PL201810B1

PL201810B1 - Sposób syntezy N-[(1S,2R)-3-(4-amino-N-izobutylobenzenosulfonoamido)-1-benzylo-2-hydroksypropylo]-karbaminianu (3S)-tetrahydro-3-furylu

Info

Publication number: PL201810B1
Application number: PL342602A
Authority: PL
Inventors: Emile Al-Farhan; David D. Deininger; Stephen Mcghie; John O'callaghan; Mark Stuart Robertson; Keith Rodgers; Stephen John Rout; Hardev Singh; Roger Dennis Tung
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1998-03-20
Filing date: 1999-03-18
Publication date: 2009-05-29
Also published as: ID26587A; CA2324217A1; GB9805898D0; CA2324217C; AP1226A; HUP0105439A3; IL138127A0; JP3363439B2; PT1066276E; DK1066276T3; EP1066276A1; CN1308319C; IS2273B; DE69908761D1; EE200000568A; DE69908761T2; NZ506563A; US6281367B1; ZA200004482B; NO317648B1

Abstract

Przedmiotem wynalazku jest nowy sposób otrzymywania N-[(1S,2R)-3-(4-amino-N-izobuty- lobenzenosulfonoamido)-1-benzylo-2-hydroksy- propylo]karbaminianu (3S)-tetrahydro-3-furylu (I) polegaj acy na tym, ze: i) poddaje si e halogenek p-nitrofenylosulfonylu reakcji ze zwi azkiem o wzorze (A) w dimetyloacetamidzie lub tolu- enie, w temperaturze mieszcz acej sie w zakre- sie od 30°C do temperatury wrzenia w warun- kach powrotu skroplin, przy czym P w zwi azku (A) oznacza karbaminian tertbutylu; ii) odbez- piecza si e zwiazek uzyskany w etapie i); iii) produkt reakcji (S)-tetrahydro-3-furanolem z 1,1'-karbonylodiimidazolem w octanie etylu poddaje si e reakcji ze zwi azkiem uzyskanym w etapie ii); oraz iv) redukuje si e zwi azek uzy- skany w etapie iii). PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest nowy sposób syntezy N-[(1S,2R)-3-(4-amino-N-izobutylobenzenosulfonoamido)-1-benzylo-2-hydroksypropylo]karbaminianu (3S)-tetrahydro-3-furylu, nazywany związkiem o wzorze (I). Związek o wzorze (I) ma następującą strukturę:

i został po raz pierwszy opisany w międzynarodowej publikacji nr WO94/05639 zgłoszenia patentowego w przykładzie 168. Obecnie istnieje szczególne zainteresowanie tym związkiem o wzorze (I) jako nowym związkiem chemoterapeutycznym korzystnym do stosowania w leczeniu infekcji wywołanych ludzkim wirusem niedoboru odpornościowego (HIV) oraz stanów z tą infekcją powiązanych, takich jak zespół nabytego niedoboru odpornościowego (AIDS) oraz demencja spowodowana AIDS.

W obecnych czasach istnieje potrzeba wytwarzania dużych ilości związku o wzorze (I) dla badań klinicznych nad skutecznością i bezpieczeństwem tego związku jako czynnika chemoterapeutycznego w leczeniu infekcji wywołanych wirusem HIV.

Idealną drogą syntezy tego związku byłoby wytwarzanie związku o wzorze (I) z dużymi wydajnościami przy rozsądnej szybkości oraz przy niskich kosztach z minimalną ilością materiałów odpadowych i w sposób, który w minimalnym stopniu naruszałby środowisko naturalne przy pozbywaniu się (składowaniu) materiałów odpadowych i zużywaniu energii.

Opracowano nowy sposób syntezy związku o wzorze (I) o wielu korzyściach w porównaniu z poprzednio znanymi drogami syntezy tego związku. Korzyś ci te obejmują zmniejszenie kosztów, mniejsze straty energii i czasu, oraz bardziej skuteczne wykorzystanie materiałów. Ten nowy sposób umożliwia korzystne otrzymywanie związku o wzorze (I) na skalę przemysłową.

Znana droga syntezy związku o wzorze (I) ujawniona w międzynarodowej publikacji WO94/05639 jest szczegółowo opisana w przykładach 39A, 51A, 51B, 51C, 51D, 167 i 168. Wydajność robocza uzyskana w tych przykładach wynosi 33,2% wydajności teoretycznej.

