[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

PL217269B1 - Pochodne triazoliloimidazopirydyny i triazolilopuryny, zawierająca je kompozycja farmaceutyczna, ich zastosowanie, sposób ich otrzymywania oraz związki pośrednie wykorzystywane w tym sposobie - Google Patents

Pochodne triazoliloimidazopirydyny i triazolilopuryny, zawierająca je kompozycja farmaceutyczna, ich zastosowanie, sposób ich otrzymywania oraz związki pośrednie wykorzystywane w tym sposobie

Info

Publication number
PL217269B1
PL217269B1 PL368409A PL36840902A PL217269B1 PL 217269 B1 PL217269 B1 PL 217269B1 PL 368409 A PL368409 A PL 368409A PL 36840902 A PL36840902 A PL 36840902A PL 217269 B1 PL217269 B1 PL 217269B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
compound
disease
triazol
methyl
receptor
Prior art date
Application number
PL368409A
Other languages
English (en)
Other versions
PL368409A1 (pl
Inventor
Giorgio Tarzia
Giovanni Piersanti
Patrizia Minetti
Cesare Maria Assunta Di
Grazia Gallo
Fabrizio Giorgi
Luca Giorgi
Original Assignee
Sigma Tau Ind Farmaceuti
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sigma Tau Ind Farmaceuti filed Critical Sigma Tau Ind Farmaceuti
Publication of PL368409A1 publication Critical patent/PL368409A1/pl
Publication of PL217269B1 publication Critical patent/PL217269B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/32—Nitrogen atom
    • C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Opis wynalazku
Niniejszy wynalazek dotyczy pochodnych triazoliloimidazopirydyny i pochodnych triazolilopuryn użytecznych jako ligandy receptora A2a, sposobu ich wytwarzania, zastosowania jako środków leczniczych, w szczegóiności do leczenia stanów patologicznych poprzez wykorzystanie inhibicji powyższego receptora, związków pośrednich oraz kompozycji farmaceutycznych zawierających powyższe związki.
Tło wynalazku
Obecnie stosowana terapia osób cierpiących na chorobę Parkinsona ogranicza się do złagodzenia symptomów choroby, dotychczas nie zidentyfikowano czynnika przeciwdziałającego utrzymywaniu się i postępowi procesu niszczenia neuronów dopaminergicznych istoty czarnej, powiązanego z nieprawidłowym poziomem dopaminy w zwojach podstawy mózgu i odpowiedzialnego w efekcie za pojawienie się kompleksowego zespołu objawów niniejszej patologii.
Stan ten charakteryzuje sztywność, drgawki, bradykinezja, akinezja, zmiany postawy; objawy stanowiące poważne zagrożenie dla zdrowia jednostki cierpiącej na chorobę Parkinsona.
Pośród strategii terapeutycznych stosowanych obecnie w celu poprawy jakości życia jednostek dotkniętych chorobą, znajdują się rozwiązania mające na celu uzupełnienie brakującego neurotransmitera. Przykład stanowi L-DOPA w połączeniu z karbidopą lub benserazydem (inhibitory enzymu obwodowego dekarboksylazy aminokwasowej). Taka terapia należy do jednej z najbardziej efektywnych i stosowana jest obecnie w momencie pojawienia się zmian funkcji motorycznych, będących skutkiem zaburzeń w fizjologii układu dopaminergicznego.
Jednak, na dłuższą metę, powyższe rozwiązanie terapeutyczne łączy się ze spadkiem skuteczności działania. W istocie, pacjentów poddanych trwałemu leczeniu L-DOPA często charakteryzuje nasilenie wspomnianych objawów, jak również pojawienie się efektów ubocznych występujących na skutek naturalnych neurotoksycznych właściwości L-DOPA.
Alternatywnie, zaprezentowano zastosowanie związków będących agonistami receptora dopaminergicznego, które jednak nie wykazują takiej samej skuteczności jak L-DOPA; zastosowanie inhibitorów oksydazy monoaminowej, antagonistów receptora muskaryno-acetylocholinowego. Zastosowanie tych ostatnich powoduje pojawienie się poważnych skutków ubocznych i zaburzeń poznawczych, będących skutkiem interakcji receptora z powyższymi produktami, zarówno na poziomie ustrojowym, jak i na poziomie centralnego układu nerwowego.
W ciągu ostatnich lat, wraz z odkryciem roli adenozyny jako neurotransmitera, jej receptorów i charakterystyki pełnionych funkcji, zaufanie zyskała hipoteza dotycząca wykorzystania antagonistów receptora adenozynowego A2a jako czynników terapeutycznych do leczenia zaburzeń układu motorycznego, związanych z chorobą Parkinsona (P.J. Richardson, H. Kase i P.G. Jenner Trends Pharm. Sci 1997, 18:338-345). Ostatnio ujawnione wyniki doświadczeń umożliwiły zrozumienie rozkładu, funkcji i fizjologii niniejszego receptora na poziomie centralnego układu nerwowego, a także sformułowanie wniosku, że zablokowanie receptora A2a zmienia cholinoergiczną, gabaergiczną i glutamatergiczną neurotransmisję, w celu ustalenia, na poziomie neuronów zwojów podstawy mózgu, neurochemicznego przebiegu, który może odpowiednio kompensować ostrą lub trwałą nieprawidłowość poziomu dopaminy w układzie nigrostriatalnym (czarno-prążkowiowym). Co więcej, zaobserwowano, że receptor A2a ma związek z receptorem dopaminy D2 oraz, że stymulacja pierwszego receptora może redukować zdolność wiązania się drugiego do dopaminy. W ten sposób, można wnioskować, że blokowanie receptora adenozynowego A2a wywołuje wzrost zdolności interakcyjnej receptorów D2 wobec dopaminy, sprzyjając wiązaniu się nawet w wypadku niskiego poziomu tego neurotransmitera w przestrzeni synaptycznej. (Ferre S. et al. (1991) Proc. Nat. Acc. Sci. USA 88, 7237-7241).
W związku z powyższym faktem, zaproponowano wybranych antagonistów receptora A2a jako czynniki do leczenia chorób układu ruchu, ze szczegółnym uwzględnieniem choroby Parkinsona.
Dodatkowo wykazano, że powyższe czynniki dają efekt synergiczny w leczeniu z użyciem L-DOPA lub agonistów dopaminy, oraz że mogą być wykorzystane w połączeniu z terapią dopamino-zastępczą. W tym przypadku, zastosowanie selektywnych antagonistów receptora A2a stanowi kolejną korzyść terapeutyczną, ponieważ dawki zazwyczaj wymagane dla terapeutycznego leczenia przy pomocy L-DOPA mogą zostać zredukowane ilościowo lub w aspekcie częstości podawania, przy zachowaniu ich skuteczności terapeutycznej.
PL 217 269 B1
Niniejszy wynalazek dotyczy związków posiadających powinowactwo do receptora adenozynowego A2a, aktywnych jako antagoniści, użytecznych w otrzymywaniu leków do leczenia chorób układu motorycznego jednostek, u których zachodzą zmiany funkcjonalne w zwojach podstawy mózgu, odpowiedzialne za tworzenie się zespołu symptomów takich chorób jak: choroba Parkinsona, Alzheimera, Huntingtona, Wilsona, które wywoływane są lekami (parkinsonizm klasycznych neuroleptyków), urazem, czynnikami toksycznymi (NOTP, mangan, tlenek węgla).
Niniejszy wynalazek może być również wykorzystany do leczenia choroby Parkinsona z fenomenem „on-off” oraz chorobą Parkinsona z przeważającą dyskinezą.
Dodatkowo wykazano, obserwując uszkodzenie centralnego układu nerwowego spowodowane niedokrwieniem, że antagoniści receptora adenozynowego A2a mogą hamować toksyczne efekty indukowane wzbudzonymi aminokwasami uwolnionymi w znacznej ilości w takiej sytuacji, niedokrwienie mózgu i choroby neurodegeneracyjne to kolejne cele, na które może być ukierunkowane terapeutyczne działanie antagonistów receptora A2a.
Wybrani antagoniści receptora adenozynowego A2a zostali opisani w CA 1,242.368, Boehringer Ingelheim, w postaci pochodnych imidazotriazolopirymidyn, których aktywność wobec receptora A2a dominuje nad aktywnością wobec receptora A1; w WO 01/02409, Vernalis Res Ltd, przedstawiono pochodne tienopiropirymidyny jako związki użyteczne do leczenia chorób układu motorycznego, np. choroby Prakinsona; w WO 00/24742, Fusijawa Pharm Co Ltd, opisano pochodne pirazolopirydyny o podwójnym działaniu antagonistycznym wobec receptorów A1 i A2; w WO 00/17201 i WO 98/42711, Kyowa Hakko KKK, przedstawiono pochodne 1,2,4-triazolo-(1,5-c)pirymidyny; w WO 00/13682, WO 00/13681 i WO 99/26627, Cerebrus Pharm Ltd, opisano pochodne 4-chinolinometanolu; w WO 99/62518, Cadus Pharm Corp., opisano podstawioną N-6 7-deaezapurynę o profilach aktywności jak antagoniści receptorów A1, A2, A2a, A2b, A3; w WO 99/43678, Kyowa Hakko KKK opisano pochodne 1,2,4,-triazolo-(1,5-a)-pirymidyny; w WO 95/01356 i WO 98/52568, Schering Plough SpA, opisano 1,2,4-triazolo-(1,5-c)-pirymidynę.
W grupie antagonistów receptora A2a w zaawansowanej fazie badań, można wspomnieć związki KW-6002 i KW-1783, opisane w EP 0628 311, charakteryzowane jako pochodne ksantyny. Produkty te posiadają grupę (3,4-dimetoksyfenylo)etylenową w pozycji 8, i tracą aktywność podczas fotoizomeryzacji wiązania etylenowego (Annals New York Academy of Sciences-Ongini E.; Adami M; Ferri C; i Bertorelli R.; Trends in Pharm. Sci. 1996 Vol 17 364-72). Związek KW 6002 przechodzi obecnie badania kliniczne (faza II jako środek antydepresyjny, faza III jako środek przeciwko chorobie Parkinsona; Pharmaprojects Acc. No. 23891). Kolejnym wybranym antagonistą receptora A2a jest produkt SCH 63390 (Pharmaproject Acc. No. 29842), w trakcie wstępnych badań klinicznych. ZM 241385 z Astra Zeneca (EP 0459 702) jest potencjalnym selektywnym antagonistą; z tego też względu został wykorzystany w roztworach farmaceutycznych (Ji X.D., Jacobson K.A., Drug Des. Discov. 1999, 16:217-226; Pharmaproject Acc. No. 22730). Oprócz wysokiej selektywności i powinowactwa, produkt in vivo wykazał bardzo niską biodostępność (El Yacoubi; et al. Eur. J. Pharm. 401 (2000) 63-77).
Przedmiotem wynalazku jest związek o wzorze:
gdzie X oznacza N lub CH;
1
R1 oznacza C1-C6 liniowy lub rozgałęziony alkil, 2
R2 oznacza wodór, C1-C6 liniowy lub rozgałęziony nasycony alkil lub C6-C14 arylo(C1-C6)liniowy lub rozgałęziony nasycony alkil, 3
