Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych penicylin o ogólnym wzorze 1, iw któ¬ rym Ar oznacza rodnik fenylowy, 4-hydroksyfeny- lowy, grupe 2-tienylowa lub 3-tienylowa, A ozna¬ cza rodnik alkilenowy o 1—4 atomach wegla lub rodnik alkilidenowy o 2—i atomach wegla, n ozna¬ cza liczbe calkowita 1—3, kazdy z podstawników Ru Rg, R3 i R4 oddzielnie oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o l^l atomach wegla, a lacz¬ nie Rx i R4 oznaczaja rodnik alkilenowy o 2—\ atomach wegla/ R? i R4 oznaczaja rodnik alkile¬ nowy o 2^4 atomach wegla, a R2 i R3 oznaczaja rodnik alkilenowy o 4—5 atomach wegla. W szcze¬ gólnosci sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie kwasy 6-[2-aryilo-2-(3-guainiloVl-ureidba1lkanoilo- amino)<-acetamido]-penicylanowe i farmaceutycznie dopuszczalne sole tych kwasów, które to z/wiazki wykazuja silne dzialanie antytoakteryjne, zwlasz^ cza wobec drobnoustrojów Grani-ujemnych.Zwiazki z grupy penicylin róznia sie miedzy soba rodzajem podstawnilka R w ogólnym wzorze 2, w którym reszta acylowa kwasu 6^aminopenicy- lanowego pochodzi z kwajsu karboksylowego lub funkcjonalnej pochodnej (tego kwasu, takiej jak halogenek lub bezwodnik acylowy.Wlasciwosci farmakodynamiczne i dzialanie an- tybiotykowe danej penicyliny zaleza w duzym stopniu od rodzaju podstawinilka R. W najpowszech- niej stosowanych penicylinach R oznacza rodnik benzylowy, fenoksymetylowy i a -fenoksyeftylowy.Te znane zwiazki analogowe dzialaja silnie na drobnoustroje Gram-dodatwie, natomiast wykazu¬ ja ograniczone dzialanie wobec drobnoustrojów Gram-ujemnych. Srodki zwalczajace zakazenia drobnoustrojami Gram-ujemnymi, takimi jak E.Coli, Pseudomonas lub Klebsiella, maja w zwiaz¬ ku z tym cenne zastosowanie w medycynie.W wyniku prowadzonych ostatnio prób wzmoc¬ nienia dzialania penicylin wytworzono kilka no¬ wych zwiazków. Majacy szerokie zastosowanie an¬ tybiotyk a -karboksybenzylo/penicylina (opis paten¬ towy Stanów Zjednoczonych Ameryki mr 3142 673), dziala skuteczniej wobec ustrojów Gram-ugem- nych przy stosowaniu pozajelitowym, natomiast w przypadku stosowania doustnego dzialanie tego srodka jeslt ograniczone, a -aminoarylometylopem- cyliny i ich pochodne sa zmanymi srodkami (opi¬ sy patenltowe Stanów Zjednoczonych Ameryki nr nr 2 985 648, 3 140 262, 3 373156, 3 308 023 i 3 342 677), ale dzialanie ich wobec pewnych drobnoustrojów Gram-ujemnych jest jednak ograniczone. W przy¬ padku pochodnych kwasu 6-ureidopenicylanowego (opisy paitentowe Stanów Zjednoezwych Ameryki nr nr 3180 863, 3120512 i 3118877) oraz a-ureddo- penicylin (opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 352 851) stwierdzono dzialanie zarów¬ no wobec ustrojów Gram-ujeminych jak i Gram- -dódatnich. W przypadku a -karbamyloureadopeni- cylin (opis paltentowy Sta/nów Zjednoczonych Ame¬ ryki nr 3 483118) i a -alkoksykarbonyloureidoipeni- 89 24589 245 3 4 cylin (opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ame¬ ryki nr 3 481 922) stwierdzono dzialanie wobec bak¬ terii Gram-ujemnych, zwlaszcza rodzaju Pseudo- monas. Ostatnio stwierdzono przydatnosc a -guani- loureidopenicylin do zwalczania chorób zakaznych, 5 zwlaszcza chorób wywolanych przez Fseudomonas (opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 579 501 i belgijski opis patentowy nr 742 423).Stwierdzono, ze zwiazki z rodziny penicylin o wzorze 1, w którym Ar oznacza rodnik fenyIowy 10 lub hydiroksyfenylowy, grupe 2-tienylowa lub 3- -tienyflowa, A oznacza rodnik alkilenowy o 1—4 atomach wegla lub atomach wegla, n oznacza liczbe calkowita 1—3, kazdy z podstawników Rlf iR2, Ra i R4 oddzielnie 15 oznacza atom wodoru lub rodnitó alkilowy o 1—i atomach wegla, a lacznie Rt i R4 oznaczaja rod¬ nik alkilenowy o 2—4 atomach wegla, R2 i R4 oznaczaja rodnik alkilenowy o 2—4 atomach weglar R2 i R3 oznaczaja rodnik alkilenowy 20 o 4—5 atomach wegla, a takze faranacetutycz- nie dopuszczalne sole tych zwiazków sa silnymi srodkami przeciwbakteryjnymi, zwlaszcza w od¬ niesieniu do drobnoustrojów Gram-.ujemnych.Szczególnie korzysltne wlasciwosci maja zwiazki o 25 wzorze 1, w którym n oznacza liczbe 1, A oznacza rodnik alkilenowy lub alkilidenowy o podanej wyzej zawartosci atomów wegla, kazdy z podstaw¬ ników Rlf R2, R8 i R4 oddzielnie oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy, a Ar oznacza rodnik 30 fenylowy Hub grupe 2-tienylowa. Druga korzystna grupa zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku sa te zwiazki -o wzorze 1, w którym Ar oznacza rodnik fenylowy, n oznacza liczbe 2 lub 3, a A oznacza rodnik alkilenowy o podanej 35 wyzej liczbie atotmów wegla.A;tom wegla w pozycji a lancucha bocznego, z którym zwiazana jest reszta guanilouireidoalkano- flbaminowa, jest atomem asymetrycznym, co poz¬ wala na istnienie dwóch optycznie czyninych izo^ 40 merów, a mianowicie D- i L-diasitereoizomerów, a takze racemiicznej posltaci DL.Zgodnie z poprzednimi ustaleniami co do aktyw¬ nosci pendcyiin zawierajacych asymetryczny atom wegla w pozycji a, zwiazki wytwarzane sposo- 45 bem wedlug wynalazku o konfiguracji D sa bar¬ dziej aktywne niz zwiazki o konfiguracji L; wy¬ twarzanie odmian L i DL tych zwiazków jest je¬ dnak równiez objete wynalazkiem.Te zwiazki o wzorze 1, w którym A oznacza rod- w nik alkilidenowy, pochodzacy z a -aminokwasu, za¬ wieraja aisymetryczny atom wegla, a zatem wy¬ stepuja w postaciach D, L i DL. Korzystnym zwiazkiem jest naturalna postac wyjsciowego ami¬ nokwasu, jezyli postac L; ipostaci DL i D sa jed- M nak równiez objete zakresem wynalazku.Omawiajac asymetryczne centra zwiazków na¬ lezy wspomniec, ze wystepuje ich kilka w rdzeniu 6-aminopenicylanowym, stanowiacym podstawe struktury zwiazków wytwarzanych sposobem we- go dlug wynalazku. W tym przypadku, potencjalne dodatkowe izomery nie maja znaczenia, poniewaz stosowany jako zwiazek wyjsciowy kwas 6-amino- penicylanoiwy jest wytwarizany metoda fermenta¬ cji i posiada jedna konfiguracje. 65 Sposobem wedlug wynalazku nowe penicyliny o wzorze ogólnym 1, w którym Ar, A, _Rlt R2, R| i R4 maja wyzej podane zmaczanie wytwarza sie przez poddanie reakcji a -ammoarylopenicyMny o wzorze ogólnym &, w którym Ar ma wyzej poda¬ ne znaczenie ze zwiazkiem o wzcwrze ogólnym 9, w którym Rlf Rg, R3 i R4 maja wyzej podane zna¬ czenie, a X oznacza grupe o wzorze - HCMub grupe o wzorze 10, w kltórym A i n ma¬ ja wyzej podane znaczenie.Reakcje prowadzi sie w (rozpuszczalniku obojet¬ nym, stanowiacym faze ciekla mieszaniny reakcyj¬ nej. Rozpuszczalnik nie powinien reagowac w znaczniejszym stopniu z zadnym, z reagentów ani z produktem reakcji. Korzystnie stcsuje sie roz¬ puszczalniki bezwodne, aprotyjozne i polarne, takie jak dwumetyloformamid lub sziescioimetyloforma- mid kwasu fosforowego. Reakcji poddaje sie w za¬ sadzie równomolowe ilosci reagentów tj. a -amino- arylopenicyliny o wzorze ogólnym 8, i reaktywnej pochodnej kwasu 3-guanlilo-l-ureidoailkanowego o wzorze ogólnym 9, otrzymujac amid o wzorze 0- gólnym 1.W przypadku uzycia jako ireaktyiwnej pochod¬ nej kwasu 3-guani'lo-l-ureidoallkanowego, chloirku kwasowego reakcja przebiega wedlug schematu 1.We wzorach wystepujacych w tym schemacie wszystkie symbole maga wyzej podane znajczenie.Proces prowadzi sie w ten sjposób, ze chlorek