descrito várias vezes, com 165,4 mg (1,033 mmole) de 5-amino-lH-quinolin-2-ona na imina. Isolam-se depois de cromatografia 414,3 mg (92,7%) do composto desejado. RMN de ΧΗ (300 MHz, CDC13) : 5= 1,33 (3H), 1,53 (3H) , 2,40 (1H) , 2,78 (1H), 3,58 (3H), 4,85 (1H), 6,08 (1H), 6,49 (1H), 6,72-6,83 367 (2Η), 6,90 (1Η), 7,08 (1H) , 7,28-7,38 (3H) , 8,18 (1H) , 12,53 (1H) . 5-(2-Hidroxi-6-metoxi-4,4-dimetil-2- (trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l-ilamino)-lH-quinolin-2-ona 150 mg (0,347 mmole) da imina anteriormente descrita são ciclizados como descrito no exemplo 274 com tetracloreto de titânio em diclorometano ao composto desejado. Depois de cromatografia são isolados 35,8 mg (23,8%) do diastereómero A e mais 14,3 mg (9,5%) como mistura de diastereómeros. Os dados espectroscópicos referem-se ao diastereómero puro. RMN de (300 MHz, CD3OD) : 5= 1,42 (3H) , 1,59 (3H) , 2,05-2,24 (2H), 3,80 (3H), 5,18 (1H) , 6,52 (1H) , 6,61 (1H) , 6, 65-6, 79 (2H) , 6,95 (1H), 7,20 (1H), 7,39 (1H), 8,23 (1H). 5-(2,6-Di-hidroxi-4,4-dimetil-2- (trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l-ilamino)-lH-quinolin-2-ona 90 mg (0,208 mmole) da imina descrita anteriormente são ciclizados como descrito no exemplo 274, directamente com tribrometo de boro ao fenol livre. Depois do processamento habitual e cromatografia são obtidos 37,6 mg (43,1%) do composto desejado como mistura de diastereómeros na relação de 4:1. MS (ES+): 419 (100%) 368
Exemplo 277 7-Fluoro-l-(8-fluoro-2-metilquinazolin-5-ilamino)-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2,6-diol 4-Bromometil-l-fluoro-2-metoxibenzeno 41,7 g (297,54 mmole) de 2-fluoro-5-metilanisol são aquecidos a refluxo com 59,9 g (327,48 mmole) de N- bromsuccinimida e 14 5 mg de peróxido de benzoílo em 94 5 mL de tetracloreto de carbono durante a noite. A mistura reaccional é filtrada através de filtro de fibra de vidro e o resíduo (72,85 g > 100%) depois da evaporação do solvente no evaporador rotativo, é utilizado bruto no passo seguinte. (4-Fluoro-3-metoxifenil)-acetonitrilo 72,85 g do composto bromado anteriormente descrito são adicionados numa mistura de 330 mL de dimetilformamida e 209 mL de água. Depois da adição de 32,5 g (498,86 mmole) de cianeto de potássio à temperatura ambiente (ligeiro aquecimento) agita-se a mistura durante a noite à temperatura ambiente. A mistura reaccional é lançada sobre água gelada e extraída três vezes com éter metil terc-butílico. Os extractos orgânicos reunidos são lavados com solução salina e o solvente depois da secagem é evaporado no evaporador rotativo. O resíduo é cromatografado em sílica gel (eluente acetato de etilo/hexano). Isolam-se 33,34 g (61,4%) do nitrilo desejado. RMN de (CDC13) : 3,72 (2H) , 3,93 (3H) , 6,83 (1H) , 6,93 (1H) , 7,09 (1H) . 369 2-(4-Fluoro-3-metoxifenil)-2-metilpropionitrilo 16,67 g (100,93 mmole) de (4-fluoro-3-metoxifenil)-acetonitrilo previamente colocados com 30,1 g (211,96 mmole) de iodeto de metilo em 158 mL de dimetilformamida. A 0 °C são adicionados em porções 8,50 g (211,96 mmole) de uma suspensão a 55-60% de hidreto de sódio. Depois da agitação durante a noite à temperatura ambiente a mistura reaccional é lançada sobre água gelada e em seguida extraída três vezes com éter metil terc-butílico. Os extractos orgânicos reunidos são lavados com água e com solução salina. Depois da secagem e evaporação do solvente no evaporador rotativo o resíduo é cromatografado em sílica gel (eluente acetato de etilo/hexano). Isolam-se 5,11 g (26,2%) do composto desejado e 6,18 g do composto monometilado, que é posteriormente alquilado. RMN de ^ (CDC13) : 1,72 (6H), 3,92 (3H) , 6,95 (1H) , 7,00- 7,12 (2 H) . 2-(4-Fluoro-3-metoxifenil)-2-metilpropionaldeído 9,37 g (48,50 mmole) de 2-(4-fluoro-3-metoxifenil)-2-metilpropionitrilo são reduzidos com 39,98 mL (72,48 mmole) de uma solução a 1,2 M de DIBAL em tolueno a -78 °C, nomeadamente como descrito em alguns exemplos anteriores. Para a hidrólise são utilizados isopropanol e ácido tartárico. São isolados 9,31 g de uma mistura, que é constituída em um terço pelo material de partida e em dois terços do aldeído desejado. Esta mistura é mais uma vez submetida a uma reacção de DIBAL a -78 °C e origina depois de processamento uma mistura (9,18g), que é constituída do nitrilo, do aldeído e pelo álcool correspondente. Esta mistura é mais uma vez reduzida com DIBAL, desta vez contudo a 370 uma temperatura de -10 até 0 °C. Depois de hidrolisar com isopropanol, são isolados 1,45 g do aldeído desejado e 5,68 g do álcool correspondente. Este álcool é oxidado, como já foi descrito várias vezes, sob condições de Swern ao aldeído.
Isolam-se depois do processamento habitual e purificação, 5,09 g do aldeído desejado. RMN de ΧΗ (CDCla) : 1,48 (6H) , 3,90 (3H) , 6, 75-6, 87 (2H) , 7,09 (1H), 9,49 (1H). (E)-(4-Fluoro-3-metoxifenil)-4-metilpent-2-enoato de etílo 6,10 g (27,23 mmole) de fosfono-acetato de trietilo são dissolvidos em 16,5 mL de tetra-hidrofurano. A 0 °C são adicionados gota a gota, 14,9 mL (29,12 mmole) de LDA e a mistura é agitada durante 30 minutos a 0 °C. Depois da adição gota a gota de 5,34 g (27,22 mmole) do aldeído anteriormente descrito, dissolvidos em 16,5 mL de tetra-hidrofurano, a mistura reaccional é agitada durante a noite à temperatura ambiente. A 0 °C é adicionada água cuidadosamente, gota a gota, agita-se fortemente durante dez minutos e em seguida agita-se três vezes com éter metil terc-butílico. Os extractos orgânicos reunidos são lavados com solução salina e secos. Depois da evaporação do solvente no evaporador rotativo, o resíduo é cromnatografado em sílica gel (eluente acetato de etilo/hexano) . Isolam-se 5,75 g (79,3%) do composto desejado. RMN de ΧΗ (CDC13) : 1,29 (3H) , 1,48 (6H) , 3,90 (3H) , 4,20 (2H) , 5,80 (1H), 6, 79-6, 90 (2H), 7,02 (1H), 7,10 (1H) . 371 (4-Fluoro-3-metoxifenil)-4-metilpentanoato de etilo 5,75 g (21,59 mmole) de (E)- (4-fluoro-3-metoxifenil)-4-metilpent-2-enoato de etilo são hidrogenados em 80 mL de etanol com auxílio de 307,3 mg de Pd/C (10%) durante a noite numa atmosfera de hidrogénio. A mistura reaccional é filtrada por sucção através de um filtro de fibra de vidro e o solvente é evaporado no evaporador rotativo. Isolam-se 5,69 g (98,3%) do composto desejado, que é utilizado bruto posteriormente. RMN de ΧΗ (CDC13) : 1,22 (3H) , 1,31 (6H), 1,90-2,10 (4H) , 3,90 (3H), 4,08 (2H), 6,83 (1H) , 6,91 (1H), 7,00 (1H). 4-(4-Fluoro-3-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoato de etilo 5,69 g (21,21 mmole) de (4-fluoro-3-metoxifenil)-4- metilpentanoato de etilo são convertidos como descrito no exemplo 273, com 7,76 g (26,70 mmole) de reagente de Davis. Depois do processamento aí descrito e cromatografia em sílica gel (eluente acetato de etilo/hexano) são obtidos 2,98 g (49,5%) do composto desejado. RMN de 2Η (300 MHz, CDC13) : 5= 1,29 (3H) , 1,40 (3H) , 1,48 (3H) , 1,83 (1H), 2,20 (1H), 2,56 (1H), 3,85-3,99 (4H), 4,13 (2H), 6,90 (1H), 6,95-7,08 (2H). 4- (4-Fluoro-3-metoxifenil)-4-metil-2-oxopentanoato de etilo 2,78 g (9,78 mmole) de 4-(4-fluoro-3-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoato de etilo são oxidados como no exemplo 372 273 com S03/piridina em diclorometano ao a-ceto-éster correspondente. Depois da cromatografia no "Flashmaster" são obtidos 2,48 g (89,9%) do composto desejado. RMN de XH (300 MHz, CDC13) : 5= 1,28 (3H) , 1,48 (6H) , 3,15 (2H) , 3,90 (3H), 4,12 (2H) , 6,88 (1H) , 6, 90-7,03 (2H) . 4-(4-Fluoro-3-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metilfenil-2-(trifiuormetil)-pentanal 2,48 g (8,79 mmole) de 4-(4-fluoro-3-metoxifenil)-4-metil- 2-oxopentanoato de etilo são transformados no aldeído através da sequência descrita no exemplo 273 de trifluorometilação com reagente de Rupperts, redução do éster com hidreto de alumínio-lítio ao álcool e em seguida oxidação subequente do álcool de acordo com Swern. Isolam-se finalmente através dos três passos, 382,3 mg do aldeído desejado. RMN de 2H (300 MHz, CDC13) : 5= 1,38 (3H) , 1,48 (3H) , 2,32 (1H) , 2,66 (1H), 3,68 (1H) , 3,90 (3H) , 6, 80-6, 92 (2H) , 7,02 (1H) , 8,88 (1H) . 1,1,l-Trifluoro-4-(4-fluoro-3-metoxifenil)-2-[(8-fluoro-2-metilquinazolin-5-ilimino)-metil]-4-metilpentan-2-ol 127,4 mg (0,413 mmole) de 4-(4-fluoro-3-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metilfenil-2-(trifluorometil)-pentanal são convertidos com 73,2 mg (0,413 mmole) de 8-fluoro-2-metilquinazolina e 235,1 mg (0,827 mmole) de isopropilato de titânio (IV) em 2,2 mL de xileno, como já foi descrito várias vezes, na imina 373 correspondente. Depois de cromatografia no "Flashmaster" são isolados 138,5 mg (71,7%) do composto desejado. RMN de ΧΗ (CDC13) : 5= 1,35 (3H) , 1,56 (3H) , 2,44 (1H) , 2,72 (1H) , 2,99 (3H), 3,68 (3H), 4,77 (1H), 6,38 (1H), 6,70-6,90 (3H), 7,38-7, 48 (2H), 9, 65 (1H) . 7-Fluoro-l-(8-fluoro-2-metilquinazolin-5-ilamino)-4,4-dimetil-2 - (trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2, 6-diol 20 mg (0,043 mmole) da imina descrita anteriormente são convertidos com 0,6 mL de tribrometo de boro (1 M de solução em diclorometano) a 0 °C e assim transformados no fenol ciclizado.
Isolam-se depois de cromatografia no "Flashmaster" 7,1 mg (36,6%) . RMN de (CD3OD) : δ = 1,41 (3H) , 1,56 (3H) , 2,06-2,22 (2H), 2,89 (3H), 5,24 (1H), 6,84 (1H), 6,89-7, 04 (2H), 7,59 (1H), 9,69 (1H) . 374
Exemplo 278 5-[7-Fluoro-2-hidroxi-6-metoxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l-ilamino]-1H-quinolin-2-ona 5-[4-(4-Fluoro-3-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentilidenamino]-lH-quinolin-2-ona 127 mg (0,413 mmole) do aldeído descrito no exemplo 277 são convertidos como aí descrito com 66,32 mg (0,413 mmole) de 5-amino-lH-quinolin-2-ona na imina.
Depois de cromatografia no "Flashmaster" são isolados 89,2 mg (47,9%) do composto desejado. RMN de XH (CDC13) : δ= 1,37 (3H) , 1,53 (3H) , 2,43 (1H) , 2,71 (1H) , 3,71 (3H), 4,85 (1H), 6,10 (1H), 6,70-6,92 (4H), 7,30-7,42 (3H), 8,15 (1H), 12,42 (1H). 5-[7-Fluoro-2-hidroxi-6-metoxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3, 4-tetra-hidronaftalen-1-ilamino]-1H-quinolin-2-ona 89,2 mg (0,198 mmole) da imina anteriormente descrita são convertidos em 1,9 mL de diclorometano com 1,3 mL (1,188 mmole) de tetracloreto de titânio no éter cíclico. Depois de cromatografia no "Flashmaster" são obtidos 5,7 mg do composto desejado. 375 RMN de ΧΗ (CDCla) : δ= 1,40 (3H) , 1,60 (3H) , 2,00-2,29 (2Η) , 3,88 (3Η), 5,00 (1Η), 5,07 (1Η), 5,68 (1Η), 6,45-6, 60 (3Η), 6,85-7,02 (2Η), 7,32 (1Η), 8,20 (1Η), 10,05 (1Η) .
Exemplo 279 6-Fluoro-l-[(2-metilquinolin-5-il)amino]-4-etil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2,5-diol RMN de ΧΗ (300 MHz, CD3OD) ; 5= 0,97 (s, 3H) , 1,79 (qdd, 1H) , 1,96 (qdd, 1H), 2,19 (dd, 1H) , 2,36 (dd, 1H) , 2,73 (s, 3H) , 3,40 (m, 1H) , 4,98 (d, 1H), 5,12 (d, 1H) , 6,60 (d, 1H) , 6,89 (d, 2H) , 7,23 (d, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,51 (t, 1H), 8,11 (d, 1H).
Exemplos 280 e 281
5-{[7-Bromo-2,5-di-hidroxi-4, 4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l-il]amino}-quinolin-2(1H)-ona, diastereómero A e 5-{[7-bromo-2,5-di-hidroxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l-il]amino}-quinolin-2 (1H)-ona, diastereómero B
De forma análoga ao exemplo 10, partindo de 800 mg de 4—(4— bromo-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentanal e 348 mg de 5-amino-quinolin-2(1H)-ona prepara-se a imina correspondente. Obtém-se através de reacção de 800 mg da imina com 7,9 mL de solução de tribrometo de boro (1 N em diclorometano) , 16 mg do diastereómero A de 5-{[7-bromo-2,5-di- hidroxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra- 376 hidronaftalen-l-il]amino}-quinolin-2(1H)-ona (fracção A) e 79 mg do diastereómero B de 5-{[7-bromo-2,5-di-hidroxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l-il]amino}- quinolin-2(1H)-ona
Fracção A: RMN de (CD3OD) : δ = 1,40 (s, 3H) , 1,55 (s, 3H) , 1, 90 (d, 1H) , 2,25 (d, 1H) r 5,22 (s, 1H) , 6,11 (d, 1H) , 6,58 (d, 1H) , 6, 67 (d, 1H) , 7,12 -7, 30 (m, 3H) , 8,20 (d, 1H) . Fracção B: RMN de (CD3OD) : δ = 1,54 (s, 3H) , 1, 65 (s, 3H) , 2, 05 (d, 1H) , 2,14 (d, 1H) r 5,13 (s, 1H) , 6,53 (d, 1H), 6,62 (d, 1H) , 6,72 (d, 1H) , 6,87 (s V 1H), 6, 94 (S, 1H), 7,40 (t, 1H) , 8,22 (d, 1H) .
