PT1646425E - Composição parasiticida - Google Patents

Description

ΕΡ 1 646 425/ΡΤ

DESCRIÇÃO "Composição parasiticida"

Campo do Invento

Este invento refere-se a composições parasiticidas, em especial a produtos de combinação para utilização veterinária, à base de um salicilanilida, opcionalmente junto com um outro agente parasiticida, por exemplo avermectina ou milbemicina. Esses produtos de combinação apresentam eficácia através de um maior espectro de parasitas do que o observado com a utilização de um único agente parasiticida isolado.

Antecedentes do Invento

Os animais de sangue quente estão sujeitos ao ataque de parasitas, e o homem tem, desde há muito, procurado combater esses parasitas que afligem os animais domésticos de companhia, animais de produção e animais exóticos, para aliviar o sofrimento e para fins comerciais. A forma de ataque dos parasitas, e a identificação de uma fase sensível no ciclo de vida do parasita pode influenciar muito a escolha do agente de combate. Assim, os tratamentos percutâneos usando preparações de aplicação tópica tais como loções, tintas, cremes, géis, pós para polvilhamento, soluções para verter ("pour-on") e banhos são geralmente adequados para ectoparasitas, mas o combate de endoparasitas exige uma seleção cuidadosa do método de administração e do sistema de entrega. Poções orais, pastas, bolus, comprimidos e grânulos para incorporar em misturas de alimentos são métodos conhecidos que podem ser usados pelo produtor de pecuária, mas outros métodos destinados a evitar a utilização da via gastrointestinal são geralmente administrados por profissionais qualificados. Esses outros métodos incluem a utilização de aerossóis, e composições parentéricas de droga que são preparadas seletivamente na forma de solução ou suspensão ou de formulações de pós micronizados destinados a injeção subcutânea, intracutânea e intramuscular, em conformidade com o regime de entrega pretendido. Estes últimos métodos exigem especial cuidado na formulação para evitar irritação no local de injeção ou possíveis reações alérgicas ou pirogénicas adversas. 2 ΕΡ 1 646 425/ΡΤ

As formulações são tipicamente preparadas usando veiculos aquosos ou não aquosos ("solvente"). A última classe pode compreender álcoois, glicóis, ésteres, uma gama limitada de solventes orgânicos aromáticos, e óleos e extratos vegetais ou as suas formas modificadas fisiologicamente toleradas. Na seleção de veiculos, o trabalhador qualificado tem de considerar uma série de questões, incluindo a solubilidade do(s) componente(s) ativo(s) pretendido(s), a afinidade da droga por determinados veiculos, se irá afetar quaisquer agentes auxiliares essenciais, pH, estabilidade ao longo do tempo, viscosidade e, naturalmente, o risco de qualquer efeito tóxico no animal a tratar. No caso de uma formulação "pour-on", a capacidade de facilitar a transferência do componente ou componentes ativo(s) através da pele e para a corrente sanguínea para proporcionar uma dose eficaz é uma característica essencial da composição. Deste modo, a formulação de um parasiticida é uma tarefa complexa.

Os parasiticidas tradicionais incluem agentes químicos como os benzimidazóis e carbamatos, e extratos de plantas como os piretróides, que tendem a ser utilizados no combate a ectoparasitas como carrapatos e ácaros.

As salicilanilidas tendem a ser eficazes contra o ataque de fungos, mas o derivado modificado quimicamente closantel é um agente eficaz para vermes. Na Patente dos E.U.A. 4005218 e na literatura, por exemplo, J. Guerrero et al, J. Parasitol. 68, 616, (1983); H. Van den Bossche et al, Arch. Int. PhysioLBiochim, 87, 851 (1979); H. J. Kane et al, MoLBiochem. Parasitol.1, 347 (1980), descreve-se o closantel. O closantel é geralmente administrado por via oral, por exemplo na forma de bolus, ou de uma poção oral, ou por via parentérica na forma de uma solução de injeção. O pedido WO 95/05812 sugere que uma composição vermífuga injetável que contém abamectina e closantel pode ser produzida com glicerol formal usando opcionalmente um solvente à base de glicol, como o polietilenoglicol 400, ou o propilenoglicol. No entanto, visto a via de administração tópica ser geralmente mais lenta do que qualquer outra via (injeção ou via oral), esperava-se que a absorção de closantel através da pele fosse muito lenta e, portanto, esperava-se que os níveis plasmáticos de 3 ΕΡ 1 646 425/ΡΤ closantel fossem inferiores aos obtidos pela entrega por qualquer outra via. 0 closantel é também muito hidrofóbico e liga-se muito rápida e substancialmente a proteínas do plasma, o que sugeria mais uma vez aos especialistas na matéria que a administração por meios tópicos reduziria a concentração plasmática atingida.

