PL205829B1

PL205829B1 - Pochodne hiperforyny, ich zastosowanie i zawierające je preparaty

Info

Publication number: PL205829B1
Application number: PL371347A
Authority: PL
Inventors: Ezio Bombardelli; Paolo Morazzoni; Antonella Riva; Nicola Fuzzati
Original assignee: Indena Spa
Priority date: 2002-04-23
Filing date: 2003-04-18
Publication date: 2010-05-31
Also published as: PL371347A1; NO20044519L; US20050165117A1; JP4315818B2; EP1497250A1; CN1290816C; SI1497250T1; PT1497250E; ITMI20020872A0; JP2005523917A; IL164763A0; ITMI20020872A1; WO2003091194A1; CA2483205A1; US7105705B2; RU2320636C2; DK1497250T3; IL164763A; NO329176B1; DE60322871D1

Description

Opis wynalazku

Dziedzina wynalazku

Przedmiotem wynalazku są pochodne hiperforyny oraz adhiperforyny i ich zastosowanie w dziedzinie farmaceutycznej i/lub żywieniowej, w szczególności w leczeniu depresji i choroby Alzheimera.

Stan techniki

Pewna liczba strukturalnie różnych substancji należy do klasy Hypericum perforatum występującej w kwitnących wierzchołkach. Działają one bezpośrednio lub pośrednio na ośrodkowy układ nerwowy. Na różnorodne mechanizmy działania tych związków składają się hamowanie MAO (Suzuki OR. i in. Planta Med., 272-4, 1984), działanie na uwalnianie i wychwyt zwrotny serotoniny (Muller W. E. i in. Pharmacopsychiatry, 30, 102-107, 1997) i aktywność zbliżoną do aktywności benzodiazepiny (Coot J.M. Pharmacopsychiatry 30, 108-112, 1997).

Hiperforyna, pochodna floroglucyny, jest jednym z głównych składników lipofilowego fragmentu kwitnących wierzchołków Hypericum perforatum; wspomniany fragment zawiera także, chociaż w mniejszym stężeniu adhiperforynę, wyższy homolog hiperforyny (Erdelmeier C.A.J., Pharmacopsychiatry, 31, 2-6, 1998).

Ostatnio, hiperforyna stała się przedmiotem licznych badań, które określiły jej istotną rolę jako środka przeciwdepresyjnego (Pharmacopsychiatry, 31 suplement 1, 1-60. 1998). Ponadto, uznano, że ekstrakty Hypericum perforatum można stosować w profilaktyce i leczeniu chorób neurodegeneracyjnych, między innymi w chorobie Alzheimera (zgłoszenia WO 9940905, WO 0057707). W szczególności, opisano sole hiperforyny i adhiperforyny z nieorganicznymi kationami lub sole ammoniowe o tym zastosowaniu (zgł oszenie WO 9941220).

Z literatury wiadomo, że hiperforyna jest mało trwała w zazwyczaj stosowanych warunkach ekstrakcji i przechowywania. Według zgłoszenia WO 97/13489, zawartość hiperforyny w wodnoalkoholowym ekstrakcie, St. John's Wort, spada już po kilku tygodniach. Ponadto, w zgłoszeniu WO 97/13489 wyszczególniono, że podczas wytworzenia trwałych ekstraktów hiperforyny, podczas całego procesu (ekstrakcji, oczyszczania i przechowywania) powinny występować antyutleniacze. Jest więc jasne, że duży stopień nietrwałości hiperforyny powoduje, że wytwarzanie jej preparatów farmaceutycznych jest dość trudne. W celu uniknięcia wspomnianej wady, wytworzono ostatnio związki bardziej trwałe od hiperforyny, takie jak sole ujawnione w zgłoszeniu WO 99/41220 i przedstawione powyżej pochodne z funkcyjnymi grupami hydroksylowymi (WO 99/64388).

Ponadto, wiadomo (Bystrov i in., Bioorg. Khim, 1978), że hiperforynę i adhiperforynę można przekształcać do odpowiednich oktahydropochodnych, oktahydrohiperforyny (la) i oktahydroadhiperforyny (Ib), przez redukcję katalityczną izoprenowych łańcuchów bocznych,

PL 205 829 B1

lub do odpowiednich tetrahydropochodnych, tetrahydrohiperforyny (Ic) i tetrahydroadhiperforyny (Id), przez redukcję grup ketonowych w pozycji 1 i 10 do grup hydroksylowych z zastosowaniem wodorków metali.

