[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

PL210615B1 - Pochodna adamantyloacetamidu i jej zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna i sposób jej wytwarzania - Google Patents

Pochodna adamantyloacetamidu i jej zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna i sposób jej wytwarzania

Info

Publication number
PL210615B1
PL210615B1 PL377501A PL37750103A PL210615B1 PL 210615 B1 PL210615 B1 PL 210615B1 PL 377501 A PL377501 A PL 377501A PL 37750103 A PL37750103 A PL 37750103A PL 210615 B1 PL210615 B1 PL 210615B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
het
group
4alkyl
substituted
compound
Prior art date
Application number
PL377501A
Other languages
English (en)
Other versions
PL377501A1 (pl
Inventor
Joannes Theodorus Maria Linders
Gustaaf Henri Maria Willemsens
Ronaldus Arnodus Hendrika Joseph Gilissen
Christophe Francis Robert Nestor Buyck
Greta Constantia Peter Vanhoof
Der Veken Louis Jozef Elisabeth Van
Libuse Jaroskova
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of PL377501A1 publication Critical patent/PL377501A1/pl
Publication of PL210615B1 publication Critical patent/PL210615B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A61P5/46—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of glucocorticosteroids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/02—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C233/11—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/12—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C07C233/14—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/17—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/22—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/23—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/30—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • C07C233/32—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/41—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/57—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C233/58—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/36—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/40—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C255/41—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups, other than cyano groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/57—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/04—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D215/08—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms with acylated ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/06—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with the ring nitrogen atom acylated by carboxylic or carbonic acids, or with sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/08—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/40—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/48—Acylated amino or imino radicals by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbonylguanidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/64—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with oxygen atoms directly attached in position 8
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/72—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 spiro-condensed with carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D335/06—Benzothiopyrans; Hydrogenated benzothiopyrans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/18—Systems containing only non-condensed rings with a ring being at least seven-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/18—Systems containing only non-condensed rings with a ring being at least seven-membered
    • C07C2601/20—Systems containing only non-condensed rings with a ring being at least seven-membered the ring being twelve-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/06—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being four-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/12—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being at least seven-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/14—All rings being cycloaliphatic
    • C07C2602/18—All rings being cycloaliphatic the ring system containing six carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/36—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common
    • C07C2602/42—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common the bicyclo ring system containing seven carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/36—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common
    • C07C2602/46—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common the bicyclo ring system containing nine carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/60—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing at least one ring with less than six members
    • C07C2603/62—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing at least one ring with less than six members containing three- or four-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/60—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing at least one ring with less than six members
    • C07C2603/66—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing at least one ring with less than six members containing five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/74—Adamantanes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)

Abstract

Formy N-tlenków, farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne i ich stereochemiczne formy izomeryczne, w których n oznacza liczbę całkowitą 1 lub 2; każdy R1 i R2 niezależnie oznacza atom wodoru, C1-4alkil, NR9R10, C3-6-alkilooksy; lub R1 i R2 razem z atom węgla, z którym są połączone tworzą C3-6cykloalkil; i w którym n ma wartość 2, albo R1 lub R2 mogą nie występować dając wiązanie nienasycone; R3 oznacza C6-12cykloalkil, korzystnie wybrany spośród takich jak cylooctanyl i cykloheksyl lub R3 oznacza jednowartościowy rodnik o jednym z następujących wzorów, przy czym ten C6-12cykloalkil lub jednowartościowy rodnik może być ewentualnie podstawiony przez jeden, lub gdzie to możliwe dwa, trzy lub więcej podstawników wybranych z grupy obejmującej C1-4alkil, C1-4alkilooksy, atom fluorowca lub hydroksykl; Q oznacza Het1 lub Ar2 przy czym ten C3-8cykloalkil, Het1 lub Ar2 są ewentualnie podstawione przez jeden lub gdzie to możliwe dwa lub więcej podstawników wybranych spośród takich jak atom fluorowca, C1-4alkil, C1-4alkilooksy, hydroksyl, nitro, NR5R6, C1-4alkilooksy podstawiony przez jeden lub gdzie to możliwe dwa, trzy lub więcej podstawników, przy czym każdy jest niezależnie wybrany spośród takich jak hydroksykarbonyl, Het2 i NR7R8, i C1-4alkil podstawiony przez jeden lub gdzie to możliwe dwa lub trzy atomy fluorowca, korzystnie trifluorometyl; każdy R5 i R6 niezależnie oznacza atom wodoru, C1-4alkil, lub C1-4alkil podstawiony przez fenyl; każdy R1 i R8 niezależnie oznacza atom wodoru lub C1-4alkil; każdy R9 i R10 niezależnie oznacza atom wodoru, C1-4alkil lub C1-4alkilooksykarbonyl; L oznacza C1-4alkil; Het1 oznacza heterocykl wybrany spośród takich jak pirydynyl, tiofenyl, lub 1,3-benzodioksolil; Het2 oznacza piperydynyl, pirolidynyl lub morfolinyl; Ar2 oznacza fenyl, naftyl lub indenyl.

