PT1276472E - Formulações para utilização em dispositivos inaladores - Google Patents

Description

ΕΡ 1 276 472 /PT DESCRIÇÃO "Formulações para utilização em dispositivos inaladores" 0 invento refere-se a materiais transportadores para utilização em dispositivos inaladores, a formulações compreendendo os materiais transportadores e à utilização das formulações. A administração de agentes farmacologicamente activos por inalação é uma técnica amplamente utilizada, especialmente para o tratamento de doenças do tracto respiratório. A técnica é também utilizada para a administração de certos agentes activos possuindo acção sistémica, que são absorvidos, através dos pulmões, na corrente sanguínea. Dispositivos inaladores conhecidos incluem nebulizadores, inaladores pressurizados de dose controlada e inaladores de pó seco. 0 presente invento refere-se principalmente a formulações para utilização em inaladores de pó seco ainda que, nalgumas circunstâncias, as formulações de acordo com este invento possam também, ou em alternativa, ser úteis em inaladores pressurizados de dose controlada. A entrega de partículas de pó seco de um agente activo ao tracto respiratório apresenta certos problemas. 0 inalador deverá entregar aos pulmões a máxima proporção possível das partículas activas expelidas a partir do dispositivo, incluindo uma proporção significativa ao pulmão inferior, preferivelmente mesmo para as pobres capacidades de inalação de alguns pacientes, especialmente asmáticos. Na utilização de muitos dos dispositivos actualmente disponíveis, porém, apenas uma pequena proporção, e frequentemente tão pequena quanto 10%, das partículas activas expelidas a partir do dispositivo atinge o pulmão inferior por inalação.

Na saída do dispositivo inalador, as partículas activas deverão formar um aerocolóide, fisicamente e quimicamente estável, que permanece em suspensão até atingir um local de absorção alveolar ou outro. Uma vez no local de absorção, as partículas activas deverão ser susceptíveis de serem recolhidas de modo eficiente pela mucosa pulmonar sem a exalação de quaisquer partículas activas a partir do local de absorção. 2

ΕΡ 1 276 472 /PT Ο tamanho das partículas activas é importante. Para entrega eficaz de partículas activas profundamente nos pulmões, as partículas activas deverão ser pequenas, com um diâmetro aerodinâmico equivalente substancialmente na gama de até 10 pm. As partículas pequenas são no entanto termodinamicamente instáveis devido à sua elevada razão área superficial para volume, o que proporciona um excesso significativo de energia superficial livre e encoraja as partículas a aglomerarem-se. A aglomeração de partículas pequenas no inalador e a aderência de partículas às paredes do inalador pode resultar nas partículas activas deixarem o inalador como grandes aglomerados ou não deixarem o inalador e permanecerem aderentes às suas paredes interiores. A incerteza da extensão de aglomeração das partículas, entre cada accionamento do inalador e entre diferentes inaladores e diferentes lotes de partículas, conduz a uma baixa reprodutibilidade da dose. Verificou-se que os pós são em geral fluidizáveis de modo reprodutível e, por conseguinte, removíveis de modo fiável de um dispositivo inalador, quando as partículas têm um diâmetro superior a 60 pm. São desejáveis boas propriedades de escoamento nos contextos do doseamento e da dispersão a partir do dispositivo.

Por conseguinte, para se obter o aerossol de pó seco mais eficaz, as partículas deverão ser grandes enquanto nos inaladores, mas pequenas quando no tracto respiratório.

Numa tentativa para satisfazer essas exigências, é comum incluir na formulação de pó seco partículas de transportador, às quais as partículas activas podem aderir enquanto dentro dispositivo, sendo então as partículas activas dispersas das superfícies das partículas de transportador na inalação para o tracto respiratório, para dar uma suspensão fina. É conhecido que a presença de uma certa quantidade de material excipiente fino, normalmente do mesmo material que o transportador, pode melhorar a proporção de droga que atinge o pulmão. A presença de uma tal fracção de excipiente fino está convencionalmente limitada a menos de 10% e geralmente menos de 5%, devido à perda catastrófica de capacidade de escoamento para teores de partículas finas mais elevados, conduzindo a uma fraca reprodutibilidade da dose. 3

ΕΡ 1 276 472 /PT A proporção das partículas activas que atingem o pulmão pode ser aumentada incorporando na formulação um agente que promove a libertação da partícula activa, conforme descrito em W096/23485. 0 invento proporciona uma formulação para utilização num dispositivo inalador, compreendendo - partículas de transportador na forma de um aglomerado consistindo de uma pluralidade de cristais fundidos uns com os outros, onde as partículas de transportador têm um diâmetro de pelo menos 50 pm, um diâmetro aerodinâmico mediano em massa de pelo menos 175 pm e uma superfície fissurada, onde as fissuras têm pelo menos 5 pm de largura e pelo menos 5 pm de profundidade; - partículas activas; e - material aditivo de um material diferente do das partículas de transportador, que é capaz de promover a libertação das partículas activas das partículas de transportador no accionamento do dispositivo inalador. A formulação do invento tem surpreendentemente tanto uma excelente capacidade de escoamento dentro do dispositivo como, na expulsão a partir do dispositivo, permite uma boa dispersão das partículas activas a partir das partículas de transportador e a geração de uma fracção de partículas finas relativamente elevada, promovendo a entrega de uma proporção relativamente elevada das partículas activas ao interior do pulmão. A utilização de partículas de transportador de tamanho relativamente grande é descrita na WO96/02231, mas esse documente não sugere a incorporação de material aditivo para promover a libertação das partículas activas das partículas de transportador. As partículas de transportador utilizadas de acordo com o presente invento têm um diâmetro mediano em massa (MMD) de pelo menos 175 pm. De facto, prefere-se que o MMD das partículas de transportador seja pelo menos 200 pm, e mais preferivelmente pelo menos 250 pm.

As partículas de transportador têm um diâmetro de pelo menos 50 pm. Ainda que, conforme a seguir descrito, a 4

ΕΡ 1 276 472 /PT formulação possa incluir partículas de diâmetro inferior a 50 pm do mesmo material que as partículas de transportador, essas partículas mais pequenas não são incluídas no termo "partículas de transportador" conforme aqui utilizado. Vantajosamente, não mais do que 10% em peso, e preferivelmente não mais do que 5% em peso, das partículas de transportador têm um diâmetro de 150 pm ou inferior. Vantajosamente pelo menos 90% em peso das partículas de transportador têm um diâmetro de 175 pm ou superior, e preferivelmente 200 pm ou superior. Vantajosamente, pelo menos 90% em peso, e preferivelmente pelo menos 95% em peso, das partículas de transportador têm um diâmetro não superior a 1 mm. Preferivelmente pelo menos 90% em peso das partículas de transportador têm um diâmetro não superior a 600 pm. Vantajosamente, pelo menos 50% em peso, e preferivelmente pelo menos 60% em peso, das partículas de transportador têm um diâmetro de 200 pm ou superior. Preferivelmente, pelo menos 90% em peso das partículas de transportador têm um diâmetro entre 150 pm e 750 pm, mais preferivelmente entre 150 pm e 650 pm. Vantagens particulares são proporcionadas por formulações nas quais substancialmente todas as partículas de transportador têm um diâmetro na gama de cerca de 210 a cerca de 360 pm ou de cerca de 350 a cerca de 600 pm.

As partículas de transportador podem ser de qualquer material, ou combinação de materiais, inerte e farmacologicamente aceitável. Por exemplo, as partículas de transportador podem ser compostas de um ou mais materiais seleccionados de entre álcoois de açúcar; polióis, por exemplo sorbitol, manitol e xilitol, e açúcares cristalinos, incluindo monossacáridos e dissacáridos; sais inorgânicos tais como cloreto de sódio e carbonato de cálcio; sais orgânicos tais como lactato de sódio; e outros compostos orgânicos tais como ureia, polissacáridos, por exemplo amido e seus derivados; oligossacáridos, por exemplo ciclodextrinas e dextrinas. Vantajosamente, as partículas de transportador são de um açúcar cristalino, por exemplo, um monossacárido tal como glucose ou arabinose, ou um dissacárido tal como maltose, sacarose, dextrose ou lactose. Preferivelmente, as partículas de transportador são de lactose.

As partículas de transportador são de um material possuindo uma superfície fissurada, isto é, sobre a qual existem fendas e vales e outras regiões com recessos, aqui 5

ΕΡ 1 276 472 /PT referidas colectivamente como fissuras. As fissuras deverão ter pelo menos 5 pm de largura prolongando-se até pelo menos 5 pm de profundidade, preferivelmente pelo menos 10 pm de largura e 10 pm de profundidade e muito preferivelmente pelo menos 20 pm de largura e 20 pm de profundidade.

Por causa das excelentes propriedades de escoamento das formulações contendo as partículas fissuradas de transportador, as formulações proporcionam vantagens especiais na administração de agentes activos a serem administrados em doses relativamente grandes. Assim, enquanto que formulações contendo transportadores de lactose convencionais e teores em partículas finas acima de 5% tendem a ter propriedades de escoamento fracas, com propriedades de escoamento para teores em partículas finas acima de 10% muito fracas, as formulações do invento podem ter propriedades de escoamento adequadas mesmo para teores de finos (isto é, teores de partículas activas e de quaisquer partículas finas de material aditivo, conjuntamente com quaisquer outras partículas de diâmetro aerodinâmico não superior a 20 pm) de até 90% em peso, com base no peso total de finos e de partículas de transportador. Para além disso, as partículas fissuradas de transportador proporcionam vantagens particulares pelo facto de serem capazes de reter nas fissuras quantidades relativamente grandes de material fino apenas com pouca ou nenhuma segregação. Pensa-se que isto está subjacente à boa fracção respirável que é gerada na utilização das formulações e é especialmente vantajoso na utilização das partículas de transportador com certos materiais aditivos, por exemplo, estearato de magnésio, o que tende a causar segregação dos componentes, permitindo a utilização de quantidades acrescidas destes materiais aditivos sem aumentar a segregação até níveis inaceitáveis. Vantajosamente, o teor em finos é não superior a 50% em peso, e mais preferivelmente não superior a 20% em peso, com base no peso total de finos e partículas de transportador. Preferivelmente, o teor em finos é pelo menos 5% em peso, com base no peso total de finos e partículas de transportador. O invento proporciona vantagens particulares no caso de formulações contendo pelo menos 10%, por exemplo, de 10 a 20% em peso de finos ou pelo menos 20%, por exemplo de 20 a 50% em peso de finos, em cada caso, com base no peso total de finos e partículas de transportador. O teor em finos pode incluir de 0,1 a 99% em peso de partículas activas, por 6

ΕΡ 1 276 472 /PT exemplo de 0,1 a 90% em peso, e vantajosamente de 0,1 a 80% em peso de partículas activas, em cada caso com base no peso total de finos. Em muitos casos, porém, as partículas activas constituirão menos de metade do peso total de finos.

