PL84224B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych l-fenoksy-2-hydroksy-3-hydroksyalki- loaminopropanów w postaci racematów lub op¬ tycznych antypodów, ich estrów i soli addycyj¬ nych z kwasami.Nowym zwiazkom odpowiada wzór ogólny 1, w którym Rj oznacza wodór, chlorowiec, grupe al¬ kilowa lub alkoksylowa o 1—4 atomach wegla, grupe alkenylowa o 2—5 atomach wegla, grupe nitrylowa lub nitrowa, R2 oznacza wodór, chloro¬ wiec lub grupe alkilowa albo alkoksylowa o 1—4 atomach wegla i R3 oznacza prosta lub rozgalezio¬ na grupe hydroksyalkilowa o 3—6 atomach wegla.Wedlug wynalazku nowe zwiazki wytwarza sie przez zmydlenie zwiazku o wzorze ogólnym 2, w którym Ri—R3 maja wyzej podane znaczenie, a R4 oznacza grupe alkilowa.Stosowane jako produkty wyjsciowe zwiazki o wzorze 2 zawieraja juz gotowy szkielet 1-fenoksy- -2-hydroksy-3-hydroksyalkiloaminopropanu i moz¬ na je otrzymac z odpowiedniego fenolu przez re¬ akcje z epichlorohydryna i nastepnie poddanie wytworzonego l-fenoksy-2,3-epoksypropanu reakcji z hydroksyalkiloamina.Otrzymane sposobem wedlug wynalazku zwiazki posiadaja asymetryczny atom wegla w grupie CHOH i moga wskutek tego wystepowac w postaci zarówno racematu, jak i optycznych antypodów.Te ostatnie mozna otrzymac przez rozdzielenie ra¬ cematu za pomoca znanych kwasów pomocniczych, takich jak kwas dwubenzoilo- (wzglednie dwu-p- -toluilo)D-winowy lub kwas D-3-bromokamforo-8- -sulfonowy lub przez stosowanie optycznie czyn¬ nych zwiazków wyjsciowych.Otrzymane sposobem wedlug wynalazku 1-fe- noksy- 2-hydroksy- 3-hydroksyalkiloaminopropany o wzorze ogólnym 1, mozna przeprowadzic w zna¬ ny sposób w ich fizjologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami. Odpowiednimi kwasami sa np. kwas solny, bromowodorowy, siarkowy, meta- nosulfonowy, maleinowy, octowy, szczawiowy, mle¬ kowy, winowy lub 8-chloroteofilina. Równiez prze¬ prowadzenie tych zwiazków w ich estry zachodzi w znany sposób np. przez reakcje z halogenkiem lub bezwodnikiem acylu. Uzytecznymi estrami sa np. 2-octany lub 2-propioniany.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 lub ich fizjologicz¬ nie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami wy¬ kazuja w badaniach na swinkach morskich war¬ tosciowe wlasciwosci terapeutyczne, w szczególnos¬ ci dzialanie /?-adrenolityczne i mozna je wskutek tego stosowac w leczeniu i w profilaktyce scho¬ rzen wiencowych serca i arytmii serca, zwlaszcza w tychocardii, w medycynie. Równiez dzialanie obnizajace cisnienie krwi jest pod wzgledem tera¬ peutycznym interesujace. Zwiazki te w stosunku do znanych blokujacych /^-receptorów, takich jak np. l-(naftyloksy)- 2-hydroksy- 3-izopropyloamino- propan (propranolol), wykazuja znacznie mniejsza toksycznosc. 84 22484 224 3 Szczególnie wartosciowymi ^okazaly sie w szcze¬ gólnosci zwiazki o wzorze 1, w którym R4 oznacza rozgaleziona grupe hydroksyalkilowa, zwlaszcza l,l-dwumetylo-2-hydroksyetylowa.Dawka jednostkowa zwiazków otrzymanych spo¬ sobem wedlug wynalazku wynosi 1—300 mg, zwlaszcza 5—100 mg (doustnie) wzglednie 1—20 mg (pozajelitowo).Nowe substancje czynne mozna przeprowadzic w zwykle stosowane galenowe formy uzytkowe, takie jak tabletki, drazetki, roztwory, emulsje, proszki, kapsulki lub preparaty o przedluzonym dzialaniu, przy czym do wytwarzania ich stosuje sie znane farmaceutyczne srodki pomocnicze oraz znC^ej metody sporza4zania. Tabletki wytwarza sie nil. przez zmieszanie substancji czynnej ze znany¬ mi srodkami pomocniczymi, np. obojetnymi roz- ciaAi^miB iihiufti,*jak weglan lub fosforan wapnia lub^Tcwas ^Sitólwy,: srodkami rozkruszajacymi, jak skrobia kukurydziana lub kwas alginowy, srodkami wiazacymi, jak skrobia lub zelatyna, srodkiem poslizgowym, jak stearynian magnezu lub talk i/lub srodkami do wywolania efektu prze¬ dluzonego dzialania, jak karboksypolimetylen, kar- boksymetyloceluloza, ftalan acetylocelulozy lub po¬ lioctan winylu.Tabletki moga sie równiez skladac z kilku warstw. Drazetki otrzymuje sie przez powlekanie rdzeni, sporzadzonych