[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

PL208021B1 - Związek o wzorze ( I ) będący pochodną azetydyny i sposób jego wytwarzania oraz kompozycja farmaceutyczna zawierająca taki związek - Google Patents

Związek o wzorze ( I ) będący pochodną azetydyny i sposób jego wytwarzania oraz kompozycja farmaceutyczna zawierająca taki związek

Info

Publication number
PL208021B1
PL208021B1 PL365046A PL36504601A PL208021B1 PL 208021 B1 PL208021 B1 PL 208021B1 PL 365046 A PL365046 A PL 365046A PL 36504601 A PL36504601 A PL 36504601A PL 208021 B1 PL208021 B1 PL 208021B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
azetidin
chlorophenyl
methyl
methylsulfonamide
bis
Prior art date
Application number
PL365046A
Other languages
English (en)
Other versions
PL365046A1 (pl
Inventor
Daniel Achard
Hervé Bouchard
Jean Bouquerel
Bruno Filoche
Serge Grisoni
Augustin Hittinger
Michael Myers
Original Assignee
Aventis Pharma Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Pharma Sa filed Critical Aventis Pharma Sa
Publication of PL365046A1 publication Critical patent/PL365046A1/pl
Publication of PL208021B1 publication Critical patent/PL208021B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A61P25/12—Antiepileptics; Anticonvulsants for grand-mal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)