R3 oznacza NH2, oraz jego dopuszczalne farmaceutycznie sole.
PL 217 269 B1 2
Korzystnie, związek według wynalazku charakteryzuje się tym, że X oznacza azot a R2 oznacza n-butyl w pozycji 2.
2
Korzystnie, związek według wynalazku charakteryzuje się tym, że X oznacza azot a R2 oznacza fenetyl w pozycji 2.
2
Korzystnie, związek według wynalazku charakteryzuje się tym, że X oznacza azot a R2 oznacza n-pentyl w pozycji 2.
Korzystnie, związek według wynalazku wybrany jest z grupy obejmującej:
a) 6-amino-2,9-dimetylo-8-(1,2,3-triazol-2-ilo)-9(H)-purynę;
b) 2-butylo-9-metylo-8-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)-9H-puryn-6-yloaminę;
c) 9-metylo-2-(2-fenyloetylo)-8-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)-9H-puryn-6-yloaminę;
d) 9-metylo-2-pentylo-8-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)-9H-puryn-6-yloaminę.
Korzystnie, związek według wynalazku charakteryzuje się tym, że jest 6-amino-9-metylo-8-(1,2,3-triazol-2-ilo)-9(H)-puryną.
Innym przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania związku (I) według wynalazku, gdzie 1
X oznacza N, R1 oznacza C1-C6 liniowy lub rozgałęziony alkil, 2
R2 oznacza wodór, C1-C6 liniowy lub rozgałęziony nasycony alkil lub C6-C14 arylo(C1-C6)liniowy lub rozgałęziony nasycony alkil, 3
R3 oznacza NH2, charakteryzujący się tym, że obejmuje następujące etapy:
a) substytucja bromem w pozycji 2 związku a),
b) substytucja grupą triazol-2-ilową w pozycji 2 związku b) i uzyskanie związku (I), przy czym 3 w trakcie reakcji substytucji grupa aminowa R3 jest zablokowana, korzystnie grupą dibenzyloaminową.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca substancję aktywną z farmaceutycznie dopuszczalną zaróbką i/lub nośnikiem, charakteryzująca się tym, że substancją aktywną jest określony powyżej związek według wynalazku.
Innym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie określonego powyżej związku według wynalazku do wytwarzania leku do leczenia choroby wybranej z grupy obejmującej: chorobę układu motorycznego, chorobę Alzheimera, chorobę Huntingtona, chorobę Wilsona, chorobę Parkinsona, zwłaszcza chorobę Parkinsona przejawiającą się w postaci przeważającej dyskinezy, niedokrwienie mózgu oraz chorobę neurodegeneracyjną.
Innym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie 6-amino-9-metylo-8-(1,2,3-triazol-2-ilo)-9(H)-puryny do wytwarzania leku do leczenia zaburzeń kognitywnych, choroby Alzheimera, niedokrwienia mózgu, ostrej i przewlekłej niewydolności nerek, niewydolności nerek wywołanej radiograficznym środkiem kontrastowym lub cisplatyną.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest związek wybrany z grupy obejmującej: a) 2-bromo-4-chIoro-1-metylo-1(H)-imidazo[4,5-c]pirydynę; b) 4-chloro-1-metylo-2-(1,2,3-triazol-2-ilo)-1(H)-imidazo[4,5-c]pirydynę;
c) 4-benzyloamino-1-metylo-2-(1,2,3-triazol-2-ilo)-1(H)-imidazo[4,5-c]pirydynę.
Przedmiot wynalazku przedstawiono szczegółowo za pomocą przykładów i figur, gdzie:
- na figurze 1 przedstawiono ocenę zdolności indukowania katalepsji u myszy;
- na figurze 2 przedstawiono efekt przykładowych związków według wynalazku na katalepsję indukowaną CGS 21680. W każdej kolumnie przedstawiono średnią katalepsji ± błąd standardowy dla 10 zwierząt na grupę;
- na figurze 3 zaprezentowano efekt przykładowych związków według niniejszego wynalazku na katalepsję u myszy indukowaną Haloperidolem. W każdej kolumnie przedstawiono średnią katalepsji ± ± błąd standardowy dla 10 zwierząt na grupę;
PL 217 269 B1
- na figurze 4 przedstawiono efekt kombinacji przykładowych związków według niniejszego wynalazku z podprogową dawką L-DOPA plus benserazyd (12,5 mg/kg i 6,25 mg/kg, kolejno, dootrzewnowo,) na wyindukowaną Haloperidolem katalepsję u myszy.
- na figurze 5 pokazano efekt działania przykładowych związków według niniejszego wynalazku u myszy poddanej testowi pływania. 60 minut przed rozpoczęciem testu myszom wstrzyknięto nośnik lub związek testowy lub Imipraminę. Utrzymywanie się staniu unieruchomienia obserwowano w ciągu 4 minut trwania testu. Dane zebrane przedstawiają średnią ± błąd standardowy dla 10 myszy na grupę. Test ANOVA i Tukey'a ** = p<0,01 vs. kontrole.
Szczegółowy opis wynalazku
Specjalista w dziedzinie będzie w stanie scharakteryzować bez większych trudności możliwe związki przewidziane dla zdefiniowanego powyżej wzoru (I), dokonując odpowiednich podstawień zgodnie z definicjami dla różnych grup.
Farmaceutycznie dopuszczalne sole związków o wzorze (I) to sole kwasów organicznych i nieorganicznych, które nie wywołują toksycznych i innych niepożądanych skutków ubocznych.
Wśród związków opisanych wzorem (I), pierwsza preferowana grupa obejmuje związki, w któ2 rych X oznacza azot i R2 oznacza grupę butylową w pozycji 2.
2
Drugą korzystną grupą jest grupa zawierająca związki, w których X oznacza azot a R2 oznacza grupą fenetylową w pozycji 2.
2
Trzecią korzystną grupą jest grupa obejmująca związki, w których X oznacza azot, a R2 oznacza grupę pentylową w pozycji 2.
2
Czwarta korzystna grupa składa się ze związków, w których X oznacza węgiel a R2 oznacza wodór w pozycji 6 lub 7.
Do związków szczególnie korzystnych należą:
-6-amino-2,9-dimetylo-8-(1,2,3-triazol-2-ilo)-9(H)-puryna (ST 1491);
-2-butylo-9-metylo-8-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)-9H-puryn-6-yloamina (ST 1535);
-9-metylo-2-(2-fbnyloetylo)-8-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)-9H-puryn-6-yloamina (ST 1537);
-9-metylo-2-pentylo-8-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)-9H-puryn-6-yloamina (ST 2097).
Szczególnym przykładem realizacji wynalazku jest związek 6-amino-9-metylo-8-(1,2,3-triazol-2-ilo)-9(H)-puryna (ST 1490), który wykazał powinowactwo względem receptora adenozynowego A1, dlatego też jest użyteczny do wytwarzania leku do leczenia zaburzeń kognitywnych, chorób Alzheimera, niedokrwienia mózgu, ostrej i chronicznej niewydolności nerek, niewydolności nerek wywołanej radiograficznym środkiem kontrastowym lub cisplatyną.
Związki opisane wzorem (I) można otrzymać na drodze przemian przedstawionych na poniższym schemacie.
Związek a) możliwy do otrzymania metodami znanymi w literaturze, ulega podstawieniu bromem w pozycji 2, następnie brom podstawiony jest grupą 1,2,3-triazol-2-ilową.
Na poniższych schematach 1A, 1Abis i 2A pokazano przykładowy proces otrzymywania związków skrótowo nazwanych ST 1491, ST 1536, ST 1535, ST 1537, ST 2097 oraz ST 1680.
PL 217 269 B1
PL 217 269 B1
SCHEMAT 1A° bis
Br2
MeOH, THF bufor pH=4 temp, po k.
Ph^N^Ph
(5a,b,c,d,e)
Triazol
NaH
DMF
100 °c
(7a) R = CH3 ST 1491
(7b) R = CH(CH3)2 ST 1536
(7c) R —“ (CH2)3(-)H'3 ST 1535
(7d) R=CH2CH2Ph ST 1537
(7e) R = (CH2)4CH3 ST 2097
PL 217 269 B1
PL 217 269 B1
Związki oznaczone numerami (2) do (7) (diagramy 1A i 1Abis) otrzymuje się w procesach syntetycznych opisanych w literaturze, związek (I) jest komercyjnie dostępny; związki (8), (9) i (10), opisano w Heterocycles 1999, 721-726; J. Med. Chem. 32, 11, 1989, 2474-2485; J. Heter. Chem. 23, 3, 1986, 669-672; J. Chem. Soc. 1955, 2755-2758; J. Med. Chem. 39, 2, 1996, 487-493; J. Heter. Chem. 27, 3, 1990, 563-566; (11) i (12) opisane są w EP 0 082 369, natomiast w niniejszym wynalazku zapewniono nowy sposób otrzymywania związków według wynalazku. Cząsteczki od (13)-(14) są nowe, dlatego specyficznie zastrzeżono je jako związki pośrednie procesów opisanych w niniejszym wynalazku. Specjalista w dziedzinie, wykorzystując wiedzę ogólną oraz posiłkując się literaturą jest w stanie otrzymać inne związki opisane wzorem (I), różne od związków przedstawionych przykładowo na schematach.
Związki według wynalazku mogą znaleźć zastosowanie w szczególności do wytwarzania leków wykazujących aktywność inhibitorową, selektywną wobec receptora adenozynowego A2a. Takie leki mogą być użyteczne do leczenia stanów patologicznych wrażliwych na inhibicję receptora adenozynowego A2a, jak schorzenia układu motorycznego, choroba Alzheimera, choroba Huntingtona, choroba Wilsona, choroba Parkinsona jak również niedokrwienie mózgu i/lub choroby neurodegeneracyjne.
Wynalazek zobrazowano za pomocą poniższych przykładów.
P r z y k ł a d 1
Schemat 1A
2-chloro-6-dibenzyloamino-9(H) puryna (2)
Do roztworu 1 g 2,6-dichloropuryny (I) (97%, 5,13 mmol) w 30 ml czystego etanolu dodano diizopropyloetylaminę (1 ml, 5,13 mmol) i destylowaną dibenzyloaminę (1,1 ml, 5,13 mmol). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 20 h (po 1 godzinie tworzył się biały osad). Następnie, usunięto pod niskim ciśnieniem rozpuszczalnik a osad przeniesiono do wody.
Po ochłodzeniu i filtracji stały osad (2) został osuszony pod próżnią.
Wydajność: 95%
Rf = 0,25 (cykloheksan/octan etylu) 7:3
Temperatura topnienia (M.p.): 250-252°C.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ 7,89 (s, 1H), 7,32 (s, 10H), 5,55 (bs, 2H), 5,49 (bs, 2H).
Widmo masowe (m/z): 91; 258-260 (BP, M-benzyl), 349-351 (<5%, M).
2-chloro-6-dibenzyloamino-9-metylo-puryna (3)
Do roztworu (2) w gorącym DMF dodano 828 mg K2CO3 (6 mmol). Następnie roztwór schłodzono i potraktowano 0,46 ml CH3I (7,2 mmol), mieszając przez okres 12 h. DMF został odparowany, produkt przeprowadzono do wody i filtrowano, otrzymany osad krystalizowano w etanolu uzyskując 1,45 g produktu (3).
Wydajność: 78%
Rf = 0,38 (cykloheksan/octan etylu) 7:3
Temperatura topnienia: 144-146°C 1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ 7,67 (s, 1H, H8-puryna); 7,31 (s, 10H, aromatyczny); 5,5 (br, 2H, CH2-benzylan); 4,93 (br, 2H, CH2-benzylan); 3,81 (s, 3H, CH3).
