PL208585B1 - Prolonged release pharmaceutical composition - Google Patents
Prolonged release pharmaceutical compositionInfo
- Publication number
- PL208585B1 PL208585B1 PL376840A PL37684003A PL208585B1 PL 208585 B1 PL208585 B1 PL 208585B1 PL 376840 A PL376840 A PL 376840A PL 37684003 A PL37684003 A PL 37684003A PL 208585 B1 PL208585 B1 PL 208585B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- cefquinome
- sustained release
- oil
- pharmaceutical composition
- composition according
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
- A61K31/546—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine containing further heterocyclic rings, e.g. cephalothin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Description
Opis wynalazkuDescription of the invention
Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna o przedłużonym uwalnianiu zawierająca cefquinom, sposób jej wytwarzania i zastosowanie cefquinomu.The present invention relates to a sustained release pharmaceutical composition containing cefquinome, a method of its preparation and the use of the cefquinome.
Niniejszy wynalazek dotyczy kompozycji farmaceutycznej nadającej się do wstrzykiwania zawierającej cefquinom w nośniku do przedłużonego uwalniania, sposobu wytwarzania tej kompozycji i zastosowania cefquinomu w nośniku o przedłużonym uwalnianiu do wytwarzania środka leczniczego do leczenia lub zapobiegania chorobom zakaźnym u zwierząt.The present invention relates to an injectable pharmaceutical composition comprising cefquinome in a sustained release carrier, a method for the preparation of the composition and the use of cefquinome in a sustained release carrier for the manufacture of a medicament for the treatment or prevention of infectious diseases in animals.
Uprzednio w stanie techniki opisano liczne różne propozycje przedłużonego uwalniania kompozycji farmaceutycznych odpowiednich do wstrzykiwania dla ludzi i zwierząt, np. użycie postaci słabo rozpuszczalnych w wodzie lub kompleksów składników aktywnych, użycie liposomów, preparatów mikrosfer i liposfer, preparatów polimerowych, preparatów opartych na oleju, preparatów żelowych itp. Proponowano, aby niektóre z nich były stosowane ze związkami antybiotykowymi.Numerous different proposals for the sustained release of pharmaceutical compositions suitable for injection for humans and animals have previously been described in the prior art, e.g. the use of poorly water-soluble forms or complexes of active ingredients, the use of liposomes, microsphere and lipospheric preparations, polymer preparations, oil-based preparations, gels, etc. It has been proposed that some of them be used with antibiotic compounds.
W opisie patentowym U.S.A. 4,029,782 ujawniono wodną zawiesinę cefazoliny w nośniku do przedłużonego uwalniania złożonym z wody, lecytyny, farmaceutycznie dopuszczalnego czynnika powierzchniowego czynnego i czynnika modyfikującego lepkość. Cefazolina jest cefalosporyną pierwszej generacji, która jest aktywna wobec Gram-dodatnich ziarniaków, w tym staphylococcus spp.In U.S. Patent No. 4,029,782 discloses an aqueous suspension of cefazolin in a sustained release vehicle composed of water, lecithin, a pharmaceutically acceptable surfactant and a viscosity modifying agent. Cefazolin is a first-generation cephalosporin that is active against gram-positive cocci, including staphylococcus spp.
i streptococcus spp., ale ma tylko umiarkowan ą aktywność przeciwko ograniczonej liczbie tlenowych pałeczek gram- ujemnych, w tym E. coli, Klebsiella pneumoniae (Jones RN i wsp., J Antibiot 30, 576-582, 1977).and streptococcus spp. but has only moderate activity against a limited number of gram-negative aerobes, including E. coli, Klebsiella pneumoniae (Jones RN et al., J Antibiot 30, 576-582, 1977).
Międzynarodowe zgłoszenie patentowe WO 00/61149 ujawnia długo działającą kompozycję antybakteryjną, która zawiera kwas 7e-[2-(2-aminotiazol-4-ilo)-(Z)-2-hydroksyiminoacetamido]-3-[(5-metylo-1,3,4-tiadiazol-2-ilo)tiometylo]-3 cefem-4-karboksylowy lub jego dopuszczalną farmaceutycznie sól, czynnik żelujący (np. distearynian glinu) oraz nośnik (olej mineralny, olej roślinny), który dostarcza przedłużonego uwalniania, jeśli jest podany z lecytyną lub fosfolipidem.International patent application WO 00/61149 discloses a long-acting antibacterial composition which comprises 7e- [2- (2-aminothiazol-4-yl) - (Z) -2-hydroxyiminoacetamido] -3 - [(5-methyl-1, 3,4-thiadiazol-2-yl) thiomethyl] -3 cephem-4-carboxylic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a gelling agent (e.g., aluminum distearate) and a carrier (mineral oil, vegetable oil) that provides sustained release, if applicable given with lecithin or a phospholipid.
Zgłoszenie patentowe GB 2,232,082 ujawnia system przedłużonego uwalniania, który jest oparty na oleju (Miglyol® 840)/ czynniku zagęszczającym (stearynian glinu) w kompozycji razem z monodikaprylanem, aby wywołać początkowe szybkie uwalnianie amoksycyliny. W WO 94/21267 ujawniono preparat tylozyny o przedłużonym uwalnianiu w oleju Neobee/ tristearynianie glinu. W europejskim zgłoszeniu patentowym EP 872,232 opisano system przedłużonego uwalniania dla tylozyny, zawierający stearynian glinu, bufor i czynnik emulgujący. W EP 356,325 ujawniono system przedłużonego uwalniania dla antybiotyków tetracyklinowych, który zawiera gliceryd (Miglyol®), razem z polimerem celulozowym. We francuskim zgłoszeniu patentowym FR 2685203 ujawniono system przedłużonego uwalniania dla amoksycyliny w kompozycji zaróbek opartych na Miglyol®/celuloza.Patent application GB 2,232,082 discloses a sustained release system which is based on an oil (Miglyol® 840) / thickening agent (aluminum stearate) in combination with monodicaprylate to induce an initial rapid release of amoxicillin. WO 94/21267 discloses a sustained release tylosin formulation in Neobee oil / aluminum tristearate. European Patent Application EP 872,232 describes a sustained release system for tylosin comprising aluminum stearate, a buffer and an emulsifying agent. EP 356,325 discloses a sustained release system for tetracycline antibiotics which comprises a glyceride (Miglyol®) together with a cellulose polymer. French patent application FR 2,685,203 discloses a sustained release system for amoxicillin in an excipient composition based on Miglyol® / cellulose.
Jednakże, opisane kompozycje o przedłużonym uwalnianiu nadające się do wstrzykiwania, które są oparte na oleju i czynniku zagęszczającym, nie zostały zastosowane dla cefquinomu najnowszej cefalosporyny trzeciej lub czwartej generacji o szerokim spektrum przeciwko ważnym patogenom.However, the described injectable sustained release compositions, which are based on an oil and a thickening agent, have not been applied to the newest third or fourth generation broad spectrum cephalosporin cefquinome against important pathogens.
Podawanie antybiotyków zwierzętom, szczególnie hodowlanym, takim jak bydło i świnie, jest bardzo pracochłonnym zajęciem i powoduje stres i utratę masy ciała u zwierząt. Z drugiej strony, częste podawanie wysoko aktywnego związku antybakteryjnego, jak cefalosporyna nowej generacji zwierzętom domowym, takim jak, np. psy i koty, wymaga częstych wizyt u weterynarza, co jest niewygodne dla właściciela i dokuczliwe dla zwierzęcia domowego.Administering antibiotics to animals, especially farm animals such as cattle and pigs, is a very laborious activity and causes stress and weight loss in animals. On the other hand, the frequent administration of a highly active antibacterial compound like a new generation cephalosporin to pets such as e.g. dogs and cats requires frequent visits to the veterinarian which is inconvenient for the owner and distressing for the pet.
Korzystną do stosowania weterynaryjnego kompozycją farmaceutyczną nadającą się do wstrzykiwania dla cefalosporyny byłaby taka, która umożliwia pojedyncze wstrzyknięcie, w celu dostarczenia skutecznych poziomów stężenia składnika aktywnego w osoczu krwi leczonych zwierząt w przedłużonym okresie, korzystnie w okresie ponad 32 godzin. Poza długością uwalniania dla takich kompozycji o przedłużonym uwalnianiu, techniczne cechy kompozycji farmaceutycznej, np. łatwość podania (zdolność do podawania przez strzykawkę i do ponownego zawieszenia), skutki uboczne (tolerancja miejscowa) i pozostałości w ciele zwierzęcia (zwłaszcza u zwierząt hodowlanych), są istotnymi cechami.A preferred injectable pharmaceutical composition for a cephalosporin for veterinary use would be one which allows a single injection to provide effective plasma concentration levels of the active ingredient in the blood of treated animals over an extended period, preferably over 32 hours. In addition to the duration of release for such sustained release compositions, the technical features of the pharmaceutical composition, e.g. ease of administration (ability to be administered via a syringe and to be resuspended), side effects (local tolerance) and residues in the animal's body (especially in farm animals), are essential features.
Chociaż nadające się do wstrzykiwania kompozycje do przedłużonego uwalniania farmaceutyków są już opisane wcześniej w dziedzinie, kompozycje o przedłużonym uwalnianiu dla cefquinomu nie były stosowane na rynku weterynaryjnym.While injectable compositions for sustained release of pharmaceuticals have already been described previously in the art, sustained release compositions for cefquinome have not been used in the veterinary market.
Zawiesina cefquinomu nadająca się do wstrzykiwania jest dostępna na rynku weterynaryjnym (sprzedawana pod znakiem towarowym Cobactan® przez Intervet International b.v., Boxmeer, Holandia) zawierająca 25 mg/ml siarczanu cefquinomu. Wstrzyknięcie domięśniowe lub podskórneAn injectable cefquinome suspension is commercially available (sold under the trademark Cobactan® by Intervet International b.v., Boxmeer, The Netherlands) containing 25 mg / ml cefquinome sulfate. Intramuscular or subcutaneous injection
PL 208 585 B1 tego produktu w dawce siarczanu cefquinomu 1 mg/kg masy ciała daje skuteczne stężenie w osoczu przez okres 8-12 godzin. Zatem zalecane jest leczenie z codziennymi wstrzyknięciami przez 3-5 kolejnych dni.A dose of cefquinome sulfate of 1 mg / kg body weight of this product gives an effective plasma concentration over a period of 8-12 hours. Therefore, treatment with daily injections for 3-5 consecutive days is recommended.