Description

Przedmiotem niniejszego wynalazku jest związek o wzorze (I) będący pochodną azetydyny:
i sposób jego wytwarzania oraz kompozycja farmaceutyczna zawierają ca jako skł adnik aktywny co najmniej jeden związek o wzorze (I).
Związek o wzorze (I) dla którego R2 i R3 oznaczają rodniki fenylowe, R1 oznacza rodnik -N(R4)SO2R6, R4 oznacza rodnik fenylowy a R6 oznacza rodnik metylowy jest opisany jako półprodukt do syntez w publikacji WO99/01451. Inne związki i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole są nowe i jako takie stanowią cześć wynalazku.
Przedmiotem wynalazku jest związek o wzorze (I) będący pochodną azetydyny:
w którym
R1 oznacza rodnik -N(R4)R5, -N(R4)-CO-R5, -N(R4)-SO2R5,
R2 i R3 są identyczne lub różne i oznaczają albo fenyl, który jest niepodstawiony lub podstawiony jednym lub więcej atomem fluorowca, albo grupę heteroaromatyczną wybraną spośród cyklicznych grup pirydylowych, pirymidylowych, przy czym te grupy heteroaromatyczne mogą być niepodstawione lub podstawione atomem fluorowca,
R4 oznacza rodnik -C (R11) (R12)-Het, -Het, -C (R11) (R12)-Ar,
Ar, cykloalkilowy albo norbornylowy,
R5 oznacza atom wodoru lub rodnik alkoksylowy lub alkilowy podstawiony ewentualnie jednym lub więcej atomem fluorowca,
R6 oznacza rodnik alkilowy albo NHCOOalk podstawiony ewentualnie jednym lub więcej atomem fluorowca,
R11 oznacza atom wodoru,
R12 oznacza atom wodoru.
Ar oznacza rodnik fenylowy, który jest ewentualnie podstawiony jednym lub więcej atomem fluorowca, alkilem, alkoksylem, hydroksylem, hydroksyalkilem.
Het oznacza rodnik chinolinowy, pirydynowy, izochinolinowy, pirymidynowy, tiazolowy, tiadiazolowy, piperydynowy, 1,1-diokso-1H-V'6-benzo[d]izotiazolilowy, przy czym te grupy heterocykliczne są ewentualnie podstawione jednym lub więcej alkilem, atomem fluorowca, grupą okso, alk oznacza rodnik alkilowy lub alkilenowy, przy czym rodniki i części alkilowe i alkilenowe oraz rodniki i części alkoksylowe są prostołańcuchowe albo rozgałęzione i zawierają 1 do 6 atomów węgla, a rodniki cykloalkilowe zawierają 3 do 10 atomów węgla,
PL 208 021 B1 izomery optyczne tych związków i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole z kwasem mineralnym lub organicznym.
Korzystnie w związku o wzorze (I)
R1 oznacza rodnik -N(R4)-SO2R6
R2 i R3 są identyczne lub różne i oznaczają albo fenyl, który jest niepodstawiony albo podstawiony jednym lub więcej atomem fluorowca, albo grupę heteroaromatyczną wybraną spośród cyklicznych grup pirydylowych, pirymidylowych, przy czym te grupy heteroaromatyczne mogą być niepodstawione lub podstawione atomem fluorowca,
R4 oznacza rodnik -C(R11) (R12)-Het, -Het, -C(R11) (R12)-Ar,
Ar, cykloalkilowy albo norbornylowy,
R6 oznacza rodnik alkilowy albo NHCOOalk podstawiony ewentualnie jednym lub więcej atomem fluorowca,
R11 oznacza atom wodoru.
R12 oznacza atom wodoru,
Ar oznacza rodnik fenylowy, który jest ewentualnie podstawiony jednym lub więcej atomem fluorowca, alkilem, alkoksylem, hydroksylem, hydroksyalkilem,
Het oznacza rodnik chinolinowy, pirydynowy, izochinolinowy, pirymidynowy, tiazolowy, tiadiazolowy, piperydynowy, przy czym te grupy heterocykliczne są ewentualnie podstawione jednym lub więcej alkilem, atomem fluorowca, grupą okso, alk oznacza rodnik alkilowy lub alkilenowy, przy czym rodniki i części alkilowe i alkilenowe oraz rodniki i części alkoksylowe są prostołańcuchowe albo rozgałęzione i zawierają 1 do 6 atomów węgla, a rodniki cykloalkilowe zawierają 3 do 10 atomów węgla, izomery optyczne tych związków i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole z kwasem mineralnym albo organicznym, z wyjątkiem związku, w którym R2 i R3 oznaczają rodniki fenylowe, R1 oznacza rodnik -N(R4)SO2R5, w którym R4 oznacza rodnik fenylowy, a R6 oznacza rodnik metylowy.
Korzystny jest związek o wzorze (I) wybrany spośród następujących związków:
N-{1-[bis-(4-chlorofenylo)metylo]-azetydyn-3-ylo}-N-(6-chloropiryd-2-ylo)-metylosulfonamid,
N-{1-[bis-(4-chlorofenylo)metylo]-azetydyn-3-ylo}-N-{6-etylopiryd-2-ylo)-metylosulfonamid,
N-(1-[bis-(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylo}-N-chinol-5-ilo-metylosulfonamid,
N-{1-[bis-{4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylo}-N-chinol-5-ilo-metylosulfonamid.
N-{1-[bis-(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylo}-N-izochinol-5-ilo-metylosulfonamid,
N-{1-[bis-(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylo}-N-piryd-3-ylo-metylosulfonamid,
N-{1-[bis-(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylo}-N-(1-tlenkopiryd-3-ylo)-metylosulfonamid,
N-(1R,2S,4S)-bicyklo[2,2,1]hept-2-ylo-N-{1-[bis-(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylo}metylosulfonamid,
N-(1R,2R,4S)-bicyklo[2,2,1]hept-2-ylo-N-{1-[bis-(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylo}metylosulfonamid,
N-(1-[bis-(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylo}-N-(3,5-difluorofenylo)-metylosulfonamid,
N-{1-[bis-(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylo}-N-(tiazol-2-ilo)-metylosulfonamid,
N-{1-[bis-(4-chlorofenylo)-metylo]-azetydyn-3-ylo}-N-(3-metoksyfenylo)-metylosulfonamid,
N-{1-[bis-(4-chlorofenylo)-metylo]-azetydyn-3-ylo}-N-(3-hydroksyfenylo)-metylosulfonamid,
N-{1-[bis-(4-chlorofenylo)-metylo]-azetydyn-3-ylo}-N-(3-hydroksymetylofenylo)-metylosulfonamid,
N-{1-[bis-(4-chlorofenylo)-metylo]-azetydyn-3-ylo}-N-(metylosulfonylo)-3-aminobenzoesan etylu,
N-(1-[bis-(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylo}-N-(1-izobutylopiperyd-4-ylo)-metylosulfonamid,
N-benzylo-N-{1-[bis-(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylo}amina,
N-{1-[bis-(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylo}-N-(3,5-difluorobenzylo)amina.
N-{1-[bis-(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylo}-N-(3,5-difluorobenzylo)metylosulfonamid,
N-{1-[bis-(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylo}-N-(piryd-3-ylo-metylo)metylosulfonamid,
N-{1-[bis-(4-fluorofenylo)-metylo]-azetydyn-3-ylo}-N-(3,5-difluorofenylo)-metylosulfonamid, (RS)-N-{1-[(4-chlorofenylo)piryd-3-ylo-metylo]-azetydyn-3-ylo}-N-(3,5-difluorofenylo)-metylosulfonamid, (R)-N-{1-[(4-chlorofenylo)-piryd-3-ylo-metylo]-azetydyn-3-ylo}-N-(3,5-difluorofenylo)-metylosulfonamid, (S)-N-(1-[(4-chlorofenylo)-piryd-3-ylo-metylo]azetydyn-3-ylo}-N-(3,5-difluorofenylo)-metylosulfonamid,
PL 208 021 B1 (RS)-N-{1-[(4-chlorofenylo)-piryd-4-ylo-metylo]azetydyn-3-ylo}-N-(3,5-difluorofenylo)-metylosulfonamid, (R)-N-{1-[(4-chlorofenylo)-piryd-4-ylo-metylo]azetydyn-3-ylo}-N-(3,5-difluorofenylo)-metylosulfonamid, (S)-N-{1-[(4-chlorofenylo)-piryd-4-ylo-metylo]azetydyn-3-ylo}-N-(3,5-difluorofenylo)-metylosulfonamid, (RS)-N-{1-[(4-chlorofenylo)-pirymidyn-5-ylo-metylo]-azetydyn-3-ylo}-N-(3,5-difluorofenylo)-metylosulfonamid, (R)-N-{1-[(4-chlorofenylo)-pirymidyn-5-ylo-metylo]-azetydyn-3-ylo}-N-(3,5-difluorofenylo)-metylosulfonamid, (S)-N-{1-[(4-chlorofenylo)-pirymidyn-5-ylo-metylo]-azetydyn-3-ylo}-N-(3,5-difluorofenylo)-metylosulfonamid, ich izomery optyczne i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole z kwasem mineralnym albo organicznym.
Korzystny jest związek, który stanowi N-{1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylo}-N-(3,5-difluorofenylo)metylosulfonamid, jego izomery optyczne i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole z kwasem mineralnym albo organicznym.
Przedmiotem wynalazku jest również sposób wytwarzania związków o wzorze (I) jak określono powyżej, w których R1 oznacza rodnik -N(R4)R5, w którym R5 oznacza atom wodoru, R4 oznacza rodnik -CR11R12-Ar lub -CR11R12-Het, a R12 oznacza atom wodoru, polegający na tym, że pochodną Rb-COR11, w której R11 ma takie same znaczenia jak określono powyżej, poddaje się reakcji z pochodną o wzorze:
r,A
N' ΊΜΗ2
Rb oznacza rodnik Ar albo Het, R2, R3, R11, Ar i Het mają takie same znaczenia jak określono powyżej, wyodrębnia się produkt i ewentualnie przekształca go w farmaceutycznie dopuszczalną sól.
Przedmiot wynalazku stanowi ponadto sposób wytwarzania związków o wzorze (I) jak określono powyżej, w których R1 oznacza rodnik -N(R4)-CO-R5, w którym R4 oznacza rodnik -C(R11) (R12)-Het lub -C(R11) (R12)-Ar, a R12 oznacza atom wodoru, polegający na tym, że pochodną Hal-COR5 poddaje się reakcji z pochodną o wzorze:
Hal oznacza atom fluorowca, Rb oznacza rodnik Ar lub Het, a R2, R3, R5, R11, Ar i Het mają te same znaczenia jak określono powyżej, wyodrębnia się produkt i ewentualnie przekształca go w farmaceutycznie dopuszczalną sól.
Przedmiotem wynalazku jest także sposób wytwarzania związków o wzorze (I) jak określono powyżej, w których R1 oznacza rodnik -N(R4)-SO2RO, w którym R4 oznacza rodnik -C(R11) (R12)-Ar lub -C(R11) (R12)-Het, a R12 oznacza atom wodoru, polegający na tym, że pochodną Hal-SO2R6 poddaje się reakcji z pochodna o wzorze:
PL 208 021 B1
R2, R3, R11, R5 mają takie same znaczenia jak określono powyżej. Hal oznacza atom fluorowca, a Rb oznacza rodnik Ar i Het, wyodrębnia się produkt i ewentualnie przekształca go w farmaceutycznie dopuszczalną sól.
Przedmiot wynalazku stanowi ponadto sposób wytwarzania związków o wzorze (I) jak określono powyżej, w których R1 oznacza rodnik -N(R4)R5, polegający na tym, że pochodną R5(R4)NH poddaje się reakcji z pochodną o wzorze:
R2, R3, R4, R5 mają takie same znaczenia jak określono powyżej, wyodrębnia się produkt i ewentualnie przekształ ca go w farmaceutycznie dopuszczalną sól.
Przedmiotem wynalazku jest również sposób wytwarzania związków o wzorze (I) jak określono powyżej, w których R1 oznacza rodnik -N(R4)SO2R6 polegający na tym, że pochodną Hal-SO2R6 poddaje się reakcji z pochodną o wzorze:
ΝΗ
I
R4
R2, R3, R4 i R6 mają takie same znaczenia jak określono powyżej, a Hal oznacza atom fluorowca, wyodrębnia się produkt i ewentualnie przekształca go w farmaceutycznie dopuszczalną sól.
Przedmiot wynalazku stanowi także sposób wytwarzania związków o wzorze (I) jak określono powyżej, w których R1 oznacza rodnik -N(R4)COR5, polegający na tym, że pochodną Hal-COR5 poddaje się reakcji z pochodną o wzorze:
I
R4
R2, R3, R4 i R5 mają takie same znaczenia jak określono powyżej, a Hal oznacza atom fluorowca, wyodrębnia się produkt i ewentualnie przekształca go w farmaceutycznie dopuszczalną sól.
PL 208 021 B1
Przedmiotem wynalazku jest również sposób wytwarzania związków o wzorze (I) jak określono powyżej, w których R1 oznacza rodnik -N(R4)SO2R6, R4 oznacza rodnik Het albo Ar, polegający na tym, że pochodną Rd-NH-SO2-R6 poddaje się reakcji z pochodną o wzorze:
Rd oznacza rodnik Ar albo Het, R2, R3 i R6 mają takie same znaczenia jak określono powyżej, a Ms oznacza rodnik metylo-sulfonyloksy, wyodrębnia się produkt i ewentualnie przekształ ca go w farmaceutycznie dopuszczalną sól.
Przedmiotem wynalazku jest również sposób wytwarzania związków o wzorze (I) jak określono powyżej, polegający na tym, że pochodną R2-CHBr-R3 poddaje się reakcji z pochodną o wzorze:
ΗΝ-
R1, R2 i R3 mają takie same znaczenia jak określono powyżej, wyodrębnia się produkt i ewentualnie przekształca go w farmaceutycznie dopuszczalną sól.
Przedmiot wynalazku stanowi ponadto sposób wytwarzania związków o wzorze (I) jak określono powyżej, w których R1 oznacza rodnik -N(R4)-SO2-R6 w którym R4 oznacza rodniki piperyd-4-ylowy podstawiony na azocie rodnikiem alkilowym, polegający na tym, że alkiluje się odpowiedni związek o wzorze (I), w którym R1 oznacza rodnik -N(R4)-SO2-R6 w którym R4 oznacza rodnik piperyd-4-ylowy, wyodrębnia się produkt i ewentualnie przekształcą go w farmaceutycznie dopuszczalną sól.
Przedmiot wynalazku stanowi również sposób wytwarzania związków o wzorze (I) jak określono powyżej, w których R1 oznacza rodnik -N(R4)-SO2-R6, w którym R4 oznacza rodnik fenylowy podstawiony rodnikiem pirolidylowym, polegający na tym, że pirolidynę poddaje się reakcji z odpowiednim związkiem o wzorze (I), w którym R1 oznacza rodnik -N(R4)SO2R6, w którym R4 oznacza rodnik fenylowy podstawiony atomem fluorowca, wyodrębnia się produkt i ewentualnie przekształca go w farmaceutycznie dopuszczalną sól.
Wynalazek dotyczy także kompozycji farmaceutycznej charakteryzującej się tym, że jako składnik aktywny zawiera co najmniej jeden związek o wzorze (I) będący pochodną azetydyny:
PL 208 021 B1
w którym
R1 oznacza rodnik -N(R4)R5, -N(R4)-CO-R5, -N(R4)-SO2R6,
R2 i R3 są identyczne lub różne i oznaczają albo fenyl, który jest niepodstawiony lub podstawiony jednym lub więcej atomem fluorowca, albo grupę heteroaromatyczną wybraną spośród cyklicznych grup pirydylowych, pirymidylowych, przy czym te grupy heteroaromatyczne mogą być niepodstawione lub podstawione atomem fluorowca,
R4 oznacza rodnik -C(R11) (R12)-Het, - Het, -C(R11) (R12)-Ar, Ar, cykloalkilowy albo norbornylowy,
R5 oznacza atom wodoru lub rodnik alkoksylowy lub alkilowy podstawiony ewentualnie jednym lub więcej atomem fluorowca,
R6 oznacza rodnik alkilowy albo NHCOOalk podstawiony ewentualnie jednym lub więcej atomem fluorowca,
R11 oznacza atom wodoru,
R12 oznacza atom wodoru.
Ar oznacza rodnik fenylowy, który jest ewentualnie podstawiony jednym lub więcej atomem fluorowca, alkilem, alkoksylem, hydroksylem, hydroksyalkilem.
Het oznacza rodnik chinolinowy, pirydynowy, izochinolinowy, pirymidynowy, tiazolowy, tiadiazolowy, piperydynowy, 1,1-diokso-1H-V'6-benzo[d]izotiazolilowy, przy czym te grupy heterocykliczne są ewentualnie podstawione jednym lub więcej alkilem, atomem fluorowca, grupą okso, alk oznacza rodnik alkilowy lub alkilenowy, przy czym rodniki i części alkilowe i alkilenowe oraz rodniki i części alkoksylowe są prostołańcuchowe albo rozgałęzione i zawierają 1 do 6 atomów węgla, a rodniki cykloalkilowe zawierają 3 do 10 atomów węgla.
izomery optyczne tych związków i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole z kwasem mineralnym lub organicznym.
Korzystnie w związku o wzorze (I)
R1 oznacza rodnik -N(R4)-SO2R6,
R2 i R3 są identyczne lub różne i oznaczają albo fenyl, który jest niepodstawiony albo podstawiony jednym lub więcej atomem fluorowca, albo grupę heteroaromatyczną wybraną spośród cyklicznych grup pirydylowych, pirymidylowych, przy czym te grupy heteroaromatyczne mogą być niepodstawione lub podstawione atomem fluorowca,
R4 oznacza rodnik -C(R11) (R12)-Het, -Het, -C(R11) (R12)-Ar,
Ar, cykloalkilowy albo norbornylowy,
R6 oznacza rodnik alkilowy albo NHCOOalk podstawiony ewentualnie jednym lub więcej atomem fluorowca,
R11 oznacza atom wodoru,
R12 oznacza atom wodoru.
Ar oznacza rodnik fenylowy, który jest ewentualnie podstawiony jednym lub więcej atomem fluorowca, alkilem, alkoksylem, hydroksylem, hydroksyalkilem,
Het oznacza rodnik chinolinowy, pirydynowy, izochinolinowy, pirymidynowy, tiazolowy, tiadiazolowy, piperydynowy, przy czym te grupy heterocykliczne są ewentualnie podstawione jednym lub więcej alkilem, atomem fluorowca, grupą okso, alk oznacza rodnik alkilowy lub alkilenowy, przy czym rodniki i części alkilowe i alkilenowe oraz rodniki i części alkoksylowe są prostołańcuchowe albo rozgałęzione i zawierają 1 do 6 atomów węgla, a rodniki cykloalkilowe zawierają 3 do 10 atomów węgla,
PL 208 021 B1 izomery optyczne tych związków i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole z kwasem mineralnym albo organicznym.
Korzystnie związek o wzorze (I) jest wybrany spośród następujących związków:
N-{1-[bis-(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylo}-N-(6-chloropiryd-2-ylo)metylosulfonamid,
N-{1-[bis-(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylo}-N-(6-etylopiryd-2-ylo)metylosulfonamid,
N-{1-[bis-(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylo}-N-chinol-6-ilo-metylosulfonamid,
N-{1-[bis-(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylo}-N-chino1-6-ilo-metylosulfonamid,
N-{1-[bis-(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylo}-N-izochinol-5-ilo-metylosulfonamid,
N-{1-[bis-(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylo}-N-piryd-3-ylo-metylosulfonamid,
N-{1-[bis-(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylo}-N-(1-tlenkopiryd-3-ylo)metylosulfonamid,
N-(1R,2S,4S)-bicyklo[2,2,1]hept-2-ylo-N-{1-[bis-(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylo}metylosulfonamid,
N-(1R,2R,4S)-bicyklo[2,2,1]hept-2-ylo-N-{1-[bis-(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylo}metylosulfonamid,
N-{1-[bis-(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylo}-N-(3,5-difluorofenylo)metylosulfonamid,
N-{1-[bis-(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylo}-N-(tiazol-2-ilo)metylosulfonamid,
N-(1-[bis-(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylo}-N-(3-metoksyfenylo)metylosulfonamid.
N-{1-[bis-(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylo}-N-(3-hydroksyfenylo)metylosulfonamid,
N-(1-[bis-(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylo}-N-(3-hydroksymetylofenylo)metylosulfonamid,
N-{1-[bis-(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylo}-N-(metylosulfonylo)-3-aminobenzoesan etylu,
N-{1-[bis-(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylo}-N-(1-izobutylopiperyd-4-ylo)metylosulfonamid,
N-benzylo-N-{1-[bis-(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylo}amina,
N-{1-[bis-(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylo}-N-(3,5-difluorobenzylo)amina,
N-[1-[bis-(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylo}-N-(3,5-difluorobenzylo)metylosulfonamid,
N-{1-[bis-(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylo}-N-(piryd-3-ylo-metylo)metylosulfonamid,
N-{1-[bis-(4-fluorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylo}-N-(3,5-difluorofenylo)metylosulfonamid, (RS)-N-{1-[(4-chlorofenylo)piryd-3-ylo-metylo]azetydyn-3-ylo}-N-(3,5-difluorofenylo)metylosulfonamid, (R)-N-{1-[(4-chlorofenylo)-piryd-3-ylo-metylo]-azetydyn-3-ylo}-N-(3,5-difluorofenylo)-metylosulfonamid, (S)-N-{1-[(4-chlorofenylo)-piryd-3-ylo-metylo]azetydyn-3-ylo}-N-(3,5-difluorofenylo)-metylosulfonamid, (RS)-N-{1-[(4-chlorofenylo)-piryd-4-ylo-metylo]azetydyn-3-ylo}-N-(3,5-difluorofenylo)-metylosulfonamid, (R)-N-{1-[(4-chlorofenylo)-piryd-4-ylo-metylo]azetydyn-3-ylo}-N-(3,5-difluorofenylo)-metylosulfonamid.
(S)-N-(1-[(4-chlorofenylo)-piryd-4-ylo-metylo]azetydyn-3-ylo}-N-(3,5-difluorofenylo)-metylosulfonamid, (RS)-N-{1-[(4-chlorofenylo)-pirymidyn-5-ylo-metylo]-azetydyn-3-ylo}-N-(3,5-difluorofenylo)-metylosulfonamid, (R)-N-{1-[(4-chlorofenylo)-pirymidyn-5-ylo-metylo]-azetydyn-3-ylo}-N-(3,5-difluorofenylo)-metylosulfonamid, (S)-N-{1-[(4-chlorofenylo)-pirymidyn-5-ylo-metylo]-azetydyn-3-ylo}-N-(3,5-difluorofenylo)-metylosulfonamid, ich izomery optyczne i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole z kwasem mineralnym albo organicznym.
Spośród rodników alkilowych można wymienić rodniki metylowy, etylowy, n-propylowy, izopropylowy, n-butylowy, sec-butylowy, izo-butylowy, tert-butylowy, pentylowy, heksylowy.
Spośród rodników alkoksylowych można wymienić rodniki metoksylowy, etoksylowy, n-propoksylowy, izo-propoksylowy, n-butoksylowy, izo-butoksylowy, sec-butoksylowy, tert-butoksylowy, pentyloksylowy. Spośród rodników cykloalkilowych można wymienić rodniki cyklopropylowy, cyklobutylowy, cyklopentylowy, cykloheksylowy.
Określenie fluorowiec obejmuje chlor, fluor, brom i jod.
Spośród heterocykli określonych jako Het można wymienić następujące heterocykle: benzimidazol, benzoksazol, benzotiazol, benzotiofen, cynolinę, tiofen, chinazolinę, chinoksalinę, chinolinę, pirazol, pirol, pirydynę, imidazol, indol, izochinolinę, pirymidynę, tiazol, tiadiazol, piperydyna, piperazynę, triazol, furan, tetrahydroizochinolinę, tetrahydrochinolinę, przy czym heterocykle te są ewentualnie podstawione jednym lub kilkoma alkilem, alkoksylem, fluorowcem, alkoksykarbonylem, okso, hydroksylem, OCF3 lub CF3.
PL 208 021 B1
Związki o wzorze (I) mogą występować w formie enancjomerów i diastereoizomerów.
Związki o wzorze (I) dla których R1 oznacza rodnik -N(R4)R5 w którym R5 jest atomem wodoru,
-N(R4)-CO-R5, -N(R4)-SO2R6, R4 jest rodnikiem -C(R11) (R12)-Ar lub -C(R11) (R12)-Het a R12 jest atomem wodoru mogą być otrzymane według następującego schematu reakcji:
We wzorach tych R2, R3, R5 i R11 mają takie same znaczenia jak we wzorze (I), Rb oznacza rodnik Ar lub Het, przy czym Ar i Het mają takie same znaczenia jak we wzorze (I) a Hal oznacza atom fluorowca, korzystnie chloru lub bromu.
Etap a prowadzi się zazwyczaj w środowisku obojętnego rozpuszczalnika takiego jak tetrahydrofuran, dioksan, rozpuszczalnik chlorowany (na przykład dichlorometan, chloroform), w temperaturze między 15 a 30°C, w obecności zasady takiej jak trialkiloamina (na przykład trietyloamina, dipropyloetyloamina) lub w środowisku pirydyny, w temperaturze między 0 a 30°C.
Etap b prowadzi się korzystnie w środowisku metanolu, w autoklawie, w temperaturze między 50 a 70°C.
Etap c prowadzi się zazwyczaj w środowisku obojętnego rozpuszczalnika takiego jak rozpuszczalnik chlorowany (na przykład dichlorometan), w obecności triacetoksyborowodorku sodu i kwasu octowego, w temperaturze około 20°C.
Etapy d i e prowadzi się zazwyczaj w środowisku obojętnego rozpuszczalnika takiego jak tetrahydrofuran, dioksan, rozpuszczalnik chlorowany (na przykład dichlorometan, chloroform), w obecności aminy takiej jak trialkiloamina (na przykład trietyloamina), w temperaturze między 5°C a 20°C.
Pochodne Rb-COR11 są dostępne w handlu lub mogą być otrzymane metodami opisanymi na przykład przez R.C. Larock, Comprehensive Organic Tranformations, wyd. VCH.
PL 208 021 B1
Pochodne Hal-SO2R6 są dostępne w handlu lub mogą być otrzymane przez fluorowcowanie odpowiednich kwasów sulfonowych, zwłaszcza in situ w obecności izocyjanianu chlorosulfonylu i alkoholu, w środowisku rozpuszczalnika fluorowcowanego (na przykład dichlorometanu, chloroformu).
Pochodne Hal-COR5 są dostępne w handlu lub mogą być otrzymane przez fluorowcowanie odpowiednich kwasów karboksylowych, zwłaszcza in situ w obecności chlorku tionylu, w środowisku rozpuszczalnika fluorowcowanego (na przykład dichlorometanu, chloroformu).
Azetydynole 1 mogą być otrzymane przez zastosowanie lub adaptację metod opisanych przez Katritzky A.R. i współprac, J. Heterocycl. Chem., 271 (1994) lub Dave P.R., J. Org. Chem., 61, 5453 (1996) i w przykładach. Postępuje się według następującego schematu reakcji:
we wzorach tych R2 i R3 mają takie same znaczenia jak we wzorze (I) a Hal oznacza atom chloru lub bromu.
W etapie A reakcję prowadzi się korzystnie w środowisku obojętnego rozpuszczalnika takiego jak alkohol alifatyczny C1-4 (na przykład metanol, etanol), ewentualnie w obecności wodorotlenku metalu alkalicznego, w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej.
W etapie B redukcję prowadzi się zazwyczaj za pomocą glinowodorku litu, w środowisku tetrahydrofuranu w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej. W etapie C reakcję prowadzi się korzystnie w obojętnym rozpuszczalniku takim jak alkohol alifatyczny C1-4 (na przykład etanol, metanol), w obecności wodorowęglanu sodu, w temperaturze między 20°C a temperaturą wrzenia mieszaniny reakcyjnej.
W etapie D postępuje się według metody opisanej przez Grisar M. i współprac, w J. Med. Chem., 885 (1973). Tworzy się związek magnezoorganiczny z bromopochodnej, po czym działa się nitrylem, w środowisku eteru takiego jak eter etylowy, w temperaturze między 0°C a temperaturą wrzenia mieszaniny reakcyjnej. Po hydrolizie alkoholem pośrednią iminę redukuje się in situ borowodorkiem sodu w temperaturze między 0°C a temperaturą wrzenia mieszaniny reakcyjnej.
Pochodne R2-CO-R3 są dostępne w handlu lub mogą być otrzymane przez zastosowanie lub adaptację metod opisanych przez Kunder N.G. i współprac, J. Chem. Soc. Perkin Trans 1, 2815 (1997); Moreno-Marras M., Eur. J. Med. Chem., 23(5) 477 (1988); Skinner i współprac, J. Med. Chem., 14(6) 546 (1971); Hurn N.K., Tet. Lett., 36(52) 9453 (1995); Medici A. i współprac, Tet. Lett., 24(28) 2901 (1983); Riecke R.D. i współprac, J. Org. Chem., 62(20) 6921 (1997); Knabe J. i współPL 208 021 B1 prac, Arch. Pharm., 306(9) 648 (1973); Consonni R. i współprac, J. Chem. Soc. Perkin Trans 1, 1809 (1996); FR-96-2481 i JP-94261393.
