PT1333851E - Formulação auto-emulsionável que tem actividades de bioabsorção e de imunossupressão aumentadas - Google Patents

Description

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Campo Técnico da Invenção A presente invenção refere-se a uma formulação, em particular a uma formulação auto-emulsionável para a administração oral que tem bioabsorção aumentada e actividades de imunossupressão, mais em particular refere-se a uma formulação auto-emulsionável para uma libertação rápida de fármaco, mesmo mais em particular refere-se a uma formulação auto-emulsionável, a qual vai formar um óleo termodinamicamente estável na emulsão de água de um modo preferido na parte superior do tracto gastrintestinal e facilita a libertação rápida do fármaco, em particular do agente de imunossupressão, ainda mais em particular refere-se a uma formulação auto-emulsionável que tem não só a biodisponibilidade e a bioabsorção melhoradas mas também tem a capacidade melhorada para libertar o fármaco em tempo reduzido com toxicidade e variabilidade reduzidas que é a variabilidade de bioabsorção inter e intra paciente. A presente invenção refere-se em particular a uma formulação auto-emulsionável, a qual facilita a solubilidade aumentada, a taxa de transporte, biodisponibilidade e a bioabsorção de um agente que tem actividade de imunossupressão.

Antecedentes da Invenção A actividade de imunossupressão de um fármaco que actua como um agente de imunossupressão é conseguida por se inibir o crescimento e a diferenciação das células T. Taís agentes de imunossupressão também têm outras actividades farmacológicas como anti-inflamatórias e/ou anti-parasíticas, em particular anti-protozoárias, como as actividades anti-maléricas. Os agentes de imunossupressão habitualmente usados incluem a ciclosporina. Há muitas ciclosporinas conhecidas na técnica, como a ciclosporina A, a ciclosporina B, a ciclosporina C, a ciclosporina D, a ciclosporina E etc. A ciclosporina A é de um modo preferido usada no campo clinico devido à sua actividade farmacológica provada e indicação clinica e eficácia.

Este agente de imunossupressão, isto é, a ciclosporina A foi verificada útil em várias outras áreas, como em doenças auto-imunes, condições inflamatórias, em particular em condições inflamatórias com uma etiologia que inclui um componente auto-imune como a artrite.

Além disso, este agente de imunossupressão á aplicável na artrite reumatóide, na artrite crónica, e progrediêntica e na artrite deformante. Além disso, este agente de imunossupressão é também aplicável em doenças reumáticas. A terapia de imunossupressão que usa este agente de imunossupressão foi proposta ou aplicada na perturbação hematológica autoimune, como a anemia hemolitica, a anemia aplástica, a anemia pura das células vermelhas e a trombocitopenia idiopática, o lúpus sistémico eritematoso, dermatomiosite, hepatite activa crónica, miastenia grave, psoríase, a síndroma de Steven-Johnson, esporão idiopático, doença do intestino inflamatória autoimune incluindo a colite ulcerativa e a doença de erohn, oftalmopatia endócrina, doença de Graves, sarcoidose, esclerose múltipla, cirrose biliar primária, diabetes juvenil, como a diabetes mellitus de Tipo I, uveite anterior e posterior, e cerato-conjuntivite seca uma cerato- conjuntivite sazonal, fibrose de pulmão intestinal, artrite psoriática e a glomerulonefrite com ou sem síndroma nefrótico, como a síndroma nefrótica idiopática ou a nefropatia de modificação mínima.

Por isso, este agente de imunossupressão é um agente de imunossupressão largamente aceitável. Este agente é posto à disposição na forma de formulação farmacêutica. A aceitação clínica de tais formulações compreendidas por este agente de imunossupressão sofreu devido à baixa solubilidade e à baixa taxa de transporte e biodisponibilidade e bioabsorção atrasadas do agente de imunossupressão.

Por isso, no passado recente a pesquisa tem sido dirigida para melhorar a sua taxa de solubilidade e de transporte. Além do mais os esforços têm sido o de melhorar a sua biodisponibilidade precoce, em particular na parte superior do tracto gastrintestinal e a bioabsorção. Várias formulações, que compreendem este agente de imunossupressão como um dos ingredientes essenciais, foi desenvolvido e tornado disponível. Embora haja muitas formulações para formar microemulsões, muitas delas não têm biodisponibilidade e bioabsorção satisfatoriamente aceitáveis. A formação de microemulsões de tamanho de partícula clinicamente aceitável que é menor do que 200 nm, particularmente menor do que 100 nm, ê um dos requisitos desejados para a formulação ser clinicamente aceitável, Por conseguinte, os esforços são ainda os de se desenvolverem novas formulações, particularmente as formulações que terão melhor biodisponibilidade, particularmente na parte superior do tracto gastrointestinal e melhor bioabsorção e ao mesmo tempo ter melhor solubilidade e variabilidade reduzida, isto é a variabilidade da bioabsorção inter e intra paciente, e formar as microemulsões de tamanho de partícula clinicamente aceitável. 0 outro parâmetro para controlar a aplicabilidade de formulações do agente de imunossupressão é a sua maneira de administração. A formulação que compreende o agente de imunossupressão, particularmente este agente de imunossupressão é geralmente administrada depois de se a encher numa embalagem macia ou dura, conhecida como cápsula, ou na forma de solução para a administração oral. A forma de solução de formulação do agente de imunossupressão é tomada depois de diluição com leite temperado ou suco de frutas. A mistura com leite ou com o suco forma a emulsão, particularmente microemulsões de tamanhos de partícula variáveis, geralmente que variam a cerca de 100 nm, de um modo preferido que variam acima de 150 nm. A forma preferida de administração da formulação deste agente de imunossupressão é a de encher a formulação numa embalagem, a qual pode ser uma embalagem macia ou dura. O maior problema surge, quando o agente de imunossupressão ou a sua formulação é administrado depois do enchimento numa embalagem dura ou macia. Geralmente foi observado que, a disponibilidade do agente de imunossupressão vai depender do tempo de ruptura da embalagem.

As formulações conhecidas do agente de imunossupressão, as quais são disponibilizadas na embalagem, têm um tempo de ruptura de embalagem que varia de 12 minutos a 15 minutos ou acima. O problema surge devido a este tempo de ruptura mais longo, o qual demora a disponibilidade do agente de imunossupressão, o qual por seu lado efectua a sua bioabsorção. 0 tempo de ruptura desejado da embalagem com a finalidade de disponibilizar o agente de imunossupressão num tempo precoce, de um modo preferido na parte superior do tracto gastrointestinal é menor do que 12 minutos, de um modo preferido menor do que 10 minutos.