(Ic: R = CH₃Id: R = CH₂CH₃)

Szczegółowy opis wynalazku

Obecnie wykryto, że pochodne hiperforyny i adhiperforyny otrzymywane przez redukcję wszystkich podwójnych wiązań łańcuchów izoprenowych i/lub przez redukcję grup ketonowych w pozycjach 1 i 10 do grup hydroksylowych nie tylko charakteryzują się dużą trwało ścią , ale także, co jest zaskakujące, posiadają większe od hiperforyny i adhiperforyny działanie przeciwdepresyjne, anksjolityczne i przeciwneurodegeneracyjne.

Przedmiotem niniejszego wynalazku jest więc zastosowanie pochodnych hiperforyny i adhiperforyny o wzorze (I)

a>

PL 205 829 B1 w którym R oznacza metyl lub etyl, R2 oznacza atom wodoru, farmaceutycznie dopuszczalny kation nieorganicznej lub organicznej zasady lub prostołańcuchowy lub rozgałęziony C2-C5 acyl, w którym, alternatywnie:

a) R1 oznacza 3-metylobut-1-yl, a grupy okso występują w pozycjach 1 i 10;

b) R1 oznacza 3-metylo-2-buten-1-yl, a grupy hydroksylowe występują w pozycjach 1 i 10.;

c) R1 oznacza 3-metylobut-1-yl, a grupy hydroksylowe występują w pozycjach 1 i 10.

do otrzymywania leków, w szczególności do otrzymywania leków do leczenia depresji i choroby Alzheimera.

Korzystne związki o wzorze (I) jak zdefiniowano w a) są związkami, w których R2 oznacza atom wodoru w następująco określonej oktahydrohiperforynie (la) i oktahydroadhiperforynie (Ib):

Korzystne związki o wzorze (I) jak zdefiniowano w b) są związkami, w których R2 oznacza atom wodoru (w następująco określonej tetrahydrohiperforynie Ic i tetrahydroadhiperforynie Id), przy czym najkorzystniejsza jest tetrahydrohiperforyna (Ic):

(Ic: R = CH₃Id: R = CH₂CH₃)

Korzystne związki o wzorze (I) jak zdefiniowano w c) są związkami, w których R2 oznacza atom wodoru (w następująco określonej dodekahydrohiperforynie Ie i dodekahydroadhiperforynie If), dodekahydrohiperforyna (Ie):

PL 205 829 B1

Kolejne korzystne związki o wzorze (I) jak zdefiniowano w a) są związkami, w których R2 oznacza lit (sól litowa oktahydrohiperforyny Ig i sól litowa oktahydroadhiperforyny Ih), przy czym najkorzystniejsza jest sól litowa oktahydrohiperforyny (Ig), tetrahydrohiperforyna (Ic):

Kolejne korzystne związki o wzorze (I) jak zdefiniowano w a) są związkami, w których R2 oznacza acetyl (acetylooktahydrohiperforynę Ii i acetylooktahydroadhiperforynę II), przy czym najkorzystniejsze są acetylooktahydrohiperforyna (Ii), tetrahydrohiperforyna (Ic):

PL 205 829 B1

Dodekahydrohiperforyna (Ie), dodekahydroadhiperforyna (If), acetylooktahydrohiperforyna (Ii) i acetylooktahydroadhiperforyna (II) są nowymi związkami i stanowią także część wynalazku.

Związki o wzorze (la) i (Ib) otrzymuje się poprzez redukcję izoprenowych łańcuchów bocznych metodą katalitycznego uwodornienia, stosując np. pallad na węglu drzewnym lub nikiel Raney'a.

Związki o wzorze (Ic) i (Id) otrzymuje się poprzez redukcję grup ketonowych w pozycjach 1 i 10 wodorkami, takimi jak np. NaBH4, Redal®, Vitride®, LiAlH4.

Związki o wzorze (Ie) i (If) otrzymuje się poprzez redukcję najpierw izoprenowych łańcuchów bocznych, a następnie grup ketonowych w pozycjach 1 i 10 według powyższego opisu.

Związki o wzorze (I), w których R2 oznacza kation nieorganicznej lub organicznej zasady lub resztę acylową, można wytworzyć ze związków o wzorze (I), w których R2 oznacza atom wodoru, przez utworzenie soli lub estryfikację z zastosowaniem typowych metod.

