PL193686B1 - Pochodne piperydyny, środki lecznicze zawierającepochodne piperydyny, sposoby wytwarzania tych pochodnych oraz zastosowanie pochodnych - Google Patents

Abstract

1. Pochodne piperydyny o ogólnym wzorze I w którym R 1 oznacza grupe fenylowa albo grupe fenylowa podstawiona przez grupe C 1-6-alkilowa, C 1-6-alkenylowa, C 1-6-alkoksylowa, C 1-6-alkilotio, chlorowiec, grupe hydroksylowa, grupe hydroksylo-C 1-6-alkoksylowa, C 1-6-alkoksy-C 1-6- -alkoksylowa, C 1-6-alkilosulfinylowa, C 1-6-alkilosulfonylowa, grupe cyjanowa, trifluorometylowa, trifluorometoksylowa, karboksy- lowa, grupe cyklobutylometoksy-C 1-6-alkilowa, C 1-6-alkilenodioksy, grupe fenylowa, fenoksylowa, C 1-6-alkoksykarbonylofenylowa, grupe hydroksy-C 1-6-alkilofenylowa, grupe 2,3-dihydroksypropyloaminokarbonylofenylowa, benzyloksylowa, benzoilowa, grupe pirydylo-C 1-6-alkoksy-C 1-6-alkilowa albo grupe nikotynoiloamino-C 1-6-alkilowa, albo R 1 oznacza grupe naftylowa albo grupe naftylowa podstawiona przez grupe hydroksylowa, okso, C 1-6-alkoksylowa, C 1-6-alkenyloksylowa, grupe C 1-6-alkoksy-C 1-6-alkoksylowa, di-C 1-6-alkilo-aminowa, grupe 2,3-dihydroksypropoksyIowa, 2,3-dihydroksypropoksy-C 1-6-alkoksylowa, 2,3-dimeto-ksypropoksylowa, C 1-6-alkoksykarbonylo-C 1-6-alkoksylowa, karbamoilo-C 1-6- -alkoksylowa, metoksybenzyloksylowa, hydroksybenzyloksylowa, fenyloetyloksylowa, metylenodioksybenzyloksylowa, diokso- lanylo-C 1-6-alkoksylowa, cyklopropylo-C 1-6-alkoksylowa, hydroksy-C 1-6-alkoksylowa, karbamoiloksy-C 1-6-alkoksylowa, pirydylo- karbamoiloksy-C 1-6-alkoksylowa, morfolino-C 1-6-alkoksylowa, 3-morfolino-2-hy-droksypropoksylowa, N-metylopiperazyno-N-C 1-6- -alkoksylowa, benzoiloksy-C 1-6-alkoksylowa albo grupy pikoliloksylowa; albo R 1 oznacza grupe tetrathydronaftylowa albo przez grupy metylowe podstawiona grupe tetrahydronaftylowa albo oznacza grupe indanylowa, albo R 1 oznacza grupe pirydylowa, benzimidazolilowa, di-C 1-6-alkoksypirymidynylowa albo 2- i 5-benzo[b]tienylowa, 6- i 7-chinolilowa, 6- i 7-izochinolilowa, 6- i 7-tetrahydrochinolilowa, 6- i 7-tetrahydroizochinolinylowa, 6-chinoksalinylowa, 6- i 7-chinazolinylowa, oraz przez grupe hydroksylowa, okso, C 1-6-alkoksylowa, C 1-6-alkenyloksylowa, C 1-6-alkoksy-C 1-6- -alkoksylowa, di-C 1-6-alkiloaminowa, . . . . . . . . . . . . . . . PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe pochodne piperydyny, sposób ich wytwarzania oraz ich zastosowanie jako środków leczniczych.

W szczególności wynalazek dotyczy nowych pochodnych piperydyny o ogólnym wzorze I

₁ w którym R¹ oznacza grupę fenylową albo grupę fenylową podstawioną przez grupę C1-6-alkilową, C1-6-alkenylową, C1-6-alkoksylową, C1-6-alkilotio, chlorowiec, grupę hydroksylową, grupę hydroksylo-C1-6-alkoksylową, C1-6-alkoksy-C1-6-alkoksylową, C1-6-alkilosulfinylową, C1-6-alkilosulfonylową, grupę cyjanową, trifluorometylową, trifluorometoksylową, karboksylową, grupę cyklobutylometoksy-C1-6-alkilową, C1-6-alkilenodioksy, grupę fenylową, fenoksylową, C1-6-alkoksykarbonylofenylową, grupę hydroksy-C1-6-alkilofenylową, grupę 2,3-dihydroksypropyloaminokarbonylofenylową, benzyloksylową, benzoilową, grupę pirydylo-C1-6-alkoksy-C1-6-alkilową albo grupę nikotynoiloamino-C1-6-alkilową, albo

R¹ oznacza grupę naftylową albo grupę naftylową podstawioną przez grupę hydroksylową, okso, C1-6-alkoksylową, C1-6-alkenyloksylową, grupę C1-6-alkoksy-C1-6-alkoksylową, di-C1-6-alkiloaminową, grupę 2,3-dihydroksypropoksylową, 2,3-dihydroksypropoksy- C1-6-alkoksylową, 2,3-dimetoksypropoksylową, C1-6-alkoksykarbonylo-C1-6-alkoksylową, karbamoilo-C1-6-alkoksylową, metoksybenzyloksylową, hydroksybenzyloksylową, fenyloetyloksylową, metylenodioksybenzyloksylową, dioksolanylo-C1-6-alkoksylową, cyklopropylo-C1-6-alkoksylową, hydroksy-C1-6-alkoksylową, karbamoiloksy-C1-6-alkoksylową, pirydyno-karbamoiloksy-C1-6-alkoksylową, morfolino-C1-6-alkoksylową, 3-morfolino-2-hydroksypropoksylową, N-metylopiperazyno-N-C1-6-alkoksylową, benzoiloksy-C1-6-alkoksylową albo grupy pikoliloksylową;

albo R¹ oznacza grupę tetrathydronaftylową albo przez grupy metylowe podstawioną grupę tetrahydronaftylową albo oznacza grupę indanylową, albo R¹ oznacza grupę pirydylową, benzimidazolilową, di-C1-6-alkoksypirymidynylową albo 2-i 5-benzo[b]tienylową,

6-i 7-chinolilową,

6-i 7-izochinolilową, 6-i 7-tetrahydrochinolilową,

6-i 7-tetrahydroizochinolinylową, 6-chinoksalinylową,

6-i 7-chinazolinylową, oraz przez grupę hydroksylową, okso, C1-6-alkoksylową, C1-6-alkenyloksylową, C1-6-alkoksy-C1-6-alkiloksylową, di-C1-6-alkiloaminową, grupę 2,3-dihydroksypropoksylową, 2,3-dihydroksypropoksy-C1-6-alkoksylową, grupę 2,3-dimetoksypropoksylową, C1-6-alkoksykarbonylo-C1-6-alkoksylową, grupę karbamoilo-C1-6-alkoksylową, grupę metoksybenzyloksylową, hydroksybenzyloksylową, fenyloetyloksylową, metylenodioksybenzyloksylową, dioksolanylo-C1-6-alkoksylową, cyklopropylo-C1-6-alkoksylową, hydroksy-C1-6-alkoksylową, karbamoiloksy-C1-6-alkoksylową, pirydyno-karbamoiloksy-C1-6-alkoksylową, morfolino-C1-6-alkoksylową, 3-morfolino-2-hydroksypropoksylową, N-metylopiperazyno-N-C1-6-alkoksylową, benzoiloksy-C1-6-alkoksylową albo przez grupę pikoliloksylową podstawioną grupę 6-i 7-chinolilową, 6-i 7-izochinolilową,

6-i 7-tetrahydrochinolilową,

6-i 7-tetrahydroizochinolinylową, 6-chinoksalinylową albo

6-i 7-chinazolinylową.

R² oznacza grupę fenylową, naftylową, acenaftylową, cykloheksylową, pirydylową, pirymidynylową, pirazynylową, okso-pirydynylową, diazynylową, triazolilową, tienylową, oksazolilową, oksadiazolilową, tiazolilową, pirolilową lub furylową, które to grupy mogą być podstawione przez 1-3 atomy chlorowca, grupy hydroksylowe, cyjanowe, trifluorometylowe, C1-6-alkilowe, chlorowco-C1-6-alkilowe, hydroksyl-C1-6-alkiIowe, C1-6-alkoksy-C1-6-alkiIowe, cyjano-C1-6-alkilowe, karboksy-C1-6-alkiIowe, C1-6-alkanoiloksy-C1-6-alkiIowe,

PL 193 686 B1

C1-6-alkoksykarbonyloksy-C1-6-alkilowe, C1-6-alkoksykarbonylowe albo C1-6-alkoksylowe, albo przez grupę

C_1-6-alkilenodioksy i/lub przez grupę L¹-T¹-L²-T²-L³-T³-L⁴-T⁴-L⁵-U;

L¹, L², L³, L⁴ i L⁵ niezależnie od siebie oznaczają wiązanie, grupę C1-6-alkilenową, C2-8-alkenylenową albo

C1-8-alkinylenową, albo są nieobecne;

T¹, T², T³ i T⁴ niezależnie od siebie oznaczają (a) wiązanie, albo są nieobecne, albo oznaczają jedną z grup (b) -CH(OH)-, (c) -CH(OR⁶)-, (d) -CH(NR⁵R⁶)-, (e) -CO-, (f) -CR⁷R⁸-, (g) -O- albo -NR⁶-, (h) -S(O)0-2-, (i) -SO2NR⁶-, (j) -NR⁶SO2-, (k) -CONR⁶-, (l) -NR⁶CO-, (m) -O-CO-, (n) -CO-O-, (o) -O-CO-O-, (p) -O-CO-NR⁶-, (q) -N(R⁶)-CO-N(R⁶)-, (r) -N(R⁶)-CO-O-, przy czym wiązania wychodzące z (b), (d), (e) i (g)-(r) prowadzą do atomu C sąsiedniej grupy i ten atom C jest nasycony, gdy wiązanie wychodzi z heteroatomu, i przy czym obecne są nie więcej niż dwie grupy (b)-(f), trzy grupy (g)-(h) i jedna grupa (i)- (p);

₃

R³ oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową, C1-6-alkoksylową albo C1-6-alkenyloksylową;

R⁴ oznacza atom wodoru, grupę C1-6-alkilową, grupę C1-6-alkenylową, grupę C1-6-alkoksylową, grupę hydroksy-C1-6-alkilową, grupę C1-6-alkoksy-C1-6-alkilową, grupę benzylową, grupę okso albo grupę R^4a-Z¹-X¹-,

4a przy czym R^4a oznacza następujące grupy:

(a) H-, (b) C1-6-alkil-, (c) C1-6-alkenyl-, (d) hydroksy-C1-6-alkil-, e) polihydroksy-C1-6-alkil-, (f) C1-6-alkil-O-C1-6-alkil-, (g) aryl-, h) heterocyklil-, (i) arylo-C1-6-alkil-, (j) heterocyklilo-C1-6-alkil-, (k) aryloksy-C1-6-alkil-, (l) heterocykliloksy-C1-6-alkil-, (m) (R⁵,R⁶)-N-(CH2)1-3-, (n) (R⁵,R⁶)-N-, (o) C1-6-alkil-S (O)0-2(p) aryl-S(O)0-2-, (q) heterocyklil-S (O)0-2-, (r) HO-SO,- względnie ich sole, (s) H2N-C(NH)-NH-, (t) NC-, przy czym wiązania wychodzące z (n)-(t) prowadzą do atomu C sąsiedniej grupy i ten atom C jest nasycony, gdy wiązanie wychodzi z heteroatomu;

Z¹ oznacza (a) wiązanie, nie występuje albo oznacza jedną z grup: (b) C1-6-alkilen-, (c) C1-6-alkenylen-, (d) -O-, -N(R¹¹)-, -S(O)0-2-, (e) -CO-, (f) -O-CO-, (g) -O-CO-O-, (h) -O-CO-N(R¹¹)-, (i) -N (R¹¹) -CO-O-, (j) -CO-N(R¹¹)-, (k) -N(R¹¹)-CO-, (l) -N(R^X1)-CO-N(R^X1)-, (m) -CH(OR⁹)-, przy czym wiązania wychodzące z (d) i (f)-(m) prowadzą do atomu C sąsiedniej grupy i ten atom C jest nasycony, gdy wiązanie wychodzi z heteroatomu;

X¹ oznacza (a) wiązanie albo nie występuje albo oznacza jedną z grup (b) -O-₃, (c)₄ -N(R¹¹)-, (d) -S(O)0-2-, (e) (CH2)1-3-; albo R³ i R⁴ razem oznaczają wiązanie;

PL 193 686 B1

R⁵ i R⁶ oznaczają atomy wodoru, C1-6-alkil, C1-6-alkenyl, grupy arylo-C1-6-alkilowe albo acyl, albo wraz z atomem N, z którym są związane, oznaczają 5- lub 6-członowy pierścień heterocykliczny, który może zawierać dodatkowy atom N, O lub S albo grupę -SO- lub -SO2-, przy czym dodatkowy atom N jest ewentualnie podstawiony grupami C1-6-alkilowymi ;

R⁷ i R⁸ wraz z atomem C, z którym są związane, oznaczają 3-7-członowy pierścień, który może zawierać jeden lub dwa atomy -O- albo -S- albo grupy -SO- lub -SO2 -;

R⁹ oznacza atom wodoru, C1-6-alkil, acyl lub grupę arylo-C1-6-alkilową;

R¹⁰ oznacza grupę karboksy-C1-6-alkilową,

C1-6-alkoksykarbonylo-C1-6-alkilową, C1-6-alkilową albo atom wodoru ;

R¹¹ oznacza atom wodoru albo grupę C1-6-alkilową;

U oznacza atom wodoru, grupę C1-6-alkilową, grupę C3-6-cykloalkilową, cyjanową, grupę C3-6-cykloalkilową ewentualnie podstawioną grupą 4-chlorofenylową, grupę arylową, w tym również grupę fenylową podstawioną grupą C1-6-alkilotio, grupą C1-6-alkilosulfinylową, grupą benzoilo-C1-6-alkilową, albo grupę heterocyklilową;

Q oznacza grupę etylenową albo nie występuje;

X oznacza wiązanie, atom tlenu, siarki albo grupę, -CHOR⁹-, -O-CO-, -CO- albo -C=NOR¹⁰-, przy czym wiązanie wychodzące z atomu tlenu lub siarki prowadzi do nasyconego atomu C grupy Z albo do R¹;

W oznacza atom tlenu lub siarki; n oznacza 1 albo, gdy X oznacza -O-CO-, oznacza 0albo 1; m oznacza 0 albo 1;

Z oznacza grupę C1-6-alkilenową, grupę C1-6-alkenylenową, grupę hydroksy-C1-6-alkilidenową, -Alk-O- albo -Alk-S-, przy czym Alk oznacza grupę C1-6-alkilenową, i przy czym gdy X oznacza wiązanie, Z oznacza grupę C1-6-alkenylenową, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, z wyłączeniem związków 4-(4-fluorofenylo)-3-(3,4-metylenodioksybenzyloksy)-piperydyny i jej chlorowodorku i trans3-(3-chlorofenoksy)-4-(3,4-dimetylofenoksy)-piperydyny i jej farmaceutycznie dopuszczalnych soli przy czym acyl oznacza grupę C1-6-alkanoilową lub benzoilową, aryl oznacza pojedynczą lub złożoną grupę taką jak grupę fenylową, grupę naftylową, grupę tetrahydronaftylową, które to grupy mogą być jedno- lub wielokrotnie podstawione przez grupy

C1-6-alkilowe, grupy trifluorometylowe, nitrowe, aminowe, grupy C1-6-alkenylowe, grupy C1-6-alkoksylowe, grupy C1-6-alkilokarbonyloksylowe, grupy hydroksylowe, atomy chlorowca, grupy cyjanowe, karbamoilowe i grupy C1-6-alkilenodioksy, oraz ewentualnie przez chlorowiec, grupy C1-6-alkilowe, grupy C1-6-alkoksylowe albo grupy dihydroksy-C1-6-alkiloaminokarbonylowe podstawione grupy fenylowe, fenoksylowe, fenylotio, grupy fenylo-C1-6-alkilowe albo grupy fenylo-C1-6-alkoksylowe, grupy C1-6-alkoksykarbonylofenylowe, grupy hydroksy-C1-6-alkilofenylowe, grupy benzyloksylowe, grupy pirydylokarbonyloamino-C1-6-alkilowe, grupy C1-6-alkenyloksylowe, grupy C1-6-alkoksy-C1-6-alkoksylowe, grupy metoksybenzyloksylowe, hydroksybenzyloksylowe, fenyloetyloksylowe, metylenodioksybenzyloksylowe, grupy dioksolanylo-C1-6-alkoksylowe, grupy cyklopropylo-C1-6-alkoksylowe, grupy hydroksy-C1-6-alkoksylowe, grupy karbamoiloksy-C1-6-alkoksylowe, grupy pirydylokarbamoiloksy-C1-6-alkoksylowe, grupy benzoiloksy-C1-6-alkoksylowe; oraz ewentualnie przez chlorowiec, grupy C1-6-alkilowe, grupy C1-6-alkoksylowe albo grupy dihydroksy-C1-6-alkiloaminokarbonylowe podstawione grupy pirydylowe, pirydyloksylowe, pirydylotio, pirydyloaminowe, grupy pirydylo-C1-6-alkilowe, grupy pirydylo-C1-6-alkoksylowe, grupy pirymidynylowe, pirymidynyloksylowe, pirymidynylotio, pirymidynyloaminowe, grupy piramidynylo-C1-6-alkilowe, grupy pirymidynylo-C1-6-alkoksylowe, grupy tienylowe, grupy tienylo-C1-6-alkilowe, grupy tienylo-C1-6-alkoksylowe, grupy furylowe, grupy furylo-C1-6-alkilowe i/lub grupy furylo-C1-6-alkoksylowe;

pierścień heterocykliczny ewentualnie heterocyklil oznacza pojedyncze lub złożone mono- lub bicykliczne, nasycone i nienasycone grupy heterocykliczne o 1-4 atomach azotu i/lub 1 albo 2 atomach siarki lub tlenu, które mogą być jedno- lub wielokrotnie podstawione, (w przypadku nienasyconych grup heterocyklilowych) przez grupy C1-6-alkilowe, hydroksylowe, C1-6-alkoksylowe, nitrowe albo chlorowiec, albo przez podstawniki wymienione wyżej dla grup arylowych, albo (w przypadku nasyconych grup heterocyklilowych) przez grupy C1-6-alkilowe lub C1-6-alkoksylowe.

Stosowane tu określenia C1-6-alkil oznacza grupy o 1-6, korzystnie 1-4 atomach C. Przykładami grup C1-6-alkilowych i C1-6-alkoksylowych są grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, izopropylowa, n-butylowa, izobutylowa, s-butylowa, t-butylowa, pentylowa, heksylowa, względnie grupa metoksylowa,

PL 193 686 B1 etoksylowa, propoksylowa, izopropoksylowa, butoksylowa, izobutoksylowa, s-butoksylowa i t-butoksylowa. Grupami C1-6-alkilenodioksy są korzystnie grupa metylenodioksy, etylenodioksy i propylenodioksy. Przykładami grup C1-6-alkanoilowych są grupa acetylowa, propionylowa i butyrylowa, Grupa C3-6-cykloalkilowa oznacza nasycone, cykliczne grupy węglowodorowe o 3-6 atomach węgla, takie jak grupa cyklopropylowa, cyklobutylowa, cyklopentylowa i cykloheksylowa. Grupami C1-8-alkilenowymi są np. grupa metylenowa, etylenowa, propylenowa, 2-metylo-propylenowa, tetra-, penta-i heksametylenowa; grupami C2-8-alkenylenowymi są np. grupa winylenowa i propenylenowa; grupą C-alkinylenową jest np. grupa etynylenowa. Przykładami grup heterocyklilowych są grupa pirydylowa, tienylowa, pirazynylowa, triazolilowa, imidazolilowa, benzotiazolilowa, furylowa, pirymidynylowa, morfolinylowa, chinazolinylowa, chinolilowa, chinoksalinylowa, izochinolilowa, benzo[b]tienylowa, izobenzofuranylowa, benzimidazolilowa, 2-okso-benzimidazolilowa lub tiazolilowa. Przykładami podstawionych grup heterocyklilowych są grupa nitrobenzotiazolilowa, fenylo-tetrazolilowa, fenylooksadiazolilowa, tienylooksadiazolilowa, furanylo-oksadiazolilowa, benzylo-oksadiazolilowa, fenylooksazolilowa. Przykładami nasyconych grup heterocyklilowych są grupa dioksolanylowa, dioksanylowa, ditiolanylowa, ditianylowa, pirolidynylowa, piperydynylowa, piperazynylowa, 4-metylopiperazynylowa, morfolinylowa, tiomorfoliylowa, 2-hydroksymetylo-pirolidynylowa, 3-hydroksypirolidynylowa, 3,4-dihydroksypirolidynylowa, 4-hydroksy-piperydynylowa, 4-oksopiperydynylowa, 3,5-dimetylomorfolinylowa, 4,4-dioksotiomorfolinylowa, 4-okso-tiomorfolinylowa, 2,6-dimetylomorfolinylowa, 2-oksoimidazolidynylowa, 2-oksooksazolidynylowa, 2-okso-pirolidynylowa, 2-okso-[1,3]oksazynylowa, 2-okso-tetrahydro-pirymidynylowa i tym podobne.

Przykładami przedstawionych przez NR⁵R⁶ 5- lub 6-członowych pierścieni heterocyklicznych są grupa pirolidynylowa, piperydynylowa, piperazynylowa, morfolinylowa, tiomorfolinylowa, 2-hydroksymetylopirolidynylowa, 3-hydroksypirolidynylowa, 3,4-dihydroksypirolidynylowa, 4-hydroksypiperydynylowa, 4-oksopiperydynylowa, 3,5-dimetylomorfolinylowa, 4,4-dioksotiomorfolinylowa, 4-oksotiomorfolinylowa, 2,6-dimetylomorfolinylowa, 2-okso-imidazolidynylowa, 2-okso-oksazolidynylowa, 2-okso-pirolidynylowa, 2-okso-[1,3]oksazynylowa, 2-okso-tetrahydro-pirymidynylowa i tym podobne. Przykładami przedstawionych przez CR⁷R⁸ 3-7-członowych pierścieni są grupa cyklopentylowa, cykloheksylowa, cykloheptylowa, 1,3-dioksolanylowa, 1,3-dioksanylowa, 1,3-ditiolanylowa i 1,3-ditianylowa.

Związki o wzorze I zawierają co najmniej dwa asymetryczne atomy węgla i w związku z tym mogą występować w postaci optycznie czystych diastereomerów, mieszanin diastereomerów, diastereomerycznych racematów, mieszanin diastereomerycznych racematów albo jako mezozwiązki. Wynalazek obejmuje wszystkie te postacie. Mieszaniny diastereomerów, diastereomeryczne racematy albo mieszaniny diastereomerycznych racematów można rozdzielać znanymi metodami, np. za pomocą chromatografii kolumnowej, chromatografii cienkowarstwowej, wysokociśnieniowej chromatografii cieczowej (HPLC) i tym podobne.

Korzystnymi związkami według wynalazku są związki o ogólnym wzorze IA

w którym R^{1 *}-R⁴, Q, W, X i Z, n oraz m mają znaczenie określone w zastrz. 1, z wyjątkiem 4-(4-fluorofenylo)-3-(3,4-metylenodioksybenzyloksy)piperydyny i jej chlorowodorku i trans-3-(3-chlorofenoksy)-4-(3,4-dimetylofenoksy)piperydyny i jej farmaceutycznie dopuszczalnych soli.

Dalszą korzystną grupą związków o wzorze Isą związki o wzorze I-1

₁ w którym R¹ jest określone w zastrz. 1,

PL 193 686 B1 ₂

R² oznacza grupę fenylową, cykloheksylową, podstawioną przez chlorowiec, grupę hydroksylową, cyjanową, trifluorometylową, grupę C1-6-alkilową, grupę chlorowco-C1-6-alkilową, grupę hydroksylC1-6-alkilową, grupę C1-6-alkoksy-C1-6-alkilową, grupę cyjano-C1-6-alkilową, grupę karboksyl-C1-6-alkilową, grupę C1-6-alkanoiloksy-C1-6-alkilową, grupę C1-6-alkoksykarbonyloksy-C1-6-alkiIową, grupę C1-6-alko112233 ksykarbonylową, grupę C1-6-alkoksylową, grupę C1-6-alkilenodioksy albo przez grupę L¹-T¹-L²-T²-L³-T³-L⁴-T⁴-L⁵-U podstawioną grupę fenylową albo cykloheksylową; albo grupę naftylową lub acenaftylową;

L¹, L², L³, L⁴ i L⁵ niezależnie od siebie oznaczają wiązanie, grupę C1-8-alkilenową, C2-8-alkenylenową albo

C2-8-alkinylenową, albo są nieobecne;

T¹, T², T³ i T⁴ niezależnie od siebie oznaczają (a) wiązanie, albo są nieobecne, albo oznaczają jedną z grup (b) -CH(OH)-, (c) -CH(OR⁶)-, (d) -CH(NR⁵R⁶)-, (e) -CO-, (f) -CR⁷R⁸-, (g) -O- albo -NR⁶-, (h) -S(O)0-2-, (i) -SO2NR⁶-, (j) -NR⁶SO2-, (k) -CONR⁶-, (1) -NR⁶CO-, (m) -O-CO-, (n) -CO-O-, (o) -O-CO-O-, (p) -O-CO-NR⁶-, przy czym wiązania wychodzące z (b), (d), (e) i (g)-(p) prowadzą do atomu C sąsiedniej grupy i ten atom C jest nasycony, gdy wiązanie wychodzi z heteroatomu, i przy czym obecne są nie więcej niż dwie grupy (b)-(f), trzy grupy (g) -(h) i jedna grupa (i)-(p);

R³ oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową, grupę C1-6-alkoksylową albo grupę C1-6-alkenyloksylową;

R⁴ oznacza atom wodoru, grupę C1-6-alkilową, grupę C1-6-alkenylową, grupę C1-6-alkoksylową, grupę hydroksy-C1-6-alkilową, grupę C1-6-alkoksy-C1-6-alkilową albo grupę benzylową;

R⁵ i R⁶ oznaczają atomy wodoru, grupy C1-6-alkilowe albo grupy acylowe, albo wraz z atomem N, z którym są związane, oznaczają 5- lub 6-członowy pierścień heterocykliczny, który może zawierać dodatkowy atom N, O lub S;

R⁷ i R⁸ wraz z atomem C, z którym są związane, oznaczają 3-7-członowy pierścień, który może zawierać jeden albo dwa atomy tlenu lub siarki;

U oznacza atom wodoru, grupę C1-6-alkilową, grupę C1-6-cykloalkilową, cyjanową, arylową albo heterocyklilową;

Q oznacza grupę etylenową albo nie występuje;

X oznacza atom tlenu, siarki albo grupę -CHOR⁹- albo -OCO-, a R⁹ oznacza atom wodoru, grupę C1-6-alkilową, grupę acylową albo arylo-C1-6-alkilową;

W nie występuje albo oznacza atom tlenu lub siarki, gdy R³ oznacza atom wodoru;

Z oznacza grupę C1-6-alkilenową albo nie występuje;

oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole z wyjątkiem 4-(4-fluorofenylo)-3-(3,4-metylenodioksybenzyloksy)-piperydyny i jej chlorowodorku.

Ponadto korzystne są związki o wzorze I i IA, w których W nie występuje, i takie, w których Q nie występuje. X korzystnie oznacza atom tlenu, siarki albo grupę -CO-; Z korzystnie oznacza grupę metylenową.

₂

Korzystnymi grupami R² są grupa fenylowa i grupa fenylowa podstawiona przez chlorowiec, grupy hydroksylowe, cyjanowe, trifluorometylowe, grupy C1-6-alkilowe, grupy chlorowco-C1-6-alkilowe, grupy hydroksyl-C1-6-alkilowe, grupy C1-6-alkoksy-C1-6-alkilowe, grupy cyjano-C1-6-alkilowe, grupy karboksyl-C1-6-alkilowe, grupy C1-6-alkanoiloksy-C1-6-alkilowe, grupy C1-6-alkoksykarbonyloksy-C1-6-alkilowe, grupy C1-6-alkoksykarbonylowe, grupy C1-6-alkoksylowe albo grupy C1-6-alkilenodioksy.

Korzystnie grupa R² oznacza grupę fenylową podstawioną przez grupę L¹-T¹-L²-T²-L³-T³-L⁴-T⁴-L⁵-U, przy czym L¹ i L² korzystnie są nieobecne albo oznaczają grupę C1-8-alkilenową, L³ nie występuje, a

U oznacza atom wodoru, grupę C1-6-alkilową, grupą C3-6-cykloalkilową, grupę fenylową podstawioną grupą C1-6-alkilową, grupą C1-6-alkoksylową, grupą C1-6-alkilotio, grupą C1-6-alkilosulfinylową, grupą C1-6-alkilenodioksy, atomem chlorowca, grupą benzoilo-C1-6-alkilową, grupą chlorowco-C1-6-alkilową, grupą C1-6-alkanoiloksylową albo hydroksylową;

albo oznacza grupę naftylową; albo grupę pirydylową, tienylową, pirazynylową, triazolilową, imidazolilową, fenylo-oksadiazolilową, tienylo-oksadiazolilową, furylo-oksadiazolilową, fenylo-oksazolilową, benzotiazolilową, furylową, pirymidynylową, nitrobenzotiazolilową, fenylotetrazolilową lub morfolinylową.

PL 193 686 B1

W przypadku grup T¹-T⁴ korzystne są znaczenia (a)-(c), (e)-(h), (m) i (n).

₂

Jako przykłady szczególnie korzystnych grup R² wymienia się grupę fenylową albo grupę fenylową podstawioną przez grupy takie jak grupa

2-benzotiazolilo-tio-C1-6-alkilowa,

2-benzyloksy-3-metoksypropoksylowa,

2-benzoiloksy-3-metoksypropoksylowa,

2,3-dihydroksypropoksylowa,

2-hydroksy-3-benzyloamino-propoksylowa,

2-hydroksy-3-fenoksypropoksylowa,

2-hydroksy-3-fenylotiopropoksylowa,

2-metoksy-3-fenoksypropoksylowa,

2-metoksy-3-benzyloksypropoksylowa,

2-metylo-3-fluoro-fenylobutyryloksy-C1-6-alkoksylowa,

2-C2-6-alkenyloksy-4-fenylobutylowa,

3,4,5-trimetoksyfenylo-oksadiazolilo-C1-6-alkoksylowa,

6-nitro-2-benzotiazolilo-tio-C1-6-alkilowa, benzamido-C1-6-alkoksylowa, benzamido-C1-6-alkilowa, benzoilo-C1-6-alkoksylowa, benzoilo-C1-6-alkilowa, benzoilo-C1-6-alkilo-aminokarbonylo-C1-6-alkilowa, benzoilo-C1-6-alkoksykarbonylo-C1-6-alkilowa, benzoilo-C1-6-alkiloaminokarbonylowa, benzoiloksylowa, benzoiloksy-C1-6-alkilo-benzoiloksy-C1-6-alkoksyIowa, benzoloksy-C1-6-alkoksylowa, benzoiloksy-C1-6-alkilowa, benzotiazolilotio-C1-6-alkoksylowa, benzotiazolilotio-C1-6-alkilowa, benzylokarbamoilo-C1-6-alkoksylowa, benzyloksy-C1-6-alkilokarbonyloksy-C1-6-alkilowa, benzyloksy-C1-6-alkoksylowa, benzylotio-C1-6-alkoksylowa, karbamoiloksy-C1-6-alkoksylowa, karbamoiloksy-C1-6-alkilowa, karboksy-C1-6-alkoksylowa, karboksy-C1-6-alkilowa, cyjanowa, cyjano-C1-6-alkoksylowa, cyjano-C1-6-alkilowa, cyjanofenylo-C1-6-alkoksylowa, cykloheksylokarbonyloksy-C1-6-alkilowa, cyklopropylokarbonyloksy-C1-6-alkiIowa, cyklopropyloksy-benzyloksy-C1-6-alkoksylowa, dioksolanylo-C1-6-alkoksylowa, furylo-oksadiazolilo-C1-6-alkoksylowa, furoiloksy-C1-6-alkoksylowa, chlorowcofenoksy-C1-6-alkilowa, chlorowcobenzoilo-C1-6-alkoksylowa, chlorowcobenzoiloksy-C1-6-alkilowa, chlorowcobenzoiloksy-C1-6-alkoksylowa, chlorowcobenzyloksy-C1-6-alkoksylowa, chlorowiec, chlorowco-C1-6-alkilowa, chlorowcofenoksylowa, chlorowcofenylo-oksadiazolilo-C1-6-alkoksylowa, hydroksylowa, hydroksy-benzoiloksy-C1-6-alkiIowa, hydroksy-benzyloksy-C1-6-alkoksylowa, hydroksy-C1-6-alkoksylowa, hydroksy-C1-6-alkilowa, imidazolilokarbonyloksy-C1-6-alkilowa, metoksybenzoilo-C1-6-alkilowa, metoksybenzyloksy-C1-6-alkoksylowa, metylenodioksybenzoilo-C1-6-alkoksylowa, morfolino-C1-6-alkoksylowa, morfolinokarbonyloksy-C1-6-alkoksylowa, morfolinokarbonyloksy-C1-6-alkiIowa,

N-metyloaminofenylokarbonyloksy-C1-6-alkiIowa,

N-metylobenzyloamino-C1-6-alkoksylowa,

N-metylopirolilokarbonyloksy-C1-6-alkoksylowa,

N-C1-6-alkilobenzamido-C1-6-alkilowa, naftylo-C1-6-alkoksylowa, nikotynoiloksy-C1-6-alkoksylowa, nikotynoiloksy-C1-6-alkilowa,

C1-6-alkanoilobenzoiloksy-C1-6-alkiIowa,

C1-6-alkanoiloksy-C1-6alkoksylowa,

C1-6-alkanoiloksy-C1-6-alkiIowa,

C1-6-alkenylo-benzyloksy-C1-6-alkoksylowa,

C1-6-alkenyloksylowa,

C1-6-alkenyloksy-benzyloksy-C1-6-alkoksylowa,

C1-6-alkoksylowa,

PL 193 686 B1

C1-6-alkoksy-benzoiloksyC1-6-alkilowa,

C1-6-alkoksy-karbonylowa,

C1-6-alkoksy-C1-6-alkilowa,

C1-6-alkoksybenzoiloamino-C1-6-alkiIowa,

C1-6-alkoksybenzylokarbonyloksy-C1-6-alkiIowa,

C1-6-alkoksy-benzyloksy-C1-6-alkoksylowa,

C1-6-alkoksy-benzylotio-C1-6-alkoksylowa,

C1-6-alkoksykarbonylowa,

C1-6-alkoksykarbonylo-C1-6-alkoksylowa,

C1-6-alkoksykarbonylo-C1-6-alkilowa,

C1-6-alkoksyfenylo-oksadiazolilo-C1-6-alkoksylowa,

C1-6-alkilowa,

C1-6-alkilobenzyloksy-C1-6-alkoksyIowa,

C1-6-alkilenodioksylowa,

C1-6-alkilenodioksybenzyloksy-C1-6-alkoksyIowa,

C1-6-alkilosulfonylobenzoilo-C1-6-alkoksylowa,

C1-6-alkilotiobenzoiloksy-C1-6-alkoksylowa,

C1-6-alkilotio-benzyloksy-C1-6-alkoksyIowa, benzoiloksybenzylo-C1-6-alkoksylowa, hydroksybenzylo-C1-6-alkoksylowa,

C1-6-alkoksybenzylo-C1-6-alkoksylowa,

C1-6-alkoksybenzylokarbonyloksy-C1-6-alkoksylowa, fenoksy-benzyloksy-C1-6-alkoksylowa, fenoksykarbonylo-C1-6-alkiIowa, fenoksy-C1-6-alkenyloksylowa, fenoksy-C1-6-alkinyloksylowa, fenylo-C1-6-alkanoiloamino-C1-6-alkilowa, fenylo-C1-6-alkenyloksylowa, fenylo-C1-6-alkoksylowa, fenoksy-C1-6-alkiIowa, fenylo-C1-6-alkiloaminokarbonylowa, fenoksy-C1-6-alkilokarbonylo-C1-6-alkoksylowa, fenylo-C1-6-alkiloaminokarbonylo-C1-6-alkiIowa, fenyloaminokarbonyloksy-C1-6-alkoksylowa, fenyloaminokarbonyloksy-C1-6-alkiIowa, fenylo-hydroksy-C1-6-alkiIowa, fenylo-oksadiazolilo-C1-6-alkoksylowa, fenylo-oksadiazolilo-C1-6-alkilowa, fenylo-oksazolilo-C1-6-alkoksylowa, fenyloksy-C1-6-alkoksylowa, fenylosulfamoilo-C1-6-alkilowa, fenylosulfinylo-C1-6-alkilowa, fenylosulfonylo-C1-6-alkoksylowa, fenylosulfonylo-C1-6-alkiIowa, fenylotetrazolilo-tio-C1-6-alkilowa, fenylotio-C1-6-alkoksylowa, fenylotio-C1-6-alkiIowa, pirazynylokarbonyloksy-C1-6-alkiIowa, pirydyloaminokarbonyloksy-C1-6-alkoksylowa, pirydyloaminokarbonyloksy-C1-6-alkiIowa, pirydylokarbamoiloksylowa, pirydylo-C1-6-alkoksy-C1-6-alkoksylowa, pirydylo-C1-6-alkoksy-C1-6-alkilowa, pirydylo-oksadiazolilo-C1-6-alkoksylowa, pirydylotio-C1-6-alkiIowa, pirymidynyloksy-C1-6-alkoksylowa,

PL 193 686 B1 pirymidynylotio-C1-6-alkiIowa, tenoiloksy-C1-6-alkoksylowa, tenoiloksy-C1-6-alkilowa, tienylo-oksadiazolilo-C1-6-alkoksylowa, triazolilo-C1-6-alkoksylowa, trifluorometylobenzyloksy-C1-6-alkoksylowa albo trifluorometylowa.

Korzystnymi grupami R⁴ są grupa 2-okso-imidazolidyn-1-ylo-C1-6-alkilowa,

4-hydroksy-piperydyn-1-ylo-C1-6-alkoksylowa,

4-hydroksy-piperydyn-1-ylo-C1-6-alkoksy-C1-6-alkilowa,

4-metylo-piperazyn-1-ylo-C1-6-alkoksylowa,

4-metylo-piperazyn-1-ylo-C1-6-alkoksy-C1-6-alkilowa, 4-metylo-piperazyn-1-ylo-C1-6-alkilo-karbamoiloksy-C1-6-alkilowa, 1,2,4-triazolilo-C1-6-alkilowa, aminowa, amino-C1-6-alkiIowa, amino-C1-6-alkilo-aminowa, amino-C1-6-alkilo-amino-C1-6-alkiIowa, amino-C1-6-alkoksyIowa, amino-C1-6-alkoksy-C1-6-alkiIowa, aminokarbonyloksy-C1-6-alkilowa, bezyloksylowa albo przez grupę C1-6-alkilową, grupę C1-6-alkenylową, grupę C1-6-alkoksylową, grupę trifluorometoksylową, grupę C1-6-alkilotio, grupę hydroksylową albo chlorowiec podstawiona grupa benzyloksylowa, benzyloksy-C1-6-alkilowa albo przez grupę C1-6-alkilową, grupę C1-6-alkenylową, grupę C1-6-alkoksylową albo chlorowiec podstawiona grupa benzyloksy-C1-6-alkilowa, karbamoiloksy-C1-6-alkiIowa, cyjano-C1-6-alkilowa, di-C1-6-alkilo-aminowa, di-C1-6-alkilo-amino-C1-6-alkiIowa, di-C1-6-alkilo-amino-C1-6-alkilo-(N-C1-6-alkilo)-amino-C1-6-alkilowa, di-C1-6-alkilo-amino-C1-6-alkilo-aminowa, di-C1-6-alkilo-amino-C1-6-alkilo-amino-C1-6-alkiIowa, di-C1-6-alkilo-amino-C1-6-alkoksylowa, di-C1-6-alkilo-amino-C1-6-alkoksy-C1-6-alkiIowa, dihydroksy-C1-6-alkoksylowa, dihydroksy-C1-6-alkoksy-C1-6-alkiIowa, dihydroksy-C1-6-alkilo-aminowa, dihydroksy-C1-6-alkilo-amino-C1-6-alkiIowa, guanidylo-C1-6-alkoksy-C1-6-alkiIowa, guanidylo-C1-6-alkiIowa, hydroksylowa, hydroksy-C1-6-alkiIowa, sulfoksy-C1-6-alkilowa, hydroksy-C1-6-alkoksylowa, hydroksy-C1-6-alkoksy-C1-6-alkilowa, morfolin-4-ylo-C1-6-alkoksylowa, morfolin-4-ylo-C1-6-alkoksy-C1-6-alkilowa, morfolin-4-ylo-C1-6-alkilo-karbamoiloksy-C1-6-alkiIowa, naftylo-C1-6-alkoksylowa albo przez grupę C1-6-alkoksylową podstawiona grupa naftylo-C1-6-alkoksylowa,

C1-6-alkoksylowa,

C1-6-alkoksy-C1-6-alkoksylowa,

C1-6-alkoksy-C1-6-alkoksy-C1-6-alkilowa,

C1-6-alkoksy-C1-6-alkiIowa,

C1-6-alkilowa,

C1-6-alkilosulfonyloamino-C1-6-alkilowa,

PL 193 686 B1 fenoksy-C1-6-alkilowa albo przez C1-6-grupę alkilową, grupę C1-6-alkoksylową podstawiona grupa fenoksy-C1-6-alkilowa, fenylotio-C1-6-alkilowa albo przez C1-6-alkilową, grupę C1-6-alkoksylowa podstawiona grupa fenylotio-C1-6-alkilowa, piperazyn-4-ylo-C1-6-alkoksylowa, piperazyn-4-ylo-C1-6-alkoksy-C1-6-alkilowa, piperydyn-1-ylo-C1-6-alkilo-karbamoiloksy-C1-6-alkilowa, piperydyn-4-ylo-C1-6-alkoksylowa, piperydyn-4-ylo-C1-6-alkoksy-C1-6-alkilowa, pirydylo-C1-6-alkoksylowa, pirydylo-C1-6-alkoksy-alkiIowa, pirydylotio-C1-6-alkiIowa, pirymidynyloksy-C1-6-alkilowa albo przez grupę C1-6-alkoksylową podstawiona grupa pirymidynyloksy-C1-6-alkilowa, tetrazolilo-C1-6-alkilowa, trifluorometylosulfonyloamino-C1-6-alkiIowa albo atom wodoru.

₂

Dalszymi korzystnymi związkami o wzorze I są związki, w których R² oznacza grupę cykloheksylową albo ₂ benzoiloksymetylocykloheksylową; związki, w których R² oznacza grupę naftylową, tetrahydronaftylową albo ₂ acenaftylową; związki w których R² oznacza grupę pirydylową albo oksopirydylową, albo grupę pirydylową lub oksopirydylową podstawioną przez grupę 3-H-2-tioksobenzotiazolilową, C1-6-alkoksyfenylo-C1-6-alkoksy-C1-6-alkoksylową, fenylo-C1-6-alkoksy-C1-6-alkoksylową, fenylo-C1-6-alkilową, cykloheksylo-C1-6-alkoksylową, fenoksy-C1-6-alkilową albo fenylo-C1-6-alkoksy-C1-6-alkilową;

albo związki, w których R² oznacza grupę pirymidynylową albo grupę pirymidynylową podstawioną przez grupę benzodioksanylo-C1-6-alkoksylową, bifenyliloksylową, bifenylilo-C1-6-alkoksylową, cykloheksylo-C1-6-alkoksylową, cykloheksyloksy-C1-6-alkoksylową, chlorowcofenylo-C1-6-alkoksylową, chlorowcofenylo-oksadiazolilo-C1-6-alkoksylową, indanylo-C1-6-alkoksylową, naftylo-C1-6-alkoksylową, fenylo-C1-6-alkiIową, N-C1-6-alkilo-fenylo-C1-6-alkoksy-C1-6-alkiloaminową, N-C1-6-alkilo-fenylo-C1-6-alkiloaminową, C1-6-alkilotio, C1-6-alkoksylową,

C1-6-alkoksyfenylo-C1-6-alkoksy-C1-6-alkoksylową,

C1-6-alkoksyfenylo-C1-6-alkiloaminową,

C1-6-alkilofenylo-C1-6-alkiloaminową, chlorowcofenylo-C1-6-alkiloaminową, chlorowcofenoksy-C1-6-alkoksylową, C1-6-alkilopirydylo-C1-6-alkoksylową, fenylo-C1-6-alkoksy-C1-6-alkoksylową, fenylo-C1-6-alkoksy-C1-6-alkilotio, fenylo-C1-6-alkoksy-C1-6-alkiloaminową, fenoksy-fenylo-C1-6-alkoksylową, fenoksyfenoksylową, fenylo-C1-6-alkoksy-C1-6-alkoksylową, fenylotio-C1-6-alkoksylową, fenylo-oksazolilo-C1-6-alkoksylową, fenylo-C1-6-alkinyloksylową, fenylo-C1-6-alkenyloksylową, fenylo-C1-6-alkiloaminową, fenylopirydylo-C1-6-alkoksylową albo fenylopirydylo-C1-6-alkiloaminową i wreszcie związki, w których R² oznacza grupę chlorowcobenzoilo-C1-6-alkilotriazolilową, fenylo-C1-6-alkoksy-C1-6-alkilotriazolilową albo fenyloC1-6-alkoksy-C1-6-alkoksy-C1-6-alkilotriazolilową.

Jako szczególnie korzystne wymienia się następujące związki:

4-[2-[7-[(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksy-propoksy)-fenylo]-piperydyn-3-yloksymetylo]-naftalen-2-ylo-ksy]-etylo]-morfolina, (RS)-3-[7-[(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksy-propoksy)-fenylo]-piperydyn-3-yloksymetylo]-naftalen-2-yloksy]-propano-1,2-diol, (SR)-3-[7-[(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksy-propoksy)-fenylo]-piperydyn-3-yloksymetylo]-naftalen-2-yloksy]-propano-1,2-diol, (RS)-3-[2-[7-[(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksy-propoksy)-fenylo]-piperydyn-3-yloksymetylo]-naftalen-2-yloksy]-etoksy]-propano-1,2-diol, (SR)-3-[2-[7-[(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksy-propoksy)-fenylo]-piperydyn-3-yloksymetylo]-naftalen-2-yloksy]-etoksy]-propano-1,2-diol,

1-[2-[7-[(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksy-propoksy)-fenylo]-piperydyn-3-yloksymetylo]-naftalen-2-yloksy]-etylo]-4-metylo-piperazyna,

1-[(3RS,4SR)-4-[4-(3-benzyloksy-propoksy)-fenylo]-piperydyn-3-ylo]-2-naftalen-2-ylo-etanon, (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloksy-propoksy)-fenylo]-3-(l,4-dimetoksy-naftalen-2-ylometoksy)piperydyn-5-ol,

PL 193 686 B1 (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksy-propoksy)-fenylo]-3-[7-[(R)-2,3-dihydroksy-propoksymetylo]-naftalen-2-ylometoksy]-piperydyna, (3SR,4SR)-4-[4-(3-benzyloksy-propoksy)-fenylo]-3-[7-[(RS)-2,3-dihydroksy-propoksymetylo]-naftalen-2-ylometoksy]-piperydyna, (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksy-propoksy)-fenylo]-3-[6-[(RS)-2,3-dihydroksy-propoksymetylo]-naftalen-2-ylometoksy]-piperydyna, (3SR,4SR)-4-[4-(3-benzyloksy-propoksy)-fenylo]-3-[6-[(RS)-2,3-dihydroksy-propoksymetylo]-naftalen-2-ylometoksy]-piperydyna,

4-[(3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloksy-propoksy)-fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyn-5-yloksy]-butan-1-ol,

3-[(3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloksy-propoksy)-fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyn-5-yloksy]-propan-1-ol,

1-{2-[(3RS,4RS,5SR)-4-[4-(3-benzyloksy-propoksy)-fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyn-5-yloksy]-etylo}-4-metylo-piperazyna, (3RS,4RS,5SR)-[4-2[4-[4(3-benzyloksy-propoksy)-fenylo]-5-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyn-3-ylometoksy]-etylo}-morfolina, (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloksy-propoksy)-fenylo]-3-(4-metoksy-benzyloksy)-piperydyn-5-ol, (3R,4S,5S)-4-[4-(3-benzyloksy-propoksy)-fenylo]-3,5-bis-(4-metoksy-benzyloksy)-piperydyna, (3SR,4RS,5RS)-4-[2-[4-[4-(3-benzyloksy-propoksy)-fenylo]-5-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyn-3-ylometoksy]-etylo]-morfolina, (3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-benzyloksy-propoksy)-fenylo]-3-metoksymetylo-5-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyna, ester (3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-benzyloksy-propoksy)-fenylo]-5-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyn-3-ylometylowy kwasu [3-(4-metylo-piperazyn-1-ylo)-propylo]-karbaminowego, (3SR,4RS,5RS)-4-[4-[4-(3-benzyloksy-propoksy)-fenylo]-5-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyn-3-ylometylosulfanylo]-pirydyna,

2-(4-cykloheksylo-butoksy)-5-[(3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoksy-naftalen-2-ylometoksy)-piperydyn-4-ylo]-pirymidyna, (3'RS,4'RS)-6-(3-cykloheksylo-propoksy)-3'-(1,4-dimetoksy-naftalen-2-ylometoksy)-1',2',3',4',5',6'-heksahydro-[3,4']bipirydyna, (3SR,4RS,5RS)-[4-[4-(3-benzyloksy-propoksy)-fenylo]-5-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyn-3-ylo]-metanol, (3SR,4RS,5RS)-N-[4-[4-(3-benzyloksy-propoksy)-fenylo]-5-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyn-3-ylometylo]-N,N',N'-tnmetylo-etano-1,2-diamina, (3SR,4RS,5RS)-[4-[4-(3-benzyloksy-propoksy)-fenylo]-5-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyn-3-ylometylo]-dietyloamina,

1- [(3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloksy-propoksy)-fenylo]-5-(2-morfolin-4-ylo-etoksymetylo)-piperydyn-3-ylo]-2-naftalen-2-ylo-etanon, (3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoksy-naftalen-2-ylometoksy)-4-[4-[3-(2-metoksy-fenoksy)-propoksy]-fenylo]-piperydyna, (3R,4S,5S)-4-[4-(3-benzyloksy-propoksy)-fenylo]-3,5-bis-(3,4,5-trimetoksy-benzyloksy)-piperydyna, (3RS,4RS,5SR)-4-[4-(3-benzyloksy-propoksy)-fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)-5-[1,2,4]triazol-1-ilometylo-piperydyna, (3RS,4RS)-4-[4-[3-(2-metoksy-benzyloksy)-propoksy]-fenylo]-3-(chinolin-7-ylometoksy)-piperydyna,

2- (7-{(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksy-propoksy)-fenylo]-piperydyn-3-yloksymetylo}-naftalen-2-ylometoksy)-etanol,

7-{(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksy-propoksy)-fenylo]-piperydyn-3-yloksymetylo}-(naftalen-2-ylo-metylo)-dimetylo-amina, (3R,4R)-3-(4-benzyloksy-naftalen-2-ylometoksy)-4-(4-fluoro-fenylo)-piperydyna, (3Ή3,4Ή3)-3'-(1,4-dimetoksy-naftalen-2-ylometoksy)-6-[3-(2-metoksybenzyloksy)-propoksy]-1',2',3',4',5',6'-heksahydro-[3,4']bipirydyna, (3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoksy-naftalen-2-ylometoksy)-4-[4-[3-(2-metoksy-benzyloksy)-propoksy]-fenylo]-piperydyna,

PL 193 686 B1 (3SR,4RS,5RS)-1-[4-[4-(3-benzyloksy-propoksy)-fenylo]-5-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyn-3-ylometylo]-imidazolidyn-2-on, (3RS,4RS)-4-[4-[3-(2-metoksy-benzyloksy)-propoksy]-fenylo]-3-(2-okso-1,2-dihydro-chinolin-7-ylometoksy)-piperydyna, (3RS,4RS)-3-(izochinolin-7-ylometoksy)-4-[4-[3-(2-metoksy-benzyloksy)-propoksy]-fenylo]-piperydyna, (3RS,4RS)-4-[4-[3-(2-metoksy-benzyloksy)-propoksy]-fenylo]-3-(1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-7-ylometoksy)-piperydyna,

1-[2-[7-[(3R,4R)-4-[4-[3-(2-metoksy-benzyloksy)-propoksy]-piperydyn-3-yloksymetylo]-naftalen-2-yloksy]-etylo]-4-metylo-piperazyna,

1-[2-[7-[(3R,4S,5S)-5-hydroksy-4-[4-[3-(2-metoksy-benzyloksy)-propoksy]-piperydyn-3-yloksymetylo]-naftalen-2-yloksy]-etylo]-4-metylo-piperazyna, (3R,4S,5S)-3-(1,4-dimetoksy-naftalen-2-ylometoksy)-4-[4-[3-(2-metoksy-benzyloksy)-propoksy]fenylo]-piperydyn-5-ol, (3R,4R,5S)-3-(1,4-dimetoksy-naftalen-2-ylometoksy)-4-{4-[3-(2-metoksy-benzyloksy)-propoksy]fenylo}-5-(1H-tetrazol-5-ilometylo)-piperydyna i

Wyrażenie „sole dopuszczalne farmaceutycznie” obejmuje sole z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi, takimi jak kwas solny, kwas bromowodorowy, kwas azotowy, kwas siarkowy, kwas fosforowy, kwas cytrynowy, kwas mrówkowy, kwas maleinowy, kwas octowy, kwas bursztynowy, kwas winowy, kwas metanosulfonowy, kwas p-toluenosulfonowy i tym podobne.

Zgodnie z wynalazkiem pochodne o wzorze I można wytwarzać w ten sposób, że od związku o wzorze II

₁ w którym P¹ oznacza znaną aminową grupę ochronną, wybraną z grup t-butoksykarbonylowej, bezyloksykarbonylowej, winyloksykarbonylowej,

C1-6-alkilosililo-C1-6-alkiloksykarbonylowej, korzystnie 2-(trimetylosililo)etoksykarbonylową lub trichloroetoksykarbonylową, pozostałe symbole mają znaczenie określone w zastrz. 1, przy czym grupy hydroksylowe ewentualnie obecne w R¹, R^{2 *} i R⁴ mogą występować w postaci chronionej poprzez grupy eterowe, korzystnie tetrahydropiranyl, allil, 2-(trimetylosililo)etoksymetyl, trityl, t-butylodimetylosilil, lub estrowe grupy ochronne, korzystnie acetyl, odszczepia się grupę(y) ochronną(e) w znany sposób, korzystnie przez kwasową lub alkaliczną hydrolizę, przez hydrogenolizę, metodami redukcyjnymi lub za pomocą kwasów Lewis¢a, i tak otrzymany związek o wzorze I ewentualnie przeprowadza się w farmaceutycznie dopuszczalną sól, przy czym wyłącza się wytwarzanie 4-(4-fluorofenylo)-3-(3,4-metylenodioksybenzyloksy)-piperydyny i jej chlorowodorku i trans-3-(3-chlorofenoksy)-4-(3,4-dimetylofenoksy)-piperydyny i jej farmaceutycznie dopuszczalnych soli.

Odszczepianie grupy ochronnej R¹ i ewentualnie obecnych grup hydroksy-ochronnych można prowadzić w znany sposób. Jako przykłady grup ochronnych P¹ wymienia się znane grupy aminoochronne, takie jak grupa t-butoksykarbonylowa, benzyloksykarbonylowa, winyloksykarbonylowa, alkilosililoalkiloksykarbonylowa, zwłaszcza grupa 2-(trimetylosililo)-etoksykarbonylowa i trichloroetoksykarbonylowa. Jako przykłady grup hydroksyochronnych wymienia się grupy eterowe, takie jak grupa tetrahydropiranylowa, grupa allilowa, 2-(trimetylosililo)-etoksymetylowa, tritylowa, t-butylodimetylosililowa, albo estrowe grupy ochronne, takie jak grupa acetylowa.

Te grupy ochronne odszczepia się drogą kwasowej lub alkalicznej hydrolizy, drogą hydrogenolizy, metodami redukcyjnymi albo za pomocą kwasów Lewisa. Do kwasowej hydrolizy stosuje się korzystnie roztwór kwasu mineralnego, takiego jak kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy, kwas fosforowy i tym podobne, w obojętnym rozpuszczalniku albo w mieszaninie rozpuszczalników. Odpowiednimi rozpuszczalnikami są alkohole, takie jak metanol lub etanol, etery, takie jak tetrahydrofuran lub dioksan, chlorowane węglowodory, takie jak chlorek metylenu, i tym podobne. Do

PL 193 686 B1 hydrolizy alkalicznej można stosować wodorotlenki i węglany metali alkalicznych, takie jak wodorotlenk potasu lub sodu albo węglan potasu lub sodu, aminy organiczne, takie jak piperydyna, i tym podobne.

