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PT1114028E - Aza-biciclos moduladores da inibição da adesão celular - Google Patents

Aza-biciclos moduladores da inibição da adesão celular Download PDF

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Publication number
PT1114028E
PT1114028E PT99943058T PT99943058T PT1114028E PT 1114028 E PT1114028 E PT 1114028E PT 99943058 T PT99943058 T PT 99943058T PT 99943058 T PT99943058 T PT 99943058T PT 1114028 E PT1114028 E PT 1114028E
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
alkyl
group
aryl
heteroaryl
hydrogen
Prior art date
Application number
PT99943058T
Other languages
English (en)
Inventor
Neil Victor Harris
Clive Mccarthy
Jean-Dominique Bourzat
Alain Commercon
Bruno Jacques Christop Filoche
Original Assignee
Aventis Pharma Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Application filed by Aventis Pharma Ltd filed Critical Aventis Pharma Ltd
Publication of PT1114028E publication Critical patent/PT1114028E/pt

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Description

DESCRIÇÃO "AZA-BICICLOS MODULADORES DA INIBIÇÃO DA ADESÃO CELULAR"
Esta invenção é dirigida a aza-biciclos, sua preparação, composições farmacêuticas que contêm estes compostos e sua utilização farmacêutica no tratamento de estados patológicos capazes de serem modulados através da inibição da adesão celular. A adesão celular é um processo pelo qual as células se associam umas com as outras, migram em direcção a um alvo especifico ou se localizam dentro da matriz extracelular. Muitas das interacções célula-célula e célula-matriz extracelular são mediadas por ligandos de tipo proteina (e. g. , fibronectina, VCAM-1 e vitronectina) e pelos seus receptores de integrina [e. g., α5β1 (VLA-5) , α4β1 (VLA-4) e ανβ3] . Estudos recentes mostraram que estas interacções desempenham uma parte relevante em muitos estados fisiológicos (e. g., desenvolvimento embrionário e cicatrização de feridas) e patológicos (e. g., invasão e metástase por células tumorais, inflamação, aterosclerose e doença autoimune).
Uma grande variedade de proteínas é adequada como ligandos para receptores de integrina. Em geral, as proteínas reconhecidas pelas integrinas caem numa de três classes: proteínas da matriz extracelular, proteínas do plasma e proteínas da superfície celular. As proteínas da matriz extracelular tais como colagénio, fibronectina, fibrinogénio, laminina, trombospondina e vitronectina ligam-se a um número de 1 integrinas. Muitas das proteínas adesivas também circulam no plasma e ligam-se a células sanguíneas activadas. Outros componentes no plasma que são ligandos para as integrinas incluem o fibrinogénio e o factor X. 0 complemento ligado à célula C3bi e várias proteínas transmembranares, tais como a molécula de adesão celular de tipo Ig (ICAM-1,2,3) e a molécula de adesão de células vasculares (VCAM-1), as quais são membros da superfamília Ig, também servem como ligandos da superfície celular para algumas integrinas.
As integrinas são receptores heterodiméricos da superfície celular constituídos por duas subunidades designadas CC e β. Existem, pelo menos, quinze subunidades (X diferentes (0C1-CC9, GC-L, α-M, a-X, a-IIb, a-v e a-E) e, pelo menos, sete subunidades β diferentes (β1 — β7) . A família de integrinas pode ser subdividida em classes com base nas subunidades β, as quais podem estar associadas a uma ou mais subunidades (X. As integrinas mais amplamente distribuídas pertencem à classe βι, também conhecida como os antigénios muito tardios (VLA). A segunda classe de integrinas corresponde a receptores específicos de leucócitos e é constituído por uma de três subunidades α (CC-L, OC-M ou a-X) complexada com a proteína β2· As citoadesinas α-Ι]^β3 e α-νβ3 constituem a terceira classe de integrinas. A presente invenção refere-se principalmente a agentes que modulam a interacção do ligando VCAM-1 ao seu receptor integrina α4β1 (VLA-4), o qual é expressado num grande número de células hematopoiéticas e em linhas celulares estabelecidas, incluindo precursores hematopoiéticos, linfócitos T periféricos e citotóxicos, linfócitos B, monócitos, timócitos e eosinófilos. 2 A integrina α4β1 medeia tanto as interacções célula-célula como as interacções célula-matriz. As células que expressam a α4β1 ligam-se ao dominio de ligação celular da extremidade carboxilo (CS-1) da proteina da matriz extracelular fibronectina, à proteina da superfície celular induzida por citocinas VCAM-1 e uma à outra para promover a agregação homotípica. A expressão da VCAM-1 pelas células endoteliais é regulada positivamente por citocinas pró-inflamatórias, tais como INF-γ, TNF-OC, IL-Ιβ e IL-4. A regulação da adesão celular mediada pela (Χ4β1 é importante num grande número de processos fisiológicos, incluindo a proliferação de células T, a localização de células B nos centros germinais e a adesão de células T activadas e de eosinófilos às células endoteliais. Tem-se acumulado evidências para o envolvimento da interacção VLA-4/VCAM-1 em vários processos patológicos, tais como divisão de células de melanoma em metástase, infiltração das membranas sinoviais por células T na artrite reumatóide, diabetes autoimune, colite e penetração da barreira hematoencefálica por leucócitos na encefalomielite autoimune, aterosclerose, doença vascular periférica, doença cardiovascular e esclerose múltipla, através da investigação do papel do péptido CS-1 (a região variável da fibronectina à qual se liga a α4β1 através da sequência Leu-Asp-Val) e de anticorpos específicos para a VLA-4 ou VCAM-1 em vários modelos experimentais in vitro e in vivo da inflamação. Por exemplo, num modelo experimental de artrite induzida pela parede de células de estreptococos em ratos, a administração intravenosa de CS-1 no início da artrite suprime a inflamação aguda e crónica (S. M. Wahl et al., J. Clin. Invest., 1994, 94, páginas 655-662). No modelo de inflamação sensibilizado por oxazalona (reacção de 3 hipersensibilidade por contacto) em ratinhos, a administração intravenosa de anticorpos monoclonais específicos anti-(X4 inibe significativamente (50-60% de redução na reacção de dilatação da orelha) a reacção eferente (P. L. Chisholm et al. J. Immunol., 1993, 23, páginas 682-688). Num modelo de broncoconstrição alérgica em ovelhas, HP1/2, a administração intravenosa ou por aerossol de um anticorpo monoclonal anti-(X4, bloqueou a reacção tardia e o desenvolvimento de hiper-reacção das vias respiratórias (W. M. Abraham et al. J. Clin. Invest., 1994, 93 páginas 776-787).
Os derivados de glicina biciclica do ácido 7-aminodesacetoxicefalosporânico foram estudados para serem utilizados como antibióticos absorvíveis por via oral (SJ Kukolja et al. J. Med. Chem., 1985, 28, páginas 1896-1903). No documento WO 9807716 são descritas composições antineoplásicas possuindo especificidade para o receptor, assim como actividade estimuladora da formação da enzima transglutaminase como um marcador de actividade antineoplásica. As composições compreendem determinadas estruturas heteroarotinóides parcialmente relacionadas com o ácido trans-retinóico através da estrutura básica de anel fundido. No documento EP 0042298 são descritos derivados de índole e indolina para serem utilizados no tratamento da diabetes mellitus, dos estados hiperlipoproteinémicos da aterosclerose e de distúrbios associados. Foi demonstrado que os derivados do ácido tetra-hidro-6-quinolinoacético têm actividade anti-reumática e um efeito supressor na destruição óssea (Kohno, Yasushi et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1997, 7, páginas 1519-1524). 4
Descobriu-se agora um novo grupo de aza-biciclos, os quais possuem propriedades farmacêuticas valiosas, em particular a aptidão para regular a interacção da VCAM-1 e da fibronectina com a integrina VLA-4 (α4βΐ).
Assim, num aspecto, a presente invenção é dirigida para aza-biciclos de fórmula geral (I):
(I) em que: R1 representa: 5 1 R3-Z2- ; 2 (iii) R2-L2-Ar1-L3-Z2-; ou 3 (iv) R2-L2-Ar1-L4-R3-Z2; R4 representa hidrogénio, halogéneo, alquilo C1-4 ou alcoxilo C1-4; R2 representa alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, arilalquilo, arilalcenilo, arilalcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalcenilo, cicloalquilalcinilo, cicloalcenilo, cicloalcenilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilalcenilo, heteroarilalcinilo, heterocicloalquilo ou heterocicloalquilalquilo; 4 (ii) R2-L4-R3-Z2-; R4 representa uma cadeia alquileno, uma cadeia alcenileno ou uma cadeia alcinileno; R5 representa hidrogénio ou alquilo C1-4; R6 representa hidrogénio, alquilo, alcenilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo ou heteroarilalquilo; R7 e R7a são, cada um, independentemente hidrogénio ou alquilo Ci_ 4 r
Ra representa hidrogénio, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo ou heterocicloalquilalquilo; R9 representa alquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo ou heterocicloalquilo, ou alquilo substituído com arilo, um grupo funcional ácido, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, -S (0) mR3, -C(=0)-NY4Y5 ou -NY4Y5 ; R10 representa hidrogénio, R3 ou alquilo substituído com alcoxilo, cicloalquilo, hidroxilo, mercapto, alquiltio ou -NY4Y5; R11 e R13 são independentemente seleccionados de hidrogénio ou de um grupo constituído por cadeias laterais de aminoácidos, um grupo funcional ácido, R3, -C (=0)-R3 ou -C (=0) -NY4Y5, ou alquilo substituído com um grupo funcional ácido ou com R3, -NY4Y5, -NH- C (=0) -R3, -C (=0) -R4-NH2, -C (=0)-Ar4-NH2, -C (=0) -R4-C02H ou -C (=0)-NY4Y5 ; 6 ou R10 e R11 ou R10 e R12 formam, em conjunto com os átomos aos quais eles estão ligados, um anel heterocicloalquilo de 3 até 6 membros; R12 representa alquileno Ci-6, opcionalmente substituído com R3; R14 representa alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo ou heterocicloalquilalquilo; A1 representa um grupo de ligação alquileno C1-2 de cadeia linear opcionalmente substituído com um ou mais grupos escolhidos de alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, imino, oxo, tioxo ou alquilo substituído com -ZR6, -NY4Y2, -CO2R6 ou -C (=0) -NY4Y2;
Ar1 representa arileno ou heteroarildiilo; L1 representa: (i) uma ligação directa; (ii) um grupo de ligação alcenileno, alquileno, alcinileno, cicloalcenileno, cicloalquileno, heteroarildiilo, heterocicloalquileno ou arileno, cada um opcionalmente substituído com (a) um grupo funcional ácido, ciano, oxo, -S(0)mR9, R3, -C (=0) -R3, -C(=0)-0R3, -N (R8) - C (=0) -R9, -N(R8)-C (=0)-0R9, -N(R8)-SO2-R9, -NY4Y5 ou - [C (=0) -N (R10) -C (R5) (R11) ] P-C (=0) -NY4Y5, ou por (b) alquilo substituído com um grupo funcional ácido, ou com S(0)mR9, -C (=0)-NY4Y5 ou -NY4Y5; (iii) um grupo de ligação - [C (=0)-N (R10)-C (R5) (R11)]p-; 7 (iv) um grupo de ligação -Z2-R12-; (v) um grupo de ligação -C(=0)-CH2-C(=0)-; (vi) um grupo de η · — n12 r?2 r>12 ligaçao -R -Z -R (vii) um grupo de ligação -C(R4) (R13)-[C(=0) C (R5) (R11) ]P- ; ou (viii) um grupo de η ' ~ T 5 T 6 T 7 ligaçao -L -L -L -/ L2 representa um grupo de ligação -NRS-C(=Z)-NR5-, -C(-Z)-NR5-, -C(=0)-, -C( = Z)-0-, -NR5-C( = Z)-, -Z-, -S (0) m-, -NR5-, -S02-NR5-, - NR5-S02-, -NR5-C (=0)-0-, -0-C(=0)- ou -0-C(=0)-NR5-; L3 representa um grupo de ligação heteroarildiilo, -NR5-C(=Z)-NR5-, -C( = Z)-NR5-, -C( = Z)-0-, -NR5-C( = Z)-, -Z-, -S(0)m-, -NR5-, - S02-NR5-, -NR5-S02-, -NR5-C (=0)-0-, -0-C(=0)- ou -0-C (=0)-NR5-; L4 representa uma ligação directa, uma cadeia alquileno, alcenileno ou alcinileno; L5 e L7 representam, cada um, independentemente uma ligação directa ou uma cadeia alquileno; L6 representa um grupo de ligação cicloalquileno ou heterocicloalquileno; alcenilo, alquilo, heteroarilo ou formar uma amina Y1 e Y2 são independentemente hidrogénio, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heteroarilalquilo; ou o grupo -NY4Y2 pode cíclica; Y4 e Y5 são independentemente hidrogénio, alcenilo, alquilo, alcinilo, arilo, cicloalcenilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, ou alquilo substituído com alcoxilo, arilo, ciano, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, hidroxilo, oxo, -NY1Y2, ou um ou mais grupos -C02R8 ou -C(=0)-ΝΥ7Υ2; ou o grupo -NY4Y5 pode formar uma amina cíclica de 5 até 7 membros a qual (i) pode estar opcionalmente substituída com um ou mais substituintes seleccionados de alcoxilo, carboxamido, carboxilo, hidroxilo, oxo (ou um seu derivado acetal cíclico de 5, 6 ou 7 membros) , R10; (ii) também pode conter um heteroátomo adicional seleccionado de 0, S, S02 ou NY6; e (iii) também pode estar fundido a mais anéis arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo ou cicloalquilo para formar um sistema bicíclico ou tricíclico; Y6 representa hidrogénio, alquilo, arilo, arilalquilo, -C(=0)- r14, -c(=o)-or14 ou -so2R14; Z é um átomo de oxigénio ou enxofre; Z1 é C (R7) (R7a) , C(=0) ou CH(OH); Z2 é 0, S(0)n, NR5, SONR5, C(=0)NR5 ou C(=0); Z3 é C(=0); m é um número inteiro 1 ou 2; n é zero ou um número inteiro 1 ou 2; p é zero ou um número inteiro 1 até 4; e Y é carboxilo; e os N-óxidos correspondentes, e seus ésteres pró-fármacos; e os sais e solvatos (e. g., hidratos) farmaceuticamente aceitáveis de tais compostos e os seus N-óxidos e ésteres pró-fármacos, mas 9 excluindo compostos nos quais um átomo de oxigénio, azoto ou enxofre está directamente ligado a uma ligação múltipla carbono-carbono de um residuo alcenileno, alcinileno ou cicloalcenileno, e excluindo a I\/-acetilindolina-5-glicina; e em que o referido grupo funcional ácido é seleccionado do grupo constituído por carboxilo, hidroxilo, mercapto e imidazole.
Na presente descrição, o termo "compostos da invenção", e expressões equivalentes, destinam-se a abranger compostos de fórmula geral (I) como descritos acima, expressão essa que inclui os ésteres pró-fármacos, derivados protegidos de compostos de fórmula (I) que contêm um ou mais grupos funcionais ácidos e/ou cadeias laterais de aminoácidos, os sais farmaceuticamente aceitáveis, e os solvatos, e. g., hidratos, nos casos em que o contexto assim o permitir. De modo semelhante, a referência a intermediários, quer sejam ou não eles próprios reivindicados, tem a intenção de abranger os seus sais, e solvatos, nos casos em que o contexto assim o permitir. Por razões de clareza, os casos particulares em que o contexto assim o permitir são por vezes indicados no texto, mas estes casos são meramente ilustrativos e não pretendem excluir outros casos em que o contexto assim o permitir.
Como utilizados acima, e ao longo da descrição da invenção, os termos seguintes, a menos que indicado de outro modo, deverão ser entendidos como tendo os significados seguintes: "Doente" inclui mamíferos humanos e outros. 10 "Ácido bioisóstero" significa um grupo o qual tem semelhanças quimicas e fisicas, e origina propriedades biológicas, geralmente, semelhantes a um grupo carboxilo (ver Lipinski, Annual Reports in Medicinal Chemistry, 1986, 21, p283 "Bioisosterism In Drug Design"; Yun, Hwahak Sekye, 1993, 33, p576-579 "Application Of Bioisosterism To New Drug Design"; Zhao, Huaxue Tongbao, 1995, p34-38 "Bioisosteric Replacement and Development Of Lead Compostos In Drug Design"; Graham, Theochem, 1995, 343, pl05-109 "Theoretical Studies Applied To Drug Desigmab initio Electronic Distributions In Bioisosteres"). Exemplos de bioisósteros de ácido adequados incluem: -C(=0)-NHOH, -C(=0)-CH20H, -C(=0)-CH2SH, -C(=0)-NH-CN, sulfo, fosfono, alquilsulfonilcarbamoílo, tetrazolilo, arilsulfonilcarbamoílo, heteroarilsulfonilcarbamoílo, N-metoxicarbamoilo, 3-hidroxi-3-ciclobuteno-l,2-diona, 3,5-dioxo-l,2,4-oxadiazolidinilo ou fenóis heterocíclicos tais como 3-hidroxiisoxazolilo e 3-hidroxi-l-metilpirazolilo. "Grupo funcional ácido" significa um grupo com um hidrogénio ácido. Os "derivados protegidos" são aqueles em que o átomo de hidrogénio ácido foi substituído por um grupo de protecção adequado. Para grupos de protecção adequados ver T.W. Greene e P.G.M. Wuts em "Protective Groups in Organic Chemistry" John Wiley and Sons, 1991. Os grupos funcionais ácidos ilustrativos incluem carboxilo (e os bioisósteros de ácido), hidroxilo, mercapto e imidazole. Os derivados protegidos ilustrativos incluem ésteres de grupos carboxilo (i. e. -C02R14), éteres de grupos hidroxilo (i. e. -0R14) , tioéteres de grupos mercapto (i. e. -SR14) e derivados N-benzilo de imidazoles. "Acilo" significa um grupo H-CO- ou alquil-CO- no qual o grupo alquilo é como aqui descrito. 11 "Acilamino" é um grupo acil-NH- em que acilo é como aqui definido. "Alcenilo" significa um grupo hidrocarboneto alifático que contêm uma ligação dupla carbono-carbono e o qual pode ser linear ou ramificado possuindo cerca de 2 até cerca de 15 átomos de carbono na cadeia. Os grupos alcenilo preferidos têm 2 até cerca de 12 átomos de carbono na cadeia; e de um modo mais preferido cerca de 2 até cerca de 4 átomos de carbono na cadeia. "Ramificado", como utilizado aqui e ao longo do texto, significa que um ou mais grupos alquilo inferior tal como metilo, etilo ou propilo estão ligados a uma cadeia linear; neste caso, uma cadeia alcenilo linear. "Alcenilo inferior" significa cerca de 2 até cerca de 4 átomos de carbono na cadeia, a qual pode ser linear ou ramificada. Os grupos alcenilo ilustrativos incluem etenilo, propenilo, n-butenilo, i-butenilo, 3-metilbut-2-enilo, n-pentenilo, heptenilo, octenilo, ciclo-hexilbutenilo e decenilo. "Alcenileno" significa um radical alifático bivalente derivado de um grupo alcenilo linear ou ramificado, no qual o grupo alcenilo é como aqui descrito. Os radicais alcenileno ilustrativos incluem vinileno e propileno. "Alcoxilo" significa um grupo alquil-O- no qual o grupo alquilo é como aqui descrito. Grupos alcoxilo ilustrativos incluem metoxilo, etoxilo, n-propoxilo, i-propoxilo, n-butoxilo e heptoxilo. 12 "Alcoxicarbonilo" significa um grupo alquil-O-CO- no qual o grupo alquilo é como aqui descrito. Grupos alcoxicarbonilo ilustrativos incluem metoxi- e etoxicarbonilo. "Alquilo" significa, a menos que especificado de outro modo, um grupo hidrocarboneto alifático, o qual pode ser linear ou ramificado, possuindo cerca de 1 até cerca de 15 átomos de carbono na cadeia. Os grupos alquilo particulares têm desde 1 até cerca de 6 átomos de carbono. "Alquilo inferior" como um grupo ou parte de um grupo alcoxilo inferior, alquiltio inferior, alquilsulfinilo inferior ou alquilsulfonilo inferior significa, a menos que especificado de outro modo, um grupo hidrocarboneto alifático, o qual pode ser linear ou ramificado possuindo cerca de 1 até cerca de 4 átomos de carbono na cadeia. Grupos alquilo ilustrativos incluem metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo, 3-pentilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo e dodecilo. "Alquileno" significa um radical alifático bivalente derivado de um grupo alquilo Ci_6 linear ou ramificado, no qual o grupo alquilo é como aqui descrito. Radicais alquileno ilustrativos incluem metileno, etileno e trimetileno. "Alquilenodioxilo" significa um grupo -O-alquil-O-, no qual o grupo alquilo é como definido acima. Grupos alquilenodioxilo ilustrativos incluem metilenodioxilo e etilenodioxilo. "Alquilsulfinilo" significa um grupo alquil-SO-, no qual o grupo alquilo é como anteriormente descrito. Grupos alquilsulfinilo preferidos são aqueles nos quais o grupo alquilo é alquilo Ci-4. 13 "Alquilsulfonilo" significa um grupo alquil-SC>2_, no qual o grupo alquilo é como anteriormente descrito. Grupos alquilsulfonilo preferidos são aqueles nos quais o grupo alquilo é alquilo Ci-4. "Alquilsulfonilcarbamoilo" significa um grupo alquil-SC>2-NH-C(=0)-, no qual o grupo alquilo é como anteriormente descrito. Grupos alquilsulfonilcarbamoilo grupos são aqueles nos quais o grupo alquilo é alquilo Ci-4. "Alquiltio" significa um grupo alquil-S-, no qual o grupo alquilo é como anteriormente descrito. Grupos alquiltio ilustrativos incluem metiltio, etiltio, isopropiltio e heptiltio. "Alcinilo" significa um grupo hidrocarboneto alifático que contêm uma ligação tripla carbono-carbono e o qual pode ser linear ou ramificado possuindo cerca de 2 até cerca de 15 átomos de carbono na cadeia. Os grupos alcinilo preferidos têm 2 até cerca de 12 átomos de carbono na cadeia; e de um modo mais preferido cerca de 2 até cerca de 4 átomos de carbono na cadeia. Grupos alcinilo ilustrativos incluem etinilo, propinilo, n-butinilo, i-butinilo, 3-metilbut-2-inilo e n-pentinilo. "Alcinileno" significa um radical alifático bivalente derivado de um grupo alcinilo C2-6· Radicais alcinileno ilustrativos incluem etinileno e propinileno. "Cadeias laterais de aminoácidos", significa o substituinte presente no carbono entre os grupos amino e carboxilo nos α-aminoácidos. Para exemplos de "derivados protegidos" de cadeias laterais de aminoácidos, ver T.W. Greene e P.G.M. Wuts 14 em "Protective Groups in Organic Chemistry" John Wiley and Sons, 1991. "Aroílo" significa um grupo aril-CO-, no qual o grupo arilo é como aqui descrito. Grupos aroilo ilustrativos incluem benzoilo e 1- e 2-naftoílo. "Aroilamino" é um grupo aroil-NH-, em que aroilo é como anteriormente definido. "Arilo" como um grupo ou parte de um grupo denota: (i) uma unidade carbociclica aromática monociclica ou multiciclica de cerca de 6 até cerca de 14 átomos de carbono, tal como fenilo ou naftilo; ou (ii) uma unidade carbociclica multiciclica aromática parcialmente saturada na qual um arilo e um grupo cicloalquilo ou cicloalcenilo estão fundidos em conjunto para formar uma estrutura ciclica, tal como um anel tetra-hidronaftilo, indenilo ou indanilo. Os grupos arilo podem estar substituídos com um ou mais substituintes do grupo arilo os quais podem ser iguais ou diferentes, em que o "substituinte de grupo arilo" inclui, por exemplo, acilo, acilamino, alcoxilo, alcoxicarbonilo, alquilenodioxilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquiltio, aroílo, aroilamino, arilo, arilalquiloxilo, arilalquiloxicarbonilo, arilalquiltio, ariloxilo, ariloxicarbonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ariltio, carboxilo, ciano, halo, heteroaroílo, heteroarilo, heteroarilalquiloxilo, heteroaroilamino, heteroariloxilo, hidroxilo, nitro, trif luorometilo, YXY2N-, Y1Y2NCO-, Y1Y2NS02~, Y1Y2N-alquileno C2-6-Z4- {em que Z4 é 0, NR6 ou S(0)n}, alquil-C (=0)-Y4N-, alquil-S02-Y1N- ou alquilo opcionalmente substituído com arilo, heteroarilo, hidroxilo ou Y4Y2N-. 15 "Arilalcenilo" significa um grupo aril-alcenilo no gual o arilo e alcenilo são como anteriormente descritos. Os arilalcenilos preferidos contêm uma unidade alcenilo inferior. Grupos arilalcenilo ilustrativos incluem estirilo e fenilalilo. "Arilalguilo" significa um grupo aril-alquilo no qual as unidades arilo e alquilo são como anteriormente descritas. Os grupos arilalquilo preferidos contêm uma unidade alquilo Ci-4. Grupos arilalquilo ilustrativos incluem benzilo, 2-fenetilo e naftalenometilo. "Arilalquiloxilo" significa um grupo arilalquil-O- no qual o grupo arilalquilo é como anteriormente descrito. Grupos arilalquiloxilo ilustrativos incluem benziloxilo e 1- ou 2-naftalenometoxilo. "Arilalquiloxicarbonilo" significa um grupo arilalquil-O-C0- no qual o grupo arilalquilo é como anteriormente descrito. Um grupo arilalquiloxicarbonilo ilustrativo é benziloxicarbonilo. "Arilalquiltio" significa um grupo arilalquil-S- no qual o grupo arilalquilo é como anteriormente descrito. Um grupo arilalquiltio ilustrativo é benziltio. "Arilalcinilo" significa um grupo aril-alcinilo no qual os arilo e alcinilo são como anteriormente descritos. Grupos arilalcinilo ilustrativos incluem feniletinilo e 3-fenilbut-2-inilo. "Arileno" significa um radical bivalente derivado de um grupo arilo. Grupos arileno ilustrativos incluem fenileno, 16 naftileno e indanileno. Quando Ar1 é arileno este pode representar, em particular, um fenileno. "Ariloxilo" significa um grupo aril-O- no qual o grupo arilo é como anteriormente descrito. Grupos ariloxilo ilustrativos incluem fenoxilo e naftoxilo. "Ariloxicarbonilo" significa um grupo aril-O-C(=0)- no qual o grupo arilo é como anteriormente descrito. Grupos ariloxicarbonilo ilustrativos incluem fenoxicarbonilo e naftoxicarbonilo. "Arilsulfinilo" significa um grupo aril-SO- no qual o grupo arilo é como anteriormente descrito. "Arilsulfonilo" significa um grupo aril-SC>2- no qual o grupo arilo é como anteriormente descrito. "Arilsulfonilcarbamoilo" significa um grupo aril-SC>2-NH-C (=0)- no qual o grupo arilo é como anteriormente descrito. "Ariltio" significa um grupo aril-S- no qual o grupo arilo é como anteriormente descrito. Grupos ariltio ilustrativos incluem feniltio e naftiltio. "Aza-heteroarilo" significa uma unidade carbociclica aromática de cerca de 5 até cerca de 10 membros endociclicos, no qual um dos membros endociclicos é azoto e os outros membros endociclicos são escolhidos de carbono, oxigénio, enxofre ou azoto. Exemplos de grupos aza-heteroarilo incluem piridilo, pirimidinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, imidazolilo e benzimidazolilo. 17 "Aza-heteroarildiilo" significa um radical bivalente derivado de um grupo heteroarilo. "Amina ciclica" significa um sistema cicloalquilo de 3 até 8 membros no qual um dos átomos de carbono endociclicos está substituído por azoto e o qual (i) pode conter opcionalmente um heteroátomo adicional seleccionado de 0, S ou NY3 (em que Y3 é hidrogénio, alquilo, arilalquilo e arilo) e (ii) pode estar fundido a um arilo ou heteroarilo adicional para formar um sistema biciclico. Aminas ciclicas ilustrativas incluem pirrolidina, piperidina, morfolina, piperazina, indolina e pirindolina. "Cicloalcenilo" significa um sistema monociclico ou multiciclico não aromático que contém, pelo menos, uma ligação dupla carbono-carbono e possuindo cerca de 3 até cerca de 10 átomos de carbono. Anéis cicloalcenilo monociclicos ilustrativos incluem ciclopentenilo, ciclo-hexenilo ou ciclo-heptenilo. "Cicloalcenilalquilo" significa um grupo cicloalcenil-alquilo no qual as unidades cicloalcenilo e alquilo são como anteriormente descritas. Grupos cicloalcenilalquilo ilustrativos incluem ciclopentenilmetilo, ciclo-hexenilmetilo ou ciclo-heptenilmetilo. "Cicloalcenileno" significa um radical bivalente derivado de um hidrocarboneto monociclico insaturado de cerca de 3 até cerca de 10 átomos de carbono retirando um átomo de hidrogénio de cada um de dois átomos de carbono diferentes do anel. Radicais cicloalcenileno ilustrativos incluem ciclopentenileno e ciclo-hexenileno. 18 "Cicloalquilo" significa um sistema monociclico ou biciclico saturado de cerca de 3 até cerca de 10 átomos de carbono opcionalmente substituídos com oxo. Os anéis de cicloalquilo monocíclicos ilustrativos incluem anéis cicloalquilo C3-8, tais como ciclopropilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo e ciclo-heptilo. "Cicloalquilalcenilo" significa um grupo cicloalquil-alcenilo no qual as unidades cicloalquilo e alcenilo são como anteriormente descritas. Os grupos cicloalquilalcenilo monocíclicos ilustrativos incluem ciclopentilvinileno e ciclo-hexilvinileno. "Cicloalquilalquilo" significa um grupo cicloalquil-alquilo no qual as unidades cicloalquilo e alquilo são como anteriormente descritas. Grupos cicloalquilalquilo monocíclicos saturados incluem ciclopropilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclo-hexilmetilo e ciclo-heptilmetilo. "Cicloalquilalcinilo" significa um grupo cicloalquil-alcinilo no qual as unidades cicloalquilo e alcinilo são como anteriormente descritas. Grupos cicloalquilalcinilo monocíclicos ilustrativos incluem ciclopropiletinilo, ciclopentiletinilo e ciclo-hexiletinilo. "Cicloalquileno" significa um radical bivalente derivado de um hidrocarboneto monociclico saturado de cerca de 3 até cerca de 10 átomos de carbono retirando um átomo de hidrogénio de cada um de dois átomos de carbono diferentes do anel. Radicais cicloalcenileno ilustrativos incluem ciclopentileno e ciclo-hexileno. 19 "Halo" ou "halogéneo" significa fluoro, cloro, bromo ou iodo. São preferidos o fluoro ou cloro. "Heteroaroilo" significa um grupo heteroaril-C(=0)- no qual o grupo heteroarilo é como aqui descrito. Grupos ilustrativos incluem piridilcarbonilo. "Heteroaroilamino" significa um grupo heteroaroil-NH- no qual a unidade heteroarilo é como anteriormente descrita. "Heteroarilo" como um grupo ou parte de um grupo denota: (i) uma unidade orgânica monociclica ou multiciclica aromática de cerca de 5 até cerca de 10 membros endociclicos na qual um ou mais dos membros endociclicos é/são elemento(s) que não carbono, por exemplo azoto, oxigénio ou azoto (exemplos de tais grupos incluem os grupos benzimidazolilo, benzetiazolilo, furilo, imidazolilo, indolilo, indolizinilo, isoxazolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, pirazinilo, piridazinilo, pirazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo e triazolilo, opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes de grupo arilo como definidos acima); (ii) uma unidade heterocarbociclica multiciclica parcialmente saturada na qual estão fundidos em conjunto um heteroarilo e um grupo cicloalquilo ou cicloalcenilo para formar uma estrutura cíclica (exemplos de tais grupos incluem os grupos pirindanilo). Quando R1 ou L1 contém um grupo heteroarilo, este pode representar, em particular, um grupo "aza-heteroarilo". "Heteroarilalcenilo" significa um grupo heteroaril-alcenilo no qual as unidades heteroarilo e alcenilo são como anteriormente descritas. Os grupos heteroarilalcenilo preferidos 20 contêm uma unidade alcenilo inferior. Grupos heteroarilalcenilo ilustrativos incluem piridiletenilo e piridilalilo. "Heteroarilalquilo" significa um grupo heteroaril-alquilo no qual as unidades heteroarilo e alquilo são como anteriormente descritas. Os grupos heteroarilalquilo preferidos contêm uma unidade alquilo Ci-4. Grupos heteroarilalquilo ilustrativos incluem piridilmetilo. "Heteroarilalquiloxilo" significa um grupo heteroarilalquil-O- no qual o grupo heteroarilalquilo é como anteriormente descrito. Grupos heteroariloxilo ilustrativos incluem piridilmetoxilo. "Heteroarilalcinilo" significa um grupo heteroaril-alcinilo no qual as unidades heteroarilo e alcinilo são como anteriormente descritas. Grupos heteroarilalcenilo ilustrativos incluem piridiletinilo e 3-piridilbut-2-inilo. "Heteroarildiilo" significa um radical bivalente derivado de uma unidade orgânica monociclica ou multiciclica aromática de cerca de 5 até cerca de 10 membros endocíclicos, nos quais um ou mais dos membros endocíclicos é/são elemento(s) que não carbono, por exemplo, azoto, oxigénio ou enxofre. Quando Ar1 é um grupo heteroarildiilo, este pode representar, em particular, um grupo "aza-heteroarildiilo". "Heteroariloxilo" significa um grupo heteroaril-O- no qual o grupo heteroarilo é como anteriormente descrito. Grupos heteroariloxilo ilustrativos incluem o piridiloxilo. 21 "Heteroarilsulfonilcarbamoílo" significa um grupo heteroaril-SCQ-NH-C (=0) - no qual o grupo heteroarilo é como anteriormente descrito. "Heterocicloalquilo" significa: (i) um grupo cicloalquilo de cerca de 3 até 7 membros endocíclicos, o qual contém um ou mais heteroátomos seleccionados de 0, S ou NY3; (ii) uma unidade heterocarbociclica multicíclica, parcialmente saturada, na qual estão fundidos em conjunto um arilo (ou anel heteroarilo) e um grupo heterocicloalquilo para formar uma estrutura ciclica (exemplos de tais grupos incluem os grupos cromanilo, di-hidrobenzofuranilo, indolinilo e pirindolinilo). "Heterocicloalquilalquilo" significa um grupo heterocicloalquil-alquilo no qual as unidades heterocicloalquilo e alquilo são como anteriormente descritas. "Heterocicloalquileno" significa um radical bivalente derivado de um hidrocarboneto monociclico saturado de cerca de 5 até cerca de 7 átomos, o qual contém um ou mais heteroátomos seleccionados de 0, S ou NY3. Tal radical pode ser substituído por oxo, por remoção de um átomo de hidrogénio de cada de dois átomos de carbono diferentes do anel, ou quando NY3 é NH através da remoção de um átomo de hidrogénio de um átomo de carbono do anel e um átomo de hidrogénio do NH, ou quando o anel contém dois heteroátomos NY3 e NY3 é NH através da remoção de um átomo de hidrogénio de ambos os átomos de azoto. Quando L1 é um grupo heterocicloalquileno, este pode representar, em particular, um radical bivalente derivado de pirrolidina, em especial 3,4-pirrolidinadiilo. 22 "Pró-fármaco" significa um composto que pode ser convertido in vivo por meios metabólicos (e. g., por hidrólise) num composto de fórmula (I), incluindo os seus N-óxidos. Por exemplo um éster de um composto de fórmula (I) que possua um grupo hidroxilo pode ser convertido por hidrólise in vivo na molécula parental. Alternativamente, um éster de um composto de fórmula (I) que possua um grupo carboxilo pode ser convertido por hidrólise in vivo na molécula parental.
Os ésteres adequados de compostos de fórmula (I) que possunum grupo hidroxilo são, por exemplo, acetatos, citratos, lactatos, tartaratos, malonatos, oxalatos, salicilatos, propionatos, succinatos, fumaratos, maleatos, metileno-bis-β-hidroxinaftoatos, gentisatos, isetionatos, di-p-toluoiltartaratos, metanossulfonatos, etanossulfonatos, benzenossulfonatos, p-toluenossulfonatos, ciclo-hexilsulfamatos e quinatos.
Os ésteres adequados de compostos de fórmula (I) que possunum grupo carboxilo são, por exemplo, os descritos em F. J. Leinweber, Drug Metab. Res., 1987, 1_8, página 379.
Os ésteres adequados de compostos de fórmula (I) que possuem tanto um grupo carboxilo como um grupo hidroxilo na unidade -L1-Y incluem lactonas, formadas pela perda de água entre os referidos grupos carboxilo e hidroxilo. Exemplos de lactonas incluem caprolactonas e butirolactonas.
Uma classe especialmente útil de ésteres de compostos de fórmula (I) que contêm um grupo hidroxilo pode ser formada a partir de unidades ácidas seleccionadas a partir das descritas por Bundgaard et al., J. Med. Chem., 1989, 32, páginas 23 2503-2507, e incluem (aminometil)-benzoatos substituídos, por exemplo dialquilamino-benzoatos de metilo, nos quais os dois grupos podem estar unidos um com o outro e/ou interrompidos por um átomo de oxigénio ou por um átomo de azoto opcionalmente substituído, e. g., um átomo de azoto alquilado, mais especialmente (morfolino-metil)benzoatos, e. g., 3- ou 4-(morfolinometil)-benzoatos, e (4-alquilpiperazin-l-il)benzoatos, e. g., 3- ou 4-(4-alquilpiperazin-l-il)benzoatos.