kwa¬ sowy i a -aminoarylometylopenicylinej^odidaje sie reakcji w obojetnym rozpuszczalniku aprotycz- nym w obecnosci zwiazku wiazacego chlorowco¬ wodór, takiego jak trzeciorzedowa amina, w tem¬ peraturze kapieli lodowej, przy czym zwykle sto¬ suje sie równomolowe ilosci reagentów przy 10— —100% nadmiarze chlorku kwasowego. Na ogól, w przypadku stosowania jednego mola kazdego z reagentów stosuje sie trzy mole trzeciorzedowej aminy, korzystnie trójetyloaminy, przy czym do¬ daniu dodatkowej ilosci chlorku kwasowego po¬ winno towarzyszyc dodanie aminy w ilosci zwiek¬ szonej w takim samym stosunku molowym.Chociaz reakcje rozpoczyna sie w temperaturze kapieli lodowej, to w ceilu zmniejszenia prawdo¬ podobienstwa wytwarzania sie produktów ubocz¬ nych, korzystne jest, po kilkuminutowym miesza¬ niu, pozostawienie mieszaniny do ogrzania sie do temperatury pokojowej i pozostawienie ijej w tej temperaturze do momenitu calkowitego lub niemal calkowitego zakonczenia reakcji. Czas trwania re¬ akcji, który zalezy od temperatury oraz ilosci i re¬ aktywnosci reagentów, wynosi zwykle 0,5—4 go¬ dzin. Po zakonczeniu reakcji odsacza sie substan¬ cje nierozpuszczalne i wytraca produkt pirzez do¬ danie przesaczu do duzej ilosci eteru dwuetylo- wego. Surowy produkt odsacza sie nastepnie i su¬ szy. Z zawiesiny surowego produktu w chlorku metylenu usuwa sie slady wyjsciowej a -amdnioary- lometylopenicyliny przez dodanie niewielkiej ilo¬ sci trójetyloaminy, która przeksztalca wyjsciowa penicyline w sól trójetyloaminy, rozpuszczalna w chlorku metylenu. Wytworzony czysty produkt od¬ sacza sie i suszy. - Reagenty wyjsciowe stosowane w procesie pro¬ wadzonym sposobem wedlug wynalazjcu wytwarza89 245 6 sie znanymi metodami. Sposób (wytwarzania a-ami- • noarylornetylo|?enicylin podano w opisach paten¬ towych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr nr 2 985 648 i 3342 677 oraz opisany przez Longa i innych w J. Chem. Soc. str. 1920 {1971), a kwasy 3-guanilo-l-ureidoalkanowe wytwarza sie sposobem opisanym przez Frankla i innych w J. Chem. Soc, str. 2698 (1967) lub sposobem opisanym przez Sha- piro i innych w J. Am. Chem. Soc, 81, str. 2220 (1959).Reaktywna pochodna kwasu 3-guanilo-l-ureidoal- kanowego mozna utworzyc in Situ i reakcje pro¬ wadzic tak jak przedstawiano na schemacie 2. We wzorach wystepujacych w Itym schemacie wszyst¬ kie symbole maja wyzej podane znaczenie. Reak¬ cji poddaje sie równomolowe ilosci kwasu 3-gua- nilo-1-ureidoalk^ncwego, imidu kiwasu N-hydroksy- bursztynowego i dwuimidu kwasu dwucykloheksy- lokarboksylowego (DCC) z dodatkiem 50»/o nad¬ miaru tych dwóch ostatnich reagentów, w rozpu¬ szczalniku obojetnym, takim, jak podano wyzej, w temperaturze pokojowej. Po uplywie 1—3 godzin wytworzony w srodowisku reakcyjnym posredni ester N-sukcynimidowy poddaje sie reakcji z a- -aminoairylometylopenicyldna, korzystnie w postaci soli zasadowej, uzyta w ilosci o 50°/# wiekszej od równomolowej. Czas reakcji waha sie w granicach 1—6 godzin, w zaleznosci od temperatury oraz ilosci i reaktywnosci stosowanych reagentów. Po przesaczeniu mieszaniny reakcyjnej wyosabnia sie produkt przez dodanie przesaczu d/ó duzej ilosci e- teru dwuetylowego. W /razie potrzeby oczyszcza sie produkt trój etyloamina, jak opisano wyzej przy uzyciu chlorku kwasowego.Jako zwiazki wyjsciowe w powyzszym procesie stosuje sie zwiazki znane lub wytwarzane zna¬ nymi metodami.Jest oczywiste, ze reszta guanidynowa zwiazków wytwarzanych sposobiem wedlug wynalazku moze wystepowac w kilku róznych postaciach tautome- rycznych.Jak wspomniano wyzej, charakterystyczna cecha zwiazków kwasowych wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku jest ich zdolnosc do tworzenia soli zasadowych. Zwiazki kwasowe przeksztalca sie w sole zasadowe przez poddanie takiego zwiazku reakcji z odpowiednia zasada w srodowisku wod¬ nym lub niewodnym. Odpowiednimi do tego celu zasadami sa takie zwiazki jak aminy organiczne, amoniak, wodorotlenki, weglany, wodoroweglany, wodorki i alkoholany metali alkalicznych, a takze wodorotlenki, wodorki, alkoholany i weglany me¬ tali ziem alkalicznych. Przykladami takich zasa amoniak, aminy pierwszorzedowe, takie jak n- -propyloamina, n-butyloamina, anilina, cykloheksy- loamina, benzyloamina, p-toluidyna etyloamina, o- ktyloamina; aminy drugorzedowe, takie jak dwu- cykloheksyloamina, aminy trzeciorzedowe, takie jak dw/uetyloanilina, N-metyilopirolidyna, N-metylo- morfolina i l,5-dwuazadwucyklo-[4,3,0]-5-nonen; wodorotlenek sodowy, wodorotlenek potasowy, wo¬ dorotlenek amonowy, etanolan sodowy, metanolan potasowy, wodorotlenek magnezowy, wodorek wap¬ niowy i wodorek barowy.Dzieki grupie guatnilowej zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalazku sa dostatecznie zasa¬ dowe do tworzenia kwasowych soli addycyjnych, które równiez objete sa 'wynalazkiem.Przy wykorzystywaniu chemoterapeutyczhego dzialania tych zwiazków wedluig wyinalazku, któ¬ re tworza sole zasadowe, korzystnie jest oczywis¬ cie stosowac soie farmaceutycznie dopuszczalne.Nierozpuszczalnosc w wodzie, wysoka toksycznosc lub brak charakteru krysitalicznego czynia niektóre sole nieodpowiednimi lub mniej odpowiednimi do danego zastosowania farmaceutycznego. Nierozpu¬ szczalne w wodzie lub toksycznesole mozma jed¬ nak przeksztalcic w odpowiednie kwasy opisana wyzej metoda rozkladu tych soli, badz przeksztal¬ cic w inne, farmaceutycznie dopuszczalne sole za¬ sadowe.Korzystnymi solami dopuszczalnymi farmaceu¬ tycznie sa sole sodowe, glinowe, potasowe, wap- niowe, magnezowe i podstawione' lub niepodsta- wione sole amonowe, np. sole z prokaina, dwuiben- zyloamina, N,N-dwu-(dehydroabietylo)-etylenodwu- amina, 1-efenoamina, N^etylopiperydyna, N-benzy- lo-/? -fenyloetyloamiha, ^N^dwubenzyloetyleno- dwuamina, trójetyloamina, a takze sole z innymi aminami, stosowanymi do wytwarzariia isoli z ben- zylopenicylina.-Nowe ^penicyliny wytwarzane sposobem wedlug wynalazku wykazuja aktywnosc in viitro wob£c 3n wielu drobnoustrojów, zarówno Gram-dodatnich jak i Gram-ujemnych. Aktywnosc te demonstruja próby in vitro na róznych ustrojach w wyciagu mózgowo-sercowym, prowadzone" znana metoda dwukrotnego rozcienczania. Wykazywana aktyw- nosc in vitro czyni te zwiazki przydatnymi do sto¬ sowania miejscowego w postaci masci, ksremów itp., a takze do' celów steryllizacyjnych, np. do ste¬ rylizacji sprzetu w pomiesizcizeniach dla chorych. 