[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

PL210762B1 - 6-Alkenylowe, 6-alkinylowe i 6-epoksydowe pochodne epotilonu, kompozycje farmaceutyczne, sposób otrzymywania i zastosowanie - Google Patents

6-Alkenylowe, 6-alkinylowe i 6-epoksydowe pochodne epotilonu, kompozycje farmaceutyczne, sposób otrzymywania i zastosowanie

Info

Publication number
PL210762B1
PL210762B1 PL351491A PL35149100A PL210762B1 PL 210762 B1 PL210762 B1 PL 210762B1 PL 351491 A PL351491 A PL 351491A PL 35149100 A PL35149100 A PL 35149100A PL 210762 B1 PL210762 B1 PL 210762B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
tetramethyl
dione
dihydroxy
methyl
ethenyl
Prior art date
Application number
PL351491A
Other languages
English (en)
Other versions
PL351491A1 (en
Inventor
Ulrich Klar
Wolfgang Schwede
Werner Skuballa
Bernd Buchmann
Jens Hoffmann
Rosemarie Lichtner
Original Assignee
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19921086A external-priority patent/DE19921086A1/de
Priority claimed from DE19954228A external-priority patent/DE19954228A1/de
Priority claimed from DE10015836A external-priority patent/DE10015836A1/de
Application filed by Schering Ag filed Critical Schering Ag
Publication of PL351491A1 publication Critical patent/PL351491A1/xx
Publication of PL210762B1 publication Critical patent/PL210762B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Cytotoksyczne działanie naturalnej substancji epotilonu A (R=wodór) i epotilonu B (R=metyl) o wzorze:
jest przykładowo opisane przez Hofle i in. w publikacji Angew. Chem. [Applied Chem.], 1996,
108, 1671-1673.
Ze względu na jej selektywność in vitro w stosunku do linii komórkowych piersi i linii komórkowych jelit i znacznie większą aktywność przeciwko liniom multi-odpornych guzów tworzących P-glikoproteinę w porówaniu z taksolem, jak również właściwości fizyczne, które są lepsze od właściwości fizycznych taksolu, np. rozpuszczalność w wodzie jest 30 razy większa, ta nowa klasa strukturalna jest szczególnie korzystna do opracowania środka farmaceutycznego do leczenia guzów złośliwych.
Naturalne substancje nie są dostatecznie trwałe chemicznie ani metabolicznie do opracowania środków farmaceutycznych. Dla wyeliminowania tych wad konieczne są modyfikacje substancji naturalnych. Takie modyfikacje są możliwe tylko gdy opracuje się pełną metodę syntezy i wymagają strategii syntezy umożliwiając szerokie modyfikacje naturalnych substancji.
Celem zmian strukturalnych jest również zwiększenie spektrum zastosowań terapeutycznych, co można osiągnąć polepszając selektywność działania i/lub zwiększając siłę działania i/lub redukując niepożądane toksyczne efekty uboczne, które są opisane w Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1998, 95, 9642-9647.
Pełna synteza epotilonu A jest opisana przez Schinzera i in. w Chem. Eur. J. 1996, 2, 11: 1477-1482 i w Angew. Chem. 1997, 109, 5: 543-544. Pochodne epotilonu były już opisywane przez Hofle i in. w WO 97/19086. Te pochodne były wytwarzane z naturalnego epotilonu A lub B. Epotilony C i D (wiązanie podwójne pomiędzy atomami węgla 12 i 13: epotilon C = deoksyepotilon A, epotilon D = deoksyepotilon B) opisano jako możliwe substraty do tego celu.
Inna synteza epotilonu i jego pochodnych została opisana przez Nicolaou i in. w Angew. Chem. 1997, 109, %: 170-172. Synteza epotilonu A i B i kilku analogów epotilonu została opisana w Nature, t.387, 1997, 268-272 a synteza epotilonu A i jego pochodnych została opisana w J. Am. Chem. Soc, tom 119, 34, 1997, 7960-7973, a synteza epotilonu A i B i kilku analogów epotilonu - w J. Am. Chem. Soc, tom 119, 34, 1997, 7974-7991 także przez Nicolaou i in.
Nicolaou i in. także opisuje w Angew. Chem. 1997, 109, 19, 2181-2187 wytwarzanie analogów epotilonu A stosując kombinacyjną syntezę w fazie stałej. Opisano tam również kilka analogów epotilonu B.
Pochodne epotilonu, w pewnych przypadkach również epotilonu C i D, opisano także w takich publikacjach jak WO 99/07692, WO 99/02514, WO 99/01124, WO 99/67252, WO 98/25929, WO 97/19086, WO 98/38192, WO 99/22461 i WO 99/58534.
W znanych pochodnych epotilonu na szóstym atomie węgla szkieletu epotilonu nie występował alkenyl, alkinyl lub epoksyl (patrz powyższy wzór).
Celem wynalazku było udostępnienie nowych pochodnych epotilonu, które zarówno chemicznie jak i metabolicznie są wystarczająco trwałe do ich zastosowania w środkach farmaceutycznych i które są lepsze od naturalnych pochodnych wykazując szersze spektrum zastosowań terapeutycznych, selektywność działania i/lub mniej niepożądanych toksycznych efektów ubocznych i/lub mniejsze aktywne stężenie.
Przedmiotem wynalazku są 6-alkenylowe, 6-alkinylowe i 6-epoksydowe pochodne epotilonu o wzorze ogólnym I,
PL 210 762 B1
w którym 1a 1b
R1a, R1b są takie same lub różne i oznaczają atom wodoru lub C1-C10 alkil, 2a
R2a oznacza atom wodoru,
R2b oznacza -(CH2)rb-C=C-(CH2)pb-R26b,
-(CH2)rb-CH=CH-(CH2)pb-R26b lub „(H2C)-o —«=Η2)Λ—I-L,CH2)pb-R26b n oznacza 0, ra, rb są takie same lub różne i oznaczają 0 do 4, pa, pb są takie same lub różne i oznaczają 0 do 3,
3a
R3a oznacza atom wodoru,
R3b oznacza OH,
R14 oznacza atom wodoru,
R4 oznacza C1-C10 alkil,
R26b oznacza atom wodoru,
R5 oznacza C1-C10 alkil,
R6, R7 niezależnie oznaczają atom wodoru lub razem dodatkowe wiązanie lub atom tlenu,
G oznacza grupę X=CR8- lub bicykliczny aryl,
R8 oznacza atom fluorowca lub C1-C20 alkil,
11
X oznacza grupę CR10R11, w której
11
R10, R11 są takie same lub różne i oznaczają: wodór, C6-C12 aryl lub C6-C12 aryl podstawiony przynajmniej jednym fluorowcem, grupą OH, O-alkilową, CO2H, CO2-alkilową, -NH2, -NO2, -N3, -CN, C1-C20 acylową lub C1-C20 acyloksylową,
D-E oznacza grupę -CH2-CH2-,
A-Y oznacza grupę O-C(=O),
Z oznacza atom tlenu.
1a 1b 8 8
Korzystnie R1a i R1b oznaczają grupę metylową a G oznacza grupę X=-CR8-, w której R8 oznacza atom fluorowca. Korzystnie R8 oznacza atom fluoru.
Pochodne są wybrane z grupy obejmującej:
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(but-3-yn-1-ylo)-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(but-3-en-1-ylo)-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(4S,7R,8S,9S,13E,16S(E))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(but-3-yn-1-ylo)-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-dihydroksy-10-(but-3-yn-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14.1.0]heptadekano-5,9-dion;
(1R,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-dihydroksy-10-(but-3-yn-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14.1.0]heptadekano-5,9-dion;
PL 210 762 B1 (1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-dihydroksy-10-(but-3-en-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14.1.0]heptadekano-5,9-dion;
(1R,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-dihydroksy-10-(but-3-en-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14.1.0]heptadekano-5,9-dion;
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-dihydroksy-10-(but-3-yn-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14.1.0]heptadekano-5,9-dion;
(1R,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-dihydroksy-10-(but-3-yn-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14.1.0]heptadekano-5,9-dion;
(4S,7R,8S,9S,13E,16S(E))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(but-3-en-1-ylo)-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-dihydroksy-10-(but-3-en-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14.1.0]heptadekano-5,9-dion;
(1R,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-dihydroksy-10-(but-3-en-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14.1.0]heptadekano-5,9-dion;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-metylotiazol-4-ilo)etenylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(prop-2-en-1-ylo)-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-dihydroksy-10-(prop-2-en-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-metylotiazol-4-ilo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14.1.0]heptadekano-5,9-dion;
(1R,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-dihydroksy-10-(prop-2-en-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-metylotiazol-4-ilo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14.1.0]heptadekano-5,9-dion;
(4S,7R,8S,9S,13E,16S(E))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-metylotiazol-4-ilo)etenylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(prop-2-en-1-ylo)-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(1R,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-dihydroksy-10-(prop-2-en-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-metylotiazol-4-ilo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14.1.0]heptadekano-5,9-dion;
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-dihydroksy-10-(prop-2-en-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-metylotiazol-4-ilo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14.1.0]heptadekano-5,9-dion;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(prop-2-yn-1-ylo)-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(4S,7R,8S,9S,13E,16S(E))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(prop-2-yn-1-ylo)-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(prop-2-en-1-ylo)-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(4S,7R,8S,9S,13E,16S(E))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(prop-2-en-1-ylo)-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(1S/1R,3S(E),7S,10R(RS),11S,12S,16R/S)-7,11-dihydroksy-10-(2,3-epoksyprop-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-N-oksydopirydylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14.1.0]heptadekano-5,9-dion;
(1S,3S(E),7S,10R(R lub S),11S,12S,16R)-7,11-dihydroksy-10-(2,3-epoksyprop-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-N-oksydopirydylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14.1.0]heptadekano-5,9-dion;
(1R,3S(E),7S,10R(R lub S),11S,12S,16S)-7,11-dihydroksy-10-(2,3-epoksyprop-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-N-oksydopirydylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14.1.0]heptadekano-5,9-dion;
(1S/R,3S(E),7S,10R(S lub R),11S,12S,16R/S)-7,11-dihydroksy-10-(2,3-epoksyprop-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-N-oksydopirydylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14.1.0]heptadekano-5,9-dion;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(R lub S))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etylo)-1-oksa5,5,-9,13-tetrametylo-7-(prop-2-en-1-ylo)-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(S lub R))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(prop-2-en-1-ylo)-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-dihydroksy-16-(2-metylobenzoksazol-5-ilo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(prop-2-en-1-ylo)-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(4S,7R,8S,9S,13E,16S)-4,8-dihydroksy-16-(2-metylobenzoksazol-5-ilo)-7-(prop-2-en-1-ylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-dihydroksy-16-(1-fluoro-2-(2-metylotiazol-4-ilo)etenylo)-7-(prop-2-yn-1-ylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
PL 210 762 B1 (4S,7R,8S,9S,13E,16S(Z))-4,8-dihydroksy-16-(1-fluoro-2-(2-metylotiazol-4-ilo)etenylo)-7-(prop-2-yn-1-ylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-cykloheksadek-13-eno-12,6-dion;
(1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-dihydroksy-3-(1-fluoro-2-(2-metylo-4-tiazolilo)etenylo)-10-(prop-2-yn-1-ylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14.1.0]heptadekano-5,9-dion;
(1R,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-dihydroksy-3-(1-fluoro-2-(2-metylo-4-tiazolilo)etenylo)-10-(prop-2-yn-1-ylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14.1.0]heptadekano-5,9-dion;
(1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-dihydroksy-3-(1-fluoro-2-(2-metylo-4-tiazolilo)etenylo)-10-(prop-2-yn-1-ylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14.1.0]heptadekano-5,9-dion;
(1R,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-dihydroksy-3-(1-fluoro-2-(2-metylo-4-tiazolilo)etenylo)-10-(prop-2-yn-1-ylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14.1.0[heptadekano-5,9-dion;
(1SR,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16SR)-7,11-dihydroksy-3-(1-fluoro-2-(2-metylo-4-(N-oksydo)-tiazolilo)etenylo)-10-(prop-2-yn-1-ylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14.1.0]heptadekano-5,9-dion;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-dihydroksy-16-(1-fluoro-2-(2-metyloksazol-4-ylo)etenylo)-7-(prop-2-yn-1-ylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(4S,7R,8S,9S,13E,16S(Z))-4,8-dihydroksy-16-(1-fluoro-2-(2-metyloksazol-4-ylo)etenylo)-7-(prop-2-yn-1-ylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-dihydroksy-16-(2-metylobenzotiazol-5-ilo)-1-oksa-5,5,9,13-tetra-metylo-7-(prop-2-en-1-ylo)-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(4S,7R,8S,9S,13E,16S)-4,8-dihydroksy-16-(2-metylobenzotiazol-5-ilo)-1-oksa-5,5,9,13-tetra-metylo-7-(prop-2-en-1-ylo)-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-dihydroksy-3-(2-metylobenzotiazol-5-ilo)-10-(prop-2-en-1-ylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14.1.0]heptadekano-5,9-dion;
(1R,3S,7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-dihydroksy-3-(2-metylobenzotiazol-5-ilo)-10-(prop-2-en-1-ylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14.1.0]heptadekano-5,9-dion;
(1S,3S,7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-dihydroksy-3-(2-metylobenzotiazol-5-ilo)-10-(prop-2-en-1-ylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14.1.0]heptadekano-5,9-dion;
(1R,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-dihydroksy-3-(2-metylobenzotiazol-5-ilo)-10-(prop-2-en-1-ylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14.1.0]heptadekano-5,9-dion;
(1S,3S,7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-dihydroksy-3-(2-metylobenzoksazol-5-ilo)-10-(prop-2-en-1-ylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14.1.0]heptadekano-5,9-dion; lub (1R,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-dihydroksy-3-(2-metylobenzoksazol-5-ilo)-10-(prop-2-en-1-ylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14.1.0]heptadekano-5,9-dion.
Korzystnie R2b oznacza allil, prop-2-ynyl, but-3-ynyl lub but-3-enyl.
Korzystnie R4 oznacza metyl, etyl, propyl, n-butyl, i-butyl lub t-butyl.
Korzystnie G oznacza bicykliczny heteroaryl z co najmniej jednym atomem azotu w bicyklicznym pierścieniu, podstawiony ewentualnie przynajmniej jednym fluorowcem, grupą OH, O-alkilową,
CO2H, CO2-alkilową, -NO2, -N3, -CN, C1-C20 acylową lub C1-C20 acyloksylową.
Korzystnie G oznacza 2-metylobenzoksazol-5-il lub 2-metylobenzotiazol-5-il. Korzystnie G 8 8 10 11 oznacza grupę X=CR8-, przy czym R8 oznacza C1-C4 alkil, F, Cl lub Br i X oznacza CR10R11, w którym R10 lub R11 oznacza atom wodoru a drugi oznacza heterocykliczny aryl.
Heterocykliczny aryl stanowi 2-metylotiazol-4-il lub 2-pirydyl.
Przedmiotem wynalazku jest także kompozycja farmaceutyczna, która jako substancję czynną według wynalazku zawiera 6-alkenylowe, 6-alkinylowe i 6-epoksydowe pochodne epotilonu o wzorze ogólnym I i co najmniej jeden farmaceutycznie dopuszczalny środek wspomagający lub rozczynnik. Kompozycja ma jednostkową postać dawkowania zawierającą 0,1-100 mg 6-alkenylowych, 6-alkinylowych i 6-epoksydowych pochodnych epotilonu o wzorze I.
Przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie 6-alkenylowych, 6-alkinylowych i 6-epoksydowych pochodnych epotilonu o wzorze ogólnym I do wytwarzania leku do leczenia choroby lub zaburzeń związanych ze wzrostem, podziałem i/lub proliferacją komórkową. 6-alkenylowe, 6-alkinylowe i 6-epoksydowe pochodne epotilonu o wzorze ogólnym I stosuje się w dawce 0,1-100 mg/dzień.
Przedmiotem wynalazku jest także sposób otrzymywania 6-alkenylowych, 6-alkinylowych i 6-epoksydowych pochodnych epotilonu o wzorze ogólnym, w którym kolejno:
poddaje się cyklizacji związek o wzorze ABC-1 lub ABC-2
PL 210 762 B1
w których R14, Z, R3a, R4, D, E, R5, R6, R7 i G mają zdefiniowane znaczenia,
R1a', R1b', R2a' i R2b' mają zdefiniowane znaczenia dla R1a, R1b, R2a i R2b,
R13 oznacza CH2OR13a, CH2-Hal, CHO, CO2R13b lub COHal,
13a
R13a oznacza atom wodoru, SO2-alkil, SO2-aryl lub - SO2aryloalkil lub razem grupę -(CH2)o- lub razem grupę CR15aR15b,
13b
R13b oznacza atom wodoru, C1-C20 alkil, C6-C12 aryl, C7-C20 aryloalkil lub z których każdy jest ewentualnie podstawiony przynajmniej jednym fluorowcem, grupą OH, C1-C4 alkoksylową, O-alkilową,
CO2H, CO2-alkilową, -NH2, -NO2, -N3, -CN, C1-C20 acylową lub C1-C20 acyloksylową,
15a 15b
R15a, R15b są takie same lub różne i oznaczają atom wodoru, C1-C10 alkil, aryl, C7-C20 aryloalkil lub razem grupę -(CH2)q,
14'
PG14' oznacza atom wodoru lub grupę zabezpieczającą,
29
R20 jest wybrany spośród grupy obejmującej atom fluorowca, N3, NHR29, grupę hydroksylową, 2 29 2 zabezpieczoną grupę hydroksylową O-PG2, zabezpieczoną grupę aminową NR29PG2, C1-C10 alkilosulfonyloksyl, który jest dowolnie perfluorowany, grupę benzoiloksylową dowolnie podstawioną przez C1-C4 alkil, nitro, chlor lub brom, grupę NR29SO2CH3, NR29C(=O)CH3, CH2-C(=O)-CH3,
R30 oznacza atom wodoru,
R31 oznacza hydroksyl lub 30 31
R , R oznaczają razem atom tlenu lub grupę C2-C10 alkileno-a,(O-dioksylową, która jest prostołańcuchowa lub rozgałęziona lub
31
R30, R31 niezależnie oznaczają grupę C1-C10 alkoksylową i Hal oznacza atom fluorowca.
Związek ABC-1 lub ABC-2 wytwarza się poprzez poddanie reakcji związku pośredniego AB-1 lub AB-2
G<15/-^3/R7' r20 R21 lub poddanie reakcji związku pośredniego BC
PL 210 762 B1
V oznacza atom tlenu, dwie grupy alkoksylowe OR17, grupę C2-C10 alkileno-a,(O-dioksylową, która jest prostołańcuchowa lub rozgałęziona lub H/OR16,
W oznacza atom tlenu, dwie grupy alkoksylowe OR19, grupę C2-C10 alkileno-a,(O-dioksylową, która jest prostołańcuchowa lub rozgałęziona lub H/OR18,
G' oznacza grupę X=CR8'-, lub bicykliczny aryl,
R8' ma takie znaczenie jak R8 we wzorze ogólnym I,
R7' oznacza atom wodoru,
R13a oznacza atom wodoru, SO2-alkil, SO2-aryl, SO2-aryloalkil lub razem -(CH2)o- lub razem CR15aR15b,
R13b oznacza atom wodoru, C1-C20 alkil, C6-C12 aryl, C7-C20 aryloalkil, każdy ewentualnie podstawiony przynajmniej jednym fluorowcem, grupą OH, C1-C4 alkoksylową, O-alkilową, CO2H, CO2-alkilową, -NH2, -NO2, -N3, -CN, C1-C20 acylową lub C1-C20 acyloksylową,
R15a, R15b są takie same lub różne i oznaczają atom wodoru, C1-C10 alkil, aryl, C7-C20 aralkil lub razem grupę -(CH2)q,
X oznacza atom tlenu, dwie grupy alkoksylowe OR , grupę C2-C10 alkileno-m^-dioksylową, która jest prostołańcuchowa lub rozgałęziona, H/OR9, grupę CR10R11 lub w których
R23 oznacza C1-C20 alkil,
3 10 11
R9 oznacza wodór lub grupę zabezpieczającą PG3, R10, R11 są takie same lub różne i oznaczają wodór, C1-C20 alkil, C6-C12 aryl, C7-C20 aryloalkiloalkil lub C6-C12 aryl, z których każdy jest ewentualnie podstawiony przynajmniej jednym fluorowcem, grupą OH, O-alkilową, CO2H, CO2-alkilową, -NH2, -NO2, -N3, -CN, C1-C20 acylową lub C1-C20 acyloksylową, lub R10 i R11 razem z metylenowym atomem węgla zwykle oznaczają 5- do 7-członowy karbocykliczny pierścień i R21 oznacza grupę hydroksylową, atom fluorowca, zabezpieczoną grupę hydroksylową OPG3, rodnik halogenku fosfoniowego PPh3+Hal-, gdzie Ph oznacza fenyl, Hal jest wybrany z grupy F, Cl, Br, I; rodnik fosfonianowy P(O)(OQ)2, gdzie Q oznacza C1-C10 alkil lub fenyl lub rodnik tlenku fosfiny P(O)Ph2, gdzie Ph oznacza fenyl,
R14' oznacza atom wodoru, R14a, Hal, OSO2R14b,
R14a oznacza atom wodoru, SO2-alkil, SO2-aryl, SO2-aryloalkil, lub razem grupę -(CH2)o- lub grupę CR15aR15b,
R14b oznacza atom wodoru, C1-C20 alkil, C6-C12 aryl, C7-C20 aryloalkil, każdy ewentualnie podstawiony przynajmniej jednym fluorowcem, grupą OH, C1-C4 alkoksylową, O-alkilową, CO2H, CO2-alkilową, -NH2, -NO2, -N3, -CN, C1-C20 acylową lub C1-C20 acyloksylową, o oznacza 2 do 4, q oznacza 3 do 6, przy czym pozostałe podstawniki są określone powyżej.
PL 210 762 B1
Związki pośrednie AB-1 i AB-2 wytwarza się poprzez poddanie reakcji fragmentów A-1, A-2 lub Cf z fragmentem Bf
w którym R3a, R4' i R5' mają znaczenia zdefiniowane odpowiednio dla R3a, R4 i R5.
Przedmiotem wynalazku są także 6-alkenylowe, 6-alkinylowe i 6-epoksydowe pochodne epotilonu o wzorze ogólnym la,
w którym
R1a, R1b są takie same lub różne i oznaczają atom wodoru lub C1-C10 alkil,
2a
R2a oznacza atom wodoru,
R2b oznacza -(CH2)rb-C=C-(CH2)pb-R26b, -(CH2)rb-CH=CH-(CH2)pb-R26b, ra, rb są takie same lub różne i oznaczają 0 do 4, pa, pb są takie same lub różne i oznaczają 0 do 3,
3a
R3a oznacza atom wodoru,
R14 oznacza atom wodoru,
R3b oznacza OH,
R4 oznacza C1-C10 alkil,
R26b oznacza atom wodoru,
R5 oznacza C1-C10 alkil,
R6, R7 niezależnie oznaczają atom wodoru lub razem dodatkowe wiązanie lub atom tlenu,
R8 oznacza atom fluorowca lub C1-C20 alkil,
X oznacza grupę CR10R11, w której 10 11
R10, R11 są takie same lub różne i oznaczają wodór, aryl lub aryl podstawiony przynajmniej jednym fluorowcem, grupą OH, O-alkilową, CO2H, CO2-alkilową, -NH2, -NO2, -N3, -CN, C1-C20 acylową lub C1-C20 acyloksylową lub
Y oznacza atom tlenu oraz
Z oznacza atom tlenu.
Korzystnie R1a i R1b w każdym przypadku oznacza grupę metylową a R8 oznacza atom fluorowca, korzystnie atom fluoru.
Pochodne są wybrane z grupy obejmującej:
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(but-3-yn-1-ylo)-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(but-3-en-1-ylo)-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
PL 210 762 B1 (4S,7R,8S,9S,13E,16S(E))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(but-3-yn-1-ylo)-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-dihydroksy-10-(but-3-yn-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
(1R,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-dihydroksy-10-(but-3-yn-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-dihydroksy-10-(but-3-en-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
(1R,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-dihydroksy-10-(but-3-en-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-dihydroksy-10-(but-3-yn-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
(1R,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-dihydroksy-10-(but-3-yn-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
(4S,7R,8S,9S,13E,16S(E))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(but-3-en-1-ylo)-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-dihydroksy-10-(but-3-en-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
(1R,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-dihydroksy-10-(but-3-en-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-metylotiazol-4-ylo)etenylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(prop-2-en-1-ylo)-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-dihydroksy-10-(prop-2-en-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-metylotiazol-4-ylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
(1R,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-dihydroksy-10-(prop-2-en-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-metylotiazol-4-ylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
(4S,7R,8S,9S,13E,16S(E))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-metylotiazol-4-ylo)etenylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(prop-2-en-1-ylo)-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(1R,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-dihydroksy-10-(prop-2-en-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-metylotiazol-4-ylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-dihydroksy-10-(prop-2-en-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-metylotiazol-4-ylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(prop-2-yn-1-ylo)-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(4S,7R,8S,9S,13E,16S(E))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(prop-2-yn-1-ylo)-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(prop-2-en-1-ylo)-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(4S,7R,8S,9S,13E,16S(E))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(prop-2-en-1-ylo)-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(1S/1R,3S(E),7S,10R(RS),11S,12S,16R/S)-7,11-dihydroksy-10-(2,3-epoksyprop-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-N-oksydopirydylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
(1S,3S(E),7S,10R(R lub S),11S,12S,16R)-7,11-dihydroksy-10-(2,3-epoksyprop-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-N-oksydopirydylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
(1R,3S(E),7S,10R(R lub S),11S,12S,16S)-7,11-dihydroksy-10-(2,3-epoksyprop-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-N-oksydopirydylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
(1S/R,3S(E),7S,10R(S lub R),11S,12S,16R/S)-7,11-dihydroksy-10-(2,3-epoksyprop-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-N-oksydopirydylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo-[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(R lub S))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etylo)-1-oksa-5,5,9.13- tetrametylo-7-(prop-2-en-1-ylo)-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion lub (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(S lub R))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etylo)-1-oksa-5,5,9.13- tetrametylo-7-(prop-2-en-1-ylo)-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion.
PL 210 762 B1
Korzystnie R2b oznacza allil, prop-2-ynyl, but-3-ynyl lub but-3-enyl, a R4 oznacza metyl, etyl, propyl, n-butyl, i-butyl lub t-butyl.
Przedmiotem wynalazku jest także kompozycja farmaceutyczna, która zawiera jako substancję czynną 6-alkenylowe, 6-alkinylowe i 6-epoksydowe pochodne epotilonu o wzorze la i przynajmniej jeden dopuszczalny farmaceutycznie środek wspomagający lub nośnik. Kompozycja ta ma postać jednostkową dawkowania zawierającą 0,1-100 mg 6-alkenylowych, 6-alkinylowych i 6-epoksydowych pochodnych epotilonu o wzorze la.
Przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie 6-alkenylowych, 6-alkinylowych i 6-epoksydowych pochodnych epotilonu o wzorze la do wytwarzania leku do leczenia choroby lub zaburzeń związanych ze wzrostem, podziałem i/lub proliferacją komórkową, przy czym 6-alkenylowe, 6-alkinylowe i 6-epoksydowe pochodne epotilonu o wzorze la stosuje się w dawce 0,1-100 mg/dzień.
Przedmiotem wynalazku jest także sposób otrzymywania 6-alkenylowych, 6-alkinylowych i 6-epoksydowych pochodnych epotilonu o wzorze la, obejmujący kolejne etapy, w których: poddaje się cykli-
w którym
R14, Z, R3a, R4, R5, R6, R7, R8 mają zdefiniowane znaczenia,
R1a', R1b', R2a' i R2b' mają znaczenia zdefiniowane dla R1a, R1b, R2a i R2b,
R13 oznacza CH2OR13a, CH2-Hal, CHO, CO2R13b lub COHal,
PG14 i PG12 każdy oznacza atom wodoru lub grupę zabezpieczającą,
Hal oznacza atom fluorowca.
Związek ABC otrzymuje się poprzez poddanie reakcji związku pośredniego AB
z fragmentem C,
PL 210 762 B1
lub poprzez poddanie reakcji związku pośredniego BC z fragmentem A
gdzie
V oznacza atom tlenu, dwie grupy alkoksylowe OR17, grupę C2-Ci0 alkileno-a,m-dioksylową, która jest prostołańcuchowa lub rozgałęziona lub H/OR16,
W oznacza atom tlenu, dwie grupy alkoksylowe OR19, grupę C2-C10 alkileno-a,m-dioksylową, która jest prostołańcuchowa lub rozgałęziona lub H/OR18,
R8' ma znaczenie takie jak R8 we wzorze ogólnym la,
R7' oznacza atom wodoru,
R20 oznacza atom wodoru lub grupę zabezpieczającą PG2,
R21 oznacza grupę hydroksylową, atom fluorowca, zabezpieczoną grupę hydroksylową OPG3, rodnik halogenku fosfoniowego PPh3+Hal-, gdzie Ph oznacza fenyl, Hal jest wybrany z grupy F, Cl, Br, I, rodnik fosfonianowy P(O)(OQ)2, gdzie Q oznacza C1-C10 alkil lub fenyl lub rodnik tlenku fosfiny P(O)Ph2, gdzie Ph oznacza fenyl.
Przedmiotem wynalazku są także 6-alkenylowe, 6-alkinylowe i 6-epoksydowe pochodne epoti-
PL 210 762 B1 w którym
R1a, R1b są takie same lub różne i oznaczają atom wodoru, lub C1-C10 alkil,
R2a oznacza atom wodoru,
R2b oznacza -(CH2)rb-CEC-(CH2)pb-R26b,
-(CH2)rb-CH=CH-(CH2)pb-R26b lub „(H2C)-O —(ΟΗ2)Φ—I-1—(CH2)p6—R 26“ n oznacza 0, ra, rb są takie same lub różne i oznaczają 0 do 4, pa, pb są takie same lub różne i oznaczają 0 do 3,
R3a oznacza atom wodoru,
R3b oznacza OH,
R14 oznacza atom wodoru,
R4 oznacza C1-C10 alkil,
R26b oznacza atom wodoru,
R5 oznacza C1-C10 alkil,
R6, R7 niezależnie oznaczają atom wodoru lub razem dodatkowe wiązanie lub atom tlenu,
R8 oznacza atom fluorowca lub C1-C20 alkil,
X oznacza grupę CR10R11, w której
R10, R11 są takie same lub różne i oznaczają wodór, C6-C12 aryl lub C6-C12 aryl podstawiony przynajmniej jednym fluorowcem, grupą OH, O-alkilową, CO2H,CO2-alkilową, -NH2, -NO2, -N3, -CN, C1-C20 acylową lub C1-C20 acyloksylową,
Y oznacza atom tlenu oraz
Z oznacza atom tlenu.
R1a i R1b w każdym przypadku oznacza grupę metylową, R8 oznacza atom fluorowca, korzystnie atom fluoru.
Pochodne są wybrane z grupy obejmującej:
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(but-3-yn-1-ylo)-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(but-3-en-1-ylo)-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(4S,7R,8S,9S,13E,16S(E))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(but-3-yn-1-ylo)-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-dihydroksy-10-(but-3-yn-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
(1R,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-dihydroksy-10-(but-3-yn-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-dihydroksy-10-(but-3-en-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
(1R,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-dihydroksy-10-(but-3-en-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-dihydroksy-10-(but-3-yn-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
(1R,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-dihydroksy-10-(but-3-yn-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
(4S,7R,8S,9S,13E,16S(E))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(but-3-en-1-ylo)-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-dihydroksy-10-(but-3-en-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
(1R,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-dihydroksy-10-(but-3-en-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
PL 210 762 B1 (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-metylotiazol-4-ylo)etenylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(prop-2-en-1-ylo)-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-dihydroksy-10-(prop-2-en-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-metylotiazol-4-ylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
(1R,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-dihydroksy-10-(prop-2-en-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-metylotiazol-4-ylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
(4S,7R,8S,9S,13E,16S(E))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-metylotiazol-4-ylo)etenylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-(7-prop-2-en-1-ylo)-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(1R,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-dihydroksy-10-(prop-2-en-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-metylotiazol-4-ylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-dihydroksy-10-(prop-2-en-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-metylotiazol-4-ylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(prop-2-yn-1-ylo)-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(4S,7R,8S,9S,13E,16S(E))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(prop-2-yn-1-ylo)-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(prop-2-en-1-ylo)-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(4S,7R,8S,9S,13E,16S(E))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(prop-2-en-1-ylo)-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(1S/1R,3S(E),7S,10R(RS),11S,12S,16R/S)-7,11-dihydroksy-10-(2,3-epoksyprop-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-N-oksydopirydylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