Nos casos em que o composto da invenção contém um grupo carboxilo, ou um bioisóstero suficientemente ácido, pode preparar-se sais de adição de base, os quais são somente uma forma mais conveniente de utilização; e na prática, a utilização de uma forma salina equivale inerentemente à utilização da forma de ácido livre. As bases que podem ser utilizadas para preparar os sais de adição de base incluem de um modo preferido aquelas que produzem, quando combinadas com o ácido livre, sais farmaceuticamente aceitáveis, isto é, sais cujos catiões são não tóxicos para o doente às doses farmacêuticas dos sais, pelo que os efeitos inibidores benéficos da base livre não são viciados por efeitos secundários atribuíveis aos catiões. Os sais farmaceuticamente aceitáveis, incluindo os derivados de sais de metais alcalinos e alcalino- terrosos, dentro do âmbito da invenção incluem os derivados das bases seguintes : hidreto de sódio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de cálcio, hidróxido de alumínio, hidróxido de lítio, hidróxido de magnésio, hidróxido de zinco, amoníaco, etilenodiamina, N-metil-glucamina, lisina, arginina, ornitina, colina, N,Ν'-dibenziletilenodiamina, cloroprocaína, dietanolamina, procaína, N-benzilfenetilamina, dietilamina, piperazina, tris (hidroximetil)aminometano, hidróxido de tetrametilamónio e semelhantes. 24
Alguns dos compostos da presente invenção são básicos, e estes compostos são úteis na forma de base livre ou na forma de um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.
Os sais de adição de ácido são uma forma mais conveniente para utilização; e na prática, a utilização da forma salina equivale inerentemente à utilização da forma de base livre. Os ácidos que podem ser utilizados para preparar os sais de adição de ácido incluem de um modo preferido aqueles que produzem, quando combinados com a base livre, sais farmaceuticamente aceitáveis, isto é, sais cujos aniões são não tóxicos para o doente às doses farmacêuticas dos sais, pelo que os efeitos inibidores benéficos inerentes à base livre não são viciados por efeitos secundários atribuíveis aos aniões. Embora sejam preferidos os sais farmaceuticamente aceitáveis dos referidos compostos básicos, todos os sais de adição de ácido são úteis como fontes da forma de base livre até mesmo se o sal especifico, per se, for apenas desejado como um produto intermediário como, por exemplo, quando o sal é preparado apenas para efeitos de purificação e identificação, ou quando ele é utilizado como intermediário na preparação de um sal farmaceuticamente aceitável por procedimentos de permuta iónica. Os sais farmaceuticamente aceitáveis no âmbito da invenção incluem os derivados de ácidos minerais e de ácido orgânicos, e incluem hidro-halogenetos, e. g., cloridratos e bromidratos, sulfatos, fosfatos, nitratos, sulfamatos, acetatos, citratos, lactatos, tartaratos, malonatos, oxalatos, salicilatos, propionatos, succinatos, fumaratos, maleatos, metileno-bis-b-hidroxinaftoatos, gentisatos, isetionatos, di-p-toluoiltartaratos, metanossulfonatos, etanossulfonatos, 25 benzenossulfonatos, p-toluenossulfonatos, ciclo-hexilsulfamatos e quinatos.
Além de serem úteis por si só, como compostos activos, os sais dos compostos da invenção são úteis para efeitos de purificação dos compostos, por exemplo explorando as diferenças de solubilidade entre os sais e os compostos parentais, produtos secundários e/ou materiais de partida por técnicas bem conhecidas dos especialistas na matéria.
Relativamente à fórmula (I) acima são agrupamentos particulares e preferidos os seguintes: R1 pode representar, em particular, um grupo R3-Z3- no qual Z3 é C(=0), e R3 é como definido acima, especialmente (i) arilo, tal como fenilo opcionalmente substituído [substituintes opcionais preferidos incluem ariloxilo, ciano, halo (e. g., cloro ou fluoro), alcoxilo inferior (e. g., metoxilo) , alquilo inferior (e. g., metilo) , nitro e perfluoroalquilo inferior (e. g.r trifluorometilo)], (ii) heteroarilo, tal como isoquinolinilo, isoxazolilo, pirazolopirimidinilo, piridilo, pirimidinilo, quinolinilo, tiazolilo e triazolilo, , cada um opcionalmente substituído com um ou mais substituintes de grupo arilo como descritos acima [substituintes opcionais preferidos incluem alquil-C(=0)-, arilo, ciano, halo, (e. g., cloro ou fluoro), alcoxilo inferior (e. g., metoxilo), alquilo inferior (e. g.f metilo), alquilsulfonilo inferior, alquiltio inferior, nitro e perfluoroalquilo inferior (e. g., trifluorometilo)] ou (iii) arilalquilo no qual o grupo arilo está opcionalmente substituído com um, ou de um modo preferido dois substituintes de grupo arilo (substituintes opcionais preferidos incluem halo, hidroxilo e metoxilo). R1 pode representar, em particular, um grupo R3-C(=0)- no qual R3 é um arilo substituído seleccionado de 26 2-clorofenilo, 5-cloro-2-cianofenilo, 2-cloro-6-metilfenilo, 2,6-diclorofenilo, 2,6-difluorofenilo, 4-fluoro-2- trifluorometilo, 2-metil-4-nitrofenilo, 2-metil-5-nitrofenilo, 2- nitrofenilo, 3-nitrofenilo, 2-fenoxifenilo ou um heteroarilo seleccionado de quinolin-4-ilo, isoquinolin-2-ilo, 2,4-piridin- 3- ilo, 2,6-dimetil-4-trifluorometilpiridin-3-ilo, 4- trifluorometilpiridin-3-ilo, 2-fenil-4-metil-l,2,3-triazol-5- ilo, 3,5-dimetilisoxazol-4-ilo, 2,7-dimetilpirazolo-[1,5- a]pirimidin-6-ilo, 2-isopropil-4-metiltiazol-5-ilo, 4-trifluorometilpirimidin-5-ilo, 4-hidroxibenzilo, 3-cloro-4-hidroxibenzilo, 3-fluoro-4-hidroxibenzilo e 4-hidroxi-3-metoxibenzilo. R1 também pode representar, em particular, um grupo R3-L3-Ar1-L4-Z3- no qual Z3 é C (=0)/ L4 representa uma cadeia alquileno Ci_6 linear ou ramificada, mais particularmente uma cadeia alquileno Ci-4 linear tal como metileno ou etileno, de um modo preferido metileno; Ar1 é um fenileno opcionalmente substituído, tal como m- ou p-fenileno opcionalmente substituído, de um modo preferido p-fenileno opcionalmente substituído, de um modo mais preferido um p-fenileno substituído na posição 3, no qual o substituinte está orto relativamente ao grupo R3-L3-, (substituintes opcionais preferidos incluem halo, alquilo Ci_4, alcoxilo C1-4, alquiltio Ci_4, alquilsulf inilo Ci_4 e alquilsulfonilo Ci-4, especialmente cloro, metilo, metoxilo, metiltio, metilsulfinilo e metilsulfonilo) , ou Ar1 é um heteroarildiilo, tal como aza-heteroarildiilo, (e. g., piridinodiilo opcionalmente substituído, de um modo preferido um p-piridinodiilo), em que os substituintes opcionais incluem alquilo Ci-4 e alcoxilo Ci-4, especialmente metilo e metoxilo, de um modo mais preferido um piridina-2,5-diilo, no qual o grupo R3-L3- está adjacente ao átomo de azoto do piridilo, e o qual 27 está substituído na posição 4 ou 6 com um grupo metilo ou metoxilo; L3 representa um grupo de ligação -NH-C(=0)-NH-; e R3 é como definido acima, em particular um grupo arilo (tal como fenilo opcionalmente substituído) ou um heteroarilo (tal como piridilo opcionalmente substituído), e é de um modo preferido 2- ou 3-metil(ou metoxi)fenilo, de um modo mais preferido 2-metilfenilo, ou 3-metil-2-piridilo. R1 também pode representar, em particular, um grupo R3-L3-Ar1-L4-Z3- no qual: Z3 é C(=0); L4 representa uma cadeia alquileno Ci_6 linear ou ramificada, mais particularmente uma cadeia alquileno Ci-4 linear tal como metileno ou etileno, de um modo preferido metileno; Ar1 é um sistema bicíclico de 8 até 10
B
A membros no qual (i) o anel ^ é um heterociclo de 5 ou 6 membros, opcionalmente substituído, de um modo
preferido um anel heteroarilo de 5 membros, (ii) o anel ^ é um heterociclo de 5 ou 6 membros, opcionalmente substituído ou um anel benzeno, opcionalmente substituído, de um modo preferido um anel benzeno, (iii) cada anel está opcionalmente substituído com um ou mais "substituintes de grupo arilo" como definidos acima, (iv) os dois anéis são unidos um ao outro através de uma ligação carbono-carbono ou uma ligação carbono-azoto, e M- substituído é, de um modo preferido, benzoxazolilo opcionalmente ou benzimidazolilo opcionalmente substituído, cada 28
um [mais particularmente o anel ^^ ] opcionalmente substituído, com um ou mais "substituintes de grupo arilo" como definidos acima [exemplos de substituintes de grupo arilo particulares incluem alquilo inferior (e. g. , metilo) , alcoxilo inferior (e. g., metoxilo), amino, halogéneo, hidroxilo, alquiltio inferior, alquilsulfinilo inferior, alquilsulfonilo inferior, nitro ou trifluorometilo]; L3 representa NR5, especialmente NH; e R3 é como definido acima, em particular arilo, tal como um fenilo substituído na posição 2, [exemplos particulares de substituintes de grupo arilo incluem alquilo inferior (e. g. , metilo), alcoxilo inferior (e. g., metoxilo), halo (e. g., fluoro ou cloro) e Y3Y2N- (e. g., dimetilamino) ] , e é de um modo preferido 2-metilfenilo. 1 3 3 R também pode representar, em particular, um grupo R -L -Ar1-L4-Z3- no qual: Z3 é C (=0); L4 representa uma cadeia alquileno Ci-6 linear ou ramificada, mais particularmente uma cadeia alquileno Ci-4 linear tal como metileno ou etileno, de um modo preferido metileno; Ar1 é um fenileno opcionalmente substituído, tal como m- ou p-fenileno opcionalmente substituído, de um modo preferido p-fenileno opcionalmente substituído de um modo mais preferido um p-fenileno substituído em posição 3, no qual o substituinte está orto relativamente ao grupo R3-L3-, (substituintes opcionais preferidos incluem cloro, alquilo Ci_4, alcoxilo Ci-4, alquiltio Ci_4, alquilsulf inilo Ci-4 e alquilsulfonilo C4-4, especialmente cloro, metilo, metoxilo, metiltio, metilsulfinilo e metilsulfonilo) , ou Ar1 é um heteroarildiilo, tal como aza-heteroarildiilo, (e. g., piridinodiilo opcionalmente substituído, de um modo preferido um p-piridinodiilo), em que os substituintes opcionais incluem 29 alquilo Ci-4 e alcoxilo Ci_4, especialmente metilo e metoxilo, de um modo mais preferido um piridina-2,5-diilo, no qual o grupo R -L - esta adjacente ao átomo de azoto do piridilo, e o qual está substituído na posição 4 ou 6 com um grupo metilo ou metoxilo; L3 representa -C (=0)-NH- e R3 é heterocicloalquilo, mais particularmente uma amina biciclica que contêm 9-10 átomos, especialmente indolinilo. R2 pode representar, em particular, hidrogénio. R2 também pode representar, em particular, alquilo inferior, (e. g., metilo) . R2 também pode representar, em particular, alcoxilo inferior (e. g., metoxilo) . A1 pode representar, em particular, um grupo de ligação alquileno C1-2 de cadeia linear não substituída, i. e. metileno ou etileno. Z1 pode representar, em particular, C(R7) (R7a) , especialmente onde R7 e R7a são ambos hidrogénio. L1 pode representar, em particular, um grupo de ligação alquileno opcionalmente substituído, especialmente etileno ou propileno opcionalmente substituído, de um modo preferido etileno opcionalmente substituído. Os substituintes opcionais preferidos incluem alquilo inferior, arilo, heteroarilo, -N(R8)-C(=0)-R9, -N(R8)-C(=0)-0R9, -N(R8)-S02-R9, -NY4Y5 e - [C (=0) - N (R10) -C (R5) (R11) 1 p“C (=0) -NY4Y5 ou alquilo substituído por carboxilo, -ZH, -ZR3, -C (=0) -NY4Y5 ou -NY4Y5. Numa forma de 30 -C-CH: realização preferida um grupo »15 [em que R5 hidrogénio ou alquilo inferior (e. g. , metilo) e R15 representa hidrogénio ou alquilo inferior, ou em que R5 é hidrogénio e R15 representa arilo, heteroarilo, -N (R8)-C (=0)-R9, -N (R8)-C (=0)-0R9, ,4,,5 -N(R8)-S02-Rs, -NY4Y8 ou -[C(=0)-N(RiU)-C(R3) (R11) ]P-C(=0)-NY"Y°, ou alquilo substituído por carboxilo, -ZH, -ZR3, -C(=0)-NY4Y5 ou - -CH—CH— NY4Y5] e é de um modo mais preferido um grupo ,15 em -CH—CH—
I ^5 - - particular R [em que R representa hidrogénio, alquilo inferior, arilo, heteroarilo, -N (R8)-C (=0)-R9, -N (R8) -C (=0) -0R9, -N(R8)-S02-R9 ou -NY4Y5 ou alquilo substituído por carboxilo, -OH, -0R3 ou -C (=0)-NY4Y5] . Numa outra forma de realização preferida L1 —CHrÇ— ' 15a é um grupo R [em que R é hidrogénio ou alquilo inferior (e. g., metilo) e R15a representa alquilo inferior, ou em que R5 é hidrogénio e R15a representa arilo, heteroarilo, -N (R8)-C (=0)-R9, -N (R8)-C (=0)-0R9, -N (R8)-S02-R9, -NY4Y5 ou - [C (=0)-N (R10)-C(R5) (R11) ] p-C (=0)-NY4Y5, ou alquilo substituído por carboxilo, -ZH, -ZR3, -C(=0)-NY4Y5 ou -NY4Y5] e é de um modo mais preferido -CH—ÇH— um grupo representa R15a Λ , em -N (R8) -C (=0) -R9 -CH—CH— i »i5a particular ou -N (R8) -SO2-R9] .
r 15 ci [em que R L1 também pode representar, em particular, um grupo de ligação alcenileno não substituído, especialmente vinileno. 31 L1 também pode representar, em particular, um grupo de ligação -Z2-R12-, tal como -0-CH2-, -S(0)n_CH2-, -S(0)n“CH2-CH2- ou especialmente -NH-CH2-. L1 também pode representar, em particular, um grupo de ligação -L5-L6-L7-, no qual (i) L5 e L7 são ambos uma ligação directa e L6 é heterocicloalquileno, tal como pirrolidinodiilo, especialmente 3,4-pirrolidindiilo, ou cicloalquileno, tal como ciclopentilo, (i i) L5 é alquileno, tal como metileno, L6 é cicloalquileno, tal como ciclopentilo, e L7 é uma ligação directa, ou (iii) L5 é uma ligação directa, L6 é cicloalquileno, tal como ciclopentilo, e L7 é alquileno, tal como metileno.
Entender-se-á que esta invenção abrange todas as combinações apropriadas dos agrupamentos particulares e preferidos aqui referidos.
Um grupo particular de compostos da invenção são compostos de fórmula (Ix):
em que: R1 representa um grupo seleccionado de: (i) R3- 32 (ii) r3-l2-r4- (iii) R3-L3Ar4-L4- (iv) R3-L3-Ar4-L2-R4- [em que: R3 é alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, arilalquilo, arilalcenilo, arilalcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalcenilo, cicloalquilalcinilo, cicloalcenilo, cicloalcenilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilalcenilo, heteroarilalcinilo, heterocicloalquilo ou heterocicloalquilalquilo; L2 representa um grupo de ligação -NR5-C( = Z)-NR5-, -C( = Z)-NR5-, -C (=0) -, -C( = Z)-0-, -NR5-C( = Z)-, -z-, -so-, -SO2-, -NR5-, -SO2-NR5-, -NR5-S02-, -NR5-C (=0)-0-, -0-C (=0) - ou -0-C (=0) -NR5-; L3 representa um grupo de ligação heteroarildiilo, heterocicloalquileno, -NR5-C(=Z)-NR5-, -C(=Z)-NR5-, -C(=Z)-0-, —NR5—C (=Z) —, -Z-, -SO-, -S02-, -NR5-, -S2-NR5-, -NR5-S02-, NR5-C (=0) -0-, -0-0(=0)- ou -0-C (=0)-NR5-; L4 é uma ligação directa, uma cadeia alquileno, alcenileno ou alcinileno, ou um grupo de ligação -L5-NR5-; L5 é uma ligação directa ou uma cadeia alquileno; R4 é uma cadeia alquileno, uma cadeia alcenileno, ou uma cadeia alcinileno; R5 é hidrogénio ou alquilo inferior; 33
Ar1 é fenileno ou heteroarildiilo; e Z representa um átomo de oxigénio ou enxofre; mas excluindo os compostos nos quais um átomo de oxigénio, azoto ou enxofre está directamente ligado a uma ligação múltipla carbono-carbono de um residuo alcenileno ou alcinileno]; R2 representa hidrogénio, halogéneo, alquilo inferior ou alcoxilo inferior; A1 representa um grupo de ligação alquileno C1-2 de cadeia linear opcionalmente substituído por um ou mais grupos escolhidos de alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, imino, oxo, tioxo, ou alquilo substituído por -ZR6, -NY1Y2, -CO2R6 ou -C(=0)-NY1Y2 [em que: R6 é hidrogénio, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo ou heteroarilalquilo; e Y1 e Y2 são independentemente hidrogénio, alcenilo, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heteroarilo ou heteroarilalquilo; ou o grupo -NY1Y2 pode formar um grupo heterocicloalquilo]; Z1 representa C(R7)(R7a) ou C (=0) {em que R7 e R7a são, cada um, independentemente hidrogénio ou alquilo inferior}; L1 representa: (i) uma ligação directa; (ii) um grupo de ligação alcenileno, alquileno, alcinileno, cicloalcenileno, cicloalquileno, heteroarildiilo, heterocicloalquileno ou arileno, cada um opcionalmente substituído por (a) um grupo funcional ácido (ou derivado protegido 34 correspondente), R3, -C(=0)-R3, -N(R8)-C(-0) R , -N(R8)-C(=0)-0R9, -N(R8)-SO2-R9, -[C(=0)-N(R10)- C (R5) (R11) ]P-C (=0) -NY4Y5 ou -NY4Y5, ou por (b) alquilo substituído por um grupo funcional ácido (ou derivado protegido correspondente), ou por -C (=0) -NY4Y5 ou -NY4Y5; (iii) um grupo de ligação - [C (=0)-N (R10)-C (R5) (Ri:L)]p_; (iv) um grupo de ligação -Z2-R12-; (v) um grupo de ligação -C(=0)-CH2-C(=0) (vi) um grupo de ligação -R12-Z2-R12-; ou (vii) um grupo de ligação -C(R4) (R13) - [C (=0) -N (R10) -C (R5) (R11) ]P-; {no qual R8 é hidrogénio, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo ou heterocicloalquilalquilo; R9 é alquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo ou heterocicloalquilo, ou alquilo substituído por arilo, um grupo funcional ácido (ou derivado protegido correspondente), cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, -ZH, -ZR3, -C(=0)-NY4Y5 ou -NY4Y5; R10 é hidrogénio, R3 ou alquilo substituído com alcoxilo, cicloalquilo, hidroxilo, mercapto, alquiltio ou -NY4Y5; R11 e R13 são, cada um, independentemente seleccionados de hidrogénio ou um grupo constituído por cadeias laterais de aminoácidos e derivados protegidos correspondentes, um grupo funcional ácido (ou derivado protegido correspondente), R3, 35 -C(=0)-R3 ou -C (=0) -NY4Y5, ou alquilo substituído por um grupo funcional ácido (ou derivado protegido correspondente) ou por R3, -NY4Y5, -NH-C(=0) -R3, -C (=0) -R4-NH2, -C(=0)-Ar1-NH2, -C (=0) -R4- C02H, ou -C (=0)-NY4Y5; ou R10 e R11 ou R10 e R12 formam, em conjunto com os átomos aos quais eles estão ligados, um anel heterocicloalquilo de 3 até 6 membros; R12 é alquileno Ci_6, opcionalmente substituído por R3; Y4 e Y5 são independentemente hidrogénio, alcenilo, alquilo, alcinilo, arilo, cicloalcenilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, ou alquilo substituído por alcoxilo, arilo, ciano, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, hidroxilo, oxo, -NY4Y2, ou um ou mais grupos -C02R7 ou -C (=0) -NY^2; ou o grupo -NY4Y5 pode formar uma amina cíclica de 5 até 7 membros a qual (i) pode estar opcionalmente substituída com um ou mais substituintes seleccionados de alcoxilo, carboxamido, carboxilo, hidroxilo, oxo (ou um seu derivado acetal cíclico de 5, 6 ou 7 membros), R10; (ii) também pode conter um heteroátomo adicional seleccionado de 0, S, S02 ou NY6 [em que Y6 é hidrogénio, alquilo, arilo, arilalquilo, -C (=0) -R14, -C (=0) -0R14 ou -S02R14 (no qual R14 é alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo ou heterocicloalquilalquilo) ] ; e (iii) também pode estar fundido a mais anéis arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo ou cicloalquilo para formar um sistema bicíclico ou tricíclico; Z2 é 0, S(0)n, NR5, SONR5, C(=0)NR5 ou C (=0) ; e 36 p é zero ou um número inteiro de 1 até 4}; e Y é carboxilo; e os N-óxidos correspondentes, e seus ésteres pró-fármacos; e os sais e solvatos (e. g., hidratos) farmaceuticamente aceitáveis de tais compostos e os seus N-óxidos e ésteres pró-fármacos.
Um outro grupo particular de compostos da invenção são compostos de fórmula (Ia):
O (Ia) na qual R2, R3, A1, Ar1, L1, L4, Y e Z1 são como definidos acima, e os N-óxidos correspondentes, e seus ésteres pró-fármacos/ e os sais e solvatos (e. g., hidratos) farmaceuticamente aceitáveis de tais compostos e os seus N-óxidos e ésteres pró-fármacos. São preferidos os compostos de fórmula (Ia) nos quais R3 representa um grupo arilo, em particular um grupo fenilo opcionalmente substituído, tal como um fenilo substituído na posição 2, especialmente 2-metilfenilo. São também preferidos os compostos de fórmula (Ia) na qual R3 representa um grupo heteroarilo, em particular um piridilo opcionalmente substituído, tal como 2-piridilo opcionalmente substituído, especialmente 3-metil-2-piridilo. 37 São preferidos os compostos de fórmula (Ia) na qual Ar1 representa um fenileno opcionalmente substituído, especialmente m- ou p-fenileno opcionalmente substituído, mais especialmente p-fenileno opcionalmente substituído. São particularmente preferidos os compostos de fórmula (Ia) na qual Ar1 representa p-fenileno substituído na posição 3, na qual o substituinte está orto relativamente ao grupo R3-NH-C(=0)-NH-. Substituintes opcionais preferidos incluem halo, alquilo Ci_4, alcoxilo Ci_4, alquiltio Ci-4, alquilsulf inilo Ci_4 e alquilsulf onilo Ci_4, especialmente cloro, metilo, metoxilo, metiltio, metilsulfinilo e metilsulfonilo. São também preferidos os compostos de fórmula (Ia), na qual Ar1 é um heteroarildiilo, tal como piridinodiilo opcionalmente substituído, em particular um p-piridinodiilo, mais particularmente um piridino-2,5-diilo, na qual o grupo R3-NH-C(=0)-NH- está adjacente ao átomo de azoto do piridilo, e a qual está substituída na posição 4 ou 6. Substituintes opcionais preferidos incluem alquilo Ci_4 e alcoxilo C4-4, especialmente metilo e metoxilo. São preferidos os compostos de fórmula (Ia) na qual L4 representa uma cadeia alquileno Ci-6 linear ou ramificada, mais particularmente uma cadeia alquileno Ci-4 linear tal como metileno ou etileno, especialmente metileno. São preferidos os compostos de fórmula (Ia) na qual A1 representa metileno. São também preferidos os compostos de fórmula (Ia) na qual A1 representa etileno. 38
São preferidos os compostos de fórmula (Ia) na qual Z representa CH2.
São preferidos os compostos de fórmula (Ia) na qual R representa hidrogénio. São preferidos os compostos de fórmula (Ia) na qual L representa um grupo de ligação alquileno opcionalmente substituído, em particular etileno opcionalmente substituído ou propileno opcionalmente substituído, especialmente etileno opcionalmente substituído com alquilo inferior, arilo, heteroarilo, -N (R8)-C (=0)-R9, N (R8) -C (=0) -0R , -N (R )-S02-R , -NY4Y5 ou - [C (=0)-N (R10)-C (R5) (R11) ] p-C (=0)-NY4Y5, ou alquilo ,4.,5 substituído por carboxilo, -ZH, -ZRJ, C(-0) NY Y ou NY Y . Numa R5 —Ç—CH—
I 15 [em que R3 forma de realização preferida L1 é um grupo é hidrogénio ou alquilo inferior (e. g., metilo) e R15 representa hidrogénio ou alquilo inferior, ou em que R5 é hidrogénio e R representa arilo, heteroarilo, -N (R8)-C (=0)-R9, -N (R8)-C (=0)-0R , -N(R8)-S02-R9, -NY4Y5 ou -[C(=O)-N(R10)-C(R5) (R11) ]p-C(=0)-NY4Y5, ou alquilo substituído por carboxilo, -ZH, -ZR3, -C (=0)-NY4Y5 ou -CH—CH— -NY4Y3] e é de um modo mais preferido um grupo >15 em -CH—CH— |is particular R [em que R15 representa hidrogénio, alquilo inferior, arilo, heteroarilo, -N (R8) -C (=0) -R9, -N (R8) -C (=0) -0R9, -N (R8)-S02-R9 ou -NY4Y5 ou alquilo substituído por carboxilo, -OH, -0R3 ou -C (=0)-NY4Y5] . Numa outra forma de realização preferida L1 39 é um grupo [em que R5 é hidrogénio ou alquilo inferior (e. g., metilo) e R15a representa alquilo inferior, ou em que R5 é hidrogénio e R15a representa arilo, heteroarilo, -N (R8)-C (=0)-R9, -N (R8)-C (=0)-0R9, -N (R8)-S02-R9, -NY4Y5 ou - [C (=0)-N (R10) -C(R5) (R11) ] p-C (=0)-NY4Y5, ou alquilo substituído por carboxilo, -ZH, -ZR3, -C (=0)-NY4Y5 ou -NY4Y5] , e é de um modo mais preferido -CH—CH— 15a um grupo representa em particular -CH—CH— i R1Sa [em que R15a -N (R8)-C (=0)-R9 ou -N (R8)-SO2-R9] .
Um grupo preferido de compostos da invenção são compostos de fórmula (Ia) na qual:- R2 é hidrogénio; R3 é um fenilo substituído na posição 2 [especialmente 2-metil(ou metoxi) fenilo] ; A1 é metileno ou etileno; Ar1 é m- ou p-fenileno opcionalmente substituído (especialmente 3-cloro-p-fenileno, 3-metil-p-fenileno, 3-metoxi-p-fenileno, 3-metiltio-p-fenileno, 3-metilsulfinil-p-fenileno e 3-metilsulfonil-p-fenileno) ou p-piridinodiilo opcionalmente substituído [especialmente 4(ou 6)-metil(ou metoxi)-p-piridino-2,5-diilo]; L1 é um grupo -CH—CH— -CH—CH— <15 em particular um grupo 15
em que R 15 representa hidrogénio, alquilo inferior, arilo, heteroarilo, ou N (Ra)-C (=0)-Ry, -N (Ra)-C (=0)-0Ra, -N (Ra) -S02~Ry OU -NY4Y5, alquilo substituído por carboxilo, -OH, -0R3, -C(=0)-NY4Y5; L4 representa uma cadeia alquileno C1-6 linear ou ramificada, especialmente metileno; Y representa carboxilo; e Z1 representa CH2; e os N-óxidos correspondentes, e seus ésteres pró-fármacos; e os sais e solvatos (e. g., hidratos) farmaceuticamente 40 aceitáveis de tais compostos e os seus N-óxidos e ésteres pró- fármacos.
Um outro grupo preferido de compostos da invenção são compostos de fórmula (Ia) na qual:- R2 é hidrogénio; R3 é um fenilo substituído na posição 2 [especialmente 2-metil(ou metoxi)fenilo]; A1 é metileno ou etileno; Ar1 é m ou p-fenileno opcionalmente substituído (especialmente 3-cloro-p-fenileno, 3-metil-p-fenileno, 3-metoxi-p-fenileno, 3-metiltio-p-fenileno, 3-metilsulfinil-p-fenileno e 3-metilsulfonil-p-fenileno) ou p-piridinodiilo opcionalmente substituído [especialmente 4(ou 6)-metil(ou metoxi)-p-piridino-2,5-diilo]; um grupo -CHrÇH- J.15a em particular -CH—CH— iÂ15a
[em que R 15a representa -N (Ra) -C (=0) -Ra ou -N (R8)-S02-Ry] ; Lq representa uma cadeia alquileno Ci_6 linear ou ramificada, especialmente metileno; Y representa carboxilo; e Z1 representa CH2; e os N-óxidos correspondentes, e seus ésteres pró-fármacos; e os sais e solvatos (e. g., hidratos) farmaceuticamente aceitáveis de tais compostos e os seus N-óxidos e ésteres pró-fármacos.
Um outro grupo particular de compostos da invenção são compostos de fórmula (Ib):—
L—Y (Ib) 41 na qual R2, R3, A1, L2, Y e Z1 são como definidos acima, X é NR5 ou O INI representa uma ligação directa, NR5, 0 ou S (0) n (em que R5 e n são como definidos acima), e R é hidrogénio ou um substituinte de grupo arilo, e os N-óxidos correspondentes, e seus ésteres pró-fármacos; e os sais e solvatos (e. g. , hidratos) farmaceuticamente aceitáveis de tais compostos e os seus N-óxidos e ésteres pró-fármacos. São preferidos os compostos de fórmula (Ib) na qual representa arilo, especialmente fenilo substituído na posição 2. Os substituintes opcionais preferidos incluem alquilo inferior (e. g.r metilo), alcoxilo inferior (e. g., metoxilo), halo (e. g., fluoro ou cloro) e Y1Y2N- (e. g., dimetilamino) . R3 representa especialmente orto-tolilo. São preferidos os compostos de fórmula (Ib) na qual Z4 representa NH. São preferidos os compostos de fórmula (Ib) na qual R representa hidrogénio, halo (e. g., cloro), alquilo inferior (e. g., metilo ou etilo) ou alcoxilo inferior (e. g., metoxilo). São preferidos os compostos de fórmula (Ib) na qual L4 representa uma cadeia alquileno Ci-6 linear ou ramificada, especialmente uma cadeia alquileno Ci-4 linear ou ramificada, mais especialmente metileno. São preferidos os compostos de fórmula (Ib) na qual A representa metileno. São também preferidos os compostos de fórmula (Ib) na qual A1 representa etileno. 42 São preferidos os compostos de fórmula (Ib) na qual Z1 representa CH2. São preferidos os compostos de fórmula (Ib) na qual R2 representa hidrogénio. São preferidos compostos de fórmula (Ib) na qual L1 representa um grupo de ligação alquileno opcionalmente substituído, em particular etileno opcionalmente substituído ou propileno opcionalmente substituído, especialmente etileno opcionalmente substituído com alquilo inferior, arilo, heteroarilo, -N (R8)-C (=0)-R9, -N (R8) _C (=0) -0R9, -N (R8)-SO2-R9, -NY4Y5 ou - [C (=0)-N (R10)-C (R5) (R11) ] p-C (=0)-NY4Y5, ou alquilo substituído por carboxilo, -ZH, -ZR3, -C (=0)-NY4Y5 ou -NY4Y5. Numa R5
I —Ç—en forma de realização preferida L1 é um grupo r15 [em que R5 é hidrogénio ou alquilo inferior (e. g., metilo) e R15 representa hidrogénio ou alquilo C1-4, ou em que R é hidrogénio e R representa arilo, heteroarilo, -N (R8)-C (=0)-R9, -N (R8)-C (=0)-0R9, -N (R8)-SO2-R9, -NY4Y5 ou - [C (=0)-N (R10)-C (R5) (R11) ]p-C (=0)-NY4Ys, ou alquilo substituído por carboxilo, -ZH, -ZR3, -C (=0)-NY4Y5 ou -CH—CH5—
I I 15 -NY4Y5] , e é de um modo mais preferido um grupo R , em -CH—CH—
Ii5 particular R [em que R15 representa hidrogénio, alquilo inferior, arilo, heteroarilo, -N (R8) -C (=0) -R9, -N (R8) -C (=0) -0R9, -N (R8)-SO2-R9 ou -NY4Y5 ou alquilo substituído por carboxilo, -OH, -0R3 ou -C (=0)-NY4Y5] . Numa outra forma de realização preferida L1 43
I —ch2-ç— é um grupo R [em que R é hidrogénio ou alquilo inferior (e. g.r metilo) e R15a representa alquilo inferior, ou em que R5 é hidrogénio e R15a representa arilo, heteroarilo, -N (R8)-C (=0)-R9, -N (R8)-C (=0)-0R9, -N (R8)-SO2-R9, -NY4Y5 ou - [C (=0) -N (R10) -C(R5) (R11) ] P-C (=0)-NY4Y5, ou alquilo substituído por carboxilo, -ZH, -ZR3, -C (=0)-NY4Y5 ou -NY4Ys] , e é de um modo mais preferido um grupo representa
-CH—CH—li5a R , em particular -N (R8)-C (=0)-R9 ou -NR8)-S02-R —CH—CH— [15 a [em que R15a
L—Y 0 grupo υ pode estar, de um modo preferido, ligado à posição 6 do anel ou à posição 5 ou 6 quando X é NR5 e R5 é alquilo inferior.
Um grupo preferido de compostos da invenção são compostos de fórmula (Ib) na qual:- R é hidrogénio, cloro, metilo, etilo ou metoxilo; R2 é hidrogénio; R3 é arilo (especialmente orto- -CH—CH—
I 1 1 - Jj15 tolilo) ; A é metileno ou etileno; L e um grupo Ά , em —CH—CH— | I 15 . 1- particular um grupo R , em que R representa hidrogénio, alquilo inferior, arilo, heteroarilo, -N (R8)-C (=0)-R9, -N (R8) -C (=0)-0R9, -N (R8)-SO2-R9 ou -NY4Y5, ou alquilo substituído por carboxilo, -OH, -ZR3, -C (=0)-NY4Y5 ou -NY4Y5; L4 é uma cadeia alquileno Ci_4 linear ou ramificada, especialmente metileno; X é 44 Ο; carboxilo; CH2; ΝΗ; ο grupo Υ
L—Υ está ligado na posição 6 do anel; e os N-óxidos correspondentes, e seus ésteres pró-fármacos; e os sais e solvatos (e. g., hidratos) farmaceuticamente aceitáveis de tais compostos e os seus N-óxidos e ésteres pró-fármacos.
Um outro grupo preferido de compostos da invenção são compostos de fórmula (Ib) na qual:- R é hidrogénio, cloro, metilo, etilo ou metoxilo; R2 é hidrogénio; R3 é arilo (especialmente orto-tolilo); A1 é metileno ou etileno; L1 é um -CH—ÇH— -CH—CH— .15a .15a grupo Λ , em particular Λ [em que R1 representa -N (R8)-C (=0)-R9, ou -N (R8)-S02-R9] ; L4 é uma cadeia alquileno Ci-4 linear ou ramificada, especialmente metileno; X é
0; Y é carboxilo; Z1 é CH2; Z4 é NH; e o grupo L—Y está ligado na posição 6 do anel; e os N-óxidos correspondentes, e seus ésteres pró-fármacos; e os sais e solvatos (e. g., hidratos) farmaceuticamente aceitáveis de tais compostos e os seus N-óxidos e ésteres pró-fármacos.
Um outro grupo preferido de compostos da invenção são compostos de fórmula (Ib) na qual:- R2 é hidrogénio; R3 é arilo (especialmente orto-tolilo); A1 é metileno ou etileno; L1 é um 45 -CH—CHr -CH—CH- grupo ,15 , em particular um grupo ,15
em que R 15 representa hidrogénio, alquilo inferior, arilo, heteroarilo, -NY4Y5, ou -N (R8)-C (=0)-R9, -N (R8)-C (=0)-0R9, -N (R8)-S02-R ou alquilo substituído por carboxilo, -OH, -0R3, -C(=0)-NY4Y5 ou -NY4Y5; L4 é uma cadeia alquileno Ci-4 linear ou ramificada, (especialmente metileno)/ X é NR5 (especialmente NH); Y é
L—Y carboxilo; Z1 é CH2; Z4 é NH; e o grupo O está ligado na posição 5 ou 6 do anel; e os N-óxidos correspondentes, e seus ésteres pró-fármacos; e os sais e solvatos (e. g., hidratos) farmaceuticamente aceitáveis de tais compostos e os seus N-óxidos e ésteres pró-fármacos.
Um outro grupo preferido de compostos da invenção são compostos de fórmula (Ib) na qual:- R2 é hidrogénio; R3 é arilo e um (especialmente orto-tolilo); A1 é metileno ou etileno; -CH—ÇH- 15a -CH—CH— i R15a s 15a particular
[em que Rx L4 é uma cadeia alquileno Ci_4 linear ou ramificada, (especialmente metileno); X grupo em representa -N (R8)-C (=0)-R9 ou -N (R8)-S02-R9[ é NR5 (especialmente NH) ; Y é carboxilo; Z1 é CH2; Z4 é NH; e o grupo
L—Y está ligado na posição 5 ou 6 do anel; e os N-óxidos correspondentes, e seus ésteres pró-fármacos; e os 46 sais e solvatos (e. g., hidratos) farmaceuticamente aceitáveis de tais compostos e os seus N-óxidos e ésteres pró-fármacos.