40 Nowe antybiotyki sa równiez skutecznymi srod¬ kami antybakteryjnymi in vtiwo u zwierzaft i lludzi, stosowanymi z powodzeniem nie tylko droga po¬ zajelitowa, lecz takze dousitna. Najodjpowiedniejsza dla danego pacjenta dawke ustaii lekarz, przy 45 czym wielkosc tej dawki zalezy od Wifefcu, wagi i reaktywnosci danego pacjenta, a takze od rodza¬ ju i natezenia objawów chorobowych oraz od wla¬ sciwosci farmakodynamiczffiych danego srodka. Przy stosowaniu doustnym stwierdza sie czesto, ze w ^ celu zapewnienia odpowiedniego dzialania kooiecz- ne jest stosowanie wiekszej ilosci skladnika1 czyn¬ nego niz w przypadku stosowania, pozajelitowego.Biorac w pelni pod uwage powyzsze czynniki, uwaza sie, ze skuteczne zlagodzenie objawów zaka- 55 zenia u ludzi zapewnia stosowanie zwiazku wy¬ twarzanego sposobem wedlug wynalazku w dzien¬ nej jednorazowej lub podzielonej dawce doustnej okolo 10—100 mg/kg, korzystnie okolo 50*—75 mg/kg, a w dziennej dawce pozajelitowej okolo 25—100 60 mg/kg, korzystnie 20—75 mg/kg. Sa to wartosci orientacyjne, a w poszczególnych przypadkach mo¬ ga byc oczywiscie stosowane dawki wieksze lub mniejsze.Jak wspomniano wyzej, penicyliny wytwarzane 65 sposobem wedlug wynalazku maja szerokie zasitcyad-7 89 245 8 wanie i inaczej niiz w przypadku wielu analogo¬ wych penicylin, wykazuja silne dzialanie hamuja¬ ce rozwój dirobnlouBtlroijów Gram-ujemnych, a zwlaszcza E. coli, Pseudomonas i Klebsiella. Po¬ nadto^ zwiazM te sa bairdziej odporne niz wiek¬ szosc innych penicylin na zniszczenie przez peni- cyiinaze, to jest enzym wytwarzany przez pewne bakterie i prfcekszfeuLcaiJacy penicyline w nieak¬ tywny kwas penicylanowy.Korzyisitnyimi ziwiazkami wytiwarzanymi sposobem wedlug wynalazku sa: kwas 6-[2-fenylo-2-(3-gua- ndlo-l-ureidoacetamido)-aceitaimido]-penicyilanowy, kwas 6-[2-fenylo-2-(yff -3-guanilo-l-ureidopropiona- mido)-acetamido]-penicylanowy, kwas 6-[2-(2-tieny- lo)-2-(3-guanilo^l-ureidoacetamido)-aceitamido]-pe- nicylanowy, kwas 6-[2-fenylo-2-(3-guanillo-l-ureido- acetyloglicynamido)-aiceitaimido']-penicylamowy • i kwas 6-[2-fenylo-2-<3-(iN-metyloguaniilo)-I-ureido- acetarnidoj-acetamidol-penicylanowy, Dalszymi ko¬ rzystnymi zwiazkami sa diastereoizomery o konfi¬ guracji D.W ponizszych tablicach podano dane dotyczace antylmikrobowego dzialania szeregu zwiazków wy¬ twarzanych sposobem wedlug wynalazku. W tabli¬ cy 1 porównuje sie aktywnosc in vifcro kwasu 6- -[D-2-fenylo-2-<3-guanilo-l-uireidoacetamido)-aceta- mido]-pendcylanowego (PGU) z aktywnoscia am¬ picyliny (AMP) i karbenicylliny (CAR). Próby prze¬ prowadzono w typowych wairunkach, w których odzywke zawierajaca rózne ilosci badanego zwiaz¬ ku zaszczepiono danym drobnoustrojem i zareje¬ strowano minimalna ilosc badanego zwiazku (MIN), przy której nie wystepowal wzrost tego drobno¬ ustroju.Tablica I Dane porównawcze in vitiro dla PGU, AMP i CAR (MUN; mcg/ml) Drobnousltrój E. coli 51A266 E. coli 51A002 Ps. aeruginosa 5BA490 Ps. aeruginosa 52A104 Ps. aeruginosa &A173 Kleb. pneumoniae 53A009 Kleb. pneumoniae 53A015 A. aerogenes 55AO02 A. aerogenes 55A004 Ser. marcescens 63A001 P. mdratoiilis 57C015 P. vulgaris 57A059 | S. aureus 01A005 MIN PGU ,0,39 200 |0,39 3,12 3f12 0,78 0,78 1,56 0,78 0,78 0,19 AMP 3,12 200 0-,78 200 38 100 250 100 200 1,56 6 0*09 OAR 3,12 200 ,0,6 50 75 200 200 ? 50 1,25 12,5 1„56 | W tablicy II podano wyniki porównania dziala¬ nia in vivo trzech zwiazków z tablicy I wobec" kilku doswiadczalnych drobnoustrojów u myszy.Dane (% imyszy pozostalych przy zyciu) uzyska- * no w typowych warunkach. W przypadku E. coli, badany zwiazek podaje sie zakazonym myszom w postaci dawki wielokrotnej, ,przy czym pierwsza porcje stosuje sie po uplywie 0,5 godziny od za¬ szczepienia, a nastepnie po uplywie 4 i 24 godzin. io W przypadku Ps. aeruginosa, badany zwiazek sto¬ suje sie po uplywie 1, 3, 5, 7 i 24 godzin od za^ szczepienia.Tablica II Drobnoustrój E. coli 51A266 E. coli 51A26I6 Ps. aeruginosa 52A104 Sto¬ sowa¬ nie * DO PS PS Daw¬ ka (mg/ kg) 200 50 200 50 400 °/o ochrony + PGU 50 90 70 80 90 AMP 90 80 90 80 CAR 70 90 90 80 * DO = doustnie; PS = podskórnie; + °/o myszy pozostalych przy zyciu.W tablicy 3 podano dodatkowe dane dotyczace dzialania in vitro zwiazków o wzorze 1, w któ¬ rym Ar oznacza rodnik fenyllowy, A oznacza rod¬ nik -CH2-, Ri, Ra, R3 i R4 oznaczaja atomy wo¬ doru, a n ma znaczenie podane w tablicy 3.Tablica III Drobnoustrój S. aureus 01A005 S. aureus 01A006 S. aureus 01A212 Strep. Pyogenes 020203 Ps. aeruginosa 52A104 Ps. aerugiinosa 52A490 Kleb. pneumoniae 53A009 H. influenzae 54A001 \ A. aerogenes 55A002 P. mirabilis 57C015 Sal. cholerae-suis 58B242 Ser. maircescens 63A0O1 MIN (mcg/ml) * in = 1 0,19 0,78 0,01 3,12 0,39 0,09 0,78 0,78 1,5 1,56 n=2 0,73 0,78 50 0,098 6,25 0,78 100 0,39 12,5 12,5 50 n = 3 342 1„56 50 0,012 3,12 • 200 0,39 50 50 2009 W tablicy 4 podano daine porównawcze dotycza¬ ce dzialania in vivo trzech zwiazkóiw z tablicy III - wobec zakazenia bakteriami E. coli u myszy.Dane (Vo myszy pozostalych przy zyciu) otrzyma¬ no w ityipowych warunkach. Badany zwiazek po¬ daje sie zakazonym myszom w positaci dawka wie¬ lokrotnej, parzy czym pierwsza .porcje podaje sie po uplywie 0,5 godziny od zaszczepienia, a na¬ stepnie po uplywie 4 i 24 godzin.Tabul i ca-IV 8*245 Drobnoustrój E. coli 5S1A266 E. coli . 51A266 Sto¬ sowa¬ nie DO PS- Daw- ' ka (mg/ kg) 200 50 200 50 / °/o ochrony i m = l 50 90 70 80 ai = 2 70 100 50 40 n = 3 50 zo 60 '40 Nowe zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wy¬ nalazku sa cennymi srodkami przeciwbakteryjny- md, bardzo skutecznie dzialajacymi wobec wielu rodzajów zakazen u drobiu, zwierzat i ludzi, wy¬ wolanych przez bakterie Gram-ujemne i Gram- -dodafcnie. W celach leczniczych stosuje sie te zwiazki w czystej postaci, badz ich mieszaniny z innymi antybiotykami. Srodki te stosuje sie sa¬ me lub irazem z fairmaceultycznym nosnikiem, w zaleznosci od- sposobu stosowania srodka i prak¬ tyki farmaceutycznej. Na przyklad, srodki te po¬ daje sie doustnie w postaci tabletek zawierajacych takie domieszki jak skrobia, laktoza,, pewne typy glinek itp., badz w postaci kapsulek, ewentualnie w polaczeniu z taka sama lub inna domieszka.Ponadto, srodld te stosuje sie doustnie w positaci eliksirów lub zawiesin, zawierajacych ewentual¬ nie srodki aromatyzujace luib barwiace, a takze pozajelitowe, w postaci zasltirzyków domiesniowych lub podskórnych.Do stosowania pozajelitowego najlepsze sa ste¬ rylne roztwory wodne w wodzie, solance izoto- nicznej, dekstrozie izotonijcznej lub roztworze Sin¬ gera, badz niewodne, w olejach tluszczowych po¬ chodzenia roslinnego, takich jak olej bawelniany, arachidowy, kukurydziany lub sezamowy lub w innych nosnikach niewodnych, nie pogarszajacych wydajnosci terapeutycznej preparatu i nietoksycz¬ nych w stosowanej ilosci, takich jak gliceryna, glikol propylenowy i sorbit. Poza tym mozna wy¬ tworzyc kompozycje do^kazdorazowego przygoto¬ wania roztworu przed zastosowaniem.' Kompozy- cje takie zawieraja ciekle /rozcienczalniki, takie jak np* glikol propylenowy, weglan etylowy, gli¬ ceryna, sorbit itp., srodki buforujace oraz srodki znieczulajace miejscowo i sole nieorganiczne, w zaleznosci od rodzaju pozadanych wlasciwosci te¬ rapeutycznych.Przyklad I. Wytwarzanie kwasu 6-[P-2-fe- nylo-2-(3-guanilo-l -ureidoacetamido)-acetamido]- -penicylanowego (Ar = fenyl, A = CH& n = 1, R^ R^, R3 i R4 = H). 