PT1492521E - Utilização combinada de l-carnitina, acetil l-carnitina e propionil l-carnitina para o tratamento da oligoastenoteratozoospermia - Google Patents
Utilização combinada de l-carnitina, acetil l-carnitina e propionil l-carnitina para o tratamento da oligoastenoteratozoospermia Download PDFInfo
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Description
1
DESCRIÇÃO "UTILIZAÇÃO COMBINADA DE L-CARNITINA, ACETIL L-CARNITINA E PROPIONIL L-CARNITINA PARA O TRATAMENTO DA OLIGOASTENOTERATOZOOSPERMIA" A invenção descrita refere-se à utilização de L-carnitina, acetil L-carnitina e propionil L-carnitina em combinação para a preparação de um medicamento para o tratamento da oligoastenoteratozoospermia de qualquer etiologia: inflamatória, idiopática, hormonal ou associada a varicocelos. A via comum final de todas estas formas de infertilidade reside na acumulação de radicais livres de oxigénio (Pasqualotto F.F. et al., Fértil. Steril. 73:459-464, 1999). Para combater esta acumulação podem usar-se fármacos anti-oxidantes. A maioria dos anti-oxidantes actualmente disponíveis no mercado farmacêutico (vitamina E, glutationa, NADH) agem de modo não relacionado com o ciclo de Krebs e, por conseguinte, de um modo relacionado apenas com a dosagem do fármaco e não com o metabolismo celular. A substancial heterogeneidade topográfica e temporal (no mesmo testículo) da espermatogénese humana (Silber S. J., Clin. Obstet. Gynaecol. 43:843-888, 1999) torna impossível estabelecer uma dose "fixa" de anti-oxidantes, uma vez que iria conduzir a sobredosagens ou subdosagens.
Hum. Re- prod. Update.
Uma diminuição excessiva dos radicais livres de oxigénio conduz à inibição do acrossoma e capacitação dos espermatozóides (Ochendorf F.R., 2 5:399-402,1999), enquanto que uma concentração demasiado elevada conduz a anomalias morfológicas do próprio espermatozóide (Gattuccio F., et. al., Varicocele 2000, Cofese Editore, Palermo 2000) .
Em Human Reprod. 13:3090-3093, 1998, foi proposto um sistema de classificação semiquantitativo com base nos resultados de Doppler com ultrasons para distinguir entre azoospermias de tipo obstrutivo e não-obstructivo.
Em Human. Reprod. 15:2554-2558, 2000, relata-se que a artéria testicular transmediastinal possui um índice de resistência significativamente maior em indivíduos afectados por azoospermia não-obstrutiva do que em controlos e indivíduos oligoastenospermicos.
Em Fértil. Steril. 75:1088-1094, 2001, descreve-se que o índice de pulsatilidade da artéria testicular é maior na azoospermia obstrutiva do que na azoospermia não obstrutiva.
Em J. Urol. 163:135, 2000, descreve-se que o fluxo sanguíneo intratesticular e o caudal sanguíneo são significativamente inferiores em indivíduos com maturação da espermatogénese interrompida, quer dizer hipoplasia das células germinais.
Os espermatozóides são produzidos nos testículos e passam por uma maturação pós-gonadal no epididimo, a fim de adquirir a sua capacidade de fertilização.
No plasma, proteínas de elevado peso molecular e moléculas pequenas, tais como carnitinas livres, facilitam a maturação dos gâmetas até se tornarem células competentes e funcionais. A L-carnitina do epididimo derivada do plasma tem um efeito benéfico nos espermatozóides. Passa para os 3 espermatozóides por difusão passiva e é acetilada apenas nos espermatozóides maduros. A relação entre o conjunto endógeno de carnitinas livres e acetiladas e a percentagem progressiva de motilidade espermática indica uma função metabólica mais importante, relacionada com o movimento flagelar.
Assim, o início da motilidade do esperma no epididimo é provavelmente independente do sistema carnitina, enquanto as propriedades de acetil L-carnitina são relevantes em situações de "crise energética". A acumulação de carnitinas livres no citoplasma de espermatozóides maduros tem de ser encarada como uma forma de protecção do metabolismo mitocondrial que é útil para a sobrevivência destas células isoladas. A utilização de L-carnitina, acetil L-carnitina e propionil L-carnitina em combinação é já conhecida.
Na Patente Europeia EP 0 973 415, encontra-se descrita uma composição dietética constituída por L-carnitina, acetil L-carnitina e propionilo L-carnitina, a qual é útil para atletas sujeitos a intenso esforço fisico ou para indivíduos asténicos.