Um grupo particular de compostos da invenção são compostos de fórmula (Ic)
(Ic) na qual Ar1, L4, A1, R2, L1, Y e Z1 são como definidos acima, e os N-óxidos correspondentes, e seus ésteres pró-fármacos/ e os sais e solvatos (e. g.f hidratos) farmaceuticamente aceitáveis de tais compostos e os seus N-óxidos e ésteres pró-fármacos. São preferidos os compostos de fórmula (Ic) na qual Ar1 representa um fenileno opcionalmente substituído, especialmente m- ou p-fenileno opcionalmente substituído, mais especialmente p-fenileno opcionalmente substituído. São particularmente preferidos os compostos de fórmula (Ic) na qual Ar1 representa p-fenileno substituído na posição 3, na qual o substituinte está orto relativamente ao grupo
NH-
Substituintes opcionais preferidos incluem halo, alquilo Ci_4, alcoxilo Ci-4, alquiltio Ci-4, alquilsulf inilo Ci_4 e alquilsulf onilo Ci-4, 47 especialmente cloro, metilo, metoxilo, metiltio, metilsulfinilo e metilsulfonilo. São também preferidos compostos de fórmula (Ic) na qual Ar1 é um heteroarildiilo, tal como piridinodiilo opcionalmente substituído, em particular um p-piridinodiilo, mais particularmente um piridino-2,5-diilo, na qual o grupo QTNYm' átomo de azoto do piridilo, e ou 6. Substituintes opcionais alcoxilo Ci-4, especialmente está adjacente ao qual está substituído na posição 4 preferidos incluem alquilo Ci-4 e metilo e metoxilo. São preferidos compostos de fórmula (Ic) na qual L4 representa uma cadeia alquileno Ci-6 linear ou ramificada, especialmente uma cadeia alquileno C1-4 linear ou ramificada, mais especialmente metileno. São preferidos compostos de fórmula (Ic) na qual A1 representa metileno. São também preferidos compostos de fórmula (Ic) na qual A1 representa etileno. São preferidos compostos de fórmula (Ic) na qual Z1 representa 0¾. São preferidos compostos de fórmula (Ic) na qual R2 representa hidrogénio. 48 São preferidos compostos de fórmula (Ic) na qual L1 representa um grupo de ligação alquileno opcionalmente substituído, em particular etileno opcionalmente substituído ou propileno opcionalmente substituído, especialmente etileno opcionalmente substituído com alquilo inferior, arilo, heteroarilo, -N (R8)-C (=0)-R9, -N (R8) -C (=0) -0R9, -N (R8)-SO2-R9, -NY4Y5 ou - [C (=0)-N (R10)-C (R5) (R11) ]P-C (=0)-NY4Y5, ou alquilo substituído por carboxilo, -ZH, -ZR3, -C(=0)-NY4Y5 ou -NY4Y5. Numa
RS
I —Ç—enforma de realização preferida L1 é um grupo R [em que R5 é hidrogénio ou alquilo inferior (e. g., metilo) e R15 representa hidrogénio ou alquilo inferior, ou em que R é hidrogénio e R representa arilo, heteroarilo, -N (R8)-C (=0)-R9, -N (R8)-C (=0)-0R9, -N (R8)-S02-R9, -NY4Y5 ou - [C (=0)-N (R10)-C (R5) (R11) ]P-C (=0)-NY4Y5, ou alquilo substituído por carboxilo, -ZH, -ZR3, -C (=0)-NY4Y5 ou -CH—CH-— I 2 I |5 -NY4Y5] , e é de um modo mais preferido um grupo R , em -CH—CH— | particular R [em que R representa hidrogénio, alquilo inferior, arilo, heteroarilo, -N (R8)-C (=0)-R9, -N (R8) -C (=0) -0R9, -N (R8) -SO2-R9 ou -NY4Y5 ou alquilo substituído por carboxilo, -OH, -0R3 ou -C(=0)-NY4Y5] . Numa outra forma de realização preferida L1 R5
I —ch2-ç— *15a é um grupo R [em que R é hidrogénio ou alquilo inferior (e. g., metilo) e R15a representa alquilo inferior (e. g., metilo) , ou em que R5 é hidrogénio e R15a representa arilo, heteroarilo, -N (R8)-C (=0)-R9, -N (R8) -C (=0) -0R9, -N (R8)-S02-R9, -NY4Y5 ou - [C (=0)-N (R10)-C (R5) (R11) ]p-C (=0)-NY4Y5, ou alquilo substituído por carboxilo, -ZH, -ZR3, -C (=0) -NY4Y5 ou -NY4Y5] , e é 49 de um modo mais preferido um grupo
R , em particular -CH—CH— i R1Sa [em que R15a representa -N (R8) -C (=0) -R9 ou -N (R8)-S02- R9]
Um grupo preferidos de compostos da invenção são compostos de fórmula (Ic) na qual: R2 é hidrogénio; A1 é metileno ou etileno; Ar1 é m- ou p-fenileno opcionalmente substituído (especialmente 3-cloro-p-fenileno, 3-metil-p-fenileno, 3-metoxi-p-fenileno, 3-metiltio-p-fenileno, 3-metilsulfinil-p-fenileno e 3-metilsulfonil-p-fenileno) ou p-piridinodiilo opcionalmente substituído [especialmente 4 (ou 6)-metil(ou metoxi)-p-piridino- -CH—CH—
I , 4,15 2,5-diilo] ; L é um grupo R , em partrcular um grupo —CH—CH— | R , em que R representa hidrogénio, metilo, arilo, heteroarilo, -N (R8)-C (=0)-R9, -N (R8)-C (=0)-0R9, -N (R8)-S02-R9 ou -NY4Y5, ou alquilo substituído por carboxilo, -OH, -0R3 ou -c (=0)-NY4Y5] ; L4 é uma cadeia alquileno Ci-4 linear ou ramificada, (especialmente metileno) ; Y é carboxilo; e Z1 é CH2; e os N-óxidos correspondentes, e seus ésteres pró-fármacos; e os sais e solvatos (e. g., hidratos) farmaceuticamente aceitáveis de tais compostos e os seus N-óxidos e ésteres pró-fármacos.
Um outro grupo preferido de compostos da invenção são compostos de fórmula (Ic) na qual: R2 é hidrogénio; A1 é metileno ou etileno; Ar1 é m- ou p-fenileno opcionalmente substituído (especialmente 3-cloro-p-fenileno, 3-metil-p-fenileno, 3-metoxi-p-fenileno, 3-metiltio-p-fenileno, 3-metilsulfinil-p-fenileno e 3-metilsulfonil-p-fenileno) ou p-piridinodiilo opcionalmente substituído [especialmente 4 (ou 6)-metil(ou metoxi)-p-piridino- 2,5-diilo]; L1 é um grupo CH—CH— .15a em particular -CHr-CH— iÀ15a [em que R15a representa -N (R8) -C (=0) -R9 ou -N (R8)-SO2-R9] ; L4 é uma cadeia alquileno C1-4 linear ou ramificada, (especialmente metileno); Y é carboxilo; e Z1 é CH2; e os N-óxidos correspondentes, e seus ésteres pró-fármacos; e os sais e solvatos (e. g., hidratos) farmaceuticamente aceitáveis de tais compostos e os seus N-óxidos e ésteres pró-fármacos.
Um outro grupo particular de compostos da invenção são compostos de fórmula (Id):—
na qual R3, A1, R2, L1, Y e Z1 são como definidos acima, e os N-óxidos correspondentes, e seus ésteres pró-fármacos; e os sais e solvatos (e. g.r hidratos) farmaceuticamente aceitáveis de tais compostos e os seus N-óxidos e ésteres pró-fármacos. São preferidos compostos de fórmula (Id) na qual R3 representa arilo, especialmente fenilo opcionalmente substituído. Substituintes opcionais preferidos incluem ariloxilo, ciano, halo (e. g., cloro ou fluoro), alcoxilo inferior (e. g., metoxilo), alquilo inferior (e. g., metilo), nitro e perfluoroalquilo inferior (e. g., trifluorometilo). R3 51 representa especialmente 2-clorofenilo, 5-cloro-2-cianofenilo, 2-cloro-6-metilfenilo, 2,6-diclorofenilo, 2,6-difluorofenilo, 4-fluoro-2-trifluorometilo, 2-metil-4-nitrofenilo, 2-metil-5- nitrofenilo, 2-nitrofenilo, 3-nitrofenilo e 2-fenoxifenilo. São preferidos compostos de fórmula (Id) na qual R3 representa heteroarilo, especialmente isoquinolinilo, isoxazolilo, pirazolopirimidinilo, piridilo, pirimidinilo, quinolinilo, tiazolilo e triazolilo, cada um opcionalmente substituído com um ou mais substituintes de grupo arilo. Substituintes opcionais preferidos incluem alquil-C(=0)arilo, ciano, halo, (e. g., cloro ou fluoro), alcoxilo inferior (e. g., metoxilo), alquilo inferior (e. g., metilo), alquilsulfonilo inferior, alquiltio inferior, nitro e perfluoroalquilo inferior (e. g., trifluorometilo). R3 representa especialmente quinolin-4-ilo, isoquinolin-2-ilo, 2,4-piridin-3-ilo, 2,6-dimetil-4-trifluorometilpiridin-3-ilo, 4-trifluorometilpiridin3-ilo, 2-fenil-4-metil-l,2,3-triazol-5-ilo, 3,5-dimetilisoxazol-4-ilo, 2,7-dimetilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-ilo, 2-isopropil-4- metiltiazol-5-ilo e 4-trifluorometilpirimidin-5-ilo. São também preferidos compostos de fórmula (Id) na qual R3 representa arilalquilo. R3 representa especialmente benzilo opcionalmente substituído, em particular 4-hidroxibenzilo, 3-cloro-4-hidroxibenzilo, 3-fluoro-4-hidroxibenzilo e 4-hidroxi-3-metoxibenzilo. São preferidos compostos de fórmula (Id) na qual A1 representa metileno. São também preferidos compostos de fórmula (Id) na qual A1 representa etileno. 52 São preferidos compostos de fórmula (Id) na qual Z1 representa CH2. São preferidos compostos representa hidrogénio. de fórmula (Id) na qual
R São preferidos compostos de fórmula (Id) na qual L representa um grupo de ligação alquileno opcionalmente substituído, em particular etileno opcionalmente substituído ou propileno opcionalmente substituído, especialmente etileno opcionalmente substituído com alquilo inferior (e. g., metilo), arilo, heteroarilo, -N (R8)-C (=0)-R9, -N (R8) -C (=0) -0R9, -N (R8)-S02-R9, -NY4Y5 ou - [C (=0)-N (R90)-C (R5) (R11) ]p-C (=0)-NY4Y5, ou alquilo substituído por carboxilo, -ZH, -ZR3, -C (=0)-NY4Y5 ou -NY4Y5. Numa R5
I —Ç—CH-
forma de realização preferida L1 é um grupo **· [em que R é hidrogénio ou alquilo inferior (e. g., metilo) e R15 representa hidrogénio ou alquilo inferior, ou em que R5 é hidrogénio e R15 representa arilo, heteroarilo, -N (R8) -C (=0) -R9, -N (R8) -C (=0) -0R9, -N (R8)-S02-R9, -NY4Y5 ou - [C (=0)-N (Rx0)-C (R5) (R11) ]p-C (=0)-NY4Y5, ou alquilo substituído por carboxilo, -ZH, -ZR3, -C(0)-NY4Y5 ou -CH—CH— -NY Y ] , e é de um modo mais preferido um grupo
LIS em CH—CH— particular R [em que R representa hidrogénio, alquilo inferior, arilo, heteroarilo, -N (R8)-C (=0)-R9, -N (R8) -C (=0) -0R9, -N (R8)-S02-R9 ou -NY4Y5 ou alquilo substituído por carboxilo, -OH, -0R3 ou -C (=0)-NY4Y5] . Numa outra forma de realização preferida L1 53
I —ch2-ç— é um grupo R [em que R é hidrogénio ou alquilo inferior (e. g., metilo) e R15a representa alquilo inferior, ou em que R5 é hidrogénio e R15a representa arilo, heteroarilo, -N (R8)-C (=0)-R9, -N(R8)-C(=0)-0R9, -N(R8)-SO2-R9, -NY4Y5 ou -[C(=0)-N(R10)- C(R5) (R11) ] P-C (=0)-NY4Y5, ou alquilo substituído por carboxilo, -ZH, -ZR3, -C(=0)-NY4Y5 ou -NY4Y5] , e é de um modo mais preferido -CH—CH— um grupo representa
R 15a t em particular CH—CH2 1 [em que R15a -N (R8)-C (=0)-R9 ou -N (R8)-SO2-R9] .
Um grupo preferido de compostos da invenção são compostos de fórmula (Id) na qual:- R2 é hidrogénio; R3 é fenilo opcionalmente substituído (especialmente 2-clorofenilo, 5-cloro-2-cianofenilo, 2-cloro-6-metilfenilo, 2,6-diclorofenilo, 2.6- difluorofenilo, 4-fluoro-2-trifluorometilo, 2-metil-4- nitrofenilo, 2-metil-5-nitrofenilo, 2-nitrofenilo, 3-nitrofenilo e 2-fenoxifenilo), heteroarilo (especialmente quinolin-4-ilo, isoquinolin-2-ilo, 2,4-piridin-3-ilo, 2,6-dimetil-4- trifluorometilpiridin-3-ilo, 4-trifluorometilpiridin-3-ilo, 2- fenil-4-metil-l,2,3-triazol-5-ilo, 3,5-dimetilisoxazol-4-ilo, 2.7- dimetilpirazolo-[1,5-a]pirimidin-6-ilo, 2-isopropil-4- metiltiazol-5-ilo e 4-trifluorometilpirimidin-5-ilo) ou benzilo opcionalmente substituído (especialmente 4-hidroxibenzilo, 3- cloro-4-hidroxibenzilo, 3-fluoro-4-hidroxibenzilo e 4-hidroxi-3-metoxibenzil); A1 é metileno ou etileno; L1 é um grupo —CH—CH;— | R , em particular um grupo representa hidrogénio, metilo, arilo, R9, -N (R8)-C (=0)-0R9, -N (R8)-SO2-R9 r15 , em que R15 heteroarilo, -N (R8)-C(=0)-ou -NY4Y5, ou alquilo 54 Y é substituído por carboxilo, -OH, -OR3 ou -C (=0) -NY4Y5] ; carboxilo; e Z1 é CH2; e os N-óxidos correspondentes, e seus ésteres pró-fármacos; e os sais e solvatos (e. g., hidratos) farmaceuticamente aceitáveis de tais compostos e os seus N-óxidos e ésteres pró-fármacos.
Um outro grupo preferido de compostos da invenção são compostos de fórmula (Id) na qual:- R2 é hidrogénio; R3 é fenilo opcionalmente substituído (especialmente 2-clorofenilo, 5-cloro-2-cianofenilo, 2-cloro-6-metilfenilo, 2,6-diclorofenilo, 2,6-difluorofenilo, 4-f luoro-2-trifluorometilo, 2-metil-4-nitrofenilo, 2-metil-5-nitrofenilo, 2-nitrofenilo, 3-nitrofenilo e 2-fenoxifenilo) , heteroarilo (especialmente quinolin-4-ilo, isoquinolin-2-ilo, 2,4-piridin-3-ilo, 2,6-dimetil-4-trifluorometilpiridin-3-ilo, 4-trifluorometilpiridin3-ilo, benzilo opcionalmente substituído (especialmente 4-hidroxibenzilo, 3-cloro-4-hidroxibenzilo, 3-fluoro-4-hidroxibenzilo e 4-hidroxi-3-metoxibenzilo) ; A1 é metileno ou -CH—CH— CH—ÇH— etileno; L1 é um grupo .15a , em particular 15 a [em que R15a representa -N (RB) -C (=0) -Ra ou -N (R°)-S02-R3] ; Y é carboxilo; e Z1 é CH2; e os N-óxidos correspondentes, e os seus ésteres pró-f ármacos; e os sais e solvatos (e. g., hidratos) farmaceuticamente aceitáveis de tais compostos e os seus N-óxidos e ésteres pró-fármacos. São preferidos compostos de fórmulas (Ia), (Ib), (Ic) e (Id) nas quais R15 representa hidrogénio. 55 São também preferidos compostos de fórmulas (Ia) , (Ib), (Ic) e (Id) nas quais R15 representa alquilo inferior (e. g.r metilo, etilo, propilo, butilo). São também preferidos compostos de fórmulas (Ia) , (Ib), (Ic) e (Id) nas quais R15 representa arilo (e. 9-r fenilo opcionalmente substituído). São preferidos compostos de fórmulas (Ia), (Ib), (Ic) e (Id) nas quais R15 representa -N (R8) -C (=0) -R9, especialmente onde R8 é hidrogénio ou alquilo inferior (e. g., metilo) e R9 é alquilo inferior (e. g., metilo), arilo (e. g.r fenilo opcionalmente substituído), heteroarilo (e. g. , piridilo, isoxazolilo, triazolilo, pirimidinilo, tiazolilo ou pirazolopirimidinilo, cada um opcionalmente substituído com um ou mais substituintes de grupo arilo), alquilo substituído por alcoxilo (e. g., -CH2-O-CH2-CH2-OCH3) , alquilo substituído por carboxilo (e. g. , -CH2-CH2-CO2H e -CH2-CH2-CH2-CO2H) ou alquilo substituído por -NY4Y5 (e. g., aminometilo e morfolin-1- ilmetilo) . São também preferidos compostos de fórmulas (Ia), (Ib) , (Ic) e (Id) nas quais R15 representa -N (R8) -C (=0) 1 0 W especialmente onde R8 é hidrogénio ou alquilo inferior (e. g·, metilo) e R9 é alquilo inferior (e. g., etilo) ou alquilo substituído por arilo (e. g., benzilo). São também preferidos compostos de fórmulas (Ia), (Ib), (Ic) e (Id) nas quais R15 representa -N (R8)-S02-R9, especialmente onde R8 é hidrogénio ou alquilo inferior (e. g. , metilo) e R9 é alquilo inferior (e. g., metilo), arilo [e. g. , fenilo opcionalmente substituído ou naftilo opcionalmente substituído 56 (especialmente dimetilaminonaft-l-ilo)]), heteroarilo (e. g., piridilo opcionalmente substituído ou imidazolilo opcionalmente substituído). São também preferidos compostos de fórmulas (Ia), (Ib), (Ic) e (Id) nas quais R15 representa NY4Y5, especialmente onde Y4 e Y5 representam hidrogénio. São também preferidos compostos de fórmulas (Ia), (Ib), (Ic) e (Id) nas quais R15 representa -NY4Y5, especialmente onde Y4 é hidrogénio e Y5 é ou alquilo inferior (e. g., propilo), ou alquilo substituído por arilo (e. g., -CH2-Ph ou -CH2-CH2-Ph) . São também preferidos compostos de fórmulas (Ia), (Ib), (Ic) e (Id) nas quais R15 representa -NY4Y5, especialmente onde Y4 e Y5 representam alquilo substituído com arilo (e. g., -CH2-Ph ou -CH (CH3) -Ph) . São também preferidos compostos de fórmulas (Ia), (Ib), (Ic) e (Id) nas quais R15 representa alquilo substituído por carboxilo, especialmente alquilo inferior substituído por carboxilo (e. g., carboximetilo). São também preferidos compostos de fórmulas (Ia), (Ib) , (Ic) e (Id) nas quais R15 representa alquilo substituído por -OH, especialmente alquilo inferior substituído por -OH (e. g., hidroximetilo). São também preferidos compostos de fórmulas (Ia), (Ib), (Ic) e (Id) nas quais R15 representa alquilo substituído por -0R3, especialmente alquilo inferior substituído por -0R3 (e. g., metoximetilo). 57 São também preferidos compostos de fórmulas (Ia), (Ib), (Ic) e (Id) nos quais R15 representa alquilo substituído por -C(=0)-NY4Y5, especialmente alquilo inferior substituído por -C(=0)-NY4Y5 (e. g., / \ ff O N— C-CH— ou
Compostos particularmente preferidos das fórmulas (Ia), (Ib) , (Ic) e (Id) são aqueles nos quais R15 é
58 ο ο ο -ΝΗ—C—CHrCH-C02H, ΝΗ—C—CH—CHj-CH—C02H, ΝΗ C CH—ΝΗ2 ,
Ν—Ν Ο II CH—C—Ν -ΝΗ—C-CH-N Ο , \_/ ff / \
-CH—C—N \_/ ο, — Ν—Me, '/
R R (no qual arilo) , -CH3, -CH2CH3 ou -CH2-OMe. R é hidrogénio ou um substituinte -CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH3, -CH2-OH,
de grupo -CH2-CO2H São preferidos compostos de fórmulas (Ia), (Ib), (Ic) e (Id) nos quais R15a representa -N (R8)-C (=0)-R9, especialmente onde R8 é hidrogénio ou alquilo inferior (e. g., metilo) e R9 é alquilo inferior (e. g., metilo), arilo (e. g., fenilo opcionalmente substituído), heteroarilo (e. g., piridilo, isoxazolilo, triazolilo, pirimidinilo, tiazolilo ou pirazolopirimidinilo, cada um opcionalmente substituído por um ou mais substituintes de grupo arilo), alquilo substituído por alcoxilo (e. g., -CH2-0-CH2-CH2-0CH3) , alquilo substituído por carboxilo (e. g., -CH2-CH2-C02H e -CH2-CH2-CH2-CO2H) ou alquilo substituído por -NY4Y5 (e. g., aminometilo e morfolin-1-ilmetilo). São particularmente preferidos compostos de fórmulas (Ia), (Ib), (Ic) e (Id) nas quais R15a representa -N (R8)-C (=0)-R9 onde 59 R9 é fenilo substituído seleccionado de 2-clorofenilo, 5-cloro-2-cianofenilo, 2-cloro-6-metilfenilo, 2,6-diclorofenilo, 2.6- difluorofenilo, 4-fluoro-2-trifluorometilo, 2-metil-4-nitrofenilo, 2-metil-5-nitrofenilo, 2-nitrofenilo, 3-nitrofenilo ou 2-fenoxifenilo. São particularmente preferidos compostos de fórmulas (Ia), (Ib), (Ic) e (Id) nos quais R15a representa -N (R8)-C (=0)-R9 onde R9 é um heteroarilo opcionalmente substituído seleccionado de quinolin-4-ilo, isoquinolin-2-ilo, 2,4-piridin-3-ilo, 2.6- dimetil-4-trifluorometilpiridin-3-ilo, 4-trifluorometil-piridin-3-ilo, 2-fenil-4-metil-l,2,3-triazol-5-ilo, 3,5-dimetilisoxazol-4-ilo, 2,7-dimetilpirazolo-[1,5-a]pirimidin-6-ilo, 2-isopropil-4-metiltiazol-5-ilo e 4-trifluorometilpirimidin-5-ilo.
Compostos particulares da invenção são seleccionados dos compostos formados, unindo o átomo de carbono do acilo (C*) de um dos fragmentos (AI até A34) apresentados no Quadro 1 ao átomo de azoto (N*) de um dos fragmentos aza-bicíclicos (BI até B6) apresentados no Quadro 2, e unindo o átomo de carbono (C*) do anel de fenilo num dos fragmentos aza-bicíclicos (BI até B6) apresentados no Quadro 2 ao átomo de carbono (C*) de um dos fragmentos ácidos (Cl até C59) representados no Quadro 3. 60 QUADRO 1
61 QUADRO 1 - continuação
62 QUADRO 1 - continuação
63 QUADRO 2
QUADRO 3
Cl *ch2-ch2-co2h C2 *CH—CH—C02H 1 ch3 C3 *CH—CH—COzH ch2ch3 C4 *CH—CH—CO.H 1 (ch2)3ch3 C5 *CH—CH—CO.H 1 CH(CH3)2 C6 *CH—CH—CO.H 1 2 2 CH2CH(CH3)2 C7 *CH—CH—CO,H Ô C8 *CH—CH—C02H X V F 64 QUADRO 3 - continuação C9 *CH- 1 -CH—C02H CIO *ch- 1 /s\ -CH—C02H Cll / V * o )—n Y / *? -CH—C02H C12 *CH—CH—CO,H \/ c H2 C13 /CH—C02H O C14 *CH—CH—C02H ch2co2h C15 *CH—CH—CO H 1 2 H2Cv^O õ C16 *CH—Cl 1 [—co2h > C17 *CH—Ct 1 H2cy?c [2-co2h ) C18 *ÇH—CH—CH2-C02H OMe C19 *ÇH—CH—CH2-C02H OCHMe2 C20 *CH—CH—C02H 2 1 2 nh2 C21 *CH—ÇH-2 1 "X -co2h f J^cl C22 *CH~C ra cl\ :h- K —co2h f \^C1 65 QUADRO 3 - continuação
66 C33 C35 C37 C39 C41 C43 QUADRO 3 - continuação
*CH—CH—CO.HI HN^O
*CH—CH—CO.HI HN^O
W
*CH—CH—C02H
HN^O
Me *CH—CH—CO.H i ú
O
*CH *CH—CH—CO.H 2 | HNV /0 .CMe, C34 C36 C38 C40 C42 C44
*CH—CH—CO,HI HN^O
O
*CH—CH—CO.HI HN^O
N o'
H,C
*CH—CH—COaH
Me
Me
*CH—CH—C02H ίίΊ X^
"CH
*CH—CH—CO.H 2 | HN^O .Me CHMe. 67 QUADRO 3 - continuação
68 QUADRO 3 - continuação
São compostos particulares da invenção: AI-BI-Cl; A1-B1-C2; A1-B1-C3; A1-B1-C4; A1-B1-C5; A1-B1-C6; A1-B1-C7; A1-B1-C8; A1-B1-C9; A1-B1-C10; A1-B1-C11; A1-B1-C12; A1-B1-C13; A1-B1-C14; A1-B1-C15; AI-BI-Cl6; A1-B1-C17; A1-B1-C18; AI-BI-Cl9; A1-B1-C20; A1-B1-C21; A1-B1-C22; A1-B1-C23; A1-B1-C24; A1-B1-C25; A1-B1-C26; A1-B1-C27; A1-B1-C28; A1-B1-C29; A1-B1-C30; A1-B1-C31; A1-B1-C32; A1-B1-C33; A1-B1-C34; A1-B1-C35; A1-B1-C36; A1-B1-C37; A1-B1-C38; A1-B1-C39; A1-B1-C40; A1-B1-C41; A1-B1-C42; A1-B1-C43; A1-B1-C44; A1-B1-C45; A1-B1-C46; A1-B1-C47; A1-B1-C48; A1-B1-C49; A1-B1-C50; A1-B1-C51; A1-B1-C52; A1-B1-C53; A1-B1-C54; A1-B1-C55; A1-B1-C56; A1-B1-C57; A1-B1-C58; A1-B1-C59; A2-B1-C1; 69 A2-B1-C2; A2-B1-C34; A3-B1-C7; A3-B1-C39; A4-B1-C12; A2-B1-C3; A2-B1-C35; A3-B1-C8; A3-B1-C40; A4-B1-C13; A2-B1-C4; A2-B1-C36; A3-B1-C9; A3-B1-C41; A4-B1-C14; A2-B1-C5; A2-B1-C37; A3-B1-C10; A3-B1-C42; A4-B1-C15; A2-B1-C6; A2-B1-C38; A3-B1-C11; A3-B1-C43; A4-B1-C16; A2-B1-C7; A2-B1-C39; A3-B1-C12; A3-B1-C44; A4-B1-C17; A2-B1-C8; A2-B1-C40; A3-B1-C13; A3-B1-C45; A4-B1-C18; A2-B1-C9; A2-B1-C41; A3-B1-C14; A3-B1-C46; A4-B1-C19; A2-B1-C10; A2-B1-C42; A3-B1-C15; A3-B1-C47; A4-B1-C20; A2-B1-C11; A2-B1-C43; A3-B1-C16; A3-B1-C48; A4-B1-C21, A2-B1-C12; A2-B1-C44; A3-B1-C17; A3-B1-C49; A4-B1-C22; A2-B1-C13; A2-B1-C45; A3-B1-C18; A3-B1-C50; A4-B1-C23; A2-B1-C14; A2-B1-C46; A3-B1-C19; A3-B1-C51; A4-B1-C24; A2-B1-C15; A2-B1-C47; A3-B1-C20; A3-B1-C52; A4-B1-C25; A2-B1-C16; A2-B1-C48; A3-B1-C21; A3-B1-C53; A4-B1-C26; A2-B1-C17; A2-B1-C49; A3-B1-C22; A3-B1-C54; A4-B1-C27; A2-B1-C18; A2-B1-C50; A3-B1-C23; A3-B1-C55; A4-B1-C28; A2-B1-C19; A2-B1-C51; A3-B1-C24; A3-B1-C56; A4-B1-C29; A2-B1-C20; A2-B1-C52; A3-B1-C25; A3-B1-C57; A4-B1-C30; A2-B1-C21; A2-B1-C53; A3-B1-C26; A3-B1-C58; A4-B1-C31; A2-B1-C22; A2-B1-C54; A3-B1-C27; A3-B1-C59; A4-B1-C32; A2-B1-C23; A2-B1-C55; A3-B1-C28; A4-B1-C1; A4-B1-C33; A2-B1-C24; A2-B1-C56; A3-B1-C29; A4-B1-C2; A4-B1-C34; A2-B1-C25; A2-B1-C57; A3-B1-C30; A4-B1-C3; A4-B1-C35; A2-B1-C26; A2-B1-C58; A3-B1-C31; A4-B1-C4; A4-B1-C36; A2-B1-C27; A2-B1-C59; A3-B1-C32; A4-B1-C5; A4-B1-C37; A2-B1-C28; A3-B1-C1; A3-B1-C33; A4-B1-C6; A4-B1-C38; A2-B1-C29; A3-B1-C2; A3-B1-C34; A4-B1-C7; A4-B1-C39; A2-B1-C30; A3-B1-C3; A3-B1-C35; A4-B1-C5; A4-B1-C40; A2-B1-C31; A3-B1-C4; A3-B1-C36; A4-B1-C9; A4-B1-C41; A2-B1-C32; A3-B1-C5; A3-B1-C37; A4-B1-C10; A4-B1-C42; A2-B1-C33; A3-B1-C6; A3-B1-C38; A4-B1-C11; A4-B1-C43; 70 A4-B1-C44; A4-B1-C45; A4-B1-C46; A4-B1-C47; A4-B1-C48; A4-B1-C49; A4-B1-C50; A4-B1-C51; A4-B1-C52; A4-B1-C53; A4-B1-C54; A4-B1-C55; A4-B1-C56; A4-B1-C57; A4-B1-C58; A4-B1-C59; A5-B1-C1; A5-B1-C2; A5-B1-C3; A5-B1-C4; A5-B1-C5; A5-B1-C6; A5-B1-C7; A5-B1-C8; A5-B1-C9; A5-B1-C10; A5-B1-C11; A5-B1-C12; A5-B1-C13; A5-B1-C14; A5-B1-C15; A5-B1-C16; A5-B1-C17; A5-B1-C18; A5-B1-C19; A5-B1-C20; A5-B1-C21; A5-B1-C22; A5-B1-C23; A5-B1-C24; A5-B1-C25; A5-B1-C26; A5-B1-C27; A5-B1-C28; A5-B1-C29; A5-B1-C30; A5-B1-C31; A5-B1-C32; A5-B1-C33; A5-B1-C34; A5-B1-C35; A5-B1-C36; A5-B1-C37; A5-B1-C38; A5-B1-C39; A5-B1-C40; A5-B1-C41; A5-B1-C42; A5-B1-C43; A5-B1-C44; A5-B1-C45; A5-B1-C46; A5-B1-C47; A5-B1-C48; A5-B1-C49; A5-B1-C50; A5-B1-C51; A5-B1-C52; A5-B1-C53; A5-B1-C54; A5-B1-C55; A5-B1-C56; A5-B1-C57; A5-B1-C58; A5-B1-C59; A6-B1-C1; A6-B1-C2; A6-B1-C3; A6-B1-C4; A6-B1-C5; A6-B1-C6; A6-B1-C7; A6-B1-C8; A6-B1-C9; A6-B1-C10; A6-B1-C11; A6-B1-C12; A6-B1-C13; A6-B1-C14; A6-B1-C15; A6-B1-C16; A6-B1-C17; A6-B1-C18; A6-B1-C19; A6-B1-C20; A6-B1-C21; A6-B1-C22; A6-B1-C23; A6-B1-C24; A6-B1-C25; A6-B1-C26; A6-B1-C27; A6-B1-C28; A6-B1-C29; A6-B1-C30; A6-B1-C31; A6-B1-C32; A6-B1-C33; A6-B1-C34; A6-B1-C35; A6-B1-C36; A6-B1-C37; A6-B1-C38; A6-B1-C39; A6-B1-C40; A6-B1-C41; A6-B1-C42; A6-B1-C43; A6-B1-C44; A6-B1-C45; A6-B1-C46; A6-B1-C47; A6-B1-C48; A6-B1-C49; A6-B1-C50; A6-B1-C51; A6-B1-C52; A6-B1-C53; A6-B1-C54; A6-B1-C55; A6-B1-C56; A6-B1-C57; A6-B1-C58; A6-B1-C59; A7-B1-C1; A7-B1-C2; A7-B1-C3; A7-B1-C4; A7-B1-C5; A7-B1-C6; A7-B1-C7; A7-B1-C8; A7-B1-C9; A7-B1-C10; A7-B1-C11; A7-B1-C12; A7-B1-C13; A7-B1-C14; A7-B1-C15; A7-B1-C16; A7-B1-C17; A7-B1-C18; A7-B1-C19; A7-B1-C20; A7-B1-C21; A7-B1-C22; A7-B1-C23; A7-B1-C24; A7-B1-C25; A7-B1-C26; 71 A7-B1-C27; A7-B1-C28; A7-B1-C29; A7-B1-C30; A7-B1-C31; A7-B1-C32; A7-B1-C33; A7-B1-C34; A7-B1-C35; A7-B1-C36; A7-B1-C37; A7-B1-C38; A7-B1-C39; A7-B1-C40; A7-B1-C41; A7-B1-C42; A7-B1-C43; A7-B1-C44; A7-B1-C45; A7-B1-C46; A7-B1-C47; A7-B1-C48; A7-B1-C49; A7-B1-C50; A7-B1-C51; A7-B1-C52; A7-B1-C53; A7-B1-C54; A7-B1-C55; A7-B1-C56; A7-B1-C57; A7-B1-C58; A7-B1-C59; A8-B1-C1; A8-B1-C2; A8-B1-C3; A8-B1-C4; A8-B1-C5; A8-B1-C6; A8-B1-C7; A8-B1-C8; A8-B1-C9; A8-B1-C10; A8-B1-C11; A8-B1-C12; A8-B1-C13; A8-B1-C14; A8-B1-C15; A8-B1-C16; A8-B1-C17; A8-B1-C18; A8-B1-C19; A8-B1-C20; A8-B1-C21; A8-B1-C22; A8-B1-C23; A8-B1-C24; A8-B1-C25; A8-B1-C26; A8-B1-C27; A8-B1-C28; A8-B1-C29; A8-B1-C30; A8-B1-C31; A8-B1-C32; A8-B1-C33; A8-B1-C34; A8-B1-C35; A8-B1-C36; A8-B1-C37; A8-B1-C38; A8-B1-C39; A8-B1-C40; A8-B1-C41; A8-B1-C42; A8-B1-C43; A8-B1-C44; A8-B1-C45; A8-B1-C46; A8-B1-C47; A8-B1-C48; A8-B1-C49; A8-B1-C50; A8-B1-C51; A8-B1-C52; A8-B1-C53; A8-B1-C54; A8-B1-C55; A8-B1-C56; A8-B1-C57; A8-B1-C58; A8-B1-C59; A9-B1-C1; A9-B1-C2; A9-B1-C3; A9-B1-C4; A9-B1-C5; A9-B1-C6; A9-B1-C7; A9-B1-C8; A9-B1-C9; A9-B1-C10; A9-B1-C11; A9-B1-C12; A9-B1-C13; A9-B1-C14; A9-B1-C15; A9-B1-C16; A9-B1-C17; A9-B1-C18; A9-B1-C19; A9-B1-C20; A9-B1-C21; A9-B1-C22; A9-B1-C23; A9-B1-C24; A9-B1-C25; A9-B1-C26; A9-B1-C27; A9-B1-C28; A9-B1-C29; A9-B1-C30; A9-B1-C31; A9-B1-C32; A9-B1-C33; A9-B1-C34; A9-B1-C35; A9-B1-C36; A9-B1-C37; A9-B1-C38; A9-B1-C39; A9-B1-C40; A9-B1-C41; A9-B1-C42; A9-B1-C43; A9-B1-C44; A9-B1-C45; A9-B1-C46; A9-B1-C47; A9-B1-C48; A9-B1-C49; A9-B1-C50; A9-B1-C51; A9-B1-C52; A9-B1-C53; A9-B1-C54; A9-B1-C55; A9-B1-C56; A9-B1-C57; A9-B1-C58; A9-B1-C59; A10-B1-C1; A10-B1-C2; A10-B1-C3; A10-B1-C4; A10-B1-C5; A10-B1-C6; A10-B1-C7; A10-B1-C8; A10-B1-C9; 72 A10-B1-C10; A10-B1-C11; A10-B1-C12; A10-B1-C13; A10-B1-C14; A10-B1-C15; A10-B1-C16; A10-B1-C17; A10-B1-C18; A10-B1-C19; 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A11-B1-C46; A11-B1-C47; A11-B1-C48; A11-B1-C49; A11-B1-C50; A11-B1-C51; A11-B1-C52; A11-B1-C53; A11-B1-C54; A11-B1-C55; A11-B1-C56; A11-B1-C57; A11-B1-C58; A11-B1-C59; A12-B1-C1; A12-B1-C2; A12-B1-C3; A12-B1-C4; A12-B1-C5; A12-B1-C6; A12-B1-C7; A12-B1-C8; A12-B1-C9; A12-B1-C10; A12-B1-C11; A12-B1-C12; A12-B1-C13; A12-B1-C14; A12-B1-C15; A12-B1-C16; A12-B1-C17; A12-B1-C18; A12-B1-C19; A12-B1-C20; A12-B1-C21; A12-B1-C22; A12-B1-C23; A12-B1-C24; A12-B1-C25; A12-B1-C26; A12-B1-C27; A12-B1-C28; A12-B1-C29; A12-B1-C30; A12-B1-C31; A12-B1-C32; A12-B1-C33; A12-B1-C34; A12-B1-C35; A12-B1-C36; A12-B1-C37; A12-B1-C38; A12-B1-C39; A12-B1-C40; A12-B1-C41; A12-B1-C42; A12-B1-C43; A12-B1-C44; A12-B1-C45; A12-B1-C46; A12-B1-C47; A12-B1-C48; A12-B1-C49; A12-B1-C50; A12-B1-C51; 73 A12-B1-C52; A13-B1-C25; Α13-Β1 A12-B1-C53; A13-B1-C26; Α13-Β1 A12-B1-C54; A13-B1-C27; Α13-Β1 A12-B1-C55; A13-B1-C28; Α14-Β1 A12-B1-C56; A13-B1-C29; Α14-Β1 A12-B1-C57; A13-B1-C30; Α14-Β1 A12-B1-C58; A13-B1-C31; Α14-Β1 A12-B1-C59; 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A33-B6-C50; A33-B6-C51; A33-B6-C52; A33-B6-C53; A33-B6-C54; A33-B6-C55; A33-B6-C56; A33-B6-C57; A33-B6-C58; A33-B6-C59; A34-B6-C1; A34-B6-C2; A34-B6-C3; A34-B6-C4; A34-B6-C5; A34-B6-C6; A34-B6-C7; A34-B6-C8; A34-B6-C9; A34-B6-C10; A34-B6-C11; A34-B6-C12; A34-B6-C13; A34-B6-C14; A34-B6-C15; A34-B6-C16; A34-B6-C17; A34-B6-C18; A34-B6-C19; A34-B6-C20; A34-B6-C21; A34-B6-C22; A34-B6-C23; A34-B6-C24; A34-B6-C25; A34-B6-C26; A34-B6-C27; A34-B6-C28; A34-B6-C29; A34-B6-C30; A34-B6-C31; A34-B6-C32; A34-B6-C33; A34-B6-C34; A34-B6-C35; A34-B6-C36; A34-B6-C37; A34-B6-C38; A34-B6-C39; A34-B6-C40; A34-B6-C41; A34-B6-C42; A34-B6-C43; A34-B6-C44; A34-B6-C45; A34-B6-C46; A34-B6-C47; A34-B6-C48; A34-B6-C49; A34-B6-C50; A34-B6-C51; A34-B6-C52; A34-B6-C53; A34-B6-C54; A34-B6-C55; A34-B6-C56; A34-B6-C57; A34-B6-C58; A34-B6-C59; A35-B6-C1; A35-B6-C2; A35-B6-C3; A35-B6-C4; A35-B6-C5; A35-B6-C6; A35-B6-C7; A35-B6-C8; A35-B6-C9; A35-B6-C10; A35-B6-C11; A35-B6-C12; A35-B6-C13; A35-B6-C14; A35-B6-C15; A35-B6-C16; A35-B6-C17; A35-B6-C18; A35-B6-C19; A35-B6-C20; A35-B6-C21; A35-B6-C22; A35-B6-C23; A35-B6-C24; A35-B6-C25; A35-B6-C26; A35-B6-C27; A35-B6-C28; A35-B6-C29; A35-B6-C30; A35-B6-C31; A35-B6-C32; A35-B6-C33; A35-B6-C34; A35-B6-C35; A35-B6-C36; A35-B6-C37; A35-B6-C38; A35-B6-C39; A35-B6-C40; A35-B6-C41; A35-B6-C42; A35-B6-C43; A35-B6-C44; A35-B6-C45; A35-B6-C46; A35-B6-C47; A35-B6-C48; A35-B6-C49; 146 e os N-óxidos correspondentes, e seus ésteres pró-fármacos/ e os sais e solvatos (e. g. , hidratos) farmaceuticamente aceitáveis de tais compostos e os seus N-óxidos e ésteres pró-fármacos.