(1S,3S(E),7S,10R(R lub S),11S,12S,16R)-7,11-dihydroksy-10-(2,3-epoksyprop-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-N-oksydopirydylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
(1R,3S(E),7S,10R(R lub S),11S,12S,16S)-7,11-dihydroksy-10-(2,3-epoksyprop-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-N-oksydopirydylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
(1S/R,3S(E),7S,10R(S lub R),11S,12S,16R/S)-7,11-dihydroksy-10-(2,3-epoksyprop-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-N-oksydopirydylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(R lub S))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(prop-2-en-1-ylo)-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion; lub (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(S lub R))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(prop-2-en-1-ylo)-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion.
R2b oznacza allil, prop-2-ynyl, but-3-ynyl lub but-3-enyl.
R4 oznacza metyl, etyl, propyl, n-butyl, i-butyl lub t-butyl.
Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku zawiera jako substancję czynną 6-alkenylowe, 6-alkinylowe i 6-epoksydowe pochodne epotilonu o wzorze Ib i przynajmniej jeden dopuszczalny farmaceutycznie środek wspomagający lub nośnik. Kompozycja ma postać jednostkową dawkowania zawierającą 0,1-100 mg 6-alkenylowych, 6-alkinylowych i 6-epoksydowych pochodnych epotilonu o wzorze Ib.
Przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie 6-alkenylowych, 6-alkinylowych i 6-epoksydowych pochodnych epotilonu o wzorze Ib do wytwarzania leku do leczenia choroby lub zaburzeń związanych ze wzrostem, podziałem i/lub proliferacją komórkową. 6-alkenylowe, 6-alkinylowe i 6-epoksydowe pochodne epotilonu o wzorze Ib stosuje się w dawce 0,1-100 mg/dzień.
Przedmiotem wynalazku jest także sposób otrzymywania 6-alkenylowych, 6-alkinylowych i 6-epoksydowych pochodnych epotilonu o wzorze Ib obejmujący etapy, w których:
poddaje się cyklizacji związek o wzorze ABC:
PL 210 762 B1
w którym, że R14, Z, R3a, R4, R5, R6, R7, R8 mają zdefiniowane znaczenia,
R1a', R1b', R2a' i R2b' mają znaczenia zdefiniowane dla R1a, R1b, R2a i R2b,
R13 oznacza CH2OR13a, CH2-Hal, CHO, CH2OR13b lub COHal, PG14 i PG12 każdy oznacza atom wodoru lub grupę zabezpieczającą,
Hal oznacza atom fluorowca.
Związek ABC otrzymuje się poprzez poddanie reakcji związku pośredniego AB
z fragmentem C,
lub poprzez poddanie reakcji związku pośredniego BC
PL 210 762 B1 z fragmentem A
gdzie
V oznacza atom tlenu, dwie grupy alkoksylowe OR17, grupę C2-C10 alkileno-a,(O-dioksylową, która jest prostołańcuchowa lub rozgałęziona lub H/OR16,
W oznacza atom tlenu, dwie grupy alkoksylowe OR19, grupę C2-Ci0-alkileno-a,(O-dioksylową, która jest prostołańcuchowa lub rozgałęziona lub H/OR18,
R8' ma znaczenie takie jak R8 we wzorze ogólnym I,
R7' oznacza atom wodoru,
R20 oznacza atom wodoru lub grupę zabezpieczającą PG2, oraz
R21 oznacza grupę hydroksylową, atom fluorowca, zabezpieczoną grupę hydroksylową OPG3, rodnik halogenku fosfoniowego PPh3+Hal-, gdzie Ph oznacza fenyl, Hal jest wybrany z grupy F, Cl, Br, I; rodnik fosfonianowy P(O)(OQ)2 gdzie Q oznacza C1-C10 alkil lub fenyl lub rodnik tlenku fosfiny P(O)Ph2, gdzie Ph oznacza fenyl.
Przedmiotem wynalazku są także 6-alkenylowe, 6-alkinylowe i 6-epoksydowe pochodne epotilonu o wzorze Ic,
w którym
1a 1b
R1a, R1b są takie same lub różne i oznaczają wodór lub C1-C10 alkil, 2a
R2a oznacza atom wodoru
R2b oznacza -(CH2)rb-C=C-(CH2)pb-R26b,
-(CH2)rb-C=C-(CH2)pb-R26b,
PL 210 762 B1
n oznacza 0, ra, rb są takie same lub różne i oznaczają od 0 do 4, pa, pb są takie same lub różne i oznaczają od 0 do 3,
R3a oznacza atom wodoru
R3b oznacza OH,
R14 oznacza atom wodoru,
R4 oznacza C1-C10 alkil,
R26b oznacza atom wodoru,
R5 oznacza C1-C10 alkil,
R6, R7 każdy oznacza atom wodoru lub razem dodatkowe wiązanie lub atom tlenu,
G oznacza grupę X=CR8- lub bicykliczny aryl,
R8 oznacza atom halogen lub a C1-C20 alkil,
X oznacza grupę CR10R11, w której
R10, R11 są takie same lub różne i oznaczają wodór, aryl lub aryl podstawiony przynajmniej jednym fluorowcem, grupą OH, O-alkilową, CO2H, CO2-alkilową, -NH2, -NO2, -N3, -CN, C1-C20 acylową lub C1-C20 acyloksylową lub
D-E oznacza grupę -CH2-CH2-,
A-Y oznacza grupę O-C(=O) oraz
Z oznacza atom tlenu, R1a i R1b w każdym przypadku oznacza grupę metylową.
G oznacza grupę X = CR8, gdzie R8 oznacza atom fluorowca, korzystnie atom fluoru.
Pochodne są wybrane z grupy obejmującej:
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(but-3-yn-1-ylo)-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(but-3-en-1-ylo)-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(4S,7R,8S,9S,13E,16S(E))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(but-3-yn-1-ylo)-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-dihydroksy-10-(but-3-yn-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
(1R,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-dihydroksy-10-(but-3-yn-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-dihydroksy-10-(but-3-en-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
(1R,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-dihydroksy-10-(but-3-en-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-dihydroksy-10-(but-3-yn-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
(1R,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-dihydroksy-10-(but-3-yn-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
(4S,7R,8S,9S,13E,16S(E))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(but-3-en-1-ylo)-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-dihydroksy-10-(but-3-en-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
(1R,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-dihydroksy-10-(but-3-en-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-metylotiazol-4-ylo)etenylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-(7-prop-2-en-1-ylo)-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-dihydroksy-10-(prop-2-en-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-metylotiazol-4-ylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
PL 210 762 B1 (1R,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-dihydroksy-10-(prop-2-en-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-metylotiazol-4-ylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
(4S,7R,8S,9S,13E,16S(E))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-metylotiazol-4-ylo)etenylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-(7-prop-2-en-1-ylo)-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(1R,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-dihydroksy-10-(prop-2-en-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-metylotiazol-4-ylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-dihydroksy-10-(prop-2-en-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-metylotiazol-4-ylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(prop-2-yn-1-ylo)-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(4S,7R,8S,9S,13E,16S(E))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(prop-2-yn-1-ylo)-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(prop-2-en-1-ylo)-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(4S,7R,8S,9S,13E,16S(E))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(prop-2-en-1-ylo)-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(1S/1R,3S(E),7S,10R(RS),11S,12S,16R/S)-7,11-dihydroksy-10-(2,3-epoksyprop-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-N-oksydopirydylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
(1S,3S(E),7S,10R(R lub S),11S,12S,16R)-7,11-dihydroksy-10-(2,3-epoksyprop-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-N-oksydopirydylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
(1R,3S(E),7S,10R(R lub S),11S,12S,16S)-7,11-dihydroksy-10-(2,3-epoksyprop-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-N-oksydopirydylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
(1S/R,3S(E),7S,10R(S lub R),11S,12S,16R/S)-7,11-dihydroksy-10-(2,3-epoksyprop-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-N-oksydopirydylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(R lub S))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(prop-2-en-1-ylo)-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(S lub R))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(prop-2-en-1-ylo)-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-dihydroksy-16-(2-metylobenzoksazol-5-ilo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(prop-2-en-1-ylo)-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(4S,7R,8S,9S,13E,16S)-4,8-dihydroksy-16-(2-metylobenzoksazol-5-ilo)-7-(prop-2-en-1-ylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-dihydroksy-16-(1-fluoro-2-(2-metylotiazol-4-ylo)etenylo)-7-(prop-2-yn-1-ylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(4S,7R,8S,9S,13E,16S(Z))-4,8-dihydroksy-16-(1-fluoro-2-(2-metylotiazol-4-ylo)etenylo)-7-(prop-2-yn-1-ylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-cykloheksadek-13-eno-12,6-dion;
(1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-dihydroksy-3-(1-fluoro-2-(2-metylo-4-tiazolilo)etenylo)-10-(prop-2-yn-1-ylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
(1R,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-dihydroksy-3-(1-fluoro-2-(2-metylo-4-tiazolilo)etenylo)-10-(prop-2-yn-1-ylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
(1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-dihydroksy-3-(1-fluoro-2-(2-metylo-4-tiazolilo)etenylo)-10-(prop-2-yn-1-ylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
(1R,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-dihydroksy-3-(1-fluoro-2-(2-metylo-4-tiazolilo)etenylo)-10-(prop-2-yn-1-ylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
(1SR,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16SR)-7,11-dihydroksy-3-(1-fluoro-2-(2-metylo-4-(N-oksydo)-tiazolilo)etenylo)-10-(prop-2-yn-1-ylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-dihydroksy-16-(1-fluoro-2-(2-metylooksazol-4-ylo)etenylo)-7-(prop-2-yn-1-ylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(4S,7R,8S,9S,13E,16S(Z))-4,8-dihydroksy-16-(1-fluoro-2-(2-metylooksazol-4-ylo)etenylo)-7-(prop-2-yn-1-ylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
PL 210 762 B1 (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-dihydroksy-16-(2-metylobenzotiazol-5-ilo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(prop-2-en-1-ylo)-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(4S,7R,8S,9S,13E,16S)-4,8-dihydroksy-16-(2-metylobenzotiazol-5-ilo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(prop-2-en-1-ylo)-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-dihydroksy-3-(2-metylobenzotiazol-5-ilo)-10-(prop-2-en-1-ylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
(1R,3S,7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-dihydroksy-3-(2-metylobenzotiazol-5-ilo)-10-(prop-2-en-1-ylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
(1S,3S,7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-dihydroksy-3-(2-metylobenzotiazol-5-ilo)-10-(prop-2-en-1-ylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
(1R,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-dihydroksy-3-(2-metylobenzotiazol-5-ilo)-10-(prop-2-en-1-ylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
(1S,3S,7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-dihydroksy-3-(2-metylobenzoksazol-5-ilo)-10-(prop-2-en-1ylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion; lub (1R,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-dihydroksy-3-(2-metylobenzoksazol-5-ilo)-10-(prop-2-en-1ylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion.
R2b oznacza allil, prop-2-ynyl, but-3-ynyl lub but-3-enyl.
R4 oznacza metyl, etyl, propyl, n-butyl, i-butyl lub t-butyl. G jest wybrany z grupy obejmującej 2-metylobenzoksazol-5-il lub 2-metylobenzo-tiazol-5-il. Korzystnie G oznacza grupę X=CR8-, gdzie R8 oznacza C1-C4 alkil, F, Cl lub Br, i X oznacza CR10R11, gdzie jeden z R10 i R11 oznacza atom wodoru a drugi heterocykliczny aryl.
Heterocykliczny rodnik arylowy jest wybrany z grupy obejmującej 2-metylotiazol-4-il lub 2-pirydyl.
Przedmiotem wynalazku jest także kompozycja farmaceutyczna zawierająca jako substancję czynną 6-alkenylowe, 6-alkinylowe i 6-epoksydowe pochodne epotilonu o wzorze Ic i przynajmniej jeden dopuszczalny farmaceutycznie środek wspomagający lub nośnik. Kompozycja ma postać jednostkową dawkowania zawierającą 0,1-100 mg 6-alkenylowych, 6-alkinylowych i 6-epoksydowych pochodnych epotilonu o wzorze Ic.
Przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie 6-alkenylowych, 6-alkinylowych i 6-epoksydowych pochodnych epotilonu o wzorze Ic do wytwarzania leku do leczenia choroby lub zaburzeń związanych ze wzrostem, podziałem i/lub proliferacją komórkową. 6-alkenylowe, 6-alkinylowe i 6-epoksydowe pochodne epotilonu o wzorze Ic stosuje się w dawce 0,1-100 mg/dzień.
Przedmiotem wynalazku jest także sposób otrzymywania 6-alkenylowych, 6-alkinylowych i 6-epoksydowych pochodnych epotilonu o wzorze Ic obejmujący etapy, w których:
poddaje się cyklizacji związek o wzorze ABC-1 lub ABC-2
R1a', R1b', R2a' i R2b' mają znaczenia zdefiniowane dla R1a, R1b, R2a i R2b,
R13 oznacza CH2OR13a, CH2-Hal, CHO, CO2R13a lub COHal,
R13a oznacza atom wodoru, SO2-alkil, SO2-aryl, SO2-aryloalkil lub razem oznaczają grupę -(CH2)o- lub grupę CR15aR15b
PL 210 762 B1
R13b oznacza atom wodoru, C1-C20 alkil, aryl, C7-C20 aryloalkil, z których każdy ewentualnie podstawiony przynajmniej jednym fluorowcem, grupą OH, C1-C4, alkoksylową, O-alkilową, CO2H, CO2-alkilową, -NH2, -NO2, -N3, -CN, C1-C20 acylową lub C1-C20 acyloksylową,
R15a, R15b są takie same lub różne i oznaczają wodór, C1-C10 alkil, aryl, C7-C20 aryloalkil lub razem grupę -(CH2)q,
14'
PG14' oznacza atom wodoru lub grupę zabezpieczającą,
R20 oznacza halogen, N3, NHR29, grupę hydroksylową, zabezpieczoną grupę hydroksylową O-PG2, zabezpieczoną grupę aminową NR29PG2, a C1-C10 alkilosulfonyloksyl, który dowolnie jest perfluorowany, grupę benzoiloksylową dowolnie podstawioną przez C1-C4 alkil, nitro, chlor lub brom, grupę NR29SO2CH3, grupę NR29C(=O)CH3, grupę CH2-C(=O)-CH3,
R30 oznacza atom wodoru,
R31 oznacza hydroksyl, lub
R30, R31 oznaczają razem atom tlenu lub grupę C2-C10 alkileno-a,(O-dioksylową, która jest prostołańcuchowa lub rozgałęziona lub
R30, R31 niezależnie oznaczają grupę C1-C10 alkoksylową oraz Hal oznacza atom fluorowca.
Związek ABC-1 lub ABC-2 otrzymuje się poprzez poddanie reakcji związku pośredniego AB-1 lub AB-2
lub poprzez poddanie reakcji związku pośredniego BC
z fragmentem A-1 lub A-2
PL 210 762 B1
w których
V oznacza atom tlenu, dwie grupy alkoksylowe OR , grupę C2-C10 alkileno-a,(O-dioksylową, która jest prostołańcuchowa lub rozgałęziona lub H/OR16,
W oznacza atom tlenu, dwie grupy alkoksylowe OR , grupę C2-Ci0-alkileno-a,ffi-dioksylową, która jest prostołańcuchowa lub rozgałęziona lub H/OR18,
G' oznacza grupę X=CR8'- lub rodnik bicykliczny,
R8' ma znaczenie wymienione dla dla R8' we wzorze ogólnym Ic,
R7' oznacza atom wodoru,
13a
R13a oznacza atom wodoru, SO2-alkil, SO2-aryl, SO2-aryloalkil lub razem grupę -(CH2)o- lub grupę CR15aR15b,
13b
R13b oznacza atom wodoru, C1-C20 alkil, aryl, C7-C20 aryloalkil, z których każdy ewentualnie podstawiony przynajmniej jednym fluorowcem, grupą OH, C1-C4 alkoksylową, O-alkilową, CO2H, CO2-alkilową, -NH2, -NO2, -N3, -CN, C1-C20 acylową lub C1-C20 acyloksylową,
15a 15b
R15a, R15b są takie same lub różne i oznaczają wodór, C1-C10 alkil, aryl, C7-C20 aryloalkil lub razem grupę -(CH2)q,
X oznacza atom tlenu, dwie grupy alkoksylowe OR , grupę C2-C10 alkileno-a,(O-dioksylową, któ9 10 11 ra jest prostołańcuchowa lub rozgałęziona, H/OR9 lub grupę CR10R11, w której
R23 oznacza rodnik alkilowy C1-C20,
R9 oznacza wodór lub grupę zabezpieczającą PG3,
11
R10, R11 są takie same lub różne i oznaczają wodór, C1-C20 alkil, aryl, lub C7-C20 aryloalkil, z których, każdy jest ewentualnie podstawiony przynajmniej jednym fluorowcem, grupą OH, O-alkilową,
CO2H, CO2-alkilową, -NH2, -NO2, -N3, -CN, C1-C20 acylową lub C1-C20 acyloksylową; lub R10 i R11 razem z metylenowym atomem węgla łącznie oznaczają 5- do 7-członowy karbocykliczny pierścień oraz
R21 oznacza grupę hydroksylową, atom fluorowca, zabezpieczoną grupę hydroksylową OPG3, rodnik halogenku fosfoniowego PPh3+Hal-, gdzie Ph oznacza fenyl, Hal jest wybrany z grupy F, Cl, Br, I; rodnik fosfonianowy P(O)(OQ)2, gdzie Q oznacza C1-C10 alkil lub fenyl, lub rodnik tlenku fosfiny,
P(O)Ph2, gdzie Ph oznacza fenyl,
R14 oznacza atom wodoru, OR14a, Hal, OSO2R14b,
14a
R14a oznacza atom wodoru, SO2-alkil, SO2-aryl, SO2-aryloalkil lub razem grupę -(CH2)o- lub grupę CR15aR15b,
R14b oznacza atom wodoru, C1-C20 alkil, C6-C12 aryl, C7-C20 aryloalkil, z których każdy jest ewentualnie podstawiony przynajmniej jednym fluorowcem, grupą OH, C1-C4 alkoksylową, O-alkilową, CO2H, CO2-alkilową, -NH2, -NO2, -N3, -CN, C1-C20 acylową lub C1-C20 acyloksylową, o oznacza 2 do 4, q oznacza 3 do 6, przy czym pozostałe zmienne mają znaczenie zdefiniowane powyżej.
Związki pośrednie AB-1 i AB-2 otrzymuje się poprzez reakcję fragmentów A-1 lub A-2 z fragmentem B:
PL 210 762 B1
gdzie R3a', R4' i R5' mają znaczenia zdefiniowane odpowiednio dla R3a, R4 i R5 Produkcja fragmentów składowych Af:
Fragmenty składowe (składniki syntezy) o wzorze ogólnym A-1 można wytwarzać wychodząc z prekursorów opisanych w WO 99/07692, takich jak np. A-I.
Przedstawia to Diagram 1.
Etap a (A-I A-II):
Uwalnia się grupę hydroksylową zabezpieczoną przez PG7 w A-1. Jako grupę zabezpieczającą PG7 można zastosować opisane grupy, znane fachowcom w dziedzinie, takie jak np. metoksymetyl, metoksyetyl, etoksyetyl, tetrahydropiranyl, tetrahydrofuranyl, trimetylosilil, trietylosilil, tert-butylodimetylosilil, tert-butylodifenylosilil, tribenzylosilil, triizopropylosilil, benzyl, para-nitrobenzyl, parametoksybenzyl, formyl, acetyl, propionyl, izopropionyl, piwalil, butyryl lub benzoil (przegląd takich grup można znaleźć w np. Protective Groups in Organic Synthesis Theodora W. Green, John Wiley i Sons).
PL 210 762 B1
Pewne grupy zabezpieczające mogą być odszczepiane przez działanie fluorku, takie jak np. trimetylosilil, tert-butylodimetylosilil, tert-butylodifenylosilil, tribenzylosilil lub triizopropylosilil.
Szczególnie korzystne są tert-butylodimetylosilil, triizopropylosilil i tert-butylodifenylosilil.
Jako grupy ochronne PG8a i pG8b odpowiednie są grupy już wymienione dla PG7 i razem grupa -CR28aR28b, której R28a i R28b mogą być takie same lub różne i oznaczają atom wodoru, C1-C10 alkil, aryl, C7-C20 aryloalkil.
Korzystne są grupy ochronne -CR28aR28b, w których R28a i R28b oznaczają C1-C10 alkil lub R28a oznacza atom wodoru i R28b oznacza aryl.
Szczególnie korzystna jest grupa -C(CH3)2.
Grupę zabezpieczającą PG7 odcina się sposobem znanym fachowcom w dziedzinie. Jest to eter sililowy, tak więc odpowiednia do rozerwania jest reakcja z fluorkami, takimi jak np. fluorek tetrabutyloamonowy, kompleks wodorofluorek-pirydyna, fluorek potasu lub zastosowanie rozcieńczonych kwasów mineralnych, zastosowanie katalitycznych ilości kwasów, takich jak np. kwas para-toluenosulfonowy, sól pirydyniowa kwasu para-toluenosulfonowego, kwas kamforosulfonowy w roztworach alkoholowych, korzystnie w etanolu lub izopropanolu.
Etap b (A-II => A-III):
Utlenianie pierwszorzędowego alkoholu w A-II do aldehydu A-III prowadzi się sposobami znanymi fachowcom w dziedzinie. Można tu wymienić np. utlenianie chlorochromianem pirydyny, dichromianem pirydyny, kompleksem tritlenek chromu-pirydyna, utlenianie według Swerna lub pokrewne metody, np. z zastosowaniem chlorku oksalilu w sulfotlenku dimetylu, zastosowanie perjodanu Dess-Martina, zastosowanie tlenków azotu, takich jak np. N-metylo-morfolino-N-tlenek w obecności odpowiednich katalizatorów, takich jak np. perutenianu tetrapropylamonowego w obojętnym rozpuszczalniku.
Korzystne jest utlenianie według Swerna, jak również N-metylo-morfolino-N-tlenkiem z zastosowaniem perutenianu tetrapropylamonowego.
Etap c (A-III => A-IV):
Reakcję aldehydów A-III do alkoholi o wzorze A-IV prowadzi się ze związkami metaloorganicznymi o teoretycznym wzorze M-CHR2R2a' w którym M oznacza ind, metal alkaliczny, korzystnie lit lub dwuwartościowy metal MX, w którym X oznacza atom fluorowca i rodnik R2a' ma podane znaczenia. Jako dwuwartościowy metal, korzystne są magnez i cynk jako atom fluorowca, X oznacza korzystnie chlor, brom i jod.
Etap d (A-IV => A-V):
Utlenianie drugorzędowych alkoholi w A-IV do ketonów A-V prowadzi się w warunkach, które są zdefiniowane w etapie b). Korzystne jest utlenianie N-metylo-morfolino-N-tlenkiem z zastosowaniem perutenianu tetrapropyloamonowego.
Etap e (A-V => A-VI):
Do ewentualnego wprowadzenia rodnika R2b', który za wyjątkiem wodoru, może mieć podane znaczenia, przekształca się keton o wzorze ogólnym A-V w enolan z M oznaczającym przeciw-kation z zastosowaniem silnej zasady, korzystnie takiej jak diizopropylamid litowy.
Etap f (A-VI => A-VII):
Enolan o wzorze A-VI poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze ogólnym X-R2b', w którym X oznacza atom fluorowca lub inną grupę opuszczającą, taką jak np. alkilosulfonian lub arylosulfonian. Jako atom fluorowca, X oznacza korzystnie chlor, bromek i jod.
Fragmenty składowe (składniki syntezy) o wzorze ogólnym A-2 można wytwarzać znanymi metodami, takimi jak opisano w Angew. Chemie 1996, 108, 2976-2978.
PL 210 762 B1
Inny proces pokazano na Diagramie 2: Diagram 2
Etap (A-VIII => A-IX)
Utlenianie pierwszorzędowego alkoholu w A-VIII do aldehydu A-IX prowadzi się zgodnie ze sposobami podanymi w Diagramie 1, etap b. Korzystne jest utlenianie według Swerna i N-metylomorfolino-N-tlenkiem z zastosowaniem perutenianu tetrapropyloamonowego.
Etap b (A-IX => A-X):
Grupa karbonylowa w A-IX może być ewentualnie poddana konwersji do ketalu sposobami znanymi fachowcom w dziedzinie.
Etap c (A-X => A-XI):
Grupa hydroksylowa, którą są zabezpieczone w A-X przy pomocy PG9 jest uwalniana. Jako grupa zabezpieczająca PG9 odpowiednie są grupy ochronne opisane dla Diagramu 1, etap a są odpowiednie. Korzystne są te grupy ochronne, które mogą być odszczepiane przez działanie fluorku, takie jak np. trimetylosilil, tert-butylodimetylosilil, tert-butylodifenylosilil, tribenzylosilil lub triizopropylosilil.
Szczególnie korzystne są tert-butylodimetylosilil, triizopropylosilil i tert-butylodifenylosilil.
Etap d (A-XI => A-XII):
Utlenianie pierwszorzędowego alkoholu w A-IX do aldehydu A-XII prowadzi się zgodnie ze sposobami według Diagramu 1, etap b. Utlenianie według Swerna i N-metylo-morfolino-N-tlenkiem z zastosowaniem perutenianu tetrapropyloamonowego jest korzystne.
Etap e (A-XII => A-XIII):
Wprowadzenie rodników R2a' i/lub R2b' i produkcję ketonu A-XIII prowadzi się jak opisano w odniesieniu do Diagramu 1 w etapach c do f.
Produkcja fragmentów składowych Bf:
Fragmenty składowe (składniki syntezy) o wzorze ogólnym Bf można wytwarzać znanymi metodami opisanymi w WO 99/07692.
Produkcja fragmentów składowych Cf:
Fragmenty składowe (składniki syntezy) o wzorze ogólnym Cf można wytwarzać jak opisano w DE 197 51 200.3, DE 199 07 480.1 i WO 99/07692 i w PCT/EPOO/01333 w Przykładzie 21.
Produkcję fragmentów składowych Af, Bf i Cf i ich cyklizację do I prowadzi się analogicznie do procedury opisanej w WO 99/07692 dla licznych pochodnych epotilonu, z tą różnicą, że w znanych pochodnych w pozycji 6 nie znajduje się nienasycony rodnik. WO 99/07692 już potwierdza ogólną użyteczność zasad syntezy opisanej poniżej dla związków według wynalazku. Ponadto, liczne składniki syntezy o wzorze ogólnym Af, Bf i Cf opisano w WO 99/07692 i na tej podstawie, ewentualnie w zmodyfikowanej formie w przypadku podstawienia według wynalazku przy atomie węgla 6, mogą być otrzymane inne zastrzegane związki o wzorze ogólnym I. Składniki syntezy o wzorze ogólnym Cf, w którym jako R8 występuje atom fluorowca, szczególnie fluor, chlor lub atom bromu, są przedmiotem DE 199 07 480,1 jak również PCT/EPOO/01333.
PL 210 762 B1
w którym R
1a'
R1b', R2a', R2b', R3a, R4, R5, R13, R14, R30, R31, V i Z mają wymienione znaczenia i PG14' oznacza atom wodoru lub grupę zabezpieczającą PG, mogą być otrzymane z fragmentów Af i Bf według procedury ukazanej na Diagramie 3.
Diagram 3
Związek Bf, w którym W stanowi atom tlenu i ewentualnie obecne dodatkowe grupy karbonylowe są zabezpieczone, jest alkilowany enolanem związku karbonylowego o wzorze ogólnym Af. Enolan wytwarza się przez działanie silnej zasady, takiej jak np. diizopropylamid litowy, heksametylodisilazan litowy w niskich temperaturach.
PL 210 762 B1
Fragmenty składowe o wzorze ogólnym BC
w którym R3a, R4, R5, R6, R7, R20, D, E, G i W mają już zdefiniowane znaczenia, otrzymuje się z opisanych fragmentów Bf i Cf zgodnie z procedurą ukazaną na Diagramie 4.
Diagram 4
Etap ab (Bf + Cf => BC):
Związek C, w którym R21 stanowi sól Wittiga i ewentualnie obecne dodatkowe grupy karbonylowe są zabezpieczone, deprotonuje się odpowiednią zasadą, taką jak np. n-butylolit, diizopropylamid litowy, tert-butanolan potasu lub heksametylodisilazydek litowy lub sodowy i poddaje się reakcji ze 19 związkiem Bf, w którym V stanowi tlen i W stanowi dwie grupy alkoksylowe OR19, grupa C2-C10-alkilen-α,ω-dioksy, która może być prostołańcuchowa lub rozgałęziona lub H/OR18.
Fragmenty składowe o wzorze ogólnym ABC (AB + Cf):
1b'
2a'
2b'
3a
30 31 w którym R1a', R1b', R2a', R2b', R3a, R4, R5, R6', R7, R13, R14, R30, R31, D, E, G i Z mają podane
14' znaczenia i PG14' oznacza atom wodoru lub grupę zabezpieczającą PG, otrzymuje się z opisanych fragmentów AB i C zgodnie z procedurą ukazaną na Diagramie 5 i Diagramie 6.
PL 210 762 B1
Etap ac (AB + Cf => ABC):
Związek Cf, w którym R21 stanowi sól Wittiga i ewentualnie obecne dodatkowe grupy karbonylowe są zabezpieczone, deprotonuje się odpowiednią zasadą, taką jak np. n-butylolit, diizopropylamid litowy, tert-butanolan potasu, heksametylodisilazydek sodu lub litu i poddaje reakcji ze związkiem AB, w którym V stanowi atom tlenu.
Diagram 6
PL 210 762 B1
Etap ad (Af + BC => ABC):
Związek BC, w którym W stanowi atom tlenu a dodatkowe grupy karbonylowe są zabezpieczone, alkiluje się enolanem związku karbonylowego o wzorze ogólnym Af. Enolan wytwarza się przez działanie silnej zasady, takiej jak np. diizopropylamid litowy, heksametylodisilazan litowy, w niskich temperaturach.
Etap ae (ABC-1 => I):
Związki ABC-1, w których R13 oznacza kwas karboksylowy CO2H i R20 oznacza grupę hydroksylową lub aminową, poddaje się reakcji sposobami znanymi fachowcom w dziedzinie w związku z wytwarzaniem dużych makrolidów lub makrolaktamów, do związków o wzorze I, w którym A-Y stanowi grupę O-(C=O) lub NR29-C(=O). Np. korzystną metodą wytwarzania laktonu jest metoda opisana w Reagents for Organic Synthesis, tom 16, p. 353 z zastosowaniem chlorku kwasu 2,4,6-trichlorobenzoesowego i odpowiedniej zasady, takiej jak np. trietyloamina, 4-dimetyloaminopirydyna, wodorek sodu.
Np. korzystną metodą wytwarzania laktamu jest reakcja aminokwasu (R13b-kwas karboksylowy CO2H i R20-NHR29) z difenylofosforyloazydkiem w obecności zasady.
Etap af (ABC-1 => I):
Związki ABC-1, w którym R13 oznacza grupę CH2OH i R20 oznacza grupę hydroksylową, można poddać reakcji korzystnie z zastosowaniem trifenylofosfiny i azodiestrów, takich jak np. diester etylowy kwasu azodikarboksylowego, do związków o wzorze I, w którym A-Y stanowi grupa O-CH2.
Związki ABC, w którym R13 oznacza grupę CH2-Hal lub CH2OSO2- alkil lub CH2OSO2 aryl lub CH2OSO2- aryloalkil i R20 oznacza grupę hydroksylową, mogą być cyklizowane do związków o wzorze I, w którym A-Y stanowi grupa O-CH2, po deprotonacji odpowiednią zasadą, taką jak np. wodorek sodu, n-butylolit, 4-dimetyloaminopirydyna, zasada Hiiniga, alkiloheksa-metylodisilazany.
Etap ag (ABC-2 => 1):
31 20 29
Związki ABC-2, w którym R30 i R31 razem oznaczają atom tlenu i R20 oznacza grupę NR29SO2CH3, mogą być cyklizowane w niskich temperaturach do sulfonoamidu I, w którym A-Y stanowi grupa NR29SO2, przez działanie silnej zasady, takiej jak np. diizopropylamid litowy, heksametylodisilazan litowy.
Etap ah (ABC-2 => 1):
31 20
Związki ABC-2, w którym R30 i R31 razem oznaczają atom tlenu i R20 oznacza grupę O-C(=O)CH3, mogą być cyklizowane w niskich temperaturach do laktonu I, w którym A-Y stanowi grupa O-C(=O), przez działanie silnej zasady, takiej jak np. diizopropylamid litowy lub alkaliczny heksametylodisilazan.
Etap ah (ABC-2 => 1):
Związki ABC-2, w którym R30 i R31 razem oznaczają atom tlenu i R20 oznacza CH2C(=O)CH3, mogą być cyklizowane w niskich temperaturach do laktonu I, w którym A-Y stanowi CH2C(=O), przez działanie silnej zasady takiej jak np. diizopropylamid litowy, alkaliczny heksametylodisilazan.
Wprowadzenie azotu na R20;
Grupa aminowa NHR29 może być wprowadzona na etapie fragmentu Cf, BC lub ABC zgodnie ze sposobami, które są znane fachowcom w dziedzinie. Korzystne jest wytwarzanie z azydku (R20=N3), który najpierw przekształca się w fosfoiminę zgodnie ze znanymi sposobami, korzystnie z zastosowaniem fosfiny takiej jak np. trifenylofosfina, fosfoiminę następnie przekształca się w obecności wody w aminę (R20= NHR29), którą można zabezpieczyć przed dalszym przebiegiem reakcji. Azydek wprowadza się stosując reakcję Mitsunobu w obecności azydków metali, korzystnie sodu lub cyny lub przez podstawienie odpowiedniej grupy opuszczającej, takiej jak np. atom chloru, bromu lub jodu, alkilosulfonyloksyl, perfluorowana grupa alkilosulfonyloksylowa, grupa arylosulfonyloksylowa lub grupa aryloalkilosulfonyloksylowa przez azydki.
Elastyczna funkcjonalizacja opisanych składników Af, Bf i Cf również zapewnia sekwencję wiązania, która różni się od powyżej opisanego procesu i prowadzi do składników ABC.
PL 210 762 B1
Te procesy wymieniono w następującej Tablicy:
Możliwe wiązania Metody wiązania do e Warunki
Af + Bf => Af - Bf a: Aldol (patrz Diagram 3) Z = W = tlen
Bf + Cf => Bf - Cf b: Wittig (analogicznie do Diagramu 4) e: McMurry U = tlen i R21 = sól Wittiga, tlenek fosfiny lub fosfonian U = V = tlen
c: estryfikacja (np. 2,4,6-trichloro-chlorek benzoilu i 4-dimetyloamino-pirydyna) R13b = CO2R13b lub COHal i R20 = hy-droksyl
d: eteryfikacja (np. według Mitsunobu) R13b = CH2OH i R20 = hydroksy lub OSO2-alkil lub OSO2-aryl lub OSO2-aryloalkilo
Af + Cf => Af - Cf f: formowanie amidu (np. z (PhO)2P(O)N3) w obecności zasady w obojętnym rozpuszczalniku R13 = CO2R13b lub COHal i R20 = NHR29
g: formowanie ketonu przez reakcję Aldola z mocną zasadą R20 = CH2C(=O)CH3 i R30, R31 = tlen
h.: formowanie sulfonamidu w obecności mocnej zasady R20 = NR29SO2CH3 i R30, R31 = tlen
I: formowanie amidu w obecności mocnej zasady R20 = NR29C(=O)CH3 i R30, R31 = tlen
Zgodnie z tymi procesami, składniki Af, Bf i Cf mogą być związane jak wskazano w Diagramie 7. Diagram 7
Wolne grupy hydroksylowe w I, Af, Bf, Cf, AB, BC, ABC mogą być następnie funkcjonalnie zmodyfikowane przez eteryfikację lub estryfikację, wolne grupy karbonylowe przez ketalizację, podstawienie lub redukcję eteru enolowego.