No pedido de patente WO 99/17623, é descrita uma composição dietética constituída por L-carnitina, acetil L-carnitina e propionil L-carnitina para o tratamento de síndroma de abstinência alcoólico. É também conhecido o uso de L-carnitina e das alcanoíl L-carnitinas para o tratamento de infertilidade masculina.
Em Drugs Exptl. Clin. Res. XXI(4): 157-159, 1995, é descrito que a administração de L-carnitina a um grupo de doentes com astenospermia idiopática melhora a motilidade 4 do esperma e aumenta a contagem de espermatozóides em 37 dos 47 doentes tratados.
Em Dermatol. Monatschr. 169:572-575, 1983, foram confirmados os mesmos resultados.
Em Andrologia, 26:155-159, 1994, divulga-se que a administração de L-carnitina a doentes inférteis comporta uma melhoria significativa na natureza tanto quantitativa como qualitativa da motilidade do esperma.
Em Fertilitát 4:1-4, 1988, divulga-se que a terapêutica com L-carnitina em doentes inférteis comporta um aumento dos niveis de carnitina nos espermatozóides e simultaneamente um aumento da motilidade dos espermatozóides e contagem de espermatozóides.
Loumbakis P., et al. (12th Congress of the European Association of Urology, Paris, 1-4 Setembro de 1996) divulga dados preliminares indicadores de que a administração de L-carnitina pode ter um efeito positivo na qualidade do esperma.
Em Acta Eur. Fértil. 23 (5):221-224, 1992, divulga-se que a utilização de acetil L-carnitina em doentes com oligoastenozoospermia idiopática não tem qualquer efeito na densidade do esperma, mas induz um aumento progressivo da motilidade dos espermatozóides.
Na patente norte-americana 6.090.848 é descrito que a combinação de L-carnitina e acetil L-carnitina é útil para o tratamento de oligoastenozooespermia.
Os compostos conhecidos mencionados são certamente considerados bons agentes terapêuticos mas comportam, ainda assim, várias desvantagens.
De facto, como anteriormente mencionado em Drugs Exptl. Clin. Res. XXI(4): 157-159, 1995, é divulgado que a 5 administração de L-carnitina a um grupo de doentes com oligoastenoteratozoospermia idiopática melhora a contagem de espermatozóides e aumenta a motilidade dos espermatozóides e aumenta a contagem de espermatozóides em 37 dos 47 doentes tratados, enquanto que em Acta Eur. Fértil. 23(5): 221-224, 1992, é divulgado que a utilização de acetil L-carnitina em doentes com oligoastenozoospermia não tem qualquer efeito na densidade do esperma. A combinação descrita em US 6 090 848, que deve ser considerada como a melhor conhecida até à data, foi utilizada como um composto de referência durante o estudo da actividade da composição de acordo com a presente invenção. Os resultados obtidos, apresentados posteriormente, confirmam a actividade da composição descrita na US 6 090 848, mas também demonstram, surpreendentemente e inesperadamente que a combinação de acordo com a presente invenção é mais activa do que a composição descrita na US 6 090 848.
No campo da medicina, existe ainda uma grande necessidade de disponibilidade de composições úteis para o tratamento de oligoastenoteratozoospermia que não comportem as desvantagens dos compostos conhecidos mencionados ou que melhore os resultados obtidos com a melhor das composições conhecidas actualmente em uso.
Descobriu-se agora que a utilização de L-carnitina, acetil L-carnitina e propionil L-carnitina ou um dos respectivos sais farmaceuticamente aceitáveis, em combinação, demonstrou ser capaz de exercer um surpreendente efeito sinergético no tratamento de todas as formas de oligoastenoteratozoospermia. 6
Um objecto da presente invenção é, por conseguinte, a utilização de L-carnitina, acetil L-carnitina e propionil L-carnitina ou um dos respectivos sais farmaceuticamente aceitáveis na preparação de um medicamento para o tratamento da oligoastenoteratozoospermia.
Um outro objecto da presente invenção consiste na utilização de L-carnitina, acetil L-carnitina e propionil L-carnitina ou um dos respectivos sais farmaceuticamente aceitáveis na preparação de um medicamento para o tratamento da oligospermia.
Um outro objecto da presente invenção consiste na utilização de L-carnitina, acetil L-carnitina e propionil L-carnitina ou um dos respectivos sais farmaceuticamente aceitáveis na preparação de um medicamento para o tratamento da astenospermia.
Um outro objecto da presente invenção consiste na utilização de L-carnitina, acetil L-carnitina e propionilo L-carnitina ou um dos respectivos sais farmaceuticamente aceitáveis na preparação de um medicamento para o tratamento da teratospermia.