Deste modo, atualmente não existe nenhuma formulação comercial conhecida adaptada à administração de closantel na forma de "pour-on".

As avermectinas são agentes antiparasitários muito potentes que são úteis contra um vasto espectro de endoparasitas e ectoparasitas em mamíferos, bem como possui utilizações agrícolas contra diversos parasitas encontrados em culturas e no solo de culturas. Os compostos de avermectina básicos são isolados de caldo de fermentação do microrganismo do solo Streptomyces avermitilis e na patente dos E.U.A. N.° 4310519 estão descritos esses compostos. Para além disso, prepararam-se derivados desses compostos de avermectina básicos através de uma variedade de meios químicos.

Alguns do grupo da avermectina de compostos contêm uma ligação dupla nas posições 22, 23 e outros contêm um dissacárido na posição 13 que consiste no grupo a-L-oleandrosil-a-L-oleandrosilo. Uma ou ambas as unidades de sacarídeo podem ser removidas formando um monossacarídeo ou um aglicone (onde são retirados os dois sacarídeos) conforme é descrito na patente dos E.U.A. N.° 4206205. Os derivados aglicone possuem um grupo hidroxi na posição 13 que pode ser removido para formar um composto desoxi na posição 13, conforme descrito nas patentes dos E.U.A. N.° 4171314 e N.° 4173571. A acilação de grupos hidroxi nos compostos de avermectina e derivados pode ser efetuada como descrito na patente dos E.U.A. N.° 4201861.

As séries de compostos de milbemicina apresentados na patente dos E.U.A. N.° 3950360 são estruturalmente semelhantes à família da avermectina por conterem o anel macrocíclico de dezasseis membros. No entanto, não contêm a subunidade de dissacárido e existem diferenças nos grupos substituintes. 4 ΕΡ 1 646 425/ΡΤ A ivermectina, apresentada na patente dos E.U.A. N.° 4199569, é preparada pela redução seletiva da ligação dupla na posição 22, 23 dos compostos de avermectina. A ivermectina é uma mistura de 22,23-di-hidro-avermectina Bla e Blb numa razão de pelo menos 80:20. A ivermectina é um componente ativo especialmente preferido em composições pesticidas, e existe muita literatura sobre a sua atividade, demonstrando a sua eficácia contra parasitas internos e externos e a sua capacidade de interferir no ciclo de vida de certos parasitas. O Merck Index (1996) cita várias referências que incluem J.C. Chabala et al, J. Med. Chem. 23, 1134 (1980); J.R. Egerton et al, Brit. Vet. J. 136, 88 (1980); W.C. Campbell et al, Science 221, 823-828 (1983), para mencionar apenas algumas. A formulação de ivermectina para efeito de entrega numa variedade de apresentações, por exemplo na forma de poção oral, "pour-on", formulações parentéricas, grânulos para adicionar a alimentos, e pastas seringáveis revelou-se bastante desafiante e foram publicadas imensas patentes sobre a sua utilização. A ivermectina exibe um carácter lipofilico, mas pode sofrer solvatação em sistemas aquosos, e várias patentes descrevem sistemas de solventes especiais para utilização na sua formulação. Deste modo, pode fazer-se referência, pelo menos, às patentes EP 0045655, e EP 0146414, por exemplo.