Widmo masowe (m/s): 91 (BP, benzyl); 272-274 (65%-20%, M-benzyl), 363-365 (<5%M).
2-alkilo-6-dibenzyloamino-9-metylo-9(H)-puryna (4), (4c), (4e), (5) (Procedura ogólna) W kolbie wypełnionej azotem umieszczono 700 mg 2-chloro-6-dibenzyloamino-9-metylo-9(H)-puryny (3) (1,93 mmol), 4 ml NMP (N-metylopyrolidonu), 3,8 mmol alkilotributylocyny i 140 mg Pd(PPh3)4. Składniki te mieszano w temperaturze 120°C przez 8 h dla składników 4, 4c, 4e i przez 2 h dla składnika 5. Następnie, zostały schłodzone i rozcieńczone wodą (50 ml) i chlorkiem metylenu (50 ml) a fazę wodną ekstrahowano ostatecznie za pomocą chlorku metylenu (4 x 50 ml). Połączone fazy organiczne przemywano wodą z solą, suszono z użyciem bezwodnego siarczanu sodu, rozpuszczalnik odparowano i otrzymano w ten sposób ciemną ciecz. Produkty oczyszczano na kolumnie z żelem krzemionkowym, (eluent: EtOAc/cykloheksan 1/1) uzyskując (4), (4c), (4e) i (5) w postaci osadu lub żółtych olejów.
(4): Wydajność: 63%.
Temperatura topnienia: 143°C.
Widmo masowe (m/z): 278 (100%, M-benzyl); 91 (55%, benzyl).
(4c): Wydajność: 90%.
Temperatura topnienia: nieokreślona, substancja gumopodobna.
Widmo masowe (m/z): 294 (100%, M-benzyl); 91 (65%, benzyl).
PL 217 269 B1 1H-NMR: 200 MHz, CDCI3; δ 7,65 (1H, s, puryna); 7,30 (10H, m, aromatyczny); 5,27 (4H, br, -CH2-benzylan); 3,82 (3H, s, N-CH3); 2,88 (2H, t, -CH2-CH2-CH2-CH3); 1,80 (2H, m, -CH2-CH2-CH2-CH3); 1,37 (2H, t, -CH2-CH2-CH2-CH3); 0,91 (3H, t, -CH2-CH2-CH2-CH3).
(4e): Wydajność: 65%.
Temperatura topnienia: nieokreślona, substancja gumopodobna.
Widmo masowe: m/z = 399, 308, 220 1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7,71 (s, 1H), 7,30 (m, 10H), 5,30 (bs, 4H), 3,80 (s, 3H), 3,38 (t, 2H), 2,38 (m, 2H), 2,02 (m, 2H), 1,30 (m, 2H), 0,88 (m, 3H).
(5): Wydajność: 84%.
Temperatura topnienia: nieokreślona, substancja gumopodobna.
Widmo masowe (m/z): 340 (100%, M-benzyl); 91 (70%, benzyl).
6-dibenzyloamino-2,9-dimetylo-9(H)-puryna (4a)
W schłodzonej, trójszyjnej kolbie okrągłodennej, w atmosferze obojętnej (azot), umieszczono 1,07 g (3) (2,94 mmol) rozpuszczonego w 30 ml bezwodnego THF, 6 ml trimetyloglinu 2 M w toluenie (12 mmol), 27 mg PdCl2 (0,15 mmol) i 79 mg PPh3 (0,3 mmol). Składniki podlegały reakcji podczas ogrzewania pod chłodnicą zwrotną przez 48 h. Reakcję zakończono wlewając mieszaninę do zlewki, chłodząc w kąpieli lodowej i pozbywając się nadmiaru trialkiloglinu poprzez dodanie małych ilości wody lub alkoholu. Osad wodorotlenku glinu został przefiltrowany przez bibułę, następnie mieszaninę ekstrahowano używając dichlorometanu. Po odparowaniu fazy organicznej pod zmniejszonym ciśnieniem, osad oczyszczono techniką szybkiej chromatografii na kolumnie preparatywnej (SiO2, cykloheksan/ EtOAc 1:1). Otrzymano 900 mg (4a) (2,62 mmol) w postaci krystalicznej.
Wydajność 89%.
Temperatura topnienia: 117-118°C.
Widmo masowe (m/z): 91 (80%, benzyl), 252 (BP M-benzyl), 343 (<5%, M).
1H-NMR: 200 MHz, CDCl3 δ 7,65 (s, 1H, H8-puryna): 7,30 (s, 10H, aromatyczny); 5,30 (br, 4H, CH2-benzylan); 3,81 (s, 3H, N-CH3); 2,62 (s, 3H, C-CH3).
2-izopropylo-6-dibenzyloamino-9-metylo-9(H)-puryna (4b) i 2-(2-fenyloetylo)-6-dibenzyloamino-9-metylo-9(H)-puryna (4d)
100 mg związku (4) lub (5) umieszczono w autoklawie z 5 ml etanolu, podgrzewano do całkowitego rozpuszczenia, następnie dodano 50 mg palladu na nośniku grafitowym. Składniki poddano mieszaniu przez noc w 4 atmosferach wodoru. Katalizator filtrowano przez celit a rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując w ten sposób (4b) lub (4d) w postaci białych osadów.
(4b) Wydajność ilościowa
Temperatura topnienia: 82°C
Widmo masowe (m/z): 280 (100%, M-benzyl); 91 (50%, benzyl).
(4d) Wydajność ilościowa
Temperatura topnienia: 144°C
Widmo masowe m/z: 342 (100%, M-benzyl); 91 (100%, benzyl).
Schemat 1A bis (5a, b, c, d, e)
Procedura ogólna
W kolbie reakcyjnej rozpuszczono 1,6 mmol (4a), (4b), (4c), (4d) i (4e) w mieszaninie 7 ml MeOH, 7 ml THF i 7 ml buforu octanowego pH = 4 (otrzymanego w wyniku rozpuszczenia octanu sodu w 100 ml wody i doprowadzonego do pH = 4 lodowym kwasem octowym). 0,7 ml bromu (13,6 mmol) dodawano powoli wkraplając, po czym mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej, aż do zniknięcia substratów (około 12 h). Nadmiar bromu odbarwiono metadisiarczynem sodu i reakcję alkalizowano do pH = 8 za pomocą nasyconego roztworu Na2CO3. Po ekstrakcji dichlorometanem i odparowaniu rozpuszczalnika pod obniżonym ciśnieniem, otrzymano 1,2 g żółtego oleju dla (5a), (5b), (5c), (5d), (5e), który następnie został oczyszczony na preparatywnej kolumnie chromatograficznej.
(5a): Wydajność ilościowa
Widmo masowe m/z: 91 (100%, benzyl); 330-332 (dublet, 70%, M-benzyl).
(5b): Wydajność ilościowa
Widmo masowe m/z: 91 (100%, benzyl); 358-360 (dublet, 70%, M-benzyl).
(5c): Wydajność ilościowa
Widmo masowe m/z: 91 (100%, benzyl); 372-374 (dublet, 70%, M-benzyl).
(5d): Wydajność ilościowa
PL 217 269 B1
Widmo masowe m/z: 91 (100%, benzyl); 420-422 (dublet, 45%, M-benzyl).
(5e):
9-bromo-6-dibenzyloamino-9-metylo-2-pentylo-9(H)-puryna
Temperatura topnienia : 97°C
Widmo masowe : m/z = 479-477, 388-386 1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7,28 (m, 10H), 5,16 (bs, 4H), 3,75 (s, 3H), 2,79 (t, 2H), 1,79 (m, 4H), 1,29 (m, 4H), 0,86 (m, 3H)
2-alkilo-6-dibenzyloamino-9-metylo-8-(1,2,3-triazol-2-ilo)-9(H)-puryna (6a, b, c, d, e)
W kolbie reakcyjnej, w atmosferze gazu obojętnego, umieszczono 2 ml bezwodnego DMF, 92 mg NaH (80% w parafinie, 2,5 mmol), powoli dodawano 0,18 ml 1,2,3-triazolu (2,5 mmol) i pozostawiono mieszając przez 1 godzinę. Roztwór surowego (5a), (5b), (5c), (5d) lub (5e) (1,7 mmol) w 5 ml bezwodnego DMF dodawano powoli kroplami i mieszano w temperaturze 100°C przez 12 godzin. DMF odparowano a osad oczyszczono z wykorzystaniem techniki szybkiej chromatografii na kolumnie preparatywnej (SiO2, cykloheksan/EtOAc 7:3) otrzymując (6a), (6b), (6c), (6d) lub (6e) w postaci białego ciała stałego.
(6a): Wydajność : 20%
Temperatura topnienia: 161-163°C.
Widmo masowe (m/z): 91 (90%, benzyl), 319 (BP, M-benzyl); 410 (<5%, M).
1H-NMR: 200 MHz, CDCI3: δ 7,94 (s, 2H, H-triazol); 7,29 (s, 10H aromatyczny); 5,45 (br, 2H, CH2-benzylan); 5,04 (br, 2H, CH2-benzylan); 3,69 (s, 3H, N-CH3); 2,62 (s, 3H, C-CH3).
(6b): Wydajność 20%.
Temperatura topnienia: 140°C.
Widmo masowe (m/z): 347 (100%, M-benzyl); 91(75%, benzyl).
(6c): Wydajność 20%.
Temperatura topnienia: 114°C.
Widmo masowe (m/z): 361(100%, M-benzyl); 91(70%, benzyl).
1H-NMR: 200 MHz, CDCI3: δ 7,94 (2H, s, triazol); 7,30 (10H, m, aromatyczny); 5,49-5,21 (4H, d, br, -CH2-benzylan); 4,12 (3H, s, N-CH3); 2,84 (2H, t, -CH2-CH2-CH2-CH3); 1,80 (2H, m, -CH2-CH2-CH2-CH3); 1,37 (2H, m, -CH2-CH2-CH2-CH3); 0,92 (3H, t, -CH2-CH2-CH2-CH3).
(6d): Wydajność 20%.
Temperatura topnienia: 173°C.
Widmo masowe (m/z): 409 (65%, M-benzyl), 91 (100%, benzyl).
(6e) 6-dibenzyloamino-9-metylo-2-pentylo-8-(1,2,3-triazol-2-ilo)-9(H)-puryna
Temperatura topnienia: 139°C.
Widmo masowe: m/z = 466, 375, 348 1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7,94 (s, 2H), 7,29 (m, 10H), 5,47 (bs, 2H), 5,04 (br, 2H), 3,96 (s, 3H), 2,84 (t, 2H), 1,82 (m, 2H), 1,33 (m, 4H), 0.88 (m, 3H)
2-alkilo-6-amino-9-metylo-8(triazol-2-ilo)-9(H)-puryna (7a, b, c, d, e)
W schłodzonej kolbie reakcyjnej w atmosferze azotu rozpuszczono 0,33 mmol (6a), (6b), (6c), (6d) lub (6e) w 3 ml bezwodnego dichlorometanu. 0,37 ml CF3SO3H (3,3 mmol) dodano stopniowo po kropli, po czym mieszaninę pozostawiono pod chłodnicą zwrotną na 6 godzin. Następnie, mieszanina została umieszczona na kolumnie chromatograficznej aktywowanego tlenku glinu, początkowo była wymywana 50 ml dichlorometanu w celu wyeliminowania silnie zabarwionych pochodnych aromatycznych, a następnie mieszaniną CH2Cl2/etanol 1:1 (40 ml), etanolem (40 ml) i w końcowym etapie nasyconym wodnym amoniakiem w etanolu (5%, 40 ml). Partie zawierające pożądany produkt zostały połączone i odparowane, co pozwoliło na uzyskanie żółtego ciała stałego, które oczyszczono techniką szybkiej chromatografii na kolumnie preparatywnej (SiO2, AcOEt/EtOH 95:5). Otrzymano w ten sposób czyste produkty (7a, b, c, d, e) w postaci białych osadów. Krystalizacja w etanolu pozwoliła na uzyskanie czystego produktu w formie małych, bardzo białych kryształów (7c) (ST 1535).
Wydajność: 55%.
Temperatura topnienia: 182°C.
Widmo masowe (m/z): 230 (100%, M-42); 243 (20%, M-29); 257 (10%, M-15); 272 (<10%, M).
1H-NMR: 200 MHz, CDCI3; δ 8,00 (2H, s, triazol); 5,74 (2H, br, -NH2); 4,07 (3H, s, N-CH3); 2,85 (2H, t, -CH2-CH2-CH2-CH3); 1,79 (pokryte wodą, m, -CH2-CH2-CH2-CH3); 1,43 (2H, m, -CH2-CH2-CH2-CH3); 0,97 (3H, t, -CH2-CH2-CH2-CH3).
PL 217 269 B1 (7b) (ST 1536)
Wydajność: 55%.
Temperatura topnienia: 177°C.
1H-NMR: (200 MHz, CDCI3; δ 8,00 (2H, s, triazol); 5,70 (2H, br, -NH2); 4,07 (3H, s, N-CH3); 3,10 (1H, sekstuplet (J=6,82 Hz), CH3-CH-CH3); 1,36 (6H, d (J=6,82 Hz), CH3-CH2-CH3).
Widmo masowe: m/z 230 (100%, M-28); 243 (95%, M-15); 216 (50%, M-44); 258(50%, M).
(7d) (ST 1537)
Wydajność: 55%
Temperatura topnienia: 164°C.
1H-NMR: (200 MHz, CDCI3); δ 8,00 (2H, s, triazol); 7,3-7,18 (5H, m, arom.); 4,07 (2H, s, CH2); 3,17 (2H, s, CH2); 1,26 (3H, s, CH3).
Widmo masowe m/z: 91, 216, 243, 303, 320 (100%, M).
(7a)(ST 1491)
Wydajność: 43%.
Temperatura topnienia: 238°C.
Widmo masowe (m/z): 230 (BP, Μ).
1H-NMR: (200 MHz, CDCl3): δ 8,00 (s, 2H triazol); 5,63 (br, 2H, NH2); 4,06 (3H, s, N-CH3); 2,64 (3H, s, C-CH3).
(7e)(ST 2097)
6-amino-9-metylo-2-pentylo-8-(1,2,3-triazol-2-ilo)-9(H)-puryna
Temperatura topnienia: 154°C.