analogicznie jak tabletki, zwykle stosowanymi do powlok srodkami, np. ko- lidonem lub szelakiem, guma arabska, talkiem, dwutlenkiem tytanu lub cukrem. Dla osiagniecia efektu przedluzonego dzialania lub unikniecia niezgodnosci, rdzenie moga sie skladac z kilku warstw. Podobnie, powloki drazetek moga skladac sie równiez z kilku warstw, przy czym stosuje sie wspomniane przy tabletkach srodki pomocnicze.Syropy z substancja czynna lub z polaczeniem substancji czynnych moga zawierac dodatkowo srodek slodzacy, taki jak sacharyna, cyklaminian, gliceryna lub cukier oraz srodek polepszajacy smak, np. srodek aromatyzujacy, jak wanilina lub ekstrakt pomaranczowy. Ponadto moga zawierac pomocnicze srodki zawieszajace lub zageszczajace, np. sól sodowa karboksymetylocelulozy, srodek zwilzajacy, np. produkt kondensacji alkoholi tlusz¬ czowych i tlenku etylenu lub srodek konserwuja¬ cy, jak p-hydroksybenzoesan.Roztwory iniekcyjne wytwarza sie w znany spo¬ sób, np. z dodatkiem srodka konserwujacego, jak p-hydroksybenzoesan lub stabilizatorów, jak kom- pleksony. Roztwór ten rozlewa sie do fiolek iniek- cyjnych lub ampulek.Kapsulki zawierajace substancje czynna lub po¬ laczenie substancji czynnych wytwarza sie np. przez zmieszanie substancji czynnej z obojet¬ nym nosnikiem, jak cukier mlekowy lub sorbit i ta mieszanina napelnia sie kapsulki zelatynowe i zamyka. 40 45 50 55 Czopki wytwarza sie np. przez zmieszanie sub¬ stancji czynnej lub substancji czynnych ze znany¬ mi nosnikami, takimi jak obojetne tluszcze lub po- liglikol etylenowy lub jego pochodne.Otrzymywane sposobem wedlug wynalazku zwiazki mozna laczyc z innymi farmakodynamicz- nie czynnymi sbustancjami, takimi jak srodki roz¬ szerzajace naczynia wiencowe serca, dzialajace po¬ budzajaco na uklad nerwowy wspólczulny, gliko¬ zydy nasercowe lub srodki uspokajajace.Nastepujace przyklady wyjasniaja blizej wyna¬ lazek, nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad I. Chlorowodorek l-(4-hydroksykar- bonylofenoksy)- 2-hydroksy- 3-(l-metylo- 2-hydro- ksyetylo)-aminopropanu. 6 g (0,02 mola) l-(4-eto- ksykarbonylofenoksy)- 2-hydroksy- 3-(l-metylo- 2- -hydroksyetylo)-aminopropanu zadaje sie 80 mL stezonego kwasu solnego i ogrzewa do wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 3 godziny. Po odde¬ stylowaniu kwasu solnego pozostalosc zadaje - sie 50 ml wody i alkalizuje 2n NaOH, po czym wy¬ trzasa z octanem etylu. Faze wodna zakwasza sie kwasem solnym i zateza. Pozostalosc zadaje sie 100 ml absolutnego alkoholu i ogrzewa do wrze¬ nia, a nastepnie odsacza nierozpuszczalna substan¬ cje. Po dodaniu eteru krystalizuje z alkoholu chlo¬ rowodorek, który przekrystalizowuje sie 2 razy z mieszaniny alkoholu/eteru. Wydajnosc: 3,7 g, temperatura topnienia: 168—169°C.Przyklad II. Chlorowodorek l-(4-hydroksy- karbonylofenoksy)- 2-hydroksy- 3-(l,l-dwumetylo- -2-hydroksyetylo)-aminopropanu. Chlorowodorek tytulowego zwiazku wytwarza sie analogicznie,, jak w przykladzie I z l-(4-etoksykarbonylofeno- ksy)- 2-hydroksy- 3-(l,l-dwumetylo- 2-hydroksy- etylo)-aminopropanu przez zmydlenie estru. Tem¬ peratura topnienia 168°C. PL PL PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych l-fenoksy-2-hydro- ksy-3-hydroksyalkiloaminopropanów o wzorze ogól¬ nym 1, w którym R± oznacza wodór, chlorowiec, grupe alkilowa lub alkoksylowa o 1—4 atomach wegla, grupe alkenylowa o 2—5 atomach wegla, grupe nitrylowa lub nitrowa, Rg oznacza wodór, chlorowiec lub grupe alkilowa albo alkoksylowa o 1—4 atomach wegla i Rs oznacza prosta lub roz¬ galeziona grupe hydroksyalkilowa o 3—6 atomach wegla w postaci racematów i optycznych antypo¬ dów, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogól¬ nym 2, w którym Ri—Rg maja wyzej podane zna¬ czenie, a R4 oznacza grupe alkilowa, zmydla sie i otrzymany racemat ewentualnie rozszczepia sie na optyczne antypody i/lub otrzymany zwiazek o wzorze 1, przeprowadza w sól addycyjna z kwa¬ sem lub w ester.84 224 COOH jf3~ 0CH2" CHOH-CH2-NH-R3 R2 Wzór 1 COOR^ /7V0CH2"CH0H^CH2"NHR3 1 R2 Wzór 2 PL PL PL PL