Obojętne rozpuszczalniki organiczne, które wymieniono powyżej dla kwasowej hydrolizy, można też wprowadzać jako substancje ułatwiające rozpuszczanie. Temperatura reakcji w przypadku hydrolizy kwasowej i alkalicznej może się zmieniać w zakresie od 0°C do temperatury wrzenia pod chłodnicą zwrotną, przy czym proces prowadzi się korzystnie w temperaturze od około 0°C do temperatury pokojowej. Grupę t-butoksykarbonylową odszczepia się korzystnie za pomocą kwasu solnego, za pomocą chlorowodoru, za pomocą kwasu trifluorooctowego albo kwasu mrówkowego w obecności lub w nieobecności obojętnego rozpuszczalnika. Grupę t-butoksykarbonylową można także odszczepiać za pomocą bezwodnego bromku cynku w obecności obojętnego rozpuszczalnika, korzystnie chlorku metylenu. Grupę trichloroetoksykarbonylową odszczepia się korzystnie drogą redukcji za pomocą cynku w lodowatym kwasie octowym. Proces można prowadzić w temperaturze 0-40°C, przy czym korzystnie reakcję prowadzi się w temperaturze pokojowej. Grupę 2-(trimetylosililo)-etoksykarbonylową można odszczepiać za pomocą jonów fluorkowych w obecności obojętnego rozpuszczalnika, takiego jak acetonitryl, sulfotlenek dimetylowy, dimetyloformamid lub tetrahydrofuran, korzystnie za pomocą fluorku tetrabutyloamoniowego w tetrahydrofuranie, w temperaturze od około 0°C do temperatury pokojowej.

Związki o wzorze IIsą nowe i także stanowią przedmiot wynalazku. Sposób ich wytwarzania jest opisany poniżej i przedstawiony na podanych na rysunku schematach 1-15, jak również w przykładach.

Stosowane określenie „niższy” oznacza C1-6-.

Zgodnie ze schematem 1 związki o ogólnym wzorze 3 można otrzymywać tak, że w znany sposób związki o ogólnym wzorze 1 poddaje się reakcji z pochodnymi metaloorganicznymi, korzystnie pochodnymi litu lub magnezu, wytworzonymi ze związków o ogólnym wzorze 2

Hel przy czym R^a oznacza atom wodoru albo podstawnik, który jest obojętny w warunkach reakcji albo w którym grupy reaktywne występują w postaci chronionej. Korzystnie wychodzi się ze związków o wzorze 2, w których R^a oznacza atom chlorowca, niższą grupę alkoksylową albo grupę benzyloksylową, i wykorzystuje się te podstawniki do budowy innego pożądanego podstawnika w odpowiednim, późniejszym etapie reakcji.

Reakcję z takim związkiem metaloorganicznym prowadzi się według znanych metod, na przykład w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, takim jak eter, w temperaturze od -78°C do 75°C. Wtedy w obecności kwasu albo innych środków odszczepiających wodę, ewentualnie w obecności zasady, w organicznym rozpuszczalniku, można otrzymywać związki o ogólnym wzorze 6. Jako kwasy bierze się np. pod uwagę kwas solny, kwas trifluorooctowy albo kwas p-toluenosulfonowy, a jako środek odszczepiający wodę można stosować np. tlenotrichlorek fosforu w pirydynie. Proces prowadzi się w temperaturze 0-120°C, a jako rozpuszczalnik można stosować np. toluen, dimetyloformamid albo alkohole.

Związki o ogólnym wzorze 6 można też otrzymywać bezpośrednio, wychodząc ze związku o ogólnym wzorze 4, w którym Tf oznacza grupę aktywującą, taką jak grupa trifluorometylosulfonylowa (triflat), drogą reakcji ze związkiem metaloorganicznym, zwłaszcza z pochodną cyny o ogólnym wzorze 5, w którym R oznacza niższą grupę alkilową, np. butylową, albo z pochodną kwasu aryloborowego z zastosowaniem odpowiedniego katalizatora, takiego jak np. tetrakis-trifenylofosfinopallad, w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak dioksan, dimetoksyetan albo dimetyloformamid, w temperaturze od temperatury pokojowej do 150°C.

Związki o ogólnym wzorze 7 można wytwarzać przez działanie borowodorku i następną zasadową obróbkę utleniającą związków o ogólnym wzorze 6. Działanie borowodorkami można prowadzić

PL 193 686 B1 znanymi metodami, na przykład w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, takim jak eter, np. 1,2-dimetoksyetan, w temperaturze około 0-70°C, za pomocą reagentu zawierającego albo uwalniającego boroetan, jak np. borowodór w tetrahydrofuranie, albo mieszanina borowodorku sodu i związku eteru z trifluorkiem boru. Utworzone pośrednio karboborowodory można drogą reakcji z zasadami, np. wodorotlenkiem potasu, i środkiem utleniającym, np. nadtlenkiem wodoru, w temperaturze w przybliżeniu od temperatury pokojowej do 120°C, przeprowadzać w drugorzędowe alkohole o ogólnym wzorze 7.

Związki o ogólnym wzorze 8, w którym R^a oznacza atom chlorowca, grupę cyjanową, trifluorometylową, niższą grupę alkilową, grupę niższą-alkoksy-niższą-alkilową, niższą grupę alkoksylową albo niższą grupę alkilenodioksy, można otrzymywać ze związków o wzorze 7 drogą alkilowania za pomocą związku dostarczającego grupę R¹. Alkilowanie drugorzędowego alkoholu prowadzi się znanymi metodami, na przykład w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, takim jak eter, np. tetrahydrofuran albo 1,2-dimetoksyetan, albo dimetyloformamid, za pomocą zasady tworzącej alkoholan, np. wodorku sodowego, w temperaturze około 0-40°C i z zastosowaniem halogenku, korzystnie chlorku lub bromku, albo estru kwasu sulfonowego, np. mesylanu lub tosylanu, jako związku dostarczającego grupę R¹. Związki o ogólnym wzorze 7, w którym R^a oznacza niższą grupę alkoksylową, można przeprowadzać w związki o ogólnym wzorze 9, przez rozszczepianie eteru alkilo-arylowego. Rozszczepianie eteru prowadzi się znanymi metodami, przy czym, korzystnie wychodząc ze związków, w których R^a oznacza grupę metoksylową, eter alkilo-arylowy poddaje się reakcji z kwasami mineralnymi, takimi jak kwas bromowodorowy albo kwas jodowodorowy, albo korzystnie z kwasami Lewisa, takimi jak trichlorek boru albo tribromek boru, w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, takim jak np. chlorowcowany węglowodór, w temperaturze od około -10°C do temperatury pokojowej.

Związki o ogólnym wzorze 9 można stosować jako substancje wyjściowe do wytwarzania związków o ogólnym wzorze 10, w którym R^b oznacza grupę -T¹-L²-T²-L³-T³-L⁴-T⁴-U, przy czym T¹ oznacza tlen, (m), (o) albo (p), a pozostałe podstawniki L^2,3,4, T^2,3,4 i U mają znaczenie podane na wstępie. Grupę -L²-T²-L³-T³-L⁴-T⁴-U można wprowadzać selektywnie przez reakcję z zawierającą odpowiednią grupę odszczepialną pochodną wprowadzanej reszty, przy czym żądaną grupę można też budować etapami. Selektywne wiązanie z fenolowym alkoholem prowadzi się znanymi metodami alkilowania względnie acylowania w obecności zasady, takiej jak węglan potasu. Jako środki alkilujące stosuje się chlorki, bromki, jodki, tosylany lub mesylany. Reakcje prowadzi się w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, takim jak np. eter, jak tetrahydrofuran, aromatyczny węglowodór, jak np. toluen, pirydyna, aceton albo metyloetyloketon, w temperaturze około 0-100°C. Odpowiednimi środkami acylującymi są aktywowane pochodne, takie jak ewentualnie aktywowane estry, halogenki kwasowe, bezwodniki kwasowe albo mieszane bezwodniki kwasowe. Proces prowadzi się w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, takim jak np. eter, jak tetrahydrofuran, aromatyczny węglowodór, jak np. toluen, chlorowany węglowodór, jak chlorek metylenu albo chloroform, i tym podobne, w temperaturze około 0-50°C.

Grupy reaktywne zawarte we wprowadzanej reszcie obok grupy odszczepialnej, takie jak grupy ketonowe lub hydroksylowe, występują w odpowiednio chronionej postaci, np. w postaci acetali, estrów, karbaminanów, pochodnych sililowych i tym podobne. Po odszczepieniu tych grup ochronnych można prowadzić etapowo budowę reszty -T¹-L²-T²-L³-T³-L⁴-T⁴-U. Zawartą w pierścieniu piperydynowym tak otrzymanych związków grupę hydroksylową można alkilować w sposób opisany wyżej dla reakcji związku o wzorze 7 do związku o wzorze 8.

W schemacie 2 symbol R¹⁶ oznacza niższą grupę alkilową, R¹⁷ oznacza atom wodoru, grupę alkilową lub benzylową, a R¹⁸ oznacza grupę alkilową lub benzylową. W związku o wzorze 14 symbol R¹⁹ oznacza grupę COOR¹⁶, CN albo OR²⁰, a R²⁰ oznacza grupę alkilową, benzylową lub sililoalkilową. We wzorze 15 symbol R²¹ oznacza grupę COOR¹⁶ albo CH2-CH2-OH.

Według schematu 2 wychodząc ze związków o ogólnym wzorze 11, w którym R^c oznacza chlor, brom, jod oraz grupę hydroksylową w postaci aktywowanej pochodnej, takiej jak np. triflat, a R¹⁵ oznacza atom wodoru albo obojętną w warunkach reakcji grupę R¹, można otrzymywać związki o wzorach 12-16, przy czym w znany sposób prowadzi się katalizowane palladem sprzęganie z tlenkiem węgla, cyjankami, aminami albo związkami o ogólnych wzorach

H2C=CH-R¹⁹ albo HC=C-R¹⁹ w których to wzorach R¹⁹ oznacza grupę -COOR¹⁶, CN albo -OR²⁰.

PL 193 686 B1

Jako katalizatory palladowe można stosować wytworzone in situ kompleksy, np. PdCl2 (CH3CN)2 albo Pd(OAc)2 z 1,r-bis-(difenylofosfino)-fenOcenem, 1,3-bis-(difenylofosfino)-propanem

19 albo tri-(o-tolilo)-fosfiną. W tak otrzymanych związkach grupy -CH=CH-R¹⁹ albo -C=C-R¹⁹ w celu dalszej etapowej rozbudowy podstawnika L¹-T¹-L²-T²-L³-T³-L⁴-T⁴-U można poddawać derywatyzacji. Potrójne wiązanie C=C można przeprowadzać w podwójne wiązanie, a to ostatnie w wiązanie pojedyncze.

Grupę cyjanową można przeprowadzać w amid, aldehyd, kwas, ester albo w aminę. Związki o wzorze 13, w którym R^17,18 = benzyl, można odbenzylowywać, a utworzoną przy tym drugorzędową względnie pierwszorzędową grupę aminową można również poddawać dalszej derywatyzacji. Wszystkie te przekształcenia lub procesy derywatyzacji, które w sposób nie ograniczający przedstawione są w schematach 3-9, można prowadzić znanymi metodami.

Według schematu 3 ze związków o ogólnym wzorze 12, otrzymanych przez reakcję związków o ogólnym wzorze 11 z tlenkiem węgla drogą katalizy palladowej, można otrzymywać związki o ogólnych wzorach 17-22.

Według schematu 4 ze związków o ogólnym wzorze 23, otrzymanych przez reakcję związków o ogólnym wzorze 11 z estrami kwasu akrylowego drogą katalizy palladowej, można otrzymywać związki o ogólnych wzorach 24-29.

Według schematu 5 ze związków o ogólnym wzorze 30, otrzymanych przez reakcję związków o ogólnym wzorze 11 z akrylonitrylem drogą katalizy palladowej, można otrzymywać związki o ogólnych wzorach 31-34.

Według schematu 6 ze związków o ogólnym wzorze 35, otrzymanych przez reakcję związków o ogólnym wzorze 11 z eterami winylowymi drogą katalizy palladowej, można otrzymywać związki o ogólnych wzorach 36-40.

Piperydony o ogólnym wzorze 41 można w sposób analogiczny do opisanego dla piperydonu o wzorze l stosować jako substancje wyjściowe w syntezie pochodnych piperydyny o wzorze I. Można je wytwarzać analogicznie do sposobu opisanego w pozycji literaturowej A.H. Beckett i inni, Journal of Medicinal and Pharmaceutical Chemistry tom 1(1), 37-58 (1959). Piperydony o ogólnym wzorze 41 można wytwarzać drogą wewnątrzcząsteczkowego zamknięcia pierścienia pochodnych kwasu propionowego o ogólnym wzorze 42.

P¹ i

O 41

Przy tym R⁴ ma znaczenie podane na wstępie albo oznacza podstawnik, który jest obojętny w warunkach reakcji albo w którym występują grupy reaktywne w odpowiednio chronionej postaci. Korzystnie R⁴ dobiera się tak, aby umożliwić ewentualnie budowę innego pożądanego podstawnika w odpowiednim późniejszym etapie sekwencji reakcyjnej. P¹ oznacza grupę metylową lub benzylową. Reakcję zamknięcia pierścienia prowadzi się w obecności zasady, np. alkoholanu sodu, wodorku sodu albo dyspersji sodu w ksylenie. W wyniku następnego dekarboalkoksylowania tak otrzymanego związku o ogólnym wzorze 43 lub 44

za pomocą kwasu solnego otrzymuje się związki o ogólnym wzorze 41.

Pochodne o ogólnym wzorze 43, w którym R⁴ oznacza grupę allilową albo benzylową, można też wytwarzać bezpośrednio przez C-alkilowanie soli sodowej związku o ogólnym wzorze 45

PL 193 686 B1

za pomocą bromku allilodimetyloaniliniowego względnie bromku benzylodimetyloaniliniowego, analogicznie do sposobu opisanego w pozycji literaturowej A.H. Beckett i inni (patrz wyżej).

Pochodne o ogólnym wzorze 41, w którym R⁴ oznacza grupę hydroksymetylową odpowiednio chronioną przy funkcji hydroksylowej, można wytwarzać także ze związku o ogólnym wzorze 45 drogą redukcji do diolu, analogicznie do sposobu E. Jaeger i J.H. Biel, J. Org. Chem. 30(3), 740-744 (1965), wprowadzania odpowiedniej grupy ochronnej dla alkoholu pierwszorzędowego, np. grupy trytylowej, i utleniania alkoholu drugorzędowego.

Ponadto pochodne o ogólnym wzorze 46 można otrzymywać przez hydroksymetylowanie związków o ogólnym wzorze 6 analogicznie do sposobu K. Willcocks i inni, Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals tom XXXIII, Nr 8, 783-794 (1993).

₃

Związki o ogólnym wzorze II, w którym R³ oznacza atom wodoru, a W oznacza atom tlenu lub siarki, można otrzymywać, wychodząc ze związków o ogólnym wzorze 47

Ρ¹ ι

drogą epoksydowania. Związki o ogólnym wzorze 47 można wytwarzać według sposobu M. Ferlesi M. Jankovsky, Coll. Czechoslov. Chem. Commun., tom 35, 2802-2809 (1970). Związki epoksydowe można następnie otwierać drogą reakcji z odpowiednimi tiofenolanami i fenolanami, jak opisano przez R. Paioni w niemieckim ogłoszonym opisie patentowym nr 2738477. Dalszą rozbudowę do związków o wzorze II można prowadzić w sposób wyżej opisany.

Według schematu 7 związki o ogólnym wzorze 51 można wytwarzać ze związków o ogólnym wzorze 46 w ten sposób, że najpierw redukuje się podwójne wiązanie z zastosowaniem kompleksowych wodorków, takich jak wodorek litowoglinowy według sposobu J.M. Lundbeck i inni, europejskie zgłoszenie patentowe EP 0374674, albo diwodoro-bis-(2-metoksyetoksy)-glinian sodu w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, takim jak tetrahydrofuran, dioksan lub toluen, w temperaturze od temperatury pokojowej do 110°C albo uwodornia się z zastosowaniem katalizatora za pomocą wodoru, przy czym otrzymuje się związki o ogólnym wzorze 48. Związki o ogólnym wzorze 48 można za pomocą znanych metod utleniania, np. z zastosowaniem chlorku oksalilu i sulfotlenku dimetylowego, jak opisano przez A.J. Mancuso i D. Swern w Synthesis 1981, 165, przeprowadzać w odpowiednie aldehydy o ogólnym wzorze 49.

Kondensacja aldehydów o ogólnym wzorze 49 ze związkami Grignarda albo związkami litowymi w rozpuszczalnikach obojętnych w warunkach reakcji, takich jak eter, tetrahydrofuran lub dioksan, w temperaturze od -80°C do temperatury pokojowej prowadzi do związków o ogólnym wzorze 50, które w znany sposób można przeprowadzać w odpowiednie związki estrowe lub eterowe o ogólnym wzorze 51.

PL 193 686 B1

Według schematu 8 można otrzymywać związki o ogólnym wzorze 54 w ten sposób, że drogą bromowania związków o ogólnym wzorze 1w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, takim jak chloroform albo chlorek metylenu, i z zastosowaniem soli buforowej, takiej jak wodorofosforan disodowy, w temperaturze 0-50°C najpierw otrzymuje się związki o ogólnym wzorze 52, z których w wyniku reakcji z solą metalu alkalicznego tiolu w rozpuszczalniku, takim jak aceton, acetonitryl lub dimetyloformamid, w temperaturze od temperatury pokojowej do 100°C otrzymuje się związki o ogólnym wzorze 53. W wyniku ich kondensacji ze związkami Grignarda lub związkami litowymi w obojętnych rozpuszczalnikach, takich jak eter, tetrahydrofuran lub dioksan, w temperaturze od -80°C do temperatury pokojowej otrzymuje się następnie związki o ogólnym wzorze 54.

Według schematu 9 można otrzymywać związki o ogólnym wzorze 56 w ten sposób, że związki o ogólnym wzorze 6 poddaje się dihydroksylowaniu do związków o ogólnym wzorze 55. W wyniku ich alkilowania w wyżej opisany sposób otrzymuje się związki o ogólnym wzorze 56. Dihydroksylowanie można prowadzić znanymi metodami, na przykład w obojętnym w warunkach reakcji rozpuszczalniku, takim jak aceton lub t-butanol, w temperaturze 0-50°C, korzystnie w temperaturze pokojowej, za pomocą środka hydroksylującego, takiego jak np. mieszanina czterotlenku osmu i nadtlenku wodoru.

Związki otrzymane według schematów 2-9 można stosować znów jako materiał wyjściowy do dalszej budowy występującego ewentualnie w R² podstawnika

-L¹-T¹-L²-T²-L³-T³-L⁴-T⁴-U jak wyżej opisano.

Ponadto związki o ogólnym wzorze II zawierające mostek etylenowy Q można wytwarzać według schematów 1-9 oraz sposobami opisanymi wyżej i opisanymi w przykładach.

Ρ¹

Stosowane jako substancje wyjściowe tropinony o ogólnym wzorze 57 można między innymi otrzymywać sposobem M. Lounasmaa i C.J. Johansson, Tetrahedron Letters, nr 29, 2509; 1974) albo

Ο. Kovάcs i inni, Helv. Chim. Acta, tom XXXVII, 302 (1954).

Pochodne o ogólnym wzorze 57 można otrzymywać ze związku o ogólnym wzorze 58 analogicznie do sposobu Ο. Kovάcs i inni, Helv. Chim. Acta, tom XXXVII, 802 (1954), przez redukcję do diolu, wprowadzanie odpowiedniej grupy ochronnej dla pierwszorzędowego alkoholu, np. grupy trytylowej, i utlenianie drugorzędowego alkoholu. Przy tym R⁴ ma znaczenie podane na wstępie albo oznacza podstawnik, który jest obojętny w warunkach reakcji albo w którym grupy reaktywne występują w odpowiednio chronionej postaci, korzystnie dobrane tak, aby możliwa była ewentualnie budowa innego żądanego podstawnika w odpowiednim dalszym etapie sekwencji reakcyjnej.

PL 193 686 B1

Ponadto pochodne o ogólnym wzorze 59, w którym R⁴ oznacza grupę hydroksymetylową, można wytwarzać drogą hydroksy-metylowania związków o ogólnym wzorze 60 analogicznie do sposobu

K. Willcocks i inni, Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals, tom XXXIII, nr 8,

783-794 (1993).

Ponadto istnieje możliwość wytwarzania pochodnych o ogólnym wzorze 57 w taki sposób, że wychodząc z odpowiednio podstawionych pochodnych kwasu acetonodikarboksylowego przez reakcję z dialdehydem bursztynowym i aminą, analogicznie do sposobów znanych z literatury, otrzymuje się odpowiednią pochodną tropinonu. Stosowane jako substancje wyjściowe pochodne kwasu acetonodikarboksyloego można np. otrzymywać sposobem I. Ito i S.I. Nagai, Chem. Pharm. Bull. 22(9) 2131 (1974) albo T. Arslan i S.A. Benner, J. Org. Chem. 58, 2260 (1993).

W schemacie 10 przedstawiona jest synteza 4-arylo-piperydyn, które są podstawione w położeniu 3 i 5 atomami O względnie N. Związki oksiranowe o ogólnym wzorze 61 można otrzymywać z olefin o wzorze 6 na przykład poprzez pośrednio utworzoną bromohydrynę, którą można otrzymać przez przyłączenie bromu w wodnym dioksanie. Bromohydrynę można następnie zamykać przez dodanie wodnego roztworu wodorotlenku sodu do związku epoksydowego o wzorze 61. Traktowanie takiego oksiranu metylolitem, butylolitem albo amidkiem litu w rozpuszczalnikach aprotycznych, takich jak eter albo tetrahydrofuran, w temperaturze od -80°C do + 60°C prowadzi do alkoholi allilowych o wzorze 62, 20 które można poddawać dalszej reakcji z wolną grupą OH albo po wprowadzeniu funkcji eterowej R²⁰. Te pochodne alkoholu allilowego o wzorze 62 traktuje się borowodorkarni, jak już opisano w przypadku wytwarzania związków o ogólnym wzorze 7, uzyskując wolne lub monofunkcjonalizowane pochodne dihydroksylowe o wzorze 63. W przypadku strukturalnych zmian reszt R²⁰ (R^4aZ¹- albo H), -ZR¹ i R^a

1 w zależności od założonego celu można w różnej kolejności wprowadzać reszty R²⁰ i -ZR¹ i modyfikować resztę R^a do R^b, grupy o ogólnym wzorze -T¹-L²-T²-L³-T³-L⁴-T⁴-U. W zależności od schematu syntezy może się okazać korzystne jedną z dwóch grup funkcyjnych OH zaopatrzyć pośrednio w grupę

20 ochronną i grupę tę w dalszym ciągu syntezy znowu odszczepiać, albo tak dobierać reszty -ZR¹ i R²⁰, aby możliwa była ewentualnie budowa innego żądanego podstawnika w odpowiednim późniejszym etapie sekwencji reakcyjnej. Wychodząc z monoeterochronionych pochodnych o wzorze 65 można wolną funkcję OH na przykład drogą reakcji z kwasem mrówkowym, trifenylofosfiną i estrem kwasu azodikarboksylowego w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran, poddawać stereochemicznej inwersji według Mitsunobu (Synthesis 1981, 1), przy czym otrzymuje się związki o ogólnym wzorze 66. Zastosowanie azydku difenylofosforylu zamiast kwasu mrówkowego w podobnych warunkach daje taką możliwość, że wychodząc ze związków o wzorze 66 drogą ponownej inwersji, przy tym samym centrum wprowadza się funkcję azydową, którą na przykład drogą redukcji za pomocą trifenylofosfiny/wody w tetrahydrofuranie w temperaturze od temperatury pokojowej do 80°C [Synth. Commun. 17, 377 (1987)] można przeprowadzać w pierwszorzędową funkcję aminową. W ten sposób otrzymuje się związki o ogólnym wzorze 67, które można następnie poddawać alkilowaniu lub acylowaniu.

Według schematu 11 znane z literatury pochodne kwasu cynamonowego o wzorze 68 można za pomocą monoamidów monoestrów kwasu malonowego o wzorze 69 w rozpuszczalnikach protycznych, takich jak etanol lub metanol, albo w rozpuszczalnikach aprotycznych, takich jak N,N-dimetyloformamid, sulfotlenek dimetylowy, tetrahydrofuran lub acetonitryl, z zastosowaniem zasad, takich jak na przykład t-butanolan potasu albo wodorek sodu, w temperaturze od temperatury pokojowej do 130°C, przeprowadzać w cykliczne imidy o wzorze 70. W wyniku redukcji tych imidów o wzorze 70 za pomocą wodorkowych środków redukujących, takich jak wodorek litowoglinowy, wodorek diizobutyloglinowy albo diwodoro-bis-(2-metoksyetoksy)-glinian sodu, w aprotycznych rozpuszczalnikach, takich jak eter, tetrahydrofuran lub dioksan, w temperaturze od temperatury pokojowej do 120°C, otrzymuje się piperydyno-mono- i dimetanole o wzorze 71, które przy piperydynowym atomie azotu mogą zawierać odpowiednią grupę ochronną. Związki mono- i dihydroksylowe o ogólnym wzorze 71 można następnie, analogicznie jak już opisano dla mono- i dihydroksylowych związków o wzorach 7, 10, 62, 63 i 64, albo drogą przekształcania w odpowiednie związki bromu, chloru, jodu, estry kwasów arylo- lub alkilosulfonowych i następne nukleofilowe podstawianie za pomocą alkoholanów, fenolanów lub tiofe1 1 4a nolanów w znany sposób etapowo poddawać selektywnemu funkcjonalizowaniu. Przy tym ZR¹, Z¹R^4a oznaczają podstawniki określone na wstępie we wzorze ogólnym I, albo też odpowiednie związki wyjściowe, które są obojętne w warunkach reakcji albo w których reaktywne grupy występują w odpowiednio chronionych postaciach, korzystnie dobiera się tak, że możliwa jest ewentualnie budowa innego pożądanego podstawnika w odpowiednim późniejszym etapie sekwencji reakcyjnej. R^a i R^b mają znaczenie wyżej podane. Z drugiej strony związki mono-hydroksylowe o wzorze 71, związki dihydrokPL 193 686 B1 sylowe o wzorze 71 albo pochodne o wzorze 73 związków dihydroksylowych o wzorze 71, których funkcja hydroksylowa została strukturalnie zmodyfikowana, można drogą utleniania na przykład metodą Swerna (sulfotlenek dimetylowy, chlorek oksalilu) [J. Org. Chem. 43, 2480 (1978)] przeprowadzać w aldehydy o wzorze 74. W wyniku przyłączania związków Grignarda lub związków litowych według znanych metod w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran albo 1,2-dimetoksyetan, w temperaturze od -78°C do temperatury pokojowej, otrzymuje się następnie alkohole o wzorze 76 (R⁹ = H), które ewentualnie można alkilować, acylować albo ponownie na przykład według Swerna utleniać i w ten sposób otrzymywać pochodne o wzorze 76 (R⁹ ma znaczenie inne niż H), względnie ketony o wzorze 77. Wychodząc ze związków dihydroksylowych o wzorze 71 przez równoczesne przekształcanie obydwu funkcji hydroksylowych analogicznie, jak wyżej opisano, poprzez dialdehydy o wzorze 75 otrzymuje się związki o ogólnych wzorach 78 i 80. Transformację aldehydów o wzorze 74, 75do ketonów o wzorze 77, 80 można też prowadzić poprzez utlenianie do kwasu (na przykład za pomocą chlorynu sodu, kwasu amidosulfonowego i octanu izopropenylu w rozpuszczalniku, takim jak aceton/woda, w temperaturze od 0°C do temperatury pokojowej według J. Am. Chem. Soc. 110, 2242 (1988), następne sprzęganie amidowe do N-metylo-N-metoksy-amidów za pomocą N,O-dimetylohydroksyloaminy według znanych metod oraz ich reakcję ze związkami organolitowymi lub organomagnezowymi w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran albo 1,2-dimetoksyetan, w temperaturze od -78°C do temperatury pokojowej, jak na przykład opisano w Synthesis 1986, 944. Ketony o wzorze 77 można drogą reakcji z ewentualnie podstawionymi pochodnymi hydroksyloaminy w rozpuszczalniku, takim jak pirydyna, w obecności katalitycznych lub stechiometrycznych ilości mocnego kwasu w temperaturze od temperatury pokojowej do 120°C przeprowadzać w oksymy o wzorze 79, 10 przy czym R¹⁰ ma znaczenie podane dla związków o wzorze I.

Według schematu 12 można otrzymywać etapowo, np. w sposób niżej opisany, związki o ogólnych wzorach 88 i 90, które zawierają heterocykliczne podstawniki w położeniu 4 pierścienia piperydyny.

Pochodne 4-heteroarylo-1,2,3,6-tetrahydro-pirydyny o wzorze 83 można wytwarzać na przykład z aktywowanych w postaci enolo-triflatu pochodnych 1,2,3,6-tetrahydro-pirydyny o wzorze 81 drogą kondensacji z odpowiednio funkcjonalizowanymi, na przykład aktywowanymi w postaci związków cyny związkami heteroaromatycznymi o wzorze 82. Reakcję sprzęgania tego typu prowadzi się korzystnie w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak 1,2-dimetoksyetan, tetrahydrofuran lub N,N-dimetyloformamid, z zastosowaniem katalizatora, takiego jak tetrakis-(trifenylofosfino)-pallad, w temperaturze do 130°C. Zamiast związków cyny do reakcji można wprowadzać też analogiczne pochodne kwasu borowego o wzorze 82 w porównywalnych warunkach reakcji albo analogiczny do enolo-triflatu o wzorze 81 związek winylo-cyny o wzorze 81 można poddawać reakcji z heterocyklicznymi związkami chlorowcowymi albo z triflatami o wzorze 82 również w porównywalnych warunkach; w obydwu przypadkach reakcje prowadzą do tych samych produktów. Pochodne 4-heteroarylo-1,2,3,6-tetrahydropirydyny wzorze 86 można też otrzymywać z pochodnych pirydylo-heteroarylo-biarylowych, takich jak związki o wzorze 84, według znanych metod, takich jak N-metylowanie, częściowe uwodornianie metylowanego pierścienia pirydyny za pomocą odpowiednich środków uwodorniających, takich jak borowodorek sodu, następne przekształcanie funkcji N-metylowej w odpowiednią grupę ochronną za pomocą demetylującego karbamoilowania (np. według J. Org. Chem. 49, 2081 (1984)).

Związki o ogólnym wzorze 87 i 89 można wytwarzać przez traktowanie borowodorkami i następną zasadową obróbkę utleniającą związków o ogólnym wzorze 83 i 86. Traktowanie borowodorkami można prowadzić znanymi metodami, na przykład w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, takim jak eter, np. 1,2-dimetoksyetan, w temperaturze około 0~70°C i za pomocą reagentu zawierającego lub uwalniającego boroetan, takiego jak np. borowodór w tetrahydrofuranie, połączenie borowodoru z siarczkiem dimetylowym albo mieszanina borowodorku sodu i związku eteru z trifluorkiem boru. Utworzone pośrednio karboborowodory można drogą reakcji z zasadami, np. z wodorotlenkiem potasu, i ze środkiem utleniającym, np. nadtlenkiem wodoru, nadboranem sodu albo z nadwęglanem sodu, z kombinacją zasady i środka utleniającego albo z N-tlenkiem trimetyloaminy bez dodatku zasady, w temperaturze w przybliżeniu od temperatury pokojowej do 120°C, przeprowadzać w drugorzędowe alkohole o ogólnym wzorze 87 i 89.

₁

Związki o ogólnym wzorze 88 i 90, w których -ZR¹ oznacza podstawnik zawierający grupę arylową albo heteroarylową, można otrzymywać ze związków o ogólnym wzorze 87 i 89 przez alkilowanie za pomocą związku dostarczającego grupę -ZR¹. Alkilowanie drugorzędowego alkoholu prowadzi się znanymi metodami, na przykład w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, takim jak eter, np. tetrahydrofuran lub 1,2-dimetoksyetan, albo dimetyloformamid, za pomocą zasady tworzącej alko20

PL 193 686 B1 holan, np. wodorku sodu, w temperaturze około 0-40°C i z zastosowaniem halogenku, korzystnie chlorku lub bromku, albo estru kwasu sulfonowego, np. mesylanu lub tosylanu jako związku dostarczającego grupę -ZR¹. Grupa R^a może przy tym być strukturalnie zmodyfikowana przed wyżej opisanym alkilowaniem albo też na zakończenie tego alkilowania. Reakcje modyfikowania grupy R^a do R^b, grupy o ogólnym wzorze -T¹-L²-T²-L³-T³-L⁴-T⁴-U, obejmują zwykłe reakcje transformacji, takie jak usuwanie i ponowne wprowadzanie grup funkcyjnych, alkilowanie i acylowanie alkoholu i funkcji aminowych, utlenianie siarczków do sulfotlenków i sulfonów oraz dalsze reakcje transformacji dobrze udokumentowane w literaturze. Przykłady specyficznych przekształceń strukturalnych reszt R^a do reszt R^b są zebrane w schemacie 13.

2-Metylosulfonylowe pochodne pirydyny i pirymidyny o wzorze 91, które są już odpowiednio podstawione w położeniu 3 piperydyny, można poddawać reakcji z alkoholanami, tiolanami i aminami w tetrahydrofuranie, 1,2-dimetoksyetanie, dimetyloformamidzie lub sulfotlenku dimetylowym w temperaturze od temperatury pokojowej do około 150°C do odpowiednio podstawionych związków heteroarylowych. Fenolowe pochodne pirydyny lub pirazyny o wzorze 92, które w położeniu 3 piperydyny mają grupę funkcyjną OH lub OZR¹, można alkilować przy fenolowej O-funkcji znanymi metodami, stosując zasadę i środek alkilujący, przy czym każdorazowo mogą równocześnie powstawać różne ilości produktów N-alkilowania. Natomiast jeżeli reakcję prowadzi się z alkoholem w obecności trifenylofosfiny i estru kwasu azodikarboksylowego w rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran lub 1,2-dimetoksyetan według Mitsunobu (Synthesis 1981, 1), to prawie wyłącznie otrzymuje się produkty O-alkilowania. W produktach reakcji o ogólnych wzorach 93-96 grupy -OR²², -R⁶NR²², -SR²² oznaczają więc każdorazowo resztę -T¹-L²-T²-L³-T³-L⁴-T⁴-U, w której T¹ oznacza atom tlenu, azotu lub siarki.

Według schematu 14 można otrzymywać związki o ogólnym wzorze 104, 105 oraz 108 do 110 ze związków oksiranowych o wzorze 98. Związki oksiranowe o wzorze 98 można wytwarzać drogą utleniania odpowiednich olefin za pomocą kwasów nadtlenowych, takich jak kwas nadoctowy albo kwas nadbenzoesowy, korzystnie kwas 3-chloro-nadbenzoesowy. Można je poddawać reakcji z anionami azydkowymi w rozpuszczalnikach protycznych, takich jak etanol lub metanol, albo w rozpuszczalnikach aprotycznych, takich jak N,N-dimetyloformamid, acetonitryl lub sulfotlenek dimetylowy, z dodatkiem lub bez dodatku kwasów Lewisa, takich jak nadchloran litu lub siarczan magnezu, w temperaturze 50-150°C z różnymi ilościami produktów otwierania epoksydów z funkcją azydową w położeniu 3 i funkcją OH w położeniu 4 pierścienia piperydyny do związków azydowych o wzorze 101. Niepożądane związki izomeryczne z funkcją azydową w położeniu 3 pierścienia piperydyny można oddzielać na przykład drogą chromatografii na żelu krzemionkowym. Po wprowadzeniu odpowiedniej funkcji eterowej w pozycję 3 można związki azydowe drogą kondensacji z odpowiednim związkiem acetylenowym o wzorze 103, takim jak na przykład alkohol propargilowy, w apolarnym rozpuszczalniku, takim jak toluen lub ksylen, w temperaturze 60-160°C, przekształcać w dwa izomeryczne związki N-triazolilowe o ogólnych wzorach 104 i 105. Z obydwu można otrzymywać silne inhibitory reniny po wprowadzeniu odpowiedniego łańcucha bocznego przy podstawniku pierścienia triazolowego przez stosowanie specyficznych reakcji modyfikujących resztę R^a do reszty R^b, takich jak usuwanie i ponowne wprowadzanie grupy funkcyjnej, alkilowanie i acylowanie alkoholu i funkcji aminowych, utlenianie siarczków do sulfotlenków i sulfonów oraz inne reakcje transformacji dobrze udokumentowane w literaturze i po odszczepieniu grupy ochronnej przy atomie azotu pierścienia piperydynowego. Związki o ogólnym wzorze 106 można wytwarzać drogą nukleofilowego otwierania oksiranów o ogólnym wzorze 98 za pomocą anionu uzyskanego z podstawionego pirydonu. Nukleofilowe otwieranie można prowadzić znanymi metodami, na przykład w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, takim jak np. acetonitryl, 1,2-dimetoksyetan albo N,N-dimetyloformamid, w temperaturze od około temperatury pokojowej do 120°C i z zastosowaniem katalizatora, np. chlorku amonu lub nadchloranu litu, przy czym wydzielający się w różnych ilościach izomeryczny produkt otwierania epoksydu można korzystnie oddzielać drogą chromatografii na żelu krzemionkowym. Związki o ogólnym wzorze 109 można otrzymywać, wychodząc ze związków o ogólnym wzorze 98, przy czym najpierw następuje nukleofilowe otwieranie oksiranów za pomocą jonów cyjankowych do związków o wzorze 99. Nukleofilowe otwieranie można prowadzić znanymi metodami, na przykład w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, takim jak np. acetonitryl, 1,2-dimetoksyetan lub N,N-dimetyloformamid, w temperaturze w przybliżeniu od temperatury pokojowej do 120°C i z zastosowaniem katalizatora, np. chlorku amonu, trifluorooctanu cynku lub tetrafluoroboranu litu, zwłaszcza nadchloranu litu, przy czym różne ilości wytrąconego izomerycznego produktu otwierania epoksydu korzystnie oddziela się drogą chromatografii na żelu krzemionkowym. Związki o ogólnym wzorze 107 można otrzymywać drogą bezpośredPL 193 686 B1 niej addycji amoniaku albo poprzez odpowiednie tioamidy o ogólnym wzorze 100 ze związków o ogólnym wzorze 99. Addycję można prowadzić znanymi metodami, na przykład tak, że nitryl pod ciśnieniem poddaje się reakcji z amoniakiem i chlorkiem amonu albo też siarkowodór, korzystnie w postaci wodorosiarczku, poddaje się reakcji z nitrylem do tioamidu o ogólnym wzorze 100. Związek ten następnie, np. sposobem opisanym w Helv. Chim. Acta tom 69, 1224 (1968), drogą alkilowania za pomocą jodku metylu albo jodku etylu można przeprowadzać w odpowiednią pochodną sulfoniową, której amonoliza, np. za pomocą chlorku amonu, prowadzi do amidyny o ogólnym wzorze 107. Związki o ogólnym wzorze 109 można otrzymywać drogą reakcji zamykania pierścienia amidyny o ogólnym wzorze 107 za pomocą odpowiedniego aldehydu malonowego. Układ pirymidynowy można budować w znany sposób, na przykład drogą reakcji amidyny z diacetalem lub enaminą 2-podstawionego aldehydu malonowego w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, takim jak np. metanol, w temperaturze w przybliżeniu od temperatury pokojowej do 120°C.

W zależności od założonego celu można wychodząc ze związków o wzorze 106 i 109 najpierw wprowadzać grupę -ZR¹, a następnie modyfikować resztę R^a do reszty R^b, albo też można stosować odwrotny schemat syntezy.

Według schematu 15 związki o ogólnym wzorze 113 można wytwarzać ze związków o ogólnym wzorze 99 w ten sposób, że najpierw drugorzędowy alkohol alkiluje się za pomocą związku dostarczającego grupę Z-R¹, przy czym ewentualnie może następować dalsza budowa żądanego podstawnika w późniejszym etapie sekwencji reakcyjnej. Alkilowanie drugorzędowego alkoholu prowadzi się w znany sposób, na przykład w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, takim jak eter, np. tetrahydrofuran albo 1,2-dimetoksyetan, albo dimetyloformamid, za pomocą zasady tworzącej alkoholan, np. wodorku sodu, w temperaturze około 0-40°C i z zastosowaniem halogenku, korzystnie chlorku lub bromku, albo estru kwasu sulfonowego, np. mesylanu lub tosylanu, jako związku dostarczającego grupę Z-R¹.

W wyniku reakcji związków o ogólnym wzorze 111 z hydroksyloaminą w obecności zasady, takiej jak np. metanolan sodu, korzystnie w temperaturze 40-100°C, otrzymuje się amidoksymy o ogólnym wzorze 112. Związki o ogólnym wzorze 113 otrzymuje się tak, że reaktywne pochodne funkcyjne kwasu karboksylowego o ogólnym wzorze 118 poddaje się reakcji z amidoksymem o wzorze 112. Proces prowadzi się korzystnie drogą wielogodzinnego ogrzewania do temperatury około 70-130°C w obojętnym rozpuszczalniku, np. w dimetyloformamidzie. Utworzony pośrednio nie-cykliczny produkt kondensacji cyklizuje spontanicznie w podanych warunkach reakcji. Jako reaktywne pochodne funkcyjne kwasów karboksylowych o ogólnym wzorze 118 można stosować odpowiednie imidazolidy, które w znany sposób można wytwarzać z odpowiednich wolnych kwasów karboksylowych, np. drogą reakcji z 1,1'-karbonylodiimidazolem w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, np. w dimetyloformamidzie. Ponadto jako reaktywne pochodne funkcyjne kwasów karboksylowych można też stosować chlorki kwasów karboksylowych, które można otrzymywać z odpowiednich wolnych kwasów karboksylowych za pomocą chlorku tionylu lub chlorku oksalilu.

Według schematu 15 związki o ogólnym wzorze 116 można otrzymywać ze związków o ogólnym wzorze 114 w ten sposób, że najpierw, jak wyżej podano, drogą alkilowania wytwarza się związki o ogólnym wzorze 115. Związki te przeprowadza się następnie w reaktywne pochodne funkcyjne kwasów karboksylowych i poddaje reakcji z hydrazydami o ogólnym wzorze 119. Proces prowadzi się korzystnie w temperaturze od temperatury pokojowej do 50°C w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, np. w dimetyloformamidzie. Powstający przy tym nie-cyklicznyprodukt kondensacji można wyodrębniać, aby następnie poddawać go cyklizacji drogą wielogodzinnego ogrzewania z kwasem polifosforowym w temperaturze około 100°C do związków o ogólnym wzorze 116.

Według schematu 15 związki o ogólnym wzorze 117 można wytwarzać ze związków o ogólnym wzorze 115 w ten sposób, że reaktywne pochodne funkcyjne kwasów karboksylowych poddaje się reakcji z amidoksymami o ogólnym wzorze 120. Proces prowadzi się korzystnie drogą wielogodzinnego ogrzewania do temperatury około 70-130°C w obojętnym rozpuszczalniku, np. w dimetyloformamidzie. Utworzony pośrednio, nie-cykliczny produkt kondensacji cyklizuje spontanicznie w podanych warunkach reakcji.

Związki o ogólnych wzorach 114, 118-120 należą do ogólnie znanych klas związków i wobec tego są bez trudu dostępne dla fachowca.

₂

Ponadto związki o ogólnym wzorze II, w których R² oznacza 5-członową grupę aromatyczną, można też wytwarzać w oparciu o sekwencję reakcyjną opisaną w schemacie 12, przy czym specy22

PL 193 686 B1 ficznie funkcjonalizowany 6-członowy aromatyczny związek o wzorze 82 należy zastąpić odpowiednim

5-członowym aromatycznym związkiem.

Piperydyny o ogólnym wzorze I mogą też występować w postaci optycznie czystej. Antypody można rozdzielać znanymi metodami tak, że albo korzystnie na wcześniejszym etapie syntezy wytwarza się sole z optycznie czynnym kwasem, na przykład z kwasem (+)- lub (-) -migdałowym i rozdziela się diastereomeryczne sole drogą frakcjonowanej krystalizacji, albo korzystnie w późniejszym etapie wytwarza się pochodne za pomocą chiralnego reagentu pomocniczego, takiego jak na przykład chlorek kwasu (+)- lub (-)-kamfanowego, po czym rozdziela się diastereomeryczne produkty drogą chromatografii i/lub krystalizacji i następnie rozszczepia się wiązanie z chiralnym reagentem pomocniczym. Czyste diastereomeryczne sole i pochodne można poddawać analizie w celu określenia absolutnej konfiguracji otrzymanej piperydyny za pomocą znanych metod spektroskopowych, przy czym szczególnie odpowiednia jest metoda spektroskopii za pomocą promieni X na monokryształach.

Związki o wzorze I i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole wykazują działanie hamujące wobec naturalnego enzymu reniny. Enzym ten z nerek dociera do krwi i powoduje tam rozszczepianie angiotensynogenu z utworzeniem dekapeptydu angiotensyny l, który następnie w płucach, nerkach i innych narządach ulega rozszczepieniu do oktapeptydu angiotensyny II. Angiotensyna II podwyższa ciśnienie krwi zarówno bezpośrednio wskutek zwężenia tętnic, jak i pośrednio przez uwalnianie powstrzymującego jony sodu hormonu aldosteronu z nadnerczy, z czym związane jest podwyższenie objętości pozakomórkowej cieczy. Podwyższenie to wiąże się z działaniem samej angiotensyny II albo utworzonego z niej jako produktu rozszczepiania heptapeptydu angiotensyny III. Inhibitory enzymatycznej aktywności reniny powodują zmniejszanie tworzenia się angiotensyny I i wskutek tego tworzenie się mniejszej ilości angiotensyny II. Zmniejszone stężenie tego aktywnego hormonu peptydowego jest bezpośrednią przyczyną działania obniżającego ciśnienie krwi przez inhibitory reniny.

Siłę działania inhibitorów reniny można, jak już opisano przez W. Fischli i innych w Hypertension tom 18(1), 22-31 (1991) albo w Hypertension tom 22(10, 9-17 (1993), wykazać doświadczalnie za pomocą, niżej podanych testów. Testy te prowadzi się analogicznie do metody D.T. Pals i inni, Hypertension tom 8, 1105-1112 (1986) albo J. Boger i inni, J. Med. Chem. 28, 1779-1790 (1985) albo J.F. Dellaria i inni, J. Med. Chem. 30, 2137-2144 (1987) albo T. Kokubu i inni, Biochem. Biophys. Res. Commun. 118, 929-933 (1984).

Test in vitro z czystą reniną ludzką

Test ten prowadzi się w probówkach Eppendorfa. Mieszanina inkubacyjna składa się z (1) 100 ml reniny ludzkiej w buforze A (0,1 M roztwór fosforanu sodu, pH 7,4, zawierający 0,1% albuminy surowicy wołowej, 0,1% azydku sodu i 1 mM kwasu etylenodiaminotetraoctowego), wystarczająco dla aktywności reniny 2-3 ng angiotensyny I/ml/godzinę; (2) 145 ml buforu A; (3) 30 ml 10 mM substratu ludzkiego tetradekapeptydu reniny (hTD) w 10 mM kwasu solnego; (4) 15 ml sulfotlenku dimetylowego zawierającego inhibitor lub nie zawierającego inhibitora i (5) 10 ml 0,03 molarnego roztworu siarczanu hydroksychinoliny w wodzie.

Próbki poddaje się inkubacji potrójnie w ciągu 3 godzin w temperaturze 37°C względnie 4°C. Następnie stosuje się 2 x 100 ml próbki na każdą testową probówkę dla pomiaru produkcji angiotensyny I poprzez RIA (standardowa próba radioimmunologiczna; zestaw testów klinicznych fazy stałej). Reaktywność krzyżowa stosowanych przeciwciał w RIA wynosi: angiotensyna I 100%; angiotensyna II 0,0013%; hTD (angiotensyna I-Val-Ile-His-Ser-OH) 0,09%. Produkcję angiotensyny I określa się przez różnicę pomiędzy testem w temperaturze 37°C i testem w temperaturze 4°C.

Stosuje się następujące kontrole:

(a) Inkubacja próbek hTD bez reniny i bez inhibitorów w temperaturze 37°C i 4°C. Z różnicy pomiędzy tymi dwoma wartościami uzyskuje się wartość podstawową produkcji angiotensyny I.

(b) Inkubacja próbek hTD z reniną, lecz bez inhibitorów w temperaturze 37°C i 4°C. Z różnicy pomiędzy tymi wartościami uzyskuje się wartość maksymalną produkcji angiotensyny I.

W każdej próbie od ustalonej produkcji angiotensyny I odejmuje się wartość podstawową produkcji angiotensyny I. Z różnicy pomiędzy wartością maksymalną i wartością podstawową uzyskuje się wartość maksymalnej hydrolizy substratu (=100%) za pomocą reniny.

Wyniki podaje się jako wartości IC50, które określają takie stężenia inhibitora, przy których enzymatyczna aktywność zostaje zahamowana o 50%. Wartości IC50 określa się na podstawie liniowej krzywej regresj i z wykresu funkcji logit-log.

Wyniki uzyskane w tych testach zebrane są w następującej tabeli.

PL 193 686 B1

	Tabe l a
Związek	Wartość LC50 w mmolach/litr
1	2
A	0.011
B	0.026
C	0.070
D	0.040
E	0.041
F	0.057
G	0.033
H I	0.073 0.317
J	0.017
K	2.600
L	3.080
M	0.008
N	0.012
O	0.017
P	0.006
Q	0.005
R	0.003
S	0.002
T	0.005
U	0.024
V	0.002
W	0.002
X	0.003
Y	0.003
Z	0.001
AA	0.001
BB	0.003
CC	0.002
DD	0.001
EE	0.0004
FF	0.0006
GG	0.001
HH	0.006
II	0.002
JJ	0.002
KK	0.012
LL	0.001

PL 193 686 B1

c.d. tabeli

1	2
MM	0.0005
NN	0.001
OO	0.006
PP	0.002
QQ	0.002
RR	0.270
SS	132
TT	0.0005
UU	0.0001
VV	0.002
WW	0.009
XX	0.0008
YY	0.0005
ZZ	0.00003

A = chlorowodorek estru (3RS,4RS)-2-[4-(3-naftalen-2-ylometoksy-piperydyn-4-ylo)-fenoksy]-etylowego kwasu tiofeno-2-karboksylowego (przykład 58-4)

B = chlorowodorek estru (3RS,4RS)-2-[4-(3-naftalen-2-ylometoksy-piperydyn-4-ylo)-fenoksy]-etylowego kwasu 2-chloro-benzoesowego (przykład 54-2)

C = chlorowodorek estru (3RS,4RS)-2-[4-[3-[4-(2-metoksy-benzyloksy)-naftalen-2-ylometoksy]-piperydyn-4-ylo]-fenoksy]-etylowego kwasu benzoesowego (przykład 55-2)

D = (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksy-propoksy)-fenylo]-3-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioksyn-6-ylometoksy)-piperydyna (przykład 86-54)

E = trifluorooctan (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-4-[4-(3-fenylo-[1,2,4]oksadiazol-5-ilometoksy)-fenylo]-piperydyny (przykład 86-34)

F= trifluorooctan (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-4-[4-(3-fenylo-izoksazol-5-ilometoksy)fenylo]-piperydyny (przykład 86-36)

G = (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-4-[4-(3-fenylosulfanylopropylo)-fenylo]-piperydyna (przykład 86-19)

H = (3RS,4RS)-3-[4-[4-[2-(benzotiazol-2-ilosulfanylo)-etylo]-fenylo]-piperydyn-3-yloksy-metylo]naftalen-1-ol (przykład 86-23)

I = (3RS,4RS,5SR)-3-(4-benzyloksy-naftalen-2-ylometoksy)-4-(4-fluoro-fenylo)-5-propylo-piperydyna (przykład 64)

J = (3SR,4RS,5RS)-4-(4-benzyloksymetylo-fenylo)-3-metoksymetylo-5-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyna (przykład 86-60)

K = chlorowodorek estru (SR)- albo (RS)-1-[(3RS,4SR)-4-(4-fluoro-fenylo)-piperydyn-3-ylo]-2-naftalen-2-ylo-etylowego kwasu benzoesowego (przykład 75b)

L = (1RS,2RS,3RS,5SR)-2-(4-benzyloksy-naftalen-2-ylometoksy)-3-(4-fluoro-fenylo)-8-azabicyklo-[3.2.1]oktan (przykład 84e)

M = (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksy-propoksy)-fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyna N - chlorowodorek 4-[2-[7-[(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksy-propoksy)-fenylo]-piperydyn-3-yloksymetylo]-naftalen-2-yloksy]-etylo]-morfoliny (1:2) (przykład 90-07)

O = mieszanina (RS)- i (SR)-3-[7-[(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenylo]-piperydyn-3-yloksymetylo]-naftalen-2-yloksy]-propano-1,2-diolu (przykład 90-08)

P = mieszanina chlorowodorku (RS)- i (SR)-3-[2-[7-[(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksy-propoksy)fenylo]-piperydyn-3-yloksymetylo]-naftalen-2-yloksy]-etoksy]-propano-1,2-diolu (1:1) (przykład 98)

Q = chlorowodorek 1-[2-[7-[(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksy-propoksy)-fenylo]-piperydyn-3-yloksymetylo]-naftalen-2-yloksy]-etylo]-4-metylo-piperazyny (1:3) (przykład 90-13)

PL 193 686 B1

R = chlorowodorek 1-[(3RS,4SR)-4-[4-(3-benzyloksy-propoksy)-fenylo]-piperydyn-3-ylo]-2-naftalen-2-ylo-etanonu (1:1) (przykład 100)

S = (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloksy-propoksy)-fenylo]-3-(1,4-dimetoksy-naftalen-2-ylometoksy)-piperydyn-5-ol (przykład 109-04)

T = mieszanina (3RS,4RS)- i (3SR,4SR)-4-[4-(3-benzyloksy-propoksy)-fenylo]-3-[7-[(RS)-2,3-dihydroksy-propoksymetylo]-naftalen-2-ylometoksy]-piperydyny (przykład 106-02)

U = mieszanina (3RS,4RS)- i (3SR,4SR)-4-[4-(3-benzyloksy-propoksy)-fenylo]-3-[6-[(RS)-2,3-dihydroksy-propoksymetylo]-naftalen-2-ylometoksy]-piperydyny (przykład 106-01)

V = 4-[(3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloksy-propoksy)-fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyn-5-yloksy]-butan-1-ol (przykład 110-08)

W = 3-[(3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloksy-propoksy)-fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyn-5-yloksy]-propan-1-ol (przykład 110-07)

X = 1-{2-[(3RS,4RS,5SR)-4-[4-(3-benzyloksy-propoksy)-fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyn-5-yloksy]-etylo}-4-metylo-piperazyna (przykład 110-02)

Y = 4-{2-[(3RS,4RS,5SR)-4-[4-(3-benzyloksy-propoksy)-fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyn-5-yloksy]-etylo}-morfolina (przykład 110-09)

Z = (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloksy-propoksy)-fenylo]-3-(4-metoksy-benzyloksy)-piperydyn-5-ol (przykład 109-28)

AA = (3R,4S,5S)-4-[4-(3-benzyloksy-propoksy)-fenylo]-3,5-bis-(4-metoksy-benzyloksy)-piperydyna (przykład 109-27)

BB = (3SR,4RS,5RS)-4-[2-[4-[4-(3-benzyloksy-propoksy)-fenylo]-5-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyn-3-ylometoksy]-etylo]-morfolina (przykład 149-040

CC = (3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-benzyloksy-propoksy)-fenylo]-3-metoksymetylo-5-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyna (przykład 148)

DD = ester (3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-benzyloksy-propoksy)-fenylo]-5-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyn-3-ylometylowy kwasu [3-(4-metylo-piperazyn-1-ylo)-propylo]-karbaminowego (przykład 150-01)

EE = (3SR,4RS,5RS)-4-[4-[4-(3-benzyloksy-propoksy)-fenylo]-5-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyn-3-ylometylosulfanylo]-pirydyna (przykład 149-020

FF = 2-(4-cykloheksylo-butoksy)-5-[(3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoksy-naftalen-2-ylometoksy)-piperydyn-4-ylo]-pirymidyna (przykład 139-03)

GG = (3'RS,^RS)-6-(3-cykloheksylo-piOpoksy)-3X1,4-dimetoksy-naftalen-2-ylometoksy)-1 ¢,2^3^4',5',6'-heksahydro-[3,4']bipirydyna (przykład 140-01)

HH = chlorowodorek (3SR,4RS,5RS)-[4-[4-(3-benzyloksy-propoksy)-fenylo]-5-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyn-3-ylo]-metanolu (przykład 149-01)

II = (3SR,4RS,5RS)-N-[4-[4-(3-benzyloksy-propoksy)-fenylo]-5-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyn-3-ylometylo]-N,N',N'-trimetylo-etano-1,2-diamina (przykład 149-06)

JJ = (3SR,4RS,5RS)-[4-[4-(3-benzyloksy-propoksy)-fenylo]-5-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyn-3-ylometylo]-dietyoamina (przykład 149-05)

KK = 1-[(3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloksy-propoksy)-fenylo]-5-(2-morfolin-4-ylo-etoksymetylo)-piperydyn-3-ylo]-2-naftalen-2-ylo-etanon (przykład 101)

LL = (3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoksy-naftalen-2-ylometoksy)-4-[4-[3-(2-metoksy-fenoksy)-propoksy]fenylo]-piperydyna (przykład 123-27)

MM = (3R,4S,5S)-4-[4-(3-benzyloksy-propoksy)-fenylo]-3,5-bis-(3,4,5-trimetoksy-benzyloksy)-piperydyna (przykład 109-29)

NN = chlorowodorek (3RS,4RS,5SR)-4-[4-(3-benzyloksy-propoksy)-fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)-5-[1,2,4]triazol-1-ilometylo-piperydyny (przykład 149-07)

OO = (3RS,4RS)-4-[4-[3-(2-metoksy-benzyloksy)-propoksy]-fenylo]-3-(chinolin-7-ylometoksy)-piperydyna (przykład 120-07)

PP =2-(7-{(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksy-propoksy)-fenylo]-piperydyn-3-yloksymetylo]-naftalen-2-ylometoksy)-etanol (przykład 106-03)

QQ= 7-{(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksy-propoksy)-fenylo]-piperydyn-3-yloksymetylo}-naftalen-2-ylometylo)-dimetyloamina (przykład 106-03)

RR = (3R,4R)-3-(4-benzyloksy-naftalen-2-ylometoksy)-4-(4-fluorofenylo)-piperydyna (przykład 154-06) SS = (3S,4S)-3-(4-benzyloksy-naftalen-2-ylometoksy)-4-(4-fluorofenylo)-piperydyna (przykład

154-07)

PL 193 686 B1

TT = ^RS^RS)-3X1,4-dimetoksy-naftalen-2-ylometoksy)-6-[3-(2-metoksybenzyloksy)-propoksy]-1',2',3',4',5',6'-heksahydro-[3,4']bipirydyna (przykład 140-02)

UU = (3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoksy-naftalen-2-ylometoksy)-4-[4-[3-(2-metoksy-benzyloksy)-propoksy]-fenylo]-piperydyna (przykład 123-32)

VV = (3SR,4RS,5RS)-1-[4-[4-(3-benzyloksy-propoksy)-fenylo]-5-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyn-3-ylometylo]-imidazolidyn-2-on (przykład 149-08)

WW = (3RS,4RS)-4-[4-[3-(2-metoksy-benzyloksy)-propoksy]-fenylo]-3-(2-okso-1,2-dihydrochinolin-7-ylometoksy)-piperydyna (przykład 120-10)

XX = (3RS,4RS)-3-(izochinolin-7-ylometoksy)-4-[4-[3-(2-metoksy-benzyloksy)-propoksy]-fenylo]-piperydyna (przykład 120-11)

YY = (3RS,4RS)-4-[4-[3-(2-metoksy-benzyloksy)-propoksy]-fenylo]-3-(1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-ylometoksy)-piperydyna (przykład 120-12)

ZZ = (3RS,4SR,5SR)-3-(1,4-dimetoksy-naftalen-2-ylometoksy)-4-[4-[3-(2-metoksy-benzyloksy)propoksy]-fenylo]-piperydyn-5-ol(przykład 112-11)

Związki o wzorze I oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole można stosować jako środki lecznicze, np. w postaci preparatów farmaceutycznych. Preparaty farmaceutyczne można podawać dojelitowo, na przykład doustnie, np. w postaci tabletek, tabletek powlekanych, drażetek, twardych imiękkich kapsułek żelatynowych, roztworów, emulsji lub zawiesin, donosowo, np. w postaci aerozoli do nosa, albo doodbytniczo, np. w postaci czopków. Preparaty można podawać też pozajelitowo, jak domięśniowo lub dożylnie, np. w postaci roztworów iniekcyjnych.