Sposób wytwarzania związków według wynalazku z zastosowaniem Hypericum perforatum z kwitnących wierzchołków moż na podsumować w nastę pują cy sposób:

Kwitnące wierzchołki Hypericum perforatum można ekstrahować albo czystymi alkoholami lub alifatycznymi ketonami, albo ich mieszaniną z wodą lub z gazem w warunkach nadkrytycznych; uzyskany ekstrakt rozdziela się pomiędzy roztwory alifatycznych alkoholi w n-heksanie i w wodzie. W celu uzyskania hiperforyny i adhiperforyny roztwór heksanu ekstrahuje się alkalicznym metanolem. Metanolowy roztwór zakwasza się, następnie poddaje się działaniu żywicy jonowymiennej o charakterze słabej zasady, która selektywnie wychwytuje hiperforynę i adhiperforynę. Żywicę eluuje się kwaśnym metanolem i eluat zatęża się do małej objętości, a następnie rozcieńcza wodą i ponownie ekstrahuje n-heksanem. Roztwór heksanu zatęża się do małej objętości i uzyskany koncentrat jest gotowy do derywatyzacji. Osad rozpuszcza się w chlorowanych rozpuszczalnikach i odpowiedni reagent dodaje się sposobami opisanymi w przykładach.

Związki według wynalazku wykazują działanie przeciwdepresyjne, które oszacowano u szczura testem wymuszonego pływania, oceniając następujące parametry: szamotanie się, unoszenie się na wodzie i pływanie według opisu Cervo i in. w Neuropharmacology, 26, 14969-72, 1987. Związki podawano w 3 dawkach: 30 minut po teście wstępnym, 5 godzin i 30 minut przed testem. Wyniki przedstawiono w poniższej tablicy dowodzą, że związki według wynalazku charakteryzują się większą aktywnością niż macierzysta hiperforyna.

Zastosowany środek mg/kg	Szamotanie się (sekundy)	Unoszenie się na wodzie (sekundy)	Pływanie (sekundy)
Nośnik	7,0 ± 2,4	174,5 ± 15,9	118,5 ± 15,8
Sól litowa oktahydrohiperforyny	63,1 ± 5,8	59,5 ± 11,3	177,4 ± 14,9
Tetrahydrohiperforyna	51,4 ± 4,1	68,4 ±7,6	193,4 ± 13,2
Dodekahydrohiperforyna	62,13 ± 5,1	55,1 ± 6,2	169,5 + 10,1
Acety l o o kta h y d ro h i p e rfo ry n a	73,9 + 5,9	68,4 ± 5,7	171,9 ± 11,4
Hiperforyna 6,25	30,4 ± 4,6	60,4 ± 7,3	99,3 ± 10,6
Dezipramina 10	148,3 ± 12,6	53,0 ± 9,2	98,8 ± 7,9

Związki według wynalazku wykazały także szczególne działanie przeciw chorobie Alzheimera, z uwagi na swoją zdolność zwiększania APP, tj. rozpuszczalnej, nieszkodliwej postaci białka prekursorowego amyloidu (APP). Właściwie, wiadomo, że w rozrywaniu proteolitycznym białka prekursorowego amyloidu (APP) pośredniczą zarówno β- i γ-sekretaza, indukowane zwiększoną produkcją peptydu amyloidowego Ab1-42 (odgrywającego także kluczową rolę w pojawianiu się choroby Alzheimera), jak i α-sekretaza, powodująca powstanie rozpuszczalnych APP nie posiadających działania chorobotwórczego (Eslr W.P., Wolfe M.S., Science, 293, 1449-54, 2001).

W hodowli linii komórkowej neuroblastoma (SH-SY5Y) według procedury opisanej przez Galbete J.L. i in. w Biochem J. 348, 307-313, 2000 oszacowano wpływ związków według wynalazku na uwalnianie APP wytworzone przez α-sekretazę.

Wyniki zamieszczone w poniższej tablicy wykazują, że badane związki aktywują metabolizm APP zachodzący za pośrednictwem α-sekretazy, wywołując zwiększenie wydzielania APP w hodowli komórkowej:

PL 205 829 B1

APP % kontrola 100 μΜ hiperforyny 296 μΜ soli litowej oktahydrohiperforyny 1383 μM tetrahydrohiperforyny 926 μΜ dodekahydrohiperforyny 879 μΜ acetylooktahydrohiperforyny 954