Um outro objecto da presente invenção consiste na utilização de L-carnitina, acetil L-carnitina e propionil L-carnitina ou um dos respectivos sais farmaceuticamente aceitáveis na preparação de uma composição nutritiva para o tratamento da oligoastenoteratozoospermia.
Um outro objecto da presente invenção consiste na utilização de L-carnitina, acetil L-carnitina e propionilo L-carnitina ou um dos respectivos sais farmaceuticamente aceitáveis na preparação de uma composição nutritiva para o tratamento da oligospermia. 7
Um outro objecto da presente invenção consiste na utilização de L-carnitina, acetil L-carnitina e propionilo L-carnitina ou um dos respectivos sais farmaceuticamente aceitáveis na preparação de uma composição nutritiva para o tratamento da astenospermia.
Um outro objecto da presente invenção consiste na utilização de L-carnitina, acetil L-carnitina e propionilo L-carnitina ou um dos respectivos sais farmaceuticamente aceitáveis na preparação de uma composição nutritiva para o tratamento da teratospermia.
Constatou-se que a combinação de acordo com a presente invenção é mais activa do que a combinação de L-carnitina e acetil L-carnitina mencionada anteriormente na melhoria tanto da contagem de espermatozóides como na motilidade dos espermatozóides. A L-carnitina, acetil L-carnitina e propionilo L-carnitina pode encontrar-se sob qualquer forma adequada à administração oral ou parentérica no ser humano. A L-carnitina, acetil L-carnitina e propionilo L-carnitina podem ser formuladas juntas como mistura ou podem ser formuladas em separado (embaladas separadamente), utilizando métodos conhecidos. A L-carnitina, acetil L-carnitina e propionilo L-carnitina podem ser administradas a um indivíduo, quer formuladas numa mistura quer formuladas em embalagens separadas.
Com base em vários factores, tal como a concentração dos ingredientes activos ou o estado do doente, a combinação de acordo com a presente invenção pode ser posta à venda como suplemento alimentar, suplemento nutricional ou como produto terapêutico, com ou sem necessidade de prescrição médica. 8
De acordo com a presente invenção, a proporção molar de L-carnitina para acetil L-carnitina e propionilo L-carnitina ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis oscila entre 2,48:0,098:0,092 e 0,186:0,98:0,92.
Proporções molares alternativas incluem as proporções molares entre 2,48:0,49:0,46 a 0,62:0,49:0,46.
As proporções molares alternativas incluem as proporções molares entre 2,48:0,98:0,92 a 1,24:0,49:0,23. A preparação da combinação de acordo com a presente invenção, quando em forma de dosagem unitária, contém entre 4.0 g e 0,30 g de sal interno de L-carnitina, entre 0,20 e 2.0 g de sal interno de acetil L-carnitina e entre 0,20 g e 2.0 g de sal interno de propionil L-carnitina ou uma quantidade equimolar de um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis. A preparação preferida da combinação de acordo com a presente invenção, em forma de dosagem unitária, contém entre 2 g de sal interno de L-carnitina, 1 g de sal interno de acetil L-carnitina e 0,5 g de sal interno de propionilo L-carnitina ou uma quantidade equimolar de um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Contudo, constatou-se que, embora a dose diária dos ingredientes activos mencionados a administrar dependa da idade do doente, peso e estado, recorrendo à experiência profissional é geralmente recomendável administrar numa única dose ou em múltiplas doses entre 0,3 a 4,0 g/dia aprox. de L-carnitina, entre 0,20 e 2,0 g/dia aprox. de acetil L-carnitina e entre 0,20 e 2,0 g/dia aprox. de propionil L-carnitina ou uma quantidade equimolar de um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis. 9
Podem ser administradas doses maiores graças à toxicidade extremamente baixa dos ingredientes activos mencionados.
Seguidamente é descrito um ensaio clinico conduzido a fim de avaliar se a combinação de acordo com a presente invenção melhora ou não a motilidade dos espermatozóides em comparação com a terapia combinada com L-carnitina mais acetil L-carnitina.
Os doentes recrutados tinham de preencher os seguintes critérios de inclusão/exclusão.
Critérios de inclusão: indivíduos do sexo masculino, jovens, inférteis com astenozoospermia identificada como única causa da infertilidade ao longo de um periodo precedente de pelo menos dois anos; os critérios aplicáveis ao sémen que tinham de ser satisfeitos em pelo menos duas amostras eram: Concentração de esperma (M/ml) entre 10 e 20, motilidade (%) >20 <40 em duas horas, progressão linear rápida (%) <20 em 2 horas. Os doentes foram sujeitos a levantamento do historial clinico, ecografia Doppler a cores bilateral do escroto, exame físico, análises hormonais (testosterona livre e total, FSH, LH, 17-beta estradiol, progesterona, prolactina) e um espermograma (WHO 1999).