Por conseguinte, há uma necessidade de ter uma formulação, particularmente uma formulação auto-emulsionável para administração oral, a qual pode superar todas ou algumas das desvantagens e limitações da técnica anterior, como descrito aqui acima e mais particularmente de uma formulação auto-emulsionável, a qual facilita a solubilidade aumentada, o indice de transporte, a biodisponibilidade e a bioabsorção do agente de imunossupressão. A técnica anterior relevante para este problema é divulgada nos documentos US-A-6 024 978 (RICHTER FRIEDRICH ET AL), US-A-5 589 455 (W00 JONG S), WO 97 48410 A (CIBA GEIGY AG; WOO JONG SOO (KR)), US-A-5 985 321 (BROX WERNER ET AL), US-A-5 858 401 (BHALANI VINAYAK T ET AL) e WO 96/13273 A (SANDOZ LTD).

Este é o objectivo principal da presente invenção para fazer uma divulgação completa de uma formulação, particularmente de uma formulação auto-emulsionável para a administração oral, a qual pode superar todas ou algumas desvantagens e limitações da técnica anterior, como descrito aqui acima e mais particularmente de uma formulação auto-emulsionável, a qual pode facilitar a solubilidade aumentada, o indice de transporte, a biodisponibilidade e a bioabsorção do agente de imunossupressão.

De acordo com a presente invenção é fornecida uma formulação auto-emulsionável para a administração oral, em que a referida formulação compreende essencialmente o agente de imunossupressão, o agente hidrofílico, o agente lipofílico, agentes tensioactivos, anti-oxídantes e conservantes, caracterizada pelo facto de: o referido agente de imunossupressão ser um macrólido de laetame que tem actividade de imunossupressão a qual está presente numa quantidade de cerca de 2 a 10 %; o referido agente hídrofílico ser o etanol numa proporção em peso de cerca de 1:0,5 a 1:2,5 no que se refere ao referido agente de imunossupressão; o referido agente lipofílico ser os triglicéridos de cadeia média de ácidos cápricos e caprilicos; os referidos agentes tensioactivos serem a combinação de labrasol, polisorbato 80 e cremofore RH 40; o referido anti-oxidante ser seleccionado a partir do grupo que consiste de alfa-tocoferol, palmitato de ascorbilo, anisole de hidroxilo de butilo, tolueno de hidroxilo de butilo e gaiato de propilo; e o referido conservante ser seleccionado a partir do grupo que consiste de etanol e álcool de benzilo.

As formas de realização preferidas da invenção tentam propor uma formulação auto-emulsionável capaz de tornar uma biodisponibilidade precoce do agente de imunossupressão, particularmente na parte superior do tracto gastrointestinal.

Ainda uma forma de realização adicional da presente invenção ê a de tentar fornecer uma formulação auto-emulsionável, a qual pode formar microemulsões de tamanho de partícula menor do que 200 nm, de um modo preferido menor do que 100 nm e de um modo preferido uma solução clara quando administrada oralmente na forma de microemulsões misturadas com sumo de fruta, leite ou qualquer meio aquoso.

Ainda uma outra forma de realização desta invenção i a de propor uma formulação auto-emulsionável, a qual pode administrada oralmente depois de ser enchida numa embalagem macia ou dura, ou na forma de solução.

As formas de realização preferidas desta invenção tentam fornecer uma formulação auto-emulsionável, a qual em administração numa embalagem, particularmente numa embalagem macia é tornada disponível num tempo precoce, de um modo preferido na parte superior do tracto gastrointestinal em menos do que 12 minutos, de um modo mais preferido em menos do que 10 minutos, por se romper a embalagem em tempo desejado de menos do que 12 minutos.

Ainda uma outra forma de realização desta invenção é a de fornecer uma formulação auto-emulsionável, a qual pode ser armazenada nos países tropicais durante um período mais longo e pode formar microemulsões de óleo em água termodinamicamente estável in si tu, as quais são estáveis durante mais de 24 horas.

Ainda um outro objectivo desta invenção é o de divulgar uma formulação auto-emulsionável e o seu método de preparação.

Os objectivo adicionais, vantagens e formas de realização preferidas da presente invenção serão mais evidentes a partir da descrição seguinte quando lida em conjunção com os desenhos que a acompanham, os quais não são pretendidos limitar o âmbito da presente invenção.

Descrição das Figuras A Figura I apresenta o diagrama de fase da auto- emulsionável em acordo com as formas de realização preferidas da presente invenção. A Figura 2 apresenta o diagrama de fase que representa a concentração relativa da fase de óleo, da fase de água e a mistura de agentes tensioactivos da formulação auto-emulsionável de acordo com as formas de realização preferidas da presente invenção. A Figura 3 apresenta o perfil de dissolução comparativo das experiências XIII, XIV e XV da formulação auto-emulsionável de acordo com as formas de realização preferidas da presente invenção e de Sandintmun Neoral, o qual é tomado como padrão. A Figura 4 apresenta a quantidade de percentagem de tamanho de partícula normalizada na experiência XV, a melhor experiência preferida da formulação auto-emulsionável de acordo com as formas de realização preferidas da presente invenção. A Figura 5 apresenta a concentração média de plasma do agente de imunossupressão depois da administração da formulação, depois de enchida numa embalagem macia, da experiência XV, a melhor experiência preferida da formulação auto-emulsionável de acordo com as formas de realização preferidas da presente invenção. A Figura 6 apresenta as composições de formulações preparadas de acordo com o método preferido da presente invenção.

Breve Descrição da Invenção

Assim esta invenção fornece uma divulgação completa de uma formulação, particularmente de uma formulação auto-emulsionável para a administração oral, a qual aumentou a bíoabsorção e as actividades de imunossupressão, mais particularmente de uma formulação auto-emulsionável para a libertação precoce de fãrmaco. mesmo mais particularmente de uma formulação auto-emulsionável, a qual vai formar uma emulsão de óleo em água termodinamicamente estável de um modo preferido na parte superior do tracto gastrointestinal e facilita a libertação precoce de fármaco, particularmente do agente de imunossupressão, ainda mais particularmente de uma formulação auto-emulsionável que tem não só a biodisponibilidade e a bioabsorção melhoradas mas também a capacidade melhorada para libertar o fármaco em tempo reduzido com toxicidade e variabilidade reduzidas, que é a variabilidade de bioabsorção inter e intra paciente.

De acordo com a presente invenção uma formulação auto-emulsionável é divulgada, a qual facilita a solubilidade aumentada, o indice de transporte, a biodisponibilidade e a bioabsorção de um agente de imunossupressão, em que a referida formulação essencialmente compreende um agente de imunossupressão, um agente hidrofilico, um agente lipofílico, agentes tensioactivos, um anti-oxidante e um conservante. De acordo com uma das formas de realização preferidas da presente invenção a formulação é tornada disponível numa embalagem, de um modo preferido uma embalagem macia, em que a referida embalagem essencialmente compreende gelatina, glicerina, água, um ou mais conservantes e um ou mais de corantes. A formulação da presente invenção pode ser preparada por quaisquer métodos conhecidos. De acordo com uma forma de realização preferida da presente invenção o método preferido para preparação da formulação auto-emulsionável presentemente divulgada compreende a dissolução de um agente de imunossupressão num agente hidrofilico seguido pela captura do agente de imunossupressão solubilizado com o agente lipofílico, o qual por seu lado é seguido pelo tratamento da forma de fármaco solubilizada de captura de óleo com os agentes tensioactivos os quais são tratados com conservantes e anti- oxidantes.