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest pochodna adamantyloacetamidu i jej zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna i sposób jej wytwarzania. Nowe związki są inhibitorami dehydrogenazy 11-beta hydroksysteroidowej.
Zespół metaboliczny jest chorobą coraz bardziej rozpowszechnioną nie tylko w krajach zachodnich, ale także w Azji i w krajach rozwijających się. Charakteryzują go otyłość, w szczególności otyłość brzuszna, czyli trzewna, cukrzyca typu 2, hyperlipidemia, nadciśnienie, miażdżyca tętnic, choroba niedokrwienna serca i, ostatecznie, przewlekła niewydolność nerek (C. T. Montague i in. (2000), Diabetes, 49, 883-888).
Wiadomo, że glikokortykoidy i Ιΐβ-HSDI są ważnymi czynnikami w różnicowaniu się komórek zrębu tkanki tłuszczowej w dojrzałe adipocyty. Poziom mRNA 11e-HSD1 w trzewnych komórkach tkanki tłuszczowej otyłych pacjentów, jest zwiększony w porównaniu do tkanki podskórnej. Ponadto, nadmierna produkcja 11e-HSD1 w tkance tłuszczowej u myszy transgenicznych wiąże się ze zwiększonym poziomem kortykosteronu w tkance tłuszczowej, otyłością trzewną, wrażliwością na insulinę, cukrzycą typu 2, hyperlipidemią i obżarstwem (H. Masuzaki i in. (2001), Science, 294, 2166-2170). Tak więc, istnieje bardzo duże prawdopodobieństwo, że 11e-HSD1 bierze udział w rozwoju otyłości trzewnej i zespołu metabolicznego.
Hamowanie 11e-HSD1 powoduje zmniejszenie różnicowania i zwiększenie proliferacji komórek zrębu tkanki tłuszczowej. Ponadto, niedobór glikokortykoidów (w wyniku adrenalektomi) zwiększa wpływ insuliny i leptyny na wywoływanie anoreksji i utraty masy ciała, przy czym, podanie glikokortykoidów wywiera odwrotne działanie (P. M. Stewart i in. (2002), Trends Endocrin. Metabol., 13, 94-96). Dane te sugerują, że zwiększona reaktywacja kortyzonu przez 11e-HSD1 może powiększyć otyłość oraz że korzystne może być hamowanie tego enzymu w tkance tłuszczowej otyłych pacjentów. Otyłość wiąże się także z ryzykiem zaburzeń układu krążenia. Zarówno u mężczyzn, jak i u kobiet istnieje istotna zależność pomiędzy szybkością wydalania kortyzolu i poziomem cholesterolu HDL, co sugeruje, że glikokortykoidy mają wpływ na kluczowe czynniki ryzyka zaburzeń układu krążenia. Analogicznie, sztywność aorty także ma związek z otyłością trzewną u osób starszych.
Glikokortykoidy i jaskra
Przy podawaniu egzogennych glikokortykoidów oraz w niektórych stanach ze zwiększonym ich wytwarzaniem, takich jak zespół Cushinga, zwiększa się ryzyko jaskry z powodu zwiększenia ciśnienia śródgałkowego. Wywołany przez kortykosteroidy wzrost ciśnienia śródgałkowego wynika ze zwiększonego oporu przy odpływie płynu z uwagi na wywołane przez glikokortykoidy zmiany w siatce włókien kolagenowych kąta przesączania i jej macierzy wewnątrzkomórkowej. W publikacji Zhou i in. (Int J. Mol. Med. (1998) 1, 339-346) donoszono również, że kortykosterydy zwiększają ilość fibronektyny, jak również kolagenu typu I i typu IV w siatce włókien kolagenowych kąta przesączania w hodowlach narządowych przednich części bydła.
e-HSD1 ulega ekspresji w komórkach podstawnych nabłonka rogówki oraz w komórkach nabłonka pozbawionych barwnika. W siatce włókien kolagenowych kąta przesączania wykryto jedynie mRNA receptora glikokortykoidów, podczas gdy w komórkach nabłonka pozbawionych barwnika stwierdzono obecność mRNA receptora dla glikokortykoidów, dla mineralokortykoidów oraz 11e-HSD1. Podawanie pacjentom karbenoksolonu powodowało znaczące zmniejszenie ciśnienia wewnątrzgałkowego (S. Rauz i in. (2001), Invest. Ophtalmol. Vis. Science, 42, 2037-2042), co sugeruje, że inhibitory HSDl mogą odgrywać rolę w leczeniu jaskry.
W stanie techniki znanych jest wiele pochodnych acetamidu i tak:
zgłoszenie patentowe US-A-3 919 313 dotyczy nowych 1-N-(a-aminoacetylo)aminoadamantanów i ich zastosowania jako środków przeciwwirusowych;
publikacja Tetrahedron, 57 (11), 2231-2236, 2001, Latypov i współ., dotyczy badań nad NMR związku a-metoksy-N-[(1R,2S,4R)-1,7,7-trimetylobicyklo[2.2.1]hept-2-ylo]benzenoacetamidu;
Yakugaku Zasshi, 79, 162-6, 1959, Takahashi i współ., opisali syntezę pochodnych kamfenu i ich zastosowanie jako środków znieczulających;
w publikacji J. Chem. Soc., 85, 1190, 1904, Forster i współ., opisali syntezę bornyloamidu kwasu piperydyno-1-karboksylowego;
publikacja J. Prakt. Chem., 325 (5), 787-802, 1983, Schroth i współ., dotyczy wytwarzania N-cykloheksylo-2-piperyydyn-1-yloacetamidu;
PL 210 615 B1 publikacja J. Prakt. Chem., 113 (2), 74, 1926, Koetz i współ., dotyczy wytwarzania amidu kwasu 1-piperydyn-1-ylocykloheksanokarboksylowego;
w publikacji J. Am. Chem. Soc, 123 (20), 4659-4669, 2001, Starnes i współ ., opisali syntezę N-(1-adamantylo)-2-(pirydyn-3-ylo)etanamidu;
w publikacji Yakugaku Zasshi, 72, 1036-1038, 1952, Sugasawa i wspó ł ., opisali syntezę N-cykloheksylo-2-fenyloacetamidu;
w publikacji Synthesis, 4, 274-276, 1979, Olah i współ., opisali syntezę amidów, np., N-adamantan-1-ylo-2-fenyloacetamidu;
opis patentowy DE-1 959 898 dotyczy obniżających ciśnienie ortopodstawionych fenetyloamin; w publikacji Azv. Akad. Nauk SSSR Ser. Khim., 1219, 1221, 1958; Knunjanz i współ ., opisali wytwarzanie cykloheksyloamidu kwasu 3-fenylopropionowego; w publikacji J. Chem. Soc, 73, 365, 1898, Young i współ., opisali syntezę amidu kwasu piperydyno-1-karboksylowego;
w publikacji J. Chem. Soc Chem. Comm., 308, 1975, Mizuno i wspó ł ., przedstawili wytwarzanie N-cykloheksylo-2-okso-2-pirydyn-2-yloacetamidu;
w publikacji J. Org. Chem., 33 (7), 2979-2981, 1968, Caglioti i współ ., opisali wytwarzanie N-cykloheksylo-2-naftalen-1-yloacetamidu;
publikacja Acta Chem. Scand. Ser. B, 29, 953-962, 1975, Olsen i współ., dotyczy wytwarzania N-metylo-2-fenyloizobutyroamidu;
publikacja J. Org. Chem., 42 (12), 2082-2087, 1977, Kuehne i współ., dotyczy syntezy N-metylo-1-metylocykloheksylometyloamin;
publikacja Chem. Ber., 98, 3712-3723, 1965, Koenig i współ., dotyczy wytwarzania anilidu kwasu 2-metylocyklopropanokarboksylowego;
publikacja Arch. Pharm. (Weinheim Ger.), 240, 358, 1902, Camps i współ., dotyczy mocznikowych pochodnych pirydyny;
publikacja Rocz. Chem., 14, 335-337, 1934, Gryszkiewicz i współ., dotyczy wytwarzania ((1R)-2-oksobornano-3-endoyloamidu) kwasu nikotynowego;
w publikacji Chem. Ber., 106, 2890-2903, 1973, Bonnekessel i wspó ł ., przedyskutowali wytwarzanie amidu kwasu 1-fenylocyklopropanokarboksylowego;
opis patentowy FR-1 399 615 dotyczy pochodnych acetamidu jako herbicydów;
opis patentowy DE-2 624 290 dotyczy kwasów 2-aminocykloalkanokarboksylowych i ich pochodnych użytecznych jako środki znieczulające, przeciwgorączkowe i wywołujące narkozę; opis patentowy US-3 622 567 dotyczy pochodnych norkamfanu, które wykazują aktywność obniżania ciśnienia;
opis patentowy US-3 526 656 dotyczy pochodnych (1-arylocyklobutylo)karbonylowych kwasu karbamowego użytecznych jako środki farmakologiczne, które wykazują działanie hamujące czynność ośrodkowego układu nerwowego (CNS) i przeciwdrgawkowe;
opis patentowy US-2 510 945 dotyczy pochodnych N-cykloheksylonikotynoamidu, które są środkami zapobiegającymi pelagrze, wykazującymi właściwości przeciwdrgawkowe i przeciwkonwulsyjne;
publikacja Chem. Ber., 25, 3357, 1892, Markownikow i współ., dotyczy wytwarzania amidu kwasu cykloheksanokarboksylowego;
w publikacji Farmaco, 7, 29-32, 1952, Giuliano i współ., opisali syntezę amidu kwasu 1-hydroksycyklopentanokarboksylowego;
publikacja Tetrahedron Lett., 40 (50), 8827-8832, 1999, Kitagawa i współ., dotyczy syntezy N allilo-N-(2-tertbutylofenylo)-2-okso-2-fenyloacetamidu;
publikacja Tetrahedron: Asymm., 14 (4), 587-592, 2003, Terauchi i współ., dotyczy wytwarzania N-allilo-N-(2-tertbutylofenylo)fenyloacetamidu;
publikacja Tetrahedron, 21, 2961-2966, 1965, Jones i współ., dotyczy wytwarzania 2-(1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-ylo)-1-acetamidu;
publikacja Chem. Pharm. Bull., 36 (9), 3453-3461, 1988, Yamato i współ., dotyczy wytwarzania (chroman-4-ylo)acetamidu;
publikacja J. Chem. Eng. Data, 29 (2), 229-231, 1984, Sabri i współ., dotyczy syntezy i działania przeciwbakteryjnego N-(3)-metylo-2-chinoksaloilo)aminoalkoholi i 1,4-ditlenków aminy;
publikacja WO 99/26 927 dotyczy antagonistów metabotropowych receptorów glutaminianergicznych do leczenia chorób ośrodkowego układu nerwowego (CNS);
PL 210 615 B1 publikacja WO 98/11 073 dotyczy 8-hydroksy-7-podstawionych chinolin jako środków przeciwwirusowych;
publikacja WO 01/90 090 dotyczy pochodnych tiazolilowych jako inhibitorów dehydrogenazy 11-betahydroksysteroidowej typu 1.
Zasadniczym problemem leżącym u podłoża tego wynalazku było wytypowanie silnych inhibitorów Ιΐβ-HSDI, działających wybiórczo na Ιΐβ-HSDI i ich zastosowanie w leczeniu stanów patologicznych związanych z nadmierną produkcją kortyzolu, takich jak otyłość, cukrzyca, choroby naczyń związane z otyłością i jaskra.
Przedmiotem wynalazku jest pochodna adamantyloacetamidu o wzorze (I):
m oznacza liczbę całkowitą 0 lub 1;
R1 i R2 oznaczają C1-4alkil; lub
R1 i R2 wzięte razem z atomem węgla, do którego są przyłączone tworzą C3-6cykloalkil;
3
R3 oznacza jednowartościowy rodnik o jednym z następujących wzorów:
przy czym wspomniany jednowartościowy rodnik może ewentualnie być podstawiony przez jeden lub, gdzie jest to możliwe, przez dwa lub trzy podstawniki wybrane z grupy obejmującej C1-4alkil, C1-4-alkoksyl, atom fluorowca, grupę okso, karbonyl, 1,3-dioksolil i hydroksyl;
R4 oznacza atom wodoru lub C1-4alkil;
Q oznacza Het1 lub Ar2, przy czym wspomniany Het1 lub Ar2 są ewentualnie podstawione przez jeden lub, gdzie jest to możliwe, więcej podstawników wybranych z grupy obejmującej atom fluorowca, C1-4alkil, C1-4alkoksyl, hydroksyl, grupę nitrową, C1-4alkoksykarbonyl, NR5R6, C1-4alkoksyl podstawiony przez jeden lub, gdzie jest to możliwe, przez dwa lub trzy podstawniki, z których każdy jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej hydroksykarbonyl, Het2 i NR7R8; C2-4alkenyl podstawiony przez jeden podstawnik wybrany z grupy obejmującej fenylo-C1-4alkoksykarbonyl, C1-4alkoksykarbonyl, hydroksykarbonyl i Het5-karbonyl; i C1-4alkil podstawiony przez jeden lub, gdzie jest to możliwe, dwa lub trzy podstawniki niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom fluorowca, grupę dimetyloaminową, grupę trimetyloaminową, grupę aminową, grupę cyjanową, Het6, Het7-karbonyl, C1-4alkoksykarbonyl i hydroksykarbonyl;
R5 i R6 są niezależnie od siebie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, C1-4alkil, C1-4-alkilokarbonyl i C1-4alkilokarbonyl podstawiony przez jeden lub, gdzie jest to możliwe, dwa lub trzy atomy fluorowca; lub każdy R5 i R6 niezależnie od siebie oznaczają C2-4alkil podstawiony przez fenyl;
każdy R7 i R8 niezależnie od siebie jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru i C1-4alkil;
L oznacza C1-4alkil;
Het1 oznacza heterocykl wybrany z grupy obejmującej pirydynyl, tiofenyl i 1,3-benzodioksolil;
2
Het2 oznacza monocykliczny heterocykl wybrany z grupy obejmującej piperazynyl, pirolidynyl i morfolinyl, przy czym wspomniany Het ewentualnie jest podstawiony przez jeden lub, gdzie jest to możliwe, dwie lub więcej grup C1-4alkilowych;
PL 210 615 B1
Het5 oznacza morfolinyl;
Het6 oznacza piperazynyl lub morfolinyl, przy czym wspomniany Het6 ewentualnie jest podstawiony przez jeden lub, gdzie jest to możliwe, dwa lub więcej podstawników, z których każdy jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej hydroksyl i C1-4alkil;
Het7 oznacza monocykliczny heterocykl wybrany z grupy obejmującej pirydazynyl i morfolinyl, przy czym wspomniany Het7 ewentualnie jest podstawiony przez jeden lub, gdzie jest to możliwe, dwa lub więcej podstawników, z których każdy jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej hydroksyl, karbonyl, C1-4alkil i C1-4alkoksyl;
Ar2 oznacza karbocykliczne rodniki zawierające jeden lub więcej pierścieni wybranych z grupy obejmującej fenyl i bifenyl;
jej farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna lub stereochemiczna postać izomeryczna.
Korzystny jest związek według wynalazku o wzorze (I):
m oznacza liczbę całkowitą 0 lub 1;
R1 i R2 oznaczają C1-4alkil; lub 1 2
R1 i R2 wzięte razem z atomem węgla, do którego są przyłączone tworzą C3-6cykloalkil; R3 oznacza jednowartościowy rodnik o jednym z następujących wzorów:
przy czym wspomniany jednowartościowy rodnik może ewentualnie być podstawiony przez jeden lub, gdzie jest to możliwe, przez dwa lub trzy podstawniki wybrane z grupy obejmującej C1-4alkil, C1-4-alkoksyl, atom fluorowca, grupę okso, karbonyl, 1,3-dioksolil i hydroksyl;
R4 oznacza atom wodoru lub C1-4alkil;
Q oznacza Het1 lub Ar2, przy czym wspomniany Het1 lub Ar2 są ewentualnie podstawione przez jeden lub, gdzie jest to możliwe, więcej podstawników wybranych z grupy obejmującej atom fluorowca, C1-4alkil, C1-4alkoksyl, hydroksyl, grupę nitrową, C1-4alkoksykarbonyl, NR5R6, C1-4alkoksyl podstawiony przez jeden lub, gdzie jest to możliwe, przez dwa lub trzy podstawniki, z których każdy jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej hydroksykarbonyl, Het2 i NR7R8; C1-4alkil podstawiony przez jeden lub, gdzie jest to możliwe, dwa lub trzy atomy fluorowca;
każdy R5 i R6 jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, C1-4alkil, C1-4alkilokarbonyl i C1-4alkilokarbonyl podstawiony przez jeden lub, gdzie jest to możliwe, dwa lub trzy atomy fluorowca; lub każdy R5 i R6 niezależnie oznacza C1-4alkil podstawiony przez fenyl;
każdy R7 i R8 jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej atom wodoru i C1-4alkil;
L oznacza C1-4alkil;
Het1 oznacza heterocykl wybrany z grupy obejmującej pirydynyl, tiofenyl i 1,3-benzodioksolil;
Het2 oznacza monocykliczny heterocykl wybrany z grupy obejmującej piperazynyl, pirolidynyl i morfolinyl;
Ar2 oznacza karbocykliczne rodniki zawierające jeden lub więcej pierścieni wybranych z grupy obejmującej fenyl i bifenyl;
PL 210 615 B1 jego farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna lub stereochemiczna postać izomeryczna.
Korzystnym związkiem według wynalazku jest związek, w którym:
R1 i R2 oznaczają C1-4alkil; lub 12
R1 i R2 wzięte razem z atomem węgla, do którego są przyłączone tworzą C3-6cykloalkil;
R3 oznacza jednowartościowy rodnik o jednym z następujących wzorów:
(a) (b) (c)
(o) przy czym wspomniany jednowartościowy rodnik może ewentualnie być podstawiony przez jeden lub, gdzie jest to możliwe, dwa lub trzy podstawniki wybrane z grupy obejmującej C1-4alkil, C1-4alkoksyl, atom fluorowca, karbonyl, hydroksyl i 1,3-dioksolil;
Q oznacza Het1 lub Ar2, przy czym wspomniany Het1 lub Ar2 jest ewentualnie podstawiony przez jeden lub, gdzie jest to możliwe, dwa lub więcej podstawników wybranych z grupy obejmującej atom fluorowca, C1-4alkil, C1-4alkoksyl, hydroksyl, C1-4alkoksykarbonyl, NR5R6, C1-4alkoksyl podstawiony przez jeden lub, gdzie jest to możliwe, dwa lub trzy podstawniki, z których każdy jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej hydroksykarbonyl, Het2 i NR7R8 i C1-4alkil podstawiony przez jeden lub, gdzie jest to możliwe, dwa lub trzy podstawniki, z których każdy jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej atom fluorowca, grupę dimetyloaminową, grupę aminową, grupę cyjanową. Het6, Het7-karbonyl i hydroksykarbonyl;
każdy R5 i R6 jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, C1-4alkil, C1-4alkilokarbonyl i C1-4alkilokarbonyl podstawiony przez jeden lub, gdzie jest to możliwe, dwa lub trzy atomy fluorowca;
L oznacza C1-4alkil;
Het1 oznacza heterocykl wybrany z grupy obejmującej pirydynyl, tiofenyl i 1,3-benzodioksolil;
2
Het2 oznacza monocykliczny heterocykl wybrany z grupy obejmującej piperazynyl, pirolidynyl i morfolinyl, przy czym wspomniany Het2 ewentualnie jest podstawiony przez jeden lub, gdzie jest to możliwe, dwie lub więcej grup C1-4alkilowych;
Het6 oznacza monocykliczny heterocykl wybrany z grupy obejmującej piperazynyl i morfolinyl, przy czym wspomniany Het6 ewentualnie jest podstawiony przez jeden lub, gdzie jest to możliwe, dwie lub więcej grup hydroksylowych;
Ar2 oznacza fenyl.
Szczególnie korzystnym związkiem według wynalazku jest związek o wzorze (I), w którym:
R1 i R2 oznaczają C1-4alkil; lub 12
R1 i R2 wzięte razem z atomem węgla, do którego są przyłączone tworzą C3-6cykloalkil;
PL 210 615 B1 3
R3 oznacza jednowartościowy rodnik o jednym z następujących wzorów:
przy czym wspomniany jednowartościowy rodnik może ewentualnie być podstawiony przez jeden lub, gdzie jest to możliwe, dwa lub trzy podstawniki wybrane z grupy obejmującej C1-4alkil, C1-4alkoksyl, atom fluorowca, karbonyl, hydroksyl i 1,3-dioksolil;
Q oznacza Het1 lub Ar2, przy czym wspomniany Het1 lub Ar2 jest ewentualnie podstawiony przez jeden lub, gdzie jest to możliwe, dwa lub więcej podstawników wybranych z grupy obejmującej atom fluorowca, C1-4alkil, C1-4alkoksyl, hydroksyl, C1-4alkoksykarbonyl, NR5R6, C1-4alkoksyl podstawiony przez jeden lub, gdzie jest to możliwe, dwa lub trzy podstawniki, z których każdy jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej hydroksykarbonyl, Het2 i NR7R8; C2-4alkenyl podstawiony przez jeden podstawnik wybrany z grupy obejmującej fenylo-C1-4alkoksykarbonyl i Het5-karbonyl i C1-4alkil podstawiony przez jeden lub, gdzie jest to możliwe, dwa lub trzy podstawniki, z których każdy jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej atom fluorowca, grupę dimetyloaminową, grupę aminową, grupę cyjanową, Het6, Het7-karbonyl i hydroksykarbonyl;
każdy R5 i R6 jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, C1-4alkil, C1-4alkilokarbonyl i C1-4alkilokarbonyl podstawiony przez jeden lub, gdzie jest to możliwe, dwa lub trzy atomy fluorowca;
L oznacza C1-4alkil;
Het1 oznacza heterocykl wybrany z grupy obejmującej pirydynyl, tiofenyl i 1,3-benzodioksolil;
2
Het2 oznacza monocykliczny heterocykl wybrany z grupy obejmującej piperazynyl, pirolidynyl i morfolinyl, przy czym wspomniany Het2 ewentualnie jest podstawiony przez jeden lub, gdzie jest to możliwe, dwie lub więcej grup C1-4alkilowych;
Het5 oznacza morfolinyl;
6
Het6 oznacza monocykliczny heterocykl wybrany z grupy obejmującej piperazynyl i morfolinyl, przy czym wspomniany Het6 ewentualnie jest podstawiony przez jeden lub, gdzie jest to możliwe, dwie lub więcej grup hydroksylowych;
Het7 oznacza morfolinyl;
Ar2 oznacza fenyl.
Dalszym korzystnym związkiem według wynalazku jest związek o wzorze (I), w którym: n oznacza liczbę całkowitą 1;
R1 i R2 oznaczają C1-4alkil; lub
R1 i R2 wzięte razem z atomem węgla, do którego są przyłączone tworzą C3-6cykloalkil;
PL 210 615 B1 3
R3 oznacza jednowartościowy rodnik o jednym z następujących wzorów:
przy czym wspomniany jednowartościowy rodnik może ewentualnie być podstawiony przez jeden lub, gdzie jest to możliwe, dwa lub trzy podstawniki wybrane z grupy obejmującej C1-4alkil, C1-4alkoksyl, atom fluorowca i hydroksyl;
2 1 2
Q oznacza Het1 lub Ar2, przy czym wspomniany Het1 lub Ar2 jest ewentualnie podstawiony przez jeden lub, gdzie jest to możliwe, dwa lub więcej podstawników wybranych z grupy obejmującej atom fluorowca, C1-4alkil, C1-4alkoksyl, hydroksyl, C1-4alkoksykarbonyl, NR5R6, C1-4alkoksyl podstawiony przez jeden lub, gdzie jest to możliwe, dwa lub trzy podstawniki, z których każdy jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej hydroksykarbonyl, Het2 i NR7R8; C2-4alkenyl podstawiony przez jeden podstawnik wybrany z grupy obejmującej fenylo-C1-4alkoksykarbonyl i Het5-karbonyl i C1-4alkil podstawiony przez jeden lub, gdzie jest to możliwe, dwa lub trzy podstawniki wybrane z grupy obejmującej atom fluorowca, Het, C1-4alkoksykarbonyl i hydroksykarbonyl;
każdy R5 i R6 niezależnie oznacza atom wodoru lub C1-4alkil;
L oznacza C1-4alkil;
Het1 oznacza heterocykl wybrany z grupy obejmującej pirydynyl i 1,3-benzodioksolil;
2
Het2 oznacza oznacza pirydynyl lub morfolinyl;
6
Het6 oznacza morfolinyl;
Ar2 oznacza fenyl.
Korzystny jest powyższy związek według wynalazku, w którym R3 oznacza grupę o wzorze (a) lub (b) i jest ewentualnie podstawiony.
Szczególnie korzystnym związkiem według wynalazku jest związek o wzorze (I), w którym: n oznacza liczbę cał kowitą 1;
R1 i R2 oznaczają C1-4alkil; lub
R1 i R2 wzięte razem z atomem węgla, do którego są przyłączone tworzą C3-6cykloalkil;
PL 210 615 B1
R3 oznacza jednowartościowy rodnik o jednym z następujących wzorów:
przy czym wspomniany jednowartościowy rodnik może ewentualnie być podstawiony przez jeden lub, gdzie jest to możliwe dwa lub trzy podstawniki wybrane z grupy obejmującej C1-4alkil, C1-4alkoksyl, atom fluorowca i hydroksyl;
R4 oznacza atom wodoru lub C1-4alkil;
Q oznacza Het1 lub Ar2, przy czym wspomniany Het1 lub Ar2 jest ewentualnie podstawiony przez jeden lub, gdzie jest to możliwe, dwa lub więcej podstawników wybranych z grupy obejmującej atom fluorowca, C1-4alkil, C1-4alkoksyl, hydroksyl, grupę nitrową, NR5R6, C1-4alkoksyl podstawiony przez jeden lub, gdzie jest to możliwe, dwa lub trzy podstawniki, z których każdy niezależnie jest wybrany z grupy obejmującej hydroksykarbonyl, Het2 i NR5R6, C2-4alkenyl podstawiony przez fenylo-C1-4-alkoksykarbonyl i C1-4alkil podstawiony przez jeden lub, gdzie jest to możliwe, dwa lub trzy podstawniki wybrane z grupy obejmującej, atom fluorowca, Het6, Het7-karbonyl, C1-4alkoksylkarbonyl i hydroksykarbonyl;
każdy R5 i R6 niezależnie oznacza atom wodoru, C1-4alkil lub C1-4alkil podstawiony przez fenyl;
L oznacza C1-4alkil;
Het1 oznacza heterocykl wybrany z grupy obejmującej pirydynyl, tiofenyl i 1,3-benzodioksolil;
Het2 oznacza pirolidynyl lub morfolinyl;
Het6 oznacza monocykliczny heterocykl wybrany z grupy obejmującej piperazynyl i morfolinyl;
Ar2 oznacza fenyl.
Korzystny jest związek według wynalazku o wzorze (I), w którym R3 oznacza grupę o wzorze (a) i jest ewentualnie podstawiony.
Szczególnie korzystny jest związek według wynalazku o wzorze (I) wybrany z grupy obejmującej:
(1a,2e,3e,5e,7e)-N-(5-hydroksytricyklo[3.3.1.13,7]dec-2-ylo)-a,a-dimetylobenzenoacetamid;
(1a,2e,3e,5e,7e)-N-(5-hydroksytricyklo[3.3.1.13,7]dec-2-ylo)-a,a-dimetylo-3-metylobenzenoacetamid;
(1a,2e,3e,5e,7e)-N-(5-hydroksytricyklo[3.3.1.13,7]dec-2-ylo)-a,a-dimetylo-3-[2-(4-morfolinylo)-etoksy]benzenoacetamid;
(1 a,2e,3e,5e,7e)-N-(5-fluorotricyklo[3.3.1.13,7] dec-2-ylo)-a,a-dimetylobenzenoacetamid;
(1a,2e,3e,5e,7e)-N-(5-metoksytricyklo[3.3.1.13,7]dec-2-ylo)-a,a-dimetylobenzenoacetamid;
N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-2-ylo)-a,a-dimetylobenzenoacetamid;
N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-2-ylo)-a,a-dimetylo-3-(karboksymetoksy)benzenoacetamid;
N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-2-ylo)-a,a-dimetylo-3-metylobenzenoacetamid;
N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-2-yl)-a,a-dimetylo-3-metoksybenzenoacetamid;
N- (tricyklo [3.3.1.13,7] dec-2-ylo)-a,a-dimetylo-3-hydroksybenzenoacetamid;
N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-2-ylo)-a,a-dimetylo-3,5-dimetylobenzenoacetamid;
N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-2-ylo)-a,a-dimetylo-4-fluorobenzenoacetamid;
N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-2-yl)-a,a-dimetylo-2-tiofenoacetamid;
N-(5-hydroksy-2-adamantylo)-2-metylo-2-(5-metylopirydyn-3-ylo)propanamid;
N-(5-hydroksy-2-adamantylo)-2-metylo-2-(6-metylopirydyn-2-ylo)propanamid;
kwas 3-(3-{2-[(5-fluoro-2-adamantylo)amino]-1,1-dimetylo-2-oksoetylo}-5-metylofenylo)propanowy;
PL 210 615 B1 kwas 4-(3-(2-[(5-hydroksy-2-adamantylo)amino]-1,1-dimetylo-2-oksoetylo}-5-metylofenylo)butanowy;
lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna lub stereochemiczna postać izomeryczna. Wynalazek dotyczy także związku o wzorze (I'):
w którym:
każdy R1 i R2 niezależnie oznacza atom wodoru, C1-4alkil, NR9R10 lub C1-4alkoksyl; lub
R1 i R2 wzięte razem z atomem węgla, do którego są przyłączone tworzą C3-6cykloalkil;
R4 oznacza atom wodoru lub C1-4alkil;
U oznacza atom wodoru, C1-4alkil, C1-4alkoksyl, atom fluorowca, grupę okso, karbonyl lub hydroksyl;
każdy R5 i R6 jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, C1-4alkil, C1-4alkilokarbonyl i C1-4alkilokarbonyl podstawiony przez jeden lub, gdzie jest to możliwe, dwa lub trzy atomy fluorowca lub każdy R5 i R6 niezależnie oznacza C1-4alkil podstawiony przez fenyl;
każdy R7 i R8 jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej atom wodoru lub C1-4alkil;
10
R9 i R10 oznaczają atom wodoru;
12 każdy R11 i R12 jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, atom fluorowca, C1-4alkil, C1-4alkoksyl, hydroksyl, grupę nitrową, C1-4alkoksykarbonyl, NR5R6, C1-4alkoksyl podstawiony przez jeden lub, gdzie jest to możliwe, dwa lub trzy podstawniki, z których każdy jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej hydroksykarbonyl, Het2 i NR7R8, C2-4alkenyl podstawiony przez jeden podstawnik wybrany z grupy obejmującej fenylo-C1-4alkoksykarbonyl, C1-4alkoksykarbonyl, hydroksykarbonyl i Het5-karbonyl i C1-4alkil podstawiony przez jeden lub, gdzie jest to możliwe, dwa lub trzy podstawniki niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom fluorowca, grupę dimetyloaminową, grupę trimetyloaminową, grupę aminową, grupę cyjanową, Het6, Het7-karbonyl, C1-4alkoksykarbonyl i hydroksykarbonyl;
Het2 oznacza monocykliczny heterocykl wybrany z grupy obejmującej piperazynyl, pirolidynyl i morfolinyl, przy czym wspomniany Het2 ewentualnie jest podstawiony przez jeden lub, gdzie jest to możliwe, dwie lub więcej grup C1-4alkilowych;
Het5 oznacza morfolinyl;
Het6 oznacza monocykliczny heterocykl wybrany z grupy obejmującej piperazynyl i morfolinyl, przy czym wspomniany Het6 ewentualnie jest podstawiony przez jeden lub, gdzie jest to możliwe, dwa lub więcej podstawników, z których każdy jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej hydroksyl i C1-4alkil;
Het7 oznacza monocykliczny heterocykl wybrany z grupy obejmującej pirydazynyl i morfolinyl, przy czym wspomniany Het7 ewentualnie jest podstawiony przez jeden lub, gdzie jest to możliwe, dwa lub więcej podstawników z których każdy niezależnie jest wybrany z grupy obejmującej hydroksyl, karbonyl, C1-4alkil lub C1-4alkoksyl;
jego farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna lub stereochemiczna postać izomeryczna.
Korzystny jest związek według wynalazku o wzorze (I'), w którym każdy R1 i R2 niezależnie oznacza C1-4alkil; lub R 1 i R 2 wzięte razem z atomem węgla, do którego są przyłączone tworzą C3-6cykloalkil, a zwłaszcza, w którym każdy R1 i R2 niezależnie oznacza C1-4alkil.
PL 210 615 B1
Wynalazek obejmuje także związek o wzorze (I''):
w którym:
R4 oznacza atom wodoru, C2-4alkenyl;
U oznacza atom wodoru lub hydroksyl;
Q oznacza Het1 lub Ar2, przy czym wspomniany Het1 lub Ar2 jest ewentualnie podstawiony przez jeden lub, gdzie jest to możliwe, więcej podstawników wybranych z grupy obejmującej C1-4alkil, C1-4alkoksyl, C1-4alkoksylkarbonyl i C1-4alkoksyl podstawiony przez hydroksykarbonyl;
Het1 oznacza bicykliczny heterocykl wybranych z grupy obejmującej indolinyl, benzotiofenyl, 1,2,3,4-tetrahydrochinolinyl, izochinolinyl, 1,2,3,4-tetrahydroizochinolinyl, 2H-benzopiranyl, 3,4-dihydro-2H-benzopiranyl i 2H-benzotiopiranyl;
Ar2 oznacza karbocykliczne rodniki zawierające dwa pierścienie wybrane z grupy obejmującej benzocyklobutenyl, benzocykloheptanyl, indenyl i 2,3-dihydroindenyl;
jego postać N-tlenku, farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna lub stereochemiczna postać izomeryczna.
Szczególnie korzystny jest związek według wynalazku o wzorze (I''), który jest wybrany z grupy obejmującej:
(1a,2e,3e,5e,7e)-N-(5-hydroksytricyklo[3.3.1.13,7]dec-2-ylo)-a,a-dimetylobenzenoacetamid;
(1 a,2e,3e,5e,7e)-N-(5-hydroksytricyklo[3.3.1.13,7]dec-2-ylo)-a,a-dimetylo-3-metoksybenzenoacetamid; lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna lub stereochemiczna postać izomeryczna.
Korzystny jest związek według wynalazku, którym jest związek o wzorze:
lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna albo stereochemiczna postać izomeryczna.