Zatem byłby pożądany, dostępny odpowiedni technicznie preparat nadający się do wstrzykiwania o dopuszczalnym poziomem skutków ubocznych i pozostałości, który umożliwia uwalnianie skutecznej ilości antybiotyku cefquinomu w przedłużonym czasie. To umożliwiłoby użycie tego związku w warunkach, w których powtarzane podawanie związku nie jest pożądane.Thus, it would be desirable to have a technically available, suitable injectable preparation with an acceptable level of side effects and residues which enables the release of an effective amount of the antibiotic cefquinome over an extended period of time. This would allow the compound to be used under conditions where repeated administration of the compound is not desired.
Badacze podjęli szereg prób, aby wytworzyć taką nadającą się do wstrzykiwania kompozycję o przedł uż onym uwalnianiu zwią zku cefalosporynowego nowej generacji, które był y oparte na informacji wcześniej dostępnej w dziedzinie, ale żaden z tych proponowanych preparatów nie zaspakajał potrzeb odpowiedniej kompozycji o przedłużonym uwalnianiu jak opisano powyżej.Researchers have made a number of attempts to produce such an injectable sustained release composition of a next generation cephalosporin compound that was based on information previously available in the art, but none of these proposed formulations met the needs of a suitable sustained release composition such as described above.
Te próby obejmują użycie preparatu opartego na cefquinomie z:These trials include the use of a cefquinoma-based formulation from:
1) tylko zaróbkami olejowymi (etylooleinian: przykład 6, 7, 8, 9 /Miglyol®: przykład 9),1) only oil excipients (ethyl oleate: example 6, 7, 8, 9 / Miglyol®: example 9),
2) czynnikami zagęszczającymi (samymi lub w połączeniu z olejem) innymi niż distearynian glinu zgodnie z niniejszym wynalazkiem2) thickening agents (alone or in combination with oil) other than aluminum distearate in accordance with the present invention
- zaróbkami opartymi na celulozie (przykład 5, 6 i 8),- cellulose-based excipients (examples 5, 6 and 8),
- zaróbkami opartymi na soli sodowej glikolanu skrobi (przykład 8),- excipients based on sodium starch glycolate (example 8),
3) mikroenkapsulacją / mikrosferami (przykład 7),3) microencapsulation / microspheres (example 7),
4) systemem dostarczania SABER® (przykład 10).4) SABER® delivery system (example 10).
Szczegóły otrzymanych wyników dla różnych preparatów są ujęte łącznie na fig. 4 do 12.Details of the results obtained for the various formulations are summarized in Figures 4 to 12 together.
Czas trwania skutecznego poziomu w osoczu dla większości preparatów nie wykazywał odpowiedniego profilu przedłużonego uwalniania. W przypadku jednego preparatu opartego na celulozie w przykł adzie 6 i preparatu mikrosfer w przykł adzie 7, cechy technologiczne preparatu nie był y odpowiednie dla produktu farmaceutycznego. W obu przypadkach powtórne zawieszenie preparatu było niemożliwe. Jeden z preparatów SABER® w przykładzie 10 miał profil przedłużonego uwalniania cefguinomu. Nie brano go jednak dalej pod uwagę, ponieważ fakt, podczas badań 6 miesięcy po podaniu pozostałości nośnika były nadal wykrywalne w organizmie zwierzęcia. Jest to niedopuszczalne dla preparatu farmaceutycznego, zwłaszcza, jeśli ten preparat będzie używany u zwierząt hodowanych na mięso (hodowlanych).The duration of the effective plasma level for most formulations did not show an adequate sustained release profile. For one cellulose-based formulation in example 6 and the microsphere formulation in example 7, the technological features of the formulation were not suitable for the pharmaceutical product. In both cases it was impossible to resuspend the preparation. One of the SABER® formulations in Example 10 had a cefguinome sustained release profile. However, it was not taken further into account, as the fact that during the studies 6 months after administration, residues of the carrier were still detectable in the animal's body. This is unacceptable for a pharmaceutical preparation, especially if this preparation will be used in animals raised for meat (livestock).
Zatem, istnieje zapotrzebowanie na nadającą się do wstrzyknięcia kompozycję farmaceutyczną o przedłużonym uwalnianiu cefquinomu, która przezwycięża jedno lub więcej z wcześniejszych ograniczeń w dziedzinie. Taka kompozycja powinna być formulacją o przedłużonym uwalnianiu dla cefquinomu, która ma dopuszczalne cechy techniczne i pozwala na użycie antybiotyków cefquinomu w warunkach, w których powtarzane zastosowanie związku nie byłoby pożądane.Thus, there is a need for an injectable pharmaceutical composition with sustained release of cefquinome that overcomes one or more of the foregoing limitations in the art. Such a composition should be a sustained release formulation for cefquinome which has acceptable technical characteristics and allows the use of cefquinome antibiotics under conditions where repeated use of the compound would not be desired.
Niniejszy wynalazek dostarcza nadającej się do wstrzykiwania kompozycji cefquinomu o takich korzystnych właściwościach.The present invention provides an injectable cefquinome composition with these advantageous properties.
Nadająca się do wstrzykiwania kompozycja według wynalazku zawierająca cefquinom oraz nośnik do przedłużonego uwalniania i charakteryzuje się tym, że nośnik do przedłużonego uwalniania składa się z mieszaniny oleju i distearynianu glinu.The injectable composition according to the invention comprises cefquinome and a sustained release carrier and is characterized in that the sustained release carrier consists of a mixture of oil and aluminum distearate.
Nośnik do przedłużonego uwalniania jest kompozycją, która uwalnia cefquinom w postaci, która daje przedłużony skutek, w szczególności wydłużony czas utrzymywania się skutecznego stężenia cefquinomu w osoczu krwi, w porównaniu z samym dopuszczalnym farmaceutycznie olejem.A sustained release carrier is a composition that releases cefquinome in a form that produces a sustained effect, in particular a prolonged duration of an effective blood plasma concentration of cefquinome, as compared to a pharmaceutically acceptable oil alone.
Kompozycja według wynalazku zawiera distearynian glinu jako czynnik zagęszczający.The composition according to the invention comprises aluminum distearate as a thickening agent.
Stearynian glinu jest związkiem glinu z mieszaniną stałych kwasów organicznych otrzymywanych z tłuszczów i składającym się głównie ze zmiennych proporcji stearynianu glinu i palmitynianu glinu. Typowo, stearynian glinu zawiera stałe organiczne kwasy otrzymywane z tłuszczów zawierających kwasy tłuszczowe C14 do C26.Aluminum stearate is a compound of aluminum with a mixture of solid organic acids obtained from fats and consisting mainly of varying proportions of aluminum stearate and aluminum palmitate. Typically, aluminum stearate comprises solid organic acids derived from fats containing C14 to C26 fatty acids.
Monostearynian glinu (USP-NF19) jest związkiem glinu z mieszaniną stałych kwasów organicznych otrzymywanych z tłuszczów i składającym się głównie ze zmiennych proporcji monostearynianu glinu i monopalmitynianu glinu. Zawiera on równoważnik nie mniej niż 14,5% i nie więcej niż 16,5% Al2O3, (równoważnik zawartości glinu 7,7% to 8,7% wagowych) w przeliczeniu na suchą masę.Aluminum Monostearate (USP-NF19) is a compound of aluminum with a mixture of solid organic acids derived from fats and consisting mainly of varying proportions of aluminum monostearate and aluminum monopalmitate. It contains an equivalent of not less than 14.5% and not more than 16.5% Al2O3 (aluminum equivalent 7.7% to 8.7% by weight) on a dry weight basis.
Rodzaj stearynianu glinu, który ma być stosowany w niniejszym wynalazku, następnie określany jako distearynian glinu, zawiera równoważnik mniej niż 7,5% wagowych glinu, w przeliczeniu na suchą masę. Zawartość glinu została zmierzona przez atomową spektroskopię absorpcyjną (AAS).The type of aluminum stearate to be used in the present invention, hereinafter referred to as aluminum distearate, contains an equivalent of less than 7.5% by weight of aluminum, based on dry weight. The aluminum content was measured by atomic absorption spectroscopy (AAS).
PL 208 585 B1PL 208 585 B1
Korzystny jest distearynian glinu, który zawiera równoważnik 3,0 do 7,0% wagowych glinu, jeszcze bardziej korzystny z zawartością glinu 4,0 do 6,0%, a szczególnie korzystny jest z 4,5 do 5,0% wagowych (mierzonych przez AAS).Aluminum distearate is preferred which contains the equivalent of 3.0 to 7.0% by weight of aluminum, even more preferred with an aluminum content of 4.0 to 6.0%, and particularly preferably 4.5 to 5.0% by weight (measured by AAS).
Szczególnie użyteczny jest związek opisany w CAS 97404-28-9, taki jak, np. Aluminium stearate M 132 H6 od Stockbridge Ltd.Particularly useful is the compound described in CAS 97404-28-9 such as, e.g., Aluminum stearate M 132 H6 from Stockbridge Ltd.
Czynnik zagęszczający w nadającym się do wstrzyknięcia preparacie farmaceutycznym na ogół jest przydatny do dostarczenia dobrych właściwości zawieszających i zwiększa lepkość kompozycji bez negatywnego wpływu na możliwość podawania strzykawką.A thickening agent in an injectable pharmaceutical formulation is generally useful to provide good suspending properties and increase the viscosity of the composition without adversely affecting syringeability.
Przez możliwość podawania strzykawką rozumie się, że zawiesina może zostać łatwo pobrana z ampuł ki/pojemnika do strzykawki z igłą o gruboś ci 16 do 18 i nastę pnie wstrzyknię ta z takiej strzykawki przez igłę o grubości 16 do 18 domięśniowo (i.m.) lub podskórnie (s.c).By syringe administration is meant that the suspension can easily be withdrawn from an ampoule / container into a syringe with a 16 to 18 gauge needle and then injected from such a syringe through a 16 to 18 gauge needle intramuscularly (im) or subcutaneously ( sc).
W korzystnym wykonaniu, kompozycja według wynalazku charakteryzuje się tym, że zawiera distearynian glinu w ilości 1,0 do 4,0% wagowych, korzystnie 2,5 do 3,5% wagowych, najbardziej korzystnie 3,0% wagowych.In a preferred embodiment, the composition of the invention is characterized in that it comprises aluminum distearate in an amount of 1.0 to 4.0% by weight, preferably 2.5 to 3.5% by weight, most preferably 3.0% by weight.
