[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

PL217253B1 - Odmiany polimorficzne pochodnej 1-pirolu oraz sposób ich otrzymywania - Google Patents

Odmiany polimorficzne pochodnej 1-pirolu oraz sposób ich otrzymywania

Info

Publication number
PL217253B1
PL217253B1 PL369227A PL36922702A PL217253B1 PL 217253 B1 PL217253 B1 PL 217253B1 PL 369227 A PL369227 A PL 369227A PL 36922702 A PL36922702 A PL 36922702A PL 217253 B1 PL217253 B1 PL 217253B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
phenyl
ethyl
dioxane
dimethyl
methylethyl
Prior art date
Application number
PL369227A
Other languages
English (en)
Other versions
PL369227A1 (pl
Inventor
József Barkóczy
Gyula Simig
Zoltán Greff
Nagy Péter Kótay
Királlyi Zsuzsa Szent
Ferenc Bartha
Donáth Gyorgyi Vereczkeyné
Kálmán Nagy
Original Assignee
Egis Gyógyszergyár Rt
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Egis Gyógyszergyár Rt filed Critical Egis Gyógyszergyár Rt
Publication of PL369227A1 publication Critical patent/PL369227A1/pl
Publication of PL217253B1 publication Critical patent/PL217253B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Omawiany wynalazek odnosi się do nowych odmian polimorficznych trzeciorzędowego estru butylowego (4R-cis)-6-[2-[3-fenylo-4-(fenylokarbamoilo)-2-(4-fluorofenylo)-5-(1-metyloetylo)-pirolo-1-ilo]-etylo]-2,2-dwumetylo[1,3]dioksano-4-ilo-kwasu octowego i do sposobu ich otrzymywania.
Uściślając, wynalazek dotyczy nowych krystalicznych postaci I i II trzeciorzędowego estru butylowego kwasu (4R-cis)-6-[2-[3-fenylo-4-(fenylokarbamoilo)-2-(4-fluorofenylo)-5-(1-metyloetylo)-pirolo-1-ilo]-etylo]-2,2-dwumetylo-[1,3]dioksano-4-ilo-octowego i jego procesu otrzymywania.
Trzeciorzędowy ester butylowy kwasu (4R-cis)-6-[2-[3-fenylo-4-(fenylokarbamoilo)-2-(4-fluorofenylo)-5-(1-metyloetylo)-pirolo-1-ilo]-etylo]-2,2-dwumetylo-[1,3]dioksano-4-ilo-octowego o wzorze l opisano w EP-B 330,172. Według wspomnianego patentu, trzeciorzędowy ester butylowy kwasu (4R-cis)-6-[2-[3-fenylo-4-(fenylokarbamoilo)-2-(4-fluorofenylo)-5-(1-metyloetylo)-pirolo-1-ilo]-etylo]-2,2-dwumetylo-[1,3]dioksano-4-ilo-octowego o wzorze I otrzymuje się przez poddanie reakcji (4R-cis)-1,1-dwumetyloetylo-6-(2-amino-etylo)-2,2-dwumetylo-1,3-dioksanu-4-octanu o wzorze II z 2-[1-fenylo-2-(4-fluoro-fenylo)-2-okso-etylo]-4-metylo-N-metylo-N-fenylo-3-okso-pentanamidem o wzorze III w 9:1 mieszaninie heptanu i toluenu przy jednoczesnym podgrzewaniu do wrzenia przez 24 godziny, schłodzenie mieszaniny reakcyjnej, dodanie niewielkiej ilości 2-propanolu, i wyizolowanie wytrąconego produktu przez odsączenie. Dokument ten nie wspomina o ujawnionej temperaturze topnienia produktu, a krystaliczna postać produktu nie została również wspomniana.
Według patentu amerykańskiego 5,103,024, reakcję przeprowadza się jak opisano w EP-B 330,172 z wyjątkiem tego, że stosuje się 9:1 mieszaninę toluenu i heptanu; mieszaninę reakcyjną następnie podgrzewa się do wrzenia przez 24 godziny, schładza, dodaje się niewielką ilość 2-propanolu i wytrącony związek o wzorze l izoluje się przez odsączenie. Nie istnieją ujawnienia dotyczące temperatury topnienia i formy krystalicznej produktu.
W patencie amerykańskim 5,155,251 ujawniono roboczy przykład z EP-B 330,172. Dokument ten nie mówi nic o temperaturze topnienia i krystalicznej formie związków o wzorze I.
Według Tetrahedron Letters Vol. 33. Np. 17, 2283-2284 (1992) reakcję związków z wzorów II i III przeprowadza się w mieszaninie toluenu, heptanu i tetrahydrofuranu 1:4:1 w obecności kwasu piwalinowego jako katalizatora. Wyizolowania produktu z mieszaniny reakcyjnej nie opisano, jak również nie zawarto tego, czy związek o wzorze I występuje w postaci ciała stałego.
Ostatnio pojawiła się silna potrzeba uzyskania czystych i morfologicznie jednorodnych produktów. Procedury technologiczne coraz mocniej wymagają produktów, które spełniają właściwości stałego, stabilnego i identycznego przesączania i osuszania. Z powodu wymogów ekonomicznych istnieje potrzeba morfologicznie jednorodnych produktów, które można otrzymać sposobami dającymi się zastosować w skali przemysłowej i dostarczenia produktu o stałej, identycznej krystalicznej postaci.
Wiadomo, że produkty amorficzne z trudem przesącza się i osusza, rozwinięcie produkcji w skali przemysłowej napotyka znaczne trudności, jak również nie jest zadowalająca stabilność produktu.
Przedmiotem wynalazku jest rozwinięcie nowych krystalicznych postaci trzeciorzędowego estru butylowego kwasu (4R-cis)-6-[2-[3-fenylo-4-(fenylokarbamoilo)-2-(4-fluorofenylo)-5-(1-metyloetylo)-pirolo-1-ilo]-etylo]-2,2-dwumetylo-[1,3]dioksano-4-ilo-octowego, które są łatwe do przesączania i osuszania, są stabilne przez długi okres czasu i mogą być z powodzeniem przechowywane.
Powyższy przedmiot zostaje osiągnięty dzięki omawianemu wynalazkowi.
Wynalazek opiera się na rozpoznaniu, że trzeciorzędowy ester butylowy kwasu (4R-cis)-6-[2-[3-fenylo-4-(fenylokarbamoilo)-2-(4-fluorofenylo)-5-(1-metyloetylo)-pirolo-1-ilo]-etylo]-2,2-dwumetylo-[1,3]dioksano-4-ilo-octowego o wzorze I można otrzymać w dwu morfologicznie jednorodnych odmianach polimorficznych postaci krystalicznych, które spełniają powyższe wymagania.