Dalszym aspektem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny nośnik oraz składnik aktywny, która według wynalazku zawiera jako składnik aktywny terapeutycznie skuteczną ilość wyżej określonego związku o wzorze (I), (I') lub (I'').
Wynalazek dotyczy także sposobu wytwarzania wyżej określonej kompozycji farmaceutycznej drogą mieszania składników, który według wynalazku polega na tym, że farmaceutycznie dopuszczalny nośnik miesza się dokładnie z terapeutycznie skuteczną ilością wyżej określonego związku o wzorze (I), (I') lub (I'').
Przedmiotem wynalazku jest także wyżej określony związek o wzorze (I), (I') lub (I'') do zastosowania jako lek.
W związku z powyższym, wynalazek dotyczy zastosowania wyżej określonego związku o wzorze (I), (I') lub (I'') do wytwarzania leku do leczenia stanów patologicznych związanych z nadmierną produkcją kortyzolu.
Szczególnie korzystnie, zastosowanie według wynalazku odnosi się do stanu patologicznego, który jest wybrany z grupy obejmującej otyłość, cukrzycę, choroby sercowo-naczyniowe związane z otyłością, otępienie umysłowe, zaburzenia procesów pojmowania, osteoporozę i jaskrę.
Według powyższych i poniższych definicji, atom fluorowca ogólnie oznacza atom fluoru, chloru, bromu i jodu; C1-4alkil oznacza prostołańcuchowe i rozgałęzione nasycone rodniki węglowodorowe posiadające od 1 do 4 atomów węgla, jak np. metyl, etyl, propyl, butyl, 1-metyloetyl, 2-metylopropyl, 2,2-dimetyloetyl, itp.
PL 210 615 B1
Stosowany tu powyżej terminy okso lub karbonyl odnoszą się do (=O), który tworzy grupę karbonylową z atomem węgla, do którego jest przyłączony.
Wymienione tu powyżej farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne obejmują terapeutycznie aktywne nietoksyczne postaci soli addycyjnej kwasu, które mogą utworzyć związki o wzorze (I). Można je dogodnie otrzymać traktując zasadę odpowiednim kwasem. Odpowiednie kwasy obejmują np. kwasy nieorganiczne, takie jak kwasy fluorowcowodorowe, np. kwas chlorowodorowy lub bromowodorowy; siarkowy; azotowy; fosforowy itp.; lub kwasy organiczne, jak np. octowy, propanowy, hydroksyoctowy, mlekowy, pirogronowy, szczawiowy, malonowy, bursztynowy (tj. butanodiowy), maleinowy, fumarowy, jabłkowy, winowy, cytrynowy, metanosulfonowy, etanosulfonowy, benzenosulfonowy, p-toluenosulfonowy, cykloheksyloaminosulfenowy, salicylowy, p-aminosalicylowy, pamowy, itp. kwasy.
Wymienione tu powyżej farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne obejmują terapeutycznie aktywne nietoksyczne postaci soli addycyjnej zasady, które mogą utworzyć związki o wzorze (I). Przykłady takich soli addycyjnych zasad obejmują np. sole sodu, potasu, wapnia, a także sole farmaceutycznie dopuszczalnych amin, takich jak np. amonu, alkiloamin, benzatyny, N-metylo-D-glukaminy, hydrabaminy, aminokwasów, np. argininy, lizyny.
Inaczej mówiąc, sole można przekształcić traktując odpowiednią zasadą lub kwasem do wolnego kwasu lub zasady.
Stosowany tu termin sól addycyjna także obejmuje solwaty, które mogą utworzyć związki o wzorze (I), jak również ich sole. Takie solwaty obejmują np. hydraty, alkoholany, itp.
Stosowany tu powyżej termin stereochemiczne izomery określa możliwe różne izomeryczne, jak również konformacyjne formy, które mogą posiadać związki o wzorze (I). Jeśli nie wymieniono lub wskazano tego inaczej, chemiczne oznaczenie związków oznacza mieszaninę wszystkich możliwych form izomerów stereochemicznych i konformacyjnych, wspomniane mieszaniny zawierające wszystkie diastereoizomery, enancjomery i/lub izomery konformacyjne podstawowej struktury cząsteczkowej. Wszystkie izomery stereochemiczne związków o wzorze (I), zarówno w czystej postaci lub w mieszance z każdym innym związkiem objętym zakresem wynalazku.
Związki amidowe według wynalazku można wytworzyć stosując jakikolwiek z kilku standardowych sposobów syntezy, powszechnie stosowanych w dziedzinie chemii organicznej i opisanej na przykład w „Introduction to organic chemistry” Streitweiser i Heathcock - Macmillan Publishing Co., Inc. wydanie drugie - Nowy York - sekcja 24,7 (część A) str. 753-756. Na ogół, amidy można wytworzyć poprzez addycję nukleofilową z katalizą zasadową zachodzącą pomiędzy odpowiednim kwasem karboksylowym a odpowiednią aminą (schemat 1), lub poprzez reakcję podstawienia nukleofilowego, w którym odpowiednia amina reaguje albo z odpowiednim halogenkiem acylu (schemat 2), bezwodnikiem lub estrem z wytworzeniem pożądanego amidu.
Jeśli sprzęga się kwasy z aminami, stosuje się standardowe reagenty sprzęgające, jak np. karbonylodiimidazol (CDI), 1,3-dicykloheksylokarbodiimid (DCC) lub chlorowodorek 1-etylo-3-(3'-dimetyloaminopropylo)karbodiimidu (EDCI) w obecności lub nie hydroksybenzotriazolu (HOBt). Na ogół, dodanie kwasów karboksylowych o wzorze (III) do amin o wzorze (II) w warunkach katalizy zasadowej powoduje powstawanie soli aminy, która jest w równowadze z jej słaby kwasem i zasadą. Aby przesunąć położenie równowagi w kierunku powstawania amidu o wzorze (I), dodaje się do mieszaniny reakcyjnej środek odwodorniający, jak karbodiimidy, np. DCC i GDI.
Schemat 1
W alternatywnym rozwiązaniu kwasy karboksylowe lub halogenki przekształcone do odpowiedniego acylu na drodze reakcji, z np. chlorkiem tionylu lub chlorkiem oksalilu. Później wspomniany halogenek acylu (V) dodaje się do aminy o wzorze (II) z wytworzeniem amidu o wzorze (I) z zastosowaniem znanych metod reakcji, jak np. metoda Schotten-Baumann'a.
PL 210 615 B1
Kwasy karboksylowe o wzorze (III) i aminy o wzorze (II) są łatwo dostępne lub można je wytworzyć stosując metody dobrze znane w dziedzinie. Wiele związków jest dostępnych na rynku, np. od Aldrich Chemicals lub jeśli związki nie są dostępne na rynku, wówczas można łatwo je wytworzyć z dostępnych prekursorów stosując bezpoś rednie przekształcenia dobrze znane w dziedzinie.
Na przykład, kwasy karboksylowe są najczęściej wytwarzane na drodze hydrolizy nitryli (schemat 3), nasycania ditlenkiem węgla związków metaloorganicznych lub utleniania alkoholi pierwszorzędowych lub aldehydów, patrz na przykład „Introduction to organic chemistry” Streitweiser i Heathcock Macmillan Publishing Co., Inc. - wydanie drugie - Nowy York - sekcja 19,6 str., 509-511. W szczególności, kwasy karboksylowe o wzorze (III) wytwarza się z odpowiednich (hetero)aryloacetonitryli (VI) przez konwersję do pochodnej dialkilowej lub spiroalkilowej (VII) z zastosowaniem np. heksametylodisilazanu sodu i jodku metylu lub dibromobutanu (patrz np. Trivedi i in., J. Med. Chem. 1993, 36, 3300), następnie hydrolizę kwasową lub zasadową do pożądanego kwasu karboksylowego III. Odpowiednie kwasy i zasady do przeprowadzenia hydrolizy stanowią np. H2SO4 i KOH. Reakcję hydrolizy można dogodnie przeprowadzić z zastosowaniem ogrzewania mikrofalami. Wiele z nitryli o wzorze (VI) jest dostępnych na rynku lub jeśli nie są dostępne można je łatwo wytworzyć z dostępnych pochodnych (hetero)arylometylowych (X) w znanych warunkach, np. poprzez bromowanie z zastosowaniem N-bromosukcynoamidu (MBS), a następnie przez podstawienie atomu bromu grupą CN z zastosowaniem np. KCN.
Schemat 3
W wielu przypadkach kwasy karboksylowe, w których Q oznacza aryl podstawiony atomem bromu (III-A), następnie przekształcono według schemat reakcji 4. W pierwszym etapie atom bromu zastąpiono stosując reakcję Heck'a estrami akrylowymi, amidami lub akrylonitrylem z wytworzeniem związków o wzorze (XII). Redukcja wiązania podwójnego i grup funkcyjnych dała podstawione aminy o wzorze (XIV).
PL 210 615 B1
Dla związków o wzorze (I), gdzie Q oznacza karbocykliczne rodniki zawierające dwa pierścienie, zsyntezowano odpowiednie bicykliczne kwasy karboksylowe o wzorze (III-B), np. dodając cyjanku trimetylosililu do odpowiednich ketonów (XV), a następnie poddając kwasowej lub zasadowej hydrolizie nitryli (XVI) z zastosowaniem standardowych warunków. Ketony, które nie były dostępne, zsyntezowano przez wewnątrzcząsteczkową cyklizację odpowiednich kwasów (XVIII) (patrz schemat 5).
Schemat 5
Aminy o wzorze (II) są na ogół wytwarzane z zastosowaniem znanych technik, patrz na przykład „Introduction to organic chemistry” Streitweiser i Heathcock - Macmillan Publishing Co., Me. - wydanie drugie - Nowy York - sekcja 24,6 str. 742-753, obejmuj ą syntezę poprzez poś rednie alkilowanie odpowiednich halogenków (hetero)arylowych w szczególności syntezę Gabriel'a, poprzez redukcję odpowiednich związków nitrowych lub nitryli, poprzez redukcyjne aminowanie z zastosowaniem np. reakcji Eschweiler-Clarke'a, a w szczególności poprzez redukcję oksymów (IX), które można wytworzyć z aldehydów lub ketonów (VIII) na drodze reakcji z hydroksyoaminą (schemat 6).
W tym drugim przypadku oksymy zredukowano wodorkiem litowoglinowym lub stosując katalityczne uwodornienie na odpowiednim katalizatorze, jak np. nikiel Raney'a, wspomnianą redukcję przeprowadzono w obojętnym bezwodnym rozpuszczalniku, jak np. eter lub 5 tetrahydrofuran (THF).
Schemat 6
Dalsze przykłady syntezy związków o wzorze (I) z zastosowaniem któregokolwiek z powyżej wymienionych sposobów syntezy przedstawiono poniżej w części doświadczalnej. Jeśli to konieczne lub pożądane, jeden lub więcej następujących dalszych etapów można przeprowadzić w dowolnej kolejności:
(i) usunięcie dowolnej pozostającej grupy zabezpieczającej (grup zabezpieczających);
PL 210 615 B1 (ii) poddanie konwersji związku o wzorze (I) lub jego zabezpieczonej formy do następnego związku o wzorze (I) lub jego zabezpieczonej formy;
(iii) poddanie konwersji związku o wzorze (I) lub jego formy zabezpieczonej do N-tlenku, soli, czwartorzędowej aminy lub solwatu związku o wzorze (I) lub jego zabezpieczonej formy;
(iv) poddanie konwersji N-tlenku, soli, czwartorzędowej aminy lub solwatu związku o wzorze (I), lub jego zabezpieczonej formy do związku o wzorze (I) lub jego zabezpieczonej formy;
(v) poddanie konwersji N-tlenku, soli, czwartorzędowej aminy lub solwatu związku o wzorze (I), lub jego zabezpieczonej formy do innego N-tlenku, farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej, czwartorzędowej aminy lub solwatu związku o wzorze (I), lub jego zabezpieczonej formy;
(vi) jeśli związek o wzorze (I) otrzymano jako mieszaninę enancjomerów (R) i (S), ponowne rozpuszczenie mieszaniny z wytworzeniem pożądanego enancjomeru;
(vii) jeśli związki o wzorze (I), w którym Q składa się z podstawionych atomem bromu karbocyklicznych rodników zawierających jeden lub dwa pierścienie, różne przekształcenia są możliwe, patrz np. schemat 7 przedstawiający:
a) alkilowanie z zastosowaniem np. jodku alkilowego,
b) konwersję do aminy z zastosowaniem reakcji Buchwald'a,
c) arylowanie z zastosowaniem warunków reakcji Heck'a,
d) alkilowanie z zastosowaniem warunków reakcji Heck'a,
e) konwersję do nitrylu z zastosowaniem np. cyjanku potasu i możliwie dalszą konwersję tak otrzymanego nitrylu do aminy, którą można alkilować lub acylować w znanych warunkach.
PL 210 615 B1
Należy rozumieć, że w powyższym sposobie grupy funkcyjne związków pośrednich mogą wymagać zablokowania przez grupy zabezpieczające.
Grupy funkcyjne, których zabezpieczanie jest pożądane obejmują takie jak hydroksy, amino i grupę karboksylową. Odpowiednie grupy zabezpieczające dla hydroksy obejmują grupy trialkilosililowe (np. tertbutylodimetylosilil, tertbutylodifenylosilil lub trimetylosilil), benzyl i tetrahydropiranyl.
Odpowiednie grupy zabezpieczające dla amino obejmują tertbutyloksykarbonyl lub benzyloksykarbonyl. Odpowiednie grupy zabezpieczające dla grupy karboksylowej obejmują estry C(1-6)alkilowe lub benzylowe.
Zabezpieczenie i odbezpieczenie grup funkcyjnych można przeprowadzić przed lub po etapie reakcji. Zastosowanie grup zabezpieczających całkowicie opisano w „Protective Grups in Organic Chemistry”, wydanym przez J. W. F. McOmie, Plenum Press (1973) i „Protective Grups in Organic Synthesis” wydanie 2, T. W. Greene & P. G. M. Wutz, Wiley Interscience (1991).
Ponadto, atomy azotu w związkach o wzorze (I) mogą być metylenowane znanymi metodami z zastosowaniem CH3-I w odpowiednim rozpuszczalniku, jak np. 2-propanon, tetrahydrofuran lub dimetyloformamid. Związki o wzorze (I), można także poddać konwersji do innych według znanych metod przekształcania grup funkcyjnych, których pewne przykłady wymieniono powyżej.
Związki o wzorze (I), można także poddać konwersji do odpowiednich N-tlenków postępując według znanych metod przekształcania trójwartościowego atomu azotu do jego N-tlenku. Wspomnianą reakcję N-utleniania można na ogół prowadzić poprzez poddanie reakcji substancji wyjściowej o wzorze (I) z 3-fenylo-2-(fenylosulfonylo)oksazyrydyną lub z odpowiednim organicznym lub nieorganicznym nadtlenkiem. Przykłady odpowiednich nieorganicznych nadtlenków obejmują np. nadtlenek wodoru, nadtlenki metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych, np. nadtlenek sodu, nadtlenek potasu; przykłady odpowiednich organicznych nadtlenków mogą obejmować nadtlenokwasy, takie jak np. kwas benzenoperoksykarboksylowy lub podstawiony atomem fluorowca kwas benzenoperoksykarboksylowy, np. kwas 3-chlorobenzenoperoksykarboksylowy, nadtlenokwasy alkanokarboksylowe, np. kwas nadoctowy, alkilohydronadtlenki, np. hydronadtlenek t-butylu. Odpowiednie rozpuszczalniki stanowią np. wodę, niższe alkanole, np. etanol itp., węglowodory, np. toluen, ketony, np. 2-butanon, chlorowcowane węglowodory, np. dichlorometan oraz mieszaniny tych rozpuszczalników.
Czyste stereochemiczne izomery związków o wzorze (I), można otrzymać znanymi metodami. Diastereoizomery można rozdzielić fizycznymi metodami, takimi jak selektywna krystalizacja oraz techniki chromatograficzne, np. rozdział w przeciwprądzie, chromatografia cieczowa, itp.
Niektóre ze związków o wzorze (I) i niektóre ze związków pośrednich według wynalazku mogą zawierać asymetryczny atom węgla. Czyste stereochemiczne izomery wspomnianych związków i związków pośrednich można otrzymać znanymi metodami. Np. diastereoizomery można rozdzielić fizycznymi metodami, jak np. selektywna krystalizacja lub techniki chromatograficzne, np. rozdział w przeciwprądzie, chromatografia cieczowa, itp. metody. Enancjomery można otrzymać z mieszanin racemicznych poprzez najpierw poddanie konwersji wspomnianych mieszanin racemicznych z zastosowaniem odpowiednich substancji do ponownego rozpuszczania, jak np. kwasy chiralne, do diastereoizomerycznych mieszanin soli lub związków; a następnie fizyczny rozdział wspomnianych mieszanin diastereoizomerycznych soli lub związków poprzez np. selektywną krystalizację lub techniki chromatograficzne, np. chromatografię cieczową itp. metody; i ostatecznie poddanie konwersji tych rozdzielonych diastereoizomerycznych soli lub związków do odpowiednich enancjomerów. Czyste stereochemiczne izomery można także otrzymać z czystych stereochemicznie izomerycznych form odpowiednich związków pośrednich i substancji wyjściowych, pod warunkiem, że wspomniane reakcje przebiegają stereospecyficznie,
Alternatywny sposób rozdziału form enancjomerycznych związków o wzorze (I) i związków pośrednich obejmuje chromatografię cieczową, zwłaszcza chromatografię cieczową z zastosowaniem chiralnej fazy stacjonarnej.
Szczególna grupa enancjomerycznych związków pośrednich dla związków według wynalazku składa się z izomerów syn i anty 1-hydroksy-4-aminoadamantanu, związek pośredni użyty w syntezie związków o wzorze (I), w którym R3 oznacza ewentualnie podstawiony 2-adamantyl.
1-hydroksy-4-aminoadamantan na ogół wytwarza się przez hydroksylację 2-aminoadamantanu, np. stosując mieszaninę kwasu azotowego i siarkowego (Khimiko Farmatsevticheskii Zhurnal 1986, 20, 810; Zhurnal Organichsekoi Khimii 1976, 2369).
PL 210 615 B1
Reakcja daje dwa stereoizomery 1-hydroksy-4-aminoadamantanu w stosunku od 3:1 do 1:1 na korzyść izomeru syn. Gdy stwierdzono, że izomery anty wykazują lepszą aktywność jako Inhibitory ESDI, pożądane było opracowanie sposobu syntezy dającego lepszą selektywność na korzyść izomeru anty. Alternatywnie, 1-hydroksy-4-aminoadamantan można otrzymać z odpowiedniego ketonu po redukcyjnym aminowaniu, tj. cykliczny keton można przekształcić do aminy poprzez utworzenie iminy oksymu oraz kolejną redukcję podwójnego wiązania. Redukcję można przeprowadzić stosując wodorek litowoglinowy, Nikiel Raney'a lub metale szlachetne, jak np. pallad, platyna, ruten lub rod na węglu. Redukcyjne aminowanie z zastosowaniem borowodorków stanowi pewien alternatywny etap (dobrze znana metoda opisana np. w Advanced of Organic Chemistry, marzec 2003). Selektywność redukcji zależy od budowy substratu (keton) i użytego katalizatora.
Ze względu na fakt, że dwa izomery 1-hydroksy-4-aminoadamantanu otrzymane po redukcji oksymu lub po redukcyjnym aminowaniu z zastosowaniem amoniaku nie są wykrywalne przy użyciu LCMS lub GCMS, bardzo trudno je rozdzielić. Reakcja sprzęgania z kwasem o wzorze (III) daje mieszaninę dwóch produktów sprzęgania o wzorze (I), które da się rozdzielić z zastosowaniem chromatografii. Jednakże, w celu zmniejszenia kosztów syntezy i poprawienia wydajności w odniesieniu do izomerów anty, pożądane byłoby odejście od enatiomerycznie czystych związków pośrednich.
Przedmiotem wynalazku jest uzyskanie rozwiązania powyższego problemu, obejmującego sposób wytworzenia 1-hydroksy-4-aminoadamantanu, sposób ten obejmuje redukcyjne aminowanie 5-hydroksyadamantan-2-onu z zastosowaniem L(-)-1-fenyloetyloaminy, katalizowane np. rutenem na węglu (schemat 8). Uzyskana selektywność wynosiła 3:1 na korzyść stereoizomeru anty. Otrzymane izomery można łatwa rozdzielić i późniejsza debenzylacja anty 4-(1-fenyloetyloamino)adamantan-1-olu daje czysty anty 1-hydroksy-4-aminoadamatan.
Schemat 8
(ΙΙ-Α) (ΤΙ—Β)
Dokładniej, 1-hydroksy-4-aminoadamantan wytworzono z:
a) 4-(1-fenyloetyloamino)adamantan-1-olu
Wytwarzanie
PL 210 615 B1
Dostępny na rynku 5-hydroksyadamantan-2-on (0,1 mola), L(-)-alfametylobenzyloamina (0,105 mola), izopropoksyd glinu (0,1 mola) i rod na węglu aktywnym (20% molowych) zawieszono w 500 ml toluenu, dodano 20 ml 4% roztworu tiofenu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 50°C przez 24 godziny. Katalizator odsączono, przesącz zatężono pod silnie zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość zawierającą dwa izomery w stosunku 3:1 trans:cis, oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii z wytworzeniem 12 g związku pośredniego XVIH-A i 4 g związku pośredniego XVIII-B.
b) 1-hydroksy-4-aminoadamantanu
Wytwarzanie
Aminę XVIII-A (0,05 mola) rozpuszczono w metanolu (100 ml), dodano pallad na węglu aktywnym (0,002 mola) i mieszaninę uwodorniono w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Katalizator odsączono, przesącz odparowano pod silnie zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość roztarto z dichlorometanem z wytworzeniem tytułowego związku (II-A) (7,5 g).
Niektóre ze związków pośrednich i substancji wyjściowych użytych w powyższych reakcjach są znane i mogą być dostępne na rynku lub można je wytworzyć znanymi w dziedzinie sposobami.
Związki według wynalazku są przydatne ze względu na swoje właściwości farmakologiczne. Można je więc stosować jako leki, w szczególności w leczeniu stanów patologicznych związanych z nadmierną produkcją kortyzolu, takich jak np. otyłość, cukrzyca, choroby naczyń związane z otyłością i jaskra. Jak opisano w przedstawionej poniżej części doświadczalnej, działanie hamujące opisywanych związków na aktywność reduktazy 11P-HSD1 (konwersja kortyzonu do kortyzolu) wykazano in vitro, w teście enzymatycznym przy użyciu rekombinowanego enzymu 11P-HSD1, mierząc konwersję kortyzonu do kortyzolu za pomocą technik oczyszczania i oceny ilościowej HPLC. Hamowanie reduktazy 11P-HSD1 zademonstrowano także in vitro, w teście komórkowym polegającym na kontaktowaniu komórek eksprymujących 11P-HSD1 z testowanymi związkami i ocenie, w podłożu znad tych komórek, wpływu danych związków na powstawanie kortyzolu. Preferowane komórki używane w teście według wynalazku wybiera się z grupy obejmującej komórki mysich fibroblastów 3T3-L1, komórki HepG2, komórki nerki świni, w szczególności komórki LCC-PK1 i szczurze hepatocyty.
W związku z tym, przedmiotem wynalazku są związki o wzorze (I), (I'), (I”) i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne i postacie izomerów stereochemicznych do zastosowania w leczeniu; a konkretniej, w leczeniu lub zapobieganiu chorób z udziałem proliferacji komórkowej. Związkami według wynalazku, poniżej, mogą być określane jako związki o wzorze (I), (I'), (I”) i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne i postacie izomerów stereochemicznych.
Z uwagi na użyteczność związków według wynalazku, znajdują one zastosowanie do leczenia zwierząt, np. ssaka, w tym człowieka, z zaburzeniem proliferacji komórkowej, takim jak miażdżyca tętnic, restenoza i nowotwór. Leczenie obejmuje podawanie związku według wynalazku w skutecznej ilości. Sposób ten obejmuje ogólne lub miejscowe podawanie związku według wynalazku w skutecznej ilości, zwierzętom stałocieplnym, w tym ludziom.
Przedmiotem wynalazku jest więc zastosowanie związku według wynalazku jako leku. W szczególności, zastosowanie związku według wynalazku jako leku do leczenia stanów patologicznych związanych z nadmierną produkcją kortyzolu, takich jak np. otyłość, cukrzyca, choroby naczyń związane z otyłością i jaskrą. Kolejnym aspektem wynalazku jest zastosowanie związków według wynalazku do wytwarzania leku do leczenia dowolnego z wymienionych uprzednio zaburzeń proliferacji komórkowej lub z innych wskaza ń .
Ilość związku według wynalazku, określanego tu także jako składnik aktywny, wymagana do osiągnięcia działania terapeutycznego będzie, oczywiście, różna dla poszczególnych związków, sposobów podawania, wieku i stanu zdrowia pacjenta i konkretnego leczonego zaburzenia lub choroby. Odpowiednia dawka dobowa wynosiłaby od 0,001 mg/kg do 500 mg/kg masy ciała, w szczególności od 0,005 mg/kg do 100 mg/kg masy ciała. Sposób leczenia może także obejmować podawanie składnika aktywnego w schemacie od jednego do czterech razy na dobę.
Podczas gdy możliwe jest podawanie samego składnika aktywnego, korzystniej jest podawać go w postaci kompozycji farmaceutycznej. W związku z tym, wynalazek dotyczy ponadto kompozycji
PL 210 615 B1 farmaceutycznej zawierającej związek według wynalazku, razem z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem. Nośnik lub rozcieńczalnik musi być „dopuszczalny”, czyli kompatybilny z innymi składnikami kompozycji i nieszkodliwy dla pacjenta.
Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku można wytworzyć dowolnymi sposobami dobrze znanymi w dziedzinie farmacji, np. stosując takie sposoby jak te opisane w Gennaro i in. Remington's Pharmaceutical Sciences (wydanie 18, Mack Publishing Company, 1990, patrz szczególnie Part 8: Pharmaceutical preparations and their Manufacture). Dany związek w ilości skutecznej terapeutycznie, w formie zasady lub w formie soli addycyjnej, łączy się jako składnik aktywny w postaci jednorodnej mieszaniny z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem, który może przybierać wiele różnych postaci, w zależności od pożądanej postaci preparatu do podawania. Pożądane jest, aby te kompozycje farmaceutyczne były w jednostkowej postaci dawkowania, najlepiej odpowiedniej do podawania ogólnie, jak np, doustnie, przezskórnie, lub pozajelitowo; lub podawania miejscowo, jak np. przez inhalację, sprej do nosa, krople do oczu lub krem, żel, szampon, itp. Przykładowo, w przygotowaniu kompozycji w doustnej postaci dawkowania, można stosować dowolny z zazwyczaj stosowanych nośników farmaceutycznych, takich jak np. woda, glikole, oleje, alkohole itp. w przypadku preparatów płynnych do podawania doustnie, takich jak zawiesiny, syropy, eliksiry i roztwory; lub nośniki w postaci stałej, takie jak skrobie, cukry, kaolin, środki poślizgowe, spoiwa, środki rozsadzające, itp. W przypadku proszków, pigułek, kapsułek i tabletek. Ze względu na łatwość ich podawania, tabletki i kapsułki stanowią najkorzystniejszą podawaną doustnie jednostkową postać dawkowania, w wytwarzaniu której stosuje się oczywiście nośniki farmaceutyczne w postaci stałej.
Nośniki kompozycji do stosowania pozajelitowo, będą zazwyczaj obejmować sterylną wodę, przynajmniej w znacznej części, choć mogą również obejmować inne składniki, np. ułatwiające rozpuszczanie. Przykładowo, można wytworzyć roztwory do wstrzykiwania, w których nośnik obejmuje roztwór solanki, roztwór glukozy lub mieszaninę solanki i roztworu glukozy. Można także wytwarzać zawiesiny do wstrzykiwania, w którym to przypadku można stosować odpowiednie płynne nośniki, emulgatory itp. Nośnik kompozycji odpowiednich do podawania przezskórnie, ewentualnie zawiera środek ułatwiający przenikanie i/lub odpowiedni środek zwilżalny, ewentualnie w połączeniu z odpowiednimi dodatkami dowolnego typu w nieznacznych ilościach, które to dodatki nie wywołują na skórze żadnych istotnych działań niepożądanych. Wspomniane dodatki mogą ułatwić aplikację preparatu na skórę i/lub mogą być przydatne do wytwarzania pożądanych kompozycji.
Kompozycje te można podawać różnymi sposobami, np. w postaci plastrów transdermalnych, spot-on lub w postaci maści. Za odpowiednie do stosowania miejscowo, można uznać wszystkie kompozycje zazwyczaj stosowane w miejscowym, podawaniu leków, np. kremy, żele, opatrunki, szampony, nalewki, pasty, maści, balsamy, proszki, itp. Aplikacja danej kompozycji może występować w postaci aerozolu, np. z propelentem, takim jak azot, ditlenek węgla, freon lub bez propelentu, np. w postaci atomizera, kropli, lotion, lub w postaci półpłynnej, jak np. zagęszczona kompozycja, którą można stosować za pomocą wacika. W szczególności, dogodne może być stosowanie kompozycji półpłynnych, takich jak balsamy, kremy, żele, maści, itp.
Ze względu na łatwość podawania i ujednolicenie dawkowania szczególnie korzystne jest wytworzenie wyżej wymienionych kompozycji farmaceutycznych w jednostkowych postaciach dawkowania. Stosowany tu w opisie i zastrzeżeniach patentowych termin jednostkowa postać dawkowania odnosi się fizycznie oddzielnych jednostek, odpowiednich jako pojedyncze dawki, przy czym każda jednostka zawiera aktywny składnik w uprzednio określonej ilości, obliczonej do wywołania pożądanego działania terapeutycznego, w połączeniu z wymaganym nośnikiem farmaceutycznym. Przykładami takich jednostkowych postaci dawkowania są tabletki (w tym tabletki z rowkiem lub tabletki powlekane), kapsułki, pigułki, saszetki z proszkiem, opłatki, roztwory lub zawiesiny do wstrzykiwania, łyżeczki, łyżki stołowe, itp. oraz ich wydzielone wielokrotności.
W celu zwiększenia rozpuszczalnoś ci i/lub trwał o ś ci zwią zków o wzorze (I), (I'), (II') w kompozycjach farmaceutycznych, korzystne może być użycie cyklodekstryn α, β lub γ, lub ich pochodnych.
Rozpuszczalność i/lub trwałość związków o wzorze (I), (I'), (I”) w kompozycjach farmaceutycznych mogą także zwiększyć współrozpuszczalniki, takie jak alkohole. Oczywiście, do wytwarzania kompozycji wodnych, bardziej odpowiednie są sole addycyjne opisywanych związków, z uwagi na swoją zwiększoną rozpuszczalność w wodzie.
Część doświadczalna
Przedstawiony poniższej termin RT oznacza temperaturę pokojową, THF oznacza tetrahydrofuran, Ach oznacza kwas octowy, EtOH oznacza etanol, DME oznacza eter dimetylowy, DDPE oznacza
PL 210 615 B1 eter diizopropylowy, TFA oznacza kwas trifluorooctowy, EtOAc oznacza octan etylu, iPrOH oznacza izopropanol, HOBt oznacza 1-hydroksy-1H-benzotriazol, DMA oznacza N,N-dimetyloacetamid, DMF oznacza N,N-dimetyloformamid, NaHMDS oznacza N-heksametylodisilazan sodu, DPPP oznacza 1,3-propanodiylo-bis[difenylofosfinę], EDCI oznacza monochlorowodorek N'-(etylokarbonimidoilo)-N,N-dimetylo-1,3-propanodiaminy, DAST oznacza trifluorek (dietyloamino)siarki i Extrelut™ jest produktem firmy Merck KgaA (Darmstadt, Niemcy) i stanowi krótką kolumnę zawierającą ziemię okrzemkową.
A. Otrzymywanie związków pośrednich