Ogólnie droga syntezy opisana w WO94/05639 obejmuje zabezpieczanie aminoalkoholu o wzorze (A) (przykład 39):

w którym P oznacza grup ę zabezpieczają c ą , w celu utworzenia zwią zku o wzorze (B):

PL 201 810 B1 w którym P i P' niezależ nie oznaczają grupy zabezpieczające; odbezpieczanie związku o wzorze (B) otrzymując związek o wzorze (C) (przykład 51A):

w którym P' oznacza grup ę zabezpieczają c ą ;

tworzenie soli chlorowodorkowej związku o wzorze (C) (przykład 51B) i następnie poddawanie jej reakcji z karbaminianem N-imidazolilo-(S)-tetrahydrofurylu w celu utworzenia związku o wzorze (D) (przykład 51C):

w którym P' oznacza grup ę zabezpieczają c ą ;

odbezpieczanie związku o wzorze (D) (przykład 51D), w którym P' oznacza grupę zabezpieczającą, w celu otrzymania zwią zku o wzorze (D), w którym P' oznacza atom wodoru (przykład 51E); oraz sprzęganie uzyskanej w ten sposób drugorzędowej aminy na związku o wzorze (D) z grupą p-nitrofenylosulfonylową w celu utworzenia związku o wzorze (E) (przykład 167):

po czym uzyskany związek o wzorze (E) redukuje się otrzymując związek o wzorze (I) (przykład 168). Podsumowując, ujawniony w międzynarodowej publikacji WO94/05639 sposób otrzymywania związku o wzorze (I) ze związku o wzorze (A) obejmuje 6 różnych etapów:

1) zabezpieczanie

2) odbezpieczanie

3) poddawanie uzyskanego związku reakcji z aktywną grupą tetrahydrofuranolową

4) odbezpieczanie

5) sprzęganie z grupą p-nitrofenylosulfonylową, oraz

6) redukowanie uzyskanego związku w celu otrzymania związku o wzorze (I).

Zgłaszający nieoczekiwanie znalazł nowy sposób, którym związek o wzorze (I) może być otrzymywany na skalę przemysłową z tego samego półproduktu (związku wyjściowego), ze związku o wzorze (A), jedynie w 4 różnych etapach zamiast dotychczasowych 6. Ponadto, dodatkowymi korzyściami tego nowego sposobu oprócz mniejszej liczby etapów, są oszczędności czasu i kosztów, jak też zmniejszenie ilości tworzących się produktów odpadowych. Co więcej, produkt można otrzymywać z większą wydajnością , wynoszącą około 50% w stosunku do wydajności teoretycznej.

Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania związku o wzorze (I)

PL 201 810 B1

polegający na tym, że:

i) poddaje się halogenek p-nitrofenylosulfonylu reakcji ze związkiem o wzorze (A)

w dimetyloacetamidzie lub toluenie, w temperaturze mieszcz ą cej się w zakresie od 30°C do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin, przy czym grupa zabezpieczająca P w związku (A) oznacza karbaminian tertbutylu;

ii) odbezpiecza się związek uzyskany w etapie i);

iii) produkt reakcji (S)-tetrahydro-3-furanolem z 1,1'-karbonylo-diimidazolem w octanie etylu poddaje się reakcji ze związkiem uzyskanym w etapie ii); oraz iv) redukuje się związek uzyskany w etapie iii) otrzymując związek o wzorze (I).

Korzystnie jako halogenek p-nitrofenylosulfonylu w etapie i) stosuje się chlorek p-nitrofenylosulfonylu.

Korzystnie etap ii) prowadzi się w etanolu lub toluenie.

Korzystnie produkt etapu ii) krystalizuje się jako solwat.

Korzystnie etap iv) prowadzi się poprzez traktowanie palladem produktu uzyskanego w etapie iii) w atmosferze wodoru.

Korzystnie etap iv) prowadzi się w izopropanolu.

Sposób obejmuje więc następujące etapy wychodząc ze związku o zworze (A) i dochodząc do związku o wzorze (I):

1) sprzęganie związku o wzorze (A) z grupą p-nitrofenylosulfonylową,

2) odbezpieczanie uzyskanego związku,

3) poddawanie uzyskanego związku reakcji z pochodną tetrahydrofuranolu, oraz

4) redukowanie uzyskanego związku w celu otrzymania związku o wzorze (I).