Assim, por exemplo, na listagem acima o composto apresentado como Al-Bl-Cl é o produto da combinação do grupo AI no Quadro 1 e BI no Quadro 2 e Cl no Quadro 3, nemeadamente:
São compostos preferidos da invenção: ácido 3-(1—{[3-metoxi-4-(3-[2-metilfenil]-ureido)-fenil]- acetil}-1,2,3,4-tetra-hidro-quinolin-6-il)-propiónico; ácido 3-(1-{[3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}—2,3— di-hidro-lH-indol-5-il)-butirico; ácido 3-(1—{[3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}- 1,2,3,4-tetra-hidro-quinolin-6-il)-butirico; ácido 3-(1-{[3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}—2,3— di-hidro-lH-indol-5-il)-pentanodióico; ácido 3-(1—{[3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil] -acetil}- 1,2,3, 4-tetra-hidro-quinolin-6-il)-pentanodióico; 147 ácido 4-[2-carboxi-l-(l-{[3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]- acetil}-1,2,3,4-tetra-hidro-quinolin-6-il)-etilcarbamoil]-butirico; ácido N-[2-carboxi-l-(1—{[3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]- acetil}-1,2,3,4-tetra-hidro-quinolin-6-il)-etil]-succinâmico; ácido 3-(1—{[3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}- 1.2.3.4- tetra-hidro-quinolin-6-il)-3-[(5-metil-isoxazole-3-carbonil)-amino]-propiónico; ácido 2-(2-cloro-6-metil-benzoilamino)-3-[1-(2,6-dicloro- benzoil)-1,2,3,4-tetra-hidro-quinolin-6-il]-propiónico; ácido 2-(2,6-dicloro-benzoilamino)-3-[1-(2,6-dicloro-benzoil)- 1.2.3.4- tetra-hidro-quinolin-6-il]-propiónico; ácido 3 —(1— { [3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-2,3- di-hidro-lH-indol-5-il)-3-fenil-propiónico; ácido 3 —(1— { [3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil]-2,3- di-hidro-lH-indol-5-il)-pentanóico; e o correspondente N-óxido, e seus ésteres pró-fármacos; e os sais e solvatos (e. g., hidratos) farmaceuticamente aceitáveis de tais compostos e os seus N-óxidos e ésteres pró-fármacos.
Os compostos da invenção exibem actividade farmacológica útil e, por conseguinte, são incorporados em composições farmacêuticas e utilizados no tratamento de doentes que sofrem de determinados distúrbios médicos. A presente invenção proporciona, deste modo, de acordo com um outro aspecto, 148 compostos da invenção e composições que contêm compostos da invenção para serem utilizados em terapêutica.
Os compostos dentro do âmbito da presente invenção bloqueiam a interacção do ligando VCAM-1 com o seu receptor de integrina VLA-4 (α4β1) segundo testes descritos na literatura e procedimentos in vitro e in vivo descritos a seguir, e cujos resultados se julga correlacionarem com a actividade farmacológica em seres humanos e outros mamíferos. Deste modo, numa outra forma de realização, a presente invenção proporciona compostos da invenção e composições contendo compostos da invenção para serem utilizados no tratamento de um doente que sofre, ou está sujeito, a patologias que podem ser melhoradas através da administração de um inibidor da adesão celular mediada pela (Χ4βΐ. Por exemplo, os compostos da presente invenção são úteis no tratamento de doenças inflamatórias, por exemplo inflamação das articulações, incluindo artrite, artrite reumatóide e outras patologias artríticas tais como espondilite reumatóide, artrite gotosa, artrite traumática, artrite da rubéola, artrite psoriática e osteoartrite. Adicionalmente, os compostos podem ser úteis no tratamento de sinovite aguda, diabetes autoimune, encefalomielite autoimune, colite, aterosclerose, doença vascular periférica, doença cardiovascular, esclerose múltipla, asma, psoríase, restenose, miocardite, doença inflamatória do intestino e divisão de células de melanoma em metástase.
Uma forma de realização especial dos métodos terapêuticos da presente invenção é o tratamento da asma. 149
Uma outra forma de realização especial dos métodos terapêuticos da presente invenção é o tratamento da inflamação das articulações.
Uma outra forma de realização especial dos métodos terapêuticos da presente invenção é o tratamento da doença inflamatória do intestino.
De acordo com uma outra caracteristica da invenção é proporcionado um método para o tratamento de um doente humano ou animal que sofra, ou esteja sujeito, a patologias que podem ser melhoradas através da administração de um inibidor da interacção do ligando VCAM-1 com o seu receptor de integrina VLA- 4 (<Χ4β1), por exemplo, patologias como descritas acima, o qual compreende a administração ao doente de uma quantidade eficaz do composto da invenção ou de uma composição contendo um composto da invenção. "Quantidade eficaz" pretende descrever uma quantidade de composto da presente invenção eficaz para inibir a interacção do ligando VCAM-1 com o seu receptor de integrina VLA-4 (α4βΐ) e produzir, deste modo, o efeito terapêutico desejado.
As referências aqui a tratamento deverão ser entendidas como incluindo o tratamento profiláctico assim como o tratamento de patologias existentes. A presente invenção inclui também dentro do seu âmbito composições farmacêuticas contendo pelo menos um dos compostos da invenção associados a um veiculo ou excipiente farmaceuticamente aceitável. 150
Os compostos da invenção podem ser administrados através de quaisquer meios adequados. Na prática, os compostos da presente invenção podem ser geralmente administrados por via parentérica, tópica, rectal, oral ou por inalação, em especial pela via oral.
As composições de acordo com a invenção podem ser preparadas segundo métodos usuais, utilizando um ou mais adjuvantes ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Os adjuvantes incluem, inter alia, diluentes, meios aquosos estéreis e os vários solventes orgânicos não tóxicos. As composições podem ser apresentadas na forma de comprimidos, pílulas, granulados, pós, soluções ou suspensões aquosas, soluções injectáveis, elixires ou xaropes, e podem conter um ou mais agentes escolhidos do grupo compreendendo edulcorantes, aromatizantes, corantes ou estabilizantes para se obter preparações farmaceuticamente aceitáveis. A escolha do veículo e o teor de substância activa no veículo são geralmente determinadas de acordo com a solubilidade e propriedades químicas do composto activo, o modo de administração particular e as condições a serem observadas na prática farmacêutica. Por exemplo, pode utilizar-se excipientes tais como lactose, citrato de sódio, carbonato de cálcio, fosfato dicálcico e desintegrantes, tais como amido, ácidos algínicos e determinados silicatos complexos combinados com lubrificantes, tais como estearato de magnésio, laurilsulfato de sódio e talco para preparar comprimidos. Para preparar uma cápsula é vantajoso utilizar lactose e polietileno glicóis de elevado peso molecular. Quando são utilizadas suspensões aquosas elas podem conter emulsionantes ou agentes que facilitem a suspensão. Também podem ser utilizados diluentes, tais como sacarose, etanol, polietileno glicol, propileno glicol, glicerol e clorofórmio ou misturas destes. 151
Para administração parentérica utiliza-se emulsões, suspensões ou soluções dos produtos de acordo com a invenção em óleo vegetal, por exemplo, óleo de sésamo, óleo de amendoim ou azeite, ou soluções aquosas-orgânicas, tais como água e propileno glicol, ésteres orgânicos injectáveis, tais como oleato de etilo, assim como soluções aquosas estéreis dos sais farmaceuticamente aceitáveis. As soluções dos sais dos produtos de acordo com a invenção são especialmente úteis para administração por injecção intramuscular ou subcutânea. As soluções aquosas, incluindo também as soluções dos sais em água destilada pura, podem ser utilizadas para administração intravenosa na condição do seu pH ser ajustado de modo adequado, de elas serem sensatamente tamponadas e tornadas isotónicas com uma quantidade suficiente de glucose ou cloreto de sódio e de elas serem esterilizadas por aquecimento, irradiação ou microfiltração.
Para administração tópica pode utilizar-se geles (à base de água ou álcool), cremes ou pomadas contendo os compostos da invenção. Os compostos da invenção também podem ser incorporados num gel ou numa base de matriz para aplicação num adesivo, que permita uma libertação controlada do composto através da barreira transdérmica.
Para administração por inalação os compostos da invenção podem ser dissolvidos ou suspendidos num veiculo adequado para serem utilizados num nebulizador ou num aerossol de suspensão ou solução, ou podem se absorvidos ou adsorvidos num veiculo sólido adequado para ser utilizado num inalador de pó seco. 152
As composições sólidas para administração rectal incluem supositórios formulados de acordo com métodos conhecidos e que contêm, pelo menos, um composto da invenção. A percentagem de principio activo nas composições da invenção pode variar, sendo necessário que ele constitua uma proporção de modo a obter-se uma dosagem adequada. Obviamente, pode administrar-se várias formas de dosagem unitária aproximadamente ao mesmo tempo. A dose empregue será determinada pelo médico e depende do efeito terapêutico desejado, da via de administração e da duração do tratamento e o estado do doente. No adulto, as doses são geralmente desde cerca de 0,001 até cerca de 50, de um modo preferido cerca de 0,001 até cerca de 5, mg/kg de peso corporal por dia por inalação, desde cerca de 0,01 até cerca de 100, de um modo preferido 0,1 até 70, mais especialmente 0,5 até 10, mg/kg de peso corporal por dia por administração oral e desde cerca de 0,001 até cerca de 10, de um modo preferido 0,01 até 1, mg/kg de peso corporal por dia por administração intravenosa. Em cada caso particular, as doses serão determinadas de acordo com os factores que distinguem o indivíduo a ser tratado, tais como a idade, peso, estado geral de saúde e outras caracteristicas que possam influenciar a eficácia do produto medicinal.
Os compostos de acordo com a invenção podem ser administrados de modo tão frequente quanto necessário para se obter o efeito terapêutico desejado. Alguns doentes podem responder rapidamente a uma dose maior ou menor e podem encontrar como adequadas doses de manutenção muito mais fracas. Para outros doentes pode ser necessário realizar tratamentos a longo prazo à taxa de 1 até 4 doses por dia, de acordo com os requisitos fisiológicos de cada doente particular. Duma maneira 153 geral, o produto activo pode ser administrado por via oral 1 até 4 vezes por dia. Evidentemente, para alguns doentes será necessário prescrever mais do que uma ou duas doses por dia.
Os compostos da invenção podem ser preparados através da aplicação ou adaptação de métodos conhecidos, com o que se pretende referir métodos utilizados até à data ou descritos na literatura, por exemplo os descritos por R.C. Larock em Comprehensive Organic Transformations, VCH publishers, 1989.
Nas reacções descritas a seguir pode ser necessário proteger grupos funcionais reactivos, por exemplo, grupos hidroxilo, amino, imino, tio ou carboxilo que sejam desejados no produto final, para impedir a sua participação indesejada nas reacções. Pode utilizar-se grupos de protecção convencionais de acordo com a prática corrente, para exemplos ver T.W. Greene and P.G.M. Wuts em "Protective Groups in Organic Chemistry" John Wiley and Sons, 1991.
Os compostos de fórmula (I) , em que R1, R2, A1, L1 e Z1 são como definidos acima, e em que Y é carboxilo, podem ser preparados por hidrólise de ésteres de fórmula (I), em que R1, R2, A1, L1 e Z1 são como definidos acima e Y é um grupo -CO2R16 (no qual R16 é alquilo, alcenilo ou arilalquilo) . A hidrólise pode ser convenientemente realizada por hidrólise alcalina utilizando uma base, tal como um hidróxido de metal alcalino, e. g., hidróxido de sódio ou hidróxido de litio, ou um carbonato de metal alcalino, e. g. , carbonato de potássio, na presença de uma mistura solvente aquosa/orgânica, utilizando solventes orgânicos tais como dioxano, tetra-hidrofurano ou metanol, a uma temperatura desde cerca da temperatura ambiente até cerca da temperatura de refluxo. A hidrólise dos ésteres também pode ser 154 realizada por hidrólise ácida utilizando um ácido inorgânico, tal como ácido clorídrico, na presença de uma mistura aquosa/solvente orgânico inerte, utilizando solventes orgânicos tal como dioxano ou tetra-hidrofurano, a uma temperatura desde cerca de 50 °C até cerca de 80 °C.
Como outro exemplo, os compostos de fórmula (I), em que R1, R2, A1, L1 e Z1 são como definidos acima, e em que Y é carboxilo, podem ser preparados por remoção catalisada por ácido do grupo terc-butilo de ésteres de terc-butilo de fórmula (I), em que R1, R2, A1, L1 e Z1 são como definidos acima e Y é um grupo -CO2R16 (no qual R16 é terc-butilo) , utilizando condições reaccionais correntes, por exemplo reacção com ácido trifluoroacético a uma temperatura próxima da temperatura ambiente.
Como um outro exemplo, os compostos de fórmula (I) , em que R1, R2, A1, L1 e Z1 são como definidos acima, e em que Y é carboxilo, podem ser preparados por hidrogenação de compostos de fórmula (I), em que R1, R2, A1, L1 e Z1 são como definidos acima e Y é um grupo -CO2R16 (no qual R16 é arilmetilo, e. g., benzilo) . A reacção pode ser realizada na presença de formato de amónio e um catalisador de metal adequado, e. g., paládio, suportado num veículo inerte tal como carvão, de um modo preferido num solvente tal como metanol ou etanol e a uma temperatura próxima da temperatura de refluxo. A reacção pode ser alternativamente realizada na presença de um catalisador de metal adequado, e. g., platina ou paládio opcionalmente suportado num veículo inerte tal como carvão, de um modo preferido num solvente tal como metanol ou etanol. Esta reacção é muito adequada para compostos de fórmula (I) em que L1 não contém ligações múltiplas carbono-carbono. 155
Num processo A, os compostos de fórmula (I) que contêm uma ligação amida podem ser preparados por condensação de um ácido (ou um halogeneto ácido) com uma amina para dar uma ligação amida utilizando procedimentos correntes de condensação de péptidos como descritos a seguir.
Como um exemplo do processo A, os compostos de fórmula (I) em que R2, A1, L1, Y e Z1 são como definidos acima e R1 é um grupo seleccionado de R3-Z3-, R3-L2-R4-Z3, R3-L3-Ar1-L4-Z3- ou R3-L3-Ar1- L2-R4-Z3- [no qual R3, R4, L2, L3, L4 e Ar1 são como definidos acima e Z3 é C(=0)] podem ser preparados por: (i) tratamento de uma resina de Wang-bromo (copolimero de estireno/divinilbenzeno 4-bromometilfenoxilado) com um ácido de fórmula (II) em que A1, Z1, R2 e L1 são como definidos acima e R17 é um grupo de protecção de imino adequado, tal como 9H-fluoren-9-ilmetoxilcarbonilo, na presença de uma amina terciária, tal como diisopropiletilamina, e iodeto de césio, num solvente inerte, tal como dimetilformamida, a uma temperatura próxima da temperatura ambiente, para dar a Resina A: 156
(Resina A) em que representa o núcleo polimérico compreendendo poliestireno reticulado com 1% a 2% de divinilbenzeno; (ii) tratamento da Resina A com piperidina num solvente inerte, tal como dimetilformamida, e a uma temperatura próxima da temperatura ambiente para dar a Resina B:- 157
ΗΝ, L·1
(Resina B) em que A1, Z1, R2, L1 e são como definidos acima; (iii)Reacção da Resina B com compostos de fórmula (III) em que R18 é R3-, R3-L2-R4-, R3-L3-Ar1-L4- ou R3-L3-Ar1-L2-R4-(no qual R3, R4, L2, L3, Ar1 e L4 são como definidos acima) e X1 é um grupo hidroxilo ou um átomo de halogéneo, de um modo preferido um cloro, para dar a
Resina C em que R2, R18, A1, Z1, L1 e são como definidos acima [quando X1 é um grupo hidroxilo a reacção pode ser realizada utilizando procedimentos correntes de condensação de péptidos, por exemplo, condensando na presença de hexafluorofosfato de 0—(7— azabenzotriazol-l-il)-1,1,3,3-tetrametilurónio e trietilamina (ou diisopropiletilamina) em tetra- hidrofurano (ou dimetilformamida) , à temperatura 158 ambiente. Quando X1 é um átomo de halogéneo a reacção de acilação pode ser realizada com o auxilio de uma base, tal como piridina, de um modo preferido num solvente tal como tetra-hidrofurano e a uma temperatura próxima da temperatura ambiente]; O Resina B +
(III)
(Resina C) (iv) tratamento da Resina C com ácido trifluoroacético num solvente inerte, tal como diclorometano, e a uma temperatura próxima da temperatura ambiente.
Como um outro exemplo do processo A, os compostos de fórmula (I) em que R1, R2, A1, Y e Z1 são como definidos acima e L1 contém um grupo -N (R8)-C (=0)-R9 (no qual R8 e R9 são como definidos acima) podem ser preparados por reacção dos compostos de fórmula (I) correspondentes em que R1, R2, A1, Y e Z1 são como definidos acima e L contém um grupo -NH (R ) (no qual R é como anteriormente definido) com ácidos (ou cloretos ácidos) de 159 fórmula R9-C (=0)-X1 em que R9 e X1 são como definidos acima, utilizando condições de condensação correntes, por exemplo as descritas acima.
Os ésteres de fórmula (I) , em que R1, R2, A1 e Z1 são como definidos acima, Y é um grupo -CO2R16 (no qual R16 é como anteriormente definido) e L1 contém um grupo -N (R8)-C(=0)-R9 (no qual R8 e R9 são como definidos acima) podem ser preparados de modo semelhante a partir dos ésteres de fórmula (I) correspondentes na qual L1 contém um grupo -NHR8 (no qual R8 é como anteriormente definido) por reacção com um composto de fórmula R9-C (=0)-X1 em que R9 e X1 são como definidos acima.
Os ésteres de fórmula (I), em que R2, A1, L1 e Z1 são como definidos acima, R1 é um grupo seleccionado de R3-Z3-, R3-L2-R4- Z3-, R3-L3-Ar1-L4-Z3- ou R3-L3-Ar1-L2-R4-Z3- [no qual R3, R4, L2, L3, L4 e Ar1 são como definidos acima e Z3 é C (=0) ] e Y é um grupo -CO2R16 (no qual R16 é como anteriormente definido) , podem ser 18 preparados fazendo reagir um composto de fórmula (III) em que R é R3-, R3-L2-R4-, R3-L3-Ar1-L4- ou R3-L3-Ar1-L2-R4- (no qual R3, R4, L2, L3, Ar1 e L4 são como definidos acima) e X1 é um grupo hidroxilo, um átomo de halogéneo, de um modo preferido cloro, com uma amina de fórmula (IV):
160 em que R2, A1, L1, Z1 e R16 são como definidos acima, utilizando condições correntes de condensação, por exemplo, como descritas acima.
Os ésteres de fórmula (I), em que R1, R2, A1 e Z1 são como definidos acima, Y é um grupo -CO2R16 (no qual R16 é como anteriormente definido) e L1 contém um grupo -N (R8)-SO2-R9 (no qual R8 e R9 são como definidos acima), podem ser preparados de modo semelhante a partir dos ésteres de fórmula (I) correspondentes, em que L1 contém um grupo -NHR8 (no qual R8 é como anteriormente definido) por reacção com cloretos de sulfonilo de fórmula R9-S02C1, em que R9 é como anteriormente definido.
Os ésteres de fórmula (I), em que R1, R2, A1 e Z1 são como definidos acima, Y é um grupo -CO2R16 (no qual R16 é como anteriormente definido) e L1 contém um grupo -NHR8 (no qual R8 é alquilo, arilalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo ou heterocicloalquilalquilo), podem ser preparados de modo semelhante por alquilação dos derivados de fórmula (I) correspondentes em que L1 contém um grupo -NH2, com o halogeneto de alquilo (ou arilalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo ou heterocicloalquilalquilo) apropriado.
Os ésteres de fórmula (I), em que R1, R2, A1 e Z1 são como definidos acima, Y é um grupo C02R16 (no qual R16 é como anteriormente definido) e L1 contém um grupo -N (R8)-C(=0)-0R9 (no qual R8 e R9 são como definidos acima), podem ser preparados de modo semelhante a partir dos derivados de fórmula (I) correspondentes, em que L1 contém um grupo -NHR8 (no qual R8 é como anteriormente definido) por reacção com compostos de fórmula R90-C (=0)-X3 em que R9 e X3 são como definidos acima. 161
Os ésteres de fórmula (I) , em que R1 , R2, A1 e Z1 são como definidos acima, Y é um grupo -CO2R16 (no qual R16 é como -CH—CH— 1 2 —CH—CH— 1 anteriormente definido) e L1 NH, e 2 (ou ) podem ser preparados por hidrogenação dos derivados de fórmula (I)
Os ésteres de fórmula (I), em que R1, R2, A1 e Z1 são como definidos acima, Y é um grupo -CO2R16 (no qual R16 é como -CH—CH—
L anteriormente definido) e L1 é um grupo de ligação 2 —ÇH—CH—
NH (ou 2 ) , também podem ser obtidos a partir de misturas racémicas após recristalização corrente de um sal adequado (por exemplo, recristalização do sal de tartarato) ou através da aplicação de procedimentos correntes de resolução enzimática (por exemplo, os descritos por Soloshonok, V. A., et al., Tetrahedron: Asymmetry 6 (1995) 7, 1601-1610). CH, —CH—CH:—
I -CH—CH - I N(CH2Ph) (ou CH Ph CH,
Ph
) . A correspondentes, em que L é reacção pode ser realizada na presença de ácido fórmico e um catalisador de metal adequado, e. g., paládio, suportado num veiculo inerte tal como carvão, a uma temperatura próxima de 60 °C. A reacção pode ser convenientemente realizada na presença de um catalisador de metal adequado, e. g., platina ou paládio opcionalmente suportado num veiculo inerte tal como carvão, de um modo preferido num solvente tal como metanol ou etanol. 162
Os ésteres de fórmula (I) , em que R1, R2, A1 e Z1 são como definidos acima, Y é um grupo -CO2R 16 (no qual R16 é como CH—CH,- anteriormente definido) e L1 é um grupo de ligação 1 Á N (CHPh) ou —CH—CH:
I CH ÇH, ^ , podem ser preparados fazendo reagir um éster de fórmula (I), em que R1, R2, A1 e Z1 são como definidos acima, Y é um grupo -CO2R (no qual R é como anteriormente definido) e L1 é um grupo de ligação -CH=CH-, com um hidreto de metal alcalino, tal como hidreto de sódio num solvente inerte, e. g., tetra-hidrofurano, e a uma temperatura próxima da temperatura ambiente, e reacção subsequente com o anião resultante do tratamento da dibenzilamina, ou (S)-N-benzil-a-metilbenzilamina, com butil-litio, a uma temperatura próxima de -78 °C.
Os ésteres de fórmula (I) , em que R1, R2, A1 e Z1 são como definidos acima, Y é um grupo -CO2R16 (no qual R16 é como anteriormente definido) e L1 contém um alcenileno, alcinileno ou cicloalcenileno no qual a ligação múltipla carbono-carbono alifática está ligada directamente à unidade fenilo na fórmula (I), podem ser preparados por condensação de compostos de fórmula (IX):-
163 (IX) em que R1, R2, A1 e Z1 são como definidos acima e X4 é um átomo de halogéneo, de um modo preferido bromo ou iodo, com um composto de fórmula (X): R19-C02R16 (X) em que R16 é como anteriormente definido e R19 é alcenilo, alcinilo ou cicloalcenilo. Quando X4 é um átomo de bromo ou iodo a reacçao pode ser convenientemente realizada na presença de acetato de paládio, uma triarilfosfina, tal como tri-o-tolilfosfina, e uma amina terciária, tal como tributilamina, a uma temperatura até cerca de 110 °C. Esta reacção é particularmente adequada para a preparação de ésteres de fórmula (I) na qual L1 é vinileno. Quando X4 é um átomo de cloro a reacção pode ser convenientemente realizada na presença de iodeto de sódio, brometo de níquel, paládio(0) bis(dibenzilidenoacetona), uma triarilfosfina, tal como tri-o-tolilfosfina, e uma amina terciária, tal como tributilamina, a uma temperatura até cerca de 110 °C.
Os compostos da invenção podem ser preparados por interconversão de outros compostos da invenção.
Como um outro exemplo do processo de interconversão, os compostos de fórmula (I) que contêm grupos de ligação sulfóxido podem ser preparados através da oxidação dos compostos correspondentes que contêm grupos de ligação -S-. Por exemplo, a oxidação pode ser convenientemente realizada por meio da reacção com um peroxiácido, e. g. , ácido 3-cloroperbenzóico, de um modo preferido num solvente inerte, e. g., diclorometano, de um modo preferido à temperatura ambiente ou próximo desta, ou alternativamente por meio de hidrogenoperoxomonossulfato de 164 potássio num meio tal como metanol aquoso, tamponado a cerca de pH5, a temperaturas entre cerca de 0 °C e a temperatura ambiente. Este último método é preferido para compostos que contêm um grupo instável em meio ácido.
Como um outro exemplo do processo de interconversão, os compostos de fórmula (I) que contêm grupos de ligação sulfona podem ser preparados pela oxidação de compostos correspondentes que contêm grupos de ligação -S- ou sulfóxido. Por exemplo, a oxidação pode ser convenientemente realizada por meio de reacção com um peroxiácido, e. g. , ácido 3-cloroperbenzóico, de um modo preferido num solvente inerte, e. g. , diclorometano, de um modo preferido à temperatura ambiente ou próximo desta.
Como um outro exemplo do processo de interconversão, os compostos de fórmula (I) , em que R1, R2, A1, Z1 e Y são como definidos acima, e L1 é alquileno opcionalmente substituído, podem ser preparados por hidrogenação dos compostos de fórmula (I) correspondentes na qual L1 é o alcenileno opcionalmente substituído correspondente. A hidrogenação pode ser realizada utilizando hidrogénio (opcionalmente sob pressão) na presença de um catalisador de metal adequado, e. g., platina ou paládio opcionalmente suportado num veículo inerte tal como carvão, de um modo preferido num solvente tal como metanol ou etanol, e a uma temperatura próxima da temperatura ambiente.
Como um outro exemplo do processo de interconversão, os compostos de fórmula (I) , em que R1, R2, A1, L1 e Z1 são como definidos acima, L1 é um grupo de ligação alquileno substituído por -CONY4Y5 e Y é carboxilo, podem ser preparados fazendo reagir compostos de fórmula (I), em que R1, R2, A1, L1 e Z1 são como definidos acima, L1 é um grupo de ligação alquileno substituído 165 por -CO2H e Y é carboxilo, com um anidrido, tal como anidrido trifluoroacético, num solvente inerte e. g. , tetra-hidrofurano, seguido de tratamento com uma amina HNY4Y5.
Como um outro exemplo do processo de interconversão, os compostos de fórmula (I) , em que R1, R2, A1, L1 e Y são como definidos acima, e Z1 é C(=0) podem ser preparados por oxidação de compostos de fórmula (I), em que R1, R2 , A1, L1 e Y são como definidos acima, e Z1 é CH2. Por exemplo, a oxidação pode ser convenientemente realizada por reacção com permanganato de potássio.
Como um outro exemplo do processo de interconversão, compostos de fórmula (I) , em que R1, R2, A1, L1 e Y são como definidos acima, e Z1 é CH(OH) podem ser preparados por redução de compostos de fórmula (I), em que R1, R2, A1, L1 e Y são como definidos acima, e Z1 é C (=0) . Por exemplo, a redução pode ser convenientemente realizada por reacção com boro-hidreto de sódio em etanol aquoso a uma temperatura próxima da temperatura ambiente.
Como um outro exemplo do processo de interconversão, os compostos da invenção que contêm um grupo heterociclico em que o heteroátomo é um átomo de azoto pode ser oxidado aos seus N-óxidos correspondentes. A oxidação pode ser convenientemente realizada por meio de reacção com uma mistura de peróxido de hidrogénio e um ácido orgânico, e. g. , ácido acético, de um modo preferido à temperatura ambiente ou acima desta, por exemplo a uma temperatura de cerca de 60-90 °C. Alternativamente, a oxidação pode ser realizada por reacção com um perácido, por exemplo ácido peracético ou ácido m-cloroperoxibenzóico, num solvente inerte tal como clorofórmio ou diclorometano, a uma 166 temperatura desde cerca de temperatura ambiente até à temperatura de refluxo, de um modo preferido a temperatura elevada. A oxidação pode ser alternativamente realizada por reacção com peróxido de hidrogénio na presença de tungstato de sódio a temperaturas entre a temperatura ambiente e cerca de 60 °C.
Entender-se-á que os compostos da presente invenção podem conter centros assimétricos. Estes centros assimétricos podem estar independentemente na configuração R ou S. Será evidente aos especialistas na técnica que determinados compostos da invenção também podem exibir isomerismo geométrico. Entender-se-á que a presente invenção inclui os isómeros geométricos individuais e os estereoisómeros e as misturas destes, incluindo as misturas racémicas, dos compostos de fórmula (I) acima. Tais isómeros podem ser separados das suas misturas, pela aplicação ou adaptação de métodos conhecidos, por exemplo técnicas cromatográficas e técnicas de recristalização, ou eles são preparados separadamente a partir de isómeros apropriados dos seus intermediários.
De acordo com uma caracteristica adicional da invenção, os sais de adição de ácido dos compostos desta invenção podem ser preparados por reacção da base livre com o ácido apropriado, pela aplicação ou adaptação de métodos conhecidos. Por exemplo, os sais de adição de ácido dos compostos desta invenção podem ser preparados dissolvendo a base livre em água ou numa solução alcoólica aquosa ou noutros solventes adequados contendo o ácido apropriado e isolando o sal por evaporação da solução ou fazendo reagir a base livre e o ácido num solvente orgânico, em cujo caso o sal se separa directamente ou pode ser obtido por concentração da solução. 167
Os sais de adição de ácido dos compostos desta invenção podem ser regenerados a partir de sais pela aplicação ou adaptação de métodos conhecidos. Por exemplo, os compostos parentais da invenção podem ser regenerados a partir dos seus sais de adição de ácido por tratamento com um álcali, e. g. , solução aquosa de bicarbonato de sódio ou solução aquosa de amónia.
Os compostos desta invenção podem ser regenerados a partir dos seus sais de adição de base pela aplicação ou adaptação de métodos conhecidos. Por exemplo, os compostos parentais da invenção podem ser regenerados a partir dos seus sais de adição de base por tratamento com um ácido, e. g., ácido clorídrico.
Os compostos da presente invenção podem ser convenientemente preparados, ou produzidos durante o processo da invenção, como solvatos (e. g., hidratos). Os hidratos de compostos da presente invenção podem ser convenientemente preparados por recristalização a partir de uma mistura aquosa/solvente orgânico, utilizando solventes orgânicos, tais como dioxano, tetra-hidrofurano ou metanol.
De acordo com uma outra característica da invenção, os sais de adição de base dos compostos desta invenção podem ser preparados por reacção do ácido livre com a base apropriada, pela aplicação ou adaptação de métodos conhecidos. Por exemplo, os sais de adição de base dos compostos desta invenção podem ser preparados dissolvendo o ácido livre em água ou numa solução aquosa de álcool ou noutros solventes adequados contendo a base apropriada e isolando o sal por evaporação da solução, ou fazendo reagir o ácido livre e a base num solvente orgânico, em 168 cujo caso o sal se separa directamente ou pode ser obtido por concentração da solução.
Os materiais de partida e intermediários podem ser preparados pela aplicação ou adaptação de métodos conhecidos, por exemplo métodos como descritos nos Exemplos de Referência ou os seus equivalentes quimicos óbvios.
Os compostos de fórmula (III) em que R18 é o grupo R3-L3-Ar1-L4- (no qual R3, R4, L2, L3, L4 e Ar1 são como definidos acima) podem ser preparados pela aplicação ou adaptação de métodos descritos na descrição do Pedido de Patente Internacional com o n° de Publicação WO 96/22966.
Os ácidos de fórmula (III) em que R18 é R3-L3-Ar1-L4- (no qual R3 e L4 são como (no qual R é como hidroxilo podem ser fórmula (1) : - é um grupo compostos de definidos acima, L3 é NH, Ar1 anteriormente definido) e X1 preparados por reacção de _ 4 ΛΛ _ 16
-L—C02R H. (1) em que R e L4 são como definidos acima, R16 é alquilo inferior e X é 0, com isocianatos de fórmula R3-N=C=0 (no qual R3 é como anteriormente definido) em etanol e à temperatura ambiente, seguido de reacção com uma carbodiimida, tal como diciclo-hexilcarbodiimida ou diisopropilcarbodiimida em etanol e 169 a uma temperatura desde cerca da temperatura ambiente até cerca da temperatura de refluxo, e hidrólise subsequente utilizando condições correntes, por exemplo como descritas acima. no
Os ácidos de fórmula (III) , em que R18 é R3-L3-Ar1-L4- (
qual R3 e L4 são como definidos acima, Ar1 é R (no qual R é como anteriormente definido), L3 é NH e X1 é hidroxilo, podem ser preparados de modo semelhante a partir de compostos de fórmula (1) em que R, L4 e R16 são como definidos acima e X é NH.
Os cloretos ácidos de fórmula (III) em que R18 é como anteriormente definido e X1 é um átomo de cloro podem ser preparados a partir dos ácidos de fórmula (II) correspondentes em que R18 é como anteriormente definido e X1 é hidroxilo, através da aplicação de procedimentos correntes para a conversão de ácidos em cloretos ácidos, por exemplo, por reacção com cloreto de oxalilo.
Os compostos de fórmula (IV) em que R2 e R16 são como definidos acima, Z1 é CH2, L1 é como definido acima (excepto nos casos em que L1 contém uma ligação múltipla carbono-carbono não aromática) e A1 é um grupo de ligação etileno, podem ser preparados por hidrogenação dos análogos de quinolina correspondentes de fórmula (2):- 170
em que R2 e R16 são como definidos acima e L1 é como definido imediatamente acima, na presença de um catalisador de metal adequado. A redução pode ser convenientemente realizada a uma pressão de 50 bar de hidrogénio, na presença de ródio a 5% em pó de carvão como catalisador, em ácido clorídrico, e a uma temperatura próxima da temperatura ambiente.