40 45 50 55 A. Do zawiesiny 12,7 g (0,0385 mola) trójwodzia- nu D-a-aminobenzylopenicyliny w 200 mi dwume- tyilofommamidu dodaje sie rw temperaturze pokójo- " wej w atmosferze azotu 9,15 ml trójetyioaminy, po czym chlodzi sie wytworzony roztwór w kapieli lodowej do temperatury 0°C. W ciagu 2 minut do roztworu dodaje sie, energicznie mieszajac, dwie 3,5 g porcje (0,0325 moila) chlorowodorku kiwasu guaniloureidoacetylowego, po czyim miesza sie w ciagu 5 minut w temperalturze 0°C, a nastepnie w ciagu 50 minut w temperaturze pokojowej. Po po¬ nownym ochlodzeniu mieszaniny w kapieli lodo¬ wej dodaje sie w ciagu 2 minut 4*55 ml trójetylo- aminy i dalsze dwie 3,5 g porcje chlorku kwaso¬ wego. Po 10-minutowym imlieszaniu w temperatu- - rze 0°C, a nastepnie 1-godzinnym mieszaniu w temperaturze pokójolwej,, filtruje sie mieszanine, a przesacz dodaje do 3 litiróiw eteru dwuetylowego.Otrzymane 19,5 g surowego produktu miesza sie z 200 ml chioirku metylenu, zawierajacego 5 ml trójetyloaminy i pozostawia na 2 godziny, w ciagu których miesza sie zajwiesine. Po odfiltrowaniu i wysuszeniu produktu otrzymuje sie 14,0 g bialego proszku, co stanowi 88P/§ wyfdajnosci teoretycznej.Analiza widma produktu w podczerwieni wyka¬ zuje nastepujace szczyty (mikrony, KBr): 3,0; 3,3; ,6; 5,75—6,3 (ib); 6,3—6,75 (b), 7,2, 7,6 i 8,1. Nato¬ miast analiza widma magnetycznego rezonansu ja¬ drowego wykazuje szczyty {czesci) milion, DMSO- -D0/a,5 (d), 6H; 3,9 (c), 2H; 4,0 (s), 1H; 5,4 ,8 (c), 1H;:7,4 (c)j} 7H; i. 8,4—9,2 i(c), 5H.B. Do roztworu 345 mg (3 imilrimole) imidu kwa¬ su N-hydroksybursztynojwego i 620 mg j(3 miliimole) diwuimidu kwasu dwueykloheksylokarboksylowego w 15 ml bezwodnego dwumetyloformamidu doda¬ je sie 587 mg (3 milimolej) chlorowodorku kiwasu 3-guanilo-l-ua:eidooictowego i miesza sie roztwór w ciagu 2 godzin w temperaturze pokojowej. Na¬ stepnie dodaje sie 1,35 mg (3 milimole) trójetylo- aminowej soli D-a -aminobenzylopenicyliny i kon¬ tynuuje sie mieszanie w ciagu dalszych 3 godzin, po czym do mieszaniny dodaje sie 2$.ml dfwume- _ tyloformamidu, a nastepnie „mieszanine te filtru¬ je sie i czysty przesacz*.wlewa do 1,2 Hiitra eteru dwuetylowego. Po odsaczeniu 947 mg suchego bia¬ lego osadu dodaje sie do 50 ml chlorku metylenu^ a do zawiesiny dodaje 11 ml trójetyloaminy. Po uplywie 1 godziny mieszania oddziela sie oczysz¬ czony produkt i suszy pod cisnieniem nizszym od atmosferycznego, otrzymujac 537 mg produktu, co stanowi 36,5P/o wydajnosci teoretycznej.Wytworzony produkt jest pod kazdym wzgle¬ dem identyczny z produktem wytwotrzoinym w przykladzie I-A. .Przyklad II. Wytwarzanie, kwasu &-[P-2rfe- nylo-2^(^-3-guanilo-l^ulreffidopropionamido)-ace;ta^ mido]-penicyilanowego. (Ar = fenyl, A = -(CH^-, n = 1, Ri, R* R, i R4 = H). 840 mg (4 milimole) chlorowodorku kwasu /M3t -guanilo-H-ureido)-propionowego dodaje sie do roztworu 785* mg (3,8 milimdla) dwucykloheksylo- karbodwuimidu i 440 mg (3,8 milimola) imidu kwasu N-hydroksytoursztynowego w 15 ml bezwod¬ nego dwumetyloformamidu, w temperaturze po-11 89 245 kojowej w atmosferze azotu, po czym miesza sie w ciagu 2 godzin. Nastepnie dodaje sie 1,71 g (3,8 milimola) trój etyloaminowej soli D-a-amino- benzylopenicyliny i miesza w ciagu 1,5 godziny, po czym filtruje sie miesizainine, a przesacz doda¬ je do 400 ml eteru d(wuetylowego. Po oczyszcze¬ niu produktu, jak opisano w przykladzie I, a na¬ stepnie odfiltrowaniu go i wysuszeniu, otrzymuje sie 1,4 g produktu w postaci bialego proszku, co stanowi 73P/o wydajnosci teoretycznej.Szczyty widma w podczerwieni (mikrony, KBr): : 3,0, 3,35, 5,6, 5,75—6,3 (ib), 6,3—6,8 (b), 7,15, 7,85 i 8,0.Tab 12 kwasowego. Po 10-minutowym mieszaniu w tem¬ peraturze 0°C doprowadza sie mieszanine do tem¬ peratury pokojowej i utrzymuje w tej tempera¬ turze w ciagu 1—2 godzin. Niewielka ilosc sub¬ stancji nierozpuszczalnej odfiltrowuje sie, a prze¬ sacz wlewa do 1 litra • eteru diwuetylowego. Po -minutowym mieszaniu odfiltrowuje sie wytra¬ cony produkt i suszy, a nastepnie oczyszcza chlor¬ kiem metylenu i trójeityloaimina, jak opisano w przykladzieI. ^ Przyklad IV. Postepujac w sposób analogicz¬ ny do opisanego w przykladzie I i stosujac odpo- 1 i c a V Ar C6H5- €«H5- C6H6- CeH5- C6H6- C8H5- 4-HOC6H4- 4-HOC6H4- 4-HOC6H4- 4-HOC6H4- 4-HOC6H4- 4-HOC6H4- C6H4- C6H4- 4-HOC6H4- 4-HOC6H4- 4-HOC6H4- X D D L D DL L D L L D DE DL L D L L D A+ -i(CH2)3- -(CH2)4- -CH(GEi3CH2- ^CH(CH(3CH(OH3)- -CH2GH(CH^CH2- -aCH^CH^ -CH2- -(CH2)g;- -CH(CH3)CH2- -(CH2)4- -CH2CH(CHa)CH2- -CH^HKCHs)- i CliaCH- i (CHa)2CHCH- 1 (CH^CHCH- i 1 CHgjCCH^^CH- i CH8CH- Ar t2-C4H5S- 2-C4H3iS~ 2-C4H,2(0- 2-C4HgiS- 2-C4Hj«j|S- e-c4H<3s- S-C4H,^S- 2-C4H,2p- \2-C4H,3iS~ 3-C4H,g|S- 3-,C4Hl3iS- 3-C4Hl3lS- 3-C4H,g3- 3-C4Hg3- 3-C4H^3- 3-C4HjS- 3-C4H8,S- X D DL DL L D D iD D D D DL L L DL . D L L -(CH2)2- -(CH2)3- -CH(CH3)CH2- -CH2CH(CH3)- -CH^HsK^CHg,)- -CH2CH(CH3)CH2- i CHjCH- (CH^CHCH- i CH^CH^aCH- -CH2- ~(CH2)2- - -CH(CHl3l)CH2- -CH2CH(CH3)- -CH2CH(CH;3)CH2- i i 1 (CHa)2CHCH- •+ W tej i w dalszych tablicach giriupa A oznaczajaca rodnik alkilenowy jest zapisana tak, ze lewe wia¬ zanie jest zwiazane z girupa karbonylowa, a prawe wiazanie z atomem azotu grupy NH.Szczyty widma magnetycznego rezonansu jadro¬ wego (czesci/milion) DMSO-D6/: 1,5 (d), 6H; 2,5 (c) BH; 3,3 (c, 2H; 4,0 (s), 1H; 5,4 (c), 2H; 5,75 (c), 1H; 7,1—7,8 (c), 7H i 8,3—9,3 (c), 5H.Przyklad III. Wytlwairzainie kwasu 6-[D-2-(2- -tienylo)-2-guaniloureidoacetaimido)-acetamido]-pe- nicylanowego. (Ar = 2-tienyl, A = CH2, m = 1, Ri} B2, R3 i R4 = H).Do kolby o pojemnosci 150 ml, wyposazonej w odprowadzenie azotiu, wprowadza sie zawiesine 3,55 g (0,01 mola) D-a -amino-2-tienylometylopenicyMny w 70 mi bezwodnego dtwuimetyloformamodu, po czym dodaje sie 3,06 ml (0,022 mola) trójetyloami- ny. Nastepnie chlodzi sie mieszanine reakcyjna do temperatury 0°C i w ciagu 2 minut dodaje sltop- niowo 2,35 g (0,011 mola) chlorowodorku kwasu gu- aniloiuireidooctowego. Wytworzona zawiesine do¬ prowadza sie do temperaitury pokojowej i utrzy¬ muje ja w tej temperaturze w ciagu 30 minut, a nastepnie dodaje dalsze 1,5 ml (0,011 mola) trój- etyloaminy, chlodzi mieszanine do temperaitury 0°C i dodaje stopniowo 2,35 g (0,011 mola) chlorku 45 55 wiednia a -aminoarylornetylopenicyline i chlorowo¬ dorek kwasu guanilouireidoalkanowego, otrzymuje sie nastepujace penicyliny o ogólnym wzorze la, w którym podstawniki maja znaczenie podaine w tablicy V.Przyklad V. Wytwarzanie kwasu 6-[D-2-fe- xiylo-2-(3-N-metylogfuanilo-lHiireidoacetaaiiido)-ace- tamido]-penicylanowego. (Ar = fenyl, A = CH2, n =i 1, Ri, R2 i R4 = H, Ra = CH3).Do utrzymywanej w atmosferze azotu zawiesi¬ ny 2,25 g (5 milimoli) trójdtyloaminowej soli D-a- -amiinobenzyilopenicyliny w 25 ml bezwodnego dwumetyloformamidu dodaje sie 0,7 mil (5 mili¬ moli) trójetyloaminy i mieszainine reakcyjna chlo¬ dzi do temperatury —30°C. W ciaigu 3 minut," ener¬ gicznie mieszajac w temperaturze kapieli lodowej, dodaje sie stopniowo 2,28 ig (0,01 mola) chlorowo¬ dorku kwasu 3-(N-metyloguanilo)-l-ureidooctowe- go* a dk) 2-godziLninym mieszaniu w temperaturze kapieli lodowej odfiltrowuje sie mieszanine i prze¬ sacz wieiwa do mieszaniny 500 ml chloroformu z 500 ml acettcnu. Po 12-godzinnym mieszanki w39 245 13 14 temperaturze pokojowej wyosabnia sie wytracony osad i suszy pod cisnieniem nizszym od atmosfe¬ rycznego, otrzymujac 1,5 g produktu o temperatu¬ rze tchnienia 195°C z rozkladem.Przyklad VI. Postepujac w sposób opisany w przykladzie V i stosujac odpowiednie a- amino- arylometylopsnicyliny i chlorki kwasu guamilou- reidooctowego, otrzymuje sie zwiazki o wzorze Ib, w którym podstawniki maja znaczenie podane w tablicyVI. < Tablica VI Ar C6H5- CgH5- C6H5- C6H5- C6H5- C6H5- C6H5- C6H5- CeH5- CeH5- QH5- 4-HOC6H4- QH5- 4-iHOC6H4- 4-HOCeH4- 4-HOC6H4- 4-HOC^H4- 4hHOC6H4- 4-iHOC6H4- 4hHOC6H4- 2-C4HaS- 2-C4H^S- 2-C4HgS- 2-C4Hg|S- 2-C4HaS- 2-C4H5S- 2-C4H3S- 2-C4H5S- 2-C4H^S- 0-C4Hg,O- 3-C4H,3S- o-AZ-AripS- 