Pochodną tetrahydrofuranolu otrzymuje się i sprzęga ze związkiem uzyskanym w etapie 2) korzystnie w pojedynczym etapie.

Sposób otrzymywania związku o wzorze (I)

polega na tym, że:

i) poddaje się grupę p-nitrofenylosulfonylową reakcji ze związkiem o wzorze (A):

PL 201 810 B1

w którym P oznacza grupę zabezpieczającą grupę aminową;

ii) odbezpiecza się związek uzyskany w etapie i);

iii) poddaje się związek uzyskany w etapie ii) reakcji z grupą tetrahydrofuroksykarbonylową; lub poddaje się związek uzyskany w etapie ii) reakcji z fosgenem albo jego odpowiednikiem, po czym poddaje się uzyskany półprodukt (produkt pośredni) reakcji z (S)-tetrahydro-3-furanolem; oraz iv) redukuje się związek uzyskany w etapie iii) otrzymując związek o wzorze (I).

Grupę zabezpieczającą P w związku o wzorze (A) może stanowić grupa zabezpieczająca aminę wybrana z grupy obejmującej karbaminiany alkilu, arylu, benzylu lub heterylokarbaminiany, amidy alkilu lub arylu, lub grupy sililowe. Korzystniej grupę zabezpieczającą P stanowi karbaminian tertbutylu.

W etapie i) zwią zek o wzorze (A) traktuje się halogenkiem p-nitrofenylosulfonylu, korzystnie chlorkiem p-nitrobenzenosulfonylu, w odpowiednim rozpuszczalniku, który może być spośród ketonu, takiego jak aceton, estru takiego jak octan etylu, eteru takiego jak eter dietylowy, aminy takiej jak trójetyloamina, amidów takich jak dwumetyloformamid lub dwumetyloacetamid, rozpuszczalnika chlorowanego takiego jak dwuchlorometan, i innych rozpuszczalników takich jak acetonitryl lub toluen lub ich mieszaniny. Korzystnie reakcję prowadzi się w temperaturze w zakresie od około 30°C do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin, korzystniej w zakresie 70-90°C, z dwumetyloacetamidem lub toluenem użytym jako rozpuszczalnik.

Etap ii) można prowadzić w odpowiednim rozpuszczalniku wybranym spośród alkoholu takiego jak etanol, estru takiego jak octan etylu, eteru takiego jak eter dietylowy, rozpuszczalnika chlorowanego takiego jak dwuchlorometan, i innych rozpuszczalników takich jak acetonitryl lub toluen lub ich mieszaniny. Najkorzystniej reakcję prowadzi się na drodze traktowania roztworu, na przykład roztworu etanolowego lub toluenowego, związku uzyskanego w etapie i) kwasem lub zasadą, na przykład kwasem mineralnym takim jak kwas solny lub gazowy chlorowodór. Korzystnie reakcję prowadzi się w temperaturze w zakresie od okoł o 50°C do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin, z kwasem solnym. Korzystnie reakcję prowadzi się pod ciśnieniem atmosferycznym.

Korzystnie produkt etapu ii) krystalizuje się w postaci solwatu, lub jako etanolan, który z kolei usuwa się poprzez suszenie. Zapewnia to poprawę wydajności.

W sposobie według wynalazku produkt etapu ii) zwią zek stanowi chlorowodorek sulfonamidu (2R,3S)-N-(3-amino-2-hydroksy-4-fenylobutylo)-N-izobutylo-4-nitrobenzenu i jego solwaty. Etap iii) prowadzi się poddając produkt uzyskany w etapie ii) reakcji z grupą tetrahydrofuroloksykarbonylową (otrzymaną na przykład w wyniku reakcji (S)-tetrahydro-3-furanolu z 1,1'-karbonylodiimidazolem, chloroformianem lub fosgenem), lub poddając związek uzyskany w etapie ii) reakcji z fosgenem lub jego odpowiednikiem, otrzymując izocyjanianowy produkt pośredni (półprodukt), który z kolei można poddać reakcji z (S)-tetrahydro-3-furanolem lub z jego prekursorem. Odpowiedni rozpuszczalnik może być wybrany spośród estru takiego jak octan etylu, amidu takiego jak dwumetyloformamid, z rozpuszczalnika chlorowanego takiego jak dwuchlorometan, i innych rozpuszczalników takich jak acetonitryl lub toluen lub ich mieszanin. Najkorzystniej reakcję prowadzi się w pojedynczym etapie poddając (S)-tetrahydro-3-furanol reakcji z 1,1'-karbonylodiimidazolem i związkiem uzyskanym w etapie ii) w octanie etylu w temperaturze w zakresie od około 50°C do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Korzystnie reakcję prowadzi się pod ciśnieniem atmosferycznym.