Descrição Detalhada e Formas de Realização Preferidas da Invenção

De acordo com esta invenção uma formulação auto-emulsionável para a administração oral, como aqui descrita acima, é divulgada, em que a referida formulação compreende essencialmente um agente de imunossupressão, um agente hidrofilico, um agente lipofilico, agentes tensioactivos, anti-oxidantes e um conservante, em que o agente de imunossupressão é um macrólido de lactame que tem actividade de imunossupressão; o agente hidrofilico é o etanol; o agente lipofilico é o triglicérido de cadeia média de ácidos cápricos e/ou caprílicos; os agentes tensioactivos são a combinação de glicéridos cápricos e/ou caprilicos transesterificados, mencionados como labrasol, polisorbato 80 e cremofore RH 40; o antioxidante é seleccionado a partir de alfa-tocoferol, palmitato de ascorbilo, anisole de hidroxilo de butilo, tolueno de hidroxilo de butilo e gaiato de propilo; e o conservante é seleccionado a partir de etanol e álcool de benzilo.

De acordo com a forma de realização mais preferida da presente invenção, foi surpreendentemente verificado que as microemulsões particularmente estáveis de tamanho de partícula clinicamente aceitável com biodisponibilidade aumentada e variabilidade reduzida na resposta de dose inter e intra paciente, são obtidas por se usar como o agente lipofilico triglicéridos de cadeia média de ácido caprílico e de ácido cáprico, mencionado como lipofila de labrafac. De acordo com a forma de realização preferida da presente invenção os triglicéridos de cadeia média de ácido caprílico e de ácido cáprico, os quais são usados como agente lipofilico na formulação podem ser obtidos por quaisquer métodos conhecidos, por exemplo pela esterífícação de glicerol por ácido caprílico e ácido cáprico a temperatura elevada. 0 triglicérido de cadeia média de ácido caprilico e de ácido cáprico, o qual é seleccionado para se utilizar como agente lipofílico tem uma gravidade especifica de cerca de 0,93 a 0,96, um índice de refracção de cerca de 1/44 a 1,46, um valor ácido de menos do que cerca de 0,2, um valor de saponificação de cerca de 310 a 360 e valor de iodo de menos do que cerca de 1 e um conteúdo de água de menos do que cerca de 0,5.

De acordo com uma das formas de realização preferidas da presente invenção o agente de imunossupressão é a ciclosporina, particularmente a ciclosporina A que tem actividade de imunossupressão.

Os agentes tensioactivos são uma combinação de glicéridos cápricos e caprílicos transesterificados, particularmente os glicéridos de ácido cáprico e/ou caprilico, mencionados como labrasol, o éster de ácido gordo de sorbitano de polioxietileno, mencionado como polisorbato 80, e o derivado de óleo de rícino de polioxietileno, mencionado como cremofore RH 40. O conservante, para proteger a formulação durante o armazenamento e uso de qualquer crescimento microbiano, particularmente nas regiões tropicais, é seleccionado a partir de etanol e álcool de benzilo.

De acordo com a presente invenção o agente de imunossupressão está presente numa quantidade de cerca de 2 a 10%, de um modo preferido numa quantidade de cerca de 5 a 10%. O agente de imunossupressão está de um modo preferido presente numa proporção de cerca de 1: 0,5, a 1: 2.5 no que se refere ao referido agente hidrofílico.

De acordo com as formas de realização preferidas da presente é fornecida uma formulação auto-emulsíonável em que a proporção peso do agente de imunossupressão para o agente lipofílico é de cerca de 1: 1/52 ou de cerca de 1: 1, 784, e em que, quando a proporção em peso é de cerca de 1: 1,52, a forma de realização XIV da presente invenção, o agente de imunossupressão é a ciclosporina numa quantidade de cerca de 9/14 %, o agente hidrofílico é o etanol numa quantidade de cerca de 8/6 9%, o agente lipofilico ê a lipofila de labrafac numa quantidade de cerca de 13,9 %, o agente tensioactivo compreende a combinação de labrasol, polisorbato 80 e cremofore RH 40 numa quantidade de cerca de 67/65 %, a qual compreende o labrasol numa quantidade de cerca de 30,73 %, o polisorbato 80 numa quantidade de cerca de 11/32 % e o cremofore RH 40 numa quantidade de cerca de 25,6 %, o anti-oxidante compreende alfa-tocoferol numa quantidade de cerca de 0,00007 % e o conservante compreende álcool de benzilo numa quantidade de cerca de 0,62 %, e quando a proporção em peso é de cerca de 1: 1,784, a forma de realização XV da presente invenção, o agente de imunossupressão é a ciclosporina numa quantidade de cerca de 7/15 %, o agente hidrofílico é o etanol numa quantidade de cerca de 8/87 %, o agente lipofílico é a lipofila de labrafac numa quantidade de cerca de 12,76 %, o agente tensioactivo compreende a combinação de labrasol, polisorbato 80 e cremofore RH 40 numa quantidade de cerca de 70,5 %, o qual compreende labrasol numa quantidade de cerca de 42/76 %, o polisorbato 80 numa quantidade de cerca de 9/85% e o cremofore RH 40 numa quantidade de cerca de 17/89%, o anti-oxidante compreende alfa-tocoferol numa quantidade de cerca de 0,00007 % e o conservante compreende álcool de benzilo numa quantidade de cerca de 0,72 %, O labrasol está presente numa proporção em peso de cerca de 2,2: l ou de cerca de 3/35:1 no que se refere ao agente lipofílico.

De acordo com uma das formas de realização preferidas da presente invenção, o labrasol e o cremofore RH 40 estão presentes numa proporção em peso de cerca de 1,2: L ou de cerca de 2,4: l em peso, e o labrasol e o polisorbato 80 estão presentes numa proporção de cerca de 2,7: 1 ou de cerca de 4/34:1 em peso.