Podem-se utilizar vários métodos para determinar se partículas de transportador têm ou não uma superfície fissurada que proporcionará a capacidade acima mencionada de retenção de teores relativamente grandes de finos substancialmente sem segregação: 1. Determinação da densidade batida A densidade batida das partículas fissuradas de transportador pode ser cerca de 6% ou mais, e preferivelmente 15% ou mais, inferior à densidade batida de partículas de transportador do mesmo material e de partículas características, de um espécie típica de partículas de transportador, que têm sido utilizadas convencionalmente na fabricação de pós inaláveis. No caso de partículas fissuradas de transportador de açúcares cristalinos, por exemplo lactose, a densidade batida das partículas fissuradas é não superior a 0,75 g/cm3, e preferivelmente não superior a 0,70 g/cm3. A densidade batida de graus de lactose, convencionalmente utilizados no fabrico de formulações de DPI comerciais, é tipicamente cerca de 0,8 g/cm3. As densidades batidas aqui referidas podem ser medidas como se segue:

Pesa-se um cilindro de medição numa balança de prato (2 casas decimais). Introduzem-se aproximadamente 50 g de pó dentro do cilindro de medição, e regista-se o peso. O cilindro de medição contendo o pó é ligado a um volúmetro com batidas (volúmetro Jel Stampf). O volúmetro com batidas é regulado para bater 200 vezes. Durante cada batida, o cilindro de medição é elevado e deixado cair de uma dada distância. Após as 200 batidas, mede-se o volume do pó. Repete-se o batimento e mede-se o novo volume. Continua-se o batimento até o pó não assentar mais. A densidade batida é calculada como o peso do pó dividido pelo volume batido final. O procedimento é realizado três vezes (com novo pó de cada vez) para cada pó, e calcula-se a densidade batida média a partir desses três valores de volume batido final. 7

ΕΡ 1 276 472 /PT 2. Porosimetria de intrusão de mercúrio A porosimetria de intrusão de mercúrio avalia a distribuição de tamanhos de poro e a natureza da superfície e estrutura porosa das partículas. Os dados de porosimetria são adequadamente colhidos numa gama de pressões de 3,2 kPa a 8,7 MPa, por exemplo, utilizando um porosímetro Autopore 9200 II (Micromeritics, Norcross, E.U.A.). As amostras deverão ser sujeitas a vácuo inferior a 5 Pa antes da análise, para remover ar e água superficial pouco ligada. A lactose adequada é caracterizada por uma densidade aparente não superior a 0,65 g/cm3 e preferivelmente não superior a 0,6 g/cm3. A lactose adequada é também caracterizada por um volume de intrusão total, medido por porosimetria de intrusão de mercúrio, de pelo menos 0,8 cm3g_1 e preferivelmente pelo menos 0,9 cm3g_1. (Constatou-se que lactose com uma densidade aparente de 0,6 g/cm3, conforme medida por porosimetria de intrusão de mercúrio, tem uma densidade batida de cerca de 0,7 g/cm3, enquanto que, para densidades inferiores, a discrepância entre os dois métodos é menor.) 3. “índice de fissuras" O termo "índice de fissuras" aqui utilizado refere-se à razão de um volume envolvente teórico das partículas, conforme calculado a partir da envolvente das partículas, em relação ao volume real das partículas, isto é, omitindo fissuras dentro da envolvente. Partículas adequadas são aquelas possuindo um índice de fissuras pelo menos 1,25. O volume envolvente teórico pode ser determinado opticamente, por exemplo, examinando uma pequena amostra das partículas utilizando um microscópio electrónico. O volume envolvente teórico das partículas pode ser estimado através do método seguinte. Uma micrografia electrónica da amostra pode ser dividida num número de quadrados de grelha de populações aproximadamente iguais, cada um contendo uma amostra representativa das partículas. A população de uma ou mais grelhas pode então ser examinada e a envolvente abrangendo cada uma das partículas determinada visualmente como se segue. O diâmetro de Feret para partículas dentro de uma grelha é medido em relação a um eixo fixo da imagem. Tipicamente, medem-se pelo menos dez partículas quanto ao seu diâmetro de Feret. O diâmetro de Feret é definido como o comprimento da projecção de uma partícula ao longo de uma 8

ΕΡ 1 276 472 /PT dada linha de referência, como a distância entre as tangentes direita e esquerda extremas que são perpendiculares à linha de referência. Obtém-se assim um diâmetro de Feret médio. Um volume envolvente médio teórico pode depois ser calculado a partir deste diâmetro médio para dar um valor representativo para todos os quadrados da grelha e assim para toda a amostra. A divisão desse valor pelo número de partículas dá o valor médio por partícula. 0 volume real das partículas pode depois ser calculado como se segue. Primeiramente, calcula-se a massa média de uma partícula. Toma-se uma amostra de aproximadamente 50 mg e regista-se o seu peso exacto ao 0,1 mg. Depois, determina-se por microscopia óptica o número de partículas nessa amostra. Pode-se depois determinar a massa média de uma partícula. Repete-se depois o procedimento para obter um valor médio desta média. Em segundo lugar, pesa-se com exactidão uma massa fixa de partículas (tipicamente 50 g) , e calcula-se o número de partículas para esta massa utilizando o valor de massa média anterior de uma partícula. Finalmente, a amostra de partículas é imersa num líquido no qual as partículas são insolúveis e, após agitação para remover ar aprisionado, mede-se a quantidade de líquido deslocado. A partir desta, pode-se calcular o volume real médio de uma partícula. O índice de fissuras é vantajosamente não inferior a 1,5, e é, por exemplo, 2 ou mais. 4. “Coeficiente de rugosidade" 0 coeficiente de rugosidade é utilizado para significar a razão entre o perímetro do contorno de uma partícula e o perímetro do "casco convexo". Esta medida tem sido utilizada para exprimir a falta de regularidade no contorno da partícula. 0 "casco convexo" é definido como uma fronteira envolvente mínima ajustada a um contorno de partícula que não é côncava em lado algum. (Ver "The Shape of Powder-Particle Outlines" A.E. Hawkins, Wiley.) O "coeficiente de rugosidade" pode ser calculado opticamente como se segue. Deverá ser identificada uma amostra partículas a partir de uma micrografia electrónica conforme identificada anteriormente. Para cada partícula, medem-se o perímetro de um contorno de partícula e o perímetro associado do "casco convexo", para proporcionar o coeficiente de rugosidade. Isto deverá ser repetido para pelo menos dez partículas para obter um valor médio. O coeficiente de rugosidade médio é pelo menos 1,25. 9

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Partículas de transportador que têm a capacidade, acima mencionada, de retenção de quantidades relativamente grandes de material fino apenas com pouca ou nenhuma segregação, estarão genericamente em concordância com todos os Métodos 1 a 4 anteriores mas, para evitar dúvidas, quaisquer partículas de transportador que respeitem pelo menos um dos Métodos 1 a 4 serão consideradas partículas fissuradas.

As partículas de transportador estão na forma de um aglomerado consistindo de uma pluralidade de cristais fundidos uns com os outros, a firmeza de aglomeração sendo tal que as partículas de transportador não têm substancialmente qualquer tendência para se desintegrarem na expulsão do dispositivo inalador. No caso de açúcares cristalinos, tais como lactose, estas estruturas podem ser obtidas com um processo de granulação a húmido, cujos cristais num aglomerado ficam fundidos uns com os outros por pontes sólidas, a estrutura resultante possuindo uma forma complexa de elevada irregularidade e/ou dimensão de fractal elevada, incluindo uma multiplicidade de fendas e vales, que em alguns casos podem ser relativamente profundos. Cada aglomerado conterá geralmente pelo menos três cristais primários de lactose da forma em "tomahawk" característica.

Estes aglomerados distinguem-se claramente de aglomerados do tipo que se forma em formulações de pó por agregação de partículas, que têm mesmo tendência para se desintegrar na expulsão do inalador.

Partículas de transportador adequadamente formadas incluem também esferulites dendríticas do tipo revelado na US 4349542 para utilização na fabricação de comprimidos.

As partículas de transportador constituem vantajosamente pelo menos 50%, preferivelmente pelo menos 60% e especialmente pelo menos 70% em peso da formulação, com base no peso total da formulação. 0 material aditivo, que está preferivelmente sobre as superfícies das partículas de transportador, promove a libertação das partículas activas das partículas de transportador no accionamento do dispositivo inalador. A formulação contendo o material aditivo deverá, porém, ser tal que as partículas activas não serão susceptíveis de serem 10

ΕΡ 1 276 472 /PT libertadas das partículas de transportador antes do accionamento do dispositivo inalador. 0 material aditivo, que será avaliado, é de um material diferente das partículas de transportador, pode estar na forma de partículas, as partículas de aditivo estando ligadas às superfícies das partículas de transportador.

Na Publicação Internacional WO 96/23485 são apresentados muitos exemplos de materiais aditivos que são tais que as partículas activas não são susceptíveis de serem libertadas das partículas de transportador antes do accionamento do dispositivo inalador, mas são libertadas durante a utilização do dispositivo inalador. "Accionamento do dispositivo inalador" refere-se ao processo durante o qual uma dose do pó é removida da sua posição de repouso no dispositivo inalador, usualmente por uma inalação do paciente. Esse passo ocorre após o pó ter sido carregado no dispositivo inalador pronto a utilizar.

Se se desejar testar se as partículas activas de um pó são ou não susceptíveis de serem libertadas das partículas de transportador, antes do accionamento do dispositivo inalador, pode-se realizar um teste. Um teste adequado é descrito na Publicação Internacional WO 96/23485 (Exemplos 12 e 13). Um pó cuja homogeneidade após vibração, medida como um coeficiente de variação em percentagem após ter sido submetido ao teste descrito, é inferior a cerca de 5%, pode ser considerado como aceitável.

Crê-se que o material aditivo é atraído e adere a sítios de alta energia sobre as superfícies das partículas de transportador. Por introdução das partículas activas, muitos dos sítios de alta energia estão agora ocupados e, por conseguinte, as partículas activas ocupam os sítios de energia mais baixa sobre as superfícies das partículas de transportador. Isso resulta na libertação mais fácil e mais eficiente das partículas activas na corrente de ar criada na inalação, proporcionando desse modo à deposição acrescida das partículas activas nos pulmões.

No entanto, conforme anteriormente indicado, constatou-se que a adição de mais do que uma pequena quantidade de material aditivo pode ser desvantajosa por causa do efeito adverso na capacidade para processar a mistura durante o 11

ΕΡ 1 276 472 /PT fabrico comercial. É também desvantajoso que uma quantidade tão pequena quanto possível do material aditivo atinja os pulmões por inalação do pó. Ainda que o material aditivo possa muito vantajosamente ser um material que seja seguro de inalar para o interior dos pulmões, prefere-se ainda que apenas uma proporção muito pequena, se alguma, do material aditivo atinja o pulmão, em particular o pulmão inferior. As considerações que se aplicam quando se selecciona o material aditivo e outras características do pó são deste modo diferentes das considerações quando se adiciona um terceiro componente, ao material transportador e material activo, por certas outras razões, por exemplo para melhorar a absorção do material activo no pulmão, caso em que seria obviamente vantajoso que tanto quanto possível do material aditivo no pó atingisse o pulmão. A quantidade óptima de material aditivo dependerá da composição química e doutras propriedades do material aditivo. Em geral, a quantidade de aditivo não será superior a 50% em peso, com base no peso total das formulações. Contudo, para a maioria dos aditivos, pensa-se que a quantidade de material aditivo não deverá ser superior a 10%, mais vantajosamente não superior a 5%, preferivelmente não superior a 4% e, para a maioria dos materiais, não será superior a 2% ou mesmo não superior a 1% em peso ou não superior a 0,25% com base no peso total da formulação. Em geral, a quantidade de material aditivo é pelo menos 0,01% em peso com base no peso total da formulação.

Vantajosamente, o material aditivo é um material antiaderente e tenderá a diminuir a coesão entre os materiais antiaderentes e as partículas de transportador. De modo a determinar se um dado material é ou não um material antiaderente, pode-se utilizar o teste descrito na Publicação Internacional WO 97/03649 (pp. 6 e 7), utilizando um equipamento "Aeroflow", materiais antiaderentes sendo aqueles materiais aditivos que resultam numa diminuição do tempo médio entre avalanches do pó, em comparação com o pó na ausência do material aditivo.