Etap iv) prowadzi się traktując związek uzyskany w etapie iii) środkiem redukującym, na przykład katalizatorem z metalu szlachetnego takiego jak pallad, w atmosferze wodoru, w odpowiednim rozpuszczalniku, który może być wybrany spośród alkoholi takich jak etanol lub izopropanol, ketonu takiego jak aceton, estru takiego jak octan etylu, amidu takiego jak dwumetyloformamid, i innych rozpuszczalników takich jak tetrahydrofuran lub ich mieszanin. Najkorzystniej reakcję prowadzi się

PL 201 810 B1 w alkoholu, takim jak propanol, stosują c katalizator palladowy na noś niku wę glowym w ilo ś ci 5 lub

10% w temperaturze w zakresie od 0°C do 60°C w atmosferze wodoru.

Poniższy schemat prezentuje sposób według wynalazku, jednak nie stanowi on jakiegokolwiek ograniczenia dla zakresu niniejszego wynalazku, gdyż został przedstawiony jedynie w celu ilustracyjnym.

Związki o wzorze (A) można otrzymywać otwierając pierścień związku o wzorze (F):

PL 201 810 B1

poprzez dodanie izobytuloaminy.

Związki o wzorze (F) są znane ze stanu techniki i można je otrzymywać sposobami opisanymi w Tetrahedron Letter (1995), 36(19), 3317-20 oraz Tetrahedron Letters (1995), 36(31), 5453-6.

W celu lepszego zrozumienia dla ilustracji sposobu według wynalazku poniżej zamieszczono przykłady jego realizacji.

W częściach zatytułowanych Półprodukty oraz Przykłady, jeżeli nie zaznaczono inaczej, stosuje się następujące określenia:

Wszystkie temperatury podano w stopniach Celsjusza (°C).

Widma Magnetycznego Rezonansu Jądrowego (¹H-NMR) zapisywano przy 400, 500 MHz, przesunięcia chemiczne podawano w jednostkach ppm (częściach na milion) w dół (d) od Me4Si stosowanego jako standard wewnętrzny, i są opisane jako singlety (s), dublety (d), dublety dubletów (dd), triplety (t), kwartety (q) lub multiplety (m). Ponadto w tekście zastosowano następujące skróty: THF = tetrahydrofuran, EtOH = etanol, DMA = dwumetyloacetamid, TEA HCl = chlorowodorek trójetyloaminy.

P r z y k ł a d y

P r z y k ł a d 1

N-[1-benzylo-2-hydroksy-3-(izobutyloamino)propylo]karbaminian (1S,2R)-tertbutylu (1227, 77 g, 379,7 mmol) ogrzano w toluenie do temperatury 80°C i dodano trójetyloaminę (42,6 g, 417,8 mmol). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do temperatury 90°C, po czym po 30 minutach dodano roztwór chlorku p-nitrobenzenosulfonylu (94,3 g, 425,4 mmol) w toluenie (250 ml), a następnie mieszano przez dalsze 2 godziny. Następnie uzyskany roztwór nitrobenzenosulfonylowanego półproduktu {N-[1-benzylo-2-hydroksy-3-(N-izobutylo-4-nitrobenzenosulfonoamido)propylo]karbaminianu (1S,2R)-tertbutylu} schłodzono do temperatury 80°C. Roztwór ten utrzymywano w temperaturze około 80°C, i po 20 minutach dodano stężony kwas solny (31,4 ml, 376,8 mmol). Mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin (około 86°C) i utrzymywano w tej temperaturze przez godzinę, po czym dodano kolejną porcję stężonego kwasu solnego (26,4 ml, 316,8 mmol). Z mieszaniny reakcyjnej usunię to rozpuszczalnik (mieszanina wody i toluenu) na drodze destylacji azeotropowej (całkowita objętość usuniętego rozpuszczalnika około 600 ml), i uzyskaną zawiesinę schłodzono do 70-75°C. Dodano skażony alkohol etylowy (600 ml), i roztwór schłodzono do 20°C. Mieszaninę reakcyjną dalej schłodzono do około -10°C i wydzielony osad wyizolowano poprzez odfiltrowanie, przemyto skażonym alkoholem etylowym (50 ml) i suszono w temperaturze około 50°C, pod zmniejszonym ciśnieniem, przez około 12 godzin, otrzymując chlorowodorek sulfonamidu (2R,3S)-N-(3-amino-2-hydroksy-4-fenylobutylo)-N-izobutylo-4-nitrobenzenu (160 g, wydajność równa 73% wydajności teoretycznej skorygowanej dla oznaczania).