Embora a ivermectina seja surpreendentemente eficaz, e tenha usufruído de um longo período de sucesso comercial, existe um grande interesse em explorar a ivermectina contra uma vasta gama de parasitas e em superar a tolerância de alguns parasitas que exigem a entrega de maiores quantidades de ivermectina. Tendo em conta o facto de que um volume significativo da utilização de ivermectina é na proteção e tratamento de animais destinados ao abate para consumo humano, existem restrições sobre a quantidade residual de componentes ativos como a ivermectina na carcaça de cada um desses animais. Deste modo, cargas elevadas de ivermectina, mesmo que tecnicamente possível, num sistema de entrega, não são necessariamente a solução ideal. 5 ΕΡ 1 646 425/ΡΤ

As formulações de combinação também são desejáveis tendo em conta a tolerância adquirida ou resistência a pragas para utilização prolongada de outros agentes parasiticidas mais tradicionais. Este fenómeno encontra-se bastante documentado, por exemplo relativamente às composições para vermifugação. Observaram-se efeitos sinergisticos ou efeitos complementares de agentes parasiticidas combinados como uma forma de combater o problema de tolerância referido. No pedido WO 94/28887 são discutidas composições anti-helmínticas sinergisticas, que se concentram em monofenóis e bisfenóis substituídos, salicilanilidas, benzenossulfonamidas, benzimidazoles halogenados, benzimidazoles, e carbamatos de benzimidazole. Já se explorou a oportunidade de combinar a utilização de avermectinas com outros agentes parasiticidas. Deste modo, verifica-se que no pedido WO 0061068 propuseram-se formulações "pour-on" absorvíveis através da pele contendo triclabendazole, contendo opcionalmente uma avermectina, tetramisole ou levamisole. No pedido WO 95/05812 propôs-se uma formulação injetável contendo closantel junto com uma avermectina ou uma milbemicina. No pedido WO 01/60380, sugeriram-se formulações do tipo "pour-on" e injetável, que compreendem a utilização de um solvente pirrolidona e um solvente de formação de pontes como o xileno, incluindo ainda opcionalmente um agente de solubilidade como ácidos e ésteres propilenoglicol-caprílicos ou óleo de amendoim. Este sistema especial de solventes é necessário para enfrentar as dificuldades de formulação conjunta dos diferentes agentes parasiticidas como o closantel e a ivermectina. Não é feita nenhuma referência à eficácia destas formulações.

No pedido WO 97/13508, apresentam-se outras formulações "pour-on" não aquosas de closantel, usando uma gama de solventes, em particular poliálcoois, os seus éteres e as suas misturas, opcionalmente combinados com vários co-solventes. Embora essa referência apresente resultados de ensaios de formulações aí apresentadas, estes mostram um sucesso limitado em conseguir transferência dos componentes ativos para a corrente sanguínea dos animais tratados, conforme se discute adiante no exemplo comparativo. A Patente US-A-2002/010142 apresenta uma formulação parasiticida compreendendo a mistura de pelo menos um solvente 6 ΕΡ 1 646 425/ΡΤ pirrolidona, pelo menos um solvente que forma pontes e pelo menos um agente parasiticida. 0 pedido WO-A-00/04906 apresenta uma composição veterinária, para combater endoparasitas e ectoparasitas e que oferece um melhor perfil farmacocinético, que contém, como parasiticida, uma avermectina, numa quantidade de 0,1% p/v a 20% p/v, dissolvido num sistema de solventes contendo até 75% de polietilenoglicol e não menos de 25% p/v de glicerol formal. O pedido WO-A-95/05812 apresenta composições injetáveis anti-helmínticas contendo o closantel junto com uma avermectina ou uma milbemicina, como por exemplo moxidectina, ivermectina, doramectina, milbemicina D, ou outras milbemicinas junto com um solvente à base de glicol como o polietilenoglicol ou o propilenoglicol.

Os derivados de salicilanilida como o closantel proporcionam um útil controlo sobre uma gama de parasitas e são especialmente úteis contra vermes hepático. O grupo avermectina de compostos antiparasitários do qual o exemplo mais conhecido é a ivermectina, proporciona proteção complementar contra muitos outros parasitas como ascarídeos. Deste modo, existiam vantagens se uma combinação destas drogas pudesse ser fornecida numa forma que pudesse ser convenientemente administrada a gado e que proporcionaria o controlo eficaz de infeção parasitária.