Vantajosamente, o material aditivo é um agente antifricção (deslizante) e proporcionará um melhor escoamento 12

ΕΡ 1 276 472 /PT de pó no inalador de pó seco o que conduzirá a uma melhor reprodutibilidade de dose a partir do dispositivo inalador.

Onde for feita referência a um material antiaderente, ou a um agente antifricção, a referência pretende incluir aqueles materiais que tenderão a diminuir a coesão entre as partículas activas e as partículas de transportador, ou que tenderão a melhorar o escoamento do pó no inalador, ainda que estes possam não ser usualmente referidos como material antiaderente ou como um agente antifricção. Por exemplo, a leucina é um material antiaderente conforme aqui definido e é geralmente considerada como um material antiaderente, mas a lecitina é também um material antiaderente conforme aqui definido, ainda que não seja geralmente considerada como sendo antiaderente, porque tenderá a diminuir a coesão entre as partículas activas e as partículas de transportador. Vantajosamente, o material aditivo consiste de material fisiologicamente aceitável. Conforme já indicado, é preferível que apenas pequenas quantidades de material aditivo atinjam o pulmão inferior, e é também altamente preferível que o material aditivo seja um material que possa ser inalado em segurança para o interior do pulmão inferior, onde pode ser absorvido na corrente sanguínea. Isso é especialmente importante quando o material aditivo está na forma de partículas. 0 material aditivo pode incluir uma combinação de um ou mais materiais.

Será de notar que a composição química do material aditivo é de particular importância.

Além disso, será de notar que materiais aditivos que são substâncias de animais ou plantas de ocorrência natural proporcionarão certas vantagens.

Vantajosamente, o material aditivo inclui um ou mais compostos seleccionados de entre aminoácidos e seus derivados, e péptidos e polipéptidos possuindo um peso molecular de 0,25 a 100 kDa, e seus derivados. Aminoácidos, péptidos ou polipéptidos e seus derivados são todos fisiologicamente aceitáveis e proporcionam uma libertação aceitável das partículas activas na inalação. 13

ΕΡ 1 276 472 /PT É particularmente vantajoso que o material aditivo compreenda um aminoácido. Tem-se constatado que aminoácidos, quando presentes em baixas quantidades num pó como material aditivo, proporcionam uma fracção respirável elevada dos materiais activos com pouca segregação do pó e também com muito pouco do aminoácido sendo transportado para o interior do pulmão inferior. No que se refere à leucina, um aminoácido preferido, constata-se por exemplo que, para uma dose média de pó, apenas cerca de 10 pg de leucina atingirão o pulmão inferior. 0 material aditivo pode compreender um ou mais de qualquer um dos aminoácidos seguintes: leucina, isoleucina, lisina, valina, metionina, fenilalanina. O aditivo pode ser um sal de um derivado de um aminoácido, por exemplo aspartamo ou acessulfamo K. Preferivelmente, as partículas de aditivo consistem substancialmente de leucina, vantajosamente L-leucina. Conforme anteriormente indicado, tem-se constatado que a leucina proporciona uma libertação particularmente eficiente das partículas activas na inalação. Embora a forma L de um aminoácido seja utilizada nos Exemplos a seguir descritos, podem-se também utilizar as formas D e DL.

Materiais aditivos que compreendem uma ou mais substâncias solúveis em água oferecem certas vantagens. Isto ajuda a absorção da substância pelo corpo se o aditivo atingir o pulmão inferior. O material aditivo pode incluir iões bipolares, que podem consistir de "zwitteriões".

Alternativamente, o material aditivo pode compreender partículas de um fosfolípido ou um seu derivado. Verificou-se que a lecitina é um bom material para o material aditivo. O material aditivo pode incluir ou consistir de um ou mais materiais tensioactivos, em particular materiais que são tensioactivos à superfície no estado sólido, que podem ser solúveis em água, por exemplo lecitina, em particular lecitina de soja, ou substancialmente insolúveis em água, por exemplo ácidos gordos no estado sólido tais como ácido láurico, ácido palmítico, ácido esteárico, ácido erúcico, ácido beénico, ou seus derivados (tais como ésteres e sais). Exemplos específicos destes materiais são: estearato de magnésio; estearilfumarato de sódio; estearil-lactilato de sódio; fosfatidilcolinas, fosfatidilgliceróis e outros exemplos de tensioactivos do pulmão, naturais e sintéticos; formulações lipossómicas; ácido láurico e seus sais, por 14

ΕΡ 1 276 472 /PT exemplo, laurilsulfato de sódio, laurilsulfato de magnésio; triglicéridos tais como Dynsan 118 e Cutina HR; e ésteres de açúcar em geral.

Outros materiais aditivos possíveis incluem talco, dióxido de titânio, dióxido de alumínio, dióxido de silício e amido. A expressão "material aditivo" conforme aqui utilizada não inclui açúcares cristalinos. Embora possam estar presentes partículas pequenas de um ou mais açúcares, e é de facto preferido que estejam presentes, conforme a seguir descrito, as formulações que contêm pequenas partículas de açúcar cristalino conterão também uma substância adicional que é um material aditivo, no sentido em que essa expressão é aqui utilizada.

No caso de certos materiais aditivos, é importante que o material aditivo seja adicionado numa pequena quantidade. Por exemplo, o estearato de magnésio é altamente tensioactivo e por isso deverá ser adicionado em pequenas quantidades, por exemplo, até 2,5% em peso com base no peso da formulação preferindo-se quantidades de 0,1 a 2%, por exemplo, 0,5% a 1,7% especialmente 0,75 a 1,5% em peso. Nalguns casos, pode ser vantajoso utilizar quantidades mais pequenas de estearato de magnésio, por exemplo, de 0,02 a 0,6%, ou 0,2 a 0,4% em peso. Por outro lado, fosfatidilcolinas e fosfatidilgliceróis são menos activos e podem ser adicionados com utilidade em maiores quantidades. No que se refere à leucina, que é ainda menos activa, uma adição de 2% em peso de leucina com base no peso do pó dá bons resultados no que se refere à fracção respirável das partículas activas, pouca segregação e pouca quantidade de leucina que atinge o pulmão inferior; é explicado em WO 96/23485 que uma adição de uma quantidade superior não melhora os resultados e, em particular, não melhora significativamente a fracção respirável e por conseguinte, mesmo com 6% de leucina, obtém-se um resultado razoável que não é preferido, uma vez que daí resulta que é introduzida no corpo uma quantidade aumentada de material aditivo e esta afectará adversamente as propriedades de processamento da mistura. Nas formulações preferidas do presente invento, utilizando partículas fissuradas de transportador, constatou-se porém que se podem utilizar quantidades acrescidas de material aditivo e que estas 15

ΕΡ 1 276 472 /PT proporcionam fracções respiráveis melhoradas. O material aditivo será frequentemente adicionado em forma particulada mas pode ser adicionado em forma liquida ou sólida e para alquns materiais, especialmente para os quais possa não ser tão fácil formar partículas do material e/ou quando essas partículas devam ser especialmente pequenas, pode ser preferido adicionar o material num líquido, por exemplo como uma suspensão ou solução, ou como uma massa fundida. Mesmo assim, porém, o material aditivo do pó acabado pode estar em forma particulada. No entanto, uma possibilidade alternativa, que está dentro do âmbito do invento, é utilizar um material aditivo que permanece líquido mesmo no material final essencialmente particulado que pode ainda ser descrito como um "pó seco".

Nalguns casos, obter-se-ão benefícios clínicos melhorados quando o material aditivo não está na forma de partículas de material. Em particular, é menos provável que o material aditivo deixe a superfície da partícula de transportador e seja transportado para o interior do pulmão inferior.

Quando o material aditivo do pó acabado é particulado, a natureza das partículas pode ser significativa. As partículas de aditivo podem ser de forma não esférica. Vantajosamente, as partículas de aditivo são partículas do tipo lâmina. Alternativamente, as partículas de aditivo podem ser angulares por exemplo prismas, ou de forma dendrítica. Partículas de aditivo que são não esféricas podem ser mais fáceis de remover das superfícies das partículas de transportador do que partículas não angulares, esféricas, e as partículas do tipo lâmina podem proporcionar interacção com a superfície e acção deslizante melhoradas entre as partículas de transportador.

Pensa-se que a área superficial das partículas é também importante. A área superficial das partículas de aditivo, conforme medida utilizando técnicas de absorção de gás, é preferivelmente pelo menos 5 m2g_1. Em muitos casos, verifica-se que se prefere material aditivo compreendendo pequenas partículas do tipo lâmina. 16

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Vantajosamente, pelo menos 90% em peso das partículas de aditivo têm um diâmetro aerodinâmico inferior a 150 pm, mais vantajosamente inferior a 100 pm, preferivelmente inferior a 50 pm. Vantajosamente, o MMAD das partículas de aditivo é não superior a 20 pm, preferivelmente não superior a 15 pm, e mais preferivelmente não superior a 10 pm. As partículas de aditivo têm preferivelmente um diâmetro mediano em massa inferior ao diâmetro mediano em massa das partículas de transportador e usualmente terão um diâmetro mediano em massa de aproximadamente entre um décimo e um milésimo, por exemplo, entre um quinquagésimo e um quingentésimo do das partículas de transportador. O MMAD das partículas de aditivo não será geralmente inferior a 0,1 pm, por exemplo, não inferior a 1 pm. A quantidade de material aditivo dependerá da natureza do material aditivo, e será geralmente pelo menos 0,01% com base no peso das partículas de transportador. No caso de materiais aditivos que não tendem a segregar-se das partículas de transportador, o material aditivo pode estar presente em quantidades de até 50%, em peso, com base no peso das partículas de transportador e aditivo. Vantajosamente, o material aditivo pode constituir até um terço do peso combinado de aditivo e partículas de transportador. Em geral, a quantidade de material aditivo não excederá 10%, e preferivelmente não excederá 5%, do peso combinado de aditivo e partículas de transportador.

No caso daqueles materiais aditivos que têm mesmo tendência para se segregarem, a quantidade de material aditivo será geralmente inferior a 5%, por exemplo não superior a 3% em peso com base no peso combinado de material aditivo e partículas de transportador.

As partículas activas referidas ao longo de todo o fascículo compreenderão uma quantidade eficaz de pelo menos um agente activo que tem actividade terapêutica quando entregue ao interior do pulmão. Vantajosamente, as partículas activas consistem essencialmente de um ou mais agentes terapeuticamente activos. Agentes terapeuticamente activos adequados podem ser drogas para utilização terapêutica e/ou profiláctica. Agentes activos que podem ser incluídos na formulação incluem aqueles produtos que são usualmente administrados oralmente por inalação para o tratamento de uma 17

ΕΡ 1 276 472 /PT doença tal como uma doença respiratória, por exemplo, agonistas β.

As partículas activas podem compreender pelo menos um agonista β2, por exemplo um ou mais compostos seleccionados de entre terbutalina, salbutamol, salmeterol e formoterol. Se desejado, as partículas activas podem compreender mais do que um daqueles agentes activos, desde que estes sejam compatíveis uns com os outros sob condições de armazenamento e utilização. Preferivelmente, as partículas activas são partículas de sulfato de salbutamol. As referências a qualquer agente activo devem ser aqui entendidas para incluir qualquer derivado fisiologicamente aceitável. No caso dos agonistas β2 anteriormente mencionados, derivados fisiologicamente aceitáveis incluem especialmente sais, incluindo sulfatos.

As partículas activas podem ser partículas de brometo de ipratrópio.