Aktywność biologiczna i zastosowanie nowych pochodnych
Nowe związki o wzorze I są wartościowymi środkami farmaceutycznymi. Oddziałują one wzajemnie z tubuliną przez stabilizację mikrotubul i tym samym są zdolne do specyficznego wpływu na fazy podziałowe komórek. Równocześnie, związki znajdują zastosowanie przy leczeniu zaburzeń związanych ze wzrostem, podziałem i/lub proliferacją komórek. Mają one zwłaszcza zastosowanie w stosuku do szybko rosnących komórek nowotworowych, których wzrost nie podlega wpływom międzykomórkowych mechanizmów regulacyjnych. Składniki aktywne mające właściwości tego typu są
PL 210 762 B1 przydatne do leczenia guzów złośliwych. Jako zastosowania można wymienić przykładowo leczenie nowotworów takich organów jak jajnik, żołądek, okrężnica, gruczoły, pierś, płuco, głowa i szyja, czerniak złośliwy, ostra białaczka limfocytowa i granulocytowa, a zwłaszcza guzów z nimi związanych. Związki według wynalazku są ponadto odpowiednie z powodu ich właściwości do leczenia rozwoju naczyń jak również do leczenia przewlekłych chorób zapalnych, takich jak np. łuszczyca, stwardnienie rozsiane lub zapalenie stawów. Związki według wynalazku mają użyteczne zastosowania analogiczne do znanych pochodnych epotilonu. Tak jak znane epotilony, nowe związki można podawać analogicznie do znanych leków takich jak Taksol, ale zmodyfikowanych tak aby wykorzystać ich korzystne właściwości.
W innych rozwiązaniach, w celu uniknięcia niekontrolowanej proliferacji komórek i/lub dla zachowania lepszej kompatybilności leczniczych wszczepów, nowe związki lub farmaceutyczne preparaty je zawierające można stosować lub wprowadzać w polimeryczne materiały stosowane do tych celów.
Związki według wynalazku można stosować same lub w połączeniu z innymi rodzajami i klasami substancji, które można stosować do leczenia guzów aby osiągnąć efekt addycyjny lub synergistyczny.
Jako przykłady, można wymienić kombinacje z
- Kompleksem platyny, takie jak np. cis-platyna, karboplatyna,
- Substancje wstawkowe, np. z klasy antracyklin, takie jak np. doksorubicyna lub z klasy antrapirazoli, takie jak np. Cl-941,
- Substancje, które oddziaływują wzajemnie z tubuliną, np. z klasy winka-alkaloidy, takie jak np. winkrystyna, winblastyna lub z klasy taksanów, takie jak np. taksol, taksoter lub z klasy makrolidów, takie jak np. ryzoksyna lub inne związki, takie jak np. kolchicyna, kombretastatyna A-4, diskodermolid i jego analogi,
- inhibitory topoizomerazy DNA, takie jak np. kamptotecyna, etopozyd, topotekan, tenipozyd, foliano- lub pirymidyno- antymetabolity, takie jak, na przykład lometreksol, gemkitubina,
- związki alkilujące DNA takie jak np. adozelesyna, dystamycyna A,
- inhibitory czynników wzrostu (np. PDGF, EGF, TGFb, EGF), takie jak np. somatostatyna, suraminut, antagoniści bombezyny,
- inhibitory białkowych kinaz tyrozyny lub białkowych kinaz A lub C, takie jak np. erbstatyna, genisteina, staurosporyna, ilmofozyna, 8-Cl-cAMP,
- antyhormony z klasy antygestagenów, takie jak, np. mifepryston, onapryston lub z klasy antyestrogenów, takie jak np. tamoksyfen lub z klasy antyandrogenów, takie jak np. octan cyproteronu,
- związki hamujące przerzuty, np. z klasy eikozanoidów, takie jak np. PGI2, PGE1, 6-okso-PGE1 jak również ich bardziej trwałe pochodne (np. iloprost, cikaprost, mizoprostol),
- inhibitory onkogenicznych białek HAS,które wpływają na transdukcje mitotycznego sygnału, takie jak np. inhibitory transferazy farnesyl-białko,
- naturalne lub syntetycznie wytwarzane przeciwciała, które są ukierunkowane przeciw czynnikom lub ich receptorom, które wspomagają wzrost guzów, takie jak np. przeciwciało erbB2.
Przedmiotem wynalazku są także środki farmaceutyczne na bazie farmaceutycznie kompatybilnych związków, tj. związków o wzorze ogólnym I, które są nietoksyczne w stosowanych dawkach, ewentualnie razem z powszechnie stosowanymi środkami wspomagającymi i rozczynnikami.
W innym rozwiązaniu, związki według wynalazku mogą być zakapsułkowane z liposomami lub włączone w klatran α-, β'- lub γ-cyklodekstryny.
Według metody preparatów galenowych, które są znane w dziedzinie, związki według wynalazku mogą być przetwarzane w farmaceutyczne preparaty do podawania dojelitowego, przezskórnego, pozajelitowego lub miejscowego. Można je podawać w postaci takiej jak np. tabletki, powlekane tabletki, kapsułki żelowe, granulaty, czopki, implanty, postaci do wstrzykiwania, sterylne, wodne lub oleiste roztwory, zawiesiny lub emulsje, maści, kremy i żele.
W tym przypadku, aktywny składnik lub składniki mogą być mieszane ze środkami wspomagającymi, które są powszechnie stosowane w preparatach galenowych, takimi jak np. guma arabska, talk, skrobia, mannitol, metyloceluloza, laktoza, surfaktanty takie jak Tweens lub Myrj, stearynian magnezu, wodne lub niewodne rozczynniki, pochodne parafiny, środki czyszczące, środki dyspergujące, emulgatory, środki konserwujące i substancje smakowe do korekty smaku (np. olejki eteryczne).
Wynalazek dotyczy też kompozycji farmaceutycznych, które jako aktywne składniki zawierają co najmniej jeden związek według wynalazku. Jednostkowa postać dawkowania będzie korzystnie zawie30
PL 210 762 B1 rała około 0,1-100 mg aktywnego składnika(ów). U ludzi, dawkowanie związków według wynalazku wynosi korzystnie w przybliżeniu 0,1-1000 mg dziennie.
Całe ujawnienie zgłoszeń, opisów patentowych i publikacji tu cytowanych i odpowiednio niemieckich zgłoszeń DE 199 21 086,1, z 30 kwietnia 1999 r. i DE 199 54 228,7, z 4 listopada 1999 r., załącza się na zasadzie odniesienia.
P r z y k ł a d y
Specjalista w dziedzinie może stosować wynalazek w jego pełnym zakresie bez dodatkowego wkładu pracy, na podstawie opisu. Korzystne przykłady wykonania wynalazku są jedynie jego ilustracją i nie stanowią ograniczenia zakresu ochrony.
W opisie i przykładach wszystkie wartości temperatury podawane są bez korekcji w stopniach Celsjusza a procenty lub części, jeśli nie wskazano inaczej, są podane wagowo.
P r z y k ł a d 1 (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(but-3-yn-1-ylo-cykloheksadec-13-eno-2,6-dion
Wytwarzanie (4S(4R,5S,6S,10E/Z,13S,14E))-4-(13-hydroksy-5-(tetrahydro-2H-piran-2-yloksy)-2,6,10,14-tetrametylo-3-okso-15-(2-pirydylo)-4-(but-3-yn-1-ylo)-undek-6-yn-2-ylo)-2,2-dimetylo-[1,3]dioksanu; Wariant I:
P r z y k ł a d 1a (3RS,4S)-4-(2-metylo-3-hydroksy-8-(trimetylosililo)-okt-7-yn-2-ylo)-2,2-dimetylo-[1,3]dioksan
Roztwór 6,33 g (34 mmol) (4S)-4-(2-metylo-1-okso-prop-2-ylo)-2,2-dimetylo-[1,3]dioksanu, który wytworzono analogicznie do sposobu w DE 197 51 200,3, w 10 ml bezwodnego tetrahydrofuranu, mieszano porcjami w atmosferze suchego argonu z roztworem o objętości 50 mmol bromku 5-trimetylosilil-pent-4-yn-1-ylo-magnezu w tetrahydrofuranie, pozostawiono do ogrzania do 60°C i mieszano przez 1,5 godziny. Otrzymaną mieszaninę wylano do wody i ekstrahowano kilka razy octanem etylu. Połączone ekstrakty organiczne przemyto wodą i nasyconym roztworem chlorku sodu i osuszono nad siarczanem sodu. Resztę, którą otrzymano po filtracji i usunięciu rozpuszczalnika oczyszczono metodą chromatografii na drobnoziarnistym żelu krzemionkowym z zastosowaniem systemu gradientowego obejmującego n-heksan i octan etylu. Otrzymano 6,22 g (19 mmol, 56%) chromatograficznie rozdzielnych epimerów 3R- i 3S związku i 1,35 g (4S)-4-(2-metylo-1-hydroksy-prop-2-ylo)-2,2-dimetylo-[1,3]dioksanu, w każdym przypadku w postaci bezbarwnego oleju.
1H-NMR (CDCI3): δ = 0,14 (9H), 0,73 + 0,88 (3H), 0,91 (3H), 1,28-1,93 (12H), 2,21-2,33 (2H),
3,40-3,72 (2H), 3,80-4,03 (3H) ppm.
P r z y k ł a d 1b (4S)-4-(2-metylo-3-okso-8-(trimetylosililo)-okt-7-yn-2-ylo)-2,2-dimetylo-[1,3]dioksan
Roztwór 6,22 g (19 mmol) mieszaniny związków, wytworzonych zgodnie z Przykładem 1a, w 200 ml bezwodnego dichlorometanu mieszano z sitem molekularnym (4A, około 20 granulek), 4,01 g N-tlenku N-metylomorfoliny, 335 mg perrutenianu tetrapropyloamonowego i mieszano przez 16 godzin w 23°C w atmosferze suchego argonu. Otrzymaną mieszaninę zatężono przez odparowanie, otrzymany surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii na drobnoziarnistym żelu krzemionkowym z zastosowaniem systemu gradientowego obejmującego n-heksan i octan etylu. Otrzymano 5,17 g (15,9 mmol, 84%) związku w postaci bezbarwnego oleju.
1H-NMR (CDCI3): δ = 0,15 (9H), 1,07 (3H), 1,13 (3H), 1,28-1,36 (1H), 1,33 (3H), 1,41 (3H), 1,53-1,81 (3H), 2,22 (2H), 2,62 (2H), 3,85 (1H), 3,97 (1H), 4,06 (1H) ppm.
P r z y k ł a d 1c (4S(4R,5S,6S,10RS))-4-(5-Hydroksy-2,6-dimetylo-3-okso-4-(4-(trimetylosililo)-but-3-yn-1-ylo)-10-[[difenylo-(1,1-dimetyloetylo)sililo]oksy]-undek-6-yn-2-ylo)-2,2-dimetylo-[1,3]dioksan (A) i (4S(4S,5R,6S,10RS))-4-(5-hydroksy-2,6-dimetylo-3-okso-4-(4-(trimetylosililo)-but-3-yn-1-ylo)-10-[[difenylo(1,1-dimetyloetylo)sililo]oksy]-undek-6-yn-2-ylo)-2,2-dimetylo-[1,3]dioksan (B)
Roztwór 1,33 ml diizopropyloaminy w 35 ml bezwodnego tetrahydrofuranu schładzono w atmosferze suchego argonu do temperatury -30°C, mieszano z 4,28 ml 2,4 molowego roztworu n-butylolitu w n-heksanie i mieszano przez kolejne 15 minut. W temperaturze -78°C wkroplono roztwór 2,87 g (8,84 mmol) związku wytworzonego zgodnie z Przykładem 1c, w 35 ml tetrahydrofuranu i pozostawiono do przereagowania przez 1 godzinę. Następnie mieszano powoli z roztworem 3,93 g (10,3 mmol) (2S,6RS)-2-metylo-6-(tert-butylodifenylosililoksy)-heptanalu, który wytworzono analogicznie do DE 19751200,3 g, w 35 ml tetrahydrofuranu i mieszaninę reakcyjną wylano na nasycony roztwór chlorku amonu po 1 godzinie. Otrzymaną mieszaninę rozcieńczono wodą, ekstrahowano kilka razy
PL 210 762 B1 octanem etylu, połączone ekstrakty organiczne przemyto nasyconym roztworem chlorku sodu, osuszono nad siarczanem sodu i zatężono przez odparowanie próżniowe.
Po chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z zastosowaniem systemu gradientowego obejmującego n-heksan i octan etylu otrzymano 2,40 g (3,39 mmol, 38%) związku A i 1,52 g (2,15 mmol, 24%) diastereomeru B oprócz substancji wyjściowej.
1H-NMR (CDCI3) związku A: δ = 0,16 (9H), 0,83 (3H), 1,00 (3H), 1,02 (3H), 1,04 (9H), 1,10-1,77 (10H), 1,28 (3H), 1,31 (3H), 1,37 (3H), 1,83-2,03 (2H), 2,19-2,38 (2H), 3,52 (1H), 3,62 (1H), 3,78-3,92 (2H), 3,98 (1H), 4,23 (1H), 7,30-7,46 (6H), 7,67 (4H) ppm.
1H-NMR (CDCI3) związku B: δ = 0,13 (9H), 0,86 + 0,92 (3H), 0,95-1,77 (16H), 1,03 (9H),
1,21 + 1,25 (3H), 1,32 (3H), 1,40 (3H), 1,88-2,09 (2H), 2,26 (1H), 2,39 (1H), 3,29-3,54 (2H), 3,77-3,90 (2H), 3,96 (1H), 4,18 (1H), 7,31-7,46 (6H), 7,67 (4H) ppm.
P r z y k ł a d 1d (4S(4R,5S,6S,10RS))-4-(2,6-dimetylo-3-okso-4-(4-(trimetylosililo)-5-(tetrahydro-2H-piran-2-ylo-ksy)-but-3-yn-1-ylo)-10-[[difenylo(1,1-dimetyloetylo)sililo]oksy]-undek-6-yn-2-ylo)-2,2-dimetylo-[1,3]dioksan.
Roztwór 2,35 g (3,32 mmol) związku A, wytworzonego zgodnie z Przykładem 1c, w 55 ml bezwodnego dichlorometanu zmieszano w atmosferze suchego argonu z 3,04 ml 3,4-dihydro-2H-piranu, 0,67 g kwasu p-toluenosulfonowego i następnie mieszano przez 48 godzin w 23°C. Otrzymaną mieszaninę wylano na nasycony roztwór wodorowęglanu sodu, fazę organiczną oddzielono i następnie osuszono nad siarczanem sodu. Po filtracji i usunięciu rozpuszczalnika, resztę poddano chromatografii na drobnoziarnistym żelu krzemionkowym z mieszaniną obejmującą n-heksan i octan etylu. Otrzymano 2,29 g (2,89 mmol, 87%) związku w postaci bezbarwnego oleju.
1H-NMR (CDCI3): δ = 0,05 (9H), 0,88-2,15 (28H), 1,03 (9H), 1,41 (3H), 1,59 (3H), 2,21-2,48 (1H), 3,31-4,53 (9H), 7,30-7,45 (6H), 7,69 (4H) ppm.
P r z y k ł a d 1e (4S(4R,5S,6S,10RS))-4-(2,6-dimetylo-10-hydroksy-3-okso-5-(tetrahydro-2H-piran-2-yloksy)-4-(but-3-yn-1-ylo)-undek-6-yn-2-ylo)-2,2-dimetylo-[1,3]dioksan
Roztwór 2,48 g (3,13 mmol) związku wytworzonego zgodnie z Przykładem 1d, w 25 ml bezwodnego tetrahydrofuranu mieszano w atmosferze suchego argonu z 12,5 ml 1 molowego roztworu fluorku tetrabutyloamonowego w tetrahydrofuranie i następnie mieszano przez 4 godziny w 23°C. Otrzymaną mieszaninę mieszano z nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu, ekstrahowano kilka razy octanem etylu, przemyto nasyconym roztworem chlorku sodu i osuszono nad siarczanem sodu. Resztę otrzymaną po filtracji i usunięciu rozpuszczalnika oczyszczono metodą chromatografii na drobnoziarnistym żelu krzemionkowym z zastosowaniem systemu gradientowego obejmującego n-heksan i octan etylu. Otrzymano 1,41 g (2,93 mmol, 94%) związku w postaci bezbarwnego oleju.
P r z y k ł a d 1f (4S(4R,5S,6S,10RS))-4-(2,6-dimetylo-3,10-diokso-5-(tetrahydro-2H-piran-2-yloksy)-4-(but-3-yn-1-ylo)-undek-6-yn-2-ylo)-2,2-dimetylo-[1,3]dioksan
Analogicznie do Przykładu 1b, 1,27 g (2,63 mmol) związku wytworzonego zgodnie z Przykładem 1e, poddano reakcji i po obróbce i oczyszczeniu wydzielono 1,14 g (2,38 mmol, 91%) związku w postaci bezbarwnego oleju.
1H-NMR (CDCI3): δ = 0,95-2,48 (29H), 0,98 + 1,01 (3H), 1,42 (3H), 2,13 (3H), 3,29-3,47 (2H), 3,64-4,04 (4H), 4,20 + 4,32 (1H), 4,39 + 4,50 (1H) ppm.
P r z y k ł a d 1g (4S(4R,5S,6S,10E/Z,13S,14E))-4-(13-[[Difenylo(1,1-dimetyloetylo)sililo]oksy]-5-(tetrahydro-2H-piran-2-yloksy)-2,6,10,14-tetrametylo-3-okso-15-(2-pirydylo)-4-(but-3-yn-1-ylo)-undek-6-yn-2-ylo)-2,2-dimetylo-[1,3]dioksan
Zawiesinę 2,87 g (3,57 mmol) jodku (5E,3S)-[3-[[(1,1-dimetyloetylo)difenylosililo]oksy]-4-metylo-5-(2-pirydylo)-pent-4-en-1-ylo]-trifenylofosfoniowego, który wytworzono w sposób analogiczny do sposobu opisanego w DE 197 51 200,3, w 11 ml bezwodnego tetrahydrofuranu, mieszano w temperaturze 0°C w atmosferze suchego argonu z 2,72 ml 1,6 M roztworu n-butylolitu w n-heksanie i pozostawiono do ogrzania do 23°C. Roztwór 1,14 g (2,38 mmol) związku wytworzonego zgodnie z Przykładem 1f, w 11 ml tetrahydrofuranu powoli dodano kroplami do czerwonego roztworu, pozostawiono z mieszaniem przez 2 godziny, wylano na nasycony roztwór chlorku amonu i ekstrahowano kilka razy octanem etylu. Połączone ekstrakty organiczne osuszono nad siarczanem sodu i zatężono przez odparowanie próżniowe. Po chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z zastoso32
PL 210 762 B1 waniem systemu gradientowego obejmującego n-heksan i octan etylu, otrzymano 860 mg (0,98 mmol, 41%) związku oraz 20% substancji wyjściowej.
1H-NMR (CDCI3): δ = 0,82-2,41 (41H), 1,05 (9H), 2,00 (3H), 3,23-3,45 (2H), 3,60-4,02 (3H), 4,08-4,51 (3H), 4,92-5,24 (1H), 6,16-6,76 (1H), 6,92-7,08 (2H), 7,21-7,43 (6H), 7,49-7,72 (5H), 8,55 (1H) ppm.
P r z y k ł a d 1h, Wariant I:
(4S(4R,5S,6S,10E/Z,13S,14E))-4-(13-Hydroksy-5-(tetrahydro-2H-piran-2-yloksy)-2,6,10,14-tetrametylo-3-okso-15-(2-pirydylo)-4-(but-3-yn-1-ylo)-undek-6-yn-2-ylo)-2,2-dimetylo-[1,3]dioksan
Analogicznie do Przykładu 1b, 482 mg (550 μmol) związku wytworzonego zgodnie z Przykładem 1g poddano reakcji i po obróbce i oczyszczeniu wydzielono 256 mg (401 mmol, 73%) związku w postaci bezbarwnego oleju.
1H-NMR (CDCI3): δ = 0,88-2,48 (35H), 1,42 (3H), 1,64 + 1,72 (3H), 2,08 (3H), 3,29-3,47 (2H), 3,64-4,04 (4H), 4,12-4,35 (2H), 4,41 + 4,51 (1H), 5,20 (1H), 6,59 (1H), 7,09 (1H), 7,23 (1H), 7,63 (1H),
8,60 (1H) ppm.
Wytwarzanie (4S(4R,5S,6S,10E/Z,13S,14E))-4-(13-hydroksy-5-(tetrahydro-2H-piran-2-yloksy)-2,6,10,14-tetrametylo-3-okso-15-(2-pirydylo)-4-(but-3-yn-1-ylo)-undek-6-yn-2-ylo)-2,2-dimetylo-[1,3]dioksanu Wariant II:
P r z y k ł a d 1i (4S(4R,5S,6S,10E/Z,13S,14E))-4-(13-[[Difenylo(1,1-dimetyloetylo)sililo]oksy]-5-hydroksy-2,6,10.14- tetrametylo-3-okso-15-(2-pirydylo)-4-(4-(trimetylosililo)-but-3-yn-1-ylo)-undek-6-yn-2-ylo)-2,2-dimetylo-[1,3]dioksan (A) i (4S(4S,5R,6S,10E/Z,13S,14E))-4-(13-[[difenylo(1,1-dimetyloetylo)sililo]oksy]-5-hydroksy-2,6,10.14- tetrametylo-3-okso-15-(2-pirydylo)-4-(4-(trimetylosililo)-but-3-yn-1-ylo)-undek-6-yn-2-ylo)-2,2dimetylo-[1,3]dioksan (B)
Analogicznie do Przykładu 1c, 2,85 g (8,78 mmol) związku wytworzonego zgodnie z Przykładem 1b, poddano reakcji z 3,62 g (6,71 mmol) (2S,6E/Z,9S,10E)-2,6,10-trimetylo-9-[[difenylo(1,1-dimetyloetylo)sililo]oksy]-1-okso-11-(2-pirydylo)-undeka-6,10-dienu, który wytworzono analogicznie do sposobu opisanego w DE 197 51 200,3 i po obróbce i oczyszczeniu, oprócz substancji wyjściowej wydzielono 1,28 g (1,48 mmol, 22%) związku C jak również 1,73 g (2,00 mmol, 30%) związku B, w każdym przypadku w postaci bezbarwnego oleju.
1H-NMR (CDCI3) związku A: δ = 0,13 (9H), 0,86-2,52 (36H), 1,08 (9H), 1,42 + 1,58 (3H), 2,01 (3H), 3,32-4,85 (9H), 5,00 (1H), 6,23 (1H), 6,97-7,09 (2H), 7,21-7,45 (6H), 7,57 (1H), 7,61-7,75 (4H), 8,56 (1H) ppm.
1H-NMR (CDCI3) związku B: δ = 0,12 (9H), 0,77-2,53 (36H), 1,08 (9H), 1,38 + 1,62 (3H), 2,00 (3H), 3,23-4,86 (9H), 5,02 (1H), 6,23 (1H), 6,96-7,09 (2H), 7,19-7,47 (6H), 7,53-7,76 (5H), 8,57 (1E) ppm.
P r z y k ł a d 1j (4S(4R,5S,6S,10E/Z,13S,14E))-4-(13-[[Difenylo(1,1-dimetyloetylo)sililo]oksy]-5-(tetrahydro-2H-piran-2-yloksy)-2,6,10,14-tetrametylo-3-okso-15-(2-pirydylo)-4-(4-(trimetylosililo)-but-3-yn-1-ylo)-undek-6-yn-2-ylo)-2,2-dimetylo-[1,3] dioksan
Analogicznie do Przykładu 1d, 1,16 g (1,34 mmol) związku wytworzonego zgodnie z Przykładem 1i poddano reakcji i po obróbce i oczyszczeniu wydzielono 1,12 g (1,18 mmol, 88%) związku w postaci bezbarwnego oleju.
1H-NMR (CDCI3): δ = 0,13 (9H), 0,86-2,52 (39H), 1,08 (9H), 2,01 (3H), 3,32-4,85 (9H), 5,00 (1H), 6,22 (1H), 6,96-7,09 (2H), 7,21-7,44 (6H), 7,56 (1H), 7,61-7,75 (4H), 8,56 (1H) ppm.
P r z y k ł a d 1h, Wariant II:
(4S(4R,5S,6S,10E/Z,13S,14E))-4-(13-Hydroksy-5-(tetrahydro-2H)-piran-2-yloksy)-2,6,10,14-tetrametylo-3-okso-15-(2-pirydylo)-4-(but-3-yn-1-ylo)-undek-6-yn-2-ylo)-2,2-dimetylo-[1,3]dioksan
Analogicznie do Przykładu 1e, 1,12 g (1,18 mmol) związku wytworzonego zgodnie z Przykładem 1j poddano reakcji i po obróbce i oczyszczeniu wydzielono 654 mg (1,03 mmol, 87%) związku w postaci bezbarwnego oleju. Zakres widma 1H-NMR jest identyczny do opisanego w Przykładzie 1H, Wariant I.
P r z y k ł a d 1k (3S,6R,7S,8S,12E/Z,15S,16E)-1,3,7,15-Tetrahydroksy-4,4,8,12,16-pentametylo-17-(2-pirydylo)-6-(but-3-yn-1-ylo)-heptadeka-12,16-dien-5-on
Roztwór 654 mg (1,03 mmol) związku wytworzonego zgodnie z Przykładem 1h, w 27 ml bezwodnego etanolu mieszano w atmosferze suchego argonu z 588 mg jednowodzianu kwasu p-toPL 210 762 B1 luenosulfonowego i następnie mieszano przez 3 godziny w 23°C. Po usunięciu rozpuszczalnika, resztę poddano chromatografii na drobnoziarnistym żelu krzemionkowym z mieszaniną obejmującą n-heksan i octan etylu. Otrzymano 484 mg (942 mmol, 91%) związku w postaci bezbarwnego oleju.
1H-NMR (CDCI3): δ = 0,90 + 0,92 (3H), 1,07 (3H), 1,11-2,16 (14H), 1,29 (3H), 1,63 + 1,42 (3H), 2,00 + 2,02 (3H), 2,20-2,60 (4H), 2,98 (1H), 3,48-3,67 (2H), 3,78-3,93 (2H), 4, 06-4, 23 (3H), 5,16 + 5,24 (1H), 6, 52 + 6,57 (1H), 7,11 (1H), 7,30 (1H), 7,66 (1H), 8,58 (1H) ppm.
P r z y k ł a d 11 (3S,6R,7S,8S,12E/Z,15S,16E)-1,3,7,15-Tetrakis-[[dimetylo(1,1-dimetyloetylo)sililo]oksy]-4,4,8,-12,16-pentametylo-17-(2-pirydylo)-6-(but-3-yn-1-ylo)-heptadeka-12,16-dien-5-on
Roztwór 673 mg (1,31 mmol) związku wytworzonego zgodnie z Przykładem 1k, w 37 ml bezwodnego dichlorometanu ochładzono w atmosferze suchego argonu do temperatury -78°C, mieszano z 2,14 ml 2,6-lutydyny, 2,41 ml estru tert-butylodimetylosililowego kwasu trifluorometanosulfonowego, pozostawiono do ogrzania w ciągu 2 godzin do 0°C i mieszano przez kolejne 2 godziny. Otrzymaną mieszaninę wylano na nasycony roztwór wodorowęglanu sodu i ekstrahowano kilka razy dichlorometanem. Połączone ekstrakty organiczne osuszono nad siarczanem sodu i zatężono przez odparowanie próżniowe. Po chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z zastosowaniem systemu gradientowego obejmującego n-heksan i octan etylu, otrzymano 1,11 g (1,29 mmol, 99%) związku w postaci bezbarwnego oleju.
1H-NMR (CDCI3): δ = -0,01-0,12 (24H), 0,82-2,33 (55H), 1,08 (3H), 1,22 (3H), 1,60 + 1,68 (3H), 2,05 (3H), 3,22 (1H), 3,51-3,73 (2H), 3,81 (1H), 3,92 (1H), 4,11 (1H), 5,18 (1H), 6,47 (1H), 7,08 (1H),
7,22 (1H), 7,61 (1H), 8,59 (1H) ppm.
P r z y k ł a d 1m (3S,6R,7S,8S,12E/Z,15S,16E)-1-Hydroksy-3,7,15-tris-[[dimetylo(1,1-dimetyloetylo)sililo]oksy]-4,4,8,12,16-pentametylo-17-(2-pirydylo)-6-(but-3-yn-1-ylo)-heptadeka-12,16-dien-5-on
Roztwór 1,10 mg (1,13 mmol) związku wytworzonego zgodnie z Przykładem 11, w mieszaninie 14 ml dichlorometanu i 14 ml metanolu mieszano w 23°C w atmosferze suchego argonu z 312 mg kwasu kamfero-10-sulfonowego i następnie mieszano przez 2 godziny. Otrzymaną mieszaninę wylano na nasycony roztwór wodorowęglanu sodu i ekstrahowano kilka razy dichlorometanem. Połączone ekstrakty organiczne osuszono nad siarczanem sodu i zatężono przez odparowanie próżniowe. Po chromatografii kolumnowej na drobnoziarnistym żelu krzemionkowym z zastosowaniem systemu gradientowego obejmującego n-heksan i octan etylu, otrzymano 814 mg (950 mmol, 84%) związku w postaci bezbarwnego oleju.
1H-NMR (CDCI3): δ = 0,01-0,13 (18H), 0,83-2,33 (47H), 1,12 (3H), 1,23 (3H), 1,61 + 1,68 (3H), 2,05 (3H), 3,28 (1H), 3,68 (2H), 3,84 (1H), 4,02-4,18 (2H), 5,18 (1H), 6,48 (1H), 7,08 (1H), 7,22 (1H),
7,61 (1H), 8,60 (1H) ppm.
P r z y k ł a d 1n (3S,6R,7S/8S,12E/Z,15S,16E)-3,7,15-tris-[[dimetylo(1,1-dimetyloetylo)sililo]oksy]-4,4,8,12,16-pentametylo-5-okso-17-(2-pirydylo)-6-(but-3-yn-1-ylo)-heptadeka-12,16-dienal
Roztwór 0,129 ml chlorku oksalilu w 6,3 ml bezwodnego dichlorometanu ochładzono w atmosferze suchego argonu do -70°C, mieszano z 209 μl sulfotlenku dimetylu, roztworu 814 mg (950 μmol) związku wytworzonego zgodnie z Przykładem 1m, w 6,3 ml bezwodnego dichlorometanu i następnie mieszano przez 0,5 godziny. Następnie, roztwór ten zmieszano z 646 μl trietyloaminy, pozostawiono do przereagowania przez 1 godzinę w -30°C i zmieszano z n-heksanem i nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu. Fazę organiczną oddzielono, fazę wodną ekstrahowano jeszcze kilka razy n-heksanem, połączone ekstrakty organiczne przemyto wodą i osuszono nad siarczanem magnezu. Resztę otrzymaną po filtracji i usunięciu rozpuszczalnika poddano dalszej obróbce bez oczyszczania.
P r z y k ł a d 1o kwas (3S,6R,7S,8S,12Z,15S,16E)-3,7,15-tris-[[dimetylo(1,1-dimetyloetylo)sililo]oksy]-4,4,8,12,16-pentametylo-5-okso-17-(2-pirydylo)-6-(but-3-yn-1-ylo)-heptadeka-12,16-dienowy (A) i kwas (3S,6R,7S,8S,12E,15S,16E)-3,7,15-tris-[[dimetylo(1,1-dimetyloetylo)sililo]oksy]-4,4,8,12,16-pentametylo-5-okso-17-(2-pirydylo)-6-(but-3-yn-1-ylo)-heptadeka-12,16-dienowy (B)
Roztwór 852 mg (maks. 950 μ mol) związku wytworzonego zgodnie z Przykładem 1n, w 23 ml acetonu ochładzono do -30°C, zmieszano z 1,19 ml standaryzowanego, 8N roztworu kwasu chromosiarkowego i mieszano przez 1 godzinę. Otrzymaną mieszaninę wylano do mieszaniny składającej się z wody i eteru dietylowego, fazę organiczną przemyto nasyconym roztworem chlorku sodu i osuszono nad siarczanem sodu. Po filtracji i usunięciu rozpuszczalnika, resztę oczyszczono metodą chromato34
PL 210 762 B1 grafii na drobnoziarnistym żelu krzemionkowym z zastosowaniem systemu gradientowego obejmującego n-heksan i octan etylu. Otrzymano 298 mg (342 mol, 36% w stosunku do substancji wydzielonej w Przykładzie 11) związku A jak również 234 mg (269 mmol, 28% w stosunku do substancji wydzielonej w Przykładzie 11) związku B, w każdym przypadku w postaci bezbarwnego oleju.
1H-NMR (CDCI3) związku A: δ = -0,02-0,15 (18H), 0,81-0,99 (30H), 1,05-2,3 (15H), 1,12 (3H), 1,24 (3H), 1,71 (3H), 1,92 (3H), 2,38 (1H), 2,51 (1H), 3,27 (1H), 3,80 (1H), 4,17 (1H), 4,43 (1H), 5,23 (1H), 6,67 (1H), 7,18 (1H), 7,36 (1H), 7,72 (1H), 8,62 (1H) ppm.
1H-NMR (CDCI3) związku B: δ = -0,01-0,19 (18H), 0,80-0,96 (30H), 1,00-2,45 (16H), 1,13 (3H), 1,27 (3H), 1,57 (3H), 1,94 (3H), 2,54 (1H). 3,28 (1H), 3,88 (1H), 4,13 (1H), 4,40 (1H), 5,12 (1H), 6,49 (1H), 7,18 (1H), 7,38 (1H), 7,71 (1H), 8,62 (1H) ppm.
P r z y k ł a d 1p
Kwas (35,6R,7S,8S,12Z,15S,16E)-15-hydroksy-3,7-bis-[[dimetylo(1,1-dimetyloetylo)sililo]oksy]-4,4,8,12,16-pentametylo-5-okso-17-(2-pirydylo)-6-(but-3-yn-1-ylo)-heptadeka-12,16-dienowy
Analogicznie do Przykładu 1e, 298 mg (342 gmol) związku A, wytworzonego zgodnie z Przykładem 1o, poddano reakcji i po obróbce otrzymano 294 mg (maks. 342 μmol) związku w postaci surowego produktu, który poddano dalszej obróbce bez oczyszczania.
P r z y k ł a d 1q (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-bis-[[dimetylo(1,1-dimetyloetylo)sililo]oksy]-16-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(but-3-yn-1-ylo)-cykloheksadec-13-eno-2,6-dion
Roztwór 294 mg (maks. 342 μmol) związku wytworzonego zgodnie z Przykładem 1p, w mieszaninie składającej się z 2,6 ml bezwodnego tetrahydrofuranu i 30 ml toluenu mieszano w atmosferze suchego argonu z 284 μmol trietyloaminy, 268 μmol 2,4,6-trichlorochlorku benzoilu i następnie mieszano przez 20 minut. Ten roztwór wkroplono w ciągu 4,5 godzin do roztworu 434 mg 4-dimetyloaminopirydyny w 132 ml toluenu i następnie mieszano przez kolejne 0,5 godziny w 23°C. Otrzymaną mieszaninę zatężono przez odparowanie, rozpuszczono w małej ilości dichlorometanu i oczyszczono metodą chromatografii na drobnoziarnistym żelu krzemionkowym z zastosowaniem systemu gradientowego obejmującego n-heksan i octan etylu. Otrzymano 136 mg (184 mmol, 54%) związku w postaci bezbarwnego oleju.
1H-NMR (CDCI3): δ = -0,08 (3H), 0,13 (9H), 0,80-2,32 (12H), 0,85 (9H), 0,94 (9H), 0,99 (3H), 1,15 (3H), 1,24 (3H), 1,68 (3H), 2,13 (3H), 2,47 (1H), 2,59-2,89 (3H), 3,11 (1H), 4,00 (1H), 4,06 (1H), 5,00 (1H), 5,18 (1H), 6,57 (1H), 7,10 (1H), 7,26 (1H), 7,63 (1H), 8,60 (1H) ppm.
P r z y k ł a d 1r (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(but-3-yn-1-ylo)-cykloheksadec-13-eno-2,6-dion
Roztwór 20 mg (27 μmol) związku wytworzonego zgodnie z Przykładem 1p, w 2 ml bezwodnego tetrahydrofuranu mieszano w atmosferze suchego argonu porcjami z sumaryczną ilością 0,57 ml kompleksu HF-pirydyna i następnie mieszano w 23°C przez 24 godziny. Otrzymaną mieszaninę wylano na nasycony roztwór wodorowęglanu sodu, ekstrahowano kilka razy dichlorometanem i połączone ekstrakty organiczne osuszono nad siarczanem sodu. Po filtracji i usunięciu rozpuszczalnika, otrzymaną resztę oczyszczono metodą chromatografii na drobnoziarnistym żelu krzemionkowym z mieszaniną obejmującą n-heksan i octan etylu. Otrzymano 9,1 mg (17,9 mmol, 66%) związku w postaci bezbarwnego oleju jak również mg eteru monosililowego.
1H-NMR (CDCI3): δ = 1,09 (6H), 1,19-2,12 (11H), 1,38 (3H), 6,9 (3H), 2,06 (3H), 2,21-2,41 (3H),
2,50 (1H), 2,63 (1H), 2,68 (1H), 3,53 (1H), 3,70 (1H), 4,42 (1H), 4,59 (1H), 5,12 (1H), 5,22 (1H), 6,61 (1H), 7,13 (1H). 7,29 (1H), 7,68 (1H), 8,53 (1H) ppm.
P r z y k ł a d 2 (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(but-3-en-1-ylo)-cykloheksadec-13-eno-2,6-dion
P r z y k ł a d 2a (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-bis-[[dimetylo(1,1-dimetyloetylo)sililo]oksy]-16-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(but-3-en-1-ylo)-cykloheksadec-13-eno-2,6-dion
Roztwór 25 mg (34 μmol) związku wytworzonego zgodnie z Przykładem 1q, w 3 ml etanolu, mieszano z 25 μl pirydyny, katalityczną ilością palladu na siarczanie baru (10%) i następnie uwodorniono pod ciśnieniem wodoru wynoszącym 1 atmosferę. Po filtracji i usunięciu rozpuszczalnika, resztę oczyszczono metodą chromatografii na analitycznej płytce cienkowarstwowej. Jako ruchomy rozpuszPL 210 762 B1 czalnik zastosowano mieszaninę n-heksan i octan etylu. Otrzymano 13 mg (18 mmol, 52%) związku w postaci bezbarwnego oleju.
1H-NMR (CDCI3): δ = -0,10 (3H), 0,06 (3H), 0,11 (6H), 0,80-2,20 (11H), 0,83 (9H), 0,92 (9H), 0,98 (3H), 1,12 (3H), 1,19 (3H), 1,67 (3H), 2,12 (3H), 2,43 (1H), 2,55-2,82 (3H), 3,07 (1H), 4,00 (1H), 4,03 (1H), 4,90-5,03 (3H), 5,18 (1H), 5,72 (1H), 6,57 (1H), 7,09 (1H), 7,25 (1H), 7,62 (1H), 8,59 (1H) ppm.
P r z y k ł a d 2b (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(but-3-en-1-ylo)-cykloheksadec-13-eno-2,6-dion
Analogicznie do Przykładu 1, 10,3 mg (14 μmol) związku wytworzonego zgodnie z Przykładem 2a poddano reakcji i po obróbce i oczyszczeniu wydzielono 5,7 mg (11 mmol, 80%) związku w postaci bezbarwnego oleju.
1H-NMR (CDCI3): δ = 1,04 (3H), 1,09 (3H), 0,25-2,38 (13H), 1,36 (3H), 1,70 (3H), 2,07 (3H), 2,48 (1E), 2,63 (1H), 2,74 (1H), 3,31 (1H), 3,69 (1H), 4,38 (1H), 4,61 (1H), 4,97 (1H), 5,02 (1H), 5,11 (1H), 5,19 (1H), 5,77 (1H), 6,60 (1H), 7,13 (1H), 7,29 (1H), 7,68 (1H), 8,54 (1H) ppm.
P r z y k ł a d 3 (4S,7R,8S,9S,13E,16S(E))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(but-3-yn-1-ylo)-cykloheksadec-13-eno-2,6-dion
P r z y k ł a d 3a kwas (3S,6R,7S,8S,12E,15S,16E)-15-hydroksy-3,7-bis-[[dimetylo(1,1-dimetyloetylo)sililo]oksy]-4,4,8,12,16-pentametylo-5-okso-17-(2-pirydylo)-6-(but-3-yn-1-ylo)-heptadeka-12,16-dienowy
Analogicznie do Przykładu 1e, 234 mg (269 μ mol) związku B wytworzonego zgodnie z Przykładem 10 poddano reakcji i po obróbce otrzymano 229 mg (maks. 269 ąmol) związku w postaci surowego produktu, który poddano dalszej obróbce bez oczyszczania.
P r z y k ł a d 3b (4S,7R,8S,9S,13E,16S(E))-4,8-bis-[[dimetylo(1,1-dimetyloetylo)sililo]oksy]-sililo]-16-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(but-3-yn-1-ylo)-cykloheksadec-13-eno-2,6-dion
Analogicznie do Przykładu 1q, 229 mg (maks. 269 ąmol) związku wytworzonego zgodnie z Przykładem 3a poddano reakcji i po obróbce i oczyszczeniu wydzielono 112 mg (152 mmol, 56%) związku w postaci bezbarwnego oleju.
1H-NMR (CDCI3): δ = 0,05 (3H), 0,11 (6H), 0,15 (3H), 0,80-2,30 (33H), 1,13 (3H), 1,21 (3H),
1.62 (3H), 2,61 (3H), 2,40-2,72 (4H), 3,10 (1H), 3,91 (1H), 4,46 (1H), 5,22 (1H), 5,30 (1H), 6,56 (1H), 7,09 (1H), 7,20 (1H), 7,62 (1H), 8,60 (1H) ppm.
P r z y k ł a d 3c (4S,7R,8S,9S,13E,16S(E))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(but-3-yn-1-ylo)-cykloheksadec-13-eno-2,6-dion
Analogicznie do Przykładu 1,72 mg (98 ąmol) związku wytworzonego zgodnie z Przykładem 3b poddano reakcji i po obróbce i oczyszczeniu wydzielono 32 mg (63 mmol, 64%) związku w postaci bezbarwnej pianki.
1H-NMR (CDCI3): δ = 1,00 (3H), 1,04 (3H), 1,30-2,71 (16H), 1,32 (3H), 1,61 (3H), 2,10 (3H),
3.63 (1H), 3,70 (1H), 3,86 (1H), 3,99 (1H), 4,48 (1H), 5,10 (1H), 5,41 (1H), 6,58 (1H), 7,13 (1H), 7,33 (1H), 7,68 (1H), 8,54 (1H) ppm.
P r z y k ł a d 4 (1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-dihydroksy-10-(but-3-yn-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion (A) i (1R,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-dihydroksy-1Q-(but-3-yn-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-pirydylo) etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0] heptadekano-5,9-dion (B)
Roztwór 5 mg (10 ąmol) związku wytworzonego zgodnie z Przykładem 1, w 1 ml dichlorometanu mieszano w atmosferze suchego argonu w -20°C z 11,3 ąl 20% roztworu kwasu trifluorooctowego w dichlorometanie i 5,6 mg kwasu m-chloronadbenzoesowego (60%). Otrzymaną mieszaninę mieszano przez 18 godzin w -18°C, wylano na nasycony roztwór tiosiarczanu sodu, ekstrahowano kilka razy dichlorometanem, połączone ekstrakty organiczne przemyto roztworem wodorowęglanu sodu, nasyconym roztworem chlorku sodu i osuszono nad siarczanem magnezu. Resztę otrzymaną po filtracji i usunięciu rozpuszczalnika oczyszczono metodą chromatografii na analitycznej płytce cienkowarstwowej. Jako ruchomy rozpuszczalnik i eluent stosowano mieszaninę składającą się z dichloro36
PL 210 762 B1 metanu i etanolu. Otrzymano 1,3 mg (2,5 mmol, 25%) związku A (lub B) i 2,0 mg (3,8 mmol, 39%) związku B (lub A), w każdym przypadku w postaci bezbarwnego oleju.
1H-NMR (CDCI3) A (lub B): δ = 1,01 (3H), 1,07 (3H), 1,23-2,20 (13H), 1,30 (3H), 1,46 (3H), 2,10 (3H), 2,26 (1H), 2,40 (1H), 2,58 (1H), 2,82 (1H), 2,97 (1H), 3,63 (2H), 4,39 (1H), 5,22 (1H), 5,47 (1H), 6,61 (1H), 7,15 (1H), 7,28 (1H), 7,69 (1H), 8,55 (1H) ppm.