3-C4H3S- o-C-4H3!S- 3-C4H3S- 3-C4H3S- 3-C4H3S- ¦ o-\J4H3S- 3-C4H3S- o-C4H3o- 3-C4H3S- X D D D ¦ D ' lD •D ' •O D ,D DLr Dli O D D D D "d DL L L DL L D D D i D DL DL DL - D L L L D DL D D D D D D Ri CHa- H- H- H- H- H- CH3 H- H- H- H- H- ¦R4 H- H- CH3- H- H- C2H5- H- H- H- H- H- H- -(CH2)2- H- H- „ H- H- H- H- C2H5- H- -( H- H- H- H- H- H- H- H- n-CsH7- CHa- n-C3H7- H- H- H- H- -(C H- 1 H- H- CH3- H- H- C2H5- C2H5- H- H- H- UH2)2- H- H- H- H- -(Cl - H- H- CH3- H- H- H- i-C3H7- , H- t-C4H9- H- 'H2)3- 1 -(CI -(C H- j i R2 ' H- CH3- CH3- H- C2H5- H- II- H- H- H- H- H- H- H- CeH5- n-C3H7- H- H- C2H5- H- CH3- H- H- CeH5CH2- CgH5CH2- R3 H- CH8- CH3- C2H5- CjH5- C2H5- CH,- i-C,H7- S-C4Hg C6H5CH2 CuH5- ch3- H- CH3- CeH5- n-CaH7- i-C3H7- CH8- CeH5- CH8- CH3- H- III-rzed.C4Hg CH3- CpH5CH2- -(CH2)5- | ^2)3- H- C6H5- CH3- H- CH3- H- , H- CeH5- H- C6H5CH2- H- i2)2- H2)3_ -(CH2 H- CoH5- C6H5- CH3- CH3- CH3- ' i-C8H7- i-C3H7- C6H5- CH3- CH8- H- H- H- 4" Ar QH5- C6H5- C6H5- C6H5- CeH5- C6H5- C6H5- 4-HOC«H4- T A -CCH2)2- CHgCH- -CHCH2- -(ce2)8- (CH^^HCH . -C(CH3)2CH2- -CH2CH(CH8)CH2- -*CH*V ^blica VII Ri H- H- H- H- H- H- H- H- R4 H<- H- CH3- H- H- H- H- it\2 H- i^-C,H7- CHS- H- CjjH^CH£- R* • CH3- n-C3H7- CH4- Ill-rized. C4H9- CH,- - ^(CH2)r | H-# ¦ H- 1 C«H5- |15 89 245 16 Ar 4-HQC6H4- 4-HOC«H4- 4-HOC6H4- 4-HOCSH4- 4-HOC6H4- 4-HOCsH4- 4-HOC6H4- 4-HOC6H4- 4-HOC6H4- 4-HOC6H4- 4-HOC6H4- 2-C4H^S- 2-C4HgfS- 2-CAU^- 2-C4H,S- 2-C4H*S- 2-C4H^S- 1 2-C4HgtS- 2-C4HsS- B-C4H8S- 3-C4H8S- 3-C4HgiS- 3-C4Hj^- 3-C4HsS- 3-C4HsS- 3-C4H8S- Z-C4H£- 3-CflS- 3-C4H3S- 3-C4H,S- 3-C4H8S- 3-C4HaS- 1 A -CH2CH(CH8)CH2- -CH(CH8)CH2- -CH2- 1 CH8CH- 1 * CH^CH^CH- -CH2- -CHsCHitCHa)- -'(CH2)4- -CH(CH3)CH(CH8)- -(CHt)2- -CH2- -CH2- -(CH2)2- 1 CH8CH -CH(CH8)CH2- -CH(CH3CH2- -CH;(CH3)CH(CH3)- I (CH3)CHCH- i i CH 3(CH^gCH- -CH«- -CH2- i CH3CH- ¦ CH8CH- -CH2- 1 CH,CH- hCCH^- 1 1 CHgiCH^g/CH- -civ -CH(CH8)CH2- -CH2- -CH2CH(,CH8:),CH2- -(CH^- R, H- H- H- •' H- . 1 H- ¦¦ CH8-* H- n-CaH7- | R4 .C&r C6H5CH2- H- i-C8H7- ¦ H" H- CH3- H- -(CH2)2- | H- 1 CH3- H- H- H- H- H- H- H- CH3- H- CH3- C2H5 H- H- H- H- H- C6H5- H- -(CH2)3- H- H- H- C6H5CH2- H-' H- H- H- n-C4Hg- *V H" H- C2H5- H- H- H- H- H- 1 .R8 C6H5- CZK5- C2H5- 1-C3H7- i-C4H9- CHr , III-rzed. C4H9- i-C3H7- - -(CH2)4- 1 CH3- 1 H- CH3- 1 H- II- C6H5 C6H5 H- CH8- 1-C3H7- CH3- C6H^- CoH5CH2- CeH5- C2H5- QH5- • -(CH2)4- | H- -(CH2)3- H- . QH5- H- H- CH3- H- H- 1 H-" - H- H- C2H5- H- H- H- CH3- CH3- H- C2H5- C2H5- H- t~C4Hg- CH3- -(CH2)5- | H- vH H- 1 -(CH2)2- i-C3H7- H- 1 i-C4H9- CH3- • CHa- C2H5- i-C8H7- Przyklad VII. Postepujac w sposób opisany w przykladzie V i stosujac odipowiedcnie DL-a-ami- noarylomeylopenicyliny oraz chlorek kwasu guani- loureidoaflkanoiwego, wytiwairza sie nastepujace produkty o wzorze 1, w kitóryim n oznacza liczbe 1, a pozostale podstawniki maja znaczenie podane w tablicy VII.Przyklad VIII. Wytwarzanie kwasu 6-[D-2-fe- nylo-2-(3-guanilo-l-ureidoacetylip1glicynaimido)-ace- taimido]-penicylanowego. (Ar = fenyl, A = CH2, n = 2, jRj, Rft R3 i R4 = H).Do 175 ml diwumetyloformaimidu, utrzymywanego w a)tmosferze azotu, dodaje sie 4,3 g (117 imililmoli) cMorowodoirku 3-guanilo-l-ureidoacetyloglicyny, a nastepnie 2,42 g (211 mislilmoli) imidu kiwasu N-hy- droiksyibursztynowego i 4,35 g (21 milimoli) N,N - -dwucykloheksylldkafribodwuiiimidu, po czym wyitwo- rzona mieszanine miesza sie w ciagu 2,5 godzin i filtruje. Do przesaczu dodaje sie 9,45 g (21 mdliimoli) tirójetyiloaminoiwej soli D-a -aminofoewzylopeniicyli¬ ny i miesza w ciagu 2 godzkl w temperaturze po¬ kojowej. Nastepnie fiDtruje sie mieszaninie i wkra- pla pirzesacz w ciagu 20 minut do 2,5 litra eteru 45 dwuetyilowego. Wytworzony osad miesza sie w cia¬ gu 20 m kiem metylenu, do kitarego dodaje sie 4,5 m) tirój- etyloaminy. Po uiplywie 25 mdinuit odfiltro-wuje sie stala suibsltancje o barwie bruinaitnej. Produkt ten 50 suszy sie pod cisnieniem nizszym od atmosferycz¬ nego, otrzymujac 8,9 g gotowego produktu.Szczyty widma w podczanwieni (mikrony, KBr): 3,05, 5,65,, 6,04, 6,58, 7,20,- 7,60 i 8,10. Szczyty wid¬ ma magnetycznego rezonansu jadrowego (czescd/imi- 55 lion, D20): 1,32, (6H); 3,85, 6,35, (2H) i 7,32, (5H).Pirzyklad IX. Wytwarzanie kwasu 6-[D-2-fe- ny 1o- 2 -1(3-g uanii o-1-ureid oacetyloglicynamido)-aceta- miido]-ip©nicylanowego. (Ar = fenyl, A = CH2, n = 3, Rj, Rg, R3 1 R4 ^ H). ®o Do irozitiworu 310 mg (1 imilimol) chlorowodorku 3-giuanilouireidoacetyloglicyloglicyny w 8 ml bez¬ wodnego dwumatylofourmaniidju dodaje sie w^ aitmo- sferze azotu kolejno 115 mg (1 mildimol) imidu kiwasu N-hydiroksyfburszityinowego i 206 mg (1 mi- 65 limoil) N, N^dwucyMoheksyilokairbodwuiniidu, po17 czym roztwór miesza sie w ciagu 2 godzin'iw tem¬ peraturze pokojowej. Po dodainiu w jednej porcji 450 mig <1 milimol) trójettylloaminowej soli D-a- -aminoibenzylopeinicyliny kanftymuuje sde mieszanie w ciagu dalszych 3 godzin, po czym odsacza sub¬ stancje sitala i plucze niewielka iloscia dwuimety- lofonmaimidu, a przesacz i popluczyny miesza sie i wkrapla do 400 ml eteru dwuetylowego. Nastep¬ nie odsacza sie cisad i miesza z chlorkiem /mety¬ lenu, do którego wkrapla sde 6 kropli t/rójetyloami- ny. Po 30-minutowym mieszaniu i odsaczeniu osa¬ du oraz wysuszeniu go pod cisnieniem nizszym od atmosferycznego^ otrzymuje isde 310 mg produktu. 89 245 18 Szczyty widma w podczerwieni (mikrony, KBr): 3,05, 5,65. 6,05, 6,55, 7,20 i 840. Szczyty widma ma¬ gnetycznego rezonansu jadirowego (czesci/miilibn, DMSO-DP): 1,40, (6H); .3,20—4,1 (to); 3,38, (1H); ,7, (1H); i 7,34, <5H).Przyklad X. Postepujac w sposób opisany w przykladzie VIII lub IX i stosujac kiwas guani- loureidoalkanoiloaminowy lub dwupeptyd guanilo- uir^idoalkanoilowy i . trójetylóaimiinowa sól DL-a- -a^miinoimetylopenicyliny, wyltwarza sie nastepujace zwiazki o wzorze 1, w którym (wystepujace pod¬ stawniki maja znaczenie podane w tablicy VIII.Air CeH5- CeH5- C6H5- C6H5- C6H5- C6H5- C6H5- C6H5- C6H5- 4-HOC6H4- 4-HOC6H4- 4-HOC6H4- 4-HOC6H4- 4-HOC6H4- 4-HOC6H4- 4-HOC6H4- 4-HOC6H4- 4-HOC6H4- 2-C4H3S- 2-C4H3S- 2-C4HaS- 2-C4H5S- 2-C4H3S- 2-C4H3S- 2-C4H3S- 2-C4H3S- 2-C4H.S- 3-C4H3S- 3-C4H3S- 3-C4H3S- O-C-4H3O- 3-C4H3S- 3-C4H3S- 3-C4H3S- 3-C4H3S- A -(CH2)2- -(CH2)2- -CH(CH3)CH2- CHaCH- 1 1 1 CHflCrl- -CH(CH3)CH(CH3)- -(CH2)2- -(CH2)4- -(CHa)2- - 1 1 C/HgCH2CIl- 1 1 1 CHgCH^CH- -CH2CH 1 (CH3)2CHCH- l (CH^CHCH- 1 CHSCH- -(CHg),- 1 [ CH^CH^CH- -(CH2)ltr -(CH^CHfCH,)- 1 CH3CH- 1 CH3CH- -(CH2)2- -CH -CH(CH3)CH:(CH8)- -CH(CH3)CH(CH8)- 1 CH3CH- 1 CH8CH- -(GH2)2- CH3(CH2)2CH- -(CH2)3- "(CH2)3- -CH(CIi3)CH2- l 1 CH3CH- CH3CH- [ Ta n 2 3 2 2 3 2 2 2 3 2 2 3 2 3 3 3 2 2 2 3 2 3 2 2 3 3 3 2 2 3 2 2 3 3 bl i ca VIII Ri H- H- H- H- H- H- C2H5- H- -(CH H- H- H- H- H- n-C8H7- H- C6H5CH2- -(CH, n-G3H7- H- CH3- CH3- H- H- H- H- H- H- H- H- H- -(CH2, CH«- 1 n-C,3H7- CH3- H- H- H- H- 1 j ¦ H- H- H- n-C3H7- R3 H- H- CH3- n-CsH7- C2H5- 1 H- 1 C2H5- CH3- CH3- CH®- H- H- CH3- H- C6H5CH2- 1 CHg- 2)2- | -(CH2)6- 1 - 't-C4Hg- H- 'i-C^H7- H- H- -(CH H- V H- H- H- H- C6H5CH2- CH3- H- H- H- C2H5- H- H- C2H5- H- H- CH3- ¦ H- : ' C6H5CH2- H- CH3- C6H5CH2- i-C3H7- -(CH2)4- 1 H- 2)2" H- H- H- QH5- CHe- H- H- i-C3H7- QH5- -(CH2)4- | -(C H- 1 CH3- H- H- H- H- i-C3H7- C2H5- H- H- H- H- CH3- CH3- C2H5- S-C4Hg- Ill-rzed.C4H9- C2H5- i-C3H7- C2H5- i-C3H7- H- CIV