Exemplo 282 1, 6-Di-hidroxi-8,8-dimetil-5-(1-oxo-l,2-di-hidroisoquinolin-5-ilamino)-6-(trifluorometil)-5, 6, 7,8-tetra-hidronaftalen-2-carbonitrilo 75 mg (0,166 mmole) de 5-(6-cloro-2,5-di-hidroxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l-il-amino)-2H-isoquinolin-l-ona são dissolvidos em 1,3 mL de l-metil-2-pirrolidinona e são convertidos no micro-ondas com 16,27 mg (0, 332 mmole) de cianeto de sódio e 36, 27 mg (0,166 mmole) de brometo de níquel (II), como descrito no exemplo 160. A mistura reaccional preta é introduzida num filtro de fibra de vidro. Depois de lavar com acetato de etilo o filtrado é ainda misturado com 60 mL de acetato de etilo adicionais. Agita-se com água e solução salina. Depois da secagem o solvente é evaporado no evaporador rotativo e o resíduo cromatografado em sílica gel 377 (placa de amina; eluente metanol/diclorometano). Isolam-se 16,2 mg (22,1%) do nitrilo desejado. MS (ES+): 444 (100%); IV (Microscópio, matriz: diamante): 2230. Exemplo 283 (rac.)5-{[6-Fluoro-2,5-di-hidroxi-4,4,7-trimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l-il]amino}-isoquinolin-1(2H)-ona 5-Amino-isoquinolin-l(2H)-ona 2-Metil-3-nitrobenzoato de metilo 30 g (165,6 mmole) de ácido 2-metil-3-nitrobenzóico são adicionados em 150 mL de metanol e depois da adição de 2,9 mL de ácido sulfúrico concentrado são aquecidos a refluxo durante dois dias. Depois do arrefecimento o produto cristalizado (25,55 g = 79%) é filtrado por sucção e utilizado assim no passo seguinte. RMN de ΧΗ (300 MHz, DMSO-d6) : 5= 2,50 (3H) , 3,85 (3H) , 7,56 (1H) , 8,00 (1H), 8,05 (1H) . 2-(Bromometíl)-3-nitrobenzoato de metilo 25,55 g (130,9 mmole) de 2-metil-3-nitrobenzoato de metilo são adicionados em 300 mL de tetracloreto de carbono, misturados com 25,6 gramas (141,7 mmole) de N-bromosuccinimida e 62,8 mg de peróxido de benzoilo. Depois de sete dias de aquecimento a refluxo filtra-se por sucção a succinimida depois do 378 arrefecimento e em seguida o filtrado é evaporado no evaporador rotativo até à secura. Resulta o composto desejado, que é utilizado bruto no passo seguinte. RMN de XH (300 MHz, CDC13) : δ= 4,00 (3H) , 5,66 (2H) , 7,55 (1H) , 7, 95 (1H), 8,10 (1H) . 5-Nitroisocoumarina 16,4 g (84,03 mmole) de 2-metil-3-nitrobenzoato de metilo são agitados com 26,8 g (225,1 mmole) de dimetil-acetal de N,N-dimetilformamida em 85 mL de dimetilformamida durante 12 horas a 130 °C. O solvente é removido no evaporador rotativo, o resíduo é retomado em éter metil terc-butílico, e lavado três vezes com água. Depois da lavagem com solução saturada de NaCl a fase orgânica é seca. Depois da filtração do agente secante e evaporação do solvente no evaporador rotativo o resíduo que resta é cromatografado em sílica gel (eluente acetato de etilo/hexano). Isolam-se 8,73 g (54,4%) do composto desejado. RMN de (300 MHz, CDC13) : 5= 7,39 (1H) , 7,45 (1H) , 7,68 (1H) , 8,49 (1H) , 8,65 (1H) . 5-Nitroisoquinolin-l(2H)-ona 2,51 g (13,13 mmole) de 5-nitroisocoumarina são adicionados em 100 mL de etanol. Num autoclave é introduzido amoníaco sob pressão. O produto precipita e é filtrado por sucção. Isolam-se 1,98 g (79,7%) do composto desejado RMN de (300 MHz, DMSO-d6) : 5= 6,97 (1H) , 7,45 (1H) , 7,65 (1H) , 8,43 (1H) , 8,57 (1H) , 11,5 (1H) . 379 5-Aminoisoquinolin-l(2H)-ona 268,3 mg (1,51 mmole) de 5-nitroisoquinolin-l(2H)-ona são adicionados com 376, 5 mg de cloreto de amónio e 2,6 mL de água em 14 mL de etanol e 5,4 mL de tetra-hidrofurano. Depois de adição em porções de 1,23 g de pó de zinco (aquecimento a 30 até 35 °C) agita-se durante duas horas. A mistura reaccional é filtrada por sucção através de um filtro de fibra de vidro e lavada posteriormente com acetato de etilo. Depois da lavagem do filtrado com água e solução saturada de cloreto de sódio, a fase orgânica é seca como é habitual. A filtração do agente secante e evaporação do solvente no evaporador rotativo originam 196,5 mg (88,1%) da amina desejada. RMN de (300 MHz, DMSO-d6) : 5= 5,6 (2H) , 6,68 (1H) , 6,87,45 (1H), 7,00 (1H), 7,17 (1H), 7,39 (1H), 11,7 (1H). 2- (3-Fluoro-2-metoxi-4-metilfenil)-2-metilpropanonitrilo 14,48 g (91,56 mmole) de 2,6-difluoro-3-metilanisol são dissolvidos em 800 mL de tolueno. Depois da adição de 272,2 mL (137,35 mmole) de uma solução a 0,5 molar de hexametildissilazida de potássio em tolueno são adicionados, gota a gota, 25,31 g (366,26 mmole) de isobutironitrilo. A mistura é agitada 10 dias à temperatura ambiente e em seguida é adicionada uma solução a 1 M de HC1. Depois de extrair três vezes com éter metil terc-butilico os extractos orgânicos reunidos são lavados com solução saturada de NaCl e secos. Depois da evaporação no evaporador rotativo e cromatografia em sílica gel (eluente acetato de etilo/hexano) são obtidos 10,32 g (49,5%) do composto desejado. 380 RMN de 2H (300 MHz, CDC13) : δ= 1,77 (6H) , 2,29 (3H) , 4,09 (3H) , 6,86 (1H) , 6,95 (1H) . 2-(3-Fluoro-2-metoxi-4-metilfenil)-2-metilpropanal 10,32 g (45,33 mmole) do nitrilo acima descrito são dissolvidos em 138 mL de tolueno. Sob atmosfera de gás de protecção, são adicionados gota a gota a -70 °C, 37,4 mL de uma solução a 1,2 molar de DIBAH em tolueno. Depois de três horas de agitação são adicionados, gota a gota, 7,92 mL de isopropanol e depois de um curto período de tempo de agitação, adicionam-se, gota a gota, 516 mL de uma solução a 10% de ácido L-( + )-tartárico. A temperatura aumenta, e a mistura é fortemente agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura reaccional é agitada duas vezes com éter metil terc-butílico. Os extractos orgânicos reunidos são agitados com solução salina, secos e 0 solvente é evaporado no evaporador rotativo. Uma vez que o resíduo obtido (11,61 g > 100%) ainda contém aproximadamente 30% de material de partida, ele é submetido mais uma vez às condições de redução com a diferença que se dispensa o isopropanol no processamento. Isolam-se 9,94 g de um produto, que a par do aldeído desejado ainda contém o material de partida e o álcool correspondente. Esta mistura é mais uma vez misturada com uma solução a 1,2 M de DIBAH em tolueno, desta vez contudo a -20° C e agitação posterior a -10 até 0 °C, de maneira a obter um composto uniforme. Depois do processamento habitual e cromatografia em sílica gel (eluente acetato de etilo/hexano) são finalmente obtidos 5,82 g do álcool correspondente e 1,50 g do aldeído. O álcool (5,82 g = 27,42 mmole) é oxidado de acordo com Swern a -78 °C ao aldeído. Depois do processamento habitual 381 e cromatografia em sílica gel (eluente acetato de etilo/hexano) são isolados 5,22 g (90,6%) do aldeído desejado. RMN de XH (300 MHz, CDC13) : 5= 1,38 (6H) , 2,29 (3H) , 3,85 (3H) , 6, 83-6, 98 (2H) , 9,59 (1H) . (E/Z)-4-(3-Fluoro-2-metoxi-4-metilfenil)-4-metilpent-2- enoato de etilo A uma solução de 8,62 g (32,96 mmole) de 2-etoxi-fosfono-acetato de trietilo em 20 mL de THF absoluto são adicionados gota a gota a 0 °C, 17,1 mL de uma solução a 2 molar de LDA em THF. Depois de 4 0 minutos de agitação a 0 °C, são adicionados gota a gota a 0 °C, 6,72 g (31,96 mmole) de 2-(3-fluoro-2-metoxi-4-metilfenil)-2-metilpropanal, dissolvidos em 20 mL de THF. Depois da agitação durante a noite à temperatura ambiente a mistura reaccional é misturada cuidadosamente com 80 mL de água e extraída três vezes com éter metil terc-butílico. Os extractos orgânicos reunidos são lavados com solução salina, secos e o solvente, depois da filtração do agente secante, é evaporado no evaporador rotativo. 0 resíduo é cromatografado em sílica gel (eluente acetato de etilo/hexano). Isolam-se 8,74 g (84,3%) de uma mistura, que a par do composto desejado ainda contém também material de partida (aldeído) que é separado no passo seguinte. Ácido (E/Z)-4-(3-fluoro-2-metoxi-4-metilfenil)-4-metilpent-2-enóico 8,74 g (26,95 mmole) de (E/Z)-4-(3-fluoro-2-metoxi-4-metilfenil)-4-metilpent-2-enoato de etilo são misturados com 245 mL de uma solução a 1 N de NaOH em etanol/água (2:1) e agitados 382 durante a noite à temperatura ambiente. 0 etanol é removido no evaporador rotativo e o resíduo é diluído em água e extraído duas vezes com éter metil terc-butílico. Os extractos orgânicos reunidos contêm o aldeído não convertido da reacção anteriormente descrita. As fases aquosas são cuidadosamente acidificadas sob arrefecimento de banho de gelo com ácido clorídrico concentrado até pH 3 e extrai-se três vezes com 300 mL de cada vez de éter metil terc-butílico. Estes extractos etéreos são lavados com solução salina, secos, o solvente é evaporado no evaporador rotativo e o resíduo (6,41 g = 80,3%) é utilizado bruto no passo seguinte. O aldeído re-obtido é de novo submetido à sequência de reacção de Horner-Wittig e saponificação subsequente. Desta maneira são obtidos mais 2,29 g do composto desejado ácido (E/Z)-4-(3-fluoro-2-metoxi-4- metilfenil)-4-metilpent-2-enóico. Uma vez que o composto é uma mistura E/Z (sem relação de 1:1), apenas é indicado no espectro de RMN a posição dos sinais. RMN de (300 MHz, CDC13) : 5 = 0, 98, 1,40, 1, 53, 2,21, 3, 38, 3,75-3,88, 6,72-6,85, 7,00. Ácido 4-(3-fluoro-2-metoxi-4-metilfenil)-4-metil-2-oxo- pentenóico 8,70 g (29,36 mmole) do ácido (E/Z)-4-(3-fluoro-2-metoxi-4-metilfenil)-4-metilpent-2-enóico obtido da mistura anterior são misturados com 139 mL de uma solução a 1 molar de ácido sulfúrico e 13,9 mL de ácido acético glacial e agita-se dois dias à temperatura do banho de 90 °C. Depois do arrefecimento a mistura é ajustada a meio básico com carbonato de potássio sólido (cuidado formação de espuma). Extrai-se três vezes com éter metil terc-butílico e os extractos orgânicos reunidos 383 depois de controlo por TLC são rejeitados. A fase aquosa é acidificada com ácido clorídrico concentrado e agitada três vezes com éter metil terc-butílico. Os extractos etéreos são lavados com solução salina, secos e o solvente é evaporado no evaporador rotativo. 0 resíduo que resta (6,04 g = 76,6%) é utilizado bruto no passo seguinte. RMN de XH (300 MHz, CDC13) : δ= 1,48 (6H) , 2,25 (3H) , 3,50 (2H) , 3, 93 (3H) , 6, 82 (1H) , 6, 95 (1H) . 4- (3-Fluoro-2-metoxi-4-metilfenil) -4-metil-2-oxo-pentanoato de etilo 6,04 g (22,52 mmole) de ácido 4-(3-fluoro-2-metoxi-4-metilfenil)-4-metil-2-oxo-pentanóico são dissolvidos em 140 mL de etanol, misturados com 2,5 mL de ácido sulfúrico e aquecidos a refluxo durante seis horas. O etanol é removido no evaporador rotativo e o resíduo é cuidadosamente misturado com 300 mL de solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio. Extrai-se três vezes com acetato de etilo. Os extractos orgânicos reunidos são lavados uma vez com solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio e uma vez com solução salina. Depois de secagem, filtração do agente secante e evaporação do solvente no evaporador rotativo, o resíduo é cromatografado em sílica gel (eluente acetato de etilo/hexano). Isolam-se 5,58 g (83,7%) do composto desejado. RMN de (300 MHz, CDC13) : δ= 1,29 (3H) , 1,47 (6H) , 2,23 (3H) , 3,40 (2H), 3,95 (3H), 4,17 (2H) , 6,79 (1H) , 6,90 (1H) . 384 4- (3-Fluoro-2-metoxi-4-metilfenil)-4-metil-2-trifluorometil-2-trimetilsililoxi-pentanoato de etilo 5,58 g (18,83 mmole) de 4-(3-fluoro-2-metoxi-4-metilfenil)-4-metil-2-oxo-pentanoato de etilo são dissolvidos em 30 mL de THF e misturados a 0 °C com 3,21 g (22,6 mmole) de (trifluorometil)-trimetilsilano e 46,1 mg de fluoreto de tetrabutilamónio. Depois de seis horas de agitação entre 0 e 5 °C, a mistura é adicionada a água gelada. Extrai-se três vezes com éter metil terc-butilico e os extractos orgânicos reunidos são lavados com solução salina. Depois de cromatografia em sílica gel (eluente acetato de etilo/hexano) são obtidos 7,5 g (90,8%) do composto desejado. 4-(3-Fluoro-2-metoxi-4-metilfenil)-4-metil-2-(trifluorometil)-pentan-1,2-diol 7,5 g (17,1 mmole) de 4-(3-fluoro-2-metoxi-4-metilfenil)-4-metil-2-(trifluorometil)-2-trimetilsililoxi-pentanoato de etilo são dissolvidos em 60 mL de éter dietílico e misturados a 0 até 5 °C, em porções, com 1,3 g (34,2 mmole) de LÍAIH4. Depois de cinco horas de agitação à temperatura ambiente são adicionados à mistura reaccional, gota a gota cuidadosamente sob arrefecimento de banho de gelo, 60 mL de solução saturada de NaHC03. Agita-se fortemente uma hora à temperatura ambiente. Depois da extracção com éter metil terc-butilico as fases orgânicas são agitadas com solução salina, secas e o solvente é evaporado no evaporador rotativo. Depois de cromatografia em sílica gel (eluente acetato de etilo/hexano) são obtidos 3,65 g (65,8%) do diol desejado. MS (Cl) : 342 (100%) , 181 (18%) . 385 4-(3-Fluoro-2-metoxi-4-metilfenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentanal 1,57 g (12,31 mmole) de cloreto de oxalilo são previamente colocados em 27 mL de diclorometano e arrefece-se a -78 °C. Depois de adição, gota a gota, de 1,93 g de DMSO, dissolvidos em 5,2 mL de diclorometano, a mistura é posteriormente agitada cinco minutos. Em seguida são adicionados, gota a gota, 3,65 (11,26 mmole) de 4-(3—fluoro-2-metoxi-4-metilfenil)-4-metil-2-(trifluorometil)-pentan-1,2-diol, dissolvidos em 11,5 mililitros de diclorometano. Depois de duas horas de agitação, a mistura é misturada cuidadosamente com 6,61 mL (56,28 mmole) de trietilamina. Depois de uma hora e meia de agitação forte à temperatura ambiente adiciona-se água e a mistura é agitada duas vezes com diclorometano. Os extractos orgânicos reunidos são lavados com solução a 1% de ácido sulfúrico, solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio e solução salina. Depois da secagem da fase orgânica o solvente é evaporado no evaporador rotativo. Resultam 2,79 g (76,9%) do aldeído, que é utilizado bruto posteriormente. RMN de (300 MHz, CDC13) : 5= 1,41 (3H) , 1,45 (3H) , 2,15-2,30 (5H), 3,29 (1H), 3,60 (1H) , 4,02 (3H) , 6, 70-6, 82 (2H) , 9,10 (1H) . (rac.)-5-{[4- (3-Fluoro-2-metoxi-4-metilfenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil)pentiliden]amino}isoquinolin-1(2H)-ona 150 mg (0,465 mmole) de 4-(3-fluoro-2-metoxi-4-metilfenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentanal, 74,5 mg (0,465 mmole) de 5-amino-isoquinolin-l(2H)-ona e 264,4 mg (0,930 mmole) de tetra-isopropilato de titânio são agitados em 2,5 mL de 386 xileno durante cinco horas a 120 °C. A mistura é diluída com acetato de etilo e lavada uma vez com solução salina. O solvente é evaporado no evaporador rotativo e o resíduo é cromatografado no "Flashmaster". Isolam-se 98,6 mg (45,6%) do composto desejado. RMN de (300 MHz, CDC13) : 5= 1,40 (3H) , 1,58 (3H) , 1,89 (3H) , 2,29 (1H), 3,30 (1H), 4,00 (3H), 4,79 (1H), 6,38 (1H), 6,67-6,78 (2H), 6,80 (1H), 7,20 (1H) , 7,38 (1H) , 7,55 (1H) , 8,32 (1H) , 11, 0 (1H) . (rac.)5-{[6-Fluoro-2-hidroxi-5-metoxi-4,4, 7-trimetil-2-(trífluorometíl)-1,2,3, 4-tetra-hidronaftalen-l-il]amíno}-isoquinolin-1 (2H) -ona A 98,6 mg (0,212 mmole) do composto rac-5-{[4-(3-fluoro-2-metoxi-4-metilfenil)-2-hidroxi-4-metil-2- trifluorometil)pentiliden]amino}isoquinolin-1(2H) -ona descrito no parágrafo anterior são adicionados cuidadosamente gota a gota a 0 °C, 1,39 mL (1,27 mmole) de tetracloreto de titânio e em seguida agita-se três horas à temperatura ambiente. A mistura reaccional é misturada cuidadosamente 0 °C com solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio. Depois de extrair três vezes com acetato de etilo os extractos orgânicos reunidos são lavados com solução saturada de NaCl. Depois da secagem sobre sulfato de sódio, o solvente é evaporado no evaporador rotativo e o resíduo que resta é cromatografado no "Flashmaster". Isolam-se 63,3 mg (64,2%) do composto desejado. RMN de ΧΗ (300 MHz, CD3OD) : 5= 1,52 (3H) , 1,67 (3H) , 2,05-2,20 (5H) , 3,98 (3H), 5,10 (1H) , 6, 80-6, 95 (2H) , 7,08 (1H) , 7,19 (1H), 7,40 (1H), 7,70 (1H). 387 (rac.)5-{[6-Fluoro-2,5-di-hidroxi-4, 4, 7-trimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3, 4-tetra-hidronaftalen-l-ilJamino}-isoquinolin-1 (2H) -ona 59,7 mg (0,128 mmole) de (rac.) 5-{[6-fluoro-2-hidroxi-5-metoxi-4, 4, 7-trimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen- 1-il]amino}-isoquinolin-1(2H)-ona são misturados a 0o C com 1,3 mL de uma solução a 1 molar de tribrometo de boro em diclorometano e agita-se uma hora a 0 até 5 °C. A -10 °C é agora adicionada, gota a gota, cuidadosamente, solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio. Depois de 10 minutos de agitação forte à temperatura ambiente a mistura é extraída três vezes com éter metil terc-butílico. As fases orgânicas são secas e o resíduo é cromatografado no "Flashmaster", depois da evaporação do solvente no evaporador rotativo. Isolam-se 46,5 mg (80,3%) do composto desejado. RMN de ΧΗ (300 MHz, CD3OD) : 5= 1,56 (3H), 1,70 (3H), 2,00-2,20 (5H) , 5,09 (1H), 6,65 (1H) , 6,85 (1H) , 7,05 (1H) , 7,18 (1H) , 7,39 (1H) , 7,68 (1H) .