1H-NMR (CDCI3) B (lub A): δ = 0,98 (3H), 1,08 (3H), 1,27-2,19 (13H), 1,32 (3H), 1,43 (3H), 2,12 (3H), 2,30 (1H), 2,48 (1H), 2,70 (1H), 2,96 (1H), 3,15 (1H), 3,47 (1H), 3,57 (1H), 4,01 (1H), 4,49 (1H),
5,50 (1H), 6,67 (1H), 7,12 (1H), 7,27 (1H), 7,66 (1H), 8,58 (1H) ppm.
P r z y k ł a d 5 (1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-dihydroksy-10-(but-3-en-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-8-8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion (A) i (1R,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-dihydroksy-10-(but-3-en-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo-[14,1,0]-heptadekano-5,9-dion (B)
Analogicznie do Przykładu 4, poddano reakcji 6,6 mg (13 μmol) związku wytworzonego zgodnie z Przykładem 2 i po obróbce i oczyszczeniu wydzielono 1,4 mg (2,7 mmol, 20%) związku A (lub B) i 0,9 mg (1,7 mmol, 13%) związku B (lub A), w każdym przypadku w postaci bezbarwnej pianki.
1H-NMR (CDCI3) A (lub B): δ = 1,00 (3H), 1,07 (3H), 1,21-2,05 (12H), 1,30 (3H), 1,40 (3H), 2,10 (3H), 2,16 (1H), 2,38 (1H), 2,57 (1H), 2,81 (1H), 2,97 (1H), 3,44 (1H), 3,63 (1H), 4,38 (1H), 4,98 (1H), 5,02 (1H), 5,28 (1H), 5,45 (1H), 5,77 (1H), 6,62 (1H), 7,18 (1H), 7,31 (1H), 7,71 (1H), 8,56 (1H) ppm.
1H-NMR (CDCI3) B (lub A): δ = 0,94 (3H), 1,05 (3H), 1,18-2,17 (13H), 1,30 (3H), 1,38 (3H), 2,12 (3H), 2,48 (1H), 2,62 (1H), 2,95 (1H), 3,28 (1H), 3,30 (1H), 3,50 (1H), 3,96 (1H), 4,41 (1H), 4,95 (1H), 5,00 (1H), 5,52 (1H), 5,25 (1H), 6,73 (1H), 7,18 (1H), 7,33 (1H), 7,71 (1H), 8,58 (1H) ppm.
P r z y k ł a d 6 (1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-dihydroksy-10-(but-3-yn-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion (A) i (1R,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-dihydroksy-10-(but-3-yn-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-8,8,12-16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5-9-dion (B)
Analogicznie do Przykładu 4, 14 mg (27 μ mol) związku wytworzonego zgodnie z Przykładem 3 poddano reakcji i po obróbce i oczyszczeniu wydzielono 7,8 mg (15 mol, 55%) związku A (lub B) i 4,7 mg (9 mmol, 33%) związku B (lub A), w każdym przypadku w postaci bezbarwnej pianki.
1H-NMR (CDCI3) A (lub B): δ = 0,93 (3H), 1,04 (3H), 1,23-2,19 (13H), 1,29 (3H), 1,42 (3H), 2,13 (3H), 2,28 (1H), 2,48-2,65 (2H), 2,71 (1H), 2,89 (1H), 3,57 (1H), 3,83 (1H), 4,36 (1H), 4,47 (1H), 5,51 (1H), 6,63 (1H), 7,12 (1H), 7,28 (1H), 7,67 (1H), 8,57 (1H) ppm.
1H-NMR (CDCI3) B (lub A): δ = 0,96 (3H), 1,10 (3H), 1,21-2,18 (13H), 1,26 (3H), 1,40 (3H), 2,10 (3H), 2,29 (1H), 2,61 (2H), 2,86 (1H), 2,99 (1H), 3,58 (1H), 3,79 (2H), 4,37 (1H), 5,46 (1H), 6,61 (1H), 7,12 (1H), 7,26 (1H), 7,66 (1H), 8,57 (1H) ppm.
P r z y k ł a d 7 (4S,7R,8S,9S,13E,16S(E))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(but-3-en-1-ylo)-cykloheksadec-13-eno-2,6-dion
Analogicznie do Przykładu 2a, 14 mg (27 gmol) związku wytworzonego zgodnie z Przykładem 3 poddano reakcji i po obróbce i oczyszczeniu wydzielono 4,1 mg (8 mmol, 29%) związku w postaci bezbarwnej pianki.
1H-NMR (CDCI3): δ = 0,98 (3H), 1,02 (3H), 1,30 (3H), 1,36-2,68 (16H), 1,61 (3H), 2,09 (3H), 3,43 (1H), 3,70 (1H), 4,17 (1H), 4,45 (1H), 4,94 (1H), 5,00 (1H), 5,09 (1H), 5,39 (1H), 5,72 (1H), 6,58 (1H), 7,12 (1H), 7,35 (1H), 7,67 (1H), 8,52 (1H) ppm.
P r z y k ł a d 8 (1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-dihydroksy-10-(but-3-en-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion (A) i (1R,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-dihydroksy-10-(but-3-en-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-8,8,12,16 -tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion (B)
Analogicznie do Przykładu 4, 4,1 mg (8 gmol) związku wytworzonego zgodnie z Przykładem 7 poddano reakcji i po obróbce i oczyszczeniu wydzielono 1,7 mg (3,2 mmol, 40%) związku A (lub B) i 0,4 mg (0,8 mmol, 9%) związku B (lub A), w każdym przypadku w postaci bezbarwnej pianki.
1H-NMR (CDCI3) A (lub B): δ = 0,91 (3H), 1,02 (3H), 1,13-2,17 (15H), 1,28 (3H), 1,38 (3H), 2,11 (3H), 2,53 (2H), 2,87 (1H), 2,96 (1H), 3,38 (1H), 3,78 (1H), 4,35 (1H), 4,37 (1H), 4,95 (1H), 5,00 (1H),
5,50 (1H), 5,76 (1H), 6,64 (1H), 7,12 (1H), 7,30 (1H), 7,67 (1H), 8,57 (1H) ppm.
PL 210 762 B1 1H-NMR (CDCI3) B (lub A): δ = 0,92 (3H), 1,09 (3H), 1,18-2,13 (15H), 1,26 (3H), 1,38 (3H), 2,08 (3H), 2,49-2,60 (2H), 2,85-2,99 (2H), 3,39 (1H), 3,72 (1H), 3,89 (1H), 4,28 (1H), 4,92-5,06 (2H), 5,45 (1H), 5,76 (1H), 6,60 (1H), 7,12 (1H), 7,26 (1E), 7,68 (1H), 8,57 (1H) ppm.
P r z y k ł a d 9 (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-metylotiazol-4-ylo)etenylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(prop-2-en-1-ylo)-cykloheksadec-13-eno-2,6-dion
P r z y k ł a d 9a (3RS,4S)-4-(2-metylo-3-hydroksy-hept-6-en-2-ylo)-2,2-dimetylo-[1,3]dioksan
Analogicznie do Przykładu 1a, 5,5 g (30 mmol) (4S)-4-(2-metylo-1-okso-prop-2-ylo)-2,2-dimetylo-[1,3]dioksanu, który wytworzono analogicznie do sposobu opisanego w DE 197 51 200,3, poddano reakcji z bromkiem but-3-en-1-ylo-magnezu i po obróbce i oczyszczeniu, otrzymano 3,84 g (15,8 mmol, 53%) związku w postaci bezbarwnego oleju.
P r z y k ł a d 9b (4S)-4-(2-metylo-3-okso-hept-6-en-2-ylo)-2,2-dimetylo-[1,3]dioksan
Analogicznie do Przykładu 1b, 3,84 g (15,8 mmol) związku wytworzonego zgodnie z Przykładem 9a poddano reakcji i po obróbce i oczyszczeniu wydzielono 3,0 g (12,5 mmol, 79%) związku w postaci bezbarwnego oleju.
1H-NMR (CDCI3): δ = 1,07 (3H), 1,14 (3H), 1,33 (4H), 1,41 (3H), 1,62 (1H), 2,29 (2H), 2,60 (2H), 3,86 (1H), 3,97 (1H), 4,05 (1H), 4,96 (1H), 5,02 (1H), 5,81 (1H) ppm.
P r z y k ł a d 9c (4S(4R,5S,6S,10E/Z,13S,14E))-4-(13-[[Dimetylo(1,1-dimetyloetylo)sililo]oksy]-5-hydroksy-2,6,10,14-tetrametylo-3-okso-15-(2-metylotiazol-4-ylo)-4-(prop-2-en-1-ylo)-pentadec-2-ylo)-2,2-dimetylo-[1,3]dioksan (A) i (4S(4S,5R,6S,10E/Z,13S,14E))-4-(13-[[dimetylo(1,1-dimetyloetylo)sililo]oksy]-5-hydroksy-2,6,10,14-tetrametylo-3-okso-15-(2-metylotiazol-4-ylo)-4-(prop-2-en-1-ylo)-pentadec-2-ylo)-2,2-dimetylo[1,3]dioksan (B)
Analogicznie do Przykładu 1c, 2,07 g (8,61 mmol) związku wytworzonego zgodnie z Przykładem 9b, z 2,01 g (4,61 mmol) (2S,6E/Z,9S,10E)-2,6,10-trimetylo-9-[dimetylo(1,1-dimetyloetylo)sililo]oksy]-1-okso-11-(2-metylotiazol-4-ylo)-undeka-6,10-dienu, który wytworzono analogicznie do opisanego w DE 197 51 200,3, poddano reakcji i po obróbce i oczyszczeniu wydzielono oprócz substancji wyjściowej 995 mg (1,47 mmol, 32%) związku A, jak również 784 mg (1,16 mmol, 25%) związku B, w każdym przypadku w postaci bezbarwnego oleju.
1H-NMR (CDCI3) związku A: δ = 0,01 (3H), 0,07 (3H), 0,85 (3H), 0,90 (9H), 0,98 (3H), 1,00-2,33 (12H), 1,23 (3H), 1,33 (3H), 1,39 (3H), 1,60 + 1,67 (3H), 2,00 (3H), 2,46 (1H), 2,72 (3H), 2,99 (1H), 3,34 (1H). 3,49 (1H), 3,87 (1H), 3,98 (1H), 4,09 (1H), 4,13 (1H), 4,98 (1H), 5,03 (1H), 5,13 (1H), 5,71 (1H), 6,44 (1H), 6,93 (1H) ppm.
1H-NMR (CDCI3) związku B: δ = 0,00 (3H), 0,03 (3H), 0,88 (9H), 0,94 (3H), 1,03-1,72 (7H), 1,08 (3H), 1,17 (3H), 1,31 (3H), 1,39 (3H), 1,60 + 1,68 (3H), 1,89-2,08 (2H), 1,99 (3H), 2,17-2,51 (4H), 2,71 (3H), 2,74 + 2,87 (1H), 3,31 (1H), 3,57 (1H), 3,84 (1H), 3,95 (1H), 4,03-4,17 (2H), 4,98 (1H), 5,03 (1H), 5,13 (1H), 5,73 (1H), 6,64 (1H), 6,92 (1H) ppm.
P r z y k ł a d 9d (3S,6R,7S,8S,12E/Z,15S,16E)-15-[[Dimetylo(1,1-dimetyloetylo)sililo]oksy]-1,3,7-trihydroksy-4,4,8,12,16-pentametylo-17-(2-metylotiazol-4-ylo)-6-(prop-2-en-1-ylo)-heptadeka-12,16-dien-5-on
Analogicznie do Przykładu 1k, 1,33 g (1,97 mmol) związku A wytworzonego zgodnie z Przykładem 9c poddano reakcji i po obróbce i oczyszczeniu wydzielono 1,02 g (1,60 mmol, 81%) związku w postaci bezbarwnego oleju.
1H-NMR (CDCI3): δ = 0,01 (3H), 0,07 (3H), 0,89 (12H), 1,00-2,38 (12H), 1,40 + 1,07 (3H),
1,23 + 1,25 (3H), 1,60 + 1,68 (3H), 1,97 + 1,99 (3H), 2,52 (1H), 2,67-2,89 (1H), 2,73 + 2,77 (3H), 3,01 (1H), 3,33 (1H), 3,40-3,53 (1H), 3,74-3,93 (3H), 4,03-4,19 (2H), 5,00 (1H), 5,06 (1H), 5,10 + 5,20 (1H), 5,71 (1H), 6,42 (1H), 6,93 (1H) ppm.
P r z y k ł a d 9e (3S,6R,7S,8S,12E/Z,15S,16E)-1,3,7,15-Tetrakis-[[dimetylo(1,1-dimetyloetylo)sililo]oksy[4,4,8,12,16-pentametylo-17-(2-metylotiazol-4-ylo)-6-(prop-2-en-1-ylo)-hepta-deka-12,16-dien-5-on
PL 210 762 B1
Analogicznie do Przykładu 11, 1,02 g (1,60 mmol) związku wytworzonego zgodnie z Przykładem 9d poddano reakcji i po obróbce i oczyszczeniu wydzielono 1,46 g (1,49 mmol, 93%) związku w postaci bezbarwnego oleju.
1H-NMR (CDCI3): δ = 0,00-0,11 (24H), 0,83-0,98 (39H), 1,01-1,62 (8H), 1,07 (3H), 1,20 (3H),
1,59 + 1,67 (3H), 1,97 (1H), 2,00 (3H), 2,19-2,34 (3H), 2,48 (1H), 2,72 (3H), 3,13 (1H), 3,57 (1H), 3,67 (1H), 3,78 (1H), 3,87 (1H), 4,09 (1H), 4,93 (1H), 4,99 (1H), 5,15 (1H), 5,77 (1H), 6,64 (1H), 6,91 (1H) ppm.
P r z y k ł a d 9f (3S,6R,7S,8S,12E/Z,15S,16E)-1-Hydroksy-3,7,15-tris-[[dimetylo(1,1-dimetyloetylo)sililo]oksy]-4,4,8,12,16-pentametylo-17-(2-metylotiazol-4-ylo)-6-(prop-2-en-1-ylo)-heptadeka-12,16-dien-5-on
Analogicznie do Przykładu 1m, 1,45 g (1,48 mmol) związku wytworzonego zgodnie z Przykładem 9e poddano reakcji i po obróbce i oczyszczeniu wydzielono 1,19 g (1,37 mmol, 93%) związku w postaci bezbarwnego oleju.
1H-NMR (CDCI3): δ = 0,01-0,14 (18H), 0,82-0,97 (30H), 1,04-1,70 (7H), 1,09 (3H), 1,19 (3H),
1,59 + 1,68 (3H), 1,84-2,08 (3H), 2,00 (3H), 2,18-2,36 (3H), 2,47 (1H), 2,71 (3H), 3,13 (1H), 3,66 (2H), 3,80 (1H), 4,40 (1H), 4,10 (1H), 4,96 (1H), 5,01 (1H), 5,14 (1H), 5,77 (1H), 6,46 (1H), 6,92 (1H) ppm.
P r z y k ł a d 9g (3S,6R,7S,8S,12E/Z,15S,16E)-3,7,15-tris-[[dimetylo(1,1-dimetyloetylo)sililo]oksy]-4,4,8,12,16-pentametylo-17-(2-metylotiazol-4-ylo)-5-okso-6-(prop-2-en-1-ylo)-heptadeka-12,16-dienal
Analogicznie do Przykładu 1n, 1,18 g (1,37 mmol) związku wytworzonego zgodnie z Przykładem 9f poddano reakcji i po obróbce otrzymano 1,25 g (maks. 1,37 mmol) związku w postaci żółtego oleju, który poddano dalszej obróbce bez oczyszczania.
P r z y k ł a d 9h kwas (3S,6R,7S,8S,12Z,15S,16E)-3,7,15-tris-[[dimetylo(1,1-dimetyloetylo)sililo]oksy]-4,4,8,12,16-pentametylo-17-(2-metylotiazol-4-ylo)-5-okso-6-(prop-2-en-1-ylo)-heptadeka-12,16-dienowy (A) i kwas (3S,6R,7S,8S,12E,15S,16E)-3,7,15-tris-[[dimetylo(1,1-dimetyloetylo)sililo]oksy]-4,4,8,12,16-pentametylo-17-(2-metylotiazol-4-ylo)-5-okso-6-(prop-2-en-1-ylo)-heptadeka-12,16-dienowy (B)
Analogicznie do Przykładu 1o, poddano reakcji 1,25 g (maks. 1,37 mmol) związku wytworzonego zgodnie z Przykładem 9g i po obróbce i oczyszczeniu wydzielono 302 mg (0,34 mmol, 25%) związku A i 230 mg (0,26 mmol, 19%) związku B, w każdym przypadku w postaci bezbarwnego oleju.
1H-NMR (CDCI3) związku A: δ = -0,02-0,15 (18H), 0,82-0,97 (30H), 1,05-2,53 (14H), 1,12 (3H),
1.17 (3H), 1,70 (3H), 1,96 (3H), 2,71 (3H), 3,17 (1H), 3,72 (1H), 4,16 (1H), 4,37 (1H), 4,94 (1H), 4,99 (1H), 5,20 (1H). 5,73 (1H), 6,66 (1H), 6,93 (1H) ppm.
1H-NMR (CDCI3) związku B: δ = -0,03-0,15 (18H), 0,81-0,95 (30H), 1,01-2,50 (13H), 1,12 (3H),
1.18 (3H), 1,57 (3H), 1,95 (3H), 2,60 (1H), 2,70 (3H), 3,22 (1H), 3,79 (1H), 4,08 (1H), 4,32 (1H), 4,94 (1H), 5,00 (1H), 5,11 (1H) 5,74 (1H), 6,46 (1H), 6,93 (1H) ppm.
P r z y k ł a d 9i kwas (3S,6R,7S,8S,12Z,15S,16E)-3,7-bis-[[dimetylo(1,1-dimetyloetylo)sililo]oksy]-15-hydroksy-4,4,8,12,16-pentametylo-17-(2-metylotiazol-4-ylo)-5-okso-6-(prop-2-en-1-ylo)-heptadekano-12,16-dienowy
Analogicznie do Przykładu 1e, poddano reakcji 302 mg (0,34 mmol) związku A wytworzonego zgodnie z Przykładem 9h i po obróbce otrzymano 296 mg (maks. 0,34 mmol) związku w postaci jasnożółtego oleju, który poddano dalszej obróbce bez oczyszczania.
P r z y k ł a d 9j (4S,7R,8S/9S,13Z,16S(E))-4,8-bis-[[dimetylo(1,1-dimetyloetylo)sililo]oksy]-16-(1-metylo-2-(2-metylotiazol-4-ylo)etenylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(prop-2-en-1-ylo-cykloheksadec-13-eno-2,6-dion
Analogicznie do Przykładu 1q, 296 mg (maks. 0,34 mmol) związku wytworzonego zgodnie z Przykładem 9i poddano reakcji i po obróbce i oczyszczeniu wydzielono 166 mg (0,22 mmol, 65%) związku w postaci bezbarwnego oleju.
1H-NMR (CDCI3): δ = -0,10 (3H), 0,09 (3H), 0,11 (3H), 0,13 (3H), 0,86 (9H), 0,80-2,85 (13H), 0,94 (9H), 1,00 (3H), 1,10 (3H), 12,0 (3H), 1,68 (3H), 2,10 (3H), 2,71 (3H), 3,11 (1H), 4,01 (2H), 4,85-5,03 (3H), 5,16 (1H), 5,78 (1H), 6,57 (1H), 6,98 (1H) ppm.
P r z y k ł a d 9k (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-metylotiazol-4-ylo)etenylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(prop-2-en-1-ylo)-cykloheksadec-13-eno-2,6-dion
PL 210 762 B1
Analogicznie do Przykładu 1,25 mg (34 μmol) związku wytworzonego zgodnie z Przykładem 9j poddano reakcji i po obróbce i oczyszczeniu wydzielono 10 mg (19 mmol, 57%) związku w postaci bezbarwnego oleju.
1H-NMR (CDCI3): δ = 1,03 (3H), 1,05 (3H), 1,20-2,74 (14H), 1,30 (3H), 1,69 (3H), 2,07 (3H), 2,69 (3H), 3,33 (1H), 3,69 (1H). 3,72 (1H), 4,23 (1H), 5,02 (1H), 5,07 (1H), 5,12 (1H), 5,21 (1H), 5,76 (1H), 6,57 (1H), 6,96 (1H) ppm.
P r z y k ł a d 10 (1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-dihydroksy-10-(prop-2-en-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-metylotiazol-4-ylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion (A) i (1R,3S(E),7S,10R,11S,12S,165)-7,11-dihydroksy-10-(prop-2-en-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-metylotiazol-4-ylo)etenylo)-8,8-12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]-heptadekano-5,9-dion (B)
Roztwór 8,0 mg (15,5 μmol) związku wytworzonego zgodnie z Przykładem 9, w 1 ml acetonitrylu mieszano z 89 μl 1M roztworu tetraoctanu sodowego etylenodiaminy, schłodzono do temperatury 0°C i mieszano z 148 μl 1,1,1-trifluoroacetonu oraz z mieszaniną składającą się z 22 mg oksonu i 41 mg wodorowęglanu sodu. Otrzymaną mieszaninę pozostawiono do przereagowania przez 5 godzin, wylano na roztwór tiosiarczanu sodu i ekstrahowano kilka razy octanem etylu. Połączone ekstrakty organiczne przemyto nasyconym roztworem chlorku sodu i resztę otrzymaną po filtracji i usunięciu rozpuszczalnika oczyszczono metodą chromatografii na analitycznej płytce cienkowarstwowej. Jako ruchomy rozpuszczalnik zastosowano mieszaninę n-heksan i octan etylu. Otrzymano 3,2 mg (6 mmol, 39%) związku A i 1,0 mg (2 mmol, 12%) związku B, w każdym przypadku w postaci bezbarwnego oleju.
1H-NMR (CDCI3) związku A: δ = 1,00 (3H), 1,02 (3H), 1,21-1,82 (7H), 1,29 (3H), 1,36 (3H), 1,95-2,06 (2H), 2,11 (3H), 2,30 (1H), 2,40 (1H), 2,48-2,62 (2H), 2,72 (3H), 2,81 (2H), 3,50 (1H), 3,69 (1H), 4,27 (1H), 4,52 (1H), 5,01 (1H), 5,06 (1H), 5,46 (1H), 5,72 (1H), 6,59 (1H), 6,99 (1H) ppm.
1H-NMR (CDCI3) związku B: δ = 0,96 (3H), 1,00 (3H), 1,20-1,91 (8H), 1,29 (3H), 1,34 (3H), 2,04 (1H), 2,09 (3H), 2,33 (1H), 2,42-2,61 (3H), 2,76 (3H), 2,93 (1H), 2,96 (1H), 3,38 (1H), 3,68 (1H). 3,99 (1H), 4,29 (1H), 4,98 (1H), 5,01 (1H), 5,57 (1H), 5,74 (1H), 6,69 (1H), 7,01 (1H) ppm.
P r z y k ł a d 11 (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-metylotiazol-4-ylo)etenylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(prop-2-en-1-ylo)-cykloheksadec-13-eno-2,6-dion
P r z y k ł a d 11a kwas (3S,6R,7S,8S,12E,15S,16E)-3,7-bis-[[dimetylo(1,1-dimetyloetylo)sililo]oksy]-15-hydroksy-4,4,8,12,16-pentametylo-17-(2-metylotiazol-4-ylo)-5-okso-6-(prop-2-en-1-ylo)-heptadeka-12,16-dienowy
Analogicznie do Przykładu 1e, 230 mg (0,26 mmol) związku B wytworzonego zgodnie z Przykładem 9h poddano reakcji i po obróbce otrzymano 214 mg (maks. 0,26 mmol) związku w postaci jasnożółtego oleju, który poddano dalszej obróbce bez oczyszczania.
P r z y k ł a d 11b (4S,7R,8S,9S,13E,16S(E))-4,8-bis-[[dimetylo(1,1-dimetyloetylo)-sililo]oksy]-16-(1-metylo-2-(2-metylotiazol-4-ylo)etenylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(prop-2-en-1-ylo)-cykloheksadec-13-eno-2,6-dion
Analogicznie do Przykładu 1q, 214 mg (maks. 0,26 mmol) związku wytworzonego zgodnie z Przykładem 11a poddano reakcji i po obróbce i oczyszczeniu wydzielono 114 mg (0,15 mmol, 59%) związku w postaci bezbarwnego oleju.
1H-NMR (CDCI3): δ = 0,05 (3H), 0,08 (3H), 0,10 (3H), 0,13 (3H), 0,82-0,94 (21H), 1,12 (3H), 1,15-2,62 (13H), 1,21 (3H), 1,59 (3H), 2,11 (3H), 2,71 (3H), 3,03 (1H), 3,87 (1H), 4,30 (1H), 4,99 (1H), 5,03 (1H), 5,21 (1H), 5,28 (1H), 5,79 (1H), 6,51 (1H), 6,91 (1H) ppm.
P r z y k ł a d 11c (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-metylotiazol-4-ylo)etenylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(prop-2-en-1-ylo)-cykloheksadec-13-eno-2,6-dion
Analogicznie do Przykładu 1, 15 mg (20 Limol) związku wytworzonego zgodnie z Przykładem 11 b poddano reakcji i po obróbce i oczyszczeniu wydzielono 7,3 mg (14 mmol, 71%) związku w postaci bezbarwnego oleju.
1H-NMR (CDCI3): δ = 0,80-2,62 (13H), 0,99 (3H), 1,01 (3H), 1,26 (3H), 1,60 (3H), 2,04 (3H), 2,69 (3H), 3,49 (1H), 3,73 (1H), 4,01 (1H), 4,12 (1H), 4,42 (1H), 4,95-5,10 (3H), 5,37 (1H), 5,71 (1H), 6,56 (1H), 6,99 (1H) ppm.
PL 210 762 B1
P r z y k ł a d 12 (1R,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-dihydroksy-10-(prop-2-en-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(1-metylotiazol-4-ylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion (A) i (1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-dihydroksy-10-(prop-2-en-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-metylotiazol-4-ylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion (B)
Analogicznie do Przykładu 10, 7,3 mg (14 μmol) związku wytworzonego zgodnie z Przykładem 11 poddano reakcji i po obróbce i oczyszczeniu wydzielono 2,3 mg (4,3 mmol, 31%) związku A (lub B) i 2,0 mg (3,7 mmol, 27%) związku B (lub A), w każdym przypadku w postaci bezbarwnego oleju.
1H-NMR (CDCI3) A (lub B): δ = 0,90-2,34 (10H), 0,95 (3H), 1,01 (3H), 1,29 (3H), 1,38 (3H), 2,10 (3H), 2,47-2,62 (3H), 2,72 (3H), 2,88 (2H), 3,48 (1H), 3,80 (1H), 4,19 (1H), 4,32 (1H), 5,02 (1H), 5,07 (1H), 5,48 (1H), 5,77 (1H), 6,63 (1H), 7,00 (1H) ppm.
1H-NMR (CDCI3) B (lub A): δ = 0,97 (3H), 1,06 (3H), 1,20-2,12 (9H), 1,25 (3H), 1,34 (3H), 2,08 (3H), 2,28 (1H), 2,46-2,62 (3H), 2,72 (3H), 2,92 (2H), 3,40 (1H), 3,68 (1H), 3,75 (1H), 4,28 (1H), 5,01 (1H), 5,06 (1H), 5,44 (1H), 5,72 (1H), 6,62 (1H), 6,99 (1H) ppm.
P r z y k ł a d 13 (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(prop-2-yn-1-ylo)-cykloheksadec-13-eno-2,6-dion
P r z y k ł a d 13a (3RS,4S)-4-(2-metylo-3-hydroksy-8-(trimetylosililo)-hept-6-yn-2-ylo)-2,2-dimetylo-[1,3]dioksan
Analogicznie do Przykładu 1a, 7,0 g (37 mmol) (4S)-4-(2-metylo-1-okso-prop-2-ylo)-2,2-dimetylo-[1,3]dioksanu, który wytworzono w sposób analogiczny do sposobu opisanego w DE 197 51 200,3, poddano reakcji z bromkiem 4-trimetylosilil-but-3-yn-1-ylo-magnezu i po obróbce i oczyszczeniu, otrzymano 4,9 g (15,7 mmol, 42%) związku w postaci bezbarwnego oleju.
P r z y k ł a d 13b (4S)-4-(2-metylo-3-okso-8-(trimetylosililo)-hept-6-yn-2-ylo)-2,2-dimetylo-[1,3]dioksan
Analogicznie do Przykładu 1b, 4,87 g (15,6 mmol) związku wytworzonego zgodnie z Przykładem 13a poddano reakcji i po obróbce i oczyszczeniu wydzielono 4,10 g (13,2 mmol, 85%) związku w postaci bezbarwnego oleju.
1H-NMR (CDCI3): δ = 0,13 (9H), 1,08 (3H), 1,13 (3H), 1,32 (1H), 1,34 (3H), 1,41 (3H), 1,61 (1H), 2,45 (2H), 2,73 (2H), 3,84 (1H), 3,96 (1H), 4,02 (1H) ppm.
P r z y k ł a d 13c (4S(4R,5S,6S,10E/Z,13S,14E))-4-(13-[[Dimetylo(1,1-dimetyloetylo)sililo]oksy]-5-hydroksy-2,6,10,14-tetrametylo-3-okso-15-(2-pirydylo)-4-(4-(trimetylosililo)-prop-2-yn-1-ylo)-pentadec-2-ylo)-2,2-dimetylo-[1,3]dioksan (A) i (4S(4S,5R,6S,10E/Z,13S,14E))-4-(13-[[dimetylo(1,1-dimetyloetylo)sililo]oksy]-5-hydroksy-2,6,10,14-tetrametylo-3-okso-15-(2-pirydylo)-4-(4-(trimetylosililo)-prop-2-yn-1-ylo)-pentadec-2-ylo)-2,2-dimetylo-[1,3]dioksan (B)
Analogicznie do Przykładu 1c, 2,74 g (8,82 mmol) związku wytworzonego zgodnie z Przykładem 13b poddano reakcji z 3,02 g (7,27 mmol) (2S,6E/Z,9S,10E)-2,6,10-trimetylo-9-[[dimetylo(1,1-dimetyloetylo)sililo]oksy]-1-okso-11-(2-pirydylo)-undeka-6,10-dienu, który wytworzono sposobem analogicznym do sposobu opisanego w DE 19751200,3 i po obróbce i oczyszczeniu, oprócz do 50% substancji wyjściowej, otrzymano 1,63 g (2,2 mmol, 31%) związku A i 0,50 g (0,69 mmol, 9%) związku B, w każdym przypadku w postaci bezbarwnego oleju.
1H-NMR (CDCI3) związku A: δ = 0,00-0,20 (15H), 0,83-0,95 (12H), 1,00-1,80 (20H), 1,60 + 1,68 (3H), 1,90-2,10 (1H), 2,05 (3H), 2,28 (2H), 2,41 (1H), 2,55 (1H), 3,03 + 3,09 (1H), 3,46 (1H), 3,52 (1H), 3,78-4,20 (4H), 5,18 (1H), 6,49 (1H), 7,09 (1H), 7,23 (1H), 7,63 (1H), 8,60 (1H) ppm.
1H-NMR (CDCI3) związku B: δ = 0,00-0,20 (15H), 0,86-1,00 (12H), 1,00-1,76 (19H), 1,61 + 1,70 (3H), 1,90-2,10 (2H), 2,06 (3H), 2,29 (2H), 2,53 (2H), 3,04 (1H), 3,43 (1E), 3,61 (1H), 3,80-4,18 (4H),
5,18 (1H), 6,48 (1H), 7,09 (1H), 7,23 (1H), 7,62 (1H), 8,59 (1H) ppm.
P r z y k ł a d 13d (3S,6R,7S,8S,12E/Z,15S,16E)-15-[[Dimetylo(1,1-dimetyloetylo)sililo]oksy]-1,3,7-trihydroksy-4,4,8,12,16-pentametylo-17-(2-pirydylo)-6-(3-(trimetylosililo)-prop-2-yn-1-ylo)-heptadeka-12,16-dien-5-on
Analogicznie do Przykładu 1k, 2,25 g (3,10 mmol) związku wytworzonego zgodnie z Przykładem 13c poddano reakcji i po obróbce i oczyszczeniu oprócz substancji wyjściowej wydzielono 1,31 g (1,91 mmol, 62%) związku w postaci bezbarwnego oleju.
PL 210 762 B1 1H-NMR (CDCI3): δ = 0,00-0,19 (9H), 0,85-0,98 (12H), 1,03-2,43 (25H), 1,60 + 1,69 (3H), 2,00 + 2,02 (3H), 2,69 (1H), 3,01 + 3,10 (1H), 3,31-3,60 (3H), 3,84 (2H), 4,02-4,26 (2H), 5,10 + 5,26 (1H), 6,41 (1H), 7,13 (1H), 7,32 (1H), 7,68 (1H), 8,61 (1H) ppm.
P r z y k ł a d 13e (3S,6R,7S,8S,12E/Z,15S,16E)-1,3,7,15-Tetrakis-[[dimetylo(1,1-dimetyloetylo)sililo]oksy]-4,4,8,12.16- pentametylo-17-(2-pirydylo)-6-(3-(trimetylosililo)-prop-2-yn-1-ylo)-heptadeka-12,16-dien-5-on
Analogicznie do Przykładu 11, 1,49 g (2,17 mmol) związku wytworzonego zgodnie z Przykładem 13d poddano reakcji i po obróbce i oczyszczeniu wydzielono 1,95 g (1,90 mmol, 87%) związku w postaci bezbarwnego oleju.
1H-NMR (CDCI3): δ = 0,00-0,18 (33H), 0,86-0,98 (39H), 1,01-1,73 (7H), 1,08 (3H), 1,26 (3H), 1,61 + 1,69 (3H), 1,90-2,09 (2H), 2,05 (3H), 2,29 (2H), 2,51 (2H), 3,29 (1H), 3,53-3,71 (2H), 3,79 (1H), 3,89 (1H), 4,11 (1H), 5,17 (1H), 6,48 (1H), 7,09 (1H), 7,23 (1H), 7,61 (1H), 8,60 (1H) ppm.
P r z y k ł a d 13f (3S,6R,7S,8S,12E/Z,15S,16E)-1-Hydroksy-3,7,15-tris-[[dimetylo(1,1-dimetyloetylo)sililo]oksy]-4,4,8,12,16-pentametylo-17-(2-pirydylo)-6-(3-(trimetylosililo)-prop-2-yn-1-ylo)-heptadeka-12,16-dien-5-on
Analogicznie do Przykładu 1m, 1,95 g (1,89 mmol) związku wytworzonego zgodnie z Przykładem 13e poddano reakcji i po obróbce i oczyszczeniu wydzielono 1,56 g (1,71 mmol, 90%) związku w postaci bezbarwnego oleju.
1H-NMR (CDCI3): δ = 0,00-0,17 (27H), 0,86-0,99 (30H), 1,07-1,78 (8H), 1,11 (3H), 1,26 (3H),
1,60 + 1,69 (3H), 1,90-2,09 (2H), 2,04 (3H), 2,29 (2H), 2,48 (1H), 2,68 (1H), 3,27 (1H), 3,66 (2H), 3,80 (1H), 4,11 (2H), 5,18 (1H), 6,49 (1H), 7,09 (1H), 7,22 (1H), 7,62 (1H), 8,60 (1H) ppm.
P r z y k ł a d 13g (3S,6R,7S,8S,12E/Z,15S,16E)-3,7,15-tris-[[dimetylo(1,1-dimetyloetylo)sililo]oksy]-4,4,8,12,16-penta-metylo-5-okso-17-(2-pirydylo)-6-(3-(trimetylosililo)-prop-2-yn-1-ylo)-heptadeka-12,16-dienal
Analogicznie do Przykładu 1n, 1,56 g (1,71 mmol) związku wytworzonego zgodnie z Przykładem 13f poddano reakcji i po obróbce otrzymano 1,61 g (maks. 1,71 mmol) związku w postaci żółtego oleju, który poddano dalszej obróbce bez oczyszczania.
P r z y k ł a d 13h kwas (3S,6R,7S,8S,12Z,15S,16E)-3,7,15-tris-[[dimetylo(1,1-dimetyloetylo)sililo]oksy]-4,4,8,12.16- pentametylo-5-okso-17-(2-pirydylo)-6-(3-(trimetylosililo)-prop-2-yn-1-ylo)-heptadeka-12,16-dienowy (A) i kwas (3S,6R,7S,8S,12E,15S,16E)-3,7,15-tris-[[dimetylo(1,1-dimetyloetylo)sililo]oksy]-4,4,8,12,16-pentametylo-5-okso-17-(2-pirydylo)-6-(3-(trimetylosililo)-prop-2-yn-1-ylo)-heptadeka-12,16-dienowy (B)
Roztwór 1,51 g (maks. 1,60 mmol) związku wytworzonego zgodnie z Przykładem 13 g, w 57 ml tert-butanol zmieszano z 47 ml 2-metylo-2-butenu, ochłodzono do 2°C, zmieszano z 12,9 ml wody, 685 mg dwuwodorofosforanu sodu, 1,16 g chlorynu sodu, pozostawiono do ogrzania do 23°C i mieszano przez 3 godziny. Otrzymaną mieszaninę wylano na nasycony roztwór tiosiarczanu sodu, rozcieńczono wodą i ekstrahowano kilka razy octanem etylu. Połączone ekstrakty organiczne osuszono nad siarczanem sodu i resztę otrzymaną po filtracji i usunięciu rozpuszczalnika oczyszczono metodą chromatografii na drobnoziarnistym żelu krzemionkowym z zastosowaniem systemu gradientowego obejmującego n-heksan i octan etylu. 749 mg (807 mmol, 50%) związku A i 579 mg (623 mmol, 39%) związku B, w każdym przypadku w postaci bezbarwnego oleju.
1H-NMR (CDCI3) związku A: δ = -0,02-0,17 (27H), 0,76-1,72 (6H), 0,88 (27H), 0,94 (3H), 1,10 (3H), 1,29 (3H), 1,68 (3H), 1,91-2,60 (7H), 2,02 (3H), 2,91 (1H), 3,39 (1H), 3,81 (1H), 4,11 (1H), 4,31 (1H), 5,18 (1H), 6,51 (1H), 7,09 (1H), 7,23 (1H), 7,62 (1H), 8,60 (1H) ppm.
1H-NMR (CDCI3) związku B: δ = 0,00-0,17 (27H), 0,80-0,98 (30H), 0,98-1,68 (6H), 1,08 (3H), 1,30 (3H), 1,60 (3H), 1,83-2,85 (8H), 2,05 (3H), 3,39 (1H), 3,79 (1H), 4,11 (1H), 4,30 (1H), 5,18 (1H), 6,48 (1H), 7,08 (1H), 8,22 (1H), 7,62 (1H), 8,60 (1H) ppm.
P r z y k ł a d 13i kwas (3S,6R,7S,8S,12Z,15S,16E)-15-hydroksy-3,7-bis-[[dimetylo(1,1-dimetyloetylo)sililo]oksy]-4,4,8,12,16-pentametylo-5-okso-17-(2-pirydylo)-6-(prop-2-yn-1-ylo)-heptadeka-12,16-dienowy
Analogicznie do Przykładu 1e, 726 mg (782 ąmol) związku A wytworzonego zgodnie z Przykładem 13h poddano reakcji i po obróbce otrzymano 657 mg (maks. 782 ąmol) związku, który poddano dalszej obróbce bez oczyszczania.
PL 210 762 B1
P r z y k ł a d 13j (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-bis-[[dimetylo(1,1-dimetyloetylo)-sililo]oksy]-16-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(prop-2-yn-1-ylo)-cykloheksadec-13-eno-2,6-dion
Analogicznie do Przykładu 1q, 657 mg (maks. 782 ąmol) związku wytworzonego zgodnie z Przykładem 13i poddano reakcji i po obróbce i oczyszczeniu wydzielono 300 mg (414 mmol, 53%) związku w postaci bezbarwnego oleju.
1H-NMR (CDCI3): δ = -0,08 (3H), 0,10 (3H), 0,15 (3H), 0,19 (3H), 0,81-2,20 (8H), 0,86 (9H), 0,95 (9H), 1,02 (3H), 1,14 (3H), 1,23 (3H), 1,68 (3H), 2,14 (3H), 2,33-2,82 (6H), 3,12 (1H), 4,06 (1H), 4,11 (1H), 5,02 (1H), 5,19 (1H), 6,58 (1H), 7,11 (1H), 7,26 (1H), 7,63 (1H), 8,59 (1H) ppm.
P r z y k ł a d 13k (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(prop-2-yn-1-ylo)-cykloheksadec-13-eno-2,6-dion
Analogicznie do Przykładu 1, 140 mg (193 ąmol) związku wytworzonego zgodnie z Przykładem 13j poddano reakcji i po obróbce i oczyszczeniu wydzielono 52 mg (105 mmol, 54%) związku w postaci bezbarwnego oleju.
1H-NMR (CDCI3): δ = 1,08 (3H), 1,10 (3H), 1,20-1,92 (6H), 1,42 (3H), 1,68 (3H), 2,02 (1H), 2,08 (3H), 2,22-2,72 (7H), 2,86 (1H), 3,43 (1H), 3,78 (1H), 4,37 (1H), 4,54 (1H), 5,12 (1H), 5,20 (1H), 6,61 (1H), 7,13 (1H), 7,30 (1H), 7,69 (1H), 8,55 (1H) ppm.
P r z y k ł a d 14 (4S,7R,8S,9S,13E,16S(E)-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(prop-2-yn-1-ylo)-cykloheksadec-13-eno-2,6-dion
P r z y k ł a d 14a kwas (3S,6R,7S,8S,12E,15S,16E)-15-Hydroksy-3,7-bis-[[dimetylo(1,1-dimetyloetylo)sililo]oksy]4,4,8,12,16-pentametylo-5-okso-17-(2-pirydylo)-6-(prop-2-yn-1-ylo)-heptadeka-12,16-dienowy
Analogicznie do Przykładu 1e, 534 mg (575 ąmol) związku B wytworzonego zgodnie z Przykładem 13h poddano reakcji i po obróbce otrzymano 434 mg (maks. 585 ąmol) związku, który poddano dalszej obróbce bez oczyszczania.
P r z y k ł a d 14b (4S,7R,8S,9S,13E,16S(E))-4,8-bis-[[dimetylo(1,1-dimetyloetylo)-sililo]oksy]-16-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(prop-2-yn-1-ylo)-cykloheksadec-13-eno-2,6-dion
Analogicznie do Przykładu 1q, 434 mg (maks. 585 ąmol) związku wytworzonego zgodnie z Przykładem 14a poddano reakcji i po obróbce i oczyszczeniu wydzielono 382 mg (527 mmol, 90%) związku w postaci bezbarwnego oleju.
1H-NMR (CDCI3): δ = 0,04 (3H), 0,07-0,12 (9H), 0,85 (9H), 0,88 (9H), 0,93 (3H), 1,00-2,20 (8H), 1,14 (3H), 1,22 (3H), 1,58 (3H), 2,00 (1H), 2,12 (3H), 2,44-2,62 (5H), 3,19 (1H), 3,91 (1H), 4,41 (1H),
5,19 (1H), 5,29 (1H), 6,53 (1H), 7,09 (1H), 7,18 (1H), 7,62 (1H), 8,59 (1H) ppm.
P r z y k ł a d 14c (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(prop-2-yn-1-ylo)-cykloheksadec-13-eno-2,6-dion
Analogicznie do Przykładu 1, 110 mg (152 ąmol) związku wytworzonego zgodnie z Przykładem 14b poddano reakcji i po obróbce i oczyszczeniu wydzielono 48 mg (97 mmol, 64%) związku w postaci bezbarwnego oleju.
1H-NMR (CDCI3): δ = 0,89-1,80 (5H), 1,01 (3H), 1,06 (3H), 1,35 (3H), 1,61 (3H), 1,93 (1H), 2,00 (1H), 2,10 (3H), 2,17 (1H), 2,38-2,66 (6H), 3,58 (1H), 3,79 (2H), 3,88 (1H), 4,44 (1H), 5,10 (1H), 5,40 (1H), 6,59 (1H), 7,13 (1H), 7,33 (1H), 7,68 (1H), 8,56 (1H) ppm.
P r z y k ł a d 15 (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(prop-2-en-1-ylo)-cykloheksadec-13-eno-2,6-dion
P r z y k ł a d 15a (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-bis-[[dimetylo(1,1-dimetyloetylo)sililo]oksy]-16-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(prop-2-en-1-ylo)-cykloheksadec-13-eno-2,6-dion (A) i (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(RS))-4,8-bis-[[dimetylo(1,1-dimetyloetylo)sililo]oksy]-16-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(prop-2-en-1-ylo)-cykloheksadec-13-eno-2,6-dion (B)
Roztwór 150 mg (207 ąmol) związku wytworzonego zgodnie z Przykładem 13j, w 16 ml octanu etylu zmieszano z katalityczną ilością palladu na siarczanie baru, 153 ąl pirydyny i następnie uwodorniono w 23°C w atmosferze wodoru. Po filtracji i usunięciu rozpuszczalnika, resztę oczyszczono mePL 210 762 B1 todą chromatografii na drobnoziarnistym żelu krzemionkowym z zastosowaniem systemu gradientowego obejmującego n-heksan i octan etylu. Oprócz substancji wyjściowej wydzielono 66 mg (91 mmol, 44%) związku A i 64 mg (88 mmol, 42%) związku B, w każdym przypadku w postaci wyodrębnionego oleju.
1H-NMR (CDCI3) związku A: δ = -0,09 (3H), 0,07 (3H), 0,11 (6H), 0,78-1,82 (7H), 0,84 (9H), 0,92 (9H), 0,98 (3H), 1,09 (3H), 1,18 (3H), 1,67 (3H), 2,06-2,82 (7H), 2,13 (3H), 3,11 (1H), 4,02 (1H), 4,85-5,03 (3H), 5,18 (1H), 5,78 (1H), 6,57 (1H), 7,09 (1H), 7,25 (1H), 7,62 (1H), 8,59 (1H) ppm.
P r z y k ł a d 15b (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(prop-2-en-1-ylo)-cykloheksadec-13-eno-2,6-dion
Analogicznie do Przykładu 1, 65,6 mg (90 mmol) związku A wytworzonego zgodnie z Przykładem 15a poddano reakcji i po obróbce i oczyszczeniu wydzielono 24,6 mg (49 mmol, 55%) związku w postaci bezbarwnego oleju.
1H-NMR (CDCI3): δ = 1,05 (6H), 1,19-1,89 (5H), 1,32 (3H), 1,69 (3H), 2,05 (3H), 2,13-2,57 (6H), 2,64 (1H), 2,82 (1H), 3,33 (1H), 3,71 (2H), 4,34 (1H), 4,62 (1H), 5,01 (1H), 5,05 (1H), 5,12 (1H), 5,19 (1H), 5,75 (1H), 6,60 (1H), 7,12 (1H), 7,29 (1H), 7,68 (1H), 8,52 (1H) ppm.
P r z y k ł a d 16 (4S,7R,8S,9S,13E,16S(E))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(prop-2-en-1-ylo)-cykloheksadec-13-eno-2,6-dion
P r z y k ł a d 16a (4S,7R,8S,9S,13E,16S(E))-4,8-bis-[[dimetylo(1,1-dimetyloetylo)sililo]oksy]-16-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(prop-2-en-1-ylo)-cykloheksadec-13-eno-2,6-dion
Analogicznie do Przykładu 15a, 114 g (157 gmol) związku wytworzonego zgodnie z Przykładem 14b poddano reakcji i po obróbce i oczyszczeniu wydzielono 68 mg (94 mmol, 60%) związku w postaci bezbarwnego oleju.
1H-NMR (CDCI3): δ = 0,04 (3H), 0,08 (3H), 0,10 (3H), 0,13 (3H), 0,83-0,98 (24H), 1,11 (3H), 1,15-1,96 (6H), 1,20 (3H), 2,08-2,65 (7H), 2,14 (3H), 3,03 (1H), 3,88 (1H), 4,31 (1H), 4,98 (1H), 5,02 (1H), 5,22 (1H), 5,29 (1H), 5,79 (1H), 6,54 (1H), 7,09 (1H), 7,20 (1H), 7,62 (1H), 8,60 (1H) ppm.