i-C3H7- CH8-89 245 19 20 Przyklad XL Postepujac w sposób analogicz¬ ny do opisanego w przykladzie I i stosujac od¬ powiednie reagenty, wytwarza sie (peniciliny kon- figuracjli D o iwzorze 3.Przyklad XII. Wyitiwarzanie soli sodowej kwasu 6-[D-2-fenylo-2-(3-guamilio-l -ureidoacetami- do]-penticylanotwego.Do zawiesiny 30 g (0,061 mola) kwasu 6-[D-2-fe- nylo-2-(»-guanilU1-uffeidoacetamido)-acetaimid o] 7 -penicylainowego w 100 ml dioksanu i 50 ml zim¬ nej wody dodaje sie roztwór 5,2 g (0,061 mola) wodoroweglanu sodowego w 75 ml wody. Wytwo¬ rzony czesciowy roztwór miesza sie w ciagu 15 minut, po czym odsacza substancje nierozpuszczal¬ ne,, a przesacz odparowuje ze stanu zamrozenia.Otrzymana stala substancje miesza sie z 2 lifora- mi chloroformu, przesacza i suszy pod cisnieniem nizszym od atmosferycznego, otrzymujac 29,2 g produktu, co stanowi 93% wydajnosci teoretycznej.W vpoddbny sposób wytwarza sie odpowiednie sole potasowe, wapniowe, magnezowe i inne far- Tabl aminowe powyzszego kwasu, a takze innych wy¬ mienionych wyzej kwasów.Metoda A. Wytwarzanie cyjanoguanidyn. 1. Znane cyjanoguainddyny o wzorze 4 wytwarza sie znanymi sposobami opisanymi w publikacjach podanych w tablicy IX. 2. Cyjanoguanidyny o wzorze 4, stosowane ja¬ ko zwiazlkii posrednie w procesie wytwarzania pe¬ nicylin siposobem wedlug wynalazku nie sa do¬ tychczas znane; iwyftwairza sie je jednym lub kil¬ koma sposobami podanymi w wymienianych wy¬ zej publikacjach. W tablicy 10 podano znaczenie podstawników wystepujacych we wzorze 4.Metoda B. Wytwarzanie 3-guanilo-l-nditiromoczni- ków. 1. Wytwarzanie 3-(N-metyloguanillo)-l-nitromocz- nika. ,5 g {0,056 mola) l-cyjamo-3-metyloguanidyny dodaje sie powoli i stopniowo do mieszaniny 20 ml stezonego kwasu siarkowego z 8 ml stezonego kwasu azotowego w temperaturze 0—10°C, stosu- a IX 'Ri; - H- ' r H- ¦' : H" H- H-t H- H- H- H- H- H- H- H- \ H- H- H- Xv-2 ''' H- CH«r CHQ- H- C2H5- H- H- H- H- n-C3H7- H- H- •' H" ¦ H- H- • CH3- CH3- CH3- C^g- C2H5- C2H5- 1-C3H7- S-C4H9- CH3- n-C3H7- i-C3H7- CH3- H" H^5- 1 i-C8H7- IIl-irzedAH,, R4 H- H- CHfl- H- H- C2H5- H- H- CH*- H- C2H5- C2H5- III-rzed.C4H9- H- i-C3H7- CH3- Publikacja Kitawaki, Nippon Kagaku Zasshi, 85, 886 (1964).Klitawaki, Nippon Kagaku Zasshi,, 85, 886 (1964).Allensteim, Cham. Ber. 100, 2604 (1967).Achesom i inni, J. Chem. Soc, 3750 (1958). brytyjski opis patentowy nr 599 713. opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 2 438124. brytyjski opis patentowy mr 599 722. brytyjski opis patentowy mr 599 713. opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 2 4318 124. brytyjski opis patentowy mr .1 053 307. brytyjski opis patentowy nir 599 713. brytyjski opis patentowy mr 599 713.Gadekar i inni, J. Med. Chem., 11, 811 (1968). brytyjskii opis patentowy nr 599 722.Birtwell d inni, J. Chem. Soc., 1645 (1948).Gadekar i inni, J. Med. Chem., 11, 811 (1968). maceultyczinie dopuszczalne' sole kwasu 6-[D-2-fe- nylo-2-(3-guanilo-l -sueeidoaceltamido)-acetamido]- -penicylanowego z metalami.Pt z\ y Jc l a d XIII. Wytwarzanie trój etyloamino- wej soli klwasu 6-[D-2-fenylo-2-(3-guanilo-l-ureido- aceitamido)-acetaimido]-penicyilamowego.Do mieszaniny 2,0 (3,8 milimolla) kwasu 6-PD-2- fenylo-2(guanilo-l-ureidoacetamido)-acetaimido]-pe- nicylanowego z 20 ml wody dodaje sie 0,5 ml (3,8 milimoila) trójeltyiloamilny. 1P0 5-minutowym mie¬ szaniu odsacza sie niewielka ilosc substancji nie¬ rozpuszczalnej, a praesacz odparowuje sie ze sta¬ nu zamrozenia, otrzymujac 2,1 g produktu, cio sta¬ nowi 93% wydajnosci teoretycznej.W podobny sposób -wytwarza sie sól amonowa i farmaceutycznie dopuszczallne organiczne sole jac podczas tego dodawania stale mechaniczne mie¬ szanie. Po zakonczeniu dodawania miesza sie mie¬ szanine w ciagu 1 godzony w temperaturze 0°C, a nastepnie w ciagu 2 godzin w temperaturze 20°C, po czym dodaje sie ja do 200 imil wody z ilodem. 55 Wylbworzony po kilku godzinach osad odsacza* sie, plucze acetonem i suszy pod cisnieniem nizszym od atmosferycznego, otrzymujac 4,2 g prodiuktu, co stanowi 47% wydajnosci teoretycznej. «o Podany wyzej sposób, bedacy w zasadzie meto¬ da opisana przez Firanklla i liinmych w J. Chem.Soc.; 2638 (1967), stosuje sie do przeksztalcenia cy¬ janoguanidym wytworzonych metoda A-l i A-2 w nastepujace, dotychczas nieznane, 3-guanilo-l-ni- 65 tromoczniki o wzorze 5, które sitosuje sie jako89 245 21 Tablica X 22 Rl civ CH^ C2H5- n-C^Hr-.CH8- in-GujHj- ( H- CH3- CH3- R4 H- H- H- H- H- ¦.H- • H- CHB- H- R-2 H- H- H- H- CHo- H- R^ -(CH2)4- CH3- | -(CH2)4- H- CH3- CH3- CHS- CH.,- ~ i-C3H7- CHr zwiazki posrednie do wytwarzania penicylin spo¬ sobem, wedlug wynalazku. Znaczenie podstawni¬ ków we wzorze 5 podamlo w tablicy XI.Tablica XI iRi H- H- - H- H- H- H- H- H^ H- H- H-- * H- H- 1 H- H- CH3- CH3- C2H5- n-C5H7- CH3- ¦n-C»H7- 1 H- CHr CH^ R4 H- CH3- H- H- C2H5- H- H- CH8- H- 11- C2H5- t-C4H9- H- i-C,H7- CH3- H- H- H- H- H- H- H- CH3- H- xl2 CH3- CH3- H- C2H5- H- H- H- H- n-QH7- C2H5- H- H- R|3 i 1 CH3- CH3- C2H5- C2H5- C2H5- ii-C3H7- S~C4Hg- CH3- n-C3H7- i-C3H7- CH3- H- -(CH2)5- | H- H H- H- H- H- CH3- H- i-C3H7- III-rzed.C4H9- H- CH3- CH3- CH3- CH3- i-C3ri7- -(CH2)4- 1 CH3- CH3- -(CH2)4- j Metoda C (n = 1). Wytwarzanie kwasów 3-gua- nilo-1-ureidoalkanowych. 1. Wytwarzanie kwasu 3-iguanilo-l-ureidooctawe- gO.' Mieszanine 24,0 g (320 milimoli) glicyny i 46,3 g (320 milimoli) 3-guanilo-l-nitromocznika w 960 ml wody ogrzewa sie i miesza w temperaturze 110°C w ciagu 1,5 godziny. Po odstaniu mieszaniny re¬ akcyjnej przez noc w temperaturze pokojowej chlodzi sie ja w kapieli lodowej, a wytworzony osad odsacza sie, plucze kolejno woda, etanolem i,eterem i suszy pod cisnieniem nizszym od atmo¬ sferycizmego, otrzymujac 30,53 g produktu o tem¬ peraturze topnienia 20i3°C. a. Wytwarzanie chlorowodorku kwasu 3-guani- lo-1-ureidoacetylowego. Io 300 ml bezwodnego chloiiku metylenu, utrzymywanego w atmosferze azotu, dodaje sie 12,0 g (0,075 mola) kwasu. 3-gu- ainilo-l-ureidoocitojweso i 15,5 g (0,075 miola) pie- ciiochlorku fosforu, po czym mieszanine miesza sie w ciagu nccy w temperaturze pokojowej. Po od¬ saczeniu osadu, iwyplukaniu go bezwodnym chlor¬ kiem metylenu i wysuszeniu ipod cisnieniem niz¬ szym od atmosferycznego, otrzymuje sie 14,0 g produktu, . którego tozsamosc potwierdza analiza widima w podczerwieni. ib. Wytwarzamie chlcrcwodorku kwasu 3-guanilo- -l-ureidooctcwego. Zawiesine 1,36 g kwasu 3-gua- nilo-l-ureidocctowego w 100 ml eteru dwuetylo- wego miesza sie w temperaturze pokojowej, prze¬ puszczajac powcili przez te mieszanine gazoiwy chlorowodór. Po uplywie 15 minut przerywa sie wprowadzanie kwasu, a po odsaczeniu wytworzo¬ nego bialego proszku i wysuszeniu go pod cisnie¬ niem nizszym od atmosferycznego, otrzymuje sie 1,4 g produktu, którego tozsamosc potwierdza ana¬ liza widima w podczerwieni. 