Wspomniane nowe morfologicznie jednorodne odmiany polimorficzne oznaczone są jako odmiany polimorficzne I i II w zgłoszeniu patentowym i zastrzeżeniach.
Według aspektu z omawianego wynalazku dostarcza się krystaliczną I postać trzeciorzędowego estru butylowego kwasu (4R-cis)-6-[2-[3-fenylo-4-(fenylokarbamoilo)-2-(4-fluorofenylo)-5-(1-metyloetylo)-pirolo-1-ilo]-etylo]-2,2-dwumetylo-[1,3]dioksano-4-ilo-octowego znamienną rentgenowskim wzorcem dyfrakcji proszkowej wyrażonym w tabeli 1 i figurze 1, zmierzonym z zastosowaniem promieniowania CuKa:
PL 217 253 B1
T a b e l a 1
Pozycja linii dyfrakcyjnych i odpowiednich natężeń (>10% odmiany polimorficznej I)
Numer piku 2*[deg] d(hkl) [L] I(abs) [cts] I(rel) [%]
1 9,85 8,9800 6701 100,00
2 11,20 7,8983 996 14,86
3 13,14 6,7401 771 11,51
4 15,89 5,5793 1043 15,56
5 17,76 4,9940 2565 38,28
6 18,29 4,8508 2710 40,44
7 18,69 4,7483 2152 32,11
8 19,17 4,6300 3325 49,62
9 19,66 4,5155 983 14,67
10 20,24 4,3865 10064 15,88
11 21,10 4,2107 671 10,01
12 21,49 4,1351 1362 20,33
13 22,05 4,0310 889 13,27
14 22,90 3,8836 863 12,88
15 26,41 3,3749 681 10,16
16 26,95 3,3080 597 8,91
17 27,89 3,1995 612 9,13
Wzorzec dyfrakcji proszkowej nowej krystalicznej odmiany polimorficznej I określono w następujących warunkach:
Wyposażenie: dyfrakcjometr proszkowy PHILIPS- XPERT PW 3710
Promieniowanie: CuKa (A.: 1,54190L)
Monochromator: grafit
Napięcie wzbudzające: 40 kV
Prąd anodowy: 30 Ma
Standardowa substancja porównawcza: SRM 675
Mica Powder (syntetyczny fluorografit), Ser. No.: 981307
Kontynuacja pomiaru: Θ/2Θ skan: 4,5° - 35,00° 2Θ
Rozmiar kroku: 0,04°
Próbka: równa powierzchnia, szerokość 0,5 mm, w kwarcowym uchwycie na próbki, mierzone i przechowywane w temperaturze pokojowej.
Według kolejnego aspektu wynalazku dostarcza się sposób otrzymywania krystalicznej I postaci trzeciorzędowego estru butylowego kwasu (4R-cis)-6-[2-[3-fenylo-4-(fenylokarbamoilo)-2-(4-fluorofenylo)-5-(1-metyloetylo)-pirolo-1-ilo]-etylo]-2,2-dwumetylo-[1,3]dioksano-4-ilo-octowego, który obejmuje:
a) rozpuszczenie amorficznego trzeciorzędowego estru butylowego kwasu (4R-cis)-6-[2-[3-fenylo-4-(fenylokarbamoilo)-2-(4-fluorofenylo)-5-(1-metylo-etylo)-pirolo-1-ilo]-etylo]-2,2-dwumetylo-[1 ,3]dioksano-4-ilo-kwasu octowego w rozpuszczalniku polarnym, protycznym lub dipolarnym aprotycznym lub rozpuszczalniku typu eterowego przy jednoczesnym podgrzewaniu, a następnie krystalizowanie i wyizolowanie krystalicznej I postaci trzeciorzędowego estru butylowego (4R-cis)-6-[2-[3-fenylo-4-(fenylo-karbamoilo)-2-(4-fluorofenylo)-5-(1-metyloetylo)-pirolo-1-ilo]-etylo]-2,2-dwumetylo-[1,3]dioksano-4-ilo-octowego; lub
b) rozpuszczenie krystalicznej postaci II trzeciorzędowego estru butylowego (4R-cis)-6-[2-[3-fenylo-4-(fenylokarbamoilo)-2-(4-fluorofenylo)-5-(1-metyloetylo)-pirolo-1-ilo]-etylo]-2,2-dwumetylo-[1,3]dioksano-4-ilo-kwasu octowego w w rozpuszczalniku polarnym, protycznym lub dipolarnym aprotycznym lub rozpuszczalniku typu eterowego przy jednoczesnym podgrzewaniu, a następnie krystalizo4
PL 217 253 B1 wanie i wyizolowanie krystalicznej I postaci trzeciorzędowego estru butylowego kwasu (4R-cis)-6-[2-[3-fenylo-4-(fenylokarbamoilo)-2-(4-fluorofenyIo)-5-(1-metyloetylo)-pirolo-1-ilo]-etylo]-2,2-dwumetylo-[1,3]dioksano-4-ilo-octowego; lub
c) zawieszenie amorficznej lub krystalicznej postaci II trzeciorzędowego estru butylowego kwasu (4R-cis)-6-[2-[3-fenylo-4-(fenylokarbamoilo)-2-(4-fluorofenylo)-5-(1-metyloetylo)-pirolo-1-ilo]-etylo]-2,2-dwumetylo-[1,3]dioksano-4-ilo-octowego w rozpuszczalniku polarnym, protycznym lub dipolarnym aprotycznym lub rozpuszczalniku typu eterowego przez 1-120 godzin, a następnie wyizolowanie krystalicznej I postaci trzeciorzędowego estru butylowego kwasu (4R-cis)-6-[2-[3-fenylo-4-(fenylokarbamoilo)-2-(4-fluorofenylo)-5-(1-metyloetylo)-pirolo-1-ilo]-etylo]-2,2-dwumetylo-[1,3]dioksano-4-ilo-octowego.
Jako rozpuszczalnik można stosować polarny protyczny rozpuszczalnik lub rozpuszczalnik dipolarny aprotyczny lub rozpuszczalnik typu eterowego.
Jako polarny protyczny rozpuszczalnik można stosować niższy alkanol (korzystnie metanol, etanol, 2-propanol), wodę lub mieszaninę wspomnianych rozpuszczalników. Szczególnie korzystnie sossuje się etanol, 2-propanol, wodę lub mieszaninę 2-propanolu i wody jako polarnego protycznego rozpuszczalnika.
Jako dipolarny aprotyczny rozpuszczalnik stosuje się aceton, acetonitryl, octan etylu, dwumetyloformamid, dwumetylosulfoksyd lub heksametylowy trójamid kwasu fosforowego. Korzystnie stosuje się acetonitryl.