P r z y k ł a d A1
Wytwarzanie
Związek pośredni 2
Wytwarzanie
Oksym bicyklo[3.3.1]nonan-2-onu [16473-10-2] (1,4 g) rozpuszczono w bezwodnym THF (30 ml) i dodano roztwór glinotetrawodorku litu (15 ml, 1M w eterze dietylowym). Roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 16 godzin. Po dodaniu wody (0,6 ml), 15% NaOH (0,6 ml) i wody (1,8 ml), następnie filtracji, suszeniu przesączu (MgSO4) i odparowaniu otrzymano surowe aminy. Pozostałość rozpuszczono w dichlorometanie i ekstrahowano 15% kwasem cytrynowym. Do warstwy wodnej dodano 1M KOH, aż do uzyskania zasadowego pH i ekstrahowano dichlorometanem. Warstwę organiczną przemyto solanką, osuszono i odparowano z wytworzeniem amin w mieszaninie 1:1 (0,5 g) związku pośredniego (1) i związku pośredniego (2).
NMR (CDCI3) δ 1,2-2,1 (m, CH), 2,45 (t, 1H), 2,9(m, 1H).
P r z y k ł a d A2
Związek pośredni 3
a) Wytwarzanie
Dostępny na rynku spiro[1,3-dioksolano-2,2'-tricyklo[3.3.1.13,7]dekan]-6'-on [50776-11-9] (2,3 g, 0,012 mola) (zawierający około 30% diketalu) rozpuszczono w etanolu i dodano roztwór chlorowodorku hydroksyoaminy (1,7 g, 0, 025 mola) i NaOH (1,0 g) w wodzie (30 ml). Mieszaninę mieszano przez noc. Części lotne odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość ekstrahowano dichlometanem. Warstwę organiczną przemyto solanką, osuszono i odparowano z wytworzeniem oksymu, związku pośredniego (3) (2,4 g).
NMR (DMSO-d6) δ 1,3-2,3(m, CH), 2,5 (bs, 1H), 3,5 (bs, 1H), 3,95 (s, 4H, CH2CH2).
Związek pośredni 4
PL 210 615 B1
b) Wytwarzanie
Ketal etylenowy, 6-hydroksyiminoadamantan-2-ylu (2,4 g) rozpuszczono w 7M NH3/MeOH (100 ml), dodano nikiel Raney'a (1 g) i mieszaninę uwodorniono w temperaturze 14°C. Mieszaninę przesączono i odparowano z wytworzeniem 2,0 g związku pośredniego (4).
NMR (DMSO-d6) δ 1,3-2,3 (m, CH), 3,23 (bs, 2H, NH2), 3,95 (s, 4H, CH2CH2).
P r z y k ł a d A3
Związek pośredni 5
a) Wytwarzanie
Roztwór 3-metoksy-5-metylobenzenoacetonitrylu (0,016 mola) w THF (20 ml) ochłodzono do temperatury -40°C i następnie dodano kroplami NaHMDS (0,0355 mola) i mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w temperaturze 15-30°C. Mieszaninę jodometanu (0,0355 mola) w THF (w równych ilościach) dodano kroplami w temperaturze poniżej -30°C i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę w temperaturze -40°C, następnie mieszaninę pozostawiono, aby uzyskała temperaturę pokojową i mieszano przez noc. Uzyskaną mieszaninę potraktowano 1N HCl, a warstwy oddzielono. Surowy produkt ekstrahowano i potraktowano mieszaniną CH2Cl2/heksan (3/2) w celu wydzielenia pożądanego produktu, otrzymano 2,5 g (83%) związku pośredniego (5).
Związek pośredni 6
b) Wytwarzanie
Do roztworu związku pośredniego (5) (0,013 mola) w etanolu (40 ml) dodano wodorotlenek potasu 6N w wodzie (20 ml), a następnie mieszaninę reakcyjną mieszano przez 4 godziny w warunkach ogrzewania w mikrofalówce w temperaturze 160°C. Mieszaninę rozcieńczono wodą i ekstrahowano DDPE. Warstwę wodną zakwaszono stężonym HCl do pH: 1 i ekstrahowano dichlorometanem. Organiczne ekstrakty przemyto wodą i solanką, następnie osuszono, a rozpuszczalnik odparowano. Uzyskaną pozostałość roztarto z heksanem i zebrano pożądany produkt, otrzymując 1,69 g (61,5%) związku pośredniego (6).
Związek pośredni 7
c) Wytwarzanie
Roztwór związku pośredniego (6) (0,005 mola) w dichlorometanie (20 ml) ochłodzono do temperatury -78°C, a następnie dodano kroplami tribromoboran (1M) w dichlorometanie (10,5 ml). Mieszaninę reakcyjną pozostawiono, aby uzyskała temperaturę pokojową i mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Dodano 5 wodę (50 ml), następnie 6N KOH (10 ml) i mieszaninę mieszano przez 30 minut. Warstwę wodną oddzielono i ekstrahowano dichlorometanem, a następnie zakwaszono stężonym HCl do pH: 1 i ekstrahowano dichlorometanem (3 x 40 ml). Organiczne ekstrakty przemyto wodą i solanką, osuszono, a rozpuszczalnik odparowano, uzyskując 0,620 g związku pośredniego (7).
PL 210 615 B1
d) Wytwarzanie
Do roztworu związku pośredniego (7) (0,0032 mola) w dichlorometanie (30 ml) dodano chloro-(1,1-dimetyloetylo)dimetylosilan (0,0048 mola), 1H-imidazol (0,0048 mola) i N,N-dimetylo-4-pirydynoaminę (0,020 g) i następnie mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Uzyskany osad odsączono, a przesącz odparowano. Pozostałość (1,6 g) roztarto z DIPE, a następnie zebrano pożądany produkt, otrzymując 0,85 g związku pośredniego (8).
P r z y k ł a d A4
Związek pośredni 9
a) Wytwarzanie
Do roztworu 1-bromo-3-(bromometylo)-5-metylobenzenu [51719-69-8] (0,085 mola) w etanolu (100 ml) dodano roztwór cyjanku potasu (0,09 mola) w wodzie (20 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze pokojowej, następnie mieszaninę (18 g) oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/heptan 2/1). Zebrano frakcje produktu, a rozpuszczalnik odparowano, uzyskując 7,5 g (90%) związku pośredniego (9).
Związek pośredni 10
b) Wytwarzanie
Roztwór związku pośredniego (9) (0,036 mola) w THF (150 ml) ochłodzono do temperatury -40°C w atmosferze azotu, dodano kroplami NaHMDS (2M) w THF (0,080 mola) w temperaturze poniżej -25°C i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę w temperaturze -30°C. Dodano kroplami mieszaninę jodometanu (0,080 ml) w THF (20 ml) w temperaturze poniżej -30°C i uzyskaną mieszaninę pozostawiono, aby uzyskała temperaturę pokojową, następnie mieszano przez noc. Dodano HCl (1N, 100 ml), a warstwy oddzielono. Warstwę wodną ekstrahowano 2 razy stosując EtOAc, następnie warstwy organiczne połączono, przemyto 5% roztworem NaHCO3, wodą, solanką i osuszono. Na koniec odparowano rozpuszczalnik, otrzymując 8,2 g związku pośredniego (10).
Związek pośredni 11
PL 210 615 B1
c) Wytwarzanie
Do roztworu związku pośredniego (10) (0,034 mola) w etanolu (160 ml) dodano mieszaninę wodorotlenku potasu (10 g) w wodzie (60 ml) i następnie mieszaninę reakcyjną mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chł odnicą zwrotną przez weekend. Mieszaninę rozcień czono wodą z lodem i ekstrahowano dichlorometanem z wytworzeniem ekstraktu (I) i warstwy wodnej (I). Warstwę wodną (I) zakwaszono HCl i ekstrahowano dichlorometanem. Ekstrakt przemyto solanką, osuszono, a rozpuszczalnik odparowano, uzyskują c 8 g pozostał o ś ci (LCMS: 90% czystoś ci). Pozostał ość roztarto z heksanem i zebrano dwie frakcje produktu, otrzymując frakcję 1:2,8 g związku pośredniego (11).
Do roztworu związku pośredniego (11) (0,001 mola) w DMF (6 ml) dodano N,N-dietyloetanaminę (0,005 mola), ester fenylometylowy kwasu 2-propenowego (0,002 mola), tris-(4-metylofenylo)-fosfinę (0, 0006 mola) i następnie kompleks Pd2(dibenzylidenoaceton)3 (0,0002 mola). Mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury 90°C i wytrząsano przez 4 godziny w temperaturze 90°C. Mieszaninę rozcieńczono EtOAc i DIPE, następnie uzyskany osad odsączono, a przesącz przemyto 3 razy wodą. Warstwę wodną zakwaszono 1N HCl i ekstrahowano stosując EtOAc. Warstwę organiczną przemyto solanką, osuszono, przesączono, a rozpuszczalnik odparowano, uzyskując 0,340 g związku pośredniego (12).
Wytwarzanie
Kwas 3-bromo-a,a-dimetylobenzenooctowy [81606-47-5] (0,001 mola) rozpuszczono w DMF (6 ml) i następnie dodano N, N-dietyloetanaminę (0,005 mola) oraz ester fenylometylowy kwasu 2-propenowego [2495-35-4] 5 (0,002 mola). Dodano tris-(4-metylofenylo)fosfinę (0,0006 mola) i kompleks Pd2(dibenzylidenoaceton)3 (0,0002 mola), a następnie mieszaninę reakcyjną wytrząsano przez 4 godziny w temperaturze 90°C. Mieszaninę rozcieńczono EtOAc i przemyto wodą. Zebrano warstwy wodne, zakwaszono 1N HCl do pH: 1-2 i ekstrahowano stosując EtOAc. Ekstrakty połączono, przemyto wodą i solanką, osuszono, odsączono, a rozpuszczalnik odparowano (pod silnie zmniejszonym ciśnieniem), otrzymując 0,340 g związku pośredniego (13).
P r z y k ł a d A6
Wytwarzanie
Kwas 3-bromo-a,a-dimetylobenzenooctowy [81606-47-20 5] (0,001 mola) rozpuszczono w N,N-dietyloetanaminie (w równych ilościach) i roztwór odgazowano, a następnie dodano N,N-dietyloetanaminę (0,005 mola), 4-(1-okso-2propenylo)morfolinę [5117-12-4] (0,002 mola), tris-(4-metylofenylo)24
PL 210 615 B1
-fosfinę (0,0005 mola) i kompleks Pd2(dibenzylidenoaceton)3 (0,00015 mola). Mieszaninę reakcyjną wytrząsano przez noc w temperaturze 90°C i rozcieńczono EtOAc. Katalizator odsączono przez dicalite i przemyto EtOAc, następnie dodano wodę, a warstwę organiczną oddzielono. Warstwę wodną ekstrahowano stosując EtOAc, zakwaszono HCl do pH: 1 i ekstrahowano ponownie z zastosowaniem EtOAc. Ekstrakty przemyto wodą i solanką, osuszono, odsączono, a rozpuszczalnik odparowano, uzyskując 0,291 g związku pośredniego (14).
P r z y k ł a d A7
a) Wytwarzanie
Mieszaninę estru etylowego kwasu 3-bromo-a,a-dimetylobenzenooctowego [81606-46-4] (0,0018 mola), 2-propenonitrylu (1 g), kwasu octowego, soli palladu (2+) (0,0006 mola), DPPP [6737-42-4] (0,0012 mola) i kwasu octowego, soli potasowej (1 g) w etanolu (150 ml) poddano reakcji przez 16 godzin w temperaturze 100°C, a następnie odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość rozpuszczono w dichlorometanie i uzyskany roztwór przemyto. Surowy produkt oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/heptan 3/2). Zebrano frakcje produktu, a rozpuszczalnik odparowano, uzyskując 0,750 g związku pośredniego (15).
b) Wytwarzanie
Związek pośredni (15) (0,0031 mola) zredukowano stosując pallad na węglu aktywowanym (w ilości katalitycznej) i następnie z zastosowaniem niklu Raney'a (w ilości katalitycznej). Po pochłonięciu wodoru (3 równoważniki), katalizatory odsączono, a przesącz odparowano, otrzymując 0,7 g związku pośredniego (16).
c) Wytwarzanie
Do roztworu związku pośredniego (16) (0,0012 mola) i węglanu potasu (0,006 mola) w DMF (15 ml) dodano 1,1'-oksybis[2-chloroetan] [111-44-4] (0,0025 mola) i następnie mieszaninę reakcyjną mieszano przez 22 godziny w temperaturze 100°C. Mieszaninę przesączono i pozostałość po przesączeniu rozcieńczono EtOAc, przemyto następnie wodą i osuszono. Na koniec odparowano rozpuszczalnik, otrzymując 0,6 g związku pośredniego (17).
d) Wytwarzanie
Do roztworu związku pośredniego (17) (0,0012 mola) w etanolu (12 ml) dodano wodorotlenek potasu (6 ml) i następnie mieszaninę reakcyjną mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1 godzinę. Mieszaninę ochłodzono, rozcieńczono wodą i ekstrahowano stosując DIPE. Warstwę wodną zakwaszono stężonym HCl i ekstrahowano dichlorometanem. Warstwę
PL 210 615 B1 organiczną przemyto wodą i solanką, a następnie odparowano rozpuszczalnik. Warstwę wodną zatężono (pod silnie zmniejszonym ciśnieniem) i uzyskany stężony roztwór przemyto metanolem. Na koniec rozpuszczalnik odparowano, uzyskując 0,400 g związku pośredniego (18).
P r z y k ł a d A8
Związek pośredni 19
Wytwarzanie
Do roztworu 3,5-diinetoksy-a,a-dimetylobenzeno-acetonitrylu [22972-63-0] (0,011 mola) w etanolu (40 ml) dodano wodorotlenek potasu (6N) (10 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 5 dni, następnie mieszaninę rozcieńczono wodą i ekstrahowano dichlorometanem. Warstwę wodną zakwaszono HCl i ekstrahowano dichlorometanem. Ekstrakty przemyto wodą i solanką, następnie osuszono, a rozpuszczalnik odparowano, uzyskując 0,190 g związku pośredniego (19).
P r z y k ł a d A9
Wytwarzanie
Do roztworu związku pośredniego (11) (0,001 mola) w DMF (10 ml) dodano N,N-dietyloetanaminę (0,005 mola), 4-(1-okso-2-propenylo)morfolinę [5117-12-4] (0,002 mola), tris-(4-metylofenylo)fosfinę [1038-95-5] (0,0006 mola) i następnie kompleks Pd2(dibenzylidenoaceton)3 (0,00016 mol), następnie mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze 90°C i rozcieńczono EtOAc (20 ml). Uzyskaną mieszaninę przemyto wodą, a następnie warstwę wodną zakwaszono 1N HCl do pH: 1 i ekstrahowano stosując EtOAc. Ekstrakt osuszono, a rozpuszczalnik odparowano, uzyskując 0,500 g pozostałości (LCMS: 69% czystości). Pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: CH2CI2/CH3OH 99/1). Zebrano frakcje produktu, a rozpuszczalnik odparowano, uzyskując 0,196 g (62%) związku pośredniego (20).
P r z y k ł a d A10
Związek pośredni 21
a) Wytwarzanie
2-fenoksybenzenoacetonitryl [25562-98-5] (0,010 mola) rozpuszczono w THF (40 ml) w atmosferze azotu i mieszaninę ochłodzono do temperatury -40°C, 20 następnie dodano kroplami NaHMDS (2M) w THF (0,025 mola), a mieszaninę mieszano przez 30 minut. Mieszaninę jodometanu (0,030 mola) w THF, cz. d. a. (10 ml) dodano kroplami i po osiągnięciu temperatury pokojowej przez mieszaninę reakcyjną mieszano ją przez 2 godziny. Mieszaninę odsączono przez dicalite, następnie pozostałość po przesączeniu przemyto EtOAc i do przesączu dodano 0,1M HCl (60 ml). Warstwę wodną oddzielono i ekstrahowano 2 razy stosując EtOAc. Warstwy organiczne połączono, przemyto wodą
PL 210 615 B1 i solanką , nastę pnie osuszono, odsą czono, a rozpuszczalnik odparowano, uzyskując 2,7 g związku pośredniego (21).
Związek pośredni 22
b) Wytwarzanie
Roztwór związku pośredniego (21) (0,002 mola) w wodorotlenku potasu (6M) w wodzie (10 ml) i etanolu (20 ml) umieszczono w naczyniu teflonowym mikrofalówki (Milestone Inc.) i roztwór mieszano w zamkniętym naczyniu przez 6 godzin w temperaturze 170°C. Otrzymaną mieszaninę następnie ochłodzono i przemyto EtOAc. Warstwę wodną oddzielono i zakwaszono HCl. Na koniec, uzyskany osad odsączono, otrzymując związek pośredni (22).
P r z y k ł a d A11
Związek pośredni 23
a) Wytwarzanie
3,5-difluorobenzenoacetonitryl [122376-76-5] (0,013 mola) rozpuszczono w THF, cz. d. a. (60 ml) w atmosferze azotu i mieszaninę ochłodzono do temperatury -30°C, następnie dodano kroplami Na-HMDS (2M) w THF (0,029 mola) i mieszaninę mieszano przez 1 godzinę. Mieszaninę jodometanu (0,030 mola) w THF, cz. d. a. (10 ml) dodano kroplami i gdy temperatura mieszaniny reakcyjnej spadała do temperatury pokojowej, mieszano ją przez 6 godzin. Mieszaninę przesączono przez dicalite, następnie pozostałość po przesączeniu przemyto EtOAc i przesącz potraktowano 1N HCl. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto wodą i solanką, następnie osuszono, odsączono, a rozpuszczalnik odparowano, uzyskując 2,4 g związku pośredniego (23).
Związek pośredni 24
b) Wytwarzanie
Roztwór związku pośredniego (23) (0,013 mola) w wodorotlenku potasu (6M) w wodzie (20 ml) i etanolu (40 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 24 godziny, po oziębieniu mieszaninę reakcyjną przemyto EtOAc. Warstwę wodną zakwaszono HCl, a uzyskany osad odsączono, otrzymując 1,5 g (60%) związku pośredniego (24).
P r z y k ł a d A12
Związek pośredni 25
PL 210 615 B1
a) Wytwarzanie
2,6-difluorobenzenoacetonitryl [654-01-3] (0,013 mola) rozpuszczono w THF (25 ml) w atmosferze azotu i mieszaninę ochłodzono do temperatury -40°C, następnie dodano kroplami NaHMDS (2M) w THF (0,028 mola) i mieszaninę mieszano przez 30 minut. Dodano kroplami jodometan (0,028 mola) i gdy temperatura mieszaniny reakcyjnej spadała do temperatury pokojowej, mieszano ją przez 6 godzin. Mieszaninę przesączono przez dicalite, następnie pozostałość po przesączeniu przemyto EtOAc i przesą cz potraktowano 1N HCl. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto wodą i solanką , nastę pnie osuszono, odsączono, a rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość (2,2 g) oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: dichlorometan). Zebrano frakcje produktu, a rozpuszczalnik odparowano, uzyskując 1,4 g związku pośredniego (25).
Związek pośredni 26
b) Wytwarzanie
Do roztworu związku pośredniego (25) (0,006 mola) w lodowatym kwasie octowym (20 ml) dodano kwas chlorowodorowy (40 ml) i następnie mieszaninę reakcyjną mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 24 godziny. Rozpuszczalnik odparowano, następnie pozostałość rozpuszczono w dichlorometanie i przemyto węglanem sodu (1M). Warstwę wodną zakwaszono stężonym HCl i ekstrahowano dichlorometanem. Organiczne ekstrakty zebrano, osuszono, a rozpuszczalnik odparowano, uzyskując 0,6 g (72%) związku pośredniego (26).
P r z y k ł a d A13
Związek pośredni 27
Wytwarzanie
Do 3,4-dihydro-4-[(trimetylosililo)oksy]-2H-1-benzopirano-4-karbonitrylu [74187-63-6] (0,017 mola) w atmosferze azotu dodano chlorek cyny (II) (0,068 mola), następnie dodano kwas octowy (20 ml) i kwas chlorowodorowy (20 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez noc w atmosferze azotu. Mieszaninę ochłodzono, wylano do lodu i ekstrahowano dichlorometanem. Warstwę organiczną przemyto, osuszono, przesączono, a rozpuszczalnik odparowano, uzyskując 1,4 g pozostałości (54% czystości). Pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: CH2CI2/CH3OH 98/2). Zebrano frakcje produktu, a rozpuszczalnik odparowano, uzyskując 1 g związku pośredniego (27).
P r z y k ł a d A14
Związek pośredni 28
a) Wytwarzanie
Mieszaninę 2,3-dihydro-8-metoksy-4H-1-benzopiran-4-onu [20351-79-5] (0,02 mola) i jodku cynku (0,125 g) w trichlorometanie (5 ml) mieszano chłodząc lodem w atmosferze azotu. Dodano kroplami trimetylosilanokarbonitryl [7677-24-9] (0,067 mola) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc. Dodano dichlorometan (50 ml) i mieszaninę przemyto 2 razy roztworem węglanu sodu. Warstwę organiczną osuszono, przesączono, a rozpuszczalnik odparowano, uzyskując 4 g związku pośredniego (28).
PL 210 615 B1
Związek pośredni 29
b) Wytwarzanie
Mieszaninę związku pośredniego (28) (0,0072 mola) w kwasie octowym (15 ml) i kwas chlorowodorowy (15 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez noc w atmosferze azotu, a następnie mieszaninę reakcyjną ochłodzono. Mieszaninę wylano do wody i ekstrahowano dichlorometanem. Warstwę organiczną ekstrahowano rozcieńczonym roztworem wodorotlenku sodu, następnie warstwę wodną zakwaszono kwasem chlorowodorowym i ekstrahowano dichlorometanem. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO4), odsączono, a rozpuszczalnik odparowano, uzyskując 1 g pozostałości (56% czystości). Pozostałą frakcję oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej Flash-40 na kolumnie typu Biotage (eluent: CH2CI2/CH3OH 99/1). Zebrano frakcje produktu, a rozpuszczalnik odparowano, uzyskując 0,39 g (28%) związku pośredniego (29).
P r z y k ł a d A15
Związek pośredni 30
Wytwarzanie
Mieszaninę 3,4-dihydro-4-[(trimetylosililo)oksy]-2H-1-benzotiopiran-4-karbonitrylu [74187-62-5] (0,021 mola) w kwasie octowym (40 ml) i kwasie chlorowodorowym (40 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez noc z zastosowaniem nasadki Dean'a-Starck'a. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono i ekstrahowano dichlorometanem. Warstwę organiczną przemyto roztworem Na2CO3, następnie warstwę wodną zakwaszono HCl do pH: 2 i ekstrahowano dichlorometanem. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto, osuszono (MgSO4), odsączono, a rozpuszczalnik odparowano, uzyskując 0,7 g związku pośredniego (30).
P r z y k ł a d A16
Związek pośredni 31
a) Wytwarzanie
Mieszaninę 3,4-dihydro-5,7-dimetylo-1-(2H)naftalenonu [13621-25-5] (0,02 mola) i jodku cynku (0,125 g) w trichlorometanie (5 ml) mieszano chłodząc lodem i dodano trimetylosilanokarbonitryl [7677-24-9] (0,075 mola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc i przemyto 2 razy roztworem NaHCO3. Warstwę organiczną osuszono, przesączono, a rozpuszczalnik odparowano, uzyskując 5,7 g związku pośredniego (31).
Związek pośredni 32
PL 210 615 B1
b) Wytwarzanie
Mieszaninę związku pośredniego (31) (0,02 mola) w kwasie octowym (40 ml) i kwasie chlorowodorowym (40 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3 dni w atmosferze azotu. Mieszaninę reakcyjną ochł odzono i ekstrahowano dichlorometanem. Warstwę organiczną ekstrahowano roztworem Na2CO3, następnie warstwę wodną zakwaszono kwasem chlorowodorowym i ekstrahowano dichlorometanem. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto, osuszono (MgSO4), odsączono, a rozpuszczalnik odparowano, uzyskując 1,2 g (29%) związku pośredniego (32).
P r z y k ł a d A17
Związek pośredni 33
a) Wytwarzanie
Mieszaninę 5-hydroksytricyklo[3.3.1.13,7]dekanonu [20098-14-0] (0,01 mola) i (aS)-a-metylobenzenometanoaminy [2627-86-3] (0,01 mola) w etanolu (20 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez weekend, a następnie odparowano rozpuszczalnik (pod silnie zmniejszonym ciśnieniem), uzyskując 2,8 g związku pośredniego (33).
Związek pośredni 34
Związek pośredni 35
b) Wytwarzanie
Związek pośredni (33) (0,001 mola) rozpuszczono w THF (bezwodnym) (5 ml) i mieszaninę ochłodzono do temperatury 0°C w atmosferze azotu, następnie dodano tetrahydroboran sodu (0,00115 mola) i kwas trifluorooctowy (0,00344 mola) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 0°C. Dodano dichlorometan (10 ml) i nasycony roztwór NaHCO3. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto NaHCO3, osuszono, a rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/EtCAc 95/5). Zebrano dwie frakcje produktu, a rozpuszczalnik odparowano, uzyskując 0,130 g związku pośredniego (34) i 0,090 g związku pośredniego (35).
P r z y k ł a d A18
Związek pośredni 36
PL 210 615 B1
Wytwarzanie
Mieszaninę chlorowodorku kwasu 1,2,3,4-tetrahydro-1-izochinolinokarboksylowego [92932-74-6] (0,00117 mola) i N,N-dietyloetanaminy (0,2 g) w 2-propanonie (10 ml) i wodzie (10 ml) mieszano i następnie dodano ester bis(1,1-dimetyloetylowy) kwasu diwę glowego [24424-99-5] (0,0022 mola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez weekend, następnie wylano do dichlorometanu i przemyto wodą. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO4), odsączono, a rozpuszczalnik odparowano, uzyskując 0,38 g związku pośredniego (36).
B. Otrzymywanie związków
P r z y k ł a d B1
Wytwarzanie
Kwas 2,2-dimetylo-(4-chlorofenylo)octowy [6258-30-6] (2,0 g, 10 mmoli) i chlorowodorek 2-aminoadamantanu [13074-39-0] (1,9 g, 10 mmoli) rozpuszczono w dichlorometanie (50 ml), dodano HOBt (2,7 g, 20 moli), N,N-dietyloetanaminę (2,1 g, 20 mmoli), EDCI (2,1 g, 20 11 mmoli) i mieszaninę mieszano przez noc. Mieszaninę reakcyjną przemyto 15% kwasem cytrynowym, nasyconym NaHCO3 i solanką, osuszono nad MgSO4 i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość przekrystalizowano z izopropanolu, uzyskując 2,0 (6 mmoli, 60%) związku 1.
NMR: (DMSO-d6) δ 1,4-1,8 (m, CH), 1,47 (s, 6H, (CH3)2), 3,79 (d, 1H, CH), 6,42 (d, 1H, NH), 7,38 (dd, Ar-H).
LC-MS: M + 1 332,89, 334,89.
P r z y k ł a d B2
Wytwarzanie
Związek 1 (1,7 g, 5 mmoli) rozpuszczono w metanolu (100 ml), dodano 0,5 g palladu na węglu aktywowanym (10%) i CaO (1 g) i mieszaninę uwodorniono w temperaturze 50°C. Po wychwycie jednego równoważnika wodoru, mieszaninę reakcyjną przesączono, odparowano do sucha. Pozostałość rozpuszczono w dichlorometanie, przemyto nasyconym NaHCO3, osuszono i odparowano. Pozostałość krystalizowano z eteru diizopropylowego, uzyskując 0,65 g (60%) związku 2.
NMR: (DMSO-d6) δ 1,4-1,8 (m, CH), 1,49 (s, 6H, (CH3)2), 3,79 (d, 1H, CH), 6,21 (d, 1H, NH), 7,25-7,37 (m, 5H, Ar-H).
LC-MS: M + 1 298,44.
P r z y k ł a d B3
Związek 3
PL 210 615 B1
Wytwarzanie
Kwas 2,2-dimetylofenylooctowy [826-55-1] rozpuszczono w suchym dichlorometanie, dodano chlorek oksalilu i jedną kroplę DMF. Po mieszaniu przez dwie godziny roztwór odparowano do sucha, ponownie rozpuszczono w 10 ml dichlorometanu i dodano do roztworu 2-aminoadamantan [13074-39-0] i trietyloaminę w dichlorometanie. Mieszaninę mieszano przez noc, ekstrahowano 15% kwasem cytrynowym, nasyconym NaHCO3 i solanką, osuszono nad MgSO4, i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość przekrystalizowano z eteru izopropylowego.
NMR: (CDCI3) δ 1,3-1,8 (m, CH), 1,55 (s, 6H, (CH3)2), 2,31 (s, 6H, 2 x CH3), 3,96 (d, 1H, CH), 5,50 (d, 1H, NH), 6,91 (s, 1H, Ar-H), 6,99 (s, 2H, ArH).
P r z y k ł a d B4
a) Wytwarzanie
Kwas 2-metylo-2-(3-metoksyfenylo)propionowy (2,0 g, 10 mmoli) i chlorowodorek 2-aminoadamantanu [13074-39-0] (1,9 g, 10 mmoli) rozpuszczono w dichlorometanie (50 ml), dodano HOBt (2,7 g, 20 moli), N,N-dietyloetanaminę (2,1 g, 20 mmoli) i EDCI (2,1 g, 11 mmoli), a mieszaninę mieszano przez noc. Mieszaninę reakcyjną przemyto 15% kwasem cytrynowym, nasyconym NaHCO3 i solanką, osuszono nad MgSO4 i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość przekrystalizowano z izopropanolu, uzyskując 2,0 g (6 mmoli, 60%) związku 4,
NMR: (DMSO-d6) δ 1,4-1,8 (m, CH), 1,48 (s, 6H, (CH3)2), 3,75 (s, 3H, OCH3), 3,79 (d, 1H, CH), 6,23 (d, 1H, NH), 6,8-7,3 (m, 3H, Ar-H).
b) Wytwarzanie
Związek 4 rozpuszczono w suchym dichlorometanie, ochłodzono do temperatury -78°C i dodano tribromek boru. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, wylano do wodnego roztworu amoniaku i ekstrahowano dichlorometanem. Warstwy organiczne przemyto solanką, osuszono i odparowano. Stałą pozostałość krystalizowano z octanu etylu, uzyskując związek 5.
NMR: (DMSO-d6) δ 1,4-1,8 (m, CH), 1,44 (s, 6H, (CH3)2), 3,79 (d, 1H, CH), 6,18 (d, 1H, NH), 6,65-7,16 (dd, 4H, Ar-H), 9,35 (s, 1H, OH).
Związek 6
PL 210 615 B1
c) Wytwarzanie
Związek 4 rozpuszczono w DMF i dodano bromooctan etylu razem z węglanem potasu. Mieszaninę mieszano w temperaturze 60°C przez noc, wylano do lodu i ekstrahowano dichlorometanem. Warstwę organiczną przemyto 1M NaHCO3 i solanką, i odparowano. Pozostałość rozpuszczono w etanolu, dodano 1M wodorotlenek potasu, i mieszaninę mieszano przez 2 godziny. Roztwór zakwaszono 1M HCl, ekstrahowano stosując EtOAc, warstwę organiczną osuszono i odparowano. Pozostałość krystalizowano z octanu etylu, uzyskując związek 6.
NMR: (DMSO-d6) δ 1,4-1,8 (m, CH), 1,47 (s, 6H, (CH3)2), 3,78 (d, 1H, CH), 4,67 (s, 2H, CH2COOH), 6,23 (d, 1H, NH), 6,77-7,3 (m, 4H, Ar-H).
P r z y k ł a d B5
Wytwarzanie
Związek 4 rozpuszczono w DMF i dodano chlorowodorek chlorku dimetyloaminoetylu, a następnie K2CO3. Mieszaninę mieszano w temperaturze 60°C przez noc, wylano do lodu i ekstrahowano dichlorometanem. Warstwę organiczną przemyto 1M NaHCO3 i solanką i odparowano. Pozostałość rozpuszczono w iPrOH jednocześnie ogrzewając, dodano kwas szczawiowy i przesączono krystaliczną aminę, uzyskując związek 7.
NMR: (DMSO-d6) δ 1,4-1,8 (m, CH), 1,49 (s, 6H, (CH3)2), 2,78 (s, 6H, N(CH3)2), 3,43 (t, 2H, CH2), 3,79 (d, 1H, CH), 4,27 (t, 2H, CH2), 6,29 (d, 1H, NH), 6,85-7,35 (m, 4H, Ar-H).
P r z y k ł a d B6
Wytwarzanie
Wytwarzanie
Kwas a,a-2,2-dimetylofenylooctowy [826-55-1] (2,5 g, 15 mmoli) rozpuszczono w suchym dichlorometanie (50 ml), dodano chlorek oksalilu (1,5 ml, 0,017 mola) i jedną kroplę DMF. Po mieszaniu przez dwie godziny roztwór odparowano do sucha, ponownie rozpuszczono w 50 ml dichlorometanu i dodano do roztworu 2-aminoadamantanu (CAS 13074-39-0) (2,5 g, 15 mmoli) i N,N-dietyloetanPL 210 615 B1 aminę (3,0 g, 30 mmol) w dichlorometanie (50 ml). Mieszaninę mieszano przez noc, ekstrahowano 15% kwasem cytrynowym, nasyconym NaHCO3 i solanką, osuszono nad MgSO4 i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent 3-5% MeOH w dichlorometanie), uzyskując 1,8 g związku 8:
NMR: (CDCI3) δ 1,2-1,85 (m, CH), 1,59 (s, 6H, (CH3)2), 1,95-2,00 (m, 2H, CH), 3,91 (dt, 1H, CH), 5,32 (d, 1H, NH), 7,25-7,47 (m, 5H, Ar-H) i 1,8 g związku 9:
NMR: (CDCI3) δ 1,2-1,7 (m, CH), 1,56 (s, 6H, (CH3)2), 2,05-2,10 (m, 2H, CH), 3,83 (dt, 1H, CH), 5,32 (d, 1H, NH), 7,25-7,50 (m, 5H, Ar-H).
P r z y k ł a d B7
Wytwarzanie
Związek 8 (80 mg) rozpuszczono w dichlorometanie (2 ml) i ochłodzono do temperatury -78°C w atmosferze 5 azotu. Dodano DAST (0,1 ml), a mieszaninę mieszano i ogrzano do temperatury pokojowej. Dodano nasycony NaHCO3 i warstwy oddzielono. Warstwę organiczną przemyto solanką, osuszono (MgSO4) i odparowano. Pozostałość krystalizowano z eteru diizopropylowego 10 uzyskując 40 mg (50%) związku 10.
NMR: (CDCI3) δ 1,2-1,85 (m, CH), 1,59 (s, 6H, (CH3)2), 1,95-2,10 (m, 2H, CH), 3,93 (dt, 1H, CH), 5,27(d, 1H, NH), 7,27-7,43 (m, 5H, Ar-H).
P r z y k ł a d B8
Wytwarzanie