Os compostos de fórmula (2), em que R2 e R16 são como definidos acima e L1 é alquileno podem ser preparados por uma reacção de condensação electroquímica entre um composto de fórmula (3):-
(3) em que R2 é como anteriormente definido e X5 é iodo, ou de um modo preferido bromo, e um éster alcenóico de fórmula (X) em que R16 é como anteriormente definido e R20 é alcenilo. A reacção pode ser convenientemente realizada na presença de catalisador de sal de níquel, tal como brometo de níquel tri-hidratado, brometo de tetrabutilamónio, iodeto de tetrabutilamónio e 1,2-dibromoetano, num solvente inerte, ou numa mistura de solventes inertes, tais 171 como dimetilformamida e piridina, e a uma temperatura próxima de 60 °C. Esta reacção é particularmente adequada para a preparação de compostos de fórmula (1) nos quais L1 é etileno.
Os compostos de fórmula (2), em que R2 e R16 são como definidos acima e L1 é um grupo de ligação alquileno substituído com -CH2OR3 (por exemplo, -CH2OCH3) podem ser preparados a partir de compostos de fórmula (2) , em que R2 e R16 são como definidos acima e L1 é um grupo de ligação alcenileno em que a ligação dupla carbono-carbono está substituída com um grupo metilo, utilizando os seguintes procedimentos reaccionais correntes: (i) bromação alílica com N-bromossuccinimida; (ii) substituição do bromo alílico com OR3 por reacção com um sal de metal alcalino de fórmula R3CTM+ (por exemplo, metóxido de sódio) ; (iii) hidrogenação.
Os compostos de fórmula (2), em que R2 e R16 são como definidos acima e L1 é alcenileno, alcinileno ou cicloalcenileno no qual a ligação múltipla carbono-carbono está ligada directamente à unidade na fórmula (I), podem ser preparados fazendo reagir um composto de fórmula (3) em que R2 é como anteriormente definido e X5 é um átomo de iodo, ou de um modo preferido um bromo, com um composto de fórmula (X) em que R16 e R19 são como definidos acima utilizando condições reaccionais de condensação de Heck correntes, por exemplo, reacção na presença de acetato de paládio, trifenilfosfina e tributilamina a uma temperatura até cerca de 120 °C.
Os compostos de fórmula (2), em que R2 e R16 são como definidos acima e L1 é um grupo de ligação arileno opcionalmente substituído ou um heteroarildiilo opcionalmente substituído, podem ser preparados fazendo reagir um composto de fórmula (3) 172 em que R2 é como anteriormente definido e X5 é iodo ou bromo com um composto de fórmula (4):
Br-L1-C02R16 (4) em que R16 é como definido acima e L1 é um grupo de ligação arileno opcionalmente substituído ou um heteroarildiilo opcionalmente substituído na presença de um catalisador de complexo de metal tal como tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0), utilizando condições reaccionais correntes, por exemplo as descritas por Trecourt et al., Tetrahedron, 51(1995) 43, páginas 11743-11750 .
Os compostos de fórmula (IV) ou (2) em que R2 e R16 são como —ch2-çh- definidos acima e L1 é podem ser preparados por metodologia corrente para a preparação de α-aminoácidos, por exemplo, os descritos em Organic Syntheses Based On Named Reactions e Unnamed Reactions, A. Hassner e C. Stumer, Pergamon, páginas 275 e 374.
Os compostos de fórmula (2) em que R2 e R16 são como -CH—CH—
I definidos acima e L1 é ^2 podem ser preparados por reacção de compostos de fórmula (5):- 173
em que R2 é como anteriormente definido e X6 é um átomo de bromo ou cloro com o anião derivado da reacção de (2R)-(-)-2,5-di-hidro-3, 6-dimetoxi-2-isopropilpirazina com butil-litio segundo o método descrito por D. L. Boger e D. Yohannes, J. Org. Chem. [JOCEAH], 1990, 55, para a preparação do composto 31 na página 6010 .
Os compostos de fórmula (IV) em que R2, R16, A1 e Z1 são como -CH—CH—
I i , NH, definidos acima e L e Λ , podem ser preparados de modo semelhante a partir de compostos de fórmula (6):
Os compostos de fórmula (6) em que R2, A1, X6 são como definidos acima e Z1 é 0¾ podem ser preparados pela aplicação ou adaptação de metodologias descritas na Patente US n° 4156734, por exemplo a preparação do di-hidroindole protegido no N, l-benzoil-5-clorometil-2,3-di-hidro-lH-indole a partir de 174 l-benzoil-2,3-di-hidro-lH-indole (Beilstein, 20, 257) é descrita como Exemplo 23A.
Os compostos de fórmula (IV) em que R2, R16 e L1 são como definidos acima, Z1 é CH2, A1 é um grupo de ligação alquileno C1-2 de cadeia linear e L1 contém um grupo alcenileno, alcinileno ou cicloalcenileno no qual a ligação múltipla carbono-carbono alifática está directamente ligada à unidade fenilo na fórmula (IV), podem ser preparados por condensação de compostos de fórmula (7) : -
(7) em que R2 é como anteriormente definido, A1 é um grupo de ligação alquileno C1-2 de cadeia linear, X7 é um átomo de halogéneo, de um modo preferido bromo ou iodo, e Z1 é CH2 com um composto de fórmula (X) , em que R16 é como anteriormente definido e R19 é alcenilo, alcinilo ou cicloalcenilo. A reacção de condensação cruzada pode ser convenientemente realizada na presença de acetato de paládio e tris(o-tolil)fosfina utilizando condições de condensação correntes, tais como as descritas acima. Nesta reacção, um grupo de protecção adequado para o grupo NH é por exemplo, um grupo butiloxicarbonilo terciário.
Os compostos de fórmula (IV) em que R2, R16 e L1 são como definidos acima, Z1 é CH2, A1 é um grupo de ligação alquileno C1-2 de cadeia linear e L1 contém um grupo alquileno ou cicloalquileno 175 podem ser preparados por hidrogenação dos compostos de fórmula (IV) correspondentes nos quais L1 contém um grupo alcenileno, alcinileno ou cicloalcenileno utilizando procedimentos de hidrogenação correntes, por exemplo, os descritos acima.
Os compostos de fórmula (7) em que R2 é hidrogénio, A1 é etileno, Z1 é CH2 e X6 é um átomo de iodo ligado à posição 6 do anel tetra-hidroquinolina podem ser preparados por iodização da 1,2,3,4-tetra-hidroquinolina com monocloreto de iodo em ácido acético a uma temperatura próxima da temperatura ambiente.
As 2,3-di-hidro-4(1H)-quinolonas de fórmula (7) em que R2 é hidrogénio, A1 é etileno, Z1 é C (=0) e X6 é um átomo de halogéneo ligado à posição 6 do anel de tetra-hidroquinolina podem ser preparados pela aplicação ou adaptação do rearranjo de tipo Fries catalisado por ácido de l-arilazetidin-2-onas descrito por S. Kano et al. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1098, 10 páginas 2105-2111.
Os compostos de fórmula (IV) em que R2, R16, L1 e A1 são como -CH—CH- I 2 OH CO Me definidos acima e Z1 é CH2, e L1 é um grupo de ligação 2 2 , podem ser preparados fazendo reagir um éster de fórmula (I), em que R1, R2 e A1 são como definidos acima, Y é um grupo -C02R16 (no qual R16 é como anteriormente definido) , Z1 é CH2, e L1 é um grupo de ligação -CH-CH-, com malonato de dimetilo, na presença de um alcóxido de metal alcalino, tal como metóxido de sódio, em metanol e a uma temperatura próxima da temperatura de refluxo. 176
Os compostos de fórmula (IV) em que R2, R16 e A1 são como
O definidos acima e Z1 é CH2, e a unidade -L2-Y é podem ser preparados por condensação de compostos de fórmula (8) em que R2 e A1 são como definidos acima, e X6 é um átomo de halogéneo, de um modo preferido bromo ou iodo, com 5, 6- di- hidropiran-2-ona na presença de tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) e trietilamina num solvente inerte, tal como dimetilformamida, a uma temperatura próxima de 95 °C e num recipiente selado.
Os compostos de fórmula (IV) em que R2, R16, L1 e A1 são como definidos acima e Z1 é CH2, e L1 contém um grupo -N (R8)-C (=0)-R9 (no qual R8 e R9 são como definidos acima) podem ser preparados a partir dos compostos de fórmula (IV) correspondentes em que L1 contém um grupo -NHR8 (no qual R8 é como anteriormente definido) por reacção com um composto de fórmula R9-C(=0)-X1 em que R9 e X1 são como definidos acima, utilizando procedimentos correntes de condensação de péptidos, por exemplo, como descritos acima.
Os compostos de fórmula (IV) em que R1, R2, A1 e Z1 são como definidos acima, Y é um grupo -C02R16 grupo (no qual R16 é como
—CH—CH— I NH_ . , 2 ) podem de fórmula (IV) —CH—CH— I -CH—CH—
I
1 VRJ anteriormente definido) e L é 2 (ou ser preparados por hidrogenação dos derivados CH3'/,, -CH—CH,- CH CH,
I I
Ti , N(CH,Ph), , Ph pVi \
correspondentes, em que L e 2 2 (ou ) . A reacção pode ser realizada na presença de ácido fórmico e dum 177 catalisador de metal adequado, e. g., paládio, suportado num veículo inerte tal como carvão, a uma temperatura próxima de 60 °C. A reacção pode ser convenientemente realizada na presença de um catalisador de metal adequado, e. g., platina ou paládio opcionalmente suportado num veículo inerte tal como carvão, de um modo preferido num solvente tal como metanol ou etanol.
Os compostos de fórmula (IV) em que R1, R2, A1 e Z1 são como definidos acima, Y é um grupo -CO2R16 (no qual R16 é como —CH—CH:—
L anteriormente definido) e L1 é um grupo de ligação 2 -CH—CH—
NH (ou 2 ) , também podem ser obtidos a partir da mistura racémica após recristalização corrente de um sal adequado (por exemplo, recristalização do sal de tartarato), ou pela aplicação de procedimentos correntes de resolução enzimática (por exemplo os descritos por Soloshonok, V. A., et al.r Tetrahedron: Asymmetry 6 (1995) 7, 1601-1610). ,N_ (IV) em que R1, R2, A1 e Z1 são grupo -C02R16 (no qual R16 é -CH- -ch2- como como 2 ou
Os compostos de fórmula definidos acima, Y é um anteriormente definido) e L1 —CH—CH:— I CH, ... . N(CH Ph> e um grupo de ligaçao 2
CH CH
I I
Ph Ph / podem ser preparados fazendo reagir compostos
de fórmula (IV) em que R1, R2, A1 e Z1 são como definidos acima, Y é um grupo -C02R16 (no qual R16 é como anteriormente definido) e L1 é um grupo de ligação -CH=CH-, com um hidreto de metal 178 alcalino, tal como hidreto de sódio, num solvente inerte, e. g., tetra-hidrofurano, e a uma temperatura próxima da temperatura ambiente, e reacção subsequente com o anião resultante do tratamento da dibenzilamina, ou (S)-N-benzil-a-metilbenzilamina, com butil-lítio, a uma temperatura próxima de -78 °C.
Os compostos de fórmula (IX) em que R1, R2 e X4 são como descritos acima, A1 é metileno e Z1 é C(=0) podem ser preparados pela aplicação ou adaptação de métodos descritos por Bourlot, A. S. et al., Synthesis, 1994, 4, 411-416.
Os compostos de fórmula (IX) em que R1, R2 e X4 são como descritos acima, A1 é etileno e Z1 é C (=0) podem ser preparados pela aplicação ou adaptação de métodos descritos no Pedido de Patente dos Estados Unidos n° US 4421918.
Os intermediários de fórmulas (IV), (IX) e (2) são compostos novos e, como tal, eles e os processos aqui descritos para a sua preparação constituem particularidades adicionais da presente invenção. A presente invenção é ainda Exemplificada, mas não está limitada aos Exemplos e Exemplos de Referência ilustrativos seguintes.
Nos espectros de ressonância magnética nuclear (RMN) os desvios quimicos são exprimidos em ppm relativamente ao tetrametilsilano. As abreviaturas têm os significados seguintes: s = singuleto; d = dupleto; t = tripleto; m = multipleto.
Os espectros de massa (MS) para o Exemplo 4 (b) e para os Exemplos de Referência (a menos que indicado de outro modo) 179 foram registados num espectrómetro de massa Micromass Platform II equipado com uma fonte de Electropulverização e um cromatógrafo liquido HP1100; utilizando uma mistura de acetonitrilo e água (1:1, v/v) como fase móvel, um caudal de 0,3 mL/minuto, um volume de injecção de 200 L, um tempo de corrida de 2,0 minutos, uma gama de varrimento de 150-850 Daltons Positivo/Negativo, um tempo de varrimento de 2,0 segundos, uma tensão de ESI de 3,5 Kv, uma pressão de ESI de 20 n/m2 de Azoto.
Os espectros de massa [MS (ES+) ] para os Exemplos 1-12 foram registados num Espectrómetro de Massa Micromass LCT (Espectrómetro de Massa de Tempo de Voo com Aceleração Ortogonal), com a fonte de ionização à pressão atmosférica de fluxo em Z a funcionar no modo de electropulverização de iões positivos (ES+) , conectado a um cromatógrafo liquido HP1100. As condições utilizadas foram as seguintes: coluna de HPLC Luna C18 de 3 micrómetros (30 mm x 4,6 mm) a funcionar em condições de eluição gradiente com uma mistura de acetonitrilo e água como o gradiente de fase móvel: 0,00 minutos, 95% de água:5% de acetonitrilo; 0,50 minutos, 95% de água:5% de acetonitrilo; 4,50 minutos, 5% de água: 95% de acetonitrilo; 5,00 minutos, 5% de água:95% de acetonitrilo; 5,50 minutos, 95% de água:5% de acetonitrilo; caudal 2 mL/minuto com aproximadamente 200 mL/minuto de divisai para o Espectrómetro de Massa; volume de injecção 10-40 mL; detecção em linha com Matriz de Fotodiodos (220-450 nm) , detecção em linha com detector evaporativo de dispersão de luz (ELS) temperatura do ELS 50 °C, Ganho 8-1,8 mL/minuto; Temperatura da fonte 150 °C. 180 EXEMPLO 1 Ácido_3-(1-{ [3-metoxi-4-(3-[2-metilfenil]-ureido)-fenil]- acetil}-l,2,3,4-tetra-hidro-quinolin-6-il)-propiónico
Tratou-se gota a gota uma solução de 3-(1-{[3-metoxi-4-[(2-toluidinocarbonil)amino]fenil}acetil)-1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-6-il)-propanoato de etilo (0,24 g, Exemplo de Referência 1) em etanol anidro (4 mL) , a 20 °C, com uma solução de hidróxido de litio mono-hidratado (33 mg) em água destilada (1 mL) . Depois de agitar durante 3 horas a 20 °C, evaporou-se a mistura reaccional sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40 °C. Tratou- se o resíduo com água destilada (3 5 mL) e lavou-se a solução resultante duas vezes com éter dietílico (20 mL), acidificou-se então até pH 3 através da adição de ácido clorídrico (0,8 mL, 1 N) e extraiu-se em seguida duas vezes com acetato de etilo (25 mL). Lavou-se os extractos orgânicos reunidos duas vezes com água (5 mL) , secou-se em seguida sobre sulfato de magnésio e evaporou-se então sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40 °C. O sólido espumoso branco resultante (191 mg) foi submetido a cromatografia em placas de sílica gel (4 placas, 20x20 cm, espessura = 0,5 mm), eluindo com uma mistura de diclorometano e metanol (9:1, v/v) para dar o composto em epígrafe (148 mg) como um sólido espumoso branco. RMN de 1H (300 MHz, (CD3)2SO): δ 1,81 (m, 2H) ; 2,27 (s, 3H) ; desde 2,45-2,70 (m, 4H) , 2,82 (t, J= 7,5 Hz, 2H) ; 3,72 (t, J= 6,5 Hz, 2H) ; 3,82 (s, 2H) ; 3,87 (s, 3H) / 6, 60-7,50 (m, 8H) ; 7,82 (d, J= 8 Hz, 1H) ; 8,05 (d, J= 8 Hz, 1H) ; 8,50 (s, 1H) ; 8,60 (s, 1H) . MS (Impacto de electrões registado num espectrómetro Finnigan SSQ 7000 a 70 eV) 501 (M+) . 181 EXEMPLO 2 (a) Ácido_(R/S)_3- (l-{ [3-metoxi-4- (3-o-tolil-ureido) - fenil]-acetil}-2,3-di-hidro-lH-indol-5-il)-butirico
Tratou-se uma solução de (R/S) 3-(1-{[3-metoxi-4-(3-o- tolil-ureido) -fenil]-acetil}-2,3-di-hidro-lH-indol-5-il)-butirato de etilo [2,8 g, Exemplo de Referência 4 (a)] em metanol (cerca de 150 mL) com solução aquosa de hidróxido de sódio (15 mL, 1 M). Aqueceu-se a mistura a cerca de 50 °C durante 3 horas, tratou-se em seguida com uma aliquota adicional de solução aquosa de hidróxido de sódio (7,5 mL) . Após mais 2-3 horas a 50 °C a análise por TLC indicou reacção completa. Eliminou-se a maior parte do metanol por evaporação e diluiu-se o residuo com ácido clorídrico (cerca de 200 mL, 1 M) . Agitou-se a mistura resultante durante cerca de 30 minutos, recolheu-se em seguida o sólido por filtração, lavou-se com água e secou-se para dar o composto em epígrafe (2,3 g) como um pó laranja muito claro. LC-MS: TR = 3,84 minutos (100% da área total por ELS) / MS (ES+) 502 (MH+) , 524 (MNa+) . (b) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo 2 (a) mas utilizando (R/S) 3-{1-[(2-o-tolilamino-3H-benzimidazol-5-il)- acetil]-1,2,3,4-tetra-hidro-quinolin-6-il}-butirato de etilo (Exemplo de Referência 4(k)] e realizando a hidrólise à temperatura ambiente preparou-se ácido (R/S) 3-{l-[(2-o- tolilamino-3H-benzimidazol-5-il)-acetil]-1,2,3,4-tetra-hidro-quinolin-6-il}-butirico como um sólido branco. [Análise elementar: C, 71,11; H, 6,55; N, 8,66%. Calculado para C30H31N3O40,5H20: C, 71,15; H, 6,32; N, 8,30%]. MS (ES+) 498 (MH+) . 182 (c) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo 2 (a) mas utilizando uma suspensão de (R/S) 3-(l-{[3-metoxi-4-(3-o-tolil- ureido)-fenil]-acetil}-2,3-di-hidro-lH-indol-5-il)-heptanoato de etilo [Exemplo de Referência 4(p)] em álcool desnaturado industrial e realizando a reacção a 80 °C durante 45 minutos preparou-se ácido (R/S) 3-(1-{[3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)- fenil]-acetil}-2,3-di-hidro-lH-indol-5-il)-heptanóico como um sólido branco. LC-MS (utilizando 0,1 v/v de ácido fórmico em acetonitrilo para substituir o acetonitrilo na eluição gradiente) : TR = 4,31 minutos (100% da área total por ELS); MS (ES+) 544 (MH+) , 566 (MNa+) . (d) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo 2 (a) mas utilizando (R/S) 3-[-({4-[(2,3-di-hidro-indole-l-carbonil)- amino]-3-metoxi-fenil}-acetil)-2,3-di-hidro-lH-indol-5-il]-heptanoato de etilo [Exemplo de Referência 4(q)] em álcool desnaturado industrial e realizando a reacção a 80 °C durante 45 minutos preparou-se ácido (R/S) 3-[-({4-[(2,3-di-hidro-indole-l- carbonil) -amino]-3-metoxi-fenil}-acetil)-2,3-di-hidro-lH-indol-5-il]-heptanóico como um pó branco. LC-MS (utilizando 0,1 v/v de ácido fórmico em acetonitrilo para substituir o acetonitrilo na eluição gradiente): TR = 4,47 minutos (100% da área total por ELS); MS (ES+) 556 (MH+) , 578 (MNa+) . (e) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo 2 (a) mas utilizando (R/S) 3-(l-{[3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]- acetil}-2,3-di-hidro-lH-indol-5-il)-pentanoato de etilo [Exemplo de Referência 4(r)] e realizando a reacção à temperatura de refluxo durante 1 hora preparou-se ácido (R/S) 3-(1-{[3-metoxi- 4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-2,3-di-hidro-lH-indol-5-il)-pentanóico como um sólido bege pálido. LC-MS: TR = 3,01 minutos; MS (ES+) 538 (MNa+) . 183 (f) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo 2 (a) mas utilizando (R/S) 3-[-({4-[(2,3-di-hidro-indole-l-carbonil)- amino]-3-metoxi-fenil}-acetil)-2,3-di-hidro-lH-indol-5-il]-pentanoato de etilo [Exemplo de Referência 4 (s)] em álcool desnaturado industrial e realizando a reacção a 80 °C durante 45 minutos preparou-se ácido (R/S) 3-[-({4-[(2,3-di-hidro-indole-l- carbonil) -amino]-3-metoxi-fenil}-acetil)-2,3-di-hidro-lH-indol- 5 — i1]-pentanóico como um pó branco. LC-MS (utilizando 0,1 v/v de ácido fórmico em acetonitrilo para substituir o acetonitrilo na eluição gradiente) : TR = 4,17 minutos (100% da área total por ELS); MS (ES+) 528 (MH+) , 550 (MNa+) . (g) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo 2 (a) mas utilizando (R/S) 3-(l-{[3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]- acetil}-2,3-di-hidro-lH-indol-5-il)-3-fenil-propionato de etilo [Exemplo de Referência 4 (s)] e realizando a reacção à temperatura de refluxo durante 1 hora preparou-se ácido (R/S) 3-(1-{[3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-2,3-di-hidro-lH-indol-5-il)-3-fenil-propiónico como um sólido esbranquiçado. LC-MS: TR = 3,17 minutos; MS (ES+) 564 (MH+) , 586 (MNa+) . (h) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo 2 (a) mas utilizando R/S 3—[—({4—[(2,3-di-hidro-indole-l-carbonil)-amino]-3-metoxi-fenil}-acetil)-2,3-di-hidro-lH-indol-5-il]-3-fenil-propionato de etilo [Exemplo de Referência 4(u)] em álcool desnaturado industrial e realizando a reacção a 80 °C durante 90 minutos preparou-se ácido (R/S) 3-[-({4-[(2,3-di-hidro-indole-l-carbonil) -amino]-3-metoxi-fenil}-acetil)-2,3-di-hidro-lH-indol-5-il]-3-fenil-propiónico como um pó esbranquiçado. LC-MS (utilizando 0,1 v/v de ácido fórmico em acetonitrilo para 184 4,27 substituir o acetonitrilo na eluição gradiente): TR = minutos (100% da área total por ELS) ; MS (ES+) 576 (MH+) , 598 (MNa+) . EXEMPLO 3 (a) Ácido_(R/S)_3- (1 — { [4- (3-o-tolil-ureido) -fenil] - acetil}-2,3-di-hidro-lH-indol-5-il)-butírico
Agitou-se, à temperatura ambiente dum dia para o outro, uma mistura de (R/S) 3-(1-{[4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-2,3- di-hidro-lH-indol-5-il)-butirato de etilo [0,55 g, Exemplo de Referência 4(b)], solução aquosa de hidróxido de sódio (5,5 mL, 1M), metanol (5,5 mL) e tetra-hidrofurano (11 mL) , e evaporou-se então até um produto em bruto. Diluiu-se o resíduo com água e acidificou-se a mistura pela adição de ácido clorídrico. Recolheu-se o precipitado por filtração, lavou-se com água e secou-se em seguida para dar o composto em epígrafe (0,41 g) como um pó branco. LC-MS: TR = 3,77 minutos (100% da área total por ELS); MS (ES+) 472 (MH+) , 494 (MNa+) . (b) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo 3 (a) mas utilizando (R/S) 3-(1-{ [3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]- acetil}-1,2,3,4-tetra-hidro-quinolin-6-il)-butirato de etilo [Exemplo de Referência 4(e)] preparou-se ácido (R/S) 3— (1—{[3 — metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil[-1,2,3, 4-tetra-hidro-quinolin-6-il)-butírico como um pó branco. LC-MS: TR = 3,89 minutos (100% da área total por ELS); MS(ES+) 516 (MH+) , 538 (MNa+) . 185 (c) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo 3 (a) mas utilizando (R/S) 3-(1-{ [4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}- 1.2.3.4- tetra-hidro-quinolin-6-il)-butirato de etilo [Exemplo de
Referência 4(f)] preparou-se ácido (R/S) 3-(1-{ [4-(3-o-tolil- ureido) -fenil]-acetil}-1,2,3,4-tetra-hidro-quinolin-6-il)-butírico como um sólido branco. LC-MS: TR = 2,92 minutos (100% da área total por ELS) ; MS (ES+) 508 (MNa+) . (d) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo 3 (a) mas utilizando (R/S) 3-{1-[(2-o-tolilamino-benzoxazol-6-il)-acetil]- 1.2.3.4- tetra-hidro-quinolin-6-il}-butirato de etilo [Exemplo de
Referência 4 (g)] preparou-se ácido (R/S) 3-{1-[(2-o-tolilamino- benzoxazol-6-il)-acetil]-1,2,3,4-tetra-hidro-quinolin-6-il}-butírico como uma espuma incolor. LC-MS: TR = 3,01 minutos (100% da área total por ELS); MS(ES+) 484 (MH+) , 506 (MNa+) . EXEMPLO 4 (a) Ácido_3-(1 — { [3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]- acetil}-2,3-di-hidro-lH-indol-5-il)-pentanodióico
Tratou-se uma suspensão, mantida sob agitação, de 3— (1—{ [3 — metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-2,3-di-hidro-lH-indol-5-il)-pentanodioato de dimetilo [270 mg, Exemplo de Referência 4 (c)] em etanol (10 mL) com uma solução de hidróxido de sódio (190 mg) em água (2 mL) e agitou-se a mistura a refluxo durante 3 horas. Depois de arrefecer até à temperatura ambiente tratou-se a mistura com água (10 mL) e acidificou-se então cuidadosamente até pH 1 através da adição de ácido clorídrico (3 M) com arrefecimento em gelo. Recolheu-se o precipitado resultante por filtração, secou-se em seguida e recristalizou-se 186 depois a partir de acetato de etilo para dar o composto em epígrafe (60 mg) como um sólido cristalino branco. LC-MS: TR = 2,44 minutos (100% da área total por ELS)/ MS (ES+) 568 (MNa+) . (b) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo 4 (a) mas utilizando 3-(1-{[4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-2,3-di- hidro-lH-indol-5-il)-pentanodioato de dimetilo [Exemplo de Referência 4(d)] preparou-se ácido 3-(1—{[4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-2,3-di-hidro-lH-indol-5-il)-pentanodióico como um sólido branco. MS (ES“) 514 (M“) . (c) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo 4 (a) mas utilizando 3-(l-{ [3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido) -fenil]-acetil}-1,2,3,4-tetra-hidro-quinolin-6-il)-pentanodioato de dimetilo [Exemplo de Referência 4(h)] e submetendo o produto a cromatografia flash sobre sílica eluindo com uma mistura de metanol e diclorometano (1:9, v/v) preparou-se ácido 3- (1-{[3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil[-1,2,3,4-tetra-hidro-quinolin-6-il)-pentanodióico como uma espuma branca. LC-MS: TR = 2,40 minutos (100% da área total por ELS); MS (ES+) 582 (MNa+) . (d) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo 4 (a) mas utilizando (R) 4-[2-metoxicarbonil-l-(1—{[3-metoxi-4-(3-o-tolil- ureido) -fenil]-acetil)-1,2,3,4-tetra-hidro-quinolin-6-il) -etilcarbamoil]-butirato de metilo [Exemplo de Referência 4(i)] e submetendo o produto a cromatografia flash sobre sílica eluindo com uma mistura de metanol e diclorometano (1:9, v/v) preparou-se ácido (R) 4-[2-carboxi-l-(1-{[3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)- fenil]-acetil}-1,2,3,4-tetra-hidro-guinolin-6-il) -etilcarbamoil]-butírico como um pó branco. LC-MS: TR = 2,43 minutos (100% da área total por ELS); MS (ES+) 653 (MNa+) . 187 (e) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo 4 (a) mas utilizando (R) N-[2-metoxicarbonil-l-(l-{[3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-1,2,3,4-tetra-hidro-quinolin-6-il)-etil]-succinamato de metilo [Exemplo de Referência 4 (j)] e submetendo o produto a cromatografia flash sobre sílica eluindo com uma mistura de metanol e diclorometano (1:9, v/v) preparou-se ácido (R)_N-[2-carboxi-l-(1—{[3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]- acetil}-1,2,3,4-tetra-hidro-quinolin-6-il)-etil]-succinâmico como uma goma incolor. LC-MS: TR = 2,44 minutos (100% da área total por ELS) ; MS (ES+) 639 (MNa+) . EXEMPLO 5 (R/S) 1-(4-{2-QXO-2-[6-(2-oxo-tetra-hidro-piran-4-il)-3,4- di-hidro-2H-quinolin-l-il]-etil}-fenil)-3-o-tolil-ureia
Tratou-se uma solução de ácido [4-(3-o-tolil-ureido)-fenil}-acético (310 mg) e diisopropiletilamina (310 mg) em dimetilformamida (5 mL) sucessivamente com hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-l-il)-Ν,Ν,Ν',N'-tetrametilurónio (450 mg), seguido de (R/S) 4-(1,2,3,4-tetra-hidro-quinolin-6-il)-tetra-hidro-piran-2-ona [250 mg, Exemplo de Referência 5 (c)] . Depois de estar em repouso à temperatura ambiente durante 2 horas partilhou-se a mistura entre acetato de etilo (100 mL) e ácido clorídrico diluído (100 mL) . Separou-se as camadas e lavou-se a camada orgânica com água, secou-se e evaporou-se. Submeteu-se o resíduo a cromatografia flash sobre sílica eluindo com acetato de etilo para dar uma goma amarela. Dissolveu-se esta num volume mínimo de etanol e tratou-se em seguida a solução com éter para produzir um sólido amarelo, o qual foi recolhido por filtração e seco para dar o composto em epígrafe (80 mg) como um sólido 188 amarelo. LC-MS: TR = 3,74 minutos (100% da área total por ELS) ; MS (ES+) 520 (MNa+) . EXEMPLO 6 Ácido_(R)_3- (1 - { [3-metoxi-4- (3-o-tolil-ureido) -fenil] - acetil}-1,2,3,4-tetra-hidro-quinolin-6-il)-3-[(5-metil-isoxazole-3-carbonil)-amino]-propiónico
Dissolveu-se (R) 3-(1-boc-l,2,3,4-tetra-hidro-quinolin-6-il)-3-[(5-metil-isoxazole-3-carbonil)-amino]-propionato de metilo [310 mg, Exemplo de Referência 17] numa mistura de ácido trifluoroacético e diclorometano (1:3, v/v) e deixou-se a solução transparente repousar à temperatura ambiente durante 2 horas. Adicionou-se o resíduo obtido na evaporação desta solução a uma mistura de ácido [3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acético (280 mg), hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-l-il)-Ν,Ν,Ν',N'-tetrametilurónio (340 mg) e diisopropiletilamina (1 mL) em dimetilformamida (30 mL) . Agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 3 horas e deixou-se então repousar dum dia para o outro. Evaporou-se a mistura até um produto em bruto e partilhou-se o resíduo entre acetato de etilo e ácido clorídrico diluído. Separou-se as camadas e lavou-se a camada orgânica com solução de carbonato de sódio, secou-se e evaporou-se para dar 580 mg de um óleo laranja. A purificação por cromatografia flash eluindo com acetato de etilo e diclorometano 1:1 deu uma espuma laranja. Dissolveu-se este produto em metanol (20 mL) e tratou-se a solução com solução de hidróxido de sódio 1,0 M. Depois de aquecer a refluxo durante 2 horas evaporou-se a mistura até um produto em bruto e diluiu-se o resíduo com água. A acidificação com ácido clorídrico diluído 189 deu um produto gomoso o qual foi extraído para solução de acetato de etilo. Secou-se esta solução e evaporou-se para dar o composto em epígrafe (110 mg) como uma espuma amarela-clara. LC-MS: TR = 2,94 minutos (100% da área total por ELS) / MS (ES+) 648 (MNa+) . EXEMPLO 7 (a) Ácido (S) 2-(2-cloro-6-metil-benzoilamino)-3-[1-(2,6- dicloro-benzoil)-1,2,3,4-tetra-hidro-quinolin-6-il]-propiónico
Tratou-se uma mistura de (S) 2-amino-3-[1-(2,6-dicloro-benzoil)-1,2,3,4-tetra-hidro-quinolin-6-il]-propionato de metilo (200 mg, Exemplo de Referência 18), hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-l-il)-N,N,Ν',N'-tetrametilurónio (200 mg) e ácido 2-cloro-6-metilbenzóico (90 mg) em dimetilformamida com diisopropiletilamina (150 mg) e deixou-se a solução transparente em repouso à temperatura ambiente dum dia para o outro. Partilhou-se a mistura reaccional entre acetato de etilo (50 mL) e ácido clorídrico diluído (50 mL). Lavou-se a fase orgânica com solução de bicarbonato de sódio, secou-se e evaporou-se em seguida. Analisou-se o resíduo por Cromatografia em Camada Fina sobre sílica utilizando uma mistura de acetato de etilo e diclorometano (1:9, v/v), a qual mostrou duas manchas muito próximas, de intensidade aproximadamente igual. Submeteu-se o produto a cromatografia flash sobre sílica eluindo com uma mistura de acetato de etilo e diclorometano (1:9, v/v) : a maior parte das fracções continham manchas mistas, mas obteve-se fracções isoladas contendo cada um dos componentes puros. Ao deixar em repouso na solução durante mais de cerca de uma hora, 190 cada componente puro reverteu numa mistura idêntica dos dois componentes, sugerindo que as duas manchas representavam rotâmeros estáveis. Por conseguinte, combinou-se todas as fracções contendo quer uma das manchas quer ambas as manchas e evaporou-se para dar um óleo incolor (160 mg). Dissolveu-se este material em metanol (10 mL) e tratou-se com solução de hidróxido de litio (4 mL, 1 M) . Depois de estar em repouso à temperatura ambiente durante 30 minutos evaporou-se a mistura até um produto em bruto e dissolveu-se o residuo em água (10 mL) . A acidificação com ácido cloridrico diluído proporcionou um precipitado branco, o qual foi recolhido por filtração, lavado com água e seco em seguida para dar o composto em epígrafe (105 mg) como um sólido branco. LC-MS: (indicou uma mistura de dois rotâmeros estáveis) : rotâmero 1, TR = 2,79 minutos (57% da área total por ELS) , MS (ES+) 567, 569 (MNa+) / rotâmero 2, TR = 3,96 minutos (43% da área total por ELS), MS (ES+) 567, 569 (MNa+) . (b) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo 7 (a) mas utilizando ácido tetra-hidro-piran-4-carboxílico preparou-se ácido (S) 3-[1-(2,6-dicloro-benzoil)-1,2,3,4-tetra-hidro- quinolin-6-il]-2-[tetra-hidro-piran-4-carbonil)-amino]-propiónico como um pó branco. LC-MS: (indicou uma mistura de dois rotâmeros estáveis): rotâmero 1, TR = 2,47 minutos (52% da área total por ELSD) , MS (ES+) 527 e 529 (MNa+) ; rotâmero 2, TR = 2,66 minutos (48% da área total por ELS), MS (ES+) 527 e 529 (MNa+) . 191 EXEMPLO 8 (S) Ácido 2-(2, 6-dicloro-benzoilamino)-3-[1-(2,6-dicloro-benzoil)-1,2,3,4-tetra-hidro-quinolin-6-il]-propiónico
Tratou-se uma solução de (S) 2-amino-3-[1-(2,6-dicloro-benzoil)-1,2,3,4-tetra-hidro-quinolin-6-il]-propionato de metilo (180 mg, Exemplo de Referência 18) em diclorometano (10 mL) com diisopropiletilamina (150 mg) e depois com cloreto de 2,6-diclorobenzoilo (130 mg). Depois de estar em repouso à temperatura ambiente dum dia para o outro partilhou-se a mistura entre acetato de etilo (50 mL) e ácido cloridrico diluído (50 mL) . Lavou-se a fase orgânica com solução de bicarbonato de sódio, secou-se depois e evaporou-se em seguida. Submeteu-se o resíduo a cromatografia flash sobre sílica eluindo com uma mistura de acetato de etilo e diclorometano (1:9, v/v) para dar um óleo incolor (160 mg) . Tratou-se este material com metanol (10 mL) e depois com solução de hidróxido de lítio (4 mL, 1 M) . Depois de estar em repouso à temperatura ambiente durante uma hora evaporou-se a mistura até um produto em bruto e dissolveu-se o resíduo em água (10 mL). Acidificou-se a solução através da adição de ácido clorídrico diluído. Filtrou-se o precipitado branco resultante, lavou-se então com água e secou-se em seguida para dar o composto em epígrafe (120 mg) como um sólido branco. LC-MS (indicou uma mistura de rotâmeros estáveis): rotâmero 1, TR = 2,79 minutos (48% da área total por ELS), MS(ES+) 587, 599 (MNa+) / rotâmero 2, TR = 3,74 minutos (10 área total por ELS), MS(ES+) 587, 589 (MNa+) / rotâmero 3, TR = 3,96 minutos (46% da área total por ELS), MS (ES+) 587, 599 (MNa+) . 192 EXEMPLO 9 Ácido_(R/S)_3— [1— ({4— [ (2,3-di-hidro-indole-l-carbonil) - amino]-3-metoxi-fenil}-acetil)-1,2,3,4-tetra-hidro-quinolin-6-il]-butírico
Passo 1. Suspendeu-se resina de Wang-bromo (1 g, carga nominal de 1 mmol/g, Novabiochem) em dimetilformamida (15 mL) e tratou-se sucessivamente com uma solução de éster de 9H-fluoren-9-ilmetilo do ácido (R/S) 6-(2-carboxi-l-metil-etil)-3,4-di- hidro-2H-quinolina-l-carboxílico (880 mg, Exemplo de Referência 28) em dimetilformamida (5 mL), diisopropiletilamina (0,35 mL) e iodeto de césio (270 mg). Deixou-se a mistura em repouso à temperatura ambiente com agitação ocasional dum dia para o outro. Drenou-se a resina, lavou-se então (i) cinco vezes com dimetilf ormamida, (ii) três vezes com água, (iii) três vezes com dimetilformamida, (iv) três vezes com metanol, (v) quatro vezes com diclorometano e (vi) duas vezes com éter, e secou-se em seguida.