Critérios de exclusão: Inflamação genital congénita, concentração de espermatozóides <5.000.000/ml. Todos os doentes assinaram um consentimento informado para participação neste ensaio aberto. Ao todo foram examinados 8 doentes com varicocelos (6 de grau II, 2 de grau III), 12 doentes com inflamação crónica das glândulas sexuais, 12 doentes com varicocelos (8 de grau II, 4 de grau III) + inflamação crónica das glândulas sexuais, 25 com 10 oligoastenospermia criptogenética, 2 com hipogonadismo hipogonadotrópico, 1 com hiperprolactinemia, 4 com historial de cirurgia (criptorquidia unilateral em 3 casos, bilateral em um caso) e 2 com traumatismo testicular bilateral.
Obteve-se sémen por masturbação ao fim de 4 dias de abstinência sexual. Todos os parâmetros das amostras de sémen foram analisados no espaço de uma hora após a ejaculação recorrendo a métodos padrão recomendados pela OMS (1987) . A motilidade dos espermatozóides foi estudada utilizando um analisador computorizado da motilidade em pelo menos duas amostras. A análise do sémen e a avaliação da motilidade foram executadas antes do tratamento com os compostos do estudo e passados 4 meses de tratamento com este.
Foi administrada L-carnitina a uma dose de 2 g/dia (comprimidos 2 x 500 mg duas vezes ao dia depois do almoço) durante 4 meses; administrou-se acetil L-carnitina a uma dose de 1 g/dia durante 4 meses, enquanto se administrou propionilo L-carnitina a uma dose de 500 mg/dia durante 4 meses. A combinação de acordo com a presente invenção aumentou significativamente a concentração espermática e a motilidade, bem como a percentagem de espermatozóides com uma progressão linear rápida em comparação com o tratamento com a combinação de L-carnitina mais acetil L-carnitina, independentemente da causa da oligoastenoteratozoospermia, mesmo em doentes com anomalias hormonais.
Nestes últimos, a combinação de acordo com a invenção permitiu a redução na posologia de gonadotropinas e 11 fármacos antiprolactinemia em comparação com os dados descritos na literatura. 0 medicamento de acordo com a invenção, presentemente descrito, pode ser preparado mediante mistura dos ingredientes activos (sal interno de L-carnitina, sal interno de acetil L-carnitina e sal interno de propionil L-carnitina ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis) com excipientes adequados para a formulação de composições destinadas a administração entérica (particularmente oral) ou parentérica (particularmente intramuscular ou intravenosa). Os especialistas em tecnologia farmacêutica estão familiarizados com os referidos excipientes.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos ingredientes activos citados incluem todos os sais farmaceuticamente aceitáveis que são preparados por meio de adição de um ácido ao sal interno de L-carnitina, acetil L-carnitina e propionilo L-carnitina e que não dão origem a efeitos tóxicos indesejados ou efeitos secundários. A formação de sais por meio de adição de um ácido é bem conhecida na tecnologia farmacêutica.
Constituem exemplos de sais, embora não sejam exclusivamente estes: cloreto, brometo, orotato, aspartato, ácido aspartato, citrato, ácido citrato, citrato de magnésio, fosfato, ácido fosfato, fumarato, ácido fumarato, fumarato de magnésio, glicerofosfato, lactato, maleato e ácido maleato, mucato, oxalato, ácido oxalato, pamoato, ácido pamoato, sulfato, ácido sulfato, fosfato de glucose, tartarato, ácido tartarato, tartarato de magnésio, 2-aminoetanossulfonato, 2-aminoetanossulfonato de magnésio, metanossulfonato, tartarato de colina, tricloroacetato e trifluoroacetato. 12
REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO
Esta lista das referências citadas pelo requerente serve apenas para conveniência do leitor. Esta lista não faz parte do documento da patente europeia. Apesar da compilação cuidadosa das referências, os erros ou as omissões não podem ser excluídos e o IEP rejeita toda a responsabilidade a este respeito.