W przypadku wytwarzania tabletek, tabletek powlekanych, drażetek i twardych kapsułek żelatynowych związki o wzorze I oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole można przerabiać z farmaceutycznie obojętnymi, nieorganicznymi lub organicznymi podłożami. Jako takie podłoża można stosować do tabletek, drażetek i twardych kapsułek żelatynowych np. laktozę, skrobię kukurydzianą lub jej pochodne, talk, kwas stearynowy lub jego sole itp.

Do miękkich kapsułek żelatynowych jako podłoże stosuje się np. oleje roślinne, woski, tłuszcze, półstałe i ciekłe poliole itp.

W przypadku wytwarzania roztworów i syropów jako podłoże stosuje się np. wodę, poliole, sacharozę, cukier inwertowany, glukozę itp.

Do roztworów iniekcyjnych jako podłoże stosuje się np. wodę, alkohole, poliole, glicerynę, oleje roślinne, kwasy galenowe, lecytynę itp.

Do czopków jako podłoże stosuje się oleje naturalne lub utwardzone, woski, tłuszcze, półstałe lub ciekłe poliole itp.

Preparaty farmaceutyczne mogą poza tym zawierać jeszcze środki konserwujące, substancje ułatwiające rozpuszczanie, substancje podwyższające lepkość, środki stabilizujące, środki zwilżające, środki emulgujące, substancje słodzące, barwniki, środki aromatyzujące, sole do zmiany ciśnienia osmotycznego, bufory, środki powłokowe lub przeciwutleniacze. Mogą one też zawierać jeszcze inne terapeutycznie cenne substancje.

Zgodnie z wynalazkiem związki o ogólnym wzorze I oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole można stosować do leczenia względnie zapobiegania w przypadku podwyższonego ciśnienia krwi i niewydolności serca, oraz w przypadku jaskry, zawału serca, niewydolności nerek i ponownego zwężenia naczyń, tak zwanej restenozy.

Związki według wynalazku można też stosować w zestawieniu z jednym lub kilkoma środkami sercowo-naczyniowymi, takimi jak substancje a- i b-blokujące, jak fentolamina, fenoksybenzamina, prazosyna, terazosyna, tolazyna, atenolol, metoprolol, nadolol, propranolol, timolol, karteolol itp.; substancje rozszerzające naczynia, jak hydralazyna, minoksydyl, diazoksyd, nitroprusyd, flosechinan itp.; substancje antagonistyczne wobec wapnia, jak amrinon, bencyklan, diltiazem, fendilina, flunaryzyna, nikardipina, nimodipina, perheksylen, werapamil, gallopamil, nifedipina itp.; inhibitory ACE, jak cilazapril, kaptopril, enalapril, lizynopril itp.; aktywatory potasu, jak pinacidil; substancje antyserotoninergiczne, jak ketanseryna; inhibitory syntetazy tromboksanu; substancje antagonistyczne wobec angiotensyny II; oraz środki moczopędne, jak hydrochlorotiazyd, chlorotiazyd, acetazolamid, amilorid, bumetanid, benzotiazyd, kwas etakrynowy, furosemid, indakrynon, metolazon, spironolakton, triamteren, chlorotalidon itp.; substancje sympatolityczne, jak metylodopa, klonidyna, guanabenz, rezerpina; oraz inne środki nadające się do stosowania w przypadku wysokiego ciśnienia krwi, niewydolności serca albo schorzeń naczyniowych związanych z cukrzycą lub chorobami nerek, jak ostra lub chroPL 193 686 B1 niczna niewydolność nerek, u ludzi i zwierząt. Kombinacje takie można podawać oddzielnie albo w preparatach zawierających kilka składników.

Dawkowanie może się zmieniać w szerokich granicach i należy je oczywiście w każdym przypadku dopasować do indywidualnych warunków. Na ogół do podawania doustnego stosuje się dawkę dzienną od około 3 mg do około 3 g, korzystnie od około 10 mg do około 1 g, np. około 300 mg dla osoby dorosłej (70 kg), korzystnie podzieloną na 1-3 dawki pojedyncze, które mogą być np. jednakowej wielkości, przy czym podaną górną granicę można też przekraczać, jeśli to okaże się wskazane. Na ogół dzieci otrzymują mniejszą dawkę odpowiadającą ich wiekowi i wadze ciała.

Następujące przykłady wyjaśniają wynalazek, nie ograniczając jednak jego zakresu w żadnej mierze. Wszystkie temperatury podane są w stopniach Celsjusza. Stosuje się następujące skróty:

BOC: t-butoksykarbonyl

DME: 1,2-dimetoksyetan

DMF: dimetyloformamid

TBAF: fluorek tetrabutyloamoniowy

EDC: chlorowodorek N-etylo-nX3-dimetyloaminopropylo)-karbodiimidu

THP: tetrahydropiranyl

TROC: trichloroetoksykarbonyl

TPTU: tetrafluoroboran O-(1,2-dihydro-2-okso-1-pirydylo)-N,N,N',N'-tetrametylouroniowy

HBTU: heksafluorofosforan O-OH-benzotriazoM-ilo^N^N/N^tetrametylouroniowy

SEM: 2-(trimetylosililo)-etoksymetyl

P rzyk ła d 1 (a) Roztwór 23,6 g (100 mmoli) 1,3-dibromo-benzenu w 250 ml absolutnego eteru chłodzi się do temperatury -75°C. W ciągu 45 minut wkrapla się roztwór 62,5 ml (100 mmoli) n-butylolitu (1,6 M w heksanie). Uzyskaną zawiesinę miesza się w ciągu 2,5 godzin w temperaturze -75°C. Następnie wkrapla się roztwór 19,0 g (100 mmoli) 1-benzylo-4-piperydonu w 100 ml absolutnego eteru w ciągu 30 minut w temperaturze od -70°C do -75°C, po czym miesza się w ciągu 2 godzin. Następnie mieszaninę rozdziela się pomiędzy eter i nasycony roztwór chlorku amonu, fazę organiczną suszy się nad siarczanem magnezu i rozpuszczalnik usuwa się pod obniżonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszcza się drogą chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą mieszaniny 1:1 chlorku metylenu i heksanu jako eluentu. Otrzymuje się 28,3 g (82% wydajności teoretycznej) 1-benzylo-4-(3-bromofenylo)-piperydyn-4-olu w postaci żółtego oleju; MS:345, 347 (M)⁺.

(b) Do roztworu 28,2 g (81,4 mmoli) 4-(3-bromofenylo)-piperydyn-4-olu w 600 ml toluenu wprowadza się 30 g (157 mmoli) monohydratu kwasu p-toluenosulfonowego i ogrzewa w ciągu 4 godzin do wrzenia z oddzielaczem wody. Następnie mieszaninę reakcyjną chłodzi się do temperatury pokojowej i nastawia wartość pH 10 za pomocą 3N roztworu wodorotlenku sodu. Następnie ekstrahuje się trzykrotnie za pomocą 500 ml chlorku metylenu. Połączone fazy organiczne przemywa się trzykrotnie porcjami po 200 ml wody, suszy nad siarczanem magnezu, po czym odparowuje pod obniżonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszcza się drogą chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą mieszaniny 1:1 chlorku metylenu i heksanu jako eluentu. Otrzymuje się 9,5 g (36% wydajności teoretycznej) 1-benzylo-4-(3-bromofenylo)-1,2,3,6-tetrahydro-pirydyny w postaci lekko żółtego oleju; MS:327, 329 (M+H)⁺.

(c) Do zawiesiny 9,5 g (28,9 mmoli) 1-benzylo-4-(3-bromofenylo)-1,2,3,6-tetrahydro-pirydyny w 65 ml absolutnego dimetoksyetanu (DME) wprowadza się w temperaturze pokojowej porcjami 3,15 g (83,3 mmoli) borowodorku sodu. Następnie w temperaturze 15-20°C wkrapla się roztwór 17,7 ml (20,0 g, 140,9 mmoli) związku eteru z trifluorkiem boru w 11 ml DME i miesza w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie w temperaturze 20-25°C wkrapla się roztwór 18,3 g (326 mmoli) wodorotlenku potasu w 100 ml wody w ciągu 30 minut. Wreszcie w temperaturze 20-25°C w ciągu 30 minut wkrapla się 55 ml 30% roztworu nadtlenku wodoru. Mieszaninę miesza się w ciągu 30 minut w temperaturze pokojowej i ogrzewa się w ciągu 3 godzin pod chłodnicą zwrotną. Po ochłodzeniu mieszaniny reakcyjnej odsącza się wytrącony kwas borowy. Następnie przesącz rozdziela się pomiędzy chlorek metylenu i wodę, fazę organiczną suszy się nad siarczanem magnezu i usuwa rozpuszczalnik pod obniżonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszcza się drogą chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą mieszaniny 1:1 octanu etylu i chlorku metylenu jako eluentu. Otrzymuje się 6,3 g (63% wydajności teoretycznej) (3RS,4RS)-1-benzylo-4-(3-bromofenylo)-piperydyn-3-olu w postaci bezbarwnego oleju. MS:345, 347 (M)⁺.

PL 193 686 B1 (d) Do roztworu 691 mg (2,00 mmoli) (3RS,4RS)-1-benzylo-4-(3-bromofenylo)-piperydyn-3-olu w 3 ml absolutnego tetrahydrofuranu wprowadza się 163 mg (2,20 mmoli) węglanu litu i chłodzi do temperatury -50°C. Następnie wkrapla się w temperaturze -50°C roztwór 722 mg (4,00 mmoli) estru b-trimetylosililoetylowego kwasu chloromrówkowego [Synthesis 346 (1987)] w 4 ml toluenu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do temperatury pokojowej i miesza w ciągu 24 godzin. Następnie mieszaninę rozdziela się pomiędzy chlorek metylenu i wodę, fazę organiczną suszy się nad siarczanem magnezu i usuwa rozpuszczalnik pod obniżonym ciśnieniem. Surowy produkt (0,8 g) oczyszcza się drogą chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą chlorku metylenu jako eluentu. Otrzymuje się 470 mg (43% wydajności teoretycznej) estru 2-trimetylosililoetylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(3-bromofenylo)-3-(2-trimetylosililoetoksykarbonyloksy)-piperydyno-1-karboksylowego w postaci lekko żółtego oleju, który bezpośrednio stosuje się w następnym etapie.

(e) Do roztworu 470 mg (0,863 mmola) estru 2-trimetylo-sililoetylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(3-bromofenylo)-3-(2-trimetylosililo-etoksykarbonyloksy)-piperydyno-1-karboksylowego w 3 ml absolutnego tetrahydrofuranu wprowadza się 2,65 ml (2,91 mmoli) roztworu fluorku tetrabutyloamoniowego (1,1 Mw THF) i miesza w ciągu 2,5 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie mieszaninę rozdziela się pomiędzy chlorek metylenu i nasycony roztwór węglanu sodu, fazę organiczną suszy się nad siarczanem magnezu i rozpuszczalnik usuwa pod obniżonym ciśnieniem. Surowy produkt (440 mg) oczyszcza się drogą chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą mieszaniny 6,5:1:0,1 chlorku metylenu, MeOH i 25% amoniaku jako eluentu. Otrzymuje się 180 mg (81% wydajności teoretycznej) (3RS,4RS)-4-(3-bromofenylo)-piperydyn-3-olu w postaci lekko żółtego oleju. MS:255, 257 (M)⁺.

(f) Roztwór 180 mg (0,702 mmoli) (3RS,4RS)-4-(3-bromofenylo)-piperydyn-3-olu w 1ml absolutnego dimetyloformamidu traktuje się w temperaturze 0°C 0,1 ml (73 mg, 0,72 mmola) trietyloaminy. Następnie dodaje się w temperaturze 0°C roztwór 167 mg (76,5 mmoli) diwęglanu di-t-butylowego w 0,5 ml dimetyloformamidu. Mieszaninę ogrzewa się do temperatury po kojowej i miesza w ciągu ₂ godzin. Rozpuszczalnik oddestylowuje się przy 0,1 mm Hg (0,1 x 1,333224 x 10² Pa) w temperaturze 50-55°C. Następnie otrzymaną pozostałość rozdziela się pomiędzy chlorek metylenu i wodę, fazę organiczną suszy się nad siarczanem magneu i usuwa rozpuszczalnik pod obniżonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszcza się drogą chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą mieszaniny 4:1 chlorku metylenu i octanu etylu. Otrzymuje się 220 mg (92% wydajności teoretycznej) estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(3-bromofenylo)-3-hydroksy-piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS:299, 301 (M-C4H8)⁺.

(g) Do roztworu 168 mg (0,47 mmoli) estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(3-bromofenylo)-3-hydroksy-piperydyno-1-karboksylowego i 157 mg (0,71 mmola) 2-bromometylonaftalenu w 2 ml dimetyloformamidu wprowadza się 28 mg (0,7 mmola) wodorku sodu (60% dyspersja w oleju białym) i mieszaninę miesza się w ciągu 3 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie mieszaninę reakcyjną rozdziela się pomiędzy octan etylu i wodę, fazę organiczną suszy nad siarczanem magnezu i usuwa rozpuszczalnik pod obniżonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszcza się drogą chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą mieszaniny 1:4 octanu etylu i heksanu jako eluentu. Otrzymuje się 173 mg (74% wydajności teoretycznej) estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(3-bromofenylo)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego w postaci lekko żółtego oleju; MS:439, 441 (M-C4H8)⁺.

(h) Do roztworu 173 mg (0,35 mmola) estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(3-bromofenylo)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego w 6 ml metanolu wprowadza się 6 ml 2N roztworu chlorowodoru w MeOH i miesza w ciągu 4 godzin w temperaturze 50°C. Następnie mieszaninę rozdziela się pomiędzy octan etylu i 5% roztwór wodorowęglanu sodu, fazę organiczną suszy się nad siarczanem magnezu i usuwa rozpuszczalnik pod obniżonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszcza się drogą chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą mieszaniny 10:1:0,1 chlorku metylenu, MeOH i 25% amoniaku jako eluentu. Otrzymuje się 126 mg (91% wydajności teoretycznej) (3RS, 4RS)-4-(3-bromofenylo)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyny w postaci lekko żółtego oleju. MS:296, 398 (M+H)⁺.

Przykład 2

W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1 (h) przez odszczepianie grupy BOC otrzymuje się następujące związki:

1) z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-(4-metoksy-benzyloksy)-4-fenylo-piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się (3RS,4RS)-3-(4-metoksy-benzyloksy)-4-fenylo-piperydynę w postaci lekko żółtego oleju; MS:298 (M+H)⁺;

PL 193 686 B1

2) z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-bromofenylo-3-(4-metoksy-benzyloksy)-piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się (3RS,4RS)-4-(4-bromofenylo-3-(4-metoksy-benzyloksy)-piperydynę w postaci bezbarwnego oleju; MS:376, 378 (M+H)⁺;

3) z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-(4-metoksy-benzyloksy)-4-(3-trifluorometylofenylo)-piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się (3RS,4RS)-3-(4-metoksy-benzyloksy)-4-(3-trifluorometylo-fenylo)-piperydynę w postaci bezbarwnego oleju; MS:366 (M+H)⁺;

4) z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-(4-metoksy-benzyloksy)-4-p-tolilo-piperydyno-1 -karboksylowego otrzymuje się (3RS,4RS)-3-(4-metoksy-benzyloksy)-4-p-tolilo-piperydynę w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS:312 (M+H)⁺;

5) z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-4-fenylo-piperydyno-1 -karboksylowego otrzymuje się (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-4-fenylo-piperydynę w postaci lekko żółtego oleju; MS:318 (M+H)⁺;

6) z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-bromofenylo)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się (3RS,4RS)-4-(4-bromofenylo)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydynę w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS:396, 398 (M+H)⁺;

7) z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-4-(3-trifluorometylofenylo)-piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-4-(3-trifluorometylofenylo)-piperydynę w postaci bezbarwnego oleju; MS:386 (M+H)⁺;

8) z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-cykloheksylo-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się (3RS,4RS)-4-cykloheksylo-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydynę w postaci lekko żółtego oleju; MS:324 (M+H)⁺;

9) z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-4-p-tolilo-piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-4-p-tolilo-piperydynę w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS:332 (M+H)⁺;

10) z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-naftalen-2-ylo-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się (3RS,4RS)-4-naftalen-2-ylo-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydynę w postaci bezbarwnego oleju; MS:367 (M)⁺;

11) z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-4-(5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)-piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylornetoksy)-4-(5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)-piperydynę w postaci bezbarwnego oleju; MS:372 (M+H)⁺;

12) z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-naftalen-1-ylo-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się (3RS,4RS)-4-naftalen-1-ylo-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydynęw postaci bezbarwnej substancji stałej; MS:367 (M)⁺;

13) z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(3,4-dimetoksy-fenylo)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się (3RS,4RS)-4-(3,4-dimetoksy-fenylo)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydynę w postaci bezbarwnej żywicy; MS:377 (M)⁺;

14) z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-acenaften-5-ylo-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się (3RS,4RS)-4-acenaften-5-ylo-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydynę w postaci bezbarwnej substancji stałej; NS: 394 (M+H)⁺;

15) z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-chlorofenylo)-3-(3-fenoksy-benzyloksy)-piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się (3RS,4RS)-4-(4-chlorofenylo)-3-(3-fenoksy-benzyloksy)-piperydynę w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS:394, 396 (M+H)⁺;

16) z estru t-butylowego kwasu (3RS,4SR)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-4-fenylo-piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się chlorowodorek (3RS,4SR)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-4-fenylo-piperydyny w postaci bezbarwnego proszku; MS:318 (M+H)⁺.

Stosowane jako związki wyjściowe związki BOC otrzymuje się w sposób następujący:

Postępując w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1 (b)-(c) i (f)-(g), otrzymuje się następujące związki:

(a) Z 4-fenylo-piperydyn-4-olu drogą eliminacji otrzymuje się 4-fenylo-1,2,3,6-tetrahydropirydynę w postaci lekko żółtego oleju; MS:159 (M)⁺. W wyniku następnego traktowania borowodorkami otrzymuje się (3RS,4RS)-4-fenylo-piperydyn-3-ol w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS:177 (M)⁺. Po wprowadzeniu grupy BOC otrzymuje się ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-fenylopiperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS:277 (M)⁺. Po alkilowaniu za pomocą bromku 4-metoksybenzylu otrzymuje się ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-3-(4-metoksybenzyloksy)-4-fenylo-piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS:340 (M-C4H9)⁺.

PL 193 686 B1 (b) Z 4-(4-bromofenylo)-piperydyn-4-olu drogą eliminacji otrzymuje się 4-(4-bromofenylo)-1,2,3,6-tetrahydro-pirydynę w postaci lekko żółtej substancji stałej; MS:237, 239 (M)⁺. W wyniku następnego traktowania borowodorkiem otrzymuje się (3RS,4RS)-4-(4-bromofenylo)-piperydyn-3-ol w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS:255, 257 (M)⁺. Po wprowadzeniu grupy BOC uzyskuje się ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-4-(4-bromofenylo)-3-hydroksy-piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS:299, 301 (M-C4H8)⁺. Po alkilowaniu za pomocą bromku 4-metoksybenzylu otrzymuje się ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-4-(4-bromofenylo)-3-(4-metoksybenzyloksy)-piperydyno-1-karboksylowego w postaci lekko żółtego oleju; MS:418, 420 (M-C4H9)⁺.

(c) Z 4-(3-trifluorometylofenylo)-piperydyn-4-olu drogą eliminacji otrzymuje się 4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydro-pirydynę w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS:227 (M)⁺. W wyniku następnego traktowania borowodorkiem otrzymuje się (3RS,4RS)-4-(3-trifluorome tylofenylo)-piperydyn-3-ol w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS:245 (M)⁺. Po wprowadzeniu grupy BOC uzyskuje się ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-(3-trifluorometylofenylo)-piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS:289 (M-C4H8)⁺. Po alkilowaniu za pomocą bromku 4-metoksybenzylu otrzymuje się ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-3-(4-metoksybenzyloksy)-4-(3-trifluorometylofenylo)-piperydyno-1-karboksylowego w postaci lekko żółtego oleju; MS:408 (M-C4H9)⁺.

(d) Z 1-benzylo-4-(p-tolilo)-piperydyn-4-olu drogą eliminacji otrzymuje się 1-benzylo-4-(p-tolilo)-1,2,3,6-tetrahydropirydynę w postaci lekko żółtej substancji stałej; MS:263 (M)⁺. W wyniku następnego traktowania borowodorkami otrzymuje się (3RS,4RS)-1-benzylo-4-(p-tolilo)-piperydyn-3-ol w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS:281 (M)⁺.

(e) Roztwór 2,5 g (8,9 mmoli) (3RS, 4RS)-1-benzylo-4-(p-tolilo)-piperydyn-3-olu w 100 ml metanolu uwodornia się w temperaturze pokojowej w ciągu 18 godzin z zastosowaniem katalizatora z palladu (10%) na węglu pod ciśnieniem 5 bar (5 x 10⁵ Pa). Obróbkę prowadzi się w ten sposób, że katalizator odsącza się, przemywa metanolem i uzyskany roztwór odparowuje pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii na żelu krzemionkowym z zastosowaniem mieszaniny 5:1:0,1 chlorku metylenu, metanolu i amoniaku jako eluentu. Otrzymuje się 1,15 g (68% wydajności teoretycznej) (3RS,4RS)-4-(p-tolilo)-piperydyn-3-olu w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS:191 (M)⁺.

(f) Po wprowadzeniu grupy BOC do (3RS,4RS)-4-(p-tolilo)-piperydyn-3-olu otrzymuje się ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-(p-tolilo)-piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS:291 (M)⁺. Po alkilowaniu za pomocą bromku 4-metoksybenzylu otrzymuje się ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-3-(4-metoksy-benzyloksy)-4-(p-tolilo)-piperydyno-1-karbosylowego w postaci bezbarwnego oleju; MS:354 (M-C4H9)⁺.

W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1 (g) otrzymuje się następujące związki:

(g) Przez alkilowanie estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-fenylo-piperydyno-1-karboksylowego za pomocą 2-bromometylonaftalenu otrzymuje się ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-4-fenylo-piperydyno-1-karboksylowego w postaci lekko żółtego oleju; MS:417 (M)⁺.

(h) Przez alkilowanie estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-bromofenylo)-3-hydroksypiperydyno-1-karboksylowego za pomocą 2-bromometylonaftalenu otrzymuje się ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-4-(4-bromofenylo)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS:495, 497 (M)⁺.

(i) Przez alkilowanie estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-(3-trifluorometylofenylo)-piperydyno-1-karboksylowego za pomocą 2-bromometylo-naftalenu otrzymuje się ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-4-(3-trifluorometylo-fenylo)-piperydyno-1-karboksylowego w postaci lekko żółtego oleju; MS:485 (M)⁺.

(j) Roztwór 4,0 g (13,8 mmoli) estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-fenylo-piperydyno-1-karboksylowego w 100 ml metanolu uwodornia się w temperaturze 100°C w ciągu 18 godzin z zastosowaniem katalizatora z rodu (5%) na tlenku glinu pod ciśnieniem 150 bar (150 x 10⁵ Pa). Obróbkę prowadzi się w ten sposób, że katalizator odsącza się, przemywa metanolem i uzyskany roztwór odparowuje pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii na żelu krzemionkowym z zastosowaniem mieszaniny 4:1 heksanu i octanu etylu jako eluentu. Otrzymuje się 2,32 g (59% wydajności teoretycznej) estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-cykloheksylo-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS:283 (M)⁺.

(k) Przez alkilowanie estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-cykloheksylo-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego za pomocą 2-bromometylo-naftalenu otrzymuje się ester butyPL 193 686 B1 lowy kwasu (3RS,4RS)-4-cykloheksylo-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego w postaci lekko żółtego oleju; MS:423 (M)⁺.

(l) Przez alkilowanie estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-(p-tolilo)-piperydyno-1-karboksylowego za pomocą 2-bromometylonaftalenu otrzymuje się ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-4-p-tolilo-piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnego oleju; MS:431 (M)⁺.

Dalsze substancje wyjściowe otrzymuje się w sposób następujący:

(m) Z 2-bromonaftalenu i 1-benzylo-4-piperydonu w sposób analogiczny do przykładu 1(a) otrzymuje się 1-benzylo-4-naftalen-2-ylo-piperydyn-4-ol w postaci lekko żółtego oleju; MS:317 (M)⁺. W wyniku eliminacji według przykładu 1(b) otrzymuje się 1-benzylo-4-naftalen-2-ylo-1,2,3,6-tetrahydropirydynę w postaci lekko brązowego oleju; MS:299 (M)⁺. Po następnym odszczepianiu grupy benzylowej analogicznie do przykładu 1(d) otrzymuje się ester 2-trimetylosililoetylowy kwasu 4-naftalen-2-ylo-1,2,3,6-tetrahydro-pirydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS:325 (M-C2H4)⁺. Przez traktowanie fluorkiem tetrabutyloamoniowym w tetrahydrofuranie analogicznie do przykładu 1(e) otrzymuje się 4-naftalen-2-ylo-1,2,3,6-tetrahydropirydynę w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS:209 (M)⁺. Następnie traktuje się borowodorkami analogicznie do przykładu 1(c), otrzymując (3RS,4RS)-naftalen-2-ylo-4-piperydyn-3-ol w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS:227 (M)⁺. Po wprowadzeniu grupy BOC analogicznie do przykładu 1(f) otrzymuje się ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-naftalen-2-ylo-piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnego oleju; MS:327 (M)⁺. Po alkilowaniu za pomocą 2-bromometylo-naftalenu analogicznie do przykładu 1(g) otrzymuje się ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-4-naftalen-2-ylo-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnego oleju; MS:467 (M)⁺.

(n) W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 2(e) przez katalityczne uwodornianie (3RS,4RS)-1-benzylo-4-naftalen-2-ylo-piperydyn-3-olu otrzymuje się (3RS,4RS)-4-(5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)-piperydyn-3-ol w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS:231 (M)⁺. Po wprowadzeniu grupy BOC według przykładu 1(f) otrzymuje się ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-(5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)-piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnego oleju; MS:331 (M)⁺. W wyniku alkilowania za pomocą 2-bromometylonaftalenu w sposób analogiczny do przykładu 1(g) otrzymuje się ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-4-(5,6,7,8tetra-hydronaftalen-2-ylo)-piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnego oleju; MS:471 (M)⁺.

(o) Z 1-benzylo-4-naftalen-1-ylo-1,2,3,6-tetrahydropirydyny (EP-A-372776) przez traktowanie borowodorkami w sposób analogiczny do przykładu 1(c) otrzymuje się (3RS,4RS)-1-benzylo-4-naftalen-1-ylo-piperydyn-3-ol w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS:317 (M)⁺. Analogicznie do przykładu 2(e) usuwa się grupę benzylową drogą katalitycznego uwodorniania [pallad (10%) na węglu, etanol, 80°C, 24 godziny, ciśnienie 50 bar (50 x 10⁵ Pa), 21% wydajności teoretycznej]. Otrzymuje się (3RS,4RS)-4-naftalen-1-ylo-piperydyn-3-ol w postaci beżowej substancji stałej; MS:227 (M)⁺. Po wprowadzeniu grupy BOC według przykładu 1(f) otrzymuje się ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-naftalen-1-ylo-piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS:327 (M)⁺. Po alkilowaniu za pomocą 2-bromometylonaftalenu analogicznie do przykładu 1(g) otrzymuje się ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-4-naftalen-1-ylo-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1karbo-ksylowego w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS:467 (M)⁺.

(p) Z 1-benzylo-4-(3,4-dimetoksy-fenylo)-1,2,3,6-tetrahydro-pirydyny (JP 60146872) przez traktowanie borowodorkami analogicznie do przykładu 1(c) otrzymuje się (3RS,4RS)-1-benzylo-(3,4-dimetoksyfenylo)-piperydyn-3-ol w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS:327 (M)⁺. W sposób analogiczny do przykładu 2(e) usuwa się grupę benzylową drogą katalitycznego uwodorniania [pallad (10%) na węglu, metanol, temperatura pokojowa, 18 godzin, ciśnienie 5 bar (5 x 10⁵ Pa), 81% wydajności teoretycznej]. Otrzymuje się (3RS,4RS)-4-(3,4-dimetoksy-fenylo)-piperydyn-3-ol w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS:237 (M)⁺. Po wprowadzeniu grupy BOC według przykładu 1(f) otrzymuje się ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-(3,4-dimetoksy-fenylo)-piperydyno-1-karboksylowego w postaci lekko żółtego oleju; MS:337 (M)⁺. W wyniku alkilowania za pomocą 2-bromometylonaftalenu analogicznie do przykładu 1(g) otrzymuje się ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-4-(3,4-dimetoksyfenylo)-3-naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego w postaci lekko żółtego oleju; MS:477 (M)⁺.

(q) Z 5-bromo-acenaftenu i 1-benzylo-4-piperydonu analogicznie do przykładu 1(a) otrzymuje się 4-acenaften-5-ylo-1-benzylo-piperydyn-4-ol w postaci żółtego oleju; MS:343 (M)⁺. W wyniku eliminacji według przykładu 1(b) otrzymuje się 4-acenaften-5-ylo-1-benzylo-1,2,3,6-tetrahydropirydyne w postaci lekko brązowego oleju; MS:325 (M)⁺. Po następnym traktowaniu borowodorkami w sposób

PL 193 686 B1 analogiczny do przykładu 1(c) otrzymuje się (3RS,4RS)-1-benzylo-acenaften-5-ylo-4-piperydyn-3-ol w postaci żółtego oleju; MS:343 (M)⁺. W sposób analogiczny do przykładu 2(e) usuwa się grupę benzylową drogą katalitycznego uwodorniania [pallad (10%) na węglu, metanol, temperatura pokojowa, 18 godzin, ciśnienie 5 bar (5 x 10⁵ Pa), 95% wydajności teoretycznej]. Otrzymuje się (3RS,4RS)-4-ace-naften-5-ylo-piperydyn-3-ol w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS:253 (M)⁺. Po wprowadzeniu grupy BOC analogicznie do przykładu 1(f) otrzymuje się ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-4-ace-naften-5-ylo-3-hydroksy-piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS:353 (M)⁺. Po alkilowaniu za pomocą 2-bromometylonaftalenu analogicznie do przykładu 1(g) otrzymuje się ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-4-acenaften-5-ylo-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego w postaci żółtej substancji stałej; MS:493 (M)⁺.

(r) Z 4-(4-chlorofenylo)-piperydyn-4-olu drogą eliminacji analogicznie jak w przykładzie 1(b) otrzymuje się 4-(4-chlorofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydynę w postaci lekko żółtej substancji stałej; MS:193, 195 (M)⁺. Po traktowaniu borowodorkami analogicznie do przykładu 1(c) otrzymuje się (3RS,4RS)-4-(4-chlorofenylo)-piperydyn-3-ol w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS:211, 213 (M)⁺. Przez wprowadzanie grupy BOC według przykładu 1(f) otrzymuje się ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-4-(4-chlorofenylo)-3-hydroksy-piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS:255, 257 (M-C4H8)⁺. W wyniku alkilowania za pomocą chlorku 4-fenoksybenzylu analogicznie do przykładu 1(g) otrzymuje się ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-4-(4-chlorofenylo)-4-(4-fenoksy-benzyloksy)-piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnego oleju; MS:437, 439 (M-C4H9)⁺.

(s) Po wprowadzeniu grupy BOC do (3RS,4SR)-4-fenylo-piperydyn-3-olu (J.A. Gauthier i inni, US 4132710) otrzymuje się ester t-butylowy kwasu (3RS,4SR)-3-hydroksy-4-fenylo-piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnej substancji stałej o temperaturze topnienia 134-134,5°C. Po następnym alkilowaniu za pomocą 2-bromometylonaftalenu otrzymuje się ester t-butylowy kwasu (3RS,4SR)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-4-fenylo-piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS:417 (M)⁺.

P r z y k ł a d 3

130 mg (0,31 mmola) estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-3-(4-metoksybenzyloksy)-piperydyno-1-karboksylowego rozpuszcza się w 5 ml metanolu, traktuje 5 ml 2N roztworu chlorowodoru w metanolu i miesza w ciągu 4 godzin w temperaturze 50°C. Następnie mieszaninę rozdziela się pomiędzy octan etylu i wodny 5% roztwór wodorowęglanu sodu, fazę organiczną suszy się nad siarczanem magnezu i oddestylowuje rozpuszczalnik pod obniżonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszcza się drogą chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą mieszaniny 10:1:0,1 chlorku metylenu, metanolu i amoniaku jako eluentu. Otrzymuje się 76 mg (78% wydajności teoretycznej) (3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-3-(4-metoksy-benzyloksy)-piperydyny w postaci bezbarwnego oleju; MS:316 (M+H)⁺.

Stosowany jako związek wyjściowy ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-3-(4-metoksy-benzyloksy)-piperydyno-1-karboksylowego wytwarza się w sposób następujący:

(a) 20,0 g (93,6 mmoli) chlorowodorku 4-(4-fluorofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyny zawiesza się w 160 ml absolutnego dimetoksyetanu. Porcjami w temperaturze pokojowej dodaje się 10,6 g (280 mmoli) borowodorku sodu. Następnie w temperaturze 15-20°C wkrapla się roztwór 62 ml (500 mmoli) związku eteru z trifluorkiem boru w 30 ml dimetoksyetanu i miesza w ciągu 2,5 godziny w temperaturze pokojowej. Następnie w temperaturze 20-25°C wkrapla się roztwór 65 g (1,16 moli) wodorotlenku potasu w 340 ml wody w ciągu 60 minut. Następnie w temperaturze 20-25°C w ciągu 30 minut wkrapla się 55 ml roztworu nadtlenku wodoru (30%). Mieszaninę miesza się w ciągu 30 minut w temperaturze pokojowej i gotuje w ciągu 3 godzin pod chłodnicą zwrotną. Po ochłodzeniu mieszaniny reakcyjnej odsącza się wytrącony kwas borowy. Następnie przesącz rozdziela się pomiędzy chlorek metylenu i wodę, fazę organiczną suszy się nad siarczanem magnezu i rozpuszczalnik oddestylowuje się pod obniżonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszcza się drogą chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą mieszaniny 3:1:0,1 chlorku metylenu, metanolu i amoniaku jako eluentu. Otrzymuje się 9,1 g (50% wydajności teoretycznej) (3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-piperydyn-3-olu w postaci bezbarwnego oleju. MS:195 (b) 4,10 g (21,0 mmoli) (3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-piperydyn-3-olu rozpuszcza się w 35 ml absolutnego dimetyloformamidu. Następnie w temperaturze 0°C dodaje się 3,2 ml (23,0 mmoli) trietyloaminy i następnie wkrapla roztwór 5,04 g (23,1 mmoli) diwęglanu di-t-butylu w 15 ml dimetyloformamidu. Mieszaninę ogrzewa się w temperaturze pokojowej i miesza w ciągu 20 godzin. RozpuszPL 193 686 B1 ₂ czalnik oddestylowuje się pod ciśnieniem 0,1 mm Hg (0,1 x 1,333224 x 10² Pa) w temperaturze 50-55°C. Uzyskaną pozostałość rozdziela się pomiędzy chlorek metylenu i wodę, fazę organiczną suszy się nad siarczanem magnezu i rozpuszczalnik usuwa pod obniżonym ciśnieniem. Surowy produkt (7,09 g) oczyszcza się drogą chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą mieszaniny 2:3 octanu etylu i heksanu jako eluentu. Otrzymuje się 5,45 mg (88% wydajności teoretycznej) estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-3-hydroksypiperydyno-1-karboksylowego; MS:239 (M-C4H8)⁺.

(c) 200 mg (0,68 mmola) estru t-butylowego kwasu (3RS, 4RS)-4-(4-fluorofenylo)-3-hydroksy-piperydyno-1 -karboksylowego i 159 mg (1,01 mmoli) chlorku 4-metoksybenzylu rozpuszcza się w 3 ml dimetyloformamidu. Dodaje się 40 mg (1,01 mmoli) 60% zawiesiny wodorku sodu i mieszaninę miesza się w ciągu 3 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie mieszaninę reakcyjną rozdziela się pomiędzy octan etylu i wodę, fazę organiczną suszy się nad siarczanem magnezu i usuwa rozpuszczalnik pod obniżonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszcza się drogą chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą mieszaniny 1:3 octanu etylu i heksanu jako eluentu. Otrzymuje się 250 mg (90% wydajności teoretycznej) estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-3-(4-metoksybenzyloksy)-piperydyno-1-karboksylowego w postaci lekko żółtego oleju; MS:358 (M-C4H9)⁺.

Przykład 4

W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 3 wytwarza się następujące związki:

1) z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-3-(naftalen-2-ylo-metoksy)-piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się (3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydynę w postaci bezbarwnego oleju; MS:336 (M-fl)⁺;

2) z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-(3-benzyloksybenzyloksy)-4-(4-fluorofenylo)-piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się (3RS,4RS)-3-(3-benzyloksy-benzyloksy)-4-(4-fluorofenylo)piperydynę w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS:392 (M+1)⁺;

3) z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-3-(4-metoksy-chinazolin-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się (3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-3-(4-metoksy-chinazolin-2-ylometoksy)-piperydynę w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS:368 (M+1)⁺;

4) z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-(benzo[b]tiofen-5-ylometoksy)-4-(4-fluorofenylo)-piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się (3RS,4RS)-3-(benzo[b]tiofen-5-ylometoksy)-4-(4-fluorofenylo)-piperydynę w postaci bezbarwnej sub stancji stałej; MS:342 (M+1)⁺;

5) z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-3-(indan-5-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się (3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-3-(indan-5-ylometoksy)-piperydynę w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS:326 (M+1)⁺;

6) z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-3-(5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się (3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-3-(5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylometoksy)-piperydynęw postaci bezbarwnej substancji stałej; MS:340 (M+1)⁺;

7) z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo) -3-(izochinolin-6-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się (3RS,4RS)-4-(4-fluoro-fenylo)-3-(izochinolin-6-ylometoksy)-piperydynę w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS:337 (M+1)⁺.

Stosowane jako substancje wyjściowe pochodne BOC wytwarza się w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 3(c) za pomocą alkilowania, jak następuje:

- z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-3-hydroksy-piperydyno-1-karboksylowego i bromku 2-naftylometylowego otrzymuje się ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego w postaci lekko żółtego oleju; MS:436 (M+1)⁺;

z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-3-hydroksy-piperydyno-1-karboksylowego i chlorku 3-benzyloksy-benzylowego [J. Med. Chem. 31(3), 606 (1988)] otrzymuje się ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-3-(3-benzyloksy-benzyloksy)-4-(4-fluorofenylo)-piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS:492 (M+1)⁺;

z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-3-hydroksy-piperydyno-1-karboksylowego i 2-bromometylo-4-metoksy-chinazoliny otrzymuje się ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-3-(4-metoksy-chinazolin-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego w postaci bez barwnej substancji stałej; MS:492 (M+1)⁺;

- z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-fluorofenyo)-3-hydroksy-piperydyno-1-karboksylowego i 5-bromometylo-benzo[b]tiofenu [J. Med. Chem. 34(1), 65 (1991)] otrzymuje się ester t-butylowy

PL 193 686 B1 kwasu (3RS,4RS)-3-(benzo[b]tiofen-5-ylometoksy)-4-(4-fluorofenylo)-piperydyno-1-karboksylowego w postaci lekko żółtej żywicy; MS:442 (M+1)⁺;

- z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-3-hydroksy-piperydyno-1-karboksylowego i 5-chlorometyloindanu [Recl. Trav. Chim. Pays-Bas 77, 792 (1988)] otrzymuje się ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-3-(indan-5-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego w po staci bezbarwnej substancji stałej; MS:426 (M+1)⁺;

-z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-3-hydroksy-piperydyno-1-karboksylowego i 6-chlorometylo-1,2,3,4-tetrahydro-naftalenu (J. Chem. Soc. 684 (1941)] otrzymuje się ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-4-(4-fluoro-fenylo)-3-(5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego w postaci lekko żółtej żywicy; MS:440 (M+1)⁺.

-z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-3-hydroksy-piperydyno-1-karboksylowego i bromowodorku 6-bromometyloizochinoliny otrzymuje się ester t-butylowy kwasu (3RS, 4RS)-4-(4-fluorofenylo)-3-(izochinolin-6-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego w postaci lekko żółtej żywicy; MS:437 (M+1)⁺.

Następujące związki stosowane jako środki alkilujące wytwarza się w sposób niżej opisany:

2-Bromometylo-4-metoksy-chinazolina (a) W sposób analogiczny do opisanego dla wytwarzania 6-bromometylo-chinoksaliny [J. Het. Chem. 11, 595 (1974)] z 6-metylochinoksaliny, drogą bromowania 2-metylo-4-metoksy-chinazoliny [Recl. Trav. Chim. Pays-Bas 76, 401 (1957)] za pomocą bromosukcynirnidu w czterochlorku węgla otrzymuje się 2-bromometylo-4-metoksy-chinazolinę w postaci lekko żółtej substancji stałej; MS:252, 254 (M)⁺.

Bromowodorek 6-bromometylo-izochinoliny (b) Z kwasu izochinolino-6-karboksylowego [J. Am. Chem. Soc. 61, 183 (1939)] drogą estryfikacji za pomocą etanolu/kwasu siarkowego otrzymuje się ester etylowy kwasu izochinolino-6-karboksylowego w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS:201 (M)⁺. W wyniku następnej redukcji otrzymuje się 6-izochinolino-metanol w postaci żółtej substancji stałej, którą bezpośrednio wprowadza się do następnego etapu reakcji.

(c) Do roztworu 190 mg(1,19 mmoli) 6-izochinolino-metanolu w 1ml lodowatego kwasu octowego wprowadza się 2 ml 30% HBr w lodowatym kwasie octowym i w ciągu 45 minut ogrzewa w temperaturze 70°C. Mieszaninę reakcyjną chłodzi się, zadaje 20 ml eteru dietylowego i miesza w ciągu 30 minut w temperaturze 0°C. Otrzymany osad odsącza się, przemywa eterem dietylowym i suszy w wysokiej próżni. Otrzymuje się bromowodorek 6-bromometylo-izochinoliny (73% wydajności teoretycznej) w postaci brązowawej substancji stałej; MS:221, 223 (M)⁺.

P r z y k ł a d 5 mg (0,141 mmola) estru b-trimetylosililoetylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-3-(4-hydroksy-naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego rozpuszcza się w 1,0 ml roztworu fluorku tetrabutyloamoniowego (1M w tetrahydrofuranie) i miesza się w ciągu godziny w temperaturze pokojowej. Następnie mieszaninę rozdziela się pomiędzy chlorek metylenu i wodny 5% roztwór wodorowęglanu sodu, po czym fazę organiczną suszy się nad siarczanem magnezu i rozpuszczalnik oddestylowuje pod obniżonym ciśnieniem. Surowy produkt (72 mg) oczyszcza się drogą chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą mieszaniny 10:1:0,1 chlorku metylenu, metanolu i amoniaku jako eluentu. Otrzymuje się 41 mg (83% wydajności teoretycznej) (3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-3-(4-hydroksy-naftalen-2-ylometoksy)-piperydyny w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS:352 (M+H)⁺.

Stosowany jako związek wyjściowy ester b-trimetylosililoetylowy kwasu (3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-3-(4-hydroksy-naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego wytwarza się w sposób następujący:

(a) 17,87 g (82,64 mmoli) estru etylowego kwasu 4-hydroksy-naftaleno-2-karboksylowego [J. Agric. Chem. Soc. Japan 24, 313 (1950)] zawiesza się w 900 ml chlorku metylenu, zawiesinę chłodzi się do temperatury 0-5°C, po czym dodaje się 17,9 ml (91,02 mmoli) chlorku 2-(trimetylosililo)-etoksymetylu (SEM-chlorek) i 28,3 ml (165,31 mmoli) N-etylodiizopropyloaminy. Żółty roztwór ogrzewa się do temperatury po kojowej i miesza w ciągu 2 godzin. Rozpuszczalnik oddestylowuje się pod obniżonym ciśnieniem, a surowy produkt (58 g) bez dalszej obróbki poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym z zastosowaniem mieszaniny 3:2 chlorku metylenu i heksanu jako eluentu. Otrzymuje się 15,81 g (99% wydajności teoretycznej) estru etylowego kwasu 4-(2-trimetylosililoetoksymetoksy)-naftaleno-2-karboksylowego w postaci żółtawego oleju; MS:322, 324 (M)⁺.

PL 193 686 B1 (b) Do zawiesiny 3,29 g (86,69 mmoli) wodorku litowo-glinowego w 230 ml eteru dietylowego wkrapla się w atmosferze argonu w temperaturze od -5°C do 0°C roztwór 28,31 g (81,70 mmoli) estru etylowego kwasu 4-(2-trimetylosililoetoksymetoksy)-naftaleno-2-karboksylowego w 480 ml eteru dietylowego w ciągu 90 minut. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do temperatury pokojowej i miesza w ciągu 2 godzin. Obróbkę prowadzi się w ten sposób, że chłodzi się do temperatury 0°C i wkrapla się 25 ml octanu etylu oraz 50 ml nasyconego roztworu winianu potasowo-sodowego. Otrzymuje się żółtawy roztwór z białym osadem. Roztwór ogrzewa się do temperatury pokojowej i osad dekantuje. Pozostałość szlamuje się trzykrotnie za pomocą eteru dietylowego i każdorazowo dekantuje rozpuszczalnik. Połączone fazy organiczne przemywa się wodą, fazę organiczną suszy się nad siarczanem magnezu i rozpuszczalnik usuwa się pod obniżonym ciśnieniem. Surowy produkt (26,4 g) poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym z zastosowaniem mieszaniny 3:7 octanu etylu i heksanu. Otrzymuje się 23,72 g (95% wydajności teoretycznej) [4-(2-trimetylosililo-etoksymetoksy)-naftalen-2-ylo]-metanolu w postaci żółtawego oleju; MS:304 (M)⁺.

(c) 23,72 g (77,91 mmoli) [4-(2-trimetylosililo-etoksy-metoksy)-naftalen-2-ylo]-metanolu rozpuszcza się w 350 ml czterochlorku węgla i roztwór chłodzi się do temperatury 0°C. Następnie dodaje się 350 ml acetonitrylu i 26,54 g (101,2 mmoli) trifenylofosfiny żółtawy roztwór miesza się w ciągu 30 minut w temperaturze 0°C, ogrzewa się do temperatury pokojowej i miesza dalej w ciągu 2 godzin. Dodaje się dalsze 10,14 g (38,7 mmoli) trifenylofosfiny i mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 90 minut w temperaturze pokojowej. Następnie mieszaninę rozdziela się pomiędzy chlorek metylenu i wodę, fazę organiczną suszy się nad siarczanem magnezu i rozpuszczalnik usuwa się pod obniżonym ciśnieniem. Surowy produkt poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym z zastosowaniem mieszaniny 3:7 chlorku metylenu i heksanu jako eluentu. Otrzymuje się 15,81 g (63% wydajności teoretycznej) 2-chlorometylo-4-(b-trimetylosililoetoksymetoksy)-naftalenu w postaci żółtawego oleju; MS:322, 324 (M)⁺.

(d) Do roztworu 4,00 g (20,5 mmoli) (3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-piperydyn-3-olu w 150 ml etanolu dodaje się 2,80 g (26,4 mmoli) węglanu sodu i doprowadza do wrzenia pod chłodnicą zwrotną. W ciągu 1 godziny wkrapla się roztwór 2,50 ml (21,1 mmoli) bromku benzylu w 50 ml etanolu, po czym utrzymuje w ciągu 2 godzin w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Bladobrązową zawiesinę sączy się, a przesącz zatęża pod obniżonym ciśnieniem. Następnie pozostałość rozdziela się pomiędzy chlorek metylenu i wodę, fazę organiczną suszy się nad siarczanem magnezu i rozpuszczalnik oddestylowuje się pod obniżonym ciśnieniem. Surowy produkt poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą mieszaniny 2:3 octanu etylu i heksanu jako eluentu. Otrzymuje się 4,34 g (74% wydajności teoretycznej) (3RS,4RS)-1-benzylo-4-(4-fluoro-fenylo)-piperydyn-3-olu w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS:285 (M)⁺.

(e) W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1(g) drogą alkilowania (3RS,4RS)-1-benzylo-4-(4-fluoro-fenylo)-piperydyn-3-olu za pomocą 2-chlorometylo-4-(b-trimetylosililoetoksymetoksy)-naftalenu otrzymuje się (3RS,4RS)-1-benzylo-4-(4-fluoro-fenylo)-3-[4-(2-trimetylosililoetoksymetoksy)-naftalen-2-ylometoksy]-piperydynę w postaci żółtawego oleju; MS:572 (M+H)⁺.

(f) W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1(d) przez odszczepianie grupy benzylowej za pomocą estru p-trimetylosililoetylowego kwasu chloromrówkowego od (3RS,4RS)-1-benzylo-4-(4-fluoro-fenylo)-3-[4-(2-trimetylosililoetoksymetoksy)-naftalen-2-ylometoksy]-piperydyny otrzymuje się ester b-trimetylosililoetylowy kwasu (3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-3-[4-(2-trimetylosililoetoksy-metoksy)-naftalen-2-ylometoksy]-piperydyno-1-karboksylowego w postaci żółtawego oleju; MS:626 (M+H)⁺.

(g) 4,65 g (7,43 mmoli) estru b-trimetylosililoetylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-3-[4-(2-trimetylosili-loetoksymetoksy)-naftalen-2-ylometoksy]-piperydyno-1-karboksylowego rozpuszcza się w 40 ml metanolu, traktuje 40 ml 2N roztworu chlorowodoru w metanolu i miesza w ciągu 90 minut w temperaturze 50°C. Następnie mieszaninę rozdziela się pomiędzy chlorek metylenu i wodny 5% roztwór wodorowęglanu sodu, fazę organiczną suszy się nad siarczanem magnezu i rozpuszczalnik oddestylowuje się pod obniżonym ciśnieniem. Surowy produkt (6,8 g) oczyszcza się drogą chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą mieszaniny 3:7 octanu etylu i heksanu. Otrzymuje się 2,93 g (80% wydajności teoretycznej) estru b-trimetylosililoetylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-3-(4-hydroksy-naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego w postaci bazbarwnej substancji stałej; MS:496 (M+H)⁺.

PL 193 686 B1

P r z y k ł a d 6

W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 5 otrzymuje się następujące związki:

1) z estru b-trimetylosililoetylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-3-(1-hydroksy-naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się 4-(4-fluorofenylo)-3-(1-hydroksy-naftalen-2-ylometoksy)-piperydynę w postaci brązowawej substancji stałej; MS:351 (M)⁺;

2) z estru b-trimetylosililoetylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-3-(5-hydroksy-naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się 4-(4-fluorofenylo)-3-(5-hydroksy-naftalen-2-ylometoksy)-piperydynę w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS:351 (M)⁺;

3) z estru b-trimetylosililoetylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-3-(6-hydroksy-naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się 4-(4-fluorofenylo)-3-(6-hydroksy-naftalen-2-ylometoksy)-piperydynę w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS:351 (M)⁺;

4) z estru b-trimetylosililoetylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-3-(7-hydroksy-naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się 4-(4-fluorofenylo)-3-(7-hydroksy-naftalen-2-ylometoksy)-piperydynę w postaci brązowawej substancji stałej; MS:351 (M)⁺;

5) z estru b-trimetylosililoetylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-3-(8-hydroksy-naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się 4-(4-fluorofenylo)-3-(8-hydroksy-naftalen2-ylometoksy)-piperydynę w postaci żółtawej żywicy; MS:352 (M+H)⁺.

Stosowane jako substancje wyjściowe karbaminiany b-trimetylosililoetylowe wytwarza się analogicznie do przykładu 5 (a)-(f) w sposób następujący:

(a) Z estru metylowego kwasu 1-hydroksy-naftaleno-2-karboksylowego [J. Chem. Soc. 309 (1948)] przez wprowadzanie grupy ochronnej otrzymuje się ester metylowy kwasu 1-(2-trimetylosililoetoksymetoksy)-naftaleno-2-karboksylowego w postaci żółtawego oleju; MS:333 (M+H)⁺.

(b) Drogą redukcji estru metylowego kwasu 1-(2-trimetylosililoetoksymetoksy)-naftaleno-2-karboksylowego otrzymuje się [1-(2-trimetylosililoetoksymetoksy)-naftalen-2-ylo]-metanol w postaci żółtawego oleju; MS:305 (M+H)⁺.

(c) W wyniku chlorowania [1-(2-trimetylosililoetoksymetoksy)-naftalen-2-ylo]-metanolu otrzymuje się 2-chloro-metylo-1-b-trimetylosililoetoksymetoksy)-naftalen w postaci bezbarwnego oleju; MS:322, 324 (M)⁺.