Przez „procent wagowy rozumie się procent wagowy w stosunku do masy całkowitej kompozycji.By "weight percent" is meant a percentage by weight based on the total weight of the composition.
Nośnik do przedłużonego uwalniania ponadto zawiera dopuszczalny farmaceutycznie olej. Oleje, które mogą być użyte w kompozycjach farmaceutycznych, są to na ogół naturalne, np. roślinne, pół-syntetyczne lub syntetyczne mono-, dwu- lub triglicerydy. Oleje roślinne są to np. olej sezamowy, olej z oliwek, olej z nasion bawełny, olej rycynowy, olej arachidowy, olej kokosowy.The sustained release carrier further comprises a pharmaceutically acceptable oil. Oils which can be used in pharmaceutical compositions are generally natural, e.g. vegetable, semi-synthetic or synthetic, mono-, di- or triglycerides. Vegetable oils are, for example, sesame oil, olive oil, cottonseed oil, castor oil, peanut oil, coconut oil.
W korzystnym wykonaniu, kompozycja farmaceutyczna wedł ug wynalazku charakteryzuje się tym, że olej jest niskiej lepkości triglicerydem średniołańcuchowym lub mieszaniną triglicerydów średniołańcuchowych.In a preferred embodiment, the pharmaceutical composition according to the invention is characterized in that the oil is a low viscosity medium chain triglyceride or a mixture of medium chain triglycerides.
Średniołańcuchowe triglicerydy (MCT) posiadają łańcuchy kwasów tłuszczowych o 6-12 atomach węgla, a każdy łańcuch klas olejów MCT medycznej jakości ma 8-10 atomów węgla.Medium chain triglycerides (MCTs) have fatty acid chains of 6-12 carbon atoms, and each chain of medical grade MCT oils has 8-10 carbon atoms.
Oleje MCT mogą zawierać albo triglicerydy kwasów tłuszczowych C8-C10, lub diestry tych kwasów tłuszczowych z glikolem propylenowym, lub mieszaninę zarówno triglicerydów jak i diestrów z glikolem propylenowym. Korzystnie, te kwasy tł uszczowe C8-C10 są całkowicie nasycone, takie jak kwasy n-kaprylowy i n-kaprynowy. Są one dogodnie przygotowywane przez przemysłowe frakcjonowanie naturalnie występującego roślinnego (np. kokosowego) oleju, z wytworzeniem głównie kwasów tłuszczowych C8-10, które są następnie estryfikowane przez wybrany alkohol.MCT oils can contain either C8-C10 fatty acid triglycerides, or propylene glycol diesters of these fatty acids, or a mixture of both triglycerides and propylene glycol diesters. Preferably, these C8-C10 fatty acids are fully saturated, such as n-caprylic and n-capric acids. They are conveniently prepared by industrial fractionation of a naturally occurring vegetable (e.g. coconut) oil to yield predominantly C8-10 fatty acids which are then esterified with the selected alcohol.
Frakcjonowany olej roślinny posiadający pożądany skład jest dostępny handlowo. Zastrzeżonymi przykładami takich olejów są Miglyol® 812 jako triglicerydy kaprynowe/kaprylowe i Miglyol® 840 jako dikaprylan/kaprynian glikolu propylenowego.Fractionated vegetable oil having the desired composition is commercially available. Proprietary examples of such oils are Miglyol® 812 as capric / caprylic triglycerides and Miglyol® 840 as propylene glycol dicaprylate / caprate.
Odpowiednikami tych olejów są na przykład :Aldo® MCT KFG, Aldo® TC, Calgene CC-33, Calgene CC-33-F, Calgene CC-33-L, Calgene CC-33-S, Captex® 300, Captex® 355, Crodamol GTCC, Estasan GT 8-40 3578, Estasan GT 8-60 3575, Estasan GT 8-60 3580, Estasan GT 8-65 3577, Estasan GT 8-65 3581, Estasan GT 8-70 3579, Labrafac® LIPO, Labrafac® lipophile WL 1349, Lexol® GT-855, Lexol® GT-865, Miglyol® 810, Miglyol® 812, Myritol® 312, Myritol® 318, Neobee® 1053, Neobee® M-5, Neobee®; 0, Pelemol® CCT, Standamul® 318, Standamul® 7105 oraz Calgene CC-22, Calgene CC-22-S, Captex® 200, Lexol® PG-865, Miglyol® 840, Myritol® PC, Neobee® 1054, Neobee® M-20, Pelemol® PDD, Standamul® 302.Equivalents of these oils are, for example: Aldo® MCT KFG, Aldo® TC, Calgene CC-33, Calgene CC-33-F, Calgene CC-33-L, Calgene CC-33-S, Captex® 300, Captex® 355, Crodamol GTCC, Estasan GT 8-40 3578, Estasan GT 8-60 3575, Estasan GT 8-60 3580, Estasan GT 8-65 3577, Estasan GT 8-65 3581, Estasan GT 8-70 3579, Labrafac® LIPO, Labrafac ® lipophile WL 1349, Lexol® GT-855, Lexol® GT-865, Miglyol® 810, Miglyol® 812, Myritol® 312, Myritol® 318, Neobee® 1053, Neobee® M-5, Neobee®; 0, Pelemol® CCT, Standamul® 318, Standamul® 7105 and Calgene CC-22, Calgene CC-22-S, Captex® 200, Lexol® PG-865, Miglyol® 840, Myritol® PC, Neobee® 1054, Neobee® M-20, Pelemol® PDD, Standamul® 302.
Najbardziej korzystny jest Miglyol® klasy 812.Miglyol® Grade 812 is most preferred.
Cefalosporyny są pół-syntetycznymi antybiotykami pochodzącymi od cefalosporyny C, naturalnego antybiotyku produkowanego przez pleśń Cephalosporidium acremonium. Cefalosporyny należą do klasy antybiotyków β-laktamowych i są klasyfikowane jako produkty pierwszej (np. cefalotyna, cefalorydyna, cefazolina), drugiej (cefamandol, cefuroksym, cefoksytyna), trzeciej (np. cefotaksym, ceftriakson, cefoperazon) lub czwartej generacji (cefepim, cefpirom, cefquinom), zgodnie z kolejnością ich wprowadzenia oraz pozycją i rodzajem łańcucha bocznego, który zastał włączony do podstawowej cząsteczki. Obecnie cefalosporyny są szeroko stosowane w leczeniu zakażeń.Cephalosporins are semi-synthetic antibiotics derived from cephalosporin C, a natural antibiotic produced by the Cephalosporidium acremonium mold. Cephalosporins belong to the β-lactam class of antibiotics and are classified as first (e.g. cephalotin, cephaloridin, cefazolin), second (cefamandol, cefuroxime, cefoxitin), third (e.g. cefotaxime, ceftriaxone, cefoperazone) or fourth generation (cefoperazone) products. , cefquinome) according to the order of their introduction and the position and type of side chain that was incorporated into the base molecule. Today, cephalosporins are widely used to treat infections.
Cefotaksym był pierwszym przedstawicielem współczesnych pół-syntetycznych cefalosporyn aminotiazolilowych trzeciej i czwartej generacji, następnie była seria cefalosporyn polarnych. Z tych związków cefpirom został wybrany do opracowania w medycynie ludzkiej. Cefquinom jest innym przedstawicielem tej grupy.Cefotaxime was the first representative of modern third and fourth generation semi-synthetic aminothiazolyl cephalosporins, followed by a series of polar cephalosporins. From these compounds, cefpirome was selected for development in human medicine. Cefquinome is another representative of this group.
Użyte tu określenie „cefalosporyny obejmuje ich dopuszczalne farmaceutycznie sole i estry.The term "cephalosporins" as used herein includes the pharmaceutically acceptable salts and esters thereof.
Cefquinom (INN - nazwa międzynarodowa niezastrzeżona) jest pierwszą cefalosporyną czwartej generacji opracowaną do stosowania w medycynie weterynaryjnej. Jest to pół-syntetyczna cefaPL 208 585 B1 losporyna aminotiazolilowa przypominająca cefotaksym, ale z bicykliczną grupą pirydynową w pozycji C-3 (Isert i wsp., Seibert i wsp., 29th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Houston, Teksas, 1989).Cefquinome (INN - international non-proprietary name) is the first fourth generation cephalosporin developed for use in veterinary medicine. Is a semi-synthetic cefaPL 208 585 B1 losporyna aminothiazolyl resembling cefotaxime, but with a bicyclic pyridine in the C-3 position (Isert et al., Seibert et al., 29 th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Houston, Texas, 1989 ).
Czwarta generacja cefalosporyn posiada korzystne właściwości chemioterapeutyczne, tzn. szerokie spektrum aktywności przeciwko szerokiemu zakresowi organizmów Gram-dodatnich i Gram-ujemnych, które są istotne w medycynie i weterynarii i niski odsetek skutków ubocznych (Limbert i wsp., Antimicrob Agents Chemotherap 35,14-19, 1991, Caprille i wsp., J. Vet. Pharmacol. Ther. 11, 1-32,1988)). Opisano cefquinom jako stabilny wobec laktamaz kodowanych chromosomalnie i plazmidowo.The fourth generation of cephalosporins has favorable chemotherapeutic properties, i.e. a broad spectrum of activity against a wide range of gram-positive and gram-negative organisms that are important in human and veterinary medicine and a low percentage of side effects (Limbert et al., Antimicrob Agents Chemotherap 35,14- 19, 1991, Caprille et al., J. Vet. Pharmacol. Ther. 11, 1-32, 1988)). Cefquinome has been reported to be stable against chromosomal and plasmid encoded lactamases.