Em particular, a provisão de uma formulação "pour-on" eficaz contendo closantel e ivermectina é, portanto, um objetivo altamente desejável. A provisão de uma formulação satisfatória é problemática, pois o regime de solubilidade é diferente para cada droga. Um sistema alcalino proporciona o pH ótimo para o closantel, ao passo que a ivermectina exige um meio ácido para uma dissolução satisfatória.

Objetivos do Invento É um objetivo do presente invento proporcionar melhores preparações farmacêuticas veterinárias. Em particular, é um objetivo do invento proporcionar uma composição que possua atividade contra uma larga gama de endoparasitas e de 7 ΕΡ 1 646 425/ΡΤ ectoparasitas incluindo vermes. É ainda um outro objetivo deste invento proporcionar preparações que sejam úteis para administração tópica, de preferência apresentando o closantel na forma de uma formulação "pour-on". Um outro objetivo do invento é, ainda, proporcionar um produto farmacêutico veterinário combinando o closantel e a ivermectina, numa formulação eficaz que permita maior biodisponibilidade de closantel que exceda a conhecida na arte prévia.

Resumo do Invento

Verificou-se, surpreendentemente, que uma salicilanilida, opcionalmente com um outro anti-helmíntico, pode ser dissolvida num ou mais álcoois e que esta formulação é útil na forma de uma formulação "pour-on" que proporciona níveis eficazes de salicilanilida e do outro anti-helmíntico, no sangue de um animal, quando aplicado topicamente na pele do animal, durante um período de tempo pré-determinado.

Nesse sentido, o invento permite proporcionar composições parasiticidas "pour-on" eficazes, especialmente produtos de combinação, contendo closantel ou salicilanilidas semelhantes, particularmente formulações binárias à base de uma salicilanilida junto com um outro agente parasiticida, por exemplo do tipo avermectina ou milbemicina, com biodisponibilidade eficaz dos agentes parasiticidas. A inclusão de uma porção polimérica pode potenciar a eficácia de uma composição parasiticida "pour-on" do presente invento. Uma porção polimérica adequada é o polietilenoglicol (PEG) ou uma polivinilpirrolidona (PVP), mas podem ser usadas outras porções poliméricas, por exemplo um copolímero de bloco de polioxipropileno/polioxietileno (poloxamero). As combinações dessas porções poliméricas estão também contempladas para a implementação do invento aqui descrito. As suas quantidades são variáveis, mas deve considerar-se pelo menos 0,1% (p/v) e até 35% (p/v) ou mais de porção polimérica, com uma quantidade preferida de cerca de 20% (p/v).

Considera-se que a presença de uma porção polimérica, como o PEG, aumenta o nível de closantel que pode ser dissolvido na formulação "pour-on" do presente invento. 8 ΕΡ 1 646 425/ΡΤ

Em conformidade com um primeiro aspeto do invento, apresenta-se uma salicilanilida, especialmente closantel, numa formulação "pour-on" que se caracteriza pela presença de um sistema de entrega compreendendo pelo menos 20% (v/v) de um ou mais álcoois de alquilo Ci-C6 monoídricos. 0 sistema de entrega mais preferido compreende pelo menos 20% (v/v) de etanol com a utilização adicional de isopropanol para levar a formulação até 100% (v/v) para utilização.

Normalmente o sistema de entrega deste invento particular compreende ainda uma porção polimérica selecionada de polietilenoglicol (PEG), polivinilpirrolidona (PVP) e copolimeros de bloco de polioxipropileno/polioxietileno (poloxameros). Quando o sistema de entrega compreende PEG, PVP, ou um poloxamero, verifica-se que isso proporciona formulações "pour-on" que oferecem permeação adicional do(s) componente(s) ativo(s) através da pele, aumentando assim a quantidade disponível de droga ativa no plasma do sujeito tratado. 0 sistema de entrega pode ser composto para uso com agentes auxiliares de formulação tipicos tais como tensioativos, desnaturantes com sabor amargo (contra as lambidelas), conservantes, auxiliares de espalhamento, potenciadores de penetração ou oclusão, e antioxidantes, por exemplo hidroxitolueno butilado (BHT), hidroxianisol butilado (BHA), ou formaldeido sulfoxilado de sódio.