Exemplo 284 (rac.) 5-{[6-Fluoro-2,5-di-hidroxi-4,4,7-trimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l-il]amino}- quinolin-2- (1H)-ona 5-Aminoquinolin-2(1H)-ona 388 4,5 g de 5-nitroquinolin-2(1H)-ona (Chem. Pharm. Buli. 29, 651 (1981)) são hidrogenados em 200 mL de acetato de etilo e 500 mL de metanol na presença de 450 mg de paládio sobre carvão activado como catalisador, à pressão normal com hidrogénio, até conversão completa. O catalisador é removido através de filtração com diatomite e a solução reaccional é concentrada em vácuo. Obtém-se 3,8 g do composto em titulo como sólido amarelo. RMN de 2Η (DMSO) : õ= 5,85 (s largo, 2H) , 6,27 (d, 1H) , 6,33 (d, 1H) , 6,43 (d, 1H), 7,10 (t, 1H) , 8,07 (d, 1H) , 11,39 (s largo, 1H) rac-5-{[4- (3-Fluoro-2-metoxi-4-metilfenil)-2-hidroxi-4-metíl-2-trífluorometil)pentílídenJamíno}ísoquinolin-2 (1H)-ona 150 mg (0,465 mmole) de 4-(3-fluoro-2-metoxi-4-metilfenil) -2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentanal (descrito no exemplo 1), 74,5 mg (0,465 mmole) de 5-amino-isoquinolin-2(1H)-ona e 264,4 mg (0,930 mmole) de tetra-isopropilato de titânio são agitados em 2,5 mL de xileno durante cinco horas a 120 °C. A mistura é diluída com acetato de etilo e lavada uma vez com solução salina. O solvente é evaporado no evaporador rotativo e o resíduo é cromatografado no "Flashmaster". Isolam-se 132,2 mg (61,2%) do composto desejado. RMN de 1E (300 MHz, CDC13) : 5= 1,40 (3H) , 1,56 (3H) , 1,82 (3H), 2,29 (1H), 3,28 (1H), 3,98 (3H), 4,70 (1H), 6,30- -6,45 (2H) , 6,70-6,80 (2H), 7,30 (1H), 7,40 (1H) , 7,63 (1H) , 8,07 (1H), 12,27 (1H). 389 (rac.)5-{[6-Fluoro-2-hidroxi-5-metoxi-4,4, 7-trimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3, 4-tetra-hidronaftalen-l-ilJamino}-isoquínolín-2 (1H) -ona A 132,2 mg (0,285 mmole) do composto rac-5-{[4-(3-fluoro-2-metoxi-4-metilfenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil) -pentiliden]amino}isoquinolin-2(1H)-ona descrito no parágrafo anterior são cuidadosamente adicionados gota a gota a 0 °C 1,86 mL (1,708 mmole) de tetracloreto de titânio e em seguida agita-se três horas à temperatura ambiente. A mistura reaccional é cuidadosamente misturada a 0 °C com solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio. Depois de extrair três vezes com acetato de etilo os extractos orgânicos reunidos são lavados com solução saturada de NaCl. Depois da secagem sobre sulfato de sódio, o solvente é evaporado no evaporador rotativo e o resíduo que resta é cromatografado no "Flashmaster". Isolam-se 106,7 mg (80,7%) do composto desejado. RMN de (300 MHz, CDC13) : 5= 1,52 (3H) , 1,68 (3H) , 1,98-2,25 (5H) , 3,95 (3H), 4,60 (1H) , 4,99 (1H) , 5,49 (1H) , 6,49-6,62 (3H), 6,80 (1H), 7,35 (1H), 8,16 (1H), 10,40 (1H). (rac.)5-{[6-Fluoro-2,5-di-hidroxi-4,4,7-trimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-9-il]amino}-isoquinolin-2 (1H) -ona 101,4 mg (0,218 mmole) de (rac.) 5-{ [ 6-fluoro-2-hidroxi-5-metoxi-4,4,7-trimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l-il] amino}-isoquinolin-2(1H)-ona são misturados a 0 °C com 2,2 mL de uma solução a 1 molar de tribrometo de boro em diclorometano e agita-se uma hora a 0 até 5 °C. Adiciona-se agora cuidadosamente gota a gota a -10 °C solução saturada de 390 hidrogenocarbonato de sódio. Depois de 10 minutos de forte agitação à temperatura ambiente a mistura é extraída três vezes com éter metil terc-butílico. As fases orgânicas são secas e o resíduo é cromatografado no "Flashmaster", depois da evaporação do solvente no evaporador rotativo. Isolam-se 93,7 mg (95,3%) do composto desejado. RMN de ΧΗ (300 MHz, CD3OD) : 5= 1,58 (3H) , 1,69 (3H) , 2,00-2,20 (5H), 5,10 (1H), 6,51 (1H), 6,55-6,74 (3H), 7,39 (1H), 8,22 (1H) .
Exemplo 285 (rac.)6-Fluoro-l-[(8-fluoro-2-metilquinazolin-5-il)amino]-4,4,7-trimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2,5-diol 5-Amino-8-fluoro-2-metilquinazolina A uma solução de 3,35 g (20,25 mmole) de hidrato de cloral e 21,27 g (149,7 mmole) de sulfato de sódio em 72 mL de água é adicionada uma solução quente a 50 °C de 2,4 g (18,6 mmole) de 2,5-difluoroanilina em 11 mL de água e 1,6 mL de solução concentrada de ácido clorídrico (37%), que foi agitada previamente a esta temperatura durante 1 hora. Agita-se mais 30 minutos à temperatura ambiente e aquece-se depois da adição de 4,09 g (58,9 mmole) de cloreto de hidroxilamónio em 19 mL de água durante 45 minutos a 125 °C e mantém-se esta temperatura durante 5 minutos. Depois do arrefecimento e de mais uma hora, filtra-se o precipitado castanho claro que precipita, lava-se com água e seca-se. Obtém-se 3,0 g (15,0 mmole) da hidroxilamina como produto intermediário, que são dissolvidos em porções em 15 391 mL de ácido sulfúrico concentrado a 60 °C. Depois de adição completa, aquece-se 2 horas a 80 °C e 4 horas a 90 °C. Deixa-se arrefecer e lança-se a solução sobre 100 g de gelo. Extrai-se com acetato de etilo, lava-se a fase orgânica com água, seca-se sobre sulfato de sódio e concentra-se. Depois de cromatografia em sílica gel com hexano-acetato de etilo (0-45%) são obtidos 1,2 g (7,1 mmole) da 4,7-difluoroisatina. À isatina em 30 mL de uma solução a 1 molar de solução de hidróxido de sódio são adicionados gota a gota durante 10 minutos, 1,8 mL de uma solução a 30% de peróxido de hidrogénio. Depois de 2 horas de agitação à temperatura ambiente, arrefece-se a 0 °C e adicionam-se 5 mL de uma solução a 4 molar de ácido clorídrico e dilui-se com 50 mL de água. Extrai-se com acetato de etilo, seca-se sobre sulfato de sódio, concentra-se e obtém-se assim quantitativamente 1,27 g do ácido 3,6-difluoroantranílico, que é convertido sem mais outra purificação. O ácido 3,6-difluoroantranílico é aquecido em 8 mL de anidrido acético durante 45 minutos a 100 °C. Depois do arrefecimento o ácido acético resultante e o anidrido acético em excesso são removidos azeotropicamente com tolueno em vácuo. O resíduo é, sob arrefecimento de gelo, misturado com 40 mL de uma solução a 25% de amoníaco e agita-se durante 72 horas. Dilui-se com água e acidifica-se com ácido acético. Extrai-se com acetato de etilo, lava-se a fase orgânica com água, seca-se sobre sulfato de sódio e concentra-se. Os 1,03 g (5,25 mmole) de 5,8-difluoro-2-metil-3H-quinazolin-4-ona assim obtidos e 6 g de pentacloreto de fósforo são aquecidos durante 12 horas a 125 °C em 20 mL de cloreto de fosforilo. Depois do arrefecimento lança-se em solução saturada de NaHC03 e extrai-se com acetato de etilo. A fase orgânica é seca e o solvente removido. Obtém-se quantitativamente 1,7 g de 4-cloro-5,8-difluoro-2-metilquinazolina, que são dissolvidos em 60 mL de acetato de 392 etilo e 5 mL de trietilamina. Adiciona-se 600 mg de paládio sobre carvão e agita-se 2 horas (480 mL de absorção de hidrogénio) sob uma atmosfera de hidrogénio à pressão normal. A solução é libertada do catalisador por meio da filtração através de celite, lavando-se posteriormente com 100 mL de etanol, e evapora-se. Depois de cromatografia em sílica gel com hexano-acetato de etilo-etanol (0-40%) são obtidos 550 mg de 5.8- difluoro-2-metilquinazolina. A 240 mg (1,3 mmole) de
5.8- difluoro-2-metilquinazolina, 300 mg (1,13 mmole) de 18-croa-6 em 10 mL de DMF são adicionados 890 mg (13,7 mmole) de azida de sódio e aquece-se a mistura durante 8 horas a 125 °C. O solvente é removido em vácuo e cromatografa-se em sílica gel com acetato de etilo e obtém-se 52 mg de produto. RMN de (300 MHz, CDC13) ; 5= 2,92 (s, 3H) , 4,31 (largo, 2H) , 6,67 (dd, 1H), 7,38 (dd, 1H), 9,37 (s, 1H). 1,1,l-Trifluoro-4-(3-fluoro-2-metoxi-3-metilfenil)-2-[(8-fluoro-2-metilquinazolil-5-il)iminometil]-4-metilpentan-2-ol 150 mg (0,465 mmole) de 4-(3-fluoro-2-metoxi-4-metilfenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentanal (descrito no exemplo 1), 83,7 mg (0,465 mmole) de 5-amino-8-fluoro-2- metilquinazolina e 264,4 mg (0,930 mmole) de tetra-isopropilato de titânio são agitados a 120 °C em 2,5 mL de xileno durante cinco horas. A mistura é diluída com acetato de etilo e lavada uma vez com solução salina. O solvente é evaporado no evaporador rotativo e o resíduo cromatografado no "Flashmaster". Isolam-se 152,8 mg (68,2%) do composto desejado. 393 RMN de ΧΗ (300 MHz, CDC13) : δ= 1,40 (3H), 1,55-1, 66 (6H) , 2,29 (1H), 3,00 (3H), 3,30 (1H) , 3,98 (3H) , 4,60 (1H) , 6,29 (1H) , 6,67 (1H), 6,78 (1H) , 7,43 (1H) , 7,71 (1H) , 9,49 (1H) . (rac.) 6-Fluoro-l-[(8-fluoro-2-metilquinazolin-5-il)amino]-5-metoxí-4,4, 7-trimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3, 4-tetra-hidronaftalen-2-ol
A 152,8 mg (0,317 mmole) do composto descrito no parágrafo anterior 1,1,l-trifluoro-4-(3-fluoro-2-metoxi-3-metilfenil)-2-[(8-fluoro-2-metil-quinazolil-5-il)iminometil]-4-metilpentan-2-ol são adicionados cuidadosamente gota a gota a 0 °C, 2,1 mL (1,902 mmole) de tetracloreto de titânio e em seguida agitados três horas à temperatura ambiente. A mistura reaccional é misturada cuidadosamente a 0 °C com solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio. Depois de extrair três vezes com acetato de etilo, os extractos orgânicos reunidos são lavados com solução saturada de NaCl. Depois da secagem sobre sulfato de sódio, o solvente é evaporado no evaporador rotativo e o resíduo que resta é cromatografado no "Flashmaster". Isolam-se 121,8 mg (79,7%) do composto desejado. RMN de 2H (300 MHz, CDCI3) : 5= 1,57 (3H) , 1,72 (3H) , 2,05-2,29 (5H) , 2,95 (3H), 3,97 (3H) , 4,93 (1H) , 5,63 (1H) , 5,90 (1H) , 6,68 (1H), 6,90 (1H), 7,50 (1H) , 9,35 (1H) . 394 (rac.) 6-Fluoro-l-[(8-fluoro-2-metilquinazolin-5-il)amino]-4,4, 7-trimetil-2- (trífluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen- 2, 5-diol 111,2 mg (0,231 mmole) de (rac.)6-fluoro-l-[(8-fluoro-2-metilquinazolin-5-il)amino]-5-metoxi-4,4,7-trimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-ol são misturados a 0o C com 3,2 mL de uma solução a 1 molar de tribrometo de boro em diclorometano e agita-se durante uma hora e meia a 0 até 5 °C. AO °C adiciona-se agora cuidadosamente gota a gota solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio. Depois de 10 minutos de forte agitação à temperatura ambiente a mistura é extraída três vezes com acetato de etilo. As fases orgânicas são secas e o resíduo, depois da evaporação do solvente no evaporador rotativo, é cromatografado no "Flashmaster". Isolam-se 66,4 mg (61,5%) do composto desejado. RMN de (300 MHz, CD3OD) : 5= 1,59 (3H) , 1,70 (3H) , 2,00-2,20 (5H), 2,88 (3H), 5,20 (1H) , 6,68 (1H) , 6,85 (1H), 7,58 (1H), 9, 65 (1H) . 395
Exemplo 286 (rac.)5-{[6-Fluoro-2,5-di-hidroxi-4,4, 7-trimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l-il]amino}-2-metilftalazin-l-ona 5-Amino-2-metil-ftalazin-l-ona: 3-Bromo-4-nitro-ftalido 5,37 g de 4-nitroftalido (Tetrahedron Lett. (2001), 42, páginas 1647-50), 8,04 g N-bromosuccinimida e 196 mg de peróxido de benzoílo são aquecidos a refluxo e sob acção da luz em 80 mL de trifluoreto de benzeno até conversão completa. Adiciona-se sobre água, extrai-se com diclorometano, lava-se várias vazes com água, seca-se e o solvente é removido em vácuo. Obtém-se 7,24 g de 3-bromo-4-nitro-ftalido como sólido. RMN de ^ (300 MHz, CDC13) , 5= 7,26 (s, 1H) , 7,88 (t, 1H) , 8,30(d, 1H), 8,56 (d, 1H) 5-Nitro-ftalazin-1-ona: 18,25 g de sulfato de hidrazina e 14,88 g de carbonato de sódio são agitados em 300 mL de DMF a 100 °C durante uma hora. Depois são adicionados 7,24 g de 3-bromo-4-nitro-ftalido em 100 mL de DMF e agita-se mais 4 horas a 100 °C. Adiciona-se água, extrai-se várias vezes com acetato de etilo e a fase orgânica é lavada com água e solução salina. Seca-se e o solvente é removido em vácuo. Depois de recristalização de acetato de etilo obtém-se 2,35 g de 5-nitro-ftalazin-l-ona como sólido. 396 RMN de 2H (300 MHz, DMSO-dê) , 5= 8,05 (t, 1H) , 8,57-8, 66 (m, 2H) , 8,73 (s, 1H), 13,13 (largo, 1H) 2-Metil-5-nitro-ftalazin-l-ona 1,6 g de 5-nitro-ftalazin-l-ona e 2,31 g de carbonato de potássio são agitados 10 minuntos à temperatura ambiente em 60 mL de DMF. São adicionados 1,1 mL de iodeto de metilo e agita-se durante a noite. Adiciona-se sobre água, extrai-se várias vezes com acetato de etilo e a fase orgânica é lavada com água e solução salina. Seca-se e o solvente é removido em vácuo. Obtém-se 1,57 g de 2-metil-5-nitro-ftalazin-l-ona como sólido amarelo. RMN de XH (300 MHz, DMSO-d6) , 5= 3,73 (s, 3H) , 8,05 (t, 1H) , 8,62 (d, 2H), 8,75 (s, 1H) 5-Amino-2-metil-ftalazin-l-ona 1,57 g de 2-metil-5-nitro-ftalazin-l-ona e 130 mg de paládio sobre carvão activado são suspendidos em 45 mL de acetato de etilo e hidrogena-se com hidrogénio à pressão normal. Filtra-se sobre diatomite e o solvente é removido em vácuo. Obtém-se 1,26 g de 5-amino-2-metil-ftalazin-l-ona como sólido amarelo. RMN de XH (300 MHz, CDC13) , δ = 3,81 (s, 3H) , 7,00 (d, 1H) , 7,50 (t, 1H), 7,80 (d, 1H), 8,16 (s, 1H) 397 (rac.)-5-{[4-(3-Fluoro-2-metoxi-4-metilfenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil)pentiliden]amino}2-metil-ftalazinon-l-ona 400 mg (1,241 mmole) de (rac.) 4-(3-fluoro-2-metoxi-4-metilfenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentanal, 271, 4 mg (1,241 mmole) de 5-amino-2-metil-ftalazin-l-ona e 705,5 mg (2,482 mmole) de tetra-isopropilato de titânio são agitados cinco horas a 120 °C em sete mL de xileno. Depois do arrefecimento a mistura é diluída com acetato de etilo, e lavada uma vez com solução salina. A fase aquosa é extraída duas vezes com acetato de etilo. Os extractos orgânicos reunidos são secos e o solvente é evaporado no evaporador rotativo. O resíduo é cromatografado no "Flashmaster". São isolados 40,9 mg (68,5%) do composto desejado. RMN de 2Η (300 MHz, CDC13) , δ = 1,39 (3H) , 1,60 (3H) , 1,78 (3H) , 2,28 (1H), 3,31 (1H) , 3,90 (3H) , 3,99 (3H) , 4,58 (1H) , 6,38 (1H), 6,78 (1H), 6,89 (1H) , 7,58-7, 68 (2H) , 8,27-8, 35 (2H) . (rac.)5-{[6-Fluoro-2,5-di-hidroxi-4,4, 7 -trim.etil-2-(trifluorometil)-1,2,3, 4-tetra-hidronaftalen-l-il]amino}-2-metilftalazin-1-ona e (rac.) 5-{[6-fluoro-2-hidroxi-5-metoxi- 4,4, 7-trimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3, 4-tetra-hidronaftalen-l-il] amino}-2-metilftalazin-l-ona 100 mg (0,208 mmole) de (rac.)-5-{[4-(3-fluoro-2-metoxi-4-metilfenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil) pentiliden]amino}2-metil-ftalazinon-l-ona são misturados a 0 °C com 2,1 mL de uma solução a 1 M de tribrometo de boro em diclorometano e agita-se duas horas a 0 até 5 °C. Depois da mistura cuidadosa com solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio a mistura é extraída três vezes com acetato de etilo. Os 398 extractos orgânicos reunidos são lavados com solução salina, secos e o resíduo que resta da evaporação no evaporador rotativo é cromatografado no "Flashmaster". Isolam-se 38,1 mg de uma mistura, que é constituída pelo composto desejado e pelo éter correspondente. Em primeiro lugar decorre uma separação do éter do fenol, nomeadamente por meio de HPLC (Chiralcel OD 20 μ, eluentes: hexano/etanol) . Os respectivos racematos são em seguida separados nos seus respectivos enantiómeros por meio de HPLC quiral (Chiralpak AD 20 μ, eluentse: hexano/2-propanol ou hexano/etanol), de maneira que resultam os seguintes quatro compostos: (+)-5-{[6-Fluoro-2,5-di-hidroxi-4,4,7-trimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l-il]amino}-2-metilftalazin-l-ona (-)-5-{[6-Fluoro-2,5-di-hidroxi-4,4,7-trimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l-il]amino}-2-metilftalazin-l-ona RMN de ΧΗ (300 MHz, CD3OD) , 5= 1,59 (3H) , 1,70 (3H) , 2,03-2,20 (5H), 3,86 (3H), 5,20 (1H), 6,63 (1H), 7,23 (1H), 7,60-7,72 (2H), 8,58 (1H). (+)-5-{[6-Fluoro-2-hidroxi-5-metoxi-4,4,7-trimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l-il]amino}-2-metilftalazin-l-ona 399 RMN άθ ΧΗ (300 MHz, CD1 2OD) , 5= 1,40 (3H) , 1,59 (3H) , 2,09 (1H) , 2,20-2,35 (4H), 3,52 (3H), 3,80 (3H), 5,34 (1H), 7,08 (1H), 7,52 (1H), 7,62-7,78 (2H), 8,60 (1H) . (-)-5-{ [6-Fluoro-2-hidroxi-5-metoxi-4,4,7-trimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l-il]amino}-2-metilftalazin-l-ona