Widmo masowe m/z = 286, 271, 257, 243, 230, 190.
1H-NMR: (200 MHz, CDCI3); δ (ppm): 8,00 (s, 2H), 7,26 (m, 10H), 5,56 (bs, 2H), 4,06 (s, 3H), 2,83 (t, 2H), 1,84 (m, 2H), 1,40 (m, 4H), 0,91 (m, 3H).
P r z y k ł a d 2 (Schemat 2)
4-hydroksy-3-nitropirydyna (8)
16,7 ml oleum (20% SO3 w H2SO4) dodano powoli po kropli do 20 ml dymiącego kwasu azotowego schłodzonego do 0°C, przez 15 minut dodawano 7 g 4-hydroksypirydyny. Mieszaninę wolno podgrzewano do momentu rozpoczęcia procesu nitryzacji (uwolnienie czerwonych oparów). Wówczas reakcja była schładzana do zaniknięcia czerwonych oparów, i pozostawiona pod chłodnicą zwrotną na okres 1 h.
Mieszanina reakcyjna była wolno schładzana do temperatury pokojowej, a następnie wylana na 50 g lodu. 60 ml stężonego wodnego amoniaku (30%) dodawano w małych dawkach, dbając o to aby temperatura nie wzrosła powyżej 20°C. pH doprowadzono do 7,5 stosując dodatkową ilość amoniaku, następnie mieszaninę pozostawiono na noc w temperaturze 4°C. Otrzymany osad przefiltrowano i pozostawiono do krystalizacji w wodzie, w wyniku czego uzyskano 7,1 g (8) w postaci przezroczystych żółtych kryształów.
Wydajność =70%.
Temperatura topnienia: 275-277°C.
Widmo masowe (m/z): 94, 140.
4-chloro-3-nitropirydyna (9)
W kolbie reakcyjnej, w temperaturze 70°C poddano reakcji 51,5 g PCl5 oraz 75 ml POCI3. W tej samej temperaturze dodano ostrożnie 34,6 g substancji (8). Temperaturę podwyższono do 140°C i mieszaninę reakcyjną pozostawiono pod chłodnicą zwrotną na 4 h w atmosferze azotu. Do schłodzonej mieszaniny, odparowanej pod próżnią dodano 100 ml wody z lodem. Wartość pH została doprowadzona do 7,5 poprzez dodanie granulowanego węglanu sodu, dodano 60 ml chlorku metylenu i mieszano intensywnie do momentu rozpuszczenia całego osadu. Fazy zostały oddzielone a część wodną ekstrahowano większą ilością chlorku metylenu (5 x 30 ml). Połączone fazy organiczne potraktowano bezwodnym siarczanem sodu i odparowano do otrzymania 29,9 g substancji (9) w formie żółtego, woskowatego osadu.
Wydajność =76%.
Widmo masowe (m/z): 85, 87, 100, 102, 112, 114, 158, 160 (M).
4-metyloamino-3-nitropirydyna (10)
29,9 g substancji (9) rozpuszczono w 200 ml gorącego etanolu; do roztworu ochłodzonego do temperatury 0°C wkroplono powoli 103 ml 35% wodnej metyloaminy. Składniki poddano mieszaniu na
PL 217 269 B1 czas 30 minut, następnie odparowano alkohol. Osad wykrystalizowano w wodzie i otrzymano 24 g substancji (10) w postaci przejrzystych, żółtych kryształów.
Wydajność =83%.
Widmo masowe (m/z): 107, 120, 135, 153 (M).
2-chloro-4-metvloamino-3-aminopirvdvna (11) g substancji (10) rozpuszczono w 50 ml 12 N HCl i podwyższono temperaturę do 90°C. 72,5 g SnCl2 · 2H2O dodawano w pięciu porcjach, w ciągu 1 min. Taką mieszaninę poddano mieszaniu przez 1 h w 90°C. Po schłodzeniu roztworu do temperatury pokojowej, dodano 100 ml wodv po czvm odparowano ją pod zmniejszonym ciśnieniem. Osad został umieszczony w 100 ml wody, schłodzony do 0°C i zatężony dodanym wodnym amoniakiem, aż do utworzenia się białego, żelatynowego osadu. Wartość pH została doprowadzona do 8,5-9 a powstała emulsja odwirowana. Pozostały osad ponownie umieszczono w wodzie i odwirowano. Czynność powtarzano 3 razy. Połączone osadv poddano mieszaniu prze noc w 50 ml chlorku metvlenu. Odwirowane fazv wodne ekstrahowano 3 razv chlorkiem etylenu, następnie połączono wszystkie fazy organiczne, osuszono za pomocą bezwodnego siarczanu sodu i stopniowo odparowano pod próżnią, otrzymując w ten sposób 6,2 g substancji (11) w formie różowych kryształów.
Wydajność =60%.
Temperatura topnienia: 166-168°C.
Widmo masowe (m/z): 76, 122, 142, 157(M+).
42chloro21-metvlo2XiH)2imidazo_[4.52clpirvd_vn_a_(12)
2.4 g substancji (11) rozpuszczono w 97 ml ortomrówczanu etylenu i dodawano mieszając DMF do zaniku zmętnienia. Do otrzvmanego klarownego roztworu dodano 1,7 ml 12 N HCl (po kilku minutach po dodaniu kwasu, roztwór mętnieje) i mieszano w azocie przez 12 h. Rozpuszczalnik został następnie odparowany pod próżnią a brązowa oleista pozostałość została oczyszczona techniką szvbkiej chromatografii na kolumnie preparatvwnej (eluent: cvkloheksan/octan etvlu 20:80), otrzvmano w ten sposób 1,7 g substancji (17) w postaci białego osadu.
Temperatura topnienia: 137-138°C.
Wydajność = 68%.
Widmo masowe: m/z: 167-169 (100%-30%:M+); 132 (55%: M+-Cl); 105 (35%).
1H-NMR: (200 MHz, CDCl3): δ 3,91 (s, 3H, N-CH3); 7,33 (d, J=5,64 Hz, 1H, =N-CH=CH-), 7,98 (s, 1H, -N=CH-N(CH3)-), 8,24 (d, J=5,64 Hz, 1H, =N-CH=CH-).
2-bromo-4-chioro-1-metvlo-1(H)-imidazo[4,5-clpirvdvna (13)
1.5 g (9 mmol) substancji (12) rozpuszczono, w atmosferze azotu, w 25 ml bezwodnego THF i mieszaninę doprowadzono do -78°C. Dodawano powoli 8 ml BuLi 2,5 M (20 mmol) w heksanie. Roztwór zabarwił się na czerwono, co bvlo dowodem obecności aromatycznych karboanionów w pozvcji 2. Po czasie 1 h wkraplano ostrożnie 2 ml bromu (40 mmol) przez okres 30 minut, po czym roztwór mieszano przez 2 h. Temperatura została wolno obniżona do 0°C, następnie dodano wkraplając nasycony roztwór metabisiarczynu sodu do momentu całkowitego usunięcia bromu. pH roztworu doprowadzono do 9 za pomocą wodnego 2 N diwęglanu sodu. Roztwór ekstrahowano chlorkiem metylenu. Połączone fazy przemywano słoną wodą, suszono za pomocą bezwodnego siarczanu sodu i odparowano pod próżnią. Uzyskany brązowawy osad krystalizowano w wodzie uzyskując 1,4 g substancji (13) w postaci białych kryształów.
Wydajność = 64%.
Widmo masowe: m/z: 245-247-249 (80%-100%-25%: M+); 210-212 (80%-75%: M+-Cl); 131 (100%: M+-Cl-Br), 105 (50%).
1H-NMR: (200 MHz, CDCI3): δ 3,84 (s, 3H, N-CH3); 7,25 (d, J=6,11 Hz, 1H, =N-CH=CH-), 8,23 (d, J=6,11 Hz, 1H, =N-CH=CH-).
4-chloro-1-metvlo-2-(1,2,3-triazol-2-ilo)-1(H)-imidazo[4,5-clpirvdvna (14) oraz 4-chloro-1-metvlo-2-(1,2,3-triazol-1-ilo)-1(H)-imidazol[4,5-clpirvdvna (14a)
250 mg NaH (80% w parafinie, 8.6 mmol) zawieszono w 5 ml bezwodnego DMF i dodano 0,5 ml (8,6 mmol) 1H-1,2,3-triazolu. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, po czym temperatura została podwyższona do 100°C. Do powyższego gorącego roztworu dodawano kroplami, w przeciągu 30 minut, 1,4 g (5,7 mmol) substancji 13 emulgowanej w 15 ml gorącego, bezwodnego DMF. Składniki mieszano w temperaturze 100°C przez 4 godzinv, po czvm temperatura została obniżona do 60°C, składniki pozostawiono do przereagowania na całą noc.
PL 217 269 B1
Pod koniec procesu reakcji, odparowano DMF a stałą pozostałość wykrystalizowano w wodzie. Kryształy zebrano przez filtrację a pierwotny płyn ekstrahowano chlorkiem metylenu, fazy organiczne połączono i osuszono za pomocą siarczanu sodu, odparowano i ponownie rekrystalizowano w wodzie. Otrzymano 614 mg mieszaniny (14 i 14a) w postaci białych kryształów.
Całkowita wydajność = 46% (14+14a).
(14):
Widmo masowe: (m/z): 234-236 (100%-30%: M+); 207-209 (20%-5%: M+-HCN); 153-155 (40%-10%).
1H-NMR: (CDCl3, 200 MHz,): δ 4.13 (s, 3H, N-CH3); 7,35 (d, J=5,62 Hz, 1H, =N-CH=CH-), 8,05 (s, 2H, triazol), 8,33 (d, J=5,62 Hz, 1H, =N-CH=CH-).
(14a):
Widmo masowe: (m/z): 234-236 (10%-3%: M+); 206-208 (100%-35%: M+-N2); 191-193 (40%-15%).
1H-NMR: (CDCl3, 200 MHz,): δ 4,23 (s, 3H, N-CH3); 7,39 (d, J=5,80 Hz, 1H, =N-CH=CH-), 7,93 (d, J=1,19 Hz, 1H, triazol), 8,34 (d, J=5,80 Hz, 1H, =N-CH=CH-), 8.65 (d, J=1,19 Hz, 1H, triazol).
4-benzyloamino-1-metylo-2-(1,2,3-triazol-2-ilo)-1(H)-imidazo[4,5-c]pirydyna (15)
W płaskodennej kolbie o długiej szyi zawieszono 1,4 g (5,5 mmol) mieszaniny (14, 14a) w 5 ml benzyloaminie. Mieszaninę reakcyjną przeniesiono do mikrofalówki (częstość promieniowania: 2, 450 MHz) i napromieniowywano przy 460 Watach aż do zagotowania benzyloaminy. Mieszanina gotowała się przez kilka sekund, wówczas promieniowanie zostało wyłączone a mieszaninę pozostawiono do ostygnięcia. Czynność tę powtarzano do momentu, kiedy uzyskane w początkowym etapie produkty zniknęły, co monitorowano za pomocą TLC. Po ochłodzeniu otrzymano żółtą, woskowatą masę, która następnie była oczyszczona techniką szybkiej chromatografii na kolumnie preparatywnej (gradient: cykloheksan/octan etylu 4:6 (100 ml), cykloheksan/octan etylu 2:8 (100 ml), octan etylu). Uzyskano 390 mg substancji (15) w postaci żółtego osadu.
Wydajność = 29%.
Temperatura topnienia: = 180-184°C.
Widmo masowe (m/z): 305 (BP, M+); 250; 200, 174, 148.
1H-NMR: (CDCI3, 200 MHz,): δ 4,02 (s, 3H, N-CH3); 5,87 (bs, 2H), 7,29 (d, J = 6,90 Hz, 1H), 7,50-7,50 (m, 5H) 7,88 (d, J = 6,90 Hz, 1H) 8,29 (s, 2H, triazol).
4-amino-1-metylo-2-(1,2,3-triazol-2-ilo)-1(H)-imidazo[4,5-c]pirydynotrifluorometanosulfonian (16) (ST 1680)
183 mg substancji (15) (0,6 mmol) rozpuszczono w 5 ml bezwodnego chlorku metylenu i 0,7 ml kwasu trifluorometanosiarkowego (6 mmol) dodawanego powoli kroplami. Mieszaninę umieszczono pod chłodnicą zwrotną przez 1,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną poddano chromatografii na kolumnie tlenku glinu, początkowo wymywano ją chlorkiem metylenu (100 ml), następnie chlorkiem metylenu/etanolem 50/50 (100 ml) i w końcowym etapie czystym etanolem. Pożądane produkty odzyskano w próbkach alkoholu. Po odparowaniu rozpuszczalnika, pozostałość sproszkowano używając eteru etylowego, a następnie wykrystalizowano w etanolu. Otrzymano 52 mg czystego ST 1680.
Wydajność=24%.
Temperatura topnienia: >290 (rozkład)°C
Widmo masowe (wolnej zasady): m/z 215 (100%: M+); 160 (40%-5%); 134 (35%).
1H-NMR: (DMSO-d6, 200 MHz,): δ 3,99 (s, 3H, N-CH3); 7,37 (d, J = 6,84 Hz, 1H, =NH+ -CH=CH-), 7,82 (d, J = 6,84 Hz, 1H, =NH+-CH=CH-), 8,41 (s, 2H, triazol), 8,62 (br, 1H, NH2), 12,94 (s, 2H, =NH+CH=CH-).