Passo 2. Suspendeu-se então a resina do Passo 1 numa mistura de piperidina e dimetilformamida (20 mL, 1:4, v/v) e manteve-se a mistura à temperatura ambiente com agitação ocasional durante cerca de 2 horas. Drenou-se a resina, lavou-se então (i) cinco vezes com dimetilformamida, (ii) três vezes com metanol, (iii) quatro vezes com dimetilformamida e (vi) duas vezes com éter, e secou-se em seguida.
Passo 3. Suspendeu-se então a resina do Passo 2 em dimetilformamida (15 mL) e tratou-se sucessivamente com hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-l-il)-N,N,Ν',Ν' - tetrametilurónio (570 mg), ácido {4-[ (2,3-di-hidro-indole-l- 193 e carbonil)-amino]-3-metoxi-fenil}-acético (490 mg) diisopropiletilamina (0,52 mL) e deixou-se a mistura em repouso à temperatura ambiente com agitação ocasional dum dia para o outro. Drenou-se a resina, lavou-se então (i) cinco vezes com dimetilformamida, (ii) três vezes com metanol, (iii) guatro vezes com dimetilf ormamida e (vi) duas vezes com éter, e secou-se em seguida.
Passo 4. Tratou-se a resina do Passo 3 com uma mistura de ácido trifluoroacético e diclorometano (cerca de 10 mL, 1:1, v/v) e manteve-se a mistura à temperatura ambiente com agitação ocasional durante cerca de 1 hora. Drenou-se a resina e lavou-se em seguida com uma mistura de ácido trifluoroacético e diclorometano (cerca de 1 mL, 1:1, v/v) . Evaporou-se os filtrados reunidos e tratou-se o óleo castanho residual com solução diluida de hidróxido de sódio. Lavou-se a solução aguosa resultante com éter, depois com diclorometano e acidificou-se em seguida através da adição de ácido clorídrico. Extraiu-se o produto precipitado quatro vezes com diclorometano. Secou-se os extractos reunidos e evaporou-se em seguida. Triturou-se o resíduo com éter para dar o composto em epígrafe (120 mg) como um sólido creme. LC-MS: TR = 3,16 minutos (100% da área total por ELS); MS (ES+) 550 (MNa+) . 194 EXEMPLO 10 Ácido_(S_)_2-acetilamino-3- (1 — { [3-metoxi-4- (3-o-tolil- ureido)-fenil]-acetil}-1,2,3,4-tetra-hidro-quinolin-6-il)-propiónico
Tratou-se uma solução de (S) 2-acetilamino-3-(1-{[3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-1,2,3,4-tetra-hidro-quinolin-6-il)-propionato de metilo [220 mg, Exemplo de
Referência 4(1)] em dioxano (3 mL) com uma solução de hidróxido de litio hidratado (50 mg) em água (1 mL). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 3 horas, tratou-se em seguida com água (5 mL) , acidificou-se então até pH 1-2 através da adição de ácido clorídrico diluido (com arrefecimento em gelo). Extraiu-se o precipitado resultante três vezes com acetato de etilo e lavou-se os extractos reunidos com água, depois com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se depois e evaporou-se em seguida. Recristalizou-se o residuo de acetato de etilo para dar o composto em epigrafe (21 mg) como um pó branco. LC-MS: TR = 2,77 minutos (100% da área total por ELS) / MS (ES+) 581 (MNa+) . EXEMPLO 11
Sal de sódio do ácido (R/S) 3-(l-{[3-metoxi-4-(3-o-tolil- ureido) -fenil]-acetil}-2,3-di-hidro-lH-indol-5-il)-butirico
Tratou-se uma solução de ácido (R/S) 3-(l-{[3-metoxi-4-(3- o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-2,3-di-hidro-lH-indol-5-il)-butirico (2,1 g) em metanol (cerca de 150 mL) com exactamente um equivalente de solução de hidróxido de sódio 0,1 M. Evaporou-se 195 o metanol e diluiu-se o resíduo com água (cerca de 120 mL) e liofilizou-se. Triturou-se o liofilizado com éter e lavou-se em seguida o material insolúvel com éter, depois com pentano e secou-se em seguida para dar o composto em epígrafe (1,9 g) um pó solto, esbranquiçado. MS (ES+) 525 (MH+) . [Análise elementar: Encontrado: C, 60,01/ H, 6,13/ N, 7,28/ H20, 8,25%. Calculado para C29H3oN3Na05-0,3H20: C, 60,25/ H, 6,20/ N, 7,27/ H20, 9,3%]. EXEMPLO 12 (a) Ácido (S) 2-(2,6-dicloro-benzoilamino)-3-{1-[(2-o- tolilamino-benzoxazol-6-il)-acetil]-1,2,3,4-tetra-hidro-quinolin-6-il}-propiónico
Tratou-se (S) 2-(N-boc-amino)-3-{1-[(2-o-tolilamino- benzoxazol-6-il)-acetil]-1,2,3,4-tetra-hidro-quinolin-6-il}-propionato de metilo [200 mg, Exemplo de Referência 4(m)] com ácido trifluoroacético (3 mL) e deixou-se a solução resultante à temperatura ambiente durante 15 minutos e evaporou-se em seguida. Dissolveu-se o resíduo em diclorometano (20 mL) e tratou-se com diisopropiletilamina (260 mg) e depois com cloreto de 2,6-diclorobenzoílo (140 mg). Depois de estar em repouso à temperatura ambiente dum dia para o outro evaporou-se a mistura até um produto em bruto e partilhou-se o resíduo entre acetato de etilo (50 mL) e ácido clorídrico diluído. Lavou-se a fase orgânica com solução de bicarbonato de sódio, secou-se depois e evaporou-se em seguida. Submeteu-se o resíduo a cromatografia flash sobre sílica eluindo com uma mistura de acetato de etilo e diclorometano (15:85. v/v). Tratou-se a goma incolor resultante com metanol (10 mL) e depois com solução de hidróxido de lítio (2 mL, 1 M) . Depois de estar em repouso à temperatura ambiente 196 durante 2 horas evaporou-se a mistura até um produto em bruto, tratou-se o resíduo com água (10 mL) e acidificou-se a mistura através da adição de ácido clorídrico diluído. Filtrou-se o precipitado branco resultante, lavou-se então com água e secou-se em seguida para dar o composto em epígrafe (90 mg) como um pó branco. LC-MS: TR = 2,97 minutos (100% da área total por ELS); MS (ES+) 657 e 659 (MH+) , 679 e 681 (MNa+) . (b) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo 12(a) mas utilizando (S) 3-[1-(2-cloro-benzoil)-1,2,3,4-tetra-hidro- quinolin-6-il]-2-(N-boc-amino)-propionato de metilo [Exemplo de Referência 4(n)] e cloreto de 2-cloro-6-metilbenzoílo preparou- se ácido_(_S)_3 - [1- (2-cloro-benzoil) -1,2,3, 4-tetra-hidro- guinolin-6-il]-2-(2-cloro-6-metil-benzoilamino)-propiónico como um pó branco. LC-MS: TR = 2,76 minutos (100% da área total por ELS); MS (ES+) 533 e 535 (MNa+) . (c) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo 12 (a) mas utilizando (S) 3-{1-[ (4-acetoxi-3-cloro-fenil)-acetil]-1,2,3,4- tetra-hidro-quinolin-6-il}-2-(N-boc-amino)-propionato de metilo [Exemplo de Referência 4(o)] e cloreto de 2-cloro-6-metilbenzoílo preparou-se ácido (S) 3-{1-[(3-cloro-4-hidroxi- fenil)-acetil]-1,2,3,4-tetra-hidro-quinolin-6-il}-2-(2-cloro-6-metil-benzoilamino)-propiónico. LC-MS: TR = 2,67 minutos (100% da área total por ELS); MS (ES+) 563 e 565 (MNa+) . 197 EXEMPLO DE REFERÊNCIA 1 3-[1-(2-{3-Metoxi-4-[(2-toluidinocarbonil)amino]fenil}-acetil)-1,2,3,4-tetra-hidro-6-quinolinil]propanoato de etilo
Tratou-se uma solução, mantida sob agitação, de ácido 3-metoxi-4-[3-(2-metilfenil)ureido]fenilacético (0,232 g, preparado como descrito no Exemplo 52B da Publicação de Pedido de Patente Internacional n° WO 96/22966) em tetra-hidrofurano anidro (5 mL) , sob uma atmosfera de árgon e a 20 °C, com peneiros moleculares em pó 4 Â (2 g), 3-(1,2,3,4-tetra-hidro-6- quinolinil)propanoato de etilo (0,115 g, Exemplo de Referência 2), trietilamina (0,275 mL), hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-l-il)-N,N,Ν',Ν'-tetrametilurónio (0,223 g) e 4-dimetilaminopiridina (6 mg). Depois de agitar a 20 °C durante 1 hora filtrou-se a mistura reaccional através de um tampão de celite. Evaporou-se o filtrado sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40 °C e tratou-se o residuo com acetato de etilo (25 mL) . Lavou-se a solução obtida duas vezes com solução aquosa saturada de cloreto de amónio (5 mL) , depois com água (5 mL) , secou-se em seguida sobre sulfato de magnésio e evaporou-se então sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40 °C. O sólido espumoso branco resultante (0,457 g) foi submetido a cromatografia flash sobre silica (0,040-0,063 mm) eluindo com uma mistura de ciclo-hexano e acetato de etilo (250 mL, 9:1, depois 500 mL, 7:3, depois 1000 mL, 4:6; v/v) para dar o composto em epígrafe (0,244 g) como um sólido espumoso branco. 198 EXEMPLO DE REFERÊNCIA 2 3-(1,2,3,4-Tetra-hidro-6-guinolinil)propanoato de etilo
Hidrogenou-se uma mistura, mantida sob agitação, de 3 —(6 — quinolinil)propanoato de etilo (0,3 g, Exemplo de Referência 3) em ácido clorídrico (3 mL, 0,1 N) e ródio a 5% em carvão em pó o (33 mg) num reactor de pressão em aço inoxidável de 22 cm a uma pressão de 50 bar de hidrogénio. Depois de agitar durante 4 horas a 25 °C adicionou-se uma porção adicional de 30 mg de ródio a 5% em carvão em pó (33 mg) e prosseguiu-se a hidrogenação sob uma pressão de 50 bar a 25 °C durante 1 hora. Filtrou-se a mistura reaccional através de um tampão de celite e lavou-se o tampão do filtro com ácido clorídrico (3 mL, 0,1N) e depois com acetato de etilo (25 mL) . Reuniu-se os filtrados combinados e as lavagens e decantou-se a fase aquosa da fase orgânica. Extraiu-se a fase aquosa duas vezes com acetato de etilo (25 mL) e combinou-se com a fase orgânica supramencionada. Secou-se as soluções reunidas sobre sulfato de magnésio evaporou-se então sob pressão reduzida (2,0 kPa) a 40 °C para dar o composto em epígrafe (0,121 g) como um óleo castanho. EXEMPLO DE REFERÊNCIA 3 3-(6-Quinolinil)propanoato de etilo
No aparelho electroquímico descrito abaixo introduziu-se sucessivamente, dimetilformamida (45 mL), piridina (5 mL) , brometo de tetrabutilamónio (250 mg), iodeto de tetrabutilamónio (18,8 mg) e 1,2-dibromoetano (0,15 mL). Desoxigenou-se a solução 199 borbulhando árgon através da solução durante cerca de 10 minutos. Depois de realizar uma pré-electrólise, corrente constante de 125 mA durante 30 minutos, tratou-se a mistura, mantida sob agitação, com brometo de niquel tri-hidratado (341 mg), 6-bromoquinolina (2,6 g) e acrilato de etilo (3,12 g) . Prosseguiu-se a agitação até dissolução total. Aqueceu-se o meio reaccional a 60 °C e realizou-se em seguida a electrólise utilizando uma corrente constante de 250 mA ao mesmo tempo que se mantinha a temperatura a 60 °C. Após 3 horas e a passagem de 2810 coulombs (i. e. 2,33 Faradays por mole de 6-bromoquinolina) parou-se a electrólise. Tratou-se a solução electrolisada e as lavagens do aparelho electroquimico e dos eléctrodos com dimetilformamida (20 mL) , com água (250 mL) e extraiu-se em seguida três vezes com heptano (70 mL) , acetato de etilo (50 mL) e éter dietilico (50 mL) . Evaporou-se os extractos reunidos sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40 °C. Submeteu-se o óleo amarelo residual (2,78 g) a Cromatografia de Pressão em Coluna sobre silica [coluna de 40 mm de diâmetro contendo 100 g de sílica 60 Merck (0,040-0,063 mm)] eluindo com uma mistura de ciclo-hexano, acetato de etilo e 2-propanol (90:8:2 depois 85/12/3; v/v/v) sob uma ligeira pressão de árgon (aproximadamente 30 Kpa) para dar o composto em epígrafe (1,92 g) como um óleo amarelado. O aparelho electroquimico é constituído por: um corpo cilíndrico (50 mL de volume) que contém o meio reaccional e no qual é mergulhada uma barra de ferro macio de 10 mm de diâmetro (o ânodo consumivel) e uma grelha cilíndrica de espuma de níquel (diâmetro 30 mm, altura 42,5 mm, as superfícies unem aproximadamente 40 mL) colocada concentricamente em torno do ânodo; uma tampa de vidro munida com 5 saídas roscadas; uma saída central para o contacto eléctrico do ânodo; quatro saídas periféricas para o contacto eléctrico do cátodo, termómetro, 200 tubo para entrada de árgon e um agente de arrefecimento com água. As duas partes do electrolisador estão associadas por intermédio de um rectificador plano com 60 mm de diâmetro interno, que garante o desincrustamento. O meio reaccional é mantido sob uma atmosfera inerte borbulhando continuamente árgon através da solução electrolisada. Os eléctrodos estão ligados a uma fonte de alimentação estabilizada ou um intensiostato. Além disso, no circuito do ânodo, é ligado em série um integrador de corrente. O meio reaccional é agitado por uma barra magnética revestida a Teflon®. O corpo do aparelho electroquimico pode ser conectado a um banho de óleo à temperatura requerida para a reacção. EXEMPLO DE REFERÊNCIA 4 (a) (R/S)_3-(1-{ [3-Metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]- acetil}-2,3-di-hidro-lH-indol-5-il)-butirato de etilo
Tratou-se uma solução de ácido [3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido) -fenil ] -acético (2,9 g) e hexafluorofosfato de O- (7-azabenzotriazol-l-il)-N,N,Ν',N'-tetrametilurónio (3,7 g) em dimetilformamida (cerca de 40 mL) com diisopropiletilamina (10 mL), seguida, após cerca de 30 segundos, de uma solução de (R/S) 3-(2,3-di-hidro-lH-indol-5-il)butirato de etilo [cerca de 2,5 g, Exemplo de Referência 5(a)] em dimetilformamida (cerca de 10 mL). Manteve-se a solução castanha-escura, transparente resultante à temperatura ambiente durante cerca de uma hora e evaporou-se então até um produto em bruto. Partilhou-se o resíduo entre água e acetato de etilo e lavou-se a camada orgânica com ácido clorídrico diluído, depois com solução aquosa de bicarbonato de sódio, depois com solução aquosa saturada de 201 cloreto de sódio, secou-se depois e evaporou-se em seguida. Submeteu-se a goma castanha residual a cromatografia flash sobre silica eluindo com uma mistura de acetato de etilo e éter de petróleo (3:2 até 3:1, v/v) para dar o composto em epígrafe (2,8 g) como uma espuma amorfa, amarela-clara. MS(ES+) 552 (M-Na+) . (b) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo de Referência 4(a) mas condensando ácido [4-(3-o-tolil-ureido)-fenil)-acético com (R/S) 3-(2,3-di-hidro-lH-indol-5-il)butirato de etilo preparou-se (R/S) 3- (l-{ [4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]- acetil}-2,3-di-hidro-lH-indol-5-il)-butirato de etilo como um sólido esbranquiçado. MS (ES+) 500 (MH+) , 522 (MNa+) . MS (ES") 498 (M“) . (c) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo de
Referência 4(a) mas condensando ácido [3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido) -fenil]-acético com 2-(2,3-di-hidro-lH-indol-5-ilmetil)-pentanodioato de dimetilo (Exemplo de Referência 9) preparou-se 3-(1-{[3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-2,3-di-hidro-lH-indol-5-il)-pentanodioato de dimetilo como uma espuma esbranquiçada. MS (ES+) 574 (MH+) , 596 (MNa+) . (d) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo de
Referência 4(a) mas condensando ácido [4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acético com 2-(2,3-di-hidro-lH-indol-5-ilmetil)- pentanodioato de dimetilo (Exemplo de Referência 9) preparou-se 3-(1-{[4-(3-o-tolil-ureido)fenil]-acetil}-2,3-di-hidro-lH-indol-5-il)-pentanodioato de dimetilo como uma espuma branca. MS(ES+) 566 (MNa+) . MS (ES-) 542 (M~) . (e) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo de
Referência 4(a) mas condensando ácido [3-metoxi-4-(3-o-tolil- 202 (R/S) com ureido)-fenil]-acético com (R/S) 3-(1,2,3,4-tetra-hidro-quinolin-6-il)butirato de etilo [Exemplo de Referência 5 (b) ] preparou-se (R/S) 3-(l-{[3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-l,2,3,4-tetra-hidro-quinolin-6-il)-butirato de etilo como uma goma amarela. MS (ES+) 544 (MH+) , 566 (MNa+ MS (ES" 542 (M~) . (f) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo de Referência 4(a) mas condensando ácido [4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acético com (R/S) 3-(1,2,3,4-tetra-hidro-quinolin-6-il)butirato de etilo [Exemplo de Referência 5(b)] preparou-se (R/S) 3-(1-{[4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-l,2,3,4-tetra-hidro-guinolin-6-il)-butirato de etilo. (g) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo de
Referência 4 (a) mas condensando ácido (2-o-tolilamino-benzoxazol-6-il)-acético com (R/S) 3-(1,2,3,4-tetra-hidro- quinolin-6-il)butirato de etilo [Exemplo de Referência 5 (b) ] preparou-se (R/S)_3-{1-[(2-o-tolilamino-benzoxazol-6-il)- acetil]-1,2,3,4-tetra-hidro-quinolin-6-il}-butirato de etilo. (h) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo de Referência 4(a) mas condensando ácido [3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido) -fenil]-acético com 3-(1,2,3, 4-tetra-hidro-quinolin-6-il)-pentanodioato de dimetilo [Exemplo de Referência 9(b)] e submetendo o produto a cromatografia flash sobre silica eluindo com uma mistura de acetato de etilo e éter de petróleo (3:1, v/v) preparou-se 3-(l-{[3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil- acetil)-1,2,3,4-tetra-hidro-quinolin-6-il)-pentanodioato_de dimetilo como uma espuma esbranquiçada. MS (ES+) 588 (MH+) , 610 (MNa+) . MS (ES-) 586 (M~) . 203 (i) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo de
Referência 4(a) mas condensando ácido [3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acético com (R) 4-[1-(1,2,3,4-tetra-hidro- quinolin-6-il)-2-metoxicarbonil-etilcarbamoil)-butirato de metilo [Exemplo de Referência 13(a)] e submetendo o produto a cromatografia flash sobre silica eluindo com uma mistura de metanol e diclorometano (1:19, v/v) preparou-se (R) 4- [2- metoxicarbonil-1-(l-{[3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-1,2,3,4-tetra-hidro-quinolin-6-il)-etilcarbamoil]-butirato de metilo como uma espuma laranja pálida. MS(ES+) 659 (MH+) , 681 (MNa+) . MS (ES~) 658 (M“) . (j) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo de
Referência 4(a) mas condensando ácido [3-metoxi-4-(3-o-tolil- ureido) -fenil]-acético com (R) N-[2-metoxicarbonil-l-(1,2,3,4-tetra-hidro-quinolin-6-il)-etil]-succinamato [Exemplo de
Referência 13 (b)] e submetendo o produto a cromatografia flash sobre silica eluindo com uma mistura de metanol e diclorometano (1:19, v/v) preparou-se (R) N-[2-metoxicarbonil-l-(l-{[3-metoxi-4 - (3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-1,2,3,4-tetra-hidro-guinolin-6-il)-etil]-succinamato de metilo como uma espuma laranja clara. MS (ES+) 667 (MNa+) . (k) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo de
Referência 4(a) mas condensando (R/S) 3-(1,2,3,4-tetra-hidro- quinolin-6-il)butirato de etilo [Exemplo de Referência 5(b)] com ácido (l-boc-2-o-tolilamino-lH-benzimidazol-5-il)-acético (Exemplo de Referência 22) e submetendo o produto a cromatografia flash sobre silica eluindo com uma mistura de acetato de etilo e ciclo-hexano (3:7, v/v), preparou-se éster etilico do ácido (R/S) 3-{1-[(2-o-tolilamino-3H-benzimidazol-5- il)-acetil]-l,2,3,4-tetra-hidro-quinolin-6-il}-butirico. 204 (l) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo de
Referência 4(a) mas condensando ácido [3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acético com (S) 2-acetilamino-3-(1,2,3,4-tetra-hidro-quinolin-6-il)-propionato de metilo [Exemplo de Referência 19 (b)] e submetendo o produto a cromatografia flash sobre silica eluindo com uma mistura de metanol e diclorometano (1:19, v/v) preparou-se (S)_2-acetilamino-3-(l-{ [3-metoxi-4-(3-o-tolil- ureido)-fenil]-acetil}-!,2,3,4-tetra-hidro-quinolin-6-il)-propionato de metilo como uma espuma esbranquiçada. MS(ES+) 573 (MH+) , MS (ES') 572 (M') . (m) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo de
Referência 4 (a) mas condensando ácido (2-o-tolilamino-benzoxazol-6-il)-acético com (S) 2-(N-boc-amino)-3-(1,2,3,4- tetra-hidro-quinolin-6-il)-propionato de metilo (Exemplo de
Referência 19) e submetendo o produto a cromatografia flash sobre silica eluindo com uma mistura de acetato de etilo e diclorometano (1:9, v/v) preparou-se (S) 2-(N-boc-amino)-3-{1- [(2-o-tolilamino-benzoxazol-6-il)-acetil]-1,2,3,4-tetra-hidro-quinolin-6-il}-propionato de metilo como uma goma incolor. (n) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo de
Referência 4 (a) mas condensando ácido 2-clorobenzóico com (S) 2- (N-boc-amino)-3-(1,2,3,4-tetra-hidro-quinolin-6-il)-propionato de metilo (Exemplo de Referência 19) e submetendo o produto a cromatografia flash sobre silica eluindo com uma mistura de acetato de etilo e diclorometano (15:85, v/v) preparou-se (S) 3- [1-(2-cloro-benzoil)-1,2,3,4-tetra-hidro-quinolin-6-il]-2 - (N-boc-amino)-propionato de metilo como um óleo incolor. (o) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo de
Referência 4 (a), mas condensando ácido (4-acetoxi-3-cloro- 205 fenil)-acético com (S) 2-(N-boc-amino)-3-(1,2,3,4-tetra-hidro- quinolin-6-il)-propionato de metilo (Exemplo de Referência 19) e submetendo o produto a cromatografia flash sobre silica eluindo com uma mistura de acetato de etilo e diclorometano (15:85, v/v) preparou-se (S) 3-{1- [ (4-acetoxi-3-cloro-fenil)-acetil]-l,2,3,4- tetra-hidro-quinolin-6-il}-2-(N-boc-amino)-propionato de metilo como um óleo incolor. (p) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo de
Referência 4(a) mas condensando ácido 3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenilacético com (R/S) 3-(2,3-di-hidro-lH-indol-5-il)- heptanoato de etilo [Exemplo de Referência 24 (a)] e submetendo o produto a cromatografia flash sobre silica eluindo com uma mistura de acetato de etilo e pentano (11:9, v/v) preparou-se (R/S)_3-(1-{[3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-2,3- di-hidro-lH-indol-5-il)-heptanoato de etilo como uma espuma. (q) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo de
Referência 4 (a) mas condensando ácido 4-[(2,3-di-hidro-indole-l-carbonil)-amino]-3-metoxi-fenilacético com (R/S) 3-(2,3-di- hidro-lH-indol-5-il)-heptanoato de etilo (Exemplo de Referência 24(a)] preparou-se (R/S)_3 —[—({4 —[(2,3-di-hidro-indole-l- carbonil)-amino]-3-metoxi-fenil}-acetil)-2,3-di-hidro-lH-indol-5-il]-heptanoato de etilo como um sólido branco. MS(ES+) 606 (MNa+) . (r) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo de Referência 4(a) mas condensando ácido 3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido) -fenilacético com (R/S) 3-(2,3-di-hidro-lH-indol-5-il)- pentanoato de etilo [Exemplo de Referência 24 (b)] e submetendo o produto a cromatografia flash sobre silica eluindo com uma mistura de diclorometano e metanol (99:1, v/v) preparou-se (R/S) 206 3-(1-{[3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-2,3-di-hidro-lH-indol-5-il)-pentanoato de etilo como um vidro. (s) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo de Referência 4 (a) mas condensando ácido 4-[(2,3-di-hidro-indole-l-carbonil)-amino]-3-metoxi-fenilacético com (R/S) 3-(2,3-di- hidro-lH-indol-5-il)-pentanoato de etilo (Exemplo de Referência 24(b)] preparou-se (R/S) 3-[-({4-[ (2,3-di-hidro-índole-1- carbonil)-amino]-3-metoxi-fenil}-acetil)-2,3-di-hidro-lH-indol-5-il]-pentanoato de etilo como um sólido branco. MS(ES+) 578 (MNa+) . (t) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo de
Referência 4(a) mas condensando ácido 3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido) -fenilacético com (R/S) 3-(2,3-di-hidro-lH-indol-5-il)-3- fenil-propionato de etilo [Exemplo de Referência 24 (c)] e submetendo o produto a cromatografia flash sobre sílica eluindo com uma mistura de pentano e acetato de etilo (1:1, v/v) preparou-se (R/S) 3-(1— { [3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]- acetil}-2,3-di-hidro-lH-indol-5-il)-3-fenil-propionato de etilo como uma espuma. (u) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo de
Referência 4 (a) mas condensando ácido 4-[(2,3-di-hidro-indole-l-carbonil)-amino]-3-metoxi-fenilacético com (R/S) 3-(2,3-di- hidro-lH-indol-5-il)-3-fenil-propionato de etilo [Exemplo de Referência 24 (c)] preparou-se (R/S) 3-[-({4-[(2,3-di-hidro- indole-l-carbonil)-amino]-3-metoxi-fenil}-acetil)-2,3-di-hidro-lH-indol-5-il]-3-fenil-propionato de etilo como um sólido esbranquiçado. MS (ES+) 626 (MNa+) . 207 EXEMPLO DE REFERÊNCIA 5 (a) (R/S) 3-(2,3-Di-hidro-lH-indol-5-il)butirato de etilo
Tratou-se uma solução de (R/S) 3-(l-boc-2,3-di-hidro-lH-indol-5-il)butirato de etilo (3,1 g, Exemplo de Referência 6) em diclorometano (30 mL), arrefecida num banho de gelo, com ácido trifluoroacético (30 mL) . Após cerca de 30 minutos evaporou-se a mistura reaccional e eliminou-se vestígios de ácido trifluoroacético por co-evaporação com tolueno (duas vezes), para dar o composto em epígrafe como uma goma viscosa escura, a qual foi utilizada imediatamente sem qualquer purificação adicional. (b) Procedendo de um modo semelhante como no Exemplo de Referência 4(a) mas utilizando (R/S) 3-(1-boc-l,2,3,4-tetra-hidro-quinolin-6-il)butirato de etilo (Exemplo de Referência 11) preparou-se (R/S) 3-(1,2,3,4-tetra-hidro-quinolin-6-il)butirato de etilo. (c) Procedendo de um modo semelhante como no Exemplo de Referência 4(a) mas utilizando (R/S) 4-(1-boc-l,2,3,4-tetra-hidro-quinolin-6-il)-tetra-hidro-piran-2-ona (Exemplo de Referência 16) e realizando a reacção à temperatura ambiente preparou-se (R/S) 4-(l,2,3,4-tetra-hidro-quinolin-6-il)-tetra-hidro-piran-2-ona como um sólido castanho. 208 EXEMPLO DE REFERÊNCIA 6 (R/S) 3-(l-Boc-2,3-di-hidro-lH-indol-5-il)butirato de etilo
Aqueceu-se, num banho de óleo até 60 °C, uma mistura de 3-(l-boc-2,3-di-hidro-lH-indol-5-il)crotonato de etilo (11,4 g, Exemplo de Referência 7) e formato de amónio (cerca de 30 g) em etanol (cerca de 200 mL) . Adicionou-se paládio sobre carvão (10%, cerca de 1 g) numa única porção sob uma corrente de azoto-a efervescência começou quase imediatamente. Agitou-se a mistura a cerca de 60 °C durante cerca de uma hora, arrefeceu-se em seguida até à temperatura ambiente e filtrou-se através de Celite. Evaporou-se o filtrado e partilhou-se o residuo entre água e acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica com água, secou-se depois e evaporou-se em seguida para dar o composto em epígrafe (11,1 g) como um óleo móvel, incolor. EXEMPLO DE REFERÊNCIA 7 (a) 3-(l-Boc-2,3-di-hidro-lH-indol-5-il)crotonato de etilo
Agitou-se, num recipiente selado sob uma atmosfera de árgon a cerca de 100 °C durante cerca de 4 horas, uma mistura de l-boc-5-bromoindolina (15,0 g, Exemplo de Referência 8), crotonato de etilo (8,6 g), acetato de paládio (480 mg), tris(o-tolil)fosfina (1,6 g) e trietilamina (10 mL) em dimetilformamida (60 mL) . Depois de arrefecer até temperatura ambiente, verteu-se a massa escura para ácido clorídrico (cerca de 1 L, 1 M) e extraiu-se o produto para acetato de etilo. Lavou-se os extractos reunidos com solução aquosa de bicarbonato de sódio, depois com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se 209 depois e evaporou-se em seguida. Submeteu-se o óleo amarelo-claro residual a cromatografia flash sobre silica eluindo inicialmente com uma mistura de acetato de etilo e éter de petróleo (5:95, v/v) para eliminar impurezas de eluição rápida, eluindo depois com uma mistura de acetato de etilo e éter de petróleo (1:9, v/v) para dar o composto em epígrafe (11,4 g) como um óleo móvel, incolor. (b) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo de
Referência 7(a) mas utilizando acrilato de metilo e realizando a reacçao a 80 °C preparou-se 3- (l-boc-2,3-di-hidro-lH-indol-5-il)acrilato de metilo como um sólido amarelo-claro. MS(ES+) 629 (2MNa+) . (c) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo de
Referência 7(a) mas utilizando l-boc-6-iodo-l,2,3,4-tetra- hidroquinolina (Exemplo de Referência 12) preparou-se 3- (1-boc-1,2,3,4-tetra-hidro-guinolin-6-il)crotonato de etilo como um sólido amarelo-claro. (d) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo de
Referência 7 (a) mas utilizando l-boc-6-iodo-l,2,3,4-tetra- hidroquinolina (Exemplo de Referência 12) e acrilato de metilo e realizando a reacção a 80 °C preparou-se 3- (1-boc-l,2,3,4-tetra-hidro-quinolin-6-il)acrilato de metilo como um pó amarelo-claro. EXEMPLO DE REFERÊNCIA 8 1-Boc-5-bromoindolina
Adicionou-se 5-bromoindolina anidrido Boc fundido (11,6 g) (10 g) numa única fracção a a 30-40 °C. A efervescência 210 imediata foi seguida da formação de um bolo sólido que se triturou com pentano para dar o composto em epigrafe (15 g) como um pó branco. EXEMPLO DE REFERÊNCIA 9 (a) 2-(2,3-Di-hidro-lH-indol-5-ilmetil)-pentanodioato_de dimetilo
Agitou-se a refluxo dum dia para o outro uma mistura de 3-(l-boc-2,3-di-hidro-lH-indol-5-il)-2-metoxicarbonil-pentanodioato de dimetilo [530 mg, Exemplo de Referência 10(a)] e ácido clorídrico concentrado (20 mL) e evaporou-se em seguida. Tratou-se a espuma transparente residual (370 mg) com metanol (20 mL) , depois com ácido sulfúrico concentrado (10 gotas) . Agitou-se a solução resultante a refluxo durante 2 horas e evaporou-se em seguida. Partilhou-se o resíduo entre acetato de etilo e solução aquosa de bicarbonato de sódio. Separou-se as camadas e extraiu-se a camada aquosa com acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica e extractos reunidos com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se depois e evaporou-se em seguida. Submeteu-se o resíduo a cromatografia flash sobre sílica eluindo com uma mistura de acetato de etilo e éter de petróleo (1:1, v/v) para dar o composto em epígrafe (150 mg) como um óleo transparente. MS (ES+) 278 (MH+) . (b) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo de
Referência 9 (a) mas utilizando 3-(1-boc-l,2,3,4-tetra-hidro-quinolin-6-il)-2-etoxicarbonil-pentanodioato de etilo [Exemplo de Referência 10 (b)] preparou-se 3-(1,2,3,4-tetra-hidro- 211 guinolin-6-il)-pentanodioato de dimetilo como um óleo incolor. MS (ES+) 292 (MH+) , 314 (MNa+) . EXEMPLO DE REFERÊNCIA 10 (a) 3-(l-boc-2,3-Di-hidro-lH-indol-5-il)-2-metoxicarbonil- pentanodioato de dimetilo
Tratou-se uma solução, mantida sob agitação, de sódio (156 mg) em metanol (15 mL) com malonato de dimetilo (0,8 mL) e, depois de agitar durante 15 minutos, tratou-se a mistura em seguida com uma solução de 3-(l-boc-2,3-di-hidro-lH-indol-5-il)acrilato de metilo [1,0 g, Exemplo de Referência 7 (b)] em tetra-hidrofurano (15 mL). Agitou-se a mistura a refluxo durante 3 horas, arrefeceu-se em seguida até à temperatura ambiente, tratou-se em seguida com água (2 mL) e evaporou-se em seguida. Partilhou-se o residuo entre acetato de etilo e água. Separou-se as camadas e extraiu-se a camada aquosa com acetato de etilo fresco. Lavou-se a camada orgânica e os extractos reunidos com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se depois e evaporou-se em seguida. Submeteu-se o residuo a cromatografia flash sobre silica eluindo com uma mistura de acetato de etilo e éter de petróleo (15:85, v/v) para dar o composto em epígrafe (530 mg) como um óleo transparente. MS (ES+) 458 (MNa+) . MS (ES~) 434 (M~) . (b) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo de Referência 10(a) mas utilizando 3-(1-boc-l,2,3,4-tetra-hidro-quinolin-6-il)acrilato de metilo [Exemplo de Referência 7 (d) ] preparou-se 3-(1-boc-l,2,3,4-tetra-hidro-quinolin-6-il)-2- 212 etoxicarbonil-pentanodioato de etilo. MS(ES+) 514 (MNa+) . MS(ES ) 490 (M~) . EXEMPLO DE REFERÊNCIA 11 (a) (R/S)_3- (1-boc-l, 2,3, 4-Tetra-hidro-quinolin-6- il)butirato de etilo
Hidrogenou-se uma mistura de 3-(1-boc-l,2,3,4-tetra-hidro-quinolin-6-il)crotonato de etilo [9 g, Exemplo de Referência 7(c) ] e 5% de paládio sobre carvão (2,5 g) em etanol (250 mL) à temperatura e pressão ambiente dum dia para o outro. Eliminou-se o catalisador gasto por filtração através de Celite e evaporou-se o filtrado para dar o composto em epígrafe (9,1 g) como um óleo incolor. (b) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo de
Referência 11(a) mas utilizando E e Z 3-(l-acetil-2,3-di-hidro-lH-indol-5-il)-hept-2-enoato de etilo [Exemplo de Referência 26(a)] e realizando a hidrogenação a 2 bar de pressão de hidrogénio gasoso durante 4,5 horas preparou-se (R/S) 3-(1- acetil-2,3-di-hidro-lH-indol-5-il)-heptanoato de etilo como um sólido branco. (c) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo de
Referência 11(a) mas utilizando E e Z 3- (l-acetil-2,3-di-hidro-lH-indol-5-il)pent-2-enoato de etilo [Exemplo de Referência 26 (b)] e realizando a hidrogenação a 2 bar de pressão de hidrogénio gasoso durante 100 minutos preparou-se (R/S) 3 —(1 — acetil-2,3-di-hidro-lH-indol-5-il)-pentanoato de etilo como um sólido branco. 213 (d) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo de Referência 11(a) mas utilizando E e Z 3-(l-acetil-2,3-di-hidro-lll-indol-5-il)-cinamato de etilo [Exemplo de Referência 2 6 (c)] e realizando a hidrogenação a 2 bar de pressão de hidrogénio gasoso durante 120 minutos proporcionou (R/S) 3- (l-acetil-2,3- di-hidro-lH-indol-5-il)-3-fenil-propionato de etilo como um sólido branco. EXEMPLO DE REFERÊNCIA 12 l-Boc-6-iodo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolina
Adicionou-se uma solução de monocloreto de iodo (16,2 g) em ácido acético (30 mL) a uma solução, mantida sob agitação, de 1,2,3,4-tetra-hidroquinolina (12,6 mL) em ácido acético (125 mL) à temperatura ambiente sob azoto. Depois de agitar à temperatura ambiente durante mais uma hora, verteu-se a mistura escura para água (cerca de 500 mL) e basificou-se a mistura através da adição cuidadosa de carbonato de potássio sólido. Extraiu-se a camada aquosa com éter terc-butil-metilico, e lavou-se este extracto sucessivamente com solução aquosa de tiossulfato de sódio, depois com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se depois e evaporou-se em seguida. Tratou-se a goma castanha residual (22 g) com anidrido boc (44 g) em tetra-hidrofurano (250 mL). Agitou-se a mistura a refluxo dum dia para o outro evaporou-se então e partilhou-se o resíduo entre acetato de etilo e ácido clorídrico diluído. Lavou-se a camada orgânica com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se depois e evaporou-se em seguida. A cristalização do resíduo de heptano deu o composto em epígrafe (15 g) como um pó amarelo-claro. 214 EXEMPLO DE REFERENCIA 13 (a) (R)_4-[l-(l,2,3, 4-Tetra-hidro-quinolin-6-il) -2- metoxicarbonil-etilcarbamoil]-butirato de metilo
Tratou-se uma solução, mantida sob agitação, de (R) 3-amino-3-(1-boc-l,2,3,4-tetra-hidro-quinolin-6-il)- propionato de metilo (1,7 g, Exemplo de Referência 14) em tetra-hidrofurano (50 mL) com anidrido glutárico. Depois de agitar durante 4 horas evaporou-se a mistura à secura, dissolveu-se o residuo em metanol (40 mL) e tratou-se com ácido sulfúrico conc. (20 gotas). Agitou-se esta solução a refluxo durante 3 horas e deixou-se então repousar à temperatura ambiente dum dia para o outro. Após a adição de bicarbonato de sódio sólido (10 g) evaporou-se a mistura à secura e partilhou-se o residuo entre acetato de etilo e solução aquosa de bicarbonato de sódio. Extraiu-se a camada aquosa com acetato de etilo fresco. Lavou-se a camada orgânica e os extractos reunidos com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se depois e evaporou-se em seguida. Submeteu-se o residuo a cromatografia flash sobre silica eluindo com acetato de etilo para dar o composto em epígrafe (1,6 g) como um óleo amarelo. MS (ES+) 363 (MH+) , 385 (MNa+) MS (ES~) 361 (MH'). (b) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo de