Stwierdzono, że cefquinom jest szczególnie przydatny w leczeniu zakażeń dróg oddechowych u zwierzą t hodowlanych (np. bydł a i ś wiń (szczególnie zakaż e ń Mannheimia haemolytica u bydł a), gdy podawany jest przez wstrzyknięcie. MIC90 dla Mannheimia haemolytica, znanej jako jeden z najbardziej powszechnych patogenów w zakażeniach układu oddechowego u bydła wynosi np. 0,25 μg/ml. Poziom minimalnego stężenia antybiotyku w osoczu jest poziomem, który jest uważany za skuteczny w zwalczaniu patogenu i jest określany przez MIC90 (minimalne stężenie hamujące).Cefquinome has been found to be particularly useful in the treatment of respiratory tract infections in farm animals (e.g. cattle and pigs (especially Mannheimia haemolytica infections in cattle) when administered by injection. MIC90 for Mannheimia haemolytica, known to be one of the of the most common pathogens in cattle respiratory infections is, for example, 0.25 µg / ml The minimum plasma antibiotic concentration level is the level that is considered effective in controlling the pathogen and is determined by the MIC90 (minimum inhibitory concentration).
Stosowane tu określenie „cefquinom, obejmuje jego dopuszczalne farmaceutycznie sole i estry. Zaproponowano różne sole krystaliczne cefalosporyn do leczenia infekcji bakteryjnych np. dichlorowodorek cefquinomu lub siarczan cefquinomu lub cefalosporynowe krystaliczne sole addycyjne o szczególnie niskiej rozpuszczalności, np. 6-hydroksynaftoesan cefquinomu i 2,4-dihydroksybenzoesan cefquinomu (hydroksybenzoesan cefquinomu). Na ogół, wszystkie dopuszczalne farmaceutycznie sole cefquinomu mogą zostać włączone do niniejszej kompozycji farmaceutycznej. Dobre wyniki zostały otrzymane z siarczanem cefquinomu.The term "cefquinome as used herein" includes pharmaceutically acceptable salts and esters thereof. Various crystalline cephalosporin salts have been proposed for the treatment of bacterial infections, e.g. cefquinome dihydrochloride or cefquinome sulfate or cephalosporin crystalline addition salts with particularly low solubility, e.g. cefquinome 6-hydroxynaphthoate and cefquinome 2,4-dihydroxybenzoate (cefquinome hydroxybenzoate). In general, all pharmaceutically acceptable salts of cefquinome can be included in the present pharmaceutical composition. Good results have been obtained with cefquinome sulfate.
Zatem, korzystnie kompozycja farmaceutyczna zawiera siarczan cefquinomu.Thus, preferably the pharmaceutical composition comprises cefquinome sulfate.
Typowa kompozycja farmaceutyczna według wynalazku zawiera 2,0 do 20,0% wagowych cefquinomu. Korzystnie, kompozycja farmaceutyczna zawiera 5,0 do 15,0%, najbardziej korzystnie 7,5 do 10,0% wagowych cefquinomu.A typical pharmaceutical composition of the invention contains 2.0 to 20.0% by weight of cefquinome. Preferably, the pharmaceutical composition comprises 5.0 to 15.0%, most preferably 7.5 to 10.0% by weight of cefquinome.
Rozmiar cząstek aktywnego składnika w zawiesinie może wpływać na powtórne zawieszanie i możliwość podawania strzykawką, tzn. powinien być dostatecznie mały, aby zapobiegać zbijaniu się lub zbrylaniu i aby ułatwiać ponowne zawieszanie. Cefquinom używany w kompozycji według niniejszego wynalazku może być używany w postaci zmikronizowanej lub nie-mikronizowanej. Pożądane zmniejszenie rozmiaru cząstek cefquinomu może być na ogół osiągnięte przez mikronizowanie w strumieniowym młynie powietrznym, lub przez mielenie składnika lub mielenie na mokro zawiesiny.The particle size of the active ingredient in suspension can influence resuspension and syringeability, i.e. it should be small enough to prevent clumping or caking and to facilitate resuspension. The cefquinome used in the composition of the present invention may be used in micronized or non-micronized form. The desired reduction in the particle size of the cefquinome can generally be achieved by micronizing in an air jet mill, or by grinding the ingredient or wet milling the slurry.
Kompozycja farmaceutyczna według niniejszego wynalazku może ponadto zawierać dodatkowe zaróbki farmaceutyczne znane w dziedzinie. Takie zaróbki farmaceutyczne są np. opisane w Gennaro, Remington: The Science and Practice of Pharmacy (XX wydanie, 2000).The pharmaceutical composition of the present invention may further contain additional pharmaceutical excipients known in the art. Such pharmaceutical excipients are e.g. described in Gennaro, Remington: The Science and Practice of Pharmacy (20th edition, 2000).
Przykładami takich zaróbek farmaceutycznych są materiały nośnikowe, takie jak skrobia, pochodne skrobi, woski, oleje naturalne lub utwardzane; ciecze takie jak gliceryna lub poliole; oleje roślinne; polimery lub kopolimery takie jak kopolimery kwasu glikolowego i kwasu mlekowego; środki powierzchniowo czynne; stabilizatory; środki emulgujące; środki rozpraszające; rozcieńczalniki; środki zagęszczające; środki konserwujące; czynniki buforujące; sole i anty-utleniacze.Examples of such pharmaceutical excipients are carrier materials such as starch, starch derivatives, waxes, natural or hardened oils; liquids such as glycerin or polyols; vegetable oils; polymers or copolymers such as glycolic acid and lactic acid copolymers; surfactants; stabilizers; emulsifying agents; dispersing agents; thinners; thickeners; preservatives; buffering factors; salts and anti-oxidants.
Kompozycja farmaceutyczna może, jeśli to pożądane, zawierać więcej niż jeden czynnik aktywny farmaceutycznie.The pharmaceutical composition may, if desired, contain more than one pharmaceutically active agent.
Wynalazek ponadto dotyczy sposobu wytwarzania kompozycji farmaceutycznej według wynalazku, obejmującego etapy mieszania oleju z distearynianem glinu, w celu wytworzenia nośnika do przedłużonego uwalniania i zawieszania cefquinomu w nośniku do przedłużonego uwalniania.The invention further relates to a process for the preparation of a pharmaceutical composition according to the invention, comprising the steps of mixing the oil with an aluminum distearate to prepare a sustained release carrier and suspending the cefquinome in the sustained release carrier.
Bardziej konkretnie sposób charakteryzuje się tym, że distearynian glinu jest dodawany do oleju z łagodnym mieszaniem i podgrzewaniem, w celu wytworzenia nośnika do przedłużonego uwalniania, po czym mieszanina jest pozostawiana do schłodzenia przed dodaniem cefquinomu.More specifically, the method is characterized in that aluminum distearate is added to the oil with gentle agitation and heating to form a sustained release vehicle, and the mixture is allowed to cool before adding the cefquinome.
Jeszcze bardziej konkretnie, sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do przedłużonego uwalniania obejmuje ogólnie etapy przygotowania nośnika do przedłużonego uwalniania przez mieszanie i homogenizację distearynianu glinu z olejem i dostarczenie dostatecznego ogrzewania, aby umożliwić odpowiednie rozpuszczanie, pozostawienie mieszaniny do schłodzenia i zawieszenie cefquinomu w nośniku do przedłużonego uwalniania, który jest poddawany wysoko rozdrabniającemu mieszaniu, aby osadzić distearynian glinu.Even more specifically, the method of making a sustained release pharmaceutical composition generally comprises the steps of preparing a sustained release carrier by mixing and homogenizing the aluminum distearate with the oil and providing sufficient heating to allow for adequate dissolution, allowing the mixture to cool, and suspending the cefquinome in the sustained release carrier. which is subjected to high grinding mixing to deposit the aluminum distearate.
PL 208 585 B1PL 208 585 B1
Bardziej szczegółowy opis sposobu wytwarzania jest dostarczony w przykładzie 1.A more detailed description of the manufacturing method is provided in Example 1.
Bardziej konkretnie kompozycja według niniejszego wynalazku typowo zawiera 7,5 do 10,0% siarczanu cefquinomu, 2,5 do 3,5% distearynianu glinu i do 100% Miglyol® klasy 812.More specifically, the composition of the present invention typically comprises 7.5 to 10.0% cefquinome sulfate, 2.5 to 3.5% aluminum distearate and up to 100% Miglyol® Grade 812.
Jeszcze bardziej konkretnie kompozycja według niniejszego wynalazku typowo zawiera 7,5% siarczanu cefquinomu, 3,0% distearynianu glinu i do 100% Miglyol® klasy 812.Even more specifically, the composition of the present invention typically comprises 7.5% cefquinome sulfate, 3.0% aluminum distearate and up to 100% Miglyol® grade 812.
Ponadto, niniejszy wynalazek dotyczy zastosowania cefguinomu w nośniku do przedłużonego uwalniania, zawierającym mieszaninę oleju i distearynianu glinu do wytwarzania środka leczniczego do leczenia chorób zakaźnych u zwierząt.Furthermore, the present invention relates to the use of cefguinome in a sustained release vehicle containing a mixture of oil and aluminum distearate for the manufacture of a medicament for the treatment of infectious diseases in animals.
Kompozycja według wynalazku może być stosowana u zwierzęcia na ogół we wszystkich postaciach dawkowania znanych w dziedzinie. Ogólnie, podawanie zwierzęciu jest prowadzone doustnie lub pozajelitowo. Podczas gdy kompozycja farmaceutyczna według niniejszego wynalazku jest korzystnie podawana pozajelitowo, np. przez iniekcję domięśniową lub podskórną, leczenie alternatywnymi drogami jest również możliwe.The composition of the invention can be applied to the animal in general all dosage forms known in the art. Generally, administration to the animal is carried out orally or parenterally. While the pharmaceutical composition of the present invention is preferably administered parenterally, e.g. by intramuscular or subcutaneous injection, treatment by alternative routes is also possible.
Ogólnie, kompozycja według niniejszego wynalazku może być podawana wszystkim gatunkom zwierząt, które potrzebują leczenia lub zapobiegania zakażeniom bakteryjnym, takim jak świnie, bydło, konie, kozy, owce, koty, psy, drób i ryby.Generally, the composition of the present invention can be administered to all animal species that need the treatment or prevention of bacterial infections, such as pigs, cattle, horses, goats, sheep, cats, dogs, poultry and fish.
Konkretne choroby obejmują zakażenia bakteryjne układu oddechowego, układu moczowego, zakażenia tkanek miękkich i skóry oraz zapalenie sutka lub zapalenie mięśniówki macicy.Specific diseases include bacterial infections of the respiratory tract, urinary tract, infections of soft tissues and skin, and mastitis or myositis.