Związki według niniejszego wynalazku są ligandami receptora adenozynowego A2a, a zwłaszcza selektywnymi antagonistami, i w ten sposób są użyteczne jako środki lecznicze w szczególności do leczenia patologii, z wykorzystaniem antagonistycznej aktywności względem receptora A2.
Pośród stanów patologicznych, które traktuje się związkami według niniejszego wynalazku znajdują się schorzenia układu motorycznego. Do patologii leczonych niniejszym wynalazkiem należą choroba Alzheimera, choroba Huntingtona, choroba Wilsona i choroba Parkinsona.
W kolejnej realizacji niniejszego wynalazku, związki opisane powyżej są użyteczne jako składniki aktywne do sporządzenia leków do leczenia niedokrwienia mózgu i/lub chorób neurodegeneracyjnych.
PL 217 269 B1
Farmakologia molekularna
Powinowactwo wobec receptora adenozynowego A^,
Interaktywną zdolność każdego z produktów względem receptora adenozynowego A2a oszacowano stosując membrany z komórek HEK 293 (komórki nerek ludzkiego embrionu), w których zacho3 dzi trwała ekspresja wyłącznie ludzkiego podtypu receptora A2a. Membrany inkubowano w [3H]-CCS21680 o stężeniu 30 nM w buforze zawierającym 50 mM Tris (pH 7,4); 120 mM NaCl; 10 mM MgCl2, 2 mM CaCl2, 2 U/ml deaminazy adenozyny przez 90 minut w 25°C. Niespecyficzne wiązanie mierzono w obecności NECA (50 μΜ).
Powinowactwo do receptora adenozynowego A2b
Zdolność wchodzenia w interakcje każdego produktu względem receptora A 2b oceniono stosując membrany z komórek HEK 293, w których trwale ulega ekspresji wyłącznie ludzki podtyp receptora A2b.
3
Membrany te inkubowano z [3H]-DPCPX o stężeniu 100 nM w buforze zawierającym 50 mM Tris (pH 7,4); 120 mM NaCl; 5 mM KCl; 10 mM MgCl2; 2 mM CaCl2, 2 U/ml deaminazy adenozyny przez 90 minut w 25°C. Niespecyficzne wiązanie mierzono w obecności NECA (50 μΜ).
Powinowactwo do receptora adenozynowego Ai
Zdolność wchodzenia w interakcje każdego produktu względem receptora A! oceniono stosując membrany z komórek CHO-K1 w których trwale ulega ekspresji ludzki podtyp A1.
3
Membrany te inkubowano z [3H]-DPCPX o stężeniu 1,66 nM w buforze zawierającym 50 mM Tris (pH 7,4); 120 mM NaCl; 5 mM KCl; 10 mM MgCl2; 2 mM CaCl2, 2 U/ml deaminazy adenozyny przez 90 minut w 25°C. Niespecyficzne wiązanie mierzono w obecności DPCPX (8-cyklopentylo-1,3-dipropyloksantyna) o stężeniu 1 μΜ.
Powinowactwo względem receptora adenozynowego A3
Określono dla związków ST 1535 i ST 2097 powinowactwo do receptora A3.
W tym celu, zastosowano membrany pochodzące z komórek HEK-293, w których trwale ulega ekspresji ludzki podtyp A3, zgodnie z metodą opisaną w Salvatore et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1999 90: 10365-10369. Warunki eksperymentu wymagały zastosowania [125I]AB-MECA jako znakowanego izotopowo ligandu o stężeniu 0,1 nM, czasu inkubacji 90 minut w temperaturze 22°C, oraz zastosowania IB-MECA (1 μΜ) do określenia niespecyficznego wiązania.
Analiza i ujawnienie rezultatów uzyskanych in vitro
W miejscach wiązania dla każdego produktu, obliczono 5 różnych stężeń (od 10-5 M do 10-12), w celu otrzymania krzywych kompetycji. Przeprowadzając analizę regresji nieliniowej krzywych kompetycji, określono wartości IC50, wykazując powinowactwo wiązania każdego z produktów. Stosując równanie Cheng Prusoff'a (Ki = IC50/I + (L/Kd)) obliczono wartości Ki, za pomocą których wyrażono powinowactwo każdego z badanych produktów do receptora.
Farmakoiosia ogólna
Ocena wpływu na spontaniczną aktywność ruchową u myszy
Do przeprowadzenia niniejszego badania użyto samce myszy CD1 (n = 8). Efekty badanych produktów oraz wspomnianych związków były oceniane za pomocą aparatury zawierającej klatkę Plexiglas (40 cm x 40 cm), otoczoną serią fotokomórek monitorujących ruchy zwierząt przebywających w środku, połączonych z systemem komputerowym, w którym sygnały były zbierane i opracowywane.
Testy przeprowadzono po dootrzewnowym podaniu produktów. Po 15 minutach od podania, potraktowane produktami zwierzęta zamiennie z kontrolami, umieszczano wewnątrz klatki, aby móc zarejestrować ich spontaniczne ruchy przez okres ponad 45 minut podzielony na dwa interwały (15'-45' oraz 45'-60'), względem czasu podania.
W celu oceny możliwego efektu badanych produktów na aktywność ruchową, wzięto pod uwagę następujące parametry: aktywność pionową, aktywność poziomą, odległość całkowitą.
Z wyjątkiem CGS 21680 (związek odnośnikowy opisany w EP 0 277 917, Ciba-Geigy), który był rozpuszczony w 0,9 % NaCl, badane produkty zostały rozpuszczone w DMSO, a następnie rozcieńczone w Cremofor EL i 0,9% NaCl (stężenie końcowe: DMSO 15%, Cremofor EL 15%, NaCl 0,9%).
Oszacowanie zdolności produktów do indukowania katalepsji u myszy
Wykorzystano 10 samców myszy CD1 na grupę. Do eksperymentu, stalową płytkę o długości 19 cm umocowano na wysokości 4,5 cm nad powierzchnią oparcia. Na niej umieszczono przednie łapy zwierząt. Obecność katalepsji określano mierząc czas (w sekundach) pozostania zwierząt w powyższej pozycji. Parametr ten został umieszczony na skali wartości rosnących (0 do 5), na podstawie
PL 217 269 B1 których określono stopień katalepsji zarówno u osobników kontrolnych, jak i u zwierząt poddanych działaniu substancji, w celu odpowiedniego przedstawienia wyników testu.
Produkt-odnośnik oraz produkty poddane badaniu były podawane dootrzewnowo, w objętości 10 ml/kg, 30 minut przed rozpoczęciem testu.
Z wyjątkiem CGS 21680 (związek odnośnikowy), który rozpuszczono w 0,9% NaCl, badane produkty oraz kontrolny antagonista ZM 241385 rozpuszczano w DMSO a następnie rozpuszczono w Cremofor EL i 0,9% NaCl (stężenie całkowite: DMSO 15%, Cremofor EL 15%, NaCl 0,9%).
Ocena zdolności produktów do przeciwstawienia się katalepsji wywołanej CGS 21680
W tym celu, wykorzystano produkt ST 1535. Katalepsję wyidukowano u zwierząt przez podanie do wnętrza komory mózgu CGS 21680 (10 μg/5 μl/mysz), 30 minut przed rozpoczęciem testu na katalepsję. Związki testowe podane zostały doustnie w dawkach 5 mg/kg i 10 mg/kg, 30 minut przed oddziaływaniem z użyciem CGS 21680.
Wynik katalepsji opracowano według sposobu opisanego poniżej, śledząc działanie CGS 21680 po upływie: 30', 60', 120', 180'.
Ocena zdolności produktów do przeciwstawienia się katalepsji wywołanej Haloperidolem
W tym celu wykorzystano produkt ST 1535. Katalepsja została wywołana przez podanie dootrzewnowo Haloperidolu w dawkach 4 mg/kg, dwie godziny przed rozpoczęciem badania katalepsji u zwierząt, której obecność rejestrowano zgodnie z opisanymi powyżej metodami.
Po zebraniu wyników dotyczących katalepsji powstałej pod wpływem Haloperidolu, zwierzętom podano doustnie związek ST 1535, podając w równych dawkach 10 mg/kg i 20 mg/kg produktu ST 1535. Następnie, po 60 minutach od działania produktem, zwierzęta były poddane dalszym obserwacjom pod kątem katalepsji, podczas których zebrano wyniki po 120, 240 i 300 minucie od podania ST 1535.
Skutek podania związanego L-DOPA i antagonistów A? na katelepsję indukowaną Haloperidolem
W niniejszym badaniu zastosowano ST 1535.
Myszy CD1 podzielono na różne eksperymentalne grupy (n = 10 na grupę).
Zwierzętom podano Haloperidol (4 mg/kg, dootrzewnowo) dwie godziny i 30 minut przed testem na katalepsję, przeprowadzonym według metod opisanych powyżej.
Następnie, zwierzęta poddano różnego rodzaju działaniom według ich początkowych grup eksperymentalnych (patrz diagram). Wszystkie wyniki z obserwacji katalepsji gromadzono w czasie 2 godzin i 30 minut po podaniu Haloperidolu.
Haloperidol + ST 1535: ST 1535 2. 5 mg/kg, doustnie, 75' przed testem;
Haloperidol + benserazyd + L-DOPA: Benserazyd 3,12 mg/kg doustnie 90' przed testem; L-DOPA: 12,5 mg/kg, 60' przed testem;
Haloperidol + benserazyd + L-DOPA + ST 1535: Benserazyd 3,12 mg/kg, dootrzewnowo; 90' przed testem;
ST 1535 1,25 mg/kg lub 2,5 mg/kg, 75' przed testem;
L-DOPA 12,5 mg/kg, 60' przed testem;
Antagoniści A? i aktywność przeciwzahamowująca. Test wymuszonego pływania przeprowadzony u myszy.
Myszy wrzucano pojedynczo do szklanego cylindra (wysokość 25 cm, średnica wewnętrzna 10 cm), zawierającego 10 cm wody, utrzymanej w temperaturze 23°C. Czas (sekundy) znieruchomienia mierzono podczas 4 minut trwania testu. Mysz była uznana za unieruchomioną w przypadku, gdy unosiła się na powierzchni, wykonując jedynie niezbędne ruchy pozwalające jej utrzymać głowę nad powierzchnią wody. Testowany związek ST 1535 był podawany myszom doustnie 60 minut przed rozpoczęciem testu.
Aktywność in vitro
W Tabeli 1 podano wartości średniej i odchyleń standardowych powinowactwa do receptora adenozynowego A2a, wyrażone w postaci Ki (nM) dla różnych badanych związków.
Można zaobserwować, że produkty nazwane kolejno ST 1535, ST 1537 i ST 2097 wykazują podwyższoną zdolność interakcyjną względem receptora adenozynowego A2a. Porównanie wartości powinowactwa powyższych związków, z wartościami odpowiadającymi innym produktom o strukturze adeninowej, pokazuje, że podstawienie adeniny w pozycji 2-giej, stosunkowo długim łańcuchem alkilowym (patrz ST 1535, ST 2097) lub znaczącą barierą sferyczną (patrz ST 1537), sprzyja wzrostowi powinowactwa względem receptora A2a.
PL 217 269 B1
W tej samej tabeli przedstawiono wartości powinowactwa każdego z badanych produktów do podtypów receptora adenozyny A2b i A2a oraz stosunek powinowactwa do receptora (KiA1/KiA2a) według którego określa się selektywność każdego z produktów.