Jako rozpuszczalnik typu eterowego korzystnie można stosować eter dwuizopropylowy.
Właściwe warunki reakcji stosowane do otrzymywania krystalicznej I postaci trzeciorzędowego estru butylowego kwasu (4R-cis)-6-[2-[3-fenylo-4-(fenylo-karbamoilo)-2-(4-fluorofenylo)-5-(1-metyloetylo)-pirolo-1-ilo]-etylo]-2,2-dwumetylo-[1,3]dioksano-4-ilo-octowego można ustalić eksperymentalnie.
W czasie prowadzenia powyższych sposobów a) i b) amorficzną lub krystalicznej postać II trzeciorzędowego estru butylowego kwasu (4R-cis)-6-[2-[3-fenylo-4-(fenylokarbamoilo)-2-(4-fluorofenylo)-5-(1-metyloetylo)-pirolo-1-ilo]-etylo]-2,2-dwumetylo-[1,3]dioksano-4-ilo-octowego rozpuszcza się w rozpuszczalniku polarnym, protycznym lub dipolarnym aprotycznym lub rozpuszczalniku typu eterowego pod chłodnicą zwrotną, roztwór utrzymuje się we wspomnianej temperaturze kilka minut, następnie schładza do temperatury pokojowej i odstawia. Kryształy izoluje się przez przesączanie lub odwirowanie.
Według procesu c) amorficzną lub krystaliczną postać II trzeciorzędowego estru butylowego kwasu (4R-cis)-6-[2-[3-fenylo-4-(fenylokarbamoilo)-2-(4-fluorofenylo)-5-(1-metyloetylo)-pirolo-1-ilo]-etylo]-2,2-dwumetylo-[1,3]dioksano-4-ilo-octowego zawiesza się w rozpuszczalniku polarnym, protycznym lub dipolarnym aprotycznym lub rozpuszczalniku typu eterowego przez 1-120 godzin, po czym wytrąconą krystaliczną I postać trzeciorzędowego estru butylowego kwasu (4R-cis)-6-[2-[3-fenylo-4-(fenylokarbamoilo)-2-(4-fluorofenylo)-5-(1-metyloetylo)-pirolo-1-ilo]-etylo]-2,2-dwumetylo-[1,3]-dioksano-4-ilo-octowego izoluje się przez przesączanie lub odwirowanie. Czas trwania etapu zawieszania zależy od stosowanego rozpuszczalnika i może być ustalony eksperymentalnie.
Według kolejnego aspektu wynalazku dostarcza się krystaliczną postać II trzeciorzędowego estru butylowego kwasu (4R-cis)-6-[2-[3-fenylo-4-(fenylokarbamoilo)-2-(4-fluorofenylo)-5-(1-metyloetylo)pirolo-1-ilo]-etylo]-2,2-dwumetylo-[1,3]dioksano-4-ilo-octowego znamienna rentgenowskim wzorcem dyfrakcji proszkowej wyrażonym w tabeli 2 i figurze 2, zmierzonym z zastosowaniem promieniowania CuKa:
T a b e l a 2
Pozycja linii dyfrakcyjnych i odpowiednich natężeń (>10% odmiany polimorficznej II)
Numer piku 2* [deg] d(hkl)[L] I(abs) [cts] I(rel) [%]
1 2 3 4 5
1 6,45 13,7061 463 18,54
2 6,94 12,7356 1639 65,64
3 11,43 7,7393 1331 53,30
4 12,21 7,2491 1039 41,61
5 12,53 7,0652 866 34,68
6 13,17 6,7223 1247 49,94
7 14,29 6,1983 2497 100,00
PL 217 253 B1 cd. tabeli 2
1 2 3 4 5
8 15,05 5,8866 998 39,97
9 16,45 5,3873 625 25,03
10 17,50 5,0665 1837 73,57
11 17,85 4,9690 2325 93,11
12 18,65 4,7584 1685 67,48
13 19,03 4,6626 1105 44,25
14 19,97 4,4468 1367 54,75
15 20,16 4,4055 1457 58,35
16 20,90 4,2495 946 37,89
17 21,36 4,1606 1616 64,72
18 21,99 4,0426 1169 46,82
19 22,24 3,9972 1486 59,51
20 22,74 3,9111 1471 58,91
21 23,80 3,7391 279 11,17
22 24,37 3,6526 422 16,90
23 24,69 3,6060 323 12,94
24 25,35 3,5141 628 25,15
25 25,71 3,4648 635 25,43
26 26,41 3,3750 332 13,30
27 27,73 3,2172 483 19,34
28 28,05 3,1812 395 15,82
29 28,64 3,1173 449 17,98
30 29,33 3,0452 409 16,38
31 29,77 3,0010 400 16,02
32 30,48 2,9330 249 9,97
Wzorzec dyfrakcji proszkowej nowej krystalicznej postaci II określono w warunkach opisanych dla krystalicznej postaci I.
Według kolejnego aspektu wynalazku dostarcza się sposób otrzymywania krystalicznej postaci II trzeciorzędowego estru butylowego kwasu (4R-cis)-6-[2-[3-fenylo-4-(fenylokarbamoilo)-2-(4-fluorofenylo)-5-(1-metyloetylo)-pirolo-1-ilo]-etyI]-2,2-dwumetylo-[1,3]dioksano-4-ilo-octowego, który obejmuje
a) rozpuszczenie amorficznego trzeciorzędowego estru butylowego kwasu (4R-cis)-6-[2-[3-fenylo-4-(fenylokarbamoilo)-2-(4-fluorofenylo)-5-(1-metyloetylo)-pirolo-1-ilo]-etylo]-2,2-dwumetylo-[1,3]-dioksano-4-ilo-octowego w apolarnym rozpuszczalniku przy jednoczesnym podgrzewaniu, a następnie krystalizowanie i wyizolowanie krystalicznej postaci II trzeciorzędowego estru butylowego kwasu (4R-cis)-6-[2-[3-fenylo-4-(fenylokarbamoilo)-2-(4-fluorofenylo)-5-(1-metyloetylo)-pirolo-1-ilo]-etylo]-2,2-dwumetylo-[1,3]dioksano-4-ilo-octowego; lub
b) rozpuszczenie krystalicznej I postaci trzeciorzędowego estru butylowego kwasu (4R-cis)-6-[2-[3-fenylo-4-(fenylokarbamoilo)-2-(4-fluorofenylo)-5-(1-metyloetylo)-pirolo-1-ilo]-etylo]-2,2-dwumetylo[1,3]dioksano-4-ilo-octowego w apolarnym rozpuszczalniku przy jednoczesnym podgrzewaniu, a następnie krystalizowanie i wyizolowanie krystalicznej postaci II trzeciorzędowego estru butylowego kwasu (4R-cis)-6-[2-[3-fenylo-4-(fenylokarbamoilo)-2-(4-fluorofenylo)-5-(1-metyloetylo)-pirolo-1-ilo]-etylo]-2,2-dwumetylo-[1,3]dioksano-4-ilo-octowego; lub
PL 217 253 B1
c) poddanie reakcji (4R-cis)-1,1-dwumetyloetylo-6-(2-amino-etylo)-2,2-dwumetylo-1,3-dwuoksano-4-octanu o wzorze ll z 2-[1-fenylo-2-(4-fluorofenylo)-2-okso-etylo]-4-metylo-N-metylo-3-okso-pentanamidem o wzorze III w mieszaninie toluenu, heptanu i tetrahydrofuranu 1:4:1 w obecności kwasu piwalinowego jako katalizatora, dodanie do mieszaniny reakcyjnej pod koniec reakcji eteru dwuizopropylowego, a następnie wyizolowanie krystalicznej postaci II trzeciorzędowego estru butylowego kwasu (4R-cis)-6-[2-[3-fenylo-4-(fenylokarbamoilo)-2-(4-fluorofenylo)-5-(1-metyloetylo)-pirolo-1-ilo]-etylo]-2,2-dwumetylo-[1,3]dioksano-4-ilo-octowego.