De acordo com a forma de realização preferida da presente invenção, é fornecida uma formulação auto-emulsionável em que o labrasol, o polisorbato 80 e o cremofore RH 40 estão presentes numa proporção em peso de cerca de 4,34:1:1,82 ou de cerca de 2,7:1:2,26, e em que, quando a proporção em peso é de cerca de 4,34:1:1,82, a forma de realização XV da presente invenção, o agente de imunossupressão é a ciclosporina numa quantidade de cerca de 7,15 %, o agente hidrofilico é o etanol numa quantidade de cerca de 8,87 %, o agente lipofilico é a lipofila de labrafac numa quantidade de cerca de 12,76 %, o agente tensioactivo compreende a combinação de labrasol, polisorbato 80 e cremofore RH 40 numa quantidade de cerca de 70,5 %, o qual compreende o labrasol numa quantidade de cerca de 42,76 %, o polisorbato 80 numa quantidade de cerca de 9,85 % e o cremofore RH 40 numa quantidade de cerca de 17/89 %, o anti-oxidante compreende alfa-tocoferol numa quantidade de cerca de 0,00007 % e o conservante compreende o álcool de benzilo numa quantidade de cerca de 0,72 %, e quando a proporção em peso é de cerca de 2,7:1:2,26, a forma de realização XIV da presente invenção, o agente de imunossupressão é a ciclosporina numa quantidade de cerca de 9,14 %, o agente hidrofilico é o etanol numa quantidade de cerca de 8/69%, o agente lipofilico é a lipofila de labrafac numa quantidade de cerca de 13,9 %, o agente tensioactivo compreende a combinação de labrasol, polisorbato 80 e cremofore RH 40 numa quantidade de cerca de 67,65 %, a qual compreende o iabrasol numa quantidade de cerca de 30,73 %, o polisorbato 80 numa quantidade de cerca de 11,32 % e o cremofore RH 40 numa quantidade de cerca de 25,6 %, o anti-oxidante compreende alfa-tocoferol numa quantidade de cerca de 0,00007 % e o conservante compreende o álcool de benzilo numa quantidade de cerca de 0,62 I, s qual dá microemulsões translúcidas claras com uma matiz azulada e um tamanho de partícula de menos do que 100 nm. O conservante, em acordo com a presente invenção, é de um modo preferido o álcool de benzilo numa quantidade de cerca de 0,5 a 1% em peso. O anti-oxidante, de acordo com as formas de realização XIV e XV da presente invenção, é de um modo preferido o alfa-tocoferol numa quantidade de cerca de 0,0007 %. A formulação da presente invenção pode ser preparada por qualquer método conhecido. O método preferido, de acordo com uma das formas de realização preferidas da presente invenção, compreende os passos seguintes; a) a dissolução do agente de imunossupressão no agente hidrofílico, b) a captura do agente de imunossupressão solubilizado com o agente lipofílico, c) o tratamento da forma do fármaco solubilizada capturada em óleo com a combinação dos agentes tensioactivos, e d) o tratamento do fármaco solubilizado capturado com o óleo e a combinação dos agentes tensioactivos com um conservante e um anti-oxidante .

De acordo com o método preferido da presente invenção o primeiro passo envolve a dissolução de uma quantidade seleccionada de agente de imunossupressão numa quantidade seleccionada de agente hidrofílico. A concentração de agente hidrofílico é optimizada a um tal nível na presente invenção, que vai manter o agente de imunossupressão em forma solubilizada para a duração de armazenamento da formulação. O passo de solubilização do método presentemente divulgado é seguido pela captura com uma quantidade seleccionada do agente lipofílico, o qual actua como um portador durante a absorção do agente de imunossupressão no tracto gastrointestinal. 0 terceiro passo do processo presentemente divulgado para a fabricação da formulação presentemente divulgada envolve o tratamento da forma de fármaco solubilizada capturada em óleo com uma quantidade seleccionada de um ou mais dos agentes tensioactivos. 0 quarto passo do processo envolve o tratamento do fármaco solubilizado capturado com óleo e um ou mais dos agentes tensioactivos com uma quantidade seleccionada do conservante e do anti-oxidante.

De acordo com uma das formas de realização preferidas da presente invenção a formulação é tornada disponível numa embalagem, de um modo preferido uma embalagem macia, em que a referida embalagem compreende essencialmente gelatina, glicerina, água e um ou mais conservantes, como o parabeno de metilo, o parabeno de propilo, e um ou mais de corantes, como o óxido de ferro preto ou o dióxido de X L d. Π X. ÍJ ·

Numa forma de realização preferida da presente invenção, uma formulação que tem presentemente divulgada uma composição e preparada de acordo com o método preferido, como aqui descrito acima é cheia numa embalagem, de um modo preferido numa embalagem macia, e de um modo mais preferido numa embalagem macia de gelatina de desintegração, a qual se torna parte da formulação para a administração oral e não pode ser entidade separada do medicamento tomado pelo paciente.

No entanto, a presente invenção não é restringida por tornar a disponibilidade da formulação cheia na embalagem presentemente divulgada. É óbvio para aqueles que zêM conhecimento da técnica que as furnnhlaíçdsií presentemente divulgadas podem também ser administradas na forma de uma solução ou depois de cheias em quaisquer embalagens conhecidas, as quais podem ser embalagens macias ou duras. É adicionalmente óbvio àqueles que têm conhecimento da técnica que a embalagem presentemente divulgada também pode ser usada para encher qualquer outra formulação incluindo as formulações semelhantes.

Por conseguinte, de acordo com uma das formas de realização preferidas da presente invenção é feita uma divulgação de embalagem que compreende essencialmente gelatina, glicerina, água e um ou mais conservantes, como o parabeno de metilo, o parabeno de propilo, e um ou mais corantes, como o óxido de ferro preto, ou o dióxido de titânio, em que gelatina é tomada em uma quantidade de cerca de 35 a 50% em peso, a glicerina é tomada em uma quantidade de cerca de 15 a 30% em peso, os conservantes, como o parabeno de metilo, o parabeno de propilo são tomados em uma quantidade de cerca de 0,2% ou 0,8 % em peso, a água é tomada em uma quantidade de cerca de 30 a 45% em peso, e os corantes, como o óxido de ferro preto, o dióxido de titânio são tomados em uma quantidade de cerca de 0,5% em peso. É óbvio da descrição precedente que as vantagens da formulação auto-emulsionável presentemente divulgada para a administração oral, como divulgado e descrito aqui acima inclui a solubilidade aumentada, o índice de transporte, a biodisponibilidade e a bioabsorção do agente de imunossupressão; a capacidade de tornar a biodisponibilidade precoce do agente de imunossupressão, particularmente na parte superior do tracto gastrointestinal; a capacidade de encontrar satisfatoriamente os requisitos clínicos; a capacidade de formar microemulsões de tamanho de partícula menor do que 2 00 rim, de um modo preferido menor do que 100 nm se administrada oralmente na forma de microemulsões misturadas com sumo de frutas, leite ou qualquer meio aquoso, ou administrado oralmente depois de cheio numa embalagem macia ou dura; a capacidade de facilitar a disponibilidade do agente de imunossupressão, de um modo preferido na parte superior do tracto gastrointestinal em menos que 12 minutos, de um modo mais preferido em menos de 10 minutos por se romper a embalagem; a variabilidade reduzida da bioabsorção inter e intra paciente; a capacidade de ser armazenada nos países tropicais durante um tempo mais longo; a capacidade de formar microemulsões in si tu de óleo em água termodinamicamente estáveis, as quais são estáveis durante mais de 24 horas e que têm também a capacidade de serem administradas oralmente depois de cheias numa embalagem macia ou dura, ou na forma de solução.