Zaobserwowano, że związki ST 1535, ST 1537 i ST 2097 posiadają interakcyjną zdolność dla receptora A2a silniejszą względem zdolności wykazywanej wobec podtypów A1 i A2, stąd też, związki według niniejszego wynalazku posiadają selektywne powinowactwo do receptora A2a.
Ponadto, dla związków ST 1535 i ST 2097 określono powinowactwo do receptora A3 adenozyny i do 36 receptorów należących do pozostałych neurotransmiterów. W powyższych badaniach wiązania testowano początkowo produkty o stężeniu 1 μΜ. Następnie, jeżeli związki wyparły więcej niż 50% specyficznych znakowanych izotopowo ligandów, przeprowadzono badanie w 8 różnych stężeniach produktów w celu określenia wartości IC50. Rezultaty obrazujące przyłączanie zestawiono w tabeli 2.
Związki ST 1535 i ST 2097 wykazują stosunkowo niskie i mało istotne powinowactwo do podtypu adenozynowego A3 i nie mają interaktywnej zdolności względem innych receptorów (IC50 > 1000 nM).
Rezultaty te świadczą, że związki według niniejszego wynalazku są selektywne i wykazują selektywne powinowactwo względem receptora adenozynowego A2a.
Tabela 1
Aia A2b A, KjA^Kjy
Τ'χνΐεΐ'ΤΑίιΓ Ki(nM) ± Kj(nM) ± Ki(nM) ±
Z-WlttZCK odch.stand. odch. stand. odch.stand.
ST 1680 97 ±23 926± 55 1563 ±252 16
ST 1491 70 ± 15 10 ± 1.4 0.15
ST 1535 2.29 ± 0.58 627 ± 45 107 ±40 47
ST 2097 0.12 ±0.033 153 ± 13 26.2 ± 6.55 217
ST 1537 2.34 ±0.69 2330 ±588 80 ± 13 34
ST 1490 46 0.43 0.009
CGS 21680 51 ±13
ZM 241385 0.11 ±0.03
Alloksazyna 3.8 ±2.1
DPCPX 6.5 ±0.95
PL 217 269 B1
Tabela 2
Receptory ST 1535 ST 2097 Związki odnośnikowe
1 μΜ Ki (tiM) 1 μΜ Ki (nM) TCso(nM) Kj(nM)
A,(h) 1580 519 IB-MECA 1,2 0.84
ADfΟιί.ικγί,πΐ'Γ 24 34 NBT1 0.30
a, (niesetektywny) - - prazosyna 0.86
α3 (nieselektywny) - - johimbina 95
β! - - atenolol 1.770
βζ - - ICI118551 2.3
BZD - - diazepam 12
Dl - - SCH 23390 0.66
D2 - (+) butaklamol 8.9
D3 - - (+) butaklamol 5.1
D4.4 (h) - - klozapina 156
D5 (h) - - SCH 13390 0.61
GABAa - - muscimol 16
GABAb - - baclofen 50
GAGAtrTsr)SpOriEŁ - kwas nipekotynowy 10,100
AMPA - - L-glutamanian 613
Kainian - kwas kaininowy 77
PCP - - MK-S01 2,0
Ρ2Χ - - α,β- MeATP 14
P2y - - dATPoS 22
NMDA - - CGS 19755 967
H, - - pirylamina 1.3
M, - - pirenzepina 22
m2 - - metoktramina 34
Mj - - 4-DAMP 3.5
m4 - - 4-DAMP 1.9
M; - - 4-DAMP 2.0
Choi ina, Γ1,Π,,Γ,-.,. - - Heniicholiniuin-3 12
Opian(nie-selebtywny) - - nslokson 1.6
5-ΗΤ1Λ - - 8-OH-DPAT 0.66
5-HT,a - - ketanseryna 2.7
5-HT2Cih) - - mesulergina 1.9
5-HTJ(h) - MW, 72222 9.3
5-HT, - -
5-HT5A (w - - serotortina 79
5-HT6(i,) - - serotonina 42)
NE transporter - - protriptyiina 1.1
DA transporter - - GBR 12909 5.0
5-HT transporter - 13 imipramma 4.4
Rezultaty dla testowanych związków wyrażone są jako procent inhibicji specyficznego wiązania kontroli (wartość średnia; n ~ 2). Symbol - oznacza inhibicję mniejszą niż 10%.
Aktywność in vivo
W celu zdefiniowania profilu aktywności (agonistycznej Iub antagonistycznej), którą wykazują badane związki, określano ich wpływ na aktywność motoryczną myszy. Zostały one porównane do efektów wywołanych przez związki odnośnikowe CGS 21680 (selektywny agonista receptora A2a, EP 0 277 917) oraz ZM 241385 (selektywny antagonista receptora A2a). Zauważono, że agoniści indukują zanik aktywności ruchowej, podczas gdy antagoniści mają wpływ stymulujący (Nikodijevicc O., et. al. J. Pharm. Exp. Ther 257, 286-94, 1991).
PL 217 269 B1
W tabeli 3 opisano wyniki aktywności indukowanych związkami będącymi przedmiotem zainteresowania oraz związkami odnośnikowymi, na trzy parametry opisujące spontaniczną aktywność motoryczną u myszy.
PL 217 269 B1
Biorąc powyższe uwagę, związki ujawnione w niniejszvm wvnalazku, a w szczególności produkt ST 1537, indukują wyraźny wzrost aktywności motorycznej. W istocie, niezależnie od dawki podawanego produktu, każdy z badanych parametrów znacząco wzrasta w porównaniu z wartością kontrolną. Co więcej, zaobserwowano, że związek ST 1537 jest bardziej aktywny niż odpowiedni antagonista. Istotnie, minimalna dawka ST 1537 daje te same efektv, co podawanv w większej dawce (15 mg/kg) ZM 241385. Również dla związku ST 1535 zaobserwowano znaczący wzrost spontanicznej aktvwności ruchowej u myszy, począwszy od dawki 5 mg/kg. Dlatego też, związki według niniejszego wynalazku posiadają antagonistyczną aktywność w stosunku do receptora adenozvnowego A2a.
Oszacowanie, na podstawie obserwacji, możliwej obecności katalepsji u zwierząt, następującej po potraktowaniu ich badanvmi produktami (figura 1), potwierdza antagonistvcznv profil dla ST 1537 i dla ST 1535. Istotnie, żaden z nich nie wywołał wystąpienia katalepsji u myszy, analogicznie do antagonistv-odnośnika (ZM 241385, 60 mg/kg) i przeciwnie do agonistv-odnośnika (CGS 21680, 2 mg/kg) wywołującego chorobę. Dla związku ST 1535 i profilu aktywności antagonistycznej do receptora A2a, wykazano również ocenę jego zdolności do przyczynienia się do zaniku katalepsji wcześniej wyindukowanej poprzez podanie selektvwnego agonistv receptora A2a : CGS 211680 (figura 2).
Selektvwnv agonista receptora A2a wywołał podwyższony stopień katalepsji u zwierząt. Produkt ST 1535, podawany doustnie, znacząco przeciwstawia się pojawieniu się katalepsji w każdym z obserwowanych przedziałów czasowych, a zwłaszcza gdy podawana dawka wynosi 10 mg/kg. Wvnik ten potwierdza i odzwierciedla profil aktywności antagonistycznej korzystnego związku ST 1535 wobec receptora A2a adenozvnv.
Profil związku ST 1535 jako selektvwnego antagonistv dla receptora adenozvnowego A2a został potwierdzony również dzięki badaniom oddziaływania związku na wywołaną Haloperidolem katalepsję u myszy. Co więcej, dzięki tym wynikom określono zdolność produktu do modulowania dysfunkcji transmisji dopaminergicznej w svstemie nigrostriatalnvm. Na figurze 3 można zaobserwować, że po podaniu doustnvm, ST 1535 redukuje pojawienie się katalepsji u myszy, behawioralny objaw wywołany redukcją dopaminergicznego tonu w svstemie nigro-striatalnym, następujący po ostrym podaniu Haloperidolu.
Aktywność przeciwkataleptyczna ST 1535 ujawnia, pośrednio, że związek będący przedmiotem zainteresowania, jest zdolny do kompensowania wadliwości dopaminergicznej neurotransmisji w svstemie nigro-striatalnym, będącej skutkiem podania Haloperidolu, zgodnie z farmakologicznymi własnościami selektywnych antagonistów receptora A2a adenozvnv.
Co więcej, wykazano, uwzględniając korzystny produkt ST 1535, że podawanie doustne produktu podnosi aktywność przeciwkataleptyczną w przypadku działania nieskutecznymi dawkami L-DOPA i benserazydu. Wyniki badań przedstawiono na figurze 4. Działanie ST 1535 połączone z nieefektvwnvmi dawkami L-DOPA i benserazydu redukuje katalepsję wywołaną Haloperidolem, w sposób zależny od dawkowania.
Otrzymane wyniki sugerują, że produkt ST 1535 będący przedmiotem zainteresowania, może być podawany w kombinacji z niskimi dawkami L-DOPA w celu leczenia chorobv Parkinsona.
L-DOPA jest używany powszechnie do leczenia choroby Parkinsona. Jak dotąd, zastosowanie L-DOPA ogranicza się na skutek występowania dyskinezy jako efektu ubocznego (Shaw K.M. et al. „Q.J. Med. 1980 49, 283). Podawanie wraz z ST 1535 może zredukować ilość podawanego L-DOPA, tym samym zmniejszając wspomniane efekty uboczne.
Ponadto, dokonano pomiaru aktywności przeciwzahamowującej korzystnych produktów. Zauważono, że selektywni antagoniści receptora A2a definiowani są jako nowe potencjalne środki przeciwzahamowujące (EL Yacobui M. et al. British J. Pharmacol. 2001: 134, 68-77). Na Figurze 5 przedstawiono wpływ ST 1535 w przypadku zwierzęcego modelu zaniku czynności. Związek redukuje, zależnie od dawek, czas znieruchomienia zwierzęcia, w sposób podobny jak lek antydepresyjnv Imipramina.
Dalszym przedmiotem wynalazku są kompozycje farmaceutyczne zawierające jako składnik aktywny, co najmniej jeden związek opisany wzorem (I), osobno lub w kombinacji z jednym lub więcej związkami o wzorze (I), lub wspomniany związek/związki o wzorze (I) w kombinacji z innymi, użytecznymi do leczenia stanów patologicznych wyszczególnionych w opisie, na przykład z innvmi produktami o aktywności względem receptora adenozvnowego A2a; nawet w oddzielnvch postaciach dawkowania lub w postaciach przystosowanych do terapi łączonych. Aktywne składniki według niniejszego wynalazku znajdą się w mieszaninie z odpowiednią zaróbką i/lub nośnikiem powszechnie stosowanym w technikach farmaceutvcznvch, takich jak opisane przykładowo w najnowszvm wvdaniu „Remington's
PL 217 269 B1
Pharmaceuticals Sciences Handbook. Kompozycje według niniejszego wynalazku zawierać będą terapeutycznie skuteczną ilość składnika aktywnego. Dawkowanie będzie określone przez specjalistę w niniejszej dziedzinie, na przykład przez klinicystów i lekarzy, zgodnie z typem występującej patologii, stanem pacjenta, lub we współdziałaniu z innymi podawanymi składnikami aktywnymi.
Przykłady kompozycji farmaceutycznych to takie kompozycje, które pozwalają na podawanie doustne, pozajelitowo, dożylnie, domięśniowo, podskórnie, przezskórnie. Kompozycje farmaceutyczne odpowiednie do tego celu to: pigułki, sztywne lub miękkie kapsułki, proszki, roztwory, zawiesiny, syropy, formy stałe do doraźnych, płynnych kompozycji. Kompozycje do podawania pozajelitowego to, przykładowo, postaci zastrzyków domięśniowych, dożylnych, podskórnych w postaci roztworów, zawiesin, emulsji. Pod uwagę brane są również produkty liposomowe. Włączone są również formy kontrolowanego uwalniania składnika aktywnego, zarówno do podawania doustnego, pigułki pokryte odpowiednimi warstwami, mikrokapsułkowane proszki, kompleksy z cyklodekstryną, jak i formy depot, do podawania podskórnego, np. wstrzykiwane złogi lub implanty.