Pochodne R3Br są dostępne w handlu lub mogą być otrzymane przez zastosowanie lub adaptację metod opisanych przez Brandsma L. i współprac, Synth. Comm. 20(11) 1697 i 3153 (1990); Lemaire M. i współprac, Synth. Comm., 24(1) 95 (1994); Goda H. i współprac, Synthesis, 9 849 (1992); Baeuerle P. i współprac, J. Chem. Soc. Perkin Trans 2, 489 (1993).
Pochodne R2CN są dostępne w handlu lub mogą być otrzymane przez zastosowanie lub adaptację metod opisanych przez Bouyssou P. i współprac, J. Het. Chem., 29 (4) 895 (1992); Suzuki N. i współprac, J. Chem. Soc. Chem. Comm., 1523 (1984); Marburg S. i współprac, J. Het. Chem., 17 1333 (1980); Percec V. i współprac, J. Org. Chem., 60(21) 6895 (1995).
Związki o wzorze (I) dla których R1 oznacza rodnik - N(R4)R5 mogą być otrzymane według następującego schematu reakcji:
We wzorach tych R2, R3, R4 i R5 mają takie same znaczenia jak we wzorze (I).
Reakcję tę prowadzi się zazwyczaj w środowisku obojętnego rozpuszczalnika takiego jak rozpuszczalnik chlorowany (na przykład dichlorometan), w obecności triacetoksyborowodorku sodu i kwasu octowego, w temperaturze około 20°C.
Związki HN(R4)R5 są dostępne w handlu lub mogą być otrzymane klasycznymi metodami znanymi specjaliście lub przez zastosowanie bądź adaptację metod opisanych przez Park K.K i współprac, J. Org. Chem., 60 (19) 6202 (1995); Kalir A. i współprac, J. Med. Chem., 12(3) 473 (1969); Sarges R., J. Org. Chem., 40(9) 1216 (1975); Zaugg H.E., J. Org. Chem., 33(5) 2167 (1968); Med. Chem., 10, 128 (1967); J. Am. Chem. Soc, 2244 (1955); Chem. Ber., 106, 2890 (1973); Chem. Pharm. Bull., 16(10) 1953 (1968); Bull. Soc. Chim, Fr., 835 (1962). Azetydynony 2 mogą być otrzymane przez utlenienie odpowiednich azetydynoli, korzystnie w środowisku dimetylosulfotlenku, za pomocą kompleksu tritlenek siarki-pirydyna, w temperaturze około 20°C lub za pomocą dimetylosulfotlenku, w obecności chlorku oksalilu i trietyloaminy, w temperaturze między -70°C a -50°C.
Związki o wzorze (I) dla których R1 oznacza rodnik -N(R4)COR5 lub -N(R4)SO2R6 mogą być otrzymane według następującego schematu reakcji:
PL 208 021 B1
We wzorach tych R2, R3, R4, R5 i R6 mają takie same znaczenia jak we wzorze (I) a Hal oznaczą atom chlorowca, korzystnie atom chloru.
Etapy a i b prowadzi się zazwyczaj w środowisku obojętnego rozpuszczalnika takiego jak tetrahydrofuran, dioksan, rozpuszczalnik chlorowany (na przykład dichlorometan, chloroform), w obecności aminy takiej jak trialkiloamina (na przykład trietyloamina), w temperaturze między 5°C a 20°C.
Związki o wzorze (I) dla których R1 oznacza rodnik -N(R4)-SO2-R6 dla którego R4 jest rodnikiem Het lub Ar mogą być otrzymane według następującego schematu reakcji:
We wzorach tych R2, R3 i R6 mają takie same znaczenia jak we wzorze (I), Rd oznacza rodnik Ar lub Het (przy czym Het i Ar mają takie same znaczenia jak we wzorze (I)) a Ms oznacza rodnik metylosulfonyloksy.
Etap a prowadzi się zazwyczaj w środowisku obojętnego rozpuszczalnika takiego jak tetrahydrofuran, w obecności trifenylofosfiny i azodikarboksylanu dietylu, w temperaturze między 0°C a temperaturą wrzenia mieszaniny reakcyjnej.
Etap b prowadzi się zazwyczaj w środowisku obojętnego rozpuszczalnika takiego jak tetrahydrofuraxn, dioksan, rozpuszczalnik chlorowany (na przykład dichlorometan, chloroform), w temperaturze między 15°C a 30°C, w obecności zasady takiej jak trialkiloamina (na przykład trietyloamina, dipropyloetyloamina) lub w środowisku pirydyny, w temperaturze między 0°C a 30°C.
Etap c prowadzi się korzystnie w środowisku obojętnego rozpuszczalnika takiego jak dioksan, w obecnoś ci CsCO3, w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej.
Pochodne dla których Rd oznacza heterocykl azotowy N-utleniony mogą być zredukowane do związku nieutlenionego metodą opisaną przez Sanghanel E. i współprac, Synthesis 1375 (1996).
Pochodne Rd-NH-SO2R6 mogą być otrzymane według następującego schematu reakcji: Hal-SO2-R6
Rd-NH2-Rd-NH-SO2-Rg
We wzorach tych Hal oznacza atom fluorowca a Rd oznacza rodnik Het lub Ar. Reakcję prowadzi się w środowisku obojętnego rozpuszczalnika takiego jak tetrahydrofuran, dioksan, rozpuszczalnik chlorowany (na przykład dichlorometan, chloroform), w temperaturze między 15°C a 30°C, w obecności zasady takiej jak trialkiloamina (na przykład trietyloamina, dipropyloetyloamina) lub w środowisku pirydyny, w temperaturze między 0°C a 30°C.
Pochodne dla których Rd oznacza heterocykl azotowy N-utleniony mogą być otrzymane metodą opisaną przez Rhie R., Heterocycles, 41 (2) 323 (1995).
Związki o wzorze (I) mogą również być otrzymane według następującego schematu reakcji:
PL 208 021 B1
r2-choh-r3
N —\ 1 R!
We wzorach tych R1, R2 i R3 mają takie same znaczenia jak we wzorze (I) a Ph oznacza fenyl.
Etap a prowadzi się zazwyczaj w środowisku alkoholu takiego jak metanol, w obecności borowodorku sodu, w temperaturze około 20°C.
W etapie b sporządza się zwią zek magnezoorganiczny z pochodnej bromowej i poddaje go reakcji, w środowisku obojętnego rozpuszczalnika takiego jak eter etylowy lub tetrahydrofuran, w temperaturze między 0°C a temperaturą wrzenia mieszaniny reakcyjnej.
Etap c prowadzi się za pomocą środka fluorowcującego takiego jak kwas bromowodorowy, bromek tionylu, chlorek tionylu, mieszanina trifenylofosfiny i tetrabromku lub tetrachlorku węgla, w środowisku kwasu octowego lub obojętnego rozpuszczalnika takiego jak dichlorometan, chloroform, tetrachlorek węgla lub toluen, w temperaturze między 0°C a temperaturą wrzenia mieszaniny reakcyjnej.
Etap d prowadzi się za pomocą wodoru, w obecności palladu na węglu, w środowisku alkoholu takiego jak metanol, w temperaturze około 20°C.
Etap e prowadzi się w środowisku obojętnego rozpuszczalnika takiego jak acetonitryl, w obecności węglanu metalu alkalicznego (na przykład węglanu potasu) i jodku potasu, w temperaturze między 20°C a temperaturą wrzenia mieszaniny reakcyjnej.
Pochodne R3Br i pochodne R2-CHO są dostępne w handlu lub mogą być otrzymane metodami opisanymi na przykład przez R.C. Larock, Comprehesive Organic Transformations, wyd. VCH.
Związki o wzorze (I) dla których R1 oznacza rodnik -N(R4)-SO2-R6 dla którego R4 jest rodnikiem piperyd-4-ylowym ewentualnie podstawionym na azocie rodnikiem alkilowym mogą być również otrzymane według następującego schematu reakcji:
PL 208 021 B1
We wzorach tych R2, R3 i R6 mają takie same znaczenia jak we wzorze (I), alk oznacza rodnik alkilowy a Re oznacza rodnik tert-butylokarbonyloksy.
Etap a prowadzi się w środowisku obojętnego rozpuszczalnika takiego jak rozpuszczalnik chlorowany (na przykład dichlorometan), w obecności wodorku takiego jak triacetoksyborowodorek sodu i kwasu octowego, w temperaturze między 0°C a temperaturą wrzenia mieszaniny reakcyjnej.
Etap b prowadzi się zazwyczaj w środowisku obojętnego rozpuszczalnika takiego jak tetrahydrofuran, dioksan, rozpuszczalnik chlorowany (na przykład dichlorometan, chloroform), w obecności aminy takiej jak trialkiloamina (na przykład trietyloamina), w temperaturze między 5°C a 20°C.
Etap c prowadzi się za pomocą kwasu chlorowodorowego, w środowisku dioksanu, w temperaturze między 0°C a temperaturą wrzenia mieszaniny reakcyjnej.
Etap d prowadzi się znanym specjaliście dowolnym sposobem alkilowania aminy bez naruszania reszty cząsteczki. Można na przykład stosować halogenek alkilu, w obecności zasady organicznej takiej jak trietyloamina, wodorotlenek metalu alkalicznego (na przykład wodorotlenek sodu lub potasu), ewentualnie w obecności bromku tetrabutyloamoniowego, w środowisku obojętnego rozpuszczalnika takiego jak dimetylosulfotlenek, dimetyloformamid lub pirydyna, w temperaturze między 20 a 50°C.
Związki o wzorze (I) dla których R1 oznacza rodnik -N(R4)-SO2-R6 dla którego R4 jest rodnikiem fenylowym podstawionym rodnikiem pirolid-1-ylowym mogą być również otrzymane działaniem pirolidyny na odpowiedni związek o wzorze (I) dla którego R1 oznacza rodnik -N(R4)SO2R6 dla którego R4 jest rodnikiem fenylowym podstawionym atomem fluorowca.
Reakcję tę prowadzi się korzystnie w środowisku dimetylosulfotlenku, w temperaturze między 50 a 95°C.
PL 208 021 B1
Dla specjalisty jest zrozumiałe, że dla prowadzenia opisanych wyżej procesów według wynalazku może być konieczne, w celu uniknięcia reakcji ubocznych, wprowadzenie grup zabezpieczających funkcje aminową, hydroksylową i karboksylową. Są to takie grupy, które dają się usunąć bez naruszania reszty cząsteczki. Jako przykłady grup zabezpieczających funkcję aminową można wymienić karbaminiany tert-butylu lub metylu, które mogą być regenerowane za pomocą jodotrimetylosilanu, lub allilu za pomocą katalizatorów palladowych. Jako przykłady grup zabezpieczających funkcję hydroksylową można wymienić trietylosilil lub tert-butylodimetylosilil które mogą być regenerowane za pomocą fluorku tetrabutyloamoniowego, lub też dyssymetryczne acetale (na przykład metoksymetyl, tetrahydropiranyl) z regeneracją za pomocą kwasu chlorowodorowego. Jako grupy zabezpieczające funkcje karboksylowe można wymienić estry (na przykład allil, benzyl), oksazole i 2-alkilo-1,3-oksazoliny. Inne grupy zabezpieczające nadające się do zastosowania opisane są przez Greene T. W. i współprac, Protecting Groups in Organic Synthesis, wyd. drugie, 1991, John Wiley & Sons.
Związki o wzorze (I) mogą być oczyszczane typowymi znanymi metodami, na przykład przez krystalizację, chromatografię lub ekstrakcję.
Enancjomery związków o wzorze (I) mogą być otrzymane przez rozdzielenie racematów, na przykład przez chromatografię na kolumnie chiralnej według Pirckle W.H. i współprac. Asymetrie Synthesis, vol. 1, Academic Press (1983) lub przez tworzenie soli lub przez syntezę z chiralnych prekursorów. Diastereoizomery mogą być otrzymane znanymi klasycznymi metodami (krystalizacja, chromatografia lub z chiralnych prekursorów).
Związki o wzorze (I) mogą być ewentualnie przekształcone w sole addycyjne z kwasem mineralnym lub organicznym przez działanie takim kwasem w środowisku rozpuszczalnika organicznego takiego jak alkohol, keton, eter lub rozpuszczalnik chlorowany. Sole te również stanowią część wynalazku.
Jako przykłady soli farmaceutycznie dopuszczalnych można wymienić następujące sole: benzensulfonian, bromowodorek, chlorowodorek, cytrynian, etanosulfonian, fumaran, glukonian, jodan, izetionian, maleinian, metanosulfonian, metyleno-bis-e-oksynaftoesan, azotan, szczawian, pamoesan, fosforan, salicylan, bursztynian, siarczan, winian, teofilinooctan i p-toluenosulfonian.
Związki o wzorze (I) wykazują interesujące właściwości farmakologiczne. Związki te posiadają silne powinowactwo do receptorów kanabinoidowych, zwłaszcza receptorów typu CB1. Będąc antagonistami receptora CB1 związki te są użyteczne w leczeniu i profilaktyce zaburzeń związanych z centralnym układem nerwowym, systemem odpornościowym, układem sercowo-naczyniowym lub z gruczołem dokrewnym, układem oddechowym, przewodem pokarmowym oraz innymi zaburzeniami reprodukcji (Hollister, Pharm. Rev.; 38, 1986, 1-20; Reny i Sinha, Prod. Drug. Res., 36, 71-114 (1991); Consroe i Sandyk, w Mariujana/Cannabinoids, Neurobiology and Neurophysiology, 459, wyd. Murphy L. I Barthe A, CRC Press, 1992).
W związku z powyższym związki te mogą być stosowane w leczeniu lub profilaktyce psychoz, wliczając w to schizofrenię, stany lękowe, depresję, epilepsję, neurodegradację, zaburzenia mózgowe i rdzeniowomózgowe, zaburzenia myślenia, uraz czaszki, ataki paniki, neuropatie obwodowe, jaskry, migrenę, chorobę Parkinsona, chorobę Alzheimera, pląsawicę Hungtingtona, zespół Reynaud, drgawki, zaburzenia kompulso-obsesyjne, demencję starczą, zaburzenia grasicze, zespół Tourette, późną dyskinezę, zaburzenia dwubiegunowe, nowotwory, zaburzenia ruchu wywołane lekami, dystonie, wstrząsy wewnątrztoksemiczne, wstrząsy krwotoczne, niedociśnienie, bezsenność, choroby immunologiczne, stwardnienie rozsiane, wymioty, astmę, zaburzenia apetytu (bulimia, anoreksja), obsesje, zaburzenia pamięci, przy odstawianiu od chronicznego brania i nadużycia alkoholu lub leków (na przykład opioidy, barbiturany, haszysz, kokaina, amfetamina, fencyklid, halucynogeny, benzodiazepiny), jako środki przeciwbólowe lub zwiększające działanie przeciwbólowe leków narkotycznych i nienarkotycznych. Związki te mogą być również stosowane w zapobieganiu lub leczeniu przechodzenia zawartości jelitowej.
Powinowactwo związków o wzorze (I) do receptorów kanabiny oznaczano metodą opisaną przez Kuster J.E., Stevenson J.I., Ward S.J., d'Ambra T.E., Haycock D.A w J. Pharmacol. Exp. Ther., 264 1352-1363 (1993).
W teście tym związki o wzorze (I) wykazywały aktywność biologiczną, IC50 a dla większości związków o wzorze (I) była niższa lub równa 1000 nM.
Aktywność antagonistyczną tych związków wykazano za pomocą modelu hipotermii wywołanej przez agonistę receptorów kanabiny (CP-55940) u myszy, według metody opisanej przez Pertwee R.G. w Marijuana, wyd. Harvey D.J., 84 Oxford IRL Press (1985).
PL 208 021 B1
W teście tym ED50 związków o wzorze (I) jest niż sza lub równa 50 mg/kg.
Związki o wzorze (I) wykazują niską toksyczność. Wartość LD50 tych związków jest wyższa od 40 mg/kg drogą podskórną u myszy.
Poniższe przykłady ilustrują wynalazek.
P r z y k ł a d 1
N-{1-Bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylo}-N-(6-chloropiryd-2-ylo)metylosulfonamid może być otrzymany w następujący sposób: do roztworu 1,54 g 1-[bis-(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-olu i 1,22 g N-(6-chloropiryd-2-ylo)metylosulfonamidu w 120 cm3 bezwodnego tetrahydrofuranu dodaje si ę w atmosferze argonu 2,4 cm3 azodikarboksylanu dietylu i 1,44 g trifenylofosfiny. Po 20 godzinach mieszania w 20°C mieszaninę reakcyjną zatęża się do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Pozostałość chromatografuje się na kolumnie z żelem krzemionkowym (uziarnienie 0,040-0,063 mm, wysokość 30 cm, średnica 4,5 cm), eluując pod ciśnieniem 0,5 bara argonu mieszaniną cykloheksanu i octanu etylu (80/20 objętościowo) i zbierając frakcje po 60 cm3. Frakcje 6 do 9 łączy się i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymuje się 1,75 g N-{1-[bis-(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylo}-N-(6-chloropiryd-2-ylo)-metylosulfonamidu w postaci białej pianki [widmo 1H NMR (300 MHz, CDCI3, δ w ppm): 2,85 do 3,00 (mt: 2H); 2,91 (s: 3H); 3,57 (rozdwojony t, J=7 i 2 Hz: 2H); 4,25 (s: 1H); 4,64 (mt: 1H); 7,20 do 7,35 (mt: 9H); 7,36 (dd, J=8 i 1 Hz: 1H); 7,71 (t, J=8 Hz: 1H)].
1-[Bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ol może być otrzymany według postępowania opisanego przez Katritzky A.R. i współprac, J. Heterocycl. Chem., 271 (1994), z 35,5 g chlorowodorku [bis(4-chlorofenylo)metylo]aminy i 11,0 cm3 epichlorohydryny. Wyodrębnia się 9,0 g 1-[bis(4-chlorofenylo)-metylo]azetydyn-3-olu.
Chlorowodorek [bis(4-chlorofenylo)metylo]aminy może być otrzymany metodą opisaną przez Grisar M. i współprac, J. Med. Chem., 885 (1973).
N-(6-Chloropiryd-2-ylo)metylosulfonamid może być otrzymany w następujący sposób: do oziębionego do +5°C roztworu 2-amino-6-chloropirydyny w 12,5 cm3 pirydyny wkrapla się w ciągu 1 godziny 7,8 cm3 chlorku metylosulfonylu. Po powróceniu do temperatury pokojowej i 20 godzinach mieszania, do czarnej mieszaniny reakcyjnej dodaje się 140 cm3 wody i ekstrahuje 200 cm3 dichlorometanu. Fazę organiczną dekantuje się, suszy nad siarczanem magnezu, sączy i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymaną oleistą pozostałość chromatografuje się na kolumnie z ż elem krzemionkowym (uziarnienie 0,063-0,200 mm, wysoko ść 30 cm, ś rednica 4 cm), eluują c pod ciśnieniem 0,5 bara argonu mieszaniną cykloheksanu i octanu etylu (70/30 objętościowo) i zbierając frakcje po 60 cm3. Frakcje 5 do 11 łączy się i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymuje się 17 g N-(6-chloropiryd-2-ylo)metylosulfonamidu w postaci żółtego oleju.
P r z y k ł a d 2
N-{1-Bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylo}-N-(6-etylopiryd-2-ylo)metylosulfonamid może być otrzymany w sposób opisany w przykładzie 1, z 0,61 g 1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-olu, 0,40 g N-(6-etylopiryd-2-ylo)metylosulfonamidu, 50 cm3 bezwodnego tetrahydrofuranu, 0,96 cm3 azodikarboksylanu dietylu i 0, 577 g trifenylofosfiny. Surowy produkt chromatografuje się na kolumnie z ż elem krzemionkowym (uziarnienie 0,040-0,063 mm, wysoko ść 20 cm, ś rednica 2 cm), eluują c pod ciśnieniem 0,5 bara argonu mieszaniną cykloheksanu i octanu etylu (70/30 objętościowo) i zbierając frakcje po 30 cm3. Frakcje 6 do 9 łączy się i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymuje się 0,3 g oleju, który uciera się z mieszaniną 5 cm3 eteru dietylowego i 5 cm3 eteru diizopropylowego. Zawiesinę sączy się, osad odwirowuje, po czym suszy pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymuje się 0,11 g N-{1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylo}-N-(6-etylopiryd-2-ylo)-metylosulfonamidu w postaci białego osadu [widmo 1H NMR (300 MHz, CDCI3, δ w ppm): 1,26 (t, J=7,5 Hz: 3H); 2,75 (q, J=7,5 Hz: 2H); 2,85 do 2,95 (mt: 2H); 2,90 (s: 3H); 3,53 (rozdwojony t, J=7 i 2 Hz: 2H); 4,22 (s: 1H); 4,69 (mt: 1H); 7,07 (d, J=7,5 Hz: 1H); 7,15 do 7,30 (mt: 9H); 7,64 (t, J=7,5 Hz: 1H)],
N-(6-Etylopiryd-2-ylo)metylosulfonamid może być otrzymany w następujący sposób: do oziębionego do +5°C roztworu 2,50 g 2-amino-6-etylopirydyny w 2,50 cm3 pirydyny wkrapla się 1,56 cm3 chlorku metylosulfonylu. Po 20 godzinach mieszania w 20°C do mieszaniny reakcyjnej dodaje się 8 cm3 wody i sączy. Przesącz zatęża się do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Pozostałość chromatografuje się na kolumnie z żelem krzemionkowym (uziarnienie 0,040-0,063 mm, wysokość 30 cm, średnica 4 cm), eluując pod ciśnieniem 0,5 bara argonu 1,5 litrami dichlorometanu, a następnie mieszaniną dichlorometanu i metanolu (98/2 objętościowo) i zbierając frakcje po 60 cm3. Frakcje 8 do 12 łączy się i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymuje się 2,8 g N-(6-etylopiryd-2-ylo)metylosulfonamidu w postaci żółtego oleju.
PL 208 021 B1
P r z y k ł a d 3
N-{1-[Bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylo}-N-chinol-6-ilometylosulfonamid może być otrzymany w następujący sposób: do roztworu 0,50 g N-chinol-6-ilometylosulfonamidu w 50 cm3 bezwodnego tetrahydrofuranu dodaje się w atmosferze argonu 0,70 g 1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-olu, 0,597 g trifenylofosfiny, po czym wlewa 0,40 cm3 azodikarboksylanu dietylu. Po 20 godzinach mieszania w 20°C mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w ciągu 4 godzin w temperaturze wrzenia, po czym dodaje 2,98 g trifenylofosfiny i 2,0 cm3 azodikarboksylanu dietylu. Po 48 godzinach mieszania w 20°C mieszaninę zatęża się do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Do pozostałości dodaje się 30 cm3 eteru dietylowego, otrzymaną zawiesinę sączy się i przesącz zatęża do sucha. Część otrzymanej pozostałości (0,90 g) oczyszcza się na kolumnie Bond Elut z żywicą kationowymienną SCX kwas sulfonowy (uziarnienie 0,054 mm, wysokość 4 cm, średnica 3 cm), eluując najpierw metanolem, a następnie dla wyeluowania oczekiwanego produktu mieszaniną 2M metanolowego roztworu amoniaku i zbierając frakcje po 5 cm3. Frakcje 16 do 19 łączy się i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymuje się 0,33 g oleju, który miesza się z 10 cm3 eteru diizopropylowego. Otrzymaną zawiesinę sączy się. Przesącz po ponownym przesączeniu przechodzi po 15 minutach w osad, który suszy się w 50°C pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymuje się 83 mg N-[1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylo}-N-chinol-6-ilometylosulfonamidu w postaci białego osadu [widmo 1H NMR (300 MHz, CDCI3, δ w ppm): 2,87 (s: 3H); 2,89 (mt: 2H); 3,55 (rozdwojony t, J=7 i 1 Hz: 2H); 4,18 (s: 1H); 4,69 (mt: 1H); 7,15 do 7,30 (mt: 8H); 7,47 (dd, J=8,5 i 4 Hz: 1H); 7,58 (dd, J=9 i 2,5 Hz: 1H); 7,73 (d, J=2,5 Hz: 1H); 8,10 do 8,20 (mt: 2H); 8,97 (dd, J=4 i 1,5 Hz: 1H)].
N-Chinol-6-ilometylosulfonamid może być otrzymany następujący sposób: do oziębionego do + 3°C roztworu 1,98 g 6-aminochinoliny w 1,75 cm3 pirydyny wkrapla się w ciągu 1 godziny 1,1 cm3 chlorku metylosulfonylu. Po 20 godzinach mieszania w 20°C do mieszaniny reakcyjnej dodaje się 10 cm3 wody i 50 cm3 dichlorometanu, po czym sączy. Przesącz dekantuje się, fazę organiczną suszy się nad siarczanem magnezu, po czym sączy i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymuje się 1,15 g N-chinol-6-ilometylosulfonamidu w postaci żółtokremowego osadu.
P r z y k ł a d 4
N-{1-[Bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylo}-N-chinol-5-ilometylosulfonamid może być otrzymany w następujący sposób: do roztworu 0,50 g N-(chinol-5-ilo)metylosulfonamidu w 70 cm bezwodnego tetrahydrofuranu dodaje się w atmosferze argonu 0,70 g 1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-olu i 0,597 g trifenylofosfiny, po czym wlewa się 0,40 cm3 azodikarboksylanu dietylu i 0,45 g 1,2-bis(difenylofosfino)etanu. Po 20 godzinach mieszania w 20°C mieszaninę reakcyjną zatęża się do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Pozostałość rozpuszcza się w 70 cm3 octanu etylu, otrzymany roztwór przemywa 30 cm3 solanki, suszy nad siarczanem magnezu, sączy, po czym zatęża do sucha w 50°C pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymany fioletowy olej oczyszcza się przez chromatografię na kolumnie z żelem krzemionkowym (uziarnienie 0,063-0,200 mm, wysokość 35 cm, średnica 3,9 cm), eluując pod ciśnieniem 0,5 bara argonu mieszaniną cykloheksanu i octanu etylu (40/60 a następnie 30/70 i 20/80 objętościowo) i zbierając frakcje po 50 cm3. Frakcje 6 do 12 łączy się i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Pozostałość rozpuszcza się w 15 cm3 metanolu, otrzymaną białą zawiesinę sączy się, osad odwirowuje, po czym suszy w 50 cm3 pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). W ten sposób otrzymuje się 0,35 g N-[1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylo}-N-chinol-5-ilometylosulfonamidu w postaci białego osadu [widmo 1H NMR (300 MHz, CDCI3, δ w ppm): 2,60 (t, J=7 Hz: 1H); 2,84 (t, J=7 Hz: 1H); 2,99 (s: 3H); 3,36 (rozdwojony t, j=7, i 2,5 Hz: 1H); 3,56 (rozdwojony t, J=7 i 2,5 Hz: 1H); 4,01 (s: 1H); 4,85 (mt: 1H), 7,10 do 7,25 (mt: 8H); 7,40 (dd, J=7,5 i 1 Hz: 1H); 7,54 (dd, J=8,5 i 4 Hz: 1H); 7,74 (dd, J=8 i 7,5 Hz: 1H); 8,20 (szeroki d, J=8 Hz: 1H); 8,54 (szeroki d, J=9 Hz: 1H); 8,99 (dd, J= 4 i 1,5 Hz: 1H)].
N-(Chinol-5-ilo)metylosulfonamid może być otrzymany w sposób opisany w przykładzie 3 z 2,0 g 5-aminochinoliny, 3,0 cm3 pirydyny i 1,1 cm3 chlorku metylosulfonylu. Otrzymuje się 2,47 g N-(chinol-5-ilo)metylosulfonamidu w postaci jasnobrązowego osadu.
P r z y k ł a d 5
N-{1-[Bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylo}-N-izochinol-5-ilometylosulfonamid może być otrzymany jak opisano w przykładzie 4 z 0,497 g N-(izochinol-5-ilo) metylosulfonamidu, 70 cm3 bezwodnego tetrahydrofuranu, 0,712 g 1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-olu, 0,597 g trifenylofosfiny, 0,40 cm3 azodikarboksylanu dietylu i 0,45 g 1,2-bis(difenylofosfino)etanu. Otrzymany surowy brązowy olej oczyszcza się przez chromatografię na kolumnie z żelem krzemionkowym (uziarnienie 0,063-0,200 mm, wysokość 38 cm, średnica 3 cm), eluując mieszaniną cykloheksanu i octanu etylu