Referência 13(a) mas utilizando anidrido succinico preparou-se (R)_N-[2-metoxicarbonil-l-(1,2,3,4-tetra-hidro-quinolin-6-il)- etil]-succinamato como um óleo incolor. MS (ES+) 371 (MNa+) . 215 EXEMPLO DE REFERENCIA 14 (R)_3-Amino-3-(1-boc-l,2,3,4-tetra-hidro-quinolin-6-il)- propionato de metilo
Tratou-se uma solução de 3-{R}-[benzil-({S}-1-fenil-etil)-amino]-3-(1-boc-l,2,3,4-tetra-hidro-quinolin-6-il)-propionato de metilo (6,5 g, Exemplo de Referência 15) em etanol (100 mL) com hidróxido de paládio a 20% sobre carvão (1,0 g) , ácido acético (3,6 mL) e água (10 mL) e hidrogenou-se a mistura à temperatura ambiente dum dia para o outro. Eliminou-se o catalisador gasto por filtração através de Celite e evaporou-se o filtrado até um produto em bruto. Refez-se o resíduo em éter e lavou-se esta solução com solução aquosa de bicarbonato de sódio, e separou-se as camadas. Extraiu-se a camada aquosa duas vezes com éter fresco e lavou-se os extractos etéreos reunidos com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se depois e evaporou-se em seguida. Submeteu-se o resíduo a cromatografia flash sobre sílica eluindo com uma mistura de metanol e diclorometano (1:9, v/v) para dar o composto em epígrafe (1,7 g) como um óleo transparente o qual cristalizou lentamente em repouso. MS(ES+) 335 (MH+) , 357 (MNa+) , 669 (2MH+) . EXEMPLO DE REFERÊNCIA 15 3-{R}-[Benzil-({S}-l-fenil-etil)-amino]-3-(1-boc-l,2,3,4-tetra-hidro-quinolin-6-il)-propionato de metilo
Tratou-se gota a gota uma solução de (S)-N-benzil-OC-metilbenzilamina (2,6 mL) em tetra-hidrofurano anidro (50 mL) , arrefecida a -70 °C e sob azoto, com uma solução de butil-lítio 216 em hexanos (5 mL, 2,5 M) ao longo de cerca de 5 minutos para dar uma solução vermelha. Depois de agitar a -70 °C durante mais 40 minutos tratou-se a mistura gota a gota com uma solução de 3 — (1 — boc-1,2,3,4-tetra-hidro-quinolin-6-il)acrilato de metilo [2,0 g, Exemplo de Referência 7(d) ] em tetra-hidrofurano (20 mL) ao longo de cerca de 10 minutos. Prosseguiu-se a agitação a baixa temperatura durante mais 20 minutos e deixou-se então a mistura reaccional aquecer até à temperatura ambiente. Partilhou-se a mistura entre éter e água, separou-se as camadas e lavou-se a camada orgânica com água, depois com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se depois e evaporou-se em seguida. Submeteu-se o residuo a cromatografia flash sobre silica eluindo com uma mistura de acetato de etilo e éter de petróleo (inicialmente 1:9 e depois 15:85, v/v) para dar o composto em epigrafe como um óleo viscoso, incolor, 1,5 g. EXEMPLO DE REFERENCIA 16 (R/S)_4-(1-Boc-l, 2,3, 4-tetra-hidro-quinolin-6-il)-tetra- hidro-piran-2-ona
Agitou-se, a cerca de 95 °C num recipiente fechado sob uma atmosfera de azoto dum dia para o outro, uma mistura de l-boc-6-iodo-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina (2,0 g, Exemplo de Referência 12), 5,6-di-hidro-piran-2-ona (1/1 g), tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) e trietilamina (2,2 g) em dimetilformamida (5 mL). Partilhou-se a mistura reaccional entre acetato de etilo e ácido clorídrico diluído, separou-se as camadas e lavou-se a camada orgânica com solução de bicarbonato de sódio, secou-se e evaporou-se em seguida. Submeteu-se o resíduo a cromatografia flash sobre sílica eluindo com uma 217 mistura de acetato de etilo e ciclo-hexano (2:3,v/v) para dar o composto em epígrafe como um óleo castanho, 1,2 g. EXEMPLO DE REFERÊNCIA 17 (R)_3-(l-Boc-l,2,3,4-tetra-hidro-quinolin-6-il)-3-[(5- metil-isoxazole-3-carbonil)-amino]-propionato de metilo
Tratou-se uma solução de ácido 5-metil-isoxazole-3-carboxílico (65 mg) em dimetilformamida (30 mL) sucessivamente com hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-l-il)-N,N,Ν',Ν' -tetrametilurónio (190 mg), diisopropiletilamina (1 mL) e (R) 3-amino-3-(1-boc-l,2,3,4-tetra-hidro-quinolin-6-il)- propionato de metilo (200 mg, Exemplo de Referência 14) . Depois de estar em repouso à temperatura ambiente dum dia para o outro, evaporou-se a mistura até um produto em bruto e partilhou-se o resíduo entre acetato de etilo e ácido clorídrico diluído. Separou-se as camadas e lavou-se a camada orgânica com solução de carbonato de sódio, secou-se e evaporou-se. O resíduo foi purificado por cromatografia flash para dar o composto em epígrafe como uma goma laranja, 310 mg. EXEMPLO DE REFERÊNCIA 18 (S) 2-Amino-3-[1-(2,6-dicloro-benzoil)-1,2,3,4-tetra-hidro- quinolin-6-il]-propionato de metilo
Tratou-se uma solução de (S) 2-(N-boc-amino)-3-(1,2,3,4- tetra-hidro-quinolin-6-il)-propionato de metilo [500 mg, Exemplo de Referência 19 (a)] em tetra-hidrofurano (20 mL) sucessivamente com trietilamina (360 mg) e cloreto de 2,6-diclorobenzoílo (380 218 mg) . Agitou-se a mistura a 40 °C durante 2 horas e partilhou-se então entre acetato de etilo (100 mL) e ácido cloridrico diluido (100 mL). Lavou-se a fase orgânica com solução de bicarbonato de sódio, secou-se e evaporou-se em seguida. Dissolveu-se o residuo em ácido trifluoroacético (2 mL) e deixou-se a solução transparente à temperatura ambiente durante 30 minutos e evaporou-se em seguida. Partilhou-se o residuo entre acetato de etilo e ácido cloridrico diluido. Lavou-se a fase orgânica com solução de bicarbonato de sódio, secou-se e evaporou-se em seguida para dar o composto em epígrafe (200 mg) como um óleo incolor. EXEMPLO DE REFERÊNCIA 19 (a) (S) 2-(N-Boc-amino)-3-(1,2,3,4-tetra-hidro-quinolin-6- il)-propionato de metilo
Tratou-se uma solução de (S) 2-(N-boc-amino)-3-quinolin-6-il-propionato de metilo [3,8 g, Exemplo de Referência 20(a)] em etanol (100 mL) a 60 °C com formato de amónio (10 g) e paládio a 10% sobre carvão (500 mg). Depois de agitar a 60 °C adicionou-se mais formato de amónio (cerca de 5 g) e paládio sobre carvão (cerca de 250 mg) , e repetiu-se em intervalos de 30 minutos durante mais 2 horas, altura em que a análise por TLC indicou que a reacção esta concluída. Depois de arrefecer até temperatura ambiente filtrou-se a mistura através de Celite para eliminar o catalisador gasto, e evaporou-se o filtrado. Partilhou-se o resíduo entre acetato de etilo (200 mL) e solução de bicarbonato de sódio (200 mL) . Secou-se a fase orgânica e evaporou-se para dar o composto em epígrafe (3,8 g) como um óleo incolor o qual cristalizou lentamente em repouso. 219 (b) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo de Referência 19(a) mas utilizando (S) 2-(acetilamino)-3-quinolin-6-il-propionato de metilo [Exemplo de Referência 20 (b)] e realizando a reacção à temperatura de refluxo durante 2 horas preparou-se (S) 2-acetilamino-3-(1,2,3,4-tetra-hidro-quinolin-6-il)-propionato de metilo como um óleo incolor MS(ES+) 277 (MH+) , 299 (MNa+) . EXEMPLO DE REFERÊNCIA 20 (a) (S)_2- (N-Boc-amino) -3-quinolin-6-il-propionato_de metilo
Agitou-se a refluxo durante 30 minutos uma mistura de (S) 2-amino-3-quinolin-6-il-propionato de metilo (3,0 g, Exemplo de Referência 21) e anidrido boc (3,2 g) em tetra-hidrofurano (30 mL) . Evaporou-se a mistura reaccional e triturou-se o resíduo com pentano para dar o composto em epígrafe (3,8 g) como um pó branco. (b) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo de Referência 20 (a) mas utilizando anidrido acético preparou-se (S) 2-(acetil-amino)-3-quinolin-6-il-propionato de metilo como um óleo incolor que cristalizou lentamente em repouso. MS(ES+) 273 (MH+) , MS (ES~) 271 (M~) . 220 EXEMPLO DE REFERENCIA 21 (S) 2-Amino-3-quinolin-6-il-propionato de metilo
Adicionou-se, gota a gota, uma solução de butil-litio em hexanos (13,4 mL, 2,5 M) a uma solução, mantida sob agitação, de (R) 2,5-di-hidro-3,6-dimetoxi-2-isopropilpirazina (5,2 g) em tetra-hidrofurano anidro (80 mL) a -78 °C sob uma atmosfera de azoto. Depois de agitar a -78 °C durante 10 minutos, tratou-se esta solução com uma solução de 6-(clorometil)quinolina [5,0 g, preparada de acordo com o procedimento descrito por Mahiou, Belaid; Gleicher, Gerald Jay. J. Org. Chem. (1990), 55(14), 4466-9] em tetra-hidrofurano (20 mL) . Agitou-se a mistura laranja escura resultante a -78 °C durante 2 horas. Verteu-se a mistura arrefecida para uma mistura de acetato de etilo (200 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (200 mL) . Secou-se a fase orgânica e evaporou-se em seguida. Submeteu-se o resíduo a cromatografia flash sobre sílica eluindo com uma mistura de acetato de etilo e diclorometano (1:1, v/v) para dar um óleo incolor (6 g). Tratou-se este material com ácido clorídrico (250 mL, 0,25 M) e deixou-se repousar a solução resultante à temperatura ambiente durante uma hora e evaporou-se em seguida. Tratou-se o resíduo com água (30 mL) e basificou-se a solução através da adição de amoníaco concentrado (50 mL). Extraiu-se esta mistura três vezes com diclorometano (100 mL) . Secou-se os extractos reunidos e evaporou-se em seguida. Submeteu-se o resíduo a cromatografia flash sobre sílica eluindo com uma mistura de acetato de etilo para eliminar as impurezas de eluição rápida e depois com uma mistura de metanol e acetato de etilo (1:1, v/v) para dar o composto em epígrafe (3,0 g) como uma goma incolor. 221 EXEMPLO DE REFERÊNCIA 22 Ácido (l-boc-2-o-tolilamino-lH-benzimidazol-5-il)-acético
Suspendeu-se (R/S) (2-o-tolilamino-lH-benzimidazol-5-il)-acetato de etilo (1,6 g, Exemplo de Referência 23) em etanol (30 mL) e tratou-se com solução de hidróxido de sódio (5 mL, 1 M) . Depois de agitar a 40 °C durante 2 horas evaporou-se a mistura. Partilhou-se o residuo entre ácido acético diluido (50 mL) e diclorometano (50 mL) e dissolveu-se o precipitado branco resultante (650 mg) em acetonitrilo (30 mL) e tratou-se então a solução com anidrido boc (580 mg) e dimetilaminopiridina (10 mg) . Depois de estar em repouso à temperatura ambiente dum dia para o outro, evaporou-se a mistura e partilhou-se o residuo entre acetato de etilo e ácido acético diluído. Secou-se a camada orgânica e evaporou-se em seguida. Dissolveu-se o resíduo em metanol (2 mL) e tratou-se a solução com éter. Recolheu-se o precipitado resultante por filtração para dar o composto em epígrafe (500 mg) como um pó branco. EXEMPLO DE REFERÊNCIA 23 (R/S)_(2-o-Tolilamino-lH-benzimidazol-5-il) -acetato_de etilo
Tratou-se uma solução de (3,4-diaminofenil)acetato de etilo (4,1 g) em etanol (50 mL) e com o-tolilisotiocianato (3,1 g) . Depois de estar em repouso à temperatura ambiente dum dia para o outro, evaporou-se a solução transparente para dar uma goma amarela que foi tratada com etanol (70 mL) . Tratou-se a solução resultante com diisopropilcarbodiimida (5,3 g) e agitou-se a 222 mistura a 55 °C durante 4 horas e evaporou-se em seguida. Submeteu-se o residuo a cromatografia flash sobre sílica eluindo inicialmente com éter e depois com uma mistura de metanol e éter (1:9, v/v) , para dar o composto em epígrafe (4,1 g) como uma goma amarela-clara. EXEMPLO DE REFERENCIA 24 (a) (R/S)_3- (2,3-Di-hidro-lH-indol-5-il) -heptanoato de etilo
Agitou-se, durante 6 horas, uma solução de cloridrato de ácido R/S 3-(2,3-di-hidro-lH-indol-5-il)-heptanóico [4,13 g, Exemplo de Referência 25 (a)] em etanol absoluto (100 mL) que contêm ácido sulfúrico concentrado (1,4 mL) , deixou-se então repousar dum dia para o outro à temperatura ambiente. Concentrou-se a mistura até um volume pequeno e partilhou-se o resíduo entre acetato de etilo (200 mL) e bicarbonato de sódio aquoso saturado (200 mL) . Lavou-se a fase orgânica com bicarbonato de sódio aquoso saturado (50 mL) . Extraiu-se ainda as fases aquosas com acetato de etilo e secou-se as fases orgânicas reunidas sobre sulfato de magnésio e evaporou-se em seguida. Submeteu-se o resíduo a cromatografia flash sobre sílica eluindo com uma mistura de pentano e acetato de etilo (2:1, v/v) para dar o composto em epígrafe (2,88 g) como um óleo amarelo pálido. (b) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo de Referência 24(a) mas utilizando cloridrato do ácido R/S 3-(2,3-di-hidro-lH-indol-5-il)-pentanóico [Exemplo de Referência 25 (b)] 223 preparou-se (R/S) 3-(2,3-di-hidro-lH-indol-5-il)-pentanoato de etilo como um óleo amarelo-claro. (c) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo de Referência 24 (a) mas utilizando cloridrato do ácido R/S 3-(2,3-di-hidro-lH-indol-5-il)-3-fenil-propiónico [Exemplo de Referência 25 (c)] preparou-se (R/S) 3-(2,3-di-hidro-lH-indol-5-il)-3-fenil-propionato etilo como um óleo laranja-claro. EXEMPLO DE REFERÊNCIA 25 (a) Cloridrato do ácido (R/S) 3-(2,3-di-hidro-lH-indol-5- il)-heptanóico
Aqueceu-se a 85 °C durante 7 horas uma suspensão de (R/S) 3-(l-acetil-2,3-di-hidro-lH-indol-5-il)-heptanoato de etilo [3,95 g, Exemplo de Referência 11 (b)] em ácido clorídrico aquoso (120 mL, 6 M) . Depois de arrefecer até temperatura ambiente evaporou-se a mistura. Tratou-se o resíduo com tolueno e evaporou-se o solvente sob pressão reduzida (repetiu-se mais duas vezes). A secagem final num exsicador proporcionou o composto em epígrafe (4,13 g) como um óleo laranja-castanho. LC-MS: TR = 3,36 minutos; M (ES+) 248 (MH+) . (b) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo de Referência 25 (a) mas utilizando (R/S) 3-(l-acetil-2,3-di-hidro- lH-indol-5-il)-pentanoato de etilo [Exemplo de Referência 11 (c)] preparou-se cloridrato do ácido (R/S) 3-(2,3-di-hidro-lH-indol- 5-il)-pentanóico como um óleo castanho. 224 (c) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo de Referência 25(a) mas utilizando (R/S) 3-(l-acetil-2,3-di-hidro-lH-indol-5-il)-3-fenil-propionato de etilo [Exemplo de Referência 11(d)] preparou-se cloridrato do ácido R/S 3-(2,3-di-hidro-lH-indol-5-il)-3-fenil-propiónico como um sólido castanho. EXEMPLO DE REFERENCIA 26 (a) E e Z 3-(l-Acetil-2,3-di-hidro-lH-indol-5-il)-hept-2-enoato de etilo
Suspendeu-se hidreto de sódio (1,09 g, dispersão a 60% em óleo mineral) em tetra-hidrofurano (156 mL). Arrefeceu-se a mistura num banho de gelo sob uma atmosfera de azoto e adicionou-se fosfonoacetato de trietilo (4,75 mL) durante 3 minutos. Após 45 minutos adicionou-se, gota a gota ao longo de 50 minutos, uma solução de l-acetil-5-pentanoil-2,3-di-hidro-lH-indole [5,33 g, Exemplo de Referência 27 (a)] em tetra-hidrofurano (50 mL). Depois de agitar durante 15 minutos, deixou-se a mistura reaccional aquecer até à temperatura ambiente, aqueceu-se em seguida num banho de vapor durante 20 horas sob uma atmosfera de azoto. Num balão separado, suspendeu-se hidreto de sódio (1,09 g, dispersão a 60% em óleo mineral) em tetra-hidrofurano (150 mL). Arrefeceu-se a mistura num banho de gelo sob uma atmosfera de azoto, adicionou-se fosfonoacetato de trietilo (4,75 mL) durante 3 minutos e agitou-se a mistura durante 70 minutos. Adicionou-se esta mistura através de uma cânula à mistura reaccional principal sob arrefecimento de banho de gelo. Aqueceu-se em seguida a mistura reaccional a refluxo durante 43 horas, arrefeceu-se em seguida, concentrou-se então até metade do volume e partilhou-se em seguida entre acetato de 225 etilo e ácido clorídrico aquoso 0,33 M. Separou-se a fase orgânica e reextraiu-se a fase aquosa com acetato de etilo. Secou-se os orgânicos reunidos sobre sulfato de magnésio, evaporou-se em seguida para dar um óleo laranja-castanho o qual foi submetido a cromatografia flash sobre sílica eluindo com uma mistura de acetato de etilo e pentano (1:1, v/v) para dar o composto em epígrafe (4,3 g) . (b) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo de Referência 26(a) mas utilizando l-acetil-5-propanoil-2,3-di-hidro-lH-indole [Exemplo de Referência 27 (b)] preparou-se E e Z 3-(l-acetil-2,3-di-hidro-lH-indol-5-il)-pent-2-enoato de etilo como um sólido creme. (c) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo de Referência 26(a) mas utilizando l-acetil-5-benzoil-2,3-di-hidro-lH-indole (Exemplo de Referência 27 (c)] preparou-se E e Z 3 —(1 — acetil-2,3-di-hidro-lH-indol-5-il)-cinamato de etilo como um sólido amarelo. EXEMPLO DE REFERÊNCIA 27 (a) l-Acetil-5-pentanoil-2,3-di-hidro-lH-indole
Adicionou-se cloreto de pentanoílo (10,8 g) gota a gota a uma mistura de cloreto de alumínio anidro (28,2 g) e 1-acetil-2,3-di-hidro-lH-indole (10 g) em 1,2-dicloroetano (100 mL) com agitação mecânica. Agitou-se a mistura a refluxo durante 16 horas, arrefeceu-se em seguida, verteu-se depois para água gelada. Extraiu-se a mistura com diclorometano. Lavou-se os extractos com hidróxido de sódio aquoso 1 M, secou-se em seguida 226 sobre sulfato de magnésio, evaporou-se depois para dar o composto em epígrafe (10,3 g) como uma goma escura. (b) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo de Referência 27 (a) mas utilizando cloreto de propionilo e submetendo o produto a cromatografia flash sobre sílica eluindo com uma mistura de acetato de etilo e pentano (3:2, v/v) preparou-se l-acetil-5-propanoil-2,3-di-hidro-lH-indole como um sólido creme-laranja. (c) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo de Referência 27 (a) mas utilizando cloreto de benzoílo e submetendo o produto a cromatografia flash sobre sílica eluindo com uma mistura de acetato de etilo e pentano (3:2, v/v) preparou-se 1-acetil-5-benzoil-2,3-di-hidro-ΙΗ-índole como um sólido creme. EXEMPLO DE REFERÊNCIA 28 Éster de 9H-Fluoren-9-ilmetilo do ácido (R/S) 6-(2-carboxi- 1-metil-etil)-3,4-di-hidro-2H-guinolina-l-carboxílico
Tratou-se uma suspensão de ácido (R/S) 3-(1,2,3,4-tetra- hidro-quinolin-6-il)-butírico (2,6 g) e bicarbonato de sódio (2,2 g) em acetona (40 mL) e água (40 mL) com éster de 9H-fluoren-9-ilmetilo do ácido 2,5-dioxo-pirrolidina-l-carboxílico (4,0 g) e agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente dum dia para o outro. Filtrou-se a mistura e evaporou-se o filtrado até um produto em bruto. Tratou-se o resíduo com ácido clorídrico diluído e extraiu-se o precipitado gomoso resultante para uma mistura de tetra-hidrofurano, acetato de etilo e diclorometano. Lavou-se esta solução com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se em seguida e evaporou-se depois 227 para dar o composto em epígrafe (5,8 g) como um óleo castanho-claro, que solidificou em repouso. MS (ES+) 464 (MNa+) , MS (ES“) 440 (M") .
PROCEDIMENTOS DE ENSAIO IN VITRO e IN VIVO
1. Efeitos inibidores de compostos na adesão celular dependente de VLA4 à Fibronectina e VCAM 1.1 Marcação metabólica de células RAMOS.
Cultiva-se células RAMOS (uma linha celular pré-B de ECACC, Porton Down, UK) em meio de cultura RPMI (Gibco, UK) fortificado com 5% de soro fetal de vitelo (FCS, Gibco, UK) . Antes do ensaio suspende-se as células a uma concentração de 0,5 x 106 células/mL de RPMI e marca-se com 400 μ<3ί/100 mL de [3H]-metionina (Amersham, UK) durante 18 horas a 37 °C. 1.2 Preparação de placa de 96 poços para o ensaio de adesão.
Revestiu-se placas Cytostar (Amersham, UK) com 50 μύ/ρορο de 3 μρ/ηύΐ de VCAM-1 humana solúvel (R&D Systems Ltd, UK) ou 28,8 μρ/ηϋΐ de Fibronectina de tecido humano (Sigma, UK) . Nos poços de controlo da ligação não especifica adicionou-se 50 μ]1 de soro fisiológico tamponado com fosfato. Deixou-se então as placas secar numa incubadora a 25 °C, dum dia para o outro. No dia seguinte bloqueou-se as placas com 200 μΡ/poço de tampão de Pucks (Gibco, UK) fortificado com 1% de BSA (Sigma, UK) . Deixou- 228 se as placas à temperatura ambiente no escuro durante 2 horas. Rejeitou-se em seguida o tampão de bloqueio e secou-se as placas invertendo-as e batendo suavemente num tecido de papel. Adicionou-se 50 μ]1/ρορο de dimetilo sulfóxido a 3, 6% em tampão de Pucks fortificado com 5 mM de cloreto de manganésio (para activar o receptor de integrina Sigma, UK) e 0,2% de BSA (Sigma, UK) aos poços apropriados de controlo e de ligação não específica na placa. Adicionou-se 50 μ]Ι/ρορο dos compostos de ensaio às concentrações apropriadas diluídos em dimetilo sulfóxido a 3, 6% em tampão de Pucks fortificado com 5 mM de cloreto de manganésio e 0,2% de BSA aos poços de ensaio.
Suspendeu-se células marcadas metabolicamente a 4 x 106 células/mL em tampão de Pucks que foi fortificado com cloreto de manganésio e BSA como acima. Adicionou-se 50 μ]1/ρορο de células em dimetilo sulfóxido a 3, 6% em tampão de Pucks e suplementos a todos os poços da placa.
Aplica-se o mesmo procedimento a placas revestidas com VCAM-1 ou fibronectina e determina-se os dados do composto para a inibição da ligação da célula a ambos os substratos. 1.3 Desempenho do ensaio e análise de dados.
Incuba-se as placas contendo células nos poços de controlo ou do composto de ensaio no escuro à temperatura ambiente durante 1 hora.
Em seguida conta-se as placas num contador de cintilação Wallac Microbeta (Wallac, UK) e processa-se os dados adquiridos 229 no Microsoft Excel (Microsoft, US) . Os dados são expressos como uma IC5o, nomeadamente a concentração de inibidor à qual ocorre 50% da ligação do controlo. A percentagem de ligação é determinada a partir da equação: { [ (Ctb-Cns) - (Ci-Cns) 1 / (Ctb-Cns) }xl00— % de ligação em que CTb são as contagens ligadas aos poços revestidos com fibronectina (ou VCAM-1) sem inibidor, CNS são as contagens presentes nos poços sem substrato e Ci são as contagens presentes nos poços que contêm um inibidor da adesão celular.
Os dados dos compostos desta invenção são expressos como IC50S para a inibição da adesão celular tanto à fibronectina como à VCAM-1. Os compostos particulares da invenção inibem a adesão celular à fibronectina e VCAM-1 com IC50 na gama de 100 micromolar até 0 , 1 nanomolar. Os compostos preferidos da invenção inibem a adesão celular à fibronectina e VCAM-1 com IC50S na gama de 10 nanomolar até 0,1 nanomolar. 2. Inibição da inflamação das vias respiratórias induzida por antigénio no ratinho e rato 2.1 Sensibilização de animais.
Ratos (Brown Norway, Harland Olac, UK) são sensibilizadas aos dias 0, 12 e 21 com ovalbumina (100 μρ, por via intraperitoneal [i.p], Sigma, UK) administrada com adjuvante à base de hidróxido de alumínio (100 mg, i.p., Sigma, UK) em soro fisiológico (1 mL, i.p.). 230
Além disso os ratinhos (C57) são sensibilizados aos dias 0 e 12 com ovalbumina (10 μg, i.p.) administrada com adjuvante à base de hidróxido de alumínio (20 mg, i.p.) em soro fisiológico (0,2 mL, i.p.). 2.2 Inoculação com antigénio.
Os ratos são inoculados em qualquer dia entre os dias 28- 38, ao passo que os ratinhos são inoculados em qualquer dia entre os dias 20-30.
Os animais são desafiados por exposição durante 30 minutos (ratos) ou 1 hora (ratinhos) a um aerossol de ovalbumina (10 g/1) produzido por um nebulizador de ultrassons (deVilbiss Ultraneb, US) e transferidos para uma câmara de exposição. 2.3 Protocolos de tratamento.
Os animais são tratados consoante necessário antes ou depois da inoculação com antigénio. Os compostos desta invenção que são solúveis em água podem ser preparados em água (para administração oral, p.o.) ou soro fisiológico (para administração intratraqueal, i.t.). Os compostos não solúveis são preparados sob a forma de suspensões triturando e submetendo a ultrassons o sólido em metilcelulose a 0,5%/polisorbato 80 a 0,2% em água (para administração p.o., ambos da Merck UK Ltd., UK) ou soro fisiológico (para administração i.t.). Os volumes da dose são: para ratos 1 mL/kg, p.o. ou 0,5 mg/kg, i.t.; para ratinhos 10 mL/kg, p.o. ou 1 mL/kg,i.t. 231 2.4 Avaliação da inflamação das vias respiratórias. A acumulação de células no pulmão é avaliada 24 horas após inoculação (ratos) ou 48-72 horas após inoculação (ratinhos). Os animais são submetidos a eutanásia com pentobarbitona de sódio (200 mg/kg, i.p., Pasteur Merieux, France) e a traqueia é imediatamente entubada. As células são recuperadas do lúmen das vias respiratórias por lavagem broncoalveolar (BAL) e do tecido pulmonar por desagregação enzimática (colagenase, Sigma, UK) como se segue. A BAL é realizada, lavando as vias respiratórias com 2 aliquotas (cada 10 mL/kg) de meio RPMI 1640 (Gibco, UK) que contêm 10% de soro fetal de vitelo (FCS, Serotec Ltd., UK) . As aliquotas de BAL recuperadas são misturadas e submetidas a contagem de células como se descreve a seguir.
Imediatamente após BAL, a vasculatura pulmonar é lavada com RPMI 1640/FCS para eliminar as células sanguíneas. Os lobos pulmonares são retirados e cortados em pedaços com 0,5 mm. Incuba-se amostras (ratos: 400 mg; ratinho: 150 mg) de tecido pulmonar homogéneo em RPMI 1640 FCS com colagenase (20 U/mL durante 2 horas, depois 60 U/mL durante 1 hora, 37 °C) para desagregar as células do tecido. As células recuperadas são lavadas em RPMI 1640/FCS.
As contagens dos leucócitos totais recuperados do lúmen das vias respiratórias e dos tecidos pulmonares são feitas com um contador automático de células (Cobas Argos, US) . Faz-se uma contagem diferencial de eosinófilos, neutrófilos e células mononucleares por microscopia óptica de preparações citocentrifugadas reveladas com revelador de Wright-Giemza 232
(Sigma, UK). As células T são submetidas a contagem por citometria de fluxo (EPICS XL, Coulter Electronics, US) utilizando anticorpos marcados com fluoróforo contra a CD2 (um marcador de lote de células T utilizado para quantificar as células T totais), CD4, CD8 e CD25 (um marcador de células T activadas). Todos os anticorpos foram fornecidos pela Serotec Ltd., UK). 2.5 Análise de dados.
Os dados celulares são expressos como números médios de células nos grupos não inoculados, inoculados e tratados com veiculo, e inoculados e tratados com composto, incluindo o erro padrão das médias. A análise estatística da diferença entre grupos de tratamento foi avaliada utilizando análise de variância de uma variável através do teste de Mann-Whitney. Nos casos em que p<0,05 não houve significância estatística.
Lisboa, 25 de Janeiro de 2007 233

Claims (84)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula geral (I): em que:
    (I) R1 representa: (1) R3 - Z 3 - ; (11) R3-L2-R4-Z3-; (111) R3-L3-Ar1-L4-Z3-; ou (iv) R3-L3-Ar4-L2-R4-Z3; (v) R2 representa hidrogénio, halogéneo C1-4; alquilo C1-4 ou alcoxilo lo, lo, lo, lo, lo, ou R3 representa alquilo, alcenilo, alcinilo, ari arilalquilo, arilalcenilo, arilalcinilo, cicloalqui cicloalquilalquilo, cicloalquilalceni cicloalquilalcinilo, cicloalcenilo, cicloalcenilalqui heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilalceni heteroarilalcinilo, heterocicloalquilo heterocicloalquilalquilo; 1 R4 representa uma cadeia alquileno, uma cadeia alcenileno ou uma cadeia alcinileno; R5 representa hidrogénio ou alquilo C1-4; R6 representa hidrogénio, alquilo, alcenilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo ou heteroarilalquilo; R7 e R7a são, cada um, independentemente hidrogénio ou alquilo Ci-4; R8 representa hidrogénio, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo ou heterocicloalquilalquilo; R9 representa alquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo ou heterocicloalquilo, ou alquilo substituído por arilo, um grupo funcional ácido, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, -S(0)mR3, -C (=0) -NY4Y5 ou -NY4Y5; R10 representa hidrogénio, R3 ou alquilo substituído com alcoxilo, cicloalquilo, hidroxilo, mercapto, alquiltio ou -NY4Y5; R11 e R13 são independentemente seleccionados de hidrogénio ou de um grupo constituído por cadeias laterais de aminoacidos, um grupo funcional ácido, R , -C(=0)-R ou -C(=0)-NY4Y5, ou alquilo substituído por um grupo funcional ácido ou por R3, -NY4Y5, -NH-C (=0) -R3, -C (=0) -R4-NH2, -C (=0) - Ar4-NH2, -C (=0)-R4-C02H ou -C (=0) -NY4Y5; 2 ou R10 e R11 ou R10 e R12 formam, em conjunto com os átomos aos quais eles estão ligados, um anel heterocicloalquilo de 3 até 6 membros; R12 representa alquileno Ci_6, opcionalmente substituído por R3; R14 representa alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo ou heterocicloalquilalquilo; A1 representa um grupo de ligação alquileno C1-2 de cadeia linear opcionalmente substituído por um ou mais grupos escolhidos de alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, imino, oxo, tioxo ou alquilo substituído com -ZR6, -NY4Y2, -C02R6 ou -C (=0) -NY^2; Ar1 representa arileno ou heteroarildiilo; L1 representa: (i) uma ligação directa; (ii) um grupo de ligação alcenileno, alquileno, alcinileno, cicloalcenileno, cicloalquileno, heteroarildiilo, heterocicloalquileno ou arileno, cada um opcionalmente substituído por (a) um grupo funcional ácido, ciano, oxo, -S(0)mR9, R3, -C(=0)-R3, -C(=0)-0R3, -N (R8) - C(=0)-R9, -N(R8)-C(=0)-0R9, -N(R8)-SO2-R9, -ny4y5 ou -[C(=O)-N(R10)-C(R5) (R11) ]P-C(=0)-NY4Y5, ou por (b) alquilo substituído por um grupo funcional ácido, ou por S(0)mR9, -C (=0) -NY4Y5 ou -NY4Y5; 3 (iii) um grupo de ligação - [C (=0) -N (R10) -C (R5) (R11) ] p— / (iv) um grupo de ligação -Z2-R12-; (v) um grupo de ligação -C(=0)-CH2-C(=0)-; (vi) um grupo de ligação -R12-Z2-R12-; (vii) um grupo de ligação -C (R4) (R13) - [C (=0)-N (R10) -C (R5) (R11) ]p-; ou (viii) um grupo de ligação -L5-L6-L7-; L2 representa um grupo de ligação -NR5-C (=Z)-NR5-, -C(=Z)- NR5-, -C (=0)-, -C(=Z)-0-, -NR5-C( = Z)-, -Z-, -S(0)m-, -NR5-, -SO2-NR5-, -NR5-S02-, -NR5-C (=0)-0-, -0-0(=0)- ou -0-0(=0)- NR5-; L3 representa um grupo de ligação heteroarildiilo, -NR5-C( = Z)-NR5-, -C( = Z)-NR5-, -C(=Z)-0-, -NR5-C( = Z)-, -Z-, -S (0) m-, -NR5-, -SO2-NR5-, -NR5-S02-, -NR5-C (=0)-0-, -0-0(=0)-ou -0-0(=0)-NR5-/ L4 representa uma ligação directa, uma cadeia alguileno, alcenileno ou alcinileno; L5 e L7 representam, cada um, independentemente uma ligação directa ou uma cadeia alquileno; L6 representa um grupo de ligação cicloalquileno ou heterocicloalquileno; Y1 e Y2 são independentemente hidrogénio, alcenilo, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heteroarilo ou heteroarilalquilo; ou o grupo -NY7Y2 pode formar uma amina cíclica; 4 Y4 e Υ5 são independentemente hidrogénio, alcenilo, alquilo, alcinilo, arilo, cicloalcenilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, ou alquilo substituído por alcoxilo, arilo, ciano, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, hidroxilo, oxo, -NY1Y2, ou um ou mais grupos -CO2R8 ou -C (=0) -NY1^2; ou o grupo -NY4Y5 pode formar uma amina cíclica de 5 até 7 membros a qual (i) pode estar opcionalmente substituída com um ou mais substituintes seleccionados de alcoxilo, carboxamido, carboxilo, hidroxilo, oxo (ou um seu derivado acetal cíclico de 5, 6 ou 7 membros), R10; (ii) também pode conter um heteroátomo adicional seleccionado de 0, S, SO2 ou NY6; e (iii) também pode estar fundido a mais anéis arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo ou cicloalquilo para formar um sistema bicíclico ou tricíclico; Y6 representa hidrogénio, alquilo, arilo, arilalquilo, -C (=0) -R14, -C(=0)-0R14 ou -S02R14; Z é um átomo de oxigénio ou enxofre; Z1 é C (R7) (R7a) , C(=0) ou CH (OH) ; Z2 é 0, S (0) n, NR5, SONR5, C(=0)NR5 ou C (=0) ; Z3 é C(=0); m é um número inteiro 1 ou 2; n é zero ou um número inteiro 1 ou 2; p é zero ou um número inteiro 1 até 4; e 5 Y é carboxilo; e os N-óxidos correspondentes, e os seus ésteres pró-fármacos; e os sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis de tais compostos e os seus N-óxidos e ésteres pró-fármacos, mas excluindo compostos nos quais um átomo de oxigénio, azoto ou enxofre está ligado directamente a uma ligação múltipla carbono-carbono de um resíduo alcenileno, alcinileno ou cicloalcenileno, e excluindo a N-acetilindolina-5-glicina; em que, as referências aos grupos "alquilo" incluem, a menos que indicado de outro modo, grupos alquilo substituídos com alcoxilo ou com um ou mais átomos de halogéneo; "arilo" como um grupo ou parte de um grupo denota: (i) uma unidade carbocíclica aromática monocíclica ou multicíclica de 6 até 14 átomos de carbono, ou (ii) uma unidade carbocíclica multicíclica aromática parcialmente saturada na qual um arilo e um grupo cicloalquilo ou cicloalcenilo estão fundidos em conjunto para formar uma estrutura cíclica e, a menos que indicado em contrário, incluem grupos arilo substituídos com um ou mais substituintes de grupo arilo, os quais podem ser iguais ou diferentes; grupos "arileno" significa radicais bivalentes derivados de um grupo arilo; "cicloalquilo" significa um sistema monocíclico ou bicíclico saturado de 3 até 10 átomos de carbono opcionalmente substituídos por oxo; 6 "heteroarilo" como um grupo ou parte de um grupo denota: (i) uma unidade orgânica monociclica ou multiciclica aromática de 5 até 10 membros endociclicos na qual um ou mais dos membros endociclicos é/são elemento(s) que não carbono; ou (ii) uma unidade heterocarbociclica multiciclica parcialmente saturada na qual estão fundidos em conjunto um heteroarilo e um grupo cicloalquilo ou cicloalcenilo para formar uma estrutura cíclica e inclui grupos heteroarilo substituídos por um ou mais substituintes de grupo arilo; "heteroarildiilo" significa um radical bivalente derivado de uma unidade orgânica monociclica ou multiciclica aromática de 5 até 10 membros endociclicos no qual um ou mais dos membros endociclicos é/são elemento (s) que não carbono e inclui grupos heteroarildiilo opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes de grupo arilo; "aza-heteroarildiilo" significa um radical bivalente opcionalmente substituído, derivado de um grupo heteroarilo; "heterocicloalquilo" significa: (i) um grupo cicloalquilo de 3 até 7 membros endociclicos o qual contém um ou mais heteroátomos seleccionados de O, S ou NY3 e o qual pode estar opcionalmente substituído por oxo; ou (ii) uma unidade heterocarbociclica multiciclica parcialmente saturada opcionalmente substituída, na qual estão fundidos em conjunto um arilo (ou anel heteroarilo) e um grupo heterocicloalquilo para formar uma estrutura cíclica; 7 em que o "substituinte de grupo arilo" inclui acilo, acilamino, alcoxilo, alcoxicarbonilo, alquilenodioxilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquiltio, aroílo, aroilamino, arilo, arilalquiloxilo, arilalquiloxicarbonilo, arilalquiltio, ariloxilo, ariloxicarbonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ariltio, carboxilo, ciano, halo, heteroaroilo, heteroarilo, heteroarilalquiloxilo, heteroaroilamino, heteroariloxilo, hidroxilo, nitro, trif luorometilo, Υ1 2Υ2Ν-, Y1Y2NCO-, Y1Y2NS02_, Υ1Υ2Ν- alquileno C2-6-Z1- {em que Z1 é 0, NR3 ou S(0)n}/ alquil-C(=0)-Y1N-, alquil-S02-Y1N- ou alquilo opcionalmente substituído com arilo, heteroarilo, hidroxilo ou Y1Y2N-; e em que o referido grupo funcional ácido é seleccionado do grupo constituído por carboxilo, hidroxilo, mercapto e imidazole.