As partículas activas podem incluir um esteróide, que pode ser dipropionato de beclometasona ou pode ser fluticasona. 0 princípio activo pode incluir uma cromona que pode ser cromoglicato de sódio ou nedocromil. 0 princípio activo pode incluir um antagonista de receptor de leucotrieno.

As partículas activas podem incluir um carboidrato, por exemplo heparina.

As partículas activas podem compreender vantajosamente um agente terapeuticamente activo para utilização sistémica, desde que esse agente seja susceptível de ser absorvido no sistema circulatório via os pulmões. Por exemplo, as partículas activas podem compreender péptidos ou polipéptidos ou proteínas tais como DNase, leucotrienos ou insulina (incluindo insulinas substituídas e pró-insulinas), ciclosporina, interleucinas, citoquinas, anti-citoquinas e receptores de citoquina, vacinas (incluindo influenza, sarampo, anticorpos "antinarcóticos", meningite), hormona de crescimento, leuprolida e análogos relacionados, interferões, desmopressina, imunoglobulinas, eritropoietina, calcitonina e hormona paratiroideia. A formulação do invento pode, em particular, ter aplicação na administração de insulina a 18

ΕΡ 1 276 472 /PT pacientes diabéticos, evitando assim as técnicas de administração normalmente invasivas utilizadas para esse agente.

As formulações do invento podem ser vantajosamente para utilização em alivio da dor. Agentes analgésicos não opiáceos que podem ser incluídos como agentes de alívio da dor são, por exemplo, alprazolam, amitriptilina, aspirina, baclofeno, benzodiazepinas, bisfosfonatos, cafeína, calcitonina, agentes reguladores de cálcio, carbamazepina, clonidina, corticosteróides, dantroleno, dexametasona, pamidronato dissódico, ergotamina, flecainida, hidroxizina, hioscina, ibuprofeno, cetamina, lignocaína, lorazepam, metotrimeprazina, metilprednisolona, mexiletina, mianserina, midazolam, NSAIDs, nimodipina, octreótido, paracetamol, fenotiazinas, prednisolona, somatostatina. Agentes analgésicos opiáceos adequados são: cloridrato de alfentanil, cloridrato de alfaprodina, anileridina, bezitramida, cloridrato de buprenorfina, tartarato de butorfanol, citrato de carfentanil, ciramadol, codeína, dextromoramida, dextropropoxifeno, dezocina, cloridrato de diamorfina, di-hidrocodeína, cloridrato de dipipanona, enadolina, bromidrato de eptazocina, citrato de etoeptazina, cloridrato de etilmorfina, cloridrato de etorfina, citrato de fentanilo, hidrocodona, cloridrato de hidromorfona, cetobemidona, cloridrato de levometadona, acetato de levometadil, tartarato de levorfanol, cloridrato de meptazinol, cloridrato de metadona, morfina, cloridrato de nalbufina, cloridrato de nicomorfina, ópio, cloridratos de alcaloides mistos de ópio, papaveretum, oxicodona, cloridrato de oximorfona, pentamorfona, pentazocina, cloridrato de petidina, bromidrato de fenazocina, cloridrato de fenoperidina, cloridrato de picenadol, piritramida, fumarato de propiram, cloridrato de remifentanil, mesilato de espiradolina, citrato de sufentanil, cloridrato de tilidate, mesilato de tonazocina, cloridrato de tramadol, trefentanil. A técnica pode também ser utilizada para a administração local doutros agentes, por exemplo, para actividade anticancro, antivirais, antibióticos, relaxantes musculares, antidepressivos, antiepilépticos ou para entrega local de vacinas ao tracto respiratório. 19

ΕΡ 1 276 472 /PT

As partículas activas têm vantajosamente um diâmetro aerodinâmico mediano em massa na gama de até 15 pm, por exemplo de 0,01 a 15 pm, preferivelmente de 0,1 a 10 pm, por exemplo, de 1 a 8 pm. Muito preferivelmente, o diâmetro aerodinâmico mediano em massa das partículas activas não excede 5 pm. As partículas activas estão presentes numa quantidade eficaz, por exemplo, de pelo menos 0,01% em peso, e podem estar presentes numa quantidade de até 90% em peso, com base no peso total de partículas de transportador, materiais aditivos e partículas activas. Vantajosamente, as partículas activas estão presentes numa quantidade não excedendo 60% em peso, com base no peso total de partículas de transportador, partículas de aditivo e partículas activas.

Será de notar que a proporção de agente activo presente será escolhida de acordo com a natureza do agente activo. Em muitos casos, será preferido que o agente activo constitua não mais do que 10%, mais preferivelmente não mais do que 5%, e especialmente não mais do que 2% em peso, com base no peso total de partículas de transportador, partículas de aditivo e partículas activas. A formulação pode ainda compreender partículas finas de um material excipiente, o que equivale a dizer, partículas de diâmetro aerodinâmico não superior a 50 pm, de um material farmacologicamente aceitável substancialmente inerte. O material excipiente pode ser qualquer material substancialmente inerte que seja adequado para utilização como um excipiente numa formulação inalável. O material excipiente compreende preferivelmente um ou mais açúcares cristalinos, por exemplo, dextrose e/ou lactose. Muito preferivelmente, o material excipiente consiste essencialmente de lactose.

Vantajosamente, as partículas finas de excipiente são do mesmo material que as partículas de transportador. É especialmente preferido que as partículas de transportador e as partículas finas de excipiente sejam de lactose.

Vantajosamente, pelo menos 90% em peso das partículas finas de excipiente têm um diâmetro aerodinâmico não superior a 40 pm. As partículas finas de excipiente têm vantajosamente um MMAD não superior a 20 pm, preferivelmente não superior a 15 pm, mais preferivelmente não superior a 10 pm, e 20

ΕΡ 1 276 472 /PT especialmente não superior a 8 pm. O MMAD das partículas finas de excipiente será geralmente não inferior a 0,1 pm, por exemplo não inferior a 1 pm. Vantajosamente, as partículas finas de excipiente estão presentes numa quantidade de até 50%, por exemplo de 0,1 a 20%, e preferivelmente ela 15% em peso, com base no peso total da formulação.

Quando estão presente partículas finas de excipiente, estas podem estar presentes numa quantidade de até 99% em peso do peso total de partículas finas de excipiente e material aditivo. Vantajosamente, as partículas finas de excipiente estão presentes numa quantidade de pelo menos 30%, preferivelmente pelo menos 50% e especialmente pelo menos 90% em peso, com base no peso total de partículas finas de excipiente e material aditivo. As partículas finas de excipiente e o material aditivo constituem vantajosamente de 5%, ou de 10%, até dois terços em peso do peso total de partículas finas de excipiente, material aditivo e partículas de transportador.

Quando, conforme preferido, as partículas de transportador e as partículas finas de excipiente são do mesmo composto, por exemplo, lactose, pode ser conveniente considerar todas as partículas desse composto possuindo um diâmetro aerodinâmico inferior a 50 pm como sendo partículas finas de excipiente, enquanto partículas de diâmetro aerodinâmico de 50 pm ou superior são consideradas como partículas de transportador.

As propriedades vantajosas de escoamento de formulações do invento podem ser demonstradas, por exemplo, utilizando um equipamento de ensaio Flodex, que pode determinar um índice de escoamento numa escala de 4 a 40 mm, correspondendo a um diâmetro de orifício mínimo através do qual ocorre um escoamento suave da formulação no equipamento de ensaio. Quando assim medido, o índice de escoamento de formulações do invento contendo lactose fissurada será geralmente inferior a 12 mm, mesmo quando os teores em partículas finas (isto é, partículas de diâmetro aerodinâmico inferior a 50 pm ou preferivelmente inferior a 20 pm) excedem 10% em peso da formulação. 21

ΕΡ 1 276 472 /PT Ο invento proporciona uma formulação para utilização num inalador de pó seco, compreendendo mais do que 5%, preferivelmente mais do que 10% em peso, com base no peso total da formulação, de partículas de diâmetro aerodinâmico inferior a 20 pm, a formulação possuindo um índice de escoamento de 12 mm ou inferior. O termo "índice de escoamento" conforme aqui utilizado refere-se a valores de índice de escoamento conforme medidos pelo equipamento de ensaio Flodex.

Para além das partículas de transportador, partículas activas e partículas finas de excipiente, a formulação pode compreender um ou mais outros aditivos adequados para utilização em formulações de inalador, por exemplo, aromatizantes, lubrificantes e melhoradores de escoamento. Quando estão presentes estes outros aditivos, estes não excederão geralmente 10% em peso do peso total da formulação.

As formulações do invento podem ser preparadas por combinação dos componentes de qualquer modo adequado. Num método preferido, contudo, as formulações são preparadas por mistura do aditivo e das partículas finas de excipiente num passo de mistura de energia elevada, mistura das partículas compósitas assim obtidas com as partículas de transportador, e adição à mistura assim obtida do pelo menos um ingrediente activo. Noutro método vantajoso, partículas de aditivo e partículas de excipiente são co-micronizadas de modo a reduzir significativamente o seu tamanho de partícula, as partículas co-micronizadas são misturadas com as partículas de transportador, e o pelo menos um ingrediente activo é adicionado à mistura assim obtida. No contexto destas formulações, misturadores para realização de um passo de mistura de energia elevada são misturadores de atrito elevado. Estes misturadores são conhecidos dos peritos na especialidade, e incluem, por exemplo, os misturadores Cyclomix e Mechano-Fusion fabricados pela Hosokawa Micron. Será de notar pelos peritos na especialidade que outros equipamentos, adequados para utilização num passo de mistura de energia elevada, incluirão, por exemplo, moinhos de bolas e moinhos de jacto, desde que o equipamento e condições estejam configurados de modo a efectuar a mistura de energia elevada desejada. 22

ΕΡ 1 276 472 /PT A formulação pode ser uma formulação em pó para utilização num inalador de pó seco. A formulação pode ser adequada para utilização num inalador pressurizado de dose controlada.

Será agora descrita em detalhe uma concretização do invento por referência às ilustrações apensas nas quais: A Fig. 1 é uma micrografia electrónica de varrimento (SEM) de uma partícula de lactose relativamente altamente fissurada; A Fig. 2 é uma SEM de ampliação inferior à da Fig. 1 mostrando várias partículas de lactose; A Fig. 3 é uma SEM de uma partícula de lactose de transportador carregada com leucina e sulfato de salbutamol; e A Fig. 4 é uma SEM de uma formulação contendo partículas de transportador de lactose convencionais e partículas finas de excipiente.

Por referência à Fig. 1, pode-se observar que a partícula de transportador de lactose consiste de um certo número de cristais de lactose individuais que estão fundidos uns com os outros. Os cristais definem entre eles, na superfície de uma partícula, uma multiplicidade de fissuras ou fendas relativamente profundas. Estas partículas são conhecidas e têm sido anteriormente encaradas como adequadas para utilização no fabrico de comprimidos. Surpreendentemente, constatou-se que partículas de transportador, tais como as mostradas na Fig. 1, são capazes de melhorar a fracção de partículas finas de uma substância activa na presença de aditivo. A substância activa, conjuntamente com o excipiente fino, devido ao seu pequeno tamanho de partícula e consequente elevada energia superficial, tem tendência a aderir às partículas de transportador. A adesão ocorre predominantemente dentro de fissuras e fendas. Devido à largura, profundidade e forma óptimas das fissuras, as partículas de transportador carregadas resultantes têm boa estabilidade contra desaglomeração, dentro do dispositivo inalador, e permitem no entanto uma dispersão eficaz das partículas activas e do 23

ΕΡ 1 276 472 /PT excipiente fino aquando da expulsão a partir do dispositivo após accionamento. A Fig. 2 mostra um grupo de partículas de transportador similares às da Fig. 1.