Exemplo 287 (rac.)5-{[6-Cloro-2,5-di-hidroxi-4,4,7-trimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l-il]amino}-isoquinolin-1 (2H)-ona 400 1 (3-Cloro-2-metoxi-4-metilfenil)-2-metilpropanonitrilo 2 17,6 g (100,8 mmole) de 2-cloro-6-fluoro-3-metilanisol são dissolvidos em 880 mL de tolueno. Depois da adição de 27,8 g (403,2 mmole) de isobutironitrilo são adicionados gota a gota, 302,4 mL (151,2 mmole) de uma solução a 0,5 molar de hexametildissilazida de potássio em tolueno durante 40 minutos (subida da temperatura a 27 °C). Depois de 19 dias de agitação à temperatura ambiente a mistura é misturada com 300 mL de água e 400 mL de acetato de etilo e em seguida é acidificada com solução a 10% de ácido sulfúrico a pH 4. A fase aquosa é agitada com 200 mL de acetato de etilo. Os extractos orgânicos reunidos são lavados com água e duas vezes com solução saturada de NaCl e em seguida são secos. Depois de evaporação no evaporador rotativo e cromatografia em silica gel (eluente acetato de etilo/hexano) são obtidos 12,01 g (53,4%) do composto desejado. RMN de 2Η (300 MHz, CDC13) : δ= 1,75 (6H), 2,40 (3H) , 4,09 (3H) , 6, 99 (1Η), 7,09 (1Η) . 2-(3-Cloro-2-metoxi-4-metilfenil)-2-metilpropanal 11 g (49, 17 mmole) do nitrilo acima descrito são dissolvidos em 196 mL de tolueno. São adicionados sob atmosfera de azoto, a -65 °C até -60 °C, 61,5 mL de uma solução a 1,2 molar de DIBAH em tolueno. Depois de duas horas de agitação a -65 °C são adicionados gota a gota 280 mL de uma solução a 20% de ácido L-( + )-tartárico. A temperatura aumenta até 0 °C. O banho de arrefecimento é removido e a mistura é fortemente agitada duas horas à temperatura ambiente. A mistura reaccional é agitada duas vezes com éter dietilico. Os extractos orgânicos reunidos são agitados com água e com solução salina, secos e o solvente é evaporado no evaporardor rotativo. A cromatografia em silica gel (eluente acetato de etilo/hexano) origina 6,12 g do composto desejado. RMN de (300 MHz, CDCI3) : 5= 1,38 (6H) , 2,39 (3H) , 3,79 (3H) , 7,03 (1H), 7,13 (1H), 9,59 (1H). (E/Z)-4 - (3-Cloro-2-metoxí-4-metilfenil)-2-etoxi-4-metilpent-2-enoato de etilo A uma solução de 7,45 g (27,79 mmole) de 2-etoxi-fosfono-acetato de trietilo, dissolvidos em 30 mL de THF absoluto, são adicionados gota a gota a 0 °C, 14,9 mL de uma solução a 2 molar de LDA em THF durante 20 minutos. Depois de 45 minutos de agitação a 0 °C são adicionados rapidamente gota a gota, 6,3 g 401 (27,79 mmole) de 2-(3-cloro-2-metoxi-4-metilfenil)-2-metilpropanal, dissolvidos em 18 mL de THF, a 0 °C. Depois da agitação durante a noite à temperatura ambiente a mistura reaccional é lançada sobre 100 mL de água e é extraída duas vezes com 250 mL de cada vez de éter dietílico. Os extractos orgânicos reunidos são lavados com água e solução salina, secos e o solvente, depois de filtrado o agente secante, é evaporado no evaporador rotativo. O resíduo é cromatografado em sílica gel (eluente acetato de etilo/hexano) . Isolam-se 8,4 g que a par do composto desejado contém ainda também material de partida (aldeído) que é separado no passo seguinte. Ácido (E/Z)-4- (3-cloro-2-metoxi-4-metilfenil)-2-etoxi-4-metilpent-2-enóico 8,4 g (24,65 mmole) de (E/Z)-4-(3-cloro-2-metoxi-4-metilfenil)-2-etoxi-4-metilpent-2-enoato de etilo são misturados com 24 6 mL de uma solução a 1 N de NaOH em etanol/água (2:1) e agita-se 19 horas à temperatura ambiente. O etanol é removido no evaporador rotativo e o resíduo é extraído duas vezes com éter dietílico. Os extractos orgânicos reunidos são lavados uma vez com 50 mL de água. Depois da secagem, o solvente é evaporado no evaporador rotativo. O resíduo (aldeído não convertido da reacção anteriormente descrita) é de 2 g e é utilizado mais uma vez na reacção de Horner-Wittig com saponificação subsequente. As fases aquosas reunidas são acidificadas cuidadosamente sob arrefecimento de banho de gelo com ácido clorídrico concentrado a pH 3, e extrai-se duas vezes com 300 mL de cada vez de éter dietílico. 402
Estes extractos etéreos são lavados com água e solução salina, secos, o solvente é evaporado no evaporador rotativo e o resíduo (5,62 = 72,9%) é utilizado bruto no passo seguinte. Uma vez que o composto é uma mistura de E/Z numa relação que não é de 1:1, é indicado no espectro de RMN apenas a posição dos sinais. RMN de ΧΗ (300 MHz, CDC13) : 5 = 0,98, 1, 40, 1,57, 2, 31, 2,38, 3,39, 3,78, 3,80-3,90, 5,79, 6,79, 6,88-6,98, 7,18. Ácido 4- (3-cloro-2-metoxi-4-metilfenil)-4-metil-2-oxo- pentanóico 7,30 g (23,34 mmole) do ácido (E/Z)-4-(3-cloro-2-metoxi-4-metilfenil)-2-etoxi-4-metilpent-2-enóico obtido na mistura anterior, são misturados à temperatura ambiente com 143 mL de uma solução a 1 molar de ácido sulfúrico e 20 mL de ácido acético glacial e agita-se trinta horas a 90 °C de temperatura do banho. Depois de três dias de agitação à temperatura ambiente agita-se fortemente mais dois dias a 90 °C. A mistura é ajustada a meio básico sob arrefecimento com banho de gelo com carbonato de potássio sólido (pH 9) (cuidado, formação de espuma). Extrai-se duas vezes com éter dietílico e os extractos orgânicos reunidos são rejeitados depois de controlo por TLC. A fase aquosa é acidificada sob arrefecimento de banho de gelo com ácido clorídrico concentrado a pH 4 e agita-se duas vezes com éter dietílico. Os extractos etéreos são lavados com água e solução salina, secos e e solvente é evaporado no evaporador rotativo. O resíduo que resta (5,37 g = 80,8%) é utilizado bruto no passo seguinte. 403 RMN de ΧΗ (300 MHz, CDC13) : δ= 1,50 (6H), 2,34 (3H) , 3,50 (2H) , 3,89 (3Η), 6,97 (1Η), 7,15 (1Η). 4- (3-Cloro-2-metoxi-4-metilfenil)-4-metil-2-oxo-pentanoato de etilo 5,37 g (18,86 mmole) de ácido 4-(3-cloro-2-metoxi-4-metilfenil)-4-metil-2-oxo-pentanóico são dissolvidos em 112 mL de etanol, misturados com 2 mL de ácido sulfúrico concentrado e aquecidos a refluxo durante cinco horas. O etanol é removido no evaporador rotativo, e o resíduo é misturado cuidadosamente, depois da adição de 50 mL de água, com solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio. Extrai-se duas vezes com acetato de etilo. Os extractos orgânicos reunidos são lavados com água e com solução salina. Depois de secagem, filtração do agente secante e evaporação do solvente no evaporador rotativo, o resíduo é cromatografado em sílica gel (eluente acetato de etilo/hexano) . Isolam-se 4,81 g (81,6%) do composto desejado. RMN de (300 MHz, CDC13) : δ= 1,30 (3H) , 1,48 (6H) , 2,36 (3H) , 3,40 (2H), 3,90 (3H), 4,18 (2H) , 6,92 (1H) , 7,10 (1H) . (rac.)4-(3-Cloro-2-metoxi-4-metilfenil)-4-metil-2-(trifluorometil)-2-trimetilsililoxi-pentanoato de etilo 4,8 g (15,35 mmole) de 4-(3-cloro-2-metoxi-4-metilfenil)-4-metil-2-oxo-pentanoato de etilo são dissolvidos em 25 mL de THF, misturados a 0 °C com 2,62 g (18,41 mmole) de (trifluorometil)-trimetilsilano e 37,6 mg de fluoreto de tetrabutilamónio e agitados uma hora e meia entre 0 e 5 °C. A mistura é adicionada 404 sobre 50 mL de água gelada e extraída duas vezes com éter dietílico. Os extractos orgânicos reunidos são lavados com água e com solução salina. Depois de cromatografia em sílica gel (eluente acetato de etilo/hexano) são obtidos 4,4 g (63%) do composto desejado. RMN de (300 MHz, CDC13) : 5= 0,03 (9H), 1,22 (3H) , 1,38 (3H) , 1,42 (3H), 2,35 (3H), 2,52 (1H) , 2,69 (1H) , 3,78 (1H) , 3,99 (3H), 4,03 (1H), 6,90 (1H), 7,00 (1H). (rac.)4-(3-Cloro-2-metoxi-4-metilfenil)-4-metil-2-(trifluorometil)-2-hidroxi-pentanoato de etilo 4,4 g (9,67 mmole) de (rac.) 4-(3-cloro-2-metoxi-4- metilfenil)-4-metil-2-(trifluorometil)-2- trimetilsililoxipentanoato de etilo são dissolvidos em 56 mL de tetra-hidrofurano e misturados com 3,05 g (9,67 mmole) de fluoreto de tetrabutilamónio tri-hidratado e agita-se durante uma hora e meia à temperatura ambiente. A mistura reaccional é diluída com água e extraída duas vezes com éter dietílico. As fases orgânicas são lavados com água e com solução salina. Depois da secagem o solvente é evaporado no evaporador rotativo e o resíduo que resta é cromatografdo em sílica gel (eluente acetato de etilo/hexano). Isolam-se 1,26 g do composto desejado. RMN de (300 MHz, CDC13) : 5= 1,20 (3H) , 1,40 (3H) , 1,49 (3H) , 2,29-2,40 (4H), 2,82 (1H), 3,55 (1H), 3,65 (1H), 3,98 (3H), 4,08 (1H) , 6, 90 (1H), 7,02 (1H) . 405 (rac.)4-(3-Cloro-2-metoxi-4-metilfenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentanal e (rac.)4-(3-Cloro-2-metoxi-4- metilfenil)-4-metil-2-(trifluorometil)-pentan-1,2-diol 1,05 g (2,74 mmole) de (rac.) 4-(3-cloro-2-metoxi-4-metilfenil)-4-metil-2-(trifluorometil)-2-hidroxi-pentanoato de etilo são dissolvidos em 10 mL de éter dietilico e misturados a 0 °C em porções com 78 mg (2,06 mmole) de LiAlH4.
Depois de uma hora de agitação a 0 °C e mais uma hora de agitação entre 0 e 10 °C a mistura reaccional é misturada gota a gota sob arrefecimento de banho de gelo com 2,4 mL de solução saturada de NaHCCR. Agita-se 30 minutos sob arrefecimento de banho de gelo e uma hora e meia, fortemente, à temperatura ambiente. O precipitado é filtrado por sucção, lavado com acetato de etilo e o filtrado é concentrado no evaporador rotativo. Depois de cromatografia do residuo em silica gel, (eluente acetato de etilo/hexano) são obtidos 425 mg (45,8%) do aldeído e 420,4 mg (44,9%) do diol.
Aldeído: RMN de ^ (300 MHz, CDC13) : 5= 1,46 (3H) , 1,49 (3H) , 2,28 (1H), 2,39 (3H), 3,30 (1H), 3,59 (1H), 4,00 (3H), 6,89-7,00 (2H), 9,06 (1H) Álcool: RMN de 2Η (300 MHz, CDC13) : 5= 1,48 (3H) , 1,57 (3H) , 1,82 (1H), 2,20 (1H), 2,38 (3H) , 2,55 (1H) , 2,91 (1H) , 3,29-3,46 (2H), 4,00 (3H), 6,96 (1H) , 7,16 (1H) . 406 (rac.)-5-{[4- (3-Cloro-2-metoxi-4-metilfenil)-2-hidroxi-4-metil-2 -(trifluorometil)pentiliden]amíno}isoquinolín-1 (2H)-ona 225 mg (0,664 mmole) de (rac.) 4-(3-cloro-2-metoxi-4-metilfenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentanal, 106, 3 mg (0,664 mmole) de 5-amino-isoquinolin-l(2H)-ona e 0,39 mL (1,328 mmole) de tetra-isopropilato de titânio são agitados em 3,6 mL de o-xileno durante duas horas e meia a 120° C. Depois do arrefecimento a mistura é lançada sobre 15 mL de solução salina saturada e diluída com acetato de etilo. Depois de 20 minutos de forte agitação à temperatura ambiente, filtra-se através de uma coluna cheia com "Extrelut". 0 resíduo é cromatografado em sílica gel (eluente acetato de : etilo/hexano). Isolam- se 224,7 mg (70,3%) do composto desejado. RMN de (300 MHz, DMSO-de) : δ = 1,49 (3H) , 1,52 (3H), 1,89 (3H), 2,25 (1H), 3,04 (1H), 3,89 (3H), 6,15 (1H) , 6,65 (1H), 6,72 (1H), 6,79 (1H), 6,99 (1H), 7,20 (1H) , , 7,37 (1H), 7,57 (1H), 8,06 (1H), 11,35 (1H). (rac.) 5-{[6-Cloro-2-hidroxi-5-metoxi-4, 4, 7-trimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3, 4-tetra-hidronaftalen-lil]amino}-isoquinolin-1 (2H) -ona 130 mg (0,27 mmole) do composto (rac.)-5-{[4-(3-cloro-2-metoxi-4-metilfenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil)-pentiliden]amino}isoquinolin-l(2H)-ona descrito no parágrafo anterior, são dissolvidos em 1,6 mL de diclorometano e misturados a 0 °C, gota a gota, com 0,8 mL (0,81 mmole) de tetracloreto de titânio e em seguida agita-se duas horas e meia à temperatura ambiente. A mistura reaccional é cuidadosamente misturada a 0 °C com solução saturada de hidrogenocarbonato de 407 sódio (pH 8). Dilui-se com acetato de etilo, o banho de arrefecimento é removido e agita-se fortemente 15 minutos à temperatura ambiente. Depois de extrair duas vezes com acetato de etilo os extractos orgânicos reunidos são lavados com solução salina. Depois de secagem sobre sulfato de sódio, o solvente é evaporado no evaporador rotativo e o resíduo que resta é cromatografado em sílica gel. Isolam-se 71,3 mg (54,8%) do composto desejado. RMN de (300 MHz, CD3OD) : δ = 1;55 (3H) , 1,65 (3H) , 2,05-2,28 5H), 3,95 (3H), 5,14 (1H), 6,85 (1H), 7,00-7,12 (2H), 7,19 (1H), 7,40 (1H), 7,70 (1H)- (rac.) 5-{[6-Cloro-2,5-di-hidroxi-4,4,7-trimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3, 4-tetra-hidronaftalen-l-ilJamino}-isoquinolin-1 (2H) -ona 40 mg (0,083 mmole) de (rac.) 5-{[6-cloro-2-hidroxi-5- metoxi-4,4,7-trimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l-il] amino}-isoquinolin-l (2H) -ona são misturados à temperatura ambiente com 0,8 mL de uma solução a 1 molar de tribrometo de boro em diclorometano e agita-se quatro horas à temperatura ambiente. Uma vez que ainda existe material de partida, são adicionados mais 0,8 mL de solução de tribrometo de boro e agita-se 16 horas à temperatura ambiente. A mistura reaccional é misturada, gota a gota, a -30 °C com solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio (pH 8). A mistura é misturada com acetato de etilo e o banho de arrefecimento é removido. Depois de 10 minutos de forte agitação à temperatura ambiente, a mistura é extraída duas vezes com acetato de etilo. As fases orgânicas são lavadas com água e 408 solução salina, secas e o resíduo depois da evaporaçãod o solvente no evaporador rotativo, é cromatografado em sílica gel (eluente metanol/diclorometano). Isolam-se 19,9 mg (51,2%) do composto desejado. RMN de (300 MHz, DMSO-d6) : δ = 1,50 (3H), 1,65 (3H), 1,92-2,20 (5H) , 5,28 (1H), 5,90 (1H) , 6,09 (1H) , 6,69 (1H) , 6,80 (1H) , 7,03 (1H), 7,18 (1H), 7,25 (1H) , 7,50 (1H) , 8,90 (1H) , 11,24 (1H) .