P r z y k ł a d 16b (4S,7R,8S,9S,13E,16S(E))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(prop-2-en-1-ylo)-cykloheksadec-13-eno-2,6-dion
Analogicznie do Przykładu 1, 67,7 mg (93 gmol) związku wytworzonego zgodnie z Przykładem 16a poddano reakcji i po obróbce i oczyszczeniu wydzielono 36,8 mg (74 mmol, 80%) związku w postaci bezbarwnego oleju.
1H-NMR (CDCI3): δ = 0,95-2,66 (13H), 0,99 (6H), 1,28 (3H), 1,62 (3H), 2,10 (3H), 3,49 (1H), 3,72 (1H), 4,01 (2H), 4,43 (1H), 4,91-5,13 (3H), 5,39 (1H), 5,71 (1H), 6,58 (1H), 7,12 (1H), 7,34 (1H), 7,66 (1H), 8,53 (1H) ppm.
P r z y k ł a d 17 (1S/1R,3S(E),7S,10R(RS),11S,12S,16R/S)-7,11-dihydroksy-10-(2,3-epoksyprop-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-N-oxido-pirydylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion
Analogicznie do Przykładu 10, 36 mg (74 gmol) związku wytworzonego zgodnie z Przykładem 16 poddano reakcji i po obróbce i oczyszczeniu wydzielono 12 mg (22 mmol, 30%) mieszaniny dwóch diastereomerów A i B i 20 mg (37 mmol, 50%) mieszaniny dwóch diastereomerów C i D tytułowych związków, w każdym przypadku w postaci bezbarwnego oleju.
MS(FAB): m/e = 546 (M+ + 1)
P r z y k ł a d 18 (1S,3S(E),7S,10R(R, lub S),11S,12S,16R)-7,11-dihydroksy-10-(2,3-epoksypirop-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-N-oxido-pirydylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion (A) i (1R,3S(E),7S,10R(R, lub S),11S,12S,16S)-7,11-dihydroksy-10-(2,3-epoksyprop-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-N-oxido-pirydylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion (B)
Roztwór 20 mg (37 gmol) mieszaniny związków C i D, wytworzonych zgodnie z Przykładem 17, w 3,1 ml bezwodnego trichlorometanu mieszano z sitem molekularnym (4A), 789 ml izopropanolu, 14,2 mg perrutenianu tetrapropyloamonowego i następnie mieszano przez 5 godzin w 55°C w atmos44
PL 210 762 B1 ferze suchego argonu. Otrzymaną mieszaninę zatężono przez odparowanie i otrzymany surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii na analitycznej płytce cienkowarstwowej. Jako ruchomy rozpuszczalnik zastosowano mieszaninę etanol i octan etylu, jako eluent - mieszaninę dichlorometan i etanol. Otrzymano 4,6 mg (8,7 mmol, 23%) związku A lub B i 3,3 mg (6,2 mmol, 17%) związku B lub A, w każdym przypadku w postaci bezbarwnego oleju.
1H-NMR (CDCI3) A lub B: δ = 0,96 (3H), 1,06 (3H), 1,12-2,03 (11H), 1,22 (3H), 1,30 (3H), 2,11 (3H), 2,22 (1H), 2,58 (2H), 2,76 (1H), 3,44 (1H), 3,52 (1H), 3,73-3,91 (2H), 4,08-4,21 (2H), 4,47 (1H), 5,59 (1H), 6,59 (1H), 7,11 (1H), 7,23 (1H), 7,63 (1H), 8,59 (1H) ppm.
1H-NMR (CDCI3) B lub A: δ = 0,96 (3H), 1,05 (3H), 1,11-1,96 (9H), 1,23 (3H), 1,31 (3H), 2,12 (3H), 2,19-2,35 (3H), 2,50-2,66 (2H), 2,78 (1H), 3,50-3,69 (3H), 3,93 (1H), 4,16 (1H), 4,25 (1H), 4,41 (1H), 5,59 (1H), 6,60 (1H), 7,12 (1H), 7,22 (1H), 7,64 (1H). 8,59 (1H) ppm.
P r z y k ł a d 19 (1S/R,3S(E),7S,10R(S lub R),11S,12S,16R/S)-7,11-dihydroksy-10-(2,3-epoksyprop-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-N-oxido-pirydylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion
Analogicznie do Przykładu 18, 6,3 mg (12 μmol) związków A i B, które wytwarzono według Przykład 17, poddano reakcji i po obróbce i oczyszczeniu wydzielono 2,4 mg (4,5 mmol, 38%) mieszaniny tytułowych związków w postaci bezbarwnego oleju.
1H-NMR (CDCI3): δ = 0,95-2,22 (11H), 1,01 (3H), 1,10 (3H), 1,27 (3H), 1,31 (3H), 2,11 (3H), 2,34 (1H), 2,45-2,57 (2H), 2,90 (1H), 3,39-3,87 (4H), 4,01-4,37 (3H), 5,49 (1H), 6,62 (1H), 7,13 (1H), 7,24 (1H), 7,66 (1H), 8,58 (1H) ppm.
P r z y k ł a d 20 (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(R, lub S))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(prop-2-en-1-ylo)-cykloheksadec-13-eno-2,6-dion (A) i (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(S lub R))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etylo)-1-oksa-5,5,9.13- tetrametylo-7-(prop-2-en-1-ylo)-cykloheksadec-13-eno-2,6-dion (B)
Analogicznie do Przykładu 1,7,0 mg (9,6 Limol) związków B wytwarzonych według Przykładu 15a poddano reakcji i po obróbce i oczyszczeniu wydzielono 1,4 mg (2,8 mmol, 29%) związku A i 1,7 mg (3,4 mmol, 35%) związku B, w każdym przypadku w postaci bezbarwnego oleju.
1H-NMR (CDCI3) związku A: δ = 0,88 (1H), 0,92 (3H), 1,04 (3H), 1,07 (3H), 1,18-2,57 (14H), 1,30 (3H), 1,68 (3H), 2,91 (1H), 3,17 (1H), 3,28 (1H), 3,68 (1H), 4,47 (1H), 4,91-5,10 (4H), 5,70 (1H),
7.13- 7,22 (2H), 7,68 (2H), 8,46 (1H) ppm.
1H-NMR (CDCI3) związku B: δ = 1,00 (6H), 1,05 (3H), 1,10-2,59 (15H), 1,33 (3H), 1,63 (3H), 2,93 (1H), 3,11 (1H), 3,28 (1H), 3,63 (1H), 4,44 (1H), 4,91-5,12 (4H), 5,79 (1H), 6,39 (1H), 7,18 (2H), 7,67 (1H), 8,46 (1H) ppm.
P r z y k ł a d 21 (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-dihydroksy-16-(2-metylobenzoksazol-5-ylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(prop-2-en-1-ylo)-cykloheksadec-13-eno-2,6-dion
P r z y k ł a d 21a ester etylowy kwasu (2E/Z)-3-(2-metylobenzoksazol-5-ylo)-2-propenowego
Zawiesinę 58 g (346 mmol) 5-chloro-2-metylobenzoksazolu, 200 ml dimetyloformamidu, 57 g jodku sodu i 16,2 g bromku niklu (II) ogrzewano przez 4 godziny do 150°C. Po oziębieniu, zmieszano ją z 42 ml estru etylowego kwasu akrylowego, 53 ml trietyloaminy, 998 mg tris-(dibenzylidenoacetono)-dipalladu (0), 36,4 g trifenylofosfiny i następnie ogrzewano przez trzy dni do 150°C. Ochłodzoną mieszaninę wylano do wody, zakwaszono i ekstrahowano kilka razy octanem etylu. Połączone ekstrakty organiczne przemyto nasyconym roztworem chlorku sodu, osuszono nad siarczanem sodu i resztę otrzymaną po filtracji i usunięciu rozpuszczalnika oczyszczono metodą chromatografii na drobnoziarnistym żelu krzemionkowym z zastosowaniem systemu gradientowego obejmującego n-heksan i octan etylu. Otrzymano 6,4 g (28 mmol, 8%) związku jako krystalicznego ciała stałego.
1H-NMR (CDCI3): δ = 1,33 (3H), 2,64 (3H), 4,28 (2H), 6,42 (1H), 7,47 (2H), 7,78 (1H), 7,81 (1H) ppm.
P r z y k ł a d 21b (2-metylobenzoksazol-5-ylo)-karbaldehyd
Roztwór 9,5 g (41 mmol) związku wytworzonego zgodnie z Przykładem 21a, w ml tetrahydrofuranu, mieszano z ml wody, ml 2,5% roztworu czterotlenku osmu w tert-butanolu, g perjodanu sodu i następnie mieszano przez 6 godzin w 23°C. Otrzymaną mieszaninę wylano na nasycony roztwór
PL 210 762 B1 tiosiarczanu sodu i ekstrahowano kilka razy octanem etylu. Połączone ekstrakty organiczne przemyto nasyconym roztworem chlorku sodu, osuszono nad siarczanem sodu i resztę otrzymaną po filtracji i usunięciu rozpuszczalnika oczyszczono metodą chromatografii na drobnoziarnistym żelu krzemionkowym z zastosowaniem systemu gradientowego obejmującego n-heksan i octan etylu. Otrzymano 4,86 g (30 mmol, 74%) związku jako krystalicznego ciała stałego.
1H-NMR (CDCI3): δ = 2,69 (3H), 7,60 (1H), 7,90 (1H), 8,16 (1H), 10,08 (1H) ppm.
P r z y k ł a d 21c (3RS)-3-(2-metylobenzoksazol-5-ylo)-1-[(4S,5R)-4-metylo-5-fenylo-oksazolidyn-2-on-3-ylo]-3-hydroksypropylo-1-on ml 2,4 molowego roztworu n-butylolitu w n-heksanie wkroplono w temperaturze -30°C w atmosferze suchego argonu do roztworu 14,1 ml diizopropyloaminy w 670 ml bezwodnego tetrahydrofuranu, mieszano przez 20 minut, ochłodzono do -70°C i mieszano w ciągu 4,5 godziny z roztworem 19,8 g (4S,5R)-3-acetylo-4-metylo-5-fenylooksazolidyn-2-onu w 670 ml tetrahydrofuranu. Po 1 godzinie, roztwór 4,86 g (30,1 mmol) związku wytworzonego zgodnie z Przykładem 21b, w 175 ml tetrahydrofuranu wkroplono w ciągu 1,5 godziny i następnie mieszano przez 1 godzinę w temperaturze -70°C. Otrzymaną mieszaninę wylano na nasycony roztwór chlorku amonu, ekstrahowano kilka razy octanem etylu, połączone ekstrakty organiczne przemyto nasyconym roztworem chlorku sodu i osuszono nad siarczanem sodu. Resztę otrzymaną po filtracji i usunięciu rozpuszczalnika oczyszczono metodą chromatografii na drobnoziarnistym żelu krzemionkowym z zastosowaniem systemu gradientowego obejmującego n-heksan i octan etylu. Otrzymano 11,3 g (29,7 mmol, 98%) związku w postaci bezbarwnego oleju.
P r z y k ł a d 21d (3S)-3-(2-metylobenzoksazol-5-ylo)-1-[(4S,5R)-4-metylo-5-fenylo-oksazolidyn-2-on-3-ylo]-3-[[dimetylo(1,1-dimetyloetylo)sililo]oksy]-propylo-1-on (A) i (3R)-3-(2-metylobenzoksazol-5-ylo)-1-[(4S,5R)-4-metylo-5-fenylo-oksazolidyn-2-on-3-ylo]-3-[[dimetylo(1,1-dimetyloetylo)sililo]oksy]-propylo-1-on (B)
Roztwór 12,5 g (32,8 mmol) związku wytworzonego zgodnie z Przykładem 21c, w 110 ml bezwodnego dichlorometanu ochładzono w atmosferze suchego argonu do temperatury -70°C, mieszano z 7,8 ml 2,6-lutydyny i 13,9 ml estru tert-butylodimetylosililowego kwasu trifluorometanosulfonowego i następnie mieszano przez 1 godzinę. Otrzymaną mieszaninę wylano na nasycony roztwór wodorowęglanu sodu, ekstrahowano kilka razy dichlorometanem, połączone ekstrakty organiczne przemyto nasyconym roztworem chlorku sodu i osuszono nad siarczanem sodu. Resztę otrzymaną po filtracji i usunięciu rozpuszczalnika oddzielono metodą chromatografii na drobnoziarnistym żelu krzemionkowym z zastosowaniem systemu gradientowego obejmującego n-heksan, octan etylu i etanol. 8,9 g (18,0 mmol, 55%) związku A wydzielono w postaci krystalicznego ciała stałego i 2,9 g (5,9 mmol, 18%) związku B wydzielono w postaci bezbarwnego oleju.
1H-NMR (CDCI3) związku A: δ = -0,19 (3H), 0,02 (3H), 0,82 (9H), 0,88 (3H), 2,61 (3H), 3,19 (1H), 3,51 (1H), 4,69 (1H), 5,36 (1H), 5,55 (1H), 7,21-7,44 (7H), 7,64 (1H) ppm.
1H-NMR (CDCI3) związku B: δ = -0,19 (3H), 0,04 (3H), 0,85 (9H), 0,88 (3H), 2,63 (3H), 3,04 (1H), 4,67 (1H), 4,77 (1H), 5,39 (1H), 5,63 (1H), 7,21-7,46 (7H), 7,67 (1H) ppm.
P r z y k ł a d 21e ester etylowy kwasu (3S)-3-(2-metylobenzoksazol-5-ylo)-3-[[dimetylo(1,1-dimetyloetylo)sililo]oksy]-propionowego
Roztwór 13,9 g (28,2 mmol) związku wytworzonego zgodnie z Przykładem 21d, w 140 ml bezwodnego etanolu mieszano w 23°C w atmosferze suchego argonu z 7,1 ml tetraetylanem tytanu i następnie ogrzewono przez 3 godziny do 85°C. Otrzymaną mieszaninę zatężono przez odparowanie i resztę oczyszczono metodą chromatografii na drobnoziarnistym żelu krzemionkowym z zastosowaniem systemu gradientowego obejmującego n-heksan i octan etylu. Otrzymano 10,1 g (27,8 mmol, 99%) związku w postaci bezbarwnego oleju.
1H-NMR (CDCI3): δ = -0,20 (3H), 0,02 (3H), 0,82 (9H), 1,26 (3H), 2,55 (1H), 2,62 (3H), 2,76 (1H), 4,12 (2H), 5,26 (1H), 7,29 (1H), 7,40 (1H), 7,62 (1H) ppm.
P r z y k ł a d 21f (3S)-3-(2-metylobenzoksazol-5-ylo)-3-[[dimetylo(1,1-dimetyloetylo)sililo]oksy]-propano-1-ol
Roztwór 10,1 g (27,8 mmol) związku wytworzonego zgodnie z Przykładem 21e, w ml bezwodnego dichlorometan, ochłodzono w atmosferze suchego argonu do temperatury -78°C, mieszano z 58 ml 1,2 molowego roztworu wodorku diizobutyloglinowego w toluenie i następnie mieszano przez
PL 210 762 B1 jeszcze 1 godzinę. Otrzymaną mieszaninę mieszano z 16 ml izopropanolu, 32 ml wody, pozostawiono do ogrzania do 23°C i mieszano do utworzenia drobnoziarnistego osadu. Po filtracji i usunięciu rozpuszczalnika otrzymano 7,2 g (22,4 mmol, 81%) związku w postaci bezbarwnego oleju.
1H-NMR (CDCI3): δ = -0,18 (3H), 0,07 (3H), 0,89 (9H), 1,97 (2H), 2,35 (1H), 2,66 (3H), 3,73 (2H), 5,06 (1H), 7,28 (1H), 7,42 (1H), 7,60 (1H) ppm.
P r z y k ł a d 21g (3S)-3-(2-metylobenzoksazol-5-ylo)-[[dimetylo(1,1-dimetyloetylo)sililo]oksy]-1-jodo-propan
Roztwór 2,83 g trifenylofosfiny w 40 ml bezwodnego dichlorometanu mieszano w 23°C w atmosferze suchego argonu z 737 mg imidazolu, 2,71 g jodu i wkroplono roztwór 2,65 g (8,2 mmol) związku wytworzonego zgodnie z Przykładem 21f, w 30 ml dichlorometanu, cały czas chłodząc. Otrzymaną mieszaninę mieszano przez 1 godzinę i oczyszczono bezpośrednio metodą chromatografii na drobnoziarnistym żelu krzemionkowym z zastosowaniem systemu gradientowego obejmującego n-heksan i octan etylu. Otrzymano 2,3 g (5,3 mmol, 65%) związku w postaci bezbarwnego oleju.
1H-NMR (CDCI3): δ = -0,20 (3H), 0,06 (3H), 0,85 (9H), 2,10 (1H), 2,21 (1H), 2,61 (3H), 3,11 (1H), 3,23 (1H), 4,82 (1H), 7,22 (1H), 7,39 (1H), 7,59 (1H) ppm.
P r z y k ł a d 21h
Jodek (3S)-3-(2-metylobenzoksazol-5-ylo)-3-[[dimetylo-(1,1-dimetyloetylo)sililo]oksy]-propano-1-trifenylofosfoniowy
2,3 g (5,3 mmol) związku wytworzonego zgodnie z Przykładem 21g zmieszano z 2,9 ml etylodiizopropyloaminy, 17,5 g trifenylofosfiny i następnie ogrzewono przez 4 godziny do 85°C. Oleistą resztę oczyszczono metodą chromatografii na drobnoziarnistym żelu krzemionkowym z zastosowaniem systemu gradientowego obejmującego n-heksan i octan etylu. Otrzymano 3,3 g (4,8 mmol, 89%) związku w postaci krystalicznego ciała stałego.
1H-NMR (CDCI3): δ = -0,19 (3H), 0,12 (3H), 0,84 (9H), 1,89 (1H), 2,09 (1H), 2,60 (3H), 3,41 (1H), 4,06 (1H), 5,37 (1H), 7,38 (1H), 7,49 (1H), 7,59 (1H), 7,62-7,84 (15H) ppm.
P r z y k ł a d 21i (2S,6E/Z,9S)-9-[[Dimetylo(1,1-dimetyloetylo)sililo]oksy]-9-(2-metylobenzoksazol-5-ylo)-1-(tetrahydropiran-2-yloksy)-2,6-dimetylo-non-6-en
Roztwór 2,3 g (3,3 mmol) związku wytworzonego zgodnie z Przykładem 21h, w 15 ml bezwodnego tetrahydrofuranu mieszano w atmosferze suchego argonu w temperaturze 0°C z 5 ml 1,0 molowego roztworu heksametylodisilazanu sodu w tetrahydrofuranie, dodano kroplami roztwór 513 mg (2,25 mmol) (2S)-2-metylo-6-okso-heptan-1-(tetrahydropiran-2-yloksy) w 15 ml tetrahydrofuranu, który wytworzono w sposób analogiczny do sposobu opisanego w DE197512003, pozostawiono do ogrzania do 23°C i poddano reakcji przez jeszcze 3 godziny. Otrzymaną mieszaninę wylano na nasycony roztwór chlorku amonu, ekstrahowano kilka razy octanem etylu, połączone ekstrakty organiczne przemyto nasyconym roztworem chlorku sodu i osuszono nad siarczanem sodu. Resztę otrzymaną po filtracji i usunięciu rozpuszczalnika oddzielono metodą chromatografii na drobnoziarnistym żelu krzemionkowym z zastosowaniem systemu gradientowego obejmującego n-heksan i octan etylu. Otrzymano 506 mg (1,0 mmol, 44%) związku w postaci bezbarwnego oleju.
1H-NMR (CDCI3): δ = -0,15 (3H), 0,01 (3H), 0,80-0,92 (12H), 1,02 (1H), 1,19-1,97 (12H), 1,46 + 1,62 (3H), 2,21-2,48 (2H), 2,60 (3H), 3,10 + 3,19 (1H), 3,40-3,61 (2H), 3,82 (1H), 4,53 (1H), 4,69 (1H), 5,11 (1H), 7,22 (1H), 7,37 (1H), 7,57 (1H) ppm.
P r z y k ł a d 21j (25,6E/Z,9S)-9-[[Dimetylo(1,1-dimetyloetylo)sililo]oksy]-9-(2-metylobenzoksazol-5-ylo)-1-hydroksy-2,6-dimetylon-6-en
Analogicznie do Przykładu 1k, 447 mg (0,87 mmol) związku wytworzonego zgodnie z Przykładem 21i poddano reakcji i po obróbce i oczyszczeniu wydzielono 298 mg (0,69 mmol, 79%) związku w postaci bezbarwnego oleju.
1H-NMR (CDCI3): δ = -0,12 (3H), 0,01 (3H), 0,82-0,92 (12H), 1,01 (1H), 1,16-1,67 (4H), 1,44 + 1,63 (3H), 1,83-1,98 (2H), 2,18 (1H), 2,33 (1H), 2,44 (1H), 2,62 (3H), 3,31-3,53 (2H), 4,71 (1H), 5,07 + 5,13 (1H), 7,24 + 7,29 (1H), 7,39 (1H), 7,53 + 7,58 (1H) ppm.
P r z y k ł a d 21k (2S,6E/Z,9S)-9-[[Dimetylo(1,1-dimetyloetylo)sililo]oksy]-9-(2-metylobenzoksazol-5-ylo)-1-okso-2,6-dimetylonon-6-en
PL 210 762 B1
Analogicznie do Przykładu 1n, 272 mg (0,63 mmol) związku wytworzonego zgodnie z Przykładem 21j poddano reakcji i po obróbce i oczyszczeniu wydzielono 236 mg (0,55 mmol, 87%) związku w postaci bezbarwnego oleju.
1H-NMR (CDCI3): δ = -0,16 (3H), 0,01 (3H), 0,84 (9H), 1,02 + 1,05 (3H), 1,13-2,50 (9H), 1,44 + 1,61 (3H), 2,61 (3H), 4,71 (1H), 5,13 (1H), 7,21 (1H), 7,37 (1H), 7,55 (1H), 9,54 (1H) ppm.
P r z y k ł a d 21l (4S(4R,5S,6S,10E/Z,13S))-4-(13-[[(1,1-dimetyloetylo)dimetylosililo]oksy]-4-(prop-2-en-1-ylo)-13-(2-metylobenzoksazol-5-ylo)-3-okso-5-hydroksy-2,6,10-trimetylo-tridec-10-en-2-ylo)-2,2-dimetylo-[1,3]dioksan (A) i (4S(4S,5R,6S,10E/Z,13S))-4-(13-[[(1,1-dimetylo-etylo)dimetylosililo]oksy]-4-(prop-2-en-1-ylo)-13-(2-metylobenzoksazol-5-ylo)-3-okso-5-hydroksy-2,6,10-trimetylo-tridec-10-en-2-ylo)-2,2-dimetylo-[1,3]dioksan (B)
Analogicznie do Przykładu 1c, 236 mg (0,55 mmol) związku wytworzonego zgodnie z Przykładem 21k poddano reakcji z 433 mg (1,80 mmol) (4S)-4-(2-metylo-3-okso-hept-6-en-2-ylo)-2,2-dimetylo-[1,3]dioksanu, który wytworzono sposobem analogicznym do sposobu opisanego w DE 19751200,3 i po obróbce i oczyszczeniu, oprócz substancji wyjściowej wydzielono 221 mg (0,33 mmol, 60%) związku A i 72 mg (0,11 mmol, 20%) związku B, w każdym przypadku w postaci bezbarwnego oleju.
1H-NMR (CDCI3) związku A: δ = -0,13 (3H), 0,01 (3H), 0,78-0,88 (12H), 0,96 (3H), 1,04 (1H), 1,11-2,52 (12H), 1,23 (3H), 1,31 (3H), 1,39 (3H), 1,47 + 1,64 (3H), 2,62 (3H), 2,90 + 2,98 (1H), 3,32 (1H), 3,47 (1H), 3,87 (1H), 3,97 (1H), 4,13 (1H), 4,70 (1H), 4,98 (1H), 5,03 (1H), 5,12 (1H), 5,71 (1H), 7,22 (1H), 7,38 (1H), 7,56 (1H) ppm.
P r z y k ł a d 21m (3S,6R,7S,8S,12E/Z,15S)-15-[[(1,1-dimetyloetylo)dimetylosililo]oksy]-6-(prop-2-en-1-ylo)-1,3,7-trihydroksy-4,4,8,12-tetrametylo-15-(2-metylobenzoksazol-5-ylo)-pentadec-12-en-5-on
Analogicznie do Przykładu 1k, 221 mg (0,33 mmol) związku A wytworzonego zgodnie z Przykładem 21l poddano reakcji i po obróbce i oczyszczeniu wydzielono 163 mg (0,26 mmol, 78%) związku w postaci bezbarwnego oleju.
1H-NMR (CDCI3): δ = -0,15 (3H), 0,01 (3H), 0,79-0,90 (12H), 1,05 (3H), 1,17-2,59 (13H), 1,20 + 1,24 (3H), 1,43 + 1,62 (3H), 2,62 + 2,64 (3H), 2,81 + 3,07 (1H), 3,25-3,70 (3H), 3,86 (2H), 4,08 (2H), 4,68 (1H), 4,92-5,19 (3H), 5,69 (1H), 7,25 + 7,29 (1H), 7,39 (1H), 7,48 + 7,52 (1H) ppm.
P r z y k ł a d 21n (3S,6R,7S,8S,12E/Z,15S)-6-(Prop-2-en-1-ylo)-1,3,7,15-tetrakis-[[(1,1-dimetyloetylo)dimetylosililo]oksy]-4,4,8,12-tetrametylo-15-(2-metylobenzoksazol-5-ylo)-pentadec-12-en-5-on
Analogicznie do Przykładu 11, 163 mg (0,26 mmol) związku wytworzonego zgodnie z Przykładem 21m poddano reakcji i po obróbce i oczyszczeniu wydzielono 236 mg (0,24 mmol, 93%) związku w postaci bezbarwnego oleju.
1H-NMR (CDCI3): δ = -0,06 (3H), -0,04-0,08 (21H), 0,79-0,93 (39H), 0,96-1,66 (7H), 1,01 (3H), 1,17 (3H), 1,47 + 1,62 (3H), 1,88 (2H), 2,18-2,52 (4H), 2,61 (3H), 3,11 (1H), 3,53 (1H), 3,63 (1H), 3,73 (1E), 3,84 (1H), 4,68 (1H), 4,91 (1H), 4,97 (1H), 5,12 (1H), 5,72 (1E), 7,21 (1H), 7,36 (1H), 7,56 (1H) ppm.
P r z y k ł a d 21o (3S,6R,7S,8S,12E/Z,15S)-1-Hydroksy-6-(prop-2-en-1-ylo)-3,7,15-tris-[[(1,1-dimetyloetylo)dimetylosililo]oksy]-4,4,8,12-tetrametylo-15-(2-metylobenzoksazol-5-ylo)-pentadec-12-en-5-on
Analogicznie do Przykładu 1m, 236 mg (0,24 mmol) związku wytworzonego zgodnie z Przykładem 2ln poddano reakcji i po obróbce i oczyszczeniu wydzielono 146 mg (0,17 mmol, 71%) związku w postaci bezbarwnego oleju.
P r z y k ł a d 21p (3S,6R,7S,8S,12E/Z,15S)-5-Okso-6-(prop-2-en-1-ylo)-3,7,15-tris-[[(1,1-dimetyloetylo)dimetylosililo]oksy]-4,4,8,12-tetrametylo-15-(2-metylobenzoksazol-5-ylo)-pentadec-12-enal
Analogicznie do Przykładu 1n, 146 mg (0,17 mmol) związku wytworzonego zgodnie z Przykładem 21o poddano reakcji i po obróbce i oczyszczeniu wydzielono 143 mg (0,17 mmol, 98%) związku w postaci bezbarwnego oleju.
P r z y k ł a d 21q
Kwas (3S,6R,7S,8S,12Z,15S)-5-Okso-6-(prop-2-en-1-ylo)-3,7,15-tris-[[(1,1-dimetyloetylo)dimetylosililo]oksy]-4,4,8,12-tetrametylo-5-(2-metylobenzoksazol-5-ylo)-pentadec-12-enowy (A) i
PL 210 762 B1 kwas (3S,6R,7S,8S,12E,15S)-5-okso-6-(prop-2-en-1-ylo)-3,7,15-tris-[[(1,1-dimetyloetylo)dimetylosililo]oksy]-4,4,8,12-tetrametylo)-15-(2-metylobenzoksazol-5-ylo)-pentadec-12-enowy (B)
Roztwór 143 mg (0,17 mmol) związku wytworzonego zgodnie z Przykładem 21p, w 5 ml tertbutanolu mieszano w temperaturze 0°C z roztworem 1,1 ml 2-metylo-2-butenu w 3,6 ml tetrahydrofuranu, 1,3 ml wody, 67 mg dwuwodorofosforanu sodowego, 117 mg chlorynu sodu i następnie mieszano przez 2 godziny. Otrzymaną mieszaninę wylano na nasycony roztwór tiosiarczanu sodu, ekstrahowano kilka razy octanem etylu, połączone ekstrakty organiczne przemyto nasyconym roztworem chlorku sodu i osuszono nad siarczanem sodu. Resztę otrzymaną po filtracji i usunięciu rozpuszczalnika oddzielono metodą chromatografii na drobnoziarnistym żelu krzemionkowym z zastosowaniem systemu gradientowego obejmującego n-heksan i octan etylu. Otrzymano 58 mg (66 mmol, 39%) związku A i 52 mg (60 mmol, 35%) związku B, w każdym przypadku w postaci bezbarwnego oleju.
1H-NMR (CDCI3) związku A: δ = -0,13 (3H), -0,02 (6H), 0,04 (6H), 0,12 (3H), 0,80-0,92-(27H), 0,96 (3H), 1,06 (3H), 1,09-1,96 (7H), 1,15 (3H), 1,70 (3H), 2,13-2,60 (7H), 2,62 (3H), 3,20 (1H), 3,66 (1H), 4,43 (1H), 4,72 (1H), 4,92 (1H), 4,99 (1H), 5,26 (1H), 5,70 (1H), 7,34 (1H), 7,40 (1H), 7,89 (1H) ppm.
1H-NMR (CDCI3) związku B: δ = -0,11 (3H), 0,02 (6H), 0,07 (3H), 0,10 (3H), 0,16 (3H), 0,86-0,94 (30H), 0,90-2,05 (8H), 1,12 (3H), 1,19 (3H), 1,39 (3H), 2,23-2,60 (6H), 2,63 (3H), 3,21 (1H), 3,79 (1H), 4,36 (1H), 4,68 (1H), 4,98 (1H), 5,01 (1H), 5,10 (1H), 5,77 (1H), 7,36 (1H), 7,41 (1H), 7,54 (1H) ppm.
P r z y k ł a d 21r
Kwas (3S,6R,7S,8S,12Z,15S)-15-Hydroksy-5-okso-6-(prop-2-en-1-ylo)-3,7-bis-[[(1,1-dimetyloetylo)dimetylosililo]oksy]-4,4,8,12-tetrametylo-15-(2-metylobenzoksazol-5-ylo)-pentadec-12-enowy
Analogicznie do Przykładu 1p, 58 mg (66 μmol) związku A wytworzonego zgodnie z Przykładem 21q poddano reakcji i po obróbce otrzymano 52 mg (maks. 66 μmol) związku, który poddano dalszej obróbce bez oczyszczania.
P r z y k ł a d 21s (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-bis-[[dimetylo(1,1-dimetyloetylo)sililo]oksy]-16-(2-metylobenzoksazol-5-ylo)-7-(prop-2-en-1-ylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-cykloheksadec-13-eno-2,6-dion
Analogicznie do Przykładu 1q, 52 mg (maks. 66 μmol) związku wytworzonego zgodnie z Przykładem 21r poddano reakcji i po obróbce i oczyszczeniu wydzielono 42 mg (57 μmol, 86%) związku w postaci bezbarwnego oleju.
1H-NMR (CDCI3): δ = -0,08 (3H), 0,09 (6H), 0,14 (3H), 0,77-1,88 (7H), 0,85 (9H), 0,93 (9H), 1,01 (3H), 1,09 (3H), 1,15 (3H), 1,71 (3H), 2,10-2,75 (6H), 2,62 (3H), 2,91 (1H), 3,11 (1H), 4,00 (1H),
4,92 (1H), 4,99 (1H), 5,19 (1H), 5,57 (1H), 5,79 (1H), 7,32 (1H), 7,44 (1H), 7,68 (1H) ppm.
P r z y k ł a d 21t (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-dihydroksy-16-(2-metylobenzoksazol-5-ylo)-7-(prop-2-en-1-ylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-cykloheksadec-13-eno-2,6-dion
Analogicznie do Przykładu 1, 42 mg (57 μmol) związku wytworzonego zgodnie z Przykładem 21s poddano reakcji i po obróbce i oczyszczeniu wydzielono 19 mg (37 μ mol, 65%) związku w postaci bezbarwnego oleju.
1H-NMR (CDCI3): δ = 1,02 (3H), 1,08 (3H), 1,14-1,97 (6H), 1,22 (3H), 1,70 (3H), 2,22-2,60 (7H), 2,62 (3H), 2,78-2,95 (2H), 3,36 (1H), 3,78 (1H), 4,10 (1H), 5,03 (1H), 5,09 (1H), 5,19 (1H), 5,76 (1H), 5,85 (1H), 7,28 (1H), 7,43 (1H), 7,63 (1H) ppm.
P r z y k ł a d 22 (4S,7R,8S,9S,13E,16S)-4,8-dihydroksy-16-(2-metylobenzoksazol-5-ylo)-7-(prop-2-en-1-ylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-cykloheksadec-13-eno-2,6-dion
P r z y k ł a d 22a
Kwas (3S,6R,7S,8S,12E,15S)-15-Hydroksy-5-okso-6-(prop-2-en-1-ylo)-3,7-bis-[[(1,1-dimetyloetylo)dimetylosililo]oksy]-4,4,8,12-tetrametylo-15-(2-metylobenzoksazol-5-ylo)-pentadec-12-enowy
Analogicznie do Przykładu 1p, 52 mg (60 pmol) związku B wytworzonego zgodnie z Przykładem 21q poddano reakcji i po obróbce otrzymano 46 mg (maks. 60 pmol) związku, który poddano dalszej obróbce bez oczyszczania.
P r z y k ł a d 22b (4S,7R,8S,9S,13E,16S)-4,8-bis-[[dimetylo(1,1-dimetyloetylo)sililo]oksy]-16-(2-metylobenzoksazol-5-ylo)-7-(prop-2-en-1-ylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-cykloheksadec-13-eno-2,6-dion
PL 210 762 B1
Analogicznie do Przykładu 1q, 46 mg (maks. 60 L mol) związku wytworzonego zgodnie z Przykładem 22a poddano reakcji i po obróbce i oczyszczeniu wydzielono 32 mg (43 L mol, 72%) związku w postaci bezbarwnego oleju.
1H-NMR (CDCI3): δ = 0,03-0,11 (12H), 0,89 (9H), 0,91 (9H), 0,94-1,96 (6H), 0,98 (3H), 1,12 (3H), 1,21 (3H), 1,59 (3H), 2,10-2,76 (7H), 2,63 (3H), 3,08 (1H), 3,91 (1H), 4,31 (1H), 5,02 (1H), 5,07 (1E), 5,29 (1H), 5,79 (1H), 5,89 (1H), 7,30 (1H), 7,42 (1H), 7,62 (1H) ppm.
P r z y k ł a d 22c (4S,7R,8S,9S,13E,16S)-4,8-dihydroksy-16-(2-metylobenzoksazol-5-ylo)-7-(prop-2-en-1-ylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-cykloheksadec-13-eno-2,6-dion
Analogicznie do Przykładu 1, 32 mg (43 L mol) związku wytworzonego zgodnie z Przykładem 22b poddano reakcji i po obróbce i oczyszczeniu wydzielono 15 mg (29 L mol, 68%) związku w postaci bezbarwnego oleju.
1H-NMR (CDCI3): δ = 0,99 (3H), 1,02 (3H), 1,27 (3H), 1,38-1,99 (6H), 1,64 (3H), 2,18 (1H), 2,23-2,76 (6H), 2,62 (3H), 3,34 (1H), 3,49 (2H), 3,75 (1H), 4,32 (1H), 4,96-5,08 (3H), 5,73 (1H), 5,98 (1H), 7,23 (1H), 7,42 (1H), 7,67 (1H) ppm.
P r z y k ł a d 23 (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-dihydroksy-16-(1-fluoro-2-(2-metylotiazol-4-ylo)etenylo)-7-(prop-2-yn-1-ylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-cykloheksadec-13-eno-2,6-dion
P r z y k ł a d 23a (4S(4R,5S,6S,10E/Z,13S,14Z))-4-(13-[[(1,1-dimetyloetylo)dimetylosililo]oksy]-4-(prop-2-yn-1ylo)-14-fluoro-15-(2-metylotiazol-4-ylo)-3-okso-5-hydroksy-2,6,10-trimetylo-pentadeka-(10,14-dien-2-ylo)-2,2-dimetylo-[1,3]dioksan (A) i (4S(4S,5R,6S,10E/Z,13S,14Z))-4-(13-[[(1,1-dimetyloetylo)dimetylosililo]oksy]-4-(prop-2-yn-1-ylo)-14-fluoro-15-(2-metylotiazol-4-ylo)-3-okso-5-hydroksy-2,6,10-trimetylo-pentadeka-10,14-dien-2ylo)-2,2-dimetylo-[1,3]dioksan (B)
Analogicznie do Przykładu 1c, 2,89 g (6,57 mmol) (2S,6E/Z,9S,10Z)-9-[[dimetylo(1,1-dimetyloetylo)sililo]oksy]-10-fluoro-11-(2-metylo-4-tiazolilo)-2,6-dimetyloundeka-6,10-dienalu, który wytworzono sposobem analogicznym do sposobu opisanego w DE 19907480,1, poddano reakcji z 5,09 g (16,4 mmol) (4S)-4-(2-metylo-3-okso-7-trimetylosilil-hept-6-yn-2-ylo)-2,2-dimetylo-[1,3]dioksanu, który wytworzono zgodnie ze sposobem opisanym w DE 19751200,3 i po obróbce i oczyszczeniu, oprócz substancji wyjściowej wydzielono 3,26 g (4,35 L mol, 66%) związku A, jak również 602 mg (0,80 mmol, 12%) związku B, w każdym przypadku w postaci bezbarwnego oleju.
1H-NMR (CDCI3) związku A: δ = 0,03-0,13 (15H), 0,82-0,92 (12H), 0,97-2,08 (12H), 1,06 (3H), 1,30 (6H), 1,38 (3H), 1,58 + 1,65 (3H), 2,33-2,47 (3H), 2,55 (1H), 2,70 (3H), 3,44 (1H), 3,52 (1H), 3,80-4,28 (2H), 5,13 (1H), 6,03 (1H), 7,32 (1H) ppm.
1H-NMR (CDCI3) związku B: δ = 0,05-0,65 (15H), 0,88-0,99 (12H), 1,02-1,73 (8H), 1,18 (6H), 1,32 (3H), 1,41 (3H), 1,60 + 1,69 (3H), 1,90-2,08 (2H), 2,33-2,58 (4H), 2,70 (3H), 3,43 (1H), 3,60 (1H), 3,79-4,26 (4H), 5,18 (1H), 6,05 (1H), 7,33 (1H) ppm.
P r z y k ł a d 23b (3S,6R,7S,8S,12E/Z,15S,16Z)-15-[[(1,1-dimetyloetylo)dimetylosililo]oksy]-6-(3-(trimetylosililo)prop-2-yn-1-ylo)-16-fluoro-1,3,7-trihydroksy-4,4,8,12-tetrametylo-17-(2-metylotiazol-4-ylo)-heptadeka-12,16-dien-5-on
Analogicznie do Przykładu 1k, 3,26 g (4,35 mmol) związku A wytworzonego zgodnie z Przykładem 23a poddano reakcji i po obróbce i oczyszczeniu oprócz substancji wyjściowej wydzielono 2,44 g (3,43 L mol, 79%) związku w postaci bezbarwnego oleju.
1H-NMR (CDCI3): δ = 0,03-0,15 (15H), 0,85-0,95 (12H), 0,98-2,08 (8H), 1,14 (3H), 1,26 (3H), 1,58 + 1,67 (3H), 2,31-2,49 (3H), 2,59-2,76 (2H), 2,72 (3H), 2,89 (1H), 3,06 (1H), 3,42 (1H), 3,47 3,58 (2H), 3,88 (2H), 4,08-4,22 (2H), 5,11 + 5,18 (1H), 5,98 (1H), 7,33 (1H) ppm.
P r z y k ł a d 23c (3S,6R,7S,8S,12E/Z,15S,16Z)-16-fluoro-1,3,7,15-tetrakis-[[(1,1-dimetyloetylo)dimetylosililo]oksy]-6-(3-(trimetylosililo)-prop-2-yn-1-ylo)-4,4,8,12-tetrametylo-17-(2-metylotiazol-4-ylo)-heptadeka-12,16-dien-5-on
Analogicznie do Przykładu 11, 2,77 g (3,90 mmol) związku wytworzonego zgodnie z Przykładem 23b poddano reakcji i po obróbce i oczyszczeniu wydzielono 3,48 g (3,31 mmol, 85%) związku w postaci bezbarwnego oleju.
PL 210 762 B1 1H-NMR (CDCI3): δ = 0,00-0,15 (33H), 0,83-0,97 (39H), 1,00-1,75 (7H), 1,07 (3H), 1,27 (3H), 1,60 + 1,68 (3H), 1,88-2,03 (2H), 2,31-2,48 (2H), 2,51 (2H), 2,70 (3H), 3,29 (1H), 3,52-3,71 (2H), 3,29 (1H), 3,89 (1H), 4,19 (1H), 5,15 (1H), 6,06 (1H), 7,33 (1H) ppm.
P r z y k ł a d 23d (3S,6R,7S,8S,12E/Z,15S,16Z)-16-fluoro-1-hydroksy-3,7,15-tris-[[(1,1-dimetyloetylo)dimetylosililo]oksy]-6-(3-(trimetylosililo)-prop-2-yn-1-ylo)-4,4,8,12-tetrametylo-17-(2-metylotiazol-4-ylo)-heptadeka12.16- dien-5-on
Analogicznie do Przykładu 1m, 3,48 g (3,31 mmol) związku wytworzonego zgodnie z Przykładem 23c poddano reakcji i po obróbce i oczyszczeniu wydzielono 2,36 g (2,5 mmol, 76%) związku w postaci bezbarwnego oleju.
1H-NMR (CDCI3): δ = 0,00-0,18 (27H), 0,83-0,99 (30H), 1,01-1,80 (7H), 1,12 (3H), 1,27 (3H), 1,60 + 1,68 (3H), 1,86-2,07 (3H), 2,83-2,52 (3H), 2,64 (1H), 2,70 (3H), 3,26 (1H), 3,66 (2H), 3,80 (1H), 4,10 (1H), 4,20 (1H), 5,16 (1H), 6,06 (1H), 7,32 (1H) ppm.
P r z y k ł a d 23e (3S,6R,7S,8S,12E/Z,15S,16Z)-16-fluoro-5-okso-3,7,15-tris-[[(1,1-dimetyloetylo)dimetylosililo]oksy]-6-(3-(trimetylosililo)-prop-2-yn-1-ylo)-4,4,8,12-tetrametylo-17-(2-metylotiazol-4-ylo)-heptadeka-12,16-dienal
Analogicznie do Przykładu 1n, 2,36 g (2,51 mmol) związku wytworzonego zgodnie z Przykładem 23d poddano reakcji i po obróbce i oczyszczeniu wydzielono 2,25 g (2,40 mmol, 96%) związku w postaci bezbarwnego oleju.
P r z y k ł a d 23
Kwas (3S,6R,7S,8S,12Z,15S,16Z)-16-fluoro-5-okso-3,7,15-tris-[[(1,1-dimetyloetylo)dimetylosililo]oksy]-6-(3-(trimetylosililo)-prop-2-yn-1-ylo)-4,4,8,12-tetrametylo-17-(2-metylotiazol-4-ylo)-heptadeka-12,16-dienowy (A) i kwas (3S,6R,7S,8S,12E,15S,16Z)-16-fluoro-5-okso-3,7,15-tris-[[(1,1-dimetyloetylo)dimetylosililo]oksy]-6-(3-(trimetylosililo)-prop-2-yn-1-ylo)-4,4,8,12-tetrametylo-17-(2-metylotiazol-4-ylo)-heptadeka1.2.16- dienowy (B)
Analogicznie do Przykładu 22q, 2,25 g (2,40 mmol) związku wytworzonego zgodnie z Przykładem 23e poddano reakcji i po obróbce i oczyszczeniu wydzielono 960 mg (1,01 mmol, 42%) związku A jak również 937 mg (0,98 mmol, 41%) związku, w każdym przypadku w postaci bezbarwnego oleju.
1H-NMR (CDCI3) związku A: δ = -0,02-0,17 (27H), 0,89 (27H), 0,94 (3H), 1,08-1,67 (6H), 1,18 (3H), 1,22 (3H), 1,70 (3H), 1,89 (1H), 2,12 (1H), 2,28-2,53 (5H), 2,61 (1H), 2,69 (3H), 3,31 (1H), 3,71 (1H), 4,20 (1H), 4,38 (1H), 5,18 (1H), 6,40 (1H), 7,36 (1H) ppm.
1H-NMR (CDCI3) związku B: δ = -0,01-0,18 (27H), 0,84-0,97 (30H), 1,00-1,55 (6H), 1,20 (3H), 1,23 (3H), 1,59 (3H), 1,82-2,05 (2H), 2,25-2,60 (4H), 2,65 (1H), 2,70 (3H), 3,33 (1H), 3,76 (1H), 4,16 (1H), 4,38 (1H), 5,13 (1H), 6,12 (1H), 7,38 (1H) ppm.
P r z y k ł a d 23g
Kwas (3S,6R,7S,8S,12Z,15S,16Z)-16-fluoro-5-okso-3,7-bis-[[(1,1-dimetyloetylo)dimetylosililo]oksy]-15-hydroksy-6-(prop-2-yn-1-ylo)-4,4,8,12-tetrametylo-17-(2-metylotiazol-4-ylo)-heptadeka-12,16-dienowy
Analogicznie do Przykładu 1e, 960 mg (1,01 mmol) związku A wytworzonego zgodnie z Przykładem 23f poddano reakcji i po obróbce otrzymano 898 mg (maks. 1,01 mmol) związku, który poddano dalszej obróbce bez oczyszczania.
P r z y k ł a d 23h (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-bis-[[dimetylo(1,1-dimetyloetylo)sililo]oksy]-16-(1-fluoro-2-(2-metylotiazol-4-ylo)etenylo)-7-(prop-2-yn-1-ylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-cykloheksadec-13-eno-2,6-dion
Analogicznie do Przykładu 1q, ogółem 896 mg (maks. 1,01 mmol) związku wytworzonego zgodnie z Przykładem 23b poddano reakcji w kilku porcjach i po obróbce i oczyszczeniu otrzymano 480 mg (0,64 mmol, 64%) związku w postaci bezbarwnego oleju.
1H-NMR (CDCI3): δ = -0,10 (3H), 0,12 (3H), 0,15 (3H), 0,19 (3H), 0,80-1,83 (6H), 0,85 (9H), 0,94 (9H), 1,01 (3H), 1,18 (3H), 1,23 (3H), 1,68 (3H), 2,08 (1H), 2,22-2,89 (7H), 2,69 (3H), 3,09 (1H), 4,00-4,12 (2H), 5,07-5,21 (2H), 6,13 (1H), 7,36 (1H) ppm.
P r z y k ł a d 23i (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-dihydroksy-16-(1-fluoro-2-(2-metylotiazol-4-ylo)etenylo)-7-(prop-2-yn-1-ylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-cykloheksadec-13-eno-2,6-dion