Claims (11)

Zastrzeżenia patentowe
1. Związek o wzorze:
gdzie X oznacza N lub CH;
1
R1 oznacza C1-C6 liniowy lub rozgałęziony alkil, 2
R2 oznacza wodór, C1-C6 liniowy lub rozgałęziony nasycony alkil lub C6-C14 arylo(C1-C6)liniowy lub rozgałęziony nasycony alkil, 3
R3 4 5 6 7 oznacza NH2, oraz jego dopuszczalne farmaceutycznie sole.
2
2. Związek według zastrz. 1, gdzie X oznacza azot a R2 oznacza n-butyl w pozycji 2.
2
3. Związek według zastrz. 1, gdzie X oznacza azot a R2 oznacza fenetyl w pozycji 2.
2
4. Związek według zastrz. 1, gdzie X oznacza azot a R2 oznacza n-pentyl w pozycji 2.
5. Związek według zastrz. 1, wybrany z grupy obejmującej:
a) 6-amino-2,9-dimetylo-8-(1,2,3-triazol-2-ilo)-9(H)-purynę;
b) 2-butylo-9-metylo-8-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)-9H-puryn-6-yloaminę;
c) 9-metylo-2-(2-fenyloetylo)-8-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)-9H-puryn-6-yloaminę;
d) 9-metylo-2-pentylo-8-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)-9H-puryn-6-yloaminę.
6. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że jest 6-amino-9-metylo-8-(1,2,3-triazol-2-ilo)-9(H)-puryną.
7. Sposób otrzymywania związku o wzorze (I),
PL 217 269 B1 gdzie
X oznacza N 1
R1 oznacza C1-C6 liniowy lub rozgałęziony alkil, 2
R2 oznacza wodór, C1-C6 liniowy lub rozgałęziony nasycony alkil lub C6-C14 arylo(C1-C6)liniowy lub rozgałęziony nasycony alkil,
R3 oznacza NH2, znamienny tym, że obejmuje następujące etapy:
a) substytucja bromem w pozycji 2 związku a),
b) substytucja grupą triazol-2-ilową w pozycji 2 związku b) i uzyskanie związku (I), 3 przy czym w trakcie reakcji substytucji grupa aminowa R3 jest zablokowana, korzystnie grupą dibenzyloaminową.
8. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca substancję aktywną z farmaceutycznie dopuszczalną zaróbką i/lub nośnikiem, znamienna tym, że substancją aktywną jest związek określony w zastrz. od 1 do 6.
9. Zastosowanie związku określonego w dowolnym z zastrz. od 1 do 5 do wytwarzania leku do leczenia choroby wybranej z grupy obejmującej: chorobę układu motorycznego, chorobę Alzheimera, chorobę Huntingtona, chorobę Wilsona, chorobę Parkinsona, zwłaszcza chorobę Parkinsona przejawiającą się w postaci przeważającej dyskinezy, niedokrwienie mózgu oraz chorobę neurodegeneracyjną.
10. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 6 do wytwarzania leku do leczenia zaburzeń kognitywnych, choroby Alzheimera, niedokrwienia mózgu, ostrej i przewlekłej niewydolności nerek, niewydolności nerek wywołanej radiograficznym środkiem kontrastowym lub cisplatyną.
11. Związek wybrany z grupy obejmującej:
a) 2-bromo-4-chloro-1-metylo-1(H)-imidazo[4,5-c]pirydynę;
b) 4-chloro-1-metylo-2-(1,2,3-triazol-2-ilo)-1(H)-imidazo[4,5-c]pirydynę;
c) 4-benzyloamino-1-metylo-2-(1,2,3-triazol-2-ilo)-1(H)imidazo[4,5-c]pirydynę.
PL 217 269 B1
Rysunki {2 mg/kg; ip.) (60 mg/kg; ip.) (50 mg/kg; ip.) (50 mg.kg; ip)
Kataleptogenny potencjał ST 1535 i ST 1537 w porównaniu z potencjałem CGS 21680 (selektywny agonista A2a) oraz ZM 241385 (selektywny antagonista A2a).
Fig. 1
PL 217 269 B1
Czas (min) od potraktowania z użyciem CGS 21680
Wpływ ST 1535 (5 mg/kg i 10 mg/kg; p.o.) na indukowaną przy pomocy CGS 21680 katalepsję. Każdy słupek przedstawia średnią katalepsji ± błąd standardowy dla 10 zwierząt na grupę.
Fig. 2
PL 217 269 B1
Czas (min) od potraktowania
Wpływ ST 1535 (2,5 mg/Kg -20 mg/Kg; p.o.) na indukowaną przy pomocy Haloperidolu katalepsję. Każdy słupek przedstawia średnią kataiepsji ± błąd standardowy dla 10 zwierząt na grupę.
Fig. 3
PL 217 269 B1
ST 1535
Test „t studenta: p<0,001 vs L-Dopa + benserazyd
Wpływ kombinacji ST 15355 (odpowiednio 1.25 mg/kg i 2.5 mg/kg; p.o.) z podprogową dawką LDOPA plus benserazyd (odpowiednio 12,5 mg/kg i 6,25 mg/kg; i.p.) na indukowaną Haloperidolem katalepsję u myszy.
Fig. 4
PL 217 269 B1
Czas trwania znieruchomienia (s) T—
Kontrola Imipramina 1,25 mg/kg 2,5 mg/kg 5 mg/kg 10 mg/kg
Wpływ ST 1535 (1.25 mg/kg, 2,5 mg/kg, 10 mg/kg); p.o.) w teście wymuszonego pływania przeprowadzonym na myszy. 60 minut przed testem myszy zaszczepiono nośnikiem lub ST 1535 lub Imipraminą. Czas trwania znieruchomienia rejestrowano w ciągu 4 minut testu. Dane przedstawione stanowią średnią ± btąd standardowy dla 10 zwierząt na grupę. Test ANOVA i Tukey'a ** = p<0.01 vs.
kontrola.
PL368409A 2001-07-31 2002-07-25 Pochodne triazoliloimidazopirydyny i triazolilopuryny, zawierająca je kompozycja farmaceutyczna, ich zastosowanie, sposób ich otrzymywania oraz związki pośrednie wykorzystywane w tym sposobie PL217269B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT2001RM000465A ITRM20010465A1 (it) 2001-07-31 2001-07-31 Derivati della triazolil-imidazopiridina e delle triazolilpurine utili come ligandi del recettore a2a dell'adenosina e loro uso come medicam