Związki według wynalazku można komponować typowymi technikami, np. według opisu w Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook, wyd. XVII Mack Pub., N.Y., U.S., w postaci miękkiej kapsułki żelatynowej, twardej kapsułki żelatynowej, tabletki, czopków; korzystnie ekstrakt według wynalazku komponuje się w postaci miękkich kapsułek żelatynowych lub w postaci preparatów o kontrolowanym uwalnianiu. Dawkowanie mieści się w zakresie od 10 do 100 mg na jednostkę dawkowania w typowych preparatach i aż do 200 mg w preparatach o kontrolowanym uwalnianiu, w którym to przypadku zalecana dawka wynosi 200 mg na dawkę/dobę. Ponadto, związki można podawać drogą transdermalną o kontrolowanym uwalnianiu nanosząc preparat na powierzchnię proksymalną ukrwioną przez mózgową tętnicę szyjną. Dawki związku w tych preparatach mieszczą się w zakresie od 10 do 100 mg na dawkę/dobę.

Podane niżej przykłady bardziej szczegółowo ilustrują wynalazek.

Przykłady

P r z y k ł a d 1 - Wytwarzanie hiperforyny kg kwitnących wierzchołków Hypericum perforatum i 30 l metanolu ekstrahuje się w 50 l naczyniu ekstrakcyjnym i pozostawia do odstania przez 3 godziny w temperaturze pokojowej; ekstrakcję powtarza się jeszcze 3 razy, a następnie połączone ekstrakty zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem do 5 kg i koncentrat ekstrahuje się 3 x 5 l heksanu. Roztwór wody z metanolem odrzuca się, natomiast roztwór heksanu ekstrahuje się ponownie metanolem zasadowym (KOH) aż do wyczerpania się hiperforyny i adhiperforyny.

Roztwór ten zobojętnia się i przesącza przez słabo zasadową żywicę Amberlite, która selektywnie wychwytuje hiperforynę i adhiperforynę; otrzymany produkt eluuje się ponownie metanolem zakwaszonym kwasem fosforowym; eluat metanolowy zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 25°C, rozcieńcza wodą i ponownie ekstrahuje się n-heksanem do zużycia hiperforyny.

Połączone warstwy organiczne odbarwia się 0,3% węglem drzewnym, następnie osusza nad Na2SO4 i zatęża do oleju w temperaturze poniżej 40°C pod zmniejszonym ciśnieniem. Po zestaleniu, z oleju powstaje wosk (0,52 kg) zawierający około 90% hiperforyny.

P r z y k ł a d 2 - Wytwarzanie soli dicykloheksyloamoniowej oktahydrohiperforyny g hiperforyny otrzymanej według przykładu 1 rozpuszcza się w 500 ml octanu etylu w obecności 2 g 5% palladu na węglu drzewnym i uwodornia się do zakończenia pochłaniania wodoru. Katalizator odsącza się, roztwór zatęża się do suchej masy pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozpuszcza się w n-heksanie. Do roztworu dodaje się dicykloheksyloaminę w stechiometrycznej ilości, w celu osiągnięcia wystarczająco selektywnej krystalizacji odpowiedniej soli.

Otrzymuje się 62 g soli dicykloheksyloamoniowej oktahydrohiperforyny o następujących właściwościach spektroskopowych:

¹H-NMR (300 MHz CDCl₃): δ 3,03 (2H, m, CH-DCHA), 2,55-2,30, 2,10-1,76 (20H, m, CH₂-DCHA), 1,70-1,10 (22H, m, H-4, H-11, CH2-5, CH2-15, CH2-16, CH2-17, CH2-21, CH2-22, CH2-26, CH2-27, CH2-31, CH2-32), 0,97-0,83 (24H, d, CH3-19, CH3-20, CH3-24, CH3-25, CH3-29, CH3-30, CH3-34, CH3-35), 1,19, 1,12 (6H, d, J = 6,5 Hz, CH3-12, CH3-13), 0,91 (3H, s, CH3-14).

¹³C-NMR (75 MHz CDCl₃): δ 213,1, 211,1, 186,3, 183,6, 119,0, 82,5, 60,8, 53,5, 47,5, 44,2, 41,3, 41,0, 40,9, 38,2, 38,1, 37,8, 33,8, 31,0, 30,7, 30,0, 29,4, 28,8, 28,3, 27,9, 27,1, 25,4, 25,1, 24,9, 23,5, 23,2, 23,1, 22,9, 22,8, 22,7, 22,5, 13,7 ESIMS m/z 567 [M+Na⁺] (100), 1111 [2M+Na⁺] (91).