Sposoby a) i b) można wykonywać w warunkach opisanych w odniesieniu do otrzymywania krystalicznej I postaci trzeciorzędowego estru butylowego kwasu (4R-cis)-6-[2-[3-fenylo-4-(fenylokarbamoilo)-2-(4-fluorofenylo)-5-(1-metyloetylo)-pirolo-1-ilo]-etylo]-2,2-dwumetylo-[1,3]dioksano-4-ilo-octowego. Jako apolarny rozpuszczalnik korzystnie można stosować cykloheksan, heptan, heksan, toluen lub mieszaninę wspomnianych rozpuszczalników. Oprócz tego, że stosuje się rozpuszczalnik apolarny, obojętny rozpuszczalnik może zawierać niewielkie ilości rozpuszczalnika typu eterowego (np. eteru dwuizopropylowego lub tetrahydrofuranu).
Ścisłe warunki reakcji stosowane w trakcie otrzymywania krystalicznej postaci II trzeciorzędowego estru butylowego kwasu (4R-cis)-6-[2-[3-fenylo-4-(fenylokarbamoilo)-2-(4-fluorofenylo)-5-(1-metyloetylo)-pirolo-1-ilo]-etylo]-2,2-dwumetylo-[1,3]dioksano-4-ilo-octowego określono eksperymentalnie.
Według sposobu c) do mieszaniny reakcyjnej otrzymanej w wyniku reakcji związków z wzorów II i III wykonuje się w mieszaninie toluenu, heptanu i tetrahydrofuranu 1:4:1 w obecności kwasu piwalinowego, jako katalizator dodaje się eter dwuizopropylu po całkowitym zakończeniu reakcji, po czym izoluje się krystaliczną postać II trzeciorzędowego estru butylowego kwasu (4R-cis)-6-[2-[3-fenylo-4-(fenylokarbamoilo)-2-(4-fluorofenylo)-5-(1-metyloetylo)-pirolo-1-ilo]-etylo]-2,2-dwumetyIo-[1,3]-dioksano-4-ilo-octowego.
Z powyższego można wnioskować, że odmiany polimorficzne I i II można wzajemnie przekształcać.
Omawiany wynalazek umożliwia otrzymywanie trzeciorzędowego estru butylowego kwasu (4Rcis)-6-[2-[3-fenylo-4-(fenylo-karbamoilo)-2-(4-fluorofenylo)-5-(1-metyloetylo)-pirolo-1-ilo]-etylo]-2,2-dwumetylo-[1,3]dioksano-4-ilo-octowego posiadającego jednorodną strukturę krystaliczną w bardzo czystej postaci.
Omawiany wynalazek wykazuje następujące korzyści:
• uzyskuje się łatwo przesączalny i dający się osuszyć produkt pozwalający na technologicznie jednorodne przesączanie i osuszanie;
• sposób rekrystalizacji i morfologicznie jednorodna struktura krystaliczna umożliwia otrzymywanie produktu o wysokiej czystości;
• czystość określona przy pomocy HPLC wynosi > 99,5%;
• morfologicznie jednorodny produkt z wynalazku jest stabilny w przypadku przechowywania nawet w długim okresie czasu;
• nie potrzebne są specjalne warunki przechowywania • sposób według wynalazku można łatwo zastosować na dużą skalę i jest odpowiedni do produkcji na skalę przemysłową.
Dalsze szczegóły omawianego wynalazku znaleźć można w następujących przykładach, które nie ograniczają zakresu wynalazku do tychże przykładów.
P r z y k ł a d 1
Otrzymywanie krystalicznej postaci II trzeciorzędowego estru butylowego (4R-cis)-6-[2-[3-fenylo-4-(fenylokarbamoilo)-2-(4-fluorofenylo)-5-(1-metyloetylo)-pirolo-1-ilo]-etylo]-2,2-dwumetylo-[1,3]dioksano-4-ilo-kwasu octowego z trzeciorzędowego estru butylowego kwasu (4R-cis)-6-[2-[3-fenylo-4-(fenylokarbamoilo)-2-(4-fluorofenylo)-5-(1-metyloetylo)-pirolo-1-ilo]-etylo]-2,2-dwumetylo-[1,3]dioksano-4-ilo-octowego zawierającego krystaliczną postać I.
Do 10 ml kolby kulistej wyposażonej w chłodnicę zwrotną i termometr zmierzono 2 g krystalicznej I postaci trzeciorzędowego estru butylowego kwasu (4R-cis)-6-[2-[3-fenylo-4-(fenylokarbamoilo)-2-(4-fluorofenylo)-5-(1-metyloetylo)-pirolo-1-ilo]-etylo]-2,2-dwumetylo-[1,3]dioksano-4-ilo-octowego i 5 ml cykloheksanu. Mieszaninę podgrzewa się pod chłodnicą zwrotną przez 5 minut, schładza do temperatury pokojowej i odstawia na noc. Zawiesinę przesącza się, produkt przemywa się i osusza w temperaturze 35-40°C aż do osiągnięcia stałej wagi. W ten sposób otrzymuje się 1,87 g tytułowego produktu. Temperatura topnienia: 128-130°C.