(d) W wyniku alkilowania (3RS,4RS)-1-benzylo-4-(4-fluorofenylo)-piperydyn-3-olu za pomocą 2-chlorometylo-1-(b-trimetylosililoetoksymetoksy)-naftalenu otrzymuje się (3RS,4RS)-1-benzylo-3-(4-fluorofenylo)-3-[1-(2-trimetylosililoetoksymetoksy)-naftalen-2-ylometoksy]-piperydynę w postaci żółtawego oleju; MS:572 (M+H)⁺.

(e) Przez odszczepianie grupy N-benzylowej od (3RS,4RS)-1-benzylo-3-(4-fluorofenylo)-3-[1-(2-trimetylosililoetoksy-metoksy)-naftalen-2-ylometoksy]-piperydyny za pomocą estru b-trimetylosililoetylowego kwasu chloromrówkowego otrzymuje się ester b-trimetylosililoetylowy kwasu (3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-3-[1-(2-trimetylosililoetoksymetoksy)-naftalen-2-ylometoksy]-piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnego oleju; MS:626 (M+H)⁺.

(f) Przez odszczepianie grupy SEM od estru b-trimetylosililoetylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-3-[1(2-trimetylosililoetoksymetoksy)-naftalen-2-ylometoksy]-piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się ester b-trimetylosililoetylowy kwasu (3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-3-(1-hydroksy-naftalen-2-ylometoksy]-piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnego oleju; MS:494 (M-H)^-.

(g) Z kwasu 5-hydroksy-naftaleno-2-karboksylowego [Bull. Soc. Chim. Fr., 857 (1953)] najpierw drogą estryfikacji za pomocą metanolu/kwasu siarkowego otrzymuje się ester metylowy kwasu 5-hydroksy-naftaleno-2-karboksylowego w postaci żółtawej substancji stałej; MS:202 (M)⁺. Przez wprowadzenie grupy ochronnej otrzymuje się ester metylowy kwasu 5-(2-trimetylosililoetoksymetoksy)-naftaleno-2-karboksylowego w postaci żółtawego oleju; MS:333 (M+H)⁺.

(h) W wyniku redukcji estru metylowego kwasu 5-(2-trimetylosililoetoksymetoksy)-naftaleno-2-karboksylowego otrzymuje się [5-(2-trimetylosililoetoksymetoksy)-naftalen-2-ylo]-metanol w postaci żółtawego oleju; MS:305 (M+H)⁺.

(i) Przez chlorowanie [5-(2-trimetylosililoetoksymetoksy)-naftalen-2-ylo]-metanolu otrzymuje się 2-chlorometylo-5-(b-trimetylosililoetoksymetoksy)-naftalen w postaci bezbarwnego oleju; MS:322, 324 (M)⁺.

(j) W wyniku alkilowania (3RS, 4RS)-1-benzylo-4-(4-fluorofenylo)-piperydyn-3-olu za pomocą 2-chloro-metylo-5-(b-trimetylosililoetoksymetoksy)-naftalenu otrzymuje się (3RS,4RS)-1-benzylo-3-(4-fluoro-fenylo)-3-[5-(2-trimetylosililoetoksymetoksy)-naftalen-2-ylometoksy]-piperydynę w postaci żółtawego oleju; MS:572 (M+H)⁺.

PL 193 686 B1 (k) Przez odszczepianie grupy N-benzylowej od (3RS,4RS)-1-benzylo-3-(4-fluoro-fenylo)-3-[5-(2-trimetylosililoetoksymetoksy)-naftalen-2-ylometoksy]-piperydyny za pomocą estru b-trimetylosililoetylowego kwasu chloromrówkowego otrzymuje się ester b-trimetylosililoetylowy kwasu (3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-3-[5-(2-trimetylosililoetoksymetoksy)-naftalen-2-ylometoksy]-piperydyno-1-karboksylo-wego w postaci bezbarwnego oleju; MS:626 (M+H)⁺.

(l) Przez odszczepianie grupy SEM od estru b-trimetylosililoetylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-3-[5-(2-trimetylosililoetoksymetoksy)-naftalen-2-ylometoksy]-piperydyno-1 -karboksylowego otrzymuje się ester b-trimetylosililoetylowy kwasu (3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-3-(5-hydroksy-naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnego oleju; MS:494 (M-H)^-.

(m) Z estru etylowego kwasu 6-hydroksy-naftaleno-2-karboksylowego [J. Chem. Soc.123, 1654 (1923)] przez wprowadzanie grupy ochronnej otrzymuje się ester etylowy kwasu 6-(2-trimetylosililoetoksymetoksy)-naftaleno-2-karboksylowego w postaci żółtawego oleju; MS:346 (M)⁺.

(n) W wyniku redukcji estru etylowego kwasu 6-(2-trimetylosililoetoksymetoksy)-naftaleno-2-karboksylowego otrzymuje się [6-(2-trimetylosililoetoksymetoksy)-naftalen-2-ylo]-metanol w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS:304 (M)⁺.

(o) Drogą chlorowania [6-(2-trimetylosililoetoksymetoksy)-naftalen-2-ylo]-metanolu otrzymuje się 6-chlorometylo-2-(b-trimetylosililoetoksymetoksy)-naftalen w postaci bezbarwnego oleju; MS:322, 324 (M)⁺.

(p) Przez alkilowanie (3RS,4RS)-1-benzylo-4-(4-fluoro-fenylo)-piperydyn-3-olu za pomocą 6-chlorometylo-2-(b-trimetylosililoetoksymetoksy)-naftalenu otrzymuje się (3RS,4RS)-1-benzylo-3-(4-fluorofenylo)-3-[6-(2-trimetylosililoetoksymetoksy)-naftalen-2-ylometoksy]-piperydynę w postaci żółtawego oleju; MS:572 (M+H)⁺.

(q) W wyniku odszczepiania grupy N-benzylowej od (3RS,4RS)-1-benzylo-3-(4-fluorofenylo)-3-[6-(2-trimetylosililoetoksymetoksy)-naftalen-2-ylometoksy]-piperydyny za pomocą estru b-trimetylosililoetylowego kwasu chloromrówkowego otrzymuje się ester b-trimetylosililoetylowy kwasu (3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-3-[6-(2-trimetylosililoetoksymetoksy)-naftalen-2-ylometoksy]-piperydyno-1 -karboksylowego w postaci bezbarwnego oleju; MS:626 (M+H)⁺.

(r) Przez odszczepianie grupy SEM od estru b-trimetylosililoetylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-3-[6-(2-trimetylosililoetoksymetoksy)-naftalen-2-ylometoksy]-piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się ester b-trimetylosililoetylowy kwasu (3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-3-(6-hydroksynaftalen-2-ylometoksy]-piperydyno-1 -karboksylowego w postaci bezbarwnej żywicy; MS:495 (M)⁺.

(s) Z kwasu 7-hydroksy-naftaleno-2-karboksylowego [Bull. Soc. Chim. Fr., 573 (1952)] najpierw drogą estryfikacji za pomocą metanolu/kwasu siarkowego otrzymuje się ester metylowy kwasu 7-hydroksy-naftaleno-2-karboksylowego w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS:202 (M)⁺. Przez wprowadzenie grupy ochronnej otrzymuje się ester metylowy kwasu 7-(2-trimetylosililoetoksymetoksy)-naftaleno-2-karboksylowego w postaci żółtawego oleju; MS:332 (M)⁺.

(t) W wyniku redukcji estru metylowego kwasu 7-(2-trimetylosililoetoksymetoksy)-naftaleno-2-karboksylowego otrzymuje się [7-(2-trimetylosililoetoksymetoksy)-naftalen-2-ylo]-metanol w postaci żółtawego oleju; MS:304 (M)⁺.

(u) Przez chlorowanie [7-(2-trimetylosililoetoksymetoksy)-naftalen-2-ylo]-metanolu otrzymuje się 2-chlorometylo-7-(b-trimetylosililoetoksymetoksy)-naftalen w postaci żółtawego oleju; MS:322, 324 (M)⁺.

(v) W wyniku alkilowania (3RS,4RS)-1-benzylo-4-(4-fluoro-fenylo)-piperydyn-3-olu za pomocą 2-chlorometylo-7-(b-trimetylosililoetoksymetoksy)-naftalenu otrzymuje się (3RS,4RS)-1-benzylo-3-(4-fluoro-fenylo)-3-[7-(2-trimetylosililoetoksymetoksy)-naftalen-2-ylometoksy]-piperydynę w postaci żółtawego oleju; MS:572 (M+H)⁺.

(w) Przez odszczepianie grupy N-benzylowej od (3RS,4RS)-1-benzylo-3-(4-fluorofenylo)-3-[7-(2-trimetylosililoetoksymetoksy)-naftalen-2-ylometoksy]-piperydyny za pomocą estru b-trimetylosililoetylowego kwasu chloromrówkowego otrzymuje się ester b-trimetylosililoetylowy kwasu (3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-3-[7-(2-trimetylosililoetoksymetoksy)-naftalen-2-ylometoksy]-piperydyno-1 -karboksylowego w postaci bezbarwnego oleju; MS:626 (M+H)⁺.

(x) Przez odszczepianie grupy SEM od estru b-trimetylosililoetylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-3-[7-(2-trimetylosililoetoksymetoksy)-naftalen-2-ylometoksy]-piperydyno-1 -karboksylowego otrzymuje się ester b-trimetylosililoetylowy kwasu (3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-3-(7-hydroksynaftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego w postaci żółtawego oleju; MS:495 (M)⁺.

(y) Z kwasu 8-hydroksy-naftaleno-2-karboksylowego [Bull. Soc. Chim. Fr., 857 (1953)] najpierw drogą estryfikacji za pomocą metanolu/kwasu siarkowego otrzymuje się ester metylowy kwasu 8-hydroksy-naftaleno-2-karboksylowego w postaci żółtawej substancji stałej; MS:202 (M)⁺. Przez

PL 193 686 B1 wprowadzenie grupy ochronnej otrzymuje się ester metylowy kwasu 8-(2-trimetylosililoetoksymetoksy)-naftaleno-2-karboksylowego w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS:274 [M-(C2H4+CH2O)]⁺.

(z) W wyniku redukcji estru metylowego kwasu 8-(2-trimetylosililo-etoksymetoksy)-naftaleno-2-karboksylowego otrzymuje się [8-(2-trimetylosililoetoksymetoksy)-naftalen-2-ylo]-metanol w postaci bezbarwnego oleju; MS:304 (M)⁺.

(aa) Przez chlorowanie [8-(2-trimetylosililoetoksymetoksy)-naftalen-2-ylo]-metanolu otrzymuje się 2-chlorometylo-8-(2-trimetylosililoetoksymetoksy)-naftalen w postaci żółtawego oleju; MS:322, 324 (M)⁺.

(bb) W wyniku alkilowania (3RS,4RS)-1-benzylo-4-(4-fluoro-fenylo)-piperydyn-3-olu za pomocą

2- chlorometylo-8-(2-trimetylosililoetoksymetoksy)-naftalenu otrzymuje się (3RS,4RS)-1-benzylo-3-(4-fluoro-fenylo)-3-[8-(2-trimetylosililoetoksymetoksy)-naftalen-2-ylometoksy]-piperydynę w postaci żółtawego oleju; MS:572 (M+H)⁺.

(cc) Przez odszczepianie grupy N-benzylowej od (3RS,4RS)-1-benzylo-3-(4-fluoro-fenylo)-3-[8-(2-trimetylosililoetoksymetoksy)-naftalen-2-ylometoksy]-piperydyny za pomocą estru b-trimetylosililoetylowego kwasu chloromrówkowego otrzymuje się ester b-trimetylosililoetylowy kwasu (3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-3-[8-(2-trimetylosililoetoksymetoksy)-naftalen-2-ylometoksy]-piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnego oleju; MS:626 (M+H)⁺.

(dd) Przez odszczepianie grupy SEM od estru b-trimetylosililoetylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-3-[8-(2-trimetylosililoetoksymetoksy)-naftalen-2-ylometoksy]-piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się ester b-trimetylosililoetylowy kwasu (3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-3-(8-hydroksynaftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnego oleju; MS:494 (M-H)^-.

P r zyk ł a d 7

W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 3 względnie 5 wytwarza się następujące związki:

1) (3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-3-(3-hydroksy-naftalen-2-ylometoksy)-piperydyna

W sposób analogiczny do opisanego w przykładach 3 i 5 (g) przez odszczepianie obydwu grup ochronnych za pomocą metanolowego kwasu solnego od estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-3-[3-(2-trimetylosililoetoksymetoksy)-naftalen-2-ylometoksy]-piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się (3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-3-(3-hydroksy-naftalen-2-ylometoksy)-piperydynę w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS:351 (M)⁺.

Stosowany jako związek wyjściowy ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-3-[3-(2-trimetylosililo-etoksy-metoksy)-naftalen-2-ylometoksy]-piperydyno-1-karboksylowego wytwarza się w sposób następujący:

(a) W sposób analogiczny do przykładu 5(a) przez wprowadzanie grupy ochronnej do estru metylowego kwasu 3-hydroksy-naftaleno-2-karboksylowego otrzymuje się ester metylowy kwasu

3- (2-trimetylosililoetoksymetoksy)-naftaleno-2-karboksylowego w postaci żółtawego oleju; MS:274 (M-(C2H4+CH2O)]⁺.

(b) W sposób analogiczny do przykładu 5(b) w wyniku redukcji estru metylowego kwasu 3-(2-trimetylosililoetoksymetoksy)-naftaleno-2-karboksylowego otrzymuje się [3-(2-trimetylosililoetoksymetoksy)-naftalen-2-ylo]-metanol w postaci żółtawego oleju; MS:304 (M)⁺.

(c) 400 mg (1,30 mmoli) [3-(2-trimetylosililoetoksymetoksy)-naftalen-2-ylo]-metanolu i 462 mg (1,81 mmoli) czterobromku węgla rozpuszcza się w 5 ml absolutnego acetonitrylu i roztwór chłodzi do temperatury 0°C. Następnie w temperaturze 0°C wkrapla się roztwór 446 mg (1,68 mmoli) trifenylofosfiny w 6 ml absolutnego acetonitrylu w ciągu 10 minut i miesza dalej w ciągu 30 minut w temperaturze 0°C. Następnie rozpuszczalnik oddestylowuje się pod obniżonym ciśnieniem, a surowy produkt bez dalszej obróbki oczyszcza się drogą chromatografii na żelu krzemionkowym z zastosowaniem mieszaniny 2:3 chlorku metylenu i heksanu jako eluentu. Otrzymuje się 314 mg (65% wydajności teoretycznej) 2-bromometylo-3-(2-trimetylosililoetoksymetoksy)-naftalenu w postaci żółtawego oleju; MS:366, 368 (M)⁺.

(d) W sposób analogiczny do przykładu 3(c) drogą alkilowania estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-3-hydroksy-piperydyno-1-karboksylowego za pomocą 2-bromometylo-3-(2-trimetylosililoetoksymetoksy)-naftalenu otrzymuje się ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-3-[3-(2-trimetylosililoetoksymetoksy)-naftalen-2-ylometoksy]-piperydyno-1-karboksylowego w postaci żółtawego oleju; MS:523 [M-(C2H4+CH2O)]⁺.

2) (3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-3-(1-metoksy-naftalen-2-ylometoksy)-piperydyna

W sposób analogiczny do przykładu 3 przez odszczepianie grupy ochronnej BOC od estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-3-(1-metoksy-naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboPL 193 686 B1 ksylowego otrzymuje się (3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-3-(1-metoksy-naftalen-2-ylometoksy)-piperydynę w postaci żółtawego oleju; MS:365 (M)⁺.

Stosowany jako związek wyjściowy ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-3-(1-metoksy-naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego wytwarza się w sposób następujący:

(e) W sposób analogiczny do przykładu 5(b) w wyniku redukcji estru metylowego kwasu 1-metoksy-naftaleno-2-karboksylowego [J. Chem. Soc. 121, 1657 (1922)] otrzymuje się [(1-metoksy)-naftalen-2-ylo]-metanol w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS:188 (M)⁺.

(f) W sposób analogiczny do przykładu 7 (c) przez bromowanie [(1-metoksy)-naftalen-2-ylo]-metanolu otrzymuje się 2-bromometylo-1-metoksy-naftalen w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS:250, 252 (M)⁺.

(g) W sposób analogiczny do przykładu 3(c) przez alkilowanie estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-3-hydroksy-piperydyno-1-karboksylowego [przykład 3(b)] za pomocą 2-bromometylo-1-metoksy-naftalenu otrzymuje się ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-3-[1-metoksy-naftalen-2-ylometoksy]-piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnej żywicy; MS:465 (M)⁺.

3) (3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-3-(3-metoksy-naftalen-2-ylometoksy)-piperydyna

W sposób analogiczny do przykładu 3 przez odszczepianie grupy ochronnej BOC od estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-3-(3-metoksy-naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się (3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-3-(3-metoksy-naftalen-2-ylometoksy)-piperydynę w postaci żółtawego oleju; MS:365 (M)⁺.

Stosowany jako związek wyjściowy ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-3-(3-metoksy-naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego wytwarza się w sposób następujący:

(h) W sposób analogiczny do przykładu 5(b) w wyniku redukcji estru metylowego kwasu 3-metoksy-naftaleno-2-karboksylowego [J. Chem. Soc. 2351 (1950)] otrzymuje się [(3-metoksy)-naftalen-2-ylo]-metanol w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS:188 (M)⁺.

(i) W sposób analogiczny do przykładu 7(c) przez bromowanie [(3-metoksy)-naftalen-2-ylo]-metanolu otrzymuje się 2-bromometylo-3-metoksy-naftalen w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS:250, 252 (M)⁺.

(j) W sposób analogiczny do przykładu 3(c) przez alkilowanie estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-3-hydroksypiperydyno-1-karboksylowego [przykład 3(b)] za pomocą 2-bromometylo-3-metoksynaftalenu otrzymuje się ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-3-[3-metoksynaftalen-2-ylo-metoksy]-piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnej żywicy; MS:465 (M)⁺.

P r zyk ł a d 8 (a) Do 1,46 g opiłków magnezu, które uprzednio pokryto warstwą tetrahydrofuranu, wkrapla się roztwór 12,06 g (60 mmoli) 5-bromo-benzo[1,3]dioksolu w 30 ml absolutnego tetrahydrofuranu, a następnie dodaje się 11,35 g (60 mmoli) 1-benzylo-4-piperydonu. Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 1 godziny w temperaturze 50°C, po czym wylewa na lód i chlorek amonu. Utworzony

4-benzo[1,3]dioksol-5-ilo-1-benzylo-piperydyn-4-ol ekstrahuje się octanem etylu i krystalizuje z roztworu przez zatężanie. Otrzymuje się 10,85 g (58% wydajności teoretycznej) białych kryształów o temperaturze topnienia 144°C.

(b) W sposób analogiczny do przykładu 2(e) drogą katalitycznego uwodorniania pod normalnym ciśnieniem w ciągu 4 godzin z 4-benzo[1,3]dioksol-5-ilo-1-benzylo-piperydyn-4-olu otrzymuje się 4-benzo[1,3]dioksol-5-ilo-piperydyn-4-ol w postaci bezbarwnej substancji stałej z ilościową wydajnością; MS:221 (M)⁺.

(c) W sposób analogiczny do przykładu 1(b) przez eliminację z 4-benzo[1,3]dioksol-5-ilopiperydyn-4-olu otrzymuje się 4-benzo[1,3]dioksol-5-ilo-1,2,3,6-tetrahydro-pirydynę w postaci beżowej substancji stałej; MS:203 (M)⁺.

(d) W sposób analogiczny do przykładu 1(f) przez wprowadzanie grupy BOC z 4-benzo[1,3]-dioksol-5-ilo-1,2,3,6-tetrahydro-pirydyny otrzymuje się ester t-butylowy kwasu 4-benzo[1,3]dioksol-5-ilo-3,6-dihydro-2H-pirydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnego oleju; MS:304 (M+H)⁺.

W sposób analogiczny do przykładu 1(c) przez traktowanie borowodorkami z estru t-butylowego kwasu 4-benzo[1,3]dioksol-5-ilo-3,6-dihydro-2H-pirydyno-1-karboksylowego otrzymuje się ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-4-benzo[1,3]dioksol-5-ilo-3-hydroksy-piperydyno-1-karboksylowego w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 112°C.

(f) W sposób analogiczny do przykładu 1(g) przez alkilowanie estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-benzo[1,3]dioksol-5-ilo-3-hydroksy-piperydyno-1-karboksylowego za pomocą 2-bromome40

PL 193 686 B1 tylonaftalenu otrzymuje się ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-4-benzo[1,3]dioksol-5-ilo-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego po krystalizacji z heksanu w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 128-129°C.

(g) Roztwór 190 mg (0,41 mmoli) estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-benzo[1,3]dioksol-5-ilo-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego w mieszaninie 5 ml metanolu i 25% wodnego kwasu solnego ogrzewa się w ciągu 1 godziny pod chłodnicą zwrotną. Następnie pod obniżonym ciśnieniem oddestylowuje się mieszaninę rozpuszczalników. Po przekrystalizowaniu pozostałości z mieszaniny metanolu i eteru otrzymuje się 130 mg (73% wydajności teoretycznej) chlorowodorku (3RS,4RS)-4-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-3-naftalen-2-ylometoksy-piperydyny w postaci białego proszku; MS:362 (M+H)⁺.

P r zyk ł a d 9

W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 8(g) drogą odszczepiania grupy BOC za pomocą kwasu otrzymuje się następujące związki:

1) Z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-fenylo-3-(2-{[(pirydyno-3-karbonylo)-amino]-metylo}-benzyloksy)-piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się chlorowodorek (3RS,4RS)-2-(4-fenylo-piperydyn-3-yloksymetylo)-benzyloamidu kwasu pirydyno-3-karboksylowego w postaci beżowego proszku; MS:402 (M+H)⁺;

2) z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-benzo[1,3]dioksol-5-ilo-3-(2-karbamoilo-benzyloksy)-piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się chlorowodorek (3RS,4RS)-2-(4-[1,3]benzodioksol-5-ilo-piperydyn-3-yloksymetylo)-benzamidu w postaci białego proszku; MS:355 (M+H)⁺.

Stosowane jako związki wyjściowe pochodne BOC wytwarza się w sposób następujący:

(a) W sposób analogiczny do przykładu 1(g) przez alkilowanie estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-fenylo-piperydyno-1-karboksylowego [przykład 2 (a)] za pomocą 2-bromometylobenzonitrylu otrzymuje się ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-3-(2-cyjano-benzyloksy)-4-fenylo-piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnego oleju; MS:393 (M+H)⁺.

(b) Analogicznie do metody H.C. Brown i inni (Synthesis 1981, 605) 528 mg (1,35 mmoli) estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-(2-cyjano-benzyloksy)-4-fenylo-piperydyno-1-karboksylowego redukuje się za pomocą 0,3 ml kompleksu borowodoru z siarczkiem dimetylowym. Otrzymuje się 480 mg (90% wydajności teoretycznej) estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-(2-aminometylo-benzyloksy)-4-fenylo-piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS:397 (M+H)⁺.

(c) Do roztworu 150 mg (0,38 mmola) estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-(2-aminometylo-benzyloksy)-4-fenylo-piperydyno-1-karboksylowego w 2 ml chlorku metylenu wprowadza się 229 mg (2,26 mmoli) trietyloaminy, 139 mg (1,05 mmoli) kwasu nikotynowego, 216 mg (1,13 mmoli) EDC i 10 mg (0,08 mmola) 4-dimetyloaminopirydyny i miesza w ciągu 24 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie roztwór reakcyjny rozcieńcza się chlorkiem metylenu i przemywa nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu. Fazę organiczną oddziela się, suszy nad siarczanem sodu i odparowuje pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą octanu etylu jako eluentu. Otrzymuje się 100 mg (53% wydajności teoretycznej) estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-fenylo-3-(2-{[(pirydyno-3-karbonylo)-amino]-metylo}-benzyloksy)-piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS:502 (M+H)⁺.

(d) W sposób analogiczny do przykładu 1 (g) przez alkilowanie estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-benzo[1,3]dioksol-5-ilo-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego [przykład 8 (f)] za pomocą bromometylo-benzonitrylu otrzymuje się ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-4-benzo[1,3]dioksol-5-ilo-3-(2-cyjano-benzyloksy)-piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnych kryształów; MS:455 (M+H)⁺.

(e) Do roztworu 236 mg (0,54 mmola) estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-benzo[1,3]dioksol-5-ilo-3-(2-cyjano-benzyloksy)-piperydyno-1-karboksylowego w 5 ml metanolu wprowadza się 0,5 ml nadtlenku wodoru (33%) i 0,2 ml 2N roztworu wodorotlenku sodu. Roztwór reakcyjny ogrzewa się w ciągu 2 godzin pod chłodnicą zwrotną. Następnie dodaje się ponownie takie same ilości nadtlenku wodoru i wodorotlenku sodu i roztwór ogrzewa dalej w ciągu 2 godzin. Następnie chłodzi się i roztwór odparowuje pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą mieszaniny 9:1 chlorku metylenu i eteru jako eluentu. Otrzymuje się 140 mg (57% wydajności teoretycznej) estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-benzo[1,3]dioksol-5-ilo-3-(2-karbamoilo-benzyloksy)-piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS:455 (M+H)⁺.

PL 193 686 B1

P r z y k ł a d10 (a) W sposób analogiczny do przykładu 1 (g) przez alkilowanie estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-3-hydroksy-piperydyno-1-karboksylowego za pomocą 6-chlorometylo-2,3-dihydro-benzo [1,4]dioksyny [brytyjski opis patentowy 566732 (1943)] otrzymuje się ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-3-(2,3-dihydro-benzo [1,4]dioksyn-6-ylometoksy)-4-(4-fluorofenylo)-piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS:444 (M+H)⁺.

(b) Do roztworu 280 mg (0,63 mmola) estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-(2,3-dihydro-benzo[1,4]dioksyn-6-ylometoksy)-4-(4-fluorofenylo)-piperydyno-1-karboksylowego w 5 ml bezwodnego chlorku metylenu wprowadza się 808 mg (1,89 mmoli) bezwodnego bromku cynku i mieszaninę miesza w ciągu 5 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie rozpuszczalnik oddestylowuje się pod obniżonymciśnieniem, pozostałość roztwarza się w 10 ml metanolu, traktuje 2 ml 2N roztworu wodorotlenku sodu i oddziela osad. Przesącz odparowuje się pod obniżonym ciśnieniem, a pozostałość rozdziela się pomiędzy chlorek metylenu i wodę. Fazę organiczną oddzielasię i odparowuje pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymuje się 220 mg (98% wydajności teoretycznej) (3RS,4RS)-3-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioksyn-6-ylometoksy)-4-(4-fluorofenylo)-piperydyny w postaci żółtawej substancji stałej; MS:344 (M+H)⁺.

P r z y k ł a d11

W sposób analogiczny do przykładu 10 (b) z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-(benzo[b]furan-5-ylometoksy)-4-(4-fluorofenylo)-piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się (3RS,4RS)-3-(benzo[b]furan-5-ylometoksy)-4-(4-fluorofenylo)-piperydynę w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS:326 (M+1)⁺.

Stosowany jako związek wyjściowy ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-3-(benzo[b]furan-5-ylometoksy)-4-(4-fluorofenylo)-piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się analogicznie do przykładu 1(g) drogą alkilowania estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-3-hydroksy-piperydyno-1-karboksylowego za pomocą 5-bromometylo-benzo[b]furanu, przy czym produkt otrzymuje się wpostaci bezbarwnej substancji stałej; MS:426 (M+H)⁺.

Stosowany jako środek alkilujący 5-bromometylo-benzo[b]furan wytwarza się w sposób następujący:

W sposób analogiczny do wytwarzania 5-bromometylo-benzo[b]tiofenu [J. Med. Chem. 34,10, 65 (1991)] z 5-metylo-benzo[b]tiofenu, drogą bromowania 5-metylo-benzo[b]furanu [Synth. Commun. 19, 257 (1989)] za pomocą N-bromosukcynimidu w czterochlorku węgla otrzymuje się 5-bromometylo-benzo[b]furan w postaci żółtawej substancji stałej; MS:210, 212 (M)⁺.

P r z y k ł a d12 (a) W sposób analogiczny do przykładu 1 (c) przez działanie borowodorem w tetrahydrofuranie na 4-(4-chlorofenylo)-1-metyło-1,2,3,6-tetrahydropirydynę (amerykański opis patentowy 3320265) otrzymuje się (3RS,4RS)-4-(4-chlorofenylo)-1-metylo-piperydyn-3-ol, który po przekrystalizowaniu z mieszaniny chlorku metylenu i heksanu występuje w postaci bezbarwnych kryształów o temperaturze topnienia 99-100°C.

(b) Do zawiesiny 0,264 g (5 mmoli) wodorku sodu (50% dyspersja w oleju białym) w 8 ml tetrahydrofuranu wkrapla się roztwór 1,12 g (5 mmoli) (3RS,4RS)-4-(4-chloro-fenylo)-1-metylo-piperydyn-3-olu w5 ml tetrahydrofuranu i miesza w ciągu 60 minut w temperaturze 50°C. Następnie chłodzi się do temperatury pokojowej i dodaje 1,10 g (5 mmoli) 2-bromometylonaftalenu w 5 ml tetrahydrofuranu. Po upływie 2 godzin utrzymywania w temperaturze 50°C roztwór reakcyjny wylewa się do 60 ml wody zlodem i trzykrotnie ekstrahuje porcjami po 25 ml octanu etylu. Fazy organiczne przemywa się nasyconym roztworem soli kuchennej, suszy nad siarczanem magnezu, sączy i odparowuje. Pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą mieszaniny 95:5 chlorku metylenu imetanolu jako eluentu. Otrzymuje się 0,53 g (28% wydajności teoretycznej) (3RS,4RS)-4-(4-chloro-fenylo)-1-metylo-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyny w postaci jasnożółtego oleju; MS:366 (M)⁺.

(c) Do roztworu 0,526 g (1,43 mmoli) (3RS,4RS)-4-(4-chloro-fenylo)-1-metylo-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyny w 12 ml toluenu wprowadza się 100 mg węglanu potasu i ogrzewa do temperatury 100°C. Następnie dodaje się 0,423 g (0,288 ml, 2 mmole) estru 2,2,2-trichloroetylowego kwasu chloromrówkowego i miesza w ciągu 12 godzin w temperaturze 100°C. Roztwór reakcyjny odparowuje się, pozostałość roztwarza w 50 ml octanu etylu i przemywa 20 ml wody i 20 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu. Następnie suszysię nad siarczanem magnezu, sączy i odparowuje, otrzymując bezbarwny olej, który poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą mieszaniny 3:2 heksanu i octanu etylu jako eluentu. Otrzymuje się 0,426 g (57% wydajności teoretycznej)

PL 193 686 B1 estru 2,2,2-trichloroetylowego kwasu 4-(4-chloro-fenylo)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnego oleju; Rf 0,31 (żel krzemionkowy, heksan/octan etylu 3:2).

(d) Zawiesinę 0,420 g (0,8 mmola) estru 2,2,2-trichloroetylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-chlorofenylo)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego i 300 mg cynku w 10 ml kwasu octowego miesza się w ciągu 12 godzin w temperaturze pokojowej. Roztwór reakcyjny rozcieńcza się 40 ml wody i czterokrotnie ekstrahuje porcjami po 30 ml chlorku metylenu. Fazy organiczne przemywa się dwukrotnie porcjami po 40 ml 1N roztworu wodorotlenku sodu, suszy nad siarczanem sodu, sączy i odparowuje. Pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą mieszaniny 9:1 chlorku metylenu i metanolu jako eluentu. Otrzymuje się 0,210 g (74% wydajności teoretycznej) (3RS,4RS)-4-(4-chlorofenylo)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyny, MS:210 (M-C11H9)⁺, którą za pomocą roztworu chlorowodoru w metanolu przeprowadza się w chlorowodorek o temperaturze topnienia 159-161°C (rozkład).

P r z y k ł a d13

W sposób analogiczny do przykładu 12 (b)-(d) przez alkilowanie i następne odszczepianie grupy N-metylowej otrzymuje się następujące związki:

1) z (3RS,4RS)-4-(4-chlorofenylo)-1-metylo-piperydyn-3-olu i 1-bromometylonaftalenu otrzymuje się (3RS,4RS)-4-(4-chlorofenylo)-3-(naftalen-1-ylometoksy)-piperydynę; MS:210 (M-C11H9)⁺, którą za pomocą roztworu chlorowodoru w etanolu przeprowadza się w chlorowodorek o temperaturze topnienia 210-213°C (rozkład);

2) z (3RS,4RS)-4-(4-chlorofenylo)-1-metylo-piperydyn-3-olu i 1-bromometylo-4-t-butylobenzenu otrzymuje się (3RS,4RS)-3-(4-t-butylo-benzyloksy)-4-(4-chlorofenylo)-piperydynę; MS:358 (M)⁺, którą za pomocą roztworu chlorowodoru w etanolu przeprowadza się w chlorowodorek o temperaturze topnienia 164-166°C (rozkład);

3) z (3RS,4RS)-4-(4-chlorofenylo)-1-metylo-piperydyn-3-olu i 5-chlorometylo-benzo[1,3]dioksolu otrzymuje się (3RS,4RS)-3-(benzo[1,3]dioksol-5-ilometoksy)-4-(4-chlorofenylo)-piperydynę, MS:210 (M-C8H7O2)⁺, którą za pomocą kwasu metanosulfonowego w mieszaninie dioksanu i wody oraz przez następną liofilizację przeprowadza się w odpowiedni metanosulfonian; Rf 0,45 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol 9:1);

4) z (3RS,4RS)-4-(4-chlorofenylo)-1-metylo-piperydyn-3-olu i 1,2-dichloro-4-chlorometylobenzenu otrzymuje się (3RS,4RS)-4-(4-chlorofenylo)-3-(3,4-dichlorobenzyloksy)-piperydynę; MS:370 (M)⁺, którą za pomocą roztworu chlorowodoru w etanolu przeprowadza się w chlorowodorek o temperaturze topnienia 156-158°C (rozkład);

5) z (3RS,4RS)-4-(4-chlorofenylo)-1-metylo-piperydyn-3-olu i 2,4-dichloro-1-chlorometylobenzenu otrzymuje się (3RS,4RS)-4-(4-chlorofenylo)-3-(2,4-dichlorobenzyloksy)-piperydynę o temperaturze topnienia 83-84°C; MS:370 (M)⁺;

6) z (3RS,4RS)-4-(4-chlorofenylo)-1-metylo-piperydyn-3-olu i 1-chloro-4-chlorometylobenzenu otrzymuje się (3RS,4RS)-3-(4-chlorobenzyloksy)-4-(4-chlorofenylo)-piperydynę; MS:210 (M-C7H6Cl)⁺, którą za pomocą roztworu chlorowodoru w etanolu przeprowadza się w chlorowodorek o temperaturze topnienia 128-130°C (rozkład);

7) z (3RS,4RS)-4-(4-chlorofenylo)-1-metylo-piperydyn-3-olu i 1-chlorometylo-3-metoksy-benzenu otrzymuje się (3RS,4RS)-(4-chlorofenylo)-3-(2-metoksy-benzyloksy)-piperydynę; MS:332 (M)⁺, którą za pomocą roztworu chlorowodoru w etanolu przeprowadza się w chlorowodorek o temperaturze topnienia 116-118°C (rozkład);

8) z (3RS,4RS)-4-(4-chlorofenylo)-1-metylo-piperydyn-3-olu i 1-chloro-2-chlorometylo-benzenu otrzymuje się (3RS, 4RS)-3-(2-chlorobenzyloksy)-4-(4-chlorofenylo)-piperydynę; MS:210 (M-C7H6Cl)⁺, którą za pomocą roztworu chlorowodoru w etanolu przeprowadza się w chlorowodorek o temperaturze topnienia 145-147°C (rozkład);

9) z (3RS,4RS)-4-(4-chlorofenylo)-1-metylo-piperydyn-3-olu i 4-chlorometylo-bifenylu otrzymuje się (3RS,4RS)-3-(bifenyl-4-ilometoksy)-4-(4-chlorofenylo)-piperydynę; MS:210 (M-C13H11)⁺, którą za pomocą roztworu chlorowodoru w etanolu przeprowadza się w chlorowodorek o temperaturze topnienia 177-180°C (rozkład);

10) z (3RS,4RS)-4-(4-chlorofenylo)-1-metylo-piperydyn-3-olu i 2-chlorometylo-chinoliny otrzymuje się (3RS,4RS)-2-[4-(4-chlorofenylo)-piperydyn-3-yloksymetylo]-chinolinę, MS:353 (M)⁺ o temperaturze topnienia 109-110°C;

11) z (3RS,4RS)-4-(4-chlorofenylo)-1-metylo-piperydyn-3-olu i 2-chlorometylo-benzofuranu [J. Am. Chem. Soc. 73, 4400 (1951)] otrzymuje się (3RS,4RS)-3-(benzofuran-2-ylometoksy)-4-(4-chloPL 193 686 B1 rofenylo)-piperydynę; MS:341 (M)⁺, którą za pomocą roztworu chlorowodoru w etanolu przeprowadza się w chlorowodorek o temperaturze topnienia 144-146°C (rozkład);

12) z (3RS,4RS)-4-(4-chlorofenylo)-1-metylo-piperydyn-3-olu i 2-chlorometylo-benzo[b]tiofenu [J. Am. Chem. Soc. 71, 2856 (1949)] otrzymuje się (3RS,4RS)-3-(benzo[b]tiofen-2-ylometoksy)-4-(4-chlorofenylo)-piperydynę; MS:210 (M-C8H7S)⁺, którą za pomocą roztworu chlorowodoru w etanolu przeprowadza się w chlorowodorek o temperaturze topnienia 141-144°C (rozkład);

13) z (3RS,4RS)-4-(4-chlorofenylo)-1-metylopiperydyn-3-olu i estru metylowego kwasu 4'-bromometylo-bifenylo-2-karboksylowego [J. Med. Chem. 34, 2525 (1991)] otrzymuje się ester metylowy kwasu (3RS,4RS)-4'-[4-(4-chlorofenlo)-piperydyn-3-yloksymetylo]-bifenylo-2-karboksylowego, MS:436 (M)⁺, który za pomocą roztworu chlorowodoru w etanolu przeprowadza się w chlorowodorek o temperaturze topnienia 95-99°C (rozkład);

14) z (3RS,4RS)-4-(4-chlorofenylo)-1-metylo-piperydyn-3-olu i 3-chlorometylo-pirydyny [J. Am. Chem. Soc. 77, 1054 (1955)] otrzymuje się (3RS,4RS)-3-[4-(4-chlorofenylo-piperydyn-3-yloksymetylo]-pirydynę; MS:303 (M)⁺, którą za pomocą roztworu chlorowodoru w etanolu przeprowadza się w dichlorowodorek o temperaturze topnienia 78-81°C (rozkład);

15) z (3RS,4RS)-4-(4-chlorofenylo)-1-metylo-piperydyn-3-olu i 6-chlorometylo-1 ,1 ,4,4-tetrametylo-1,2,3,4-tetrahydronaftalenu otrzymuje się (3RS,4RS)-4-(4-chlorofenylo)-3-(5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylometoksy)-piperydynę; MS:412 (M)⁺, którą za pomocą roztworu chlorowodoru w etanolu przeprowadza się w chlorowodorek o temperaturze topnienia 118-121°C (rozkład);

16) z (3RS,4RS)-4-(3-chlorofenylo)-1-metylo-piperydyn-3-olu [amerykański opis patentowy 4132710 (1 976)] i chlorku 4-metoksybenzylu otrzymuje się (3RS,4RS)-3-(4-metoksy-benzyloksy)-4-(3-chlorofenylo)-piperydynę; MS:332 (M)⁺.

Przykład14

Analogicznie do przykładu 1 (e) przez odszczepianie grupy 2-trimetylosililo-etoksykarbonylowej za pomocą fluorku tetrabutyloamoniowego w tetrahydrofuranie otrzymuje się następujące związki:

1) z estru b-trimetylosililoetylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-3-(4-metoksy-naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się (3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-3-(4-metoksy-naftalen-2-ylometoksy)-piperydynę w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS:365 (M)⁺;

2) z estru b-trimetylosililoetylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-3-(5-metoksy-naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się (3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-3-(5-metoksy-naftalen-2-ylometoksy)-piperydynę w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS:365 (M)⁺;

3) z estru (b-trimetylosililoetylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-3-(6-metoksynaftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się (3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-3-(6-metoksynaftalen-2-ylometoksy)-piperydynę w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS:365 (M)⁺;

4) z estru b-trimetylosililoetylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-3-(7-metoksynaftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się (3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-3-(7-metoksynaftalen-2-ylometoksy)-piperydynę w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS:365 (M)⁺;

5) z estru b-trimetylosililoetylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-3-(8-metoksynaftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się (3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-3-(8-metoksynaftalen-2-ylometoksy)-piperydynę w postaci bezbarwnej żywicy; MS:366 (M+H)⁺;

6) z estru b-trimetylosililoetylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-3-[4-(pirydyn-2-ylometoksy)-naftalen-2-ylometoksy]-piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się (3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-3-[4-(pirydyn-2-ylometoksy)-naftalen-2-ylometoksy]-piperydynę w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS:442 (M)⁺;

7) z estru b-trimetylosililoetylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-3-[4-(pirydyn-3-ylometoksy)-naftalen-2-ylometoksy]-piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się (3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-3-[4-(pirydyn-3-ylometoksy)-naftalen-2-ylometoksy]-piperydynę w postaci bezbarwnej substancji stałej;

MS:443 (M+H)⁺;

8) z estru b-trimetylosililoetylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-3-[4-(pirydyn-4-ylometoksy)-naftalen-2-ylometoksy]-piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się (3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-3-[4-(pirydyn-4-ylometoksy)-naftalen-2-ylometoksy]-piperydynę w postaci bezbarwnej substancji stałej;

MS:442 (M)⁺;

9) z estru b-trimetylosililoetylowego kwasu (3RS,4RS)-3-(4-alliloksynaftalen-2-ylometoksy]-4-(4-fluorofenylo)-piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się (3RS,4RS)-3-(4-alliloksynaftalen-2-ylometoksy)-4-(4-fluorofenylo)-piperydynę w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS:391 (M)⁺;

PL 193 686 B1

10) z estru b-trimetylosililoetylowego kwasu (3RS,4RS)-3-(6-alliloksy-naftalen-2-ylometoksy]-4-(4-fluorofenylo)-piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się (3RS,4RS)-3-(6-alliloksy-naftalen-2-ylometoksy)-4-(4-fluorofenylo)-piperydynę w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS:391 (M)⁺;

11) z estru b-trimetylosililoetylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-3-(4-izobutoksy-naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się (3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-3-(4-izobutoksy-naftalen-2-ylometoksy)-piperydynę w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS:407 (M)⁺;

12) z estru b-trimetylosililoetylowego kwasu (3RS,4RS)-3-(1-benzyloksy-naftalen-2-ylometoksy)-4-(4-fluorofenylo)-piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się (3RS,4RS)-3-(1-benzyloksy-naftalen-2-ylometoksy)-4-(4-fluorofenylo)-piperydynę w postaci żółtawego oleju; MS:441 (M)⁺;

13) z estru b-trimetylosililoetylowego kwasu (3RS,4RS)-3-(4-benzyloksy-naftalen-2-ylometoksy)-4-(4-fluorofenylo)-piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się (3RS,4RS)-3-(4-benzyloksy-naftalen-2-ylometoksy)-4-(4-fluorofenylo)-piperydynę w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS:441 (M)⁺;

14) z estru b-trimetylosililoetylowego kwasu (3RS,4RS)-3-(5-benzyloksy-naftalen-2-ylometoksy)-4-(4-fluorofenylo)-piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się (3RS,4RS)-3-(5-benzyloksy-naftalen-2-ylometoksy)-4-(4-fluorofenylo)-piperydynę w postaci żółtawego oleju; MS:442 (M+H)⁺;

15) z estru b-trimetylosililoetyłowego kwasu (3RS,4RS)-3-(7-benzyloksy-naftalen-2-ylometoksy)-4-(4-fluorofenylo)-piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się (3RS,4RS)-3-(7-benzyloksy-naftalen-2-ylometoksy)-4-(4-fluorofenylo)-piperydynę w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS:441 (M)⁺;

16) z estru b-trimetylosililoetylowego kwasu (3RS,4RS)-3-(8-benzyloksy-naftalen-2-ylometoksy)-4-(4-fluorofenylo)-piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się (3RS,4RS)-3-(8-benzyloksy-naftalen-2-ylometoksy)-4-(4-fluorofenylo)-piperydynę w postaci żółtawej żywicy; MS:442 (M+H)⁺;

17) z estru b-trimetylosililoetylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-3-[4-(2-metoksy-etoksy)-naftalen-2-ylometoksy]-piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się (3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-3-[4-(2-metoksy-etoksy)-naftalen-2-ylometoksy]-piperydynę w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS:410 (M+H)⁺;

18) z estru (b-trimetylosililoetylowego kwasu 4-(4-fluorofenylo)-3-[4-(3-metoksy-propoksy)-naftalen-2-ylometoksy]-piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się 4-(4-fluorofenylo)-3-[4-(3-metoksy-propoksy)-naftalen-2-ylometoksy]-piperydynę w postaci żółtawej substancji stałej; MS:424 (M+H)⁺;

19) z estru b-trimetylosililoetylowego kwasu (3RS,4RS)-3-(4-butoksy-naftalen-2-ylometoksy)-4-(4-fluorofenylo)-piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się (3RS,4RS)-3-(4-butoksy-naftalen-2-ylometoksy)-4-(4-fluorofenylo)-piperydynę w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS:408 (M+H)⁺;

20) z estru (b-trimetylosililoetylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-3-[4-(2-metoksy-benzyloksy)-naftalen-2-ylometoksy]-piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się (3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-3-[4-(2-metoksy-benzyloksy)-naftalen-2-ylometoksy]-piperydynę w postaci bezbarwnej żywicy; MS:472 (M+H)⁺;

21) z estru (b-trimetylosililoetylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-3-[4-(3-metoksy-benzyloksy)-naftalen-2-ylometoksy]-piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się (3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-3-[4-(3-metoksy-benzyloksy)-naftalen-2-ylometoksy]-piperydynę w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS:471 (M)⁺;

22) z estru b-trimetylosililoetylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-3-[4-(4-metoksybenzyloksy)-naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się (3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-3-[4-(4-metoksy-benzyloksy)-naftalen-2-ylometoksy]-piperydynę w postaci bezbarwnego oleju; MS:471 (M)⁺;

23) z estru b-trimetylosililoetylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-3-(1-fenyloetyloksy-naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się (3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-3-(1-fenyloetyloksy-naftalen-2-ylometoksy]-piperydynę w postaci żółtawego oleju; MS:456 (M+H)⁺;

24) z estru b-trimetylosililoetylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-3-(4-fenyloetyloksy-naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się (3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-3-(4-fenyloetyloksy-naftalen-2-ylometoksy]-piperydynę w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS:456 (M+H)⁺;

25) z estru b-trimetylosililoetylowego kwasu (3RS,4RS)-3-[4-(2-[1,3]dioksolan-2-ylo-etoksy)-naftalen-2-ylometoksy]-4-(4-fluorofenylo)-piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się (3RS,4RS)-3-[4-(2-[1,3]dioksolan-2-yloetoksy)-naftalen-2-ylometoksy]-4-(4-fluorofenylo)-piperydynę w postaci żółtawego oleju; MS:451 (M)⁺;

26) z estru b-trimetylosililoetylowego kwasu (3RS,4RS)-3-[1-(2-[1,3]dioksolan-2-ylo-etoksy)-naftalen-2-ylometoksy]-4-(4-fluorofenylo)-piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się (3RS,4RS)-3PL 193 686 B1

-[1-(2-[1,3]dioksolan-2-yloetoksy)-naftalen-2-ylometoksy]-4-(4-fluorofenylo)-piperydynę w postaci żółtawego oleju; MS:452 (M+H)⁺;

27) z estru b-trimetylosililoetylowego kwasu (3RS,4RS)-3-[4-(benzo[1,3]dioksol-5-ilometoksy)-naftalen-2-ylometoksy]-4-(4-fluorofenylo)-piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się (3RS,4RS)-3-[4-(benzo[1,3]dioksol-5-ilometoksy)-naftalen-2-ylometoksy]-4-(4-fluorofenylo)-piperydynę w postaci bezbarwnej żywicy; MS:485 (M)⁺;

28) z estru b-trimetylosililoetylowego kwasu (3RS,4RS)-3-[4-(2-cyklopropylo-etoksy)-naftalen-2-ylometoksy]-4-(4-fluorofenylo)-piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się (3RS,4RS)-3-[4-(2-cyklopropylo-etoksy)-naftalen-2-ylometoksy]-4-(4-fluorofenylo)-piperydynę w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS:419 (M)⁺;

29) z estru (b-trimetylosililoetylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-3-[4-(2-hydroksy-etoksy)-naftalen-2-ylometoksy]-piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się (3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-3-[4-(2-hydroksy-etoksy)-naftalen-2-ylometoksy]-piperydynę w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS:395 (M)⁺.

Związki stosowane jako substancje wyjściowe wytwarza się w sposób następujący:

(a) 99 mg (0,20 mmola) estru b-trimetylosililoetylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-3-(4-hydroksy-naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego rozpuszcza się w 1 ml dimetyloformamidu, dodaje 69 mg (0,50 mmola) bezwodnego węglanu potasu i 19 μΐ (43 mg, 0,30 mmola) jodku metylu i miesza w ciągu 4 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie mieszaninę rozdziela się pomiędzy chlorek metylenu i wodę, fazę organiczną suszy się nad siarczanem magnezu i rozpuszczalnik oddestylowuje pod obniżonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszcza się drogą chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą mieszaniny 4:1 heksanu i chlorku metylenu jako eluentu. Otrzymuje się 85 mg (83% wydajności teoretycznej) estru b-trimetylosililoetylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-3-(4-metoksy-naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego w postaci żółtawego oleju; MS:509 (M)⁺.

W sposób analogiczny do wyżej opisanego otrzymuje się następujące związki:

- z estru b-trimetylosililoetylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-3-(5-hydroksy-naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego i jodku metylu otrzymuje się ester b-trimetylosililoetylowy kwasu (3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-3-(5-metoksy-naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego, który w postaci surowej stosuje się w następnym etapie;

- z estru b-trimetylosililoetylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-3-(6-hydroksy-naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego i jodku metylu otrzymuje się ester b-trimetylosililoetylowy kwasu (3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-3-(6-metoksy-naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego w postaci żółtawego oleju; MS:509 (M)⁺;

- z estru b-trimetylosililoetylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-3-(7-hydroksy-naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego i jodku metylu otrzymuje się ester b-trimetylosililoetylowy kwasu (3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-3-(7-metoksy-naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego, który w postaci surowej stosuje się w następnym etapie;

- z estru b-trimetylosililoetylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-3-(8-hydroksy-naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego i jodku metylu otrzymuje się ester b-trimetylosililoetylowy kwasu (3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-3-(8-metoksy-naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego, który w postaci surowej stosuje się w następnym etapie;

-z estru b-trimetylosililoetylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-3-(4-hydroksy-naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego i chlorku 2-pirydylometylu otrzymuje się ester b-trimetylosililoetylowy kwasu (3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-3-[4-(pirydyn-2-ylometoksy)-naftalen-2-ylometoksy]-piperydyno-1-karboksylowego w postaci żółtawego oleju; MS:587 (M+H)⁺;

-z estru (b-trimetylosililoetylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-3-(4-hydroksy-naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego i chlorku 3-pirydylometylu otrzymuje się ester b-trimetylosililoetylowy kwasu (3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-3-[4-(pirydyn-3-ylometoksy)-naftalen-2-ylometoksy]piperydyno-1-karboksylowego, który w postaci surowej stosuje się w następnym etapie;

- z estru b-trimetylosililoetylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-3-(4-hydroksy-naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego i chlorku 4-pirydylometylu otrzymuje się ester (b-trimetylosililoetylowy kwasu (3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-3-[4-(pirydyn-4-ylometoksy)-naftalen-2-ylometoksy]-piperydyno-1-karboksylowego w postaci żółtawego oleju; MS:587 (M+H)⁺;

-z estru (b-trimetylosililoetylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-3-(4-hydroksy-naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego i bromku allilu otrzymuje się ester (b-trimetylosililoetylowy

PL 193 686 B1 kwasu (3RS,4RS)-3-(4-alliloksy-naftalen-2-ylometoksy)-4-(4-fluorofenylo)-piperydyno-1-karboksylowego, który w postaci surowej stosuje się w następnym etapie;

- z estru b-trimetylosililoetylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-3-(6-hydroksy-naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego i bromku allilu otrzymuje się ester b-trimetylosililoetylowy kwasu (3RS,4RS)-3-(6-alliloksy-naftalen-2-ylometoksy)-4-(4-fluorofenylo)-piperydyno-1-karboksylowe-go, który w postaci surowej stosuje się w następnym etapie;

- z estru b-trimetylosililoetylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-3-(4-hydroksy-naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego i bromku izobutylu otrzymuje się ester b-trimetylosililoetylowy kwasu (3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-3-(4-izobutoksy-naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego, który w postaci surowej stosuje się w następnym etapie;

- z estru b-trimetylosililoetylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-3-(1-hydroksy-naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego i bromku benzylu otrzymuje się ester b-trimetylosililoetylowy kwasu (3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-3-(1-benzyloksy-naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego, który w postaci surowej stosuje się w następnym etapie;

- z estru b-trimetylosililoetylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-3-(4-hydroksy-naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego i bromku benzylu otrzymuje się ester b-trimetylosililoetylowy kwasu (3RS,4RS)-3-(4-benzyloksy-naftalen-2-ylometoksy)-4-(4-fluorofenylo)-piperydyno-1-karboksylowego w postaci żółtawego oleju; MS:586 (M+H)⁺;

- z estru b-trimetylosililoetylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-3-(7-hydroksy-naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego i bromku benzylu otrzymuje się ester b-trimetylosililoetylowy kwasu (3RS,4RS)-3-(7-benzyloksy-naftalen-2-ylometoksy)-4-(4-fluorofenylo)-piperydyno-1-karboksylowego w postaci żółtawego oleju; MS:585 (M)⁺;

- z estru b-trimetylosililoetylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-3-(5-hydroksy-naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego i bromku benzylu otrzymuje się ester b-trimetylosililoetylowy kwasu (3RS,4RS)-3-(5-benzyloksy-naftalen-2-ylometoksy)-4-(4-fluorofenylo)-piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnego oleju; MS:585 (M)⁺;

- z estru b-trimetylosililoetylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-3-(8-hydroksy-naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego i bromku benzylu otrzymuje się ester b-trimetylosililoetylowy kwasu (3RS,4RS)-3-(8-benzyloksy-naftalen-2-ylometoksy)-4-(4-fluorofenylo)-piperydyno-1-karboksylowego, który w postaci surowej stosuje się w następnym etapie;

- z estru b-trimetylosililoetylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-3-(4-hydroksy-naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego i bromku 2-metoksyetylu otrzymuje się ester 2-trimetylosilanylo-etylowy kwasu (3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-3-[4-(2-metoksyetoksy)-naftalen-2-ylometoksy]piperydyno-1-karboksylowego, który w postaci surowej stosuje się w następnym etapie;

- z estru b-trimetylosililoetylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-3-(4-hydroksy-naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego i chlorku metoksypropylu [J. Org. Chem. 16, 704 (1951)] otrzymuje się ester 2-trimetylosilanyloetylowy kwasu (3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-3-[4-(3-metoksypropoksy)-naftalen-2-ylometoksy]-piperydyno-1-karboksylowego, który w postaci surowej stosuje się wnastępnym etapie;

- z estru b-trimetylosililoetylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-3-(4-hydroksy-naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego i bromku butylu otrzymuje się ester 2-trimetylosilanylo-etylowy kwasu (3RS,4RS)-3-(4-butylo-naftalen-2-ylometoksy)-4-(4-fluorofenylo)-piperydyno-1-karboksylowego, który w postaci surowej stosuje się w następnym etapie;

- z estru b-trimetylosililoetylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-3-(4-hydroksy-naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego i chlorku 2-metoksybenzylu otrzymuje się ester 2-trimetylosilanylo-etylowy kwasu (3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-3-[4-(2-metoksybenzyloksy)-naftalen-2-ylometoksy]-piperydyno-1-karboksylowego, który w postaci surowej stosuje się w następnym etapie;

- z estru b-trimetylosililoetylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-3-(4-hydroksy-naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego i chlorku 3-metoksybenzylu otrzymuje się ester 2-trimetylosilanylo-etylowy kwasu (3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-3-[4-(3-metoksybenzyloksy)-naftalen-2-ylometoksy]-piperydyno-1-karboksylowego w postaci żółtawego oleju; MS:615 (M)⁺;

- z estru b-trimetylosililoetylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-3-(4-hydroksy-naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego i chlorku 4-metoksybenzylu otrzymuje się ester 2-trimetylosilanylo-etylowy kwasu (3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-3-[4-(4-metoksybenzyloksy)-naftalen-2-ylometoksy]-piperydyno-1-karboksylowego w postaci żółtawego oleju; MS:616 (M+H)⁺;

PL 193 686 B1

- z estru b -trimetylosililoetylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-3-(4-hydroksy-naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego i bromku fenyloetylowego otrzymuje się ester b-trimetylosililoetylowy kwasu (3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-3-(4-fenyloetyloksy-naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego, który w postaci surowej stosuje się w następnym etapie;

- z estru b -trimetylosililoetylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-3-(1-hydroksy-naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego i bromku fenyloetylowego otrzymuje się ester 2-trimetylosilanylo-etylowy kwasu (3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-3-(1-fenyloetyloksy-naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego w postaci żółtawego oleju; MS:600 (M+H)⁺;

- z estru b -trimetylosililoetylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-3-(4-hydroksy-naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego i 2-(2-bromoetylo)-1,3-dioksolanu otrzymuje się ester 2-trimetylosilanylo-etylowy kwasu (3RS,4RS)-3-[4-(2-[1,3]dioksolan-2-yloetoksy)-naftalen-2-ylometoksy]-4-(4-fluorofenylo)-piperydyno-1-karboksylowego, który w postaci surowej stosuje się w następnym etapie;

- z estru b -trimetylosililoetylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-3-(1-hydroksy-naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego i 2-(2-bromoetylo)-1,3-dioksolanu otrzymuje się ester b-trimetylosililoetylowy kwasu (3RS,4RS)-3-[1-(2-[1,3]dioksolan-2-yloetoksy)-naftalen-2-ylometoksy]-4-(4-fluorofenylo)-piperydyno-1-karboksylowego, który w postaci surowej stosuje się w następnym etapie;

- z estru b-trimetylosililoetylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-3-(4-hydroksy-naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego i chlorku 3,4-metyleno-dioksybenzylu otrzymuje się ester b-trimetylosililoetylowy kwasu (3RS,4RS)-3-[4-(benzo[1,3]dioksol-5-ilometoksy)-naftalen-2-ylometoksy]-4-(4-fluorofenylo)-piperydyno-1-karboksylowego, który w postaci surowej stosuje się w następnym etapie;

- z estru b -trimetylosililoetylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-3-(4-hydroksy-naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego i chlorku 2-cyklopropylo-etylowego [Justus Liebigs Ann. Chem. 759, 132 (1972)] otrzymuje się ester b-trimetylosililoetylowy kwasu (3RS,4RS)-3-[4-(2-cyklopropylo-etoksy)-naftalen-2-ylometoksy]-4-(4-fluorofenylo)-piperydyno-1-karboksylowego w postaci lekko różowego oleju; MS:564 (M+H)⁺;

- z estru b -trimetylosililoetylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-3-(4-hydroksy-naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego i 2-(2-bromoetoksy)-tetrahydropiranu otrzymuje się mieszaninę estru b-trimetylosililoetylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-3-{4-[2-[(RS)- i -(SR)-tetrahydropiran-2-yloksy]-etoksy]-naftalen-2-ylometoksy}-piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnego oleju; MS:624 (M+H)⁺.