Ilość preparatu o przedłużonym uwalnianiu konieczna dla określonego leczenia będzie się zmieniać, w zależności od gatunku, wieku i wagi zwierzęcia gospodarza poddawanego leczeniu, określonej chorobie, przed którą ma być chronione lub leczone, jak również określonego czynnika antybakteryjnego wybranego do leczenia, drogi i częstotliwości podawania.The amount of sustained-release formulation necessary for a particular treatment will vary with the species, age and weight of the host animal being treated, the particular disease to be protected or treated, as well as the particular antibacterial agent selected for treatment, the route and frequency of administration. .
Na przykład, dawka siarczanu cefquinomu do leczenia koni, owiec, kóz, drobiu i ryb jest w zakresie między 5 do 10 mg/kg masy ciała. Dla bydła zalecana jest dawka 5 mg/kg masy ciała, a do zastosowania u świni, psa i kota dawka 10 mg/kg masy ciała.For example, the dose of cefquinome sulfate for treating horses, sheep, goats, poultry and fish ranges between 5 to 10 mg / kg body weight. A dose of 5 mg / kg body weight is recommended for cattle, and a dose of 10 mg / kg body weight for pigs, dogs and cats.
P r z y k ł a d yExamples
P r z y k ł a d 1: Wytwarzanie kompozycji 7,5% siarczanu cefquinomu (100 kg)Example 1: Preparation of a composition of 7.5% cefquinome sulfate (100 kg)
9,4 kg siarczan cefquinomu (zawierający 79,8% cefquinomu)9.4 kg cefquinome sulfate (containing 79.8% cefquinome)
3,0 kg distearynian glinu M 123 H6 do 100 l Miglyol® 8123.0 kg aluminum distearate M 123 H6 to 100 l Miglyol® 812
1. Podgrzać Miglyol® 812 do 130°C.1. Heat Miglyol® 812 to 130 ° C.
2. Zawiesić distearynian glinu w Miglyol® 812 z ciągłym mieszaniem i utrzymywać, dopóki distearynian glinu nie ulegnie całkowitemu rozpuszczeniu.2. Suspend the aluminum distearate in Miglyol® 812 with continuous mixing and maintain until the aluminum distearate is completely dissolved.
3. Pozostawić mieszaninę do schłodzenia do 60°C homogenizując.3. Allow the mixture to cool to 60 ° C while homogenizing.
4. Dodać siarczan cefquinomu homogenizując.4. Add cefquinome sulfate by homogenizing.
5. Pozostawić mieszaninę do schłodzenia do 25°C homogenizując.5. Allow the mixture to cool to 25 ° C while homogenizing.
Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku oceniono w szeregu testów opracowanych, aby wykazać przydatność i skuteczność. Następujące eksperymenty farmakokinetyczne in vivo u bydła, świń i psów pokazują profil przedłużonego uwalniania testowanych preparatów w docelowych gatunkach.The pharmaceutical compositions of the invention have been evaluated in a series of tests designed to demonstrate suitability and effectiveness. The following in vivo pharmacokinetic experiments in cattle, pigs and dogs show the sustained release profile of the test formulations in the target species.
P r z y k ł a d 2P r z k ł a d 2
Jeden z takich testów składał się z leczenia bydła (masa ciała 270-350 kg) siarczanem cefquinomu w preparacie o przedłużonym uwalnianiu zawierającym różne ilości siarczanu cefquinomu po podaniu s.c. 5 mg/kg masy ciała. Testowany preparat o przedłużonym uwalnianiu zawierał a) 7,5% (wag./obj.) siarczanu cefquinomu, 3% distearynianu glinu w 100 Miglyol® 812, b) 10% (wag./obj.) siarczanu cefquinomu, 3% distearynianu glinu w 100 Miglyol® 812, c i d) 15% (wag./obj.) siarczanu cefquinomu, 3% distearynianu glinu w 100 Miglyol® 812. Preparaty podano w pojedynczej dawce podskórnie w szyję. Próbki krwi zebrano przez nakłucie żyły szyjnej w punktach czasowych 0, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 24, 28, 30, 32, 48, 52, 56 i 72 godz. po podaniu leku.One such test consisted of treating cattle (body weight 270-350 kg) with cefquinome sulfate in a sustained release formulation containing varying amounts of cefquinome sulfate after SC administration. 5 mg / kg body weight. The tested sustained release formulation contained a) 7.5% (w / v) cefquinome sulfate, 3% aluminum distearate in 100 Miglyol® 812, b) 10% (w / v) cefquinome sulfate, 3% aluminum distearate in 100 Miglyol® 812, c and d) 15% (w / v) cefquinome sulfate, 3% aluminum distearate in 100 Miglyol® 812. The formulations were administered in a single dose subcutaneously in the neck. Blood samples were collected by jugular venipuncture at 0, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 24, 28, 30, 32, 48, 52, 56, and 72 hrs. after drug administration.
Stężenia cefquinomu w każdej próbce osocza określono techniką mikrobiologiczną (oznaczenie typu bioassay do ilościowego określenia cefquinomu w płynach ustrojowych) ze Streptococcus (Str.) pyogenes A 77 jako organizmem testowym. Zawiesinę Str. pyogenes A77 i erytrocytów owczych dodano do podłoża Muellera-Hintona i po zmieszaniu pozostawiono do schłodzenia do uformowania warstwy o grubości około 2 mm. Porcje standardowych próbek (stężenia próbek, które miały pokryć zakres stężeń oczekiwany w doświadczalnych próbkach osocza) i próbki doświadczalne odmierzono do studzienek agarowych o średnicy 13 mm. Czas wstępnej dyfuzji wynosił jedną godzinę przed inkuPL 208 585 B1 bacją w 35°C przez 18 godzin. Obszary wzrostu bakteryjnego wykazywały hemolizę, średnice obszarów bez hemolizy przyjęto jako miarę ilości obecnego antybiotyku. Najniższe stężenie próbki standardowej, przy którym wykrywalna była strefa zahamowania była przyjęta jako granica oznaczalności.The cefquinome concentrations in each plasma sample were determined by a microbiological technique (bioassay to quantify cefquinome in body fluids) with Streptococcus (Str.) Pyogenes A 77 as the test organism. A suspension of Str. Pyogenes A77 and sheep erythrocytes was added to Mueller-Hinton medium and, after mixing, allowed to cool until a layer approximately 2 mm thick was formed. Aliquots of the standard samples (sample concentrations intended to cover the concentration range expected in the experimental plasma samples) and the experimental samples were dispensed into 13 mm diameter agar wells. The pre-diffusion time was one hour prior to incubation at 35 ° C for 18 hours. Areas of bacterial growth showed haemolysis, the diameters of areas without haemolysis were taken as a measure of the amount of antibiotic present. The lowest concentration of the standard sample at which the inhibition zone was detectable was taken as the limit of quantification.
Granica oznaczalności (LOQ) dla tego oznaczenia wynosi 10 ng/ml osocza. Ten sposób był używany we wszystkich następujących doświadczeniach dla określania cefquinomu. Figura. 1 przedstawia stężenia cefquinomu w osoczu bydlęcym ^g/ml) po pojedynczym podaniu s.c. kompozycji siarczanu cefquinomu w stężeniu 7,5%, 10% i 15%. Otrzymane wyniki pokazują, że stężenia w osoczu powyżej MIC 90 mogą być utrzymywane przez okres ponad 32 godzin i zatem został osiągnięty odpowiedni profil przedłużonego uwalniania. Nie było wykrywalnych problemów technicznych (możliwość podania strzykawką, ponowne zawieszenie, pozostałości w zwierzęciu).The limit of quantification (LOQ) for this assay is 10 ng / mL plasma. This method was used in all of the following experiments for the determination of cefquinome. Figure. 1 shows the cefquinome concentrations in bovine plasma ((g / ml) after a single s.c. administration. cefquinome sulfate compositions at a concentration of 7.5%, 10% and 15%. The results obtained show that plasma concentrations above the MIC 90 can be maintained over a period of more than 32 hours and therefore an appropriate sustained release profile has been achieved. There were no detectable technical problems (possibility of syringe administration, re-suspension, residues in the animal).
P r z y k ł a d 3P r z k ł a d 3
W tym badaniu oceniono profil farmakokinetyczny preparatu o przedłużonym uwalnianiu siarczanu cefquinomu według wynalazku u psów (10-20 kg masy ciała) po podaniu s.c. 5 mg/kg masy ciała i 10 mg/kg masy ciała. Badany preparat o przedłużonym uwalnianiu zawierał 7,5% (wag./obj.) siarczanu cefquinomu, 3% distearynianu glinu ad 100 Miglyol® 812. Preparat podano w pojedynczej dawce podskórnie w szyję. Próbki krwi zebrano przez nakłucie żyły szyjnej w punktach czasowych 0, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 24, 26, 28, 30, 32, 48, 56 i 72 godz. po podaniu leku. Stężenie cefguinomu w próbce osocza określono w oznaczeniu typu bioassay.This study evaluated the pharmacokinetic profile of the sustained release cefquinome sulfate formulation of the invention in dogs (10-20 kg body weight) after SC administration. 5 mg / kg body weight and 10 mg / kg body weight. The tested sustained release formulation contained 7.5% (w / v) cefquinome sulfate, 3% aluminum distearate ad 100 Miglyol® 812. The formulation was administered as a single dose subcutaneously in the neck. Blood samples were collected by jugular puncture at 0, 0.5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 24, 26, 28, 30, 32, 48, 56, and 72 hrs. after drug administration. The concentration of cefguinome in the plasma sample was determined in a bioassay.
Na fig. 2 przedstawiono stężenia cefquinomu w osoczu (dla poszczególnych zwierząt w μg/ml) po pojedynczym podaniu s.c. preparatu psom. Otrzymane wyniki pokazują, że u psów skuteczne stężenia w osoczu mogą być utrzymywane przez okres ponad 32 godzin, a zatem osiągnięto odpowiedni profil przedłużonego uwalniania.Figure 2 shows the plasma cefquinome concentrations (for individual animals in μg / ml) after a single s.c. administration. preparation for dogs. The results obtained show that in dogs the effective plasma concentrations can be maintained over a period of more than 32 hours and therefore a suitable sustained release profile was achieved.