Exemplo 288 (rac.)5-{[6-Cloro-2,5-di-hidroxi-4,4,7-trimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l-il]amino}-quinolin-2(1H)-ona (rac.)-5-{[4-(3-Cloro-2-metoxi-4-metilfenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil)pentiliden]amino}isoquinolin-2 (1H)-ona 225 mg (0,664 mmole) de (rac.) 4-(3-cloro-2-metoxi-4-metilfenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentanal (descrito no exemplo 287) e 106,3 mg (0,664 mmole) de 5-amino-isoquinolin-2(1H)-ona (descrito no exemplo 2) são misturados com 3,6 mL de xileno. Depois da adição de 0,39 mL (1,328 mmole) de tetra-isopropilato de titânio, a mistura é agitada durante duas horas e meia a 120 °C. A mistura é adicionada a 15 mL de solução salina e diluída com 20 mL de acetato de etilo. A mistura reaccional é filtrada através de "Extrelut" e lavada com 300 mL de uma mistura de acetato de etilo/diclorometano. A solução obtida é evaporada no evaporador rotativo e o resíduo cromatografado em sílica gel (eluente acetato de etilo/hexano) . Isolam-se 248,5 mg (77,8%) do composto desejado. 409 RMN de 2H (300 MHz, DMSO-dg) : δ = 1,38 (3H) , 1,53 (3H), 1,85 (3H) , 2,20 (1H) , 3,05 (1H), 3,85 (3H), 6,18 (1H), 6,32 (1H), 6,52 (1H) , 6, 65 (1H) , 7,00 (1H) , 7,18 (1H) , 7,39 (1H) , 7,58 (1H) , 8,09 (1H) , 11,78 (1H) . (rac.) 5-{ [6-Cloro-2-hidroxi-5-metoxi-4,4, 7-trim.etil-2-(trifluorometil)-1,2,3, 4-tetra-hidronaftalen-l-il]amino}-isoquinolin-2 (1H) -ona A 130 mg (0,270 mmole) do composto (rac.)-5-{[4-(3-cloro-2-metoxi-4-metilfenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil)-pentiliden]amino}isoquinolin-2(1H)-ona, descrito no parágrafo anterior, dissolvidos em 1,6 mL de diclorometano, são adicionados, gota a gota, a 0 °C com 0,8 mL (0,81 mmole) de tetracloreto de titânio e a mistura em seguida agitada duas horas a 0 °C e duas horas à temperatura ambiente. A mistura reaccional é misturada gota a gota a 0 °C com solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio e com acetato de etilo. Depois da remoção do banho de arrefecimento agita-se fortemente mais 15 minutos à temperatura ambiente. Depois de extrair duas vezes com acetato de etilo, os extractos orgânicos reunidos são lavados com solução saturada de NaCl. Depois da secagem sobre sulfato de sódio, o solvente é evaporado no evaporador rotativo e o resíduo que resta é cromatografado em sílica gel (eluente acetato de etilo/hexano). Isolam-se 82 mg (63,1%) do composto desejado. RMN de (300 MHz, CDC13) : δ =1,53 (3H) , 1,66 (3H) , 2,00-2,25 (5H), 3,96 (3H), 4,80 (1H), 5,01 (1H), 5,58 (1H), 6,49-6,62 (3H), 6,92 (1H), 7,35 (1H), 8,19 (1H) , 10,25 (1H) . 410 (rac.)5-{[6-Cloro-2,5-di-hidroxi-4,4, 7-trimetil-2- (trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l-il]amino}-isoquinolin-2 (1H) -ona 43 mg (0,089 mmole) de (rac.)5-{[6-cloro-2-hidroxi-5-metoxi-4,4,7-trimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l-il] amino}-isoquinolin-2(1H) -ona são misturados à temperatura ambiente com 0,9 mL de uma solução a 1 molar de tribrometo de boro em diclorometano e agitados duas horas e um quarto à temperatura ambiente. A -30 °C adiciona-se agora gota a gota, solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio. Depois da diluição com acetato de etilo o banho de arrefecimento é removido e a mistura depois de agitação forte durante 10 minutos à temperatura ambiente, é extraída duas vezes com acetato de etilo. As fases orgânicas reunidas são lavadas com água e solução salina, secas e o resíduo depois da evaporação do solvente no evaporador rotativo, é cromatografado em sílica gel (eluente metanol/diclorometano) . São isolados 37,8 mg (90,6%) do composto desejado. RMN de (300 MHz, CD30D) : 5= 1,58 (3H) , 1,70 (3H) , 2,00-2,24 (5H), 5,12 (1H), 6,51 (1H) , 6,62 (1H) , 6,70 (1H) , 6,80 (1H) , 7,39 (1H), 8,22 (1H) . 411
Exemplo 289 (rac.)6-Cloro-l-[(8~fluoro-2-metilquinazolin-5-il)amino]-4,4,7-trimetil-2-(trifluorometil)-1,2, 3,4-tetra-hidronaftalen-2,5-diol (rac.) 1,1, l-Trifluoro-4-(3-cloro-2-metoxi-4-metilfenil)-2- [(8-fluoro-2-metilquinazolil-5-il)iminometil]-4-metilpentan-2-ol 225 mg (0,664 mmole) de (rac.) 4-(3-cloro-2-metoxi-4-metilfenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentanal (descrito no exemplo 287) e 117,6 mg (0,664 mmole) de 5-amino-8-fluoro-2-metilquinazolina são misturados com 3,6 mL de o-xileno. Depois da adição de 0,39 mL (1,328 mmole) de tetra-isopropilato de titânio, a mistura é agitada duas horas a 120 °C. A mistura é adicionada a 15 mL de solução salina saturada, e diluída com 20 mL de acetato de etilo. A mistura reaccional é filtrada através de "Extrelut" e lavada com 300 mL de uma mistura de acetato de etilo/diclorometano. A solução obtida é evaporada no evaporador rotativo e o resíduo é cromatografado em sílica gel (eluente acetato de etilo/hexano). Isolam-se 217,5 mg (65,7%) do composto desejado. RMN de 2Η (300 MHz, CDC13) : 5= 1,40 (3H) , 1,52 (3H) , 1,65 (3H) , 2,29 (1H), 3,00 (3H), 3,35 (1H) , 3,92 (3H) , 4,59 (1H) , 6,48 (1H), 6,77 (1H), 7,00 (1H), 7,44 (1H), 7,78 (1H), 9,39 (1H). 412 (rac.) 6-Cloro-l-[(8-fluoro-2-metilquinazolin-5-il)amino]-5-metoxi-4, 4, 7-trimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3, 4-tetra-hidronaftalen-2-ol 110 mg (0,221 mmole) do composto (rac.) 1,1,l-trifluoro-4-(3-cloro-2-metoxi-3-metilfenil)-2-[(8-fluoro-2-metilquinazolil-5-il)iminometil]-4-metilpentan-2-ol descrito no parágrafo anterior, são dissolvidos em 1,3 mL de diclorometano e misturados cuidadosamente a 0 °C com 0,66 mL (0, 663 mmole) de tetracloreto de titânio. Em seguida agita-se duas horas a 0 °C e mais duas horas à temperatura ambiente. A mistura reaccional é misturada, gota a gota, a 0 °C com solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio. Depois da diluição com acetato de etilo o banho de arrefecimento é removido e a mistura é agitada fortemente à temperatura ambiente. Depois de extrair duas vezes com acetato de etilo os extractos orgânicos reunidos são lavados com solução saturada de NaCl. Depois da secagem sobre sulfato de sódio o solvente é evaporado no evaporador rotativo e o resíduo que resta é cromatografado em sílica gel (eluente metanol/diclorometano). Isolam-se 76,5 mg (69,5%) do composto desejado como mistura de diastereómeros 9:1. Sendo indicados os sinais do diastereómero principal RMN de ΧΗ (300 MHz, CD3OD) : δ=1,57 (3H), 1,69 (3H), 2,08-2,29 (5H) , 2,89 (3H), 3,95 (3H) , 5,28 (1H) , 6,87 (1H) , 7,05 (1H) , 7,59 (1H) , 9,65 (1H) . 413 (rac.) 6-Cloro-l-[(8-fluoro-2-metilquinazolin-5-il)amino]-4,4, 7-trimetil-2- (trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2,5-diol 40 mg (0,08 mmole) de (rac.)6-cloro-l-[(8-fluoro-2-metilquinazolin-5-il)amino]-5-metoxi-4,4,7-trimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-ol são misturados à temperatura ambiente com 0,8 mL de uma solução a 1 molar de tribrometo de boro em diclorometano e agitados quatro horas à temperatura ambiente. Uma vez que não ocorreu nenhuma conversão, foram adicionados, mais 0,8 mL de solução de tribrometo de boro. Depois de 16 horas de agitação à temperatura ambiente a reacção estava completa. A -30 °C é agora adicionado gota a gota cuidadosamente, solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio e a mistura é diluída com acetato de etilo. Depois da remoção do banho de arrefecimento agita-se fortemente durante 10 minutos à temperatura ambiente. A mistura é extraída duas vezes com acetato de etilo. As fases orgânicas reunidas são lavadas com água e com solução salina, secas e o resíduo depois da evaporação do solvente no evaporador rotativo, é cromatografado em sílica gel (eluente metanol/diclorometano). Isolam-se 38,2 mg (98,4%) do composto desejado. RMN de (300 MHz, CD30D) : δ = 1,60 (3H) , 1,72 (3H) , 2,05-2,25 (5H) , 2,88 (3H), 5,22 (1H) , 6, 80-6, 90 (2H) , 7,59 (1H) , 9,68 (1H) . 414
Exemplo 290 (rac.)5-{[7-Cloro-6-fluoro-2,5-di-hidroxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l-il]amino}-isoquinolin-1(2 H)-ona 2-(4-Cloro-3-fluoro-2-metoxifenil)-2-metilpropanonitrilo 16,78 g (93,97 mmole) de 3-cloro-2,6-difluoro-anisol são dissolvidos em 800 mL de tolueno. Depois da adição de 25,97 g (375,88 mmole) de isobutironitrilo são adicionados gota a gota 283,97 mL (140,95 mmole) de uma solução a 0,5 molar de hexametildissilazida de potássio em tolueno. A temperatura sobe aqui a 28 °C. A mistura é agitada sete dias a 60 °C. Depois de misturar água e acetato de etilo, a mistura reaccional é colocada a pH 4 com 1 M de ácido sulfúrico. Depois de extrair duas vezes com acetato de etilo, os extractos orgânicos reunidos são lavados com água e com solução saturada de NaCl, e seca-se. Depois da evaporação no evaporador rotativo e cromatografia em silica gel (eluente acetato de etilo/hexano) são obtidos 7,46 g (21,4%) do composto desejado. RMN de ΧΗ (300 MHz, CDC13) : 5= 1,75 (6H), 4,10 (3H) , 6,95-7,14 (2 H) . 2-(4-Cloro-3-fluoro-2-metoxifenil)-2-metilpropanal 7,46 g (32,78 mmole) do nitrilo acima descrito são dissolvidos em 131 mL de tolueno. A -65 °C até -60 °C são adicionados gota a gota sob atmosfera de azoto, 41,1 mL de uma solução a 1,2 molar de DIBAH em tolueno. Depois de agitar duas horas a -65 °C são adicionados gota a gota, 374 mL de uma 415 solução a 10% de ácido L-(+)-tartárico. A mistura é agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura reaccional é extraída três vezes com éter dietílico. Os extractos orgânicos reunidos são agitados com água e com solução salina, secos e o solvente é evaporado no evaporador rotativo. São obtidos 7,35 g (97,2%) do composto desejado, que são utilizados no passo seguinte como produto bruto. (E/Z)-4-(4-Cloro-3-fluoro-2-metoxifenil)-2-etoxi-4-metilpent-2-enoâto de etilo A uma solução de 10,3 g (38,83 mmole) de 2-etoxi-fosfono-acetato de trietilo, dissolvidos em 34 mL de THF absoluto, são adicionados gota a gota a 0 °C, 19,9 mL de uma solução a 2 molar de LDA em THF (1,25 equivalentes). Depois de 45 minutos de agitação a 0 °C são adicionados rapidamente, gota a gota, 7,35 g (31,86 mmole) de 2- (4-cloro-3-fluoro-2-metoxifenil) -2- metilpropanal, dissolvidos em 21 mL de THF, a 0 °C. Depois da agitação durante o fim de semana à temperatura ambiente, a mistura reaccional é adicionada sobre água e extraída três vezes com éter dietílico. Os extractos orgânicos reunidos são lavados com água e solução salina, secos e o solvente depois da filtração do agente secante, é evaporado no evaporador rotativo. O resíduo é cromatografado em sílica gel (eluente acetato de etilo/hexano). Isolam-se 8,41 g, que a par do composto desejado, contêm ainda também, material de partida (aldeído), que é separado no passo seguinte. 416 Ácido (E/Z)-4-(4-cloro-3-fluoro-2-metoxifenil)-2-etoxi-4-metilpent-2-enóico 8,41 g (24,39 mmole) de (E/Z)-4-(4-cloro-3-fluoro-2-metoxifenil)-2-etoxi-4-metilpent-2-enóico são misturados com 222 mL de uma solução a 1 N de NaOH em etanol/água (2:1) e agitados durante a noite à temperatura ambiente. 0 etanol é removido no evaporador rotativo e o resíduo, depois da mistura com água, é extraído três vezes com éter metil terc-butílico. Uma vez que os extractos orgânicos, a par do aldeído não convertido, contêm ainda o ácido desejado, extrai-se com 1 M de NaOH. Depois da secagem dos extractos orgânicos, evapora-se o solvente no evaporador rotativo. 0 resíduo (aldeído não convertido da reacção descrita anteriormente) é de 1,59 g e é utilizado mais uma vez na reacção de Horner-Wittig seguida de saponificação. As fases aquosas reunidas são, sob arrefecimento de banho de gelo, acidificadas cuidadosamente com ácido clorídrico concentrado e extraídas três vezes com éter metil terc-butílico. Estes extractos etéreos são lavados com solução salina, secos, o solvente é evaporado no evaporador rotativo e o resíduo (5,99 = 77,5%) é utilizado bruto no passo seguinte. Uma vez que o composto é uma mistura E/Z numa relação que não é de 1:1, está apenas indicada no espectro de RMN a posição dos sinais. RMN de (300 MHz, CDC13) : 5 = 0, 98, 1,40, 1,49-1,59, 3, 40, 3, 78-3,90, 5,72, 6,70, 6,92-7,09. Ácido 4-(4-cloro-3-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-oxo-pentanóico 6,06 g (19,13 mmole) do ácido (E/Z)-4-(4-cloro-3-fluoro-2-metoxifenil)-2-etoxi-4-metilpent-2-enóico obtido da mistura 417 anterior são misturados à temperatura ambiente com 126 mL de uma solução de ácido sulfúrico a 1 molar e 12,6 mL de ácido acético glacial e agita-se durante nove dias a 90 °C de temperatura do banho. A mistura é ajustada a meio básico (pH 9) sob arrefecimento de banho de gelo com carbonato de potássio sólido (cuidado, formação de espuma) e extrai-se três vezes com éter metil terc-butilico. A fase aquosa é acidificada sob arrefecimento de banho de gelo com ácido clorídrico concentrado até pH 4 e agita-se três vezes com éter metil terc-butilico.
Os extractos etéreos são lavados com água e solução salina, secos e o solvente é evaporado no evaporador rotativo. O resíduo que resta é de 2,23 g. Uma vez que a primeira fase etérea ainda contém produto, esta é concentrada e o resíduo sólido é retomado em água e éter metil terc-butilico. Depois da acidificação, a fase aquosa é extraída ainda duas vezes com éter metil terc-butilico. Os extractos orgânicos reunidos originam, de acordo com o processamento que é habitual, mais 3,21 g do produto desejado. Em conjunto são obtidos 5,44 g (98,5%) de ácido, que é utilizado bruto no passo seguinte. RMN de (300 MHz, CDC13) : 5= 1,45 (6H), 3,55 (2H) , 3,97 (3H) , 6,95-7,10 (2H) . 4-(4-Cloro-3-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-oxo-pentanoato de etilo 5,44 g (18,84 mmole) de 4-(4-cloro-3-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-oxo-pentanoato de etilo são dissolvidos em 117 mL de etanol, misturados com 2,1 mL de ácido sulfúrico concentrado e aquecidos a refluxo durante seis horas. A mistura reaccional é adicionada sobre 250 mL de solução saturada de 418 hidrogenocarbonato de sódio e extraída três vezes com acetato de etilo. Os extractos orgânicos reunidos são lavados com solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio e com solução salina.Depois de secagem, filtração do agente secante e evaporação do solvente no evaporador rotativo, são obtidos 5,19 g (87%) do composto desejado. RMN de XH (300 MHz, CDC13) : 5= 1,30 (3H), 1,45 (6H) , 3,40 (2H) , 3,98 (3H), 4,20 (2H), 6,92-7,50 (2H). (rac.) 4-(4-Cloro-3-fluoro~2-metoxifenil)-4-metil-2-(trifluorometil)-2-trimetilsililoxi-pentanoato de etilo 5,19 g (16,38 mmole) de 4-(4-cloro-3-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-oxo-pentanoato de etilo dissolvidos em 26 mL de THF, são misturados à temperatura ambiente com 2,79 g (19,66 mmole) de (trifluorometil)-trimetilsilano e 40,1 mg de fluoreto de tetrabutilamónio e agitados durante dois dias. A mistura reaccional é misturada com éter metil terc-butílico e lavada com água e solução salina. A fase orgânica é seca, e o resíduo, depois da evaporação do solvente no evaporador rotativo, é cromatografado em sílica gel (eluente acetato de etilo/hexano) . Obtém-se 4,71 g (62,6%) do composto desejado. (rac.) 4- (4-Cloro-3-fluoro-2-metoxifenil) -4-metil-2-(trifluorometil)-2-hidroxipentanoato de etilo 4,71 g (10,26 mmole) de (rac.)4-(4-cloro-3-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(trifluorometil)-2-trimetilsililoxi pentanoato de etilo são dissolvidos em 57 mL de tetra-hidrofurano e misturados com 3,24 g (10,26 mmole) de fluoreto de tetrabutilamónio tri-hidratado: Depois da agitação durante o fim 419 de semana à temperatura ambiente, a mistura reaccional é misturada com água e extraída três vezes com éter metil terc- butílico. Os extractos orgânicos reunidos são lavados com solução salina. Depois da secagem, o solvente é evaporado no evaporador rotativo e o resíduo que resta é cromatografado em sílica gel (eluente acetato de etilo/hexano). Isolam-se 3,07 g (77,4%) do composto desejado. RMN de (300 MHz, CDC13) : δ= 1,25 (3H) , 1,38 (3H) , 1,47 (3H) , 2,45 (1H), 2,75 (1H) , 3,50 (1H) , 3,75 (1H) , 4,03 (3H) , 4,13 (1H), 6,89 (1H), 7,00 (1H). (rac.) 4-(4-Cloro-3-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometíl)pentanal 1,00 g (2,59 mmole) de (rac.) 4-(4-cloro-3-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(trifluorometíl)-2-hidroxi-pentanoato de etilo são dissolvidos em 9,5 mL de éter dietílico e misturados em porções a 0 °C com 73,7 mg (1,94 mmole) de LiAlH4. Agita-se posteriormente a 0 °C e em cada um quarto de hora, é efectuada uma TLC. Depois de quarenta minutos de agitação a 0 °C, a mistura reaccional é misturada gota a gota, sob arrefecimento de banho de gelo, com 2,4 mL de solução saturada de NaHC03. Agita-se fortemente durante 30 minutos sob arrefecimento de banho de gelo e durante a noite à temperatura ambiente. O precipitado é filtrado por sucção, lavado com acetato de etilo e o filtrado concentrado no evaporador rotativo. Depois de cromatografia do resíduo no "Flashmaster" são obtidos 560,2 mg. Aqui trata-se de uma mistura 3:2 do aldeído com o éster de partida. 420 (rac.)-5-{[4-(4-Cloro-3-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4 -metil-2-(trífluorometil)pentiliden]amino}isoquinolin-1(2H)-ona 560 mg da mistura de (rac.) de 4-(4-cloro-3-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trífluorometil)pentanal e (rac.) 4-(4-cloro-3-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(trifluorometil)-2-hidroxi-pentanoato de etilo (uma vez que o aldeído na mistura perfaz dois terços, a mistura de 560,2 mg corresponde a 336,1 mg (0,981 mmole) de aldeído) são aquecidos com 157,1 mg (0,981 mmole) de 5-amino-isoquinolin-l(2H)-ona e 0,557 mg (1,962 mmole) de tetra-isopropilato de titânio em 6 mL de o-xileno durante duas horas a 120 °C. Depois do arrefecimento, a mistura é diluida com acetato de etilo e misturada com solução salina. A fase orgânica é separada e processada como é habitual. Depois de cromatografia no "Flashmaster" são obtidos 144,7 mg (30,4%) do composto desejado (calculado sobre o teor de aldeído na mistura). RMN de (300 MHz, CDC13) : 5= 1,40 (3H) , 1,58 (3H), 2,38 (1H) , 3,19 (1H), 4,03 (3H), 4,78 (1H), 6,65 (1H), 6,70-6,83 (3H), 7,20 (1H), 7,44 (1H), 7,62 (1H), 8,35 (1H), 10,95 (1H) (rac.) 5-{[7-Cloro-6-fluoro-2f5-di-hidroxi-4, 4-dimetil-2-(trífluorometil)-1,2,3, 4-tetra-hídronaftalen-l-il]amino}-isoquinolin-1 (2H) -ona 80,3 mg (0,166 mmole) de (rac.) 5-{ [4-(4-cloro-3-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trífluorometil)pentiliden] amino}isoquinolin-1(2H)-ona são misturados à temperatura ambiente com 1,7 mL de uma solução a 1 molar de tribrometo de boro em diclorometano e agitados duas horas e meia à temperatura ambiente. A mistura reaccional é misturada com gelo e em seguida 421 é adicionada gota a gota solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio (pH 8). Depois da adição de acetato de etilo e de forte agitação durante dez minutos à temperatura ambiente, a fase aquosa é extraida duas vezes com acetato de etilo. As fases orgânicas reunidas são lavados com água e com solução salina, secas e o resíduo, depois da evaporação do solvente no evaporador rotativo, é cromatografado no "Flashmaster". Isolam-se 24,6 mg (31,6%) do composto desejado. RMN de (300 MHz, DMSO- d6) : δ = 1,50 (3H) O \—1 (3H), 1,90- (2H) , 5,31 (1H) , 5, 92 (1H) , 6,18 (1H) , 6,70 (1H) , 6,80 7,05 (1H) , 7,19 (1H) , 7,27 (1H) , 7,52 (1H) , 10,05 (1H) , 11,25 (1H).