2. Postepujac wedlug metody C-l, która jest w zasadzie sposobem opisanym przez Frankia i in¬ nych w J. Chem. Soc., 3698 (1967) i stosujac od¬ powiednie aminokwasy i 3-guanilo-l-nitromoczni- ki wytworzone metodami B-1 i B-2, wytwarza sie nastepujace ziwiazki posrednie o wzorze 6, w któ¬ rym wystepujace podstawniki maja znaczenie po¬ dane w tablicy XII. 3. Wytwarzanie chlorowodorku kwasu 3-(N-fe- nyloguanilo)-l-ureidooctowego.Do 50 ml benzenu zawierajacego 6,75 g (0,05 mo¬ la) N-fenyloguanidyny dodaje sie stopniowo 6,45 g (0,05 mola) izocyjanooctanu etylu i w ciagu 3 godzin ogrzewa sie do temperatury wrzenia, a nastepnie chlodzi mieszanine reakcyjna i odparo¬ wuje rozpuszczalnik pod cisnieniem nizszym od atmosferycznego. Pozostaly 3-(N-fenyloguanilo)-l- ureidoodtan etylu miesza sie z 200 ml stezonego kwasu solnego, po czym wytworzony roztwór 0- *o grzewa sie w lazni parowej w ciagu 1—2 godzin.Po odparowaniu mieszaniny do sucha pod obnizo¬ nym oismieniem przekrystalizowuje sie produkt z niewielkiej ilosci wody. 4. Stosujac odpowiednia guanidyne i izocyjana- 45 toalkanian, wytworzony z odpowiedniego chloro¬ wodorku aminokwasu i fosgenu sposobem opisa¬ nym przez Humphletta i innych w J. Org. Chem. 26, 2507 (il961), czyli wedlug metody C-3, wytwa¬ rza sie nastepujace zwiazki posrednie 'o wzorze 6, 50 w którym wystepujace podstawniki maja znacze¬ nie podaine w tablicy XIII.. Wytwarzanie chlorowodorku l-;(N-karboksy- metylokarbaimylo) -2-am!ino-i2-limidazoliny. a. Wytwarzanie l-(N-etoksykarbonylomety/lokar- 55 bamyliO)-2Hmerkapto-2-imidazoildny.Mieszanine 20,4 g (0,2 mola) 2-merkaipto-2-imi- dazoliny i 25,82 g (0,2 mola) izocyjanatooctanu ety¬ lu ogrzewa sie w atmosferze azotu do temperatu¬ ry 100°C w ciagu 12 godzin, iw czasie których mie¬ so szainina zestala sie. Temperature te utrzymuje sie w ciagu dalszych 30 minut, po czym chlodzi sie mieszanine, plucze acetonem, przesacza i suszy pod cisnieniem nizszym od atmosferycznego. b. Wytwarzanie l-(N-karb<)ksymetylokarbamylo)- 65 -2-merkapto-2-imidazoliny. 35S9243 23 24 Tablica XII Ri ¦ H- H- H- H- • H- H- H- H- H- H- H- CHa- H- H- H- H- CH3- H- H- H- H- F- C2HS- H- H- H- n-C3H7- CH3- n-C3H7- H- H- H- H- H- H- H- H- H- H- H- n-C«H7- H- CHS- 11- CH?- H- H- H- H- H- H- n-C4Hg- H- H4 H- H- H- H- H- H- H- H- H- II- II- H- CHS- 11- II- C2U5- C2H5- C2H5- C2H5- H- C2H5- C,H5- H- H- H- H- H- H- H- i-C3H7- TTI-rzed. C4H9- H- H- H- CHa- H- H- i-Call,- H- CH,3- H- H- 1 CH,3- H- H- H- C2H5- H- CHa- H- H- H- i-C3P7- R2 H- H- H- H- H- H- H- II- 11- II- il- CH3- CH3- H- C2H5- H- H- H- H- n-C3H7- H- H- H- CH3- H- -<< H- CH3- H- H- H- -(( H- n-C3H7- CHa- H- -« H- H- H- H- <{ CHg- CH3- -( ¦C,H»- H- H- CH4- z -( H- H- 1 H" R* — i L H-.H- H- H- .«- H- H- H- H- H- CH,3- CH3- CH,r .C2H5- C2H5- C2H5- CH3- i-Q,H7- s-C4H9- in-C^H7- i-ClSH7- CH3- CH3- CH3- III-rzed. C4H9- ~H2)5- CH3- CH3- i-C3H7- i-C8H7- CHa- JH2)4- CH3- n-C3H7- CHa- l-C4Hg- :h2)5- i-CSlH7- i-C4H9- 't-C4Hg- i-Cg,rl7- 2H2)4- 1 CH3- CH3- CH2)4- C2H5- C2H5- t-C4Hg- CH,- CH2)5- i-C4Hg- CH3- I-CgiH.7- A -(CH2)2- - - -OH2CH(CH3))- -CH -CH2CH(CH3)OH2- 1 1 CHgfCH- l (CH3)2CHCH- l 1 CHgi(CH2)2CH- -(CH2)4- -CH2- -CH2- -CH2- -CH2- -CH2- -CH2- -CH2- -CH2- -CH2- -CH2- -CH2- -CH2- -CH2- -CH2- -CH2- -CH2- -CH2- -CH2- -CH2- -CH2- -CH2- -CH2- -(CH2)2- 1 1 CHaCH- -CH(CH3)CH2- -(CH2)a- -CtCH3)2OH2- CHaCH- 1 CHa(CH2)2CH- -CH2CH{CH3)- -(€H2)4- -CH2- -(CH2)2- l CH8(CH2)2CH- 1 CH^CH- 1 CH3CH- 1 1 CHijCrl- "(CH2)4- | CH3(CH2)2,CH- -CH2- -CH(CHa)CH2- -(CHa),- 125 89 245 Tablica XIII 26 Ri H- H- H- H- H- H- H- H- H- R2 H- C6H5- C2H5- H- H- H- CeH5- CeH5- H- Rg C6H5- C6H5- CeH5- C6H5- CeH5- C6H5- C6H5- C2H5- • C6H5- R4 C6H5- H- H- J^ CGH5- H- H- H- C0H5- • ' A ¦ ¦ -CH2- -CH2- -CH2- -(CH2)2- -CB^CH^CHgjCI^- CH3CH- -CH(CH,a)CH2- -CH(CH3)CH ,(CH^)2CHCH- Zawiesine 11,32 g (0,049 rnoila) powyzszego estru w 29,6 ml roztworu 2in wodorotlenku sodowego miesiza sie w (temperaturze pokojowej do momen¬ tu rozpuszczenia slie stalej substancji (okolo 2 go¬ dzin). Nastepnie przesacza sie iroztwór, a przesacz zakwasza do wartosci pH 2 .roztworem 6n kiwasu solnego. Wytworzony osad odsacza sie, plucze nie¬ wielka iloscia wody i suszy pod cisnieniem nizszym od atmosferycznego nad pieciotlenkiem fosforu. c. Wytwarzanie jodowodorku l- tylakarbamy!lo)-2-(metylotlio-2-imidazod'iiny.Zawiesine 7,1 g powyzszego kwasu i 3,2 ml jod¬ ku metyilu iw 60 rml acetoniu miesza sie przez noc w temperaturze pokojowej, powodujac w ten spo¬ sób stopniowe rozpuszczanie sie substancji wyjscio¬ wych i wytracanie produktu. Po wlaniu (mieszani¬ ny do 150 ml eteru etylowego wyosabnia sie pro¬ dukt i suszy pod cisnieniem nizszym od atmosfe¬ rycznego-. ^ d. Wytwarzanie l-i(N-karbloksymetylokarbamylo)- -2-amiino-2-iimidazoliny. Pod powierzchnie roztwo¬ ru 3,04 g (8,8 milimoila) powyzszej soli izotiouro- niowej w 22 nul etanolu wprowadza sie gazowy amoniak za pomoca specjalnej rurki do dyspersji gazu. Po uplywie 15—20 minut przerywa sie wpro¬ wadzanie gazu i imiesza .mieszanine przez noc w temperaturze pokojowej. Wytworzony osad odsa¬ cza sie, plucze kolejno etanolem i eterem i suszy pod cisnieniem nizszym od atmosferycznego. 6. Stosujac odpowiednia pochodna tiomocznika i izocyjanatoalkanian i postepujac wedlug metody C-5a do C-5d, wytwarza sie nastepujace posrednie kwasy guaniljoureidoalkanowe o wzorze 6, w któ¬ rym podstawniki maja nizej podane znaczenie.Tablica XIV R, 44 -(CH2)a- -(CH^- -(CH2)S- R2 H- -( H- Ha H- dHg)^- CH3r A -CH2- 1 -CH(CH3)CH(CH3l)- 1 -CH2- 40 50 55 7. Wyitwarzanie kwasu l-(N-benzy'loguaniilo)-3- eo -ureidooctowego. a. Wytwarzanie l-(N-etoksylkarbonylome!tylokar- bamy loi) -1iomocznika.Mieszanine 26,6 g (0,205 mola) iziocyjanatooctanu etylu i 15,8 g (0,2 mola) tiomocznika ogrzewa sie 65 w ciagu 35 minut do temperatury 100°C w atmos¬ ferze azotu,, po czym chlodzi sie te mieszanine i plucze stala substancje acetonem. Po odsaczeniu i wysuszeniu pod cisnieniem nizszym od atmosfe¬ rycznego, otrzymuje sie 13,9 g produktu. b. Wytwarzanie l-(N-karboksymetylokanbamylo)- -tiomocznika.Zawiesine 10,12 g (0,05 imola) powyzszego estru w 30 ml 2n roztworu wodorotlenku sodowego mie¬ sza sie w temperaturze pokojowej do prawie cal¬ kowitego rozpuszczenia substancji stalych. Nastep¬ nie odsacza sie wytworzony osad, plucze go nie¬ wielka iloscia wody i suszy pod cisnieniem niz¬ szym od atmosferycznego nad pieciotlenkiem fos¬ foru, otrzymujac 6,5 g produktu. c. Wytwarzanie jodowodoifcu l-N-(karboksyimety- lokarbamyilo)-S-metyloizotiomocznika.Do roztworu 6,3 g powyzsizego kwasu w 60 ml acetonu dodaje sie 3,2 ml jodku metylu, po czym miesza sie stopniowo rozpuszczajace sie substan¬ cje przez noc w temperaturze pokojowej. Nastep¬ nie wlewa sie zawiesine do 150 ml eteru etylowe¬ go, a po • odsaczeniu i wysuszeniu, otrzymuje sie 11,0 g produktu. d. Wytwarzanie kwasu l-'(N-ibenzyloguanillio)-3-u- reidooctowego. 2,8 g (8,8 milimola) powyzszego S-metyiotiomocz- nika rozpuszcza sie w 25 mil etanolu, po czym do¬ daje 3,18 .rml (29 milimoHi) benzyloaminy. Po uply¬ wie kilku godzin przy temperaturze pokojowej za¬ czyna sie wytracac bialy osad. Po calonocnym mie¬ szaniu w temperaturze pokojowej odsacza sie osad, plucze kolejno etanolem i eterem i suszy pod cis¬ nieniem nizszym od atmosferycznego, ofcirzymiijac 2,0 g produktu. 