P r z y k ł a d 4P r z k ł a d 4
W tym badaniu oceniono profil farmakokinetyczny preparatu o przedłużonym uwalnianiu siarczanu cefquinomu według wynalazku u świń (30-50 kg masy ciała) po podaniu s.c 10 mg/kg masy ciała. Badany preparat o przedłużonym uwalnianiu zawierał 7,5% (wag./obj.) siarczanu cefquinomu, 3 distearynianu glinu ad 100 Miglyol® 812. Preparat podano w pojedynczej dawce podskórnie w szyję. Próbki krwi zebrano przez nakłucie żyły szyjnej w punktach czasowych 0, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 24, 26, 28, 30, 32, 48, 56 i 72 godz. po podaniu leku. Stężenie cefquinomu w próbce osocza określono w oznaczeniu typu bioassay.In this study, the pharmacokinetic profile of the cefquinome sulfate extended release formulation according to the invention was assessed in pigs (30-50 kg body weight) after administration of 10 mg / kg body weight s.c. The tested sustained release formulation contained 7.5% (w / v) cefquinome sulfate, 3 aluminum distearate ad 100 Miglyol® 812. The formulation was administered as a single dose subcutaneously in the neck. Blood samples were collected by jugular puncture at 0, 0.5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 24, 26, 28, 30, 32, 48, 56, and 72 hrs. after drug administration. The concentration of cefquinome in the plasma sample was determined by a bioassay.
Na fig. 3 przedstawiono stężenia cefquinomu w osoczu (poszczególne zwierzęta w μg/ml) po pojedynczym podaniu s.c. preparatu świniom. Otrzymane wyniki pokazują, że u świń skuteczne stężenia w osoczu mogą być utrzymywane przez okres ponad 32 godzin, a zatem osiągnięto odpowiedni profil przedłużonego uwalniania.Figure 3 shows the plasma cefquinome concentrations (individual animals in μg / ml) after a single s.c. administration. preparation for pigs. The results obtained show that in pigs the effective plasma concentrations can be maintained over a period of more than 32 hours and therefore a suitable sustained release profile has been achieved.
P r z y k ł a d 5P r z k ł a d 5
W tym badaniu porównano profile farmakokinetyczne dwóch różnych preparatów siarczanu cefquinomu z zaróbkami do przedłużonego uwalniania opartymi na celulozie, każdy preparat w trzech różnych dawkach (1, 3 i 5 mg/kg masy ciała) w grupie 3 sztuk bydła na dawkę (masa ciała 200-400 kg). Testowane preparaty: Lot nr 96906/96907 siarczanu cefquinomu, zaróbka, etyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza (HPMC) 1 (96906) i 2 (96907), Miglyol® 812.This study compared the pharmacokinetic profiles of two different cefquinome sulfate formulations with cellulose-based sustained release excipients, each formulation at three different doses (1, 3 and 5 mg / kg bw) in a group of 3 cattle per dose (200- 400 kg). Formulations tested: Lot No. 96906/96907 cefquinome sulfate, excipient, ethyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose (HPMC) 1 (96906) and 2 (96907), Miglyol® 812.
Preparaty podano w pojedynczej dawce podskórnie (s.c.) w szyję. Każde zwierzę otrzymało każdy z preparatów jednokrotnie z 7-dniowym okresem wypłukiwania pomiędzy podaniami (opracowanie naprzemienne).The preparations were administered in a single dose subcutaneously (s.c.) to the neck. Each animal received each of the formulations once with a 7-day washout period between administrations (crossover treatment).
Próbki krwi zebrano przez nakłucie żyły szyjnej w punktach czasowych 0, 1, 2, 4, 6, 8, 24, 32, 48, 56 i 72 godz. po podaniu leku.Blood samples were collected by jugular puncture at the 0, 1, 2, 4, 6, 8, 24, 32, 48, 56, and 72 hr time points. after drug administration.
Na fig. 4 i 5 przedstawiono stężenia cefquinomu w osoczu bydlęcym (poszczególne zwierzęta) po podaniu s.c. partia nr 96906 i partia 96907. Otrzymane wyniki pokazują, że dwa testowane preparaty nie mogą utrzymać poziomów leczniczych we krwi przez więcej niż 24 godziny i zatem nie dostarczają odpowiedniego profilu farmakokinetycznego o przedłużonym uwalnianiu in vivo.Figures 4 and 5 show the cefquinome concentrations in bovine plasma (individual animals) after s.c. administration. lot 96906 and lot 96907. The results obtained show that the two tested formulations cannot maintain therapeutic blood levels for more than 24 hours and therefore do not provide an adequate in vivo sustained release pharmacokinetic profile.
W dalszym doświadczeniu, oceniono preparat farmaceutyczny z różnymi celulozowymi zaróbkami do przedłużonego uwalniania, jak opisano w FR 2685203 i otrzymane wyniki pokazują, że testowane preparaty nie mogą utrzymać poziomów leczniczych w osoczu przez więcej niż 24 godziny.In a further experiment, the pharmaceutical formulation with various cellulosic excipients for sustained release was evaluated as described in FR 2685203 and the results obtained show that the tested formulations cannot maintain therapeutic plasma levels for more than 24 hours.
P r z y k ł a d 6P r z k ł a d 6
W tym badaniu oceniono profil farmakokinetyczny pięciu różnych preparatów siarczanu cefquinomu przez równoległe porównanie z siarczanem cefquinomu w zawiesinie olejowej oleinianu etylu. Każdy preparat podano w dawce 5 mg/kg masy ciała w grupie 3 sztuk bydła na grupę (masa ciałaThis study assessed the pharmacokinetic profile of five different cefquinome sulfate formulations by comparing it in parallel with cefquinome sulfate in an oily suspension of ethyl oleate. Each formulation was administered at a dose of 5 mg / kg body weight to a group of 3 cattle per group (body weight
PL 208 585 B1PL 208 585 B1
150-210 kg). Grupy 970802, 970804 i 97903 zawierały siarczan cefquinomu i zaróbki oparte na celulozie. Grupa 970803 zawierała naftoesan cefquinomu i zaróbki oparte na celulozie. Grupa 970805 zawierała siarczan cefquinomu i zaróbki oparte na monostearynianie glinu (AMS). Preparaty podano w pojedynczej dawce podskórnie (s.c.) w szyję. Próbki krwi zebrano przez nakłucie ż yły szyjnej w punktach czasowych 0, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 24, 32, 48, 56 i 72 godz. po podaniu leku. Stężenie cefquinomu w próbce osocza określono w oznaczeniu typu bioassay.150-210 kg). Groups 970802, 970804 and 97903 contained cefquinome sulfate and cellulose based excipients. Group 970803 contained cefquinome naphthoate and cellulose based excipients. Group 970805 contained cefquinome sulfate and aluminum monostearate (AMS) excipients. The preparations were administered as a single dose subcutaneously (s.c.) to the neck. Blood samples were collected by jugular vein puncture at 0, 0.5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 24, 32, 48, 56, and 72 hrs. after drug administration. The concentration of cefquinome in the plasma sample was determined by a bioassay.
Na fig. 6 przedstawiono stężenia cefquinomu w osoczu bydlęcym (średnie wartości w μg/ml) po podaniu s.c. preparatów w dawce 5 mg/kg masy ciała. Otrzymane wyniki pokazują, że testowane preparaty 970803, 970903, 970804, 970805 nie mogą utrzymać poziomów leczniczych we krwi przez więcej niż 32 godziny. Preparat 970802 (oparty na celulozie) dostarczał odpowiedniego profilu przedłużonego uwalniania, ale ze względu na problemy technologiczne (niemożliwe było powtórne zawieszenie), opracowywanie przemysłowe nie było rozważane.Figure 6 shows the cefquinome concentrations in bovine plasma (mean values in μg / ml) after s.c. administration. preparations at a dose of 5 mg / kg body weight. The obtained results show that the tested preparations 970803, 970903, 970804, 970805 cannot maintain therapeutic blood levels for more than 32 hours. Formulation 970802 (cellulose based) provided a suitable sustained release profile, but due to technological problems (re-suspend was impossible), industrial development was not considered.
P r z y k ł a d 7P r z k ł a d 7
W tym badaniu oceniono profil farmakokinetyczny preparatu o przedłużonym uwalnianiu siarczanu cefquinomu u bydła (masa ciała 145-400 kg) po mikroenkapsulacji aktywnego składnika (mikrosfery) w matrycy częściowo nasyconego tłuszczu roślinnego w dawce 5 mg/kg masy ciała przez równoległe porównanie z preparatem referencyjnym. Testowane preparaty o przedłużonym uwalnianiu zawierały: a-d) siarczan cefquinomu zawieszony w oleinianie etylu (preparat referencyjny), e) mikrosfery siarczanu cefquinomu zawieszono w roztworze nośnika wodnego.This study assessed the pharmacokinetic profile of the cefquinome sulfate extended release formulation in cattle (body weight 145-400 kg) after microencapsulation of the active ingredient (microspheres) in a matrix of partially saturated vegetable fat at a dose of 5 mg / kg body weight by parallel comparison with the reference product. The tested sustained release formulations contained: a-d) cefquinome sulfate suspended in ethyl oleate (reference preparation), e) cefquinome sulfate microspheres suspended in an aqueous vehicle solution.
Preparaty podano w pojedynczej dawce podskórnie (sc) w szyję. Każde zwierzę otrzymało każdy z preparatów jednokrotnie z 7 dniowym okresem wypłukiwania pomiędzy podaniami. Próbki krwi zebrano przez nakłucie żyły szyjnej w punktach czasowych 0, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 24, 32, 48, 56 i 72 godz. po podaniu leku. Stężenie cefquinomu w próbce osocza określono w oznaczeniu typu bioassay.The preparations were administered as a single dose subcutaneously (sc) to the neck. Each animal received each formulation once with a 7 day washout period between the administrations. Blood samples were collected by jugular puncture at 0, 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 24, 32, 48, 56, and 72 hrs. after drug administration. The concentration of cefquinome in the plasma sample was determined by a bioassay.
Na fig. 7 pokazano stężenia cefquinomu w osoczu bydlęcym (średnie wartości w mg/l) po podaniu s.c. preparatów. Preparat mikrosferowy (nr e) dostarcza profilu o przedłużonym uwalnianiu aktywnego składnika. Jednakże mikrosfery w użytej postaci bardzo słabo ulegały powtórnemu zawieszeniu i osadzanie się miało miejsce bardzo szybko, nawet w strzykawce. Zatem, nie prowadzono opracowania zastosowania przemysłowego dla tego rodzaju preparatu.Figure 7 shows the bovine plasma cefquinome concentrations (mean values in mg / l) after s.c. administration. preparations. The microsphere formulation (No. e) provides the sustained release profile of the active ingredient. However, the microspheres as used resuspended very poorly and deposition took place very quickly, even in a syringe. Thus, no industrial application has been developed for this type of formulation.