P r z y k ł a d 3 - Wytwarzanie tetrahydrohiperforyny g hiperforyny (o masie cząsteczkowej 536,01) rozpuszcza się w 20 ml THF z zastosowaniem mieszadła magnetycznego; do roztworu dodaje się w dużym nadmiarze LiAlH4 (1 g, 0,026 mola, o masie cząsteczkowej 38). Postęp reakcji monitoruje się za pomocą TLC (eluent eter naftowy/EtOAc 9:1). Po dziesięciu minutach reakcja dobiega końca.

W celu rozłożenia nadmiaru reagentu dodaje się Na₂S₂O₄^10H₂O na Celicie jako nośniku (3:1 wagowo). Reakcja jest silnie egzotermiczna, a zatem należy stosować chłodzenie lodem. Część rozpuszczalnika wyparowuje z uwagi na wysoką temperaturę. Mieszaninę przesącza się przez celit

PL 205 829 B1 i przesącz przemywa się trzy razy 20 ml AcOEt. Roztwór umieszcza się w 150 ml okrąg łodennej, jednoszyjnej kolbie i rozpuszczalnik odparowuje się całkowicie.

Uzyskaną mieszaninę oczyszcza się metodą chromatografii kolumnowej, stosując 200 ml kolumnę wypełnioną 100 ml żelu krzemionkowego z zastosowaniem mieszaniny eter naftowy/EtOAc 95:5 jako eluentu. Zbiera się frakcje eluatu po około 20 ml i ich zawartość sprawdza się za metodą TLC (eter naftowy/EtOAc 9:1). Występujący w większej ilości produkt (1,5 g) krystalizowany z metanolu posiada następujące właściwości spektroskopowe:

¹H-NMR (300 MHz CDCl3): δ 5,11. (1H, m, H-22), 5,00 (3H, m, H-17, H-27, H-32), 3,11 (1H, dd, J = 14,0, 7,4 Hz, CH2-26), 2,92 (1H, dd, J = 14,0, 7,0 Hz, CH2-26), 2,50-1,35 (12H, m, H-4, H-11, CH2-5, CH2-15, CH2-16, CH2-21, CH2-31), 1,80-1,52 (24H, s, CH3-19, CH3-20, CH3-24, CH3-25, CH3-29, CH3-30, CH3-34, CH3-35), 1,19-0,95 (9H, d, CH3-12, CH3-13, CH3-14).

¹³C-NMR (75 MHz CDCl3): δ 200,5, 174,3, 134,1, 132,6, 131,2 130,6, 125,8, 123,9, 122,6, 120,5, 119,4, 79,2, 73,1, 39,6, 37,2, 30,5, 32,8, 31,3, 30,2, 26,1, 26,0, 25,8, 23,5, 23,1, 21,9, 20,0, 18,3, 18,1, 17,8, 15,6.

ESIMS m/z 1103 [2M+Na⁺] (100), 541 [M+H⁺] (25), 563 [M+Na⁺] (12).

P r z y k ł a d 4 - Wytwarzanie soli litowej oktahydroadhiperforyny g soli dicykloheksyloamoniowej oktahydrohiperforyny eluuje się przez kwasową żywicę (Dowex 50X8, 300 g) 600 ml metanolu. Otrzymuje się 11,01 g oktahydrohiperforyny, do której dodaje się 0,8745 g monohydratu LiOH rozpuszczonego w wodzie. Mieszaninę odparowuje się do suchej masy, uzyskując 11,41 g soli litowej o następujących właściwościach spektroskopowych:

¹H-NMR (300 MHz CDCl3): δ 1,93-1,00 (22H, m, H-4, H-11, CH2-5, CH2-15, CH2-16, CH2-17, CH2-21, CH2-22, CH2-26, CH2-27, CH2-31, CH2-32), 1, 00-0,80 (24H, d, CH3-19, CH3-20, CH3-24, CH325, CH3-29, CH3-30, CH3-34, CH3-35), 1,20, 1,06 (6H, d, J = 6,3 Hz, CH3-12, CH3-13), 0,91 (3H, s, CH3-14).

¹³C-NMR (75 MHz CDCl3): δ 211,4, 191,3, 184,6, 82,7, 61,5, 51,3, 47,7, 41,5, 40,5, 38,2, 37,9, 37,7, 33,9, 30,5, 29,6, 28,7, 28,3, 28,1, 27,1, 23,3, 23,1, 23,0, 22,8, 22,7, 22,4, 22,0, 14,0.