8. Stosujac capowiedtrlio podstawiony tiomocznik i izocyjanatoalkanian i postepujac wedlug meto¬ dy C-7a do C-7d, wytwarza sie posrednie zwiaz¬ ki o wzorze 6, w którym wystepujace podstawni¬ ki maja znaczenie podane w tablicy XV. 9. Wyitwarzanie l-(2-imidazolinylo)-3-karboksy- mety 1omocznika. a. Wytwarzanie l-(etoksykanbonylometylo)-3rcy- janomocznika. Do czesciowej zawiesiny cyjanami¬ du sodowego, wytworzonego^ z 4,2 g (0,1 mola) cy¬ janamidu i równowaznej ilosci wiodorku sodowego, w 35 ml bezwodnego dwumetyloformamidu, wkra- pla sie 12,9 g (0,1 mola) izocyjanatooctanu etylu.27 80^245 Tablica XV 28 «l H- H- H- H- H- H- R, H- CHa- ¦CgHgGH^- CH,- H- H- R» CflH5CH2- C5H5CH2- \JgIi5CH2~ C5H5CH2- C6H5CH2- 'C^gHjCr^- x R4 C2H5- • H- H- «- C6H5- H- A -CH2- -CH2- -CH2- -CH -CH{CH8)CH2- Mieszanine reakcyjna utrzymuje sie w temperatu¬ rze pokojowej w ciagu kilku godzin, po czyim wle¬ wa sie ja do wiody, doprowadza wartosc pH do 5, a produkt ekstrahuje chlorkiem metylenu. Faze rozpuszczalinikoiwa suszy sde nad siarczanem sodo¬ wym d ojópairoiwuje do sucha, a wytworzony pro- duWt stosiuje sie w nastepnym etapie bez dalszego oczyszczalnia. b. Wytwarzanie l-(e|tX)ksykarboinylometylo-3-t:io- kartoamyilonwczniika.Roztwór 12,8 g (0,075 mola) powyzszego estru w 50 ml etanolu nasyca sie gazowym siarkowodorem i ogrzewa go w ciagu 3,5 godzin do temperatury 50—60°C. Po odparowaniu rozpuszczalnika pod 0- bnizonym cisnieniem, przekrystalizowuje sie wy¬ tworzony produkt z metanolu. c. Wytwarzanie l-(karboksymetylo)-3-itiokarba- mylomotcznika. ,5 g <0,1 mola) powyzszego estru dodaje sie do 60 md 2n roztworu wodorotllenku sodowego i miesza mieszanine w temperaturze pokojowej do prawie calkowitego rozpuszczenia sie substancji, po czym przesacza zawiesine, a przesacz zakwasza do wartosci pH 2. Po odsaczeniu produkt plucze sie Tab . Stosujac odpowiednie ireagenty i postepujac wedlug metody C-9a do C-9e, wytwarza sie na¬ stepujace kwasy guaniloureiJckcflkanowe- o wzorze 9, w kltóryim wysitejpujace podsrtatwniiki maja zna¬ czenie podane w tablicy XVI. a. Postepujac wedlug metiody C-la, przez dzia¬ lanie pieciiochlorkiem fosforu przeksztalca sie wy¬ tworzone .metoda C-2 do C-H0 kiwasy 3-guaniio-l- -ureidoallkanowe w odipowiednie chlorowodorki, stosowane jako zwiaz^d posrednie do wytwarzania penicylin sposobem 'wedlug wynalazku.Metoda D. Wytwarzanie kwasów 3-guanilo-l-u- reidoalkanowych (n = 2 lub 3). 1. Wytwarzanie chlorowodorku 3-guanilo-l-urei- doacetyloglicyny. _ Mieszanine 1,32 g (10. milimoli) glicyloglicyny i 1,47 g (10 milimoili) 3-guaniilo-il-nitromocznika w ml wody utrzymuje sie w sitianie wrzenia w cia¬ gu nocy, po czym- chlodzi mieszanine reakcyjna, a po odsaczeniu stalej substancja i wysuszeniu jej pod cisnieniem nizszym od atmosferycznego, otrzy¬ muje sie 875 mg produktu, którego tozsamosc po¬ twierdza analiza widma w podczerwieni. • Do zawiesiny otrzymanego produktu w 25 ml lica XVI 40 45 R1 H- H- CaHtfCHg- H- R4 -(Cl R* • ^2)*" -(CH2)*- H- | H- -(CH2)2- R* H- H- H- C2H5- A -CH2- -CH2CH(CHa)CH2- -CH2- -CH2'CH(lCH,3i)CH2- mil wody i suszy pod cisnieniem nizszym od atmosferycznego. d. Wyitwarzanie jodowodorku ,l-(N^karboksyme- tylokarbamylo)-S-metyloizotiamocznika.Do ©0 ml acetonu dodaje sie 8,9 g (0,05 mola) powyzszego kwasu, a nasftejpnie 3,8 ml jodku me¬ tylu i miesza mieszanine przez noc w temperatu¬ rze pokojowej. Wytracony produkt odsacza sie, plucze kilkakrotnie eterem i suszy na powietrzu. e. Wyitwarzanie l-i(2-imidazolinyio)-3-(karboksy- me^o)Hmolczn&ika.D10 18,6 g (0,1 mola) powyzszego izotiomocznika wdfiflmi etanoiu dodaje sie ln,0 g (0,2 mola) ety- lenodwuaminy, po czym w ciagu kilku godzin 0- grzewa sde mieszanine reakcyjna do temperatury 50—60aC, a nastepnie miesza przez noc w tempe- raitwrze pofcojowej. Wytracony produkt odsacza sie kilkafkrottnde i przekrystalizowuje z metanolu. 50 55 65 eteru dwuetylowego wprowaJdza sie przez belkot- ke bezwodny gazowy chlorowodór. Po uplyjwie minut przerywa sie dodawanie gazu i miesza osad w ciagu 3 godzin, po czym odsacza produkt w atmosferze azotu i suszy pod cisnieniem nizszym od atmosferycznego. 2. Wyitwarzanie chlorowodorku 3-guanilo-l-ure- idoacdtyloglicyloglicyny.Postepujac w sposób wqdlug metody D-l, z 1,87 g (0,01 mola) glicyiogiicyioglldjcyny i 1,47 g (0,01 mola) 3-giuanilo-l-nitromocznilka w 15 ml wody po przepuszczeniu gazowego chlorowodoru,* otrzy¬ muje sie 311 mg zadanego produktu. 3. Stosujac odpowiedni dwu- lub trójpepityd 1*?- ^uaniloHl-noltromocznik i postepujac wedlug me¬ tody D41 i D-2, wyltwarza sie nastepujace zwiaz¬ ki posrednie o wzorze 7, w Itotórym wystepujace podstawniki maja znaczenie podane w tablicy XVII.29 A -(CH2)2- ¦¦-(CHJ,- -CH(CHia)CH2- CH3CH- CH3CH- -CH(CH8)CH(CHa)- -(CH2)r CH^CHjCH- 1 -CH2CH (CH3i)2CHCH- (CH5)2CHC'H- -l(CH2V CHgiCH-, CHaiCH- -CH(CHS)CH(CH3)- -CH(CH3)CH -C^CHJCHCCHg)- 1 CH3CH- CH3CH- -(CH2)2- -CH 1 CHaiCH- 1 1 CHfl)CH- n 2 3 2 2 3 2 2 •2 3 2 3 2 3 2 2 2 3 3 3 2 3 2 3 3 89 245 Tabliica Ri H- H- H- H- H- H- C2H5- H- H- H- n-C8H7- m-C8H7- CHig,- CH^- H- H- H- H- H- H" H- CH8 n-C*H7- XVII R4 H- H- H- H- C2H5- CH*- H- III-rzed.C4H9'' i-C3H7- H- H H- ' Ji- II- H- H- H- C2H5- H- C2H5- H" H- CH,- 1 CH8- | XV£ H- H- H- n-ClSH7- H- CH3- 1 H- ^V H- ; •H- * : H- n-C3H7- C2H5- CHS- CH8- CH8- i-QH7- -(CH2)4- H- H- CH3- i-QH7- -(CH2)4- -(CH2)4- - CH8- CH;3i- H- C2H5- H- II-rzed.C4H9- H- H- , i-C3H7- H- H- H- CH8- lt-C4H9- C2H5- i-QH7- i-C3iH7- CH3- i-q»H7- CH*- 1 4. Wytwarzanie (3-i(P-[3-{N-benzylo-N'-fenylogua- nilo )-ureido]-propionylo)-amailiny.Do czesciowej zawiesiny 1,9 g (0,01 moda) trój- etydoaminowej soli p -analihy w &5 ml bezwodne¬ go dwumetyloformamidu, utrzymywanej w tem¬ peraturze pokojowej w atmosferze azotu, a nastep¬ nie ochlodzonej w kapieli lodowej do temperatu¬ ry 0°C, dodaje sie Ig (0,01 mola) trój eityloaiminy, 50 45 a nastepnie stopniowo 3,95 g (0,01 mola) chlorowo¬ dorku 3-(N-benzylo-[N,-fenyloguafliilo)-l-ureidopro- pionylu,*po czym calosc miesza sie energicznie w ciagu 1—2 godzin, a nastepnie pozostawia do o- grzania do temperatury pokojowej. Po przesacze¬ niu mieszaniny, przesacz dodaje sie do H50 mil erte- ru dwuetylowego, po czym odsacza sie wytracony osad, miesza go z niewielka iloscia wody, ponów- A -(CH^- -(CH^- -(CH2)2- CrlgiCHjCH- CH8CH- . -(CH2)S- CH3(CH2)2CH- 1 ' -(CH2)2CH - 1 CH.3(CH2)2CH- - n 2 3 2 2 3 ' 3 2 ' 2 3 2 2 Tabli Ri H- -(C H- H- H- C6H5CH2- - H- H- H- - ica XVIII R4 H- 32)2- H- H- H- CgH5CH2- H- ^2)2- -(C] -(C 1 R"2 ^a)»- ^2)2- CgHsCHg- -ca C8H5CH2- H- H- CeH5- i H- C2H5- H- R* CH»- ^2)5- H- C6H5CH2- H- H- CH3- CeH5- C6H5- C6H5- H- \ "' \31 89 245 32 nie odsacza i suszy pod cisnieniem nizszym od at¬ mosferycznego.. Postepujajc wedlug metody D-4 i stosujac od¬ powiedni chlorek guanilouireidioalkanoilu oraz ami- noklwas lub dwupepityd, wytwarza sie nastepujace zwiazki posrednie o wzorze 7, w którym podstaw¬ niki maja zmaczanie podane /w tablicy XVIII.Metoda E. Wytwarzanie aminokwasów i dwu- i trójpeptydów.Aminokwasy i peptydy, stosowane jako zwiazki posrednie w procesie wytwairzania penicylin spo¬ sobem (wedlug wynalazku, sa badz znane, badz wytwarza sie je znanymi sposobami, np. sposo¬ bem opisanym przez Cnreensteina i Winitza w Che- misltry of the Amino Acids, John Wiley & Sons, Inc., Nerw York, N. Y., 1961, t. 1, 2 i 3.Schemat 189 245 NR, O R^N-C-N-C-NH-A-CO+OH R, Ar-CHCONH NH- 0j—i—c: .CH3 CH3 C02H DCC NR4 O II T II I R, 0. ^0 N-OH O— R,R,N-C-N-C-fNM A COf 0-N O Ar-CHCONHx /Sx/CH3 CH3 C02H O ^ -N .^ Schemat 2 O NH i C=0 I A i NH i u C N C Nx N / LZG Z-d Nr 2 — 773/77 110 egz. form. A-4 C«ia 10 zl. PL