PL 208 021 B1 (30/70 objętościowo) i zbierając frakcje po 40 cm3. Frakcje 8 do 23 łączy się i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Pozostałość miesza się z 15 cm3eteru dietylowego, zawiesinę sączy się a nierozpuszczony osad chromatografuje się na kolumnie z żywicą SCX (wysokość 4 cm, średnica 3 cm), przemywając najpierw mieszaniną metanolu i dichlorometanu (50/50 objętościowo), a następnie eluując 2M metanolowym roztworem amoniaku i zbierając frakcje po 20 cm3. Frakcje 1 do 6 łączy się, a wytrącone białe ciało stałe sączy się, osad odwirowuje, po czym suszy w 50°C pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się 0,169 g N-{1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]-azetydyn-3-ylo}-N-izochinol-5-ilometylosulfonamidu w postaci białego osadu [widmo 1H NMR (300 MHz, CDCI3, δ w ppm): 2,64 (t, J=7 Hz: 1H); 2,81 (t, J=7 Hz: 1H); 2,98 (s: 3H); 3,36 rozdwojony t, J=7 i 2 Hz: 1H); 3,55 (rozdwojony t, J=7 i 2 Hz: 1H); 4,02 (s: 1H); 4,86 (mt: 1H); 7,10 do 7,25 (mt: 8H); 7,60 (dd, J=8 i 1 Hz: 1H); 7,66 (t, J=8 Hz: 1H); 7,93 (szeroki d, J= 6 Hz: 1H); 8,06 (szeroki d, J=8 Hz: 1H); 8,66 (d, J=6 Hz: 1H); 9,32 (szeroki s: 1H)].
N-[Izochinol-5-ilo)metylosulfonamid może być otrzymany w sposób opisany w przykładzie 4 z 2,0 g 5-aminoizochinoliny, 3,0 cm3 pirydyny i 1,1 cm3 chlorku metylosulfonylu. Otrzymuje się 2,3 g N-(izochinol-5-ilo)metylosulfonamidu w postaci beżowego osadu.
P r z y k ł a d 6
N-{1-[Bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylo}-N-piryd-3-ylometylosulfonamid może być otrzymany w następujący sposób: do roztworu 0,144 g N-{1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylo}-N-(1-tlenek-piryd-3-ylo)metylosulfonamidu w 5 cm3 chloroformu wlewa się 0,042 cm3 trichlorku fosforu, po czym ogrzewa mieszaninę w temperaturze wrzenia. Po 1 godzinie i 30 minutach mieszania mieszaninę reakcyjną pozostawia się do powrócenia do temperatury pokojowej, po czym dodaje się 5 cm3 0,1N kwasu solnego, nastę pnie miesza i dekantuje. Fazę organiczną rozcień cza się 20 cm3 chloroformu, suszy nad siarczanem magnezu, sączy, po czym zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Pozostałość chromatografuje się na kolumnie z żelem krzemionkowym (uziarnienie 0,063-0,200 mm, wysokość 9 cm, średnica 1,8 cm), eluując pod ciśnieniem 0,1 bara argonu mieszaniną dichlorometanu i metanolu (95/5 objętościowo) i zbierając frakcje po 15 cm3. Frakcje 2 do 4 3 łączy się i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Pozostałość miesza się z 15 cm3 eteru dietylowego, zawiesinę sączy się, osad odwirowuje, po czym suszy pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymuje się 35 mg N-{1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylo}-N-piryd-3-ylometylosulfonamidu w postaci kremowego osadu [widmo 1H NMR (300 MHz, CDCI3, δ w ppm): 2,80 do 2,95 (mt: 2H); 2,87 (s: 3H); 3,51 rozdwojony t, J=7 i 1,5 Hz: 2H); 4,18 (s: 1H); 4,65 (mt: 1H); 7,15 do 7,35 (mt: 8H); 7,37 (szeroki dd, J=8 i 5 Hz: 1H); 7,64 (rozszczepiony d, J=8 Hz: 1H); 8,52 (szeroki d, J=2 Hz: 1H); 8,61 (szeroki d, J=2 Hz: 1H)].
P r z y k ł a d 7
N-{1-[Bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylo}-N-(1-tlenek-piryd-3-ylo)metylosulfonamid może być otrzymany w następujący sposób: do roztworu 0,265 g 1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-olu i 0,162 g N-(1-tlenek-piryd-3-ylo) metylosulfonamidu w 25 cm3 bezwodnego tetrahydrofuranu dodaje się w atmosferze argonu 0,16 cm3 azodikarboksylanu dietylu i 0,226 g trifenylofosfiny. Po 20 godzinach mieszania w 20°C, a następnie 24 godzinach w temperaturze wrzenia, mieszaninę reakcyjną zatęża się do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Pozostałość chromatografuje się na kolumnie z żelem krzemionkowym (uziarnienie 0,063-0,2 mm, wysokość 20 cm, średnica 1,5 cm), eluując pod ciśnieniem 0,5 bara argonu mieszaniną dichlorometanu i metanolu (98/2 objętościowo) i zbierając frakcje po 40 cm3. Frakcje 26 do 64 łączy się i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Pozostałość miesza się z 10 cm3 eteru dietylowego, zawiesinę sączy się, osad odwirowuje, po czym suszy pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa), Otrzymuje się 0,10 g N-{1l-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylo}-N-(1-tlenek-piryd-6-ylo)metylosulfonamidu w postaci białego osadu [widmo 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO d6 , δ w ppm): 2,78 (t, J=7 Hz: 2H); 3,06 (s: 3H); 3,37 (t, J=7 Hz: 2H); 4,45 (s: 1H); 4,71 (mt: 1H); 7,30 do 7,50 (mt: 10H); 8,21 (szeroki d, J=6,5 Hz: 1H); 8,27 (szeroki s: 1H)].
N-(1-Tlenek-piryd-3-ylo)metylosulfonamidu może być otrzymany w następujący sposób: do roztworu 1,81 g N-piryd-3-ylometylosulfonamidu w 71 cm3 N,N-dimetyloformamidu i 3 cm3 metanolu dodaje się porcjami 7,1 g 50-55% kwasu 3-chloronadbenzoesowego, następnie 0,56 cm3 40% kwasu fluorowodorowego. Po 1 godzinie mieszania w 20°C mieszaninę reakcyjną wlewa się do 500 g lodu, miesza, po czym sączy. Przesącz zatęża się do sucha w 60°C pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Pozostałość rozpuszcza się w 50 cm3 mieszaniny dichlorometanu i metanolu (98/2 objętościowo), po czym sączy. Przesącz chromatografuje się na kolumnie z żelem krzemionkowym (uziarnienie 0,063-0,2 mm,
PL 208 021 B1 wysokość 27 cm, średnica 4 cm), eluując pod ciśnieniem 0,5 bara argonu mieszaniną dichlorometanu i metanolu (98/2, 97/3, następnie 50/50 objętościowo) i zbierając frakcje po 60 cm3. Frakcję 62 zatęża się do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymuje się 0,96 g N-(1-tlenek-piryd-3-ylo)metylosulfonamidu w postaci żółtawego osadu.
N-Piryd-3-ylometylosulfonamid może być otrzymany jak opisano w przykładzie 1, z 2 g 3-aminopirydyny, 5 cm3 pirydyny i 1,8 cm3 chlorku metylosulfonylu. Otrzymany produkt miesza się z 40 cm3 eteru dietylowego, zawiesinę sączy się, osad odwirowuje i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymuje się 2,47 g N-piryd-3-ylometylosulfonamidu w postaci różowawego osadu.
P r z y k ł a d 8
N-{1-[Bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylo}-N-cykloheksylometylosulfonamid może być otrzymany w następujący sposób: do roztworu 1,8 g N-{1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]-azetydyn-3-ylo}-N-cykloheksyloaminy, 0,7 cm3 trietyloaminy i 20 mg 4-dimetyloaminopirydyny w 25 cm3 dichlorometanu dodaje się przy mieszaniu 0,4 cm3 chlorku metylosulfonylu. Po 48 godzinach mieszania w 20°C do mieszaniny reakcyjnej dodaje się 20 cm3 dichlorometanu, 20 cm3 wody, miesza i dekantuje. Fazę organiczną suszy się nad siarczanem magnezu i zatęża w 50°C pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Brązową oleistą pozostałość chromatografuje się na kolumnie z żelem krzemionkowym (uziarnienie 0,063-0,2 mm, wysokość 20 cm, średnica 2,0 cm), eluując pod ciśnieniem 0,1 bara argonu mieszaniną dichlorometanu i metanolu (96/4 objętościowo) i zbierając frakcje po 10 cm3. Frakcje 2 do 4 i 5 do 10 łączy się i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Pozostałość chromatografuje się na kolumnie z żelem krzemionkowym (uziarnienie 0,063-0,2 mm, wysokość 30 cm, średnica 1,5 cm), eluując pod ciśnieniem 0,1 bara argonu mieszaniną cykloheksanu i octanu etylu (70/30 objętościowo) i zbierając frakcje po 5 cm3. Frakcje 7 do 10 łączy się i zatęża się do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymuje się 0,10 g N-{1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylo}-N-cykloheksylometylosulfonamidu w postaci kremowej pianki [widmo 1H NMR (300 MHz, CDCI3, δ w ppm): 0,80 do 1,90 (mt: 10H); 2,82 (s: 3H); 3,36 (szeroki t, J=7,5 Hz: 2H); 3,46 (szeroki t, J=7,5 Hz: 2H); 3,59 (mt: 1H); 4,08 (mt: 1H); 4,42 (s: 1H); 7,20 do 7,40 (mt: 8H)].
N-{1-[Bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylo}-N-cykloheksyloamina może być otrzymana w następujący sposób: do roztworu 1,5 g 1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-onu w 25 cm3 1,2-dichloroetanu dodaje się 0,5 g cykloheksyloaminy, 1 g triacetoksyborowodorku sodu i 0,3 cm 3 100% kwasu octowego. Po 20 godzinach mieszania w 20°C do mieszaniny reakcyjnej dodaje się przy mieszaniu 20 cm3 dichlorometanu i 10 cm3 wody, po czym zobojętnia do pH 7 do 8 1N wodnym roztworem wodorotlenku sodu. Mieszaninę dekantuje się, fazę organiczną suszy się nad siarczanem magnezu i zatęża do sucha w 50°C pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymuje się 1,8 g N-{1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylo}-N-cykloheksyloaminy w postaci kremowej pasty, którą w tej formie stosuje się do następnego etapu.
1-[Bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-on może być otrzymany w następujący sposób: do oziębionego do -78°C roztworu 5,0 cm3 chlorku oksalilu w 73 cm3 dichlorometanu dodaje się roztwór 8,1 cm3 dimetylosulfotlenku w 17,6 cm3 dichlorometanu. Po 0,5 godzinie w -78°C wlewa się roztwór 16,0 g 1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-olu w 50 cm3 dichlorometanu. Po 5 godzinach w -78°C wkrapla się 26,6 cm3 trietyloaminy i pozostawia mieszaninę reakcyjną do powrócenia do temperatury pokojowej. Po 16 godzinach mieszaninę reakcyjną przemywa się 4 razy 200 cm3 wody, następnie 200 cm3 nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu, sączy i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymaną pozostałość chromatografuje się na kolumnie z żelem krzemionkowym (uziarnienie 0,04-0,06 mm, średnica 9,2 cm, wysokość 21 cm), eluując pod ciśnieniem 0,5 bara argonu mieszaniną octanu etylu i cykloheksanu (40/60 objętościowo) i zbierając frakcje po 200 cm3. Frakcje 15 do 25 łączy się, po czym zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymuje się 8,9 g 1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-onu w postaci jasnożółtych kryształów topiących się w 111°C.
P r z y k ł a d 9
N-{1-[Bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylo}-N-cyklopropylometylosulfonamid może być otrzymany jak opisano w przykładzie 8 z 1,6 g N-{1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]-azetydyn-3-ylo}-N-cyklopropyloaminy, 25 cm3 dichlorometanu, 0,7 cm3 trietyloaminy, 20 mg 4-dimetyloaminopirydyny i 0,4 cm chlorku metylosulfonylu, mieszając mieszaninę w ciągu 20 godzin w 20°C. Surowy produkt chromatografuje się na kolumnie z żelem krzemionkowym (uziarnienie 0,063-0,2 mm, wysokość 30 cm, średnica 2,0 cm), eluując pod ciśnieniem 0,1 bara argonu mieszaniną dichlorometanu i metanolu (97/3 objętościowo) i zbierając frakcje po 10 cm3. Frakcje 6 do 9 i 10 do 20 łączy się i zatęża do sucha pod
PL 208 021 B1 zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymaną pozostałość chromatografuje się na kolumnie z żelem krzemionkowym (uziarnienie 0,063-0,2 mm, wysokość 30 cm, średnica 2,0 cm), eluując pod ciśnieniem 0,1 bara argonu mieszaniną cykloheksanu i octanu etylu (70/30 objętościowo) i zbierając frakcje po 10 cm3. Frakcje 6 do 11 łączy się i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymuje się 0,14 g N-[1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylo}-N-cyklopropylometylosulfonamidu w postaci kremowej pianki [widmo 1H NMR (300 MHz, CDCI3, δ w ppm): 0,79 (mt: 2H); 0,95 (mt: 2H); 2,11 (mt: 1H); 2,84 (s: 3H); 3,17 (szeroki t, J=7 Hz: 2H); 3,50 (mt: 2H); 4,18 (mt: 1H); 4,29 (s: 1H) 7,20 do 7,40 (mt: 8H)].
N-{1-[Bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylo}-N-cyklopropyloamina może być otrzymana jak opisano w przykładzie 8 z 1,5 g 1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-onu, 25 cm 1,2-dichloroetanu, 0,37 cm3 cyklopropyloaminy, 1 g triacetoksyborowodorku sodu i 0,3 cm3 100% kwasu octowego. Otrzymuje się 1,6 g N-{1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylo}-N-cyklopropyloaminy w postaci brązowego oleju, który w tej formie będzie użyty do następnego etapu.
P r z y k ł a d 10
N-(1R,2S,4S)-Bicyklo[2.2.1]hept-2-ylo-N-{1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylo}metylosulfonamid może być otrzymany jak opisano w przykładzie 8 z 2,0 g N-(1R,2S,4S)-bicyklo[2.2.1]hept-2-ylo-N-{1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]-azetydyn-3-ylo}aminy, 25 cm3 dichlorometanu, 0,7 cm3 trietylo-aminy, 20 mg 4-dimetyloaminopirydyny i 0,4 cm3 chlorku metylosulfonylu, przy mieszaniu w ciągu 20 godzin. Brązową oleistą pozostałość chromatografuje się na kolumnie z żelem krzemionkowym (uziarnienie 0,063-0,2 mm, wysokość 30 cm, średnica 2,0 cm), eluując pod ciśnieniem 0,1 bara argonu mieszaniną dichlorometanu i metanolu (97/3 objętościowo) i zbierając frakcje po 10 cm3. Frakcje 6 do 18 łączy się i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Pozostałość chromatografuje się na kolumnie z żelem krzemionkowym (uziarnienie 0,063-0,2 mm, wysokość 30 cm, średnica 2,0 cm), eluując pod ciśnieniem 0,1 bara argonu mieszaniną cykloheksanu i octanu etylu (70/30 objętościowo) i zbierają c frakcje po 10 cm3. Frakcje 8 do 14 łączy się i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciś nieniem (2,7 kPa). Otrzymuje się 0,70 g N-(1R,2S,4S)-bicyklo[2.2.1]hept-2-ylo-N-{1-[bis(4-chlorofenylo)-metylo]-azetydyn-3-ylo}metylosulfonamidu w postaci kremowej pianki [widmo 1H NMR (300 MHz, CDCI3, δ w ppm): 1,20 do 1,75 (mt: 7H); 1,84 (szeroki t, J=12,5 Hz: 1H); 2,29 (mt: 1H); 2,35 (mt: 1H); 2,82 (s: 3H); 3,35 do 3,55 (mt: 3H); 3,66 (mt: 1H); 3,90 do 4,05 (mt: 2H); 4,51 (s: 1H); 7,20 do 7,45 (mt: 8H)].
N-(1R,2S,4S)-bicyklo[2.2.1]hept-2-ylo-N-{1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylo}amina może być otrzymana w sposób opisany w przykładzie 8 z 1,5 g 1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-onu, 25 cm3 1,2-dichloroetanu, 1,5 g N-(1R,2S,4S)-bicyklo[2.2.1]hept-2-yloaminy, 1 g triacetoksyborowodorku sodu i 0,3 cm3 100% kwasu octowego. Otrzymuje się 2 g N-(1R,2S,4S)-bicyklo[2.2.1]hept-2-ylo-N-{1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylo}aminy w postaci brązowego oleju, który w tej formie będzie użyty w następnym etapie.
P r z y k ł a d 11
N-(1R,2R,4S)-bicyklo[2.2.1]hept-2-ylo-N-{1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylo}metylosulfonamid może być otrzymany według przepisu podanego w przykładzie 8, z 1,8 g N-(1R,2R,4S)-bicyklo[2.2.1]hept-2-ylo-N-[1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylo}aminy, 25 cm3 dichlorometanu, 0,7 cm3 trietyloaminy, 20 mg 4-dimetyloaminopirydyny i 0,4 cm3 chlorku metylosulfonylu, przy mieszaniu w ciągu 20 godzin. Brązową oleistą pozostałość chromatografuje się na kolumnie z żelem krzemionkowym (uziarnienie 0,063-0,2 mm, wysokość 30 cm, średnica 2,0 cm), eluując pod ciśnieniem 0,1 bara argonu mieszaniną cykloheksanu i octanu etylu (60/40 objętościowo) i zbierając frakcje po 10 cm3. Frakcje 3 do 12 łączy się i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Pozostałość chromatografuje się na kolumnie z żelem krzemionkowym (uziarnienie 0,063-0,2 mm, wysokość 30 cm, średnica 2,0 cm), eluując pod ciśnieniem 0,1 bara argonu mieszaniną cykloheksanu i octanu etylu (70/30 objętościowo) i zbierają c frakcje po 10 cm3. Frakcje 4 do 10 łączy się i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciś nieniem (2,7 kPa). Otrzymuje się 0,10 g N-(1R,2R,4S)-bicyklo[2.2.1]hept-2-ylo-N-{1-[bis(4--chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylo}metylosulfonamidu w postaci żółtej pianki [widmo 1H NMR (300 MHz, CDCI3, δ w ppm): 1,00 do 1,85 (mt: 8H); 2,14 (mt: 1H); 2,33 (mt: 1H); 2,82 (s: 3H); 3,40 do 3,60 (mt: 4H); 3,71 (szeroki dd, J=8 i 6 Hz: 1H); 4,10 (mt: 1H) , 4,47 (s: 1H); 7,20 do 7,40 (mt: 8H)].
N-(1R,2R,4S)-Bicyklo[2.2.1]hept-2-ylo-N-{1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylo}amina może być otrzymana w sposób opisany w przykładzie 8, z 1,5 g 1-[bis(4-chlorofenylo)-metylo]azetydyn-3-onu, 25 cm3 1,2-dichloroetanu, 0,6 g (1R,2R,4S)-bicyklo[2.2.1]hept-2-yloaminy, 1,0 g triacetoksyborowodorku sodu i 0,3 cm3 100% kwasu octowego. Otrzymuje się 1,8 g N-(1R,2R,4S)PL 208 021 B1
-bicyklo[2.2.1]hept-2-ylo-N-{1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylo}aminy w postaci kremowej pasty, która w tej formie będzie użyta w następnym etapie.
P r z y k ł a d 12
N-[(1-Benzhydrylo)azetydyn-3-ylo]-N-fenylometylosulfonamid może być otrzymany w sposób następujący: do roztworu g 1-benzhydrylo-3-anilinoazetydyny w 40 cm3 dichlorometanu wlewa się 0,7 cm3 chlorku metylosulfonylu, a następnie dodaje się 1,34 cm3 trietyloaminy. Po 4 godzinach i 15 minutach mieszania w 20°C mieszaninę reakcyjną przemywa się 2 razy 20 cm3 wody, fazę organiczną suszy się nad siarczanem magnezu, po czym zatęża do sucha w 50°C pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymany kasztanowy olej chromatografuje się na kolumnie z żelem krzemionkowym (uziarnienie 0,063-0,2 mm, wysokość 26 cm, średnica 3,6 cm), eluując pod ciśnieniem 0,5 bara argonu mieszaniną cykloheksanu i octanu etylu (70/30 objętościowo) i zbierając frakcje po 50 cm3. Frakcje 10 do 15 łączy się i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa), pozostałość uciera się z eterem dietylowym, zawiesinę sączy, odwirowuje osad, po czym suszy pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymuje się 35 mg N-[(1-benzhydrylo)azetydyn-3-ylo]-N-fenylometylosulfonamidu w postaci białego osadu [widmo 1H NMR (300 MHz, (CD3)2SO d6 z dodatkiem kilku kropel CD3COOD d4, 5 w ppm): 2,72 (mt: 2H); 2,92 (s: 3H); 3,36 (mt: 2H); 4,32 (s: 1H); 4,73 (mt: 1H); 7,10 do 7,45 (mt: 15 H)].
1-Benzhydrylo-3-anilinoazetydyna może być otrzymana w sposób opisany w przykładzie 8, z 5 g 1-benzhydryloazetydyn-3-onu, 1,92 cm3 aniliny, 74 cm3 1,2-dichloroetanu, 6,3 g triacetoksyborowodorku sodu i 1,2 cm3 100% kwasu octowego. Otrzymuje się 8,81 g 1-benzhydrylo-3-anilinoazetydyny w postaci kasztanowej gumy, która w tej formie bę dzie uż yta w nastę pnym etapie.
P r z y k ł a d 13
N-{1-[Bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylo}-N-(3,5-difluorofenylo)metylosulfonamid może być otrzymany w następujący sposób: do mieszaniny 1,23 g metylosulfonianu 1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylu i 0,66 g N-(3,5-difluorofenylo)metylosulfonamidu w 25 cm3 dioksanu dodaje się 1,0 g węglanu cezu. Po 5 godzinach mieszania w temperaturze wrzenia, a następnie 20 godzinach w 20°C, do mieszaniny reakcyjnej dodaje się 50 cm3 eteru dietylowego i 30 cm3 solanki, po czym miesza się i dekantuje. Fazę organiczną suszy się nad siarczanem magnezu, sączy, po czym zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymany pomarańczowy olej chromatografuje się na kolumnie z żelem krzemionkowym (uziarnienie 0,040-0,063 mm, wysokość 25 cm, średnica 2,0 cm), eluując pod ciśnieniem 0,5 bara argonu mieszaniną cykloheksanu i octanu etylu (65/35 objętościowo) i zbierają c frakcje po 10 cm3. Frakcje 6 do 10 łączy się i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciś nieniem (2,7 kPa). Pozostałość chromatografuje się na kolumnie z żelem krzemionkowym (uziarnienie 0,040-0,063 mm, wysokość 15 cm, średnica 1,0 cm), eluując pod ciśnieniem 0,5 bara argonu mieszaniną cykloheksanu i octanu etylu (65/35 objętościowo) i zbierając frakcje po 5 cm3. Frakcję 7 zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymuje się 0,11 g N-{1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylo}-N-(3,5-difluorofenylo)metylosulfonamidu w postaci białego proszku [widmo 1H NMR (300 MHz, CDCI3, δ w ppm): 2,82 (s: 3H); 2,85 (mt: 2H); 3,52 (rozdwojony t, J=7 i 2 Hz: 2H); 4,22 (s: 1H); 4,47 (mt: 1H); 6,75 do 6,90 (mt: 3H); 7,20 do 7,35 (mt: 8H)].
Metoda 2
Do roztworu 1,41 g 1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-olu i 0,95 g N-(3,5-difluorofenylo)metylosulfonamidu w 100 cm3 bezwodnego tetrahydrofuranu dodaje się w atmosferze argonu 0,78 cm3 3 azodikarboksylanu dietylu i 1,31 g trifenylofosfiny. Po 16 godzinach mieszania w 20°C dodaje się 300 cm3 octanu etylu, mieszaninę reakcyjną przemywa 2 razy 100 cm3 wody, suszy nad siarczanem magnezu i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciś nieniem (2,7 kPa). Pozostał o ść chromatografuje się na kolumnie z żelem krzemionkowym (uziarnienie 0,20-0,063 mm, wysokość 50 cm, średnica 4 cm), eluując pod ciśnieniem 0,6 bara argonu mieszaniną cykloheksanu i octanu etylu (75/25 objętościowo) i zbierając frakcje po 125 cm3. Frakcje 6 do 12 łączy się i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymuje się 1,8 g osadu, który rozpuszcza się na gorąco w mieszaninie octan etylu/eter diizopropylowy (15/2 objętościowo), oziębia i rozcieńcza 100 cm3 pentanu dla zapoczątkowania krystalizacji. Po przesączeniu i wysuszeniu otrzymuje się 1,0 g N-{1-[bis(4-chlorofenylo)-metylo]azetydyn-3-ylo}-N-(3,5-difluorofenylo)-metylosulfoamidu w postaci białych kryształów topiących się w 154°C.
N-(3,5-Difluorofenylo)metylosulfonamid może być otrzymany w następujący sposób: do roztworu 3,5 g 3,5-difluoroaniliny w 75 cm3 dichlorometanu dodaje się powoli 2,0 cm3 chlorku metylosulfonylu, 3,8 cm3 trietyloaminy i 20 mg 4-dimetyloaminopirydyny. Po 20 godzinach mieszania w 20°C do mieszaniny reakcyjnej dodaje się 20 cm3 dichlorometanu i 20 cm3 wody, miesza i dekantuje. Fazę
PL 208 021 B1 organiczną suszy się nad siarczanem magnezu, sączy, po czym zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Pozostałość chromatografuje się na kolumnie z żelem krzemionkowym (uziarnienie 0,063-0,200 mm, wysokość 20 cm, średnica 2,0 cm), eluując pod ciśnieniem 0,1 bara argonu dichlorometanem i zbierając frakcje po 25 cm3. frakcje 14 do 20 łączy się i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymuje się 0,66 g N-(3,5-difluorofenylo)metylosulfonamidu w postaci białego proszku.
Metylosulfonian 1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylu może być otrzymany w następujący sposób: do roztworu 12 g 1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-olu w 200 cm3 dichlorometanu dodaje się w ciągu 10 minut, w atmosferze argonu, 3,5 cm3 chlorku metylosulfonylu, po czym oziębia do +5°C i wlewa w ciągu 10 minut 3,8 cm3 pirydyny. Po 30 minutach mieszania w +5°C a następnie 20 godzinach w 20°C mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się 100 cm3 wody i 100 cm3 dichlorometanu. Mieszaninę sączy się, po czym dekantuje. Fazę organiczną przemywa się wodą, po czym suszy nad siarczanem magnezu, sączy i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymany olej chromatografuje się na kolumnie z żelem krzemionkowym (uziarnienie 0,063-0,200 mm, wysokość 40 cm, średnica 3,0 cm), eluując pod ciśnieniem 0,5 bara argonu mieszaniną cykloheksanu i octanu etylu (70/30 objętościowo) i zbierając frakcje po 100 cm3. Frakcje 4 do 15 łączy się i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymuje się 6,8 g metylosulfonianu 1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylu w postaci żółtego oleju.
1-[Bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ol może być otrzymany według postępowania opisanego przez Katritzky A.R. i współprac, J. Hetocycl. Chem., 271 (1994), z 35,5 g chlorowodorku [bis (4-chlorofenylo)metylo]aminy i 11,0 cm3 epichlorohydryny. Wyodrębnia się 9,0 g 1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-olu.
Chlorowodorek [bis(4-chlorofenylo)metylo]aminy może być otrzymany metodą opisaną przez
Grisar M. i współprac, J. Med. Chem., 885 (1973).
P r z y k ł a d 14
N-{1-[Bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylo}-N-(4,6-dimetylopirymid-2-ylo)metylosulfonamid może być otrzymany sposobem opisanym w przykładzie 13 (metoda 2) z 0,20 g N-(4,6-dimetylopirymid-2-ylo)metylosulfonamidu i 0,308 g 1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-olu. Po chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym (uziarnienie 0,06-0,04 mm, wysokość 50 cm, średnica 2 cm), przy eluowaniu pod ciśnieniem 0,6 bara argonu dichlorometanem, następnie mieszaniną dichlorometan + 1% metanolu, a potem mieszaniną dichlorometan + 2% metanolu i zbieraniu frakcji po 200 cm3, frakcje 4 do 7 łączy się i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Po krystalizacji z eteru diizopropylowego, filtracji i wysuszeniu, otrzymuje się 0,20 g N-{1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylo}-N-(4,6-dimetylopirymid-2-ylo)metylosulfonamidu w postaci białego osadu [widmo 1H NMR (300 MHz, CDCI3, δ w ppm): 2,39 (s: 6H); 2,89 (szeroki t, J=7,5 Hz: 2H); 3,51 (s: 3H); 3,77 (mt: 2H); 4,27 (s: 1H); 4,77 (mt: 1H); 6,73 (s: 1H); 7,20 do 7,35 (mt: 8H)].