As formulações de acordo com as formas de realização preferidas da presente invenção mostraram bioabsorção aumentada, biodisponibilidade e actividades de imunossupressão como um resultado de se capturar o agente de imunossupressão solubilizado e o tratamento subsequente com um ou mais agentes tensioactivos, conservantes e anti-oxidantes antes de serem cheios em embalagens de getalina suave, as quais são capazes de ruptura em menos do que 10 minutos para libertar as formulações na parte superior do tracto gastrointestinal. As formulações de microemulsões in situ de óleo em água termodinamicamente estáveis fornecem a biodisponibilidade aumentada e a bioabsorção do agente de imunossupressão, o qual pode, como um resultado, provê que a imunossupressão aumentada seja alcançada.

As formulações presentemente divulgadas foram preparadas de acordo com o método preferido de preparação, como descrito aqui acima, e diagramas de fase (Figura 1) , concentrações relativas de várias fases, isto é a fase de óleo, a fase de água e a mistura de agentes tensioactivos (Figura 2) , o teste de identificação de ruptura em meio de dissolução por se analisar a percentagem de conteúdo de fármaco em intervalos diferentes de tempo (Figura 3}, a percentagem da quantidade de tamanho de partícula normalizada (Figura 4) e a concentração média de plasma do fármaco (ciclosporina) depois da administração da embalagem (Figura 5) foram estudadas/levadas a cabo no caso das formulações seleccionadas XIII, XIV e XV.

As formulações das experiências I a XIII não estão de acordo com a presente invenção e são para objectivos de comparação. 0 âmbito da presente invenção é restringido pelas formulações das experiências XIV e XV.

Foi observado que todas as formulações foram soluções claras, algumas formulações foram levemente turvas em contacto com meios aquosos mas quando submetidas a análise de tamanho de partícula, passam as propriedades de microemulsão. As formulações foram cheias numa embalagem de gelatina macia da invenção presente.

As formulações foram preparadas tendo composições como dadas na figura 6. Para propósito experimental só as combinações diferentes dos referidos agentes foram usadas. No entanto, a combinação das experiências XIII, XIV e XV, particularmente da XIV e XV foram observadas para um melhor desempenho e estavam de acordo com as formas de realização preferidas da presente invenção. Estas formulações experimentais foram submetidas a testes de microemulsão. Destas experiências foi observado que a presença de lipofila de labrafac como agente lipofílico em combinação com outros agentes seleccionados melhora significativamente a qualidade da microemulsão.

Agora no que se refere às figuras de acompanhamento, a figura 1 mostra o plano de duas maneiras para o comportamento de fase da microemulsão de ciclosporina. Estas fases são uma mistura de agentes tensioactivos (I) , fase de óleo (II) e fase de água (III). O ponto 1 representa a existência da microemulsão de água em óleo, enquanto que o ponto 2 representa a existência da microemulsão de óleo em água e o ponto 3 é a parte grosseira da emulsão enquanto que o ponto 4 é a fase de micela. De acordo com este diagrama de fase, a fase de óleo (II) contém 10 % de ciclosporina A dissolvida em agente hidrofílico e depois capturada em óleo. A concentração da fase de óleo (II) aumenta de 0 % ao longo da margem do lado esquerdo a 100 % como mostrado pela seta. A concentração de fase aquosa (III) aumenta de 0 % ao longo da margem do lado direito a 100 % como mostrado pela seta, enquanto que a concentração da mistura de agentes tensioactivos (I) aumenta de 0 % na linha de base do plano a 100 % como mostrado pela seta. A porção relativa de óleo, os agentes tensioactivos e as fases de água vão ligar-se convenientemente com a área (2) , isto é o campo da existência de microemulsão como se mostra na figura 1. Todas as experiências foram executadas no laboratório a uma temperatura menor do que 25 °C tendo uma humidade relativa menor do que 60 %. A figura 2 apresente um plano de três maneiras para a microemulsão de ciclosporina. Esta figura representa a concentração relativa de fase de óleo (11), fase de água (III) e a mistura de agentes tensioactivos (i). O ponto A representa a concentração preferida de microemulsão que é a fase de óleo (II), fase de água (m) e a fase de agente tensioactivo il) . A figura 3 representa o perfil de dissolução comparativo das experiências XIII, χιν, XV e da experiência padrão para a qual foi tomado o Sandíimun Neoral como padrão. O eixo X representa a tempo em minutos necessários para a ruptura da embalagem como a especificação USP para as embalagens de ciclosporina. O tempo de ruptura foi identificado por análise de conteúdo no fluido de dissolução. O eixo Y representa a percentagem de ciclosporina dissolvida em fluido de dissolução, o qual foi analisado através de cromatografia liquida de elevado desempenho (HPLC).

Em vista da especificação limitada do teste de dissolução da cápsula de ciclosporina USP em USP/NF 24 que cada cápsula deve romper-se dentro de 15 minutos, a formulação presentemente divulgada do agente de imunossupressão, particularmente a ciclosporina também foi submetida a testes de dissolução de acordo com as especificações de USP e testada para o teste de ruptura e para o teste de estabilidade da embalagem. As embalagens de gelatina macias que têm as composições seguintes foram usadas em quatro conjuntos de experiências para estes estudos:

Experiência No. A B c D Gelatina 35 % 40 % 45 % 45 % Glicerina 1 5 % 25 % 25 % 20 % Sorbitol 18,7 % .... -- .... Parabeno de Propilo 0,04 % 0,04 % 0,04 % 0,04 % Parabeno de Metilo 0,76 % 0,76 % 0,76 % 0,76 % Corantes 0,5 % 0,5 % 0,5 % 0,5 % Água 30,0 % 33,7 % 28,7 % 33,7 % As embalagens de gelatina macias que têm as composições acima foram preparadas em acordo com o método preferido da presente invenção e foram curadas a humidade mais baixa e a temperatura de menos do que 25 "C durante um tempo suficiente. As embalagens curadas foram submetidas as teste de ruptura. As condições de dissolução ín vitro foram mantidas como se segue:

Aparelho Meio : usp Tipo (II) (de pá) : Água (500 mL)

Rotação por minuto (RPM): 50

: 37 °C

Temperatura do meio :