  2. 2. Composto de acordo com a reivindicação 1 no qual R1 representa um grupo R3-Z3 no qual Z3 é (C=0) e R3 é arilo, heteroarilo ou arilalquilo.
  3. 3. Composto de acordo com a reivindicação 2 no qual R3 é fenilo ou fenilo substituído por um ou dois de ariloxilo, ciano, halo, alcoxilo Ci_4, alquilo Ci_4, nitro ou CF3. 8 1 Composto de acordo com a reivindicação 2 no qual R3 é 2 isoquinolinilo, isoxazolilo, pirazolopirimidinilo, 3 piridilo, pirimidinilo, quinolinilo, tiazolilo e triazolilo, cada um opcionalmente substituído por um ou dois de alquilcarbonilo, arilo, ciano, halo, alcoxilo Ci-4, alquilo Ci-4, alquilsulf onilo Ci-4, alquiltio Ci_4, nitro ou CF3.
  4. 5. Composto de acordo com a reivindicação 2, no qual R3 é benzilo opcionalmente substituído no anel de fenilo por um ou dois de halo, hidroxilo ou metoxilo.
  5. 6. Composto de acordo com a reivindicação 2, no qual R3 é 2-clorofenilo, 5-cloro-2-cianofenilo, 2-cloro-6- metilfenilo, 2,6-diclorofenilo, 2,6-difluorofenilo, 4- fluoro-2-trifluorometilo, 2-metil-4-nitrofenilo, 2-metil- 5- nitrofenilo, 2-nitrofenilo, 3-nitrofenilo ou 2-fenoxifenilo.
  6. 7. Composto de acordo com a reivindicação 1, no qual R1 representa um grupo R3-L3-Ar1-L4-Z3- no qual Z3 é C (=0) , L4 é uma cadeia alquileno Ci-6 linear ou ramificada, Ar1 é fenileno ou heteroarildiilo opcionalmente substituído, L3 é um grupo de ligação -NH-C(=0)-NH- e R3 é arilo ou heteroarilo.
  7. 8. Composto de acordo com a reivindicação 7, no qual L4 é metileno, Ar1 é p-fenileno opcionalmente substituído e R3 é fenilo opcionalmente substituído.
  8. 9. Composto de acordo com a reivindicação 8, no qual Ar1 é p-fenileno ou p-fenileno substituído na posição 3 por halo, alquilo Ci-4, alcoxilo C4_4, alquiltio Ci_4, alquilsulf inilo Ci-4 ou alquilsulfonilo C1-4 e R3 é fenilo substituído na posição 2 por alquilo Ci-4.
  9. 10. Composto de acordo com a reivindicação 1, no qual R1 representa um grupo R3-L3-Ar1-L4-Z3-, no qual Z3 é C (=0) , L4 é uma cadeia alquileno Ci_6 linear ou ramificada, Ar1 é um 9 A B até 10 membros sistema bicíclico de opcionalmente substituído, no qual o anel A é um anel
    heterociclo de 5 ou 6 membros, o anel é ^ um anel heterociclo de 5 ou 6 membros ou um anel benzeno e os dois anéis estão unidos em conjunto por uma ligação carbono-carbono ou uma ligação carbono-azoto, L3 representa NH e R3 é arilo.
  10. 11. Composto de acordo com a reivindicação 10, no qual L4 é metileno e Ar1 é benzoxazolilo opcionalmente substituído ou benzimidazolilo opcionalmente substituído.
  11. 12. Composto de acordo com a reivindicação 11, no qual Ar1 é benzoxazolilo ou benzimidazolilo, cada um opcionalmente substituído por um ou mais grupos seleccionados de alquilo Ci-4, alcoxilo Ci_4, amino, halogéneo, hidroxilo, alquiltio Ci-4, alquilsulf inilo Ci-4, alquilsulf onilo Ci-4, nitro ou trifluorometilo, e R3 é fenilo substituído na posição 2 por alquilo C1-4, alcoxilo C1-4, halo ou di-alquil Ci-4-amino.
  12. 13. Composto de acordo com a reivindicação 1, no qual R1 representa um grupo R3-L3-Ar1-L4-Z3-, no qual Z3 é C (=0) , L4 é uma cadeia alquileno C1-6 linear ou ramificada, Ar1 é fenileno ou heteroarildiilo opcionalmente substituído, L3 é -C(=0)-NH- e R3 é heterocicloalquilo. 10
  13. 14. Composto de acordo com a reivindicação 13, no qual L4 é metileno e Ar1 é p-fenileno opcionalmente substituído.
  14. 15. Composto de acordo com a reivindicação 14, no qual Ar1 é p-fenileno ou p-fenileno substituído na posição 3 por halo, alquilo Ci-4, alcoxilo C1-4, alquiltio C1-4, alquilsulf inilo C1-4, alquilsulfonilo C1-4 e R3 é indolinilo.
  15. 16. Composto de acordo com qualquer reivindicação anterior, no qual R2 é hidrogénio.
  16. 17. Composto de acordo com qualquer reivindicação anterior, no qual A1 é um grupo de ligação alquileno C1-2 de cadeia linear não substituído.
  17. 18. Composto de acordo com a reivindicação 17, no qual A1 é metileno.
  18. 19. Composto de acordo com a reivindicação 17, no qual A1 é etileno.
  19. 20. Composto de acordo com qualquer reivindicação anterior, no qual Z1 é CH2, CHOH ou C (=0) .
  20. 21. Composto de acordo com a reivindicação 20, no qual Z1 é CH2.
  21. 22. Composto de acordo com qualquer reivindicação anterior, no qual L1 é um grupo de ligação alquileno, opcionalmente substituído. 11
  22. 23. Composto de acordo com a reivindicação 22, no qual L1 é etileno ou propileno, cada um opcionalmente substituído por alquilo Ci_4, arilo, heteroarilo, -N (R8)-C (=0)-R9, -N (R8) -C (=0) -0R9, -N(R8)-S02-R9, -NY4Y5 e - [C (=0) -N (R10) -C (R5) (R11) ] p- C (=0)-NY4Y5 ou alquilo substituído por carboxilo, -ZH, -ZR3, -C(=0)-NY4Y5 ou -NY4Y5 (em que R3, R5, R8, R9, R10, R11, Y4, Y5, Z e p são como definidos na reivindicação 1).
  23. 24. Composto de acordo com a reivindicação 22, no qual L1 é um grupo R3 ! -C-CH— I J.15 em que R5 é hidrogénio ou alquilo Ci-4 e R é hidrogénio ou alquilo Ci_4, ou em que R é hidrogénio e R 15 é arilo, heteroarilo, -N (R8) -C (=0) -R9, -N (R ) -C (=0) -0R9, -N(R8)-S02-R9, -NY4Y5, -[C(=O)-N(R10)-C(R5) (R11) ]p-C(=0)-NY4Y5, ou alquilo substituído por carboxilo ou por -ZH, -ZR3, -C(=0)-NY4Y5 ou -NY4Y5 (em que R3, R5, R8, R9, R10, R11, Y4, Y5, Z e p são como definidos na reivindicação 1).
  24. 25. Composto de acordo com a reivindicação 24, no qual L1 é um -CH—CHr— I 15 2 grupo R , em que R15 representa hidrogénio, alquilo Ci-4, arilo, heteroarilo, -N (R8)-C (=0)-R9, -N (R8) -C (=0) -0R9, -N (R8)-S02-R9 ou -NY4Y5, ou alquilo substituído por carboxilo, -OH, -0R3 ou -C (=0)-NY4Y5 (em que R3, R8, R9, Y4 e Y5 são como definidos na reivindicação 1).
  25. 26. Composto de acordo com a reivindicação 24, no qual L1 é um -CH—CH-— | 15 ,c / grupo R , em que R representa hidrogénio, alquilo Ci-4, arilo, heteroarilo, -N (R8) -C (=0) -R9, -N (R8) -C (=0) -0R9, 12 -N (R8) -S02-R9 carboxilo, -OH, -OR3 ou Y5 são como definidos na ou -NY4Y5 ou alquilo substituído -C(=0)-NY4Y5 (em que R3, R8, R9, reivindicação 1). por Y4 e
  26. 27. Composto de acordo com a reivindicação 22, no qual L1 é um R5 i —ch2-ç— ' 15a grupo R em que R5 é hidrogénio ou alquilo C1-4 e R15a representa alquilo C1-4, ou em que R5 é hidrogénio e R15a representa arilo, heteroarilo, -N (R8)-C (=0)-R9, -N (R8) -C (=0) -OR9, -N(R8)-SO2-R9, -NY4Y5, -[C(=O)-N(R10)-C(R5) (R11) ] p- C(=0)-NY4Y5 ou alquilo substituído por carboxilo ou com -ZH, -ZR3, -C(=0)-NY4Y5 ou -NY4Y5 (em que R3, R5, R8, R9, R10, R11, Y4, Y5, Z e p são como definidos na reivindicação 1).
  27. 28. Composto de acordo com a reivindicação 27, no qual L1 é um —:CH—ÇH— 15a grupo R em que R15a representa, -N (R8)-C (=0)-R9 ou -N (R8) -SO2-R9 (em que R8 e R9 são como definidos na reivindicação 1).
  28. 29. Composto de acordo com a reivindicação 27, no qual L1 é um -CH—CH— i "15a grupo **· , em que R1Sa representa -N (R8)-C (=0)-R9 ou -N (R8)-SO2-R9 (em que R8 e R9 são como definidos na reivindicação 1).
  29. 30. Utilização de um composto de acordo com reivindicação 1, ou um N-óxido correspondente, ou um seu éster pró-fármaco; ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável de um tal composto ou o seu N-óxido ou um éster pró-fármaco deste no 13 fabrico de um medicamento para o tratamento de patologias que podem ser melhoradas através da administração de um inibidor da adesão celular mediada pela (Χ4β1.
  30. 31. Composto de acordo com a reivindicação 1 possuindo a fórmula (Ia):-
    O (Ia) no qual R2, R3, A1, Ar1, L1, L4, Y e Z1 são como definidos em qualquer reivindicação anterior relevante, e os N-óxidos correspondentes, e os seus ésteres pró-fármacos/ e os sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis de tais compostos e os seus N-óxidos e ésteres pró-fármacos.
  31. 32. Composto de acordo com a reivindicação 1 possuindo a fórmula (Ib):-
    R (Ib) 14 no qual R2, R3, A1, L2, Y e Z1 são como definidos em qualquer reivindicação anterior relevante, X é NR5 ou Z4 representa uma ligação directa, NR5, 0 ou S(0)n (em que R5 e n são como definidos em qualquer reivindicação anterior relevante), e R é hidrogénio ou um substituinte de grupo arilo, e os N-óxidos correspondentes, e os seus ésteres pró-fármacos; e os sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis de tais compostos e os seus N-óxidos e ésteres pró-fármacos.
  32. 33. Composto de acordo com a reivindicação 1 possuindo a fórmula (Ic):-
    (Ic) no qual Ar1, L4, A1, R2, L1, Y e Z1 são como definidos em qualquer reivindicação anterior relevante, e os N-óxidos correspondentes, e os seus ésteres pró-fármacos; e os sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis de tais compostos e os seus N-óxidos e ésteres pró-fármacos.
  33. 34. Composto de acordo com a reivindicação 1 possuindo a fórmula (Id):- 15
    no qual R3, A1, R2, L1, Y e Z1 são como definidos em qualquer reivindicação anterior relevante, e os N-óxidos correspondentes, e os seus ésteres pró-fármacos; e os sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis de tais compostos e os seus N-óxidos e ésteres pró-fármacos.
  34. 35. Composto de acordo com a reivindicação 31, no qual R3 é fenilo substituído na posição 2 por alquilo C1-4.
  35. 36. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 31, 33 e 35 no qual Ar1 é p-fenileno ou p-fenileno substituído na posição 3 por halo, alquilo Ci-4, alcoxilo C1-4, alquiltio Ci-4, alquilsulf inilo C1-4 ou alquilsulfonilo C1-4.
  36. 37. Composto de acordo com a reivindicação 32, no qual R3 é fenilo substituído na posição 2 por alquilo C1-4, alcoxilo C1-4, halo ou di-alquil Ci-4-amino.
  37. 38. Composto de acordo com a reivindicação 32 ou reivindicação 37, no qual Z4 representa NH.
  38. 39. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 32, 37 e 38, no qual R representa hidrogénio, halo, alquilo Ci_4 ou alcoxilo Ci-4. 16
  39. 40. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 31, 32, 33 e 35 até 39, no qual L4 é uma cadeia alquileno Ci_4 linear ou ramificada.
  40. 41. Composto de acordo com a reivindicação 40, no qual L4 é metileno. 42 . Composto de acordo com a reivindicação 34, no qual R3 é fenilo ou fenilo substituído por um ou dois de ariloxilo, ciano, halo, alcoxilo Ci- .4, alquilo C1-4, nitro ou cf3. 43. Composto de acordo com a reivindicação 34 no qual R3 é benzilo opcionalmente substituído no anel de fenilo por um ou dois de halo, hidroxilo ou metoxilo. 44 . Composto de acordo com a reivindicação 34, no qual R3 é 2-clorofenilo, 5-cloro-2-cianofenilo, 2-cloro-6- metilfenilo, 2,6-diclorofenilo, 2,6-difluorofenilo, 4- fluoro-2-trifluorometilo, 2-metil-4-nitrofenilo, 2-metil- 5- nitrofenilo, 2-nitrofenilo, 3-nitrofenilo ou 2-fenoxifenilo.
  41. 45. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 31 até 44, no qual A1 é um grupo de ligação alquileno C1-2 de cadeia linear não substituído.
  42. 46. Composto de acordo com a reivindicação 45, no qual A1 é metileno.
  43. 47. Composto de acordo com a reivindicação 45, no qual A1 é etileno. 17
  44. 48. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 31 até 47, no qual Z1 é CH2.
  45. 49. Composto de acordo qualquer uma das reivindicações 31 até 48, no qual R2 é hidrogénio.
  46. 50. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 31 até 49, no qual L1 é um grupo de ligação alquileno opcionalmente substituído.
  47. 51. Composto de acordo com a reivindicação 50, no qual L1 é etileno ou propileno, cada um opcionalmente substituído com alquilo Ci-4, arilo, heteroarilo, -N (R8)-C (=0)-R9, -N (R8) -C (=0) -OR9, -N (R8)-S02-R9, -NY4Y5 e - [C (=0) -N (R10) -C (R5) (R11) ] p-C(=0)-NY4Y5 ou alquilo substituído por carboxilo, -ZH, -ZR3, -C(=0)-NY4Y5 ou -NY4Y5 (em que R3, R5, R8, R9, R10, R11, Y4, Y5, Z e p são como definidos na reivindicação 1).
  48. 52. Composto de acordo com a reivindicação 50, no qual L1 é um R5 I —ç—CH- I c grupo R , em que R é hidrogénio ou alquilo Ci_4 e R15 é hidrogénio ou alquilo Ci_4, ou em que R5 é hidrogénio e R15 é arilo, heteroarilo, -N (R8)-C (=0)-R9, -N (R8)-C (=0)-OR9, -N (R8) -S02-R9, -NY4Y5, - [C (=0) -N (R10) -C (R5) (R11) ] P-C (=0) -NY4Y5, ou alquilo substituído por carboxilo ou um ácido bioisóstero, ou por -ZH, -ZR3, -C (=0) -NY4Y5 ou -NY4Y5 (em que R3, R5, R8, R9, R10, R11, Y4, Y5, Z e p são como definidos na reivindicação 1). 18
  49. 53. Composto de acordo com a reivindicação 52, no qual L1 é um -CH—CH— Il5 grupo R , em que R15 representa hidrogénio, alquilo Ci-4, arilo, heteroarilo, -N (R8) -C (=0) -R9, -N (R8) -C (=0) -0R9, -N (R8)-S02-R9 ou -NY4Y5, ou alquilo substituído por carboxilo, -OH, -0R3 ou -C (=0)-NY4Y5 (em que R3, R8, R9, Y4 e Y5 são como definidos na reivindicação 1).
  50. 54. Composto de acordo com a reivindicação 52 no qual L1 é um —CH—CH— I 2_5 - c f grupo R , em que R representa hidrogénio, alquilo Ci-4, arilo, heteroarilo, -N (R8)-C (=0)-R9, -N (R8) -C (=0) -0R9, -N (R8)-SO2-R9 ou -NY4Y5, ou alquilo substituído por carboxilo, -OH, -0R3 ou -C (=0) -NY4Y5 (em que R3, R8, R9, Y4 e Y5 são como definidos na reivindicação 1).
  51. 55. Composto de acordo com a reivindicação 50, no qual L1 é um grupo R em que R5 é hidrogénio ou alquilo C1-4 e R15a representa alquilo C1-4, ou em que R5 é hidrogénio e R15a representa arilo, heteroarilo, -N (R8)-C (=0)-R9, -N (R8) -C(=0)-0R9, -N (R8)-SO2-R9, -NY4Y5, - [C (=0)-N (R10)-C (R5) (R11) ]p- C(=0)-NY4Ys ou alquilo substituído por carboxilo ou por -ZH, -ZR3, -C(=0)-NY4Y5 ou -NY4Y5 (em que R3, R5, R8, R9, R10, R11, Y4, Y5, Z e p são como definidos na reivindicação 1).
  52. 56. Composto de acordo com a reivindicação 55, no qual L1 é um — CH—CH— | 1 15a grupo R , em que R15a representa -N (R8)-C (=0)-R9 ou 19 -N (R8)-SO2-R9 (em que R8 e R9 são como definidos na reivindicação 1).
  53. 57. Composto de acordo com a reivindicação 55, no qual L1 é um -CH—CH— i "15 a grupo R , em que R15a representa -N (R8)-C (=0)-R9 ou -N (R8)-S02-R9 (em que R8 e R9 são como definidos na reivindicação 1).
  54. 58. Utilização de um composto de acordo com reivindicação 1, ou um N-óxido correspondente, ou um seu éster pró-fármaco; ou um sal ou solvato f armaceuticamente aceitável de um tal composto ou o seu N-óxido ou um éster pró-fármaco deste no fabrico de um medicamento para o tratamento de asma.
  55. 59. Composto de fórmula (Ia) de acordo com a reivindicação 31 no qual R2 é hidrogénio, R3 é um fenilo substituído na posição 2, A1 é metileno ou etileno, Ar1 é m- ou p-fenileno opcionalmente substituído ou p-piridinodiilo opcionalmente -CH—CH— I 1 J, 15 1S substituído, L é um K [em que R representa hidrogénio, alquilo C1-4, arilo, heteroarilo, -N (R )-C (=0)-R9, -N (R8) -C (=0) -0R9, -N (R8)-SO2-R9 ou -NY4Y5, ou alquilo substituído por carboxilo, -OH, -0R3, -C (=0) -NY4Y5] , L4 representa uma cadeia alquileno C1-6 linear ou ramificada e Z1 representa CH2; e os N-óxidos correspondentes, e os seus ésteres pró-fármacos; e os sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis de tais compostos e os seus N-óxidos e ésteres pró-fármacos. 20
  56. 60. Composto de fórmula (Ia) de acordo com a reivindicação 31, no qual R2 é hidrogénio, R3 é um fenilo substituído na posição 2, A1 é metileno ou etileno, Ar1 é m- ou p-fenileno opcionalmente substituído ou p-piridinodiilo opcionalmente — CH—CH— | ' 3.5a 15 substituído, L é um grupo R [em que R representa -N (R8)-C (=0)-R9 ou -N (R8)-SO2-R9] , L4 representa uma cadeia alquileno C1-6 linear ou ramificada e Z1 representa CH2; e os N-óxidos correspondentes, e os seus ésteres pró-fármacos; e os sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis de tais compostos e os seus N-óxidos e ésteres pró-fármacos.
  57. 61. Composto de fórmula (Ib) de acordo com a reivindicação 32, no qual R é hidrogénio, cloro, metilo, etilo ou metoxilo, R2 é hidrogénio, R3 é arilo, A1 é metileno ou etileno, L1 é um -CH—CH:— grupo ,15 [em que R15 representa hidrogénio, alquilo C1-4, arilo, heteroarilo, -N (R8)-C (=0)-R9, -N (R8) -C (=0) -0R9, -N (R8)-SO2-R9 ou -NY4Y5, ou alquilo substituído por carboxilo, -OH, -ZR3, -C (=0) -NY4Y5 ou -NY4Y5] , L4 representa uma cadeia alquileno C1-4 linear ou ramificada, X é 0, Z1 é
    CH2, Z4 é NH e o grupo 0 está ligado na posição 6 do anel; e os N-óxidos correspondentes, e os seus ésteres pró-fármacos; e os sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis de tais compostos e os seus N-óxidos e ésteres pró-fármacos. 21 62 Composto de fórmula (Ib) de acordo com a reivindicação 32, 2 no qual R é hidrogénio, cloro, metilo, etilo ou metoxilo, R é hidrogénio, R3 é arilo opcionalmente substituído, A1 é -CH—ÇH— metileno ou etileno, L1 é um grupo 15a [em que R 15a representa -N (R8) -C (=0) -R9 ou -N (R8) -SO2-R9] , L4 é uma cadeia alquileno Ci_4 linear ou ramificada, X é 0, Z1 é CH2, Z4 é NH
    L—Y e o grupo w está ligado na posição 6 do anel; e os N-óxidos correspondentes, e os seus ésteres pró-fármacos; e os sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis de tais compostos e os seus N-óxidos e ésteres pró-fármacos.
  58. 63. Composto de fórmula (Ib) de acordo com a reivindicação 32 no qual R2 é hidrogénio, R3 é arilo opcionalmente substituído, A1 é metileno ou etileno, L1 é um grupo CH—CH— 15 R arilo, [em que R15 representa hidrogénio, alquilo C1-4, N (R8) -C (=0) -R9, -N (R8) -C (=0) -0R9, ou alquilo substituído por heteroarilo, -N (Rb) -SO2-R ou -NY4Y5, -NY4Y5] , L4 representa carboxilo, -OH, -0R3, -C (=0)-NY4Y5 ou uma cadeia alquileno C1-4 linear ou ramificada, X é NR5, Z1 é CH2, é NH e o grupo
    está ligado na posição 5 ou 6 do anel; e os N-óxidos correspondentes, e os 22 seus ésteres pró-fármacos; e os sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis de tais compostos e os seus N-óxidos e ésteres pró-fármacos.
  59. 64. Composto de fórmula (Ib) de acordo com a reivindicação 32, no qual R2 é hidrogénio, R3 é arilo, A1 é metileno ou — CH—CH— I 1 ' 15a 1 s etileno, L é um grupo R [em que R a representa -N (R8) -C (=0) -R9 ou -N (R8)-SO2-R9] , L4 é uma cadeia alquileno C1-4 linear ou ramificada, X é NR5, Z1 é CH2, Z4 é NH e o
    L—Y grupo v está ligado na posição 5 ou 6 do anel; e os N-óxidos correspondentes, e os seus ésteres pró-fármacos; e os sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis de tais compostos e os seus N-óxidos e ésteres pró-fármacos.
  60. 65. Composto de fórmula (Ic) de acordo com a reivindicação 33 no qual R2 é hidrogénio, A1 é metileno ou etileno, Ar1 é m- ou p-fenileno opcionalmente substituído ou p-piridinodiilo opcionalmente substituído, L1 é um grupo -CH— CHr- ll5 2 R [em que R15 representa hidrogénio, metilo, arilo, heteroarilo, -N (R8) -C (=0) -R9, -N (R8)-C (=0)-0R9, -N (R8) -S02-R9 ou -NY4Y5, ou alquilo substituído por carboxilo, -OH, -0R3, -C (=0)-NY4Y5] , L4 é uma cadeia alquileno C1-4 linear ou ramificada e Z1 é CH2; e os N-óxidos correspondentes, e os seus ésteres pró-fármacos; e os sais e solvatos 23 farmaceuticamente aceitáveis de tais compostos e os seus N-óxidos e ésteres pró-fármacos.
  61. 66. Composto de fórmula (Ic) de acordo com a reivindicação 33, no qual R2 é hidrogénio, A1 é metileno ou etileno, Ar1 é m- ou p-fenileno opcionalmente substituído ou p-piridinodiilo opcionalmente substituído, L1 é um grupo —:CH—ÇH— R [em que R15a representa -N (R8) -C (=0) -R9 ou -N (R8) -SO2-R9] , L4 é uma cadeia alquileno C1-6 linear ou ramificada e Z1 é CH2; e os N-óxidos correspondentes, e os seus ésteres pró-fármacos; e os sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis de tais compostos e os seus N-óxidos e ésteres pró-fármacos.
  62. 67. Composto de fórmula (Id) de acordo com a reivindicação 34, no qual Rz substituído, ,2 é hidrogénio, R3 é fenilo opcionalmente heteroarilo ou benzilo opcionalmente -CH—CHr— >15 substituído, A1 é metileno ou etileno, L1 é um [em que R 15 representa hidrogénio, metilo, arilo, heteroarilo, -N (R8)-C (=0)-R9, -N (R8) -C (=0) -0R9, -N (R )-S02-R ou -NY4Y5, ou alquilo substituído por carboxilo, -OH, -0R3, -C(=0)-NY4Y5] e Z1 é CH2/ e os N-óxidos correspondentes, e os seus ésteres pró-f ármacos / e os sais e solvatos (e. g., hidratos) farmaceuticamente aceitáveis de tais compostos e os seus N-óxidos e ésteres pró-fármacos. ou
  63. 68. Composto de fórmula (Id) de acordo com a reivindicação 34, no qual R2 é hidrogénio, R3 é fenilo opcionalmente substituído, heteroarilo ou benzilo opcionalmente 24 substituído, A1 é metileno ou etileno, L1 é um grupo —:CH—CH— I 15a. R [em que R15a representa -N (R8) -C (=0) -R9 ou -N (R8) -SO2-R9] e Z1 é CH2; e os N-óxidos correspondentes, e os seus ésteres pró-fármacos; e os sais e solvatos (e. g. , hidratos) farmaceuticamente aceitáveis de tais compostos e os seus N-óxidos e ésteres pró-fármacos. 69. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 60, -CH—CH— i R1Sa 62, 64, 66 e 68, no qual L1 é um grupo
  64. 70. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 61, -CH—CH— I 1 " 15 63, 65 e 67, no qual L é um grupo R
  65. 71. Composto de acordo com a reivindicação 70, no qual R15 representa hidrogénio.
  66. 72. Composto de acordo com a reivindicação 70, no qual R15 representa alquilo C1-4.
  67. 73. Composto de acordo com a reivindicação 70, no qual R15 representa fenilo opcionalmente substituído.
  68. 74. Composto de acordo com a reivindicação 70, no qual R15 representa -N(R8)-C(=0)-R9 em que R8 é hidrogénio ou alquilo C1-4 e R9 é alquilo Ci_4, arilo, heteroarilo, alquilo substituído com alcoxilo, alquilo substituído por carboxilo ou alquilo substituído por -NY4Y5. 25 75. Composto de acordo com a reivindicação 70, no qual R15 representa -N(R8)-C(=0)-R9 em que R8 é hidrogénio ou alquilo Ci-4 e R9 é alquilo Ci_4 ou alquilo substituído por arilo.
  69. 76. Composto de acordo com a reivindicação 70, no qual R15 representa -N (R8)-S02-R9, em que R8 é hidrogénio ou alquilo Ci-4 e R9 é alquilo Ci_4, arilo, heteroarilo.
  70. 77. Composto de acordo com a reivindicação 70, no qual R15 representa -NY4Y5, em que Y4 e Y5 representam hidrogénio.
  71. 78. Composto de acordo com a reivindicação 70, no qual R15 representa -NY4Y5 em que Y4 é hidrogénio e Y5 é alquilo Ci_4 ou alquilo substituído por arilo.
  72. 79. Composto de acordo com a reivindicação 70, no qual R15 representa -NY4Y5 em que Y4 e Y5 representam alquilo substituído por arilo.
  73. 80. Composto de acordo com a reivindicação 70, no qual R15 representa alquilo Ci-4 substituído por carboxilo.
  74. 81. Composto de acordo com a reivindicação 70, no qual R15 representa alquilo Ci_4 substituído por -OH. 15
  75. 82. Composto de acordo com reivindicação 70, no qual R representa alquilo Ci-4 substituído por -OR3. Composto de acordo com a reivindicação 70, no qual R15 representa alquilo Ci_4 substituído por -C (=0)-NY4Y5. 26 83. 84 . Composto de acordo com a reivindicação 70, no qual R15 representa -H, NH2, 84 .
    nh-so2ch3, —N(CH3)-S02CH3, -NH-SO
    , —NH-SO
    \ CH,
    fí _J~\ -NH—C—O—CHr—y 7 > -NH—C—CHr-CHpCO.H, -NH—C—CH—CH—CHr*C02H, -NH—C—CHr-NH , -NH—C—CH—O CH2CH2OCH3 , -HH-l
    o—H 0 OII -NH—C- Λ OJ > o S,II -NH—C-
    ο ν^λII A O -NH—C-('
    -NH—C JU \
    N=N -NH—C-CH-N / \ T C v_v II / \ II -CH—C—N O, CH—C—N N—Me, \_/ \_/ 27 R
    (no qual R é hidrogénio ou um substituinte de grupo arilo), -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH3, -CH2-OH, -CH2-C02H ou -CH2-OMe.
  76. 85. Composto de acordo com a reivindicação 69, no qual R15a representa -N (R8)-C (=0)-R9, em que R8 é hidrogénio ou alquilo C1-4 e R9 é alquilo C1-4, arilo, heteroarilo, alquilo substituído com alcoxilo, alquilo substituído por carboxilo ou alquilo substituído por -NY4Y5.
  77. 86. Composto de acordo com a reivindicação 69, no qual R15a representa -N (R8)-C (=0)-R9, em que R8 é hidrogénio ou alquilo C1-4 e R9 é seleccionado de 2-clorofenilo, 5-cloro-2-cianofenilo, 2-cloro-6-metilfenilo, 2,6-diclorofenilo, 2, 6-difluorofenilo, 4-fluoro-2-trifluorometilo, 2-metil-4-nitrofenilo, 2-metil-5-nitrofenilo, 2-nitrofenilo, 3- nitrofenilo e 2-fenoxifenilo.
  78. 87. Composto de acordo com a reivindicação 69, no qual R15a representa -N (R8) -C (=0) -R9 em que R8 é hidrogénio ou alquilo C1-4 e R9 é seleccionado de quinolin-4-ilo, isoquinolin-2-ilo, 2,4-piridin-3-ilo, 2,6-dimetil-4- trifluorometilpiridin-3-ilo, 4-trifluorometilpiridin-3-ilo, 2-fenil-4-metil-l,2,3-triazol-5-ilo, 3,5-dimetilisoxazol-4-ilo, 2,7-dimetilpirazolo-[1,5-a]pirimidin-6-ilo, 2-isopropil-4-metiltiazol-5-ilo e 4- trifluorometilpirimidin-5-ilo. 28 Composto de acordo com a reivindicação 1 seleccionado de:- ácido 3-(1 acetil}-1,2,3 {[3-metoxi-4-(3-[2-metilfenil]-ureido)-fenil] ' 4-tetra-hidro-quinolin-6-il)-propiónico; ácido 3 (1 {[3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil} 2,3 di hidro lH-indol-5-il)-butirico; ácido 1,2,3,4 3 (1 {[3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil} tetra-hidro-quinolinil-6-il)-butirico; ácido 3 (1 {[3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil} 2,3-di-hidro~lH-indol-5-il)-pentanodióico; ácido 3 (1 {[3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil} 1,2,3,4-tetra-hidro-quinolin-6-il)-pentanodióico; ácido 4-[2-carboxi-l-(1—{[3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido) fenil]-acetil}-if2,3,4-tetra-hidro-quinolin-6-il)-etilcarbamoil]-butirico; ácido N [2-carboxi-l-(1-{[3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido) fenil]-acetil}-l,2,3,4-tetra-hidro-quinolin-6-il)-etil]-succinâmico; ácido 3-(1—{[3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil] -acetil} 1,2,3,4-tetra-hidro-quinolin-6-il)-3-[(5-metilisoxazole-3-carbonil)-amino]-propiónico; ácido 2-(2-cloro-6-metil-benzoilamino)-3-[1-(2,6-dicloro benzoil)-1,2,3,4-tetra-hidro-quinolin-6-il]-propiónico; 29 ácido 2-(2,6-dicloro-benzoilamino)-3-[1-(2,6-dicloro- benzoil) -1,2,3,4-tetra-hidro-quinolin-6-il]-propiónico; ácido 3-(1—{[3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}- 2.3- di-hidro-lH-indol-5-il)-3-fenil-propiónico; ácido 3-(1—{[3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}- 2.3- di-hidro-lH-indol-5-il)-pentanóico; e o N-óxido correspondente, e os seus ésteres pró-fármacos; e os sais e solvatos (e. g., hidratos) farmaceuticamente aceitáveis de tais compostos e os seus N-óxidos e ésteres pró-fármacos.
  79. 89. Composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a reivindicação 1, ou um N_óxido correspondente ou um seu éster pró-fármaco; ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável de um tal composto ou o seu N-óxido ou um éster pró-fármaco deste, associado a um veiculo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
  80. 90. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um N-óxido correspondente ou um seu éster pró-fármaco; ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável de um tal composto ou o seu N-óxido ou um éster pró-fármaco deste para ser utilizado em terapêutica.
  81. 91. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um N-óxido correspondente ou um seu éster pró-fármaco; ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável de um tal composto ou o seu N-óxido ou um éster pró-fármaco deste para ser 30 utilizado no tratamento de um doente que sofra, ou esteja sujeito, a patologias que podem ser melhoradas através da administração de um inibidor da adesão celular mediada pela α4βι.
  82. 92. Composição de acordo com a reivindicação 89 para ser utilizado no tratamento de um doente que sofra, ou esteja sujeito, a patologias que podem ser melhoradas através da administração de um inibidor da adesão celular mediada pela α4βι.
  83. 93. Composto ou composição de acordo com a reivindicação 1 ou 89, respectivamente, para ser utilizado no tratamento de doenças inflamatórias.
  84. 94. Composto ou composição de acordo com a reivindicação 1 ou 89, respectivamente, para ser utilizado no tratamento de asma. Lisboa, 25 de Janeiro de 2007 31 óxidos correspondentes, e seus ésteres pró-fármacos; e os sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis de tais compostos e os seus N-óxidos e ésteres pró-fármacos. Estes compostos têm propriedades farmacêuticas valiosas, em particular a aptidão para regular a interacção da VCAM-1 e da fibronectina com a integrina VLA- 4 (α4β!) . 2
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