Exemplo 291 (rac.) 7-Cloro-6-fluoro-1-[(8-fluoro-2-metilquinazolin-5-il)amino]-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3, 4-tetra-hidronaftalen-2,5-diol (rac.) 1,1,l-Trifluoro-4-(4-cloro-3-fluoro-2-metoxifenil)-2-[(8-fluoro-2-metilquinazolil-5-il)iminometil]-4-metilpentan-2-ol 457 mg da mistura de (rac.) 4-(4-cloro-3-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentanal e (rac.) 4-(4-cloro-3-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(trifluorometil)-2-hidroxi-pentanoato de etilo (descrito no exemplo 290) (uma vez que o aldeído na mistura perfaz dois terços, a 457 mg da mistura correspondem 305,3 (0,891 mmole) de aldeído) e 158 mg (0,891 mmole) de 5-amino-8-fluoro-2-metilquinazolina são misturados com 5,5 mL de o-xileno. Depois 422 da adição de 506,6 mg (1,782 mmole) de tetra-isopropilato de titânio a mistura é agitada duas horas a 120 °C. A mistura é diluída com acetato de etilo e misturada com solução salina. Depois de dez minutos de forte agitação a mistura reaccional é filtrada através de "Extrelut" e eluída com diclorometano. A solução obtida é evaporada no evaporador rotativo e o resíduo é cromatografado no "Flashmaster". Isolam-se 295,8 mg (66,1%) do composto desejado. RMN de 2H (300 MHz, CDC13) : 5= 1,40 (3H) , 1,52 (3H) , 2,34 (1H) , 3,00 (3H) , 3,21 (1H), 4,00 (3H) , 4,59 (1H) , 6,58 (1H) , 6,70 (1H), 6,85 (1H), 7,49 (1H), 7,78 (1H), 9,49 (1H). (rac.) 7-Cloro-6-fluoro-l-[(8-fluoro-2-metilquinazolin-5- il)amimo]-4,4, 7-trimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2,5-diol 295, 8 mg (0,589 mmole) de (rac.) 1,1,l-trifluoro-4-(4-cloro-3-fluoro-2-metoxifenil)-2-[(8-fluoro-2-metil-quinazolil- 5-il)iminometil]-4-metilpentan-2-ol são misturados a 0 °C com 6,1 mL de uma solução a 1 molar de tribrometo de boro em diclorometano e agitados duas horas a 0 até 5 °C. A mistura reaccional é misturada com gelo. Depois da adição cuidadosa gota a gota de solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio dilui-se com acetato de etilo e agita-se fortemente durante dez minutos. A fase aquosa é extraída duas vezes com acetato de etilo. As fases orgânicas são lavadas com água e solução salina, secas e o resíduo depois da evaporação do solvente no evaporador rotativo, é cromatografado várias vezes no "Flashmaster". Isolam-se 38 mg (13,2%) do composto desejado. 423 RMN de ΧΗ (300 MHz, CD3OD) : δ= 1,60 (3H) , 1,70 (3H) , 2,05-2,21 (2H) , 2,83 (3H), 5,23 (1H) , 6, 80-6, 92 (2H) , 7,59 (1H) , 9,68 (1H) .
Exemplo 292 (rac.) 7-Cloro-6-fluoro-l-[(7-fluoro-2-metilquinazolin-5-il)amino]-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2,5-diol 5-Amino-7-fluoro-2-metilquinazolina 17 g (70,5 mmole) de 3,6-difluoro-2-N-pivaloilaminobenzaldeído (L. Florvall, I. Fagervall, L.-G-Larsson, S.B. Ross, Eur.J. Med. Chem. 34 (1999) 137-151), 9,2 g de cloridrato de acetamidina, 13,4 g de carbonato de potássio e 10,4 g de peneiras moleculares são adicionados em conjunto em 70 mL butironitrilo. Aquece-se sob rigorosa agitação a 145 °C durante 17 horas e remove-se o solvente em vácuo. Depois de cromatografia do resíduo em sílica gel com hexano/acetato de etilo (0-70%) obtém-se 4,5 g de 7-fluoro-5-N-pivaloilamino-2-metilquinazolina. 1 g (3,82 mmole) de 7-fluoro-5-N-pivaloilamino-2-metilquinazolina são dissolvidos em 74 mL de tolueno e arrefecidos a -70 °C. Durante 30 minutos são adicionados gota a gota 9,5 mL (11,4 mmole) de uma solução a 1,2 M de hidreto de di-isobutilalumínio em tolueno. Deixa-se a mistura reaccional aquecer até -40 °C e agita-se quatro horas a -40 °C. Adiciona-se lentamente água, e agita-se 30 minutos à temperatura ambiente, até se formar um precipitado, que é removido por meio de uma 424 filtração através de celite. Separam-se as fases, lava-se com solução saturada de cloreto de sódio e seca-se sobre sulfato de sódio. Depois de cromatografia em silica gel (eluente acetato de etilo/hexano) são obtidos 64 mg do produto. RMN de (CDC13) ; 5= 2,83 (s, 3H) , 4,67 (largo, 2H) , 6,50 (dd, 1H), 6,93 (dd, 1H), 9,23 (s, 1H). ( rac.)1,1,l-Trifluoro-4-(4-cloro-3-fluoro-2-metoxifenil)-2 -[(7-fluoro-2-metilquinazolil-5-íl)iminometil]-4-metilpentan-2-ol 400 mg da mistura de (rac.) 4-(4-cloro-3-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentanal e (rac.) 4-(4-cloro-3-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2- (trifluorometil)-2-hidroxi-pentanoato de etilo (descrito no exemplo 8) (uma vez que o aldeído na mistura perfaz dois terços, os 400 mg da mistura correspondem a 266,6 (0,778 mmole) de aldeído) e 137,8 mg (0,778 mmole) de 5-amino-7-fluoro-2-metilquinazolina são misturados com cinco mL de o-xileno. Depois da adição de 442,3 mg (1,56 mmole) de tetra-isopropilato de titânio a mistura é agitada duas horas a 120 °C. A mistura é diluída com acetato de etilo e misturada com solução salina. Depois de forte agitação durante dez minutos, a mistura reaccional é filtrada através de "Extrelut" e eluída com diclorometano. A solução obtida é evaporada no evaporador rotativo e o resíduo é cromatografado no "Flashmaster". Isolam-se 312,4 mg (80%) do composto desejado. O rendimento refere-se ao aldeído contido na mistura. RMN de ΧΗ (300 MHz, CDC13) : 5= 1,40 (3H) , 1,60 (3H) , 2,36 (1H) , 2,92 (3H), 3,23 (1H) , 4,01 (3H) , 4,49 (1H) , 6,49 (1H) , 6,65 (1H), 6,89 (1H), 7,45 (1H) , 7,79 (1H), 9,32 (1H) . 425 (rac.) 7-Cloro-6-fluoro-l-f(7-fluoro-2-metilquinazolin-5-il)aminol-4 4 7-trimetil-2- (trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2,5-diol 312,4 mg (0, 622 mmole) de (rac.) 1,1,1-trifluoro-4-(4-cloro-3-fluoro-2-metoxifenil)-2-[(7-fluoro-2-metil-quinazolil-5-il)iminometil]-4-metilpentan-2-ol são misturados a 0 °C com 6,4 mL de uma solução a 1 molar de tribrometo de boro em diclorometano e agitados duas horas a 0 até 5 °C. A mistura reaccional é misturada com gelo. Depois da adição gota a gota cuidadosa de solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio dilui-se com acetato de etilo e agita-se fortemente durante dez minutos. A fase aquosa é extraída duas vezes com acetato de etilo. As fases orgânicas são lavadas com água e solução salina, secas e o resíduo, depois da evaporação do solvente no evaporador rotativo, é cromatografado várias vezes no "Flashmaster". Isolam-se 51 mg (16,7%) do composto desejado. RMN de XH (300 MHz, CD3OD) : 5= 1,60 (3H), 1,70 (3H) , 2,15 (2H), 2,79 (3H) , 5,31 (1H) , 6,70-6, 88 (3H), 9,58 (1H) .
De forma análoga aos compostos descritos em detalhe, sobretudo nos exemplos 283-292, foram sintetizadas as seguintes estruturas utilizando os materiais de partida correspondentes. 426
Exemplo 293 1-(7,8-Difluoro-2-metilquinazolin-5-ilamino)-6-fluoro-5-metoxi-4, 4 , 7-trimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-ol
Exemplo 294 5-(7, 8-Difluoro-2-metilquinazolin-5-ilamino)-2-fluoro-3,8,8-trimetil-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-1,6-diol
Exemplos 295 e 296 1- (2-Etilquinazolin-5-ilamino)-6-fluoro-5-metoxi-4,4,7-trimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-ol, diastereómero A e
1-(2-Etilquinazolin-5-ilamino)-6-fluoro-5-metoxi-4,4,7-trimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-ol, diastereómero B
Exemplo 297
5-(2-Etilquinazolin-5-ilamino)-2-fluoro-3,8,8-trimetil-6-(trifluorometil)-5,6,7, 8-tetra-hidronaftalen-1, 6-diol, diastereómero A 427
Exemplo 298 5-(2-Etilguinazolin-5-ilamino)-2-fluoro~3,8,8-trimetil-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-l,6-diol,
diastereómero B
Exemplos 299 e 300 5-(2-Metilquinazolin-5-ilamino)-2-fluoro-3,8, 8-trimetil-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-l, 6-diol, diastereómero A e 5-(2-Metilquinazolin-5-ilamino)-2-fluoro-3,8,8-trimetil-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-l, 6-diol,
diastereómero B
Exemplos 301 e 302 (+)-5-{[6-Fluoro-2,5-di-hidroxi-4,4,7-trimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l-il]amino}-quinolin-2(1H)-ona e (-)-5-{[6-Fluoro-2,5-di-hidroxi-4,4,7-trimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l-il]amino}-quinolin-2(1H)-ona 83 mg de 5-{[6-fluoro-2,5-di-hidroxi-4,4,7-trimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l-il]amino}-quinolin-2(1H)-ona racémica são separados nos seus enantiómeros 428 numa coluna quiral (Chiralpak AD-H 5 μ eluentes: hexano/etanol) . São obtidos 34 mg do enantiómero (+) e 33 mg do enantiómero (-). [a]D = +41,1 ± 0,5 (c = 0,51, metanol) [a]D = -41,8 ± 0,4 (c = 0,505, metanol)
Exemplos 303 e 304 (+)-6-Fluoro-l-[(8-fluoro-2-metilquinazolin-5-il)amino]- 4.4.7- trimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen- 2.5- diol e (-)-6-Fluoro-l-[(8-fluoro-2-metilquinazolin-5-il)amino]- 4.4.7- trimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen- 2.5- diol 50,8 mg de 6-fluoro-1-[(8-fluoro-2-metilquinazolin-5- il)amino]-4,4,7-trimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2,5-diol racémico são separados nos seus enantiómeros numa coluna quiral (Chiralpak AD-H 5 μ, eluentes: hexano/etanol). Isolam-se 25,3 mg do enantiómero (+) e 23,8 mg do enantiómero (-).
[a] d = +57,8 + 1 (c = 0,50, metanol) [a] D = -53,3 + 0,3 (c = 0,50, metanol)
Exemplo 305 5-[7-Cloro-6-fluoro-2,5-di-hidroxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l-ilamino]-1H-quinolin-2-ona 429
Exemplo 306 5-[7-Cloro-6-fluoro-2-hidroxi-5-metoxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l-ilamino]-1,3-di-hidroindol-2-ona
Exemplo 307 5-[7-Cloro-6-fluoro-2,5-di-hidroxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l-ilamino]-1,3-di-hidroindol-2-ona
Exemplo 308 7-Cloro-l-(7,8-difluoro-2-metilquinazolin-5-ilamino)-6-fluoro-5-metoxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-ol
Exenç>lo 309 3-Cloro-5- (7,8-difluoro-2-metilquinazolin-5-ilamino)-2-fluoro-8,8-dimetil-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-1,6-diol 430
Exemplos 310 e 311 7-Cloro-l- (2-etilquinazolin-5-ilamino)-6-fluoro-5-metoxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3, 4-tetra-hidronaftalen-2-ol, diastereómero A e
7-Cloro-l- (2-etilquinazolin-5-ilamino)-6-fluoro-5-metoxi-4, 4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-ol diastereómero B
Exemplo 312 3-Cloro-5-(2-etilquinazolin-5-ilamino)-2-fluoro-8,8-dimetil-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-l,6-diol
Exemplos 313 e 314 3-Cloro-5-(7—fluoro-2-metilquinazolin-5-ilamino)-2-fluoro- 8.8- dimetil-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-l, 6-diol, enantiómero A e 3-Cloro-5-(7—fluoro-2-metilquinazolin-5-ilamino)-2-fluoro-
8.8- dimetil-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-l,6-diol, enantiómero B 22,5 mg do composto racémico 3-cloro-5-(7 — fluoro-2-metilquinazolin-5-ilamino)-2-fluoro-8,8-dimetil-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-l,6-diol são separados nos seus enantiómeros numa coluna quiral (Chiralpak AD-H 5 μ, eluentes: hexano/etanol). Isolam-se 10,5 mg do 431 enantiómero A (tempo de retenção 5,28 min) e 9,9 mg do enantiómero B (tempo de retenção 10,79 min).
Exemplos 315 e 316 (+)-3-Cloro-5-(8-fluoro-2-metilquinazolin-5-ilamino)-2-fluoro-8,8-dimetil-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-1,6-diol, enantiómero A e
(-)-3-Cloro-5-(8-fluoro-2-metilquinazolin-5-ilamino)-2-fluoro-8,8-dimetil-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-1,6-diol, enantiómero B 40 mg do composto racémico (+)-3-cloro-5-(8-fluoro-2- metilquinazolin-5-ilamino)-2-fluoro-8,8-dimetil-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-l,6-diol são separados nos seus enantiómeros numa coluna quiral (Chiralpak AD 10 μ, eluentes: hexano/etanol). São obtidos 16 mg respectivamente de ambos os enantiómeros.