N-(4,6-Dimetylopirymid-2-ylo)metylosulfonamid może być otrzymany w następujący sposób: do mieszaniny 1,23 g 2-amino-4,6-dimetylopirymidyny, 0,77 cm3 chlorku metylosulfonylu i 50 mg 4-dimetyloaminopirydyny w roztworze w 50 cm3 dichlorometanu dodaje się w 0°C 1,4 cm3 trietyloaminy. Po 16 godzinach w temperaturze pokojowej mieszaninę reakcyjną przemywa się 2 razy 100 cm3 wody, suszy nad siarczanem magnezu, sączy po czym odparowuje do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymuje się 1,0 g żółtego proszku, na który działa się 15 cm3 10% wodorotlenku sodu w 100°C w ciągu 1 godziny. Po oziębieniu mieszaninę reakcyjną ekstrahuje się 2 razy 50 cm3 dichlorometanu. Fazę wodną zakwasza się 5 cm3 10N kwasu solnego do pH=1 i ekstrahuje 2 razy 50 cm3 dichlorometanu. Otrzymane fazy organiczne łączy się, przemywa 50 cm3 wody, suszy nad siarczanem magnezu, sączy i zatęża. Otrzymuje się 0,20 g N-(4,6-dimetylopirymid-2-ylo)metylosulfonamidu w postaci żółtego proszku.
P r z y k ł a d 15
N-{1-[Bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylo}-N-(1,3,4-tiadiazol-2-ilo)metylosulfonamid może być otrzymany w sposób opisany w przykładzie 13 (metoda 2) z 0,10 g N-(1,3,4-tiadiazol-2-ilo)metylosulfonamidu i 0,215 g 1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-olu. Po chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym (uziarnienie 0,06-0,04 mm, wysokość 25 cm, średnica 1 cm), przy eluowaniu pod ciśnieniem 0,8 bara argonu mieszaniną octan etylu/cykloheksan (20/80 a następnie 40/60 objętościowo) i zbieraniu frakcji po 60 cm3, frakcje 26 do 31 łączy się i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Po krystalizacji z eteru diizopropylowego, filtracji i wysuszeniu otrzymuje się 40 mg N-{1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylo}-N-(1,3,4-tiadiazol-2-ilo)metylosulPL 208 021 B1 fonamidu w postaci białego osadu [widmo NMR (300 MHz, CDCI3, δ w ppm): 3,01 (s: 3H); 3,09 (rozdwojony t, J=7 i 1,5 Hz: 2H); 3,70 (rozdwojony t, J=7 i 1,5 Hz: 2H); 4,28 (s: 1H); 4,76 (mt: 1H); 7,20 do 7,35 (mt: 8H); 9,01 (s: 1H)].
N-(1,3,4-tiadiazol-2-ilo)metylosulfonamid może być otrzymany w następujący sposób: do mieszaniny 2,02 g 2-amino-1,3,4-tiadiazolu w 10 cm3 pirydyny dodaje się 1,5 cm3 chlorku metylosulfonylu. Po 2 godzinach w temperaturze pokojowej dodaje się 60 cm3 wody i sączy mieszaninę reakcyjną. Oddzieloną fazę wodną zakwasza się 1N kwasem solnym do pH=2, ekstrahuje 2 razy 50 cm3 octanu etylu, fazę organiczną przemywa 2 razy 50 cm3 wody, suszy nad siarczanem magnezu, sączy, po czym zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymuje się 0,1 g żółtego proszku.
P r z y k ł a d 16
N-{1-[Bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylo}-N-(tiazol-2-ilo)metylosulfonamid może być otrzymany w sposób opisany w przykładzie 15 z 0,50 g N-(tiazol-2-ilo)metylosulfonamidu i 0,5 g 1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-olu. Po chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym (uziarnienie 0,06-0,04 mm, wysokość 60 cm, średnica 2 cm), przy eluowaniu pod ciśnieniem 0,9 bara argonu mieszaniną octan etylu/cykloheksanon 20/80 a następnie 40/60 objętościowo i zbieraniu frakcji po 30 cm3, frakcje 9 do 12 łączy się i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Po krystalizacji z eteru diizopropylowego, filtracji i wysuszeniu, otrzymuje się 0,21 g N-{1-[bis(4-chlorofenylo)-metylo]azetydyn-3-ylo}-N-(tiazol-2-ilo)metylosulfonamidu w postaci białego osadu [widmo 1H NMR (300 MHz, CDCI3, δ w ppm): 2,95 do 3,10 (mt: 2H); 3,00 (s: 3H); 3,59 (mt: 2H); 4,22 (szeroki s: 1H); 4,69 (mt: 1H); 7,20 do 7,35 (mt: 9H); 7,60 (mt: 1H)].
N-(Tiazol-2-ilo)metylosulfonamid może być otrzymany w następujący sposób: do mieszaniny 1,0 g 2-aminotiazolu w 5 cm3 pirydyny dodaje się 1,15 g chlorku metylosulfonylu. Po 2 godzinach w temperaturze pokojowej dodaje się 20 cm3 wody, mieszaninę reakcyjną sączy i zbiera osad (0,35 g). Oddzieloną fazę wodną zakwasza się 1N kwasem solnym do pH=2, ekstrahuje 2 razy 40 cm3 octanu etylu, fazę organiczną przemywa 2 razy 30 cm3 wody, suszy nad siarczanem magnezu, sączy, po czym odparowuje do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymuje się 0,15 g białego osadu o charakterystyce spektralnej zbliżonej do odsączonego osadu stanowiącego mieszaninę N-(tiazol-2-ilo)metylosulfonamidu i N(tiazol-2-ilo)-di(metylosulfonylo)imidu, którą używa się w tej postaci do następnego etapu.
P r z y k ł a d 17
N-{1-[Bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylo}-N-(3-hydroksyfenylo)metylosulfonamid może być otrzymany w następujący sposób: do mieszaniny 0,5 g N-[1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylo}-N-(3-metoksyfenylo)metylosulfonamidu w 20 cm3 dichlorometanu wkrapla się w 2°C 7,63 cm3 1M roztworu tribromku boru. Po 20 godzinach w temperaturze pokojowej mieszaninę reakcyjną wlewa się na lód i ekstrahuje 60 cm3 dichlorometanu. Fazę organiczną przemywa się 3 razy 80 cm3 wody, następnie 2 razy 80 cm3 nasyconego wodnego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu, sączy, po czym odparowuje do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymuje się 0,33 g białej pianki, którą rozpuszcza się w acetonitrylu, sączy i suszy, uzyskując 0,20 g białego osadu (widmo 1H NMR (300 MHz, CDCI3, δ w ppm): 2,81 (s: 3H); 2,86 (szeroki t, J=7,5 Hz: 2H); 3,50 (szeroki t, J=7,5 Hz: 2H); 4,20 (s: 1H); 4,53 (mt: 1H); 5,36 (mf: 1H); 6,70 do 6,85 (mt: 3H); 7,15 do 7,35 (mt: 9H)].
P r z y k ł a d 18
N-{1-[Bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylo}-N-(3-metoksyfenylo)metylosulfonamid może być otrzymany w sposób opisany w przykładzie 15 z 1,58 g N-(3-metoksyfenylo)-metylosulfonamidu i 2,0 g 1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-olu. Po chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym (uziarnienie 0,06-0,04 mm, wysokość 24 cm, średnica 7,8 cm), przy eluowaniu pod ciśnieniem 0,7 bara argonu mieszaniną octan etylu/cykloheksan 50/50 następnie 40/60 objętościowo i zbieraniu frakcji po 100 cm3, frakcje 7 do 10 łączy się i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa) (2,05 g). Po krystalizacji z eteru diizopropylowego, filtracji i wysuszeniu otrzymuje się 0,21 g N-[1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylo}-N-(3-metoksyfenylo)metylosulfonamidu.
N-(3-Metoksyfenylo)metylosulfonamid może być otrzymany w następujący sposób: do mieszaniny 5,0 g 3-metoksyaniliny w 150 cm3 pirydyny dodaje się w 3°C 3,14 cm3 chlorku metylosulfonylu. Po 20 godzinach w temperaturze pokojowej dodaje się 200 cm3 wody i 400 cm3 octanu etylu i mieszaninę reakcyjną dekantuje się. Fazę organiczną przemywa się 3 razy 400 cm3' wody i 400 cm3 nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu, sączy, po czym zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Po chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym (uziarnienie 0,06-0,04 mm, wysokość 23 cm, średnica 7,8 cm), przy eluowaniu pod ciśnieniem 0,7 bara
PL 208 021 B1 argonu mieszaniną octan etylu/cykloheksan 25/75 objętościowo i zbieraniu frakcji po 100 cm3, frakcje 24 do 36 łączy się i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa), uzyskując 6,21 g N-(3-metoksyfenylo)metylosulfonamidu w postaci pomarańczowego oleju.
P r z y k ł a d 19
N-{1-[Bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylo}-N-(3-hydroksymetylofenylo)metylosulfonamid może być otrzymany w następujący sposób: do mieszaniny 0,5 g N-{1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylo}-N-metylosulfonylo)-3-aminobenzoesanu etylu w 20 cm3 toluenu wkrapla się w -50°C 1,46 cm3 20% toluenowego roztworu wodorku diizopropyloglinu. Po 1,5 godziny w 0°C i 1,5 godziny w 10°C mieszaninę reakcyjną ozię bia się do 0°C i dodaje powoli 20 cm3 wody. Po filtracji osadu i ekstrakcji octanem etylu, fazę organiczną przemywa się 2 razy 80 cm3 wody, następnie 80 cm3 wodnego nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu, sączy, po czym odparowuje do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymuje się 0,46 g oleju, który chromatografuje się na kolumnie z żelem krzemionkowym (uziarnienie 0,06-0,04 mm, wysokość 16 cm, średnica 4 cm), eluując pod ciśnieniem 0,7 bara argonu mieszaniną octan etylu/cykloheksan 40/60 objętościowo i zbierając frakcje po 20°C. Frakcje 72 do 76 łączy się i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymuje się 0,20 g N-{1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]-azetydyn-3-ylo}-N-(3-hydroksymetylofenylo)metylosulfonamidu w postaci białego osadu [widmo 1H NMR (300 MHz, CDCI3, δ w ppm): 1,80 (mt: 1H); 2,83 (s: 3H); 2,87 (mt: 2H); 3,52 (mt: 2H); 4,21 (szeroki s: 1H); 4,60 (mt: 1H); 4,74 (szeroki d, J=4 Hz: 2H); 7,10 do 7,45 (mt: 12H)].
P r z y k ł a d 20
N-{1-[Bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylo}-N-(metylosulfonylo)-3-aminobenzoesan etylu może być otrzymany w sposób opisany w przykładzie 15 z 1,58 g N-(metylosulfonylo)-3-aminobenzoesanu etylu i 2,0 g 1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-olu. Po chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym (uziarnienie 0,06-0,04 mm, wysokość 24 cm, średnica 7,8 cm), przy eluowaniu pod ciśnieniem 0,7 bara argonu mieszaniną octan etylu/cykloheksan 50/50, następnie 40/60 objętościowo i zbieraniu frakcji po 100 cm3, frakcje 7 do 10 łączy się i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciś nieniem (2,7 kPa), co daje 2,0 g żółtego oleju.
N-(Metylosulfonylo)-3-aminobenzoesan etylu może być otrzymany w następujący sposób: do mieszaniny 5,0 g 3-aminobenzoesanu etylu w 150 cm3 pirydyny dodaje się w 3°C 2,35 cm3 chlorku metylosulfonylu. Po 20 godzinach w temperaturze pokojowej dodaje się 200 cm3 wody i 400 cm3 octanu etylu i mieszaninę reakcyjną dekantuje się. Fazę organiczną przemywa się 3 razy 400 cm3 wody i 400 cm3 nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu, są czy, po czym odparowuje do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Po chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym (uziarnienie 0,06-0,04 mm, wysokość 25 cm, średnica 7,8 cm), przy eluowaniu pod ciśnieniem 0,7 bara argonu mieszaniną octan etylu/cykloheksan 25/75 objętościowo i zbieraniu frakcji po 100 cm3, frakcje 27 do 36 łączy się i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa), otrzymując 5,24 g N-(metylosulfonylo)-3-aminobenzoesanu etylu w postaci pomarańczowego oleju.
P r z y k ł a d 21
N-{1-[Bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylo}-N-(1-izobutylopiperyd-4-ylo)metylosulfonamid może być otrzymany w następujący sposób: do roztworu 0,47 g N-[1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylo}-N-(piperyd-4-ylo)metylosulfonamidu w 20 cm3 dichlorometanu dodaje się 0,11 cm3 aldehydu izomasłowego, 0,057 cm3 100% kwasu octowego i 320 mg triacetoksyborowodorku sodu. Po 2 godzinach mieszania w 20°C, do mieszaniny reakcyjnej dodaje się 50 cm3 nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i dekantuje. Fazę organiczną suszy się nad siarczanem magnezu, sączy i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Pozostałość oczyszcza się przez chromatografię na kolumnie z żelem krzemionkowym (uziarnienie 0,063-0,200 mm, wysokość 20 cm, średnica 2 cm), eluując pod ciśnieniem 0,5 bara argonu mieszaniną cykloheksanu i octanu etylu (40/60 objętościowo) i zbierając frakcje po 30 cm3. Frakcje 3 do 15 łączy się i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymuje się 0,22 g N-{1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylo}-N-(1-izobutylopiperyd-4-ylo)metylosulfonamidu w postaci białej pianki [widmo 1H NMR (300 MHz, CDCI3, δ w ppm): 0,87 (d, J=7 Hz: 6H); 1,60 do 1,90 (mt: 5H); 1,93 (szeroki t, J=11,5 Hz: 2H); 2,03 (d, J=7,5 Hz: 2H); 2,84 (s: 3H); 2,89 (szeroki d, J=11,5 Hz: 2H); 3,38 (szeroki t, J=7 Hz: 2H); 3,47 (szeroki t, J=7 Hz: 2H); 3,62 (mt: 1H); 4,08 (mt: 1H); 4,43 (s: 1H); 7,20 do 7,40 (mt: 8H)].
N-{1-[Bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylo}-N-(piperyd-4-ylo)metylosulfonamid może być otrzymany w następujący sposób: do roztworu 19 g N-{1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylo}-N-(1-tert-butoksykarbonylopiperyd-4-ylo)metylosulfonamidu w 100 cm3 dioksanu wlewa się powoli 50 cm3
PL 208 021 B1
6N roztworu kwasu chlorowodorowego w dioksanie. Po 20 godzinach mieszania w 20°C mieszaninę reakcyjną zatęża się w 50°C pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Do pozostałości dodaje się 200 cm3 octanu etylu i 200 cm3 wody. Fazę wodną alkalizuje się 4N wodnym roztworem wodorotlenku sodu, po czym ekstrahuje 200 cm3 octanu etylu. Uzyskaną fazę organiczną suszy się nad siarczanem magnezu, sączy, po czym zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymuje się 15,5 g N-[1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylo}-N-(piperydyn-4-ylo)metylosulfonamidu w postaci kremowej pianki.
N-{1-[Bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylo}-N-(1-tertbutoksykarbonylopiperyd-4-ylo)metylosulfonamid może być otrzymany w następujący sposób: do roztworu 14,7 g 4-{1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-yloamino}-1-(tert-butoksykarbonylo)piperydyny w 250 cm3 dichlorometanu dodaje się powoli 4,60 cm3 chlorku metylosulfonylu, a następnie 4,60 cm3 trietyloaminy i 100 mg 4-dimetyloaminopirydyny. Po 20 godzinach mieszania w 20°C do mieszaniny reakcyjnej dodaje się 200 cm3 nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu, po czym miesza w ciągu 30 minut i dekantuje. Fazę organiczną suszy się nad siarczanem magnezu, sączy, a następnie zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymaną piankę rozpuszcza się w 250 cm3 dichlorometanu, ponownie dodaje powoli 4,60 cm3 chlorku metylosulfonylu, a następnie 4,60 cm3 trietyloaminy i 100 mg 4-dimetyloaminopirydyny. Po 20 godzinach mieszania w 20°C do mieszaniny dodaje się 200 cm3 nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu, po czym miesza w ciągu 30 minut i dekantuje. Fazę organiczną suszy się nad siarczanem magnezu, sączy, a następnie zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Pozostałość oczyszcza się przez chromatografię na kolumnie z żelem krzemionkowym (uziarnienie 0,063-0,200 mm, wysokość 35 cm, średnica 5 cm), eluując pod ciśnieniem 0,5 bara argonu mieszaniną cykloheksanu i octanu etylu (70/30 objętościowo) i zbierając frakcje po 250 cm3. Frakcje 4 do 18 łączy się i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymuje się 19 g N-{1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]-azetydyn-3-ylo}-N-(1-tert-butoksykarbonylopiperyd-4-ylo) metylosulfonamidu w postaci kremowej pianki, która w takiej formie będzie stosowana w następnym etapie.
4-[1-[Bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-yloamino}-(1-tert-butoksykarbonylo)piperydyna może być otrzymana w następujący sposób: do roztworu 9,22 g 1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylo-aminy w 300 cm3 dichlorometanu dodaje się 6,58 g 1-tert-butoksykarbonylopiperydyn-4-onu. Do oziębionej do +5°C mieszaniny dodaje się w dwóch porcjach 9,54 g triacetoksyborowodorku sodu, po czym wlewa się 1,72 cm3 100% kwasu octowego. Po 20 godzinach mieszania w 20°C do mieszaniny reakcyjnej dodaje się powoli 500 cm3 nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu, po czym dobrze miesza i dekantuje. Fazę organiczną suszy się nad siarczanem magnezu, sączy i zatęża do sucha w 20°C pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymuje się 15 g 4-{1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-yloamino}-1-(tert-butoksykarbonylo)piperydyny w postaci kremowej pianki, która w tej formie będzie użyta w następnym etapie.
P r z y k ł a d 22
N-Benzylo-N-[1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylolamina: do roztworu 369 mg 1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-yloaminy w 15 cm3 dichlorometanu dodaje się, w temperaturze pokojowej w atmosferze argonu, 0,134 cm3 benzaldehydu. Mieszaninę oziębia się do 0°C, po czym dodaje do niej stopniowo 382 mg triacetoksyborowodorku sodu, a następnie 70 cm3 kwasu octowego. Po 16 godzinach mieszania w temperaturze pokojowej mieszaninę wlewa się do 50 cm3 nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu, po czym ekstrahuje 2 razy 25 cm3 dichlorometanu. Połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem magnezu, sączy i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymaną pozostałość oczyszcza się przez chromatografię „flash na żelu krzemionkowym [eluent: dichlorometan/metanol (95/5 objętościowo)]. Otrzymuje się 0,29 g N-benzylo-N-{1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylo}aminy w postaci bezbarwnego oleju [widmo 1H NMR (300 MHz, CDCI3, δ w ppm): 2,71 (szeroki t, J=7 Hz: 2H); 3,42 (mt: 2H); 3,49 (mt: 1H); 3,70 (s: 2H); 4,25 (s: 1H); 7,20 do 7,40 (mt: 13H)].
1-[Bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-yloamina może być otrzymana w następujący sposób: do 27 g metylosulfonianu 1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylu umieszczonego w autoklawie oziębionym uprzednio do -60°C dodaje się 400 cm3 mieszaniny metanolu i ciekłego amoniaku (50/50 objętościowo). Mieszaninę reakcyjną miesza się następnie w 60°C w ciągu 24 godzin, po czym pozostawia na wolnym powietrzu dla umożliwienia odparowania amoniaku, a na koniec zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Pozostałość rozpuszcza się w 500 cm3 0,37N wodnego roztworu wodorotlenku sodu i ekstrahuje cztery razy 500 cm3 eteru dietylowego. Połączone fazy organiczne przemy26
PL 208 021 B1 wa się kolejno dwa razy 100 cm3 wody destylowanej i 100 cm3 nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu, sączy i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymaną pozostałość oczyszcza się przez chromatografię „flash na żelu krzemionkowym [eluent: dichlorometan/metanol (95/5 objętościowo)]. Otrzymuje się 14,2 g 1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-yloaminy w postaci oleju, który przechodzi w osad barwy kremowej.
P r z y k ł a d 23
N-Benzylo-N-{1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylo}metylosulfonamid: do roztworu 120 mg N-benzylo-N-{1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylo}aminy w 5 cm3 dichlorometanu dodaje się, w temperaturze pokojowej w atmosferze argonu, 104 mm3 trietyloaminy. Mieszaninę ozię bia się do 0°C, po czym dodaje 46,4 mm3 chlorku metylosulfonylu, a następnie miesza w temperaturze pokojowej w ciągu 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się 20 cm3 dichlorometanu, po czym przemywa dwa razy 15 cm3 wody destylowanej. Fazę organiczną suszy się nad siarczanem magnezu, sączy i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa), uzyskując lak, który poddaje się krystalizacji przez ucieranie z metanolem. W ten sposób otrzymuje się 42 mg N-benzylo-N-{1-[bis(4-chlorofenylo)-metylo]azetydyn-3-ylo}metylosulfonamidu w postaci kremowego proszku topiącego się w 171°C.
P r z y k ł a d 24
N-[1-[Bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylo}-N-(3,5-difluorobenzylo)amina może być otrzymana jak w przykładzie 22, lecz stosując 188 mg 3,5-difluorobenzaldehydu i 369 mg 1-[bis)4-chloro-fenylo)metylo]azetydyn-3-yloaminy i 382 mg triacetoksyborowodorku sodu, bez oczyszczania przez chromatografię „flash. Otrzymuje się 0,48 g N-{1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylo}-N-(3,5-difluorobenzylo)-aminy w postaci bezbarwnego oleju [widmo 1H NMR (300 MHz, CDCI3, δ w ppm): 2,73 (mt: 2H); 3,40 do 3,55 (mt: 3H); 3,70 (s: 2H); 4,26 (s: 1H); 6,69 (tt, J=9 i 2 Hz: 1H); 6,83 (mt: 2H); 7,20 do 7,35 (mt: 8H)].
P r z y k ł a d 25
N-{1-[Bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylo}-N-(3,5-difluorobenzylo)metylosulfonamid
Do roztworu 433 mg N-{1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]-azetydyn-3-ylo}-N-(3,5-difluorobenzylo)aminy w 30 cm3 dichlorometanu dodaje się, w temperaturze pokojowej w atmosferze argonu, 347 mm3 trietyloaminy. Mieszaninę oziębia się do 0°C, po czym dodaje do niej roztwór 46,4 mm3 chlorku metylosulfonylu w 5 cm3 dichlorometanu, a następnie miesza w temperaturze pokojowej w ciągu 1 godziny. Mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się 20 cm3 dichlorometanu, po czym przemywa dwa razy 20 cm3 wody destylowanej. Fazę organiczną suszy się nad siarczanem magnezu, sączy i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Pozostałość wprowadza się w roztworze w metanolu do gilzy Bond Elut® SCX (10 g), eluując kolejno metanolem i 1M metanolowym roztworem amoniaku. Frakcje amoniakalne łączy się i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). W ten sposób otrzymuje się 0,44 g N-{1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylo}-N-(3,5-difluorobenzylo)metylosulfonamidu w postaci kremowej pianki [widmo 1H NMR (300 MHz, CDCI3, δ w ppm): 2,81 (s: 3H); 3,02 (szeroki t, J=7,5 Hz: 2H); 3,38 (szeroki t, J=7,5 Hz: 2H); 4,23 (s: 1H); 4,40 (mt: 1H); 4,54 (s: 2H); 6,75 (tt, J=9 i 2 Hz: 1H); 6,95 (mt: 2H); 7,25 (mt: 8H)].
P r z y k ł a d 26
N-{1-[Bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylo}-N-(3,5-difluorobenzylo)acetamid
Do roztworu 2 g N-{1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylo}-N-(3,5-difluorobenzylo)-aminy w 75 cm3 dichlorometanu dodaje się, w atmosferze pokojowej w atmosferze argonu, 1,6 cm3 trietyloaminy. Mieszaninę oziębia się do 0°C, po czym wkrapla do niej 0,66 cm3 chlorku acetylu, a następnie miesza w temperaturze pokojowej w ciągu 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się 50 cm3 dichlorometanu, po czym przemywa dwa razy 20 cm3 wody destylowanej. Fazę organiczną suszy się nad siarczanem magnezu, sączy i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymaną pozostałość oczyszcza się przez chromatografię „flash na żelu krzemionkowym [eluent: dichlorometan/metanol (98/2 objętościowo)]. Otrzymuje się 1,2 g N-{1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn3-ylo}-N-(3,5-difluorobenzylo)acetamidu w postaci bezbarwnego oleju [widmo NMR (300 MHz, CDCI3, δ w ppm). Obserwuje się mieszaninę rotamerów. * 2,06 i 2,14 (2s: 3H w cał o ś ci); 2,97 (mt: 2H); 3,43 (mt: 2H); 4,20 i 4,25 (2S; 1H w całości); 4,54 i od 4,75 do 4,80 (mt: 1H w całości); 4,68 i 4,78 (szerokie 2s: 2H w całości); 6,70 (mt: 3H); 7,24 (szeroki s: 8H)].
PL 208 021 B1
P r z y k ł a d 27
N-{1-[Bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylo}-N-(piryd-4-ylometylo)metylosulfonamid
Do roztworu 398 mg N-{1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]-azetydyn-3-ylo}-N-(piryd-4-ylometylo) aminy w 8 cm3 dichlorometanu dodaje się, w temperaturze pokojowej w atmosferze argonu, 34 6 mm3 trietyloaminy. Mieszaninę oziębia się do 0°C, po czym dodaje do niej 155 mm3 chlorku metylosulfonylu, a następnie miesza w temperaturze pokojowej w ciągu 3 godzin. Mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się 35 cm3 dichlorometanu, po czym przemywa dwa razy 20 cm3 wody destylowanej. Fazę organiczną suszy się nad siarczanem magnezu, sączy i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymaną pozostałość oczyszcza się przez chromatografię „flash na żelu krzemionkowym [eluent: dichlorometan/metanol (97/3 objętościowo)]. Otrzymuje się 288 mg N-{1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylo}-N-(piryd-4-ylometylo)metylosulfonamidu w postaci pianki o barwie kremowej [widmo 1H NMR (300 MHz, CDCI3, δ w ppm): 2,83 (s: 3H); 3,02 (szeroki t, J=7,5 Hz: 2H); 3,40 (szeroki t, J=7,5 Hz: 2H); 4,23 (s: 1H); 4,43 (mt: 1H); 4,57 (s: 2H); 7,20 do 7,35 (mt: 8H); 7,32 (szeroki d, J=5,5 Hz: 2H); 8,60 (szeroki d, J=5,5 Hz: 2H)].
P r z y k ł a d 28