Następnie odszczepia się grupę ochronną THP za pomocą 1M roztworu chlorowodoru w metanolu (10 minut, temperatura pokojowa), otrzymując ester b-trimetylosililoetylowy kwasu (3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-3-[4-(2-hydroksy-etoksy)-naftalen-2-ylometoksy]-piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS:540 (M+H)⁺.

P r zyk ł a d 15 (a) Do roztworu 63 mg (0,116 mmola) estru b-trimetylosililoetylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-3-[4-(2-hydroksy-etoksy)-naftalen-2-ylometoksy]-piperydyno-1-karboksylowego w 2 ml chlorku metylenu wprowadza się 38 mg (0,58 mmola) cyjanianu sodu. Do zawiesiny tej w temperaturze 0°C dodaje się 44 μl (67 mg, 0,58 mmola) kwasu trifluorooctowego i mieszaninę miesza się w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie mieszaninę rozdziela się pomiędzy chlorek metylenu i 5% roztwór wodorowęglanu sodu, fazę organiczną suszy się nad siarczanem magnezu i rozpuszczalnik oddestylowuje pod obniżonym ciśnieniem. Uzyskany surowy ester b-trimetylosililoetylowy kwasu (3RS,4RS)-3-[4-(2-karbamoiloksy-etoksy)-naftalen-2-ylometoksy]-4-(4-fluorofenylo)-piperydyno-1-karboksylowego bez dalszego oczyszczania i charakteryzowania stosuje się w następnym etapie.

(b) Z surowego estru b-trimetylosililoetylowego kwasu (3RS,4RS)-3-[4-(2-karbamoiloksy-etoksy)-naftalen-2-ylometoksy]-4-(4-fluorofenylo)-piperydyno-1-karboksylowego w sposób analogiczny do przykładu 1 (e) przez odszczepianie grupy ochronnej za pomocą fluorku tetrabutyloamoniowego w tetrahydrofuranie otrzymuje się (3RS,4RS)-3-[4-(2-karbamoiloksy-etoksy)-naftalen-2-ylometoksy]-4-(4-fluorofenylo)-piperydynę w postaci żółtawego oleju; MS:438 (M)⁺.

Przykład 16

W sposób analogiczny do przykładu 1 (e) przez odszczepianie grupy ochronnej za pomocą fluorku tetrabutyloamoniowego w tetrahydrofuranie otrzymuje się następujące związki:

1) z estru b-trimetylosililoetylowego kwasu 4-(4-fluorofenylo)-3-[4-[2-(pirydyn-2-ylokarbamoiloksy)-etoksy]-naftalen-2-ylometoksy]-piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się 4-(4-fluorofenylo)-3-[4-[2-(pirydyn-2-ylokarbamoiloksy)-etoksy]-naftalen-2-ylometoksy]-piperydynę w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS:395 [M-(PyNCO)]⁺;

PL 193 686 B1

2) z estru b-trimetylosililoetylowego kwasu (3RS,4RS)-3-[4-(2-benzoiloksy-etoksy]-naftalen-2-ylometoksy]-4-(4-fluorofenylo)-piperydyno-1 -karboksylowego otrzymuje się (3RS,4RS)-3-[4-(2-benzoiloksy-etoksy)-naftalen-2-ylometoksy]-4-(4-fluorofenylo)-piperydynę w postaci bezbarwnej żywicy; MS:500 (M+H)⁺.

Stosowane jako związki wyjściowe karbaminiany b-trimetylosililoetylowe wytwarza się w sposób następujący:

(a) Roztwór 54 mg (0,10 mmola) estru b-trimetylosililoetylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-3-[4-(2-hydroksy-etoksy)-naftalen-2-ylometoksy]-piperydyno-1-karboksylowego w 5 ml toluenu zadaje się 30 mg (0,20 mmola) azydku 2-pirydylokarbonylu [Monatsh. Chem. 33, 397 (1912)] i 5 mg 4-dimetyloaminopirydyny. Roztwór ogrzewa się w ciągu 2 godzin w atmosferze argonu pod chłodnicą zwrotną. Mieszaninę chłodzi się i rozpuszczalnik usuwa pod obniżonymi ciśnieniem. Pozostałość rozdziela się pomiędzy chlorek metylenu i nasycony roztwór soli kuchennej, fazę organiczną suszy się nad siarczanem magnezu i rozpuszczalnik usuwa pod obniżonym ciśnieniem. Surowy produkt (103 mg) oczyszcza się drogą chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą mieszaniny 1:2 octanu etylu i heksanu jako eluentu. Otrzymuje się 65 mg (99% wydajności teoretycznej) estru b-trimetylosililoetylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-3-[4-[2-(pirydyn-2-ylokarbamoiloksy)-etoksy]-naftalen-2-ylometoksy]-piperydyno-1 -karboksylowego w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS:660 (M+H)⁺.

(b) Roztwór 108 mg (0,20 mmola) estru b-trimetylosililoetylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-3-[4-(2-hydroksy-etoksy)-naftalen-2-ylometoksy]-piperydyno-1 -karboksylowego w 2 ml chlorku metylenu zadaje się 56 μl (41 mg, 0,40 mmola) trietyloaminy. Następnie dodaje się 36 μl (42mg, 0,30 mmola) chlorku benzoilu. Mieszaninę miesza się w ciągu 6 godzin w temperaturze pokojowej i w ciągugodziny w temperaturze 50°C. Następnie mieszaninę rozdziela się pomiędzy chlorek metylenu i 5% roztwór wodorowęglanu sodu, fazę organiczną suszy się nad siarczanem magnezu i rozpuszczalnik usuwa pod obniżonym ciśnieniem. Surowy ester b-trimetylosililoetylowy kwasu (3RS,4RS)-3-[4-(2-benzoiloksy-etoksy)-naftalen-2-ylometoksy]-4-(4-fluorofenylo)-piperydyno-1-karboksylowego stosuje się bezpośrednio w następnym etapie.

Przykład 17

W sposób analogiczny do przykładu 5 otrzymuje się następujący związek:

Analogicznie do przykładu 5(a)-(d) postępuje się w sposób następujący:

(a) Z estru metylowego kwasu salicylowego przez wprowadzanie grupy SEM otrzymuje się ester metylowy kwasu 2-(2-trimetylosililoetoksymetoksy)-benzoesowego w postaci bezbarwnego oleju;

MS:224 [M-(C2H4 + CH2O)]⁺.

(b) Drogą redukcji estru metylowego kwasu 2-(2-trimetylosililoetoksymetoksy)-benzoesowego otrzymuje się [2-(2-trimetylosililoetoksymetoksy)-fenylo]-metanol w postaci żółtawego oleju; MS:226 [M-(C2H4)]⁺.

(c) Przez chlorowanie [2-(2-trimetylosililoetoksymetoksy)-fenylo]-metanolu otrzymuje się 1-chlorometylo-2-(2-trimetylosililoetoksymetoksy)-benzen w postaci bezbarwnego oleju; MS:214, 216

[M-(C2H4 + CH2O)]⁺.

(d) W wyniku alkilowania estru (b-trimetylosililoetylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-3-(4-hydroksy-naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego [przykład 5 (g)] za pomocą 1-chlorometylo-2-(2-trimetylosililoetoksymetoksy)-benzenu otrzymuje się ester b-trimetylosililoetylowy kwasu (3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-3-[4-[2-(2-trimetylosililo-etoksymetoksy)-benzyloksy]-naftalen-2-ylometoksy]-piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnego oleju; MS:749 (M+NH4)⁺.

(e) Z estru b-trimetylosililoetylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-3-[4-[2-(2-trimetylosililo-etoksymetoksy)-benzyloksy]-naftalen-2-ylometoksy]-piperydyno-1-karboksylowego analogicznie do przykładu 5 przez rozszczepianie karbaminianu b-trimetylosililoetylowego za pomocą fluorku tetrabutyloamoniowego w tetrahydrofuranie otrzymuje się (3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-3-[4-[2-(2-trimetylosililoetoksymetoksy)-benzyloksy]-naftalen-2-ylometoksy]-piperydynę w postaci różowego oleju; MS:588 (M+H)⁺.

(f) Przez odszczepianie grupy SEM od (3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-3-[4-[2-(2-trimetylosililoetoksymetoksy)-benzyloksy]-naftalen-2-ylometoksy]-piperydyny za pomocą 2N roztworu chlorowodoru w metanolu analogicznie do przykładu 5 (g) otrzymuje się (3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-3-[4-[2-hydroksy-benzyloksy]-naftalen-2-ylometoksy]-piperydynęw postaci bezbarwnej żywicy; MS:458(M+H)⁺.

P r z y k ł a d 18

W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 12 (d) przez rozszczepianie karbaminianu 2,2,2-trichloroetylowegootrzymuje się następujące związki:

PL 193 686 B1

1) z estru 2,2,2-trichloroetylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(2-fluorofenylo)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się (3RS,4RS)-4-(2-fluorofenylo)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydynęw postaci żółtawego oleju; MS:336 (M+H)⁺;

2) z estru 2,2,2-trichloroetylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(3-fluorofenylo)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się (3RS,4RS)-4-(3-fluorofenylo)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydynęw postaci żółtawego oleju; MS:336 (M+H)⁺;

3) z estru 2,2,2-trichloroetylowego kwasu (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-4-[3-(2,2,2-trichloroetoksykarbonyloksy)-fenylo]-piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się (3RS,4RS)-4-(3-hydroksyfenylo)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydynę w postaci beżowej substancji stałej; MS:333 (M)⁺.

Stosowane jako związki wyjściowe karbaminiany 2,2,2-trichloroetylowe wytwarza się w sposób następujący:

(a) Analogicznie do przykładu 1 (a)-(c) postępuje się w sposób następujący:

Z 2-bromofluorobenzenu i 1-benzylo-4-piperydonu otrzymuje się 1-benzylo-4-(2-fluorofenylo)piperydyn-4-ol w postaci żółtego oleju; MS:285 (M)⁺. Przez następną eliminację uzyskuje się 1-benzylo-4-(2-fluorofenylo)-1,2,3,6-tetrahydro-pirydynę w postaci żółtawego oleju; MS:267 (M)⁺. Po następnym traktowaniu borowodorkami otrzymuje się (3RS,4RS)-1-benzylo-4-(2-fluorofenylo)-piperydyn-3-ol w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS:285 (M)⁺.

(b) W sposób analogiczny do przykładu 1 (g) drogą alkilowania (3RS,4RS)-1-benzylo-4-(2-fluorofenylo)-piperydyn-3-olu za pomocą 2-bromometylonaftalenu otrzymuje się (3RS,4RS)-1-benzylo-4-(2-fluorofenylo)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydynę w postaci żółtego oleju; MS:284 (M-C11H9)⁺. Przez odszczepianie benzylowej grupy ochronnej za pomocą estru 2,2,2-trichloroetylowego kwasu chloromrówkowego w sposób analogiczny do przykładu 12 (c) otrzymuje się ester 2,2,2-trichloroetylowy kwasu (3RS,4RS)-4-(2-fluorofenylo)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego w postaci żółtego oleju; MS:509 (M)⁺.

(c) Analogicznie do przykładu 1 (a)-(c): postępuje sięw sposób następujący:

Z 3-bromofluorobenzenu i 1-benzylo-4-piperydonu otrzymuje się 1-benzylo-4-(3-fluorofenylo)-piperydyn-4-ol w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS:285 (M)⁺. W wyniku następnej eliminacji otrzymuje się 1-benzylo-4-(3-fluorofenylo)-1,2,3,6-tetrahydro-pirydynę w postaci żółtawego oleju; MS:267 (M)⁺. Po następnym działaniu borowodorkami uzyskuje się (3RS,4RS)-1-benzylo-4-(3-fluorofenylo)-piperydyn-3-olw postaci bezbarwnego oleju; MS:285 (M)⁺.

(d) W sposób analogiczny do przykładu 1 (g) drogą alkilowania (3RS,4RS)-1-benzylo-4-(2-fluorofenylo)-piperydyn-3-olu za pomocą 2-bromometylonaftalenu otrzymuje się (3RS,4RS)-1-benzylo-4-(3-fluorofenylo)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydynę w postaci bezbarwnego oleju; MS:426 (M+H)⁺. Przez odszczepianie benzylowej grupy ochronnej za pomocą estru 2,2,2-trichloroetylowego kwasu chloromrówkowego w sposób analogiczny do przykładu 12 (c) otrzymuje się ester 2,2,2-trichloroetylowy kwasu (3RS,4RS)-4-(3-fluorofenylo)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego w postaci żółtego oleju; MS:510 (M+H)⁺.

(e) Analogicznie do przykładu 1 (a)-(c) postępuje się w sposób następujący:

Z 3-benzyloksy-jodobenzenu [J. Chem. Soc. 2857 (1932)] i 1-benzylo-4-piperydonu otrzymuje się 1-benzylo-4-(3-benzyloksy-fenylo)-piperydyn-4-ol w postaci żółtawego oleju; MS:373 (M)⁺. Wwyniku następnej eliminacji otrzymuje się 1-benzylo-4-(3-benzyloksy-fenylo)-1,2,3,6-tetrahydro-pirydynę w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS:355 (M)⁺. Po następnym działaniu borowodorkami uzyskuje się (3RS,4RS)-1-benzylo-4-(3-benzyloksy-fenylo)-piperydyn-3-ol w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS:373 (M)⁺.

(f) W sposób analogiczny do przykładu 1 (g) drogą alkilowania (3RS,4RS)-1-benzylo-4-(3-benzyloksy-fenylo)-piperydyn-3-olu za pomocą 2-bromometylonaftalenu otrzymuje się (3RS,4RS)-1-benzylo-4-(3-benzyloksy-fenylo)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydynę w postaci bezbarwnej żywicy;

MS:514 (M+H)⁺.

(g) Roztwór 250 mg (0,487 mmola) (3RS,4RS)-1-benzylo-4-(3-benzyloksy-fenylo)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyny w 1,1 ml chlorku metylenu traktuje się w temperaturze pokojowej 247 μΐ (236mg, 1,946 mmoli, 4 równoważniki) N,N-dimetyloaniliny i 195 mg (1,46 mmoli, 3,0 równoważniki) trichlorku glinu i miesza w ciągu 2,5 godzinw temperaturze pokojowej. Następnie mieszaninę rozdziela się pomiędzy chlorek metylenu i 5% roztwór wodorowęglanu sodu, fazę organiczną suszy się nad siarczanem magnezu i rozpuszczalnik usuwa pod obniżonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszcza się drogą chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą mieszaniny 4:1 chlorku metylenu i hek50

PL 193 686 B1 sanu jako eluentu. Otrzymuje się 65 mg (32% wydajności teoretycznej) (3RS,4RS)-1-benzylo-4-(3-hydroksyfenylo)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyny w postaci beżowej substancji stałej; MS:423 (M)⁺.

(h) W sposób analogiczny do przykładu 12 (c) przez odszczepianie grupy benzylowej za pomocą estru 2,2,2-trichloroetylowego kwasu chloromrówkowego otrzymuje się ester 2,2,2-trichloroetylowy kwasu (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-4-[3-(2,2,2-trichloroetoksykarbonyloksy)-fenylo]-piperydyno-1-karboksylowego, który w postaci surowego produktu stosuje się w następnym etapie.

P r z y k ł ad 19

Analogicznie do przykładu 2 (e) drogą katalitycznego uwodorniania (3RS,4RS)-1-benzylo-4-(3-fluorofenylo)-piperydyn-3-olu otrzymuje się (3RS,4RS)-4-(3-fluorofenylo)-piperydyn-3-ol w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS:196 (M+H)⁺. Po wprowadzeniu grupy BOC analogicznie do przykładu 1 (f) otrzymuje się ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-4-(3-fluorofenylo)-3-hydroksy-piperydyno-1 -karboksylowego w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS:296 (M+H)⁺. W wyniku następnego alkilowania za pomocą 4-benzyloksy-2-chlorometylo-naftalenu, analogicznie do przykładu 1 (g), otrzymuje się ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-3-(4-benzyloksy-naftalen-2-ylometoksy)-4-(3-fluorofenylo)-piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS:541 (M)⁺. Po odszczepieniu grupy BOC za pomocą roztworu chlorowodoru w metanolu, analogicznie do przykładu 1 (h), otrzymuje się (3RS,4RS)-3-(4-benzyloksy-naftalen-2-ylometoksy)-4-(3-fluorofenylo)-piperydynę w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS:442 (M+H)⁺.

Stosowany jako związek wyjściowy 4-benzyloksy-2-chlorometylo-naftalen wytwarza się w sposób następujący:

(a) W sposób analogiczny do przykładu 14 (a) przez alkilowanie estru etylowego kwasu 4-hydroksy-naftaleno-2-karboksylowego [J. Agric. Chem. Soc. Japan 24, 313 (1950)] za pomocą bromku benzylu otrzymuje się ester etylowy kwasu 4-benzyloksy-naftaleno-2-karboksylowego w postaci prawie bezbarwnej substancji stałej; MS:216 (M)⁺.

(b) Przez redukcję estru etylowego kwasu 4-benzyloksy-naftaleno-2-karboksylowego analogicznie do przykładu 5 (b) otrzymuje się (4-benzyloksy-naftalen-2-ylo)-metanol w postaci bezbarwnej substancji stałej, MS:264 (M)⁺.

(c) Drogą chlorowania (4-benzyloksy-naftalen-2-ylo)-metanolu za pomocą czterochlorku węgla, analogicznie do przykładu 7 (c), otrzymuje się 4-benzyloksy-2-chlorometylo-naftalen w postaci bezbarwnej substancji stałej, MS:282 (M)⁺.

P r z y k ł a d 20

W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1 (h) przez odszczepianie grupy BOC za pomocą roztworu chlorowodoru w metanolu otrzymuje się następujące związki:

1) z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-cyjano-fenylo)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się (3RS,4RS)-4-(4-cyjano-fenylo)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydynę w postaci żółtawej substancji stałej; MS:342 (M+H)⁺;

2) z estru t-butylowego kwasu 4-[4-(fenylosulfonyloamino-metylo)-fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)|-piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się (3RS,4RS)-4-[4-(fenylosulfonyloaminometylo)-fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydynę w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS:485 (M-H)^-;

3) z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(4-metoksy-benzoiloamino)-metylo]-fenylo-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się (3RS,4RS)-4-[4-(4-metoksy-benzoiloamino)-metylo]-fenylo-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydynę w postaci bezbarwnej żywicy;

MS:481 (M+H)⁺;

4) z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-4-[4-(fenyloacetyloamino-metylo)-fenylo]-piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-4-[4-(fenyloacetyloamino-metylo)-fenylo]-piperydynę w postaci bezbarwnej żywicy; MS:465 (M+H)⁺;

5) z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(benzoiloamino-metylo)-fenylo]-3-[4-(2-trimetylosililo-etoksymetoksy)-naftalen-2-ylometoksy]-piperydyno-1-karboksylowego przez równoczesne odszczepianie grupy BOC i SEM, analogicznie do przykładu 3 i 5 (g), otrzymuje się (3RS,4RS)-4-[4-(benzoiloamino-metylo)-fenylo]-3-(4-hydroksy-naftalen-2-ylometoksy)-piperydynę w postaci lekko pomarańczowej substancji stałej; MS:467 (M+H)⁺.

Stosowane jako substancje wyjściowe związki BOCwytwarza się w sposób następujący:

(a) Zawiesinę 20 mg (0,30 mmola) aktywowanego sproszkowanego cynku, 76 mg (1,17 mmoli) cyjanku potasu, 52 mg (0,20 mmola) trifenylofosfiny i 74 mg (0,10 mmola) dibromku bis-(trifenylofosfino)-niklu (II) w 2 ml acetonitrylu ogrzewa się w atmosferze argonu w ciągu 5 minut

PL 193 686 B1 w temperaturze 60°C. Następnie dodaje się 356 mg (1,00 mmol) estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-bromofenylo)-3-hydroksy-piperydyno-1-karboksylowego w postaci stałej. Zieloną zawiesinę miesza się w atmosferze argonu w ciągu 20 godzin w temperaturze 60°C. Uzyskaną ciemnobrązową zawiesinę sączy się przez Speedex i nierozpuszczony materiał przemywa się chlorkiem metylenu. Przesącz rozdziela się pomiędzy chlorek metylenu i 5% roztwór wodorowęglanu sodu, fazę organiczną suszy się nad siarczanem magnezu i rozpuszczalnik usuwa pod obniżonym ciśnieniem. Surowy produkt (416 mg) oczyszcza się drogą chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą mieszaniny 1:1 octanu etylu i heksanu jako eluentu. Otrzymuje się 168 mg (56% wydajności teoretycznej) estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-cyjano-fenylo)-3-hydroksy-piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS:302 (M)⁺.

(b) Analogicznie do przykładu 1 (g) drogą alkilowania estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-cyjano-fenylo)-3-hydroksy-piperydyno-1-karboksylowego za pomocą 2-bromometylo-naftalenu otrzymuje się ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-4-(4-cyjano-fenylo)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego w postaci żółtawej żywicy; MS:443 (M+H)⁺.

(c) Roztwór 133 mg (0,301 mmola) estru i t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-cyjano-fenylo)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego w 0,5 ml tetrahydrofuranu zadaje się 1,5 ml (1,5 mmoli) 1M roztworu związku kompleksowego borowodoru i tetrahydrofuranu w tetrahydrofuranie i ogrzewa w ciągu 6 godzin w atmosferze argonu pod chłodnicą zwrotną. Mieszaninę reakcyjną rozdziela się pomiędzy chlorek metylenu i wodę, fazę organiczną suszy się nad siarczanem magnezu i rozpuszczalnik usuwa się pod obniżonym ciśnieniem. Surowy produkt (163 mg) oczyszcza się drogą chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą mieszaniny 14:1:0,1 chlorku metylenu, metanolu i 25% roztworu amoniaku jako eluentu. Otrzymuje się 106 mg (79% wydajności teoretycznej) estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-aminometylo-fenylo)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnej żywicy; MS:447 (M+H)⁺.

(d) Do roztworu 47 mg (0,105 mmola) estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-aminometylo-fenylo)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego w 2 ml chlorku metylenu wprowadza się 18 μl (12,7 mg, 0,126 mmola, 1,2 równoważników) trietyloaminy i chłodzi do temperatury 0°C. Następnie wkrapla się 15 μl (20,4 mg, 0,116 mmola, 1,1 równoważników) benzenosulfochlorku, mieszaninę ogrzewa się do temperatury pokojowej i miesza dalej w ciągu 1 godziny. Mieszaninę reakcyjną rozdziela się pomiędzy chlorek metylenu i 5% roztwór wodorowęglanu sodu, fazę organiczną suszy się nad siarczanem magnezu i rozpuszczalnik usuwa się pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymuje się 47mg surowego estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(fenylosulfonyloamino-metylo)-fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego, który bez dalszego oczyszczania i charakteryzowania stosuje się w następnym etapie.

(e) W sposób analogiczny do opisanego w punkcie (d) z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-aminometylo-fenylo)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego drogą acylowania za pomocą chlorku p-anizoilu otrzymuje się surowy ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(4-metoksy-benzoiloamino)-metylo]-fenylo-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego, który bez dalszego oczyszczania i charakteryzowania stosuje się w następnym etapie.

(f) W sposób analogiczny do opisanego w punkcie (d)z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-aminometylo-fenylo)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego drogą acylowania za pomocą chlorku kwasu fenylooctowego otrzymuje się surowy ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-4-[4-(fenyloacetyloamino-metylo]-fenylo]-piperydyno-1-karboksylowego, który bez dalszego oczyszczania i charakteryzowania stosuje się w następnym etapie.

(g) W sposób opisany w przykładzie 1 (g) przez alkilowanie estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-cyjano-fenylo)-3-hydroksy-piperydyno-1-karboksylowego za pomocą 2-chlorometylo-4-((b-trimetylosililo-etoksymetoksy)-naftalenu otrzymuje się ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-4-(4-cyjano-fenylo)-3-[4-(2-trimetylosililo-etoksymetoksy)-naftalen-2-ylometoksy]-piperydyno-1-karboksylowego w postaci żółtawego oleju; MS:530 [M- (C2H4 + CH2O)]⁺.

(h) Analogicznie do sposobu opisanego w punkcie (c) przez redukcję grupy nitrylowej w estrze t-butylowym kwasu (3RS,4RS)-4-(4-cyjano-fenylo)-3-[4-(2-trimetylosililo-etoksymetoksy)-naftalen-2-ylometoksy]-piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-4-(4-aminometylo-fenylo)-3-[4-(2-trimetylosililo-etoksymetoksy)-naftalen-2-ylometoksy]-piperydyno-1-karboksylowego w postaci żółtawego oleju; MS:593 (M+H)⁺.

(i) W sposób analogiczny do opisanego w punkcie (d) z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-aminometylo-fenylo)-3-[4-(2-trimetylosililo-etoksymetoksy)-naftalen-2-ylometoksy]-piperydyno-152

PL 193 686 B1

-karboksylowego drogą acylowania za pomocą chlorku benzoilu otrzymuje się surowy ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(benzoiloamino-metylo)fenylo]-3-[4-(2-trimetylosililo-etoksymetoksy)-naftalen-2-ylometoksy]-piperydyno-1-karboksylowego, który bez dalszego oczyszczania i charakteryzowania stosuje się w następnym etapie.

P r z y k ł a d 21

W sposób analogiczny do przykładu 1 (h) przez odszczepianie grupy BOC za pomocą roztworu chlorowodoru w metanolu otrzymuje się następujące związki:

1) z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-chlorofenylo)-4-hydroksy-3-(4-metoksy-benzyloksy)-piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się (3RS,4RS)-4-(4-chlorofenylo)-4-hydroksy-3-(4-metoksy-benzyloksy)-piperydynę w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS:348 (M+H)⁺;

2) z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-chlorofenylo)-4-hydroksy-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się (3RS,4RS)-4-(4-chlorofenylo)-4-hydroksy-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydynę w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS:226,228 [M-(C11H9)]⁺.

Związki stosowane jako substancje wyjściowe wytwarza się w sposób następujący:

(a) Roztwór 3,0 g (15,5 mmoli) 4-(4-chlorofenylo)-1,2,3,6-tetrahydro-pirydyny w 20 ml absolutnego dimetyloformamidu traktuje się 2,37 ml (1,72 g, 17,0 mmoli) trietyloaminy i chłodzi do temperatury 0°C. Następnie wkrapla się roztwór 3,7 g (17,0 mmoli) diwęglanu di-t-butylowego w 8 ml absolutnego dimetyloformamidu w temperaturze 0°C. Mieszaninę ogrzewa się do temperatury pokojowej i miesza w ciągu 20 godzin. Rozpuszczalnik oddestylowuje się pod ciśnieniem 0,1 mm Hg (0,1 x 1,333224 x 10² Pa) w temperaturze 50-55°C. Uzyskaną pozostałość rozdziela się pomiędzy: chlorek metylenu i wodę, fazę organiczną suszy się nad siarczanem magnezu i rozpuszczalnik usuwa się pod obniżonym ciśnieniem. Surowy produkt (5,0 g) oczyszcza się drogą chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą mieszaniny 95:5 chlorku metylenu i octanu etylu jako eluentu. Otrzymuje się 4,5 g (99% wydajności teoretycznej) estru t-butylowego kwasu 4-(4-chlorofenylo)-1 ,2,3,6-tetrahydro-pirydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnego oleju; MS:236, 238 [M-(C4H9)]⁺.

(b) Do roztworu 2,5 g (8,5 mmoli) estru t-butylowego kwasu 4-(4-chlorofenylo)-1,2,3,6-tetrahydro-pirydyno-1-karboksylowego w 20 ml acetonu wprowadza się 0,425 ml (0,0085 mmola, 0,01 równoważnika) roztworu czterotlenku osmu (0,02 M w t-butanolu) i 8,6 ml roztworu nadtlenku wodoru (30% w wodzie) i mieszaninę miesza się w ciągu 18 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę rozdziela się pomiędzy octan etylu i wodę, fazę organiczną przemywa się 10% roztworem wodoro-siarczynu sodu i wodą, suszy nad siarczanem magnezu i rozpuszczalnik usuwa pod obniżonym ciśnieniem. Surowy produkt (2,2 g) oczyszcza się drogą chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą mieszaniny 3:1 chlorku metylenu i octanu etylu jako eluentu. Otrzymuje się 544 mg (20% wydajności teoretycznej) estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-chlorofenylo)-3,4-dihydroksy-piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnej żywicy; MS:270, 272 [M-(C4H9)]⁺.

(c) Do zawiesiny 16 mg (0,4 mmola) wodorku sodu (60% dyspersja w oleju białym) w 3 ml sulfotlenku dimetylowego wkrapla się roztwór 128 mg (0,392 mmola) estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-chlorofenylo)-3,4-dihydroksy-piperydyno-1 -karboksylowego w 1,5 ml sulfotlenku dimetylowego. Po upływie 15 minut w temperaturze pokojowej wkrapla się roztwór 61 mg (0,39 mmola) chlorku p-metoksybenzylu w 1 ml sulfotlenku dimetylowego w ciągu 10 minut i mieszaninę miesza się w ciągu 18 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną rozdziela się pomiędzy octan etylu i wodę, fazę organiczną suszy się nad siarczanem magnezu i rozpuszczalnik usuwa się pod obniżonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszcza się drogą chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą mieszaniny 3:1 heksanu i octanu etylu jako eluentu. Otrzymuje się (obok materiału wyjściowego i produktu bis-alkilowanego) 63 mg (38% wydajności teoretycznej) estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-chlorofenylo)-4-hydroksy-3-(4-metoksy-benzyloksy)-piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnego oleju; MS:448, 450 (M+H)⁺.

(d) W sposób analogiczny do opisanego w punkcie (c) przez alkilowanie estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-chlorofenylo)-3,4-dihydroksy-piperydyno-1 -karboksylowego za pomocą 2-bromometylonaftalenu otrzymuje się ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-4-(4-chlorofenylo)-4-hydroksy-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego w postaci żółtawego oleju;

MS:411, 413 [M-(C4H8)]⁺.

P r z y k ł a d 22 (a) Do ochłodzonego do temperatury -70°C roztworu 112,5 g (0,48 mola) 1,4-dibromobenzenu w 1200 ml eteru dietylowego wkrapla się w ciągu 45 minut 400 ml 1,2 M roztworu n-Bu-Li w heksanie w taki sposób, aby temperatura nie przekroczyła -60°C. Po zakończeniu dodawania miesza się dalej

PL 193 686 B1 w ciągu 2,5 godzin w temperaturze -70°C. Następnie wkrapla się roztwór 90,84 g (0,48 mola) 1-benzylo-4-piperydonu w 300 ml eteru w ciągu godziny w temperaturze -70°C do -65°C. Po zakończeniu wkraplania miesza się w ciągu 2 godzin w temperaturze -70°C. Obróbkę prowadzi się w ten sposób, że zimną mieszaninę reakcyjną wylewa się do 1200 ml 15% roztworu chlorku amonu, mieszaninę wprowadza do rozdzielacza i oddziela fazę organiczną. Fazę wodną ekstrahuje się dwukrotnie eterem, po czym połączone fazy organiczne ekstrahuje się dwukrotnie wodą i nasyconym roztworem chlorku sodu. Następnie fazę organiczną suszy się nad siarczanem magnezu i odparowuje pod obniżonym ciśnieniem, przy czym otrzymuje się surowy produkt w postaci żółtawej substancji stałej. Produkt oczyszcza się, rozpuszczając w gorącym chlorku metylenu, roztwór zadaje się heksanem do pojawienia się zmętnienia, po czym mieszając chłodzi się do temperatury pokojowej. Otrzymany osad odsysa się i suszy. Otrzymuje się 121,65 g (73% wydajności teoretycznej) 1-benzylo-4-(4-bromofenylo)-piperydyn-4-olu w postaci żółtawej substancji stałej o temperaturze topnienia 106°C; MS:346, 348 (M+H)⁺.

(b) Mieszaninę 121,6 g (0,35 mola) 1-benzylo-4-(4-bromo-fenylo)-piperydyn-4-olu i 121,6 g monowodzianu kwasu p-toluenosulfonowego (0,64 mola) w 1200 ml toluenu ogrzewa się w ciągu 4,5godzin z oddzielaczem wody do wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Następnie mieszaninę reakcyjną chłodzi się do temperatury pokojowej i za pomocą 3N roztworu wodorotlenku sodu nastawia wartość pH 10. Następnie ekstrahuje się najpierw za pomocą 2000 ml, a potem 500 ml chlorku metylenu. Połączone fazy organiczne przemywa się dwukrotnie porcjami po 1000 ml wody, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymuje się 109,1 g (99% wydajności teoretycznej) 1-benzylo-4-(4-bromo-fenylo)-1,2,3,6-tetrahydro-pirydyny w postaci żółtawej substancji stałej; MS:328, 330 (M+H)⁺.

(c) Do roztworu 51,1 g (0,156 mola) 1-benzylo-4-(4-bromo-fenylo)-1,2,3,6-tetrahydro-pirydyny w350 ml dimetoksyetanu wprowadza się 16,9 g borowodorku sodu i mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 15 minut w temperaturze pokojowej. Następnie w ciągu 30 minut wkrapla się 95,2 ml związku trifluorku boru z eterem w temperaturze 25-30°C i mieszaninę reakcyjną miesza się dalej wciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie powoli wkrapla się najpierw roztwór 98,4 g wodorotlenku potasu w 530 ml wody, a potem w ciągu 15 minut 80,7 ml 30% roztworu nadtlenku wodoru. Następnie mieszaninę gotuje się w ciągu 2 godzin pod chłodnicą zwrotną. Obróbkę prowadzi się tak, że ochłodzoną mieszaninę reakcyjną sączy się przez Dicalit, który przemywa się następnie chlorkiem metylenu. Otrzymany roztwór traktuje się 700 ml chlorku metylenu, fazę organiczną oddziela się ifazę wodną ekstrahuje za pomocą 300 ml chlorku metylenu. Połączone fazy organiczne przemywa się dwukrotnie porcjami po 200 ml wody, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje pod obniżonym ciśnieniem. Po krystalizacji surowego produktu z acetonu otrzymuje się 31 g (57% wydajności teoretycznej) (3RS,4RS)-1-benzylo-4-(4-bromo-fenylo)-piperydyn-3-olu w postaci bezbarwnych kryształów o temperaturze topnienia 125-129°C.

(d) Ruchomy pojemnik rurowy napełnia się w atmosferze argonu 74,9 mg (0,29 mmola) PdCl2 (CH3CN)2, 168,0 mg (0,303mmola) 1,1'-bis-(difenylofosfino)-ferrocenu i 10 ml metanolu (destylowanego w atmosferze argonu) i mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej. Czerwonobrunatną zawiesinę przenosi się w atmosferze argonu do 185 ml autoklawu stalowego zaopatrzonego we wkład szklany. Następnie dodaje się 10,0 g (29 mmoli) (3RS,4RS)-1-benzylo-4-(4-bromo-fenylo)-piperydyn-3-olu (wstępnie traktowanego węglem aktywnym), 60 ml metanolu i 6 ml (43 mmoli) trietyloaminy. Autoklaw zamyka się, wprowadza tlenek węgla pod ciśnieniem 15 bar (15 x 10⁵ Pa) i mieszaninę reakcyjną miesza w temperaturze 110°C w ciągu 20 godzin pod stałym ciśnieniem. Po ochłodzeniu autoklawu i rozprężeniu gazów pomarańczową mieszaninę reakcyjną odparowuje się pod obniżonym ciśnieniem. Stałą pomarańczową pozostałość rozpuszcza się w 20 ml chlorku metylenu, roztwór przemywa się dwukrotnie porcjami po 100 ml 5% roztworu węglanu sodu względnie 100 ml wody, po czym odparowuje pod obniżonym ciśnieniem. Żółto-brązową stałą pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii na żelu krzemionkowym z zastosowaniem mieszaniny 1:1 octanu etylu i heksanu jako eluentu. Otrzymuje się 7,74 g (82% wydajności teoretycznej) estru metylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(1-benzylo-3-hydroksy-piperydyn-4-ylo)-benzoesowego w postaci białej substancji stałej o temperaturze topnienia 103-104°C; MS:326 (M+H)⁺.

(e) Roztwór 5,0 g (15,3 mmoli) estru metylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(1-benzylo-3-hydroksypiperydyn-4-ylo)-benzoesowego w 50 ml tetrahydrofuranu zadaje się w temperaturze pokojowej 720mg (32,9 mmoli) borowodorku litu. Następnie mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w ciągu 15 godzin w temperaturze 60°C. Obróbkę prowadzi się tak, że mieszaninę reakcyjną, chłodząc lodem, trak54

PL 193 686 B1 tuje się 20 ml wody, po czym dwukrotnie wytrząsa z porcjami po 50 ml octanu etylu. Fazy organiczne łączy się, suszy nad siarczanem sodu i odparowuje pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymany surowy (3RS,4RS)-1-benzylo-4-(4-hydroksymetylo-fenylo)-piperydyn-3-ol (Rf: 0,23, SiO2, chlorek metylenu:metanol:amoniak = 95:5:0,1) bez dalszego oczyszczania stosuje się w następnym etapie.

(f) Roztwór 2,0 g (6,72 mmoli) (3RS,4RS)-1-benzylo-4-(4-hydroksymetylo-fenylo)-piperydyn-3-olu w 100 ml etanolu uwodornia się w obecności 1,0 g tlenku palladu na węglu (20%) w temperaturze pokojowej pod ciśnieniem 3 bar (3 x 10⁵ Pa) w ciągu 4 godzin. Obróbkę prowadzi się tak, że katalizator odsysa się przez Dicalit, a pozostałość przemywa dwukrotnie porcjami po 50 ml etanolu. Roztwór etanolowy odparowuje się pod obniżonym ciśnieniem, a pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym z zastosowaniem mieszaniny 65:10:1 chlorku metylenu, metanolu i amoniaku jako eluentu. Otrzymuje się 1,1 g (79% wydajności teoretycznej) (3RS,4RS)-4-(4-hydroksymetylofenylo)-piperydyn-3-olu w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS:207 (M)⁺.

(g) Do roztworu 1,10 g (5,31 mmoli) (3RS,4RS)-4-(4-hydroksymetylo-fenylo)-piperydyn-3-olu w 20 ml dimetyloformamidu wprowadza się w temperaturze 0°C 0,59 g (5,82 mmoli) trietyloaminy i 1,22 g (5,57 mmoli) diwęglanu di-t-butylowego i miesza w ciągu 15 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie dimetyloformamid odparowuje się w próżni pompy olejowej i pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii na żelu krzemionkowym z zastosowaniem mieszaniny 98:2 chlorku metylenu i metanolu jako eluentu. Otrzymuje się 1,51 g (92% wydajności teoretycznej) estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-(4-hydroksymetylo-fenylo)-piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnej piany; MS:233 (M-C4H10O)⁺.

(h) Roztwór 1,50 g (5,14 mmoli) estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-(4-hydroksymetylo-fenylo)-piperydyno-1-karboksylowego, 1,73 g (6,16 mmoli) trifenylochlorometanu i 674 mg (6,68 mmoli) trietyloaminy w 20 ml chlorku metylenu miesza się w ciągu 5 godzin w temperaturze pokojowej. Obróbkę prowadzi się tak, że mieszaninę reakcyjną przemywa się 10 ml wody i 10 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu, fazę organiczną suszy się nad siarczanem sodu i odparowuje pod obniżonym ciśnieniem. Surowy produkt poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym z zastosowaniem mieszaniny 95:5 toluenu i octanu etylu jako eluentu. Otrzymuje się 2,08 g (77,5% wydajności teoretycznej) estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-(4-trytyloksymetylo-fenylo)-piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnej piany; MS:567 (M+NH4)⁺.

(i) Do roztworu 2,08 g (3,78 mmoli) estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-(4-trytyloksymetylo-fenylo)-piperydyno-1-karboksylowego i 1,0 g (4,54 mmoli) 2-bromometylonaftalenu w 30 ml dimetyloformamidu wprowadza się 290 mg (6,05 mmoli) wodorku sodu (50%-owa dyspersja w oleju białym) i mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej. Obróbkę prowadzi się tak, że mieszaninę reakcyjną odparowuje się w próżni pompy olejowej, pozostałość rozdziela się pomiędzy 100 ml nasyconego roztworu chlorku amonu i 100 ml octanu etylu, po czym oddziela się fazę wodną i wytrząsa ją dwukrotnie z porcjami po 50 ml octanu etylu. Połączone ekstrakty w octanie etylu suszy się nad siarczanem sodu i odparowuje pod obniżonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszcza się drogą chromatografii na żelu krzemionkowym z zastosowaniem mieszaniny 4:1 chlorku metylenu i heksanu jako eluentu. Otrzymuje się 2,27 g (87% wydajności teoretycznej) estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-naftalen-2-ylometoksy-4-(4-trytyloksymetylo-fenylo)-piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS:7-7 (M+NH4)⁺.

(j) Do roztworu 1,07 g (1,48 mmoli) estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-naftalen-2-ylometoksy-4-(4-trytyloksymetylo-fenylo)-piperydyno-1-karboksylowego w 15 ml chlorku metylenu wprowadza się w temperaturze pokojowej 2 ml 2N chlorowodoru w metanolu i miesza w ciągu 15 minut w temperaturze pokojowej. Następnie roztwór wylewa się do 30 ml nasyconego roztworu węglanu sodu i dwukrotnie wytrząsa z porcjami po 50 ml octanu etylu. Połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem sodu i odparowuje pod obniżonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszcza się na żelu krzemionkowym, stosując mieszaninę 99:1 chlorku metylenu i metanolu jako eluent. Otrzymuje się 580mg (82% wydajności teoretycznej) estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-hydroksymetylo-fenylo)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnego oleju; MS:447 (M)⁺.

(k) Roztwór 45 mg (0,1 mmola) estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-hydroksymetylofenylo)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego, 12 mg (0,12 mmola) trietyloaminy i 12 mg (0,1 mmola) chlorku kwasu piwalinowego w 5 ml chlorku metylenu miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 15 godzin. Obróbkę prowadzi się tak, że roztwór reakcyjny rozcieńcza się 10 ml chlorku metylenu, po czym przemywa 5 ml wody, suszy nad siarczanem sodu i odparowuje pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym z zastosowaniem

PL 193 686 B1 mieszaniny 4:1 heksanu i octanu etylu jako eluentu. Otrzymuje się 39 mg (73% wydajności teoretycznej) estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(2,2-dimetylo-propionyloksymetylo)-fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnego oleju; MS:549 (M+NH4)⁺.

(l) Roztwór 35 mg (0,07 mmola) estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(2,2-dimetylopropionyloksymetylo)-fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego w 2 ml 2M chlorowodoru w metanolu miesza się w ciągu 4,5 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie roztwór reakcyjny odparowuje się pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość roztwarza się w eterze dietylowym, przy czym otrzymuje się część (15 mg, 49% wydajności teoretycznej) chlorowodorku estru (3RS,4RS)-4-(3-naftalen-2-ylometoksy-piperydyn-4-ylo)-benzylowego kwasu 2,2-dimetylo-propionowego w postaci białych kryształów; MS:432 (M+H)⁺.

P r z y k ł a d 23

Do roztworu 1,10 g (1,59 mmoli) estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-naftalen-2-ylometoksy-4-(4-trytyloksymetylo-fenylo)-piperydyno-1-karboksylowego w 50 ml metanolu wprowadza się wtemperaturze pokojowej 30 ml 2M roztworu chlorowodoru w metanolu i miesza w ciągu 4 godzin wtemperaturze pokojowej. Następnie roztwór odparowuje się pod obniżonym ciśnieniem, a pozostałość rozdziela pomiędzy 30 ml nasyconego roztworu węglanu sodu i 50 ml octanu etylu. Fazę wodną wytrząsa się ponownie z 50 ml octanu etylu, po czym fazy organiczne łączy się, suszy nad siarczanem sodu i odparowuje pod obniżonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszcza się drogą chromatografii na żelu krzemionkowym z zastosowaniem mieszaniny 90:10 chlorku metylenu i metanolu jako eluentu. Otrzymuje się 462 mg (83% wydajności teoretycznej) (3RS,4RS)-[4-[3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyn-4-ylo]-fenylo]-metanolu w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS:348 (M+H)⁺.

P r z y k ł a d 24

W sposób analogiczny do przykładu 22 (l) przez odszczepianie grupy BOCza pomocą kwasu otrzymuje się następujące związki:

1) z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-benzoiloksymetylo-fenylo)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się ester (3RS,4RS)-4-[3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyn-4-ylo]-benzylowy kwasu benzoesowego w postaci bezbarwnej piany; MS:452 (M+H)⁺;

2) z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(3-metoksy-benzoiloksymetylo)-fenylo]-3-naftalen-2-ylometoksy-piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się chlorowodorek estru (3RS,4RS)-4-(3-naftalen-2-ylometoksy-piperydyn-4-ylo)-benzylowego kwasu 3-metoksy-benzoesowego w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS:482 (M+H)⁺;

3) z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(3,5-dimetoksy-benzoiloksymetylo-fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się chlorowodorek estru (3RS,4RS)-4-(3-naftalen-2-ylometoksy-piperydyn-4-ylo)-benzylowego kwasu 3,5-dimetoksy-benzoesowego w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS:512 (M+H)⁺;

4) z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-cykloheksanokarbonyloksymetylo-fenylo)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego, stosując kwas trifluorooctowy w chlorku metylenu otrzymuje się trifluorooctan estru (3RS,4RS)-4-[3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyn-4-ylo]-benzylowego kwasu cykloheksanokarboksylowego w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS:458 (M+H)⁺;

5) z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-[4-(2-chloro-benzoiloksymetylo)-fenylo]-3-naftalen-2-ylometoksy-piperydyno-1-karboksylowego, stosując kwas trifluorooctowy w chlorku metylenu otrzymuje się trifluorooctan estru (3RS,4RS)-4-(3-naftalen-2-ylometoksy-piperydyn-4-ylo)-benzylowego kwasu 2-chloro-benzoesowego w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS:486 (M+H)⁺;

6) z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-metoksykarbonyloksymetylo-fenylo)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się chlorowodorek estru (3RS,4RS)-4-(naftalen-2-ylometoksy-piperydyn-4-ylo)-benzylowego estru metylowego kwasu węglowego w postaci bezbarwnego oleju; MS:406 (M+H)⁺;

7) z estru (3RS,4RS)-4-(1-t-butoksykarbonylo-3-naftalen-2-ylometoksy-piperydyn-4-ylo)-benzylowego kwasu pirydyno-4-karboksylowego otrzymuje się chlorowodorek estru (3RS,4RS)-4-[3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyn-4-ylo]-benzylowego kwasu pirydyno-4-karboksylowego w postaci żółtawego oleju; MS:453 (M+H)⁺;

8) z estru (3RS,4RS)-4-[1-t-butoksykarbonylo-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyn-4-ylo]-benzylowego kwasu pirazyno-2-karboksylowego otrzymuje się chlorowodorek estru (3RS,4RS)-4-(3-naftalen-2-ylometoksy-piperydyn-4-ylo)-benzylowego kwasu pirazyno-2-karboksylowego w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS:454 (M+H)⁺;

PL 193 686 B1

9) z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(2-chloro-benzoiloksymetylo)-fenylo]-3-(1-metoksy-naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego, stosując kwas trifluorooctowy w chlorku metylenu otrzymuje się trifluorooctan estru (3RS,4RS)-4-[3-(1-metoksy-naftalen-2-ylometoksy)-piperydyn-4-ylo]-benzylowego kwasu 2-chloro-benzoesowego w postaci bezbarwnej substancji stałej;

MS:516 (M+H)⁺;

10) z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(4-hydroksy-benzoiloksymetylo)-fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego, stosując kwas trifluorooctowy w chlorku metylenu otrzymuje się chlorowodorek estru (3RS,4RS)-4-(3-naftalen-2-ylometoksy-piperydyn-4-ylo)-benzylowego kwasu 4-hydroksy-benzoesowego w postaci żółtawej substancji stałej; MS:468 (M+H)⁺;

11) z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-4-[4-(pirydyn-2-ylokarbamoiloksymetylo)-fenylo]-piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się chlorowodorek estru (3RS,4RS)-4-[3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyn-4-ylo]-benzylowego kwasu pirydyn-2-ylokarbaminowego w postaci bezbarwnej piany; Rf: 0,15 (SiO2, chlorek metylenu:metanol:amoniak = 90:10:0,1);

12) z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(3-hydroksy-propenylo)-fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się (3RS,4RS)-4-[4-(3-metoksy-propenylo)-fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydynęw postaci żółtego oleju; MS:388 (M+H)⁺;

13) z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzoiloksy-propenylo)-fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzoiloksy-propenylo)-fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydynę w postaci żółtego oleju; MS:478 (M+H)⁺;

14) z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-[3-(2-chloro-benzoiloksy-propylo]-fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się ester 3-[4-[3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyn-4-ylo]-fenylo]-propylowy kwasu (3RS,4RS)-2-chloro-benzoesowego w postaci żółtawego oleju; MS:514, 516 (M+H)⁺.

Substancje wyjściowe otrzymuje się analogicznie do przykładu 22 (k) w sposób następujący:

(a) z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-hydroksymetylo-fenylo)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego i chlorku benzoilu otrzymuje się ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-4-(4-benzoiloksymetylo-fenylo)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnego oleju; MS:552 (M+H)⁺;

(b) z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-hydroksymetylo-fenylo)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego i chlorku 3-metoksybenzoilowego otrzymuje się ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(3-metoksy-benzoiloksymetylo)-fenylo]-3-naftalen-2-ylometoksy-piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnego oleju; MS:582 (M+H)⁺;

(c) z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-hydroksymetylo-fenylo)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego i chlorku 3,5-dimetoksybenzoilu otrzymuje się ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(3,5-dimetoksy-benzoiloksymetylo)-fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnego oleju; MS:612(M+H)⁺.

(d) z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-hydroksymetylo-fenylo)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego i chlorku kwasu cykloheksanokarboksylowego otrzymuje się ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-4-(4-cykloheksanokarbonyloksymetylo-fenylo)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnego oleju; MS:558 (M+H)⁺;

(e) z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-hydroksymetylo-fenylo)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego i chlorku 2-chlorobenzoilu otrzymuje się ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-[4-(2-chloro-benzoiloksymetylo)-fenylo]-3-naftalen-2-ylometoksy-piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnego oleju; MS:586 (M+H)⁺;

(f) z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-hydroksymetylo-fenylo)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego i estru metylowego kwasu chloromrówkowego otrzymuje się ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-4-(4-metoksykarbonyloksymetylo-fenylo)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnego oleju.

(g) Roztwór 60 mg (0,13 mmola) estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-hydroksymetylofenylo)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego, 16 mg (0,13 mmola) kwasu izonikotynowego, 34 mg (0,26 mmola) etylodiizopropyloaminyi 58 mg (0,13 mmola) heksafluorofosforanu benzotriazol-1-ilo-oksy-tris-(dimetyloamino)-fosfoniowego (BOP) w 5 ml acetonitrylu miesza się w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie mieszaninę reakcyjną odparowuje się pod obniżonym ciśnieniem, a pozostałość bez dalszej obróbki poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą mieszaniny 3:1 heksanu i octanu etylu jako eluentu. Otrzymuje się 15 mg (21% wydajności

PL 193 686 B1 teoretycznej) estru (3RS,4RS)-4-(1-t-butoksykarbonylo-3-naftalen-2-ylometoksy-piperydyn-4-ylo)-benzylowego kwasu pirydyno-4-karboksylowego w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS:552 (M)⁺.

(h) W sposób analogiczny do opianego w punkcie (g) przez kondensację estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-hydroksymetylo-fenylo)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego i kwasu pirazynokarboksylowego z zastosowaniem 1,1-karbonylodiimidazolu jako środka kondensującego otrzymuje się ester 4-[1-t-butoksykarbonylo-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyn-4-ylo]-benzylowy kwasu (3RS,4RS)-pirazyno-2-karboksylowego; MS:554 (M+H)⁺.

Analogicznie do przykładu 22 (i)-(k) prowadzi się następujące reakcje:

(i) W wyniku alkilowania estru metylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(1-benzylo-3-hydroksy-piperydyn-4-ylo)-benzoesowego za pomocą 2-bromometylo-1-metoksy-naftalenu otrzymuje się ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-3-(1-metoksy-naftalen-2-ylometoksy)-4-(4-trytyloksymetylo-fenylo)-piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnego oleju; MS:720(M+H)⁺.

(j) Przez odszczepianie grupy tritylowej od estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-(1-metoksy-naftalen-2-ylometoksy)-4-(4-trytyloksymetylo-fenylo)-piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-4-(4-hydroksymetylo-fenylo)-3-(1-metoksy-naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnego oleju; MS:478 (M+H)⁺.

(k) Drogą acylowania estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-hydroksymetylo-fenylo)-3-(1-metoksy-naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego za pomocą chlorku 2-chlorobenzoilu otrzymuje się ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(2-chloro-benzoiloksymetylo)-fenylo]-3-(1-metoksy-naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnego oleju; MS:615 (M+H)⁺.

(l) W sposób analogiczny do opisanego w punkcie (g) drogą kondensacji estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-hydroksymetylo-fenylo)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego i kwasu 4-(2-trimetylosilanylo-etoksymetoksy)-benzoesowego z zastosowaniem chlorowodorku N-etylo-N'-(3-dimetyloaminopropylo)-karbodiimidu (EDC) jako środka kondensującego otrzymuje się ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-4-[4-[4-(2-trimetylosilanylo-etoksymetoksy)-benzoiloksymetylo]-fenylo]-piperydyno-1-karboksylowego; MS:715 (M+NH4)⁺.