[a]D = +53,1 ± 0,6 (c = 0,555, metanol) [a] d = -46,0 ± 0,6 (c = 0,58, metanol)
Exemplo 317 3-Fluoro-4,7-di-hidroxi-5,5-dimetil-8-(2-oxo-l, 2-di-hidroquinolin-5-ilamino)-7-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-carbonitrilo IR (microscópio, matriz: diamante): 2232 432
Exemplo 318 3-Fluoro-4,7-di-hidroxi-5,5-dimetil-8-(2-oxo-l, 3-di-hidroindol-4-ilamino)-7-(trifluorometil)-5,6,7, 8-tetra-hidronaftalen-2-carbonitrilo IR (microscópio, matriz: diamante): 2238
Exemplo 319 6-Cloro-l-(7—fluoro-2-metilquinazolin-5-ilaminol-5-metoxi-4,4,7-trimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-ol)
Exemplo 320 2-Cloro-5-(7-fluoro-2-metilquinazolin-5-ilamino)-3,8,8-trimetil-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-l,6-diol
Exemplo 321 6-Cloro-l-(7,8-difluoro-2-metilquinazolin-5-ilamino)-5-metoxi-4, 4, 7-trimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-ol 433
Exemplo 322 2-Cloro-5-(7,8-difluoro-2-metilquinazolin-5-ilamino)-3,8,8-trimetil-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-l,6-diol
Exemplo 323 4- [6-Cloro-2-hidroxi-5-metoxi-4,4,7-trimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l-ilamino]-1,3-di-hidroindol-2-ona
Exemplo 324 4-[6-Cloro-2,5-di-hidroxi-4,4,7-trimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l-ilamino]-1,3-di-hidroindol-2-ona
Exemplo 325 6-Cloro-5-metoxi-4, 4,7-trimetil-l-(2-metilquinazolin-5-ilamino)-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-ol
Exemplo 326 2-Cloro-3,8,8-trimetil-5-(2-metilquinazolin-5-ilamino)-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-l, 6-diol 434
Exemplos 327 e 328 (+)-6-Cloro-l- (7,8-difluoro-2-metilquinazolin-5-ilamino) -5-metoxi-4,4,7-trimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-ol e (-)-6-Cloro-l-(7,8-difluoro-2-metilquinazolin-5-ilamino)-5-metoxi-4,4,7-trimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-ol 88 mg de 6-cloro-l-(7,8-difluoro-2-metilquinazolin-5-ilamino)-5-metoxi-4,4,7-trimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-ol racémico são separados numa coluna quiral (Chiralpak AD-H 50, eluentes: hexano/etanol). São obtidos 42,6 mg do enantiómero (+) e 41,3 mg do enantiómero (-).
[a]o = +36,9 ± 0,6 (c = 0,50, metanol) [oí]d = -32,8 ± 0,3 (c = 0,51, metanol)
Exemplo 329 (+)-2-Cloro-5-(7,8-difluoro-2-metilquinazolin-5-ilamino)-3,8,8,-trimetil-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-1,6-diol 33,9 mg do éter descrito no exemplo 45 (enantiómero ( + )) são tratados como é habitual com tribrometo de boro. Isolam-se 30,1 mg (91,4%) do fenol enantiomericamente puro.
[a]D = +49,1 + 0,3 (c = 0,55, metanol) 435
Exemplo 330 (-)-2-Cloro-5- (7,8-difluoro-2-metilquinazolin-5-ilamino)-3,8,8,-trimetil-6-(trifluorometil)-5,6, 7,8-tetra-hidronaftalen-1,6-diol 37,2 mg do éter descrito no exemplo 45 (enantiómero (-)) são tratados como é habitual com tribrometo de boro. Isolam-se 30,9 mg (85,6%) do fenol enantiomericamente puro.
[a]D = -44,7 ± 0,4 (c = 0,55, metanol)
Exemplos 331 e 332 (+)-6-Cloro-l-(7-fluoro-2-metilquinazolin-5-ilamino)-5-metoxi-4,4,7-trimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3, 4-tetra-hidronaftalen-2-ol e (-) -6-Cloro-l-(7-fluoro-2-metilquinazolin-5-ilamino)-5-metoxi-4,4,7-trimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-ol 143 mg de 6-cloro-l-(7-fluoro-2-metilquinazolin-5-ilamino)-5-metoxi-4,4,7-trimetil-2-(trifluorometil)-1,2, 3,4-tetra-hidronaftalen-2-ol racémico são separados numa coluna quiral (Chiralcel OD-H 5 μ, eluentes: hexano/etanol) . São obtidos 58,4 mg do enantiómero (+) e 51,2 mg do enantiómero (-).
[a] D = +30,5 ± 0,7 (c = 0,50, metanol) [a]D = -27,3 ± 0,8 (c = 0,51, metanol) 436
Exemplo 333 (+)-2-Cloro-5-(7—fluoro-2-metilquinazolin-5-ilamino)-3,8,8,-trimetil-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-1,6-diol 51 mg do éter descrito no exemplo 4 9 (enantiómero (+)) são tratados como é habitual com tribrometo de boro. Isolam-se 47,3 mg (95,5%) do fenol enantiomericamente puro.
[a]D = +41,6 + 0,8 (c = 0,55, metanol)
Exemplo 334 (-)-2-Cloro-5- (7-fluoro-2-metilguinazolin-5-ilamino)-3,8,8,-trimetil-6-(trifluorometil)-5, 6, 7,8-tetra-hidronaftalen-1,6-diol 44,5 mg do éter descrito no exemplo 49 (enantiómero (-)são tratados como é habitual com tribrometo de boro. Isolam-se 41,4 mg (95,8%) do fenol enantiomericamente puro.
[a]d = -40,2 ± 0,6 (c = 0,57, metanol) 437
Exemplos 335 e 336 ( + )~5~ [6-Cloro-2-hidroxi-5-metoxi-4,4,7-trimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l-ilamino]-1H-quinolin-2-ona e (-) -5-[6-Cloro-2-hidroxi-5-metoxi-4,4,7-trimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l-ilamino]-1H-quinolin-2-ona 124 mg de 5-[6-cloro-2-hidroxi-5-metoxi-4,4,7-trimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l-ilamino]-1H-quinolin-2-ona racémica são separados numa coluna quiral (Chiralcel OJ-H 5 μ, eluentes: hexano/etanol) . São obtidos 54,7 mg do enantiómero (+) e 47,8 mg do enantiómero (-).
[a]D = +37,0 ± 0,6 (c = 0,57, metanol) [a]D = -46,6 + 0,4 (c = 0,54, metanol)
Exemplo 336 (+)~5~ [6-Cloro-2,5-di-hidroxi-4,4,7-trimetil-2- (trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l-ilamino]-1H-quinolin-2-ona 47,3 mg do éter descrito no exemplo 334 (enantiómero (+)) são tratados como é habitual com tribrometo de boro. Isolam-se 42,6 mg (92,8%) do fenol enantiomericamente puro.
[a] D = +53,3 + 0,4 (c = 0,52, metanol) 438
Exemplo 337 (-)-5- [6-Cloro-2,5-di-hidroxi-4,4,7-trimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l-ilamino]-1H-quinolin-2-ona 42,4 mg do éter descrito no exemplo 334 (Enantiómero (-))são tratados como é habitual com tribrometo de boro. Isolam-se 39,4 mg (95,8%) do fenol enantiomericamente puro.
[a]D = -56,3 ±0 ,4 (c = 0,54, metanol)
Exemplo 338 1,6-Di-hidroxi-3,8,8-trimetil-5-(2-oxo-2,3-di-hidroindol-4-ilamino)-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-carbonitrilo IR (microscópio, matriz: diamante): 2235
Exemplo 338 5-(7-Fluoro-2-metilquinazolin-5-ilamino)-1,6-di-hidroxi-3,8,8,-trimetil-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-carbonitrilo IR (microscópio, matriz: diamante): 2228
De forma análoga aos compostos descritos 283-292 podem ser sintetizados as seguintes estruturas utilizando os materiais de partida correspondentes: 439 3-Fluoro-4,7-di-hidroxi-5,5-dimetil-8-(1-oxo-l,2-di-hidroisoquinolin-5-ilamino)-7-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-carbonitrilo 3-Fluoro-4, 7-di-hidroxi-5,5-dimetil-8-(2-metil-l-oxo-l,2-di-hidroisoquinolin-5-ilamino)-7-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-carbonitrilo 3-Fluoro-4,7-di-hidroxi-5,5-dimetil-8-(2-metil-l-oxo-l,2-di-hidroftalazin-5-ilamino)-7-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-carbonitrilo 3-Fluoro-4,7-di-hidroxi-5,5-dimetil-8-(1-oxo-l,2-di-hidroftalazin-5-ilamino)-7-(trifluorometil)-5, 6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-carbonitrilo 3-Fluoro-8-(7 — fluoro-2-metilquinazolin-5-ilamino)-4,7-di-hidroxi-5,5-dimetil-7-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-carbonitrilo 3-Fluoro-8-(8-fluoro-2-metilquinazolin-5-ilamino)-4,7-di-hidroxi-5,5-dimetil-7-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-carbonitrilo 3-Fluoro-8-(7,8-difluoro-2-metilquinazolin-5-ilamino)-4,7-di-hidroxi-5,5-dimetil-7-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-carbonitrilo 3-Fluoro-8-(2-metilquinazolin-5-ilamino)-4,7-di-hidroxi-5,5-dimetil-7-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-carbonitrilo 440 3-Fluoro-8-(2-etilquinazolin-5-ilamino)-4,7-di-hidroxi-5,5-dimetil-7-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-carbonitrilo 3-Fluoro-8-(2-metilquinolin-5-ilamino)-4,7-di-hidroxi-5,5-dimetil-7-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-carbonitrilo 3-Fluoro-8-(2,6-dimetilquinolin-5-ilamino)-4,7-di-hidroxi-5, 5-dimetil-7-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-carbonitrilo 3-Fluoro-8-(6-cloro-2-metilquinolin-5-ilamino)-4,7-di-hidroxi-5, 5-dimetil-7-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-carbonitrilo 3-Fluoro-8-(6-fluoro-2-metilquinolin-5-ilamino)-4,7-di-hidroxi-5, 5-dimetil-7-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-carbonitrilo 3-Fluoro-4,7-di-hidroxi-8-(lH-indazol-4-ilamino)-5,5-dimetil-7-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-carbonitrilo 3-Fluoro-4,7-di-hidroxi-5,5,-dimetil-8-(naftalen-1-ilamino)-7-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-carbonitrilo 3-Fluoro-4,7-di-hidroxi-5,5,-dimetil-8-(naftalen-2-ilamino)7-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-carbonitrilo 441 3-Fluoro-4,7-di-hidroxi-5,5,-dimetil-8-(6-hidroxinaftalen- 1-ilamino)-7-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-carbonitrilo 3-Fluoro-4,7-di-hidroxi-5,5,-dimetil-8-(5-hidroxinaftalen- 1- ilamino)-7-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen- 2- carbonitrilo 3-Cloro-2-fluoro-5-(6-hidroxinaftalen-l-ilamino)-8,8-dimetil-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-l,6-diol 3-Cloro-2-fluoro-5-(5-hidroxinaftalen-l-ilamino)-8,8-dimetil-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-l,6-diol 3-Cloro-2-fluoro-5-(naftalen-l-ilamino)-8,8-dimetil-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-l,6-diol 3-Cloro-2-fluoro-5-(naftalen-2-ilamino)-8,8-dimetil-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-l,6-diol 3-Cloro-2-fluoro-5-(lH-indazol-4-ilamino)-8,8-dimetil-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-l,6-diol 3-Cloro-2-fluoro-5-(5-cloro-lH-indazol-4-ilamino)-8,8-dimetil-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-l,6-diol 5-(7, 8-Difluoro-2-metilquinazolin-5-ilamino)-1,6-di-hidroxi-3,8,8,-trimetil-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-carbonitrilo 442 5-(8-Fluoro-2-metilquinazolin-5-ilamino)-1,6-di-hidroxi-3,8,8,-trimetil-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-carbonitrilo 5-(2-Metilquinazolin-5-ilamino)-1,6-di-hidroxi-3, 8,8,-trimetil-6-(trifluorometil)-5, 6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-carbonitrilo 5- (2-Etilquinazolin-5-ilamino)-1,6-di-hidroxi-3,8,8,-trimetil-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-carbonitrilo 1, 6-Di-hidroxi-3,8,8-trimetil-5-(2-oxo-l,2-di-hidroquinolin-5-ilamino)-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-carbonitrilo 1, 6-Di-hidroxi-3, 8,8-trimetil-5-(1-oxo-l,2-di-hidroisoquinolin-5-ilamino)-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-carbonitrilo 1, 6-Di-hidroxi-3,8,8-trimetil-5-(2-metil-l-oxo-l,2-di-hidroisoquinolin-5-ilamino)-6-(trifluorometil)-5, 6, 7,8-tetra-hidronaftalen-2-carbonitrilo 1,6-Di-hidroxi-3,8,8-trimetil-5-(1-oxo-l,2-di-hidroftalazin-5-ilamino)-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-carbonitrilo 1, 6-Di-hidroxi-3, 8,8-trimetil-5-(2-metil-l-oxo-l,2-di-hidroftalazin-5-ilamino)-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-carbonitrilo 443 1, 6-Di-hidroxi-3,8,8,-trimetil-5-(2-metilquinolin-5-ilamino)-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-carbonitrilo 1, 6-Di-hidroxi-3,8,8,-trimetil-5-(2,6-dimetilquinolin-5-ilamino)-6-(trifluorometil)-5, 6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-carbonitrilo 1.6- Di-hidroxi-3,8,8,-trimetil-5-(6-cloro-2-metilquinolin-5-ilamino)-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-carbonitrilo 1.6- Di-hidroxi-3,8,8,-trimetil-5-(6-fluoro-2-metilquinolin- 5- ilamino)-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-carbonitrilo 1.6- Di-hidroxi-5-(lH-indazolil-4-ilamino)-3,8,8,-trimetil- 6- (trifluorometil)-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-carbonitrilo 1.6- Di-hidroxi-5-(5-cloro-lH-indazolii-4-ilamino)-3, 8,8,-trimetil-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-carbonitrilo 1.6- Di-hidroxi-3,8,8,-trimetil-5-(naftalen-l-ilamino)-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-carbonitrilo 1, 6-Di-hidroxi-3, 8,8,-trimetil-5-(naftalen-2-ilamino)-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-carbonitrilo 1, 6-Di-hidroxi-3,8,8,-trimetil-5-(6-hidroxi-naftalen-l-ilamino)-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-carbonitrilo 444 1.6- Di-hidroxi-3,8,8,-trimetil-5-(5-hidroxi-naftalen-l-ilamino)-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-carbonitrilo 2-Cloro-5-(lH-indazol-4-ilamino)-3,8,8-trimetil-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-l,6-diol 2-Fluoro-5-(lH-indazol-4-ilamino)-3,8,8-trimetil-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-l,6-diol 2-Cloro-3,8,8-trimetil-5-(naftalen-l-ilamino-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-l,6-diol 2-Fluoro-3,8,8-trimetil-5-(naftalen-l-ilamino-6- (trifluorometil)-5, 6, 7, 8-tetra-hidronaftalen-l, 6-diol 2-Cloro-3,8,8-trimetil-5-(6-hidroxinaftalen-l-ilamino)-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-l, 6-diol 2-Fluoro-3,8,8-trimetil-5-(6-hidroxinaftalen-l-ilamino)-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-l,6-diol 2-Cloro-3, 8,8-trimetil-5-(5-hidroxinaftalen-l-ilamino)-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-l,6-diol 2-Fluoro-3,8,8-trimetil-5-(5-hidroxinaftalen-l-ilamino)-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-l, 6-diol 1.6- Di-hidroxi-8,8-dimetil-5-(2-metilquinazolin-5-ilamino)-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-carbonitrilo 445 1,6-Di-hidroxi-8,8-dimetil-5-(2-etilquinazolin-5-ilamino)-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-carbonitrilo 1, 6-Di-hidroxi-8,8-dimetil-5-(7-fluoro-2-metilquinazolin-5 ilamino)-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-carbonitrilo 1, 6-Di-hidroxi-8,8-dimetil-5-(7,8-Difluoro-2-metilquinazolin-5-ilamino)-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-carbonitrilo 1, 6-Di-hidroxi-8,8-dimetil-5-(8-fluoro-2-metilquinazolin-5 ilamino)-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-carbonitrilo 1, 6-Di-hidroxi-8,8-dimetil-5-(2-oxo-l,2-di-hidroquinolin-5 ilamino)-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-carbonitrilo
Lisboa, 19 de Março de 2007 446

Claims (11)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Compostos da fórmula geral (I)
    R1 e R podem ser, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo, um átomo de halogéneo, um grupo alquilo- (C1-C10) eventualmente substituído, um grupo alcoxilo- (Ci—Cio) eventualmente substituído, um grupo tioalquilo-(C1-C10) , um grupo perfluoroalquilo-(C1-C5), um grupo ciano, um grupo nitro, ou R1 e R2 em conjunto podem ser um grupo seleccionado dos grupos -0-(CH2) n-0-, -0-(CH2)n-CH2-, -0-CH=CH-, - (CH2) n+2-, -NH- (CH2) n+1, -N (alquil-Ci-C3) - (CH2) n+i, -NH-N=CH-, em que n=l ou 2 e os átomos de oxigénio e/ou átomos de carbono e/ou átomos de azoto terminais estão ligados com átomos de carbono do anel directamente vizinho, ou NR8R9, 1 em que R8 e R9 podem ser, independentemente um do outro, hidrogénio, alquilo-(C1-C5) ou (CO)— alquilo- (C1-C5) , R11 significa um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo, um átomo de halogéneo, um grupo ciano, um grupo alquilo-(C1-C10) eventualmente substituído, um grupo alcoxilo-(C1-C10), um grupo tioalquilo-(C1-C10) , um grupo perfluoroalquilo-(C1-C5), R12 significa um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo, um átomo de halogéneo, um grupo ciano, um grupo alquilo-(C1-C10) eventualmente substituído, um grupo alcoxilo-(C1-C10) , R3 significa um grupo alquilo-(C1-C10) eventualmente substituído através de 1-3 grupos hidroxilo, átomos de halogéneo, 1-3 grupos alcoxilo-(C1-C5), um grupo cicloalquilo-(C3-C7) eventualmente substituído, um grupo heterociclilo eventualmente substituído, um grupo arilo eventualmente substituído, um grupo heteroarilo mono ou bicíclico contendo eventualmente 1-4 átomos de azoto e/ou 1-2 átomos de oxigénio e/ou 1-2 átomos de enxofre e/ou 1-2-grupos ceto eventualmente substituído por um ou vários grupos, seleccionados independentemente uns dos outros, de grupos alquilo-(C1-C5) que podem eles próprios estar eventualmente substituídos através de 1-3 grupos hidroxilo ou 1-3 grupos COOR13, em que R13 significa hidrogénio ou alquilo-(C1-C5), grupos alcoxilo-(C1-C5), átomos de halogéneo, grupos hidroxilo, grupos NR8R9, grupos exometileno, oxigénio, em que este grupo pode estar ligado com 2 a amina através de uma qualquer posição do sistema de tetra-hidronaftaleno e pode estar eventualmente hidrogenado numa ou em várias posições, R4 significa um grupo hidroxilo, um grupo OR10 ou um grupo 0(CO)R10, em que R10 significa um qualquer grupo de protecção de hidroxilo ou um grupo alquilo-Ci-Cio, R5 significa um grupo alquilo-(C1-C10) ou um grupo alquilo-(C1-C10) eventualmente parcial ou totalmente fluorado, um grupo cicloalquilo- (C3-C7), um grupo alquil- (Ci—C8) -cicloalquilo- (C3-C7) , alcenil-(Ci-C8)-cicloalquilo-(C3-C7) , um grupo heterociclilo, um grupo alquil-(Ci-C8) -heterociclilo, um grupo alcenil- (C2-C8) - heterociclilo, um grupo arilo, um grupo alquil-(Ci-C8) -arilo, um grupo alcenil- (C2-C8) -arilo, grupos alcinil-(C2-C8)-arilo, um grupo heteroarilo mono ou biciclico contendo 1-3 átomos de azoto e/ou 1-2 átomos de oxigénio e/ou 1-2 átomos de enxofre, eventualmente substituído através de 1-2 grupos ceto, 1-2 grupos alquilo-(C1-C5), 1-2 grupos alcoxilo-(Ci— C5), 1-3 átomos de halogéneo, 1-2 grupos exometileno, um grupo alquil- (Ci-C8) -heteroarilo ou um grupo alcenil-(C2-C8)-heteroarilo, um grupo alcinil-heteroarilo-(C2-C8) em que estes grupos podem estar ligados através de uma qualquer posição com o sistema de tetra-hidronaftaleno e podem estar eventualmente hidrogenados numa ou em várias posições, 3 R6 e R7 significam, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio, um grupo metilo ou etilo ou em conjunto com o átomo de carbono do sistema de tetra-hidronaftaleno significam um anel cicloalquilo-(C3-C6) .