Tempo : 15 minutos

De acordo com o teste de dissolução de USP da ciclosporina, menciona-se que a ruptura da embalagem deve ser dentro de 15 minutos. Na presente invenção, foram tomados os esforços não só para cumprir com a dissolução mas também para quantificar o tempo de ruptura, o qual dá uma identificação clara da ruptura. Os testes de identificação da ruptura foram designados e foram executadas em meio de dissolução por se analisar a percentagem de conteúdo de fármaco em intervalos diferentes de tempo, a saber, 8, 12 e 15 minutos por HPLC). A percentagem de conteúdo de fármacos para cada intervalo de tempo de ruptura são dados na figura 3, como descrito aqui acima. A percentagem de conteúdo de fármacos no caso das experiências XIII, XIV, XV e padrão (Sandirmun Neoral) foram observadas como sendo de 30, 31,8, 35 e 0 respectivamente em intervalos de tempo de 8 minutos, e de 75, 70,86, 75 e 28,73 respectivamente em intervalos de tempo de 12 minutos, e de 90, 86,83, 95 e 91,01 respectivamente em intervalos de tempo de 15 minutos. Estes dados mostram claramente que a embalagem da presente invenção liberta quantidades mais elevadas da fármaco em comparação com o padrão. A figura 4 representa a quantidade de percentagem de tamanho de partícula normalizada na experiência XV, o melhor modo da presente invenção. O eixo X representa o diâmetro de partícula em nra e o eixo Y representa a quantidade de tamanho de partícula normalizada em percentagem. É observado a partir da figura que o tamanho médio de partícula é menor do que 100 nm. A figura 5 representa a concentração média de plasma da ciclosporina depois da administração de embalagens da presente invenção de experiência XV. 0 eixo X representa o tempo em horas e o eixo Y representa a concentração média de plasma em ng/mL. É observado a partir da figura que a concentração média de plasma que é a biodisponibilidade do fármaco é mais do que o padrão na parte superior do tracto gastrointestinal e que tem a menor variabilidade na resposta de dose inter e intra paciente. A formulação presentemente divulgada (experiência XV) foi submetida a um estudo de bioequivalência e os resultados foram comparados com o padrão de Sandimmun Neoral. 0 estudo de bioequivalência da formulação da experiência XV, o melhor modo de executar a presente invenção, foi executada em 24 sujeitos homens saudáveis usando 50 mg de amostra desta preparação e os resultados foram comparados com 50 mg da amostra de Sandimmun Neoral. Todos os sujeitos eram adultos, saudáveis, homens não fumadores. A idade média (± S. E.) e o peso para os sujeitos foram de 27/42 ± 0,97 anos e 63,63 ± 1/38 kg respectivamente. Os sujeitos foram seleccionados para a participação no estudo depois de fornecerem informação de consentimento escrito e completando com êxito uma bateria de exames medicamente relacionados incluindo o histórico médico, o exame físico completo, electrocardiograma e um perfil de laboratório com testes hematológicos, de urina e bioquímicos. Os sujeitos eram excluídos se tivessem recebido qualquer fármaco que seja conhecido para induzir as enzimas de metabolização do fármaco dentro de três meses de entrada no estudo. A história de hiper-sensibilidade a qualquer fármaco foi descartada. Num designado estudo comparativo e aleatoriamente transversal, 24 sujeitos receberam estas duas preparações em duas ocasiões com um período de lavagem de duas semanas. Os sujeitos referiram-se à facilidade do teste na noite anterior à administração do fármaco. Nenhum alimento foi permitido durante pelo menos 10 horas antes da administração do fármaco. Na manhã seguinte depois da assistência de rotina da manhã, os sujeitos foram feitos ligar-se em supinação. Uma agulha de teflon residente foi introduzida na veia do braço da parte da frente esquerda e foi colectada uma amostra de sangue em jejum. Duas embalagens das duas formulações foram administradas com 240 mL de água. O sangue foi colectado num tubo de centrifugação que contém 0,1 mL de 10 % de ETDA. O tempo de amostragem depois da dose durante a administração do fármaco foi de 0,50, 1,00, 1,50, 2,00, 2,50, 3,00, 3,50, 4,00, 5,00, 6,00, 8/00 10,00, 12,00, 24,00 e 48,00 horas. As amostras de sangue foram centrifugadas em centrifugação de arrefecimento, mantidas a -20 °C 5 °C; com etiquetas apropriadas, identificando os números de sujeito, o estudo diário e tempo de colecção do sangue. Entrada fluida foi controlada e consistente para as primeiras quatro horas seguindo-se a administração do fármaco como se segue: o fármaco foi administrado com 240 mL de água, 280 mL de uma bebida suave que não contém cafeina fornecida 4,0 horas depois da dose. A água foi depois deixada livre ai. O desjejum padrão, o almoço e o jantar foram servidos aos sujeitos a 4,0, entre 7 a 8 horas e a 14 horas respectivamente. O surgimento de sintomas, se algum foi anotado pelos sujeitos no fim do estudo, é formado na lista de verificação de sintomas. Os sujeitos foram mantidos no laboratório durante o periodo inteiro. Foi seleccionado aleatoriamente um estudo comparativo com um desenho de duas maneiras transversais. Os niveis de ciclosporina no plasma foram medidos pelo método de HPLC. O fármaco foi extraido do plasma e injectado no sistema de HPLC. A cromatograf ia foi levada a cabo em coluna Çf>: usando o acetonitrilo: a água destilada na proporção de (v/v) a uma taxa de fluxo de 1,0 mL por minuto a 80 "C, A foi levada a cabo usando um detector de UV. O limite maís baixo de qualificação do fármaco do plasma foi de 20 ng/Mb A administração da formulação padrão (Sandirmun Neoral) mostrou uma concentração máxima de ciclosporina de 218,2 ± 16,9 ng/mL em plasma (Cmax) (Em ς 5, 2979 ± 0, 0936) a 2/42± 0,16 horas (Tmax) , enquanto aquela da formulação de teste (Experiência XV) mostrou uma concentração máxima de ciclosporina de 208,5 ± 12,8 ng/mL (Cmax) (Em Ç 5,2912 ± 0, 0673) a 2,29 ± 0,11 horas (Traax) . 0 para a formulação padrão foi de 518,35 ± 50,15 ng/mL x horas (Em Mieio-y 6,1406 ± 0,1010) e para a formulação de teste, foi de 518,71 ± 46/97ng/mL x hora (Em 6,1238 ± 0,1163). O ÂUOjiij,,»': para a formulação padrão foi de 611,64 * 5 4/55 ng/mL x hora (Em MjCos,:«:í 6,3262 ± 0, 0897) e para a formulação de teste, foi de 597,27 ± 50,13 ng/mL x hora (Em &UC >*.«; 6,2847 ± 0, 1062).

As constantes da taxa de eliminação para as formulações padrão e de teste foram de 0,140 ± 0, 023 hora'1 e 0,168 ± 0, 028 hora'1 e as meias vidas de eliminação foram de 7/98 ± 0,97 horas e 7/3 4 ± 1/44 horas respectivamente.

Neste estudo, com ambas as formulações, a de padrão e a experiência XV, a ciclosporina foi detectada no plasma em alguns sujeitos a 0,50 horas depois da ingestão da formulação. A ciclosporina foi detectada até 8 horas em alguns dos sujeitos depois da dose com ambas as formulações. Os valores de Ç)„ tempo em que eles foram alcançados por Tmax foram comparáveis com ambas as formulações, assim também foram o , ο , ο e 0 ?xq. Quando foi aplicado aos sujeitos, o período e o tratamento como variáveis não foi observada nenhuma variação significativa para a Twjssí ao passo que o parâmetro do sujeito foi verificado significativo para o em e em Aoe co

No intervalo de confiança de 90% para a ciclosporina para os valores de Q. e foram de 87,26 % a 104,34 %, de 84,10 % a 117,23 % e de 81,76 % a 114,60% respectivamente. Para os dados transformados de log eles foram de 90,54 % a 109,69 %, de 82,24 % a 118,00 % e de 80,21 % a 115,57 % respectivamente. A proporção do meio quadrado menor do Ç, e ABC do teste/padrão foi de 95,56 %, 100,07 % e 97,65 % respectivamente.