N-{1-[Bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylo}-N-(piryd-4-ylometylo)amina może być otrzymana w następujący sposób: do roztworu 369 mg 1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylo-aminy w 15 cm3 dichlorometanu dodaje się, w temperaturze pokojowej w atmosferze argonu, 0,126 cm3 piryd-4-ylo-karboksyaldehydu. Mieszaninę oziębia się do 0°C, po czym dodaje do niej stopniowo 382 mg triacetoksyborowodorku sodu, a następnie 70 mm3 kwasu octowego. Po 72 godzinach mieszania w temperaturze pokojowej mieszaninę wlewa się do 100 cm3 nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu, po czym ekstrahuje dwa razy 100 cm3 dichlorometanu. Połączone fazy organiczne przemywa się 50 cm3 wody destylowanej, suszy nad siarczanem magnezu, sączy i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Pozostałość wprowadza się w roztworze w 5 cm3 metanolu do gilzy Bond Elut® SCX (10 g), eluując kolejno 50 cm3 metanolu i 60 cm3 1M metanolowego roztworu amoniaku. Frakcje amoniakalne łączy się i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). W ten sposób otrzymuje się 0,48 g N-{1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylo}-N-(piryd-4-ylometylo)aminy w postaci bezbarwnego oleju.
P r z y k ł a d 29
N-{1-[Bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylo}-N-(piryd-3-ylometylo)metylosulfonamid
Postępując według przepisu z przykładu 27, lecz stosując 380 mg N-{1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylo}-N-(piryd-3-ylometylo)aminy, otrzymuje się 319 mg N-{1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylo}-N-(piryd-3-ylometylo)metylosulfonamidu w postaci pianki barwy kremowej [widmo 1H NMR (300 MHz, CDCI3, δ w ppm): 2,80 (s: 3H); 3,02 (rozdwojony t, J=7 i 1,5 Hz: 2H); 3,38 (rozdwojony t, J=7 i 1,5 Hz: 2H); 4,22 (s: 1H); 4,35 (mt: 1H); 4,56 (s: 2H); 7,23 (szeroki s: 8H); 7,31 (dd, J=8 i 5 Hz: 1H); 7,80 (szeroki d, J=8 Hz: 1H); 8,57 (dd, J=5 i 1,5 Hz: 1H); 8,63 (szeroki d, J=1,5 Hz: 1H)].
P r z y k ł a d 30
N-{1-[Bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylo}-N-(piryd-3-ylometylo)amina może być otrzymana jak w przykładzie 28, lecz z 0,124 cm3 piryd-3-ylokarboksyaldehydu, 0,36 g 1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-yloaminy i 0,38 g triacetoksyborowodorku sodu. W ten sposób otrzymuje się 0,44 g N-{1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylo}-N-(piryd-3-ylometylo)aminy w postaci bezbarwnego oleju.
P r z y k ł a d 31
N-{1-[Bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylo}-N-(1,1-diokso-1H-1λ6-benzo[d]izotiazol-3-ilo)amina
Do 386 mg metylosulfonianu 1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylu w roztworze w 10 cm3 dimetyloformamidu dodaje się 182 mg 1,1-ditlenku 1,2-benzoizotiazolo-3-aminy i 326 mg węglanu cezu. Mieszaninę reakcyjną miesza się w 100°C w ciągu 9 godzin, a następnie zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Pozostałość przemywa się cztery razy 5 cm3 wrzącej wody destylowanej, rozbija przez mieszanie w 5 cm3 wody destylowanej w temperaturze pokojowej, po czym oddziela przez filtrację i oczyszcza przez chromatografię „flash na żelu krzemionkowym [eluent: dichlorometan/metanol (98/2 objętościowo)]. Otrzymuje się 53 mg N-{1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylo}-N-(1,1-diokso-1H-^6-benzo[d]izotiazol-3-ilo)aminy w postaci pastowatego produktu [widmo 1H NMR (300 MHz, CDCI3, δ w ppm): 3,17 (mt: 2H); 3,61 (szeroki t, J=7,5 Hz: 2H); 4,37 (s: 1H); 4,75 (mt: 1H); 6,30 do 6,40 (mt: 1H); 7,20 do 7,35 (mt: 8H); 7,62 (szeroki d, J=7,5 Hz: 1H); 7,69 (szeroki t, J=7,5 Hz: 1H); 7,76 (szeroki t, J=7,5 Hz: 1H); 7,93 (szeroki d, J=7,5 Hz: 1H)].
PL 208 021 B1
1,1-Ditlenek 1,2-benzotiazolo-3-aminy może być otrzymany metodą opisaną przez Stoss P. i współ prac, Chem Ber. 108(12), 3855-63 (1975).
P r z y k ł a d 32
N-{1-[Bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylo}-N-(3,5,-difluorofenylo)-N'-tert-butoksykarbonylosulfamid może być otrzymany w następujący sposób: do roztworu 0,095 cm3 alkoholu tert-butylowego w 2 cm3 bezwodnego dichlorometanu dodaje się 0,048 cm3 izocyjanianu chlorosulfonylu, a następnie, po 2 minutach mieszania, dodaje się kolejno 0,21 g N-{1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylo}-N-(3,5-difluorofenylo)aminy w 1,25 cm3 bezwodnego dichlorometanu oraz 0,084 cm3 trietyloaminy. Po 1 godzinie mieszania w temperaturze około 20°C dodaje się przy energicznym mieszaniu 2 cm3 nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu. Mieszaninę reakcyjną dekantuje się, suszy nad siarczanem magnezu, sączy, po czym zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymaną pozostałość chromatografuje się w gilzie Varian (6 cm3) wypełnionej 3 g drobnej krzemionki (0,040-0,063), kondycjonowanej a następnie eluowanej za pomocą pompy Duramat mieszaniną eter naftowy-octan etylu, przy zbieraniu frakcji po 2 cm3. Frakcje 6 do 17 łączy się i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa) w 40°C przez 2 godziny. W ten sposób otrzymuje się 61 mg N-{1-[bis(4-chlorofenylo)-metylo]azetydyn-3-ylo}-N-(3,5,-difluorofenylo)-N'-tert-butoksykarbonylosulfamidu w postaci białej pianki [widmo 1H NMR (400 MHz, CDCI3, δ w ppm): 1,47 (s: 9H); 2,77 (szeroki t, J=8 Hz: 2H); 3,52 (mt: 2H); 4,19 (s: 1H); 5,06 (mt: 1H); 6,75 do 6,90 (mt: 3H); 7,15 do 7,35 (mt: 8H)].
P r z y k ł a d 33 (RS)-N-{1-[(4-Chlorofenylo)pirydyn-3-ylometylo]azetydyn-3-ylo}-N-(3,5-difluorofenylo)metylosulfonamid może być otrzymany w następujący sposób: do mieszaniny 0,2 g 3-[bromo-(4-chlorofenylo)metylo]pirydyny i 0,22 g chlorowodorku N-azetydyn-3-ylo-N-(3,5-difluorofenylo)metylosulfonamidu w 10 cm3 acetonitrylu dodaje się 0,2 g wę glanu potasu i 23 mg jodku potasu, po czym mieszaninę ogrzewa się w ciągu 3 godzin w temperaturze wrzenia. Po dodaniu jeszcze 0,2 g węglanu potasu mieszaninę ogrzewa się dodatkowo przez 15 godzin w temperaturze wrzenia. Po oziębieniu do 21°C materiały nierozpuszczone usuwa się przez filtrację, po czym zatęża do sucha w 40°C pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymuje się 170 mg bezbarwnego laku, który oczyszcza się przez chromatografię w gilzie z krzemionką (symbol SIL-020-005, FlashPack, Jones Chromatography Limited, New Road, Hengoed, Mid Glamorgan, CF82 8AU, Wielka Brytania), eluując mieszaniną cykloheksan: octan etylu 1:1 (6 cm3/min, frakcje po 5 cm3). Frakcje o Rf=5/57 (cykloheksan:octan etylu 1:1, płytka z krzemionką, Merck symbol 1,05719, Merck GmbH, 64271 Darmstadt, Niemcy) łączy się i zatęża do sucha pod ciśnieniem 2,7 kPa w 40°C, co daje 100 mg (RS)-N-{1-[(4-chlorofenylo)pirydyn-3-ylometylo]azetydyn-3-ylo}-N-(3,5-difluorofenylo)metylosulfonamidu topiącego się w 110°C [widmo 1H NMR (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ w ppm): 2,77 (mt: 2H); 2,98 (s: 3H); 3,38 (mt: 2H); 4,50 (s: 1H); 4,70 (mt: 1H); 7,11 (mt: 2H); 7,20 do 7,40 (mt: 2H); 7,34 (d, J=8 Hz: 2H); 7,41 (d, J=8 Hz: 2H); 7,72 (szeroki d, J=8 Hz: 1H); 8,40 (dd, J=5 i 1,5 Hz: 1H); 8,58 (d, J=1,5 Hz: 1H)].
Dwa izomery (RS)-N-{1-[(4-chlorofenylo)pirydyn-3-ylo-metylo]azetydyn-3-ylo}-N-(3,5-difluorofenylo)metanosulfonamidu mogą być rozdzielone na stacjonarnej fazie chiralnej CHIRACEL OD.
Pierwszy izomer: widmo 1H NMR (300 MHz, CDCI3, δ w ppm): 2,82 (s: 3H); 2,87 (mt: 2H); 3,53 (mt: 2H); 4,29 (s: 1H); 4,47 (mt: 1H); 6,80 (mt: 3H); 7,19 (dd, J=8 i 5 Hz: 1H); 7,20 do 7,35 (mt: 4H); 7,62 (szeroki d, J=8 Hz: 1H);8,45 (szeroki d, J=5 Hz: 1H); 8,59 (szeroki s: 1H).
Drugi izomer: widmo 1H NMR (300 MHz, CDCI3, δ w ppm): 2,82 (s: 3H); 2,87 (mt: 2H); 3,54 (mt: 2H); 4,29 (s: 1H); 4,48 (mt: 1H); 6,80 (mt: 3H); 7,19 (szeroki dd, J=8 i 5 Hz: 1H); 7,25 do 7,35 (mt: 4H); 7,62 (dt, J=8 i 2 Hz: 1H); 8,46 (dd, J=5 i 2 Hz: 1H); 8,59 (szeroki d, J=2 Hz: 1H).
Chlorowodorek N-azetydyn-3-ylo-N-(3,5-difluorofenylo)metylosulfonamidu otrzymuje się w następujący sposób: roztwór 1 g N-(1-benzhydryloazetydyn-3-ylo)-N-(3,5-difluorofenylo)metylosulfoamidu w mieszaninie 2,5 cm3 1M kwasu solnego i 0,41 cm3 kwasu octowego uwodornia się w aparacie do uwodorniania o pojemności 500 cm3 w obecności 0,161 g wodorotlenku palladu pod ciśnieniem 30 barów wodoru w ciągu 4 godzin. Katalizator usuwa się przez filtrację przez warstwę celitu, po czym filtrat zatęża się do sucha w 40°C przy 2,7 kPa, co daje 630 mg N-azetydyn-3-ylo-N-(3,5-difluorofenylo)metylosulfonamidu topiącego się w 216°C.
N-(1-Benzhydryloazetydyn-3-ylo)-N-(3,5-difluorofenylo)-metylosulfonamid może być otrzymany jak opisano w przykładzie 13 (metoda 2) w następujący sposób: do roztworu 2 g 1-benzhydryloazetydyn-3-olu w 100 cm3 tetrahydrofuranu dodaje się kolejno 0,86 g N-(3,5-difluorofenylo)-metylosulfonamidu, 3,28 g trifenylofosfiny i 2 ml azodikarboksylanu dietylu. Obserwuje się wzrost temperatury od 22°C do 29°C, a także wytrącanie się osadu po zakończeniu wprowadzania azodikarboksylanu dietylu. Po 20
PL 208 021 B1 godzinach w 22°C usuwa się osad przez filtrację, po czym przesącz zatęża się do sucha w 40°C przy 2,7 kPa. Pozostałość uciera się przez 20 minut w 21°C z 5 cm3 metanolu, co daje 1,07 g N-(1-benzhydryloazetydyn-3-ylo)-N-(3,5-difluorofenylo)-metylosulfonamidu w postaci białego bezpostaciowego osadu.
1-Benzhydryloazetydyn-3-ol może być otrzymany w sposób opisany przez Katritzky A.R. i współ prac, J. Heterocycl. Chem., 271 (1994).
3- [Bromo-(4-chlorofenylo)metylo]pirydynę otrzymuje się w następujący sposób: do 1,5 g (4-chlorofenylo)pirydyn-3-ylo-metanolu dodaje się 3,5 cm3 40% roztworu kwasu bromowodorowego w kwasie octowym i 1 cm3 bromku acetylu. Tak otrzymaną mieszaninę o barwie bursztynowej ogrzewa się w temperaturze wrzenia w ciągu 4 godzin, po czym oziębia do 20°C, zatęża do sucha w 40°C przy 2,7 kPa, co prowadzi do 1,53 g 3-[bromo-(4-chlorofenylo)metylo]pirydyny (Rf=75/90, 254 nm, płytki z krzemionką, symbol 1.05719, Merck GmbH, 64271, Darmstadt, Niemcy].
4- (Chlorofenylo)pirydyn-3-ylometanol otrzymuje się w następujący sposób: do roztworu 3 g pirydyno-3-karboksyaldehydu w tetrahydrofuranie o temperaturze 5°C dodaje się 20 cm3 1M roztworu bromku 4-chlorofenylomagnezowego w eterze etylowym. Po ogrzaniu do 20°C pozostawia się do reakcji przy mieszaniu przez 15 godzin. Następnie dodaje się 20 cm3 nasyconego roztworu chlorku amonu, a potem 20 cm3 octanu etylu. Mieszaninę dekantuje się, a fazy organiczne ekstrahuje dodatkowymi 20 cm3 octanu etylu. Ekstrakty organiczne łączy się, suszy nad siarczanem magnezu, po czym zatęża do sucha w 40°C przy 2,7 kPa. Otrzymaną pozostałość chromatografuje się na krzemionce (Amicon, 20-45 μπ, 500 g krzemionki, kolumna o średnicy 5 cm), eluując mieszaniną cykloheksan:octan etylu od 80:20 do 50:50 pod ciśnieniem argonu 0,4 bara. Frakcje zawierające związek o Rf=13/53 (płytki krzemionkowe Merck, symbol 1,05719, Merck GmbH, 64271 Darmstadt, Niemcy) łączy się i odparowuje do sucha w 40°C przy 2,7 kPa, uzyskując 2,53 g (4-chlorofenylo)pirydyn-3-ylometanolu.
P r z y k ł a d 34
N-{1-[Bis(4-fluorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylo}-N-(3,5-difluorofenylo)metylosulfonamid otrzymuje się w następujący sposób: do mieszaniny 0,2 g chlorku 4,4'-difluorobenzhydrylu i 0,26 g chlorowodorku N-azetydyn-3-ylo-N-(3,5-difluorofenylo)metylosulfonamidu w 10 cm3 acetonitrylu dodaje się 0,36 g węglanu potasu i 27 mg jodku potasu, po czym mieszaninę ogrzewa się w temperaturze wrzenia przez 3 godziny. Po oziębieniu do 21°C, materiały nierozpuszczone usuwa się przez odsączenie, po czym zatęża się do sucha w 40°C przy 2,7 kPa. Pozostałość uciera się z 30 cm3 octanu etylu, po czym usuwa osad przez odsączenie. Przesącz zatęża się do sucha w 40°C przy 2,7 kPa, uzyskując 90 mg jasnożółtego osadu który oczyszcza się przez chromatografię w gilzie Bond Elut SCX zawierającej 2 g szczepionej krzemionki (symbol 1225-6019, Varian Associates, Inc. 24201 Frampton Avenue, Harbor City, CA90710, USA), eluując 2M metanolowym roztworem amoniaku. Frakcje o Rf=16/82 (cykloheksan-octan etylu 7/3), płytki krzemionkowe Merck, symbol 1.05719, Merck GmbH, 64271 Darmstadt, Niemcy) łączy się i zatęża do sucha w 40°C przy 2,7 kPa, uzyskując 243 mg N-{1-[bis(4-fluorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylo}-N-(3,5-difluorofenylo)metylosulfonamidu topiącego się w 98°C [widmo 1H NMR (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ w ppm): 2,74 (szeroki t, J=7 Hz: 2H); 3,00 (s: 3H); 3,37 (szeroki t, J=7 Hz:2H); 4,43 (s: 1H); 4,69 (mt: 1H); 7,05 do 7,20 (mt: 6H); 7,28 (tt, J=9 i 2,5 Hz: 1H); 7,40 (mt: 4H)].
P r z y k ł a d 35 (RS)-N-{1-[(4-Chlorofenylo)pirydyn-4-ylometylo]azetydyn-3-ylo}-N-(3,5-difluorofenylo)metylosulfonamid może być otrzymany w następujący sposób: mieszaninę około 100 mg (4-pirydylo)-4-(chlorofenylo)chlorometanu, 143 mg chlorowodorku N-azetydyn-3-ylo-N-(3,5-difluorofenylo)metylosulfonamidu, 17 mg jodku potasu i 200 mg węglanu potasu w 5 cm3 acetonitrylu miesza się w ciągu około 18 godzin w temperaturze około 20°C. Następnie mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w temperaturze wrzenia przez 3 godziny, dodaje 17 mg jodku potasu i ogrzewa w temperaturze wrzenia przez dodatkowe 2 godziny. Po oziębieniu do temperatury około 20°C mieszaninę reakcyjną sączy się przez spiek szklany. Osad przemywa się acetonitrylem, a następnie 2 razy 3 cm3 octanu etylu. Przesącze zatęża się do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się 230 mg jasnożółtej pasty, którą oczyszcza się przez chromatografię preparatywną na cienkiej warstwie krzemionki [4 płytki preparatywne Merck Kieselgel 60F254; 20x20 cm; grubość 0,5 mm], eluując mieszaniną metanol-dichlorometan (5-95 objętościowo). Po wyeluowaniu strefy odpowiadającej poszukiwanemu produktowi, przesączeniu przez spiek szklany, a następnie odparowaniu rozpuszczalników pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze około 40°C, otrzymuje się 12 mg (RS)-N-{1-[(4-chlorofenylo)pirydyn-4-ylometylo]azetydyn-330
PL 208 021 B1
-ylo}-N-(3,5-difluorofenylo)metylosulfonamidu [widmo 1H NMR (300 MHz, CDCI3, δ w ppm): 2,82 (s: 3H); 2,96 (mf: 2H); 3,50 do 3,80 (mt: 2H); 4,33 (mf: 1H); 4,54 (mt: 1H); 6,82 (mt: 3H); 7,20 do 7,45 (mt: 6H); 8,53 (szeroki d, J=5,5 Hz: 2H)].
Dwa izomery (RS)-N-{1-[(4-chlorofenylo)pirydyn-4-ylometylo]azetydyn-3-ylo}-N-(3,5-difluorofenylo)metanosulfonamidu mogą być rozdzielone na chiralnej fazie stacjonarnej CHIRACEL OJ.
Pierwszy izomer: widmo 1H NMR (300 MHz, CDCI3, δ w ppm): 2,83 (s: 3H); 2,87 (szeroki t, J=7,5 Hz: 2H); 3,51 (mt: 1H); 3,60 (mt: 1H); 4,24 (s: 1H); 4,50 (mt: 1H); 6,82 (mt: 3H); 7,20 do 7,35 (mt: 6H); 8,50 (szeroki d, J=5,5 Hz: 2H).
Drugi izomer: widmo 1H NMR (300 MHz, CDCI3, δ w ppm): 2,83 (s: 3H); 2,88 (t, J=7,5 Hz: 2H); 3,51 (mt: 1H); 3,61 (mt: 1H); 4,25 (s: 1H); 4,51 (mt: 1H); 6,81 (mt: 3H); 7,20 do 7,35 (mt: 6H); 8,50 (szeroki d, J=5,5 Hz: 2H).
(4-Pirydylo)-(4-chlorofenylo)chlorometan może być otrzymany w sposób następujący: do zawiesiny 100 mg (4-pirydylo)-(4-chlorofenylo)metanolu w 2 cm3 toluenu, oziębionej do temperatury około 0°C, dodaje się 0,0598 cm chlorku tionylu. Po 2 godzinach w temperaturze około 0°C i 1 godzinie w temperaturze około 20°C mieszaninę reakcyjną zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się około 100 mg (4-pirydylo)-(4-chlorofenylo)chlorometanu w postaci białego osadu.
(4-Pirydylo)-(4-chlorofenylo)metanol może być otrzymany w następujący sposób: do roztworu 2 g 4-(4-chlorobenzoilo)pirydyny w 160 cm3 etanolu dodaje się, w temperaturze około 20°C, 348 mg borowodorku sodu. Po 2 godzinach mieszania w temperaturze około 20°C, dodaje się 90 mg borowodorku sodu. Po około 1,5 godziny w tej samej temperaturze, mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się 200 cm3 dichlorometanu i 200 cm3 wody. pH fazy wodnej doprowadza się do wartości około 5 przez dodanie około 13 cm3 1N wodnego roztworu kwasu solnego. Po zdekantowaniu, fazę wodną ekstrahuje się 3 razy 100 cm3 dichlorometanu. Fazy organiczne łączy się, suszy nad siarczanem magnezu, sączy i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. W ten sposób otrzymuje się 2 g (4-pirydylo)-(4-chlorofenylo)metanolu w postaci białego proszku.
P r z y k ł a d 36
Do roztworu 330 mg {1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylo}(3,5-difluorobenzyloaminy) w 25 cm3 tetrahydrofuranu dodaje się, w temperaturze pokojowej w atmosferze argonu, 24,4 mg 75% dyspersji wodorku sodu w oleju mineralnym. Mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 1 godziny, po czym dodaje do niej 59 mm3 chloromrówczanu metylu i kontynuuje mieszanie przez 18 godzin w takich samych warunkach. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje się 0,3 cm3 wody destylowanej i odpędza tetrahydrofuran w wyparce obrotowej. Otrzymaną pozostałość ekstrahuje się dichlorometanem, fazę organiczną suszy nad siarczanem magnezu, sączy i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymaną pozostałość oczyszcza się przez chromatografię „flash na żelu krzemionkowym [eluent: dichlorometan/metanol (97,5/2,5 objętościowo)]. Otrzymuje się 328 mg {1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylo}-(3,5-difluorobenzylo)karbaminianu metylu w postaci bezbarwnego oleju [widmo 1H NMR (300 MHz, CDCI3, δ w ppm): 2,97 (mt: 2H); 3,39 (mt: 2H); 3,71 (s: 3H); 4,24 (szeroki s: 1H); 4,45 (mf: 1H); 4,57 (s: 2H); 6,65 do 6,80 (mt: 3H); 7,15 do 7,30 (mt: 8H)].
P r z y k ł a d 37 (RS)-N-{1-[(4-Chlorofenylo)pirymidyn-5-ylometylo]azetydyn-3-ylo}-N-(3,5-difluorofenylo)metylosulfonamid może być otrzymany w sposób opisany w przykładzie 33, z 0,16 g bromowodorku (RS)-5-[bromo-(4-chlorofenylo)metylo]pirymidyny, 0,131 g chlorowodorku N-azetydyn-3-ylo-N-(3,5-difluorofenylo)metanosulfonamidu w 5 cm3 acetonitrylu, 303 mg węglanu potasu i 95 mg jodku potasu. W ten sposób otrzymuje się 26 mg (RS)-N-{1-[(4-chlorofenylo)pirymidyn-5-ylometylo]-azetydyn-3-ylo}-N-(3,5-difluorofenylo)metylosulfonamidu w postaci żółtej pianki [widmo 1H NMR (400 MHz, CDCI3, δ w ppm): 2,83 (s: 3H); 2,91 (mt: 2H); 3,57 (mt: 2H); 4,31 (s: 1H); 4,50 (mt: 1H); 6,75 do 6,90 (mt: 3H); 7,29 (s: 4H); 8,71 (s: 2H); 9,08 (s: 1H)].
Leki według wynalazku składają się z co najmniej jednego związku o wzorze (I) lub izomeru bądź soli takiego związku, w stanie czystym lub w formie kompozycji w której jest on połączony z każdym innym produktem zgodnym farmaceutycznie, który może być obojętny lub fizjologicznie aktywny. Leki według wynalazku mogą być podawane drogą doustną, pozajelitową, doodbytniczą lub miejscową.
Jako kompozycje stałe do podawania doustnego można stosować tabletki, pigułki, proszki (kapsułki żelatynowe, opłatki) lub granulaty. W kompozycjach tych składnik aktywny według wynalazku jest zmieszany w atmosferze argonu z jednym lub kilkoma obojętnymi rozcieńczalnikami takimi jak skrobia, celuloza, sacharoza, laktoza lub krzemionka. Kompozycje te mogą również zawierać subPL 208 021 B1 stancje inne niż rozcieńczalniki, na przykład jeden lub kilka środków smarujących takich jak stearynian magnezu lub talk, barwnik, powłokę (drażetki) lub lakier.
Jako kompozycje ciekłe do podawania doustnego można zastosować roztwory, zawiesiny, emulsje, syropy i eliksiry farmaceutycznie dopuszczalne zawierające obojętne rozcieńczalniki takie jak wodę, etanol, glicerynę, oleje roślinne lub olej parafinowy. Kompozycje te mogą zawierać substancje inne niż rozcieńczalniki, na przykład środki zwilżające, słodzące, zagęszczające, zapachowe lub stabilizujące.
Sterylnymi kompozycjami do podawania pozajelitowego mogą być korzystnie roztwory wodne lub niewodne, zawiesiny lub emulsje. Jako rozpuszczalnik lub nośnik można stosować wodę, glikol propylenowy, glikol polietylenowy, oleje roślinne, zwłaszcza oliwę z oliwek, estry organiczne nadające się do wstrzyknięć, na przykład oleinian etylu lub inne odpowiednie rozpuszczalniki organiczne. Kompozycje te mogą również zawierać adiuwanty, w szczególności środki zwilżające, izotonizujace, emulgujące, dyspergujące i stabilizujące. Sterylizację można prowadzić różnymi sposobami, na przykład przez aseptyzującą filtrację, przez wprowadzenie do kompozycji środków sterylizujących, przez naświetlanie lub przez ogrzewanie. Kompozycje te mogą być również sporządzone w postaci stałych sterylnych kompozycji które mogą być w momencie użycia rozpuszczone w sterylnej wodzie lub dowolnym innym środowisku nadającym się do wstrzyknięć.
Kompozycje do podawania doodbytniczego są czopkami lub kapsułkami doodbytniczymi zawierającymi, poza produktem aktywnym, wypełniacze takie jak masło kakaowe, półsyntetyczne glicerydy lub glikole polietylenowe.
Kompozycje do podawania miejscowego mogą być na przykład kremami, płynami do przemywania, płynami do oczu, płynami do ust, kroplami do nosa lub aerozolami.
W leczeniu ludzi związki według wynalazku są szczególnie użyteczne w leczeniu i/lub zapobieganiu psychozom, wliczając w to schizofrenię, stany lękowe, depresję, epilepsję, neurodegradację, zaburzenia mózgowe i rdzeniowomózgowe, zaburzenia myślenia, uraz czaszki, ataki paniki, neuropatie obwodowe, jaskry, migrenę, chorobę Parkinsona, chorobę Alzheimera, pląsawicę Huntingtona, zespół Reynaud, drgawki, zaburzenia kompulso-obsesyjne, demencję starczą, zaburzenia grasicze, zespół Tourette, późną dyskinezę, zaburzenia dwubiegunowe, nowotwory, zaburzenia ruchu wywołane lekami, dystonie, wstrząsy wewnątrztoksemiczne, wstrząsy krwotoczne, niedociśnienie, bezsenność, choroby immunologiczne, stwardnienie rozsiane, wymioty, astmę, zaburzenia apetytu (bulimia, anoreksja), obsesje, zaburzenia pamięci, zaburzenia przechodzenia zawartości żołądkowej, odstawianie od chronicznego brania i nadużycia alkoholu lub leków (na przykład opioidy, barbiturany, haszysz, kokaina, amfetamina, fencyklid, halucynogeny, benzodiazepiny), jako środki przeciwbólowe lub zwiększające działanie przeciwbólowe leków narkotycznych i nienarkotycznych.
Dawki zależą od pożądanego efektu, czasu leczenia i zastosowanej drogi podawania; zazwyczaj dla dorosłego są one zawarte między 5 mg i 1000 mg dziennie drogą doustną, przy dawkach jednostkowych od 1 mg do 250 mg substancji aktywnej.
Ogólnie biorąc, lekarz określi dawkowanie dostosowane do wieku, masy ciała i wszelkich innych czynników charakterystycznych dla leczonego pacjenta.
Poniższe przykłady ilustrują kompozycje według wynalazku.
P r z y k ł a d A
Sporządza się zwykłym sposobem zawierające 50 mg produktu aktywnego kapsułki żelatynowe o następującym składzie:
- Związek o wzorze (I).......................... 50 mg
- Celuloza...................................... 18 mg
- Laktoza....................................... 55 mg
- Krzemionka koloidalna......................... 1 mg
- Karboksymetyloskrobia sodowa.................. 10 mg
- Talk.......................................... 10 mg
- Stearynian magnezu............................ 1 mg
P r z y k ł a d B
Sporządza się zwykłym sposobem zawierające 50 mg produktu aktywnego tabletki o następującym składzie:
- Związek o wzorze (I).......................... 50 mg
- Laktoza....................................... 104 mg
- Celuloza...................................... 40 mg
PL 208 021 B1
- Poliwidon..................................... ...................... 10 mg
- Karboksymetyloskrobia sodowa......................... 22 mg
- Talk.................................................................... 10 mg
- Stearynian magnezu.......................................... 2 mg
- Krzemionka koloidalna....................................... 2 mg
- Mieszanina hydroksymetylocelulozy, gliceryny, tlenku tytanu (72-3,5-24,5) qsad 1 tabletka powlekana do uzyskania 245 mg
P r z y k ł a d C
Sporządza się zawierający 10 mg produktu aktywnego roztwór do wstrzyknięć o następującym składzie:
- Związek o wzorze (I).......................................... 10 mg
- Kwas benzoesowy............................................. 80 mg
- Alkohol benzylowy............................................. 0,06 ml
- Benzoesan sodu................................................ 80 mg
- Etanol 95%........................................................ 0,4 ml
- Wodorotlenek sodu........................................... 24 mg
- Glikol propylenowy.................................... 1,6 ml
- Woda......................................................qsad 4 ml