PL 217 253 B1
P r z y k ł a d 2
Otrzymywanie krystalicznej I postaci trzeciorzędowego estru butylowego kwasu (4R-cis)-6-[2-[3-fenylo-4-(fenylokarbamoilo)-2-(4-fluorofenylo)-5-(1-metyloetylo)-pirolo-1-ilo]-etylo]-2,2-dwumetylo-[1,3]dioksano-4-ilo-octowego z trzeciorzędowego estru butylowego kwasu (4R-cis)-6-[2-[3-fenylo-4-(fenylokarbamoilo)-2-(4-fluorofenylo)-5-(1-metyloetylo)-pirolo-1-ilo]-etylo]-2,2-dwumetylo-[1,3]dioksa no-4-ilooctowego zawierającego krystaliczną postać II.
Do 25 ml kolby kulistej wyposażonej w chłodnicę zwrotną i termometr odmierza się 2 g krystalicznej postaci II trzeciorzędowego estru butylowego kwasu (4R-cis)-6-[2-[3-fenylo-4-(fenylokarbamoilo)-2-(4-fluorofenylo)-5-(1-metyloetylo)-pirolo-1-ilo]-etylo]-2,2-dwumetylo-[1,3]dioksano-4-ilo-octowego i 5 ml etanolu. Mieszaninę podgrzewa się pod chłodnicą zwrotną przez 5 minut, schładza do temperatury pokojowej i odstawia na noc. Zawiesinę przesącza się, produkt przemywa się i osusza w temperaturze 35-40°C aż do osiągnięcia stałej wagi. W ten sposób otrzymuje się 1,81 g tytułowego produktu. Temperatura topnienia: 140-142°C.
P r z y k ł a d 3
Otrzymywanie krystalicznej I postaci trzeciorzędowego estru butylowego kwasu (4R-cis)-6-[2-[3-fenylo-4-(fenylokarbamoilo)-2-(4-fluorofenylo)-5-(1-metyloetylo)-pirolo-1-ilo]-etylo]-2,2-dwumetylo-[1,3]dioksano-4-ilo-octowego
Do 10 ml kolby kulistej wyposażonej w chłodnicę zwrotną i termometr odmierza się 2 g amorficznego trzeciorzędowego estru butylowego kwasu (4R-cis)-6-[2-[3-fenylo-4-(fenylokarbamoilo)-2-(4-fluorofenylo)-5-(1-metyloetylo)-pirolo-1-ilo]-etylo]-2,2-dwumetylo-[1,3]dioksano-4-ilo-octowego i 3 ml acetonitrylu. Mieszaninę podgrzewa się pod chłodnicą zwrotną przez 5 minut, schładza do temperatury pokojowej i odstawia na noc. Zawiesinę przesącza się, produkt przemywa się i osusza w temperaturze 35-40°C aż do osiągnięcia stałej wagi. W ten sposób otrzymuje się 1,84 g tytułowego produktu. Temperatura topnienia: 140-142°C.
P r z y k ł a d 4
Otrzymywanie krystalicznej I postaci trzeciorzędowego estru butylowego kwasu (4R-cis)-6-[2-[3-fenylo-4-(fenylokarbamoilo)-2-(4-fluorofenylo)-5-(1-metyloetylo)-pirolo-1-ilo]-etylo]-2,2-dwumetylo-[1,3]dioksano-4-ilo-octowego
Do 10 ml kolby kulistej wyposażonej w chłodnicę zwrotną i termometr odmierza się 2 g amorficznego trzeciorzędowego estru butylowego kwasu (4R-cis)-6-[2-[3-fenylo-4-(fenylokarbamoilo)-2-(4-fluorofenylo)-5-(1-metyloetylo)-pirolo-1-ilo]-etylo]-2,2-dwumetylo-[1,3]dioksano-4-ilo-octowego i 3,5 ml 2-propanolu. Mieszaninę podgrzewa się pod chłodnicą zwrotną przez 5 minut, schładza do temperatury pokojowej i odstawia na noc. Zawiesinę przesącza się, produkt przemywa się i osusza w temperaturze 35-40°C aż do osiągnięcia stałej wagi. W ten sposób otrzymuje się 1,85 g tytułowego produktu. Temperatura topnienia: 140-142°C.
P r z y k ł a d 5
Otrzymywanie krystalicznej I postaci trzeciorzędowego estru butylowego kwasu (4R-cis)-6-[2-[3-fenylo-4-(fenylokarbamoilo)-2-(4-fluorofenylo)-5-(1-metyloetylo)-pirolo-1-ilo]-etylo]-2,2-dwumetylo-[1,3]dioksano-4-ilo-octowego
Do 100 ml kolby kulistej wyposażonej w chłodnicę zwrotną i termometr odmierza się 2 g amorficznego trzeciorzędowego estru butylowego kwasu (4R-cis)-6-[2-[3-fenylo-4-(fenylokarbamoilo)-2-(4-fluorofenylo)-5-(1-metyloetylo)-pirolo-1-ilo]-etylo]-2,2-dwumetylo-[1,3]dioksano-4-ilo-octowego i 47 ml eteru dwuizopropylowego.
Mieszaninę podgrzewa się pod chłodnicą zwrotną przez 5 minut, schładza do temperatury pokojowej i odstawia na noc. Zawiesinę przesącza się, produkt przemywa się i osusza w temperaturze 35-40°C aż do osiągnięcia stałej wagi. W ten sposób otrzymuje się 1,74 g tytułowego produktu. Temperatura topnienia: 140-142°C.
P r z y k ł a d 6
Otrzymywanie krystalicznej I postaci trzeciorzędowego estru butylowego kwasu (4R-cis)-6-[2-[3-fenylo-4-(fenylokarbamoilo)-2-(4-fluorofenylo)-5-(1-metyloetylo)-pirolo-1-ilo]-etylo]-2,2-dwumetylo-[1,3]-dioksano-4-ilo-octowego
Do 250 ml kolby kulistej wyposażonej w chłodnicę zwrotną i termometr odmierza się 2 g amorficznego trzeciorzędowego estru butylowego kwasu (4R-cis)-6-[2-[3-fenylo-4-(fenylokarbamoilo)-2-(4-fluorofenylo)-5-(1-metyloetylo)-pirolo-1-ilo]-etylo]-2,2-dwumetylo-[1,3]dioksano-4-ilo-octowego i 130 ml 2:1 mieszaniny 2-propanolu i wody. Mieszaninę podgrzewa się pod chłodnicą zwrotną przez 5 minut,
PL 217 253 B1 schładza do temperatury pokojowej i odstawia na noc. Zawiesinę przesącza się, produkt przemywa się i osusza w temperaturze 35-40°C aż do osiągnięcia stałej wagi.