PL 210 762 B1
Analogicznie do Przykładu 1,60 mg (80 ąmol) związku wytworzonego zgodnie z Przykładem 23h poddano reakcji i po obróbce i oczyszczeniu wydzielono 28 mg (54 ąmol, 67%) związku w postaci bezbarwnego oleju.
1H-NMR (CDCI3): δ = 1,05 (3H), 1,11 (3H), 1,18-1,42 (3H), 1,38 (3H), 1,56-1,97 (3H), 1,90 (3H), 2,05 (1H), 2,28 (1H), 2,33-2,66 (6H), 2,69 (3H), 2,79 (1H), 3,30 (1H), 3,38 (1H), 3,79 (1H), 4,21 (1H), 5,12 (1H), 5,46 (1H), 6,19 (1H), 7,36 (1H) ppm.
P r z y k ł a d 24 (4S,7R,8S,9S,13E,16S(Z))-4,8-dihydroksy-16-(1-fluoro-2-(2-metylotiazol-4-ylo)etenylo)-7-(prop-2-yn-1-ylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-cykloheksadec-13-eno-12,6-dion
P r z y k ł a d 24a
Kwas (3S,6R,7S,8S,12E,15S,16Z)-16-fluoro-5-okso-3,7-bis-[[(1,1-dimetyloetylo)dimetylosililo]oksy]-15-hydroksy-6-(prop-2-yn-1-ylo)-4,4,8,12-tetrametylo-17-(2-metylotiazol-4-ylo)-heptadeka-12,16-dienowy
Analogicznie do Przykładu 1e, 937 mg (0,98 mmol) związku B wytworzonego zgodnie z Przykładem 23f poddano reakcji i po obróbce otrzymano 914 mg (maks. 0,98 mmol) związku, który poddano dalszej obróbce bez oczyszczania.
P r z y k ł a d 24b (4S,7R,8S,9S,13E,16S(Z))-4,8-bis-[[dimetylo(1,1-dimetyloetylo)sililo]oksy]-16-(1-fluoro-2-(2-metylotiazol-4-ylo)etenylo)-7-(prop-2-yn-1-ylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylocykloheksadec-13-eno-2,6-dion
Analogicznie do Przykładu 1q, 914 mg (maks. 0,98 mmol) związku wytworzonego zgodnie z Przykładem 24a poddano reakcji i po obróbce i oczyszczeniu wydzielono 451 mg (603 ąmol, 62%) związku w postaci bezbarwnego oleju.
1H-NMR (CDCI3): δ = 0,02-0,12 (12H), 0,79-1,73 (5H), 0,89 (18H), 0,96 (3H), 1,12 (3H), 1,22 (3H), 1,58 (3H), 1,91 (1H), 2,01 (1H), 2,11 (1H), 2,39-2,80 (6E), 2,69 (3H), 3,15 (1H), 3,91 (1H), 4,33 (1H), 5,17 (1H), 5,42 (1H), 6,12 (1H), 7,36 (1H) ppm.
P r z y k ł a d 24c (4S,7R,8S,9S,13E,16S(Z))-4,8-dihydroksy-16-(1-fluoro-2-(2-metylotiazol-4-ylo)etenylo)-7-(prop-2-yn-1-ylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-cykloheksadec-13-eno-2,6-dion
Analogicznie do Przykładu 1,451 mg (603 ąmol) związku wytworzonego zgodnie z Przykładem 24b poddano reakcji i po obróbce i oczyszczeniu wydzielono 170 mg (327 ąmol, 54%) związku w postaci bezbarwnego oleju.
1H-NMR (CDCI3): δ = 0,86 (1H), 1,00 (3H), 1,03 (3H), 1,26-2,23 (7H), 1,33 (3H), 1,60 (3H), 2,41-2,62 (6H), 2,69 (3H), 3,59 (1H), 3,79 (1H), 4,02-4,19 (2H), 4,39 (1H), 5,11 (1H), 5,54 (1H), 6,17 (1H), 7,37 (1H) ppm.
P r z y k ł a d 25 (1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-dihydroksy-3-(1-fluoro-2-(2-metylo-4-tiazolilo)etenylo)-10-(prop-2-yn-1-ylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]-hepta-dekano-5,9-dion (A) i (1R,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-dihydroksy-3-(1-fluoro-2-(2-metylo-4-tiazolilo)etenylo)-10-(prop-2-yn-1-ylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion (B)
Roztwór 50 mg (96 ąmol) związku, wytworzonego zgodnie z Przykładem 23, w 4,5 ml acetonitrylu mieszano w temperaturze 0°C z 554 ąl 0,1 M wodnym roztworem tetraoctanu etylenodiaminy, 638 ąl trifluoroacetonu, 260 mg wodorowęglanu sodu, 150 mg oksonu i następnie mieszano przez 1,5 godziny w 23°C. Otrzymaną mieszaninę mieszano z roztworem tiosiarczanu sodu, ekstrahowano kilka razy octanem etylu, połączone ekstrakty organiczne przemyto nasyconym roztworem chlorku sodu, osuszono nad siarczanem sodu i resztę oczyszczono metodą chromatografii na analitycznej płyce cienkowarstwowej. Jako ruchomy rozpuszczalnik zastosowano mieszaninę dichlorometanu i izopropanolu, jako eluent - mieszaninę dichlorometanu i metanolu. Otrzymano 29 mg (54 ąmol, 56%) związku A jak również 9 mg (17 ąmol, 18%) związku B, w każdym przypadku w postaci bezbarwnego oleju.
1H-NMR (CDCI3) związku A: δ = 1,01 (3H), 1,08 (3H), 1,22-1,81 (7H), 1,28 (3H), 1,39 (3H), 2,01 (1H), 2,04 (1H), 2,19 (1H), 2,40-2,76 (5H), 2,69 (3H), 2,91 (1H), 3,60 (1H), 3,80 (1H), 4,19 (1H), 4,31 (1H), 5,70 (1H), 6,23 (1H), 7,38 (1H) ppm.
1H-NMR (CDCI3) związku B: δ = 0,97 (3H), 1,08 (3H), 1,19-1,96 (8H), 1,25 (3H), 1,42 (3H), 1,99 (1H), 2,28 (1H), 2,42-2,62 (4H), 2,70 (3H), 2,98 (1H), 3,04 (1H), 3,49 (1H), 3,62 (1H), 4,04 (1H), 4,23 (1H), 5,80 (1H), 6,21 (1H), 7,38 (1H) ppm.
PL 210 762 B1
P r z y k ł a d 26 (1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-dihydroksy-3-(1-fluoro-2-(2-metylo-4-tiazolilo)etenylo)-10-(prop-2-yn-1-ylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion (A) i (1R,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-dihydroksy-3-(1-fluoro-2-(2-metylo-4-tiazolilo)etenylo)-10-(prop-2-yn-1-ylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[4,1,0]heptadekano-5,9-dion (B) i (1SR,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16SR)-7,11-dihydroksy-3-(1-fluoro-2-(2-metylo-4-(N-oxido)-tiazolilo)etenylo)-10-(prop-2-yn-1-ylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion (C)
Analogicznie do Przykładu 25, 80 mg (154 ąmol) związku wytworzonego zgodnie z Przykładem 24 poddano reakcji i po obróbce i oczyszczeniu wydzielono 21 mg (39 ąmol, 25%) związku A, 31 mg (58 ąmol, 38%) związku B jak również 3 mg (6 ąmol, 4%) związku C, w każdym przypadku w postaci bezbarwnego oleju.
1H-NMR (CDCI3) A lub B: δ = 0,96 (3H), 1,08 (3H), 1,18-1,85 (7H), 1,22 (3H), 1,38 (3H), 1,99 (1H), 2,09 (1H), 2,20 (1H), 2,40 (1H), 2,51-2,72 (3H), 2,68 (3H), 2,99 (1H), 3,13 (1H), 3,53 (1H), 3,75 (1H), 3,82 (1H), 4,30 (1H), 5,66 (1H), 6,21 (1H), 7,37 (1H) ppm.
1H-NMR (CDCI3) B lub A: δ = 0,93 (3H), 1,04 (3H), 1,11-1,81 (7H), 1,28 (3H), 1,41 (3H), 1,99 (1H), 2,06-2,23 (2H), 2,43 (1H), 2,51-2,72 (4H), 2,69 (3H), 2,87 (1H), 3,55 (1H), 3,85 (1H), 4,19 (1H),
4,31 (1H), 5,66 (1H), 6,24 (1H), 7,39 (1H) ppm.
1H-NMR związku C (CDCI3): δ=0,95 + 0,99 (3H), 1,08-1,10 (3H), 1,13-2,77 (14H), 1,22-1,26 (3H), 1,45-1,51 (3H), 2,59 (3H), 2,95 (1H), 3,52-3,86 (2H), 4,13-5,41 (1H), 4,43-4,70 (2H), 5,63-5,72 (1H), 6,56-6,59 (1H), 7,41-7,46 (1H) ppm.
P r z y k ł a d 27 (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-dihydroksy-16-(1-fluoro-2-(2-metylooksazol-4-ylo)etenylo)-7-(prop-2-yn-1-ylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-cykloheksadec-13-eno-2,6-dion
P r z y k ł a d 27a
4-(2-metylooksazolilo)-karbaldehyd
Roztwór 36,6 g (236 mmol) estru etylowego kwasu 4-(2-metylooksazolilo)karboksylowego w 795 ml bezwodnego dichlorometanu ochładzono w atmosferze suchego argonu do -78°C, mieszano z 378 ml 1,0 molowego roztworu wodorku diizobutyloglinowego w n-heksanie i następnie mieszano przez jeszcze 1 godzinę. Otrzymaną mieszaninę mieszano z 96 ml izopropanolu, 160 ml wody, pozostawiono do ogrzania do 23°C i mieszano do utworzenia drobnoziarnistego osadu. Po filtracji i usunięciu rozpuszczalnika otrzymano 24,7 g (222 mmol, 94%) związku w postaci jasnożółtego oleju.
1H-NMR (CDCI3): δ = 2,53 (3H), 8,17 (1H), 9,90 (1H) ppm.
P r z y k ł a d 27b
Ester etylowy kwasu (2Z)-3-(2-metylooksazol-4-ylo)-2-fluoro-2-propenowego (A) i ester etylowy kwasu (2E)-3-(2-metylooksazol-4-ylo)-2-fluoro-2-propenowego (B)
Roztwór 106 g triestru etylowego kwasu 2-fluoro-2-fosfonooctowego w 224 ml eteru dimetylowego glikolu etylenowego wkroplono w atmosferze suchego argonu w temperaturze 0°C do 19,1 g 55% dyspersji wodorku sodu w 224 ml bezwodnego eteru dimetylowego glikolu etylenowego i następnie mieszano przez jeszcze jedną godzinę. Następnie mieszaninę zmieszano z roztworem 26,4 g (238 mmol) związku wytworzonego zgodnie z Przykładem 27a, w 224 ml eteru dimetylowego glikolu etylenowego i następnie pozostawiono do ogrzania do 23°C w ciągu 1 godziny. Otrzymaną mieszaninę wylano na nasycony roztwór chlorku amonu, ekstrahowano kilka razy octanem etylu, połączone ekstrakty organiczne przemyto nasyconym roztworem chlorku sodu i osuszono nad siarczanem sodu. Resztę otrzymaną po filtracji i usunięciu rozpuszczalnika oczyszczono metodą chromatografii na drobnoziarnistym żelu krzemionkowym z zastosowaniem systemu gradientowego obejmującego n-heksan i octan etylu. Otrzymano 24,8 g (125 mmol, 52%) związku A wyizolowanego jako krystaliczne ciało stałe i 12,5 g (63 mmol, 26%) związku B wydzielonego w postaci bezbarwnego oleju.
1H-NMR (CDCI3) związku A: δ = 1,37 (3H), 2,49 (3H), 4,32 (2H), 6,91 (1H), 7,94 (1H) ppm.
1H-NMR (CDCI3) związku B: δ = 1,39 (3H), 2,47 (3H), 4,36 (2H), 6,75 (1H), 8,53 (1H) ppm.
P r z y k ł a d 27c ester etylowy kwasu (2Z)-3-(2-metylooksazol-4-ylo)-2-fluoro-2-propenowego
Roztwór 24,4 g (123 mmol) związku B, wytworzonego zgodnie z Przykładem 27b, w 130 ml bezwodnego toluenu zmieszano z 5,3 ml tiofenolu i następnie mieszano przez 2 dni w atmosferze suchego argonu w 23°C. Otrzymaną mieszaninę wylano na 5% roztwór wodorotlenku sodu, ekstrahowano kilka razy octanem etylu, połączone ekstrakty organiczne przemyto wodą, nasyconym roztwoPL 210 762 B1 rem chlorku sodu i osuszono nad siarczanem magnezu. Resztę otrzymaną po filtracji i usunięciu rozpuszczalnika oczyszczono metodą chromatografii na drobnoziarnistym żelu krzemionkowym z zastosowaniem systemu gradientowego obejmującego n-heksan i octan etylu. Otrzymano 19,5 g (98 mmol, 80%) związku jako krystalicznego ciała stałego.
P r z y k ł a d 27d (2Z)-3-(2-metylooksazol-4-ylo)-2-fluoro-2-propenal
Roztwór 26,2 g (131 mmol) związku A, wytworzonego zgodnie z Przykładem 27b lub 3c, w 380 ml bezwodnego toluenu ochładzono w atmosferze suchego argonu do temperatury -78°C, mieszano z 180 ml 1,2M roztworu wodorku diizobutyloglinowego w toluenie i następnie mieszano przez 8 godzin. Otrzymaną mieszaninę mieszano wodą, ekstrahowano kilka razy octanem etylu, połączone ekstrakty organiczne przemyto nasyconym roztworem chlorku sodu i osuszono nad siarczanem sodu. Po filtracji i usunięciu rozpuszczalnika otrzymano 20,1 g (128 mmol, 98%) związku w postaci bezbarwnego oleju, który poddano dalszej obróbce bez oczyszczania.
1H-NMR (CDCI3): δ = 2,51. (3H), 6,69 (1H), 8,07 (1H), 9,32 (1H) ppm.
P r z y k ł a d 27e (3S,4Z)-5-(2-metylooksazol-4-ylo)-1-[(4S,5R)-4-metylo-5-fenylo-oksazolidyn-2-on-3-ylo]-3-hydroksy-4-fluoro-4-penten-1-on (A) i (3R,4Z)-5-(2-metylooksazol-4-ylo)-1-[(4S,5R)-4-metylo-5-fenylo-oksazolidyn-2-on-3-ylo]-3-hydroksy-4-fluoro-4-penten-1-on (B)
136 ml 2,4 molowego roztworu n-butylolitu w n-heksanie wkroplono w temperaturze -30°C w atmosferze suchego argonu do roztworu 45,8 ml diizopropyloaminy w 2 l bezwodnego tetrahydrofuranu i następnie mieszano przez 20 minut, ochłodzono do temperatury -70°C i mieszano w ciągu 4 godzin z roztworem 64,2 g (4S,5R)-3-acetylo-4-metylo-5-fenylooksazolidyn-2-onu w 1 l tetrahydrofuranu.
Po 1 godzinie, wkroplono roztwór 15,1 g (97,6 mmol) związku wytworzonego zgodnie z Przykładem 27d, w 650 ml tetrahydrofuranu w ciągu 2 godzin i następnie mieszano przez 16 godzin w temperaturze -70°C. Otrzymaną mieszaninę wylano na nasycowny roztwór chlorku amonu, ekstrahowano kilka razy octanem etylu, połączone ekstrakty organiczne przemyto nasyconym roztworem chlorku sodu i osuszono nad siarczanem sodu. Resztę otrzymaną po filtracji i usunięciu rozpuszczalnika oddzielono przez wielokrotną chromatografię na drobnoziarnistym żelu krzemionkowym z zastosowaniem systemu gradientowego obejmującego n-heksan, octan etylu i etanol. Otrzymano 19,9 g (53 mmol, 54%) związku A wydzielonego jako krystaliczne ciało stałe i 8,2 g (22 mmol, 22%) związku B wydzielono w postaci bezbarwnej pianki.
1H-NMR (CDCI3) związku A: δ = 0,92 (3H), 2,47 (3H), 3,33 (1H), 3,50 (1H), 3,70 (1H), 4,73-4,88 (2H), 5,71 (1H), 5,97 (1H), 7,26-7,48 (5H), 7,75 (1H) ppm.
1H-NMR (CDCI3) związku B: δ = 0,93 (3H), 2,48 (3H), 3,40 (2H), 4,73-4,90 (2H), 5,70 (1H), 5,98 (1H), 7,24-7,49 (5H), 7,76 (1H) ppm.
P r z y k ł a d 27f (3S,4Z)-5-(2-metylooksazol-4-ylo)-1-[(4S,5R)-4-metylo-5-fenylo-oksazolidyn-2-on-3-ylo]-3-[[dimetylo(1,1-dimetyloetylo)sililo]oksy]-4-fluoro-4-penten-1-on
Analogicznie do Przykładu 11, 16,2 g (43,5 mmol) związku A wytworzonego zgodnie z Przykładem 27e poddano reakcji i po obróbce i oczyszczeniu wydzielono 15,9 g (32,5 mmol, 75%) związku w postaci bezbarwnego oleju.
1H-NMR (CDCI3): δ = 0,11 (6H), 0,88 (9H), 0,90 (3H), 2,45 (3H), 3,24 (1H), 3,52 (1H), 4,77 (1H), 4,89 (1H), 5,66 (1H), 5,83 (1H), 7,23-7,48 (5H), 7,74 (1H) ppm.
P r z y k ł a d 27g ester etylowy kwasu (3S,4Z)-5-(2-metylooksazol-4-ylo)-3-[[dimetylo(1,1-dimetyloetylo)sililo]oksy]-4-fluoro-4-pentenowego
Analogicznie do Przykładu 22e, 15,6 g (32,6 mmol) związku wytworzonego zgodnie z Przykładem 27f poddano reakcji i po obróbce i oczyszczeniu wydzielono 11,4 g (32 mmol, 98%) związku w postaci bezbarwnego oleju.
1H-NMR (CDCI3): δ = 0,08 (6H), 0,88 (9H), 1,26 (3H), 2,43 (3H), 2,67 (2H), 4,13 (2H), 4,71 (1H),
5,80 (1H), 7,72 (1H) ppm.
P r z y k ł a d 27h (3S,4Z)-5-(2-metylooksazol-4-ylo)-3-[[dimetylo(1,1-dimetyloetylo)sililo]oksy]-4-fluoro-4-penten-1-ol
PL 210 762 B1
Analogicznie do Przykładu 22f, 11,4 g (31,9 mmol) związku wytworzonego zgodnie z Przykładem 27g poddano reakcji i po obróbce i oczyszczeniu wydzielono 9,16 g (29 mmol, 91%) związku w postaci bezbarwnego oleju.
1H-NMR (CDCI3): δ = 0,07 (3H), 0,10 (3H), 0,90 (9H), 1,94 (2H), 2,08 (1H), 2,43 (3H), 3,73 (1H),
3.80 (1H), 4,49 (1H), 5,80 (1H), 7,71 (1H) ppm.
P r z y k ł a d 27i (3S,4Z)-5-(2-metylooksazol-4-ylo)-3-[[dimetylo(1,1-dimetyloetylo)sililo]oksy]-1-jodo-4-fluoro-4-penten
Analogicznie do Przykładu 22g, 7,16 g (22,7 mmol) związku wytworzonego zgodnie z Przykładem 27h poddano reakcji i po obróbce i oczyszczeniu wydzielono 8,06 g (18,9 mmol, 83%) związku w postaci bezbarwnego oleju.
1H-NMR (CDCI3): δ = 0,09 (3H), 0,15 (3H), 0,91 (9H), 2,20 (2H), 2,46 (3H), 3,23 (2H), 4,33 (1H),
5.80 (1H), 7,73 (1H) ppm.
P r z y k ł a d 27j
Jodek (3S,4Z)-5-(2-metylooksazol-4-ylo)-3-[[dimetylo(1,1-dimetyloetylo)sililo]oksy]-4-fluoro-4-penten-1-trifenylofosfoniowy
Analogicznie do Przykładu 22h, 8,06 g (18,9 mmol) związku wytworzonego zgodnie z Przykładem 27 i poddano reakcji, po obróbce i oczyszczeniu wydzielono 10,7 g (15,6 mmol, 82%) związku w postaci bezbarwnego oleju.
1H-NMR (CDCI3): δ = 0,10 (3H), 0,18 (3H), 0,87 (9H), 1,97 (1H), 2,10 (1H), 2,42 (3H), 3,48 (1H), 3,97 (1H), 4,86 (1H), 5,93 (1H), 7,63-7,88 (16H) ppm.
P r z y k ł a d 27k (2S,6E/Z,9S,10Z)-9-[[Dimetylo(1,1-dimetyloetylo)sililo]oksy]-10-fluoro-11-(2-metylooksazol-4-ylo)-1-(tetrahydropiran-2-yloksy)-2,6-dimetylo-undeka-6,10-dien
Analogicznie do Przykładu 22i, 3,20 g (14,0 mmol) związku wytworzonego zgodnie z Przykładem 27j poddano reakcji i po obróbce i oczyszczeniu wydzielono 3,53 g (6,9 mmol, 49%) związku w postaci bezbarwnego oleju.
1H-NMR (CDCI3): δ = 0,08 (6H), 0,84-0,97 (12H), 1,09 (1H), 1,22-2,04 (12H), 1,59 + 1,68 (3H), 2,30-2,49 (2H), 2,44 (3H), 3,06-3,27 (1H), 3,42-3,62 (2H), 3,86 (1H), 4,19 (1H), 4,55 (1H), 5,12 (1H), 5,73 (1H), 7,71 (1H) ppm.
P r z y k ł a d 27l (2S,6E/Z,9S,10Z)-9-[[Dimetylo(1,1-dimetyloetylo)sililo]oksy]-10-fluoro-11-(2-metylooksazol-4-ylo)-1-hydroksy-2,6-dimetylo-undeka-6,10-dien
Analogicznie do Przykładu 1k, 3,48 g (6,83 mmol) związku wytworzonego zgodnie z Przykładem 27k poddano reakcji i po obróbce i oczyszczeniu wydzielono 2,28 g (5,36 mmol, 78%) związku w postaci bezbarwnego oleju.
1H-NMR (CDCI3): δ = 0,08 (6H), 0,83-0,94 (12H), 1,03 (1H), 1,21-1,70 (5H), 1,58 + 1,68 (3H), 1,91-2,05 (2H), 2,27-2,50 (2H), 2,44 (3H), 3,37-3,52 (2H), 4,19 (1H), 5,12 (1H), 5,72 (1H), 7,72 (1H) ppm.
P r z y k ł a d 27m (2S,6E/Z,9S,10Z)-9-[[Dimetylo(1,1-dimetyloetylo)sililo]oksy]-10-fluoro-11-(2-metylooksazol-4-ylo)-2,6-dimetylo-undeka-6,10-dienol
Analogicznie do Przykładu 1n, 2,28 g (5,36 mmol) związku wytworzonego zgodnie z Przykładem 271 poddano reakcji i po obróbce i oczyszczeniu wydzielono 2,27 g (5,36 mmol, 100%) związku w postaci bezbarwnego oleju.
1H-NMR (CDCI3): δ = 0,06 (6H), 0,90 (9H), 1,03 + 1,08 (3H), 1,21-1,46 (4H), 1,57 + 1,66 (3H), 2,00 (2H), 2,21-2,42 (3H), 2,45 (3H), 4,19 (1H), 5,14 (1H), 5,73 (1H), 7,71 (1H), 9,59 (1H) ppm.
P r z y k ł a d 27n (4S(4R,5S,6S,10E/Z,13S,14Z))-4-(13-[[(1,1-dimetyloetylo)dimetylosililo]oksy]-4-(prop-2-yn-1-ylo)-14-fluoro-15-(2-metylooksazol-4-ylo)-3-okso-5-hydroksy-2,6,10-trimetylo-pentadeka-10,14-dien-2-ylo)-2,2-dimetylo-[1,3]dioksan (A) i (4S(4S,5R,6S,10E/Z,13S,14Z))-4-(13-[[(1,1-dimetyloetylo)dimetylosililo]oksy]-4-(prop-2-yn-1-ylo)-14-fluoro-15-(2-metylooksazol-4-ylo)-3-okso-5-hydroksy-2,6,10-trimetylo-pentadeka-10,14-dien-2-ylo)-2,2-dimetylo-[1,3]dioksan (B)
Analogicznie do Przykładu 1c, 1,87 g (4,41 mmol) związku wytworzonego zgodnie z Przykładem 27m, z (4S)-4-(2-metylo-3-okso-7-trimetylosilil-hept-6-yn-2-ylo)-2,2-dimetylo-[1,3]-dioksanem, któPL 210 762 B1 ry wytworzono zgodnie ze sposobem opisanym w DE 19751200,3, poddano reakcji i po obróbce i oczyszczeniu oprócz substancji wyjściowej wydzielono 1,37 g (1,87 mmol, 42%) związku A jak również 190 mg (0,26 mmol, 6%) związku B, w każdym przypadku w postaci bezbarwnego oleju.
1H-NMR (CDCI3) związku A: δ = 0,02-0,16 (15H), 0,81-0,93 (12H), 0,97-1,78 (13H), 1,06 (3H), 1,39 (3H), 1,58 + 1,67 (3H), 1,91-2,08 (2H), 2,30-2,48 (3H), 2,44 (3H), 2,55 (1H), 3,03 (1H), 3,45 (1H), 3,52 (1H), 3,88 (1H), 3,99 (1H), 4,08-4,23 (2H), 5,12 (1H), 5,72 (1H), 7,72 (1H) ppm.
1H-NMR (CDCI3) związku B: δ = 0,01-0,12 (15H), 0,82-1,73 (18H), 0,89 (9H), 1,17 (3H), 1,40 (3H), 1,58 + 1,67 (3H), 1,88-2,05 (2H), 2,28-2,57 (3H), 2,42 (3H), 3,41 (1H), 3,59 (1H), 3,79-4,05 (3H), 4,18 (1H), 5,11 (1H), 5,72 (1H), 7,70 (1H) ppm.
P r z y k ł a d 27o (3S,6R,7S,8S,12E/Z,15S,16Z)-15-[[(1,1-dimetyloetylo)dimetylosililo]oksy]-6-(3-(trimetylosililo)-prop-2-yn-1-ylo)-16-fluoro-1,3,7-trihydroksy-4,4,8,12-tetrametylo-17-(2-metylooksazol-4-ylo)-heptadeka-12,16-dien-5-on
Analogicznie do Przykładu 1k, 2,16 g (2,94 mmol) związku A wytworzonego zgodnie z Przykładem 27n poddano reakcji i po obróbce i oczyszczeniu wydzielono 1,47 g (2,12 mmol, 72%) związku w postaci bezbarwnego oleju.
1H-NMR (CDCI3): δ = 0,03 (6H), 0,15 (9H), 0,85-0,95 (12H), 0,98-1,80 (7H), 1,15 (3H), 1,27 (3H), 1,57 + 1,66 (3H), 1,90-1,08 (2H), 2,30-2,45 (3H), 2,49 + 2,51 (3H), 2,58-2,72 (2H), 2,90 + 3,03 (1H), 3,37-3,72 (3H), 3,88 (2H), 4,07-4,22 (2H), 5,11 (1H), 5,63 + 5,70 (1H), 7,71 (1H) ppm.
P r z y k ł a d 27p (3S,6R,7S,8S,12E/Z,15S,16Z)-16-fluoro-1,3,7,15-tetrakis-[[(1,1-dimetyloetylo)dimetylosililo]oksy]-6-(3-(trimetylosililo)-prop-2-yn-1-ylo)-4,4,8,12-tetrametylo-17-(2-metylooksazol-4-ylo)-heptadeka-12,16-dien-5-on
Analogicznie do Przykładu 11, 1,47 g (2,12 mmol) związku wytworzonego zgodnie z Przykładem 27o poddano reakcji i po obróbce i oczyszczeniu wydzielono 2,13 g (2,05 mmol, 97%) związku w postaci bezbarwnego oleju.
1H-NMR (CDCI3): δ = 0,00-0,15 (33H), 0,83-0,98 (39H), 1,00-1,72 (7H), 1,07 (3H), 1,26 (3H), 1,59 + 1,67 (3H), 1,94 (2H), 2,27-2,43 (2H), 2,43 (3H), 2,51 (2H), 3,28 (1H), 3,52-3,71 (2H), 3,78 (1H), 3,88 (1H), 4,18 (1H), 5,12 (1H), 5,73 (1H), 7,71 (1H) ppm.
P r z y k ł a d 27q (3S,6R,7S,8S,12E/Z,15S,16Z)-16-fluoro-1-hydroksy-3,7,15-tris-[[(1,1-dimetyloetylo)dimetylosililo]oksy]-6-(3-(trimetylosililo)-prop-2-yn-1-ylo)-4,4,8,12-tetrametylo-17-(2-metylooksazol-4-ylo)-heptadeka-12,16-dien-5-on
Analogicznie do Przykładu 1m, 2,13 g (2,05 mmol) związku wytworzonego zgodnie z Przykładem 27p poddano reakcji i po obróbce i oczyszczeniu wydzielono 1,47 g (1,60 mmol, 78%) związku w postaci bezbarwnego oleju.
1H-NMR (CDCI3): δ = 0,00-0,15 (27H), 0,83-0,98 (30H), 1,02-1,77 (7H), 1,10 (3H), 1,27 (3H), 1,59 + 1,68 (3H), 1,89-2,07 (3H), 2,30-2,52 (3H), 2,45 (3H), 1,68 (1H), 3,27 (1H), 3,60-3,71 (2H), 3,79 (1H), 4,05-4,23 (2H), 5,13 (1H), 5,73 (1H), 7,70 (1H) ppm.
P r z y k ł a d 27r (3S,6R,7S,8S,12E/Z,15S,16Z)-16-fluoro-5-okso-3,7,15-tris-[[(1,1-dimetyloetylo)dimetylosililo]oksy]-6-(3-(trimetylosililo)-prop-2-yn-1-ylo)-4,4,8,12-tetrametylo-17-(2-metylooksazol-4-ylo)-heptadeka-12,16-dienal
Analogicznie do Przykładu 1n, 1,47 g (1,60 mmol) związku wytworzonego zgodnie z Przykładem 27q poddano reakcji i po obróbce otrzymano 1,62 g (maks. 1,60 mmol) związku w postaci bezbarwnego oleju.
1H-NMR (CDCI3) oczyszczonej próbki: δ = -0,01-0,11 (27H), 0,83-0,98 (30H), 1,00-1,56 (5H), 1,11 (3H), 1,28 (3H), 1,59 + 1,68 (3H), 1,88-2,02 (2H), 2,29-2,50 (4H), 2,43 (3H), 2,58-2,71 (2H), 3,26 (1H), 3,78 (1H), 4,18 (1H), 4,50 (1H), 5,12 (1H), 5,73 (1H), 7,71 (1H), 9,77 (1H) ppm.
P r z y k ł a d 27s kwas (3S,6R,7S,8S,12Z,15S,16Z)-16-fluoro-5-okso-3,7,15-tris-[[(1,1-dimetyloetylo)dimetylosililo]oksy]-6-(3-(trimetylosililo)-prop-2-yn-1-ylo)-4,4,8,12-tetrametylo-17-(2-metylooksazol-4-ylo)-heptadeka-12,16-dienowy (A) i kwas (3S,6R,7S,8S,12E,15S,16Z)-16-fluoro-5-okso-3,7,15-tris-[[(1,1-dimetyloetylo)dimetylosililo]oksy]-6-(3-(trimetylosililo)-prop-2-yn-1-ylo)-4,4,8,12-tetrametylo-17-(2-metylooksazol-4-ylo)-heptadeka-12,16-dienowy (B)
PL 210 762 B1
Analogicznie do Przykładu 22q, 1,60 g (maks. 1,60 mmol) związku wytworzonego zgodnie z Przykładem 27r poddano reakcji i po obróbce i oczyszczeniu wydzielono 601 mg (642 ąmol, 40%) związku A jak również 500 mg (534 ąmol, 33%) związku B, w każdym przypadku w postaci bezbarwnego oleju.
1H-NMR (CDCI3) związku A: δ = -0,04-0,19 (27H), 0,89 (27H), 0,96 (3H), 1,05-2,53 (13H), 1,19 (3H), 1,26 (3H), 1,69 (3H), 2,46 (3H), 2,63 (1H), 3,32 (1H), 3,71 (1H), 4,61 (1H), 4,39 (1H), 5,18 (1H), 6,08 (1H), 7,73 (1H) ppm.
1H-NMR (CDCI3) związku B: δ = -0,02-0,18 (27H), 0,90 (30H), 0,99-2,67 (14H), 1,21 (6H), 1,58 (3H), 2,46 (3H), 3,32 (1H), 3,74 (1H), 4,13 (1H), 4,36 (1H), 5,10 (1H), 5,79 (1H), 7,72 (1H) ppm.
P r z y k ł a d 27t kwas (3S,6R,7S,8S,12Z,15S,16Z)-16-fluoro-5-okso-3,7-bis-[[(1,1-dimetyloetylo)dimetylosililo]oksy]-15-hydroksy-6-(prop-2-yn-1-ylo)-4,4,8,12-tetrametylo-17-(2-metylooksazol-4-ylo)-heptadeka-12,16-dienowy
Analogicznie do Przykładu 1e, 601 mg (642 ąmol) związku A wytworzonego według Przykładu 27s poddano reakcji i po obróbce otrzymano 657 mg (maks. 642 ąmol) związku w postaci surowego produktu, który poddano dalszej obróbce bez oczyszczania.
P r z y k ł a d 27u (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-bis-[[dimetylo(1,1-dimetyloetylo)sililo]oksy]-16-(1-fluoro-2-(2-metylooksazol-4-ylo)etenylo)-7-(prop-2-yn-1-ylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-cykloheksadec-13-eno-2,6-dion
Analogicznie do Przykładu 1q, 657 mg (maks. 642 ąmol) związku wytworzonego zgodnie z Przykładem 27u poddano reakcji i po obróbce i oczyszczeniu wydzielono 91 mg (124 ąmol, 19%) związku w postaci bezbarwnego oleju.
P r z y k ł a d 27v (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-bis-[[dihydroksy-16-(1-fluoro-2-(2-metylooksazol-4-ylo)etenylo)-7-(prop-2-yn-1-ylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-cykloheksadec-13-eno-2,6-dion
Analogicznie do Przykładu 1, 91 mg (124 ąmol) związku wytworzonego zgodnie z Przykładem 27u poddano reakcji i po obróbce i oczyszczeniu wydzielono 45 mg (89 ąmol, 73%) związku w postaci bezbarwnego oleju.
1H-NMR (CDCI3): δ = 1,05 (3H), 1,10 (3H), 1,20-1,42 (4H), 1,37 (3H), 1,58-1,94 (2H), 1,69 (3H), 2,04 (1H), 2,20-2,84 (8H), 2,45 (3H), 3,20 (1H), 3,38 (1H), 3,78 (1H), 4,20 (1H), 5,11 (1H), 5,43 (1H), 5,90 (1H), 7,73 (1H) ppm.
P r z y k ł a d 28 (4S,7R,8S,9S,13E,16S(Z))-4,8-dihydroksy-16-(1-fluoro-2-(2-metylooksazol-4-ylo)etenylo)-7-(prop-2-yn-1-ylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-cykloheksadec-13-eno-2,6-dion
P r z y k ł a d 28a kwas (3S,6R,7S,8S,12E,15S,16Z)-16-fluoro-5-okso-3,7-bis-[[(1,1-dimetyloetylo)dimetylosililo]oksy]-15-hydroksy-6-(prop-2-yn-1-ylo)-4,4,8,12-tetrametylo-17-(2-metylooksazol-4-ylo)-heptadeka-12,16-dienowy
Analogicznie do Przykładu 1e, 500 mg (534 ąmol) związku B wytworzonego zgodnie z Przykładem 27f poddano reakcji i po obróbce otrzymano 517 mg (maks. 534 ąmol) związku jako surowy produkt, który poddano dalszej obróbce bez oczyszczania.
P r z y k ł a d 28b (4S,7R,8S,9S,13E,16S(Z))-4,8-bis-[[dimetylo(1,1-dimetyloetylo)sililo]oksy]-16-(1-fluoro-2-(2-metylooksazol-4-ylo)etenylo)-7-(prop-2-yn-1-ylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-cykloheksadec-13-eno-2,6-dion
Analogicznie do Przykładu 1q, 517 mg (534 ąmol) związku wytworzonego zgodnie z Przykładem 28a poddano reakcji i po obróbce i oczyszczeniu wydzielono 128 mg (175 ąmol, 33%) związku w postaci bezbarwnego oleju.
P r z y k ł a d 28c (4S,7R,8S,9S,13E,16S(Z))-4,8-dihydroksy-16-(1-fluoro-2-(2-metylooksazol-4-ylo)etenylo)-7-(prop-2-yn-1-ylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-cykloheksadec-13-eno-2,6-dion
Analogicznie do Przykładu 1, 128 mg (175 ąmol) związku wytworzonego zgodnie z Przykładem 28b poddano reakcji i po obróbce i oczyszczeniu wydzielono 54 mg (107 mmol, 61%) związku w postaci bezbarwnego oleju.
PL 210 762 B1 1H-NMR (CDCI3): δ = 0,89 (1H), 0,98 (3H), 1,02 (3H), 1,20-2,23 (7H), 1,33 (3H), 1,59 (3H), 2,40-2,61 (6H), 2,42 (3H), 3,57 (1H), 3,77 (1H), 3,82 (1H), 3,87 (1H), 4,33 (1H), 5,08 (1H), 5,53 (1H), 5,87 (1H), 7,72 (1H) ppm.
P r z y k ł a d 29 (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-dihydroksy-16-(2-metylobenzotiazol-5-ylo)-1-oksa-5-5,9,13-tetrametylo-7-(prop-2-en-1-ylo)-cykloheksadec-13-eno-2,6-dion
Analogicznie do Przykładu 21, 41,4 mg związku otrzymano z 5-chloro-2-metylobenzotiazolu w postaci bezbarwnego oleju.
1H-NMR (CDCI3): δ = 1,04 (3H), 1,07 (3H), 1,24 (3H), 1,72 (3H), 1,3-1,8 (3H), 1,89 (1H), 2,26-2,63 (7H), 2,84 (3H), 2,90 (2H), 3,36 (1H), 3,78 (1H), 4,12 (1H), 5,05 (1H), 5,07 (1H), 5,19 (1H), 5,76 (1H), 5,88 (1H), 7,34 (1H), 7,80 (1H), 7,95 (1H) ppm.
P r z y k ł a d 30 (4S,7R,8S,9S,13E,16S)-4,8-dihydroksy-16-(2-metylobenzotiazol-5-ylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(prop-2-en-1-ylo)-cykloheksadec-13-eno-2,6-dion
Analogicznie do Przykładu 22, 108,2 mg związku otrzymano z 5-chloro-2-metylobenzotiazolu w postaci bezbarwnego oleju.
1H-NMR (CDCI3): δ = 1,00 (3H), 1,05 (3H), 1,24 (3H), 1,66 (3H), 1,5-1,97 (3H), 1,75-1, 99 (2H), 2,09-2,58 (7H), 2,79 (1H), 2,83 (3H), 3,56 (1H), 3,80 (1H), 3,86 (1H), 4,08 (1H), 4,49 (1H), 4,93 (1H), 5,00 (1H), 5,01 (1H), 5,73 (1H), 6,03 (1H), 7,28 (1H), 7,77 (1H), 8,00 (1H) ppm.
P r z y k ł a d 31 (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-dihydroksy-3-(2-metylobenzotiazol-5-ylo)-10-(prop-2-en-1-ylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[4,1,0]heptadekano-5,9-dion (A) i (1R,3S,7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-dihydroksy-3-(2-metylobenzotiazol-5-ylo)-10-(prop-2-en-1-ylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion (B)
Analogicznie do Przykładu 10, 13,6 mg związku A i 4,5 mg związku B otrzymano z 25,0 mg związku z Przykładu 29.
1H-NMR (CDCI3) związku A: δ = 0,98 (3H), 1,02 (3H), 1,23 (3H), 1,32 (3H), 1,2-1,8 (7H), 2,18 (2H), 2,27 (1H), 2,43-2,69 (4H), 2,84 (3H), 2,93 (1H), 3,60 (1H), 3,69 (1H), 4,21 (1H), 4,44 (1H), 5,02 (1H), 5,06 (1H), 5,72 (1H), 6,19 (1H), 7,36 (1H), 7,82 (1H), 7,94 (1H) ppm.
1H-NMR (CDCI3) związku B: δ = 0,98 (3H), 1,00 (3H), 1,31 (3H), 1,34 (3H), 1,1-1,75 (6H), 1,83 (1H), 2,0-2,65 (6H), 2,84 (3H), 3,03 (1H), 3,06 (1H), 3,28-3,43 (2H), 4,03 (1H), 4,31 (1H), 4,98 (1H), 5,03 (1H), 5,75 (1H), 6,27 (1H), 7,36 (1H), 7,81 (1H), 7,97 (1H) ppm.
P r z y k ł a d 32 (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-dihydroksy-3-(2-metylobenzotiazol-5-ylo)-10-(prop-2-en-1-ylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion (A) i (1R,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-dihydroksy-3-(2-metylobenzotiazol-5-ylo)-10-(prop-2-en-1-ylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion (B)
Analogicznie do Przykładu 10, 17,7 mg związku A i 14,6 mg związku B otrzymano z 60,0 mg związku z Przykładu 30 przez płytkowe powlekanie z mieszaniną obejmującą chlorek metylenu/octan etylu w stosunku 6:4.
1H-NMR (CDCI3) związku A: δ = 0,96 (3H), 1,01 (3H), 1,31 (3H), 1,38 (3H), 1,2-1,9 (7H), 2,01-2,15 (1H), 2,21-2,35 (3H), 2,46-2,65 (3H), 2,83 (3H), 2,93 (1H), 3,47 (1H), 3,83 (1H), 4,20-4,34 (2H), 5,02 (1H), 5,07 (1H), 5,79 (1H), 6,13 (1H), 7,36 (1H), 7,81 (1H), 7,96 (1H) ppm.
1H-NMR (CDCI3) związku B: δ = 1,01 (3H), 1,04 (3H), 1,14 (3H), 1,33 (3H), 1,1-1,75 (6H), 2,05-2,37 (4H), 2,42-2,65 (3H), 2,84 (3H), 2,88 (1H), 3,03 (1H), 3,42 (1H), 3,49 (1H), 3,79 (1H), 4,26 (1H), 5,02 (1H), 5,06 (1H), 5,74 (1H), 6,12 (1H), 7,32 (1H), 7,80 (1H), 7,94 (1H) ppm.
P r z y k ł a d 33 (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-dihydroksy-3-(2-metylobenzoksazol-5-ylo)-10-(prop-2-en-1-ylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion (A) i (1R,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-dihydroksy-3-(2-metylobenzoksazol-5-ylo)-10-(prop-2-en-1-ylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion (B)
Analogicznie do Przykładu 10, 20 mg (39 pmol) związku wytworzonego zgodnie z Przykładem 21 poddano reakcji i po obróbce i oczyszczeniu wydzielono 11,2 mg (21 pmol, 54%) związku A i 2,9 mg (5,5 pmol, 14%) związku B, w każdym przypadku w postaci bezbarwnego oleju.
PL 210 762 B1 1H-NMR (CDCI3) związku A: δ = 0,98 (3H), 1,02 (3H), 1,19-1,78 (7H), 1,22 (3H), 1,30 (3H), 2,15 (2H), 2,28 (1H), 2,33-2,60 (4H), 2,64 (3H), 2,92 (1H), 3,58 (1H), 3,69 (1H), 4,18 (1H), 4,29 (1H), 5,01 (1H), 5,08 (1H), 5,72 (1H), 6,14 (1H), 7,31 (1H), 7,47 (1H), 7,64 (1H) ppm.
P r z y k ł a d 34
Aktywność in vitro pochodnych epotilonu wobec linii ludzkich komórek rakowych
a) Wartości IC50 [nM] dla hamowania wzrostu linii komórek rakowych piersi MCF-7 i odpornych na wiele leków NCl/ADR, przez pochodne epotilonu w próbie z 13Z-nienasyconą pochodną w krystalicznym fiolecie, w porównaniu z Taksolem.
T a b l i c a 1
Związek MCF-7 NCl/ADR Selektywność*
Taksol 3,5 > 100 > 28,6
Przykład 1 30 75 2,5
Przykład 2 25 70 2,8
Przykład 9 17 41 2,4
Przykład 13 34 n.d.
Przykład 15 25 n.d.
Przykład 21 32 n.d.
Przykład 23 11 62 5,6
Przykład 27 25 41 1,6
*Selektywność = IC50 - (NCI/ADR): IC50 (MCF-7), n.d.: jeszcze nie określono
Związki według wynalazku mają znacznie lepszą aktywność w porównaniu z taksolem. Wszystkie związki według wynalazku, które były przetestowane wykazują aktywność wobec linii komórkowych NCl/ADR, odpornych na wiele leków nie wykazywaną przez taksol.
b) Wartości IC50 [nM] dla hamowania wzrostu ludzkich nowotworowych linii komórkowych piersi MCF-7 i NCl/ADR, odpornych na wiele leków przez pochodne epotilonu z 13,14-a-epoksydem, który utworzono z wiązania podwójnego o konfiguracji 13-Z w teście z krystalicznym fioletem w porównaniu z taksolem.
T a b l i c a 2
Związek MCF-7 NCl/ADR Selektywność*
Taksol 3,5 > 100 > 29
Przykład 4A 1,3 9,1 7,0
Przykład 5A 3,1 3,8 1,2
Przykład 10A 1,2 3,6 3,0
Przykład 25 2,3 11 4,8
*Selektywność = IC50 (NCl/ADR): IC50-(MCF-7)
W przeciwieństwie do taksolu, wszystkie związki według wynalazku wykazują działanie na linie komórkowe odporne na wiele leków NCl/ADR
c) Wartości IC50 [nM] dla hamowania wzrostu ludzkich nowowtworowych linii komórkowych piersi MCF-7 i NCl/ADR, odpornych na wiele leków przez pochodne epotilonu z 13,14-epoksydem, który utworzono z wiązania podwójnego o konfiguracji 13-E w teście z krystalicznym fioletem w porównaniu z taksolem.
PL 210 762 B1
T a b l i c a 3
Związek MCF-7 NCl/ADR Selektywność*
Taksol 3,5 > 100 > 29
Przykład 6A lub B 4,3 68 15,8
Przykład 12A lub B 40 61 1,5
Przykład 12B lub A 4,8 53 11,0
Przykład 26A lub B 18 60 3,3
*Selektywność = IC50-(NCl/ADR): IC50-(MCF-7)
W przeciwieństwie do taksolu, wszystkie związki według wynalazku wykazują działanie na linie komórkowe odporne na wiele leków NCl/ADR
Powyższe przykłady mogą być powtórzone z podobnym wynikiem przy zmianie generycznie lub konkretnie wymienionych reagentów i/lub warunków reakcji według wynalazku.
Na podstawie powyższego opisu, specjalista w dziedzinie może bez trudu określić istotę wynalazku i, bez odchodzenia od jego ducha i zakresu, może dokonywać zmian i modyfikacji wynalazku w celu dostosowania go do różnych zastosowań i warunków.