Por referência às Figs. 3 e 4, a partícula de transportador de lactose de Fig. 3 mantém o material fino, consistindo de leucina como material aditivo e sulfato de salbutamol como material activo, dentro de fissuras da sua estrutura aglomerada para formar uma estrutura relativamente coesa, enquanto na formulação convencional da Fig. 4 muito do material fino não adere às partículas de lactose de transportador. As partículas de transportador convencionais são tipicamente cristais que têm a forma característica de "tomahawk" dos cristais de lactose. Podem também estar na forma amorfa, mas raramente consistem de mais do que dois cristais fundidos. Assim, as partículas de transportador convencionais estão substancialmente isentas das fendas e vales das partículas fissuradas utilizadas de acordo com o presente invento.

As referências a um "diâmetro", em relação a partículas de transportador, significam aqui o diâmetro determinado utilizando difracção de laser, por exemplo, um Malvern

Mastersizer, e as referências a um "diâmetro mediano em massa" em relação a partículas de transportador devem aqui ser interpretadas em conformidade.

Numa formulação de acordo com o invento, pode ser conveniente determinar os diâmetros de partículas por dispersão das partículas num líquido que não dissolve qualquer dos componentes das partículas, tratamento por ultra-sons para assegurar a dispersão completa, e análise da dispersão através de difracção de laser, por exemplo utilizando um Malvern Mastersizer. Esse método será adequado quando for desnecessária a análise separada de partículas finas de materiais diferentes.

Na prática, pode ser desejado examinar uma fracção de tamanhos de partícula maiores separadamente de uma fracção de tamanhos menores. Nesse caso, pode-se utilizar um peneiro de jacto de ar para efectuar a separação. No peneiro de jacto de ar utiliza-se então uma malha correspondente ao diâmetro 24

ΕΡ 1 276 472 /PT desejado para o qual se pretende efectuar a separação. Uma malha correspondente a um diâmetro de 50 pm pode assim ser utilizada para separação, as partículas maiores ficando retidas pelo peneiro enquanto que partículas mais pequenas passam através do peneiro para serem recolhidas sobre um filtro. Isso permite a aplicação de diferentes técnicas à análise das partículas maiores (^50 pm) e das partículas menores (<50 pm), se desejado.

No caso de partículas do mesmo tamanho que as partículas de transportador utilizadas de acordo com o invento, o diâmetro, conforme medido utilizando difracção de laser, aproxima-se do diâmetro aerodinâmico. Por conseguinte, se preferido, os diâmetros aerodinâmicos das partículas de transportador podem ser determinados e o diâmetro aerodinâmico mediano em massa (MMAD) calculado a partir daí.

Os MMAD aqui referidos, em relação a materiais aditivos, partículas finas de excipiente e partículas activas, podem ser medidos utilizando qualquer técnica adequada, por exemplo, utilizando um impactador tal como um impactador de cascata, e analisando as fracções de tamanho assim obtidas, por exemplo utilizando HPLC.

Alternativamente, cada uma das amostras respectivas da formulação pode ser tratada com um solvente conhecido por dissolver um ou mais dos ingredientes, mas não todos, e examinam-se as partículas não dissolvidas por qualquer método adequado, por exemplo, difracção de laser.

Os Exemplos seguintes ilustram o invento.

Exemplo 1

Combinaram-se 20 g de lactose Microfine (Borculo - MMAD cerca de 8 pm) e 0,4 g de L-leucina (Ajinomoto) e colocaram-se num moinho de bolas de aço inoxidável, e encheu-se com bolas de aço inoxidável de diâmetro variável até aproximadamente 50% do volume do moinho. Rodou-se o moinho a aproximadamente 60 rpm durante cerca de 120 minutos. O material moído (MMAD cerca de 5 pm) foi depois recuperado a partir do moinho e a partir da superfície das bolas, e é aqui a seguir referido como os finos. 25

ΕΡ 1 276 472 /PT

Pesaram-se 8 g de lactose Prismalac peneirada para um vaso de vidro. A lactose Prismalac (marca comercial) é vendida no Reino Unido pela Meggle para utilização no fabrico de comprimidos. A lactose, conforme é comprada, teve de ser peneirada, numa bateria de peneiros, de modo a recuperar a fracção de peneiro que passa através de um peneiro de malha de 600 pm, mas não passa através de um peneiro de malha de 355 pm. Essa fracção é a seguir referida por 355-600 Prismalac e tem uma densidade média batida de 0,49 g/cm3 e uma densidade aparente, conforme medida por porosimetria de intrusão de mercúrio, de 0,47 g/cm3.

Adicionaram-se 1 g dos finos, obtidos conforme anteriormente descrito, e 1 g de sulfato de salbutamol micronizado (MMAD ~2 pm) à 355-600 Prismalac no vaso de vidro. O vaso de vidro foi selado e instalado num misturador de tambor "Turbula". 0 vaso e conteúdos foram rodados aproximadamente 30 minutos a uma velocidade de 42 rpm. A formulação assim obtida foi carregada em cápsulas de gelatina de tamanho 3 com 20 mg por cápsula. As cápsulas carregadas foram deixadas em repouso durante um período de 24 horas. Depois, projectaram-se sequencialmente três cápsulas num Impactador de Duas Etapas ("Twin Stage Impinger"), a partir de um Cyclohaler com um caudal de 60 litros por minuto, com um jacto de etapa 1 modificado de 12,5 mm de diâmetro interno, que se estimou produzir um corte de diâmetro de 5,4 pm. A operação do Impactador de Duas Etapas é descrita na W095/11666. A modificação de um Impactador de Duas Etapas convencional, incluindo a utilização de jactos de etapa 1 modificados, é descrita por Halworth e Westmoreland (J. Pharm. Farmacol. 1987, 39:966-972).

Tabela 1

Exemplo 1 Comparação 1 Comparação 2 Lactose 355-600 Prismalac 8 g 80% 8 g 4 g Sulfato de salbutamol 1 g 10% i g 0,5 g Lactose Microfine 0,9804 g 9,804% - 0,5 g Leucina 0,0196 g 0,196% - Fracção de partículas finas 50% 10% 40% 26

ΕΡ 1 276 472 /PT A composição da formulação é resumida na Tabela 1 anterior.

Como se mostra na Tabela 1, a fracção de partículas finas é melhorada na presença de lactose fina adicionada (Comparação 2), em comparação com uma formulação que não contém qualquer lactose fina adicionada (Comparação 1) . 0 melhor desempenho é obtido a partir da formulação de acordo com o invento, contendo leucina bem como lactose fina. Com omissão da Prismalac dos ingredientes do Exemplo 1, constatou-se que a formulação tinha muito poucas propriedades de escoamento, impedindo um doseamento fiável e reprodutível. Como resultado, constatou-se que a fracção de partículas finas era muito variável.

Exemplo 2

Repetiu-se o Exemplo 1 utilizando budesonido micronizado (MMAD 2 pm) em vez de sulfato de salbutamol, e estearato de magnésio em vez de leucina. Os resultados estão resumidos na Tabela 2, que também indica a quantidade de cada ingrediente.

Tabela 2

Lactose 355-600 Prismalac 4 g 80% Budesonido 0,5 g 10% Lactose Microfine 0,45 g 9% Estearato de magnésio 0,05 g 1% Fracção de partículas finas 40%

Exemplo 3

Repetiu-se o Exemplo 1 utilizando lactose Prismalac que tinha sido peneirada, sendo as fracções de 212 a 355 pm (com uma densidade média batida de 0,65 g/cm3 e uma densidade aparente, conforme medida por porosimetria de intrusão de mercúrio, de 0,57 g/cm3) recuperadas e utilizadas em vez da lactose 355-600 Prismalac utilizada no Exemplo 1. Uma vez mais, obteve-se uma fracção de partículas finas de cerca de 50%.

Exemplo 4

Repetiu-se o Exemplo 1 substituindo a leucina por um dos seguintes: lecitina, estearilamina, estearato de magnésio e 27

ΕΡ 1 276 472 /PT estearilfumarato de sódio.

Os resultados estão resumidos na Tabela 3.

Tabela 3

Aditivo Fracção de partículas finas Lecitina 50% Estearilamina 50% Fosfatidilcolinas purificadas 35% Estearilfumarato de sódio 40%

Exemplo 5

Misturou-se sulfato de salbutamol micronizado com 5% em peso de L-leucina sublimada num misturador. A mistura assim obtida foi depois rodada em tambor na proporção de 1:6 com Prismalac (fracção de 355 a 600 pm) durante 15 minutos. A fracção de partículas finas, determinada utilizando um Impactador de Duas Etapas modificado conforme descrito no Exemplo 1, foi de 65%.

Exemplo 6

Colocaram-se 95 g de lactose Microfine (Borculo) num vaso de moinho cerâmico (fabricado pela Pascall Engineering Company). Adicionaram-se 5 g de material aditivo (L-leucina) e as bolas de moinho cerâmicas. O moinho de bolas foi rodado a 60 rpm durante 5 horas. O pó foi recuperado por peneiração para remover as bolas de moinho.

Misturaram-se 0,9 g das partículas de excipiente compósitas assim obtidas, contendo 5% de L-leucina em lactose Microfine, com 0,6 g de budesonido, à mão num almofariz. Esta mistura podia ser realizada, por exemplo, num misturador de atrito elevado, num moinho de bolas ou num moinho centrífugo. Misturaram-se num tambor 20 partes em peso deste pó com 80 partes em peso de um transportador de lactose grosseira (Prismalac - 355 a 600 pm fraccionada em peneiro) num tambor. O pó foi projectado a partir de um Cyclohaler com um caudal de 60 1/minuto num impactador de líquido multietapa ("multi-stage liquid impinger") . A fracção de partículas finas (< aprox. 5 pm) era 45%. 28

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Exemplo 7

Colocaram-se 98 g de lactose Microfine (MMAD de aproximadamente 8 pm) (fabricada pela Borculo) num vaso de moinho de aço inoxidável. Adicionaram-se 300 g de bolas de moinho de aço inoxidável com um diâmetro 10 a 3 mm. Adicionaram-se 2 g de lecitina e instalou-se o vaso num moinho centrífugo Retsch S100. Moeu-se o pó durante 30 minutos a 580 rpm e depois peneirou-se para remover as bolas de moagem.

Adicionou-se 1 g de sulfato de salbutamol a 1 g das partículas de excipiente compósitas assim obtidas contendo 2% de lecitina, e a 8 g de lactose Prismalac fraccionada por peneiração (fracção de 355 a 600 pm). Rodou-se a mistura num tambor durante 30 minutos a 42 rpm. O pó resultante foi projectado a partir de um Cyclohaler com um caudal de 60 litros por minuto num Impactador de Duas Etapas, proporcionando uma fracção de partículas finas (< aprox. 5 pm) de cerca de 44%. Um exemplo similar com um precursor de 2% de leucina deu uma fracção de partículas finas (< aprox. 5 pm) de 52%.

Outros materiais aditivos que podem ser utilizados, em vez de lecitina, para formar partículas de excipiente compósitas conforme anteriormente descrito são: estearato de magnésio, estearato de cálcio, estearato de sódio, estearato de lítio, ácido esteárico, estearilamina, lecitina de soja, estearilfumarato de sódio, L-leucina, L-isoleucina, ácido oleico, amido, difosfatidilcolina, ácido beénico, beenato de glicerilo e benzoato de sódio. Podem-se também utilizar ácidos gordos e derivados, ceras e óleos farmaceuticamente aceitáveis.