Związek 8 (100 mg, 0,3 mmola) rozpuszczono w dichlorometanie (2 ml), ochłodzono do temperatury -78°C i dodano tribromek boru (0,15 ml, 1,5 mmola). Mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury pokojowej, 20 rozcieńczono dichlorometanem i wylano do mieszaniny lodu i stężonego amoniaku. Warstwy oddzielono, warstwę organiczną przemyto solanką, osuszono (MgSO4) i odparowano. Pozostałość krystalizowano z octanu etylu, uzyskując związek 11.
LC-MS: M + 1 393,34, 395,34;
NMR: (CDCI3) δ 1,25-1,52 (m, CH), 1,57 (s, 6H, (CH3)2), 1,90-2,42 (m, CH), 3,97 (dt, 1H, CH), 5,37 (d, 1H, NH), 6,28-7,30 (m, 4H, Ar-H).
P r z y k ł a d B9
Związek 12
PL 210 615 B1
Wytwarzanie
Kwas 2,2-dimetylofenylooctowy [826-55-1] (0,5 g, 2,7 mmola) rozpuszczono w suchym dichlorometanie, dodano chlorek oksalilu (0,4 g) i jedną kroplę DMF. Po mieszaniu przez dwie godziny roztwór odparowano do sucha, ponownie rozpuszczono w 10 ml dichlorometanu i dodano do roztworu ketal etylenowy 6-okso-adamantan-2-yloaminy (0,6 g, 2,7 mmola) i N,N-dietyloetanaminę (0,5 ml) w dichlorometanie. Mieszaninę mieszano przez noc, ekstrahowano 15% kwasem cytrynowym, nasyconym NaHCO3 i solanką, osuszono nad MgSO4 i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono na żelu krzemionkowym (eluent 5% MeOH w dichlorometanie) i związek 12 przekrystalizowano z eteru izopropylowego, uzyskując 600 mg (50%).
NMR: (CDCI3) δ 1,52-2,05 (m, CH), 1,60 (s, 6H, (CH3)2), 3,85 (dt, 1H, CH), 3,85-3,90 (m, 4H, CH2CH2), 5 5,45 (d, 1H, NH), 7,23-7,42 (m, 5H, Ar-H).
P r z y k ł a d B10
Wytwarzanie
Ketal według przykładu B9 (450 mg) rozpuszczono w acetonie (10 ml), dodano 1M HCl (5 ml) i mieszaninę mieszano przez 3 godziny w temperaturze 45°C. Mieszaninę reakcyjną zatężono i ekstrahowano dichlorometanem. Warstwy organiczne przemyto nasyconym NaHCO3 i solanką, osuszono i odparowano. Pozostałość krystalizowano z etanolu, uzyskując 300 mg związku 13.
NMR: (CDCI3) δ 1,52-1,75 (m, CH), 1,60 (s, 6H, (CH3)2), 1,95-2,15 (m, 2H, CH), 2,30 (d, 2H, CH), 2,50 (s, 2H, CH), 4,12 (dt, 1H, CH), 5,45 (d, 1H, NH), 7,27-7,47(m, 5H, Ar-H).
P r z y k ł a d B11
Wytwarzanie
Związek 13 (50 mg) rozpuszczono w MeOH i dodano NaBH4 (50 mg). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 6 godzin. Dodano 1M HCl i mieszaninę ekstrahowano dichlorometanem. Fazę organiczną przemyto solanką, osuszono i odparowano. Po chromatografii na żelu krzemionkowym (5% MeOH w dichlorometanie) uzyskano 20 mg (40%) związku 14.
NMR: (CDCI3) δ 1,52-2,00 (m, CH), 1,60 (s, 6H, (CH3)2), 3,85 (dt, 1H, CH), 5,45 (d, 1H, NH), 7,23-7,42 (m, 5H, Ar-H).
P r z y k ł a d B12
Związek 17
PL 210 615 B1
Wytwarzanie
Kwas 1-fenylocyklopropanokarboksylowy (0,00028 mola) dodano do mieszaniny N-cykloheksylokarbodiimidu na nośniku polimerowym (0,0004 mola) w dichlorometanie (5 ml). Mieszaninę mieszano przez 15 minut. Dodano 2-metylo-2-propanaminę (0,0002 mola) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Żywicę odsączono i przesącz odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na wcześniej upakowanym żelu krzemionkowym (14 ml; eluent: dichlorometan). Zebrano frakcje produktu, a rozpuszczalnik odparowano, uzyskując związek 17.
P r z y k ł a d B13
Wytwarzanie
Karbodiimid na nośniku polimerowym (0,0004 mola) zawieszono w dichlorometanie (5 ml). Dodano następnie kwas 1-fenylocyklopropanokarboksylowy (0,00028 mola) i N,N-dimetylo-4-pirydynaminę (0,00001 mola) i mieszaninę mieszano przez 20 minut. Dodano tricyklo[3.3.1.13,7]-dekano-1-metanoaminę (0,0002 mola; 6 zmiennych) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę przesączono. Pozostałość po przesączeniu przemyto dichlorometanem i odparowano rozpuszczalnik przesączu. Pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii kolumnowej z zastosowaniem TRIKONEX FlashTube™ (eluent: heksan/EtOAc 9/2). Zebrano frakcje produktu, a następnie ekstrahowano i ekstrakty odparowano, otrzymując 0,037 związku 31.
P r z y k ł a d B14
Wytwarzanie
Mieszaninę kwasu m,a-dimetylohydratropowego (0,001 mola), 1-hydroksy-1H-benzotriazolu (0,0011 mola) i monochlorowodorku N-(etylokarbonimidoilo)-N,N-dimetylo-1,3-propanodiaminy (0,00105 mola) w dichlorometanie (5 ml) mieszano aż do zakończenia rozpuszczenia (± 20 minut) w temperaturze pokojowej. Dodano mieszaninę chlorowodorku 2-adamantanaminy (0,0013 mola) w dichlorometanie (2 ml), trietyloaminę (1 ml) i DMF (0,5 ml) i uzyskaną mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Dodano wodę (2 ml) i mieszaninę mieszano przez 10 minut. Mieszaninę przesączono poprzez Extrelut™ i odparowano rozpuszczalnik przesączu. Pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii kolumnowej z zastosowaniem TRIKONEK FlashTube™ (eluent: CH2Cl2/EtOAc 95/5). Zebrano frakcje produktu i oczyszczono metodą HPLC. Zebrano frakcje produktu, a rozpuszczalnik odparowano, uzyskując związek (89).
Związek 270
PL 210 615 B1
b) Wytwarzanie
Zawiesinę związku (89) (0,005 mola), 1-bromo-2,5-pirolidynodionu, (0,0055 mola) i 2,2'-azobis-(2-metylopropionitrylu [cas: 78-67-1] (0,030 g) w tetrachlorometanie (50 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1 godzinę, następnie osad odsączono, a rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość rozpuszczono w dichlorometanie, a roztwór przemyto 2% roztworem NaHCO3, wodą i solanką. Mieszaninę osuszono, a rozpuszczalnik odparowano, uzyskując 2 g produktu. Część (0,100 g) tej pozostałości oczyszczono metodą wysokosprawnej chromatografii cieczowej. Zebrano frakcje produktu, a rozpuszczalnik odparowano, uzyskując związek (270).
c) Wytwarzanie
Zawiesinę związku (270) (0,0013 mola), cyjanku potasu (0,0065 mola) i jodku potasu (0,00013 mola) w acetonitrylu (10 ml) mieszano przez noc w temperaturze pokojowej i następnie odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość rozpuszczono w dichlorometanie, a roztwór ekstrahowano H2O. Mieszaninę przesączono stosując Extrelut i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: heksan/EtOAc 2/1). Zebrano frakcje produktu, a rozpuszczalnik odparowano, uzyskując 0,12 g (96%) związku (161).
d) Wytwarzanie
Mieszaninę związku (161) (0,0009 mola) w mieszaninie amoniaku w metanolu (50 ml) uwodorniono w temperaturze 14°C stosując nikiel Raney'a (w ilości katalitycznej) jako katalizator. Po pochłonięciu wodoru (2 równoważniki), katalizator odsączono i przesącz odparowano, otrzymując 0,270 g (88%) związku (170).
e) Wytwarzanie
Zawiesinę związku (170) (0,0006 mola) i węglanu potasu (0,0018 mola) w N,N-dimetyloformamidzie (8 ml) mieszano przez 15 minut i dodano kroplami mieszaninę 1-chloro-2-(chlorometoksy)etanu (0,00066 mola) w N,N-dimetyloformamidzie (w równych ilościach), następnie mieszaninę reakcyjną mieszano przez weekend w temperaturze pokojowej. Mieszaninę ogrzewano przez noc do temperatury 65°C i dodano jeszcze 1-chloro-2-(chlorometoksy)etan (0, 030 g). Uzyskaną mieszaninę mieszano przez 3 godziny w temperaturze 65°C, następnie wylano do wody i ekstrahowano dichlorometanem. Produkt oczyszczono metodą wysokosprawnej chromatografii cieczowej. Zebrano frakcje produktu, rozpuszczalnik odparowano i pozostałość wytrząsano z aktywowanym węglem drzewnym, uzyskując
Związek 178
PL 210 615 B1
Wytwarzanie
Do zawiesiny związku (170) (0,0003 mola) i węglanu potasu (0,001 mola) w N,N-dimetyloformamidzie (3 ml) dodano kroplami mieszaninę jodometanu (0,001 mola) w N,N-dimetyloformamidzie (1 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze pokojowej, następnie mieszaninę wylano do wody i przemyto dichlorometanem. Uzyskaną mieszaninę przesączono stosując Extrelut™ i odparowano rozpuszczalnik, uzyskując produkt (NMR: CTS, LCMS: 100%, masa cząsteczkowa 382). Pozostałość roztarto z DIPE; uzyskany osad odsączono i osuszono, uzyskując 0,075 g (65%) związku (178).
P r z y k ł a d B16
a) Wytwarzanie
Mieszaninę kwasu 3-bromo-a,a-dimetylobenzenooctowego (0,0004 mola), chlorowodorku 2-adamantanaminy (0,0006 mola) i 1-hydroksy-1H-benzotriazolu (0, 0008 mola) w dichlorometanie (5 ml), DMF (1 ml) i N,N-dietyloetanaminy (3 ml) mieszano, następnie dodano monochlorowodorek N'-(etylokarbonimidoilo)-N,N-dimetylo-1,3-prcpanodiaminy (0,00045 mola) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc. Dodano wodę (2 ml), mieszaninę mieszano przez 10 minut i przesączono poprzez Extrelut™. Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii kolumnowej z zastosowaniem TRIKONEX FlashTube™ (eluent: CH2Cl2/EtOAc 98/2). Zebrano frakcje produktu, a rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono następnie metodą wysokosprawnej chromatografii cieczowej. Zebrano frakcje produktu, a rozpuszczalnik odparowane. Pozostałość rozpuszczono w dichlorometanie i przemyto roztworem Na2CO3. Mieszaninę przesączono poprzez Extrelut™ i odparowano organiczny rozpuszczalnik, uzyskując 0,0148 g związku (271).
b) Wytwarzanie
Mieszaninę związku (271) (0,00080 mola), estru etylowego kwasu 2-propenowego (1 g), octanu palladu (II) (0,0002 mola), 1,3-propanodiylobis[difenylofoslofiny] (0,0004 mola) i trietyloaminy (1 ml) w THF (100 ml) poddano reakcji w temperaturze 125°C przez 16 godzin, a następnie odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość (0,5 g) oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: dichlorometan). Zebrano dwie frakcje produktu, a rozpuszczalnik odparowano, uzyskując 0,120 g (97%) związku (180).
c) Wytwarzanie
Mieszaninę związku (180) (0,0003 mola) w THF (40 ml) uwodorniano stosując pallad na węglu aktywowanym (10%) (0,03 g) jako katalizator. Po pochłonięciu wodoru (1 równoważnik), katalizator odsączono i przesącz odparowano. Pozostałość rozpuszczono w dichlorometanie i pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: dichlorometan). Zebrano dwie frakcje produktu, a rozpuszczalnik odparowano, uzyskując 0,045 g związku (193).
PL 210 615 B1
d) Wytwarzanie
Mieszaninę związku (193) (0,00015 mola) i 1,4-dioksanu (0,5 ml) w kwasie chlorowodorowym (2 ml) mieszano przez 1 godzinę w temperaturze 70°C, a następnie odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość rozpuszczono w dichlorometanie i przesączono przez warstwę krzemionki (dichlorometan). Przesącz odparowano i uzyskaną pozostałość osuszono, uzyskując 0,025 g (45%) związku (196).
P r z y k ł a d B17
Wytwarzanie
Mieszaninę związku (271) (0,00013 mola), kompleksu Pd2(dibenzylidenoaceton)3 (0,026 g), 1,1'-bis(difenylofosfino)ferrocenu (0, 033 g), Zn/Zn(CN)2 (0,012 g/0,105 g), azydku sodu (0,100 g) i chlorku amonu (0,082 g) w DMA (50 ml) poddano reakcji w mikrofalówce w temperaturze 150°C przez 45 minut. Następnie mieszaninę reakcyjną wylano do wody i ekstrahowano stosując Eto-Ac/DIPE. Ekstrakty przemyto wodą i przesączono stosując Extrelut™, następnie odparowano rozpuszczalnik. Fazę wodną ekstrahowano dichlorometanem i przesączono stosując Extrelut™. Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość oczyszczono metodą wysokosprawnej chromatografii cieczowej z odwróconymi fazami. Zebrano frakcje produktu, a rozpuszczalnik odparowano, uzyskując związek (159).
Wytwarzanie
W atmosferze azotu w temperaturze -78°C do roztworu związku (271) (0,0005 mola) w THF (5 ml) dodano kroplami butylolit (0,0011 mola) i mieszaninę mieszano przez 30 minut. Następnie dodano kroplami mieszaninę jodopropanu (0,0006 mola) w THF (5 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę w temperaturze -78°C. Mieszaninę pozostawiono do ogrzania przez noc i następnie dodano nasycony roztwór NH4CI (5 ml). Warstwę organiczną oddzielono, przemyto, przesączono stosując Extrelut™ i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość (0,170 g) oczyszczono metodą chromatografia kolumnowej na wcześniej upakowanym żelu krzemionkowym (5 g) (eluent: heksan/EtCAc 10/1). Zebrano frakcje produktu, a rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą wysokosprawnej chromatografii cieczowej z odwróconymi fazami. Zebrano frakcje produktu, a rozpuszczalnik odparowano, uzyskując związek (166).
PL 210 615 B1
P r z y k ł a d B19
a) Wytwarzanie
Mieszaninę związku (271) (0,00013 mola), kompleksu Pd2(dibenzylidenoaceton)3 (0,026 g), 1,1'-bis(difenylofosfino)ferrocenu (0,033 g) i Zn/Zn(CN)2 (0,012 g/0,105 g) w DMA (50 ml) poddano reakcji w mikrofalówce w temperaturze 150°C przez 15 minut, następnie mieszaninę reakcyjną wylano do wody i ekstrahowano stosując EtOAc/DIPE. Ekstrakty przemyto wodą i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono przez ekstrakcję fazy stałej metodą chromatografii kolumnowej na wcześniej upakowanym żelu krzemionkowym (eluent: CH2CI2). Zebrano frakcje produktu, a rozpuszczalnik odparowano, uzyskując 0,055 g związku (272).
b) Wytwarzanie
Mieszaninę związku (272) (0,001 mola) w roztworze amoniaku w metanolu (50 ml) uwodorniono w temperaturze 14°C, stosując nikiel Raney'a (w ilości katalitycznej)jako katalizator. Po pochłonięciu wodoru (2 równoważniki), katalizator odsączono i przesącz odparowano. Pozostałość rozpuszczono w dichlorometanie, roztwór przesączono i przesącz odparowano, otrzymując 0,270 g związku (273).
c) Wytwarzanie
Roztwór związku (273) (0,00015 mola) i N,N-dietyloetanaminy (0,0003 mola) w dichlorometanie (w równych ilościach) mieszano przez 15 minut w temperaturze pokojowej. Następnie, dodano kroplami mieszaninę chlorku 4-chlorobutanoilu [4635-59-0] (0,000165 mola) w dichlorometanie (2,5 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę przemyto HCl (1N), 5% roztworem NaHCO3 i wodą. Uzyskaną mieszaninę przesączono stosując Extrelut i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: CH2CI2/CH3OH 99/1). Zebrano frakcje produktu, a rozpuszczalnik odparowano, uzyskując 0,072 g związku (274) (bezbarwny olej).
d) Wytwarzanie
Do roztworu związku (274) (0,00014 mola) w dichlorometanie (5 ml) dodano chlorek N,N,N-trietylobenzenometanoamoniowy (0,00015 mola) i wodorotlenek sodu (50%) (0,5 ml) i mieszaninę reak40
PL 210 615 B1 cyjną mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę przemyto 2 razy HCl (1N), 5% roztworem NaHCO3 i wodą. Uzyskaną mieszaninę przesączono stosując Extrelut™ i odparowano rozpuszczalnik, uzyskując 0,050 g bezbarwnego oleju. Pozostałość oczyszczono przez ekstrakcję fazy stałej metodą chromatografii kolumnowej na wcześniej upakowanym, żelu krzemionkowym (eluent; CH2CI2/CH3OH 90/10). Zebrano frakcje produktu, a rozpuszczalnik odparowano, uzyskując 0,024 g związku (160).
P r z y k ł a d B20
a) Wytwarzanie
Mieszaninę związku pośredniego (29) (0,0019 mola) w N,N-dietyloetanaminie (2 ml) i dichlorometanie (15 ml) mieszano i dodano 1-hydroksy-1H-benzotriazol (0,002 mola). Dodano następnie N'-(etylokarbonimidoilo)-N,N-dimetylo-1,3-propanediaminę (0,002 mola) i mieszaninę mieszano przez 10 minut. Dodano chlorowodorek 2-adamantanaminy (0,0022 mola) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc. Dodano roztwór kwasu cytrynowego (2 ml) i uzyskaną mieszaninę przesączono poprzez Extrelut™. Przesącz odparowano i pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii kolumnowej z zastosowaniem TRIKONEX FlashTube™ (eluent: CH2Cl2/EtCAc 90/10). Zebrano frakcje produktu, a rozpuszczalnik odparowano. Pozostałą frakcję oczyszczono metodą wysokosprawnej chromatografii cieczowej, następnie zebrano frakcje produktu, a rozpuszczalnik odparowano, uzyskując
0,155 g (25%) związku (171).
b) Wytwarzanie
Mieszaninę związku (171) (0,00044 mola) w metanolu (50 ml) uwodorniano przez noc, stosując pallad na węglu aktywowanym (0,1 g) jako katalizator. Po pochłonięciu wodoru (1 równoważnik), katalizator odsączono i przesącz odparowano, następnie pozostałość osuszono (pod silnie zmniejszonym ciśnieniem), otrzymując 0,12 g związku (172).
Związek 192
PL 210 615 B1
Wytwarzanie
Mieszaninę związku (170) (0,0006 mola) i formaldehydu (0,2 g) w metanolu (40 ml) uwodorniono w temperaturze 50°C, stosując pallad na węglu aktywowanym (0,05 g) jako katalizator w obecności roztworu tiofenu (0,1 ml). Po pochłonięciu wodoru (2 równoważniki), katalizator odsączono i przesącz odparowano. Pozostałość rozpuszczono w dichlorometanie, przemyto HCl (1N), 5% roztworem NaHCO3 i solanką. Mieszaninę przesą czono stosują c Extrelut™ i odparowano rozpuszczalnik. Pozostał o ść oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: CH2CI2/(CH3OH/NH3 (1%)) 90/10). Zebrano frakcje produktu, a rozpuszczalnik odparowano, uzyskując związek (192).
P r z y k ł a d B22
a) Wytwarzanie
Mieszaninę związku (271) (0,0005 mola), estru fenylometylowego kwasu 2-propenowego (0,002 mola), kompleksu Pd2(dibenzylidenoaceton)3 (0,0001 mola), tris-(2-metylofenylo)fosfiny [6163-58-2] (0,00025 mola) i N,N-dibutylo-1-butanaminy (0,0025 mola) w DMF (5 ml) mieszano przez noc w temperaturze 90°C, a następnie mieszaninę reakcyjną ochłodzono. Dodano wodę (3 ml) i mieszaninę ekstrahowano stosując EtOAc. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO4), odsączono, a rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: dichlorometan). Zebrano frakcje produktu, a rozpuszczalnik odparowano, uzyskując 0,167 g związku (198).
Mieszaninę związku (198) (0,0003 mola) w kwasie octowym (4 ml) i kwasie chlorowodorowym (2 ml) mieszano przez noc w temperaturze 60°C, następnie mieszaninę reakcyjną ochłodzono i ekstrahowano dichlorometanem. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto, osuszono, odsączono, a rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą wysokosprawnej chromatografii cieczowej. Zebrano frakcje produktu, a rozpuszczalnik odparowano, uzyskując 0,045 g związku (202).
P r z y k ł a d B23
Związek 204
PL 210 615 B1
a) Wytwarzanie
Mieszaninę związku pośredniego (36) (0,0013 mola) w dichlorometanie (10 ml) i N,N-dietyloetanaminy (3 ml) mieszano i dodano 1-hydroksy-1H-benzotriazol (0,002 mola). Dodano następnie monochlorowodorek N'-(etylokarbonimidoilo)-N,N-dimetylo-1,3-propanodiaminy (0,002 mola) i mieszaninę mieszano przez 10 minut. Po dodaniu DMF (2 ml), dodano chlorowodorek 2-adamantanaminy (0,0016 mola) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc. Mieszaninę przemyto wodą (2 ml), roztworem wodorotlenku potasu i ponownie przemyto wodą. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO4), odsączono, a rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: CH2CI2/CH3OH 98/2). Zebrano frakcje produktu, a rozpuszczalnik odparowano, uzyskując 0,176 g związku (204).
b) Wytwarzanie
Mieszaninę związku (204) (0,00036 mola) w roztworze TFA w dichlorometanie (28%) (3 ml) mieszano przez 3 godziny i następnie odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość rozpuszczono w dichlorometanie, a roztwór przemyto roztworem Na2CO3. Warstwę organiczną oddzielono, przesączono poprzez Extrelut™ i odparowano rozpuszczalnik, uzyskując 0,116 g związku (208).
P r z y k ł a d B24
Związek 252
Wytwarzanie
Mieszaninę jodku 1-[(2,3-dihydro-1H-indol-1-ilo)karbonylo]-3-metylo-1H-imidazoliowy, [548763-29-7] (0,0028 mola) i chlorowodorku 2-adamantanaminy (0,0028 mola) w N,N-dietyloetanaminie (2 ml) i mieszaninę dichlorometanu, THF i DMF (1/1/0,5) (50 ml) mieszano przez weekend, następnie mieszaninę reakcyjną wylano do wody i ekstrahowano dichlorometanem. Ekstrakty przemyto roztworem kwasu cytrynowego (15%) i warstwę organiczną osuszono, a następnie przesączono. Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii kolumnowej stosując TRIKOMEX FlashTube™ (eluent: CH2Cl2/EtOAc 90/10). Zebrano frakcje produktu, a rozpuszczalnik odparowano, uzyskując 0,18 g związku (252).
P r z y k ł a d B25
Wytwarzanie
Do roztworu 1,2,3,4-tetrahydrochinoliny (0, 00586 mola) w EtOAc (10 ml) dodano 2-izocyjanotricyklo[3.3.1.13,7]dekan [71189-14-5] (0,0053 mola) i 20 mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc. Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość krystalizowano z 2-propanolu. Na koniec, zebrano pożądany produkt, otrzymując 0,500 g związku (200); temperatura topnienia 163-165°C.
PL 210 615 B1
P r z y k ł a d B26
Wytwarzanie
Do roztworu 4-aminotricyklo[3.3.1,13,7]dekan-1-olu [75375-89-2] (0,01 mola) i N,N-dietyloetanaminy (0,01 mola) w mieszaninie dichlorometanu, THF i DMF (1/1/0,2) (100 ml) dodano jodek 1-[(3,4-dihydro-1-(2H)chinolinylo)karbonylo]-3-metylo-1H-imidazoliowy [213134-25-9] (0,01 mola) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc. Mieszaninę przemyto 1N HCl, 2N wodorotlenkiem potasu i chlorkiem sodu, następnie osuszono, a rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: heksan/EtOAc 3/1 1/1). Zebrano dwie frakcje produktu, a rozpuszczalnik odparowano, uzyskując 1,5 g (46%) związku (219); temperatura topnienia 185-188°C i 1,4 g (44%) związku (218); temperatura topnienia 170-172°C.
P r z y k ł a d B27
Wytwarzanie
Do roztworu związku (270) (0,0003 mola) w dichlorometanie (5 ml) dodano 1-metylopiperazyn (0,0015 mola) w jednej porcji i następnie mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Dodano wodorotlenek sodu (1N) (1 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano energicznie przez 30 minut. Warstwy oddzielono, a warstwę wodną ekstrahowano. Warstwę organiczną osuszono, odsączono, a rozpuszczalnik odparowano, uzyskując związek (231).
P r z y k ł a d B28
Wytwarzanie
Do roztworu związku (270) (0,00044 mola) w dichlorometanie (10 ml) dodano morfolinę (0,0012 mola) i następnie mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Dodano wodorotlenek sodu (1N) (1 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano energicznie przez 15 minut. Warstwę wodną oddzielono i następnie warstwę organiczną przemyto wodą oraz przesączono poprzez Extrelut™. Przesącz odparowano i pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: CH2CI2/CH3OH 99/1). Zebrano frakcje produktu, a rozpuszczalnik odparowano, uzyskując związek (232).
P r z y k ł a d B29
Związek 265
PL 210 615 B1
a) Wytwarzanie
Mieszano mieszaninę kwasu 1-izochinolinokarboksylowego (0,0056 mola) w DMF (50 ml) i dodano 1-hydroksy-1H-benzotriazol (0,0067 mola). Dodano następnie monochlorowodorek N'-(etylokarbonimidoilo)-N,N-dimetylo-1,3-propanodiaminy (0,00067 mola) i mieszaninę mieszano przez 20 minut. Dodano 1-adamantanaminę [768-94-5] (0,0067 mola) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 3 godziny. Uzyskaną mieszaninę wylano do wody i następnie ekstrahowano stosując EtOAc. Oddzieloną warstwę organiczną przemyto, osuszono (MgSO4), odsączono, a rozpuszczalnik odparowano. Pozostałą frakcję oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: dichlorometan). Zebrano frakcje produktu, a rozpuszczalnik odparowano, uzyskując 1,5 g związku (265).
Wytwarzanie
Mieszaninę związku (265) (0,004 mola) i kwasu chlorowodorowego (12N) (1 ml) w metanolu (50 ml) uwodorniano przez noc, stosując platynę na węglu aktywowanym (1 g) jako katalizator. Po pochłonięciu wodoru (2 równoważniki), katalizator odsączono i przesącz odparowano. Pozostałość rozpuszczono w dichlorometanie i przemyto roztworem węglanu sodu. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO4), odsączono, a rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: CH2CI2/CH3OH 99/1 95/5). Zebrano dwie frakcje produktu, a rozpuszczalnik odparowano, uzyskując 0,8 g związku (267).
P r z y k ł a d B30
a) Wytwarzanie
Związek 238 (0,0036 mola) rozpuszczono w CH2CI2 (50 ml) i roztwór ochłodzono do temperatury -70°C, następnie dodano kroplami DAST (0,0015 mola) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut w temperaturze -70°C. Po usunięciu zimnej łaźni, mieszaninę pozostawiono na 1 godzinę, aby uzyskała temperaturę pokojową i następnie dodano porcjami nasycony roztwór NaHCO3. Oddzieloną warstwę organiczną przemyto wodą i solanką, następnie osuszono, przesączono, a rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: CH2CI2/CH3OH 98/2). Zebrano frakcje produktu, a rozpuszczalnik odparowano, uzyskując 1 g związku (278) (LCMS: 94% czystości).
b) Wytwarzanie
Mieszaninę związku (278) (0,002 mola) w THF (50 ml) uwodorniano stosując Pd/C 10% (0,2 g) jako katalizator. Po pochłonięciu wodoru (2 równoważniki), katalizator odsączono i przesącz odparowano (pod silnie zmniejszonym ciśnieniem). Pozostałość roztarto z DIPE i po zebraniu surowego produktu oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: CH2CI2/CH3OH 99/1). Zebrano frakcje produktu i odparowano ich rozpuszczalnik, uzyskując związek (279).
P r z y k ł a d B31
PL 210 615 B1
a) Wytwarzanie
Zawiesinę związku pośredniego 12 (0,0192 mola), N'-(etylokarbonimidoilo)-N,N-dimetylo-1,3-propanodiaminy (0,021 mola) i HOBt (0,021 mola) w DMF (10 ml) mieszano przez 30 minut w temperaturze pokojowej, następnie dodano chlorowodorek 2-aminoadamantanu [62058-03-1] (0,0231 mola) w DMF (w równych iloś ciach) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc. Uzyskany surowy produkt roztarto z DIPE i zebrano pożądany produkt, otrzymując 7,8 g związku (280) (83%).
b) Wytwarzanie
Mieszaninę związku (280) (0,0065 mola) w THF (150 ml) uwodorniono stosując B (1 g) jako katalizator. Po pochłonięciu wodoru (2 równoważniki), katalizator odsączono i przesącz odparowano (pod silnie zmniejszonym ciśnieniem), otrzymując 2,6 g związku (281) (100%).
c) Wytwarzanie
Roztwór związku (281) (0,00024 mola), N'-(etylo-karbonimidoilo)-N,N-dimetylo-1,3-propanediaminy (0,000275 mola) i HOBt (0,000275 mola) w DMF (10 ml) mieszano przez 30 minut w temperaturze pokojowej, a następnie dodano B (0,000325 mola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze pokojowej, przemyto wodą i 5% roztworem NaHCO3 i następnie przesączono poprzez Extrelut™. Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość (0,200 g) oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (2 g) (eluent: CH2CI2/CH3OH 95/5). Zebrano frakcje czystego produktu, a rozpuszczalnik odparowano. Na koniec, pożądany produkt osuszono (pod silnie zmniejszonym ciśnieniem), otrzymując 0,106 g związku (277).
Tablice 1, 2 i 3 przedstawiają związki według wynalazku, wytworzone według jednego z powyższych przykładów.
Tablica 1
Nr zwią- zku Nr przy- kładu R1 R2 R> Ra ---R3 T Dane fizyczne
16 B3 -(CH2>3-
LT
17 B12 -(CH?)?- -C(CH3)3
18 B12 - - -(CH2)2- -C(CH3)2- CH2-C(CH3)3 -
PL 210 615 B1
19 Β12 - - -(ch2)2- c :h; -
20 Β12 -(ch2)2- j] J)
21 Β12 -(CH2)4- -C(CH3)3
22 Β12 - - -(ch2)4- i -
23 Β12 - - -CCH2)4- c 2 -
2 4 Β12 -(CH2)4- X X jl )
25 Β12 - - -(CH2)5- i '3 -
2 6 Β12 - -(CH2)3- c p -
1 BI ch3 ch3 - 5 4-Cl
PL 210 615 B1
PL 210 615 B1
36 Β13 - - -(CH2)4- -
37 Β13 - - -(CH2)6- -CH c r
38 Bl - - -(CH2)4- k^ -
3 9 Bl - - -(ch2)3- L 4-C1
4 0 B2 - - -(CH2)3- -
41 Bl ch3 ch3 - 4-F -
42 Bl C(CH3)3 i - - \<k -
ko
NH
4 3 Bl ch3o - - -
PL 210 615 B1
4 4 BI C(CH3)3 1 ko Ńh -C(CH3}3- O-CO-NH A
4 5 BI ch3 CH3 -
4 6 BI ch3 ch3 - TJ -
4 B4 ch3 ch3 - L 3-OCH3
4 7 B4 ch3 ch3 - X X 4-OCH3
4 8 B4 ch3 ch3 - 3 -
4 9 BI - - -(CH2)2- A -
5 B4 ch3 ch3 - X X L 3-OH
50 BI -NH2 - - A -
PL 210 615 B1
51 BI -NH2 — forma izomery- czna związku 50
52 BI ch3 ch3 - 4-N(CH3)2
53 B5 ch3 ch3 - X W L 3-0- (CH2)2-CH3
54 B5 ch3 ch3 - x k C O |CH2); CH; i |
55 B13 -(CH2)2- J\
56 B13 - - ~(CH2)2- ,Ί Ί X -
57 B13 - (CH2)4- i
58 B13 - - -<CH2)4- Ci 3 X -
PL 210 615 B1
5 9 Β13 -(CH2)5- j V
60 Β13 - - -(CH2)5- 3 -
61 BI - - -(CH2)2- f 7 -
62 BI ch3 ch3 -
63 BI ch3 ch3 - -O
64 BI - - -(CH2)2- i 3 -
6 B4 ch3 ch3 λ 0 3-0- (ch2)2- COOH
65 B5 ch3 ch3 - _ę f <-□-;CH ) -H0 O
9 B6 ch3 ch3 l· 0 Ol·
PL 210 615 B1
66 BI ........Ό - - ; -
67 BI ch3 ch3 0 0 --H Ί7Χ Ó
68 BI ch3 - - z 07 0’ 4-N+
69 BI - - - H 7 '-N-CH2-10^1 i,, zj A
0 V H W A
7 0 B4 ch3 ch3 - z 07 4-0H
71 B5 ch3 ch3 - z 07 3-o-(CH ) ---
7 B5 ch3 ch3 - z 07 3-O-(CH.) .-K-CH, i.
72 BI ch3 ch3 - z 00 07 4-O-CH2~ COOH
PL 210 615 B1
73 Β5 ch3 ch3 - z: Λ 4-O-(CE ) -1/ \»
7 4 Β4 ch3 CH, 3 - k/ 3-O-CH3
7 5 Β4 ch3 ch3 - λ U 3-O-CH3
7 6 Bl ch3 ch3 - 3-NH2
7 7 Bl ch3 ch3 - Λ 3-NH-CH3
7 8 Bl ch3 ch3 - 3-N(CH3)2
79 Bl ch3 ch3 - 4-NH2
8 0 Bl ch3 ch3 - 4-NH-CH3
81 Bl ch3 ch3 - 4-N(CH3)- (CH2)-C6H5
PL 210 615 B1
82 BI N(CH3) “2 — — AA -
8 3 BI CH3 ch3 - A A L 3-C1
84 BI ch3 ch3 - A A s 3-F
8 5 BI ch3 ch3 - A x 3-CF3
8 6 BI ch3 ch3 - A 3,4 (- OCH3)2
87 BI ch3 ch3 - A A 2,4-F2
88 BI ch3 ch3 - A A 2,5-F2
8 9 BI ch3 ch3 - A A k 3-CH3
90 BI ch3 ch3 A ✓A y *x -
PL 210 615 B1
91 BI ch3 ch3 z OH 0
92 B5 ch3 ch3 — X 0 3-0- (CH2)3- N(CH3)2
8 B6 ch3 ch3 - X -
93 BI ch3 ch3 - z 10 X 2,5(-0- CE3)
94 BI ch3 ch3 - z 0 0 2-O-C6H5
95 BI ch3 ch3 - z 0 0 3,5 F2