P r z y k ł a d 8P r z k ł a d 8
W tym badaniu oceniono profil farmakokinetyczny różnych preparatów o przedłużonym uwalnianiu cefquinomu w dawce 5 mg/kg masy ciała przez równoległe porównanie z preparatem referencyjnym u bydła (masa ciała 200-400 kg).This study assessed the pharmacokinetic profile of different cefquinome sustained release formulations at a dose of 5 mg / kg body weight by parallel comparison with a reference preparation in cattle (body weight 200-400 kg).
Testowany preparat zawierał:The tested preparation contained:
0) Cobactan 2,5%- Siarczan cefquinomu zawieszony w oleinianie etylu (preparat referencyjny)0) Cobactan 2,5% - Cefquinome sulphate suspended in ethyl oleate (reference preparation)
a) Z2/78 Siarczan cefquinomu (237,1 mg) zawieszony w oleinianie etylu + hydroksymetylocelulozie (50 mg)a) Z2 / 78 Cefquinome sulfate (237.1 mg) suspended in ethyl oleate + hydroxymethyl cellulose (50 mg)
b) Z2/79 Siarczan cefquinomu (237,1 mg) zawieszony w oleinianie etylu + sodowym glikolanie skrobi (300 mg)b) Z2 / 79 Cefquinome sulfate (237.1 mg) suspended in ethyl oleate + sodium starch glycolate (300 mg)
c) Z2/80 Naftoesan cefquinomu (271,2 mg) zawieszony w oleinianie etylu + hydroksymetylocelulozie o wysokiej lepkości (50 mg)c) Z2 / 80 Cefquinome naphthoate (271.2 mg) suspended in ethyl oleate + high viscosity hydroxymethyl cellulose (50 mg)
d) Z2/81 Naftoesan cefquinomu (271,2 mg) zawieszony w oleinianie etylu + soli sodowej glikolanu skrobi (300 mg)d) Z2 / 81 Cefquinome naphthoate (271.2 mg) suspended in ethyl oleate + sodium starch glycolate (300 mg)
Preparaty podano w pojedynczej dawce podskórnie (s.c.) w szyję. Każde zwierzę otrzymało każdy z preparatów jednorazowo z 7 dniowym okresem wypłukiwania pomiędzy podaniami. Próbki krwi zebrano przez nakłucie żyły szyjnej w punktach czasowych 0, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 24, 32, 48, 56, 72 i 80 godz. po podaniu leku. Stężenie cefquinomu w próbce osocza określono w oznaczeniu typu bioassay.The preparations were administered in a single dose subcutaneously (s.c.) to the neck. Each animal received each formulation once with a 7 day washout period between the administrations. Blood samples were collected by jugular vein puncture at the 0, 0.5, 1, 1.5, 2, 4, 6, 8, 24, 32, 48, 56, 72, and 80 hour time points. after drug administration. The concentration of cefquinome in the plasma sample was determined by a bioassay.
Na fig. 8 przedstawiono stężenia cefquinomu w osoczu bydlęcym (średnie wartości w μg/ml) po podaniu s.c. preparatów. Otrzymane wyniki pokazują, że testowane preparaty nie mogą utrzymać poziomów leczniczych we krwi przez więcej niż 24 godziny.Figure 8 shows the cefquinome concentrations in bovine plasma (mean values in μg / ml) after s.c. administration. preparations. The results obtained show that the tested preparations cannot maintain therapeutic blood levels for more than 24 hours.
P r z y k ł a d 9P r z k ł a d 9
W tym badaniu oceniono profil farmakokinetyczny preparatów siarczanu cefquinomu w dawce 5 mg/kg masy ciała przez równoległe porównanie z zawiesiną olejową cefquinomu w oleinianie etylu w grupie 3 sztuk bydła (masa ciała 340-380 kg). Testowany preparat zawierał p-hydroksybenzoesanosiarczan cefquinomu i Miglyol® 812.In this study, the pharmacokinetic profile of 5 mg / kg body weight cefquinome sulfate preparations was evaluated by parallel comparison with the cefquinome oil suspension in ethyl oleate in a group of 3 cattle (body weight 340-380 kg). The formulation tested contained cefquinome p-hydroxybenzoate sulfate and Miglyol® 812.
PL 208 585 B1PL 208 585 B1
Preparaty podano w pojedynczej dawce domięśniowo (i.m.) do mięśnia trójgłowego ramienia.The preparations were administered as a single dose intramuscularly (IM) to the triceps brachii muscle.
Próbki krwi zebrano przez nakłucie żyły szyjnej w punktach czasowych 0, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 24, 26, 28, 30, 32, 48, 56 i 72 godz. po podaniu leku. Stężenie cefquinomu w próbce osocza określono w oznaczeniu typu bioassay.Blood samples were collected by jugular vein puncture at 0, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 24, 26, 28, 30, 32, 48, 56, and 72 hrs. after drug administration. The concentration of cefquinome in the plasma sample was determined by a bioassay.
Na fig. 9 pokazano stężenia cefquinomu w osoczu bydlęcym (dla poszczególnych zwierząt w μg/ml) po pojedynczym podaniu im preparatu. Otrzymane wyniki pokazują, że testowany preparat o przedłużonym uwalnianiu utrzymywał poziomy lecznicze we krwi zaledwie przez 12 godzin.Figure 9 shows the bovine plasma cefquinome concentrations (for individual animals in µg / ml) after a single administration to them of the formulation. The results obtained show that the tested sustained release formulation maintained therapeutic blood levels for only 12 hours.
P r z y k ł a d 10P r z k ł a d 10
Oceniono profil farmakokinetyczny preparatów o przedłużonym uwalnianiu cefquinomu, które wykorzystują różne systemy typu SABER® oil Delivery, u bydła (masa ciała 230-345 kg) i świń (41 do 55 kg) w dawce 3 mg lub 5 mg/kg masy ciała i.m. i s.c. dla bydła oraz i.m. 6 i 10 mg/kg masy ciała i.m. u świń. System typu SABER Delivery wykorzystuje podstawowy związek o wysokiej lepkości (izomaślan octanu sacharozy, SAIB), aby dostarczyć kontrolowanego uwalniania. Po dodaniu małej ilości rozpuszczalnika (etanol (EtOH), mleczan etylu (EtLac), związek o wysokiej lepkości, SAIB przekształca się w ciecz łatwą do wstrzyknięcia. Wewnątrz ciała rozpuszczalnik zanika i tworzy się pół-stały, ulegający biodegradacji implant. Testowane formuły przedłużonego uwalniania to seria 96557, seria 96558, seria 96559.The pharmacokinetic profile of sustained-release cefquinome preparations using different SABER® Oil Delivery systems was assessed in cattle (230-345 kg body weight) and pigs (41 to 55 kg) at a dose of 3 mg or 5 mg / kg i.m. body weight. go. for cattle and i.m. 6 and 10 mg / kg body weight i.m. in pigs. The SABER Delivery system uses a high viscosity base compound (sucrose acetate isobutyrate, SAIB) to deliver a controlled release. Upon addition of a small amount of solvent (ethanol (EtOH), ethyl lactate (EtLac), a highly viscous compound, SAIB transforms into a liquid that is easy to inject. Inside the body the solvent disappears and forms a semi-solid, biodegradable implant. Tested Sustained Release Formulas. is series 96557, series 96558, series 96559.
Preparaty podano w pojedynczej dawce podskórnie (s.c.) w szyję lub domięśniowo (i.m.) do mięśnia trójgłowego ramienia. Każde zwierzę otrzymało każdy z preparatów jednorazowo z 7 dniowym okresem wypłukiwania pomiędzy podaniami. Próbki krwi zebrano przez nakłucie żyły szyjnej (u bydła) i przez nakłucie żyły głównej tylnej (u świń) w punktach czasowych 0, 1, 4, 6, 8, 24, 32, 48, 56 i 72 godz. po podaniu leku. Stężenie cefquinomu w próbce osocza określono w oznaczeniu typu bioassay. Przy walidacji sposobu, określono granicę oznaczalności (LOQ) jako 0,04 μg cefquinomu /ml osocza.The preparations were administered as a single dose subcutaneously (s.c.) to the neck or intramuscularly (i.m.) to the triceps brachial muscle. Each animal received each formulation once with a 7 day washout period between the administrations. Blood samples were collected by puncture of the jugular vein (in cattle) and by puncture of the posterior vena cava (in pigs) at the 0, 1, 4, 6, 8, 24, 32, 48, 56, and 72 hr time points. after drug administration. The concentration of cefquinome in the plasma sample was determined by a bioassay. When validating the method, the limit of quantification (LOQ) was determined to be 0.04 µg cefquinome / ml plasma.
Na fig. 10 przedstawiono stężenia cefquinomu w osoczu bydlęcym ^g/ml) po podaniu i.m. preparatu bydłu. Na fig. 11 pokazano stężenia cefquinomu w osoczu bydlęcym ^g/ml) po podaniu s.c. preparatu bydłu. Na fig. 12 pokazano stężenia cefquinomu w osoczu świńskim ^g/ml) po podaniu i.m. preparatu świniom.Figure 10 shows the cefquinome concentrations in bovine plasma ((g / ml) after i.m administration. cattle preparation. Figure 11 shows the cefquinome concentrations in bovine plasma ((g / ml) after s.c. administration. cattle preparation. Fig. 12 shows the cefquinome concentrations in porcine plasma ((g / ml) after i.m administration. preparation for pigs.
Preparaty a i b dostarczyły profili farmakokinetycznych przedłużonego uwalniania na niskim poziomie po podaniu s.c, i.m. bydłu i podaniu i.m. świniom, ale opracowanie przemysłowe nie było rozważane, ze względu na pozostałości nośnika w organizmie zwierzęcia w miejscu wstrzyknięcia, które były nadal wykrywalne w 6 miesięcy po podaniu. Preparat c nie dał profili przedłużonego uwalniania o aktywności >32 godz. we wszystkich zastosowaniach u świń i bydła.Formulations a and b provided low-level sustained release pharmacokinetic profiles after administration of s.c, i.m. in cattle and i.m. pigs, but an industrial development was not considered due to residues of the vehicle in the animal's body at the injection site, which were still detectable at 6 months after administration. Formulation c did not give sustained release profiles with activities> 32 h. for all applications in pigs and cattle.