Exemplo 8

Combinaram-se 10 g de lactose Microfine (Borculo) com 1 g de estearato de magnésio e 10 cm3 de ciclo-hexano. Juntaram-se 50 g de bolas de 5 mm e moeu-se a mistura durante 90 minutos. Recuperou-se o pó deixando a pasta num exaustor de fumos de um dia para o outro, para evaporar o ciclo-hexano e depois moeu-se num moinho de bolas durante 1 minuto. 29

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Adicionaram-se 0,5 g de sulfato de salbutamol a 0,5 g das partículas de excipiente compósitas assim obtidas, contendo estearato de magnésio, e a 4 g de lactose Prismalac fraccionada em peneiro (fracção de 355-600 pm) . Rodou-se a mistura num tambor durante 30 minutos a 62 rpm. O pó resultante foi projectado a partir de um Cyclohaler com um caudal de 60 litros por minuto num Impactador de Duas Etapas, proporcionando uma fracção de partículas finas (< aprox. 5 pm) de 57%. Repetiu-se a experiência utilizando partículas de excipiente compósitas contendo 20% de estearato de magnésio e obtiveram-se resultados similares.

Exemplo 9

Combinaram-se 10 g de lactose Microfine (Borculo) com 1 g de leucina e 10 cm3 de ciclo-hexano. Adicionaram-se 50 g de bolas de 5 mm e moeu-se a mistura durante 90 minutos. Recuperou-se o pó deixando a pasta num exaustor de fumos de um dia para o outro, para evaporar o ciclo-hexano, e depois moeu-se num moinho de bolas durante 1 minuto.

Combinaram-se 0,5 g de sulfato de salbutamol, 0,25 g de partículas de excipiente compósitas preparadas conforme descrito no Exemplo 8 contendo estearato de magnésio, 0,25 g de partículas de excipiente compósitas preparadas conforme anteriormente descrito contendo leucina, e 4 g de Prismalac fraccionada em peneiros (fracção de 355-600 pm) . Rodou-se a mistura num tambor durante 30 minutos a 62 rpm. 0 pó resultante foi projectado a partir de um Cyclohaler com um caudal de 60 litros por minuto num Impactador de Duas Etapas, proporcionando uma fracção de partículas finas (< aprox. 5 pm) de -65%.

Exemplo 10

Combinaram-se 10 g de lactose Microfine (Borculo) com 1 g de lecitina e 10 cm3 de ciclo-hexano. Adicionaram-se 50 g de bolas de 5 mm e moeu-se a mistura durante 90 minutos. Recuperou-se o pó deixando a pasta num exaustor de fumos de um dia para o outro, para evaporar o ciclo-hexano, e depois moeu-se num moinho de bolas durante 1 minuto.

Adicionaram-se 0,5 g de sulfato de salbutamol a 0,25 g das partículas de excipiente compósitas assim obtidas 30

ΕΡ 1 276 472 /PT contendo lecitina, 0,25 g de partículas de excipiente compósitas preparadas conforme descrito no Exemplo 9 contendo leucina, e 4 g de lactose Prismalac fraccionada em peneiro (fracção de 355-600 ym). Rodou-se a mistura num tambor durante 30 minutos a 62 rpm. O pó resultante foi projectado a partir de um Cyclohaler com um caudal de 60 litros por minuto num Impactador de Duas Etapas, proporcionando uma fracção de partículas finas (< aprox. 5 ym) de 68%.

Exemplo 11

Combinaram-se 95 g de Sorbolac 400 (Meggle) com 5 g de estearato de magnésio e 50 ml de diclorometano, e moeu-se num moinho centrífugo Retsch S100 com 620 g de bolas de aço inoxidável de 5 mm, num vaso de aço inoxidável, durante 90 minutos a 500 rpm. Após evaporação do diclorometano, recuperou-se o pó por uma breve moagem (1 minuto) e peneiração subsequente. Adicionaram-se 10 g das partículas compósitas de excipiente/aditivo assim obtidas a 89,5 g de lactose Prismalac fraccionada em peneiro (fracção de 355-600 ym) . Rodou-se a mistura num tambor durante 30 minutos a 60 rpm, depois juntaram-se 0,5 g de budesonido e continuou-se a rodar em tambor durante mais 3 0 minutos a 6 0 rpm. O pó resultante foi projectado a partir de um Cyclohaler com um caudal de 60 litros por minuto num Impactador de Duas Etapas, proporcionando uma fracção de partículas finas (< aprox. 5 ym) de cerca de 80%.

Exemplo 12 (a) Preparou-se uma pré-mistura moendo em conjunto material aditivo e lactose Microfine (<20 mícron) num moinho de bolas. Depois, misturaram-se conjuntamente 1 g da pré-mistura, 1 g de sulfato de salbutamol e 8 g de lactose grosseira (Prismalac, fracção de 355-600 ym) num vaso de vidro, num misturador Turbula a 42 rpm, para criar a formulação final. Encheram-se cápsulas de tamanho 2 com 20 mg da formulação. Para cada teste, projectaram-se 3 cápsulas num "TSI rápido" a partir de um Cyclohaler, com uma dose total entregue de 6 mg de sulfato de salbutamol por teste. O material aditivo foi seleccionado de entre estearato de lítio, estearato de cálcio, estearato de magnésio, estearato de sódio, estearilfumarato de sódio, leucina, lecitina e estearilamina. 31

ΕΡ 1 276 472 /PT (b) Repetiu-se o método de (a) anterior utilizando leucina, excepto que a pré-mistura foi misturada com a lactose grosseira num vaso de vidro agitado à mão. 0 "TSI rápido" é uma metodologia modificada baseada num TSI convencional. No TSI rápido, a segunda etapa do impactador é substituída por um filtro de fibra de vidro (Gelman A/E, 76 mm). Isto permite que a fracção de partículas finas da formulação (i.e. partículas com um MMAD < 5 pm) seja recolhida sobre um filtro para análise. A análise foi conduzida por tratamento do filtro com ultra-sons numa solução de NaOH 0,06 M e analisou-se a 295 nm num espectrofotómetro UV (Spectronic 601) . A fracção de partículas finas corresponde substancialmente à fracção respirável da formulação.

Na Tabela 4 a seguir apresentam-se outros detalhes das formulações e a fracção em % de partículas finas, estimada utilizando o método de "TSI rápido" anteriormente descrito.

Nas formulações anteriores, não se observou segregação mesmo para aquelas compreendendo 10 e 20% de estearato de magnésio (i.e. até 2% na composição final).

Os processos anteriores têm sido aplicados a vários materiais activos. Quando o material activo é uma proteína, a moagem pode ser precedida por liofilização (congelação-secagem) da proteína quer pura quer em combinação com um material aditivo e/ou um estabilizador polimérico. A congelação-secagem pode tornar a proteína mais quebradiça e mais facilmente moída. A moagem pode ser conduzida sob condições criogénicas (frio) para aumentar a fragilidade do material.

Tabela 4

Material aditivo ("MA") % de MA na pré-mistura % de MA na formulação Massa (mg) de SaS04 % de FPF estimada Métodos de moagem da pré-mistura Estearato 2 0,2 2, 549 42 30 minutos de litio 2, 763 46 Estearato 2 0,2 2, 721 45 1 hora de cálcio 2, 633 44 Estearato 2 0,2 2, 108 35 1 hora de magnésio 2, 336 39 Estearato de 2 0,2 3,218 54 30 minutos sódio 3, 153 53 32

ΕΡ 1 276 472 /PT

Material aditivo ("MA") % de MA na pré-mistura % de MA na formulação Massa (mg) de SaS04 % de FPF estimada Métodos de moagem da pré-mistura Estearilfumarato 2 0,2 2,261 38 30 minutos de sódio 2, 113 35 Leucina 2 0,2 2, 429 40 2 horas 2, 066 34 Leucina 2 0,2 2, 136 36 2 horas [12 (b) ] 2, 600 43 Leucina 5 0,5 2, 782 46 30 minutos 3, 000 50 Leucina 5 0,5 2, 772 46 2, 921 49 5 horas Estearato de 5 0,5 2, 438 41 30 minutos magnésio 2, 721 45 Lecitina 2 0,2 3, 014 50 30 minutos 2, 884 48 Estearilamina 2 0,2 2, 847 47 30 minutos 3, 037 51

Exemplo 13

Determinação da quantidade adequada de estearato de magnésio a ser adicionada à formulação.

Prepararam-se amostras de pré-misturas por co-moagem, numa instalação de moinho de bolas, durante 2 horas, de α-lactose mono-hidratada SorboLac 400 (Meggle Microtose) com um tamanho de partícula de partida inferior a 30 pm (d(v, 0,5) de cerca de 10 pm) e estearato de magnésio com um tamanho de partícula de partida de 3 a 35 pm (d(v, 0,5) de cerca de 10 pm) nas proporções de 98:2, 95:5 e 90:10% em peso (misturas A).

Colocaram-se 85% em peso de α-lactose mono-hidratada CapsuLac (212-355 pm) num recipiente de aço inoxidável de 240 ml, e depois adicionaram-se 15% em peso de uma mistura A respectiva. Misturou-se a mistura num misturador Turbula durante 2 horas a 42 rpm (mistura B) . Adicionou-se fumarato de formoterol micronizado à mistura B e misturou-se num Misturador Turbula durante 10 minutos a 42 rpm, para obter uma proporção de 12 pg de activo para 20 mg de transportador. A formulação final (formulação em peletes duros) foi deixada em repouso durante 10 minutos e depois transferida para um frasco de vidro âmbar. 33

ΕΡ 1 276 472 /PT

Constatou-se que quantidade de estearato de magnésio nas formulações finais era 0,3, 0,75 e 1,5% em peso, respectivamente. A uniformidade de distribuição de ingrediente activo e o desempenho de aerossol in vitro foram determinados como se segue: a) Avaliou-se a uniformidade de distribuição do ingrediente activo retirando 10 amostras, cada uma equivalente a cerca de uma dose individual, de diferentes partes da mistura. A quantidade de ingrediente activo de cada amostra foi determinada por Cromatografia Líquida de Alta Eficiência (HPLC). b) Determinação dos desempenhos de aerossol. Carregou-se uma quantidade de pó para inalação num inalador de pó seco multidose (Pulvinal® - Chiesi Pharmaceutical SpA, Itália). A avaliação dos desempenhos de aerossol foi realizada utilizando uma aparelhagem de Impactador de Duas Etapas TSI modificado (Aparelhagem do tipo A para a avaliação aerodinâmica de partículas finas descrita em FU IX, 4o suplemento 1996). O equipamento consiste de dois elementos de vidro diferentes, mutuamente ligados para formar duas câmaras, capazes de separarem o pó para inalação dependendo do seu tamanho aerodinâmico; as câmaras são referidas por câmaras de separação superior (etapa 1) e inferior (etapa 2), respectivamente. Um adaptador de borracha assegura a ligação com o inalador contendo o pó. A aparelhagem está ligada a uma bomba de vácuo que produz um fluxo de ar através das câmaras de separação e do inalador ligado. No accionamento da bomba, o fluxo de ar transporta as partículas da mistura de pó, fazendo com que estas se depositem nas duas câmaras dependendo do seu diâmetro aerodinâmico. A aparelhagem utilizada foi modificada no jacto da etapa 1 de modo a obter um valor limite de diâmetro aerodinâmico, dae, de 5 pm para um fluxo de ar de 30 1/minuto, que é considerado o caudal relevante para o dispositivo Pulvinal®. Partículas com dae superior depositam-se na Etapa 1 e partículas com dae inferior na Etapa 2. Em ambas as etapas, usa-se um volume mínimo de solvente (30 ml na Etapa 2 e 7 ml na Etapa 1) para impedir que partículas adiram às paredes da aparelhagem e para promover a sua recuperação. A determinação dos desempenhos de aerossol da mistura, obtida de acordo com o processo de preparação a) foi realizada com o TSI aplicando um caudal de ar de 30 1/minuto 34

ΕΡ 1 276 472 /PT durante 8 segundos.