  2. 2. Estereoisómeros da fórmula geral (I)
    onde 1 2 R e R podem ser, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo, um átomo de halogéneo, um grupo alquilo-(Ci-Ci0) eventualmente substituído, um grupo alcoxilo- (Ci-Cio) eventualmente substitutído, um grupo tioalquilo-(Ci-Cio), um grupo perfluoroalquilo-(Ci-C5), um grupo ciano, um grupo nitro, ou R1 e R2 em conjunto podem ser um grupo seleccionado dos grupos -0-(CH2) n-0-, -0-(CH2)n-CH2-, -O-CHCH-, - (CH2) n+2-, -NH- (CH2) n+i, -N (alquil-Ci-C3) - (CH2) n+i, -NH-N=CH-, em que n=l ou 2 e os átomos de oxigénio e/ou átomos de carbono e/ou átomo de azoto terminais estão ligados com átomos de carbono do anel directamente vizinho, ou NR8R9 4 em que R8 e R9 podem ser, independentemente um do outro, hidrogénio, alquilo-(C1-C5) ou (CO)-alquilo- (C1-C5) , R11 significa um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo, um átomo de halogéneo, um grupo ciano, um grupo alquilo- (C1-C10) eventualmente substituído, um grupo alcoxilo-(C1-C10), um grupo tioalquilo-(C1-C10), um grupo perfluoroalquilo-(C1-C5), R12 significa um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo, um átomo de halogéneo, um grupo ciano, um grupo alquilo- (C1-C10) eventualmente substituído, um grupo alcoxilo-(C1-C10), R3 significa um grupo alquilo- (C1-C10) que pode estar eventualmente substituído através de um grupo seleccionado de 1-3 grupos hidroxilo, átomos de halogéneo, 1-3 grupos alcoxilo- (C1-C5) , um grupo cicloalquilo-(C3-C7) eventualmente substituído, um grupo heterociclilo eventualmente substituído, um grupo arilo eventualmente substituído, um grupo heteroarilo mono ou bicíclico contendo eventualmente 1-3 átomos de azoto e/ou 1-2 átomos de oxigénio e/ou 1-2 átomos de enxofre e/ou 1-2-grupos ceto eventualmente substituído por um ou vários grupos, seleccionados de grupos alquilo-(C1-C5) que podem eles próprios estar eventualmente substituídos através de 1-3 grupos hidroxilo ou 1-3 grupos COOR13, em que R13 significa hidrogénio ou alquilo-(C1-C5), grupos alcoxilo-(C1-C5), átomos de halogéneo, grupos exometileno, em que este grupo pode estar ligado com a amina através de uma qualquer posição do 5 sistema de tetra-hidronaftaleno e pode estar eventualmente hidrogenado numa ou em várias posições, R4 significa um grupo hidroxilo, um grupo OR10 ou um grupo 0(CO)R10, em que R10 significa um qualquer grupo de protecção de hidroxilo ou um grupo alquilo-Ci-Cio, R5 significa um grupo alquilo-(C1-C5) ou um grupo alquilo-(C1-C5) eventualmente parcial ou totalmente fluorado, um grupo cicloalquilo- (C3-C7) , um grupo alquil- (Ci-C8) -cicloalquilo- (C3-C7) , alcenil-(C2-C8)-cicloalquilo-(C3-C7), cicloalquilo um grupo heterociclilo, um grupo alquil- (Ci-C8) -heterociclilo, um grupo alcenil-(C2-C8) - heterociclilo, um grupo arilo, um grupo alquil-(Ci-C8)-arilo, um grupo alcenil- (C2-C8) -arilo, grupos alcinil-(C2-C8)-arilo, um grupo heteroarilo mono ou biciclico contendo eventualmente 1-3 átomos de azoto e/ou 1-2 átomos de oxigénio e/ou 1-2 átomos de enxofre, eventualmente substituído através de 1-2 grupos ceto, 1-2 grupos alquilo-(C1-C5), 1-2 grupos alcoxilo-(C1-C5), 1-3 átomos de halogéneo, 1-2 grupos exometileno, um grupo alquil- (Ci-C8) -heteroarilo ou um grupo alcenil- (C2-C8) -heteroarilo, em que estes grupos podem estar ligados através de uma qualquer posição com o sistema de tetra-hidronaftaleno e podem estar eventualmente hidrogenados numa ou em várias posições, R6 e R7 significam, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio, um grupo metilo ou etilo ou 6 em conjunto com o átomo de carbono do sistema de tetra-hidronaftaleno significam um anel cicloalquilo- (C3-C6) , com a condição que, pelo menos, um dos resíduos R1, R2, R11 e R12 não seja hidrogénio.
  3. 3. Compostos da fórmula geral (I)
    onde R1 e R2 podem ser, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo, um átomo de halogéneo, um grupo alquilo- (C1-C10) eventualmente substituído, um grupo alcoxilo- (Ci— Cio) eventualmente substitutído, um grupo tioalquilo-(C1-C10) , um grupo perfluoroalquilo-(C2-C5), um grupo ciano, um grupo nitro, ou R1 e R2 em conjunto podem ser um grupo seleccionado dos grupos -0-(CH2) n-0-, -0-(CH2)n-CH2-, -0-CHCH-, - (CH2) n+2-, -NH- (CH2) n+1, - N (alquil-Ci-Cs) - (CH2) n+i, -NH-N=CH-, em que n=l ou 2 e os átomos de oxigénio e/ou átomos de carbono e/ou átomo de azoto terminais 7 estão ligados com átomos de carbono do anel directamente vizinho, ou NR8R9, em que R8 e R9 podem ser, independentemente um do outro, hidrogénio, alquilo-(C1-C5) ou (CO)-alquilo- (C1-C5) , significa um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo, um átomo de halogéneo, um grupo ciano, um grupo alquilo- (Ci—Cio) eventualmente substituído, um grupo alcoxilo-(C1-C10), um grupo tioalquilo-(C1-C10) , um grupo perfluoroalquilo-(C1-C5), significa um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo, um átomo de halogéneo, um grupo ciano, um grupo alquilo- (C1-C10) eventualmente substituído, um grupo alcoxilo-(C1-C10), significa um grupo alquilo-(C1-C10) eventualmente substituído através de 1-3 grupos hidroxilo, átomos de halogéneo, 1-3 grupos alcoxilo-(C1-C5), um grupo cicloalquilo-(C3-C7) eventualmente substituído, um grupo heterociclilo eventualmente substituído, um grupo arilo eventualmente substituído, um grupo heteroarilo mono ou bicíclico contendo eventualmente 1-3 átomos de azoto e/ou 1-2 átomos de oxigénio e/ou 1-2 átomos de enxofre e/ou 1-2-grupos ceto eventualmente substituído por um ou vários grupos, seleccionados independentemente uns dos outros, de grupos alquilo-(C1-C5) que podem estar eventualmente substituídos através de 1-3 grupos hidroxilo ou 1-3 grupos COOR13, em que R13 significa hidrogénio ou alquilo-(C1-C5), grupos alcoxilo- (C1-C5) , átomos de halogéneo, grupos hidroxilo, grupos NR8R9, grupos exometileno, oxigénio, em que este grupo pode estar ligado com a amina através de uma qualquer posição do sistema de tetra-hidronaftaleno e pode estar eventualmente hidrogenado numa ou em várias posições, R4 significa um grupo hidroxilo, um grupo OR10 ou um grupo 0(CO)R10, em que R10 significa um qualquer grupo de protecção de hidroxilo ou um grupo alquilo-Ci-Cio, R5 significa um grupo alquilo- (CR-Cio) ou um grupo alquilo-(C1-C10) eventualmente parcial ou totalmente fluorado, R6 e R7 significam, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio, um grupo metilo ou etilo ou em conjunto com o átomo de carbono do sistema de tetra-hidronaftaleno significam um anel cicloalquilo-(C3-C6) .
  4. 4. Compostos da fórmula geral (I)
    onde 1 2 R e R podem ser, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo, um átomo 9 R 11 grupo de halogéneo, um grupo alquilo- (Ci—Cio) eventualmente substituído, um grupo alcoxilo- (Ci— Cio) eventualmente substitutído, um grupo tioalquilo-(Ci-Cio) , um grupo perfluoroalquilo- (Ci — C5), um grupo ciano, um grupo nitro, ou R1 e R2 em conjunto podem ser um grupo seleccionado dos grupos -0-(CH2) n-0-, -0-(CH2) n-CH2-, -0-CH=CH-, - (CH2) n+2-, -NH- (CH2) n+i, -N(alquil-Ci-C3)-(CH2)n+i, -NH-N=CH-, em que n=l ou 2 e os átomos de oxigénio e/ou átomos de carbono e/ou átomo de azoto terminais estão ligados com átomos de carbono do anel directamente vizinho, ou NR8R9, em que R8 e R9 podem ser, independentemente um do outro, hidrogénio, alquilo-(C1-C5) ou (CO)- alquilo-(C1-C5), um grupo significa um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo, um átomo de halogéneo, um grupo ciano, um grupo alquilo- (C1-C10) eventualmente substituído, um grupo alcoxilo-(C1-C10), um grupo tioalquilo-(C1-C10), um grupo perfluoroalquilo-(C1-C5) , R 12 R 3 significa um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo, um átomo de halogéneo, um grupo ciano, um grupo alquilo- (Ci—Cio) eventualmente substituído, um grupo alcoxilo-(Ci—Cio) , significa um grupo alquilo- (C1-C10) eventualmente substituído através de 1-3 grupos hidroxilo, átomos de halogéneo, 1-3 grupos alcoxilo-(C1-C5) , um grupo cicloalquilo-(C3-C7) eventualmente substituído, um grupo heterociclilo eventualmente 10 substituído, um grupo arilo eventualmente substituído, um grupo heteroarilo mono ou bicíclico contendo eventualmente 1-3 átomos de azoto e/ou 1-2 átomos de oxigénio e/ou 1-2 átomos de enxofre e/ou 1-2-grupos ceto eventualmente substituído por um ou vários grupos, seleccionados independentemente uns dos outros, de grupos alquilo-(C1-C5) que eles próprios podem estar eventualmente substituídos através de 1-3 grupos hidroxilo ou 1-3 grupos COOR13, em que R13 significa hidrogénio ou alquilo-(C1-C5), grupos alcoxilo-(C1-C5), átomos de halogéneo, grupos exometileno, oxigénio, em que este grupo pode estar ligado com a amina através de uma qualquer posição do sistema de tetra-hidronaftaleno e pode estar eventualmente hidrogenado numa ou em várias posições, significa um grupo hidroxilo, um grupo OR10, em que R10 significa um grupo alquilo-Ci-Cio, significa um grupo alquilo- (C1-C5) ou um grupo alquilo-(C1-C5) eventualmente parcial ou totalmente fluorado, significam, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio, um grupo metilo ou etilo ou em conjunto com o átomo de carbono do sistema de tetra-hidronaftaleno significam um anel cicloalquilo- (C3-C6) .
  5. 5. Estereoisómeros da fórmula geral (II)
    (II) onde R1 e R2 podem ser, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo, um átomo de halogéneo, um grupo alquilo- (Ci—Cio) r um grupo alcoxilo-(C1-C10) , um grupo tioalquilo- (C1-C10) , um grupo perfluoroalquilo-(C1-C5), um grupo ciano, um grupo nitro, ou R1 e R2 em conjunto podem ser um grupo seleccionado dos grupos -0-(CH2) n-0-, -0-(CH2)n-CH2-, -0-CH=CH-, - (CH2) n+2-, em que n=l ou 2 e os átomos de oxigénio e/ou átomos de carbono terminais estão ligados com átomos de carbono do anel directamente vizinho, ou NR8R9, em que R8 e R9 podem ser, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio, alquilo-(C1-C5) ou (CO)-alquilo- (C1-C5) , R3 significa um grupo alquilo- (C1-C10) que pode estar eventualmente substituído através de 1-3 grupos hidroxilo, átomos de halogéneo, um grupo fenilo eventualmente substituído, um grupo heteroarilo mono ou bicíclico contendo eventualmente 1-3 átomos de azoto e/ou 1-2 átomos de oxigénio e/ou 12 1-2 átomos de enxofre eventualemnet substituído por 1-2 grupos ceto, 1-2 grupos alquilo-(C1-C5) , 1-2 grupos alcoxilo-(C1-C5) , 1-3 átomos de halogéneo, 1-2 grupos exometileno, em que este grupo pode estar ligado com a amina através de uma qualquer posição do sistema de tetra- hidronaftaleno e podem estar eventualmente hidrogenados numa ou em várias posições, R4 significa um grupo hidroxilo, R5 significa um grupo alquilo-(C1-C5) ou um grupo alquilo-(C1-C5) eventualmente parcial ou totalmente fluorado, um grupo arilo, um grupo alquil-(Ci-C8)-arilo, grupo alcenil- (C2-C8) -arilo, um grupo cicloalquilo-(C3-C7), um grupo alquil-(Ci-C8)-cicloalquilo-(C3-C7), um grupo alcenil- (C2—Cs) -cicloalquilo (C3-C7) , R6 e R7 significam, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio, um grupo metilo ou etilo ou em conjunto com o átomo de carbono do sistema de tetra-hidronaftaleno significam um anel cicloalquilo- (C3-C6) . Compostos da fórmula geral (II)
    onde R1 e R2 podem ser, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo, um átomo de halogéneo, um grupo alquilo-(C1-C10), um grupo alcoxilo-(C1-C10) , um grupo tioalquilo-(C1-C10) , um grupo perfluoroalquilo-(C1-C5), um grupo ciano, um grupo nitro, ou R1 e R2 em conjunto podem ser um grupo seleccionado dos grupos -0- (CH2) n-0-, -0-(CH2)n-CH2-, -0-CH=CH-, - (CH2) n+2-, -NH- (CH2) n+1, -N(alquil-Ci-C3)-(CH2)n+1, -NH-N=CH-, em que n=l ou 2 e os átomos de oxigénio e/ou átomos de carbono e/ou átomo de azoto terminais estão ligados com átomos de carbono do anel directamente vizinho, ou NR8R9, em que R8 e R9 podem ser, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio, alquilo-(C1-C5) ou (CO)-alquilo- (C1-C5) , R3 significa um grupo alquilo-(C1-C10) eventualmente substituído através de 1-3 grupos hidroxilo, átomos de halogéneo, 1-3 grupos alcoxilo- (C1-C5), um grupo cicloalquilo- (C3-C7) eventualmente substituído, um grupo heterociclilo eventualmente substituído, um grupo arilo eventualmente substituído, um grupo heteroarilo mono ou bicíclico contendo eventualmente 1-3 átomos de azoto e/ou 1-2 átomos de oxigénio e/ou 1-2 átomos de enxofre e/ou 1-2-grupos ceto eventualmente substituído por um ou vários grupos seleccionados de grupos alquilo-(C1-C5) (os quais podem estar eventualmente substituídos através de 1-3 grupos hidroxilo ou 1-3 grupos COOR13) , grupos alcoxilo-(C1-C5), átomos de halogéneo, grupos 14 exometileno, em que este grupo pode estar ligado com a amina através de uma qualquer posição do sistema de tetra-hidronaftaleno e pode estar eventualmente hidrogenado numa ou em várias posições, R4 significa um grupo hidroxilo, um grupo OR10, em que R10 significa um grupo alquilo-Ci-Cio, R5 significa um grupo alquilo-(C1-C5) ou um grupo alquilo-(C1-C5) eventualmente parcial ou totalmente fluorado, R6 e R7 significam, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio, um grupo metilo ou etilo ou em conjunto com o átomo de carbono do sistema de tetra-hidronaftaleno significam um anel cicloalquilo- (C3-C6) .
  6. 7. Estereoisómeros da fórmula geral I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-6, em que o resíduo R5 significa o grupo trifluorometilo ou pentafluoroetilo.
  7. 8. Estereoisómeros da fórmula geral I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-6 na forma dos sais com aniões fisiologicamente aceitáveis.
  8. 9. Utilização dos estereoisómeros de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores para a preparação de um medicamento.
  9. 10. Utilização dos estereoisómeros das reivindicações 1-5, para a preparação de um medicamento para o tratamento de doenças inflamatórias. 15
  10. 11. Preparados farmacêuticos contendo, pelo menos, um estereoisómero de acordo com a reivindicação 1-5 ou suas misturas, bem como suportes farmaceuticamente aceitáveis.
  11. 12. Processo para a preparação dos estereoisómeros da fórmula geral I, caracterizado por os estereosiómeros da fórmula geral III
    onde os residuos R1, R11, R12, R3, R4, R5, Rê e R7 possuem os significados acima indicados, serem eventualmente ciclizados, através da adição de ácidos inorgânicos ou orgânicos ou ácidos de Lewis, a compostos da fórmula geral I. Lisboa, 19 de Março de 2007 16
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