Claims (10)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP02079477 | 2002-10-25 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL376840A1 PL376840A1 (en) | 2006-01-09 |
| PL208585B1 true PL208585B1 (en) | 2011-05-31 |
Family
ID=32116298
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL376840A PL208585B1 (en) | 2002-10-25 | 2003-10-20 | Prolonged release pharmaceutical composition |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1558263B1 (en) |
| JP (1) | JP4584715B2 (en) |
| CN (1) | CN1326526C (en) |
| AR (1) | AR041713A1 (en) |
| AT (1) | ATE327759T1 (en) |
| AU (1) | AU2003279302B2 (en) |
| BR (2) | BRPI0315513B1 (en) |
| CA (1) | CA2501395C (en) |
| CO (1) | CO5700769A2 (en) |
| DE (1) | DE60305728T2 (en) |
| ES (1) | ES2265590T3 (en) |
| MX (1) | MXPA05004219A (en) |
| NO (1) | NO334158B1 (en) |
| NZ (1) | NZ539478A (en) |
| PL (1) | PL208585B1 (en) |
| PT (1) | PT1558263E (en) |
| WO (1) | WO2004037265A1 (en) |
| ZA (1) | ZA200502956B (en) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2661099C (en) * | 2006-08-30 | 2012-01-24 | Intervet International B.V. | Pharmaceutical compositions comprising cefquinome |
| AU2007234612B2 (en) | 2006-12-14 | 2013-06-27 | Johnson & Johnson Regenerative Therapeutics, Llc | Protein stabilization formulations |
| US7678764B2 (en) | 2007-06-29 | 2010-03-16 | Johnson & Johnson Regenerative Therapeutics, Llc | Protein formulations for use at elevated temperatures |
| WO2009020744A1 (en) | 2007-08-07 | 2009-02-12 | Johnson & Johnson Regenerative Therapeutics, Llc | Protein formulations comprising gdf-5 in aqueous acidic solution |
| CN102026619A (en) | 2008-04-14 | 2011-04-20 | 先进科技及再生医学有限责任公司 | Liquid buffered GDF-5 formulations |
| TWI400243B (en) * | 2009-07-20 | 2013-07-01 | Intervet Int Bv | Method of making cefquinome particles |
| WO2012095438A1 (en) * | 2011-01-12 | 2012-07-19 | Intervet International B.V. | Particles and suspensions of cephalosporin antibiotics |
| US9066864B2 (en) * | 2011-01-12 | 2015-06-30 | Intervet Inc. | Use of liquid medium exchange by cross flow filtration in the preparation of drug suspensions |
| CN102319210B (en) * | 2011-09-29 | 2013-05-01 | 武汉回盛生物科技有限公司 | Veterinary long-acting cefquinome sulfate injection and preparation method thereof |
| CN104546703B (en) * | 2013-12-10 | 2017-06-23 | 中国农业科学院饲料研究所 | A kind of Lactation of Dairy Cow phase is with Cefquinome sulfate breast injection and preparation method thereof |
| CN104000783B (en) * | 2014-05-14 | 2017-12-05 | 河南牧翔动物药业有限公司 | Cefquinome liposome |
| CN104873462B (en) * | 2014-11-18 | 2017-04-05 | 中国农业科学院饲料研究所 | A kind of milch cow dry breast phase Cefquinome sulfate breast injection and preparation method thereof |
| CN107157927A (en) * | 2017-05-31 | 2017-09-15 | 合肥中龙神力动物药业有限公司 | Animal cefquinome sulfate injection and preparation method thereof |
| CN109044970A (en) * | 2018-11-08 | 2018-12-21 | 遂宁市中通实业集团动物药业有限公司 | A kind of cefquinome sulfate injection and preparation method thereof |
| CN113209014A (en) * | 2020-01-21 | 2021-08-06 | 江西邦诚动物药业有限公司 | Long-acting cefquinome sulfate suspension injection and preparation process thereof |
| CN113952298B (en) * | 2021-12-08 | 2023-02-17 | 江苏农牧科技职业学院 | Cefquinome sulfate nano suspension and preparation method thereof |
| CN117982413B (en) * | 2024-04-03 | 2024-06-18 | 山东恒邦中科生物工程有限公司 | Preparation method of cefquinome sulfate injection |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3920819A (en) * | 1974-12-02 | 1975-11-18 | Lilly Co Eli | Nonaqueous vehicle for oral pharmaceutical suspensions |
| IE49768B1 (en) * | 1979-05-21 | 1985-12-11 | Leo Pharm Prod Ltd | 6beta-halopenicillanic acid derivatives |
| IE51846B1 (en) * | 1980-11-17 | 1987-04-15 | Leo Pharm Prod Ltd | Pharmaceutical preparation for veterinary use and an appliance containing it |
| GB8531609D0 (en) * | 1985-12-23 | 1986-02-05 | Beecham Group Plc | Compounds |
| JP3022692B2 (en) * | 1992-10-13 | 2000-03-21 | 三菱マテリアル株式会社 | Leak inspection device |
| GB9306106D0 (en) * | 1993-03-24 | 1993-05-12 | Norbrook Lab Ltd | Sustained release veterinary composition |
| DE4440141A1 (en) * | 1994-11-10 | 1996-05-15 | Hoechst Ag | Novel crystalline cephem acid addition salts and process for their preparation |
| GB9907916D0 (en) * | 1999-04-07 | 1999-06-02 | Takeda Chemical Industries Ltd | Long-acting antibacterial composition |
| WO2003063877A1 (en) * | 2002-02-01 | 2003-08-07 | Akzo Nobel N.V. | Cefquinome composition for intra-mammary administration in cattle |
-
2003
- 2003-10-20 AU AU2003279302A patent/AU2003279302B2/en not_active Expired
- 2003-10-20 CN CNB2003801015269A patent/CN1326526C/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-10-20 AT AT03772240T patent/ATE327759T1/en not_active IP Right Cessation
- 2003-10-20 DE DE60305728T patent/DE60305728T2/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-10-20 ES ES03772240T patent/ES2265590T3/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-10-20 BR BRPI0315513-7A patent/BRPI0315513B1/en unknown
- 2003-10-20 PT PT03772240T patent/PT1558263E/en unknown
- 2003-10-20 EP EP03772240A patent/EP1558263B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-10-20 WO PCT/EP2003/011644 patent/WO2004037265A1/en active IP Right Grant
- 2003-10-20 MX MXPA05004219A patent/MXPA05004219A/en active IP Right Grant
- 2003-10-20 BR BR0315513-7A patent/BR0315513A/en active IP Right Grant
- 2003-10-20 NZ NZ539478A patent/NZ539478A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-10-20 CA CA2501395A patent/CA2501395C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-10-20 PL PL376840A patent/PL208585B1/en unknown
- 2003-10-20 JP JP2004545913A patent/JP4584715B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-10-24 AR ARP030103884A patent/AR041713A1/en active IP Right Grant
-
2005
- 2005-04-04 NO NO20051654A patent/NO334158B1/en not_active IP Right Cessation
- 2005-05-23 CO CO05049742A patent/CO5700769A2/en not_active Application Discontinuation
-
2006
- 2006-01-25 ZA ZA200502956A patent/ZA200502956B/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2265590T3 (en) | 2007-02-16 |
| PL376840A1 (en) | 2006-01-09 |
| DE60305728D1 (en) | 2006-07-06 |
| CN1705483A (en) | 2005-12-07 |
| CA2501395C (en) | 2011-05-24 |
| BR0315513A (en) | 2005-08-23 |
| NO20051654L (en) | 2005-05-24 |
| CA2501395A1 (en) | 2004-05-06 |
| PT1558263E (en) | 2006-10-31 |
| JP2006510607A (en) | 2006-03-30 |
| AU2003279302A1 (en) | 2004-05-13 |
| BRPI0315513B1 (en) | 2017-11-28 |
| JP4584715B2 (en) | 2010-11-24 |
| AU2003279302B2 (en) | 2008-10-16 |
| AR041713A1 (en) | 2005-05-26 |
| EP1558263B1 (en) | 2006-05-31 |
| CN1326526C (en) | 2007-07-18 |
| WO2004037265A1 (en) | 2004-05-06 |
| MXPA05004219A (en) | 2005-06-08 |
| DE60305728T2 (en) | 2006-10-12 |
| EP1558263A1 (en) | 2005-08-03 |
| ZA200502956B (en) | 2006-03-29 |
| CO5700769A2 (en) | 2006-11-30 |
| ATE327759T1 (en) | 2006-06-15 |
| NO334158B1 (en) | 2013-12-23 |
| NZ539478A (en) | 2006-05-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ZA200502956B (en) | Prolonged release pharmaceutical composition | |
| KR100752836B1 (en) | Dispersible pharmaceutical compositions | |
| EP0941095B1 (en) | Improved pharmaceutical compositions | |
| KR20050085037A (en) | Pharmaceutical compositions having a modified vehicle | |
| JP2000513011A (en) | Administration of antibiotics for injection to the ears of animals | |
| US6911441B2 (en) | Prolonged release pharmaceutical composition | |
| JP3864090B2 (en) | Barnemlin preparation | |
| AU2002232263B8 (en) | Suspension of Ceftiofur Hydrochloride | |
| Frazier et al. | Pharmacokinetic considerations of the renal system in birds: part II. Review of drugs excreted by renal pathways | |
| EP1317256B1 (en) | Pharmaceutical composition having modified carrier | |
| AU2001288323A1 (en) | Pharmaceutical composition having modified carrier | |
| EP1197207B1 (en) | Stable compositions for parenteral administration | |
| EP2456775B1 (en) | Method of making cefquinome particles | |
| US20020068065A1 (en) | Pharmaceutical composition having specific water activity | |
| RU2777360C1 (en) | Ready-to-use dosage forms for injection | |
| RU2777360C9 (en) | Ready-to-use dosage forms for injection | |
| WO2000061149A1 (en) | Long-acting antibacterial composition | |
| JP2022523573A (en) | Ready-to-use injectable formulation | |
| NZ237615A (en) | Treatment of pneumonic pasteurellosis in lambs and sheep with amoxycillin and clavulanic acid | |
| CN1421199A (en) | Veterinary emulsion injection containing parasiticide prepared via micropowder crystallization process |