Claims (17)

1. Związek o wzorze (I) będący pochodną azetydyny:
w którym
R1 oznacza rodnik -N(R4)R5, -N (R4)-CO-R5, -N(R4)-SO2R6,
R2 i R3 są identyczne lub różne i oznaczają albo fenyl, który jest niepodstawiony lub podstawiony jednym lub więcej atomem fluorowca, albo grupę heteroaromatyczną wybraną spośród cyklicznych grup pirydylowych, pirymidylowych, przy czym te grupy heteroaromatyczne mogą być niepodstawione lub podstawione atomem fluorowca,
R4 oznacza rodnik -C(R11) (R12)-Het, -Het, -C(R11) (R12)-Ar,
Ar, cykloalkilowy albo norbornylowy,
R5 oznacza atom wodoru lub rodnik alkoksylowy lub alkilowy podstawiony ewentualnie jednym lub więcej atomem fluorowca,
R6 oznacza rodnik alkilowy albo NHCOOalk podstawiony ewentualnie jednym lub więcej atomem fluorowca,
R11 oznacza atom wodoru,
R12 oznacza atom wodoru.
Ar oznacza rodnik fenylowy, który jest ewentualnie podstawiony jednym lub więcej atomem fluorowca, alkilem, alkoksylem, hydroksylem, hydroksyalkilem.
Het oznacza rodnik chinolinowy, pirydynowy, izochinolinowy, pirymidynowy, tiazolowy, tiadiazolowy, piperydynowy, 1,1-diokso-1H-H6-benzo[d]izotiazolilowy, przy czym te grupy heterocykliczne są ewentualnie podstawione jednym lub więcej alkilem, atomem fluorowca, grupą okso, alk oznacza rodnik alkilowy lub alkilenowy,
PL 208 021 B1 przy czym rodniki i części alkilowe i alkilenowe oraz rodniki i części alkoksylowe są prostołańcuchowe albo rozgałęzione i zawierają 1 do 6 atomów węgla, a rodniki cykloalkilowe zawierają 3 do 10 atomów węgla,
2. Związek o wzorze (I) według zastrz. 1, w którym
R1 oznacza rodnik - -N(R4)-SO2-R6,
R2 i R3 są identyczne lub różne i oznaczają albo fenyl, który jest niepodstawiony albo podstawiony jednym lub więcej atomem fluorowca, albo grupę heteroaromatyczną wybraną spośród cyklicznych grup pirydylowych, pirymidylowych, przy czym te grupy heteroaromatyczne mogą być niepodstawione lub podstawione atomem fluorowca,
R4 oznacza rodnik -C(R11) (R12)-Het, -Het, -C(R11) (R12)-Ar,
Ar, cykloalkilowy albo norbornylowy,
R6 oznacza rodnik alkilowy albo NHCOOalk podstawiony ewentualnie jednym lub więcej atomem fluorowca,
R11 oznacza atom wodoru,
R12 oznacza atom wodoru.
Ar oznacza rodnik fenylowy, który jest ewentualnie podstawiony jednym lub więcej atomem fluorowca, alkilem, alkoksylem, hydroksylem, hydroksyalkilem.
Het oznacza rodnik chinolinowy, pirydynowy, izochinolinowy, pirymidynowy, tiazolowy, tiadiazolowy, piperydynowy, przy czym te grupy heterocykliczne są ewentualnie podstawione jednym lub więcej alkilem, atomem fluorowca, grupą okso, alk oznacza rodnik alkilowy lub alkilenowy, przy czym rodniki i części alkilowe i alkilenowe oraz rodniki i części alkoksylowe są prostołańcuchowe albo rozgałęzione i zawierają 1 do 6 atomów węgla, a rodniki cykloalkilowe zawierają 3 do 10 atomów węgla, izomery optyczne tych związków i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole z kwasem mineralnym albo organicznym, z wyjątkiem związku, w którym R2 i R3 oznaczają rodniki fenylowe, R1 oznacza rodnik -N(R4)SO2R6, w którym R4 oznacza rodnik fenylowy, a R6 oznacza rodnik metylowy.
3. Związek o wzorze (I) według zastrz. 1 wybrany spośród następujących związków:
N-{1-[bis-(4-chlorofenylo)metylo]-azetydyn-3-ylo}-N-(6-chloropiryd-2-ylo)-metylosulfonamid,
N-{1-[bis-(4-chlorofenylo)metylo]-azetydyn-3-ylo}-N-{6-etylopiryd-2-ylo)-metylosulfonamid,
N-(1-[bis-(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylo}-N-chinol-6-ilo-metylosulfonamid,
N-{1-[bis-{4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylo}-N-chinol-5-ilo-metylosulfonamid.
N-{1-[bis-(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylo}-N-izochinol-5-ilo-metylosulfonamid,
N-{1-[bis-(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylo}-N-piryd-3-ylo-metylosulfonamid,
N-{1-[bis-(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylo}-N-(1-tlenkopiryd-3-ylo)-metylosulfonamid,
N-(1R,2S,4S)-bicyklo[2,2,1]hept-2-ylo-N-{1-[bis-(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylo}metylosulfonamid,
N-(1R,2R,4S)-bicyklo[2,2,1]hept-2-ylo-N-{1-[bis-(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylo}metylosulfonamid,
N-(1-[bis-(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylo}-N-(3,5-difluorofenylo)-metylosulfonamid,
N-{1-[bis-(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylo}-N-(tiazol-2-ilo)-metylosulfonamid,
N-{1-[bis-(4-chlorofenylo)-metylo]-azetydyn-3-ylo}-N-(3-metoksyfenylo)-metylosulfonamid,
N-{1-[bis-(4-chlorofenylo)-metylo]-azetydyn-3-ylo}-N-(3-hydroksyfenylo)-metylosulfonamid,
N-{1-[bis-(4-chlorofenylo)-metylo]-azetydyn-3-ylo}-N-(3- hydroksymetylofenylo)-metylosulfonamid,
N-{1-[bis-(4-chlorofenylo)-metylo]-azetydyn-3-ylo}-N-(metylosulfonylo)-3-aminobenzoesan etylu,
N-(1-[bis-(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylo}-N-(1-izobutylopiperyd-4-ylo)-metylosulfonamid,
N-benzylo-N-{1-[bis-(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylo}amina,
N-{1-[bis-(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylo}-N-(3,5-difluorobenzylo)amina.
N-{1-[bis-(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylo}-N-(3,5-difluorobenzylo)metylosulfonamid,
N-{1-[bis-(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylo}-N-(piryd-3-ylo-metylo)metylosulfonamid,
N-{1-[bis-(4-fluorofenylo)-metylo]-azetydyn-3-ylo}-N-(3,5-difluorofenylo)-metylosulfonamid, (RS)-N-{1-[(4-chlorofenylo)piryd-3-ylo-metylo]-azetydyn-3-ylo}-N-(3,5-difluorofenylo)-metylosulfonamid, (R) -N-{1-[(4-chlorofenylo)-piryd-3-ylo-metylo]-azetydyn-3-ylo}-N-(3,5-difluorofenylo)-metylosulfonamid, (S) -N-(1-[(4-chlorofenylo)-piryd-3-ylo-metylo]azetydyn-3-ylo}-N-(3,5-difluorofenylo)-metylosulfonamid,
PL 208 021 B1 (RS)-N-{1-[(4-chlorofenylo)-piryd-4-ylo-metylo]azetydyn-3-ylo}-N-(3,5-difluorofenylo)-metylosulfonamid, (R) -N-{1-[(4-chlorofenylo)-piryd-4-ylo-metylo]azetydyn-3-ylo}-N-(3,5-difluorofenylo)-metylosulfonamid, (S) -N-{1-[(4-chlorofenylo)-piryd-4-ylo-metylo]azetydyn-3-ylo}-N-(3,5-difluorofenylo)-metylosulfonamid, (RS)-N-{1-[(4-chlorofenylo)-pirymidyn-5-ylo-metylo]-azetydyn-3-ylo}-N-(3,5-difluorofenylo)-metylosulfonamid, (R) -N-{1-[(4-chlorofenylo)-pirymidyn-5-ylo-metylo]-azetydyn-3-ylo}-N-(3,5-difluorofenylo)-metylosulfonamid, (S) -N-{1-[(4-chlorofenylo)-pirymidyn-5-ylo-metylo]-azetydyn-3-ylo}-N-(3,5-difluorofenylo)-metylosulfonamid, ich izomery optyczne i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole z kwasem mineralnym albo organicznym.
4. Związek o wzorze (I) według zastrz. 1, który stanowi N-{1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylo}-N-(3,5-difluorofenylo)metylosulfonamid, jego izomery optyczne i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole z kwasem mineralnym albo organicznym.
5. Sposób wytwarzania związków o wzorze (I) jak określono w zastrz. 1, w których R1 oznacza rodnik -N(R4)R5, w którym R5 oznacza atom wodoru, R4 oznacza rodnik -CR11R12-Ar lub -CR11R12-Het, a R12 oznacza atom wodoru, znamienny tym, że pochodną Rb-COR11, w której R11 ma takie same znaczenia jak w zastrz. 1, poddaje się reakcji z pochodną o wzorze:
Rb oznacza rodnik Ar albo Het, R2, R3, R11, Ar i Het mają takie same znaczenia jak w zastrz. 1, wyodrębnia się produkt i ewentualnie przekształca go w farmaceutycznie dopuszczalną sól.
6. Sposób wytwarzania związków o wzorze (I) jak określono w zastrz. 1, w których R1 oznacza rodnik -N(R4)-CO-R5, w którym R4 oznacza rodnik -C(R11) (R12)-Het lub -C(R11) (R12)-Ar, a R12 oznacza atom wodoru, znamienny tym, że pochodną Hal-COR5 poddaje się reakcji z pochodną o wzorze:
Hal oznacza atom fluorowca, Rb oznacza rodnik Ar lub Het, a R2, R3, R5, R11, Ar i Het mają te same znaczenia jak w zastrz. 1, wyodrębnia się produkt i ewentualnie przekształca go w farmaceutycznie dopuszczalną sól.
7. Sposób wytwarzania związków o wzorze (I) jak określono w zastrz. 1, w których R1 oznacza rodnik -N(R4)-SO2R6, w którym R4 oznacza rodnik -C(R11) (R12)-Ar lub -C(R11) (R12)-Het, a R12 oznacza atom wodoru, znamienny tym, że pochodną Hal-SO2R6 poddaje się reakcji z pochodną o wzorze:
PL 208 021 B1
R2, R3, R11, R5, mają takie same znaczenia jak w zastrz. 1, Hal oznacza atom fluorowca, a Rb oznacza rodnik Ar i Het, wyodrębnia się produkt i ewentualnie przekształca go w farmaceutycznie dopuszczalną sól.
8. Sposób wytwarzania związków o wzorze (I) jak określono w zastrz. 1, w których R1 oznacza rodnik -N(R4)R5, znamienny tym, że pochodną R5(R4)NH poddaje się reakcji z pochodną o wzorze:
V
RsA
R2, R3, R4, R5 mają takie same znaczenia jak w zastrz. 1, wyodrębnia się produkt i ewentualnie przekształca go w farmaceutycznie dopuszczalną sól.
9. Sposób wytwarzania związków o wzorze (I) jak określono w zastrz. 1, w których R1 oznacza rodnik -N(R4)SO2R6, znamienny tym, że pochodną Hal-SO2R6 poddaje się reakcji z pochodną o wzorze:
IjlH
R4
R2, R3, R4 i R6 mają takie same znaczenia jak w zastrz. 1, a Hal oznacza atom fluorowca, wyodrębnia się produkt i ewentualnie przekształca go w farmaceutycznie dopuszczalną sól.
10. Sposób wytwarzania związków o wzorze (I) jak określono w zastrz. 1, w których R1 oznacza rodnik -N(R4)COR5, znamienny tym, że pochodną Hal-COR6 poddaje się reakcji z pochodną o wzorze:
^NH
I
R4
R2, R3, R4 i R5 mają takie same znaczenia jak w zastrz. 1, a Hal oznacza atom fluorowca, wyodrębnia się produkt i ewentualnie przekształca go w farmaceutycznie dopuszczalną sól.
11. Sposób wytwarzania związków o wzorze (I) jak określono w zastrz. 1, w których R1 oznacza rodnik -N(R4)SO2R6, R4 oznacza rodnik Het albo Ar, znamienny tym, że pochodną Rd-NH-SO2-R6 poddaje się reakcji z pochodną o wzorze:
PL 208 021 B1
Rd oznacza rodnik Ar albo Het, R2, R3 i R6 mają takie same znaczenia jak w zastrz. 1, a Ms oznacza rodnik metylosulfonyloksy, wyodrębnia się produkt i ewentualnie przekształca go w farmaceutycznie dopuszczalną sól.
12. Sposób wytwarzania związków o wzorze (I) jak określono w zastrz. 1, znamienny tym, że pochodną R2-CHBr-R3 poddaje się reakcji z pochodną o wzorze:
R1, R2 i R3 mają takie same znaczenia jak w zastrz. 1, wyodrębnia się produkt i ewentualnie przekształca go w farmaceutycznie dopuszczalną sól.
13. Sposób wytwarzania związków o wzorze (I) jak określono w zastrz. 1, w których R1 oznacza rodnik -N(R4)-SO2-R6 w którym R4 oznacza rodniki piperyd-4-ylowy podstawiony na azocie rodnikiem alkilowym, znamienny tym, że alkiluje się odpowiedni związek o wzorze (I), w którym R1 oznacza rodnik -N (R4)-SO2-R6, w którym R4 oznacza rodnik piperyd-4-ylowy, wyodrębnia się produkt i ewentualnie przekształ ca go w farmaceutycznie dopuszczalną sól.
14. Sposób wytwarzania związków o wzorze (I) jak określono w zastrz. 1, w których R1 oznacza rodnik -N (R4)-SO2-R6, w którym R4 oznacza rodnik fenylowy podstawiony rodnikiem pirolid-1-ylowym, znamienny tym, że pirolidynę poddaje się reakcji z odpowiednim związkiem o wzorze (I), w którym R1 oznacza rodnik -N(R4)SO2R6, w którym R4 oznacza rodnik fenylowy podstawiony atomem fluorowca, wyodrębnia się produkt i ewentualnie przekształca go w farmaceutycznie dopuszczalną sól.
15. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że jako składnik aktywny zawiera co najmniej jeden związek o wzorze (I) będący pochodną azetydyny:
w którym
R1 oznacza rodnik -N(R4)R5, -N(R4)-CO-R5, -N(R4)-SO2R6,
PL 208 021 B1
R2 i R3 są identyczne lub różne i oznaczają albo fenyl, który jest niepodstawiony lub podstawiony jednym lub więcej atomem fluorowca, albo grupę heteroaromatyczną wybraną spośród cyklicznych grup pirydylowych, pirymidylowych, przy czym te grupy heteroaromatyczne mogą być niepodstawione lub podstawione atomem fluorowca,
R4 oznacza rodnik -C(R11) (R12)-Het, -Het, -C(R11) (R12)-Ar),
Ar, cykloalklowy albo norbornylowy,
R5 oznacza atom wodoru lub rodnik alkoksylowy lub alkilowy podstawiony ewentualnie jednym lub więcej atomem fluorowca,
R6 oznacza rodnik alkilowy albo NHCOOalk podstawiony ewentualnie jednym lub więcej atomem fluorowca,
R11 oznacza atom wodoru,
R12 oznacza atom wodoru.
Ar oznacza rodnik fenylowy, który jest ewentualnie podstawiony jednym lub więcej atomem fluorowca, alkilem, alkoksylem, hydroksylem, hydroksyalkilem.
Het oznacza rodnik chinolinowy, pirydynowy, izochinolinowy, pirymidynowy, tiazolowy, tiadiazolowy, piperydynowy, 1,1-diokso-1H-H6-benzo[d]izotiazolilowy, przy czym te grupy heterocykliczne są ewentualnie podstawione jednym lub więcej alkilem, atomem fluorowca, grupą okso, alk oznacza rodnik alkilowy lub alkilenowy, przy czym rodniki i części alkilowe i alkilenowe oraz rodniki i części alkoksylowe są prostołańcuchowe albo rozgałęzione i zawierają 1 do 6 atomów węgla, a rodniki cykloalkilowe zawierają 3 do 10 atomów węgla, izomery optyczne tych związków i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole z kwasem mineralnym lub organicznym.
16. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 15, znamienna tym, że w związku o wzorze (I)
R1 oznacza rodnik -N(R4)-SO2R6,
R2 i R3 są identyczne lub różne i oznaczają albo fenyl, który jest niepodstawiony albo podstawiony jednym lub więcej atomem fluorowca, albo grupę heteroaromatyczną wybraną spośród cyklicznych grup pirydylowych, pirymidylowych, przy czym te grupy heteroaromatyczne mogą być niepodstawione lub podstawione atomem fluorowca,
R4 oznacza rodnik -C(R11) (R12)-Het, -Het, -C(R11) (R12)-Ar,
Ar, cykloalkilowy albo norbornylowy,
R6 oznacza rodnik alkilowy albo NHCOOalk podstawiony ewentualnie jednym lub więcej atomem fluorowca,
R11 oznacza atom wodoru,
R12 oznacza atom wodoru,
Ar oznacza rodnik fenylowy, który jest ewentualnie podstawiony jednym lub więcej atomem fluorowca, alkilem, alkoksylem, hydroksylem, hydroksyalkilem.
Het oznacza rodnik chinolinowy, pirydynowy, izochinolinowy, pirymidynowy, tiazolowy, tiadiazolowy, piperydynowy, przy czym te grupy heterocykliczne są ewentualnie podstawione jednym lub więcej alkilem, atomem fluorowca, grupą okso, alk oznacza rodnik alkilowy lub alkilenowy, przy czym rodniki i części alkilowe i alkilenowe oraz rodniki i części alkoksylowe są prostołańcuchowe albo rozgałęzione i zawierają 1 do 6 atomów węgla, a rodniki cykloalkilowe zawierają 3 do 10 atomów węgla, izomery optyczne tych związków i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole z kwasem mineralnym albo organicznym.
17. Kompozycja według zastrz. 15, znamienna tym, że związek o wzorze (I) jest wybrany spośród następujących związków:
N-{1-[bis-(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylo}-N-(6-chloropiryd-2-ylo)-metylosulfonamid,
N-{1-[bis-(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylo}-N-(6-etylopiryd-2-ylo)-metylosulfonamid,
N-{1-[bis-(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylo}-N-chinol-6-ilo-metylosulfonamid,
N-{1-[bis-(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylo}-N-chinol-6-ilo-metylosulfonamid,
N-{1-[bis-(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylo}-N-izochinol-5-ilo-metylosulfonamid,
N-{1-[bis-(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylo}-N-piryd-3-ylo-metylosulfonamid,
N-{1-[bis-(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylo}-N-(1-tlenkopiryd-3-ylo)-metylosulfonamid,
N-(1R,2S,4S)-bicyklo[2,2,1]hept-2-ylo-N-{1-[bis-(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylo}metylosulfonamid,
N-(1R,2R,4S)-bicyklo[2,2,1]hept-2-ylo-N-{1-[bis-(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylo}metylosulfonamid,
PL 208 021 B1
N-{1-[bis-(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylo}-N-(3,5-difluorofenylo)-metylosulfonamid,
N-{1-[bis-(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylo}-N-(tiazol-2-ilo)-metylosulfonamid,
N-(1-[bis-(4-chlorofenylo)-metylo]-azetydyn-3-ylo}-N-(3-metoksyfenylo)-metylosulfonamid.
N-{1-[bis-(4-chlorofenylo)-metylo]-azetydyn-3-ylo}-N-(3-hydroksyfenylo)-metylosulfonamid,
N-(1-[bis-(4-chlorofenylo)-metylo]-azetydyn-3-ylo}-N-(3-hydroksymetylofenylo)-metylosulfonamid,
N-{1-[bis-(4-chlorofenylo)-metylo]-azetydyn-3-ylo}-N-(metylosulfonylo)-3-aminobenzoesan etylu,
N-{1-[bis-(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylo}-N-(1-izobutylopiperyd-4-ylo)-metylosulfonamid,
N-benzylo-N-{1-[bis-(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylojamina,
N-{1-[bis-(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylo}-N-(3,5-difluorobenzylo)amina,
N-[1-[bis-(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylo}-N-(3,5-difluorobenzylo)metylosulfonamid,
N-{1-[bis-(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylo}-N-(piryd-3-ylo-metylo)metylosulfonamid,
N-{1-[bis-(4-fluorofenylo)-metylo]-azetydyn-3-ylo}-N-(3,5-difluorofenylo)-metylosulfonamid, (RS)-N-{1-[(4-chlorofenylo)piryd-3-ylo-metylo]-azetydyn-3-ylo}-N-(3,5-difluorofenylo)-metylosulfonamid, (R) -N-{1-[(4-chlorofenylo)-piryd-3-ylo-metylo]-azetydyn-3-ylo}-N-(3,5-difluorofenylo)-metylosulfonamid, (S) -N-{1-[(4-chlorofenylo)-piryd-3-ylo-metylo]azetydyn-3-ylo}-N-(3,5-difluorofenylo)-metylosulfonamid, (RS)-N-{1-[(4-chlorofenylo)-piryd-4-ylo-metylo]azetydyn-3-ylo}-N-(3,5-difluorofenylo)-metylosulfonamid, (R) -N-{1-[(4-chlorofenylo)-piryd-4-ylo-metylo]azetydyn-3-ylo}-N-(3,5-difluorofenylo)-metylosulfonamid.
(S) -N-(1-[(4-chlorofenylo)-piryd-4-ylo-metylo]azetydyn-3-ylo}-N-(3,5-difluorofenylo)-metylosulfonamid, (RS)-N-{1-[(4-chlorofenylo)-pirymidyn-5-ylo-metylo]azetydyn-3-ylo}-N-(3,5-difluorofenylo)-metylosulfonamid, (R) -N-{1-[(4-chlorofenylo)-pirymidyn-5-ylo-metylo]azetydyn-3-ylo}-N-(3,5-difluorofenylo)-metylosulfonamid, (S) -N-{1-[(4-chlorofenylo)-pirymidyn-5-ylo-metylo]azetydyn-3-ylo}-N-(3,5-difluorofenylo)-metylosulfonamid, ich izomery optyczne i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole z kwasem mineralnym albo organicznym.
PL365046A 2000-03-03 2001-03-01 Związek o wzorze ( I ) będący pochodną azetydyny i sposób jego wytwarzania oraz kompozycja farmaceutyczna zawierająca taki związek PL208021B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0002776A FR2805817B1 (fr) 2000-03-03 2000-03-03 Compositions pharmaceutiques contenant des derives d'azetidine, les nouveaux derives d'azetidine et leur preparation
PCT/FR2001/000602 WO2001064634A1 (fr) 2000-03-03 2001-03-01 Compositions pharmaceutiques contenant des derives d'azetidine, les nouveaux derives d'azetidine et leur preparation