Documentos de patente citados na descrição: EP 0973415 A [0017] WO 9917623 A [0018]
Literatura, não relacionada com patentes, citada na descrição:
Pasqualotto F.F. et al. Fértil. Steril., 1999, vol. 73, 459-464 [0002]
Silber S. J. Clin. Obstet. Gynaecol., 1999, vol. 43, 843-888 [0004]
Ochendorf F.R. Hum. Reprod. Update, 1999, vol. 5, 399-402 [0005]
Gattuccio F. Varicocele. 2000 [0005]
Human Reprod., 1998, vol. 13, 3090-3093 [0006]
Human. Reprod., 2000, vol. 15, 2554-2558 [0007] Fértil. Steril., 2001, vol. 75, 1088-1094 [0008] J. Urol., 2000, vol. 163, 135 [0009] US 6090848 A [0026] [0029]
Drugs Exptl. Clin. Res., 1995, vol. XXI (4), 157-159 [0020] [0028]
Lisboa, 04/11/2010
Claims (15)
1 REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de uma combinação de sais internos de L-carnitina, acetil L-carnitina e propionil L-carnitina ou um dos respectivos sais farmaceuticamente aceitáveis para a preparação de um medicamento para o tratamento da oligoastenoteratozoospermia.
2. Utilização de acordo com a reivindicação 1 para a preparação de um medicamento para o tratamento da oligospermia.
3. Utilização de acordo com a reivindicação 1 para a preparação de um medicamento para o tratamento da astenospermia.
4. Utilização de acordo com a reivindicação 1 para a preparação de um medicamento para o tratamento da teratospermia.
5. Utilização de uma combinação de L-carnitina, acetil L- carnitina e propionil L-carnitina ou um dos respectivos sais farmaceuticamente aceitáveis para a preparação de uma composição nutricional para o tratamento da oligoastenoteratozoospermia.
6. Utilização de acordo com a reivindicação 5 para a preparação de uma composição nutricional para o tratamento da oligospermia. 2
7. Utilização de acordo com a reivindicação 5 para a preparação de uma composição nutricional para o tratamento da astenospermia.
8. Utilização de acordo com a reivindicação 5 para a preparação de uma composição nutricional para o tratamento da teratospermia.
9. Utilização de acordo com a reivindicação 1 ou 5, em que o sal farmaceuticamente aceitável é seleccionado a partir do grupo constituído por cloreto, brometo, orotato, aspartato, aspartato ácido, citrato, citrato ácido, citrato de magnésio, fosfato, fosfato ácido, fumarato, fumarato ácido, fumarato de magnésio, glicerofosfato, lactato, maleato e maleato ácido, mucato, oxalato, oxalato ácido, pamoato, pamoato ácido, sulfato, sulfato ácido, fosfato de glucose, tartarato, tartarato ácido, tartarato de magnésio, 2-aminoetanossulfonato, metanossulfonato, tartarato de colina, tricloroacetato e trifluoroacetato.
10. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que os sais internos de L-carnitina, acetil L-carnitina e propionil L-carnitina ou respectivos sais farmaceuticamente aceitáveis estão misturados ou são embalados separadamente.
11. Utilização de acordo com a reivindicação 10, em que a proporção molar de L-carnitina para acetil L-carnitina e propionil L-carnitina ou dos respectivos sais 3 farmaceuticamente aceitáveis está compreendida entre 2,48:0,098:0,092 e 0,186:0,98:0,92.
12. Utilização de acordo com a reivindicação 10, em que a proporção molar de L-carnitina para acetil L-carnitina e propionil L-carnitina ou dos respectivos sais farmaceuticamente aceitáveis está compreendida entre 2,48:0,49:0,46 e 0,62:0,49:0,46.
13. Utilização de acordo com a reivindicação 10, em que a proporção molar de L-carnitina para acetil L-carnitina e propionil L-carnitina ou dos respectivos sais farmaceuticamente aceitáveis está compreendida entre 2,48:0,98:0,92 e 1,24:0,49:0,23.
14. Utilização de acordo com a reivindicação 11, em que o medicamento ou composição nutricional em forma farmacêutica unitária contém sal interno de L-carnitina em quantidades compreendidas entre 4,0 g e 0,30 g, sal interno de acetil L-carnitina em quantidades compreendidas entre 0,20 e 2,0 g e sal interno de propionil L-carnitina em quantidades compreendidas entre 0,20 g e 2,0 g ou quantidades equimolares dos respectivos sais farmaceuticamente aceitáveis.
15. Utilização de acordo com a reivindicação 14, em que a forma farmacêutica unitária contém 2 g de sal interno de L-carnitina, 1 g de sal interno de acetil L-carnitina e 0,5 g de sal interno de propionil L- 4 carnitina ou quantidades equimolares dos respectivos sais farmaceuticamente aceitáveis. Lisboa 04/11/2010
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