NMR: ¹H NMR (300 MHz, dmso-d6): 8,37 (2H, d, J=9Hz), 8,16 (NH3⁺ s), 8,06 (2H, d, J=9Hz), 7,31 (5H, m), 5,65 (1H, d, J=5Hz), 3,95 (1H, m), 3,39 (2H, m), 2,95 (5H, m), 1,90 (1H, m), 0,77 (6H, dd, J=21Hz oraz 6Hz).

1,1'-karbonylodiimidazol (27,66 kg, 170,58 mol) i octan etylu (314,3 kg) mieszano przez 30 min, następnie dodano roztwór (S)-3-hydroksytetrahydrofuranu (157 kg, 178,19 mol) w octanie etylu (9,95 kg). Otrzymaną mieszaninę reakcyjną mieszano przez kolejną godzinę do otrzymania imidazolo-1-karboksylan 3-(S)-tetrahydrofurylu. Dodano chlorowodorek sulfonamidu (2R,3S)-N-(3-amino-2-hydroksy-4-fenylobutylo)-N-izobutylo-4-nitrobenzenu (65,08 kg, 142,10 mol) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez około 22 godziny. Roztwór nieco schłodzono, i dodano do niego skażony alkohol etylowy (98 l). Roztwór mieszano w temperaturze 60°C przez 10 minut, po czym schłodzono i pozostawiono w celu wykrystalizowania produktu. Mieszaninę schłodzono do <10°C i mieszano przez 2 godziny. Produkt wyizolowano poprzez odfiltrowanie, przemyto skażonym alkoholem etylowym (33 l) i suszono w temperaturze około 50°C pod

PL 201 810 B1 zmniejszonym ciśnieniem otrzymując N-[(1S,2R)-1-benzylo-2-hydroksy-3-(N-izobutylo-4-nitrobenzenosulfono-amido)propylo]karbaminian (3S)-tetra-hydro-3-furylu z wydajnością równą 82% wydajności teoretycznej.

NMR: ¹H NMR (500 MHz, dmso-d6): 8,38 (2H, d, J=9Hz), 8,06 (2H, d, J=9Hz), 7,20 (6H, m), 5,02 (1H, d, J=5Hz), 4,94 (1H, m), 4,35 (EtOH, szerokie s), 3,71 (EtOH, q), 3,65 (1H, m), 3,60 (1H, m), 3,51 (2H, szerokie m), 3,40 (2H, m), 3,15 (1H, dd, J=8Hz oraz 14Hz), 3,07 (1H, dd, J=8Hz oraz 15Hz), 2,94 (2H, m), 2,48 (1H, m), 2,06 (1H, m), 1,97 (1H, m), 1,78 (1H, m), 1,05 (EtOH, t), 0,83 (6H, dd, J=7Hz oraz 16Hz).

Produkt z powyższego etapu (80,0 g, 149,4 mmol) uwodorniono w izopropanolu (880 ml) za pomocą 5% palladu na węglu (16 g mokrej pasty) pod ciśnieniem wodoru (około 0,5 do 1,5 bara, czyli 50-150 kPa) w temperaturze 25-50°C przez około 5 godzin. Mieszaninę reakcyjną schłodzono, a katalizator usunięto poprzez odfiltrowanie. Roztwór oddestylowano do objętości około 320 ml, po czym dodano wodę (80 ml). Roztwór podzielono na dwie części dla etapu krystalizacji.