96 B3 ch3 ch3 Λ |<X forma izomery- czna związku 90
97 B3 ch3 ch3 - ó XX -
PL 210 615 B1
PL 210 615 B1
104 Β3 ch3 ch3 A A forma i zomery- czna związku 103
105 Β3 ch3 CH, 3 - -CH-CH2—C6H5 \6h5 -
106 BI ch3 ch3 • ó 2,4 Cl2
3 B3 ch3 ch3 - X A 3,5 (CH3)2
107 BI ch3 ch3 - X A i 3-NH-CO- (CH2)3-C1
108 B6 ch3 ch3 - 1 0 —°\ -
109 B6 ch3 ch3 H A
PL 210 615 B1
110 Β3 ch3 ch3 mieś 3 szanir X i X X 7 a ^F
111 Β3 ch3 ch3 X 10 ch3 —
12 Β9 ch3 ch3 3 V 3 0
112 Β4 ch3 ch3 - 00 30 3-NH-CO- ch3
113 BI ch3 ch3 - 30 β 0
114 B5 ch3 ch3 - 3 3-νΧ C0
115 B5 ch3 ch3 - 3 70 3-N-(CH ) ·-0--CH , 3) 3 L
PL 210 615 B1
116 Β5 CHa ch3 - 3 “O
13 ΒΙΟ ch3 ch3 X C 7
14 Bil ch3 ch3 X r - 3 0 •i
117 Β6 ch3 ch3 - 3 3-O-CH3
118 Β6 ch3 ch3 0 X ho' (0 0 3-O-CH3
119 Β6 ch3 ch3 £ ho' 0 0 3-CH3
120 Β6 ch3 ch3 - 3 3-CH3
121 Β6 ch3 ch3 z ho' 0 W 3,5 30) 2
PL 210 615 B1
122 B6 ch3 ch3 z HC tf' A---- 7 3,5(-CH3)2 forma izomery- czna związku 121
10 B7 ch3 ch3 - Π U -
123 Bl ch3 ch3 - l 3-N(CH3)- CO-CH3
11 B8 ch3 ch3 - i 3 —Br 3-OH
Tablica 2 o
Nr zwią- zku Nr przy- kładu Q n R1 R2 R3 R4 Dane fizyczne
124 B3 __. ch3 0 - - H ^y
125 B3 ch3 cr- 0 - -
PL 210 615 B1
126 BI 0 0 - - H i 'T 0
127 BI y 0 - - H 0
0
X
128 B6 - 1 ch3 ch3 H X H Λ £ H
129 BI 2 N(CH3)2 H H y ń
V
130 BI 1 H H H 0
131 B5 -o-ch2-cooh 1 ch3 CH3 H 0)
132 B3 f ki 1 ch3 ch3 ch3 Z0
Γ Z 0
CflX
133 BI O- 1 ch3 ch3 H /0
z 0
PL 210 615 B1
134 BI CHa o— ch3 0— ch3 ch3 H 00 A k
135 BI 0 F V 1 CH3 CH3 H A A k
136 BI F 10ι— F 1 ch3 ch3 H A A k
137 BI ę Z>|- 1 ch3 ch3 H A A k
138 BI A CgZ· X,- \A 1 ch3 ch3 H A A k
139 BI 1 HN 0 - 1 H H H A /
140 BI CA 2 ch3 H H _✓ z 00 A
141 BI U ch3 0 - - H Z: A A
PL 210 615 B1
142 BI A 1 ch3 ch3 H Z A A 7
143 BI U 2 ch3 ch3 H c
144 BI A 2 ch3 ch3 H c
145 BI CA 0 - - H \ T.
146 BI (A 1 =0 - H X Z,
147 BI ii « /-¾ C (CH ·,) i-O c N—-ίζ J. 1 ch3 ch3 H X z.
148 B6 Ac 1 ch3 ch3 H z A A r
149 B6 N—t- H2tr s 1 ch3 ch3 H z \
150 B4 Ά AH2—c ?; 0 0 H \ X z^
154 BI 2,5-meto- ksyfenyl 1 ch3 ch3 H z λ A A
PL 210 615 B1
Tablica 4 przedstawia związki wytworzone według jednego z powyższych przykładów. W tablicach użyto następujących skrótów: HCl oznacza chlorowodorek.
PL 210 615 B1
PL 210 615 B1
PL 210 615 B1
PL 210 615 B1
• « Ar/ ........F
Nr związku 167; przykład BI Nr związku 226; przykład B7
T 4' 9^20 O^AjH .......F
Nr związku 168; przykład BI Nr związku 227; przykład B5
.y €' .....p.......X /.........F
Nr związku 169; przykład BI . HCł; Nr związku 228; przykład B5
XX h2n X VV w H J T Z o %Z Ά- 0
Nr związku 170; przykład B14 Nr związku 229; przykład B22
PL 210 615 B1
PL 210 615 B1
PL 210 615 B1
PL 210 615 B1
Nr związku 242; przykład B16
Nr związku 183; przykład BI r Nr związku 243; przykład BI
Nr związku 184; przykład BI
0/
Nr związku 185; przykład Bl
Nr związku 244; przykład B/
Nr związku 186; przykład B7
Nr związku 245; przykład Bj
PL 210 615 B1
c y 0 H a, Z 0 0 .........F
Nr związku 187; przykład B7 Nr związku 246; przykład B16
T / / H d F 0 0 ćoA0 ''OH
Nr związku 188; przykład B7 Nr związku 247; przykład BI
c / y 1 ° H z 0 0 .........F
Nr związku 189; przykład B7 Nr związku 248; przykład B 16
Ί y 0 ιψ::;:'Ί X .........F 0 1
Nr związku 190; przykład B7 Nr związku 249; przykład B7
Λ H 3. 00 ''T
Nr związku 191; przykład B15 Nr związku 250; przykład B7
PL 210 615 B1
Nr związku 192; przykład B21
Nr związku 251; przykład B
Nr związku 193; Εχ, B16
Nr związku 252; przykład B24
Nr związku 194; przykład Bl
Nr związku 253; przykład B14
Nr związku 195; przykład Bl
Nr związku 254; przykład B16
Nr związku 196; przykład B16
Nr związku 255; przykład B23
PL 210 615 B1
Nr związku 197; przykład Bl
Nr związku 256; przykład B23
CU .OH \
Nr związku 198; przykład B22
Nr związku 257; przykład B20
Nr związku 199; przykład B5
Nr związku 258; przykład B16
Nr związku 200; przykład B25
Nr związku 259; przykład B22
PL 210 615 B1
PL 210 615 B1
PL 210 615 B1
PL 210 615 B1
Nr związku Dane NMR Temperatura topnienia (°C)
1 2 3
155 165-167
156 (CDCI3) δ 1,25-1,45 (m, adamantan-H); 1,54 (s, 3H, 2 x Me); 1,56-1,72 (m, adamantan-H); 2,10 (m, adamantan-H); 2,38 (s, 3H, Me); 3,82 (m, 1H, CH); 5,38 (bd, NH); 7,10 (d, 1H, H-aromatyczny); 7,18 (m, 2H-aromatyczne); 7,27 (t, 1H-aromatyczny)
157 (CDCI3) δ 1,15-1,35 (m, adamantan-H); 1,55 (s, 3H, 2 x Me); 1,65-2,05 (m, adamantan-H); 2,35 (s, 3H, Me); 3,92 (m, 1H, CH-NH); 5,32 (bd, 1H, NH) 7,10 (d, 1H, Ar-H), 7,20 (m, 2H, Ar-H), 7,27 (t, 1H, Ar-H)
158 155-160
162 CDCI3; δ 1,64-2,05 (m, 14H-adamantan); 4,23 (d, CH); 5,30 (d, CH2); 6,14 (d, NH); 6,22 (t, CH); 6,86-7,48 (m, 4H-aromatyczne)
162 CDCI3; δ 1,59-2,30 (m, 13H-adamantan); 4,12 (d, CH); 6,18 (6, NH); 7,31-7,43 (m, 2H-aromatyczne); 7,81 (d, 2H-aromatyczne); 8,26 (d, 1H-aromatyczny)
164 CDCI3; δ 1,50-2,24 (m, 13H-adamantan); 4,22 (d, CH); 6, 15 (d, NH); 7,31-7,42 (m, 2H-aromatyczne); 7,81 (d, 2H-aromatyczne); 8,25 (d, 1H-aromatyczny)
165 CDCI3; δ 1,10-1,83 (m, 14H-adamantan + 2 x CH2); 2,38 (m, CH2); 2,83 (t, CH2); 3,95 (d, CH); 5,55 (d, NH); 7,15-7,38 (m, 4H-aromatyczne)
166 CDCI3; δ 0,92 (t, CH3); 1,22 i 1,47 (2 x d, 4H-adamantan); 1,58 (s, 2 x CH3); 1,60-1,82 (m, 10H-adamantan); 2,59 (t, CH2); 3,94 (d, CH); 5,47 (d, NH); 7,11-7,31 (m, 4H-aromatyczne)
167 CDCI3; δ 1,22-1,91 (m, 14H-adamantan); 2,15 (m, HA-CH2); 2,50 (m, HB-CH2); 3,63 (m, CH); 4,05 (m, CH2); 4,08 (d, CH); 5,96 (d, NH); 6,88-7,25 (m, 4H-aromatyczne)
168 CDCI3; δ 1,5-2,0 (m, 16H, H-adamantan i CH2); 2,25 (kwintet, CH2); 2,59 (t, CH2); 4,15 (d, CH); 6,02 (d, NH); 7,28-7, 32 (m, 4H-aromatyczne, CH)
169 CDCI3; δ 1,22-1,95 (m, 18H, H-adamantan i 2 x CH2); 2,43 (m, CH); 2,78 (t, CH2); 3,72 (dd, CH); 4,08 (d, CH); 5,72 (d, NH); 7,12-7, 22 (m, 4H-aromatyczne)
171 CDCI3; δ 1,65-2,03 (m, 14H-adamantan); 3,88 (s, CH3); 4,22 (d, CH); 4,86 (d, CH2); 6,12 (d, NH); 6,26 (t, CH); 6,86-7,11 (m, 3H-aromatyczne)
172 CDCI3; δ 1,23-1,91 (m, 14H-adamantan); 2,15 i 2,53(2 x m, CH2); 3,64 (m, CH); 3,91 (s, CH3); 4,08 (m, CH2); 4,42 (m, CH); 6,03 (d, NH); 6,74-6,94 (m, 3H-aromatyczne)
173 CDCI3; δ 1,21-1,91 (m, 14H-adamantan + CH2); 2,36 i 2,56 i 2,81 (3 x m, 2 x CH2); 3,67 (t, CH); 3,85 (s, CH3); 4,01 (d, CH); 5,72 (d, NH); 6,77 (d, 2H-aromatyczne); 7,18 (t, 1H-aromatyczny)
174 CDCI3; δ 1,24 i 1,40 (2 x d, 4H-adamantan); 1,56 (s, 2 x CH3); 1,68-2,00 (m, 9H-adamantan); 3,92 (d, CH); 5,45 (d, NH); 7,25-7,55 (m, 4H-aromatyczne)
175 CDCI3; δ 1,30-1,74 (m, 13H-adamantan); 1,54 (s, 2 x CH3); 3,75 (dt, CH); 5,35 (d, NH); 7,28-7,52 (m, 4H-aromatyczne)
176 CDCI3: 1,51-1,88 (m, 15H-adamantan); 2,16 (s, CH3); 3,87 (dt, CH); 5,12 (d, NH); 6,11 (d, NH); 7,27-7,36 (m, 3H-aromatyczne).
177 CDCI3; δ 1,44-1,96 (m, 14H-adamantan); 3,30 (dd, HA-CH2); 3,61 (dd, HB-CH2); 4,05 (d, CH); 4,23 (dd, CH); 6,09 (m, NH); 7,14-7,31 (m, 4H-aromatyczne)
178 Aceton d-6; δ 1,38-1,74 (m, 14H-adamantan); 1,62 (s, 2 x CH3); 3,15 (m, CH2); 3,48 (s, 3 x CH3); 3,94 (m, CH i CH2); 5,68 (d, NH); 7,28-7,39 (m, 4H-aromatyczne)
PL 210 615 B1 cd. tabeli
1 2 3
179 CDCI3; δ 1,61-2,4 (m, 14H-adamantan); 3,39 (d, CH2); 4,22 (dt, CH); 6,03 (m, NH); 6,51 (t, CH); 7,16 (m, 2H-aromatyczne); 7,34 i 7,50 (2 x m, 2H-aromatyczne)
180 CDCI3; 8 1,27-1,72 (m, 14H-adamantan); 1,59 (s, 2 x CH3); 3,97 (d, CH); 5,46 (d, NH); 6,35 (d, CH); 7, 40-7, 55 (m, 4H-aromatyczne); 7,59 (d, CH)
181 CDCI3; δ 1,64-2,30 (m, 14H-adamantan); 2,27 (s, 2 x CH3); 2,34 (m, CH2); 2,69 (t, CH2); 4,23 (d, CH); 6,12 (d, NH); 6,49 (t, CH); 6,91 i 7,12 (2 x s, 2H-aromatyczne)
182 CDCI3; δ 1,17-1,85 (m, 14H-adamantan); 1,99 (m, HA-CH2); 2,88 (m, HB-CH2 i HA-CH2); 3,08 (m, HB-CH2); 3,75 (t, CH); 4,00 (d, CH); 6,72 (d, NH) 7,03-7,21 (m, 4H-aromatyczne)
183 CDCI3; δ 1,22-2,15 (m, 14H-adamantan + CH2); 2,32 (m, HA-CH2); 2,55 (m, HB-CH2 i HA-CH2); 2,70 (m, HB-CH2); 3,65 (t, CH); 3,83 (s, CH3); 3,89 (dt, CH); 5,62 (4 NH); 6,75 (t, 2H-aromatyczne); 7,17 (t, H-aromatyczny)
184 CDCI3; δ 1,15-2,05 (m, 14H-adamantan+CH2); 2,36 (m, HA-CH2); 2,56 (m, HB-CH2); 2,70 (m, CH2); 3,66 (t, CH); 3,84 (s, CH3); 3,98 (d, CH); 5,59 (d, NH); 6,75 (t, 2H-aromatyczne); 7,18 (t, H-aromatyczny)
185 CDCI3; δ 1,20-1,92 (m, 14H-adainantan + CH2); 2,21 i 2,27 (2 x s, 2 x CH3); 2,34 (m, HA-CH2); 2,54 (m, HB-CH2 i HA-CH2); 2,69 (m, HB-CH2); 4,02 (dt, CH); 5,72 (d, NH); 6,81 i 6,93 (2 x s, 2H-aromatyczne)
186 CDCI3; δ 1,35-1,45 (m, adamantan-H); 1,57 (s, 3H, 2 x Me); 1,60-1,82 (m, adamantan-H); 2,15 (m, adamantan-H); 2,38 (s, 3H, Me); 3,82 (m, 1H, CH-NH); 5,32 (bd, 1H, NH); 7,10 (d, 1H, Ar-H); 7,18 (m, 2H, Ar-H); 7,27 (t, 1H, Ar-H)
187 115-117
188 110-112
189 105-107
190 CDCI3; δ 1,19-2,13 (m, 13H-adamantan); 1,54 (s, 2 x CH3); 3,95 (d, CH); 5,37 (d, NH); 7,22-7,54 (m, 4H-aromatyczne)
194 CDCI3; δ 1,60-2,29 (m, 14H-adamantan); 3,41 (dd, HA-CH2); 3,55 (dd, HA-CH2); 4,23 (s, CH); 4,26 (m, HB-CH2); 4,41 (m, H-CH2);4,48 (dd, CH); 5,19 (brd, =CH2); 5,93 (m, =CH); 7,06-7,26 (m, 4H-aromatyczne)
195 CDCI3; δ 1,65-2,06 (m, 14H-adamantan); 2,35 (m, CH2); 2,72 (t, CH2); 3,77 (s, CH3); 4,24 (d, CH); 6,15 (d, NH); 6,54 (t, CH); 6,75 (dd, H-aromatyczny); 7,18 (m, 2H-aromatyczne)
196 CDCI3; δ 1,20-1,72 (m, 14H-adamantan); 1,58 (s, 2 x CH3); 2,67 i 2,97 (2 x t, 2 x CH2); 3,95 (d, CH); 5,48 (d, NH); 7,14-7,34 (m, 4H-aromatyczne);
197 CDCI3; δ 1,40-1,94 (m, 14H-adamantan); 2,30-2,53 (m, CH2); 2,87-3,09 (m, CH2); 3,94 (dd, CH); 4,05 (d, CH); 5,71 (d, NH); 7, 20-7,32 (m, 4H-aromatyczne)
198 CDCI3; δ 1,28 i 1,49 (2 x d, 4H-adamantan); 1,58 (s, 2 x CH3); 1,62-1,82 (m, 10H-adamantan); 3,96 (d, CH); 5,26 (s, CH2); 5,44 (d, NH); 6,50 (d, CH); 7,33-7,54 (m, 9H-aromatyczny); 7,72 [s, CH)
199 165-170
200 163-165
201 145-147
202 CDCI3; δ 1,29 i 1,51 (2 x d, 4H-adamantan); 1,61 (s, 2 x CH3); 1,65-1,84 (m, 10H-adamantan); 3,98 (d, CH); 5,49 (d, NH); 6,48 (d, CH); 7,40-7,58 (m, 9H-aromatyczny); 7,80 (d, CH)
203 CDCI3; δ 1,26-1,88 (m, 14H-adamantan + CH2); 1,88-1,98 (m, CH2); 2,32 i 2,75 (2 x m, 2 x CH2); 3,69 (t, CH); 3,77 (s, CH3); 4,03 (d, CH); 5,68 (d, NH); 6,66 (d, H-aromatyczny); 6,80 (dd, H-aromatyczny); 7,09 (d, H-aromatyczny)
PL 210 615 B1 cd. tabeli
1 2 3
204 CDCIa; δ 1,50-1,95 (m, 14H-adamantan, 3 x CH3); 2,88 (t, CH2); 3,58 i 3,81 (m, CH2); 4,00 (d, CH); 5,49 (s, CH); 7,10-7,28 (m, 4H-aromatyczne)
205 CDCI3; δ 1,19 i 1,37 (2 x d, 4H-adamantan); 1,50 (s, 2 x CH3); 1,80-2,1 (m, 9H-adamantan); 3,94 (d, CH); 5,25 (d, NH); 5,26 (s, CH2); 6,51 (d, CH); 7,35-7,54 (m, 9H-aromatyczny); 7,72 (d, CH)
206 CDCI3; δ 1,63-2,05 (m, 14H-adamantan); 2,34 (m, CH2); 2,78 (t, CH2); 3,81 (s, CH3); 4,23 (d, CH); 6,14 (d, NH); 6,38 (t, CH); 6,73 (m, 2H-aromatyczne); 7,39 (m, 1H-aromatyczny)
207 CDCI3; δ 1,63-2,28 (m, 14H-adamantan); 4,30 (dd, CH2); 4,34 (s, CH); 5,21 (m, CH2); 5,95 (m, =CH); 6,85 (d, CH); 7,30-7,52 (m, 5H-aromatyczny); 7,68 (d, CH)
208 CDCI3; δ 1,50-1,92 (m, 14H-adamantan); 2,75-2,92 (m, CH2); 3,09-3,21 (m, CH2); 4,00 (d, CH); 4,63 (s, CH); 7,05-7,22 (m, 3H-aromatyczne); 7,53 (m, 1H-aromatyczny); 7,59 (d, NH)
209 CDCI3; δ 1,28 i 1,51 (2 x d, 4H-adamantan); 1,57 (s, 2 x CH3); 1,66 i 1,78 (2 x m, 9H-adamantan); 2,36 (s, CH3); 3,96 (d, CH); 5,25 (s, CH2); 5,46 (d, NH); 6,48 (d, CH); 7,20-7,42 (m, 9H-aromatyczny); 7,70 (d, CH)
210 CDCI3; δ 1,31 i 1,50 (2 x d, 4H-adamantan); 1,55 (s, 2 x CH3); 1,67 i 1,78 (2 x m, 10H-adamantan); 2,33 (s, CH3); 3,79 (s, CH3); 3,95 (d, CH); 5,55 (d, NH); 6,62; 6,73 i 6,79 (3 x s, 3H-aromatyczne)
211 CDCI3; δ 1,24 i 1,36 (2 x d, 4H-adamantan); 1,56 (s, 2 x CH3); 1,60 i 1,82 (2 x m, 10H-adamantan); 2,28 (s, CH3); 4,01 (d, CH); 5,49 (d, NH); 7,15-7,26 (m, 3H-aromatyczne); 7,39-7,48 (s, 1H-aromatyczny)
212 CDCI3; δ 1, 32-1,85 (m, 14H-adamantan); 1,50 (d, CH3); 3,88 (s, CH3); 3,96 (d, CH); 4,05 (q, CH); 6,12 (d, NH); 6,88-7,10 i 7,22-7,34 (2 x m, 4H-aromatyczne)
213 CDCI3; δ 1,26 i 1,43 (2 x d, 4H-adamantan); 1,60 (s, 2 x CH3); 1,65 i 1,79 (2 x m, 10H-adamantan); 3,65-3,78 (m, 4 x CH2); 3,96 (d, CH); 5,47 (d, NH); 6,83 (d, CH); 7,38-7,52 (m, 3H-aromatyczne); 7,70 (d, CH)
214 CDCI3; δ 1,28-2,18 (m, 13H-adamantan); 1,58 (s, 2 x CH3); 3,36 (dt, CH); 5,27 (s, CH2); 5,36 (d, NH); 6,50 (d, CH); 7,34-7,52 (m, 9H-aromatyczny); 7,70 (d, CH)
215 CDCI3; δ 1,18-2,10 (m, 13H-adamantan); 1,58 (s, 2 x CH3); 3,93 (dt, CH); 5,25 (s, CH2); 5,31 (d, NH); 6,50 (d, CH); 7,34-7,54 (m, 9H-aromatyczny); 7,73 (d, CH)
216 CDCI3; δ 1,28 (d, CH3); 1,63 -2,06 (m, 14H-adamantan); 2,19 (m, HA-CH2); 2,50 (m, HB-CH2); 2,93 (m, CH); 4,24 (d, CH); 6,13 (d, NH); 6,46 (t, CH); 7,18-7,47 (m, 4H-aromatyczne)
217 CDCI3; δ 1,15 i 1,36 (2 x d, 4H-adamantan); 1,59 (s, 2 x CH3); 1,80-2,10 (m, 10H-adamantan); 2,67 (t, CH2); 2,97 (t, CH2); 3,94 (d, CH); 5,39 (d, NH); 7,12-7,40 (m, 4H-aromatyczne)
218 170-172
219 185-188
220 CDCI3; δ 1,21-1,86 (m, 14H-adamantan, CH2); 1,92 (m, HA-CH2); 2,34 (m, HB-CH2); 2,80 (m, CH2); 3,63 (d, CH); 5,68 (d, NH); 6,70-6,78 (m, 2H- -aromatyczne); 7,06 (d, H-aromatyczny)
221 CDCI3; δ 1,18 i 1,40 (2 x d, 4H-adamantan); 1,50 (s, 2 x CH3); 1,58 i 1,72 (2 x m, 10H-adamantan); 2,28 (t, 2 x CH2); 2,35 (m, 2 x CH2); 2,58 (t, CH2); 3,65 (t, 2 x CH2); 3,88 (dt, CH); 5,38 (d, NH); 7,05-7,25 (m, 4H-aromatyczne)
222 CDCI3; δ 1,66-2,06 (m, 14H-adamantan); 2,38 (m, CH2); 2,74 (t, CH2); 4,22 (d, CH); 6,11 (d, NH); 6,52 (t, CH); 7,04 (d, H-aromatyczny); 7,30 (d, H-aromatyczny); 7,65 (s, H-aromatyczny)
223 CDCI3; δ 1,64-2,05 (m, 14H-adamantan); 2,40 (m, CH2); 2,94 (t, CH2); 4,22 (d, CH); 6,11 (d, NH); 6,49 (t, CH); 7,07 (t, H-aromatyczny); 7,42 (m, 2H-aromatyczne)
PL 210 615 B1 cd. tabeli
1 2 3
224 CDCIa; δ 1,59-1,95 (m, 14H-adamantan); 1,98 i 2,10 (2 x m, CH2); 2,55 (m CH); 2,86-3,08 (m, 2 x CH2); 4,08 (dt, CH); 5,78 (d, NH); 7,08-7,15 (m, 4H-aromatyczne)
225 CDCI3; δ 1,29-2,00 (m, 14H-adamantan, CH2); 2,30 (m, CH2); 2,76 (m, CH2); 3,63 (t, CH); 4,02 (d, CH); 5,60 (d, NH); 7,04 (d, H-aromatyczny); 7,33 (m, 2H-aromatyczne)
226 182-184
227 210-215
228 208-210
229 CDCI3; δ 1,60-2,08 (m, 14H-adamantan); 2,39 (m, CH2); 2,81 (t, CH2); 4,24 (d, CH); 5,22 (s, CH2); 6,14 (d, NH); 6,44 (d, CH); 6,53 (t, CH); 7,16-7,43 (m, 9H-aromatyczny)
230 CDCI3; δ 1,28 i 1,50 (2 x d, 4H-adamantan); 1,55 (s, 2 x CH3); 1,66 i 1,78 (2 x m, 10H-adamantan); 2,32 (s, CH3); 2,63 (t, CH2); 2,93 (t, CH2); 3,94 (dt, CH); 5,53 (d, NH); 6,90-7,10 (m, 3H-aromatyczne)
231 CDCI3; δ 1,22 i 1,46 (2 x d, 4H-adamantan); 1,58 (s, 2 x CH3); 1,64 i 1,76 (2 x m, 10H-adamantan); 2,30 (s, CH3); 2,40-2,54 (m, 4 x CH2); 3,51 (s, CH2); 3,94 (d, CH); 5,44 (d, NH); 7,23-7,36 (m, 4H-aromatyczne)
232 CDCI3; δ 1,22 i 1,48 (2 x d, 4H-adamantan); 1,60 (s, 2 x CH3); 1,64-1,76 (m, 10H-adamantan); 2,42 (m, 2 x CH2); 3,51 (s, CH2); 3,70 (m, 2 x CH2); 3,94 (d, CH); 5,45 (d, NH); 7,22-7,38 (m, 4H-aromatyczne)
234 CDCI3; δ 1,62-1,99 (m, 14H-adamantan, CH2); 2,91 (dd, HA-CH2); 3,30 (dd, HB-CH2); 4,05-4,13 (m, 2 x CH); 6,06 (d, NH); 7, 44-7,80 (m, 4H-aromatyczne)
235 CDCI3; δ 1,64-2,07 (m, 14H-adamantan); 2,39 (m, CH2); 2,91 (t, CH2); 4,23 (d, CH); 5,27 (s, CH2); 6,12 (d, NH); 6,39 (d, CH); 6,52 (t, CH); 7,19-7,50 (m, 9H-aromatyczny); 8,08 (d, CH)
238 CDCI3; δ 1,18-2,02 (m, 13H-adamantan); 1,56 (s, 2 x CH3); 2,38 (s, CH3); 3,93 (dt, CH); 5,25 (s, CH2); 5,32 (d, NH); 6,49 (d, CH); 7,20-7,42 (m, 8H-aromatyczny); 7,69 (d, CH)
239 CDCI3; δ 1,23-1,93 (m, 14H-adamantan, CH2); 2,34 (m, CH2); 2,61-2,95 (m, CH2); 3,68 (t, CH); 4,03 (d, CH); 5,60 (d, NH); 7,10 (m, 2H-aromatyczne); 7,51 (m, 1H-aromatyczny)
240 CDCI3; δ 1,19-1,97 (m, 14H-adamantan, CH2); 2,38 (m, CH2); 2,58-3,00 (m, 4 x CH2); 3,70 (t, CH); 4,01 (d, CH); 5,17 (d, NH); 7,01-7,18 (m, 3H-aromatyczne)
241 CDCI3; δ 1,20-2,03 (m, 13H-adamantan); 1,58 (s, 2 x CH3); 2,39 (s, CH3); 3,67-3,76 (m, 4 x CH2); 3,93 (dt, CH); 5,33 (d, NH); 6,82 (d, CH); 7,19; 7,26 i 7,32 (3 x s, 3H-aromatyczne); 7,66 (d, CH)
243 CDCI3; δ 1,45-2,15 (m, 13H-adamantan, CH2); 2,58 (m, CH); 2,79-3,17 (m, 2 x CH2); 4,03 (d, CH); 5,75 (d, NH); 6, 82 (d, CH); 7,05-7,15 (m, 4H-aromatyczne)
245 CDCI3; δ 1,36-1,93 (m, 14H-adamantan, CH2); 2,26 (m, CH2); 2,59-2,86 (m, CH2); 3,62 (t, CH); 4,04 (d, CH); 5,61 (d, NH); 7,38 i 7,67 (2 x d, 2H-aromatyczne)
246 CDCI3; δ 1,18 i 1,36 (2 x d, 4H-adamantan); 1,53 (s, 2 x CH3); 1,69, 1,72 i 1,99 (3 x m, 9H-adamantan); 2,33 (s, CH3); 2,64 (t, CH2); 2,92 (t, CH2); 3,91 (d, CH); 5,36 (d, NH); 6,95-7,05 (m, 3H-aromatyczne)
248 CDCI3; δ 1,21-2,02 (m, 13H-adamantan); 1,54 (s, 2 x CH3); 2,32 (s, CH3); 2,59 (t, CH2); 2,93 (t, CH2); 3,39 (t, CH2); 3,58 (t, CH2); 3,65 (m, 2 x CH2); 3,92 (d, CH); 5,36 (d, NH); 6,95-7,05 (m, 3H-aromatyczny)
249 CDCI3; δ 1,18 i 1,38 (2 x d, 4H-adamantan); 1,56 (s, 2 x CH3); 1,58-2,10 (m, 9H-adamantan); 2,37 (s, CH3); 3,94 (dt, CH); 5,25 (s, CH2); 5,28 (d, NH); 6,48 (d, CH); 7,20-7,44 (m, SH-aromatyczny); 7,70 (d, CH)
PL 210 615 B1 cd. tabeli
1 2 3
252 CDCI3; δ 1,65-2,01 (m, 14H-adamantan); 3,19 (t, CH2); 3,96 (t, CH2); 4,08 (d, CH); 4,93 (d, NH); 6,90 (t, 1H-aromatyczny); 7,15 (m, 2H-aromatyczne); 7,85 (d, 1H-aromatyczny)
253 CDCI3; δ 1,45-1,90 (m, 14H-adamantan); 1,95 (m, HA-CH2); 2,31 (m, HB-CH2); 2,60 (m, HA-CH2); 2,75 (m, HB-CH2); 3,90 (q, CH); 4,05 (dt, CH); 4,16 (d, NH); 6,70 (m, 2H-aromatyczne); 7,02 (m, 2H-aromatyczne); 7,22 (d, NH)
254 CDCI3; δ 1,18 i 1,38 (2 x d, 4H-adamantan); 1,55 (s, 2 x CH3); 1,85-2,18 (m, 9H-adamantan); 2,32 (s, CH3); 2,65 (t, CH2); 2,93 (t, CH2); 3,92 (dt, CH); 5,32 (d, NH); 6,95-7,15 (m, 3H-aromatyczne)
255 CDCI3; δ 1,59-1,95 (m, 14H-adamantan); 2,83 (dd, HA-CH2); 3,26 (dd, HB-CH2); 3,57 (m, HA-CH2); 3,97-4,08 (m, 3H, 2 x CH, HB-CH2); m, 2H-aromatyczne); 7,05-7,18 (m, 4H-aromatyczne); 7,68 (d, NH)
256 CDCI3; δ 1,59-1,95 (m, 14H-adamantan); 2,83 (dd, HA-CH2); 3,26 (dd, HB-CH2); 3,58 (m, HA-CH2); 3,97-4,08 (m, 3H, 2 x CH, HB-CH2); m, 2H-aromatyczne); 7,05-7,18 (m, 4H-aromatyczne); 7,68 (d, NH)
257 215-220
258 LCMS M+ = 417, czas retencji 4,01, 97% czystości
259 CDCI3; δ 1,20 i 1,36 (2 x d, 4H-adamantan); 1,55 (s, 2 x CH3); 1,69; 1,83 i 1,98 (3 x d, 9H-adamantan); 2,34 (s, CH3); 3,30 (d, CH2); 3,93 (dt, CH); 5,38 (d, NH); 6,28 (d, CH); 6,48 (d, CH); 7,07, 7,12 i 7,18 (3 x s, 3H-aromatyczne)
260 CDCI3; δ 1,14-2,02 (m, 13H-adamantan, CH2); 1,56 (s, 2 x CH3); 2,33 (s, CH3); 2,35 (t, CH2); 2,63 (t, CH2); 3,92 (d, CH); 5,38 (d, NH); 6,92, 6,98 i 7,04 (3 x s, 3H-aromatyczne)
262 CDCI3; δ 1,22-2,02 (m, 13H-adamantan, CH2); 1,53 (s, 2 x CH3); 2,33 (s, CH3); 3,79 (s, CH3); 3,92 (d, CH); 5,42 (d, NH); 6,63, 6,74 i 6,78 (3 x s, 3H-aromatyczne)
263 CDCI3; δ 1,22 i 1,39 (2 x d, 4H-adamantan); 1,54 (s, 2 x CH3); 1,83-2,19 (m, 9H-adamantan); 2,32 (s, CH3); 3,78 (s, CH3); 3,92 (d, CH); 5,36 (d, NH); 6,64, 6,74 i 6,78 ( 3x s, 3H-aromatyczne)
264 CDCI3; δ 1,14-1,38 (m, 4H-adamantan); 1,55 (s, 2 x CH3); 1,62-1,99 (m, 9H-adamantan, 2 x CH2); 2,32 (s, CH3); 2,36 (t, CH2); 2,60 (t, CH2); 3,90 (d, CH); 5,40 (d, NH); 6,85-7,10 (m, 3H-aromatyczne)
265 CDCI3; δ 1,61-2,22 (m, 14H-adamantan); 7,60-8,00 (m, 5H-aromatyczny); 8,42 (d, H-aromatyczny)
266 CDCI3; δ 1,58-2,04 (m, 14H-adamantan); 3,21 (d, CH2); 5,39 (d, NH); 7,63-7,87 (m, 5H-aromatyczny); 8,46 (d, H-aromatyczny)
267 CDCI3; δ 1,64 i 1,97 i 2,05 (2 x brs, 14H-adamantan); 2,70-2,89 (m, CH2); 3,09 (t, CH2); 4,40 (s, CH); 6,93-7,19 (m, 4H-aromatyczne); 7,50 (m, NH)
268 CDCI3; δ 1,39-1,97 (m, 14H-adamantan); 2,73-2,97 (m, 2 x CH2); 3,11 (m, CH2); 4,59 (s, CH); 7,07-7,54 (m, 4H-aromatyczne)
269 LCMS czas retencji: 6,27 min., M+ = 411; 100%
275 CDCl3: δ 1,23-1,46 (m, 5H-adamantan), 1,60 (s, 2 x CH3), 1,72 (m, 4H-adamantan), 1,85 (d, adamantan); 2,35 (s, CH3); 3,96 (d, CH); 5,48 (d, NH); 7,50, 8,38 i 3,48 (3 x d, 3H-aromatyczne)
276 CDCl3: δ 1,43 (d, 3H-adamantan); 1,62 (s, 2 x CH3); 1,60-2,05 (m, 10H-adamantan); 2,55 (s, CH3); 3,92 (d, CH); 7,04 i 7,22 (2 x d, 2H-aromatyczne); 7,56 (t, H-aromatyczny); 8,33 (d, NH)
277 CDCl3: δ 1,25-1,49 (m, 4H-adamantan); 1,45 (s, 3 x CH3); 1,54 (s, 2 x CH3); 1,64-2,04 (m, 10H-aromatyczne, CH2); 2,43 (s, CH3); 2,60 i 2,91 (2 x t, 2 x CH2); 3,22--3,57 (m, 8H-homopiperydyna), 3,92 (d, CH); 5,47 (d, NH); 6,95 i 7,04 (2 x s, 3H-aromatyczne)
PL 210 615 B1
C. Przykłady farmakologiczne
P r z y k ł a d C1. Testy enzymatyczne wpływu związków na dehydrogenazę 11 β-hydroksysteroidową typu 1 i typu 2
Wpływ związków na zależną od 11 e-HSD1 konwersję kortyzonu w kortyzol (aktywność reduktazy) zbadano w mieszaninie reakcyjnej zawierającej 30 mM buforu Tris-HCl o pH 7,2, 180 μΜ NADPH, 1 mM EDTA, 2 μΜ kortyzonu, 1 μΐ leku i/lub rozpuszczalnik i 11 μg rekombinowanego białka w końcowej objętości 100 pi.
Wpływ na aktywność dehydrogenazy 11e-HSD1 (konwersja kortyzolu w kortyzon) zmierzono w mieszaninie reakcyjnej zawierającej 0,1M buforu fosforanu sodu pH 9,0, 300 μΜ NADP, 25 μΜ kortyzolu, 1 μΐ leku i/lub rozpuszczalnika i 3,5 μg rekombinowanego białka w końcowej objętości 100 μΐ.
Wpływ na zależną od 11 e-HSD2 aktywność dehydrogenazy zbadano w mieszaninie reakcyjnej zawierającej 0,1M buforu fosforan sodu pH 7,5, 300 μΜ NAD, 100 nM kortyzolu (z którego 2 nM wyznakowane jest radioaktywnie 3H), 1 μΐ leku i/lub rozpuszczalnika i 2,5 μg rekombinowanego białka w końcowej objętości 100 μΐ.
Wszystkie inkubacje prowadzono przez 45 minut w temperaturze 37°C w łaźni wodnej. Reakcję zatrzymano przez dodanie 100 μΐ acetonitrylu zawierającego 20 μg kortykosteronu jako wzorzec wewnętrzny. Po odwirowaniu, przeanalizowano powstawanie produktu w supernatancie metodą HPLC na kolumnie Hypersyl BDS-C18 stosując jako rozpuszczalnik 0,05 mM octan amonu/metanol (50/50). We wszystkich wymienionych uprzednio testach, badane leki brano z roztworu podstawowego i testowano je w stężeniu końcowym w zakresie od -10-5 M do 3,10-9 M. Z tak otrzymanych krzywych odpowiedzi na dawkę, obliczono wartość PIC50 i oceniono w sposób następujący; 1 = wartość PIC50 < 5,2 = wartość pIC50 w zakresie 5 do 6, 3 = wartość PIC50 > 6. Niektóre tak otrzymane wyniki przedstawiono sumarycznie w tablicy poniżej (w tablicy tej NT oznacza nie badano).
P r z y k ł a d C2. Testy komórkowe wpływu związków na dehydrogenazę 11e-hydroksysteroidową typu 1 i typu 2
Wpływ na aktywność 11e-HSD1 zmierzono w zróżnicowanych komórkach 3T3-L1 i hepatocytach szczura.
Komórki mysich fibroblastów 3T3-L1 (ATCC-CL-173) wysiano w gęstości 16500 komórek/ml w 12-studzienkowych płytkach i hodowano przez 7 dni w medium DMEM (uzupełnionym 10% inaktywowaną w wysokiej temperaturze płodową surowicą cielęcą, 2 mM glutaminą i 25 mg gentamycyną) w temperaturze 37°C w nawilżonej atmosferze 5% CO2. Medium zmieniano na świeże dwa razy na tydzień. Fibroblasty zróżnicowały się w adipocyty w temperaturze 37°C w nawilżonej atmosferze 5% CO2 w pożywce hodowlanej zawierającej 2 μg/ml insuliny, 55 μg/ml IBMX i 39,2 μq/ml deksametazonu.
Pierwotne hepatocyty samców szczurów wysiano na wielostudzienkowe płytki BD-Biocoat z macierzą Matrigel w gęstości 250000 komórek/studzienkę i inkubowano przez 10 dni w temperaturze 37°C w nawilżonej atmosferze 5% CO2 w podłożu DMEM-HAM F12 zawierającym 5% surowicę Nuserum, 100 U/ml penicyliny, 100 μg/ml streptomycyny, 0,25 μg/ml amfoterycyny B, 50 μg/ml siarczanu gentamycyny, 5 μg/ml insuliny i 392 ng/ml deksametazonu. Podłoże zmieniano na świeże 3 razy na tydzień.
Po 4-godzinnej wstępnej inkubacji ze związkiem testowym, do hodowli dodano 0,5 pc 3H-kortyzonu lub dehydrokortykosteronu. Godzinę później, podłoże ekstrahowano na kolumnach Extrelut stosując 15 ml eteru dietylowego, a ekstrakt przeanalizowano metodą HPLC, tak jak to opisano powyżej.
Wpływ na aktywność 11e-HSD2 zbadano w komórkach HepG2 i LCC-PK1. Komórki HepG2 (ATCC HB-8065) wysiano w 12-studzienkowych płytkach w gęstości 100000 komórek/ml i hodowano w temperaturze 37°C w nawilżonej atmosferze 5% CO2 w podłożu MEM-Rega-3 uzupełnionym 10% inaktywowaną wysoką temperaturą płodową surowicą cielęcą, 2 mM L-glutaminą i wodorowęglanem sodu). Podłoże zmieniano na świeże dwa razy na tydzień. Komórki nerki świńskiej (LCC-PKl, ATCC CRL-1392) wysiano w gęstości 150000 komórek/ml w 12-studzienkowych płytkach i hodowano w temperaturze 37°C w nawilżonej atmosferze 5% CO2 w podłożu 199 uzupełnionym zmodyfikowanym roztworem soli Earl'a, 100 U/ml penicyliny, 100 μg/ml streptomycyny i 10% płodową surowicą cielęcą. Podłoże zmieniano na świeże dwa razy na tydzień. Dwadzieścia cztery godziny przed rozpoczęciem doświadczenia, podłoże zmieniono na podłoże zawierające 10% płodową surowicę cielęcą potraktowaną węglem drzewnym. Po 4-godzinnej wstępnej inkubacji ze związkiem testowym, do hodowli dodano 0,5 pc 3H-kortyzolu lub kortykosteronu. Godzinę później, podłoże ekstrahowano na kolumnach Extrelut3 stosując 15 ml eteru dietylowego i ekstrakt przeanalizowano metodą HPLC, jak to opisano powyżej.
PL 210 615 B1
Jeśli chodzi o testy enzymatyczne, badane związki brano z roztworu podstawowego i testowano w stężeniu koń cowym w zakresie od -10-5 M do 3,10-9 M. Z tak otrzymanych krzywych odpowiedzi na dawkę, obliczono wartość pIC50 i oceniono w sposób następujący; 1 = wartość pIC50 < 5, 2 = wartość pIC50 w zakresie 5 do 6, 3 = wartość pIC50 > 6. Niektóre spośród tak otrzymanych wyników podsumowano w tablicy poniżej (w tablicy tej NT oznacza nie badano).
Numer przykładu Numer związku [C1] HSD1-prot reduktaza [C1] HSD2-prot dehydrogenaza [C2] HSD1 w komórkach 3T3-L1 [C2] HSD2 w komórkach HepG2
Ocena Ocena Ocena Ocena
1 2 3 4 5 6
B3 16 NT 1 2 1
B12 19 NT 1 2 1
B12 22 NT 1 2 1
B1 1 NT 1 3 1
B1 28 NT NT 3 1
B1 29 NT NT 3 1
B1 30 NT NT 3 1
B13 31 NT 1 3 1
B13 35 NT 1 2 1
B1 41 3 1 3 1
B1 43 3 1 2 1
B1 46 1 1 3 1
B4 47 3 1 3 1
B4 48 1 1 3 1
B1 126 3 1 3 1
B1 127 1 1 3 1
B4 5 3 1 3 1
B1 50 1 1 2 1
B1 51 1 1 2 1
B1 52 1 1 3 1
B5 53 1 1 3 1
B5 54 2 1 3 1
B13 55 NT 1 3 1
B13 56 NT 1 2 1
B13 57 NT 1 2 1
B1 64 NT 1 2 1
B4 6 2 1 3 1
B6 128 3 1 3 1
B1 129 2 1 2 1
B1 68 2 1 2 1
B5 71 3 NT 3 1
B5 7 1 NT 3 1
PL 210 615 B1 cd. tabeli
1 2 3 4 5 6
B1 72 2 1 3 1
B5 73 1 1 3 1
B4 74 3 1 3 1
B1 133 1 1 3 1
B1 77 1 2 3 1
B1 78 3 2 3 1
B1 81 3 NT 2 1
B1 84 1 1 3 1
B1 85 1 1 3 1
B1 86 1 1 3 1
B1 87 1 1 3 1
B1 88 1 1 3 1
B1 89 3 1 3 1
B1 137 3 1 3 1
B1 138 1 1 3 1
B1 91 1 1 3 1
B1 151 2 1 3 1
B1 153 2 1 3 1
B1 140 3 1 3 1
B1 141 3 1 3 1
B5 92 3 1 3 1
B1 93 3 NT 3 1
B1 154 1 NT 3 1
B1 95 1 NT 3 1
B1 144 3 NT 3 1
B1 106 1 NT 3 1
B3 3 3 NT 3 1
B6 109 3 NT 3 1
B1 162 3 1 3 1
B18 166 3 1 3 1
B1 167 3 1 3 1
B1 168 3 1 3 1
B1 169 3 1 3 1
B1 171 3 1 3 1
B1 177 3 1 3 1
B1 181 1 1 3 1
B1 182 3 1 3 1
B1 158 1 1 3 1
PL 210 615 B1 cd. tabeli
1 2 3 4 5 6
B15 191 3 1 3 1
B16 193 3 1 3 1
B16 196 3 1 3 1
B1 197 1 1 3 1
B22 198 1 1 3 1
B1 203 1 1 3 1
B1 210 1 1 3 1
B22 217 2 1 3 1
B1 223 3 1 3 1
B1 224 3 1 3 1
B16 230 3 1 3 1
B20 236 3 1 3 1
B16 240 1 1 3 1
B16 242 2 1 3 1
B1 243 3 1 3 1
B16 248 3 1 3 1
B7 251 3 1 3 1
B14 253 NT 1 3 1
B16 L 254 1 1 3 1
B23 255 NT 1 3 1
B16 258 3 1 3 1
B7 263 1 1 3 1
D. Przykłady kompozycji
Poniższe preparaty stanowią przykład typowych kompozycji farmaceutycznych odpowiednich do podawania ogólnego lub miejscowego zwierzętom i ludziom zgodnie z wynalazkiem.
Stosowany w przykładach termin składnik aktywny (A.I.) dotyczy związku o wzorze (I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej.
P r z y k ł a d D.1 Tabletki powlekane
Wytwarzanie rdzeni tabletek
Mieszaninę A.I. (100 g), laktozę (570 g) i skrobię (200 g) starannie wymieszano i następnie nawilżono stosując roztwór dodecylosiarczanu sodu (5 g) i poliwinylopirolidonu (10 g) w około 200 ml wody. Mieszaninę wilgotnego proszku przesiano, osuszono i ponownie przesiano. Następnie, dodano mikrokrystaliczną celulozę (100 g) i uwodorniony olej roślinny (15 g). Całość starannie wymieszano i stabletkowano, uzyskują c 10000 tabletek, każ da zawierał a 10 mg skł adnika aktywnego.
Powlekanie
Do roztworu metylocelulozy (10 g) w skażonym etanolu (75 ml) dodano roztwór etylocelulozy (5 g) w CH2CI2 (150 ml). Następnie, dodano CH2CI2 (75 ml) i 1,2,3-propanetriol (2,5 ml). Stopiono glikol polietylenowy (10 g) i rozpuszczono go w dichlorometanie (75 ml). Drugi roztwór dodano do poprzedniego i następnie dodano oktadekanonian magnezu (2,5 g), poliwinylopirolidon (5 g) i stężoną zawiesinę barwnika (30 ml) oraz całość homogenizowano. Rdzenie tabletek powleczono tak otrzymaną mieszaniną w urządzeniu do powlekania.