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL368409A1 PL368409A1 (pl) 2005-03-21
PL217269B1 true PL217269B1 (pl) 2014-06-30

Family

ID=11455703

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL368409A PL217269B1 (pl) 2001-07-31 2002-07-25 Pochodne triazoliloimidazopirydyny i triazolilopuryny, zawierająca je kompozycja farmaceutyczna, ich zastosowanie, sposób ich otrzymywania oraz związki pośrednie wykorzystywane w tym sposobie

Country Status (19)

Country Link
US (2) US7230102B2 (pl)
EP (1) EP1412354B1 (pl)
JP (1) JP4366186B2 (pl)
KR (1) KR100884818B1 (pl)
CN (1) CN1271070C (pl)
AT (1) ATE325796T1 (pl)
AU (1) AU2002326146B2 (pl)
BR (1) BR0211550A (pl)
CA (1) CA2451279C (pl)
DE (1) DE60211343T2 (pl)
DK (1) DK1412354T3 (pl)
ES (1) ES2263810T3 (pl)
HK (1) HK1068334A1 (pl)
HU (1) HU228985B1 (pl)
IT (1) ITRM20010465A1 (pl)
MX (1) MXPA04000886A (pl)
PL (1) PL217269B1 (pl)
PT (1) PT1412354E (pl)
WO (1) WO2003011864A1 (pl)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003002566A1 (en) * 2001-06-29 2003-01-09 Cv Therapeutics, Inc. Purine derivatives as a2b adenosine receptor antagonists
ITRM20010465A1 (it) * 2001-07-31 2003-01-31 Sigma Tau Ind Farmaceuti Derivati della triazolil-imidazopiridina e delle triazolilpurine utili come ligandi del recettore a2a dell'adenosina e loro uso come medicam
ATE355291T1 (de) * 2001-12-18 2006-03-15 Cv Therapeutics Inc A2a adenosinrezeptorantagonisten
CN1938307B (zh) 2004-03-26 2010-06-16 大日本住友制药株式会社 9-取代的8-氧代腺嘌呤
EP2007765B1 (en) * 2006-03-23 2012-06-27 Novartis AG Immunopotentiating compounds
US8138172B2 (en) 2006-07-05 2012-03-20 Astrazeneca Ab 8-oxoadenine derivatives acting as modulators of TLR7
TW200831105A (en) 2006-12-14 2008-08-01 Astrazeneca Ab Novel compounds
EP2132209B8 (en) 2007-03-19 2014-04-16 AstraZeneca AB 9-substituted-8-oxo-adenine compounds as toll-like receptor (tlr7 ) modulators
EP2139894B1 (en) 2007-03-19 2011-10-26 AstraZeneca AB 9-substituted-8-oxo-adenine compounds as toll-like receptor (tlr7) modulators
TW200902018A (en) * 2007-03-20 2009-01-16 Dainippon Sumitomo Pharma Co Novel adenine compound
US8044056B2 (en) 2007-03-20 2011-10-25 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Adenine compound
SI2069324T1 (sl) * 2007-03-20 2013-10-30 Curis, Inc. Kondenzirani aminopiridini kot HSP90-inhibitorji
CN101687867B (zh) * 2007-05-08 2013-10-02 阿斯利康(瑞典)有限公司 具有免疫调节性质的咪唑并喹啉
PE20091156A1 (es) 2007-12-17 2009-09-03 Astrazeneca Ab Sales de (3-{[[3-(6-amino-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro-9h-purin-9-il)propil](3-morfolin-4-ilpropil)amino]metil}fenil)acetato de metilo
US20110054168A1 (en) * 2008-01-17 2011-03-03 Ayumu Kurimoto Method for preparing adenine compound
US8865896B2 (en) 2008-01-17 2014-10-21 Astrazeneca Aktiebolag Method for preparing adenine compound
TWI473614B (zh) * 2008-05-29 2015-02-21 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd Anti-analgesic inhibitors
JP5758292B2 (ja) 2008-07-03 2015-08-05 サートリス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド サーチュイン調節薬としてのベンズイミダゾールおよび関連する類似体
US9254283B2 (en) * 2008-07-23 2016-02-09 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Therapeutic agent for migraine
PT2408775E (pt) 2009-03-20 2015-08-05 Sigma Tau Ind Farmaceuti Derivados oxidados de triazolil purinas úteis como ligandos do recetor a2a de adenosina e a sua utilização como medicamentos
CN106377540B (zh) 2009-11-13 2019-08-16 中央研究院 预防及治疗神经退化疾病的双功能化合物
WO2011068233A1 (en) * 2009-12-03 2011-06-09 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Imidazoquinolines which act via toll - like receptors (tlr)
WO2012070601A1 (ja) * 2010-11-24 2012-05-31 ヤマサ醤油株式会社 新規な２－アルキニル－ｎ９－プロパギルアデニンおよびその医薬用途
WO2012080728A1 (en) 2010-12-16 2012-06-21 Astrazeneca Ab Imidazo [4, 5 -c] quinolin- 1 -yl derivative useful in therapy
EP2651943B1 (en) 2010-12-17 2017-03-22 Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. Purine derivatives
WO2014140365A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-18 Syngenta Participations Ag Microbicidally active imidazopyridine derivatives
CN105622495A (zh) * 2016-03-23 2016-06-01 叶芳 4-氯-3-硝基吡啶及其制备方法
EP3280414B1 (en) 2016-04-15 2023-08-23 Oxford University Innovation Limited Adenosine receptor modulators for the treatment of circadian rhythm disorders

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR910700253A (ko) 1989-01-31 1991-03-14 로버트 제이, 바란 N_6-치환-9-메틸아데닌: 신규한 부류의 아데노신 수용체 길항질
US5670501A (en) 1994-09-01 1997-09-23 Discovery Therapeutics, Inc. N-substituted 9-alkyladenines
AU1688599A (en) 1998-01-05 1999-07-26 Eisai Co. Ltd. Purine derivatives and adenosine a2 receptor antagonists serving as preventives/remedies for diabetes
GB9915437D0 (en) * 1999-07-01 1999-09-01 Cerebrus Ltd Chemical compounds III
WO2003002566A1 (en) * 2001-06-29 2003-01-09 Cv Therapeutics, Inc. Purine derivatives as a2b adenosine receptor antagonists
ITRM20010465A1 (it) * 2001-07-31 2003-01-31 Sigma Tau Ind Farmaceuti Derivati della triazolil-imidazopiridina e delle triazolilpurine utili come ligandi del recettore a2a dell'adenosina e loro uso come medicam

Also Published As

Publication number Publication date
EP1412354B1 (en) 2006-05-10
HUP0401987A2 (hu) 2005-01-28
US20070249638A1 (en) 2007-10-25
US7230102B2 (en) 2007-06-12
DE60211343T2 (de) 2007-05-10
PT1412354E (pt) 2006-09-29
KR100884818B1 (ko) 2009-02-20
HK1068334A1 (en) 2005-04-29
US7528252B2 (en) 2009-05-05
ITRM20010465A1 (it) 2003-01-31
CA2451279A1 (en) 2003-02-13
JP4366186B2 (ja) 2009-11-18
PL368409A1 (pl) 2005-03-21
DK1412354T3 (da) 2006-09-18
BR0211550A (pt) 2004-07-13
CN1271070C (zh) 2006-08-23
ATE325796T1 (de) 2006-06-15
ES2263810T3 (es) 2006-12-16
AU2002326146B2 (en) 2008-05-01
KR20040023641A (ko) 2004-03-18
MXPA04000886A (es) 2004-06-03
HUP0401987A3 (en) 2012-12-28
ITRM20010465A0 (it) 2001-07-31
CA2451279C (en) 2011-05-10
JP2005500355A (ja) 2005-01-06
WO2003011864A1 (en) 2003-02-13
EP1412354A1 (en) 2004-04-28
HU228985B1 (en) 2013-07-29
CN1525974A (zh) 2004-09-01
US20040204428A1 (en) 2004-10-14
DE60211343D1 (de) 2006-06-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL217269B1 (pl) Pochodne triazoliloimidazopirydyny i triazolilopuryny, zawierająca je kompozycja farmaceutyczna, ich zastosowanie, sposób ich otrzymywania oraz związki pośrednie wykorzystywane w tym sposobie
JP5649614B2 (ja) 有機化合物
KR102236605B1 (ko) 피리도피리미딘온 cdk2/4/6 억제제
AU2002326146A1 (en) Derivatives of triazolyl-imidazopyridine and of the triazolylpurines useful as ligands of the adenosine A2a receptor and their use as medicaments
DK2448938T5 (en) Pyrimidinones AS PI3K inhibitors
DK2970303T6 (en) SUBSTITUTED XANTHINES AND PROCEDURES FOR USING IT
CN101595110A (zh) 用于免疫抑制的7-取代嘌呤衍生物
CA2289847A1 (en) The use of 1,2,4-triazolo[1,5-c]pyrimidine heterocyclic analogues for the preparation of medicaments useful for the treatment of cerebrovascular disturbances
JP2014505091A (ja) ６−シクロブチル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン誘導体及びｐｄｅ９ａ阻害剤としてのその使用
WO2000017201A1 (fr) DERIVES DE [1,2,4]TRIAZOLO[1,5-c]PYRIMIDINE
CA3118472A1 (en) Compounds, compositions, and methods for modulating cdk9 activity
KR101651933B1 (ko) 세로토닌 5-ｈｔ6 수용체의 2-아미노-3-설포닐-테트라하이드로-피라졸로[1,5-ａ]피리도-피리미딘 길항제, 이의 제조방법 및 이의 용도
AU632914B2 (en) Selective adenosine receptor agents
WO2018119076A1 (en) Diaryl purine derivatives with improved bioavailability
NZ262984A (en) Use of xanthine derivatives in the preparation of medicaments
CN110627795A (zh) 磷酸二酯酶抑制剂及其用途
Giorgio et al. Derivatives of triazoly-imidazopyridine useful as ligands of the adenosine A 2a receptor and their use as medicaments
Swart The synthesis of novel 2-aminobenzothiazinone analogues and their evaluation as adenosine A1/A2A receptor antagonists
MX2007015356A (en) Organic compounds
MXPA99010735A (en) THE USE OF 1,2,4-TRIAZOLO[1,5-c]PYRIMIDINE HETEROCYCLIC ANALOGUES FOR THE PREPARATION OF MEDICAMENTS USEFUL FOR THE TREATMENT OF CEREBROVASCULAR DISTURBANCES