Após nebulização de 10 doses, o Impactador de Duas Etapas foi desmontado e as quantidades de droga depositadas nas duas câmaras de separação foram recuperadas por lavagem com uma mistura de solventes, e depois diluiram-se até um volume de 100 e 50 ml em dois balões volumétricos, um para a Etapa 1 e um para a Etapa 2, respectivamente. As quantidades de ingrediente activo recolhidas nos dois balões volumétricos foram depois determinadas por Cromatografia Liquida de Alta Eficiência (HPLC). Calcularam-se os parâmetros seguintes: i) o peso descarregado expresso como a média e o desvio padrão relativo (RSD) ; ii) a dose de partículas finas (FPD) que é a quantidade de droga encontrada na etapa 2 do TSI; iii) a dose emitida que é a quantidade de droga entregue a partir do dispositivo recuperada na etapa 1 + etapa 2; iv) a fracção de partículas finas (FPF) que é a percentagem da dose emitida que atinge a etapa 2 do TSI.

Tabela 5

Uniformidade de distribuição e desempenhos de aerossol in vitro

Uniformidade de conteúdo 0,3% de estearato de Mg 0,75% de estearato de Mg 1,5% de estearato de Mg - Média (pg) 11, 84 - - - RSD (%) 1, 83 - - Peso de descarga - Média (mg) 20, 8 24, 7 23,0 4,28 49, 9 - RSD (%) 6, 9 6, 5 2,4 Dose emitida (pg) 8, 57 10, 1 11,1 FPD (pg) 4, 28 3, 5 3,6 FPF (%) 49,9 35 32

Em todos os casos, obtêm-se bons desempenhos em termos de dose de partículas finas, em particular com 0,3% em peso de estearato de magnésio na formulação final.

Exemplo 14

Efeito da adição de estearato de magnésio por simples mistura

Formulação de Comparação A - Misturaram-se a-lactose mono-hidratada Pharmatose 325M (30-100 pm) e estearato de magnésio na proporção de 99,75:0,25% em peso num misturador 35

ΕΡ 1 276 472 /PT

Turbula durante 2 horas a 42 rpm. Misturou-se a mistura com fumarato de formoterol num misturador Turbula durante 30 minutos a 42 rpm para obter uma proporção de 12 pg de activo para 25 mg de transportador.

Formulação de Comparação B - Como acima indicado, mas com α-lactose mono-hidratada SpheroLac 100 (90-150 pm) em vez de Pharmatose 325M.

Formulação C - Misturaram-se α-lactose mono-hidratada PrismaLac 40 (com um tamanho de partícula inferior a 355 pm) e lactose micronizada com um tamanho de partícula inferior a 5 pm na proporção de 40:60% em peso num misturador Turbula durante 60 minutos a 42 rpm, misturaram-se 99,75% em peso da mistura resultante e 0,25% em peso de estearato de magnésio num misturador Turbula durante 60 minutos a 42 rpm. Misturou-se finalmente a mistura resultante com fumarato de formoterol num misturador Turbula durante 30 minutos a 42 rpm para obter uma proporção de 12 pg de activo para 15 mg de transportador.

Formulação D - Misturaram-se Sorbolac 400 com um tamanho de partícula inferior 30 pm (d(v, 0,5) de cerca de 10 pm) e estearato de magnésio na proporção de 98:2% em peso num misturador de atrito elevado durante 120 minutos (mistura A). Misturaram-se 85% em peso de α-lactose mono-hidratada CapsuLac (212-355 pm) e 15% em peso de mistura A num Turbula durante 2 horas a 42 rpm (mistura B) ; a quantidade de estearato de magnésio na formulação final é 0,3% em peso. Colocou-se fumarato de formoterol micronizado por cima da mistura B e misturou-se num misturador Turbula durante 10 minutos a 42 rpm para obter uma proporção de 12 pg de activo para 20 mg de transportador.

Formulação E - Misturaram-se lactose micronizada com um tamanho de partícula inferior a 10 pm (d(v, 0,5) de cerca de 3 pm) e estearato de magnésio na proporção de 98:2% em peso num misturador Sigma Blade durante 60 minutos (mistura A) . Misturaram-se 85% em peso de α-lactose mono-hidratada CapsuLac (212-355 pm) e 15% em peso de mistura A num Turbula durante 2 horas a 42 rpm (mistura B) ; a quantidade de estearato de magnésio na formulação final é 0,3% em peso. Colocou-se fumarato de formoterol micronizado por cima da mistura B e misturou-se num misturador Turbula durante 10 minutos a 42 rpm para obter uma proporção de 12 pg de activo 36

ΕΡ 1 276 472 /PT para 20 mg de transportador.

Os resultados foram determinados em termos de uniformidade de distribuição de ingrediente activo e de desempenhos de aerossol in vitro conforme descrito no Exemplo 13 e são apresentados na Tabela 6.

Tabela 6

Uniformidade de distribuição de ingrediente activo e desempenhos de aerossol in vitro

Formulações Formulações Formulações Formulações Formulações A B C D E Uniformidade de conteúdo - Média (pg) 7, 96 10, 50 9, 10 10,68 11, 32 - RSD (%) 2, 16 8,30 24, 90 2,80 3,0 Peso de descarga - Média (mg) 24, 10 26,50 12, 50 22,07 21, 87 - RSD (%) 34, 60 8,20 15, 30 2,50 4,0 Dose emitida (pg) 6,10 7,60 9, 60 8,60 9, 93 FPD (pg) 0,60 0, 90 1, 60 3,38 4, 80 FPF (%) 9,8 11, 8 16, 7 39, 3 48, 37

As formulações onde é adicionado estearato de magnésio, por uma mistura de energia elevada, a uma pequena quantidade de lactose fina (mistura A das formulações D e E) , e combinado com uma fracção grosseira de lactose de 212-355 pm, mostram um aumento significativo de desempenho. Além disso, o tamanho de partícula da lactose fina utilizada tem um efeito significativo nas propriedades de desagregação da formulação final; de facto, a formulação E preparada utilizando uma lactose micronizada mostra um desempenho melhorado significativo em comparação com a formulação D.

Exemplo 15

Efeito da quantidade de pré-mistura micronizada na formulação final

Moeram-se em conjunto α-lactose mono-hidratada SpheroLac 100 (Meggle EP D30) com um tamanho de partícula de partida de 50 a 400 pm (d(v, 0,5) de cerca de 170 pm) e estearato de magnésio com um tamanho de partícula de partida de 3 a 35 pm (d(v, 0,5) de cerca de 10 pm) na proporção de 98:2% em peso, numa aparelhagem de moinho de jacto (mistura A). Colocaram-se diferentes proporções de α-lactose mono-hidratada Capsulac 37

ΕΡ 1 276 472 /PT (212-355 μιη) e mistura A num recipiente de aço inoxidável e misturou-se num misturador Turbula durante quatro horas a 32 rpm (misturas B).

Colocou-se fumarato de formoterol micronizado por cima das misturas B e misturou-se num misturador Turbula durante 30 minutos a 32 rpm para obter uma proporção de 12 pg de activo para 20 mg de mistura total. A quantidade de estearato de magnésio na formulação final está na gama entre 0,05 e 0,6% em peso.

Os resultados foram determinados em termos de uniformidade de distribuição de ingrediente activo e de desempenhos de aerossol in vitro como no Exemplo 13 e são apresentados na Tabela 7.

Tabela 7

Uniformidade de distribuição de ingrediente activo e desempenho de aerossol in vivo

Proporção 97,5:2,5 Proporção 95:5 Proporção 92,5: 7,5 Proporção 90:10 Proporção 80:20 Proporção 70:30 Uniformidade de conteúdo - Média (g) 11,29 12, 25 11, 53 11,93 11, 96 12,00 - RSD (%) 3,8 5, 7 1,5 2,5 2, 0 2,0 Peso de descarga - Média (mg) 19,27 20, 26 20, 38 21,05 22, 39 22,48 - RSD (%) 4,7 3,3 3,2 4,3 3,5 3,7 Dose emitida (pg) 10, 58 9, 20 10, 65 9,18 9, 63 9,88 FPD (pg) 4,18 5, 10 6, 78 5,9 5, 33 5,28 FPF (%) 39, 4 55,4 63, 6 64,3 55,3 53, 4

Os resultados mostram que os desempenhos das formulações são bons.

Exemplo 16

Misturaram-se 10 g das partículas de excipiente compósitas contendo 5% de estearato de magnésio, obtidas de acordo com o Exemplo 11, com 89,5 g de lactose grosseira (Prismalac; fracção de 355-600 pm) num misturador Turbula durante 30 minutos. Adicionaram-se 0,5 g de mesilato de di-hidroergotamina micronizado e continuou-se a mistura no Turbula durante mais 30 minutos. Projectou-se o pó a partir 38

ΕΡ 1 276 472 /PT de um Cyclohaler num Impactador de Líquido Multietapa (Aparelhagem C, Farmacopeia Europeia, Método 5.2.9.18, Suplemento 2000), e obteve-se uma fracção de partículas finas (< aprox. 5 pm) de cerca de 60%.

Exemplo 17

Fabricaram-se partículas de excipiente compósitas por moagem de 95 g de lactose fina (Sorbolac 400 - Meggle) com 5 g de estearato de magnésio e 50 ml de diclorometano num moinho centrífugo Retsch S100 com 620 g de bolas de aço inoxidável de 5 mm num vaso de aço inoxidável durante 90 minutos a 500 rpm. Recuperou-se o pó após evaporação do diclorometano por uma breve moagem (1 minuto) e peneiração subsequente. Adicionaram-se 10 g das partículas compósitas de excipiente/aditivo assim obtidas a 89,5 g de lactose Prismalac fraccionada em peneiro (fracção de 355-600 pm) . Rodou-se a mistura em tambor num misturador Turbula durante 30 minutos a 60 rpm, depois adicionaram-se 0,5 g de citrato de fentanil e continuou-se a rotação em tambor durante mais 30 minutos a 60 rpm. 0 pó assim obtido foi projectado a partir de um Cyclohaler a 60 1/minuto num Impactador de Duas Etapas, e proporcionou uma fracção de partículas finas (< aprox. 5 pm) de cerca de 50%.

Exemplo 18

Prepararam-se várias formulações, cada uma combinando 89,5 g de lactose Prismalac (fracção de 355-600 pm) , 10 g de partículas de excipiente compósitas e 0,5 g de budesonido de acordo com o método do Exemplo 11.

Mediram-se as suas capacidades de escoamento utilizando um equipamento de ensaio FLODEX (marca comercial), fabricado pela Hanson Research. O FLODEX proporciona um índice de escoamento de pós, numa escala de 4 a 40 mm. A análise foi conduzida colocando 50 g de formulação dentro da câmara de contenção do FLODEX através de um funil, permitindo que a formulação assentasse por 1 minuto, e depois soltando a porta da ratoeira do FLODEX para abrir um orifício na base da câmara de contenção. Utilizaram-se diâmetros de orifício de 4 a 34 mm para medir o índice de escoamento. A capacidade de escoamento de uma formulação é determinada como o mais pequeno diâmetro de orifício através do qual o escoamento da 39

ΕΡ 1 276 472 /PT formulação é suave.