Claims (61)

1. 6-Alkenylowe, 6-alkinylowe i 6-epoksydowe pochodne epotilonu o wzorze ogólnym I, w którym
1a 1b
R1a, R1b są takie same lub różne i oznaczają atom wodoru lub C1-C10 alkil,
2a
R2a oznacza atom wodoru,
R2b oznacza -(CH2)rb-CEC-(CH2)pb-R26b,
-(CH2)rb-CH=CH-(CH2)pb-R26b lub n(H2C)-o —I-L,CH2)pb-R26b n oznacza 0, ra, rb są takie same lub różne i oznaczają 0 do 4, pa, pb są takie same lub różne i oznaczają 0 do 3, R3a oznacza atom wodoru,
R3b oznacza OH,
R14 oznacza atom wodoru,
PL 210 762 B1
R4 oznacza C1-C10 alkil,
R26b oznacza atom wodoru,
R5 oznacza C1-C10 alkil,
R6, R7 niezależnie oznaczają atom wodoru lub razem dodatkowe wiązanie lub atom tlenu,
G oznacza grupę X=CR8- lub bicykliczny aryl,
R8 oznacza atom fluorowca lub C1-C20 alkil,
X oznacza grupę CR10R11, w której
R10, R11 są takie same lub różne i oznaczają: wodór, C6-C12 aryl lub C6-C12 aryl podstawiony przynajmniej jednym fluorowcem, grupą OH, O-alkilową, CO2H, CO2-alkilową, -NH2, -NO2, -N3, -CN, C1-C20 acylową lub C1-C20 acyloksylową,
D-E oznacza grupę -CH2-CH2-,
A-Y oznacza grupę O-C(=O),
Z oznacza atom tlenu.
2. Pochodne według zastrz. 1, znamienne tym, że R1a i R1b oznaczają grupę metylową.
3. Pochodne według zastrz. 1, znamienne tym, że G oznacza grupę X=-CR8-, w której R8 oznacza atom fluorowca.
4. Pochodne według zastrz. 3, znamienne tym, że R8 oznacza atom fluoru.
5. Pochodne według zastrz. 1, znamienne tym, że są wybrane z grupy obejmującej:
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(but-3-yn-1-ylo)-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(but-3-en-1-ylo)-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(4S,7R,8S,9S,13E,16S(E))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(but-3-yn-1-ylo)-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-dihydroksy-10-(but-3-yn-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14.1.0]heptadekano-5,9-dion;
(1R,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-dihydroksy-10-(but-3-yn-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14.1.0]heptadekano-5,9-dion;
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-dihydroksy-10-(but-3-en-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14.1.0]heptadekano-5,9-dion;
(1R,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-dihydroksy-10-(but-3-en-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14.1.0]heptadekano-5,9-dion;
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-dihydroksy-10-(but-3-yn-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14.1.0]heptadekano-5,9-dion;
(1R,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-dihydroksy-10-(but-3-yn-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14.1.0]heptadekano-5,9-dion;
(4S,7R,8S,9S,13E,16S(E))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(but-3-en-1-ylo)-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-dihydroksy-10-(but-3-en-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14.1.0]heptadekano-5,9-dion;
(1R,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-dihydroksy-10-(but-3-en-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14.1.0]heptadekano-5,9-dion;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-metylotiazol-4-ilo)etenylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(prop-2-en-1-ylo)-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-dihydroksy-10-(prop-2-en-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-metylotiazol-4-ilo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14.1.0]heptadekano-5,9-dion;
(1R,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-dihydroksy-10-(prop-2-en-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-metylotiazol-4-ilo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14.1.0]heptadekano-5,9-dion;
(4S,7R,8S,9S,13E,16S(E))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-metylotiazol-4-ilo)etenylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(prop-2-en-1-ylo)-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(1R,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-dihydroksy-10-(prop-2-en-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-metylotiazol-4-ilo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14.1.0]heptadekano-5,9-dion;
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-dihydroksy-10-(prop-2-en-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-metylotiazol-4-ilo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14.1.0]heptadekano-5,9-dion;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(prop-2-yn-1-ylo)-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
PL 210 762 B1 (4S,7R,8S,9S,13E,16S(E))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(prop-2-yn-1-ylo)-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(prop-2-en-1-ylo)-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(4S,7R,8S,9S,13E,16S(E))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(prop-2-en-1-ylo)-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(1S/1R,3S(E),7S,10R(RS),11S,12S,16R/S)-7,11-dihydroksy-10-(2,3-epoksyprop-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-N-oksydopirydylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14.1.0]heptadekano-5,9-dion;
(1S,3S(E),7S,10R(R lub S),11S,12S,16R)-7,11-dihydroksy-10-(2,3-epoksyprop-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-N-oksydopirydylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14.1.0]heptadekano-5,9-dion;
(1R,3S(E),7S,10R(R lub S),11S,12S,16S)-7,11-dihydroksy-10-(2,3-epoksyprop-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-N-oksydopirydylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14.1.0]heptadekano-5,9-dion;
(1S/R,3S(E),7S,10R(S lub R),11S,12S,16R/S)-7,11-dihydroksy-10-(2,3-epoksyprop-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-N-oksydopirydylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14.1.0]heptadekano-5,9-dion;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(R lub S))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(prop-2-en-1-ylo)-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(S lub R))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(prop-2-en-1-ylo)-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-dihydroksy-16-(2-metylobenzoksazol-5-ilo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(prop-2-en-1-ylo)-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(4S,7R,8S,9S,13E,16S)-4,8-dihydroksy-16-(2-metylobenzoksazol-5-ilo)-7-(prop-2-en-1-ylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-dihydroksy-16-(1-fluoro-2-(2-metylotiazol-4-ilo)etenylo)-7-(prop-2-yn-1-ylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(4S,7R,8S,9S,13E,16S(Z))-4,8-dihydroksy-16-(1-fluoro-2-(2-metylotiazol-4-ilo)etenylo)-7-(prop-2-yn-1-ylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-cykloheksadek-13-eno-12,6-dion;
(1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-dihydroksy-3-(1-fluoro-2-(2-metylo-4-tiazolilo)etenylo)-10-(prop-2-yn-1-ylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14.1.0]heptadekano-5,9-dion;
(1R,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-dihydroksy-3-(1-fluoro-2-(2-metylo-4-tiazolilo)etenylo)-10-(prop-2-yn-1-ylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14.1.0]heptadekano-5,9-dion;
(1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-dihydroksy-3-(1-fluoro-2-(2-metylo-4-tiazolilo)etenylo)-10-(prop-2-yn-1-ylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14.1.0]heptadekano-5,9-dion;
(1R,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-dihydroksy-3-(1-fluoro-2-(2-metylo-4-tiazolilo)etenylo)-10-(prop-2-yn-1-ylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14.1.0]heptadekano-5,9-dion;
(1SR,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16SR)-7,11-dihydroksy-3-(1-fluoro-2-(2-metylo-4-(N-oksydo)-tiazolilo)etenylo)-10-(prop-2-yn-1-ylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14.1.0]heptadekano-5,9-dion;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-dihydroksy-16-(1-fluoro-2-(2-metyloksazol-4-ylo)etenylo)-7-(prop-2-yn-1-ylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(4S,7R,8S,9S,13E,16S(Z))-4,8-dihydroksy-16-(1-fluoro-2-(2-metyloksazol-4-ylo)etenylo)-7-(prop-2-yn-1-ylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-dihydroksy-16-(2-metylobenzotiazol-5-ilo)-1-oksa-5,5,9,13-tetra-metylo-7-(prop-2-en-1-ylo)-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(4S,7R,8S,9S,13E,16S)-4,8-dihydroksy-16-(2-metylobenzotiazol-5-ilo)-1-oksa-5,5,9,13-tetra-metylo-7-(prop-2-en-1-ylo)-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-dihydroksy-3-(2-metylobenzotiazol-5-ilo)-10-(prop-2-en-1-ylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14.1.0]heptadekano-5,9-dion;
(1R,3S,7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-dihydroksy-3-(2-metylobenzotiazol-5-ilo)-10-(prop-2-en-1-ylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14.1.0]heptadekano-5,9-dion;
(1S,3S,7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-dihydroksy-3-(2-metylobenzotiazol-5-ilo)-10-(prop-2-en-1-ylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14.1.0]heptadekano-5,9-dion;
(1R,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-dihydroksy-3-(2-metylobenzotiazol-5-ilo)-10-(prop-2-en-1-ylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14.1.0]heptadekano-5,9-dion;
PL 210 762 B1 (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-dihydroksy-3-(2-metylobenzoksazol-5-ilo)-10-(prop-2-en-1-ylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14.1.0]heptadekano-5,9-dion; lub (1R,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-dihydroksy-3-(2-metylobenzoksazol-5-ilo)-10-(prop-2-en-1-ylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14.1.0]heptadekano-5,9-dion.
6. Pochodne według zastrz. 1, znamienne tym, że R2b oznacza allil, prop-2-ynyl, but-3-ynyl lub but-3-enyl.
7. Pochodne według zastrz. 1, znamienne tym, że R4 oznacza metyl, etyl, propyl, n-butyl, i-butyl lub t-butyl.
8. Pochodne według zastrz. 1, znamienne tym, że G oznacza bicykliczny heteroaryl z co najmniej jednym atomem azotu w bicyklicznym pierścieniu, podstawiony ewentualnie przynajmniej jednym fluorowcem, grupą OH, O-alkilową, CO2H, CO2-alkilową, -NO2, -N3, -CN, C1-C20 acylową lub C1-C20 acyloksylową.
9. Pochodne według zastrz. 8, znamienne tym, że G oznacza 2-metylobenzoksazol-5-il lub 2-metylobenzotiazol-5-il.
10. Pochodne według zastrz. 1, znamienne tym, że G oznacza grupę X=CR8-, przy czym R8 oznacza C1-C4 alkil, F, Cl lub Br i X oznacza CR10R11, w którym R10 lub R11 oznacza atom wodoru a drugi oznacza heterocykliczny aryl.
11. Pochodne według zastrz. 10, znamienne tym, że heterocykliczny aryl stanowi 2-metylotiazol-4-il lub 2-pirydyl.
12. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera 6-alkenylowe, 6-alkinylowe i 6-epoksydowe pochodne epotilonu o wzorze ogólnym I określone w zastrz. 1 i co najmniej jeden farmaceutycznie dopuszczalny środek wspomagający lub rozczynnik.
13. Kompozycja według zastrz. 12, znamienna tym, że ma jednostkową postać dawkowania zawierającą 0,1-100 mg 6-alkenylowych, 6-alkinylowych i 6-epoksydowych pochodnych epotilonu o wzorze I określonych w zastrz. 1.
14. Zastosowanie 6-alkenylowych, 6-alkinylowych i 6-epoksydowych pochodnych epotilonu o wzorze ogólnym I określonych w zastrz. 1 do wytwarzania leku do leczenia choroby lub zaburzeń związanych ze wzrostem, podziałem i/lub proliferacją komórkową.
15. Zastosowanie według zastrz. 14, znamienne tym, że 6-alkenylowe, 6-alkinylowe i 6-epoksydowe pochodne epotilonu o wzorze ogólnym I stosuje się w dawce 0,1-100 mg/dzień.
16. Sposób otrzymywania 6-alkenylowych, 6-alkinylowych i 6-epoksydowych pochodnych epotilonu o wzorze ogólnym I określonych w zastrz. 1, znamienny tym, że:
poddaje się cyklizacji związek o wzorze ABC-1 lub ABC-2 w których R14, Z, R3a, R4, D, E, R5, R6, R7 i G mają znaczenia zdefiniowane w zastrz. 1,
R1a', R1b', R2a' i R2b' mają znaczenia zdefiniowane dla R1a, R1b, R2a i R2b w zastrz. 1,
R13 oznacza CH2OR13a, CH2-Hal, CHO, CO2R13b lub COHal,
R13a oznacza atom wodoru, SO2-alkil, SO2-aryl lub - SO2aryloalkil lub razem grupę -(CH2)o- lub razem grupę CR15aR15b,
R13b oznacza atom wodoru, C1-C20 alkil, C6-C12 aryl, C7-C20 aryloalkil lub z których każdy jest ewentualnie podstawiony przynajmniej jednym fluorowcem, grupą OH, C1-C4 alkoksylową, O-alkilową, CO2H, CO2-alkilową, -NH2, -NO2, -N3, -CN, C1-C20 acylową lub C1-C20 acyloksylową,
R15a, R15b są takie same lub różne i oznaczają atom wodoru, C1-C10 alkil, aryl, C7-C20 aryloalkil lub razem grupę -(CH2)q,
PL 210 762 B1
PG14' oznacza atom wodoru lub grupę zabezpieczającą,
R20 jest wybrany spośród grupy obejmującej atom fluorowca, N3, NHR29, grupę hydroksylową, zabezpieczoną grupę hydroksylową O-PG2, zabezpieczoną grupę aminową NR29PG2, C1-C10 alkilosulfonyloksyl, który jest dowolnie perfluorowany, grupę benzoiloksylową dowolnie podstawioną przez C1-C4 alkil, nitro, chlor lub brom, grupę NR29SO2CH3, NR29C(=O)CH3, CH2-C(=O)-CH3,
R30 oznacza atom wodoru,
R31 oznacza hydroksyl lub
R30, R31 oznaczają razem atom tlenu lub grupę C2-C10 alkileno-a,ff>-dioksylową, która jest prostołańcuchowa lub rozgałęziona lub
R30, R31 niezależnie oznaczają grupę C1-C10 alkoksylową i Hal oznacza atom fluorowca.
17. Sposób według zastrz. 16, znamienny tym, że związek ABC-1 lub ABC-2 wytwarza się poprzez poddanie reakcji związku pośredniego AB-1 lub AB-2
G’^x^3/r7, (Cf)
R20 R21 lub poddanie reakcji związku pośredniego BC gdzie
PL 210 762 B1
V oznacza atom tlenu, dwie grupy alkoksylowe OR17, grupę C2-C10 alkileno-a,ff>-dioksylową, która jest prostołańcuchowa lub rozgałęziona lub H/OR16,
W oznacza atom tlenu, dwie grupy alkoksylowe OR19, grupę C2-C10 alkileno-a,ff>-dioksylową, która jest prostołańcuchowa lub rozgałęziona lub H/OR18,
G' oznacza grupę X=CR8'-, lub bicykliczny aryl,
R8' ma takie znaczenie jak R8 we wzorze ogólnym I,
R7' oznacza atom wodoru,
R13a oznacza atom wodoru, SO2-alkil, SO2-aryl, SO2-aryloalkil lub razem -(CH2)o- lub razem CR15aR15b,
R13b oznacza atom wodoru, C1-C20 alkil, C6-C12 aryl, C7-C20 aryloalkil, każdy ewentualnie podstawiony przynajmniej jednym fluorowcem, grupą OH, C1-C4 alkoksylową, O-alkilową, CO2H, CO2-alkilową, -NH2, -NO2, -N3, -CN, C1-C20 acylową lub C1-C20 acyloksylową,
R15a, R15b są takie same lub różne i oznaczają atom wodoru, C1-C10 alkil, aryl, C7-C20 aralkil lub razem grupę -(CH2)q,
X oznacza atom tlenu, dwie grupy alkoksylowe OR , grupę C2-C10 alkileno-m^-dioksylową, która jest prostołańcuchowa lub rozgałęziona, H/OR9, grupę CR10R11 lub w których
R23 oznacza C1-C20 alkil,
R9 oznacza wodór lub grupę zabezpieczającą PG3,
R10, R11 są takie same lub różne i oznaczają wodór, C1-C20 alkil, C6-C12 aryl, C7-C20 aryloalkiloalkil lub C6-C12 aryl, z których każdy jest ewentualnie podstawiony przynajmniej jednym fluorowcem, grupą OH, O-alkilową, CO2H, CO2-alkilową, -NH2, -NO2, -N3, -CN, C1-C20 acylową lub C1-C20 acyloksylową, lub R10 i R11 razem z metylenowym atomem węgla zwykle oznaczają 5- do 7-członowy karbocykliczny pierścień i
R21 oznacza grupę hydroksylową, atom fluorowca, zabezpieczoną grupę hydroksylową OPG3, rodnik halogenku fosfoniowego PPh3+Hal-, gdzie Ph oznacza fenyl, Hal jest wybrany z grupy F, Cl, Br, I; rodnik fosfonianowy P(O)(OQ)2, gdzie Q oznacza C1-C10 alkil lub fenyl lub rodnik tlenku fosfiny P(O)Ph2, gdzie Ph oznacza fenyl,
R14' oznacza atom wodoru, R14a, Hal, OSO2R14b,
R14a oznacza atom wodoru, SO2-alkil, SO2-aryl, SO2-aryloalkil, lub razem grupę -(CH2)o- lub grupę CR15aR15b,
R14b oznacza atom wodoru, C1-C20 alkil, C6-C12 aryl, C7-C20 aryloalkil, każdy ewentualnie podstawiony przynajmniej jednym fluorowcem, grupą OH, C1-C4 alkoksylową, O-alkilową, CO2H, CO2-alkilową, -NH2, -NO2, -N3, -CN, C1-C20 acylową lub C1-C20 acyloksylową, o oznacza 2 do 4, q oznacza 3 do 6, przy czym pozostałe podstawniki są określone powyżej.
18. Sposób według zastrz. 17, znamienny tym, że związki pośrednie AB-1 i AB-2 wytwarza się poprzez poddanie reakcji fragmentów A-1, A-2 lub Cf z fragmentem Bf w którym R3a, R4' i R5' mają znaczenia zdefiniowane odpowiednio dla R3a, R4 i R5.
PL 210 762 B1
19. 6-Alkenylowe, 6-alkinylowe i 6-epoksydowe pochodne epotilonu o wzorze ogólnym la, w którym
1a 1b
R1a, R1b są takie same lub różne i oznaczają atom wodoru lub C1-C10 alkil,
2a
R2a oznacza atom wodoru,
R2b oznacza -(CH2)rb-CnC-(CH2)pb-R26b, -(CH2)rb-CH=CH-(CH2)pb-R26b, ra, rb są takie same lub różne i oznaczają 0 do 4, pa, pb są takie same lub różne i oznaczają 0 do 3,
3a
R3a oznacza atom wodoru,
R14 oznacza atom wodoru,
R3b oznacza OH,
R4 oznacza C1-C10 alkil,
R26b oznacza atom wodoru,
R5 oznacza C1-C10 alkil,
R6, R7 niezależnie oznaczają atom wodoru lub razem dodatkowe wiązanie lub atom tlenu,
R8 oznacza atom fluorowca lub C1-C20 alkil,
X oznacza grupę CR10R11, w której
10 11
R10, R11 są takie same lub różne i oznaczają wodór, aryl lub aryl podstawiony przynajmniej jednym fluorowcem, grupą OH, O-alkilową, CO2H, CO2-alkilową, -NH2, -NO2, -N3, -CN, C1-C20 acylową lub C1-C20 acyloksylową lub
Y oznacza atom tlenu oraz
Z oznacza atom tlenu.
20. Pochodne według zastrz. 19, znamienne tym, że R1a i R1b w każdym przypadku oznacza grupę metylową.
21. Pochodne według zastrz. 19, znamienne tym, że R8 oznacza atom fluorowca.
22. Pochodne według zastrz. 21, znamienne tym, że R8 oznacza atom fluoru.
23. Pochodne według zastrz. 19, znamienne tym, że są wybrane z grupy obejmującej:
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(but-3-yn-1-ylo)-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(but-3-en-1-ylo)-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(4S,7R,8S,9S,13E,16S(E))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(but-3-yn-1-ylo)-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-dihydroksy-10-(but-3-yn-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
(1R,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-dihydroksy-10-(but-3-yn-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-dihydroksy-10-(but-3-en-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
(1R,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-dihydroksy-10-(but-3-en-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
PL 210 762 B1 (1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-dihydroksy-10-(but-3-yn-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
(1R,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-dihydroksy-10-(but-3-yn-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
(4S,7R,8S,9S,13E,16S(E))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(but-3-en-1-ylo)-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-dihydroksy-10-(but-3-en-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
(1R,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-dihydroksy-10-(but-3-en-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-metylotiazol-4-ylo)etenylo)-1-oksa5.5.9.13- tetrametylo-7-(prop-2-en-1-ylo)-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-dihydroksy-10-(prop-2-en-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-metylotiazol-4-ylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
(1R,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-dihydroksy-10-(prop-2-en-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-metylotiazol-4-ylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
(4S,7R,8S,9S,13E,16S(E))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-metylotiazol-4-ylo)etenylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(prop-2-en-1-ylo)-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(1R,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-dihydroksy-10-(prop-2-en-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-metylotiazol-4-ylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-dihydroksy-10-(prop-2-en-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-metylotiazol-4-ylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(prop-2-yn-1-ylo)-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(4S,7R,8S,9S,13E,16S(E))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(prop-2-yn-1-ylo)-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(prop-2-en-1-ylo)-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(4S,7R,8S,9S,13E,16S(E))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(prop-2-en-1-ylo)-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(1S/1R,3S(E),7S,10R(RS),11S,12S,16R/S)-7,11-dihydroksy-10-(2,3-epoksyprop-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-N-oksydopirydylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
(1S,3S(E),7S,10R(R lub S),11S,12S,16R)-7,11-dihydroksy-10-(2,3-epoksyprop-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-N-oksydopirydylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
(1R,3S(E),7S,10R(R lub S),11S,12S,16S)-7,11-dihydroksy-10-(2,3-epoksyprop-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-N-oksydopirydylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
(1S/R,3S(E),7S,10R(S lub R),11S,12S,16R/S)-7,11-dihydroksy-10-(2,3-epoksyprop-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-N-oksydopirydylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo-[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(R lub S))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etylo)-1-oksa-5,5,9.13- tetrametylo-7-(prop-2-en-1-ylo)-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion lub (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(S lub R))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etylo)-1-oksa-5,5,9.13- tetrametylo-7-(prop-2-en-1-ylo)-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion.
24. Pochodne według zastrz. 19, znamienny tym, że R2b oznacza allil, prop-2-ynyl, but-3-ynyl lub but-3-enyl.
25. Pochodne według zastrz. 19, znamienne tym, że R4 oznacza metyl, etyl, propyl, n-butyl, i-butyl lub t-butyl.
26. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera jako substancję czynną 6-alkenylowe, 6-alkinylowe i 6-epoksydowe pochodne epotilonu o wzorze la określone w zastrz. 19 i przynajmniej jeden dopuszczalny farmaceutycznie środek wspomagający lub nośnik.
PL 210 762 B1
27. Kompozycja według zastrz. 26, znamienna tym, że ma postać jednostkową dawkowania zawierającą 0,1-100 mg 6-alkenylowych, 6-alkinylowych i 6-epoksydowych pochodnych epotilonu o wzorze la.
28. Zastosowanie 6-alkenylowych, 6-alkinylowych i 6-epoksydowych pochodnych epotilonu o wzorze la określonych w zastrz. 19 do wytwarzania leku do leczenia choroby lub zaburzeń związanych ze wzrostem, podziałem i/lub proliferacją komórkową.
29. Zastosowanie według zastrz. 28, znamienne tym, że 6-alkenylowe, 6-alkinylowe i 6-epoksydowe pochodne epotilonu o wzorze la stosuje się w dawce 0,1-100 mg/dzień.
30. Sposób otrzymywania 6-alkenylowych, 6-alkinylowych i 6-epoksydowych pochodnych epotilonu o wzorze la określonych w zastrz. 19, znamienny tym, że obejmuje etapy w których:
poddaje się cyklizacji związek o wzorze ABC:
w których
R14, Z, R3a, R4, R5, R6, R7, R8 mają znaczenia zdefiniowane w zastrz. 19,
R1a', R1b', R2a' i R2b' mają znaczenia zdefiniowane dla R1a, R1b, R2a i R2b w zastrz. 19,
R13 oznacza CH2OR13a, CH2-Hal, CHO, CO2R13b lub COHal,
R14 i PG12 każdy oznacza atom wodoru lub grupę zabezpieczającą,
Hal oznacza atom fluorowca.
31. Sposób według zastrz. 30, znamienny tym, że związek ABC otrzymuje się poprzez poddanie reakcji związku pośredniego AB z fragmentem C,
PL 210 762 B1 lub poprzez poddanie reakcji związku pośredniego BC z fragmentem A gdzie
V oznacza atom tlenu, dwie grupy alkoksylowe OR , grupę C2-C10 alkileno-a,ff>-dioksylową, która jest prostołańcuchowa lub rozgałęziona lub H/OR16,
W oznacza atom tlenu, dwie grupy alkoksylowe OR , grupę C2-C10 alkileno-a,ff>-dioksylową, która jest prostołańcuchowa lub rozgałęziona lub H/OR18,
R8' ma znaczenie takie jak R8 we wzorze ogólnym la,
R7' oznacza atom wodoru,
20 2
R20 oznacza atom wodoru lub grupę zabezpieczającą PG2,
21 3
R21 oznacza grupę hydroksylową, atom fluorowca, zabezpieczoną grupę hydroksylową OPG3, rodnik halogenku fosfoniowego PPh3+Hal-, gdzie Ph oznacza fenyl, Hal jest wybrany z grupy F, Cl, Br, I, rodnik fosfonianowy P(O)(OQ)2, gdzie Q oznacza C1-C10 alkil lub fenyl lub rodnik tlenku fosfiny P(O)Ph2, gdzie Ph oznacza fenyl.
32. 6-Alkenylowe, 6-alkinylowe i 6-epoksydowe pochodne epotilonu o wzorze ogólnym Ib,
PL 210 762 B1 w którym
R1a, R1b są takie same lub różne i oznaczają atom wodoru, lub C1-C10 alkil, R2a oznacza atom wodoru,
R2b oznacza -(CH2)rb-CEC-(CH2)pb-R26b,
-(CH2)rb-CH=CH-(CH2)pb-R26b lub „(H2C)-O —(ΟΗ2)Φ—I-1—(CH2)p6—R 26“ n oznacza 0, ra, rb są takie same lub różne i oznaczają 0 do 4, pa, pb są takie same lub różne i oznaczają 0 do 3,
R3a oznacza atom wodoru,
R3b oznacza OH,
R14 oznacza atom wodoru,
R4 oznacza C1-C10 alkil,
R26b oznacza atom wodoru,
R5 oznacza C1-C10 alkil,
R6, R7 niezależnie oznaczają atom wodoru lub razem dodatkowe wiązanie lub atom tlenu,
R8 oznacza atom fluorowca lub C1-C20 alkil,
X oznacza grupę CR10R11, w której
R10, R11 są takie same lub różne i oznaczają wodór, C6-C12 aryl lub C6-C12 aryl podstawiony przynajmniej jednym fluorowcem, grupą OH, O-alkilową, CO2H, CO2-alkilową, -NH2, -NO2, -N3, -CN, C1-C20 acylową lub C1-C20 acyloksylową,
Y oznacza atom tlenu oraz
Z oznacza atom tlenu.
33. Pochodne według zastrz. 32, znamienne tym, że R1a i R1b w każdym przypadku oznacza grupę metylową.
34. Pochodne według zastrz. 32, znamienne tym, że R8 oznacza atom fluorowca.
35. Pochodne według zastrz. 34, znamienne tym, że R8 oznacza atom fluoru.
36. Pochodne według zastrz. 32, znamienne tym, że są wybrane z grupy obejmującej:
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(but-3-yn-1-ylo)-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(but-3-en-1-ylo)-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(4S,7R,8S,9S,13E,16S(E))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(but-3-yn-1-ylo)-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-dihydroksy-10-(but-3-yn-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
(1R,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-dihydroksy-10-(but-3-yn-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-dihydroksy-10-(but-3-en-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
(1R,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-dihydroksy-10-(but-3-en-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-dihydroksy-10-(but-3-yn-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
(1R,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-dihydroksy-10-(but-3-yn-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
(4S,7R,8S,9S,13E,16S(E))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(but-3-en-1-ylo)-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
PL 210 762 B1 (1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-dihydroksy-10-(but-3-en-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
(1R,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-dihydroksy-10-(but-3-en-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-metylotiazol-4-ylo)etenylo)-1-oksa5.5.9.13- tetrametylo-7-(prop-2-en-1-ylo)-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-dihydroksy-10-(prop-2-en-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-metylotiazol-4-ylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
(1R,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-dihydroksy-10-(prop-2-en-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-metylotiazol-4-ylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
(4S,7R,8S,9S,13E,16S(E))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-metylotiazol-4-ylo)etenylo)-1-oksa5.5.9.13- tetrametylo-(7-prop-2-en-1-ylo)-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(1R,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-dihydroksy-10-(prop-2-en-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-metylotiazol-4-ylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-dihydroksy-10-(prop-2-en-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-metylotiazol-4-ylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(prop-2-yn-1-ylo)-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(4S,7R,8S,9S,13E,16S(E))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(prop-2-yn-1-ylo)-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(prop-2-en-1-ylo)-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(4S,7R,8S,9S,13E,16S(E))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(prop-2-en-1-ylo)-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(1S/1R,3S(E),7S,10R(RS),11S,12S,16R/S)-7,11-dihydroksy-10-(2,3-epoksyprop-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-N-oksydopirydylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
(1S,3S(E),7S,10R(R lub S),11S,12S,16R)-7,11-dihydroksy-10-(2,3-epoksyprop-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-N-oksydopirydylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
(1R,3S(E),7S,10R(R lub S),11S,12S,16S)-7,11-dihydroksy-10-(2,3-epoksyprop-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-N-oksydopirydylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
(1S/R,3S(E),7S,10R(S lub R),11S,12S,16R/S)-7,11-dihydroksy-10-(2,3-epoksyprop-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-N-oksydopirydylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano5,9-dion;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(R lub S))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etylo)-1-oksa-5,5,9.13- tetrametylo-7-(prop-2-en-1-ylo)-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion; lub (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(S lub R))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etylo)-1-oksa-5,5,9.13- tetrametylo-7-(prop-2-en-1-ylo)-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion.
37. Pochodne według zastrz. 32, znamienne tym, że R2b oznacza allil, prop-2-ynyl, but-3-ynyl lub but-3-enyl.
38. Pochodne według zastrz. 32, znamienne tym, że R4 oznacza metyl, etyl, propyl, n-butyl, i-butyl lub t-butyl.
39. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera jako substancję czynną 6-alkenylowe, 6-alkinylowe i 6-epoksydowe pochodne epotilonu o wzorze Ib określone w zastrz. 32 i przynajmniej jeden dopuszczalny farmaceutycznie środek wspomagający lub nośnik.
40. Kompozycja według zastrz. 39, znamienna tym, że ma postać jednostkową dawkowania zawierającą 0,1-100 mg 6-alkenylowych, 6-alkinylowych i 6-epoksydowych pochodnych epotilonu o wzorze Ib określonych w zastrz. 32.
PL 210 762 B1
41. Zastosowanie 6-alkenylowych, 6-alkinylowych i 6-epoksydowych pochodnych epotilonu o wzorze Ib określonych w zastrz. 32 do wytwarzania leku do leczenia choroby lub zaburzeń związanych ze wzrostem, podziałem i/lub proliferacją komórkową.
42. Zastosowanie według zastrz. 41, znamienne tym, że 6-alkenylowe, 6-alkinylowe i 6-epoksydowe pochodne epotilonu o wzorze Ib stosuje się w dawce 0,1-100 mg/dzień.
43. Sposób otrzymywania 6-alkenylowych, 6-alkinylowych i 6-epoksydowych pochodnych epotilonu o wzorze Ib określonych w zastrz. 32, znamienny tym, że obejmuje etapy w których: poddaje się cyklizacji związek o wzorze ABC:
w którym, że R14, Z, R3a, R4, R5, R6, R7, R8 mają znaczenia zdefiniowane w zastrz. 32,
R1a', R1b', R2a' i R2b' mają znaczenia zdefiniowane dla R1a, R1b, R2a i R2b w zastrz. 32,
R13 oznacza CH2OR13a, CH2-Hal, CHO, CH2OR13b lub COHal,
PG14 i PG12 każdy oznacza atom wodoru lub grupę zabezpieczającą,
Hal oznacza atom fluorowca.
44. Sposób według zastrz. 43, znamienny tym, że związek ABC otrzymuje się poprzez poddanie reakcji związku pośredniego AB z fragmentem C,
PL 210 762 B1 lub poprzez poddanie reakcji związku pośredniego BC z fragmentem A gdzie
V oznacza atom tlenu, dwie grupy alkoksylowe OR , grupę C2-C10 alkileno-a,(O-dioksylową, która jest prostołańcuchowa lub rozgałęziona lub H/OR16,
W oznacza atom tlenu, dwie grupy alkoksylowe OR , grupę C2-Ci0-alkileno-a,ffi-dioksylową, która jest prostołańcuchowa lub rozgałęziona lub H/OR18,
R8' ma znaczenie takie jak R8 we wzorze ogólnym I,
R7' oznacza atom wodoru,
20 2
R20 oznacza atom wodoru lub grupę zabezpieczającą PG2, oraz 21 3
R21 oznacza grupę hydroksylową, atom fluorowca, zabezpieczoną grupę hydroksylową OPG3, rodnik halogenku fosfoniowego PPh3+Hal-, gdzie Ph oznacza fenyl, Hal jest wybrany z grupy F, Cl, Br, I; rodnik fosfonianowy P(O)(OQ)2 gdzie Q oznacza C1-C10 alkil lub fenyl lub rodnik tlenku fosfiny P(O)Ph2, gdzie Ph oznacza fenyl.
45. 6-Alkenylowe, 6-alkinylowe i 6-epoksydowe pochodne epotilonu o wzorze Ic, w którym
R1a, R1b są takie same lub różne i oznaczają wodór lub C1-C10 alkil, 2a
R2a oznacza atom wodoru
R2b oznacza -(CH2)rb-CnC-(CH2)pb-R26b,
-(CH2)rb-C=C-(CH2)pb-R26b,
PL 210 762 B1 n(H2C)-O —(CH2)rb—I-PcH2)pb—R26b , n oznacza 0, ra, rb są takie same lub różne i oznaczają od 0 do 4, pa, pb są takie same lub różne i oznaczają od 0 do 3,
3a
R3a oznacza atom wodoru
R3b oznacza OH,
R14 oznacza atom wodoru,
R4 oznacza C1-C10 alkil,
R26b oznacza atom wodoru,
R5 oznacza C1-C10 alkil,
R6, R7 każdy oznacza atom wodoru lub razem dodatkowe wiązanie lub atom tlenu,
G oznacza grupę X=CR8- lub bicykliczny aryl,
R8 oznacza atom halogen lub a C1-C20 alkil,
X oznacza grupę CR10R11, w której
10 11
R10, R11 są takie same lub różne i oznaczają wodór, aryl lub aryl podstawiony przynajmniej jednym fluorowcem, grupą OH, O-alkilową, CO2H, CO2-alkilową, -NH2, -NO2, -N3, -CN, C1-C20 acylową lub C1-C20 acyloksylową lub
D-E oznacza grupę -CH2-CH2-,
A-Y oznacza grupę O-C(=O) oraz
Z oznacza atom tlenu,
1a 10
46. Pochodne według zastrz. 45, znamienne tym, że R1a i R10 w każdym przypadku oznacza grupę metylową.
47. Pochodne według zastrz. 45, znamienne tym, że G oznacza grupę X = CR8, gdzie R8 oznacza atom fluorowca.
48. Pochodne według zastrz. 47, znamienne tym, że R8 oznacza atom fluoru.
49. Pochodne według zastrz. 45, znamienne tym, że są wybrane z grupy obejmującej:
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(but-3-yn-1-ylo)-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(but-3-en-1-ylo)-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(4S,7R,8S,9S,13E,16S(E))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(but-3-yn-1-ylo)-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-dihydroksy-10-(but-3-yn-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
(1R,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-dihydroksy-10-(but-3-yn-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-dihydroksy-10-(but-3-en-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
(1R,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-dihydroksy-10-(but-3-en-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-dihydroksy-10-(but-3-yn-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
(1R,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-dihydroksy-10-(but-3-yn-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
(4S,7R,8S,9S,13E,16S(E))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(but-3-en-1-ylo)-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-dihydroksy-10-(but-3-en-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
(1R,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-dihydroksy-10-(but-3-en-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
PL 210 762 B1 (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-metylotiazol-4-ylo)etenylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-(7-prop-2-en-1-ylo)-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-dihydroksy-10-(prop-2-en-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-metylotiazol-4-ylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
(1R,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-dihydroksy-10-(prop-2-en-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-metylotiazol-4-ylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
(4S,7R,8S,9S,13E,16S(E))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-metylotiazol-4-ylo)etenylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(prop-2-en-1-ylo)-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(1R,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-dihydroksy-10-(prop-2-en-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-metylotiazol-4-ylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-dihydroksy-10-(prop-2-en-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-metylotiazol-4-ylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(prop-2-yn-1-ylo)-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(4S,7R,8S,9S,13E,16S(E))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(prop-2-yn-1-ylo)-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(prop-2-en-1-ylo)-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(4S,7R,8S,9S,13E,16S(E))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(prop-2-en-1-ylo)-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(1S/1R,3S(E),7S,10R(RS),11S,12S,16R/S)-7,11-dihydroksy-10-(2,3-epoksyprop-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-N-oksydopirydylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
(1S,3S(E),7S,10R(R lub S),11S,12S,16R)-7,11-dihydroksy-10-(2,3-epoksyprop-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-N-oksydopirydylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
(1R,3S(E),7S,10R(R lub S),11S,12S,16S)-7,11-dihydroksy-10-(2,3-epoksyprop-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-N-oksydopirydylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
(1S/R,3S(E),7S,10R(S lub R),11S,12S,16R/S)-7,11-dihydroksy-10-(2,3-epoksyprop-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-N-oksydopirydylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(R lub S))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(prop-2-en-1-ylo)-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(S lub R))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(prop-2-en-1-ylo)-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-dihydroksy-16-(2-metylobenzoksazol-5-ilo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(prop-2-en-1-ylo)-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(4S,7R,8S,9S,13E,16S)-4,8-dihydroksy-16-(2-metylobenzoksazol-5-ilo)-7-(prop-2-en-1-ylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-dihydroksy-16-(1-fluoro-2-(2-metylotiazol-4-ylo)etenylo)-7-(prop-2-yn-1-ylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(4S,7R,8S,9S,13E,16S(Z))-4,8-dihydroksy-16-(1-fluoro-2-(2-metylotiazol-4-ylo)etenylo)-7-(prop-2-yn-1-ylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-cykloheksadek-13-eno-12,6-dion;
(1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-dihydroksy-3-(1-fluoro-2-(2-metylo-4-tiazolilo)etenylo)-10-(prop-2-yn-1-ylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
(1R,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-dihydroksy-3-(1-fluoro-2-(2-metylo-4-tiazolilo)etenylo)-10-(prop-2-yn-1-ylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
(1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-dihydroksy-3-(1-fluoro-2-(2-metylo-4-tiazolilo)etenylo)-10-(prop-2-yn-1-ylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
(1R,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-dihydroksy-3-(1-fluoro-2-(2-metylo-4-tiazolilo)etenylo)-10-(prop-2-yn-1-ylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0[heptadekano-5,9-dion;
PL 210 762 B1 (1SR,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16SR)-7,11-dihydroksy-3-(1-fluoro-2-(2-metylo-4-(N-oksydo)-tiazolilo)etenylo)-10-(prop-2-yn-1-ylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-dihydroksy-16-(1-fluoro-2-(2-metylooksazol-4-ylo)etenylo)-7-(prop-2-yn-1-ylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(4S,7R,8S,9S,13E,16S(Z))-4,8-dihydroksy-16-(1-fluoro-2-(2-metylooksazol-4-ylo)etenylo)-7-(prop-2-yn-1-ylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-dihydroksy-16-(2-metylobenzotiazol-5-ilo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(prop-2-en-1-ylo)-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(4S,7R,8S,9S,13E,16S)-4,8-dihydroksy-16-(2-metylobenzotiazol-5-ilo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(prop-2-en-1-ylo)-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-dihydroksy-3-(2-metylobenzotiazol-5-ilo)-10-(prop-2-en-1-ylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
(1R,3S,7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-dihydroksy-3-(2-metylobenzotiazol-5-ilo)-10-(prop-2-en-1-ylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
(1S,3S,7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-dihydroksy-3-(2-metylobenzotiazol-5-ilo)-10-(prop-2-en-1-ylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
(1R,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-dihydroksy-3-(2-metylobenzotiazol-5-ilo)-10-(prop-2-en-1-ylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
(1S,3S,7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-dihydroksy-3-(2-metylobenzoksazol-5-ilo)-10-(prop-2-en-1ylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion; lub (1R,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-dihydroksy-3-(2-metylobenzoksazol-5-ilo)-10-(prop-2-en-1ylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion.
50. Pochodne według zastrz. 45, znamienne tym, że R2b oznacza allil, prop-2-ynyl, but-3-ynyl lub but-3-enyl.
51. Pochodne według zastrz. 45, znamienne tym, że R4 oznacza metyl, etyl, propyl, n-butyl,
1- butyl lub t-butyl.
52. Pochodne według zastrz. 45, znamienne tym, że G jest wybrany z grupy obejmującej
2- metylobenzoksazol-5-il lub 2-metylobenzo-tiazol-5-il.
53. Pochodne według zastrz. 45, znamienne tym, że G oznacza grupę X=CR8-, gdzie R8 oznacza C1-C4 alkil, F, Cl lub Br, i X oznacza CR10R11, gdzie jeden z R10 i R11 oznacza atom wodoru a drugi heterocykliczny aryl.
54. Pochodne według zastrz. 53, znamienne tym, że heterocykliczny rodnik arylowy jest wybrany z grupy obejmującej 2-metylotiazol-4-il lub 2-pirydyl.
55. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera jako substancję czynną 6-alkenylowe, 6-alkinylowe i 6-epoksydowe pochodne epotilonu o wzorze Ic określone w zastrz. 45 i przynajmniej jeden dopuszczalny farmaceutycznie środek wspomagający lub nośnik.
56. Kompozycja według zastrz. 55, znamienna tym, że ma postać jednostkową dawkowania zawierającą 0,1-100 mg 6-alkenylowych, 6-alkinylowych i 6-epoksydowych pochodnych epotilonu o wzorze Ic.
57. Zastosowanie 6-alkenylowych, 6-alkinylowych i 6-epoksydowych pochodnych epotilonu o wzorze Ic określone w zastrz. 45 do wytwarzania leku do leczenia choroby lub zaburzeń związanych ze wzrostem, podziałem i/lub proliferacją komórkową.
58. Zastosowanie według zastrz. 57, znamienne tym, że 6-alkenylowe, 6-alkinylowe i 6-epoksydowe pochodne epotilonu o wzorze Ic stosuje się w dawce 0,1-100 mg/dzień.
59. Sposób otrzymywania 6-alkenylowych, 6-alkinylowych i 6-epoksydowych pochodnych epotilonu o wzorze Ic według zastrz. 45, znamienny tym, że obejmuje etapy w których: poddaje się cyklizacji związek o wzorze ABC-1 lub ABC-2
PL 210 762 B1
R1a', R1b', R2a' i R2b' mają znaczenia zdefiniowane dla R1a, R1b, R2a i R2b w zastrz. 45,
R13 oznacza CH2OR13a, CH2-Hal, CHO, CO2R13a lub COHal,
R13a oznacza atom wodoru, SO2-alkil, SO2-aryl, SO2-aryloalkil lub razem oznaczają grupę -(CH2)o- lub grupę CR15aR15b,
R13b oznacza atom wodoru, C1-C20 alkil, aryl, C7-C20 aryloalkil, z których każdy ewentualnie podstawiony przynajmniej jednym fluorowcem, grupą OH, C1-C4, alkoksylową, O-alkilową, CO2H, CO2-alkilową, -NH2, -NO2, -N3, -CN, C1-C20 acylową lub C1-C20 acyloksylową,
R15a, R15b są takie same lub różne i oznaczają wodór, C1-C10 alkil, aryl, C7-C20 aryloalkil lub razem grupę -(CH2)q,
14'
PG14' oznacza atom wodoru lub grupę zabezpieczającą,
R20 oznacza halogen, N3, NHR29, grupę hydroksylową, zabezpieczoną grupę hydroksylową O-PG2, zabezpieczoną grupę aminową NR29PG2, a C1-C10 alkilosulfonyloksyl, który dowolnie jest perfluorowany, grupę benzoiloksylową dowolnie podstawioną przez C1-C4 alkil, nitro, chlor lub brom, grupę NR29SO2CH3, grupę NR29C(=O)CH3, grupę CH2-C(=O)-CH3,
R30 oznacza atom wodoru,
R31 oznacza hydroksyl, lub
R30, R31 oznaczają razem atom tlenu lub grupę C2-C10 alkileno-a,(O-dioksylową, która jest prostołańcuchowa lub rozgałęziona, lub
R30, R31 niezależnie oznaczają grupę C1-C10 alkoksylową oraz Hal oznacza atom fluorowca.
60. Sposób według zastrz. 59, znamienny tym, że związek ABC-1 lub ABC-2 otrzymuje się poprzez poddanie reakcji związku pośredniego AB-1 lub AB-2
PL 210 762 B1 lub poprzez poddanie reakcji związku pośredniego BC w których
V oznacza atom tlenu, dwie grupy alkoksylowe OR17, grupę C2-C10 alkileno-a,(O-dioksylową, która jest prostołańcuchowa lub rozgałęziona lub H/OR16,
W oznacza atom tlenu, dwie grupy alkoksylowe OR19, grupę C2-Ci0-alkileno-a,ffi-dioksylową, która jest prostołańcuchowa lub rozgałęziona lub H/OR18,
G' oznacza grupę X=CR8'- lub rodnik bicykliczny,
R8' ma znaczenie wymienione dla dla R8' we wzorze ogólnym Ic,
R7' oznacza atom wodoru,
R13a oznacza atom wodoru, SO2-alkil, SO2-aryl, SO2-aryloalkil lub razem grupę -(CH2)o- lub grupę CR15aR15b,
R13b oznacza atom wodoru, C1-C20 alkil, aryl, C7-C20 aryloalkil, z których każdy ewentualnie podstawiony przynajmniej jednym fluorowcem, grupą OH, C1-C4 alkoksylową, O-alkilową, CO2H, CO2-alkilową, -NH2, -NO2, -N3, -CN, C1-C20 acylową lub C1-C20 acyloksylową,
R15a, R15b są takie same lub różne i oznaczają wodór, C1-C10 alkil, aryl, C7-C20 aryloalkil lub razem grupę -(CH2)q,
X oznacza atom tlenu, dwie grupy alkoksylowe OR , grupę C2-C10 alkileno-a,(O-dioksylową, która jest prostołańcuchowa lub rozgałęziona, H/OR9 lub grupę CR10R11, w której
R23 oznacza rodnik alkilowy C1-C20,
R9 oznacza wodór lub grupę zabezpieczającą PG3,
R10, R11 są takie same lub różne i oznaczają wodór, C1-C20 alkil, aryl, lub C7-C20 aryloalkil, z których każdy jest ewentualnie podstawiony przynajmniej jednym fluorowcem, grupą OH, O-alkilową, CO2H, CO2-alkilową, -NH2, -NO2, -N3, -CN, C1-C20 acylową lub C1-C20 acyloksylową; lub R10 i R11 razem z metylenowym atomem węgla łącznie oznaczają 5- do 7-członowy karbocykliczny pierścień oraz
PL 210 762 B1
R21 oznacza grupę hydroksylową, atom fluorowca, zabezpieczoną grupę hydroksylową OPG3, rodnik halogenku fosfoniowego PPh3+Hal-, gdzie Ph oznacza fenyl, Hal jest wybrany z grupy F, Cl, Br, I; rodnik fosfonianowy P(O)(OQ)2, gdzie Q oznacza C1-C10 alkil lub fenyl, lub rodnik tlenku fosfiny P(O)Ph2, gdzie Ph oznacza fenyl,
R14 oznacza atom wodoru, OR14a, Hal, OSO2R14,
R14a oznacza atom wodoru, SO2-alkil, SO2-aryl, SO2-aryloalkil lub razem grupę -(CH2)o- lub grupę CR15aR15b,
R14b oznacza atom wodoru, C1-C20 alkil, C6-C12 aryl, C7-C20 aryloalkil, z których każdy jest ewentualnie podstawiony przynajmniej jednym fluorowcem, grupą OH, C1-C4 alkoksylową, O-alkilową, CO2H, CO2-alkilową, -NH2, -NO2, -N3, -CN, C1-C20 acylową lub C1-C20 acyloksylową, o oznacza 2 do 4, q oznacza 3 do 6, przy czym pozostałe zmienne mają znaczenie zdefiniowane powyżej.
61. Sposób według zastrz. 60, znamienny tym, że związki pośrednie AB-1 i AB-2 otrzymuje się poprzez reakcję fragmentów A-1 lub A-2 z fragmentem B:
w którym R3a', R4' i R5' mają znaczenia zdefiniowane odpowiednio dla R3a, R4 i R5.
PL351491A 1999-04-30 2000-05-01 6-Alkenylowe, 6-alkinylowe i 6-epoksydowe pochodne epotilonu, kompozycje farmaceutyczne, sposób otrzymywania i zastosowanie PL210762B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19921086A DE19921086A1 (de) 1999-04-30 1999-04-30 6-Alkenyl- und 6-Alkinyl-Epothilon Derivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie ihre Verwendung in pharmazeutischen Präparaten
DE19954228A DE19954228A1 (de) 1999-11-04 1999-11-04 6-Alkenyl-und 6-Alkinyl-Epothilon-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie ihre Verwendung in pharmazeutischen Präparaten
DE10015836A DE10015836A1 (de) 2000-03-27 2000-03-27 6-Alkenyl- und 6-Alkinyl-Epothilon-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie ihre Verwendung in pharmazeutischen Präparaten