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL365046A1 PL365046A1 (pl) 2004-12-27
PL208021B1 true PL208021B1 (pl) 2011-03-31

Family

ID=8847706

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL365046A PL208021B1 (pl) 2000-03-03 2001-03-01 Związek o wzorze ( I ) będący pochodną azetydyny i sposób jego wytwarzania oraz kompozycja farmaceutyczna zawierająca taki związek

Country Status (36)

Country Link
EP (1) EP1263722B1 (pl)
JP (1) JP4883867B2 (pl)
KR (1) KR100819572B1 (pl)
CN (1) CN100386314C (pl)
AT (1) ATE478841T1 (pl)
AU (1) AU780880B2 (pl)
BG (1) BG66001B1 (pl)
BR (1) BR0108893B1 (pl)
CA (1) CA2400141C (pl)
CY (1) CY1111071T1 (pl)
CZ (1) CZ301254B6 (pl)
DE (1) DE60142891D1 (pl)
DK (1) DK1263722T3 (pl)
DZ (1) DZ3312A1 (pl)
EA (1) EA007109B1 (pl)
EE (1) EE05103B1 (pl)
ES (1) ES2351276T3 (pl)
FR (1) FR2805817B1 (pl)
HR (1) HRP20020712B1 (pl)
HU (1) HUP0400636A3 (pl)
IL (2) IL151321A0 (pl)
MA (1) MA26880A1 (pl)
ME (1) MEP9509A (pl)
MX (1) MXPA02008349A (pl)
NO (1) NO324524B1 (pl)
NZ (1) NZ521077A (pl)
OA (1) OA12222A (pl)
PL (1) PL208021B1 (pl)
PT (1) PT1263722E (pl)
SI (1) SI1263722T1 (pl)
SK (1) SK287445B6 (pl)
TW (1) TWI304399B (pl)
UA (1) UA73554C2 (pl)
WO (1) WO2001064634A1 (pl)
YU (1) YU66002A (pl)
ZA (1) ZA200206912B (pl)

Families Citing this family (93)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002022579A2 (en) 2000-09-11 2002-03-21 Sepracor, Inc. Antipsychotic sulfonamide-heterocycles, and methods of use thereof
FR2814678B1 (fr) * 2000-10-04 2002-12-20 Aventis Pharma Sa Association d'un antagoniste du recepteur cb1 et de sibutramine, les compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation pour la traitement de l'obesite
US20020091114A1 (en) 2000-10-04 2002-07-11 Odile Piot-Grosjean Combination of a CB1 receptor antagonist and of sibutramine, the pharmaceutical compositions comprising them and their use in the treatment of obesity
WO2003007887A2 (en) 2001-07-20 2003-01-30 Merck & Co., Inc. Substituted imidazoles as cannabinoid receptor modulators
FR2833842B1 (fr) * 2001-12-21 2004-02-13 Aventis Pharma Sa Compositions pharmaceutiques a base de derives d'azetidine
EP1487436A4 (en) 2002-03-08 2009-06-03 Signal Pharm Inc POLYTHERAPY FOR TREATING, PREVENTING OR MANAGING PROLIFERATIVE DISORDERS AND CANCERS
JP3813152B2 (ja) 2002-03-12 2006-08-23 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 置換アミド類
US7105526B2 (en) 2002-06-28 2006-09-12 Banyu Pharmaceuticals Co., Ltd. Benzimidazole derivatives
AU2003250117B2 (en) 2002-07-29 2007-05-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel benzodioxoles
AU2003293968A1 (en) 2003-01-02 2004-07-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel cb 1 receptor inverse agonists
WO2004060870A1 (en) 2003-01-02 2004-07-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel cb 1 receptour inverse agonists
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
US7514562B2 (en) * 2003-03-07 2009-04-07 Glaxo Group Limited Urea derivatives and their use as vanilloid receptor antagonists in the treatment of pain
CA2524245A1 (en) * 2003-05-01 2004-11-11 Vernalis Research Limited The use of azetidinecarboxamide derivatives in therapy
US20040224962A1 (en) * 2003-05-09 2004-11-11 Pfizer Inc Pharmaceutical composition for the treatment of obesity or to facilitate or promote weight loss
KR20060019587A (ko) 2003-06-11 2006-03-03 머크 앤드 캄파니 인코포레이티드 치환된 3-알킬 및 3-알케닐 아제티딘 유도체
KR100809201B1 (ko) 2003-06-20 2008-02-29 에프. 호프만-라 로슈 아게 카나바노이드 수용체 1 역작용제로서 2-아미노벤조티아졸
WO2005028438A1 (ja) 2003-09-22 2005-03-31 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. 新規ピペリジン誘導体
ES2298840T3 (es) 2003-12-08 2008-05-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivados de tiazol.
CA2553970A1 (en) 2004-01-28 2005-08-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Spiro-benzodioxoles and their use as cb1 antagonists
EP1574211A1 (en) 2004-03-09 2005-09-14 Inserm Use of antagonists of the CB1 receptor for the manufacture of a composition useful for the treatment of hepatic diseases
EP1734963A4 (en) 2004-04-02 2008-06-18 Merck & Co Inc METHOD FOR TREATING PEOPLE WITH METABOLIC AND ANTHROPOMETRIC DISORDER
EP1749002B1 (en) 2004-05-10 2009-05-27 F.Hoffmann-La Roche Ag Pyrrole or imidazole amides for treating obesity
FR2876688B1 (fr) * 2004-10-14 2007-03-16 Aventis Pharma Sa Nouveau produit, procede et intermediaires de preparation de derives d'azetidine
FR2876689B1 (fr) * 2004-10-14 2008-02-22 Aventis Pharma Sa Nouveau procede et intermediaires de preparation de derives de n-(1-benzhydryl-azetidin-3-yl)-n-phenyl-methylsulfonamide
KR100912146B1 (ko) 2004-10-27 2009-08-14 에프. 호프만-라 로슈 아게 인돌 또는 벤즈이미다졸 유도체
JP4675969B2 (ja) 2004-11-09 2011-04-27 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ジベンゾスベロン誘導体
KR100970050B1 (ko) 2005-04-06 2010-07-16 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｃｂ1 역 작용제로서 피리딘-3-카복사마이드 유도체
BRPI0610580B8 (pt) 2005-05-30 2021-05-25 Banyu Pharma Co Ltd composto derivado de piperidina
US7923465B2 (en) 2005-06-02 2011-04-12 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Cannabinoid receptor ligands, pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation
WO2007018248A1 (ja) 2005-08-10 2007-02-15 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. ピリドン化合物
CA2619770A1 (en) 2005-08-24 2007-03-01 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Phenylpyridone derivative
US20090264426A1 (en) 2005-09-07 2009-10-22 Shunji Sakuraba Bicyclic aromatic substituted pyridone derivative
CA2624030A1 (en) 2005-09-29 2007-04-12 Tianying Jian Acylated spiropiperidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators
US8163770B2 (en) 2005-10-27 2012-04-24 Msd. K. K. Benzoxathiin derivative
AU2006312557B2 (en) 2005-11-10 2011-12-08 Msd K.K. Aza-substituted spiro derivative
US7906652B2 (en) 2005-11-28 2011-03-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocycle-substituted 3-alkyl azetidine derivatives
AR058199A1 (es) * 2005-11-28 2008-01-23 Merck & Co Inc Derivados de 3- alquilazetidina sustituidos con heterociclos
US7629346B2 (en) 2006-06-19 2009-12-08 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrazinecarboxamide derivatives as CB1 antagonists
BRPI0715160A2 (pt) 2006-08-08 2013-06-11 Sanofi Aventis imidazolidina-2,4-dionas substituÍdas por arilamimoaril-alquil-, processo para preparÁ-las, medicamentos compeendendo estes compostos, e seu uso
US7781593B2 (en) 2006-09-14 2010-08-24 Hoffmann-La Roche Inc. 5-phenyl-nicotinamide derivatives
CA2770486C (en) 2006-09-22 2014-07-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Use of platencin and platensimycin as fatty acid synthesis inhibitors to treat obesity, diabetes and cancer
WO2008047544A1 (fr) 2006-09-28 2008-04-24 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Dérivé diarylcétimine
US8106086B2 (en) 2007-04-02 2012-01-31 Msd K.K. Indoledione derivative
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
EA020466B1 (ru) 2007-06-04 2014-11-28 Синерджи Фармасьютикалз Инк. Агонисты гуанилатциклазы, пригодные для лечения желудочно-кишечных нарушений, воспаления, рака и других заболеваний
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
FR2925050B1 (fr) * 2007-12-14 2010-01-08 Sanofi Aventis Nouveau procede de preparation de derives d'azetidine
JP5460614B2 (ja) * 2007-12-18 2014-04-02 サノフイ アゼチジン誘導体、それらの調製、およびそれらの治療における適用
FR2930941B1 (fr) * 2008-05-06 2010-06-18 Sanofi Aventis Derives d'azetidines, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2928149B1 (fr) 2008-02-29 2011-01-14 Sanofi Aventis Composes derives d'azetidines, leur preparation et leur application en therapeutique
CN101981025A (zh) 2008-03-28 2011-02-23 万有制药株式会社 具有黑色素浓缩激素受体拮抗作用的二芳基甲基酰胺衍生物
CA2930674A1 (en) 2008-06-04 2009-12-10 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
JPWO2009154132A1 (ja) 2008-06-19 2011-12-01 Ｍｓｄ株式会社 スピロジアミン−ジアリールケトオキシム誘導体
JP2011528375A (ja) 2008-07-16 2011-11-17 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 胃腸障害、炎症、癌、およびその他の障害の治療のために有用なグアニル酸シクラーゼのアゴニスト
CA2731358A1 (en) 2008-07-30 2010-02-04 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. 5/5-or 5/6-membered condensed ring cycloalkylamine derivative
FR2934996B1 (fr) * 2008-08-14 2010-08-27 Sanofi Aventis Composes polysubstitues d'azetidines, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2934995B1 (fr) * 2008-08-14 2010-08-27 Sanofi Aventis Composes d'azetidines polysubstitues, leur preparation et leur application en therapeutique
JP5575137B2 (ja) 2008-10-22 2014-08-20 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション 抗糖尿病剤として有用な新規な環状ベンゾイミダゾール誘導体
JP5635991B2 (ja) 2008-10-30 2014-12-03 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． イソニコチンアミドオレキシン受容体アンタゴニスト
US8329914B2 (en) 2008-10-31 2012-12-11 Merck Sharp & Dohme Corp Cyclic benzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
WO2010056717A1 (en) 2008-11-17 2010-05-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted bicyclic amines for the treatment of diabetes
FR2946650B1 (fr) * 2009-06-16 2011-08-19 Sanofi Aventis Esters derives d'azetidines, leur preparation et leur application en therapeutique.
WO2011011506A1 (en) 2009-07-23 2011-01-27 Schering Corporation Spirocyclic oxazepine compounds as stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase inhibitors
CA2768577A1 (en) 2009-07-23 2011-01-27 Schering Corporation Benzo-fused oxazepine compounds as stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase inhibitors
BR112012003973A2 (pt) 2009-08-26 2015-09-08 Sanofi Sa hidratos de fluoroglicosídeo heteroaromático cristalinos, produtos farmacêuticos compreendendo estes compostos e seu uso
US8895596B2 (en) 2010-02-25 2014-11-25 Merck Sharp & Dohme Corp Cyclic benzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
EP2563764B1 (en) 2010-04-26 2015-02-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel spiropiperidine prolylcarboxypeptidase inhibitors
EP2568812B1 (en) 2010-05-11 2016-10-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel prolylcarboxypeptidase inhibitors
EP2579873A4 (en) 2010-06-11 2013-11-27 Merck Sharp & Dohme NOVEL PROLYLCARBOXYPEPTIDASE HEMMER
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
US8410107B2 (en) 2010-10-15 2013-04-02 Hoffmann-La Roche Inc. N-pyridin-3-yl or N-pyrazin-2-yl carboxamides
US8669254B2 (en) 2010-12-15 2014-03-11 Hoffman-La Roche Inc. Pyridine, pyridazine, pyrimidine or pyrazine carboxamides as HDL-cholesterol raising agents
WO2012116145A1 (en) 2011-02-25 2012-08-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic azabenzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
EP2683703B1 (de) 2011-03-08 2015-05-27 Sanofi Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
EP2683702B1 (de) 2011-03-08 2014-12-24 Sanofi Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2012120051A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit adamantan- oder noradamantan substituierte benzyl-oxathiazinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2012120058A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit benzyl- oder heteromethylengruppen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
AR088352A1 (es) 2011-10-19 2014-05-28 Merck Sharp & Dohme Antagonistas del receptor de 2-piridiloxi-4-nitrilo orexina
EP2880028B1 (en) 2012-08-02 2020-09-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
BR112015019836A2 (pt) 2013-02-22 2017-07-18 Merck Sharp & Dohme composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto
WO2014139388A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel indole derivatives useful as anti-diabetic agents
AU2014235215A1 (en) 2013-03-15 2015-10-01 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
JP2016514670A (ja) 2013-03-15 2016-05-23 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 他の薬物と組み合わせたグアニル酸シクラーゼ受容体アゴニスト
US10011637B2 (en) 2013-06-05 2018-07-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Ultra-pure agonists of guanylate cyclase C, method of making and using same
WO2015051496A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
WO2016030534A1 (en) 2014-08-29 2016-03-03 Tes Pharma S.R.L. INHIBITORS OF α-AMINO-β-CARBOXYMUCONIC ACID SEMIALDEHYDE DECARBOXYLASE
CA3038185A1 (en) 2016-10-14 2018-04-19 Tes Pharma S.R.L. Inhibitors of alpha-amino-beta-carboxymuconic acid semialdehyde decarboxylase
US11072602B2 (en) 2016-12-06 2021-07-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic heterocyclic compounds
KR20210111248A (ko) 2018-11-20 2021-09-10 테스 파마 에스.알.엘. α-아미노-β-카르복시뮤콘산 세미알데하이드 데카르복실라제의 저해제
US11098029B2 (en) 2019-02-13 2021-08-24 Merck Sharp & Dohme Corp. 5-alkyl pyrrolidine orexin receptor agonists
US20230018413A1 (en) 2019-08-08 2023-01-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Heteroaryl pyrrolidine and piperidine orexin receptor agonists
EP4200295A1 (en) 2020-08-18 2023-06-28 Merck Sharp & Dohme LLC Bicycloheptane pyrrolidine orexin receptor agonists

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4242261A (en) * 1979-07-19 1980-12-30 A. H. Robins Company, Inc. Production of methylene-cycloamines
FR2649100B1 (fr) * 1989-06-29 1994-03-04 Laboratorios Dr Esteve Sa Nouvelles azetidines, leur preparation et leur application comme intermediaires pour la preparation de composes avec activite antimicrobienne
US5556861A (en) * 1991-10-01 1996-09-17 Laboratoire Roger Bellon 1,8 benzonaphthyridine derivatives and antimicrobial compositions
CA2166975C (en) * 1993-07-16 2005-04-05 Mark G. Bock Benzoxazinone and benzopyrimidinone piperidinyl tocolytic oxytocin receptor antagonists
US5545636A (en) * 1993-12-23 1996-08-13 Eli Lilly And Company Protein kinase C inhibitors
WO1997001556A1 (en) * 1995-06-29 1997-01-16 Novo Nordisk A/S Novel substituted azacyclic or azabicyclic compounds
GB9714129D0 (en) * 1997-07-04 1997-09-10 Pfizer Ltd Azetidines

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0400636A2 (hu) 2004-06-28
EE05103B1 (et) 2008-12-15
NO324524B1 (no) 2007-11-12
TWI304399B (en) 2008-12-21
IL151321A (en) 2008-11-03
OA12222A (fr) 2006-05-10
WO2001064634A1 (fr) 2001-09-07
ES2351276T3 (es) 2011-02-02
HRP20020712B1 (hr) 2012-11-30
MA26880A1 (fr) 2004-12-20
DZ3312A1 (fr) 2001-09-07
SI1263722T1 (sl) 2010-12-31
NO20024177L (no) 2002-10-29
JP2003525270A (ja) 2003-08-26
BG107058A (bg) 2003-07-31
SK12432002A3 (sk) 2003-06-03
NZ521077A (en) 2004-09-24
SK287445B6 (sk) 2010-10-07
CN1418192A (zh) 2003-05-14
EA007109B1 (ru) 2006-06-30
CY1111071T1 (el) 2015-06-11
CA2400141C (fr) 2012-02-21
MXPA02008349A (es) 2002-12-13
EA200200938A1 (ru) 2003-02-27
FR2805817B1 (fr) 2002-04-26
BR0108893B1 (pt) 2013-06-04
EP1263722A1 (fr) 2002-12-11
HUP0400636A3 (en) 2004-09-28
CZ301254B6 (cs) 2009-12-23
YU66002A (sh) 2005-09-19
MEP9509A (en) 2011-12-20
NO20024177D0 (no) 2002-09-02
AU780880B2 (en) 2005-04-21
PT1263722E (pt) 2010-11-23
EP1263722B1 (fr) 2010-08-25
BG66001B1 (bg) 2010-09-30
CA2400141A1 (fr) 2001-09-07
DK1263722T3 (da) 2011-01-03
HRP20020712A2 (en) 2005-10-31
JP4883867B2 (ja) 2012-02-22
EE200200485A (et) 2004-02-16
KR100819572B1 (ko) 2008-04-04
CN100386314C (zh) 2008-05-07
DE60142891D1 (de) 2010-10-07
BR0108893A (pt) 2002-11-05
KR20020075469A (ko) 2002-10-04
PL365046A1 (pl) 2004-12-27
FR2805817A1 (fr) 2001-09-07
AU3752701A (en) 2001-09-12
ZA200206912B (en) 2003-11-03
ATE478841T1 (de) 2010-09-15
IL151321A0 (en) 2003-04-10
UA73554C2 (en) 2005-08-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL208021B1 (pl) Związek o wzorze ( I ) będący pochodną azetydyny i sposób jego wytwarzania oraz kompozycja farmaceutyczna zawierająca taki związek
US6355631B1 (en) Pharmaceutical compositions containing azetidine derivatives, novel azetidine derivatives and their preparation
US6734176B2 (en) Pharmaceutical compositions containing 3-aminoazetidine derivatives, novel derivatives and their preparation
AU2001237526B2 (en) Pharmaceutical compositions containing 3-amino-azetidine derivatives, novel derivatives and preparation thereof
MXPA02008360A (es) Derivados de azetidina, su preparacion y las composiciones farmaceuticas que los contienen.
IL141769A (en) Azetidine derivatives, their preparation and medicines containing them
PL198526B1 (pl) Pochodne azetydyny, sposób ich wytwarzania i kompozycje je zawierające

Legal Events

Date Code Title Description
RECP Rectifications of patent specification