ESIMS m/z 551 [M+H⁺] (100), 557 [M+Li⁺] (40), 1102 [2M+H⁺] (71), 1108 [M+Li⁺] (75).

P r z y k ł a d 5 - Wytwarzanie dodekahydrohiperforyny.

1,72 g oktahydrohiperforynianu dicykloheksyloamoniowego (o masie cząsteczkowej 716; 2,41 mmola) rozpuszcza się w 20 ml THF, z zastosowaniem mieszadła magnetycznego; do roztworu dodaje się LiAlH4 (o masie cząsteczkowej 38; 0,092 mola) z dużym nadmiarem (3,5 g). Postęp reakcji monitoruje się metodą TLC (eluent eter naftowy/EtOAc 9:1). Po dziesięciu minutach reakcja dobiega końca.

Nadmiar substratu usuwa się według przykładu 5. Mieszaninę przesącza się, a pozostałość starannie przemywa octanem etylu. Roztwór odparowuje się do suchej masy, surowy produkt rozpuszcza się w mieszaninie 15 ml eter naftowy/eter etylowy 3:1, a roztwór umieszcza się w 150 ml rozdzielaczu. Fazę organiczną przemywa się trzy razy 2 N kwasem siarkowym, a następnie solanką. Fazę wodną odrzuca się, a fazę organiczną osusza się nad Na2SO4 i zatęża się do suchej masy. Uzyskany produkt oczyszcza się metodą chromatografii kolumnowej na 75 g żelu krzemionkowego, eluując pożądany związek układem eter naftowy/octan etylu 99:1. Otrzymuje się 0,9 g dodekahydrohiperforyny o następujących właściwościach spektroskopowych:

EIMS m/z 548 [M]⁺.

P r z y k ł a d 6 - Wytwarzanie acetylooktahydrohiperforyny.

300 mg acetylohiperforyny (o masie cząsteczkowej 578; 0,52 mmola) rozpuszcza się w 3 ml MeOH w dwuszyjnej okrągłodennej kolbie, a następnie dodaje się katalizator (5% Pd na węglu drzewnym). Reakcję monitoruje się metodą TLC (eter naftowy/EtOAc 95:5 Rfp = 0,43; Rfa = 0,52). Po czterech godzinach reakcja dobiega końca. Katalizator odsącza się przez warstwę celitu, a następnie odparowuje się metanol.

Produkt reakcji oczyszcza się metodą chromatografii kolumnowej na 30 g żelu krzemionkowego, eluując mieszaniną eteru naftowego/octanu etylu 9:1. Krystalizacja z metanolu daje 150 mg pożądanego związku o następujących właściwościach spektroskopowych:

EIMS m/z 586 [M]⁺.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Pochodne hiperforyny i adhiperforyny o wzorze (I)

R

R w którym R oznacza metyl lub etyl, R2 oznacza atom wodoru, farmaceutycznie dopuszczalny kation nieorganicznej lub organicznej zasady albo prostołańcuchowy lub rozgałęziony C2-C5 acyl, i w którym alternatywnie:

a) R1 oznacza 3-metylobut-1-yl, a grupy okso występują w pozycjach 1 i 10;

b) R1 oznacza 3-metylo-2-buten-1-yl, a grupy hydroksylowe występują w pozycjach 1 i 10;

c) R1 oznacza 3-metylobut-1-yl, a grupy hydroksylowe występują w pozycjach 1 i 10; do zastosowania jako leki.
2. Pochodne według zastrz. 1 do zastosowania w leczeniu depresji i choroby Alzheimera.
3. Pochodne według zastrz. 1 albo 2, w których R2 oznacza atom wodoru.
4. Pochodne według zastrz. 1 albo 2, w których R2 oznacza atom litu, R1 oznacza 3-metylobut-1-yl, a grupy okso występują w pozycjach 1 i 10.
5. Pochodna według zastrz. 4, w której R oznacza metyl.
6. Pochodne według zastrz. 1 albo 2, w których R2 oznacza acetyl, R1 oznacza 3-metylobut-1-yl, a grupy okso występują w pozycjach 1 i 10.
7. Pochodna według zastrz. 6, w której R oznacza metyl.
8. Związek wybrany spośród takich jak:

dodekahydrohiperforyna (Ie), dodekahydroadhiperforyna (If), acetylooktahydrohiperforyna (Ih) i acetylooktahydroadhiperforyna (Ii).
9. Kompozycje farmaceutyczne, znamienne tym, że zawierają związki według zastrz. 4.