Em conformidade com um outro aspeto do invento, uma composição parasiticida compreende um primeiro agente parasiticida selecionado de entre as salicilanilidas, junto com um outro agente parasiticida selecionado das avermectinas e das milbemicinas, num sistema de entrega compreendendo pelo menos 20% (v/v) de um ou mais álcoois de alquilo Ci-C6 monoídricos. O sistema de entrega pode incluir álcoois alifáticos primários, secundários, e terciários. O sistema de entrega mais preferido compreende pelo menos 20% (v/v) de etanol com a utilização adicional de isopropanol para levar a formulação a 100% (v/v) para a utilização. Normalmente a solução deste invento particular compreende ainda uma porção polimérica selecionada de polietilenoglicol (PEG), polivinilpirrolidona (PVP) e copolimeros de bloco de polioxipropileno/polioxietileno (poloxameros). 9 ΕΡ 1 646 425/ΡΤ

Assim, verifica-se que a utilização de um álcool, por exemplo etanol sozinho ou combinado com isopropanol e/ou uma porção polimérica como PEG, PVP, ou um poloxamero, é eficaz no fabrico de uma composição parasiticida "pour-on" que compreende closantel, possuindo eficácia de longa atuação, por a quantidade de porção polimérica usada permitir projetar o periodo desejado de eficácia na formulação de modo a proporcionar um periodo controlável de tratamento eficaz, enquanto permite ainda o abate para consumo humano do animal tratado, se necessário, tendo em conta o periodo de privação legalmente prescrito. A porção polimérica mantém a solubilidade do closantel no sistema de entrega, especialmente na presença de água. Ainda, a utilização de uma porção polimérica como o PEG ou a PVP não inibe a biodisponibilidade de uma avermectina, como a ivermectina, presente numa formulação em conformidade com o invento, mostrando que as formulações "pour-on", compreendendo uma porção polimérica, como por exemplo PVP, poloxamero, ou uma sua combinação, podem ser usadas para a entrega eficaz de componentes ativos de diversa natureza e será provável encontrar uma vasta utilidade no campo da saúde animal.

Um sistema de entrega adequado consiste em pelo menos 20% (v/v) de um ou mais álcoois de alquilo Ci-Cô monoidricos como solvente. Também pode estar presente um co-solvente. Estes podem ser selecionados do grupo que consiste em álcoois alifáticos e aromáticos, isto é álcoois primários, secundários, terciários e aromáticos. Os álcoois preferidos são os álcoois alifáticos monoidricos ou os aromáticos. Os sistemas de entrega mais preferidos compreendem pelo menos 20% (v/v) de etanol com isopropanol adicionalmente usado para levar a formulação até 100% (v/v) para utilização. De preferência, um dos referidos álcoois é etanol, presente numa quantidade de pelo menos 20% (v/v), e um outro álcool é isopropanol que pode ser usado para levar a solução até aos 100% (v/v) para a utilização.

Em alternativa, o sistema de entrega consiste em pelo menos 20% (v/v) de um ou mais álcoois de alquilo C1-C6 monoidricos e até 35% (p/v) de uma porção polimérica. Numa concretização preferida, o sistema consiste em pelo menos 20% de etanol com um solvente PEG, ao qual se adiciona isopropanol para levar a solução até 100% (v/v) para utilização. 10 ΕΡ 1 646 425/ΡΤ

Está comercialmente disponível uma gama de solventes PEG de acordo com o peso molecular, e pode ser convenientemente escolhido qualquer um deles, ou outros que possam ainda vir a estar disponíveis, desde que o PEG seja apresentado ou disponibilizado como líquido durante a formulação. Normalmente, PEG 200 a PEG 6000 estão facilmente acessíveis de fontes comerciais, e portanto podem ser usados para os fins aqui apresentados, mas neste invento utilizam-se de forma útil os PEG 200 a PEG 600 . Um sistema de entrega preferido compreende os solventes PEG 200 com etanol e isopropanol, junto com uma porção polimérica (por exemplo, PVP) para potenciar a permeabilidade.

Uma porção de PVP pode ser substituída por polietilenoglicóis de peso molecular mais elevado, até um peso molecular de 20000.