Kwas 4-(2-trimetylosilanylo-etoksymetoksy)-benzoesowy otrzymuje się w sposób analogiczny do przykładu 5(a) drogą reakcji estru metylowego kwasu 4-hydroksybenzoesowego z chlorkiem 2-(trimetylosililo)-etoksymetylu i następnie przez zasadowe zmydlanie estru, przy czym otrzymuje się bezbarwną substancję stałą.

(m) Roztwór 57 mg (0,13 mmola) estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-hydroksymetylo-fenylo)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego, 20 mg (0,14 mmola) azydku pirydyno-2-karbonylowego [H. Saikachii T. Kitgawa, Chem. Pharm. Bull. 25 (7), 1651-1657 (1977)] i 3 mg 4-dimetyloaminopirydyny w 3 ml toluenu ogrzewa się w ciągu 3 godzin do temperatury 90°C. Następnie toluen odparowuje się pod obniżonym ciśnieniem, pozostałość roztwarza się w 15 ml chlorku metylenu i roztwór przemywa się 5 ml wody. Fazę organiczną suszy się nad siarczanem sodu i odparowuje pod obniżonym ciśnieniem. Oleistą pozostałość roztwarza się w mieszaninie eteru i heksanu idoprowadza do krystalizacji. Otrzymuje się 64 mg (88% wydajności teoretycznej) estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-4-[4-(pirydyn-2-ylokarbamoiloksymetylo)-fenylo]-piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS:568 (M+H)⁺.

(n) Ruchomy pojemnik rurowy napełnia się w atmosferze argonu 25,6 mg (0,114 mmola) Pd(OAc)2, 69,6 mg (0,229 mmola)tri-(o-tolilo)-fosfiny i 20 ml DMF (destylowanego w atmosferze argonu) i mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 15 minut w temperaturze pokojowej. Do 200 ml kolby do sulfonowania wprowadza się w atmosferze argonu, mieszając, 8,15 g (22,9mmoli) estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-bromo-fenylo)-3-hydroksy-piperydyno-1-karboksylowego [przykład 25(c)], 100 ml DMF, 3,73 ml (34,3 mmoli) estru etylowego kwasu akrylowego, 2,25 g (27,5 mmoli) octanu sodu i żółty roztwór katalizatora. Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze 120°C w ciągu 6 godzin. Wcelu doprowadzenia reakcji do końca, po upływie 5 godzin dodaje się roztwór 5,1 mg Pd(OAc)2 i14,3 mg tri-(o-tolilo)-fosfiny w 5 ml DMF. Ciemną mieszaninę reakcyjną odparowuje się na wyparce rotacyjnej. Szarą stałą pozostałość roztwarza się w eterzei mętny roztwór przemywa trzykrotnie wodą, suszy nad siarczanem sodu i odparowuje pod obniżonym ciśnieniem. Żółtą stałą pozostałość poddaje się chromatografii na 250 g żelu krzemionkowego z zastosowaniem mieszaniny 2:1 heksanu i octanu etylu jako eluentu.Po krystalizacji z octanu etylu otrzymuje się 6,66 g (77% wydajności teoretycznej) estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(2-etoksykarbonylo-winylo)-fenylo]-3-hydroksy-piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnych kryształów; MS:376 (M+H)⁺.

PL 193 686 B1 (o) W wyniku alkilowania estru t-butylowego kwasu (3RS, 4RS)-4-[4-(2-etoksykarbonylo-winylo)-fenylo]-3-hydroksy-piperydyno-1-karboksylowego za pomocą 2-bromometylonaftalenu, analogicznie do przykładu 22 (i), otrzymuje się ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(2-etoksykarbonylo-winylo)-fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego w postaci żółtawej żywicy;

MS:516 (M+H)⁺.

(p) Do roztworu 698 mg (1,35 mmoli) estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(2-etoksykarbonylo-winylo)-fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego w 15 ml toluenu wkrapla się w temperaturze -50°C 5 ml (5 mmoli) roztworu wodorku diizobutyloglinowego (DIBAH) (1M w heksanie) i mieszaninę miesza się w ciągu 30 minut w temperaturze -50°C. Następnie do mieszaniny reakcyjnej wkrapla się w temperaturze -50°C 10 ml etanolu i ogrzewa się do temperatury pokojowej. Obróbkę prowadzi się tak, że do mieszaniny reakcyjnej, chłodząc lodem, dodaje się 20 ml wody i 20 ml nasyconego roztworu winianu potasowosodowego, po czym trzykrotnie wytrząsa z porcjami po 50 ml octanu etylu. Fazy organiczne łączy się, suszy nad siarczanem sodu i odparowuje się pod obniżonym ciśnieniem. Surowy produkt poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym z zastosowaniem mieszaniny 6:4 heksanu i octanu etylu jako eluentu. Otrzymuje się 354 mg (55% wydajności teoretycznej) estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(3-hydroksy-propenylo)-fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS:474 (M+H)⁺.

(q) W wyniku acylowania estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(3-hydroksy-propenylo)-fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego za pomocą chlorku benzoilu, analogicznie do przykładu 22 (k), otrzymuje się ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzoiloksy-propenylo)-fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnej żywicy; MS:578 (M+H)⁺.

(r) Do roztworu 2,0 g (5,35 mmoli) estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(2-etoksykarbonylo-winylo)-fenylo]-3-hydroksy-piperydyno-1-karboksylowego w 100 ml etanolu wprowadza się 200mg palladu na węglu (typ E101R) i uwodornia się w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej. Następnie katalizator odsącza się i przemywa etanolem. Przesącz odparowuje się pod obniżonym ciśnieniem, a szarawą pozostałość (1,97 g) łączy się z pozostałością z trzech analogicznych procesów uwodorniania (łącznie 3,08 g). Surowy produkt oczyszcza się drogą chromatografii na żelu krzemionkowym z zastosowaniem mieszaniny 2:1 heksanu i octanu etylu jako eluentu, po czym krystalizuje z octanu etylu/heksanu. Otrzymuje się 2,67 g (87% wydajności teoretycznej) estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(2-etoksykarbonylo-etylo)-fenylo]-3-hydroksy-piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnych kryształów; MS:378 (M+H)⁺.

(s) Analogicznie do przykładu 22 (i) przez alkilowanie estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(2-etoksykarbonylo-etylo)-fenylo]-3-hydroksy-piperydyno-1-karboksylowego za pomocą 2-bromometylonaftalenu otrzymuje się ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(2-etoksykarbonylo-etylo)-fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego; MS:518 (M+H)⁺.

(t) Analogicznie do przykładu 22 (e) drogą redukcji estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(2-etoksykarbonylo-etylo)-fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego za pomocą borowodorku litu otrzymuje się ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(3-hydroksy-propylo)-fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS:476 (M+H)⁺.

(u) W wyniku acylowania estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(3-hydroksy-propylo)-fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego za pomocą chlorku 2-chlorobenzoilu, analogicznie do przykładu 22 (k), otrzymuje się ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-4-[4-[3-(2-chloro-benzoiloksy)-propylo]-fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego jako bezbarwną, bezpostaciową substancję stałą; MS:614,6, 616 (M+H)⁺.

P r zyk ł a d 25 (a) Mieszaninę 1,0 g (2,9 mmoli) (3RS,4RS)-1-benzylo-4-(4-bromo-fenylo)-piperydyn-3-olu [przykład 22 (c)], 1,36 ml (10,2 mmoli) estru 2,2,2-trichloroetylowego kwasu chloromrówkowego i 0,90 g (12,6 mmoli) węglanu litu w 20 ml toluenu ogrzewa się w ciągu 18 godzin w temperaturze 105°C. Obróbkę prowadzi się tak, że ochłodzoną mieszaninę reakcyjną wylewa się do 20 ml wody z lodem, po czym trzykrotnie ekstrahuje się porcjami po 25 ml octanu etylu. Połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem sodu i odparowuje pod obniżonym ciśnieniem. Uzyskany surowy produkt oczyszcza się drogą chromatografii na żelu krzemionkowym z zastosowaniem mieszaniny 2:3 chlorku metylenu i heksanu jako eluentu. Otrzymuje się 1,3 g (76% wydajności teoretycznej) estru 2,2,2-trichloroetylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-bromo-fenylo)-3-(2,2,2-trichloroetoksykarbonyloksy)-pipePL 193 686 B1 rydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnej substancji stałej; Rf: 0,17 (SiO2, chlorek metylenu:heksan= 1:1), MS:622, 624, 626 (M+NH4)⁺.

(b) Mieszaninę 1,3 g (2,1 mmoli) estru 2,2,2-trichloroetylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-bromofenylo)-3-(2,2,2-trichloroetoksykarbonyloksy)-piperydyno-1-karboksylowego i 1,54 g aktywowanego cynku w 20 ml lodowatego kwasu octowego miesza się w ciągu 5 godzin w temperaturze pokojowej. Obróbkę prowadzi się tak, że cynk odsącza się, pozostałość przemywa lodowatym kwasem octowym, po czym roztwór odparowuje się do sucha pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość rozdziela się pomiędzy 20 ml nasyconego roztworu węglanu sodu i 30 ml octanu etylu, po czym oddzieloną fazę wodną wytrząsa się dwukrotnie z porcjami po 30 ml octanu etylu. Połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem sodu i odparowuje pod obniżonym ciśnieniem. Po krystalizacji pozostałości z mieszaniny 1:2 octanu etylu i heksanu otrzymuje się 250 mg (46% wydajności teoretycznej) (3RS,4RS)-4-(4-bromo-fenylo)-piperydyn-3-olu w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS:255, 257 (M)⁺. Ług macierzysty oczyszcza się drogą chromatografii na żelu krzemionkowym z zastosowaniem mieszaniny 4:1 chlorku metylenu i metanolu jako eluentu. Otrzymuje się dalsze 101 mg (18% wydajności teoretycznej) produktu.

(c) Roztwór 351 mg (1,37 mmoli) (3RS,4RS)-4-(4-bromo-fenylo)-piperydyn-3-olu w 12 ml dimetyloformamidu traktuje się 139 mg (1,37 mmoli) trietyloaminy i 300 mg (1,37 mmoli) diwęglanu di-t-butylowego i miesza w ciągu 15 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie dimetyloformamid oddestylowuje się w próżni pompy olejowej, a pozostałość krystalizuje się z mieszaniny 1:1 eteru i heksanu. Otrzymuje się 318 mg (65% wydajności teoretycznej) estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-bromo-fenylo)-3-hydroksy-piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS:299, 301 (M-C4H8)⁺. Ług macierzysty poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym z zastosowaniem mieszaniny 98:2 chlorku metylenu i metanolu jako eluentu, otrzymując dalsze 96 mg (19% wydajności teoretycznej) produktu.

(d) W sposób analogiczny do przykładu 22 (d) przez karbonylowanie estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-bromo-fenylo)-3-hydroksy-piperydyno-1-karboksylowego z zastosowaniem PdCl2 (CH3CN)2 i 1,3-bis-(difenylofosfino)-propanu jako katalizatora w obecności trietyloaminy pod ciśnieniem 10 bar (10 x 10⁵ Pa) tlenku węgla w temperaturze 100°C w ciągu 40 godzin otrzymuje się ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-(4-metoksykarbonylo-fenylo)-piperydyno-1-karboksylowego w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 145,5-146°C; MS:279 (M-C4H8)⁺.

(e) W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 22 (i) przez alkilowanie estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-(4-metoksykarbonylo-fenylo)-piperydyno-1-karboksylowego za pomocą 2-bromometylonaftalenu otrzymuje się ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-4-(4-metoksykarbonylo-fenylo)-3-naftalen-2-ylometoksy-piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnego oleju; MS:476 (M+H)⁺.

(f) W sposób analogiczny do przykładu 22 (l) przez odszczepianie grupy BOC od estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-metoksykarbonylo-fenylo)-3-naftalen-2-ylometoksy-piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się chlorowodorek estru metylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(3-naftalen-2-ylometoksy-piperydyn-4-ylo)-benzoesowego w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS:344 (M-OCH3)⁺.

P r z y k ł a d 26

W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 22 (l) przez odszczepianie grupy BOC otrzymuje się następujące związki:

1) z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-(4-benzyloksy-naftalen-2-ylometoksy)-4-(3-hydroksymetylo-fenylo)-piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się (3RS,4RS)-{3-[3-(4-benzyloksy-naftalen-2-ylometoksy)-piperydyn-4-ylo]-fenylo}-metanol w formie bezpostaciowego proszku; MS:454 (M+H)⁺;

2) z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(3-benzoiloksymetylo-fenylo)-3-naftalen-2-ylometoksy-piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się chlorowodorek estru (3RS,4RS)-3-(3-naftalen-2-ylometoksy-piperydyn-4-ylo)-benzylowego kwasu benzoesowego w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS:452 (M+H)⁺.

Stosowane jako związki wyjściowe pochodne BOC otrzymuje się w sposób następujący:

(a) W sposób analogiczny do przykładu 22 (a)-(d) z 3-bromofenylolitu i 1-benzylo-4-piperydonu otrzymuje się ester metylowy kwasu (3RS,4RS)-3-(1-benzylo-3-hydroksy-piperydyn-4-ylo)-benzoesowego w postaci żółtawej żywicy; MS:325 (M)⁺.

(b) W sposób analogiczny do przykładu 2 (e) drogą katalitycznego uwodorniania estru metylowego kwasu (3RS,4RS)-3-(1-benzylo-3-hydroksy-piperydyn-4-ylo)-benzoesowego odszczepia się grupę benzylową. Otrzymany surowy ester metylowy kwasu (3RS,4RS)-3-(3-hydroksy-piperydyn-4-ylo)-benzoesowego bez dalszego oczyszczania i charakteryzowania poddaje się reakcji analogicznie

PL 193 686 B1 do przykładu 22 (g) z diwęglanem di-t-butylowym, otrzymując ester t-butylowy kwasu ( 3RS,4RS)-3-hydroksy-4-(3-metoksykarbonylo-fenylo)-piperydyno-1-karboksylowego; MS:304 (M-OCH3)⁺.

(c) W sposób analogiczny do przykładu 22 (i) przez alkilowanie estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-(3-metoksykarbonylo-fenylo)-piperydyno-1-karboksylowego za pomocą 1-benzyloksy-3-chlorometylonaftalenu otrzymuje się ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-3-(4-benzyloksynaftalen-2-ylometoksy)-4-(3-metoksykarbonylo-fenylo)-piperydyno-1-karboksylowego w formie jasnożółtego bezpostaciowego proszku; MS:582 (M+H)⁺.

(d) W sposób analogiczny do przykładu 22 (e) przez redukcję estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-(4-benzyloksy-naftalen-2-ylometoksy)-4-(3-metoksykarbonylo-fenylo)-piperydyno-1-karboksylowego za pomocą borowodorku litu otrzymuje się ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-3-(4-benzyloksy-naftalen-2-ylometoksy)-4-(3-hydroksymetylo-fenylo)-piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS:554 (M+H)⁺.

(e) W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 22 (i) przez alkilowanie estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-(3-metoksykarbonylo-fenylo)-piperydyno-1-karboksylowego za pomocą 2-bromonaftalenu otrzymuje się ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-4-(3-metoksykarbonylo-fenylo)-3-naftalen-2-ylometoksy-piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnego oleju; MS:493 (M+NH4)⁺.

(f) W sposób analogiczny do przykładu 22 (e) drogą redukcji estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(3-metoksykarbonylo-fenylo)-3-naftalen-2-ylometoksy-piperydyno-1-karboksylowego za pomocą borowodorku litu otrzymuje się ester t-butylowy kwasu 4-(3-hydroksymetylo-fenylo)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnego oleju; MS:448 (M+H)⁺.

(g) W sposób analogiczny do przykładu 22 (k) przez acylowanie estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(3-hydroksymetylo-fenylo)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego za pomocą chlorku benzoilu otrzymuje się ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-4-(3-benzoiloksymetylo-fenylo)-3-naftalen-2-ylometoksy-piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnego oleju; MS:569 (M+NH4)⁺.

P r z y k ł a d 27

Analogicznie do przykładu 22(l) przez odszczepianie grupy BOC otrzymuje się następujące związki:

1) z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-(4-benzyloksy-naftalen-2-ylometoksy)-4-(3-metoksykarbonylo-fenylo)-piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się ester metylowy kwasu (3RS,4RS)-3-[3-(4-benzyloksy-naftalen-2-ylometoksy)-piperydyn-4-ylo]-benzoesowego w formie bezpostaciowego proszku; MS:482 (M+H)⁺;

2) z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(3-metoksykarbonylo-fenylo)-3-naftalen-2-ylometoksy-piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się ester metylowy kwasu (3RS,4RS)-3-[3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyn-4-ylo]-benzoesowego w postaci bezbarwnego oleju; MS:376 (M+H)⁺.

Pr z y k ł a d 28

Z 57 mg surowego estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-(4-benzyloksy-naftalen-2-ylometoksy)-4-(3-fluorometylo-fenylo)-piperydyno-1-karboksylowego, w sposób analogiczny do przykładu 22, przez odszczepianie grupy BOC otrzymuje się (3RS,4RS)-3-(4-benzyloksy-naftalen-2-ylometok-sy)-4-(3-fluorometylo-fenylo)-piperydynę w postaci żółtawej żywicy; MS:456 (M+H)⁺.

Stosowany jako związek wyjściowy ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-3-(4-benzyloksy-naftalen-2-ylometoksy)-4-(3-fluorometylo-fenylo)-piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się w sposób następujący:

Roztwór 18 mg (0,106 mmola) trifluorku dietyloaminosiarki (DAST) w 1 ml chlorku metylenu chłodzi się do temperatury -65°C i wkrapla roztwór 56 mg (0,101 mmola) estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-(4-benzyloksy-naftalen-2-ylo-metoksy)-4-(3-hydroksymetylo-fenylo)-piperydyno-1-karboksylowego w 1 ml chlorku metylenu w temperaturze -60°C do -65°C w ciągu 3 minut. Uzyskany żółty roztwór ogrzewa się do temperatury pokojowej i miesza dalej w ciągu godziny. Następnie mieszaninę rozdziela się pomiędzy chlorek metylenu i 5% roztwór wodorowęglanu sodu, fazę organiczną suszy się nad siarczanem magnezu i rozpuszczalnik oddestylowuje pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymuje się 57 mg surowego estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-(4-benzyloksy-naftalen-2-ylometoksy)-4-(3-fluorometylo-fenylo)-piperydyno-1-karboksylowego, który bez dalszego oczyszczania i charakteryzowania stosuje się w następnym etapie.

P r z y k ł a d 29 (a) W sposób analogiczny do przykładu 22 (a), wychodząc z 1-benzylo-4-piperydonu i rac.-2-[2-(4-bromo-fenylo)-etoksy]-tetrahydropiranu, otrzymuje się (RS)-1-benzylo-4-[4-[2-(tetrahydro-piran-2-yloksy)-etylo]-fenylo]-piperydyn-4-ol w postaci żółtego oleju; MS:396 (M+H)⁺.

PL 193 686 B1 (b) Roztwór 78 g (197 mmoli) (RS)-1-benzylo-4-[4-[2-(tetrahydro-piran-2-yloksy)-etylo]-fenylo]piperydyn-4-olu w 400 ml metanolu traktuje się 470 ml 2N kwasu solnego i miesza w ciągu 5 godzin w temperaturze pokojowej. Obróbkę prowadzi się tak, że roztwór reakcyjny wylewa się do 1500 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu, po czym trzykrotnie ekstrahuje porcjami po 1000 ml octanu etylu. Połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem sodu i odparowuje pod obniżonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszcza się drogą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą mieszaniny 95:5 chlorku metylenu i metanolu jako eluentu. Otrzymuje się 51,6 g (84% wydajności teoretycznej) 1-benzylo-4-[4-(2-hydroksy-etylo)-fenylo]-piperydyn-4-olu w postaci żółtawej substancji stałej; MS:312 (M+H)⁺.

(c) W sposób opisany w przykładzie 22 (b) drogą reakcji eliminacji z 1-benzylo-4-[4-(2-hydroksy-etylo)-fenylo]-piperydyn-4-olu za pomocą kwasu p-toluenosulfonowego otrzymuje się 2-[4-(1-benzylo-1,2,3,6-tetrahydro-pirydyn-4-ylo)-fenylo]-etanol w postaci bezbarwnego oleju; MS:293 (M)⁺.

(d) W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 22 (c) z 2-[4-(1-benzylo-1,2,3,6-tetrahydro-pirydyn-4-ylo)-fenylo]-etanolu przez działanie borowodorkami otrzymuje się (3RS,4RS)-1-benzylo-4-[4-(2-hydroksy-etylo)-fenylo]-piperydyn-3-ol w postaci bezbarwnego oleju; MS:311 (M)⁺.

(e) W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 2 (e) i w przykładzie 22 (g) drogą katalitycznego uwodorniania (3RS,4RS)-1 -benzylo-4-[4-(2-hydroksy-etylo)-fenylo]-piperydyn-3-olu otrzymuje się (3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroksy-etylo)-fenylo]-piperydyn-3-ol, który bez dalszego oczyszczania i charakteryzowania poddaje się reakcji z diwęglanem di-t-butylowym, przy czym otrzymuje się ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-[4-(2-hydroksy-etylo)-fenylo]-piperydyno-1 -karboksylowego w postaci bezbarwnego oleju; MS:322 (M+H)⁺.

(f) W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 22 (h) przez wprowadzanie grupy tritylowej do estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-[4-(2-hydroksy-etylo)-fenylo]-piperydyno-1 -karboksylowego otrzymuje się ester t-butylowy kwasu (3RS, 4RS)-3-hydroksy-4-[4-(2-trityloksy-etylo)-fenylo]-piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnej piany; MS:581 (M+NH4)⁺.

(g) W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 22 (i) drogą alkilowania za pomocą 2-bromometylonaftalenu, z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-[4-(2-trityloksyetylo)-fenylo]-piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-4-[4-(2-trityloksyetylo)-fenylo]-piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnego oleju; MS:721 (M+H)⁺.

(h) W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 22 (j) z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-4-[4-(2-trityloksyetylo)-fenylo]-piperydyno-1-karboksylowego przez odszczepianie grupy tritylowej otrzymuje się ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroksy-etylo)-fenylo]-3-naftalen-2-ylometoksy-piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS:462 (M+H)⁺.

(i) W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 22 (k) drogą acylowania estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroksy-etylo)-fenylo]-3-naftalen-2-ylo-metoksy-piperydyno-1 -karboksylowego za pomocą chlorku kwasu cyklopropanokarboksylowego otrzymuje się ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(2-cyklopropylokarbonyloksy-etylo)-fenylo]-3-naftalen-2-ylometoksypiperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnego oleju; MS:572 (M+H)⁺.

(j) W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 22 (l) przez odszczepianie grupy BOC za pomocą kwasu trifluorooctowego w chlorku metylenu od estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(2-cyklopropylokarbonyloksy-etylo)-fenylo]-3-naftalen-2-ylometoksy-piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się trifluorooctan estru (3RS,4RS)-2-[4-(3-naftalen-2-ylometoksy-piperydyn-4-ylo)-fenylo]-etylowego kwasu cyklopropanokarboksylowego w postaci białej substancji stałej; MS:430 (M+H)⁺.

P r z y k ł a d 30

W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 23 przez równoczesne odszczepianie grupy BOC i grupy trytylowej otrzymuje się następujący związek:

- z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-4-[4-(2-trityloksy-etylo)-fenylo]-piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się chlorowodorek (3RS,4RS)-2-{4-[3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyn-4-ylo]-fenylo}-etanolu w postaci białego proszku; MS:362 (M+H)⁺.

P r z y k ł a d 31

W sposób analogiczny do przykładu 22 (l) przez odszczepianie grupy BOC za pomocą kwasu otrzymuje się następujące związki:

1) z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(2-benzyloksy-etylo)-fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się chlorowodorek estru (3RS,4RS)-2-[4-(362

PL 193 686 B1

-naftalen-2-ylometoksy-piperydyn-4-ylo)-fenylo]-etylowego kwasu benzoesowego w postaci białej substancji stałej; MS:466 (M+H)⁺;

2) z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-{4-[2-(3-metoksy-benzyloksy)-etylo]-fenylo}-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się chlorowodorek estru (3RS,4RS)-2-[4-(3-naftalen-2-ylometoksy-piperydyn-4-ylo)-fenylo]-etylowego kwasu 3-metoksy-benzoesowego w postaci bezbarwnego oleju; MS:496 (M+H)⁺;

3) z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-{4-[2-(2-metoksy-benzyloksy)-etylo]-fenylo}-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się chlorowodorek estru (3RS,4RS)-2-[4-(3-naftalen-2-ylometoksy-piperydyn-4-ylo)-fenylo]-etylowego kwasu 2-metoksy-benzoesowego w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS:496 (M+H)⁺;

4) z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(2-benzyloksyacetoksy-etylo)-fenylo]-3-naftalen-2-ylometoksy-piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się chlorowodorek estru (3RS,4RS)-2-[4-(3-naftalen-2-ylometoksy-piperydyn-4-ylo)-fenylo]-etylowego kwasu benzyloksy-octowego w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS:510 (M+H)⁺;

5) z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-[2-[(4-metoksy-fenylo)-acetoksy]-etylo]-fenylo]-3-naftalen-2-ylometoksy-piperydyno-1-karboksylowego z zastosowaniem kwasu trifluorooctowego wchlorku metylenu otrzymuje się trifluorooctan estru (3RS,4RS)-2-[4-(3-naftalen-2-ylometoksy-piperydyn-4-ylo)-fenylo]-etylowego kwasu (4-metoksy-fenylo)-octowego w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS:510(M+H)⁺;

6) zestru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(2-cykloheksylokarbonyloksy-etylo)-fenylo]-3-naftalen-2-ylometoksy-piperydyno-1-karboksylowego z zastosowaniem kwasu trifluorooctowego w chlorku metylenu otrzymuje się trifluorooctan estru (3RS,4RS)-2-[4-(3-naftalen-2-ylometoksy-piperydyn-4-ylo)-fenylo]-etylowego kwasu cykloheksanokarboksylowego w postaci bezbarwnej substancji stałej;

MS:472 (M+H)⁺;

7) z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-{4-[2-(2,6-dichloro-benzoiloksy)-etylo]-fenylo}-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego z zastosowaniem kwasu trifluorooctowego wchlorku metylenu otrzymuje się trifluorooctan estru (3RS,4RS)-2-[4-(3-naftalen-2-ylometoksypiperydyn-4-ylo)-fenylo]-etylowego kwasu 2,6-dichloro-benzoesowego w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS:534 (M+H)⁺;

8) z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-[2-(2,6-dimetoksy-benzoiloksy)-etylo]-fenylo]-3-naftalen-2-ylometoksy-piperydyno-1-karboksylowego z zastosowaniem kwasu trifluorooctowego wchlorku metylenu otrzymuje się trifluorooctan estru (3RS,4RS)-2-[4-(3-naftalen-2-ylometoksy-piperydyn-4-ylo)-fenylo]-etylowego kwasu 2,6-dimetoksy-benzoesowego w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS:526 (M+H)⁺;

9) z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-[4-[4-[2-(2-acetoksy-benzoiloksy)-etylo]-fenylo]-3-naftalen-2-ylometoksy-piperydyno]-1-karboksylowego z zastosowaniem kwasu trifluorooctowego w chlorku metylenu otrzymuje się trifluorooctan estru (3RS,4RS)-2-[4-(3-naftalen-2-ylometoksy-piperydyn-4-ylo)-fenylo]-etylowego kwasu 2-acetoksy-benzoesowego w postaci bezbarwnej substancji stałej;

MS:524 (M+H)⁺;

10) z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-[4-[2-(2-chloro-benzoiloksy)-etylo]-fenylo]-3-naftalen-2-ylometoksy-piperydyno-1-karboksylowego z zastosowaniem kwasu trifluorooctowego w chlorku metylenu otrzymuje się trifluorooctan estru (3RS,4RS)-2-[4-(3-naftalen-2-ylometoksy-piperydyn-4-ylo)-fenylo]-etylowego kwasu 2-chloro-benzoesowego w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS:500 (M+H)⁺;

11) z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-naftalen-2-ylometoksy-4-[4-(2-pirydyn-2-ylokarbamoiloksy-etylo)-fenylo]-piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się chlorowodorek estru (3RS,4RS)-2-[4-(3-naftalen-2-ylometoksy-piperydyn-4-ylo)-fenylo]-etylowego kwasu pirydyn-2-ylo-karbaminowego w postaci bezbarwnej piany; MS:482 (M+H)⁺;

12) z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-naftalen-2-ylometoksy-4-[4-(2-fenylokarbamoiloksy-etylo)-fenylo]-piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się chlorowodorek estru (3RS,4RS) -2-[4-(3-naftalen-2-ylometoksy-piperydyn-4-ylo)-fenylo]-etylowego kwasu fenylo-karbaminowego w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS:598 (M+H)⁺;

13) z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-naftalen-2-ylometoksy-4-[4-(2-pirydyn-3-ylokarbonyloksy-etylo)-fenylo]-piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się chlorowodorek estru (3RS,4RS)-2-[4-(3-naftalen-2-ylometoksy-piperydyn-4-ylo)-fenylo]-etylowego kwasu pirydyno-3-karboksylowego w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS:467 (M+H)⁺;

PL 193 686 B1

14) z estru 2-{4-[1-t-butoksykarbonylo-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyn-4-ylo]-fenylo}-etylowego kwasu (3RS,4RS)-pirydyno-2-karboksylowego otrzymuje się ester (3RS,4RS)-2-[4-(3-naftalen-2-ylometoksy-piperydyn-4-ylo)-fenylo]-etylowy kwasu pirydyno-2-karboksylowego w postaci bezbarwnego oleju; MS:467 (M+H)⁺;

15) z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-naftalen-2-ylometoksy-4-[4-(2-tiofen-3-ylokarbonyloksy-etylo)-fenylo]-piperydyno-1-karboksylowego z zastosowaniem kwasu trifluorooctowego wchlorku metylenu otrzymuje się trifluorooctan estru (3RS,4RS)-2-[4-(3-nafta len-2-ylometoksy-piperydyn-4-ylo)-fenylo]-etylowego kwasu tiofeno-3-karboksylowego w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS:472 (M+H)⁺;

16) z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-naftalen-2-ylometoksy-4-[4-(2-tiofen-3-yloacetoksy-etylo)-fenylo]-piperydyno-1-karboksylowego z zastosowaniem kwasu trifluorooctowego wchlorku metylenu otrzymuje się trifluorooctan estru (3RS,4RS)-2-[4-(3-naftalen-2-ylometoksy-piperydyn-4-ylo)-fenylo]-etylowego kwasu tiofen-2-ylooctowego w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS:486 (M+H)⁺;

17) z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(2-imidazol-2-ilokarbonyloksy-etylo)-fenylo]-3-naftalen-2-ylometoksy]-piperydyno-1-karboksylowego z zastosowaniem kwasu trifluorooctowego wchlorku metylenu otrzymuje się trifluorooctan estru (3RS,4RS)-2-[4-(3-naftalen-2-ylometoksy-piperydyn-4-ylo)-fenylo]-etylowego kwasu imidazolo-2-karboksylowego w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS:456 (M+H)⁺;

18) z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(2-benzoiloksy-etylo)-fenylo-3-(4-benzyloksy-naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się chlorowodorek estru (3RS,4RS)-2-[4-[3-(4-benzyloksy-naftalen-2-ylometoksy)-piperydyn-4-ylo]-fenylo]-etylowego kwasu benzoesowegow postaci żółtawej substancji stałej; MS:572 (M+H)⁺.

Następujące substancje wyjściowe wytwarza się analogicznie do przykładu 22 (k):

(a) z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroksy-etylo)-fenylo]-3-naftalen-2-ylometoksy-piperydyno-1-karboksylowego i chlorku benzoilu otrzymuje się ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(2-benzoiloksy-etylo)-fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnego oleju; MS:583 (M+NH4)⁺;

(b) z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroksy-etylo)-fenylo]-3-naftalen-2-ylometoksy-piperydyno-1-karboksylowego i chlorku 3-metoksybenzoilu otrzymuje się ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-4-{4-[2-(3-metoksy-benzoiloksy)-etylo]-fenylo}-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnego oleju; MS:593(M+H)⁺;

(c) z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroksy-etylo)-fenylo]-3-naftalen-2-ylometoksy-piperydyno-1-karboksylowego i chlorku 2-metoksybenzoilu otrzymuje się ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-4-{4-[2-(2-metoksy-benzoiloksy)-etylo]-fenylo}-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnego oleju; Rf=0,35 (SiO2, heksan:octan etylu = 2:1);

(d) z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroksy-etylo)-fenylo]-3-naftalen-2-ylometoksy-piperydyno-1-karboksylowego i chlorku benzyloksyacetylu otrzymuje się ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(2-benzyloksyacetoksy-etylo)-fenylo]-3-naftalen-2-ylometoksy-piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnego oleju; MS:627 (M+NH4)⁺;

(e) z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroksy-etylo)-fenylo]-3-naftalen-2-ylo-metoksy-piperydyno-1-karboksylowego i chlorku metoksyfenyloacetylu otrzymuje się ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-4-[4-[2-[(4-metoksy-fenylo)-acetoksy]-etylo]-fenylo]-3-naftalen-2-ylometoksy-piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnego oleju; MS:627(M+NH4)⁺;

(f) z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroksy-etylo)-fenylo]-3-naftalen-2-ylometoksy-piperydyno-1-karboksylowego i chlorku kwasu cykloheksanokarboksylowego otrzymuje się ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(2-cykloheksylokarbonyloksy-etylo)-fenylo]-3-naftalen-2-ylometoksy-piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnego oleju; MS:572 (M+H)⁺;

(g) z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroksy-etylo)-fenylo]-3-naftalen-2-ylometoksy-piperydyno-1-karboksylowego i chlorku 2,6-dichlorobenzoilu otrzymuje się ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-4-{4-[2-(2,6-dichlorobenzoiloksy)-etylo]-fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnego oleju; MS:651 (M+NH4)⁺;

(h) z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroksy-etylo)-fenylo]-3-naftalen-2-ylometoksy-piperydyno-1-karboksylowego i chlorku 2,6-dimetoksybenzoilu otrzymuje się ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-4-[4-[2-(2,6-dimetoksybenzoiloksy)-etylo]-fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego w formie bezbarwnej bezpostaciowej substancji stałej; MS:643 (M+NH4)⁺;

PL 193 686 B1 (i) z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroksy-etylo)-fenylo]-3-naftalen-2-ylometoksy-piperydyno-1-karboksylowego i chlorku kwasu O-acetylosalicylowego otrzymuje się ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-[4-[4-[2-(2-acetoksy-benzoiloksy)-etylo]-fenylo]-3-naftalen-2-ylometoksypiperydyno]-1-karboksylowego w postaci bezbarwnego oleju; MS:641 (M+NH4)⁺;

(j) z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroksy-etylo)-fenylo]-3-naftalen-2-ylometoksy-piperydyno-1-karboksylowego i chlorku 2-chlorobenzoilu otrzymuje się ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-4-[4-[2-(2-chlorobenzoiloksy)-etylo]-fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnego oleju; MS:617 (M+NH4)⁺;

(k) W sposób analogiczny do przykładu 24 (m) przez reakcję estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroksy-etylo)-fenylo]-3-naftalen-2-ylornetoksy-piperydyno-1-karboksylowego zazydkiem pirydyno-2-karbonylu otrzymuje się ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-3-naftalen-2-ylometoksy-4-[4-(2-pirydyn-2-ylokarbamoiloksy-etylo)-fenylo]-piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnych kryształów; MS:582 (M+H)⁺.

(l) W sposób analogiczny do przykładu 24 (m) przez reakcję estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroksy-etylo)-fenylo]-3-naftalen-2-ylometoksy-piperydyno-1-karboksylowego zizocyjanianem fenylu otrzymuje się ester t-butylowykwasu (3RS,4RS)-3-naftalen-2-ylometoksy-4-[4-(2-fenylokarbamoiloksy-etylo)-fenylo]-piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnego oleju;

MS:481 (M+H)⁺.

(m) W sposób analogiczny do przykładu 24 (g) przez kondensację estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroksy-etylo)-fenylo]-3-naftalen-2-ylometoksy-piperydyno-1-karboksylowego ikwasu nikotynowego otrzymuje się ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-3-naftalen-2-ylometoksy-4-[4-(2-pirydyn-3-ylokarbonyloksy-etylo)-fenylo]-piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnego oleju; MS:567 (M+H)⁺.

(n) W sposób analogiczny do przykładu 24 (g) przez kondensację estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroksy-etylo)-fenylo]-3-naftalen-2-ylometoksy-piperydyno-1-karboksylowego ikwasu pirydyno-2-karboksylowego z zastosowaniem 1,1-karbonylodiimidazolu jako środka kondensującego otrzymuje się ester 2-{4-[1-t-butoksykarbonylo-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyn-4-ylo]-fenylo}-etylowy kwasu (3RS,4RS)-pirydyno-2-karboksylowego w postaci bezbarwnego oleju; MS:467 (M+H)⁺.

(o) W sposób analogiczny do przykładu 24 (g) przez kondensację estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroksy-etylo)-fenylo]-3-naftalen-2-ylometoksy-piperydyno-1-karboksylowego ikwasu tiofeno-3-karboksylowego z zastosowaniem 1,1-karbonylodiimidazolu jako środka kondensującego otrzymuje się ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-3-naftalen-2-ylometoksy-4-[4-(2-tiofen-3-ylokarbonyloksy-etylo)-fenylo]-piperydyno-1-karboksylowego w postaci białych kryształów; MS:572 (M+H)⁺.

(p) W sposób analogiczny do przykładu 24 (g) przez kondensację estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroksy-etylo)-fenylo]-3-naftalen-2-ylometoksy-piperydyno-1-karboksylowego ikwasu 3-tiofenooctowego z zastosowaniem 1,1-karbonylodiimidazolu jako środka kondensującego otrzymuje się ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-3-naftalen-2-ylometoksy-4-[4-(2-tiofen-3-yloacetoksy-etylo)-fenylo]-piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS:603 (M+NH4)⁺.

(q) W sposób analogiczny do przykładu 24 (g) przez kondensację estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroksy-etylo)-fenylo]-3-naftalen-2-ylometoksy-piperydyno-1-karboksylowego ikwasu imidazolo-2-karboksylowego z zastosowaniem 1,1-karbonylodiimidazolu jako środka kondensującego otrzymuje się ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(2-imidazol-2-ilokarbonyloksy-etylo)-fenylo]-3-naftalen-2-ylometoksy]-piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS:556 (M+H)⁺.

W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 22 (i)-(k) otrzymuje się następujące związki:

(r) W wyniku alkilowania estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-[4-(2-trytyloksy-etylo)-fenylo]-piperydyno-1-karboksylowego za pomocą 1-benzyloksy-3-chlorometylo-naftalenu otrzymuje się ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-3-(4-benzyloksy-naftalen-2-ylometoksy)-4-[4-(2-trytyloksyetylo)-fenylo]-piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnego oleju; MS:827 (M+NH4)⁺.

(s) Przez odszczepianie grupy tritylowej od estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-(4-benzyloksy-naftalen-2-ylometoksy)-4-[4-(2-trityloksy-etylo)-fenylo]-piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-3-(4-benzyloksy-naftalen-2-ylometoksy)-4-[4-(2-hydroksy-etylo)-fenylo]-piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnego oleju; MS:568 (M+H)⁺.

PL 193 686 B1 (t) Przez acylowanie estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-(4-benzyloksy-naftalen-2-ylometoksy)-4-[4-(2-hydroksy-etylo)-fenylo]-piperydyno-1-karboksylowego za pomocą chlorku benzoilu otrzymuje się ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(2-benzoiloksy-etylo)-fenylo-3-(4-benzyloksy-naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnego oleju; MS:689 (M+NH4)⁺.

Przykład 32

W sposób analogiczny do przykładu 22 (l) przez odszczepianie grupy BOC za pomocą kwasu otrzymuje się następujące związki:

1) z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-4-[4-(naftalen-2-ylometoksymetylo)-fenylo]-piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się chlorowodorek (3RS,4RS)-3-naftalen-2-ylometoksy-4-(4-naftalen-2-ylometoksymetylo-fenylo)-piperydyny w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS:488 (M+H)⁺;

2) z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(4-metoksy-fenoksymetylo)-fenylo]-3-naftalen-2-ylometoksy-piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się (3RS,4RS)-4-[4-(4-metoksy-fenoksymetylo)-fenylo]-3-naftalen-2-ylometoksy-piperydynę w postaci żółtej piany; MS:454 (M+H)⁺;

3) z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-(1-metoksy-naftalen-2-ylometoksy)-4-[4-(2-fenoksy-etylo)-fenylo]-piperydyno-1-karboksylowego z zastosowaniem kwasu trifluorooctowego w chlorku metylenu otrzymuje się trifluorooctan (3RS,4RS)-3-(1-metoksy-naftalen-2-ylometoksy)-4-[4-(2-fenoksy-etylo)-fenylo]-piperydyny w postaci bezbarwnego oleju; MS:468 (M+H)⁺;

4) z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(2-metoksy-etylo)-fenylo]-3-naftalen-2-ylometoksy-piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się (3RS,4RS)-4-[4-(2-metoksy-etylo)-fenylo]-3-naftalen-2-ylometoksy-piperydynę w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS:376 (M+H)⁺.

Stosowane jako substancje wyjściowe pochodneBOC wytwarza się w sposób następujący:

(a) W sposób analogiczny do przykładu 22 (i) drogą alkilowania estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-(4-hydroksymetylo-fenylo)-piperydyno-1 -karboksylowego za pomocą 2-bromometylonaftalenu otrzymuje się ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-4-[4-(naftalen-2-ylometoksymetylo)-fenylo]-piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnego oleju; Rf: 0,31 (SiO2, heksan:octan etylu = 2:1).

(b) Do roztworu 200 mg (0,45 mmola) estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-hydroksymetylo-fenylo)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego w 10 ml tetrahydrofuranu wprowadza się kolejno 143 mg (0,58 mmola) trifenylofosfiny, 94 mg (0,58 mmola) estru dietylowego kwasu azodikarboksylowego i 166 mg (1,35 mmoli) eteru monometylowego hydrochinonu i mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 15 godzin. Obróbkę prowadzi się tak, że mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się 20 ml chlorku metylenu i wytrząsa z 20 ml nasyconego roztworu węglanu sodu. Fazę organiczną suszy się nad siarczanem sodu i odparowuje pod obniżonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszcza się drogą chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą chlorku metylenu jako eluentu. Otrzymuje się 245 mg bezbarwnego oleju, który obok estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(4-metoksy-fenoksymetylo)-fenylo]-3-naftalen-2-ylometoksy-piperydyno-1 -karboksylowego, Rf: 0,08 (SiO2, chlorek metylenu), zawiera jeszcze ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-4-(4-hydroksymetylo-fenylo)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego.

W sposób analogiczny do przykładu 22 (i)-(j) otrzymuje się następujące związki:

(c) Przez alkilowanie estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-[4-(2-trityloksy-etylo)-fenylo]-piperydyno-1-karboksylowego za pomocą 2-bromometylo-1-metoksy-naftalenu otrzymuje się ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-3-(1-metoksy-naftalen-2-ylometoksy)-4-[4-(2-trityloksy-etylo)-fenylo]-piperydyno-1-karboksylowego, z którego po odszczepieniu grupy trytylowej otrzymuje się ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroksy-etylo)-fenylo]-3-(1-metoksy-naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego i po reakcji z fenolem, analogicznie do sposobu opisanego wpunkcie (b), otrzymuje się ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-3-(1-metoksy-naftalen-2-ylometoksy)-4-[4-(2-fenoksy-etylo)-fenylo]-piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnego oleju; Rf: 0,34 (SiO2, heksan:octan etylu=2:1).

d) W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 22 (i) przez alkilowanie estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroksy-etylo)-fenylo]-3-naftalen-2-ylometoksy-piperydyno-1 -karboksylowego za pomocą jodku metylu otrzymuje się ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(2-metoksy-etylo)-fenylo]-3-naftalen-2-ylometoksy]-piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnego oleju; MS:493 (M+NH4)⁺;

PL 193 686 B1

P r z y k ł a d 33

W sposób analogiczny do przykładu 22(l) przez odszczepianie grupyBOC za pomocą, kwasu otrzymuje się następujące związki:

1) z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-naftalen-2-ylometoksy-4-[4-(2-fenylosulfanylo-etylo)-fenylo]-piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się chlorowodorek (3RS,4RS)-3-naftalen-2-ylometoksy-4-[4-(2-fenylosulfanylo-etylo)-fenylo]-piperydyny w postaci białych kryształów; MS:454 (M+H)⁺;

2) z mieszaniny estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-naftalen-2-ylometoksy-4-[4-[(RS)i -[(SR)-(2-fenylosulfinylo-etylo)-fenylo]-piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się mieszaninę (3RS,4RS)-3-naftalen-2-ylometoksy-4-[4-[(RS)- i -[(SR)-(2-fenylosulfinylo-etylo)-fenylo]-piperydyny w formie bezbarwnej, bezpostaciowej substancji stałj; MS:470 (M+H)⁺;

3) z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-naftalen-2-ylometoksy-4-[4-(2-fenylosulfonylo-etylo)-fenylo]-piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się chlorowodorek (3RS,4RS)-3-naftalen-2-ylometoksy-4-[4-(2-fenylosulfonylo-etylo)-fenylo]-piperydyny w postaci białych kryształów; MS:486 (M+H)⁺;

4) z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(2-benzotiazol-2-ilosulfanylo-etylo)-fenylo]-3-naftalen-2-ylometoksy-piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się (3RS,4RS)-4-[4-(2-benzotiazol-2-ilosulfanylo-etylo)-fenylo]-3-naftalen-2-ylometoksy-piperydynę w postaci bezbarwnej piany; MS:511 (M+H)⁺;

5) z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(2-benzotiazol-2-ilosulfanylo-etylo)-fenylo]-3-naftalen-2-ylometoksy-piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się (3RS,4RS)-2-[4-(3-naftalen-2-ylometoksy-piperydyn-4-ylo)-benzylosulfanylo]-benzotiazol w postaci żółtej piany; MS:497 (M+H)⁺;

6) z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-naftalen-2-ylometoksy-4-[4-(1-fenylo-1H-tetrazol-5-ilosulfanylo-metylo)-fenylo]-piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się chlorowodorek (3RS,4RS)-3-naftalen-2-ylometoksy-4-[4-(1-fenylo-1H-tetrazol-5-ilosulfanylometylo)-fenylo]-piperydyny w postaci bezbarwnego oleju; MS:508 (M+H)⁺;

7) z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-4-[4-(2-fenoksy-etylo)-fenylo]-piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-4-[4-(2-fenoksy-etylo)-fenylo]-piperydynę w postaci żółtawej piany; MS:438 (M+H)⁺.

Stosowane jako substancje wyjściowe pochodneBOC wytwarza się w sposób następujący:

(a) Mieszaninę 200 mg (0,43 mmola) estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroksy-etylo)-fenylo]-3-naftalen-2-ylometoksy-piperydyno-1-karboksylowego, 263 mg (1,29 mmoli) tributylofosfiny i 284 mg (1,29 mmoli) siarczku difenylu w 1ml pirydyny miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 18 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną odparowuje się pod obniżonym ciśnieniem, a pozostałość bez dalszej obróbki poddaje się bezpośrednio chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą chlorku metylenu jako eluentu. Otrzymuje się ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-3-naftalen-2-ylometoksy-4-[4-(2-fenylosulfanylo-etylo)-fenylo]-piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnego oleju z ilościową wydajnością; MS:554 (M+H)⁺.

(b) Do roztworu 128 mg (0,23 mmola) estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-naftalen-2-ylometoksy-4-[4-(2-fenylosulfanylo-etylo)-fenylo]-piperydyno-1-karboksylowego w 10 ml chlorku metylenu wkrapla się bardzo powoli w temperaturze pokojowej roztwór 216 mg (0,23 mmola) tetrabutyloamoniooksonu. Po upływie 6 godzin roztwór reakcyjny odparowuje się pod obniżonym ciśnieniem, a surowy produkt w celu oddzielenia powstałego sulfonu poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym z zastosowaniem mieszaniny 2:1 heksanu i octanu etylu jako eluentu. Otrzymuje się 100 mg (76% wydajności teoretycznej) mieszaniny estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-naftalen-2-ylometoksy-4-[4-[(RS)- i -[(SR)-2-fenylosulfinylo-etylo]-fenylo]-piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnego oleju, który stopniowo krystalizuje; MS:570 (M+H)⁺.

(c) W sposób analogiczny do opisanego w punkcie (b), wychodząc z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-naftalen-2-ylometoksy-4-[4-(2-fenylosulfanylo-etylo)-fenylo]-piperydyno-1-karboksylowego z zastosowaniem nadmiaru tetrabutyloamoniooksonu otrzymuje się ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-3-naftalen-2-ylometoksy-4-[4-(2-fenylosulfonylo-etylo)-fenylo]-piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnej piany; MS:603 (M+NH4)⁺.

(d) W sposób analogiczny do opisanego w punkcie (a), przez reakcję estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroksy-etylo)-fenylo]-3-naftalen-2-ylometoksy-piperydyno-1-karboksylowego z disiarczkiem bis-(benzotiazol-2-ilu) otrzymuje się ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(2-benzotiazol-2-ilosulfanylo-etylo)-fenylo]-3-naftalen-2-ylometoksy-piperydyno-1-karboksylowego w postaci żółtawej substancji stałej; MS:611 (M+H)⁺.

(e) W sposób analogiczny do opisanego w punkcie (a), przez reakcję estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-hydroksymetylo-fenylo)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego zdiPL 193 686 B1 siarczkiem benzotiazol-2-ilu otrzymuje się ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(benzotiazol-2-ilosulfanylometylo)-fenylo]-3-naftalen-2-ylometoksy-piperydyno-1-karboksylowego w postaci żółtawej piany; MS:597 (M+H)⁺.

(f) W sposób analogiczny do opisanego w punkcie (a), przez reakcję estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-hydroksymetylo-fenylo)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego z disiarczkiem bis-(1-fenylo-1H-tetrazol-5-ilu) otrzymuje się ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-3-naftalen-2-ylometoksy-4-[4-(1-fenylo-1H-tetrazol-5-ilosulfanylometylo)-fenylo]-piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnej piany; MS:630 (M+Na)⁺.

(g) W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 32 (b) z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroksy-etylo)-fenylo]-3-naftalen-2-ylometoksy-piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-4-[4-(2-fenoksy-etylo)-fenylo]-piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnego oleju; MS:555 (M+NH4)⁺.

P r z y k ł a d 34 (a) Do roztworu 100 mg (0,22 mmola) estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-hydroksymetylo-fenylo)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego w 10 ml tetrahydrofuranu wprowadza się 68 mg (0,66 mmola) trietyloaminy, po czym w temperaturze 0°C wkrapla się 25 mg (0,26 mmola) chlorku kwasu metanosulfonowego. Roztwór reakcyjny miesza się w ciągu 90 minut w temperaturze pokojowej, po czym dodaje 38 mg (0,33 mmola) 2-merkaptopirymidyny i miesza dalej w ciągu 18 godzin w temperaturze pokojowej. Obróbkę prowadzi się w ten sposób, że mieszaninę reakcyjną odparowuje się pod obniżonym ciśnieniem, pozostałość roztwarza się w 20 ml chlorku metylenu, po czym wytrząsa z 10 ml wody. Fazę organiczną suszy się nad siarczanem sodu, po czym odparowuje pod obniżonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszcza się drogą chromatografii na żelu krzemionkowym z zastosowaniem mieszaniny 5:1 heksanu i octanu etylu jako eluentu. Otrzymuje się 100 mg (82% wydajności teoretycznej) estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-naftalen-2-ylometoksy-4-[4-(pirymidyn-2-ylosulfanylometylo)-fenylo]-piperydyno-1-karboksylowego w postaci żółtawego oleju; MS:542(M+H)⁺.

(b) W sposób analogiczny do przykładu 22 (l) przez odszczepianie grupy BOC otrzymuje się (3RS,4RS)-2-[4-(3-naftalen-2-ylometoksy-piperydyn-4-ylo)-benzylosulfanylo]-pirymidynę w postaci żółtej piany; MS:442 (M+H)⁺.

P r z y k ł a d 35

W sposób analogiczny do przykładu 22 (l) przez odszczepianie grupy BOC za pomocą kwasu otrzymuje się następujące związki:

1) z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-naftalen-2-ylometoksy-4-[4-(6-nitro-benzotiazol-2-ilosulfanylometylo)-fenylo]-piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się chlorowodorek (3RS,4RS)-2-[4-(3-naftalen-2-ylometoksy-piperydyn-4-ylo)-benzylosulfanylo]-6-nitro-benzotiazolu w postaci żółtawej piany; MS:542 (M+H)⁺;

2) z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(2-cyjanoetylo)-fenylo]-3-naftalen-2-ylometoksy-piperydyno-1-karboksylowego z zastosowaniem kwasu trifluorooctowego w chlorku metylenu otrzymuje się trifluorooctan (3RS,4RS)-3-{4-[3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyn-4-ylo]-fenylo}-propionitrylu w postaci białego proszku; MS:371 (M+H)⁺.

Stosowane jako substancje wyjściowe pochodneBOC wytwarza się w sposób następujący:

(a) W sposób analogiczny do przykładu 34 (a) przez reakcję estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-hydroksymetylo-fenylo)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego z 6-nitro-2-merkaptobenzotiazolem poprzez otrzymany in situ mesylan otrzymuje się ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-3-naftalen-2-ylometoksy-4-[4-(6-nitro-benzotiazol-2-ilosulfanylometylo)-fenylo]-piperydyno-1-karboksylowego w postaci żółtej substancji stałej; MS:642 (M+H)⁺.

(b) W sposób analogiczny do przykładu 34 (a) przez reakcję estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroksyetylo)-fenylo]-3-naftalen-2-ylometoksy-piperydyno-1-karboksylowego z cyjankiem potasu w dimetyloformamidzie poprzez odpowiedni mesylan otrzymuje się ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(2-cyjano-etylo)-fenylo]-3-naftalen-2-ylometoksy-piperydyno-1-karboksylowego w postaci białego proszku; MS:471 (M+H)⁺.

P r z y k ł a d 36 (a) Do roztworu 5,0 g (10,83 mmoli) estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroksyetylo)-fenylo]-3-naftalen-2-ylonaetoksy-piperydyno-1-karboksylowego w 500 ml benzenu wprowadza się 6,95 g (44 mmoli) sproszkowanego nadmanganianu potasu rozpuszczonego w mieszaninie 100 ml wody i 100 ml lodowatego kwasu octowego oraz 0,73 g (2 mmole) jodku tetrabutyloamoniowego. Mie68

PL 193 686 B1 szaninę reakcyjną miesza się intensywnie w ciągu 48 godzin. Fazy rozdziela się. Fazę organiczną przemywa się 100 ml nasyconego roztworu tiosiarczanu sodu. Fazę wodną odbarwia się przez dodanie nasyconego roztworu tiosiarczanu sodu, po czym dwukrotnie wytrząsa z porcjami po 100 ml octanu etylu i 100 ml chlorku metylenu. Fazy organiczne łączy się, suszy nad siarczanem sodu i odparowuje pod obniżonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszcza się drogą chromatografii na żelu krzemionkowym z zastosowaniem mieszaniny 9:1 chlorku metylenu i metanolu jako eluentu, przy czym kolumnę najpierw poddaje się obróbce za pomocą mieszaniny 90:10:0,1 chlorku metylenu, metanolu i amoniaku. Otrzymuje się 2,6 g (50% wydajności teoretycznej) kwasu (3RS,4RS)-[4-(1-t-butoksykarbonylo-3-naftalen-2-ylometoksy-piperydyn-4-ylo)-fenylo]-octowego w formie bezbarwnej, bezpostaciowej substancji stałej; MS:476 (M+H)⁺.

(b) Do roztworu 150 mg (0,32 mmola) kwasu (3RS,4RS)-[4-(1-t-butoksykarbonylo-3-naftalen-2-ylometoksy-piperydyn-4-ylo)-fenylo]-octowego i 55 mg (0,32 mmola) 2-amino-1-fenylo-etanonu w 5 ml dimetyloformamidu wprowadza się kolejno 44,6 μl (0,32 mmola) trietyloaminy i 96 mg (0,32 mmola) tetrafluoroboranu O-(1,2-dihydro-2-okso-1-pirydylo)-N,N,N',N'-tetrametylouroniowego (TPTU) i miesza się w ciągu 18 godzin w temperaturze pokojowej. Obróbkę prowadzi się tak, że mieszaninę reakcyjną odparowuje się w próżni pompy olejowej, pozostałość roztwarza się w 20 ml chlorku metylenu i przemywa 5 ml wody. Fazę organiczną suszy się nad siarczanem sodu i odparowuje pod obniżonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszcza się drogą chromatografii na żelu krzemionkowym z zastosowaniem mieszaniny 95:5 chlorku metylenu i metanolu jako eluentu. Otrzymuje się 120 mg (64% wydajności teoretycznej) estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-4-{4-[(2-okso-2-fenylo-etylokarbamoilo)-metylo]-fenylo}-piperydyno-1 -karboksylowego w postaci bezbarwnego oleju; MS:615 (M+Na)⁺.