Claims (20)

1. Pochodna adamantyloacetamidu o wzorze (I):
m oznacza liczbę cał kowitą 0 lub 1;
R1 i R2 oznaczają C1-4alkil; lub 12
R1 i R2 wzięte razem z atomem węgla, do którego są przyłączone tworzą C3-6cykloalkil; 3
R3 oznacza jednowartościowy rodnik o jednym z następujących wzorów:
przy czym wspomniany jednowartościowy rodnik może ewentualnie być podstawiony przez jeden lub, gdzie jest to możliwe, przez dwa lub trzy podstawniki wybrane z grupy obejmującej C1-4alkil, C1-4-alkoksyl, atom fluorowca, grupę okso, karbonyl, 1,3-dioksolil i hydroksyl;
R4 oznacza atom wodoru lub C1-4alkil;
Q oznacza Het1 lub Ar2, przy czym wspomniany Het1 lub Ar2 są ewentualnie podstawione przez jeden lub, gdzie jest to możliwe, więcej podstawników wybranych z grupy obejmującej atom fluorowca, C1-4alkil, C1-4alkoksyl, hydroksyl, grupę nitrową, C1-4alkoksykarbonyl, NR5R6, C1-4alkoksyl podstawiony przez jeden lub, gdzie jest to możliwe, przez dwa lub trzy podstawniki, z których każdy jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej hydroksykarbonyl, Het2 i NR7R8; C2-4alkenyl podstawiony przez jeden podstawnik wybrany z grupy obejmującej fenylo-C1-4alkoksykarbonyl, C1-4alkoksykarbonyl, hydroksykarbonyl i Het5-karbonyl; i C1-4alkil podstawiony przez jeden lub, gdzie jest to możliwe, dwa lub trzy podstawniki niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom fluorowca, grupę dimetyloaminową, grupę trimetyloaminową, grupę aminową, grupę cyjanową, Het6, Het7-karbonyl, C1-4alkoksykarbonyl i hydroksykarbonyl;
R5 i R6 są niezależnie od siebie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, C1-4alkil, C1-4-alkilokarbonyl i C1-4alkilokarbonyl podstawiony przez jeden lub, gdzie jest to możliwe, dwa lub trzy atomy fluorowca; lub każdy R5 i R6 niezależnie od siebie oznaczają C2-4alkil podstawiony przez fenyl;
każdy R7 i R8 niezależnie od siebie jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru i C1-4alkil;
L oznacza C1-4alkil;
Het1 oznacza heterocykl wybrany z grupy obejmującej pirydynyl, tiofenyl i 1,3-benzodioksolil;
2
Het2 oznacza monocykliczny heterocykl wybrany z grupy obejmującej piperazynyl, pirolidynyl i morfolinyl, przy czym wspomniany Het ewentualnie jest podstawiony przez jeden lub, gdzie jest to możliwe, dwie lub więcej grup C1-4alkilowych;
Het5 oznacza morfolinyl;
Het6 oznacza piperazynyl lub morfolinyl, przy czym wspomniany Het6 ewentualnie jest podstawiony przez jeden lub, gdzie jest to możliwe, dwa lub więcej podstawników, z których każdy jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej hydroksyl i C1-4alkil;
Het7 oznacza monocykliczny heterocykl wybrany z grupy obejmującej pirydazynyl i morfolinyl, przy czym wspomniany Het7 ewentualnie jest podstawiony przez jeden lub, gdzie jest to możliwe, dwa
PL 210 615 B1 lub więcej podstawników, z których każdy jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej hydroksyl, karbonyl, C1-4alkil i C1-4alkoksyl;
Ar2 oznacza karbocykliczne rodniki zawierające jeden lub więcej pierścieni wybranych z grupy obejmującej fenyl i bifenyl;
jej farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna lub stereochemiczna postać izomeryczna.
2. Związek według zastrz. 1 o wzorze:
w którym:
n oznacza liczbę całkowitą 1; m oznacza liczbę cał kowitą 0 lub 1;
R1 i R2 oznaczają C1-4alkil; lub 1 2
R1 i R2 wzięte razem z atomem węgla, do którego są przyłączone tworzą C3-6cykloalkil; 3
R3 oznacza jednowartościowy rodnik o jednym z następujących wzorów:
przy czym wspomniany jednowartościowy rodnik może ewentualnie być podstawiony przez jeden lub, gdzie jest to możliwe, przez dwa lub trzy podstawniki wybrane z grupy obejmującej C1-4alkil, C1-4-alkoksyl, atom fluorowca, grupę okso, karbonyl, 1,3-dioksolil i hydroksyl;
R4 oznacza atom wodoru lub C1-4alkil;
1 2 1 2
Q oznacza Het lub Ar, przy czym wspomniany Het lub Ar są ewentualnie podstawione przez jeden lub, gdzie jest to możliwe, więcej podstawników wybranych z grupy obejmującej atom fluorowca, C1-4alkil, C1-4alkoksyl, hydroksyl, grupę nitrową, C1-4alkoksykarbonyl, NR5R6, C1-4alkoksyl podstawiony przez jeden lub, gdzie jest to możliwe, przez dwa lub trzy podstawniki, z których każdy jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej hydroksykarbonyl, Het2 i NR7R8; C1-4alkil podstawiony przez jeden lub, gdzie jest to możliwe, dwa lub trzy atomy fluorowca;
każdy R5 i R6 jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, C1-4alkil, C1-4alkilokarbonyl i C1-4alkilokarbonyl podstawiony przez jeden lub, gdzie jest to możliwe, dwa lub trzy atomy fluorowca; lub każdy R5 i R6 niezależnie oznacza C1-4alkil podstawiony przez fenyl;
każdy R7 i R8 jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej atom wodoru i C1-4alkil;
L oznacza C1-4alkil;
Het1 oznacza heterocykl wybrany z grupy obejmującej pirydynyl, tiofenyl i 1,3-benzodioksolil;
Het2 oznacza monocykliczny heterocykl wybrany z grupy obejmującej piperazynyl, pirolidynyl i morfolinyl;
Ar2 oznacza karbocykliczne rodniki zawierające jeden lub więcej pierścieni wybranych z grupy obejmującej fenyl i bifenyl;
jego farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna lub stereochemiczna postać izomeryczna.
3. Związek według zastrz. 1, w którym:
R1 i R2 oznaczają C1-4alkil; lub
R1 i R2 wzięte razem z atomem węgla, do którego są przyłączone tworzą C3-6cykloalkil;
PL 210 615 B1 3
R oznacza jednowartościowy rodnik o jednym z następujących wzorów:
X X A (a) (b) (c) (u)
A przy czym wspomniany jednowartościowy rodnik może ewentualnie być podstawiony przez jeden lub, gdzie jest to możliwe, dwa lub trzy podstawniki wybrane z grupy obejmującej C1-4alkil, C1-4alkoksyl, atom fluorowca, karbonyl, hydroksyl i 1,3-dioksolil;
Q oznacza Het1 lub Ar2, przy czym wspomniany Het1 lub Ar2 jest ewentualnie podstawiony przez jeden lub, gdzie jest to możliwe, dwa lub więcej podstawników wybranych z grupy obejmującej atom fluorowca, C1-4alkil, C1-4alkoksyl, hydroksyl, C1-4alkoksykarbonyl, NR5R6, C1-4alkoksyl podstawiony przez jeden lub, gdzie jest to możliwe, dwa lub trzy podstawniki, z których każdy jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej hydroksykarbonyl, Het2 i NR7R8 i C1-4alkil podstawiony przez jeden lub, gdzie jest to możliwe, dwa lub trzy podstawniki, z których każdy jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej atom fluorowca, grupę dimetyloaminową, grupę aminową, grupę cyjanową. Het6, Het7-karbonyl i hydroksykarbonyl;
każdy R5 i R6 jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, C1-4alkil, C1-4alkilokarbonyl i C1-4alkilokarbonyl podstawiony przez jeden lub, gdzie jest to możliwe, dwa lub trzy atomy fluorowca;
L oznacza C1-4alkil;
Het1 oznacza heterocykl wybrany z grupy obejmującej pirydynyl, tiofenyl i 1,3-benzodioksolil;
Het2 oznacza monocykliczny heterocykl wybrany z grupy obejmującej piperazynyl, pirolidynyl i morfolinyl, przy czym wspomniany Het2 ewentualnie jest podstawiony przez jeden lub, gdzie jest to możliwe, dwie lub więcej grup C1-4alkilowych;
Het6 oznacza monocykliczny heterocykl wybrany z grupy obejmującej piperazynyl i morfolinyl, przy czym wspomniany Het6 ewentualnie jest podstawiony przez jeden lub, gdzie jest to możliwe, dwie lub więcej grup hydroksylowych;
Ar2 oznacza fenyl.
4. Związek według zastrz. 1, w którym:
R1 i R2 oznaczają C1-4alkil; lub
R1 i R2 wzięte razem z atomem węgla, do którego są przyłączone tworzą C3-6cykloalkil;
R3 oznacza jednowartościowy rodnik o jednym z następujących wzorów:
X £3 A (a) (b) (c) (u)
A (O)
PL 210 615 B1 przy czym wspomniany jednowartościowy rodnik może ewentualnie być podstawiony przez jeden lub, gdzie jest to możliwe, dwa lub trzy podstawniki wybrane z grupy obejmującej C1-4alkil, C1-4alkoksyl, atom fluorowca, karbonyl, hydroksyl i 1,3-dioksolil;
Q oznacza Het1 lub Ar2, przy czym wspomniany Het1 lub Ar2 jest ewentualnie podstawiony przez jeden lub, gdzie jest to możliwe, dwa lub więcej podstawników wybranych z grupy obejmującej atom fluorowca, C1-4alkil, C1-4alkoksyl, hydroksyl, C1-4alkoksykarbonyl, NR5R6, C1-4alkoksyl podstawiony przez jeden lub, gdzie jest to możliwe, dwa lub trzy podstawniki, z których każdy jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej hydroksykarbonyl, Het2 i NR7R8; C2-4alkenyl podstawiony przez jeden podstawnik wybrany z grupy obejmującej fenylo-C1-4alkoksykarbonyl i Het5-karbonyl i C1-4alkil podstawiony przez jeden lub, gdzie jest to możliwe, dwa lub trzy podstawniki, z których każdy jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej atom fluorowca, grupę dimetyloaminową, grupę aminową, grupę cyjanową, Het6, Het7-karbonyl i hydroksykarbonyl;
każdy R5 i R6 jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, C1-4alkil, C1-4alkilokarbonyl i C1-4alkilokarbonyl podstawiony przez jeden lub, gdzie jest to możliwe, dwa lub trzy atomy fluorowca;
L oznacza C1-4alkil;
Het1 oznacza heterocykl wybrany z grupy obejmującej pirydynyl, tiofenyl i 1,3-benzodioksolil;
Het2 oznacza monocykliczny heterocykl wybrany z grupy obejmującej piperazynyl, pirolidynyl i morfolinyl, przy czym wspomniany Het2 ewentualnie jest podstawiony przez jeden lub, gdzie jest to możliwe, dwie lub więcej grup C1-4alkilowych;
Het5 oznacza morfolinyl;
Het6 oznacza monocykliczny heterocykl wybrany z grupy obejmującej piperazynyl i morfolinyl, przy czym wspomniany Het6 ewentualnie jest podstawiony przez jeden lub, gdzie jest to możliwe, dwie lub więcej grup hydroksylowych;
Het7 oznacza morfolinyl;
Ar2 oznacza fenyl.
5. Związek według zastrz. 1, w którym: n oznacza liczbę całkowitą 1;
R1 i R2 oznaczają C1-4alkil; lub
R1 i R2 wzięte razem z atomem węgla, do którego są przyłączone tworzą C3-6cykloalkil;
R3 oznacza jednowartościowy rodnik o jednym z następujących wzorów:
przy czym wspomniany jednowartościowy rodnik może ewentualnie być podstawiony przez jeden lub, gdzie jest to możliwe, dwa lub trzy podstawniki wybrane z grupy obejmującej C1-4alkil, C1-4alkoksyl, atom fluorowca i hydroksyl;
Q oznacza Het1 lub Ar2, przy czym wspomniany Het1 lub Ar2 jest ewentualnie podstawiony przez jeden lub, gdzie jest to możliwe, dwa lub więcej podstawników wybranych z grupy obejmującej atom fluorowca, C1-4alkil, C1-4alkoksyl, hydroksyl, C1-4alkoksykarbonyl, NR5R6, C1-4alkoksyl podstawio92
PL 210 615 B1 ny przez jeden lub, gdzie jest to możliwe, dwa lub trzy podstawniki, z których każdy jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej hydroksykarbonyl, Het2 i NR7R8; C2-4alkenyl podstawiony przez jeden podstawnik wybrany z grupy obejmującej fenylo-C1-4alkoksykarbonyl i Het5-karbonyl i C1-4alkil podstawiony przez jeden lub, gdzie jest to możliwe, dwa lub trzy podstawniki wybrane z grupy obejmującej atom fluorowca, Het, C1-4alkoksykarbonyl i hydroksykarbonyl;
każdy R5 i R6 niezależnie oznacza atom wodoru lub C1-4alkil;
L oznacza C1-4alkil;
Het1 oznacza heterocykl wybrany z grupy obejmującej pirydynyl i 1,3-benzodioksolil;
Het2 oznacza oznacza pirydynyl lub morfolinyl;
Het6 oznacza morfolinyl;
Ar2 oznacza fenyl.
6. Związek według zastrz. 5, w którym R3 oznacza grupę o wzorze (a) lub (b) i jest ewentualnie podstawiony.
7. Związek według zastrz. 1, w którym: n oznacza liczbę cał kowitą 1;
R1 i R2 oznaczają C1-4alkil; lub
R1 i R2 wzięte razem z atomem węgla, do którego są przyłączone tworzą C3-6cykloalkil;
R3 oznacza jednowartościowy rodnik o jednym z następujących wzorów:
przy czym wspomniany jednowartościowy rodnik może ewentualnie być podstawiony przez jeden lub, gdzie jest to możliwe dwa lub trzy podstawniki wybrane z grupy obejmującej C1-4alkil, C1-4alkoksyl, atom fluorowca i hydroksyl;
R4 oznacza atom wodoru lub C1-4alkil;
Q oznacza Het1 lub Ar2, przy czym wspomniany Het1 lub Ar2 jest ewentualnie podstawiony przez jeden lub, gdzie jest to możliwe, dwa lub więcej podstawników wybranych z grupy obejmującej atom fluorowca, C1-4alkil, C1-4alkoksyl, hydroksyl, grupę nitrową, NR5R6, C1-4alkoksyl podstawiony przez jeden lub, gdzie jest to możliwe, dwa lub trzy podstawniki, z których każdy niezależnie jest wybrany z grupy obejmującej hydroksykarbonyl, Het2 i NR5R6, C2-4alkenyl podstawiony przez fenylo-C1-4-alkoksykarbonyl i C1-4alkil podstawiony przez jeden lub, gdzie jest to możliwe, dwa lub trzy podstawniki wybrane z grupy obejmującej, atom fluorowca, Het6, Het7-karbonyl, C1-4alkoksylkarbonyl i hydroksykarbonyl;
każdy R5 i R6 niezależnie oznacza atom wodoru, C1-4alkil lub C1-4alkil podstawiony przez fenyl;
L oznacza C1-4alkil;
Het1 oznacza heterocykl wybrany z grupy obejmującej pirydynyl, tiofenyl i 1,3-benzodioksolil;
Het2 oznacza pirolidynyl lub morfolinyl;
Het6 oznacza monocykliczny heterocykl wybrany z grupy obejmującej piperazynyl i morfolinyl;
Ar2 oznacza fenyl.
8. Związek według zastrz. 7, w którym R3 oznacza grupę o wzorze (a) i jest ewentualnie podstawiony.
9. Związek według zastrz. 1, którym to związkiem jest:
(1a,2e,3e,5e,7e)-N-(5-hydroksytricyklo[3.3.1.13,7]dec-2-ylo)-a,a-dimetylobenzenoacetamid;
PL 210 615 B1 (1a,2e,3e,5e,7e)-N-(5-hydroksytricyklo[3.3.1.13,7]dec-2-ylo)-a,a-dimetylo-3-metylobenzenoacetamid;
(1a,2e,3e,5e,7e)-N-(5-hydroksytricyklo[3.3.1.13,7]dec-2-ylo)-a,a-dimetylo-3-[2-(4-morfolinylo)-etoksy]benzenoacetamid;
(1a,2e,3e,5e,7e)-N-(5-fluorotricyklo[3.3.1.13,7] dec-2-ylo)-a,a-dimetylobenzenoacetamid;
(1a,2e,3e,5e,7e)-N-(5-metoksytricyklo[3.3.1.13,7]dec-2-ylo)-a,a-dimetylobenzenoacetamid;
N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-2-ylo)-a,a-dimetylobenzenoacetamid;
N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-2-ylo)-a,a-dimetylo-3-(karboksymetoksy)benzenoacetamid;
N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-2-ylo)-a,a-dimetylo-3-metylobenzenoacetamid;
N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-2-yl)-a,a-dimetylo-3-metoksybenzenoacetamid;
N-(tricyklo [3.3.1.13,7] dec-2-ylo)-a,a-dimetylo-3-hydroksybenzenoacetamid;
N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-2-ylo)-a,a-dimetylo-3,5-dimetylobenzenoacetamid;
N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-2-ylo)-a,a-dimetylo-4-fluorobenzenoacetamid;
N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-2-yl)-a,a-dimetylo-2-tiofenoacetamid;
N-(5-hydroksy-2-adamantylo)-2-metylo-2-(5-metylopirydyn-3-ylo)propanamid;
N-(5-hydroksy-2-adamantylo)-2-metylo-2-(6-metylopirydyn-2-ylo)propanamid;
kwas 3-(3-{2-[(5-fluoro-2-adamantylo)amino]-1,1-dimetylo-2-oksoetylo}-5-metylofenylo)propanowy;
kwas 4-(3-(2-[(5-hydroksy-2-adamantylo)amino]-1,1-dimetylo-2-oksoetylo}-5-metylofenylo)butanowy;
lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna lub stereochemiczna postać izomeryczna.
10. Związek o wzorze (I'):
w którym:
każdy R1 i R2 niezależnie oznacza atom wodoru, C1-4alkil, NR9R10 lub C1-4alkoksyl; lub
R1 i R2 wzięte razem z atomem węgla, do którego są przyłączone tworzą C3-6cykloalkil;
R4 oznacza atom wodoru lub C1-4alkil;
U oznacza atom wodoru, C1-4alkil, C1-4alkoksyl, atom fluorowca, grupę okso, karbonyl lub hydroksyl;
każdy R5 i R6 jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, C1-4alkil, C1-4alkilokarbonyl i C1-4alkilokarbonyl podstawiony przez jeden lub, gdzie jest to możliwe, dwa lub trzy atomy fluorowca lub każdy R5 i R6 niezależnie oznacza C1-4alkil podstawiony przez fenyl;
każdy R7 i R8 jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej atom wodoru lub C1-4alkil;
9 10
R9 i R10 oznaczają atom wodoru;
każdy R11 i R12 jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, atom fluorowca, C1-4alkil, C1-4alkoksyl, hydroksyl, grupę nitrową, C1-4alkoksykarbonyl, NR5R6, C1-4alkoksyl podstawiony przez jeden lub, gdzie jest to możliwe, dwa lub trzy podstawniki, z których każdy jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej hydroksykarbonyl, Het2 i NR7R8, C2-4alkenyl podstawiony przez jeden podstawnik wybrany z grupy obejmującej fenylo-C1-4alkoksykarbonyl, C1-4alkoksykarbonyl, hydroksykarbonyl i Het5-karbonyl i C1-4alkil podstawiony przez jeden lub, gdzie jest to możliwe, dwa lub trzy podstawniki niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom fluorowca, grupę dimetyloaminową, grupę trimetyloaminową, grupę aminową, grupę cyjanową, Het6, Het7-karbonyl, C1-4alkoksykarbonyl i hydroksykarbonyl;
Het2 oznacza monocykliczny heterocykl wybrany z grupy obejmującej piperazynyl, pirolidynyl i morfolinyl, przy czym wspomniany Het2 ewentualnie jest podstawiony przez jeden lub, gdzie jest to możliwe, dwie lub więcej grup C1-4alkilowych;
Het5 oznacza morfolinyl;
6
Het6 oznacza monocykliczny heterocykl wybrany z grupy obejmującej piperazynyl i morfolinyl, przy czym wspomniany Het6 ewentualnie jest podstawiony przez jeden lub, gdzie jest to możliwe, dwa lub więcej podstawników, z których każdy jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej hydroksyl i C1-4alkil;
PL 210 615 B1
Het7 oznacza monocykliczny heterocykl wybrany z grupy obejmującej pirydazynyl i morfolinyl, przy czym wspomniany Het7 ewentualnie jest podstawiony przez jeden lub, gdzie jest to możliwe, dwa lub więcej podstawników z których każdy niezależnie jest wybrany z grupy obejmującej hydroksyl, karbonyl, C1-4alkil lub C1-4alkoksyl;
jego farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna lub stereochemiczna postać izomeryczna.
11. Związek według zastrz. 10, w którym: każdy R1 i R2 niezależnie oznacza C1-4alkil; lub
R1 i R2 wzięte razem z atomem węgla, do którego są przyłączone tworzą C3-6cykloalkil.
12. Związek według zastrz. 10, w którym każdy R1 i R2 niezależnie oznacza C1-4alkil.
13. Związek o wzorze (I''):
w którym:
R4 oznacza atom wodoru, C2-4alkenyl;
U oznacza atom wodoru lub hydroksyl;
Q oznacza Het1 lub Ar2, przy czym wspomniany Het1 lub Ar2 jest ewentualnie podstawiony przez jeden lub, gdzie jest to możliwe, więcej podstawników wybranych z grupy obejmującej C1-4alkil, C1-4alkoksyl, C1-4alkoksylkarbonyl i C1-4alkoksyl podstawiony przez hydroksykarbonyl;
Het1 oznacza bicykliczny heterocykl wybranych z grupy obejmującej indolinyl, benzotiofenyl, 1,2,3,4-tetrahydrochinolinyl, izochinolinyl, 1,2,3,4-tetrahydroizochinolinyl, 2H-benzopiranyl, 3,4-dihydro-2H-benzopiranyl i 2H-benzotiopiranyl;
Ar2 oznacza karbocykliczne rodniki zawierające dwa pierścienie wybrane z grupy obejmującej benzocyklobutenyl, benzocykloheptanyl, indenyl i 2,3-dihydroindenyl;
jego postać N-tlenku, farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna lub stereochemiczna postać izomeryczna.
14. Związek według zastrz. 9, który jest wybrany z grupy obejmującej:
(1a,2e,3e,5e,7e)-N-(5-hydroksytricyklo[3.3.1.13,7]dec-2-ylo)-a,a-dimetylobenzenoacetamid;
(1a,2e,3e,5e,7e)-N-(5-hydroksytricyklo[3.3.1.13,7]dec-2-ylo)-a,a-dimetylo-3-metoksybenzenoacetamid; lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna lub stereochemiczna postać izomeryczna.
15. Związek według zastrz. 1, którym jest związek o wzorze:
lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna albo stereochemiczna postać izomeryczna.
16. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny nośnik oraz składnik aktywny, znamienna tym, że zawiera jako składnik aktywny terapeutycznie skuteczną ilość związku, jak określono w zastrz. 1-15.
17. Sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej jak określono w zastrz. 16 drogą mieszania składników, znamienny tym, że farmaceutycznie dopuszczalny nośnik miesza się dokładnie z terapeutycznie skuteczną ilością związku, jak określono w zastrz. 1-15.
18. Związek, jak określono w zastrz. 1-15 do zastosowania jako lek.
19. Zastosowanie związku, jak określono w zastrz. 1-15 do wytwarzania leku do leczenia stanów patologicznych związanych z nadmierną produkcją kortyzolu.
20. Zastosowanie według zastrz. 19, znamienne tym, że stan patologiczny jest wybrany z grupy obejmującej otyłość, cukrzycę, choroby sercowo-naczyniowe związane z otyłością, otępienie umysłowe, zaburzenia procesów pojmowania, osteoporozę i jaskrę.
PL377501A 2002-12-23 2003-12-16 Pochodna adamantyloacetamidu i jej zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna i sposób jej wytwarzania PL210615B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/EP2002/014832 WO2004056744A1 (en) 2002-12-23 2002-12-23 Adamantyl acetamides as hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL377501A1 PL377501A1 (pl) 2006-02-06
PL210615B1 true PL210615B1 (pl) 2012-02-29