Deste modo, em conformidade com o invento, é agora possível obter numa única formulação "pour-on", uma salicilanilida, de preferência closantel, e uma avermectina, de preferência ivermectina, que é eficaz para entregar closantel quando administrada a um animal para que se atinja facilmente uma concentração eficaz no plasma de closantel e de ivermectina. Como é óbvio, podem ser utilizadas formulações que contenham apenas um desses componentes ativos, se desejado por razões clínicas.

Os potenciais intervalos dos agentes parasiticidas preferidos úteis nestas formulações são:

Closantel - de 1 a 30% (p/v), de preferência 1 a 15% (p/v); Ivermectina - de 0,1 a 10% (p/v), de preferência 0,1 a 5% (p/v); A quantidade de porção polimérica, em especial PEG, necessária para ser eficaz depende da atividade desejada de salicilanilida da mistura mas utiliza-se, de preferência, pelo menos 3% (p/v) de PEG, com maior preferência 20% (p/v), para permitir as quantidades de maior eficácia de, por exemplo, closantel que se deseja atingir. A quantidade de material polimérico usado está apenas limitada pela quantidade de álcool usada no sistema de entrega e, portanto, pode ser até 80% (v/v). 11 ΕΡ 1 646 425/ΡΤ

Descrição dos desenhos adiante perfil produto 0 desenho da única figura em anexo referida mais ilustra, através de um gráfico, uma comparação do farmacocinético de uma formulação do invento com um disponível comercialmente.

Modos de efetuar o invento 0 invento será agora descrito, ainda, a título de exemplo ilustrativo em conformidade com os modos melhores atualmente conhecidos.

Exemplos de Formulação

Na preparação de um produto de combinação binária para entrega na apresentação "pour-on", proporcionaram-se os componentes ativos closantel e ivermectina em quantidades para entrega de 10% (p/v) de closantel e 0,5% (p/v) de ivermectina. Os sistemas de entrega usados incluíram os solventes PEG 200, etanol e álcool isopropílico que rapidamente proporcionaram solvatação eficaz dos componentes ativos, junto com um potenciador de permeabilidade. As composições de várias formulações ilustrativas são as seguintes:

Formulação 1

Ivermectina 0, 25% (p/v) Closantel 5, 0% (p/v) Etanol 30% (v/v) Álcool isopropílico até 100% (v/v) Formulação 2 Ivermectina 0,5% (p/v) Closantel (na forma de sal de Na) 10,0% (p/v) PVP 15, 0% (p/v) Etanol 20% (v/v) PEG 200 20% (v/v) Álcool isopropílico até 100% (v/v) 12 ΕΡ 1 646 425/ΡΤ

Formulação 3

Ivermectina 0,5% (p/v) Closantel 10% (p/v) PVP 6% (p/v) Crodamol CAP (mistura de éster emoliente) 10% (P/v) Citrato de tributilo 0,3% (p/v) Polietilenoglicol 200 20% (v/v) Etanol 20% (v/v) Benzoato de denatónio 0, 05% (p/v) Álcool isopropilico q.s. até 100% Método Geral de Formulação

Efetuaram-se essas formulações seguindo práticas usuais na indústria.

Exemplos de Administração

Apresentaram-se as formulações (1, 2 e 3) efetuadas como anteriormente descrito para administração em conformidade com os procedimentos industriais aceites e apresentam-se, abaixo, os seus respetivos testes.

Aplicaram-se as formulações contendo closantel e ivermectina em conformidade com as composições anteriores (formulações 1, 2 e 3) em gado a uma posologia de ivermectina equivalente a 500 pg/kg de peso corporal, e uma posologia de closantel de 10 mg/kg de peso corporal.

Nos quadros 1, 4 e 5 apresentam-se os resultados no plasma sanguíneo quanto ao closantel e nos quadros 2, 3 e 6 apresentam-se os relativos à ivermectina.