(c) W sposób analogiczny do przykładu 22 (l), wychodząc z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-4-{4-[(2-okso-2-fenylo-etylokarbamoilo)-metylo]-fenylo}-piperydyno-1-karboksylowego przez odszczepianie grupy BOC za pomocą kwasu trifluorooctowego w chlorku metylenu otrzymuje się trifluorooctan (3RS,4RS)-2-{4-[3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyn-4-ylo]-fenylo}-N-(2-okso-2-fenylo-etylo)-acetamidu w postaci białego proszku; MS:493 (M+H)⁺.

P r z y k ł a d 37

W sposób analogiczny do przykładu 36 (b)-(c) wytwarza się następujące związki:

1) z kwasu (3RS,4RS)-[4-(1-t-butoksykarbonylo-3-naftalen-2-ylometoksy-piperydyn-4-ylo)-fenylo]-octowego i 3-amino-1-fenylo-propan-1-onu [H. Zinner i G. Brossmann, J. Prakt. Chem. 5, 91 (1958)] otrzymuje się ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-4-{4-[(3-okso-3-fenylo-propylokarbamoilo)-metylo]-fenylo}-piperydyno-1-karboksylowego; MS:607 (M+H)⁺, z którego po odszczepieniu grupy BOC otrzymuje się trifluorooctan (3RS,4RS)-2-[4-[3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyn-4-ylo]-fenylo]-N-(3-okso-3-fenylo-propylo)-acetamidu w postaci białego proszku; MS:507 (M+H)⁺;

2) z kwasu (3RS,4RS)-[4-(1-t-butoksykarbonylo-3-naftalen-2-ylometoksy-piperydyn-4-ylo)-fenylo]-octowego i 2-hydroksy-1-fenylo-etanonu za pomocą 1,1-karbonylodiimidazolu jako środka kondensującego otrzymuje się ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-4-[4-(2-okso-2fenylo-etoksykarbonylometylo)-fenylo]-piperydyno-1-karboksylowego, z którego po odszczepieniu grupy BOC otrzymuje się trifluorooctan estru 2-okso-2-fenylo-etylowego kwasu (3RS,4RS)-[4-[3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyn-4-ylo]-fenylo]-octowego w postaci białego proszku; MS:494 (M+H)⁺;

3) z kwasu (3RS,4RS)-[4-(1-t-butoksykarbonylo-3-naftalen-2-ylometoksy-piperydyn-4-ylo)-fenylo]-octowego i fenolu z zastosowaniem 1,1-karbonylodiimidazolu jako środka kondensującego otrzymuje się ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-4-(4-fenoksykarbonylometylo-fenylo)-piperydyno-1-karboksylowego, z którego po odszczepieniu grupy BOC otrzymuje się trifluorooctan estru fenylowego kwasu (3RS,4RS)-[4-(3-naftalen-2-ylometoksy-piperydyn-4-ylo)-fenylo]-octowego w postaci białych kryształów; MS:452 (M+H)⁺.

P r z y k ł a d 38 (a) Do roztworu 100 mg (0,21 mmola) kwasu (3RS,4RS)-[4-(1-t-butoksykarbonylo-3-naftalen-2-ylometoksy-piperydyn-4-ylo)-fenylo]-octowego w 5 ml dimetyloformamidu wprowadza się 50 mg (0,31 mmola) 1,1-karbonylodiimidazolu i miesza w ciągu godziny w temperaturze 50°C. Następnie chłodzi się do temperatury pokojowej, dodaje roztwór 45 mg (0,33 mmola) benzamidoksymu w 2 ml dimetyloformamidu i miesza w ciągu godziny w temperaturze 50°C. Obróbkę prowadzi się tak, że chłodzi się do temperatury pokojowej i dimetyloformamid oddestylowuje się w próżni pompy olejowej. Pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym z zastosowaniem mieszaniny 98:2:0,1 chlorku

PL 193 686 B1 metylenu, metanolu i amoniaku jako eluentu. Otrzymuje się 90 mg (72% wydajności teoretycznej) estru benzamidoksymu w postaci bezbarwnej piany; MS:594 (M+H)⁺; Rf: 0,68 (SiO2, chlorek metylenu:metanol:amoniak = 95:5:0,1).

(b) Roztwór 90 mg (0,15 mmola) estru benzamidoksymu w 10 ml dimetyloformamidu ogrzewa się w ciągu 18 godzin do temperatury 130°C. Obróbkę prowadzi się tak, że mieszaninę odparowuje się pod obniżonym ciśnieniem, a pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą mieszaniny 4:1 heksanu i octanu etylu jako eluentu. Otrzymuje się 63 mg (72% wydajności teoretycznej) estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-4-[4-(3-fenylo-[1,2,4]oksadiazol-5-ilometylo)-fenylo]-piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnego oleju; MS:592 (M+NH4)⁺.

(c) W sposób analogiczny do przykładu 22 (l), wychodząc z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-4-[4-(3-fenylo-[1,2,4]oksadiazol-5-ilometylo)-fenylo]-piperydyno-1-karboksylowego przez odszczepianie grupy BOC za pomocą kwasu trifluorooctowego w chlorku metylenu otrzymuje się trifluorooctan (3RS,4RS)-3-(3-naftalen-2-ylometoksy)-4-[4-(3-fenylo-[1,2,4]oksadiazol-5-ilometylo)-fenylo]-piperydyny w postaci białego proszku; MS:476 (M+H)⁺,

P r z y k ł a d 39 (a) Roztwór 100 mg (0,21 mmola) kwasu (3RS,4RS)-[4-(1-t-butoksykarbonylo-3-naftalen-2-ylometoksy-piperydyn-4-ylo)-fenylo]-octowego w 5 ml chlorku metylenu traktuje się 1ml eterowego roztworu diazometanu w temperaturze pokojowej i miesza dalej w ciągu 2 godzin. Roztwór reakcyjny odparowuje się pod obniżonym ciśnieniem, a otrzymany z ilościową wydajnością ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-4-(4-metoksykarbonylometylo-fenylo)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego, Rf: 0,5 (SiO2, heksan:octan etylu = 2:1), bez dalszego oczyszczania i charakteryzowania stosuje się w następnym etapie.

(b) Roztwór 102 mg (0,21 mmoli) estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-metoksykarbonylo-metylo-fenylo)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego w 0,5 ml wodzianu hydrazyny ogrzewa się w ciągu 18 godzin do temperatury 120°C. Obróbkę prowadzi się w ten sposób, że mieszaninę reakcyjną chłodzi się do temperatury pokojowej, zadaje 3 ml wody z lodem i dwukrotnie ekstrahuje porcjami po 5 ml chlorku metylenu. Połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem sodu i odparowuje pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymuje się 63 mg (63% wydajności teoretycznej) estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-hydrazynokarbonylometylo-fenylo)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnej piany; Rf: 0,22 (SiO2, chlorek metylenu:metano:amoniak = 95:5:0,1).

(c) Mieszaninę 60 mg (0,12 mmola) estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-hydrazynokarbonylometylo-fenylo)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego i 27,7 μΐ (0,12 mmola) ortobenzoesanu trietylowego w 5 ml etanolu gotuje się w ciągu 18 godzin pod chłodnicą zwrotną. Po ochłodzeniu odparowuje się pod obniżonym ciśnieniem, a pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym z zastosowaniem mieszaniny 2:1 heksanu i octanu etylu jako eluentu. Otrzymuje się 30 mg (44% wydajności teoretycznej) estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-4-[4-(5-fenylo-[1,3,4]oksadiazol-2-ilometylo)-fenylo]-piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnej piany; MS:575 (M+H)⁺.

(d) W sposób analogiczny do przykładu 22 (l), wychodząc z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-4-[4-(5-fenylo-[1 ,3,4]oksadiazol-2-ilometylo)-fenylo]-piperydyno-1-karboksylowego przez odszczepianie grupy BOC za pomocą kwasu trifluorooctowego w chlorku metylenu otrzymuje się trifluorooctan (3RS,4RS)-3-naftalen-2-ylometoksy-4-[4-(5-fenylo-[1,3,4]oksadiazol-2-ilometylo)-fenylo]-piperydyny w postaci białego proszku; MS:476 (M+H)⁺.

P r z y k ł a d 40 (a) Do roztworu 80 mg (0,17 mmola) estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(2-cyjano-etylo)-fenylo]-3-naftalen-2-ylometoksy-piperydyno-1-karboksylowego (przykład 35) w 10 ml toluenu wprowadza się strzykawką 70 mg (0,51 mmola) chlorku fenylomagnezowego. Mieszaninę reakcyjną gotuje się w ciągu 3 godzin pod chłodnicą zwrotną, po czym chłodzi do temperatury pokojowej i poddaje hydrolizie za pomocą 4 ml 1N kwasu solnego. Następnie mieszaninę miesza się w ciągu 1 godziny w temperaturze 80°C, po czym chłodzi do temperatury pokojowej i dwukrotnie ekstrahuje octanem etylu. Połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem sodu i odparowuje pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym z zastosowaniem mieszaniny 90:10:0,1 chlorku metylenu, metanolu i amoniaku jako eluentu. Uzyskaną mieszaninę (3RS,4RS)-3-[4-(3-naftalen-2-ylometoksy-piperydyn-4-ylo)-fenylo]-1-fenylo-propan-1-onu i kwasu (3RS,4RS)-3-{4-[3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyn-4-ylo]-fenylo}-propionowego analogicznie do przykładu 1 (f) prze70

PL 193 686 B1 prowadza się w pochodne BOC i następnie poddaje chromatografii na żelu krzemionkowym z zastosowaniem mieszaniny 2:1 heksanu i octanu etylu jako eluentu. Otrzymuje się 13 mg (14% wydajności teoretycznej) estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-4-[4-(3-okso-3-fenylo-propylo)-fenylo]-piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnej piany; Rf: 0,38 (heksan:octan etylu = 2:1).

(b) W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 22 (l), wychodząc z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-4-[4-(3-okso-3-fenylo-propylo)-fenylo]-piperydyno-1-karboksylowego przez odszczepianie grupy BOC za pomocą kwasu trifluorooctowego w chlorku metylenu otrzymuje się trifluorooctan (3RS,4RS)-3-[4-(3-naftalen-2-ylometoksy-piperydyn-4-ylo)-fenylo]-1-fenylo-propan-1-onu w postaci białego proszku; MS:450 (M+H)⁺.

P r z y k ł a d 41 (a) Roztwór 60 mg (0,13 mmola) estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(3-metoksykarbonylo-fenylo)-3-naftalen-2-ylometoksy-piperydyno-1-karboksylowego [przykład 26 (e)] i 0,26 ml (0,26 mmola) 1N roztworu wodorotlenku sodu w 2 ml metanolu miesza się w ciągu 18 godzin w temperaturze 30°C. Obróbkę prowadzi się w ten sposób, że mieszaninę reakcyjną zobojętnia się 1M kwasem solnym i dwukrotnie wytrząsa z porcjami po 10 ml chlorku metylenu. Fazy organiczne łączy się, suszy nad siarczanem sodu i odparowuje pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość krystalizuje się z mieszaniny heksanu i eteru dietylowego. Otrzymuje się 45 mg (75% wydajności teoretycznej) kwasu (3RS,4RS)-3-(1-t-butoksykarbonylo-3-naftalen-2-ylometoksy-piperydyn-4-ylo)-benzoesowego w postaci bezbarwnych kryształów; MS:462 (M+H)⁺.

(b) W sposób analogiczny do przykładu 36 (b) przez kondensację kwasu (3RS,4RS)-3-(1-t-butoksykarbonylo-3-naftalen-2-ylometoksy-piperydyn-4-ylo)-benzoesowego z benzyloaminą z zastosowaniem 1,1-karbonylodiimidazolu jako środka kondensującego otrzymuje się ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-4-(3-benzylokarbamoilo-fenylo)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnego oleju; MS:551 (M+H)⁺.

(c) W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 22 (l), przez odszczepianie grupy BOC od estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(3-benzylokarbamoilo-fenylo)-3-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się chlorowodorek (3RS,4RS)-N-benzylo-3-(3-naftalen-2-ylometoksy-piperydyn-4-ylo)-benzamidu w postaci białego proszku; MS:451 (M+H)⁺.

P r z y k ł a d 42

W analogiczny sposób, jak opisano w przykładzie 22 (l), przez odszczepienie grupy BOC z zastosowaniem kwasu trifluorooctowego w chlorku metylenu otrzymuje się następujące związki:

1) Z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-benzylokarbamoilofenylo)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się (3RS,4RS)-N-benzylo-4-[3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyn-4-ylo]-benzamid w postaci białego proszku, MS:453 (M+H)⁺;

2) z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-4-[4-(3-okso-3-fenylopropylokarbamoilo)-fenylo]-piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się trifluorooctan (3RS,4RS)-4-[3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyn-4-ylo]-N-(3-okso-3-fenylopropylo)-benzamidu w postaci białego proszku; MS:493 (M+H)⁺;

3) z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-4-[4-(2-okso-3-fenyloetylokarbamoilo)-fenylo]-piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się trifluorooctan (3RS,4RS)-4-[3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyn-4-ylo]-N-(2-okso-3-fenyloetylo)-benzamidu w postaci białego proszku; MS:479 (M+H)⁺.

Zastosowane jako substancje wyjściowe pochodne BOC otrzymuje się w następujący sposób:

(a) W analogiczny sposób, jak opisano w przykładzie 41 (b), przez alkaliczne zmydlanie estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-metoksykarbonylofenylo)-3-naftalen-2-ylometoksy-piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się kwas (3RS,4RS)-4-(1-t-butoksykarbonylo-3-naftalen-2-ylometoksy-piperydyn-4-ylo)-benzoesowy w postaci bezbarwnej substancji stałej: MS:461 (M)⁺.

(b) W analogiczny sposób, jak opisano w przykładzie 36 (b), przez kondensację kwasu (3RS,4RS)-4-(1-t-butoksykarbonylo-3-naftalen-2-ylometoksy-piperydyn-4-ylo)-benzoesowego z benzyloaminą otrzymuje się ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-4-(4-benzylokarbamoilofenylo)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnej pianki; MS:551 (M+H)⁺.

(c) W analogiczny sposób, jak opisano w przykładzie 36 (b), przez kondensację kwasu (3RS,4RS)-4-(1-t-butoksykarbonylo-3-naftalen-2-ylometoksy-piperydyn-4-ylo)-benzoesowego z 3-amino-1-fenylopropan-1-onem otrzymuje się ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylomePL 193 686 B1 toksy)-4-[4-(3-okso-3-fenylo-propylokarbamoilo)-fenylo]-piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnej pianki; MS:593 (M+H)⁺.

(d) W analogiczny sposób, jak opisano w przykładzie 36 (b), przez kondensację kwasu (3RS,4RS)-4-(1-t-butoksykarbonylo-3-naftalen-2-ylometoksy-piperydyn-4-ylo)-benzoesowego z 2-amino-1-fenyloetanonem otrzymuje się ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-4-[4-(2-okso-2-fenylo-etylokarbamoilo)-fenylo]-piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnej pianki;

MS:579 (M+H)⁺.

P r z y k ł a d 43 (a) Do roztworu 1,0 g (3 mmole) estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-(4-metoksy-karbonylofenylo)-piperydyno-1-karboksylowego w 100 ml metanolu dodaje się 100 mg rodu (5%) na tlenku glinu i uwodornia się przez 5 godzin w temperaturze 50°C pod ciśnieniem 10-10⁵Pa wodoru. Następnie mieszaninę reakcyjną przesącza się przez 30 g dicalitu, środek pomocniczy sączenia przemywa się 200 ml metanolu, otrzymany roztwór zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się w wydajności ilościowej mieszaninę 2:1 albo 1:2 estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-(trans- i -(cis-4-metoksykarbonylo-cykloheksylo)-piperydyno-4-karboksylowego jako bezbarwną substancję stałą; MS:342 (M+H)⁺.

Postępowano w analogiczny sposób, jak w przykładzie 22(e) i (h)-(l).

(b) Przez redukcję za pomocą wodorku litowo-borowego z mieszaniny 2:1 albo 1:2 estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-(trans- i -(cis-4-metoksykarbonylo-cykloheksylo)-piperydyno-4-karboksylowego otrzymuje się mieszaninę 2:1 albo 1:2 estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-cis- i -trans-3-hydroksy-4-(4-hydroksymetylo-cykloheksylo)-piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnej pianki; MS:314(M+H)⁺.

(c) Przez wprowadzenie grupy trójfenylometylowej, z mieszaniny 2:1 albo 1:2 estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-cis- i -trans-3-hydroksy-4-(4-hydroksymetylo-cykloheksylo)-piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się mieszaninę 2:1 albo 1:2 estru t-butylowego kwasu (3RS, 4RS)-cis- i -trans-3-hydroksy-4-(4-trójfenylometylooksymetylo-cykloheksylo)-piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnej pianki; MS:573(M+H)⁺.

(d) Przez alkilowanie 2-bromometylonaftalenem otrzymuje się, wychodząc z mieszaniny 2:1 albo 1:2 estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-cis- i -trans-3-hydroksy-4-(4-trójfenylometylooksymetylo-cykloheksylo)-piperydyno-1 -karboksylowego, mieszaninę 2:1 albo 1:2 estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-cis- i -trans-3-naftalen-2-ylometoksy-4-(4-trójfenylometylooksymetylo-cykloheksylo)-piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnej pianki; MS:713 (M+NH4)⁺.

(e) Z mieszaniny 2:1 albo 1 :2 estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-cis- i -trans-3-naftalen-2-ylometoksy-4-(4-trójfenylometylooksymetylo-cykloheksylo)-piperydyno-1-karboksylowego, przez odszczepienie grupy trójfenylometylowej za pomocą chlorowodoru w metanolu otrzymuje się mieszaninę 2:1 albo 1:2 estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-cis- i -trans-3-naftalen-2-ylometoksy-4-(4-hydroksymetylo-cykloheksylo) -piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnej pianki; MS:453(M+H)⁺.

(f) Przez acylowanie mieszaniny 2:1 albo 1:2 estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-cis- i -trans-3-naftalen-2-ylometoksy-4-(4-hydroksymetylo-cykloheksylo)-piperydyno-1-karboksylowego chlorkiem benzoilowym otrzymuje się mieszaninę 2:1 albo 1 :2 estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-cis- i -trans-4-(4-benzoilooksymetylo-cykloheksylo)-3-naftalen-2-ylometoksy-piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnego oleju; MS:558 (M+H)⁺.

(g) Przez odszczepienie grupy BOC za pomocą chlorowodoru w metanolu, z mieszaniny 2:1 albo 1:2 estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-cis- i -trans-4-(4-benzoilooksymetylo-cykloheksylo)-3-naftalen-2-ylometoksy-piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się mieszaninę estru cykloheksylometylowego kwasu benzoesowego (3RS,4RS)-cis-i -trans-4-(3-naftalen-2-ylometoksy-piperydyno-4-ilo) w postaci bezbarwnej pianki; MS:458(M+H)⁺.

P r z y k ł a d 44

Postępuje się w analogiczny sposób, jak opisano w przykładzie 22 (a)-(c):

(a) Z 1-benzylo-4-piperydonu i 4-jodoanizolu otrzymuje się 1-benzylo-4-(4-metoksyfenylo)piperydyn-4-ol w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS:298 (M+H)⁺.

(b) Z 1 -benzylo-4-(4-metoksyfenylo)-piperydyn-4-olu otrzymuje się przez eliminacje 1-benzylo-4-(4-metoksyfenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydynę w postaci beżowej substancji stałej; MS:280 (M+H)⁺.

(c) Przez bromowodorowanie 1-benzylo-4-(4-metoksyfenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyny powstał (3RS,4RS)-1-benzylo-4-(4-metoksyfenylo)-piperydyn-3-ol w postaci bezbarwnych kryształów; MS:297 (M)⁺.

PL 193 686 B1 (d) Do roztworu 7,38g (24,82 mmola) (3RS,4RS)-1-benzylo-4-(4-metoksyfenylo)-piperydyn-3-olu w 248 ml chlorku metylenu wkrapla się przez 10 minut w temperaturze 3-7°C 49,6 ml (49,6 mmoli, 2 równoważniki) około 1 mol roztworu trójbromku boru w chlorku metylenu. Zawiesinę miesza się przez 3 godziny w temperaturze pokojowej. Następnie mieszaninę reakcyjną wylewa się na 750 ml mieszaniny lód/woda, za pomocą 2 N ługu sodowego doprowadza do pH=8 i trzykrotnie ekstrahuje, stosując każdorazowo 500 ml chlorku metylenu. Fazy organiczne przemywa się niewielką ilością wody, suszy się nad siarczanem magnezu, zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem i suszy w warunkach wysokiej próżni. Otrzymuje się 6,42 g (3RS,4RS)-1-bezylo-4-(4-hydroksyfenylo)-piperydyn-3-olu wpostaci białej pianki; MS:283 (M)⁺.

(e) Do roztworu 3,0 g, (10,6 mmola)(3RS,4RS)-1-bezylo-4-(4-hydroksyfenylo)-piperydyn-3-olu w 75 ml etylometyloketonu dodaje się kolejno 10,84 g (42,4 mmola, 4,8 równoważnika) rac-2-(2-jodoetoksy)-tetrahydro-piranu i 5,25 g (53 mmole, 5 równoważników) węglanu potasu. Całość miesza się przez25 godzin w temperaturze 95°C. Następnie zatęża się do kilku mililitrów, wylewa się na mieszaninę lód/woda i trzykrotnie ekstrahuje, stosując każdorazowo 300 ml chlorku metylenu. Połączone fazy organiczne przemywa się jednokrotnie niewielką ilością wody, suszy się nad siarczanem magnezu, zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem i suszy w warunkach wysokiej próżni. Tak otrzymany surowy produkt (11,81 g) rozdziela się na żelu krzemionkowym za pomocą mieszaniny 99:1 chlorku metylenu i metanolu jako środka eluującego i otrzymuje się 3,2 g (73% wydajności teoretycznej) mieszaniny (3RS,4RS)-1-benzylo-4-[4-[2-[(RS)- i - [(SR)-tetrahydropiran-2-yloksy]-etoksy]-fenylo]-piperydyn-3-olu w postaci bezbarwnego oleju: Rf: 0,55 (SiO2, chlorek metylenu:metanol=9,1).

(f) W analogiczny sposób, jak opisano w przykładzie 22 (i), przez alkilowanie mieszaniny (3RS,4RS)-1-benzylo-4-[4-[2-[(RS)- i -[(SR)-tetrahydropiran-2-yloksy]-etoksy]-fenylo]-piperydyn-3-olu za pomocą 2-bromometylonaftalenu otrzymuje się mieszaninę (3RS,4RS)-1-benzylo-3-(naftalen-2-ylometoksy)-4-(4-[2-[(RS)- i -[(SR)-tetrahydropiran-2-yloksy]-etoksy]-fenylo]-piperydyny w postaci bezbarwnego oleju: Rf: 0,46 (SiO2, chlorek metylenu:octan etylu=1:1).

(g) W analogiczny sposób, jak opisano w przykładzie 25 (a), przez odszczepienie grupy benzylowej za pomocą estru 2,2,2-trichloroetylowego kwasu chloromrówkowego i węglanu potasu otrzymuje się mieszaninę estru 2,2,2-trichloroetylowego kwasu (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-4-[4-[2-[(RS)-i -[(SR)-tetrahydropiran-2-yloksy]-etoksy]-fenylo]-piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnego oleju; MS:653,3,655 (M+H)⁺.

(h) Do roztworu 500 mg (0,785 mmola) mieszaniny estru 2,2,2-trichloroetylowego kwasu (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-4-[4-[2-[(RS)- i -[(SR)-tetrahydropiran-2-yloksy]-etoksy]-fenylo]piperydyno-1-karboksylowego w 10 ml metanolu dodaje się 1ml wody i 1,120 g (5,888 mmola) monowodzianu kwasu p-toluenosulfonowego. Zawiesinę miesza się przez 1,5 godziny w temperaturze pokojowej, następnie zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem do połowy objętości i czterokrotnie ekstrahuje chlorkiem metylenu wobec wody. Fazy organiczne przemywa się każdorazowo jednokrotnie nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i nasyconym roztworem chlorku sodu, suszy się nad siarczanem magnezu, zatęża pod zmniejszonyum ciśnieniem i suszy w warunkach wysokiej próżni. Surowy produkt (465mg) rozdziela się na żelu krzemionkowym za pomocą mieszaniny 9:1 chlorku metylenu i metanolu jako środka eluującego. Otrzymuje się 344 mg (79% wydajności teoretycznej) estru 2,2,2-trichloroetylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroksyetoksy)-fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnego, amorficznego proszku; MS:569,3,571 (M+H)⁺.

(i) W analogiczny sposób, jak opisano w przykładzie 24 (m), z estru 2,2,2-trichloroetylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroksyetoksy)-fenylo]-3-(naftalen-2-ylo-metoksy)-piperydyno-1-karboksylowego i pirydyno-2-karbonyloazydu otrzymuje się ester 2,2,2-trichloroetylowy kwasu (3RS,4RS)-3-(naftaleno-2-ilometoksy)-4-[4-(2-pirydyn-2-ylokarbamoiloksy-etoksy)-fenylo]-piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnego oleju; MS:672,2, 674 (M+H)⁺.

(j) W analogiczny sposób, jak opisano w przykładzie 25(b), przez obróbkę estru 2,2,2-trichloroetylowego kwasu (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-4-[4-(2-pirydyn-2-ylokarbamoiloksy-etoksy)-fenylo]-piperydyno-1-karboksylowego za pomocą cynku w kwasie octowym otrzymuje się ester (3RS,4RS)-2-[4-[3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyn-4-ylo]-fenoksy]-etylowy kwasu pirydyno-2-ilokarbaminowego w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS:498 (M+H)⁺.

P r z y k ł a d 45

W analogiczny sposób, jak opisano w przykładzie 25(b), otrzymuje się następujące związki:

1) -Z estru 2,2,2-trichloroetylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(2-karbamoiloksy-etoksy)-fenylo]-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się ester (3RS,4RS)-2-[4-[3-(nafPL 193 686 B1 talen-2-ylometoksy)-piperydyn-4-ylo]-fenoksy]-etylowy kwasu karbaminowego w postaci bezbarwnego oleju; MS:421 (M+H)⁺;

2) -z estru 2,2,2-trichloroetylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-[2-(morfolin-4-ylokarbonyloksy)-etoksy)-fenylo]-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się ester (3RS,4RS)-2-[4-[3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyn-4-ylo]-fenoksy]-etylowy kwasu morfolino-4-karboksylowego w postaci bezbarwnego oleju; MSA: 491 (M+H)⁺;

3) -z estru 2,2,2-trichloroetylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-metoksyfenylo)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się (3RS,4RS)-4-(4-metoksyfenylo)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydynę w postaci bezbarwnego oleju; MS:348 (M+H)⁺;

4) -z mieszaniny estru 2,2,2-trichloroetylowego kwasu (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-4-[4-[2-(RS)- i -[(SR)-tetrahydro-piran-2-yloksy]-etoksy]-fenylo]-piperydyno-1-karboksylowego, przy jednoczesnym odszczepieniu grupy THP, otrzymuje się (3RS,4RS)-2-[4-[3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyn-4-ylo]-fenoksy]-etanol w postaci bezbarwnej, amorficznej substancji stałej; MS:378 (M+H)⁺.

Pochodne, zastosowane jako substancje wyjściowe, otrzymuje się w następujący sposób:

(a) W analogiczny sposób, jak opisano w przykładzie 24 (m), z estru 2,2,2-trichloroetylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroksy-etoksy)-fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego i izocyjanianu sodu otrzymano ester 2,2,2-trichloroetylowy kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(2-karbamoiloksy-etoksy)-fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnego oleju; Rf: 0,28 (SiO2, chlorek metylenu:aceton=1:1).

(b) Do roztworu 250 mg (0,56 mmola) estru 2,2,2-trichloroetylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroksy-etoksy)-fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego w 20 ml toluenu dodaje się kolejno, poddając obróbce 250 ml (2,8 mmola, 5,0 równoważników) chlorku morfolino-4-karbonylu, 375 mg (3,08 mmola, 5,5 równoważnika) 4-dimetyloaminopirydyny i 20 μl (0,075 mmola, 0,13 równoważnika) dioctanu dibutylocyny. Mieszaninę ogrzewa się przez 64 godziny pod chłodnicą zwrotną. Podczas reakcji dodaje się ponownie 125 ml (1,40 mmola, 5,0 równoważników) chlorku morfolino-4-karbonylowego i 188 mg (1,56 mmoli, 2,3 równoważnika) 4-dimetyloaminopirydyny i ogrzewa się w ciągu dalszych 24 godzin pod chłodnicą zwrotną. Schłodzoną do temperatury pokojowej mieszaninę reakcyjną wylewa się na 100 ml mieszaniny lód/woda, miesza przez 5 minut i trzykrotnie ekstrahuje chlorkiem metylenu. Fazy organiczne przemywa się każdorazowo jednokrotnie wodą i nasyconym roztworem chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu, zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem isuszy w warunach wysokiej próżni. Surowy produkt (546 mg) rozdziela się na żelu krzemionkowym z zastosowaniem mieszaniny 9:1 heksanu i acetonu jako środka eluującego. Otrzymuje się 42 mg (14% wydajności teoretycznej) estru 2,2,2-trichloroetylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-[2-(morfolin-4-ylokarbonyloksy)-etoksy]-fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnego oleju; MS:665,3, 667(M+H)⁺.

(c) W analogiczny sposób, jak opisano w przykładzie 12 (b), przez alkilowanie (3RS,4RS)-1-benzylo-4-(4-metoksy-fenylo)-piperydyn-3-olu [przykład 44 (c)] 2-bromometylonaftalenem otrzymuje się (3RS,4RS)-1-benzylo-4-(4-metoksy-fenylo)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydynę w postaci zabarwionej na beżowo substancji stałej; MS:437 (M)⁺. Przez następującą potem reakcję z estrem 2,2,2-trichloroetylowym kwasu chloromrówkowego otrzymuje się ester 2,2,2-trichloroetylowy kwasu (3RS,4RS)-4-(4-metoksy-fenylo)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego w postaci żółtawego oleju;MS:539, 541M+NH4)⁺.

P r z y k ł a d 46 (a) W analogiczny sposób, jak opisano w przykładzie 2 (e), przez hydrogenolityczne odszczepienie grupy benzylowej z (3RS,4RS)-1-benzylo-4-(4-hydroksy-fenylo)-piperydyn-3-olu [przykład 44 (d)] otrzymuje się (3RS,4RS)-4-(4-hydroksyfenylo)-piperydyn-3-ol w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS:194 (M+H)⁺.

(b) Wanalogiczny sposób, jak opisano w przykładzie22(g), z 4-(4-hydroksy-fenylo)-piperydyn-3-olu przez wprowadzenie grupyBOC otrzymuje się ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-(4-hydroksy-fenylo)-piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnej pianki; MS:237 (M-C4H8)⁺.

(c) Mieszaninę, składającą się z 4,5 g (15,3 mmol) estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-(4-hydroksy-fenylo)-piperydyno-1-karboksylowego, z 20,8 g (91,8 mmola, 6,0 eq) 2-(3-chloropropylo)-2-fenylo-[1,3]dioksolanu [J.Med.Chem.34, 12(1991)], 14,6 g (105,5 mmola, 6,9 równoważnika) węglanu potasui 2,0 g (0,012 mmola, 0,078 eq) jodku potasu w 50 ml etylometylketonu, miesza się w zamkniętym naczyniu ciśnieniowym w temperaturze kąpieli 100°C w ciągu 60 godzin. Mieszaninę reakcyjną wylewa się na mieszaninę lód/woda i trzykrotnie ekstrahuje octanem etylu. Fazy orga74

PL 193 686 B1 niczne przemywa się każdorazowo jednokrotnie wodą i nasyconym roztworem chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu, zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem i suszy w warunkach wysokiej próżni. Żółty olej (25,72 g) rozdziela się na żelu krzemionkowym za pomocą gradientu mieszaniny 4:1 do 1:1 heksanu i octanu etylu jako środka eluującego. Otrzymuje się 5,34 (72% wydajności teoretycznej) białego, krystalicznego estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-[4-[3-{2-fenylo-[1,3]dioksolan-2-ylo)-propoksy]-fenylo-piperydyno-1-karboksylowego; MS:484 (M+H)⁺.

(d) W analogiczny sposób, jak opisano w przykładzie 22 (i), przez alkilowanie estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-[4-[3-(2-fenylo-[1,3]dioksolan-2-ylo)-propoksy]-fenylo]-piperydyno-1-karboksylowego 2-bromometylonaftalenem otrzymuje się ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-4-[4-[3-(2-fenylo-[1,3]dioksolan-2-ylo)-propoksy]-fenylo]-piperydyno-1-karboksylowego w postaci białych kryształów; MS:624 (M+H)⁺.

(e) Roztwór, składający się z 193 mg (0,31 mmola) estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-4-[4-3-(2-fenylo-[1,3]dioksolan-2-ylo)-propoksy]-fenylo]-piperydyno-1-karboksylowego w 3 ml tetrahydrofuranu i 3 ml 2 N kwasu solnego miesza się w ciągu 12 godzin w temperaturze pokojowej i 24 godzin w temperaturze 50°C. Następnie mieszaninę reakcyjną wylewa się na mieszaninę 1:1 wody i nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu i trzykrotnien ekstrahuje octanem etylu. Fazy organiczne przemywa się każdorazowo jednokrotnie wodą i nasyconym roztworem chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu, zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem i suszy w warunkach wysokiej próżni. Bezbarwny olej (165 mg) rozdziela się na żelu krzemionkowym za pomocą mieszaniny 9:1 chlorku metylenu i metanolu (ekstr. wobec 5% objęt. stęż. Nh4OH). Otrzymuje się 127,4 mg (82% wydajności teoretycznej) (3RS,4RS)-4-[4-(3-naftalen-2-ylometoksy-piperydyn-4-ylo)-fenoksy]-1-fenylo-butan-1-onu w postaci bezbarwnego oleju; MS:502 (M+Na)⁺.

P r z y k ł a d 47

W analogiczny sposób, jak opisano w przykładzie 46 (d)-(e) lub 3 (c)-(e), otrzymuje się następujące związki:

1) - Z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-[4-[3-(2-fenylo-[1,3]dioksolan-2-ylo)propoksy]-fenylo]-piperydyno-1-karboksylowego przez alkilowanie 5-bromometylo-benzo[b]tiofenem otrzymuje się ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-3-(benzo[b]tiofen-5-ylometoksy)-4-{4-[3-(2-fenylo-[1,3]dioksolan-2-ylo)-propoksy]-fenylo}-piperydyno-1-karboksylowego, MS:630 (M+H)⁺ w postaci bladożółtej żywicy.

Przez następujące potem odszczepienie grupyBOC i acetalowej otrzymuje się (3RS,4RS)-4-{4-[3-(benzo[b]tiofen-5-ilometoksy)-piperydyn-4-ylo]-fenoksy}-1-fenylo-butan-1-on w postaci bezbarwnej żywicy; MS:486 (M+H)⁺.

2) - Z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-[4-[3-(2-fenylo-[1,3]dioksolan-2-ylo)-propoksy]-fenylo]-piperydyno-1-karboksylowego przez alkilowanie 5-(chlorometylo) indanem otrzymuje się ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-3-(indan-5-ylometoksy)-4-{4-[3-(2-fenylo-[1,3]dioksolan-2-ylo)-propoksy]-fenylo}-piperydyno-1-karboksylowego, MS:614 (M+H)⁺ w postaci bladożółtej żywicy. Przez następujące potem odszczepienie grupy BOC i acetalowej otrzymuje się (3RS,4RS)-4-[4-[3-indan-5-ylometoksy)-piperydyn-4-ylo]-fenoksy]-1-fenylo-butan-1-on w postaci bezbarwnej żywicy; MS:470 (M+H)⁺.

3) - Z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-[4-[3-(2-fenylo-[1,3] dioksolan-2-ylo)-propoksy]-fenylo]-piperydyno-1-karboksylowego przez alkilowanie 3-chlorometylo-1-(2-trimetylosilanylo-etoksymetoksy)-naftalenem otrzymuje się ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-4-[4-[3-(2-fenylo-[1,3]dioksolan-2-ylo)-propoksy]-fenylo]-3-[4-(2-trimetylo-silanylo-etoksymetoksy)-naftalen-2-ylometoksy]-piperydyno-1-karboksylowego, MS:770 (M+H)⁺ w postaci bladożółtej żywicy. Przez następujące potem odszczepienie grupy BOC i obu grup acetalowych otrzymuje się (3RS,4RS)-4-[4-[3-(4-hydroksynaftalen-2-ylometoksy)-piperydyn-4-ylo]-fenoksy]-1-fenylo-butano-1-on w postaci bezbarwnej żywicy; Rf: 0,17 (SiO2, chlorek metylenu:metanol=9:1, ekstrahowany wobec 5%-owegoamoniaku).

4) - Z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-hydroksy^_4^_(4-hydroksy-fenylo)-piperydyno-1-karboksylowego przez alkilowanie 1-bromo-4-(2-bromo-etylo)-benzolem, analogicznie do przykładu 46 (c), otrzymuje się ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-4-[2-(4-bromofenoksy)-etoksy]-fenylo]-3-hydroksy-piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnej żywicy. Przez dalsze alkilowanie 2-bromometylonaftalenem otrzymuje się ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-4-[4-[2-(4-bromofenoksy)-etoksy]-fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego, z którego przez odszczepienie grupy BOC otrzymuje się (3RS,4RS)-4-[4-[2-(4-bromofenoksy)-etoksy]-fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydynę w postaci bezbarwnej żywicy; MS:532, 534 (M+H)⁺.

PL 193 686 B1

5) - Z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-(4-hydroksy-fenylo)-piperydyno-1-karboksylowego przez alkilowanie 2-bromoetylo-5-fenylo-[1,3,4]oksadiazolem, analogicznie do przykładu 44 (e), otrzymuje się ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-[4-(5-fenylo[1,3,4]oksadiazol-2-ilometyloksy)-fenylo]-piperydyno-1-karboksylowego w postaci żółtawej, amorficznej substancji stałej. Przez dalsze alkilowanie 2-bromometylonaftalenem otrzymuje się ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-4-[4-(5-fenylo-[1,3,4]oksadiazol-2-ilometyloksy)-fenylo]-piperydyno-1-karboksylowego, z którego przez odszczepienie grupy BOC otrzymuje się (3RS,4RS)-3-(naftaleno-2-ilometoksy)-4-[4-(5-fenylo-[1,3,4]oksadiazol-2-ilometoksy)-fenylo]-piperydynę w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS:492 (M+H)⁺.

6) - Z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-(4-hydroksy-fenylo)-piperydyno-1 -karboksylowego przez alkilowanie b-bromofenetolem, analogicznie do przykładu 46 (c), otrzymuje się ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-[4-(2-fenoksyetoksy)-fenylo]-piperydyno-1-karboksylowego; MS:414 (M+H)⁺. Przez dalsze alkilowanie 2-bromometylo-naftalenem otrzymuje się ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-4-[4-(2-fenoksyetoksy)-fenylo]-piperydyno-1-karboksylowego; MS:554 (M+H)⁺, z którego przez odszczepienie grupy BOC otrzymuje się (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-4-[4-(2-fenoksyetoksy)-fenylo]-piperydynę; MS:454 (M+H)⁺.

7) - Z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-[4-(2-fenoksyetoksy)-fenylo]-piperydyno-1-karboksylowego przez alkilowanie 3-chlorometylo-1-(2-trimetylosilanylo-etoksymetoksy)-naftalenem otrzymuje się ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-4[4-(2-fenoksyetoksy)-fenylo]-3-[4-(trimetylosilanylo-etoksymetoksy)-naftalen-2-ylometoksy]-piperydyno-1-karboksylowego; MS:700 (M+H)⁺. Przez następujące potem odszczepienie grupy BOC i acetalowej otrzymuje się (3RS,4RS)-3{4-[4-(2-fenoksyetoksy)-fenylo]-piperydyn-3-ylometylo}-naftalen-1-ol; MS:470 (M+H)⁺.

P r z y k ł a d 48

Do roztworu 44 mg (0,074 mmola) (3RS,4RS)-4-[4-[3-(4-hydroksy-naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-4-ilo]-fenoksy]-1-fenylo-butan-1-onu w 1,5 ml dioksanu za pomocą strzykawki dodaje się roztwór 18,7 mg (0,494 mmoli, 6,7 równoważnika) borowodorku sodowego w 0,35 ml wody. Całość miesza się w ciągu 1,5 godziny w temperaturze pokojowej. Następnie do roztworu reakcyjnego dodaje się w tej samej ilości objętościowej wodę lodową i za pomocą 2 N kwasu solnego mieszaninę doprowadza się do pH 1. Po 5-10 minutach mieszania w temperaturze pokojowej, za pomocą stężonego amoniaku roztwór nastawia się na pH 9 i roztwór wodny ekstrahuje się trzykrotnie, stosując każdorazowo równoważnik objętościowy chlorku metylenu. Połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem magnezu, zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 45°C i suszy w warunkach wysokiej próżni. Brązowawą substancję stałą (40,1 mg) rozdziela się na żelu krzemionkowym za pomocą mieszaniny 9:1 chlorku metylenu i metanolu (ekstr. wobec 5% objęt. stęż. NH3 równoważnika) jako eluentu. Otrzymuje się 13 mg (35% wydajności teoretycznej) (3RS,4RS)-3-[4-[4-(4-hydroksy-4-fenylo-butoksy)-fenylo]-piperydyn-4-loksymetylo]-naftaleno-1-olu (konfiguracja w części butanolu nieznana) w postaci bezbarwnego oleju; MS:498 (M+H)⁺.

P r z y k ł a d 49

W analogiczny sposób, jak opisano w przykładzie 48, przez redukcję ketonów otrzymuje się następujące alkohole:

1) -Z (3RS,4RS)-4-[4-[3-indan-5-ylometoksy)-piperydyn-4-ylo]-fenoksy]-1-fenylo-butan-1-onu otrzymuje się mieszaninę 2:1 albo 1:2 (RS)- i -(SR)-4-[4-[(3RS,4RS)-3-(indan-5-ylometoksy)-piperydyn-4-ylo]-fenoksy]-1-fenylo-butan-1-olu w postaci bezbarwnej żywicy; MS:472 (M+H)⁺.

2) -Z (3RS,4RS)-4-[4-[3-(benzo[b]tiofen-5-ylometoksy)-piperydyn-4-ylo]-fenoksy]-1-fenylo-butan-1-onu otrzymuje się mieszaninę (RS)- i -(SR)-4-[4-[(3RS,4RS)-3-(benzo[b]tiofen-5-ylometoksy)-piperydyn-4-ylo]-fenoksy]-1-fenylo-butan-1-olu w postaci bezbarwnej żywicy; MS:488 (M+H)⁺.

3) -Z (3RS,4RS)-4-[4-(3-naftalen-2-ylometoksy-piperydyn-4-ylo)-fenoksy]-1 -fenylo-butan-1 -onu otrzymuje się 4-[4-[(3RS,4RS)-3-naftalen-2-ylometoksy-piperydyn-4-ylo]-fenoksy]-1-fenylo-butano-1-olu (konfiguracja w części butanolu nieznana) w postaci bezbarwnej żywicy; MS:482 (M+H)⁺.

P r z y k ł a d 50 (a) W analogiczny sposób, jak opisano w przykładzie 22 (g), przez wprowadzenie grupy BOC z (3RS,4RS)-4-[4-(3-naftalen-2-ylometoksy-piperydyn-4-ylo)-fenoksy]-1-fenylo-butan-1-onu otrzymuje się ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylometoksy-4-[4-(4-okso-4-fenylo-butoksy)-fenylo]-piperydyno-1-karboksylowy w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS:580 (M+H)⁺.

(b) Przez redukcję estru t-butylowego kwasu (3RS-4RS)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-4-[4-(4-okso-4-fenylo-butoksy)-fenylo]-piperydyno-1-karboksylowego, analogicznie do przykładu 48, otrzymuje się ester

PL 193 686 B1 t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(4-hydroksy-4-fenylo-butoksy)-fenylo]-3-naftalen-2-ylometoksy-piperydyno-1-karboksylowego (konfiguracja w części butoksy nieznana) w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS:582 (M+H)⁺.

Przez alkilowanie estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(4-hydroksy-4-fenylo-butoksy)-fenylo]-3-naftalen-2-ylometoksy-piperydyno-1-karboksylowego jodkiem metylu, analogicznie do przykładu 22 (i), otrzymuje się ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(4-metoksy-4-fenylo-butoksy)-fenylo]-3-(naftaleno-2-ilometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego (konfiguracja w części butoksy nieznana) w postaci bezbarwnego oleju; Rf: 0,61 (SiO2, heksan-octan etylu=2:1).

W analogiczny sposób, jak opisano w przykładzie 22 (l), przez odszczepienie grupy BOC z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(4-metoksy-4-fenylo-butoksy)-fenylo]-3-(naftaleno-2-ilometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się (3RS,4RS)-4-[4-(4-metoksy-4-fenylo-butoksy)-fenylo]-3-(naftaleno-2-ilometoksy)-piperydynę (konfiguracja w części butoksy nieznana) w postaci bezbarwnej żywicy; MS:496 (M+H)⁺.

P r z y k ł a d 51

Do roztworu 30 mg (0,052 mmola) estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(4-hydroksy-4-fenylobutoksy)-fenylo]-3-naftalen-2-ylometoksy-piperydyno-1-karboksylowego (konfiguracja w części butoksy nieznana), 25,5 μl (0,186 mmola, 3,6 eq) trietyloaminy i 1,7 ml chlorku metylenu dodaje się kolejno 21,6 μl (0,186 mmola, 3,6 eq) chlorku benzoilu i 2 mg (0,016 mmola) 4-dimetyloaminopiperydyny. Roztwór reakcyjny miesza się w ciągu 10 godzin w temperaturze pokojowej, następnie wylewa na 5 ml wody i trzykrotnie ekstrahuje każdorazowo 10 ml octanu etylu. Połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem magnezu, zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem i suszy w warunkach wysokiej próżni. Bladożółtą żywicę (62 mg) rozpuszcza się w 1 ml metanolu, ponownie zatęża, suszy w warunkach wysokiej próżni. Otrzymany surowy produkt przereagowuje bez dalszego oczyszczania i charakteryzowania, analogicznie do sposobu opisanego w przykładzie 22 (l) z chlorowodorem wmetanolu. Brązowo-żółtą żywicę (56 mg) rozdziela się na żelu krzemionkowym za pomocą mieszaniny chlorku metylenu i metanolu 95:5 (ekstr. w 5% objęt. stęż. amoniaku) jako eluentu. Otrzymuje się 15 mg (50% wydajności teoretycznej) estru 4-[4-[(3RS,4RS)-3-naftalen-2-ylometoksy-piperydyn-4-ylo]-fenoksy]-1-fenylobutylowego kwasu benzoesowego (konfiguracja w części butoksy nieznana) w postaci bezbarwnej żywicy; MS:586 (M+H)⁺.

P r z y k ł a d 52

Mieszaninę, składającą się z 600 mg (0,962 mmola) estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-4-{4-[3-(2-fenylo-[1 ,3]dioksolan-2-ylo)-propoksy]-fenylo}-piperydyno-1-karboksylowego w 3,0 ml chlorku metylenu i 433 mg (1,92 mmola, 2,0 eq) bromku cynku miesza się w ciągu 4 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną wylewa się na wodę i trzykrotnie ekstrahuje octanem etylu. Fazy organiczne przemywa się każdorazowo jednokrotnie wodą i nasyconym roztworem chlorku sodu, suszy nad siarcznem magnezu, zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem i suszy w warunkach wysokiej próżni. Amorficzny, jasno-żółty surowy produkt rozdziela się na żelu krzemionkowym za pomocą mieszaniny chlorku metylenu, metanolu i amoniaku 95:5:0,1. Otrzymuje się 355 mg (71% wydajności teoretycznej) (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylo-metoksy)-4-[4-[3-(2-fenylo-[1,3]dioksolan-2-ylo)-propoksy]-fenylo]-piperydyny w postaci bezbarwnej żywicy; MS:524 (M+H)⁺.

P r z y k ł a d 53 (a) W analogiczny sposób, jak opisano w przykładzie 44 (e)-(f), przez alkilowanie stru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-(4-hydroksy-fenylo)-piperydyno-1-karboksylowego za pomocą 2-(2-jodoetoksy)-tetrahydropiranu otrzymuje się mieszaninę estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-[4-[2-[(RS)- i -[(SR)-tetrahydropiran-2-yloksy]-etoksy]-fenylo]-piperydyno-1-karboksylowego w postaci żółtego oleju; Rf: 0,45 (SiO2, heksan:octan etylu=1:1).

(b) W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 22 (i), przez alkilowanie mieszaniny estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-[4-[2-[(RS)- i -[(SR)-tetrahydro-piran-2-yloksy]-etoksy]-fenylo]-piperydyno-1-karboksylowego za pomocą 2-bromometylonaftalenu otrzymuje się mieszaninę estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-4-[4-[2-[(RS)- i -[(SR)-tetrahydro-piran-2-yloksy]-etoksy]-fenylo]-piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS:579 (M+H)⁺.

(c) Do roztworu 1,99 g (3,54 mmola) mieszaniny estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-(naftalen-3-ylometoksy)-4-[4-(2-[(RS)- i -[(SR)-tetrahydropiran-2-yloksy]-etoksy]-fenylo]-piperydyno-1 -karboksylowego w 11,3 ml metanolu dodaje się 11,3 ml 2N chlorowodoru w metanolu i miesza się w ciągu 5 minut w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną wylewa się na 200 ml mieszaniny z lodu

PL 193 686 B1 i nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu i trzykrotnie ekstrahuje octanem etylu. Fazy organiczne przemywa się nasyconym roztworwm chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu, odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem i suszy w warunkach wysokiej próżni. Żółta żywica (1,80 g) przekrystralizowuje z heksanem. Otrzymuje się 950 mg (56%) estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroksy-etoksy)-fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS:478 (M+H)⁺.

(d) Wsposób analogiczny do opisanego w przykładzie 22(k), przez acylowanie estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroksy-etoksy)-fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego za pomocą chlorku benzoilu otrzymuje się ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-4-[4-[2-(4-chloro-benzyloksy)-etoksy]-fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnego oleju; MS:616 (M+H)⁺.

(e) W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 22 (l), przez odszczepienie grupy BOC zestru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4[4-(2-(chlorobenzyloksy)-etoksy]-fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się chlorowodorek estru (3RS,4RS)-2-[4-(3-naftalen-2-ylometoksy-piperydyn-4-ylo)-fenoksy]-etylowego kwasu 4-chlorobenzoesowego w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS:516 (M+H)⁺.

P r z y k ł a d 54

W analogiczny sposób, jak to opisano w przykładzie 22 (l), przez odszczepienie grupy BOC za pomocą kwasu otrzymuje się następujące związki:

1) - z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-[2-(4-metoksy-benzoiloksy)-etoksy]-fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się chlorowodorek estru (3RS,4RS)-2-[4-[3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyn-4-ylo]-fenoksy]-etylowego kwasu 4-metoksybenzoesowego w postaci bezbarwnej substancji stałej, MS:512 (M+H)⁺;

2) - z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-[2-(2-chloro-benzoiloksy)-etoksy]-fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się chlorowodorek estru (3RS,4RS)-2-[4-[3-(naftalen-2-ylometoksy-piperydyn-4-ylo]-fenoksy]-etylowego kwasu 2-chlorobenzoesowego w postaci bezbarwnej substancji stałej, MS:516 (M+H)⁺;

3) - z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(2-benzoiloksy)-etoksy)-fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się ester (3RS,4RS)-2-[4-[3-(naftalen-2-yloksy)-piperydyn-4-ylo]-fenyloksy]-etylowy kwasu benzoesowego w postaci bezbarwnej, amorficznej substancji stałej; MS:340 (M-naftylometyl)⁺;

4) -z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-[2-(2-benzoiloksymetylo-benzoiloksy)-etoksy]-fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się chlorowodorek estru (3RS,4RS)-2[4-[3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyn-4-ylo]-fenoksy]-etylowy kwasu 2-benzoiloksymetylo-benzoesowego w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS:616 (M+H)⁺;

5) - z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-4-[4-(2-fenylosulfanyloetoksy)-fenylo]-piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się chlorowodorek (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-4-[4-(2-fenylosulfanylo-etoksy)-fenylo]-piperydyny w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS:470 (M+H)⁺;

6) - z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-4-[4-(2-fenylosulfanyloetoksy)-fenylo]-piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się (3RS,4RS)-3-naftalen-2-ylometoksy)-4-[4-(2-fenylosulfanylo-etoksy)-fenylo]-piperydynę w postaci żółtawej pianki; MS:502 (M+H)⁺;

7) -z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(2-benzoiloamino-etoksy]-fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się benzamid (3RS,4RS)-N-[2-[4-[3-(naftalen-2-yloksy)-piperydyn-4-ylo]-fenoksy]-etylowy w postaci bezbarwnej, amorficznej substancji stałej; MS:481 (M+H)⁺;

8) -z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-naftalen-2-ylometoksy-4-[4-(2-[1,2,4]triazol-1-iloetoksy]-fenylo]-piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się chlorowodorek (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-4-[4-(2-[1,2,4]triazol-1-ilo-etoksy]-fenylo]-piperydynę w postaci białego proszku;

MS:428 (M)⁺;

9) - z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(2-benzyloksy-etoksy)-fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się (3RS,4RS)-4-[4-(2-benzyloksy-etoksy)fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydynę; MS:468 (M+H)⁺.

Pochodne BOC, zastosowane jako materiały wyjściowe, wytwarza się w następujący sposób:

(a) Roztwór 150 mg (0,314 mmola) estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroksyetoksy)-fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego, 3,7 mg (0,031 mmola,

PL 193 686 B1

0,1 równoważnika) 4-dimetyloaminopirydyny, 65,9 mg (0,375 mmola, 1,2 równoważnika) chlorku 4-metoksybenzoilu i 51,7 ml trietyloaminy w 10 ml chlorku metylenu miesza się w ciągu 15 godzin w temperaturze pokojowej. Roztwór reakcyjny wylewa się na 50 ml mieszaniny lód/woda i ekstrahuje trzykrotnie octanem etylu. Fazy organiczne przemywa się każdorazowo jednokrotnie wodą i nasyconym roztworem chlorku sodu, suszy się nad siarczanem magnezu, zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem i suszy w warunkach wysokiej próżni. Surowy produkt (208 mg) rozdziela się na żelu krzemionkowym za pomocą mieszaniny heksanu i acetonu 95:5 jako eluentu. Otrzymuje się 104 mg (51% wydajności teoretycznej) estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-[2-(4-metoksy-benzoiloksy)-etoksy]-fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnego oleju;

(b) W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 22 (k), przez acylowanie estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroksy-etoksy)-fenylo]-3-naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego za pomocą chlorku 2-chloro-benzoilu otrzymuje się ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-4[4-[2-(2-chlorobenzyloksy)-etoksy]-fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego w postaci żółtego oleju; MS:616 (M+H)⁺;

(c) W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 22 (k), przez acylowanie estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroksy-etoksy)-fenylo]-3-naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego za pomocą chlorku benzoilu otrzymuje się ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(2-benzoiloksy-etoksy)-fenylo]-3-naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnej, amorficznej substancji stałej; Rf :0,61 (SiO2:heksan: aceton=95 : 5).

(d) W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 22 (k), przez acylowanie estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroksy-etoksy)-fenylo]-3-naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego za pomocą estru 2-chlorokarbonylo-benzylowego kwasu benzoesowego otrzymuje się ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-4-[4-[2-(2-benzoiloksymetylo-benzoiloksy-etoksy]-fenylo-3-(na-ftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnej substancji stałej: MS:716 (M+H)⁺.

(e) W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 33 (c), z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroksy-etoksy)-fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego i siarczku difenylu otrzymuje się ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-4-[4-(2-fenylo-sulfanylo-etoksy)-fenylo]-piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnej substancji stałej;

MS:570 (M+H)⁺.

(f) W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 33 (c), przez utlenianie estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-4-[4-(2-fenylosulfanylo-etoksy)-fenylo]-piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-4-[4-(2-fenylosulfonylo-etoksy)-fenylo]-piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnej piany; MS:619 (M+H)⁺.