W ten sposób otrzymuje się 1,80 g tytułowego produktu. Temperatura topnienia: 140-142°C.
P r z y k ł a d 7
Otrzymywanie krystalicznej I postaci trzeciorzędowego estru butylowego kwasu (4R-cis)-6-[2-[3-fenylo-4-(fenylokarbamoilo)-2-(4-fluorofenylo)-5-(1-metyloetylo)-pirolo-1-ilo]-etylo]-2,2-dwumetylo-[1,3]-dioksano-4-ilo-octowego
Do 50 ml kolby kulistej wyposażonej w chłodnicę zwrotną i termometr odmierza się 2 g amorficznego trzeciorzędowego estru butylowego kwasu (4R-cis)-6-[2-[3-fenylo-4-(fenylo-karbamoilo)-2-(4-fluoro-fenylo)-5-(1-metyloetylo)-pirolo-1-ilo]-etylo]-2,2-dwumetylo-[1,3]dioksano-4-ilo-octowego i 19 ml 4:1 mieszaniny 2-propanolu i wody. Mieszaninę podgrzewa się pod chłodnicą zwrotną przez 5 minut, schładza do temperatury pokojowej i odstawia na noc. Zawiesinę przesącza się, produkt przemywa się i osusza w temperaturze 35-40°C aż do osiągnięcia stałej wagi. W ten sposób otrzymuje się 1,86 g tytułowego produktu. Temperatura topnienia: 140-142°C.

Claims (9)

1. Krystaliczna I postać trzeciorzędowego estru butylowego kwasu (4R-cis)-6-[2-[3-fenylo-4-(fenylokarbamoilo)-2-(4-fluorofenylo)-5-(1-metyloetylo)-pirolo-1-ilo]-etylo]-2,2-dwumetylo-[1,3]dioksano-4-ilo-octowego o wzorze (I), znamienna z uwagi na rentgenowski wzorzec dyfrakcji proszkowej wyrażony w tabeli 1 i figurze 1, zmierzony z zastosowaniem promieniowania CuKa:
T a b e l a 1
Pozycja linii dyfrakcyjnych i odpowiednich natężeń (>10% odmiany polimorficznej I) Numer piku 2*[deg] d(hkl) [L] I(abs) [cts] I(rel) [%] 1 9,85 8,9800 6701 100,00 2 11,20 7,8983 996 14,86 3 13,14 6,7401 771 11,51 4 15,89 5,5793 1043 15,56 5 17,76 4,9940 2565 38,28 6 18,29 4,8508 2710 40,44 7 18,69 4,7483 2152 32,11 8 19,17 4,6300 3325 49,62 9 19,66 4,5155 983 14,67 10 20,24 4,3865 10064 15,88 11 21,10 4,2107 671 10,01 12 21,49 4,1351 1362 20,33 13 22,05 4,0310 889 13,27 14 22,90 3,8836 863 12,88 15 26,41 3,3749 681 10,16 16 26,95 3,3080 597 8,91 17 27,89 3,1995 612 9,13
2. Sposób otrzymywania trzeciorzędowego krystalicznej I postaci estru butylowego kwasu (4R-cis)-6-[2-[3-fenylo-4-(fenylokarbamoilo)-2-(4-fluorofenylo)-5-(1-metyloetylo)-pirolo-1-ilo]-etylo]-2,2-dwumetylo-[1,3]dioksano-4-ilo-octowego,
PL 217 253 B1 znamienny tym, że obejmuje:
a) rozpuszczenie amorficznego trzeciorzędowego estru butylowego kwasu (4R-cis)-6-[2-[3-fenylo-4-(fenylo-karbamoilo)-2-(4-fluorofenylo)-5-(1-metyloetylo)-pirolo-1-ilo]-etylo]-2,2-dwumetylo-[1,3]dioksano-4-ilo-octowego w rozpuszczalniku polarnym, protycznym lub dipolarnym aprotycznym lub rozpuszczalniku typu eterowego, przy jednoczesnym podgrzewaniu, a następnie krystalizowanie i wyizolowanie krystalicznej I postaci trzeciorzędowego estru butylowego kwasu (4R-cis)-6-[2-[3-fenylo-4-(fenylokarbamoilo)-2-(4-fluorofenylo)-5-(1-metyloetylo)-pirolo-1-ilo]-etylo]-2,2-dwumetylo-[1,3]dioksanno-4-ilo-octowego; lub
b) rozpuszczenie krystalicznej postaci II trzeciorzędowego estru butylowego kwasu (4R-cis)-6-[2-[3-fenylo-4-(fenylokarbamoilo)-2-(4-fluorofenylo)-5-(1-metyloetylo)-pirolo-1-ilo]-etylo]-2,2-dwumetylo-[1,3]dioksano-4-ilo-octowego w rozpuszczalniku polarnym, protycznym lub dipolarnym aprotycznym lub rozpuszczalniku typu eterowego przy jednoczesnym podgrzewaniu, a następnie krystalizowanie i wyizolowanie krystalicznej I postaci trzeciorzędowego estru butylowego kwasu (4R-cis)-6-[2-[3-fenylo-4-(fenylokarbamoilo)-2-(4-fluorofenylo)-5-(1-metyloetylo)-pirolo-1-ilo]-etylo]-2,2-dwumetylo-[1,3]dioksano-4-ilo-octowego; lub
c) zawieszenie amorficznej lub krystalicznej postaci II trzeciorzędowego estru butylowego kwasu (4R-cis)-6-[2-[3-fenylo-4-(fenylokarbamoilo)-2-(4-fluorofenylo)-5-(1-metyloetylo)-pirolo-1-ilo]-etylo]-2,2-dwumetylo-[1,3]dioksano-4-ilo-octowego w rozpuszczalniku polarnym, protycznym lub dipolarnym aprotycznym lub rozpuszczalniku typu eterowego przez 1-120 godzin, a następnie wyizolowanie krystalicznej I postaci trzeciorzędowego estru butylowego kwasu (4R-cis)-6-[2-[3-fenylo-4-(fenylo-karbamoilo)-2-(4-fluoro-fenylo)-5-(1-metyloetylo)-pirolo-1-ilo]-etylo]-2,2-dwumetylo-[1,3]dioksano-4-ilo-octowego.
3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że obejmuje stosowanie jako protycznego rozpuszczalnika niższego alkanolu lub wody, lub mieszaniny wspomnianych rozpuszczalników.
4. Sposób według zastrz. 2 albo zastrz. 3, znamienny tym, że obejmuje stosowanie metanolu, etanolu, 2-propanolu, wody lub mieszaniny 2-propanolu i wody.
5. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że obejmuje stosowanie jako dipolarnego aprotycznego rozpuszczalnika acetonu, acetonitrylu, octanu etylu, dwumetyloformamidu, dwumetylosulfoksydu lub trójamidu heksametylowego kwasu fosforowego.
6. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że obejmuje stosowanie eteru diizopropylowego jako rozpuszczalnika typu eterowego.
7. Krystaliczna postać II trzeciorzędowego estru butylowego kwasu (4R-cis)-6-[2-[3-fenylo-4-(fenylokarbamoilo)-2-(4-fluorofenylo)-5-(1-metyloetylo)-pirolo-1-ilo]-etylo]-2,2-dwumetylo-[1,3]dioksanno-4-ilo-octowego, znamienna rentgenowskim wzorcem dyfrakcji proszkowej, przedstawionym w tabeli 2 i figurze 2, zmierzony z zastosowaniem promieniowania CuKa:
T a b e l a 2
Pozycja linii dyfrakcyjnych i odpowiednich natężeń (>10% odmiany polimorficznej II) Numer piku 2* [deg] d(hkl)[L] I(abs) [cts] I(rel) [%] 1 2 3 4 5 1 6,45 13,7061 463 18,54 2 6,94 12,7356 1639 65,64 3 11,43 7,7393 1331 53,30 4 12,21 7,2491 1039 41,61 5 12,53 7,0652 866 34,68 6 13,17 6,7223 1247 49,94 7 14,29 6,1983 2497 100,00 8 15,05 5,8866 998 39,97 9 16,45 5,3873 625 25,03 10 17,50 5,0665 1837 73,57 11 17,85 4,9690 2325 93,11 12 18,65 4,7584 1685 67,48
PL 217 253 B1 cd. tabeli 2 1 2 3 4 5 13 19,03 4,6626 1105 44,25 14 19,97 4,4468 1367 54,75 15 20,16 4,4055 1457 58,35 16 20,90 4,2495 946 37,89 17 21,36 4,1606 1616 64,72 18 21,99 4,0426 1169 46,82 19 22,24 3,9972 1486 59,51 20 22,74 3,9111 1471 58,91 21 23,80 3,7391 279 11,17 22 24,37 3,6526 422 16,90 23 24,69 3,6060 323 12,94 24 25,35 3,5141 628 25,15 25 25,71 3,4648 635 25,43 26 26,41 3,3750 332 13,30 27 27,73 3,2172 483 19,34 28 28,05 3,1812 395 15,82 29 28,64 3,1173 449 17,98 30 29,33 3,0452 409 16,38 31 29,77 3,0010 400 16,02 32 30,48 2,9330 249 9,97
8. Sposób otrzymywania krystalicznej postaci II trzeciorzędowego estru butylowego kwasu (4R-cis)-6-[2-[3-fenylo-4-(fenylokarbamoilo)-2-(4-fluorofenylo)-5-(1-metyloetylo)-pirolo-1-ilo]-etyI]-2,2-dwumetylo-[1,3]-dioksano-4-ilo-octowego, znamienny tym, że obejmuje
a) rozpuszczenie amorficznego trzeciorzędowego estru butylowego kwasu (4R-cis)-6-[2-[3-fenylo-4-(fenylo-karbamoilo)-2-(4-fluorofenylo)-5-(1-metyloetylo)-pirolo-1-ilo]-etylo]-2,2-dwumetylo-[1,3]dioksano-4-ilo-octowego w apolarnym rozpuszczalniku przy jednoczesnym podgrzewaniu, a następnie krystalizowanie i wyizolowanie krystalicznej postaci II trzeciorzędowego estru butylowego kwasu (4R-cis)-6-[2-[3-fenylo-4-(fenylokarbamoilo)-2-(4-fluorofenylo)-5-(1-metyloetylo)-pirolo-1-ilo]-etylo]-2,2-dwumetylo-[1,3]dioksano-4-ilo-octowego; lub
b) rozpuszczenie krystalicznej I postaci trzeciorzędowego estru butylowego kwasu (4R-cis)-6-[2-[3-fenylo-4-(fenylokarbamoilo)-2-(4-fluorofenylo)-5-(1-metyloetylo)-pirolo-1-ilo]-etylo]-2,2-dwumetylo-[1,3]dioksano-4-ilo-octowego w apolarnym rozpuszczalniku przy jednoczesnym podgrzewaniu, a następnie krystalizowanie i wyizolowanie krystalicznej postaci II trzeciorzędowego estru butylowego kwasu (4R-cis)-6-[2-[3-fenylo-4-(fenylokarbamoilo)-2-(4-fluorofenylo)-5-(1-metyloetylo)-pirolo-1-ilo]-etylo]-2,2-dwumetylo-[1,3]dioksano-4-ilo-octowego; lub trzeciorzędowego estru butylowego kwasu w 4-(fenylokarbamoilo)-2-(4-fluorofenylo)-5-(1-metyloetylo)-pirolo-1-ilo]-etylo]-2,2-dwumetylo-[1,3]dioksano-4-ilo-octowego.
9. Sposób według zastrz. 8, znamienny tym, że obejmuje stosowanie cykloheksanu, toluenu, heksanu, heptanu lub ich mieszaniny jako rozpuszczalnika apolarnego.