Quadro 1

Niveis plasmáticos de Closantel (pg/ml) após a administração "pour-on" de Formulação 1 a uma posologia de 10 mg/kg de peso corporal numa vez Horas Média de Closantel Erro padrão da média (SEM) 24 2,0 1,21 48 10,3 3,57 60 14, 44 4, 75 72 18,18 5,6 80 19,63 6,01 96 21,57 6,46 120 22, 10 6,53 168 24, 98 7,28 240 26,96 7,53 13 ΕΡ 1 646 425/ΡΤ

Quadro 2 Níveis plasmáticos de Ivermectina (ng/ml) em gado após a administração "pour-on" de Formulação 1 a uma posologia de 500 pg/kg de peso corporal numa vez Horas Média de Ivermectina Erro padrão da média (SEM) 24 4, 95 1,14 48 14, 53 3,49 60 16,60 5, 44 72 19, 11 6,23 80 19,94 6,19 96 19, 73 6,41 120 18,27 5,61 168 16, 18 5, 03 240 10,55 3,23

Quadro 3 Níveis plasmáticos de Ivermectina (ng/ml) em gado após a administração "pour-on" de Formulação 2 a uma posologia de 500 pg/kg de peso corporal numa vez Horas Média de Ivermectina Erro padrão da média (SEM) 24 19, 19 14, 91 48 19, 45 12,56 72 13, 84 6,82 96 11,98 5,32 120 9,48 3,79 144 7, 77 3,28 168 6,38 2,47 192 4,96 2,02 216 3,97 1,31 240 3,95 1,22 264 3,22 1,07

Quadro 4 Níveis plasmáticos de Closantel (pg/ml após a administração "pour-on" de Formulação 2 a uma posologia de 10 mg/kg de peso corporal numa vez Horas Média de Closantel Erro padrão da média (SEM) 24 5, 45 1,65 48 40, 80 22,31 72 48,60 25, 01 96 49, 03 24, 07 120 49,27 22, 88 144 47, 07 23,36 168 46,53 21, 77 192 51, 47 27, 06 216 50, 43 29,37 240 50, 17 26, 79 264 25, 85 11, 06 14 ΕΡ 1 646 425/ΡΤ

Quadro 5 Níveis plasmáticos de Closantel (pg/ml após a administração "pour-on" de Formulação 3 a uma posologia de 10 mg/kg de peso corporal numa vez Horas Média de Closantel Erro padrão da média (SEM) 24 36,2 12,2 48 42,8 23, 4 54 43,8 23,6 72 52,2 29 78 55,6 30,2 96 47,2 24, 6 120 45, 4 22,6 192 39 20,2 240 34,6 10, 4

Quadro 6 Níveis plasmáticos de Ivermectina (ng/ml) em gado após a administração "pour-on" de Formulação 3 a uma posologia de 500 pg/kg de peso corporal numa vez Horas Média de Ivermectina Erro padrão da média (SEM) 24 15,64 4,54 48 28,76 8,84 54 25, 40 6,70 72 19,79 4,68 78 17, 89 4, 07 96 15,25 3,90 120 12,75 1,59 192 7, 88 1,43 240 6,22 1,21 A partir dos Quadros 2, 3 e 6 pode verificar-se que os níveis plasmáticos atingidos para a ivermectina são adequados ao tratamento de gado por estes atingirem níveis de ivermectina semelhantes aos obtidos quando se usa o produto disponível comercialmente (apenas ivermectina). A partir dos Quadros 1, 4 e 5 verifica-se que os níveis de closantel atingidos são os desejados para um produto clinicamente eficaz dado que a concentração plasmática é crucial para a eficácia vermicida clínica do produto. Sabe-se que uma atividade vermicida bem-sucedida se baseia na concentração plasmática do vermicida - à medida que a concentração plasmática aumenta, a idade do verme que pode ser exterminado diminui, aumentando assim a possibilidade de uma cura total. Com as concentrações plasmáticas de closantel demonstradas nos Quadros 1, 4 e 5, supõe-se que a formulação do 15 ΕΡ 1 646 425/ΡΤ invento de Norbrook seria eficaz contra vermes adultos e vermes imaturos.