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL351491A1 PL351491A1 (en) 2003-04-22
PL210762B1 true PL210762B1 (pl) 2012-02-29

Family

ID=27213767

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL351491A PL210762B1 (pl) 1999-04-30 2000-05-01 6-Alkenylowe, 6-alkinylowe i 6-epoksydowe pochodne epotilonu, kompozycje farmaceutyczne, sposób otrzymywania i zastosowanie

Country Status (33)

Country Link
EP (1) EP1173441B1 (pl)
JP (2) JP4024003B2 (pl)
KR (1) KR100721488B1 (pl)
CN (1) CN100368415C (pl)
AR (1) AR023792A1 (pl)
AT (1) ATE440847T1 (pl)
BG (1) BG65601B1 (pl)
BR (1) BR0010190A (pl)
CA (2) CA2371226C (pl)
CY (1) CY1109768T1 (pl)
CZ (1) CZ299653B6 (pl)
DE (1) DE60042821D1 (pl)
DK (1) DK1173441T3 (pl)
EA (1) EA011502B1 (pl)
EE (1) EE05292B1 (pl)
ES (1) ES2331506T3 (pl)
HK (1) HK1046681B (pl)
HR (1) HRP20010892A2 (pl)
HU (1) HUP0201010A3 (pl)
IL (1) IL145938A0 (pl)
ME (1) MEP13908A (pl)
MX (1) MXPA01011039A (pl)
NO (1) NO328149B1 (pl)
NZ (1) NZ514989A (pl)
PE (1) PE20010116A1 (pl)
PL (1) PL210762B1 (pl)
PT (1) PT1173441E (pl)
RS (1) RS51023B (pl)
SI (1) SI1173441T1 (pl)
SK (1) SK286858B6 (pl)
TW (2) TWI294292B (pl)
WO (1) WO2000066589A1 (pl)
ZA (1) ZA200109859B (pl)

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6288237B1 (en) 1995-11-17 2001-09-11 Gesellschaft Fur Biotechnologische Forschung Mbh (Gbf) Epothilons C and D, preparation and compositions
CN1196698C (zh) 1996-11-18 2005-04-13 生物技术研究有限公司(Gbf) Epothilone D、E和F,其制备方法,以及作为细胞抑制剂和植物保护剂的应用
US6242469B1 (en) 1996-12-03 2001-06-05 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto, analogues and uses thereof
US6605599B1 (en) 1997-07-08 2003-08-12 Bristol-Myers Squibb Company Epothilone derivatives
US6365749B1 (en) 1997-12-04 2002-04-02 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of ring-opened epothilone intermediates which are useful for the preparation of epothilone analogs
US6399638B1 (en) 1998-04-21 2002-06-04 Bristol-Myers Squibb Company 12,13-modified epothilone derivatives
US6498257B1 (en) 1998-04-21 2002-12-24 Bristol-Myers Squibb Company 2,3-olefinic epothilone derivatives
US6518421B1 (en) 2000-03-20 2003-02-11 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of epothilone analogs
US6593115B2 (en) 2000-03-24 2003-07-15 Bristol-Myers Squibb Co. Preparation of epothilone intermediates
DE10020899A1 (de) * 2000-04-20 2001-10-25 Schering Ag 9-Oxa-Epothilon-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie ihre Verwendung in pharmazeutischen Präparaten
UA75365C2 (en) 2000-08-16 2006-04-17 Bristol Myers Squibb Co Epothilone analog polymorph modifications, a method for obtaining thereof (variants), a pharmaceutical composition based thereon
SK288098B6 (sk) 2001-01-25 2013-07-02 Bristol-Myers Squibb Company Methods of administering epothilone analogs for the treatment of cancer
WO2002058699A1 (en) * 2001-01-25 2002-08-01 Bristol-Myers Squibb Company Pharmaceutical forms of epothilones for oral administration
CZ20032022A3 (cs) 2001-01-25 2004-04-14 Bristol-Myers Squibb Company Parenterální prostředek obsahující epothilonová analoga
IL157128A0 (en) 2001-02-20 2004-02-08 Bristol Myers Squibb Co Pharmaceutical compositions containing epothilone derivatives
PL363362A1 (pl) 2001-02-20 2004-11-15 Bristol-Myers Squibb Company Leczenie guzów opornych z zastosowaniem pochodnych epotilonu
CN1496256A (zh) 2001-03-14 2004-05-12 ����˹�ж�-����˹˹������˾ 用于治疗增生性疾病的埃博霉素(epo thilone)类似物和化疗剂的组合
JP2004532888A (ja) 2001-06-01 2004-10-28 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー エポチロン誘導体
EP1340498A1 (en) * 2002-03-01 2003-09-03 Schering Aktiengesellschaft Use of epothilones in the treatment of brain diseases associated with proliferative processes
WO2003078411A1 (en) 2002-03-12 2003-09-25 Bristol-Myers Squibb Company C3-cyano epothilone derivatives
WO2003077903A1 (en) 2002-03-12 2003-09-25 Bristol-Myers Squibb Company C12-cyano epothilone derivatives
TW200403994A (en) 2002-04-04 2004-03-16 Bristol Myers Squibb Co Oral administration of EPOTHILONES
TW200400191A (en) 2002-05-15 2004-01-01 Bristol Myers Squibb Co Pharmaceutical compositions and methods of using C-21 modified epothilone derivatives
US7008936B2 (en) 2002-06-14 2006-03-07 Bristol-Myers Squibb Company Combination of epothilone analogs and chemotherapeutic agents for the treatment of proliferative diseases
KR20050053681A (ko) 2002-09-23 2005-06-08 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 에포틸론 ｂ의 제조, 분리 및 정제 방법, 및 에포틸론 ｂ의ｘ-선 결정 구조
DE10361794B3 (de) * 2003-12-31 2005-10-06 Schering Ag Optisch aktive heteroaromatische ß-Hydroxy-Ester und Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Zwischenprodukte bei der Epothilon-Totalsynthese
EP1559447A1 (en) 2004-01-30 2005-08-03 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Use of epothilones in the treatment of neuronal connectivity defects such as schizophrenia and autism
EP1640004A1 (en) * 2004-09-24 2006-03-29 Schering Aktiengesellschaft Use of epothilones in the treatment of bone metastases and bone tumors or cancers
US20060121511A1 (en) 2004-11-30 2006-06-08 Hyerim Lee Biomarkers and methods for determining sensitivity to microtubule-stabilizing agents
EP1674098A1 (en) * 2004-12-23 2006-06-28 Schering Aktiengesellschaft Stable and tolerable parental formulations of highly reactive organic drug substances with low or no solubility in water
CN100384419C (zh) * 2005-12-02 2008-04-30 菏泽睿鹰制药集团有限公司 一种埃坡霉素缓释植入组合物及应用
DE102007016046A1 (de) 2007-03-30 2008-10-23 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Verfahren zur Herstellung von Epothilonderivaten durch selektive katalytische Epoxidierung
EP2065054A1 (en) 2007-11-29 2009-06-03 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Combinations comprising a prostaglandin and uses thereof
EP2070521A1 (en) 2007-12-10 2009-06-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Surface-modified nanoparticles
DE102007059752A1 (de) 2007-12-10 2009-06-18 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Funktionalisierte, feste Polymernanopartikel enthaltend Epothilone
EP2210584A1 (en) 2009-01-27 2010-07-28 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Stable polymeric composition comprising an epothilone and an amphiphilic block copolymer
CA2927832C (en) 2010-05-18 2021-03-23 Cerulean Pharma Inc. Cyclodextrin-containing polymer-therapeutic agent conjugates and their use
US9717803B2 (en) 2011-12-23 2017-08-01 Innate Pharma Enzymatic conjugation of polypeptides
US10132799B2 (en) 2012-07-13 2018-11-20 Innate Pharma Screening of conjugated antibodies
US10036010B2 (en) 2012-11-09 2018-07-31 Innate Pharma Recognition tags for TGase-mediated conjugation
EP2968582B1 (en) 2013-03-15 2020-07-01 Innate Pharma Solid phase tgase-mediated conjugation of antibodies
US10071169B2 (en) 2013-06-20 2018-09-11 Innate Pharma Enzymatic conjugation of polypeptides
AU2014283185B2 (en) 2013-06-21 2019-05-02 Araris Biotech Ltd. Enzymatic conjugation of polypeptides
WO2019092148A1 (en) 2017-11-10 2019-05-16 Innate Pharma Antibodies with functionalized glutamine residues

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS54115320A (en) * 1978-02-28 1979-09-07 Soda Aromatic Novel unsaturated keto acid and its manufacture
JP2653663B2 (ja) * 1988-02-15 1997-09-17 財団法人微生物化学研究会 １．３―ジヒドロキシ―８―デセン―５―オンを含む免疫賦活剤及び制癌剤
EP0469480A3 (en) * 1990-08-01 1993-03-10 Hoechst Aktiengesellschaft Process for stereoselective preparation of 5-substituted delta-lactones and their use
CA2281105A1 (en) * 1997-02-25 1998-09-03 Gesellschaft Fur Biotechnologische Forschung Mbh (Gbf) Epothilones with a modified side chain
ATE368036T1 (de) * 1997-08-09 2007-08-15 Bayer Schering Pharma Ag Neue epothilon-derivate, verfahren zu deren herstellung und ihre pharmazeutische verwendung

Also Published As

Publication number Publication date
KR20020005737A (ko) 2002-01-17
CN100368415C (zh) 2008-02-13
EP1173441B1 (en) 2009-08-26
CA2651653C (en) 2012-02-14
WO2000066589A1 (en) 2000-11-09
MEP13908A (en) 2010-06-10
HK1046681A1 (en) 2003-01-24
PE20010116A1 (es) 2001-02-15
HUP0201010A2 (en) 2002-08-28
ES2331506T3 (es) 2010-01-07
HRP20010892A2 (en) 2008-06-30
JP2002543203A (ja) 2002-12-17
EP1173441A1 (en) 2002-01-23
HUP0201010A3 (en) 2005-02-28
EA011502B1 (ru) 2009-04-28
JP4024003B2 (ja) 2007-12-19
TW200711679A (en) 2007-04-01
NZ514989A (en) 2004-02-27
DE60042821D1 (de) 2009-10-08
CA2371226C (en) 2011-11-29
EE05292B1 (et) 2010-04-15
IL145938A0 (en) 2002-07-25
RS51023B (sr) 2010-10-31
EE200100568A (et) 2003-02-17
KR100721488B1 (ko) 2007-05-23
DK1173441T3 (da) 2009-12-07
CZ299653B6 (cs) 2008-10-08
BG65601B1 (bg) 2009-02-27
TWI294292B (en) 2008-03-11
HK1046681B (zh) 2008-08-29
CY1109768T1 (el) 2014-09-10
CZ20013885A3 (cs) 2002-04-17
CA2371226A1 (en) 2000-11-09
JP4886578B2 (ja) 2012-02-29
SI1173441T1 (sl) 2010-01-29
PT1173441E (pt) 2009-11-06
EA200101025A1 (ru) 2002-06-27
AR023792A1 (es) 2002-09-04
BG106053A (en) 2002-05-31
NO20015278D0 (no) 2001-10-29
MXPA01011039A (es) 2003-06-30
ZA200109859B (en) 2003-02-28
JP2007224038A (ja) 2007-09-06
ATE440847T1 (de) 2009-09-15
SK286858B6 (sk) 2009-06-05
TWI280962B (en) 2007-05-11
YU77601A (sh) 2005-07-19
CN1349534A (zh) 2002-05-15
NO20015278L (no) 2001-12-21
SK15512001A3 (sk) 2002-05-09
CA2651653A1 (en) 2000-11-09
PL351491A1 (en) 2003-04-22
BR0010190A (pt) 2002-01-08
NO328149B1 (no) 2009-12-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL210762B1 (pl) 6-Alkenylowe, 6-alkinylowe i 6-epoksydowe pochodne epotilonu, kompozycje farmaceutyczne, sposób otrzymywania i zastosowanie
EP1005465B1 (de) Neue epothilon-derivate, verfahren zu deren herstellung und ihre pharmazeutische verwendung
US20100168179A1 (en) 6-alkenyl-, 6-alkinyl- and 6-epoxy-epothilone derivatives, process for their production, and their use in pharmaceutical preparations
EP1276740A2 (de) Neue epothilon-derivate, verfahren zu deren herstellung und ihre pharmazeutische verwendung
KR20010094763A (ko) 에포틸론 유도체, 그 제조방법 및 제약적 용도
DE19908767A1 (de) Neue Epothilon-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung
DE10015836A1 (de) 6-Alkenyl- und 6-Alkinyl-Epothilon-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie ihre Verwendung in pharmazeutischen Präparaten
DE10041470A1 (de) 12,13-Cyclopropyl-Epothilon-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie ihre Verwendung in pharmazeutischen Präparaten
DE19954228A1 (de) 6-Alkenyl-und 6-Alkinyl-Epothilon-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie ihre Verwendung in pharmazeutischen Präparaten
DE19954229A1 (de) Epothilon-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung
DE19921086A1 (de) 6-Alkenyl- und 6-Alkinyl-Epothilon Derivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie ihre Verwendung in pharmazeutischen Präparaten
DE19907480A1 (de) Epothilon-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung
AU2004200948A1 (en) Epothilon derivatives, method for the production and the use thereof as pharmaceuticals

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20130501