Family

ID=32668699

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL377501A PL210615B1 (pl) 2002-12-23 2003-12-16 Pochodna adamantyloacetamidu i jej zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna i sposób jej wytwarzania

Country Status (19)

Country Link
US (2) US7332524B2 (pl)
EP (1) EP1581476B1 (pl)
JP (1) JP4919599B2 (pl)
KR (1) KR101076751B1 (pl)
CN (2) CN100450994C (pl)
AU (1) AU2003299243B9 (pl)
BR (1) BR0317716A (pl)
CA (1) CA2508621C (pl)
EA (1) EA009710B1 (pl)
ES (1) ES2614627T3 (pl)
HK (2) HK1103716A1 (pl)
HR (1) HRP20050555B1 (pl)
IL (1) IL169315A (pl)
MX (1) MXPA05006852A (pl)
NO (1) NO331456B1 (pl)
NZ (1) NZ541037A (pl)
PL (1) PL210615B1 (pl)
UA (1) UA86755C2 (pl)
WO (2) WO2004056744A1 (pl)

Families Citing this family (179)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10164139A1 (de) 2001-12-27 2003-07-10 Bayer Ag 2-Heteroarylcarbonsäureamide
WO2004056744A1 (en) * 2002-12-23 2004-07-08 Janssen Pharmaceutica N.V. Adamantyl acetamides as hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors
DE602004018338D1 (de) 2003-09-22 2009-01-22 Onepharm Res And Dev Gmbh Prävention und behandlung von durch entzündung ausgelöstem und/oder immunvermitteltem knochenschwund
KR20060101772A (ko) * 2003-12-19 2006-09-26 화이자 인코포레이티드 당뇨병 및 비만을 치료하기 위한,11-베타-하이드록시스테로이드 데하이드로게나제 유형1(11-베타-ｈｓｄ-1)의 저해제로서의벤젠설폰일아미노-피리딘-2-일 유도체 및 관련 화합물
ES2791303T3 (es) * 2004-01-30 2020-11-03 Vertex Pharma Compuesto intermedio de moduladores de transportadores de casete de unión a ATP
US7880001B2 (en) 2004-04-29 2011-02-01 Abbott Laboratories Inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase Type 1 enzyme
US20050245534A1 (en) * 2004-04-29 2005-11-03 Link James T Inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase Type 1 enzyme
US8415354B2 (en) 2004-04-29 2013-04-09 Abbott Laboratories Methods of use of inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 enzyme
US20050245533A1 (en) * 2004-04-29 2005-11-03 Hoff Ethan D Inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenaseType 1 enzyme and their therapeutic application
US20100222316A1 (en) * 2004-04-29 2010-09-02 Abbott Laboratories Inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 enzyme
TWI350168B (en) 2004-05-07 2011-10-11 Incyte Corp Amido compounds and their use as pharmaceuticals
US9012494B2 (en) 2004-05-07 2015-04-21 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyrrolidin-2-one and piperidin-2-one derivatives as 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors
US7687665B2 (en) * 2004-06-24 2010-03-30 Incyte Corporation 2-methylprop anamides and their use as pharmaceuticals
DE602005017159D1 (de) 2004-08-30 2009-11-26 Janssen Pharmaceutica Nv Oxysteroid-dehydrogenase-inhibitoren
KR101197672B1 (ko) * 2004-08-30 2012-11-07 얀센 파마슈티카 엔.브이. 11-베타 하이드록시스테로이드 데하이드로게나제저해제로서 트리사이클릭 락탐 유도체
CA2576839C (en) * 2004-08-30 2013-07-02 Janssen Pharmaceutica N.V. N-2 adamantanyl-2-phenoxy-acetamide derivatives as 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors
EP1802623A1 (en) * 2004-10-12 2007-07-04 Novo Nordisk A/S 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 active spiro compounds
DK1807072T3 (da) 2004-10-29 2009-03-16 Lilly Co Eli Cycloalkyllactamderivater som inhibitorer af 11-beta-hydroxysteroid-dehydrogenase 1
WO2006048750A2 (en) * 2004-11-02 2006-05-11 Pfizer Inc. Novel compounds of substituted and unsubstituted adamantyl amides
US8110581B2 (en) 2004-11-10 2012-02-07 Incyte Corporation Lactam compounds and their use as pharmaceuticals
EP2835367A1 (en) 2005-01-05 2015-02-11 AbbVie Inc. Inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 enzyme
AU2011253958B2 (en) * 2005-01-05 2013-06-27 Abbvie Inc. Adamantyl derivatives as inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase Type 1 enzyme
NZ589929A (en) * 2005-01-05 2012-08-31 Abbott Lab Adamantyl derivatives as inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 enzyme
MX2007008238A (es) * 2005-01-05 2007-08-17 Abbott Lab Derivados de adamantilo como inhibidores de la enzima 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1.
US8198331B2 (en) 2005-01-05 2012-06-12 Abbott Laboratories Inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 enzyme
US20090192198A1 (en) 2005-01-05 2009-07-30 Abbott Laboratories Inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 enzyme
GB0506133D0 (en) * 2005-03-24 2005-05-04 Sterix Ltd Compound
EP1866298A2 (en) 2005-03-31 2007-12-19 Takeda San Diego, Inc. Hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors
WO2006113261A2 (en) * 2005-04-14 2006-10-26 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type i
TW200716576A (en) 2005-06-07 2007-05-01 Shionogi & Co Heterocyclic derivatives as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
US7572807B2 (en) 2005-06-09 2009-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Heteroaryl 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
US7579360B2 (en) * 2005-06-09 2009-08-25 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyridine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
US7622492B2 (en) 2005-08-31 2009-11-24 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrazolones as inhibitors of 11β-hydroxysteroid dehydrogenase
EP1931652A2 (en) * 2005-09-21 2008-06-18 Incyte Corporation Amido compounds and their use as pharmaceuticals
EA200801243A1 (ru) * 2005-11-01 2008-10-30 Транстек Фарма Фармацевтическое применение замещенных амидов
EP1945207A2 (en) * 2005-11-01 2008-07-23 Transtech Pharma, Inc. Pharmaceutical use of substituted amides
WO2007057768A2 (en) * 2005-11-18 2007-05-24 Pfizer Products Inc. Sulfonyl derivatives
RU2443689C2 (ru) 2005-11-21 2012-02-27 Сионоги Энд Ко., Лтд. ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ, ОБЛАДАЮЩИЕ ИНГИБИРУЮЩЕЙ АКТИВНОСТЬЮ ПО ОТНОШЕНИЮ К 11β-ГИДРОКСИСТЕРОИДДЕГИДРОГЕНАЗЕ 1 ТИПА
US8193207B2 (en) 2005-12-05 2012-06-05 Incyte Corporation Lactam compounds and methods of using the same
EP1801098A1 (en) * 2005-12-16 2007-06-27 Merck Sante 2-Adamantylurea derivatives as selective 11B-HSD1 inhibitors
US7998959B2 (en) 2006-01-12 2011-08-16 Incyte Corporation Modulators of 11-β hydroxyl steroid dehydrogenase type 1, pharmaceutical compositions thereof, and methods of using the same
US20100168083A1 (en) * 2006-03-21 2010-07-01 Soren Ebdrup Adamantane derivatives for the treatment of the metabolic syndrome
WO2007114124A1 (ja) 2006-03-30 2007-10-11 Shionogi & Co., Ltd. Ｉ型１１βヒドロキシステロイド脱水素酵素阻害活性を有するイソキサゾール誘導体およびイソチアゾール誘導体
WO2007114125A1 (ja) * 2006-03-31 2007-10-11 Shionogi & Co., Ltd. 微生物によるアダマンタン水酸化体の製造方法
US10022352B2 (en) 2006-04-07 2018-07-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
HUE055205T2 (hu) 2006-04-07 2021-11-29 Vertex Pharma ATP-kötõ kazetta transzporterek modulátorainak elõállítása
AU2007236049A1 (en) * 2006-04-07 2007-10-18 High Point Pharmaceuticals, Llc 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 active compounds
US7645789B2 (en) 2006-04-07 2010-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Indole derivatives as CFTR modulators
CN101426780B (zh) 2006-04-21 2013-06-26 伊莱利利公司 作为11-β-羟基甾族化合物脱氢酶1的抑制剂的环己基咪唑内酰胺衍生物
BRPI0710229A2 (pt) 2006-04-21 2011-08-02 Lilly Co Eli composto, composição farmacêutica, e, intermediário para preparar um composto
MX2008013485A (es) 2006-04-21 2008-10-30 Lilly Co Eli Derivados de lactamas de bifenilamida como inhibidores de 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa 1.
ATE543798T1 (de) 2006-04-24 2012-02-15 Lilly Co Eli Cyclohexyl-substituierte pyrrolidinone als hemmer von 11-beta-hydroxysteroiddehydrogenase 1
CA2649650C (en) * 2006-04-24 2014-01-14 Eli Lilly And Company Substituted pyrrolidinones as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
DK2021336T3 (da) * 2006-04-24 2010-09-13 Lilly Co Eli 11-beta-hydroxysteroid-dehydrogenase-1-inhibitorer
PT2021337E (pt) * 2006-04-25 2010-02-22 Lilly Co Eli Inibidores de 11-beta-hidroxisteróide-desidrogenase 1
BRPI0710875A2 (pt) 2006-04-25 2012-01-10 Lilly Co Eli composto inibidor de 11-beta-hidroxiesteróide desidrogenase 1, composição farmacêutica e intermediário para preparar o dito composto
ATE471311T1 (de) 2006-04-25 2010-07-15 Lilly Co Eli Inhibitoren von11-beta- hydroxysteroiddehydrogenase 1
ATE542811T1 (de) 2006-04-28 2012-02-15 Lilly Co Eli Piperidinylsubstituierte pyrrolidinone als inhibitoren von 11-beta- hydroxysteroiddehydrogenase 1
US20070293529A1 (en) 2006-05-01 2007-12-20 Yun-Long Li Tetrasubstituted ureas as modulators of 11-beta hydroxyl steroid dehydrogenase type 1
PE20110235A1 (es) 2006-05-04 2011-04-14 Boehringer Ingelheim Int Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina
WO2007137066A2 (en) 2006-05-17 2007-11-29 Incyte Corporation HETEROCYCLIC INHIBITORS OF 11-β HYDROXYL STEROID DEHYDROGENASE TYPE I AND METHODS OF USING THE SAME
CA2655282A1 (en) * 2006-06-16 2007-12-21 High Point Pharmaceuticals, Llc Pharmaceutical use of substituted piperidine carboxamides
US8048908B2 (en) * 2006-07-13 2011-11-01 High Point Pharmaceuticals, Llc 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 active compounds
EP1878721A1 (en) * 2006-07-13 2008-01-16 Novo Nordisk A/S 4-Piperidylbenzamides as 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibitors
AU2007283113A1 (en) 2006-08-08 2008-02-14 Sanofi-Aventis Arylaminoaryl-alkyl-substituted imidazolidine-2,4-diones, processes for preparing them, medicaments comprising these compounds, and their use
US8034940B2 (en) 2006-08-09 2011-10-11 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
US7727978B2 (en) 2006-08-24 2010-06-01 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
WO2008024497A2 (en) * 2006-08-25 2008-02-28 Vitae Pharmaceuticals, Inc. INHIBITORS OF 11β -HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASE TYPE 1
US8084646B2 (en) 2006-11-02 2011-12-27 Shionogi & Co., Ltd. Process for production of hydroxyadamantaneamine
US8563573B2 (en) 2007-11-02 2013-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindole derivatives as CFTR modulators
EP1918285A1 (en) * 2006-11-03 2008-05-07 Merck Sante Diazepane-acetamide derivatives as selective 11beta-HSD1 inhibitors
EP1935420A1 (en) 2006-12-21 2008-06-25 Merck Sante 2-Adamantyl-butyramide derivatives as selective 11beta-HSD1 inhibitors
WO2008087654A2 (en) * 2007-01-16 2008-07-24 Cadila Healthcare Limited PIPERIDINES AS INHIBITORS OF 11β-HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASE TYPE 1
DE102007005045B4 (de) 2007-01-26 2008-12-18 Sanofi-Aventis Phenothiazin Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
EP2146952A1 (en) 2007-02-23 2010-01-27 High Point Pharmaceuticals, LLC N-adamantyl benzamides as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase
JP5243455B2 (ja) * 2007-02-23 2013-07-24 ハイ ポイント ファーマシューティカルズ，リミティド ライアビリティ カンパニー 新規化合物
WO2008101886A1 (en) 2007-02-23 2008-08-28 High Point Pharmaceuticals, Llc N-adamantyl benzamides as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase
WO2008101907A2 (en) * 2007-02-23 2008-08-28 High Point Pharmaceuticals, Llc N-adamantyl benzamides as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase
BRPI0721430A2 (pt) * 2007-03-09 2013-01-08 High Point Pharmaceuticals Llc amidas indol e benzimidazol como inibidoras de hidroxiesteràide deidrogenase
CA2681934A1 (en) * 2007-03-28 2008-10-02 High Point Pharmaceuticals, Llc 11beta-hsd1 active compounds
ES2399912T3 (es) * 2007-04-11 2013-04-04 High Point Pharmaceuticals, Llc Nuevos compuestos
JP2010526777A (ja) * 2007-04-24 2010-08-05 ハイ ポイント ファーマシューティカルズ，リミティド ライアビリティ カンパニー 置換アミドの医薬用途
EP1989944B1 (de) 2007-05-08 2010-06-02 Symrise GmbH & Co. KG Substituierte Cyclopropancarbonsäure(3-methyl-cyclohexyl)amide als Geschmacksstoffe
BRPI0811191A2 (pt) 2007-05-18 2014-10-29 Shionogi & Co Derivado heterocíclico contendo nitrogênio tendo atividade inibitória para 11beta-hidroxiesteroide deidrogenase tipo 1
CL2008001839A1 (es) 2007-06-21 2009-01-16 Incyte Holdings Corp Compuestos derivados de 2,7-diazaespirociclos, inhibidores de 11-beta hidroxil esteroide deshidrogenasa tipo 1; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; utiles para tratar la obesidad, diabetes, intolerancia a la glucosa, diabetes tipo ii, entre otras enfermedades.
CN101743226B (zh) 2007-07-17 2012-10-10 霍夫曼-拉罗奇有限公司 11β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂
ES2395081T3 (es) 2007-07-26 2013-02-08 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Síntesis de inhibidores de la 11beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 1
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
JP5736098B2 (ja) * 2007-08-21 2015-06-17 アッヴィ・インコーポレイテッド 中枢神経系障害を治療するための医薬組成物
SG192433A1 (en) 2007-09-27 2013-08-30 Shionogi & Co Method for producing hydroxylated adamantane using cytochrome p450
US8119658B2 (en) 2007-10-01 2012-02-21 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyridine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
AR069207A1 (es) 2007-11-07 2010-01-06 Vitae Pharmaceuticals Inc Ureas ciclicas como inhibidores de la 11 beta - hidroxi-esteroide deshidrogenasa 1
US8440658B2 (en) 2007-12-11 2013-05-14 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic urea inhibitors of 11β-hydroxysteroid dehydrogenase 1
TW200934490A (en) 2008-01-07 2009-08-16 Vitae Pharmaceuticals Inc Lactam inhibitors of 11 &abgr;-hydroxysteroid dehydrogenase 1
WO2009094169A1 (en) 2008-01-24 2009-07-30 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic carbazate and semicarbazide inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
TW200936136A (en) * 2008-01-28 2009-09-01 Sanofi Aventis Tetrahydroquinoxaline urea derivatives, their preparation and their therapeutic application
FR2926817B1 (fr) * 2008-01-28 2010-02-26 Sanofi Aventis Derives d'uree de tetrahydroquinoxaline, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2934858B1 (fr) * 2008-08-08 2010-08-27 Sanofi Aventis Derives d'uree de tetrahydroquinoxaline, leur preparation et leur application en therapeutique
US8598160B2 (en) 2008-02-15 2013-12-03 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cycloalkyl lactame derivatives as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
TW200944526A (en) 2008-04-22 2009-11-01 Vitae Pharmaceuticals Inc Carbamate and urea inhibitors of 11β-hydroxysteroid dehydrogenase 1
AR071609A1 (es) 2008-05-01 2010-06-30 Vitae Pharmaceuticals Inc Inhibidores ciclicos de 11(beta) -hidroxiesteroide deshidrogenasa 1
EP2291370B1 (en) 2008-05-01 2013-11-27 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
WO2010003624A2 (en) 2008-07-09 2010-01-14 Sanofi-Aventis Heterocyclic compounds, processes for their preparation, medicaments comprising these compounds, and the use thereof
US8846668B2 (en) 2008-07-25 2014-09-30 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
JP5379160B2 (ja) 2008-07-25 2013-12-25 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング １１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の環状インヒビター
EP2323994A1 (en) 2008-07-25 2011-05-25 Boehringer Ingelheim International GmbH Synthesis of inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1
US8410284B2 (en) 2008-10-22 2013-04-02 Merck Sharp & Dohme Corp Cyclic benzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
CN102271509A (zh) 2008-10-31 2011-12-07 默沙东公司 用于抗糖尿病药的新型环苯并咪唑衍生物
US8927549B2 (en) * 2008-11-21 2015-01-06 High Point Pharmaceuticals, Llc Adamantyl benzamide derivatives
WO2010068601A1 (en) 2008-12-08 2010-06-17 Sanofi-Aventis A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof
WO2010089303A1 (en) 2009-02-04 2010-08-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh CYCLIC INHIBITORS OF 11 β-HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASE 1
CN103772239B (zh) * 2009-04-20 2017-04-12 Abbvie 公司 酰胺和脒衍生物和其用途
UA109255C2 (ru) 2009-04-30 2015-08-10 Берінгер Інгельхайм Інтернешнл Гмбх Циклические ингибиторы 11бета-гидроксистероиддегидрогеназы 1
ES2350077B1 (es) 2009-06-04 2011-11-04 Laboratorios Salvat, S.A. Compuestos inhibidores de 11beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 1.
CN101906056B (zh) * 2009-06-04 2013-10-30 中国科学院广州生物医药与健康研究院 作为m2抑制剂的环烷胺类化合物及其应用
US8927539B2 (en) 2009-06-11 2015-01-06 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic inhibitors of 11β-hydroxysteroid dehydrogenase 1 based on the 1,3-oxazinan-2-one structure
KR20120060207A (ko) 2009-08-26 2012-06-11 사노피 신규한 결정성 헤테로방향족 플루오로글리코시드 수화물, 이들 화합물을 포함하는 약제 및 이들의 용도
US8497271B2 (en) 2009-10-07 2013-07-30 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of G protein-coupled receptor 88
US8426414B2 (en) 2009-10-09 2013-04-23 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of G protein-coupled receptor 88
US8304577B2 (en) * 2009-10-09 2012-11-06 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of G protein-coupled receptor 88
EP2316820A1 (en) * 2009-10-28 2011-05-04 Dompe S.p.A. 2-aryl-propionamide derivatives useful as bradykinin receptor antagonists and pharmaceutical compositions containing them
JP5750449B2 (ja) 2009-11-05 2015-07-22 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規キラルリンリガンド
JP5686413B2 (ja) 2009-12-22 2015-03-18 塩野義製薬株式会社 アダマンタンアミン誘導体
CA2786314A1 (en) 2010-02-25 2011-09-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8802868B2 (en) 2010-03-25 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of (R)-1(2,2-difluorobenzo[D][1,3]dioxo1-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan2-yl)-1H-Indol-5-yl)-Cyclopropanecarboxamide
NZ603721A (en) 2010-04-22 2014-11-28 Vertex Pharma Process of producing cycloalkylcarboxamido-indole compounds
KR20110123657A (ko) * 2010-05-07 2011-11-15 에스케이케미칼주식회사 피콜린아마이드 및 피리미딘-4-카복사미드 화합물, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
NO3029039T3 (pl) 2010-05-17 2018-01-20
WO2011149822A1 (en) 2010-05-26 2011-12-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh 2-oxo-1,2-dihydropyridin-4-ylboronic acid derivatives
WO2011159760A1 (en) 2010-06-16 2011-12-22 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Substituted 5-,6- and 7-membered heterocycles, medicaments containing such compounds, and their use
EP2582709B1 (de) 2010-06-18 2018-01-24 Sanofi Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
EP2585444B1 (en) 2010-06-25 2014-10-22 Boehringer Ingelheim International GmbH Azaspirohexanones as inhibitors of 11-beta-hsd1 for the treatment of metabolic disorders
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
US8513430B2 (en) 2010-07-27 2013-08-20 High Point Pharmaceuticals, Llc Substituted thiazol-2-ylamine derivatives, pharmaceutical compositions, and methods of use as 11-beta HSD1 modulators
EP2604591A4 (en) * 2010-08-09 2015-07-22 Shionogi & Co PROCESS FOR THE PREPARATION OF AMINOADAMANTYL CARBAMATE DERIVATIVES
JP2013540801A (ja) 2010-11-02 2013-11-07 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 代謝異常の治療のための組合せ医薬
CN102584741A (zh) * 2011-01-06 2012-07-18 中国科学院上海药物研究所 酰胺类化合物及其制备方法、组合物和用途
CN103476258B (zh) 2011-02-25 2017-04-26 默沙东公司 用作抗糖尿病药剂的新的环状氮杂苯并咪唑衍生物
EP2683699B1 (de) 2011-03-08 2015-06-24 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
US8828994B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Di- and tri-substituted oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
US8828995B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Branched oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
EP2683702B1 (de) 2011-03-08 2014-12-24 Sanofi Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2012120057A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2012120056A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Tetrasubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120058A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit benzyl- oder heteromethylengruppen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
EP2766349B1 (de) 2011-03-08 2016-06-01 Sanofi Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2012120051A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit adamantan- oder noradamantan substituierte benzyl-oxathiazinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
CN102241678B (zh) 2011-04-26 2014-10-29 辽宁利锋科技开发有限公司 含有脂环结构化合物的抗肿瘤作用与应用
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
WO2013045413A1 (en) 2011-09-27 2013-04-04 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
US8703953B2 (en) 2012-03-09 2014-04-22 Bristol-Myers Squibb Company Aryl ether-base kinase inhibitors
EP3666272A1 (en) 2012-05-08 2020-06-17 Forum Pharmaceuticals Inc. Use of encenicline in the treatment of cognitive impairment, alzheimer's disease, memory deficit
KR20130142801A (ko) * 2012-06-20 2013-12-30 안국약품 주식회사 １１β－ＨＳＤ１ 효소의 억제활성을 갖는 신규한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물
EP2872122A1 (en) 2012-07-16 2015-05-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions of (r)-1-(2,2-diflurorbenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-n-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1h-indol-5-yl) cyclopropanecarboxamide and administration thereof
US8901305B2 (en) 2012-07-31 2014-12-02 Bristol-Myers Squibb Company Aryl lactam kinase inhibitors
CA2880901A1 (en) 2012-08-02 2014-02-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
MA37975B2 (fr) 2012-09-11 2021-03-31 Genzyme Corp Inhibiteurs de synthase de glucosylcéramide
RU2015140066A (ru) 2013-02-22 2017-03-30 Мерк Шарп И Доум Корп. Противодиабетические бициклические соединения
EP2958924B1 (en) 2013-02-22 2016-12-28 Bristol-Myers Squibb Company 5h-chromeno[3,4-c]pyridines as inhibitors of adaptor associated kinase 1 (aak1)
EP2970119B1 (en) 2013-03-14 2021-11-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel indole derivatives useful as anti-diabetic agents
EP3019475A1 (en) 2013-07-08 2016-05-18 Bristol-Myers Squibb Company Aryl amide kinase inhibitors
WO2015051496A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
SI3925607T1 (sl) 2014-04-15 2023-10-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Farmacevtski sestavki za zdravljenje bolezni, ki jih povzroča regulator transmembranske prevodnosti pri cistični fibrozi
US10174044B2 (en) 2015-04-10 2019-01-08 Bristol-Myers Squibb Company Fused pyridines as kinase inhibitors
CN104974084A (zh) * 2015-07-19 2015-10-14 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一类胺基二吡啶叔醇结构的11β-HSD1抑制剂及其用途
RU2704126C2 (ru) * 2016-11-28 2019-10-24 Российская Федерация, от имени которой выступает Министерство обороны Российской Федерации Фармацевтическая композиция на основе хлорбензоиламиноадамантана, повышающая физическую работоспособность в условиях высоких и низких температур
US11072602B2 (en) 2016-12-06 2021-07-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic heterocyclic compounds
US10968232B2 (en) 2016-12-20 2021-04-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic spirochroman compounds
JP2020523367A (ja) 2017-06-13 2020-08-06 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ Ｈ−ｐｇｄｓ阻害剤としての化学化合物
US11548893B2 (en) 2017-07-15 2023-01-10 Arisan Therapeutics Inc. Enantiomerically pure adamantane carboxamides for the treatment of filovirus infection
EP3709986B1 (en) 2017-11-14 2023-11-01 Merck Sharp & Dohme LLC Novel substituted biaryl compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase (ido) inhibitors
MX2020004930A (es) 2017-11-14 2020-08-27 Merck Sharp & Dohme Compuestos de biarilo sustituido novedosos como inhibidores de indolamina 2,3-dioxigenasa (ido).
AU2021215396A1 (en) 2020-02-03 2022-09-29 Genzyme Corporation Methods for treating neurological symptoms associated with lysosomal storage diseases
EP4125845A4 (en) * 2020-04-02 2024-05-15 Southern Research Institute NEW ANALOGS OF 2-PYRIMIDONE USED AS POWERFUL ANTIVIRAL AGENTS AGAINST ALPHAVIRUS
JP2023534322A (ja) 2020-07-24 2023-08-09 ジェンザイム・コーポレーション ベングルスタットを含む医薬組成物

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2510945A (en) * 1945-04-24 1950-06-13 Us Agriculture Nu-cyclohexyl nicotinamide
FR1399615A (fr) * 1963-03-08 1965-05-21 Chemical Investors Sa Nouveaux composés chimiques et composition herbicide contenant ceux-ci
GB1006885A (en) * 1963-05-09 1965-10-06 Du Pont Improvements relating to derivatives of adamantane
US3352912A (en) * 1963-07-24 1967-11-14 Du Pont Adamantanes and tricyclo[4. 3. 1. 1 3.8] undecanes
DE1959898U (de) * 1966-01-03 1967-05-03 Christoph Gubbels Geraet zum magnetischen aufsammeln von verstreuten kleineisenteilen.
US3526656A (en) * 1967-05-25 1970-09-01 Parke Davis & Co (1-arylcyclobutyl)carbonyl carbamic acid derivatives
US3622567A (en) * 1968-05-13 1971-11-23 Little Inc A Norcamphane derivatives
NL6917600A (pl) * 1968-11-29 1970-06-02
US3919313A (en) * 1973-07-23 1975-11-11 Schering Corp Novel 1-N-({60 -aminoacetyl) aminoadamantanes
HU177576B (en) * 1975-06-02 1981-11-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for preparing 2-amino-cyclohexane carboxylic acid,its amides and similar compounds
SU740752A1 (ru) * 1977-12-29 1980-06-15 Научно-исследовательский институт фармакологии АМН СССР Способ получени 1-окси-4-амино- или 4- -замещенных адамантана
EP0117462A3 (en) 1983-02-28 1986-08-20 American Cyanamid Company N-(2-4-(1h-imidazol-1-yl)alkyl)arylamides
CH655103A5 (de) 1983-03-11 1986-03-27 Sandoz Ag Azolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung.
JPH0386853A (ja) * 1989-05-23 1991-04-11 Sankyo Co Ltd 置換フェノール誘導体およびその用途
CA2017287A1 (en) 1989-05-23 1990-11-23 Shunji Naruto Substituted phenol derivatives and their use
GB9312893D0 (en) 1993-06-22 1993-08-04 Boots Co Plc Therapeutic agents
KR19990072101A (ko) 1995-12-14 1999-09-27 폴락 돈나 엘. 고나도트로핀 분비 호르몬의 길항제
WO1998011073A1 (en) * 1996-09-10 1998-03-19 Pharmacia & Upjohn Company 8-hydroxy-7-substituted quinolines as anti-viral agents
DE69827583T2 (de) * 1997-05-23 2005-03-31 Daicel Chemical Industries, Ltd., Sakai Polymerisierbare adamantan-derivate und verfahren zu ihrer herstellung
EP1037878A2 (en) * 1997-11-21 2000-09-27 Nps Pharmaceuticals, Inc. Metabotropic glutamate receptor antagonists for treating central nervous system diseases
SE9704545D0 (sv) * 1997-12-05 1997-12-05 Astra Pharma Prod Novel compounds
JP4215858B2 (ja) * 1998-04-21 2009-01-28 ダイセル化学工業株式会社 アダマンタノール誘導体及びその製造法
SE0001899D0 (sv) * 2000-05-22 2000-05-22 Pharmacia & Upjohn Ab New compounds
WO2004056744A1 (en) * 2002-12-23 2004-07-08 Janssen Pharmaceutica N.V. Adamantyl acetamides as hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
NO331456B1 (no) 2012-01-09
WO2004056744A1 (en) 2004-07-08
EP1581476B1 (en) 2016-11-16
AU2003299243B9 (en) 2010-07-29
WO2004056745A2 (en) 2004-07-08
CA2508621A1 (en) 2004-07-08
AU2003299243B2 (en) 2009-06-25
CA2508621C (en) 2013-05-28
PL377501A1 (pl) 2006-02-06
NZ541037A (en) 2008-04-30
ES2614627T3 (es) 2017-06-01
IL169315A (en) 2012-10-31
CN100450994C (zh) 2009-01-14
KR20050088170A (ko) 2005-09-02
EA009710B1 (ru) 2008-02-28
US20060079506A1 (en) 2006-04-13
CN1729158A (zh) 2006-02-01
EP1581476A2 (en) 2005-10-05
MXPA05006852A (es) 2005-08-16
HRP20050555B1 (hr) 2018-01-26
US20080096869A1 (en) 2008-04-24
AU2003299243A1 (en) 2004-07-14
HK1086552A1 (en) 2006-09-22
WO2004056745A3 (en) 2004-11-11
JP4919599B2 (ja) 2012-04-18
US7968601B2 (en) 2011-06-28
HRP20050555A2 (en) 2006-06-30
UA86755C2 (en) 2009-05-25
EA200501045A1 (ru) 2005-12-29
BR0317716A (pt) 2005-11-22
US7332524B2 (en) 2008-02-19
KR101076751B1 (ko) 2011-10-26
CN1915964A (zh) 2007-02-21
JP2006511570A (ja) 2006-04-06
NO20053596L (no) 2005-07-22
HK1103716A1 (en) 2007-12-28
IL169315A0 (en) 2007-07-04
CN1729158B (zh) 2010-12-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL210615B1 (pl) Pochodna adamantyloacetamidu i jej zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna i sposób jej wytwarzania
CA2565660C (en) Ortho substituted aryl or heteroaryl amide compounds
JP5355549B2 (ja) 置換されたスルホンアミド誘導体
US8026256B2 (en) Fused compounds that inhibit vanilloid subtype 1 (VR1) receptor
EP1678123A1 (en) Tetrahydro-naphthalene and urea derivatives
JP2005513154A (ja) 尿素誘導体
JP2015529651A (ja) α７ニコチン性アセチルコリン受容体モジュレーターおよびそれらの使用−Ｉ
US6235789B1 (en) Benzocycloalkene compounds, their production and use
HU208111B (en) Process for producing phenol derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
Yous et al. Design and synthesis of 3-phenyl tetrahydronaphthalenic derivatives as new selective MT2 melatoninergic ligands
PL195667B1 (pl) Nowe związki cykliczne zawierające łańcuch cyklopropylenowy, sposób ich wytwarzania, kompozycje farmaceutyczne zawierające te związki i ich zastosowanie
JP3908798B2 (ja) ベンゾシクロアルケン類、その製造法および剤
NZ286630A (en) 9-(acylaminoalkyl) fluorene derivatives and pharmaceutical compositions
CA2193398C (en) Benzocycloalkene compounds, their production and use
US6028112A (en) Spirocyclopropyl fluorenes as melatonergic agents
WO1998052554A1 (en) Spirocyclopropyl fluorenes as melatonergic agents
JP2011219467A (ja) ７−ピペリジノアルキル−３，４−ジヒドロキノロン誘導体を含有する医薬
TW201100378A (en) New carbamate derivatives as modulators of fatty acid amide hydrolase
ZA200505068B (en) Adamantyl acetamides as 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors
NO143153B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye terapeutisk aktive 9,10-dihydro-9,10-metanoantracenderivater