Os resultados obtidos para o closantel são também notavelmente superiores aos obtidos no pedido WO 97/13508 no qual uma posologia tópica de 10 mg/kg de closantel produziu um nivel plasmático sanguíneo máximo de apenas 8,37 pg/ml (em 10 dias). As formulações desse pedido exigiam uma dose de 40 mg/kg para atingir um nível plasmático sanguíneo de 52,97 mg/kg. Na Figura, comparam-se graficamente os resultados desse documento para uma dose de 10 mg/kg com os do Quadro 2. Pode observar-se claramente que a formulação do invento de Norbrook proporciona um perfil farmacocinético vastamente superior em termos de concentração máxima e da duração da atividade, indicando que o invento de Norbrook proporciona um produto com eficácia clínica superior contra vermes de todas as fases. Para atingir um perfil assim a formulação do pedido WO 97/13508 tinha de ser administrada a uma dose de 40 mg/kg -uma posologia muito elevada de closantel, para atingir níveis plasmáticos desejáveis, representa um risco elevado de toxicidade para o animal, negando assim o perfil farmacocinético. Deste modo, pode verificar-se que as composições em conformidade com o presente invento são surpreendentemente superiores às conhecidas na especialidade.

Aplicabilidade Industrial

Tendo em conta as vantagens referidas e as propriedades das composições aqui descritas, o invento será útil, quando aplicado no campo da medicina veterinária, em particular para combater endoparasitas e ectoparasitas que afetam tipicamente gado como o bovino, o equino, o ovino e o caprino.

Lisboa, 2012-10-22

Claims (17)

1. ΕΡ 1 646 425/ΡΤ 1/2 REIVINDICAÇÕES 1. Composição antiparasitária "pour-on" contendo uma quantidade eficaz de um composto antiparasitário salicilanilida que se caracteriza pela presença de um sistema de entrega transdérmica que consiste em pelo menos 20% (v/v) de um ou mais álcoois de alquilo C1-C6 monoídricos.
2. 2. Composição antiparasitária "pour-on" contendo uma quantidade eficaz de um composto antiparasitário salicilanilida que se caracteriza pela presença de um sistema de entrega transdérmica que consiste em pelo menos 20% (v/v) de um ou mais álcoois de alquilo Ci-C6 monoidricos e até 35% (p/v) de uma porção polimérica.
3. 3. Composição de acordo com a reivindicação 2, onde a porção polimérica é selecionada do grupo que consiste em polietilenoglicol (PEG), polivinilpirrolidona (PVP) e copolimeros de bloco de polioxipropileno/ polioxietileno (poloxameros).
4. 4. Composição de acordo com a reivindicação 3, onde a porção polimérica se encontra presente numa quantidade do intervalo de 3% (p/v) a 20% (p/v).
5. 5. Composição de acordo com a reivindicação 2, onde o sistema de entrega consiste em polietilenoglicol, álcool isopropilico e pelo menos 20% (v/v) de etanol.
6. 6. Composição de acordo com a reivindicação 2, onde a porção polimérica é polivinilpirrolidona.
7. 7. Composição antiparasitária de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, compreendendo ainda uma quantidade eficaz de pelo menos um outro composto antiparasitário.
8. 8. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, onde a salicilanilida é closantel ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
9. 9. Composição de acordo com a reivindicação 7 ou com a reivindicação 8, onde o outro composto antiparasitário é selecionado do grupo que consiste em milbemicinas. ΕΡ 1 646 425/ΡΤ 2/2
10. 10. Composição de acordo com a reivindicação 7 ou com a reivindicação 8, onde o outro composto antiparasitário é selecionado do grupo que consiste em avermectinas.
11. 11. Composição de acordo com a reivindicação 10, onde o composto antiparasitário é ivermectina.
12. 12. Composição de acordo com a reivindicação 11, onde a ivermectina se encontra presente numa quantidade do intervalo de 0,1% (p/v) a 10% (p/v).
13. 13. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, onde o closantel se encontra presente numa quantidade de 1% (p/v) a 30% (p/v).
14. 14. Composição de acordo com a reivindicação 1 ou 2, onde o sistema de entrega compreende álcoois selecionados do grupo que consiste em álcoois alifáticos primários, secundários e terciários.
15. 15. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, compreendendo pelo menos um dos seguintes agentes auxiliares: Tensioativos, desnaturantes com sabor amargo (contra lambidelas), conservantes, auxiliares de espalhamento, potenciadores de penetração ou oclusão, e antioxidantes.
16. 16. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15 para utilizar na irradicação de vermes adultos e de vermes imaturos.
17. 17. Composição de acordo com a reivindicação 1, onde o sistema de entrega consiste em pelo menos 20% de etanol e álcool isopropilico q.s. até 100% (v/v). Lisboa, 2012-10-22