Para os dados transformados de log as proporções foram de 99,87 %, 99,73 % e 99,34 % respectivamente. O poder de teste para a ciclosporina para o valor de Q, e foi de 97,44 % e para os dados transformados de log foi de 91,15 %, A variabilidade inter-sujeito para a ciclosporina para os valores de Cmax, e foi de 17,54 %, 3 3/18 % e 33,31 % respectivamente. Para os dados transformados de log os valores foram de 19,46 %, 37,51 % e 37,98 % respectivamente. Quando o Mí€

Ni de ambas as formulações foram comparadas, a experiência XV e o Standimmun Neoral mostraram uma biodisponibilidade de 100,07 %.

Os dados de bioequivalência de ambas as formulações padrão e da experiência XV que usam embalagens de 50 mg são dados a seguir. O meio (ng/mL), S. D., S. E. e (%) de COV foram medidos em intervalos de tempo de 0,00, 0,50, 1,00, 1,50, 2,00, 2,50, 3,00, 3,50, 4,00, 5,00, 6,00, 8,00 10,00, 12,00, 24,00 e 48,00 horas.

Tempo em Standimmun Neoral horas

Meio (ng/mL) s. D. S. E Λ IS, 1 3 sY. 4 U . V I ΛΑ ·> :: ··.· v: MÇ 7 3s-::í :( •1 . .Ç-V .Í3tss St ,·; S :t% *

Experiência XV COV (%} Meio (ng/mL) S. D. S. E. Ο ο < δ /δδ δ,δδ δ. δ δ δ,δδ Si :S ϋδ, δ 3 5 £ λ;; λ.; n;;s n.<?4 ·; ν'. V •'"Ο ' 2ê# 333 3 3 15,8 51,50 160 3 '33 15,1 Μ-μτ 2,m 000, 4 3,4 11,0 1:0,21 164 3 62 3 33 1138 3 3 0.00:,0 0$;,?: 15,5 i'33 1523 3 3 14 3 16,2 - 5 32 110,0 00.0 U3 55,05 1603 3: 1 68 3 56,65 4, 88 00,1 62 3 12,5 03,2? 3,2 55.1 33 331 S λ 00 00,0 583 5,1 3. 3 33 83 12136 §, §4 01,0 00,0 5,0 230.08 16, 8 263 5 3 34 36 83i 33 10.0 2, > 202,12 '3 14 . 2 2 3 23,3 1800 ;i,s 5,0 1,2 -33¾ 63 63 63 "3 10,00 1,1 5,8 1,1 430,04 0,0 0.5 83 6, 6 00 0,0 0,0 0,0 0:0 63 0, 0 23 0 3 4|' 0,0 Ó, Ó 0,0 0.0 6 3 63 63 2,8 MOO,.;,., j 010,00 445,65 5<3l4 l'Ml 616; '3 21636 4638 •3 31 .ΜΚόφ,,ί 33,04 050.12 :54,51 4 5/3 687 36 24632 ít-â «. .ici 433 O meio e + SEM de ambas as preparações para Ç, (ng/mL) , Em ς„ 3 t;ug/?s;L x hora), Em .MJCí;: .< AOC;í:,.: (ng/mL x hora), Em , Ti OS hora e $ora são dados a seguir: Preparação Standimmun Neoral Experiência XV Parâmetro ;* Meio ± SEM Meio ± SEM 218,2 16,9 208,5 12 ,8 ÍÍS 5,2979 0,0936 5,2912 0,0673 tíl-íis 2,42 0,16 2,29 0, 11 203:;.,, 518,35 50,15 518,71 46 37 VjS. Oivv.rV.-sj 6,1406 0,1010 6,1238 0,1163 ·0·\00 611,64 54,55 597,27 50 ,13 6,3262 0,0897 6,2847 0,1062 7,98 0,97 7,34 1, 44 T,S 0,140 0, 023 0,168 o, 328

Os dados de bioequivalência acima mostram que o exame da composição da formulação da experiência XV tem menos percentagem de Coeficiente de Variação fSÕVl e erro padrão (SE) do que a formulação prnir I-l, Destes dados, pode ser concluído que a formulação presentemente divulgada mostra significativamente menos variabilidade na resposta de dose inter e intra paciente do que a formulação padrão, o que é uma caracteristica única necessária para a formulação, particularmente para as microemulsões da formulação de ciclosporina. A partir dos dados de bioequivalência acima, uma outra vantagem da formulação presentemente divulgada que é evidente, é aquela da embalagem de gelatina macia que tem um tempo de ruptura muito baixo, isto é, cerca de 8 minutos, vai dar uma libertação rápida do fármaco da formulação para a biodisponibilidade imediata do fármaco, isto é, do agente de imunossupressão, isto é, da ciclosporina, isto é de 22,8 ng/mL em 30 minutos contra a formulação padrão isto é de 19,1 ng/mL.

Lisboa, 14 de Novembro de 2007

Claims (18)

1. Formulação auto-emulsionável para administração oral, em que a referida formulação compreende essencialmente o agente de imunossupressão, o agente hidrofilico, o agente lipofílico, os agentes tensioactivos, o anti-oxidante e o conservante, caracterizada pelo facto de: o referido agente de imunossupressão é um macrólido de lactame que tem actividade de imunossupressão o qual está presente numa quantidade de cerca de 2 a 10 %; o referido agente hidrofilico é o etanol numa proporção em peso de cerca de 1:0,5 a 1:2,5 no que se refere ao referido agente de imunossupressão; o referido agente lipofílico é o triglicérido de cadeia média dos ácidos cápicro e caprílico; os referidos agentes tensioactivos são a combinação de labrasol, de polisorbato 80 e de cremofore RH 40; o referido anti-oxidante é seleccionado a partir do grupo que consiste de alfa-tocoferol, palmitato de ascorbilo, anisole de hidroxilo de butilo, tolueno de hidroxilo de butilo, e gaiato de propilo; e o referido conservante é seleccionado a partir do grupo que consiste de etanol e álcool de benzilo. Formulação auto-emulsionável de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo facto do referido triglicérido de cadeia média de ácido cáprico e de ácido caprilico ter uma gravidade especifica de cerca de 0,93 a 0,96, um índice de refracção de cerca de 1,44 a 1,46, e um valor ácido de menos do que cerca de 0,2, e um valor de saponificação de cerca de 310 a 360, e um valor de iodo de menos do que cerca de 1 e um conteúdo de água de menos do que cerca de 0,5 %.

3. Formulação auto-emulsionável de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo facto do referido agente de imunossupressão ser a ciclosporina A que tem actividade de imunossupressão.

4. Formulação auto-emulsionável de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo facto do referido agente de imunossupressão estar presente numa quantidade de cerca de 5 a 10 %.