Do połowy z powyższego roztworu dodano odbarwiający węgiel drzewny (2 g), mieszaninę mieszano przez około 4 godziny w temperaturze około 32°C, po czym przefiltrowano. Placek filtracyjny przemyto izopropanolem (20 ml) a następnie do filtratu dodano wodę (40 ml). Roztwór zasiano zarodkami krystalizacji w celu zapoczątkowania krystalizacji i mieszano przez 5 godzin. Po 1 godzinie powoli dodano wodę (130 ml), po czym mieszaninę reakcyjną mieszano przez 4 godziny. Uzyskany szlam schłodzono do około 20°C, produkt wyizolowano poprzez odfiltrowanie i przemyto za pomocą mieszaniny izopropanol/woda w proporcji 1:4 (120 ml). Produkt suszono w temperaturze około 50°C pod zmniejszonym ciśnieniem przez około 12 godzin otrzymując N-[(1S,2R)-3-(4-amino-N-izobutylobenzenosulfonoamido)-1-benzylo-2-hydroksypropylo]karbaminian (3S)-tetrahydro-3-furylu (30,3 g, wydajność równa 80% wydajności teoretycznej).

NMR: ¹H NMR (300 MHz, dmso-d6): 7,39 (2H, d, J=9Hz), 7,18 (6H, m), 6,60 (2H, d, J=9Hz), 6,00 (2H, s), 4,99 (1H, d, J=6Hz), 4,93 (1H, ddt), 3,64 (5H, m), 3,34 (1H, m), 3,28 (1H, dd, J=14 Hz oraz 3Hz), 3,01 (1H, m, J=14Hz oraz 3Hz), 2,91 (1H, m, 2,66 (2H, m), 2,50 (1H, m), 2,05 (1H, m), 1,94 (1H, m), 1,78 (1H, m), 0,81 (6H, dd, J=16Hz oraz 7Hz).

m/z: 506,2 (M + H⁺)

P r z y k ł a d 2

Alternatywny sposób otrzymywania chlorowodorku sulfonamidu (2R,3S)-N-(3-amino-2-hydro-ksy-4-fenylobutylo)-N-izobutylo-4-nitrobenzenu

N-[1-benzylo-2-hydroksy-3-(izobutyloamino)propylo]karbaminian (1S,2R)-tertbutylowy (212,1 kg, 630,36 mol) mieszano w dwumetyloacetamidzie (259,1 kg) w temperaturze 40°C i dodano trójetyloaminę (70,9 kg, 700,66 mol). Po 2 godzinach i 35 minutach dodano roztwór chlorku sulfonylu p-nitrobenzenowego (153,6 kg, 693,08 mol) w tetrahydrofuranie (205,3 kg), po czym mieszano przez następną godzinę, utrzymując temperaturę reakcji 40°C. Po czym schłodzono mieszaninę reakcyjną do temperatury 30°C i do uzyskanego roztworu dodano wodę (1079 l). Roztwór schłodzono do temperatury 25°C. Mieszaninę mieszano przez 1 godzinę po czym wyizolowano produkt poprzez odfiltrowane, przemyto go wodą (332 l), a następnie skażonym alkoholem etylowym (664 l) otrzymując wilgotny N-[1-benzylo-2-hydroksy-3-(N-izobutylo-4-nitrobenzenosulfonamido)propylo]karbaminian (1S,2R)-tertbutylowy (618 kg).

NMR: ¹H NMR (500 MHz, dmso-d6): 8,36 (2H, d, J=9Hz), 8,05 (2H, d, J=9Hz), 7,18 (5H, m), 6,67 (1H, d, J-9Hz), 5,02 (1H, szerokie s), 6,36 (3H, szerokie m), 3,63 (EtOH, szerokie s), 3,58 (THF, szerokie m), 3,44 (EtOH, q), 3,10 (2H, m), 2,93 (2H, m), 2,93 (DMA, s), 2,78 (DMA, s), 2,48 (1H, m), 1,97 (1H, m), 1,95 (DMA, s), 1,74 (THF, m), 1,23 (9H, s), 1,18 (TEA HCl, t), 1,05 (EtOH, t), 0,82 (6H, J=6Hz oraz 12Hz).