PL369227A 2001-09-14 2002-09-13 Odmiany polimorficzne pochodnej 1-pirolu oraz sposób ich otrzymywania PL217253B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU0103702A HU227124B1 (en) 2001-09-14 2001-09-14 Polymorphs of 1-pyrrole derivative, intermediate for the preparation of atorvastatin

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL369227A1 PL369227A1 (pl) 2005-04-18
PL217253B1 true PL217253B1 (pl) 2014-06-30

Family

ID=89979680

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL369227A PL217253B1 (pl) 2001-09-14 2002-09-13 Odmiany polimorficzne pochodnej 1-pirolu oraz sposób ich otrzymywania

Country Status (17)

Country Link
US (1) US7186848B2 (pl)
EP (1) EP1430049B1 (pl)
JP (1) JP2005505572A (pl)
KR (1) KR20040029482A (pl)
AT (1) ATE394393T1 (pl)
CY (1) CY1108235T1 (pl)
CZ (1) CZ2004469A3 (pl)
DE (1) DE60226463D1 (pl)
DK (1) DK1430049T3 (pl)
EA (1) EA007104B1 (pl)
ES (1) ES2306778T3 (pl)
HU (1) HU227124B1 (pl)
PL (1) PL217253B1 (pl)
PT (1) PT1430049E (pl)
SK (1) SK1722004A3 (pl)
UA (1) UA76496C2 (pl)
WO (1) WO2003024959A1 (pl)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050119270A1 (en) * 2000-08-04 2005-06-02 Mason R. P. Synergistic effect of amlodipine and atorvastatin on aortic endothelial cell nitric oxide release
AU2004309313A1 (en) * 2003-12-29 2005-07-14 Lek Pharmaceuticals D.D. Process for preparing amorphous (4R-cis)-6-[2-[3-phenyl-4-(phenylcarbamoyl)-2-(4-fluorophenyl)-5-(1-methylethyl)-pyrrol-1-yl]-ethyl]-2,2-dimethyl-[1,3]-dioxane-4-yl-acetic acid
WO2006032959A2 (en) * 2004-08-06 2006-03-30 Glenmark Pharmaceuticals Limited Processes for the preparation of pyrrole derivatives
KR101255204B1 (ko) * 2012-07-23 2013-04-23 주식회사 베프스 보안 기능을 갖는 저장 장치 리더기 및 이를 이용한 보안 방법
CN106938996B (zh) * 2016-01-05 2019-11-19 天方药业有限公司 一种阿托伐他汀钙中间体的制备方法
CN111362856B (zh) * 2020-04-29 2023-08-18 福建海西新药创制股份有限公司 一种利用微反应装置生产阿托伐他汀钙的方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5003080A (en) * 1988-02-22 1991-03-26 Warner-Lambert Company Process for trans-6-(2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl)pryan-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5103024A (en) * 1990-10-17 1992-04-07 Warner-Lambert Company Process for the synthesis of (4r-cis)-1,1-dimethylethyl 6-cyanomethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate
US5217453A (en) * 1991-03-18 1993-06-08 Wilk Peter J Automated surgical system and apparatus
EP0688536B1 (de) * 1994-03-23 2000-08-02 Erbe Elektromedizin GmbH Multifunktionales Instrument für die Ultraschall-Chirurgie
US5526822A (en) * 1994-03-24 1996-06-18 Biopsys Medical, Inc. Method and apparatus for automated biopsy and collection of soft tissue
IL128864A (en) * 1995-07-17 2007-10-31 Warner Lambert Co Atorostatin II form crystals and its hydrates, methods of preparation and pharmaceutical preparations containing it
US5871495A (en) * 1996-09-13 1999-02-16 Eclipse Surgical Technologies, Inc. Method and apparatus for mechanical transmyocardial revascularization of the heart
SI20814A (sl) * 2001-01-23 2002-08-31 LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. Priprava amorfnega atorvastatina

Also Published As

Publication number Publication date
ES2306778T3 (es) 2008-11-16
EP1430049A1 (en) 2004-06-23
HUP0103702A2 (hu) 2003-06-28
DK1430049T3 (da) 2008-09-01
EA007104B1 (ru) 2006-06-30
US20040249168A1 (en) 2004-12-09
EP1430049B1 (en) 2008-05-07
EA200400391A1 (ru) 2005-02-24
DE60226463D1 (de) 2008-06-19
US7186848B2 (en) 2007-03-06
ATE394393T1 (de) 2008-05-15
HU227124B1 (en) 2010-07-28
CZ2004469A3 (cs) 2004-08-18
HUP0103702A3 (en) 2007-08-28
WO2003024959A1 (en) 2003-03-27
UA76496C2 (uk) 2006-08-15
CY1108235T1 (el) 2014-02-12
JP2005505572A (ja) 2005-02-24
HU0103702D0 (en) 2001-11-28
SK1722004A3 (en) 2004-08-03
PT1430049E (pt) 2008-08-08
KR20040029482A (ko) 2004-04-06
PL369227A1 (pl) 2005-04-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2614057B1 (en) Salts of 7-amino-3,5-dihydroxyheptanoic acid esters
SK8122001A3 (en) Method for producing 3-alkanoylindoles and 3-alkylindoles
US4683234A (en) 2,6-Dimethyl-3N,5-disubstituted-4-(substituted phenyl)3,4-dihydropyrimidine compounds and a method for treating disorders of cardiocircular system
PL217253B1 (pl) Odmiany polimorficzne pochodnej 1-pirolu oraz sposób ich otrzymywania
JP2008533128A (ja) Ｐａａｌ−Ｋｎｏｒｒ縮合を用いた、アトルバスタチン中間体の製造
EP2319843B1 (en) Substituted pyrrole derivatives and their use as HMG-CO inhibitors
SK3092003A3 (en) Process for the preparation of mesylates of piperazine derivatives
WO2008150481A2 (en) Processes for the preparation of crystalline form beta of imatinib mesylate
US4873340A (en) Process for preparing 5-aroyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-A]pyrrole-1,1-dicarboxylates
US4988822A (en) Intermediates for preparing 5-aroyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo(1,2-A)pyrrole-1,1-dicarboxylates
JP2017197570A (ja) アトルバスタチンヘミカルシウム塩の新規な結晶形、その水和物、及びその製造方法
US7943786B2 (en) Process for preparing amorphous (4R-cis)-6-[2-[3-phenyl-4-(phenylcarbamoyl)-2-(4-fluorophenyl)-5-(1-methylethyl)-pyrrol-1-yl]-ethyl]-2,2-dimethyl-[1,3]-dioxane-4-yl-acetic acid
RU2780560C1 (ru) Способ получения (1r,2s)-1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(1-нафтил)-1-фенилбутан-2-ола и его фармацевтически приемлемой соли
EP4345102A1 (en) Improved synthesis of otviciclib
SK13132003A3 (sk) Spôsob prípravy tetrasubstituovaných derivátov imidazolu a ich kryštalických štruktúr
US4937258A (en) Pyrrolo[1,2-c]imidazolone derivatives as PDE inhibitors
USRE36607E (en) Pyrrolidine compounds and process of preparing
HU223138B1 (hu) Új eljárás racém alkil-4,6,7,8,9,9a-hexahidro-2H, 3H-pirido-[1,2-a] pirazin-1-on-7-karbonsavészterek előállítására
FI94242B (fi) Menetelmä heterosyklisten johdannaisten valmistamiseksi
US5849916A (en) Process for the preparation of 2,3-pyridinedicarboximides
WO2006082598A2 (en) Novel crystalline forms of rizatriptan benzoate
CA2538995A1 (en) Novel process for the synthesis of 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-((2r,4r)-4-hydroxy -6-oxo-tetrahydro-pyran-2-yl)-ethyl]-2-isopropyl-4-phenyl-1h-pyrrole-3-carboxylic acid phenylamide
MXPA01004128A (en) Intermediate for the synthesis of amlodipine, preparation process and corresponding utilization
JPS6366175A (ja) ピロン−３−カルボキサミド誘導体の製法