5. Formulação auto-emulsionável de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo facto do referido agente de imunossupressão estar presente numa proporção de cerca de 1:0,5 em peso a cerca de 1:2,5 em peso no que se refere ao referido agente hidrofílico.

6. Formulação auto-emulsionável de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo facto da proporção em peso do agente de imunossupressão relativamente ao agente liofilico ser de cerca de 1:1,52 ou de cerca de 1:1,784, e em que, quando a referida proporção em peso é de cerca de 1:1,52, o agente de imunossupressão é a ciclosporina numa quantidade de cerca de 9,14 %, o agente hidrof ílico é o etanol numa quantidade de cerca de 8,69 %, o agente liofilico é a lipofila de labrafac numa quantidade de cerca de 13,9 %, os agentes tensioactivos compreendem a combinação de labrasol, polisorbato 80 e cremofore RH 40 numa quantidade de cerca de 67,65 %, a qual compreende o labrasol numa quantidade de cerca de 30,73 %, o polisorbato 80 numa quantidade de cerca de 11,32 % e o cremofore RH 40 numa quantidade de cerca de 25,6 %, o anti-oxidante compreende alfa-tocoferol numa quantidade de cerca de 0,00007 % e o conservante compreende o álcool de benzilo numa quantidade de cerca de 0,62 %, e quando a referida proporção em pesa ê de cerca de 1:1,784, o agente de imunossupressão é a. ciclosporina numa quantidade de cerca de 7/15 %, o agente hidrofílico é o etanol numa quantidade de cerca de 8,87 %, o agente liofílico é a lipofila de labrafac numa quantidade de cerca de 12/76 %, os agentes tensioactivos compreendem a combinação de labrasol, polisorbato 80 e cremofore RH 40 numa quantidade de cerca de 70,5 %, a qual compreende o labrasol numa quantidade de cerca de 42/76 %, o polisorbato 80 numa quantidade de cerca de 9/85 % e o cremofore RH 40 numa quantidade de cerca de 17/89%, o anti-oxidante compreende alfa-tocoferol numa quantidade de cerca de 0, 00007 % e o conservante compreende o álcool de benzilo numa quantidade de cerca de 0,72 %.

7. Formulação auto-emulsionável de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo facto do referido labrasol estar presente numa proporção em peso de cerca de 2,2:1 ou de cerca de 3/351 no que se refere ao referido agente lipofílico.

8. Formulação auto-emulsionável de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo facto do referido labrasol e do cremofore RH 40 estarem presentes numa proporção de cerca de 1,2:1 ou de cerca de 2,4:1 em peso e o referido labrasol e o polisorbato 80 estarem presentes numa proporção de cerca de 2,7:1 ou de cerca de 4,34:1 em peso.

9. Formulação auto-emulsionável de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo facto do referido labrasol, do polisorbato 80 e do cremofore RH 40 estarem presentes numa proporção em peso de cerca de 4,34:1:1,82 ou de cerca de 2,7:1:2,26, e em que, quando a referida proporção em peso é de cerca de 4:o agente de imunossupressão é a ciclosporina numa quantidade de cerca de 7,15 %, o agente hidrofílico é o etanol numa quantidade de cerca de 8,87 %, o agente liofilico é a lipofila de labrafac numa quantidade de cerca de 12,76 %, os agentes tensioactivos compreendem a combinação de labrasol, polisorbato 80 e cremofore RH 40 numa quantidade de cerca de 70,5 %, a qual compreende o labrasol numa quantidade de cerca de 42/76 %, o polisorbato 80 numa quantidade de cerca de 9,85 % e o cremofore RH 40 numa quantidade de cerca de 17/89%, o anti-oxidante compreende alfa-tocoferol numa quantidade de cerca de 0, 00007 % e o conservante compreende o álcool de benzilo numa quantidade de cerca de 0,72, e quando a referida proporção em peso é de cerca de 2,7:1:2,26, o agente de imunossupressão é a ciclosporina numa quantidade de cerca de 9,14 %, o agente hidrofilico é o etanol numa quantidade de cerca de 8,69 %, o agente liofilico é a lipofila de labrafac numa quantidade de cerca de 13,9 %, os agentes tensioactivos compreendem a combinação de labrasol, polisorbato 80 e cremofore RH 40 numa quantidade de cerca de 67/65%, a qual compreende o labrasol numa quantidade de cerca de 30,73 %, o polisorbato 80 numa quantidade de cerca de 11,32 % e o cremofore RH 40 numa quantidade de cerca de 25,6 %, o anti-oxidante compreende alfa-tocoferol numa quantidade de cerca de 0,00007 % e o conservante compreende o álcool de benzilo numa quantidade de cerca de 0,62. Formulação auto-emulsionável de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo facto do referido conservante ser o álcool de benzilo o qual está presente numa quantidade de cerca de 8yS a 2 % em peso. Formulação auto-emulsionável de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo facto do referido anti-oxidante ser o alfa- tocoferol o qual está presente numa quantidade de cerca de 0, 00007 %.

12. Formulação auto-emulsionável de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo facto da referida formulação formar uma microemulsão com um tamanho de partícula de menos do que 200 nm em contacto com o suco gástrico ou o meio aquoso.

13. Método de preparação de uma formulação auto-emulsionável de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, que compreende os passos seguintes: a) a dissolução do agente de imunossupressão no agente hidrofílico, b) a captura do agente de imunossupressão solubilizado com o agente lipofílico, c) o tratamento da forma solubilizada de captura de óleo resultante do agente de imunossupressão com a combinação dos agentes tensioactivos, e d) o tratamento do agente de imunossupressão solubilizado capturado com o óleo e a combinação dos agentes tensioactivos com um conservante e um anti-oxidante.

14. Formulação auto-emulsionável de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizada pelo facto de estar numa embalagem suave, em que a embalagem compreende essencialmente gelatina, glicerina, água e um ou mais conservantes e um ou mais corantes.

15. Formulação auto-emulsionável de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo facto da gelatina se formar a cerca de 35 a 50 % em peso.

16. Formulação auto-emulsionável de acordo com as reivindicações 1 a 14 ou com a reivindicação 15, caracterizada pelo facto da glicerina se formar a cerca de 15 a 30 % em peso.

17. Formulação auto-emulsionável de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 a 16, caracterizada pelo facto dos conservantes compreenderem parabeno de metilo/propilo e se formarem a cerca de 0,2 % ou cerca de 0,8 % em peso.

18. Formulação auto-emulsionável de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 a 17, caracterizada pelo facto da água se formar a cerca de 30 % a 45 % em peso.

19. Formulação auto-emulsionável de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 a 18, caracterizada pelo facto do corante se formar a cerca de 0,5 % em peso.

20. Formulação auto-emulsionável de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, numa embalagem macia ou numa embalagem dura, ou em forma de solução.

21. Utilização de uma formulação auto-emulsionável de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, para a fabricação de um medicamento para a administração para a terapia de imunossupressão. Lisboa, 14 de Novembro de 2007