Os resultados são apresentados na Tabela 8.

Apresentam-se dados de comparação para uma formulação preparada por mistura, durante 30 minutos num misturador Turbula, de 45 g de lactose Pharmatose 325M (uma lactose utilizada em certas formulações convencionais) e 5 g de lactose Microfine.

Tabela 8

Partículas de transportador Partículas compósitas Capacidade de escoamento Prismalac 355-600 Leucina:Sorbolac400 1:9 <4 mm Prismalac 355-600 Lecitina:Sorbolac400 1:9 <4 mm Prismalac 355-600 Estearato de magnésio:Sorbolac400 1:19 <4 mm Prismalac 355-600 Estearato de magnésio:lactose microfina 1:19 <4 mm Pharmatose 325M Lactose microfina <34 mm

Os resultados na Tabela 8 ilustram a excelente capacidade de escoamento das formulações de acordo com o invento.

Exemplo de Comparação 1

Rodaram-se num tambor 99,5 g de Prismalac fraccionada em peneiro (fracção de 355-600 pm) com 0,5 g de budesonido durante 30 minutos a 60 rpm. O pó, projectado a partir de um Cyclohaler a 90 litros por minuto num Impactador de Liquido Multietapa, proporcionou uma fracção de partículas finas (< aprox. 5 pm) de cerca de 30%.

Lisboa,

Claims (55)

1. ΕΡ 1 276 472 /PT 1/7 REIVINDICAÇÕES 1. Formulação para utilização num dispositivo inalador, a qual compreende: - partículas de transportador na forma de um aglomerado consistindo de uma pluralidade de cristais fundidos entre si, onde as partículas de transportador têm um diâmetro de pelo menos 50 pm, um diâmetro aerodinâmico mediano em massa de pelo menos 175 pm e uma superfície fissurada, onde as fissuras têm pelo menos 5 pm de largura e pelo menos 5 pm de profundidade; - partículas activas; e material aditivo de um material diferente do das partículas de transportador, que é capaz de promover a libertação das partículas activas das partículas de transportador no accionamento do dispositivo inalador.
2. 2. Formulação de acordo com a reivindicação 1, na qual o diâmetro mediano em massa das partículas de transportador é pelo menos de 200 pm.
3. 3. Formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, na qual as partículas de transportador são de um açúcar cristalino.
4. 4. Formulação de acordo com a reivindicação 3, na qual as partículas de transportador são de dextrose ou lactose.
5. 5. Formulação de acordo com a reivindicação 4, na qual as partículas de transportador são de lactose.
6. 6. Formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, na qual as partículas de transportador são de um açúcar cristalino possuindo uma densidade batida não excedendo 0,75 g/cm3.
7. 7. Formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, na qual as partículas de uma transportador são de um açúcar cristalino possuindo densidade batida não excedendo 0,70 g/cm3. ΕΡ 1 276 472 /PT 2/7
8. 8. Formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, na qual as partículas de transportador têm uma densidade aparente conforme medida por porosimetria de intrusão de mercúrio não excedendo 0,6 g/cm3.
9. 9. Formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, na qual as partículas de transportador são: (a) obteníveis por um processo de granulação a húmido; ou (b) esferulites dendríticas.
10. 10. Formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, na qual o material aditivo está presente numa quantidade não superior a 50% em peso com base no peso da formulação.
11. 11. Formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, na qual o material aditivo está presente numa quantidade não superior a 10% em peso com base no peso da formulação.
12. 12. Formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, na qual o material aditivo está presente numa quantidade não superior a 5% em peso com base no peso da formulação.
13. 13. Formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, na qual o material aditivo inclui um ou mais compostos seleccionados de entre aminoácidos e seus derivados, e péptidos e polipéptidos possuindo um peso molecular de 0,25 a 1000 kDa, e seus derivados.
14. 14. Formulação de acordo com a reivindicação 13, na qual o material aditivo: (a) compreende um aminoácido; ou (b) consiste essencialmente de leucina.
15. 15. Formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, na qual o material aditivo compreende um fosfolípido ou um seu derivado. ΕΡ 1 276 472 /PT 3/7
16. 16. Formulação de acordo com a reivindicação 15, na qual o material aditivo compreende lecitina de soja.
17. 17. Formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, na qual o material aditivo: (a) compreende um ou mais compostos seleccionados de entre o grupo consistindo de estearato de magnésio, estearato de cálcio, estearato de sódio, estearato de litio, ácido esteárico, estearilamina, estearilfumarato de sódio, ácido oleico, amido, ácido beénico, beenato de glicerilo e benzoato de sódio, preferivelmente estearato de magnésio; ou (b) é seleccionado de entre ácidos gordos e derivados, ceras e óleos.
18. 18. Formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, na qual o material aditivo está numa forma particulada.
19. 19. Formulação de acordo com a reivindicação 18, na qual pelo menos 90% em peso das partículas de aditivo têm um diâmetro aerodinâmico inferior a 100 pm.
20. 20. Formulação de acordo com a reivindicação 18, na qual o diâmetro aerodinâmico mediano em massa das partículas de aditivo é não superior a cerca de 10 pm.
21. 21. Formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, que compreende não menos do que 0,01% em peso de material aditivo com base no peso da formulação.
22. 22. Formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, na qual o material aditivo forma uma cobertura descontínua sobre as superfícies das partículas de transportador, preferivelmente na qual o material aditivo, ao formar a cobertura descontínua sobre as superfícies das partículas de transportador, satura as superfícies das partículas de transportador.
23. 23. Formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, que contém 90% em peso de partículas activas, com base no peso total de partículas ΕΡ 1 276 472 /PT 4/7 activas, material aditivo e partículas de transportador.
24. 24. Formulação de acordo com a reivindicação 23, que contém até 50% em peso de partículas activas, com base no peso total de partículas activas, material aditivo e partículas de transportador.
25. 25. Formulação de acordo com a reivindicação 24, que contém até 20% em peso de partículas activas, com base no peso total de partículas activas, material aditivo e partículas de transportador.
26. 26. Formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, que compreende pelo menos 50% em peso de partículas de transportador, com base no peso total da formulação.
27. 27. Formulação de acordo com a reivindicação 26, que compreende pelo menos 70% em peso de partículas de transportador, com base no peso total da formulação.
28. 28. Formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, na qual as partículas activas compreendem um agente terapeuticamente activo para a prevenção ou tratamento de doença respiratória.
29. 29. Formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, na qual as partículas activas compreendem um ou mais agentes activos seleccionados de entre agonistas β2, brometo de ipratrópio, esteróides, cromonas e antagonistas de receptor de leucotrieno.
30. 30. Formulação de acordo com a reivindicação 28, na qual as partículas activas compreendem um agente terapeuticamente activo possuindo actividade sistémica.
31. 31. Formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, na qual as partículas activas compreendem um ou mais agentes seleccionados de entre péptidos, polipéptidos, proteínas e fragmentos de ADN.
32. 32. Formulação de acordo com a reivindicação 31, na qual as partículas activas compreendem insulina. ΕΡ 1 276 472 /PT 5/7
33. 33. Formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, que compreende partículas finas adicionais de um material excipiente de diâmetro aerodinâmico não superior a 50 pm.
34. 34. Formulação de acordo com a reivindicação 33, na qual o diâmetro aerodinâmico mediano em massa das partículas finas de excipiente é não superior a 15 pm.
35. 35. Formulação de acordo com a reivindicação 34, na qual o diâmetro aerodinâmico mediano em massa das partículas finas de excipiente é não superior a 10 pm.
36. 36. Formulação de acordo com as reivindicações 30 ou 31, que inclui as partículas finas de excipiente numa quantidade: (a) não inferior a 4% em peso, com base no peso total da formulação; e/ou (b) até 20% em peso, com base no peso total da formulação.
37. 37. Formulação de acordo com a reivindicação 36, que inclui as partículas finas de excipiente numa quantidade de até 15% em peso, com base no peso total da formulação.
38. 38. Formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações 33 a 36, na qual as partículas finas de excipiente são de dextrose ou lactose.
39. 39. Formulação de acordo com a reivindicação 38, na qual as partículas finas de excipiente são de lactose.
40. 40. Formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações 33 a 39, na qual as partículas de transportador e as partículas finas de excipiente são do mesmo material.
41. 41. Formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações 33 a 39, compreendendo até 20% em peso de partículas finas de excipiente e até 10% em peso de material aditivo, com base no peso total da formulação.
42. 42. Formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, que compreende até 10% ou até 5% em peso de material aditivo, com base no peso total da ΕΡ 1 276 472 /PT 6/7 formulação .
43. 43. Formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes para utilização num inalador de pó seco compreendendo mais do que 10% em peso, com base no peso total da formulação, de partículas de diâmetro aerodinâmico inferior a 50 pm, possuindo a formulação um índice de escoamento de 12 mm ou inferior.
44. 44. Formulação de acordo com a reivindicação 1, que compreende mais do que 5% em peso, com base no peso total da formulação, de partículas de diâmetro aerodinâmico inferior a 20 pm, possuindo a formulação um índice de escoamento de 12 mm ou inferior.
45. 45. Formulação de acordo com a reivindicação 1, que compreende mais do que 10% em peso com base no peso total da formulação, de partículas de diâmetro aerodinâmico inferior a 20 pm, possuindo a formulação um índice de escoamento de 12 mm ou inferior.
46. 46. Formulação de acordo com a reivindicação 1, que compreende: - de 5 a 90% em peso de partículas de transportador possuindo um diâmetro de pelo menos 50 pm e um diâmetro mediano em massa de pelo menos 175 pm; - de 0,01 a 90% em peso de um agente terapeuticamente activo; - de 0,01 a 50% em peso de um material aditivo que é capaz de promover a libertação do material activo no accionamento do dispositivo inalador; em cada caso, em peso, com base no peso total das partículas de transportador, agente activo e material aditivo.
47. 47. Formulação de acordo com a reivindicação 46, que compreende adicionalmente partículas de um material excipiente fino numa quantidade não superior a 50% em peso, com base no peso total da formulação.
48. 48. Formulação de acordo com a reivindicação 46, na qual as partículas de transportador estão presentes numa quantidade não excedendo 70% em peso, com base no peso total da ΕΡ 1 276 472 /PT 7/7 formulação .
49. 49. Formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações 46 a 48, na qual o teor total de agente terapeuticamente activo, material aditivo e, se presente, excipiente fino, é pelo menos 10% em peso com base no peso total da formulação.
50. 50. Formulação de acordo com a reivindicação 49, na qual o teor total de agente terapeuticamente activo, material aditivo e, se presente, excipiente fino, é pelo menos 20% em peso com base no peso total da formulação.
51. 51. Dispositivo inalador compreendendo uma formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes.
52. 52. Dispositivo de acordo com a reivindicação 51, que é: (a) um inalador de pó seco; ou (b) um inalador pressurizado de dose controlada.
53. 53. Processo de fabrico de uma formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 50, que compreende a mistura do material aditivo com as partículas de transportador e das partículas activas.
54. 54. Processo de acordo com a reivindicação 53, onde o material aditivo é misturado com material excipiente fino antes da mistura com as partículas de transportador e as partículas activas.
55. 55. Utilização de partículas de transportador de diâmetro mediano em massa de pelo menos 175 pm possuindo uma superfície fissurada, onde as fissuras têm pelo menos 5 pm de largura e pelo menos 5 pm de profundidade, em combinação com um material aditivo para aumentar a fracção de partículas finas obtenível a partir de uma formulação para um dispositivo inalador. Lisboa,