Wilgotny produkt wyżej opisanego etapu (602,5 kg, 423,9 mol po skorygowaniu obliczeń dla zawartości rozpuszczalnika mieszano w skażonym alkoholu etylowym (1646 l) i dodano stężony kwas solny (104,6 kg). Mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin i utrzymywano w tej temperaturze przez 3 godziny. Następnie roztwór schłodzono do temperatury około 35°C i zasiano zarodkami krystalizacji, po czym dalej chłodzono do temperatury -5°C w celu zakoń czenia krystalizacji. Produkt wyizolowano poprzez odfiltrowanie, przemyto skaż onym alkoholem etylowym (221,7 l) i suszono w temperaturze wynoszącej średnio 50°C pod zmniejszonym ciśnieniem przez około 6 godzin otrzymując chlorowodorek sulfonamidu (2R,3S)-N-(3-amino-2-hydroksy-4-fenylobutylo)-N-izobutylo-4-nitrobenzenu (153,8 kg; 80% wydajności teoretycznej).

PL 201 810 B1

NMR: ¹H NMR (500 MHz, dmso-d6): 8,37 (2H, d, J=9Hz), 8,18 (NH3⁺, s), 8,06 (2H, d, J=9Hz), 7,31 (5H, m), 5,63 (1H, d, J=5Hz), 3,93 (1H, m), 3,45 (1H, m) , 3,39 (1H, dd, J=4Hz oraz 15Hz), 3,06 (2H, m), 2,98 (1H, m), 2,87 (2H, m), 1,90 (1H, m), 0,77 (6H, dd, J=21Hz oraz 6Hz).

Produkt uzyskany w wyżej opisanym etapie może być użyty do otrzymywania związku o wzorze (I) w sposób analogiczny do opisanego w przykł adzie 1.

P r z y k ł a d 3

Alternatywny sposób otrzymywania chlorowodorku sulfonamidu (2R,3S)-N-(3-amino-2-hydroksy-4-fenylobutylo)-N-izobutylo-4-nitrobenzenu

N-[1-benzylo-2-hydroksy-3-(N-izobutylo-4-nitrobenzenosulfonamido)propylo]karbaminian (1S,2R)-tertbutylowy (18 kg, 34,5 mol, otrzymany w sposób podobny do opisanego w przykładzie 2) osuszono, po czym mieszano w octanie etylu (62,6 kg) w temperaturze 15°C. Do mieszaniny wprowadzono gazowy chlorowodór (około 9 kg) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze poniżej 40°C przez około 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną schłodzono do temperatury około 5°C. Produkt wyizolowano poprzez odfiltrowanie, przemyto zimnym octanem etylu (20 l), potem eterem metylotertbutylowym (37,8 l), i suszono w temperaturze wynoszącej średnio 50°C pod zmniejszonym ciśnieniem przez około 12 godzin otrzymując chlorowodorek sulfonamidu (2R,3S)-N-(3-amino-2-hydroksy-4-fenylobutylo)-N-izobutylo-4-nitrobenzenu (13,6 kg; 86% wydajności teoretycznej).

Produkt uzyskany w wyżej opisanym etapie może być użyty do otrzymywania związku o wzorze (I) w sposób podobny do opisanego w przykładzie 1.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Sposób otrzymywania związku o wzorze (I) znamienny tym, że:

i) poddaje się halogenek p-nitrofenylosulfonylu reakcji ze związkiem o wzorze (A) w dimetyloacetamidzie lub toluenie, w temperaturze mieszcz ą cej się w zakresie od 30°C do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin, przy czym grupa zabezpieczająca P w związku (A) oznacza karbaminian tertbutylu;

ii) odbezpiecza się związek uzyskany w etapie i);

iii) produkt reakcji (S)-tetrahydro-3-furanolem z 1,1'-karbonylodiimidazolem w octanie etylu poddaje się reakcji ze związkiem uzyskanym w etapie ii); oraz iv) redukuje się związek uzyskany w etapie iii) otrzymując związek o wzorze (I).
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako halogenek p-nitrofenylosulfonylu w etapie i) stosuje się chlorek p-nitrofenylosulfonylu.
3. Sposób według zastrz. 1, albo 2, znamienny tym, że etap ii) prowadzi się w etanolu lub toluenie.

PL 201 810 B1
4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że produkt etapu ii) krystalizuje się jako solwat.
5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że etap iv) prowadzi się poprzez traktowanie palladem produktu uzyskanego w etapie iii) w atmosferze wodoru.
6. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, ze etap iv) prowadzi się w izopropanolu.