(g) Roztwór 478 mg (1,00 mmola) estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroksyetoksy)-fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego i 93 ml chlorku mezylu w 5 ml pirydyny miesza się w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Następnie roztwór reakcyjny wylewa się na 50 ml mieszaniny lód/woda i trzykrotnie ekstrahuje chlorkiem metylenu. Fazy organiczne przemywa się dwukrotnie wodą, suszy nad siarczanem magnezu, odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem i suszy w warunkach wysokiej próżni. Otrzymuje się 569 mg surowego estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(2-metylosulfonyloksy-etoksy)-fenylo]-3-naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego, który bez dalszego oczyszczania i charakteryzowania stosuje się w następnym etapie.

(h) Mieszaninę 569 mg surowego estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(2-metylosulfonyloksy-etoksy)-fenylo]-3-naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego i 650 mg azydku sodu w 20 ml sulfotlenku dimetylu miesza się w ciągu 3,5 godziny w temperaturze 80°C. Następnie ten roztwór reakcyjny wylewa się na 50 ml mieszaniny lód/woda i trzykrotnie ekstrahuje octanem etylu. Fazy organiczne przemywa się wodą, suszy nad siarczanem magnezu, odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem i suszy w warunkach wysokiej próżni. Żółty olej (670 mg) rozdziela się na żelu krzemionkowym za pomocą mieszaniny 9:1 heksanu i octanu etylu jako eluentu. Otrzymuje się 271 mg (54% wydajności teoretycznej w obu etapach) estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(2-azydoetoksy)-fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS:503 (M+H)⁺.

(i) Mieszaninę 115,9 mg (0,231 mmola) estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(2-azydoetoksy)-fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego, 87,4 mg (0,330 mmola), 1,43 równoważnika) trifenylofosfiny i 6,1 ml (6,1 mg, 0,339 mmola, 1,47 równoważnika) dejonizowanej

PL 193 686 B1 wody miesza się w ciągu 4 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie dodaje się 3 ml kwasu octowego i miesza przez 17 godzin w temperaturze pokojowej. Tę mieszaninę reakcyjną wylewa się na mieszaninę lód/woda, za pomocą nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu nastawia na odczyn zasadowy i trzykrotnie ekstrahuje octanem etylu. Fazy organiczne przemywa się każdorazowo jednokrotnie wodą i nasyconym roztworem chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezowym, odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem i suszy w warunkach wysokiej próżni. Otrzymuje się 192,3 mg surowego estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(2-aminoetoksy)-fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego, który bez dalszego oczyszczania stosuje się w kolejnej reakcji; Rf:0,10 (SiO2, chlorek metylenu : aceton=95 : 5 + 0,1% amoniaku).

(j) Do roztworu 192,4 mg surowego estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(2-aminoetoksy)fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego w 3 ml chlorku metylenu dodaje się w temperaturze 0°C 51,7 ml trietyloaminy i 64,9 mg (0,462 mmola, 2,0 równoważniki) chlorku benzoilu i miesza się przez 0,75 godziny w temperaturze 0°C ewentualnie przez 3 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną wylewa się na mieszaninę lód/woda, za pomocą nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu nastawia na odczyn zasadowy i trzykrotnie ekstrahuje octanem etylu. Fazy organiczne przemywa się każdorazowo jednokrotnie wodą i nasyconym roztworem chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu, odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem i suszy w warunkach wysokiej próżni. Bezbarwny olej rozdziela się na żelu krzemionkowym za pomocą mieszaniny 95:5 chlorku metylenu i acetonu jako eluencie. Otrzymuje się 44,9 mg (33% wydajności teoretycznej) estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(2-benzoiloamino-etoksy)-fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego w postaci bladożółtego; MS:581 oleju (M+H)⁺.

(k) Do roztworu 110 mg (0,2 mmola) surowego estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(2-metylosulfonyloksy-etoksy)-fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego w 5 ml dimetyloformamidu dodaje się 70 mg (1,0 mola) soli 1,2,4-triazolosodowej i mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w ciągu 6 godzin do temperatury 100°C. Następnie schładza się do temperatury pokojowej i oddestylowuje dimetyloformamid w próżni pompy olejowej. Pozostałość wchłania się w 10 ml chlorku metylenu, przemywa za pomocą 2 ml wody, fazę organiczną suszy się nad siarczanem sodu i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym z zastosowaniem mieszaniny 95:5:0,1 chlorku metylenu, metanolu i amoniaku jako eluentu. Otrzymuje się 90 mg (85% wydajności teoretycznej) estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-naftalen-2-ylometoksy-4-[4-(2-[1,2,4]triazol-1-ilo-etoksy)-fenylo]-piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnego oleju; MS:529 (M+H)⁺.

(l) Analogicznie do sposobu, opisanego w przykładzie 3 (c), przez alkilowanie estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroksyetoksy)-fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(2-benzyloksy-etoksy)-fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego; MS:658 (M+H)⁺.

P r z y k ł a d 55

W analogiczny sposób, jak opisano w przykładzie 22 (l), otrzymuje się następujące związki:

1) Z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-[2-(2-chlorometylo-benzoiloksy)-etoksy]-fenylo]-3-[4-(2-tri-metylosilanylo-etoksymetoksy)-naftalen-2-ylometoksy]-piperydyno-1-karboksylowego przez jednoczesne odszczepienie grupy BOC i acetalowej otrzymuje się ester (3RS,4RS)-2-{4-[3-(4-hydroksy-naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-4-ilo]-fenoksy}-etylowy kwasu 2-chlorometylo-benzoesowego w postaci bezbarwnego oleju;

2) z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(2-benzoiloksy-etoksy)-fenylo]-3-[4-(2-metoksy-benzyloksy)-naftalen-2-ylometoksy]-piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się chlorowodorek estru (3RS,4RS)-2-[4-[3-[4-(2-metoksy-benzylosky)-naftalen-2-ylometoksy]-piperydyn-4-ylo]-fenoksy]-etylowego kwasu benzoesowego w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS:618 (M+H)⁺;

3) - z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(2-benzyloksy-etoksy)-fenylo]-3-(4-benzyloksynaftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się (3RS,4RS)-4-[4-(2-benzyloksyetoksy)-fenylo]-3-(4-benzyloksy-naftalen-2-ylometoksy)-piperydynę, MS:574 (M+H)⁺.

Pochodne BOC, zastosowane jako substancje wyjściowe, otrzymano w następujący sposób:

(a) W analogiczny sposób, jak opisano w przykładzie 44 (e), przez alkilowanie mieszaniny estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-[4-[2-[(RS)- i -[(SR)-tetrahydro-piran-2-yloksy]-etoksy]-fenylo]-piperydyno-1-karboksylowego 3-chlorometylo-1-(2-trimetylosilanylo-etoksymetoksy)-naftalenem otrzymuje się mieszaninę estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-[2-[(RS)- i -[(SR)-tetrahydro80

PL 193 686 B1 piran-2-ylo]-etoksy]-fenylo]-3-[4-(2-trimetylosilanylo-etoksy-metoksy)-naftalen-2-ylometoksy]-piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnego oleju; MS:725 (M+NH4)⁺.

(b) W analogiczny sposób, jak opisano w przykładzie 53 (c), z mieszaniny estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-[2-[(RS)- i -[(SR)-tetrahydro-piran-2-ylo]-etoksy]-fenylo]-3-[4-(2-trimetylosilanylo-etoksymetoksy)-naftalen-2-ylometoksy]-piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroksy-etoksy)-fenylo]-3-[4-(2-trimetylosilanylo]-etoksymetoksy)-naftalen-2-ylometoksy]-piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS:624 (M+H)⁺.

(c) W analogiczny sposób, jak opisano w przykładzie 22 (k), przez acylowanie estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroksy-etoksy)-fenylo]-3-[4-(2-trimetylosilanylo]-etoksymetoksy)naftalen-2-ylometoksy]-piperydyno-1-karboksylowego chlorkiem 2-chlorometylo-benzoilu otrzymuje się ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-4-[4-[2-)2-chlorometylo-benzoiloksy-etoksy]-fenylo]-3-[4-(2-trimetylosilanylo]-etoksymetoksy)-naftalen-2-ylometoksy]-piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS:776 (M+H)⁺.

(d) 200 mg (0,28 mmola) mieszaniny estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-[2-[(RS)i -[(SR)-tetrahydro-piran-2-ylo]-etoksy]-fenylo]-3-[4-(2-trimetylosilanylo-etoksy-metoksy)-naftalen-2-ylometoksy]-piperydyno-1-karboksylowego rozpuszcza się w 7,6 ml 0,1 M chlorowodoru w metanolu i miesza się przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Następnie dodaje się ponownie 0,36 ml 2 M chlorowodoru w metanolu i miesza się przez dalsze 2 godziny w temperaturze pokojowej. Ten roztwór reakcyjny wylewa się na wpół nasycony roztwór wodorowęglanu sodu i trzykrotnie ekstrahuje octanem etylu. Fazy organiczne przemywa się każdorazowo jednokrotnie wodą i nasyconym roztworem chlorku sodu, suszy się nad siarczanem magnezu, odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem i suszy w warunkach wysokiej próżni. Żółtawy olej (204 mg) rozdziela się na żelu krzemionkowym za pomocą mieszaniny 1:1 heksanu i octanu etylu (ekstrahowanego wobec stężonego amoniaku). Orzymuje się 111 mg (80% wydajności teoretycznej) estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroksy-etoksy)-fenylo]-3-(4-hydroksy-naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnego oleju; Rf:0,26 (SiO2, heksan:octan etylu=1:1).

(e) W analogiczny sposób, jak opisano w przykładzie 44 (e), przez alkilowanie estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroksy-etoksy)-fenylo]-3-(4-hydroksy-naftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego 2-metoksybenzylochlorkiem otrzymuje się ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroksy-etoksy)-fenylo]-3-[4-(2-metoksy-benzyloksy)-naftalen-2-ylometoksy]-piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnego oleju; MS:652 (M+K)⁺.

(f) W analogiczny sposób, jak opisano w przykładzie 22 (k), przez acylowanie estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroksy-etoksy)-fenylo]-3-[4-(2-metoksy-benzyloksy)-naftalen-2-ylometoksy]-piperydyno-1-karboksylowego chlorkiem benzoilu otrzymuje się ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(2-benzyloksy-etoksy)-fenylo]-3-[4-(2-metoksy-benzyloksy)-naftalen-2-ylometoksy]-piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnego oleju; MS:736 (M+H)⁺.

(g) W analogiczny sposób, jak opisano w przykładzie 1 (g), przez dwukrotne alkilowanie estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroksy-etoksy)-fenylo]-3-(4-hydroksy-naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego bromkiem benzylu otrzymuje się ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(2-benzyloksy-etoksy)-fenylo]-3-(4-benzyloksy-naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego.

P r z y k ł a d 56

W analogiczny sposób, jak opisano w przykładzie 22 (l), przez jednoczesne odszczepienie grupy BOC i SEM za pomocą kwasu otrzymano następujące związki:

1) - z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-4-[4-[2-[4-(2-trimetylosilanylo-etoksymetoksy)-benzyloksy]-etoksy]-fenylo]-piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się chlorowodorek estru (3RS,4RS)-2-[4-(3-naftalen-2-ylometoksy-piperydyno-4-ilo)-fenoksy]-etylowego kwasu 4-hydroksy-benzoesowego w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS:498 (M+H)⁺;

2) - z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(2-benzyloksy-etoksy)-fenylo]-3-(4-hydroksynaftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się (3RS,4RS)-3-[4-[4-(2-benzyloksyetoksy)-fenylo]-piperydyno-2-iloksymetylo]-naftaleno-1-ol; MS:484 (M+H)⁺.

Pochodne BOC, zastosowane jako substancje wyjściowe, wytworzono w następujący sposób:

(a) W analogiczny sposób, jak opisano w przykładzie 24 (l), z zastosowaniem hydrochlorku (EDC) N-etylo-N'-(3-dimetyloaminopropylo)-karbodiimidu jako środka kondensującego, z estru-t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroksy-etoksy)-fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydynoPL 193 686 B1

1- karboksylowego i kwasu 4-(2-trimetylosilanylo-etoksymetoksy)-benzoesowego otrzymuje się ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-4-[4-[2-[4-(2-trimetylosilanylo-etoksymetoksy)-benzyloksy]-etoksy]-fenylo]-piperydyno-1 -karboksylowego w postaci bezbarwnej, amorficznej substancji stałej; MS:728 (M+H)⁺.

(b) W analogiczny sposób, jak opisano w przykładzie 1 (g), przez alkilowanie estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroksy-etoksy)-fenylo]-3-[4-(2-trimetylosilanylo-etoksymetoksy)-naftalen-2-ylometoksy]-piperydyno-1 -karboksylowego za pomocą bromku benzylu otrzymuje się ester kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(2-benzyloksy-etoksy)-fenylo]-3-(4-hydroksy-naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego;

P r z y k ł a d 57 (a) W analogiczny sposób, jak opisano w przykładzie 44 (e), przez alkilowanie estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-(4-hydroksy-fenylo)-piperydyno-1-karboksylowego za pomocą rac.-2-(3-bromo-propoksy)-tetrahydro-piranu otrzymuje się mieszaninę estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-[4-[3-[(RS)- i [(SR)-tetrahydro-piran-2-yloksy]-propoksy]-fenylo]-piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnej substancji stałej; Rf:0,23 (SiO2, heksan:octan etylu=4:1).

(b) Przez alkilowanie mieszaniny estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-[4-[3-[(RS)- i [(SR)-tetrahydro-piran-2-yloksy]-propoksy]-fenylo]-piperydyno-1-karboksylowego za pomocą

2- bromometylonaftalenu, analogicznie do sposobu opisanego w przykładzie 22 (i), otrzymuje się mieszaninę estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-4-[4-[3-[(RS)- i [(SR)-tetrahydro-piran-2-yloksy]-propoksy]-fenylo]-piperydyno-1 -karboksylowego w postaci żółtego oleju; Rf: 0,35 (SiO2, heksan: aceton=4:1).

(c) Roztwór 5,22 g surowej mieszaniny estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-4-[4-[3-[(RS)- i [(SR)-tetrahydro-piran-2-yloksy]-propoksy]-fenylo]-piperydyno-1-karboksylowego w 30 ml tetrahydrofuranu i 30 ml 2 N kwasu solnego miesza się przez 14 godzin w temperaturze pokojowej i 2 godziny w temperaturze 40°C. Następnie tetrahydrofuran oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostającą fazę wodną ekstrahuje się trzykrotnie chlorkiem metylenu. Fazę organiczną suszy się nad siarczanem magnezu i następnie oddestylowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Powstały żółty olej (2,9 g) poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą mieszaniny 9:1 chlorku metylenu i octanu etylu jako eluencie. Otrzymuje się 1,08 g (34% wydajności teoretycznej w obu etapach) estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(3-hydroksy-propoksy)-fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1 -karboksylowego w postaci białej amorficznej substancji stałej; MS:491 (M)⁺.

(d) Przez reakcję estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(3-hydroksy-propoksy)-fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego z chlorkiem metylu, analogicznie do sposobu opisanego w przykładzie 54 (h), otrzymuje się ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(3-metylosulfonyloksy-propoksy)-fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego w postaci żółtego oleju; Rf:0,50 (SiO2, heksan: octan etylu=1:1).

(e) Roztwór 850 mg surowego estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(3-metylosulfonyloksypropoksy)-fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego w 6,1 ml (48,98 mmola, 32,4 równoważnika) 33% roztworu metyloaminy w etanolu miesza się w ciągu 14 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie roztwór zęteża się pod zmniejszonym ciśnieniem. Żółtą substancję stałą (932 mg) poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą mieszaniny 90:10:0,1 chlorku metylenu, metanolu i amoniaku jako eluentu. Otrzymuje się 610 mg (80% wydajności teoretycznej w obu etapach) estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(3-metyloamino-propoksy)-fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS:505 (M+H)⁺.

(f) Przez acylowanie estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(3-metyloamino-propoksy)-fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego chlorkiem benzoilu, analogicznie do sposobu opisanego w przykładzie 22 (k), otrzymuje się ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-4-[4-[3-(benzoilo-metylo-amino)-propoksy]-fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnego oleju; MS:609 (M+H)⁺.

(g) W analogiczny sposób do sposobu opisanego w przykładzie 22 (l), z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-[3-(benzoilo-metylo-amino)-propoksy]-fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego przez odszczepienie grupy BOC otrzymuje się (3RS,4RS)-N-metylo-N-[3-[4-[3-(naftalen-2-yloksy)-piperydyn-4-ylo)]-fenoksy]-propylo]-benzamid w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS:509 (M+H)⁺

PL 193 686 B1

P r z y k ł a d 58

Analogicznie do sposobu opisanego w przykładzie 8 (g), przez odszczepienie grupy BOC za pomocą kwasu solnego w metanolu otrzymuje się następujące związki:

1) Z estru 2-[4-[1-tert-butoksykarbonylo-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyn-4-ylo]-fenoksy]etylowego kwasu (3RS,4RS)-nikotynowego otrzymuje się chlorowodorek estru (3RS,4RS)-2-[4-(3-naftalen-2-ylometoksy-piperydyn-4-ylo)-fenoksy]-etylowego kwasu pirydyno-3-karboksylowego w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS:483 (M+H)⁺.

2) - z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-{4-[2-(benzo[1,3]dioksol-5-karbonyloksy)-etoksy]-fenylo}-3-naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się chlorowodorek estru (3RS,4RS)-2-[4-(3-naftalen-2-ylometoksy-piperydyn-4-ylo)-fenoksy]-etylowego kwasu 1,3-benzodioksole-5-karboksylowego w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS 526(M+H)⁺;

3) - z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-4-{4-[2-(tiofeno-3-karbonyloksy)-etoksy]-fenylo}-piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się chlorowodorek estru (3RS,4RS)-2[4-(3-naftalen-2-ylometoksy-piperydyn-4-ylo)-fenoksy]-etylowego kwasu tiofeno-3-karboksylowego w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS 488 (M+H)⁺;

4) - z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-4-[4-[2-(tiofeno-2-karbonyloksy)-etoksy]-fenylo]-piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się chlorowodorek estru (3RS,4RS)-2[4-(3-naftalen-2-ylometoksy-piperydyn-4-ylo)-fenoksy]-etylowego kwasu tiofeno-2-karboksylowego w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS 488 (M+H)⁺;

5) - z estru t-butylowego kwasu 4-[4-[2-(furano-3-karbonyloksy)-etoksy]-fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się chlorowodorek estru 2-[(3RS,4RS)-4-[3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyn-4-ylo]-fenoksy]-etylowego kwasu furano-3-karboksylowego w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS 472 (M+H)⁺;

6) - z estru t-butylowego kwasu 4-[4-[2-(furano-2-karbonyloksy)-etoksy]-fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się chlorowodorek estru 2-[(3RS,4RS)-4-[3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyn-4-ylo]-fenoksy]-etylowego kwasu furano-2-karboksylowego w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS:472 (M+H)⁺;

7) - z mieszaniny estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-[2-[(RS)- i (SR)-metoksy-fenyloacetoksy]-etoksy]-fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się mieszaninę hydrobromku estru (3RS,4RS)-2-[4-(2-naftalen-2-ylometoksy-piperydyn-4-ylo)-fenoksy]-etylowego kwasu (RS)-i (SR)-metoksy-fenylooctowego w postaci brunatnej substancji stałej; MS:526 (M+H)⁺;

8) - z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-[2-(2-metylosulfanylo-benzoiloksy)-etoksy]-fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się chlorowodorek estru (3RS,4RS)-2-[4-(3-naftalen-2-ylometoksy-piperydyn-4-ylo)-fenoksy]-etylowego kwasu 2-metylosulfanylo-benzoesowego w postaci zabarwionej na beżowo substancji stałej; MS:528 (M+H)⁺

9) -z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-{4-[2-[(RS)- i (SR)-2-metylosulfinylo-benzoiloksy]etoksy]-fenylo}-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się chlorowodorek estru (3RS,4RS)-2-[4-(2-naftalen-2-ylometoksy-piperydyn-4-ylo)-fenoksy]-etylowego kwasu (RS)i (SR)-2-metylosulfinylobenzoesowego w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS:544 (M+H)⁺.

Pochodne BOC, zastosowane jako substancje wyjściowe, zostały wytworzone w analogiczny sposób, jak opisano w przykładzie 24 (l), z zastosowaniem chlorowodorku (EDC) N-etylo-N^'-(3-dimetyloaminopropylo)-karbodiimidu jako środka kondensującego, jak poniżej:

(a) Z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroksy-etoksy)-fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego i kwasu pirydyno-3-karboksylowego otrzymuje się ester 2-[4-[1-t-butoksykarbonylo-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyn-4-ylo]-fenoksy]-etylowy kwasu (3RS,4RS)-nikotynowego w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS:481 (M-C4H9COO)⁺.

(b) Z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroksy-etoksy)-fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego i kwasu piperonylowego otrzymuje się ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-4-{4-[2-(benzo[1,3]dioksol-5-karbonyloksy)-etoksy)-fenylo}-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS:626 (M+H)⁺.

(c) Z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroksy-etoksy)-fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego i kwasu tiofeno-3-karboksylowego otrzymuje się ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-4-{4-(2-tiofeno-3-karbonyloksy)-etoksy]fenylo}-piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS:587 (M)⁺.

PL 193 686 B1 (d) Z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroksy-etoksy)-fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego i kwasu tiofeno-2-karboksylowego otrzymuje się ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-4-[4-(2-tiofeno-2-karbonyloksy)-etoksy]fenylo]-piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS:588 (M+H)⁺;

(e) Z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroksy-etoksy)-fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego i kwasu furano-3-karboksylowego otrzymuje się ester t-butylowy kwasu 4-[4-[2-(furano-3-karbonyloksy)-etoksy]-fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS:572 (M+H)⁺.

(f) Z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroksy-etoksy)-fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego i kwasu furano-2-karboksylowego otrzymuje się ester t-butylowy kwasu 4-[4-[2-(furano-2-karbonyloksy)-etoksy]-fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS:572 (M+H)⁺.

(g) Z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroksy-etoksy)-fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego i kwasu (RS)-a-metoksy-fenylooctowego otrzymuje się mieszaninę estru t-butylowy kwasu (3RS,4RS)4-[4-[2-[(RS)- i (SR)-metoksy-fenylo-acetoksy]etoksy]-fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnego oleju; MS:648 (M+H)⁺.

(h) Z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroksy-etoksy)-fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego i kwasu 2-metylosulfanylo-benzoesowego otrzymuje się ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-4-[4-[2-(2-metylosulfanylobenzoiloksy)-etoksy]-fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS:62S (M+H)⁺.

(i) Do roztworu 250 mg (0,4 mmola) estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-[2-(2-metylosulfanylo-benzoiloksy)-etoksy]-fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego w 25 ml metanolu dodaje się roztwór 170 mg (0,8 mmola) metanadjodanu sodu w 2 ml wody. Powstałą mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 8 godzin w temperaturze 50°C. Następnie rozpuszczalnik oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozdziela między octan etylu i wodę, fazę organiczną suszy się nad siarczanem sodu i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się 230 mg (90% wydajności teoretycznej) estru t-butylowego surowego kwasu (3RS,4RS)-4-{4-[2-[(RS)i (SR)-2-metylosulfinylo-benzoiloksy]-etoksy]-fenylo}-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS:644 (M+H)⁺.

P r z y k ł a d 59

W sposób analogiczny do przykładu 22 (l), przez odszczepienie grupy BOC otrzymuje się następujące związki:

1) z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-[3-morfolin-4-ylo-propoksy)-fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się (3RS,4RS)-4-[4-[3-morfolin-4-ylo-propoksy)-fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydynę w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS:461 (M+H)⁺;

2) z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-[3-(2,2-dimetylo-propionyloksy)-propoksy]fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się ester (3RS,4RS)-3-[4-(3-naftalen-2-ylometoksy-piperydyn-4-ylo)-propylowy kwasu 2,2-dimetylopropionowego w postaci bezbarwnej, amorficznej substancji stałej; MS:476 M+H)⁺;

3) z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzoiloksy-propoksy)-fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się chlorowodorek estru (3RS,4RS)-3-[4-(3-naftalen-2-ylometoksy-piperydyn-4-ylo)-fenoksy]-propylowego w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS:496 (M+H)⁺;

4) z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-benzyloksy-fenylo)-3-(naftalen-2-yloksy)piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się (3RS,4RS)-4-(4-benzyloksy-fenylo)-3-(naftalen-2-yloksy)piperydynę w postaci bezbarwnej, amorficznej substancji stałej; MS:424 (M+H)⁺;

5) z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-(2-metoksybenzyloksy)-4-[4-(naftalen-2-yloksy)fenylo]-piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się chlorowodorek (3RS,4RS)-3-(2-metoksy-benzyloksy)-4-(4-(naftalen-2-ylometoksy)-fenylo)-piperydynę w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS:454 (M+H)⁺.

Zastosowane jako substancje wyjściowe pochodne BOC otrzymuje się w następujący sposób:

(a) Do roztworu 200 mg (0,35 mmola) estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(3-metylosulfonyloksy-propoksy)-fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego w 1 ml octanu etylu dodaje się 60 ml morfoliny i gotuje w ciągu 3 godzin pod chłodnicą zwrotną. Następnie roztwór reakcyjny rozcieńcza się 5 ml octanu etylu i dwukrotnie ekstrahuje każdorazowo 1 ml nasyco84

PL 193 686 B1 nego roztworu wodorowęglanu sodu. Fazy organiczne suszy się nad siarczanem magnezu, zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem i suszy w warunkach wysokiej próżni. Bezbarwny olej (169 ml) chromatrografuje się na żelu krzemionkowym z zastosowaniem octanu etylu jako eluentu. Otrzymuje się

142 mg estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(3-morfolin-4-ylo-propoksy)-fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego w postaci białych kryształów; MS:561 (M+H)⁺.

(b) W sposób analogiczny do przykładu 22 (k), przez acylowanie estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(3-hydroksy-propoksy)-fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego za pomocą chlorku kwasu piwalinowego otrzymuje się ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-4-[4-[3-(2,2-dimetylo-propionyloksy)-propoksy]-fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnego oleju; MS:576 (M+H)⁺.

(c) W sposób analogiczny do przykładu 22 (k), przez acylowanie estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(3-hydroksy-propoksy)-fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego za pomocą chlorku benzoilu otrzymuje się ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzoiloksypropoksy)-fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnego oleju; Rf: 0,84 (SiO2, heksan:octan etylu=1:1).

(d) Mieszaninę, składającą się z 1,0 g (3,41 mmoli) estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-hydroky-4-(4-hydroksy-fenylo)-piperydyno-1-karboksylowego, 471 mg (43,1 mmola), 10 eq) węglanu potasu i 607 ml (5,11 mmola, 1,5, równoważnika) bromku benzylu w 30 ml dimetyloformamidu, miesza się w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej i 15 godzin w temperaturze 80°C. Następnie dodaje się ponownie 471 mg (43,1 mmoli, 10 równoważników) węglanu potasu i 607 ml (5,11 mmoli, 1,5 równoważnika) bromku benzylu i miesza się przez dalsze 6 godzin w temperaturze 80°C. Schłodzoną do temperatury pokojowej mieszaninę reakcyjną wylewa się na 300 ml mieszaniny lód/woda i trzykrotnie ekstrahuje 250 ml octanu etylu. Fazy organiczne przemywa się każdorazowo jednokrotnie wodą i nasyconym roztworem chlorku sodu, suszy się nad siarczanem magnezu, zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem i suszy w warunkach wysokiej próżni. Żółty olej (1,82 g) rozdziela się na żelu krzemionkowym za pomocą gradientu 4:1 do 3:2 mieszaniny heksanu i octanu etylu jako eluentu. Otrzymuje się 620 mg (72% wydajności teoretycznej) estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-benzyloksy-fenylo]3-hydroksy-piperydyno-1-karboksylowego, który po przekrystalizowaniu z mieszaniny chlorku metylenu i heksanu otrzymuje się jako 361 mg (28% wydajności teoretycznej) w postaci białego produktu krystalicznego; MS:383 (M)⁺.

(e) W sposób analogiczny do przykładu 22 (i), przez alkilowanie estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-benzyloksy-fenylo)-3-hydroksy-piperydyno-1-karboksylowego za pomocą 2-bromo-metylonaftalenu otrzymuje się ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-4-(4-benzyloksy-fenylo)-3-(naftalen-2-yloksy)-piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnej, amorficznej substancji stałej; MS:523 (M)⁺.

(f) W sposób analogiczny do sposobu opisanego w przykładzie 14, przez alkilowanie estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-(4-hydroksy-fenylo)-piperydyno-1-karboksylowego za pomocą 2-bromometylonaftalenu w obecności węglanu potasu otrzymuje się ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-[4-(naftalen-2-ylometoksy)-fenylo]-piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS:434 (M+H)⁺.

(g) W sposób analogiczny do sposobu opisanego w przykładzie 3 (c), przez alkilowanie estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-[4-(naftalen-2-ylometoksy)-fenylo]-piperydyno-1-karboksylowego za pomocą chlorku 2-metoksybenzylu otrzymuje się ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-3-(2-metoksy-benzyloksy)-4-[4-(naftalen-2-ylometoksy)-fenylo]-piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS:554 (M+H)⁺.

P r z y k ł a d 60

W sposób analogiczny do przykładu 25 (b), przez odszczepienie karbaminianu 2,2,2-trichloroetylu za pomocą obróbki cynkiem w kwasie octowym lodowatym otrzymuje się następujące związki:

1) Z estru 2,2,2-trichloroetylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(3-karbamoiloksy-propoksy)-fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy}-piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się ester 3-{4-[3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyn-4-ylo]-fenoksy]-propylowy kwasu (3RS,4RS)-karbaminowego w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS:434 (M+H)⁺.

2) estru 2,2,2-trichloroetylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(3-karbamoiloksy-propoksy)-fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy}-piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się ester 3-{4-[3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyn-4-ylo]-fenoksy]-propylowy kwasu (3RS,4RS)-karbaminowego w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS:434 (M+H)⁺.

PL 193 686 B1

2) -z estru 2,2,2-trichloroetylowego kwasu (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-4-{4-[(pirydyn-2-ylokarbamoiloksy)-propoksy]-fenylo}-piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się ester 3-{4-[3-naftalen-2-ylometoksy)-piperydyn-4-ylo]-fenoksy}-propylowy kwasu (3RS,4RS)-pirydyn-2-ylo-karbaminowego w postaci bezbarwnego oleju, MS:512 (M+H)⁺;

3) - z estru 2,2,2-trichloroetylowego kwasu (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-4-[3-(2-pirydyn-2-ylo-karbamoiloksy-etoksy]-fenylo]-piperydyno-1 -karboksylowego otrzymuje się ester (3RS,4RS)-2-[3-[3-naftalen-2-ylometoksy)-piperydyn-4-ylo]-fenoksy]-etylowy kwasu pirydyn-2-ylokar-baminowego w postaci bezbarwnego oleju; MS:498 (M+H)⁺;

4) - z estru 2,2,2-trichloroetylowego kwasu (3RS,4RS)-4[3-(2-karbamoiloksyetoksy)-fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się ester (3RS,4RS)-2-[3-(3-naftalen-2-ylometoksy)-piperydyn-4-ylo]-fenoksy kwasu karbaminowego w postaci bezbarwnej, amorficznej substancji stałej; MS:42 (M+H)⁺;

5) -z mieszaniny estru 2,2,2-trichloroetylowego kwasu (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-4-[3-[2-[(RS)- i [(RS)-tetrahydro-piran-2-yloksy]-etoksy]-fenylo]-piperydyno-1-karboksylowego, przy jednoczesnym odszczepieniu grupy THP, otrzymuje się (3RS,4RS)-2-[3-[3-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyn-4-ylo]-fenoksy]-etanol w postaci bezbarwnej, amorficznej substancji stałej; MS:378 (M+H)⁺;

6) - z estru 2,2,2-trichloroetylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[3-(2-benzoiloksy-etoksy)-fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1 -karboksylowego otrzymuje się ester (3RS,4RS)-2-[3-(3-naftalen-2-ylometoksy-piperydyn-4-ylo]-fenoksy]-etylowy kwasu benzoesowego w postaci bezbarwnej, amorficznej substancji stałej; MS:482 (M+H)⁺;

7) - z estru 2,2,2-trichloroetylowego kwasu (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-4-{3-[3-pirydyn-2-ylokarbamoiloksy)-propoksy]-fenylo}-piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się ester

3- {3-[3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyn-4-ylo]-fenoksy}-propylowy kwasu (3RS,4RS)-pirydyn-2-ylokarbaminowego w postaci bezbarwnej, amorficznej substancji stałej; MS:512 (M+H)⁺;

8) - z estru 2,2,2-trichloroetylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[3-(4-benzoiloksy-butoksy)-fenylo]-3(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się ester (3RS,4RS)-4-[3-(3-(naftalen-2-yloksy)-piperydyn-4-ylo]-fenoksy]-butylowy kwasu benzoesowego w postaci bezbarwnej, amorficznej substancji stałej; MS:510 (M+H)⁺;

Zastosowane jako materiały wyjściowe 2,2,2-trichloroetylokarbaminiany otrzymuje się w następujący sposób:

W sposób analogiczny do przykładu 22 (a)-(c), postępuje się jak niżej:

(a) Z 1-benzylo-4-piperydonu i 3-jodanizolu otrzymuje się 1-benzylo-4(3-metoksy-fenylo)-piperydyn4- ol w postaci bezbarwnej substancji stałej; Rf:0,18 (SiO2, chlorek metylenu; octan etylu =1:1). Przez następującą eliminację za pomocą kwasu b-toluenosulfonowego otrzymuje się 1-benzylo-4-(3-metoksyfenylo)-1,2,3,6-tetrahydro-pirydynę w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS:279 (M+H)⁺. Przez następujące potem bromowodorowanie otrzymuje się 1-benzyl-4-(3-metoksy-fenylo)-piperydyn-3-ol w postaci bezbarwnego proszku, MS:297 (M+H)⁺.

W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 44 (d) -(i), postępuje się dalej jak niżej:

(b) Przez rozszczepienie eteru metylowego za pomocą tribromku boru w chlorku metylenu, z 1 -benzylo-4-(3-metoksy-fenylo)-piperydyn-3-olu otrzymuje się (3RS,4RS)-1-benzylo-4-(3-hydroksyfenylo)-piperydyn-3-ol w postaci jasnożółtej substancji stałej; MS:283 (M)⁺. Przez alkilowanie rac.-2-(2-jodoetoksy)-tetrahydro-piranem w obecności węglanu potasu otrzymuje się mieszaninę (3RS,4RS)-1-benzylo-4-[3-[2-[(RS)- i [(SR)-tetrahydro-piran-2-yloksy]-etoksy]-fenylo]-piperydyn-3-olu w postaci bezbarwnego oleju; MS:410 (M-H)⁺. W analogiczny sposób, jak opisano w przykładzie 22 (i), przez następujące alkilowanie 2-bromometylonaftalenem otrzymuje się mieszaninę (3RS,4RS)-1-benzylo-3-(naftalen-2-ylometoksy)-4-[3-[2-[(RS)- i -[(SR)-tetrahydro-piran-2-yloksy]-etoksy]-fenylo]-piperydyny w postaci bezbarwnego oleju; MS:552 (M)⁺. Następnie w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 25 (a) przez odszczepienie grupy benzylowej, za pomocą estru 2,2,2-trichloroetylowego kwasu chloromrówczanego i węglanu potasu otrzymuje się mieszaninę estru 2,2,2-trichloroetylowego kwasu (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-4-[3-(2-[(RS)- i -[(SR)-tetrahydro-piran-2-yloksy]-etoksy]-fenylo]piperydyno-1-karboksylowego; Rf:0,60 (SiO2, chlorek metylenu:octan etylu =2:1). Przez następujące potem odszczepienie grupy THP za pomocą kwasu p-toluenosulfonowego otrzymuje się ester 2,2,2-trichloroetylowy kwasu (3RS,4RS)-4-[3-(2-hydroksy-etoksy)-fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyn-1-karboksylowego. W końcu w sposób analogiczny do przykładu (24(m), przez reakcję z azydkiem pirydyn-2-karbonylu otrzymuje się ester 2,2,2-trichloroetylowy kwasu (3RS,4RS)-3-(naftalen-286

PL 193 686 B1

-ylometoksy)-4-[3-(2-pirydyn-2-ylokarbamoiloksy-etoksy]-fenylo]-piperydyno-1-karboksylowego; Rf:0,45 (SiO2, chlorek metylenu:octan etylu = 9:1).

(c) Wsposób analogiczny do opisanego w przykładzie 44 (e), przez alkilowanie (3RS,4RS)-1-benzylo-4-(4-hydroksy-fenylo)-piperydyn-3-olu za pomocą rac.-2-(3-bromo-propoksy)-tetrahydropiranem otrzymuje się (3RS,4RS)-1-benzylo-4-[4-[3-[(RS)- i (SR)-tetrahydro-piran-2-yloksy]-propoksy]fenylo]-piperydyn-3-ol w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS:426 (M+H)⁺. Przez następujące potem alkilowanie 2-bromometylonaftalenem, według sposobu opisanego w przykładzie 12 (b), otrzymuje się (3RS,4RS)-1-benzyl-3-(naftalen-2-ylometoksy)-4-{4-[3-[(RS)- i (SR)-tetrahydro-piran-2-yloksy]-propoksy]-fenylo}-piperydynę w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS:566 (M+H)⁺. Przez dalszą reakcję z estrem 2,2,2-trichlorometylowym kwasu chloromrówkowego, analogicznie do przykładu 12(c), otrzymuje się ester 2,2,2-trichloroetylowy kwasu (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-4-{4-[3-[(RS)- i (SR)-tetrahydro-piran-2-yloksy]-propoksy]-fenylo}-piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS:672 (M+H)⁺. Przez odszczepienie grupy THP za pomocą kwasu p-toluenosulfonowego analogicznie do przykładu 44(h), otrzymuje się ester 2,2,2-trichloroetylowy kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(3-hydroksy-propoksy)-fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1 -karboksylowego w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS:583 (M+H)⁺. W końcu w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 24 (m), przez reakcję z izocyjanianem sodu otrzymuje się ester 2,2,2-trichloroetylowy kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(3-karbamoiloksy-propoksy)-fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS:609 (M+H)⁺.

(d) W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 24 (m), przez reakcję estru 2,2,2-trichloroetylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(3-hydroksy-propoksy)-fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego z azydkiem pirydyno-2-karbonylu otrzymuje się ester 2,2,2-trichloroetylowy kwasu (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-4-{4-[3-(pirydyn-2-ylokarbamoiloksy)-propoksy]-fenylo}-piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnej substancji stałej.

(e) W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 24 (m), przez reakcję estru 2,2,2-trichloroetylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[3-(2-hydroksy-etoksy)-fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego z izocyjanianem sodu otrzymuje się ester 2,2,2-trichloroetylowy kwasu (3RS,4RS)-4-[3-(2-karbamoiloksy-etoksy)-fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1 -karboksylowego w postaci bezbarwnej substancji stałej; Rf:0,40 (SiO2, chlorek metylenu:metanol=9:1).

(f) W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 24 (k), przez acylowanie estru 2,2,2-trichloroetylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[3-(2-hydroksy-etoksy)-fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego za pomocą chlorku benzoilu otrzymuje się ester 2,2,2-trichloroetylowy kwasu (3RS,4RS)-4-[3-(2-benzyloksy-etoksy)-fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnego oleju.

(g) W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 14 przez alkilowanie (3RS,4RS)-1-benzylo-4-(3-hydroksy-fenylo)-piperydyn-3-olu za pomocą rac.-2-(3-bromopropoksy)-tetrahydro-piran w obecności węglanu potasu otrzymuje się mieszaninę diastereomerycznych odmian racemicznych (3RS,4RS)-1 -benzylo-4-{3-[3-tetrahydro-piran-2-yloksy)-propoksy]-fenylo}-piperydyn-3-olu w postaci bezbarwnego oleju; Rf:0,38 (heksan:aceton = 1:1). Przez następujące potem alkilowanie 2-bromometylonaftalenu, analogicznie do przykładu 12(b), otrzymuje się mieszaninę diastereomerycznych odmian racemicznych (3RS,4RS)-1-benzylo-3-(naftalen-2-ylometoksy)-4-{3-[3-tetrahydro-piran-2-yloksy)-propoksy]-fenylo}-piperydyny w postaci bezbarwnego oleju; MS:566 (M+H)⁺. Przez następującą potem reakcję z estrem 2,2,2-trichloroetylowym kwasu chloromrówkowego, analogicznie do przykładu 12(c), otrzymuje się mieszaninę diastereomerycznych odmian racemicznych estru 2,2,2-trichloroetylowego kwasu (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylometylowy)-4-{3-[3-(tetrahydro-piran-2-yloksy)propoksy]-fenylo}-piperydyno-1-karboksylowego, który bez dalszego oczyszczania i charakteryzowania przereagowuje z kwasem p-toluenosulfonowym, analogicznie do przykładu 53(c), do estru 2,2,2-trichloroetylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[3-(3-hydroksy-propoksy)-fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego. W końcu przez reakcję z azydkiem pirydyno-2-karbonylu, w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 24 (m), otrzymuje się ester 2,2,2-trichloroetylowy kwasu (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-4-{3-[3-(pirydyn-2-yloksykarbamoiloksy)-propoksy]-fenylo}-piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnego oleju; Rf: 0,55 (chlorek metylenu:octan etylu = 1:1).

(h) W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 14, przez alkilowanie (3RS,4RS)-1-benzylo-4-(3-hydroksy-fenylo)-piperydyn-3-olu za pomocą rac.-2-(4-bromobutoksy)-tetra-hydropiranu (S.W.Baldwin etal., J.Org.Chem.1985, 50, 4432-4439] i dalej, jak opisano pod (g), otrzymuje się ester 2,2,2-trichloroetylowy kwasu (3RS,4RS)-4-[3-(4-hydroksy-butoksy)-fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)PL 193 686 B1 piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnej substancji stałej; Rf:0,50 (chlorek metylenu:octan etylu = 9:1). Przez następujące potem acylowanie chlorkiem benzoilu, analogicznie do przykładu 22 (k), otrzymuje się ester 2,2,2-trichloroetylowy kwasu (3RS,4RS)-4-[3-(4-benzoiloksy-butoksy)-fenylo]-3-(naftaleno-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnej substancji stałej;

Rf: 0,85 (SiO2, chlorek metylenu i octan etylu = 95:5).

P r z y k ł a d 61

W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 10 (b), przez odszczepienie grupy BOC za pomocą bromku cynku w chlorku metylenu otrzymuje się następujące związki:

1) - z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-(naftaleno-2-ylometoksy)-4-[4-(2-okso-2-fenyloetoksy)-fenylo]-piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się bromowodorek (3RS,4RS)-2-[4-[3-(naftalen-2-yloksy)-piperydyn-4-ylo]-fenoksy-1-fenyloetanonu w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS:452 (M+H)⁺;

2) - z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(2-benzoiloksy-etoksy)-fenylo]-3-(2-metoksybenzyloksy)-piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się bromowodorek estru (3RS,4RS)-2-[4-[3-(2-metoksy-benzyloksy)-piperydyn-4-ylo]-fenoksy]-etylowego kwasu benzoesowego w postaci beżowej substancji stałej; MS:462 (M+H)⁺;

3) - z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-([1,3]dioksolan-2-ylometoksy)-fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się (3RS,4RS)-4-[4-[4-[1,3]dioksolan-2-ylometoksy-fenylo)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydynę w postaci żółtawej substancji stałej; MS:420 (M+H)⁺.

Pochodne BOC, zastosowane jako materiały wyjściowe, otrzymuje się w następujący sposób:

(a) W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 14, przez alkilowanie estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-(4-hydroksy-fenylo)-piperydyno-1-karboksylowego bromkiem allilowym w obecności węglanu potasu otrzymuje się ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-4-(4-alliloksyfenylo)-3-hydroksy-piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnej substancji stałej; temperatura topnienia:113°C (heksan).

(b) Analogicznie do sposobu opisanego w przykładzie 3 (c), przez alkilowanie estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-alliloksy-fenylo)-3-hydroksy-piperydyno-1-karboksylowego 2-bro-mometylonaftalenu otrzymuje się ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-4-(4-alliloksy-fenylo)-3-(naftalen2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnego oleju; MS:474 (M+H)⁺.

(c) Mieszaninę, składającą się z 400 mg (0,8 mola) estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(alliloksy-fenylo)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego, 0,2 mg trietyloaminy, 0,5 ml wody i 78 mg chlorku tris(-trifenylo-fosfino)-rodu(I) w 10 ml etanolu miesza się w ciągu 1 godziny pod chłodnicą zwrotną. Utworzony częściowo ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-4-(4-hydroksyfenylo)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego (3% wydajności teoretycznej), MS:434 (M+H)⁺ rozdziela się chromatograficznie i stosuje w następnych etapach.

(d) W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 14, przez alkilowanie estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-hydroksy-fenylo)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego bromkiem fenacylu w obecności węglanu potasu otrzymuje się ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-4-(2-okso-2-fenylo-etoksy)-fenylo]-piperydyno-1-karboksylowego w postaci żółtawej substancji stałej; MS:551 (M)⁺.

(e) Analogicznie do sposobu opisanego w przykładzie 3 (c), poprzez alkilowanie mieszaniny estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-[4-(2-[(RS)- i [(SR)-tetrahydro-piran-2-yloksy)etoksy]-fenylo]-piperydyno-1-karboksylowego [przykład 53 (a)] za pomocą chlorku 2-metoksybenzylowego otrzymuje się ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-3-(2-metoksy-benzyloksy)-4-{4-[2-[(RS)- i [(SR)-tetrahydro-piran-2-yloksy]-etoksy]-fenylo}-piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnego oleju.

(f) Analogicznie do sposobu opisanego w przykładzie 53 (c), przez roszczepienie eteru THP, z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-(2-metoksy-benzyloksy)-4-{4-(2-[(RS)- i [(SR)-tetrahydropiran-2-yloksy]-etoksy]-fenylo}-pioerydyno-1-karboksylowego otrzymuje się ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-4-[(2-hydroksy-etoksy)-fenylo]-3-(2-metoksy-benzyloksy)-piperydyno-1-karboksylowego.

(g) Analogicznie do sposobu opisanego w przykładzie 22 (k), przez acylowanie estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroksy-etoksy)-fenylo]-3-(2-metoksy-benzyloksy)-piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(2-benzoiloksyetoksy)-fenylo]-3-(2-metoksy-benzyloksy)-piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnej, lepkiej cieczy; MS:562 (M+H)⁺.

PL 193 686 B1 (h) W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 14, przez alkilowanie estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-(4-hydroksy-fenylo)-piperydyno-1-karboksylowego za pomocą 2-bromometylo-1,3-dioksolanu w obecności węglanu potasu otrzymuje się ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-4-[4-([1,3]dioksolan-2-ylometoksy)-fenylo]-3-hydroksy-piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnej substancji stałej; tt.: 136-137°C (heksan).

(i) Analogicznie do sposobu opisanego w przykładzie 3 (c), przez alkilowanie estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-([1,3]dioksolan-2-ylometoksy)-fenylo]-3-hydroksy-piperydyno-1-karboksylowego za pomocą 2-bromometylo-naftalenu otrzymuje się ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-4-[4-([1,3]dioksolan-2-ylometoksy)-fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS:520 (M+H)⁺.

P r z y k ł a d 62

Do roztworu 210 mg (0,425 mmola) estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS,5SR)-4-(4-chlorofenylo)-3-naftalen-2-ylometoksy-5-propylo-piperydyno-1-karboksylowego w 18 ml metanolu dodaje się 12 ml 1N kwasu solnego i miesza w ciągu nocy w temperaturze 50°C. Nastęnie roztwór zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość uwalnia się w ciepłym toluencie i ponownie zatęża, przy czym produkt zaczął się wytrącać. Otrzymuje się 153 mg (84% wydajności teoretycznej) chlorowodorku (3RS,4RS,5SR)-4-(4-chlorofenylo)-3-naftalen-2-ylometoksy-5-propylo-piperydyny w postaci substancji stałej. MS:252 (M-naftylometyl)⁺.

Zastosowany jako związek wyjściowy ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS,5SR)-4-(4-chlorofenylo)-3-naftalen-2-ylometoksy-5-propylo-piperydyno-1-karboksylowego wytwarza się w następujący sposób:

(a) W sposób analogiczny do opisanego przez A.Zieringa et al w J.Org.Chem.22, 1521-1528 (1957) sposobu wytwarzania piperydyn-4-onów z odpowiednich estrów kwasu akrylowego przez reakcję z metyloaminą albo benzyloaminą, reakcję z estrem albo estrem metylowym kwasu akrylowego, cyklizację i w końcu dekarbaloksylację, wychodząc z estru etylowego kwasu 2-propyloakrylowego i melaminy otrzymuje się (3RS)-1-metylo-3-propylo-piperydyn-4-on w postaci bezbarwnego oleju; Rf: 0,38 (SiO2, chlorek metylenu:metanol = 95:5).

(b) Do schłodzonego do temperatury -78°C roztworu 25,68 g (131 mmole) 1-bromo-4-chlorobenzolu w 250 ml eteru t-butylometylowego, w ciągu 30 minut wkrapla się 83,8 g ml (134 mmole) n-BuLi (1,6N w heksanie). Po zakończeniu dodawania całość miesza się ponownie przez 1 godzinę w temperaturze -78°C. Następnie dodaje się kroplami roztwór 10,41 g (67,05 mola) (3RS)-1-metylo-3-propylo-piperydyn-4-onu do 100 ml eteru t-butylometylowego w temperaturze -70° do -65°C. Po wkropleniu całość miesza się w ciągu 2 godzin w temperaturze -78°C. W celu przerobu, mieszaninę reakcyjną wylewa się na lód, mieszaninę przeprowadza się do rozdzielacza i oddziela fazę organiczną. Fazę wodną ekstrahuje się octanem etylu, a następnie połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem sodu i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. W celu oczyszczenia surowy produkt chromatografuje się na żelu krzemionkowym z zastosowaniem mieszaniny 95:5:01 chlorku metylenu, metanolu i amoniaku jako eluentu. Otrzymuje się 5,9 g (88% wydajności teoretycznej) (3RS,4RS)i (3RS,4SR)-4-(4-chlorofenylo)-1-metylo-3-propylo-piperydyn-4-olu w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS:267 (M)⁺.

(c) Roztwór 13,68 g (51,06 mmola) (3RS,4RS)- i (3RS,4SR)-4-(4-chloro-fenylo)-1-metylo-3-propylo-piperydyn-4-olu w 67 ml kwasu trichlorooctowego gotuje się w ciągu 18 godzin pod chłodnicą zwrotną. Następnie roztwór reakcyjny zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem. Następnie pozostałość rozdziela się między nasycony roztwór węglanu sodu i eter, rozdzieloną fazę wodną ekstrahuje się potem eterem i w końcu połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem sodu i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Dla oczyszczenia produktu surowego i rozdzielenia izomerycznych olefin, chromatografuje się na żelu krzemionkowym z zastosowaniem mieszaniny 95:4 chlorku metylenu i metanolu jako eluentu. Otrzymuje się 9,71 g (76% wydajności teoretycznej) (RS)-4-(4-chloro-fenylo)-1-metylo-3-propylo-1,2,3,6-tetrahydro-pirydyny, MS:249 (M)⁺ i 1,74 g 4-(4-chloro-fenylo)-1-metylo-5-propylo-1,2,3,6-tetrahydropirydyny, MS:248 (M-H)⁺, każda w postaci żółtawego oleju.

(d) Do zawiesiny 9,7 g (39 mmola) (RS)-4-(4-chloro-fenylo)-1-metylo-3-propylo-1,2,3,6-tetrahydro-pirydyny w 80 ml 1,2-dimetoksyetanu dodaje się łopatką 2,23 g (60 mmoli) bromowodorku sodu, dzięki czemu temperatura nie wzrosła powyżej 35°C. Następnie dodaje się kroplami w ciągu 45 minut 13,2 ml borotrifluoroeteranu, rozpuszczonego w 15 ml 1,2-dimetoksyetanu, a następnie mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej. Kolejno dodaje się powoli kroplami roztwór 15,65 g (277 mmola) wodorotlenku potasu, rozpuszczonego w 60 ml wody, w tempePL 193 686 B1 raturze około 30°C, a potem w ciągu 15 minut 11,22 ml 30% roztworu nadtlenku wodoru, przy czym temperatura wzrasta do 40°C. Następnie całość gotuje się przez 2,5 godz. pod chłodnicą zwrotną. W celu przerobu schłodzoną mieszaninę reakcyjną filtruje się nad dicalitem i przemywa octanem etylu. Dla otrzymanego roztworu dodaje się każdorazowo 100 ml octanu etylu i wody, fazy organiczne rozdziela się, a następnie fazę wodną ekstrahuje się 100 ml octanu etylu. Połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem sodu i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. W celu oczyszczenia produktu surowego chromatografuje się go na żelu krzemionkowym z zastosowaniem mieszaniny 95:5 chlorku metylenu i metanolu jako eluentu. Otrzymuje się 8,64 g (73% wydajności teoretycznej (3RS,4RS,5RS)-4-(4-chlorofenylo)-1-metylo-5-propylo-piperydyn-3-olu w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS:267 (M)⁺.

(e) Mieszaninę 7,19 g (26,85 mmola) (3RS,4RS,5RS)-4-(4-chloro-fenylo)-1-metylo-5-propylopiperydyn-3-olu, 5,96 g (80,7 mmola) węglanu litu i 14,22 g (67,1 mmola) estru 2,2,2-trichloroetylowego kwasu chloromrówkowego w 2000 ml toluenu miesza się w ciągu 8 godzin w temperaturze 105°C. W celu przerobu do schłodzonej mieszaniny reakcyjnej dodaje się wodny roztwór węglanu sodu i octan etylu. Fazy organiczne rozdziela się, suszy nad siarczanem sodu i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. W celu oczyszczania surowego produktu chromatografuje się na żelu krzemionkowym z zastosowaniem mieszaniny 1:1 chlorku metylenu i heksanu jako eluencie. Otrzymuje się 13,05 g (80% wydajności teoretycznej) estru 2,2,2-trichloroetylowego kwasu (3RS,4SR,5SR)-4-(4-chloro-fenylo)-3-propylo-5-(2,2,2-trichloroetoksykarbonyloksy)-piperydyno-1-karboksylowego w postaci żółtawego oleju; MS:621 (M+NH4)⁺.

(f) Mieszaninę 13,05 g (21,6 mmola) estru 2,2,2-trichloroetylowego kwasu (3RS,4SR,5SR)-4-(4-chloro-fenylowego)-3-propylo-5-(2,2,2-trichloroetoksykarbonyloksy)-piperydyno-1-karboksylowego i14,5 g cynku w 200 ml estru etylu traktuje się w ciągu 15 godzin w kąpieli ultradźwiękowej. W celu przerobu odsysa się cynk, pozostałość przemywa się octanem etylu i roztwór zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem do sucha. Pozostałość rozdziela się między 1N NaOH i octan etylu, następnie oddzieloną fazę wodną ekstrahuje się ponownie octanem etylu i w końcu odparowuje się połączone fazy organiczne pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskany produkt surowy wykrystalizowuje się z dietyloeteru i otrzymuje się 3,0 g (55% wydajności teoretycznej) (3RS,4RS,5SR)-4-(4-chloro-fenylo)-5-propylo-piperydyn3-olu w postaci bezbarwnych kryształów; MS:253 (M)⁺. W celu oczyszczania ługu macierzystego chromatografuje się na żelu krzemionkowym z zastosowaniem mieszaniny 90:10:0,1 chlorku metylenu, metanolu i amoniaku jako eluentu. Otrzymuje się dalsze 1,1 g (20% wydajności teoretycznej) (3RS,4SR,5SR)-4-(4-chlorofenylo)-5-propylo-piperydyn-3-olu.

(g) Do roztworu 3,05 g (12,0 mmola) (3RS,4RS,5SR)-4-(4-chlorofenylo)-5-propylo-piperydyn-3-ol w 20 ml dimetyloformamidu w temperaturze 0°C dodaje się 1,34 g (13,2 mmola) trietyloaminy i 3,02 g (13,8 mmola) diwęglanu di-t-butylu i miesza się w ciągu 15 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie dimetyloformamid oddestylowuje się w próżni pompy olejowej i w celu oczyszczenia pozostałości poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym z zastosowaniem mieszaniny 99:1 chlorku metylenu i metanolu jako eluencie. Uzyskuje się 3,92 g (92% wydajności teoretycznej) estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS,5SR)-4-(4-chlorofenylo)-3-hydroksy-5-propylo-piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS:297 (M-C4H8)⁺.

(h) Do roztworu 200 mg (0,56 mmola) estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS,5SR)-4(4-chlorofenylo)-3-hydroksy-5-propylopiperydyno-1-karboksylowego i 188 mg (0,85 mmola) 2-bromometylonaftalenu w 10 ml dimetyloformamidu wprowadza się 37 mg (0,85 mmola) wodorku sodu (55% dyspersja w oleju białym) i mieszaninę reakcyjną miesza się przez 5 godzin w temperaturze pokojowej. W celu przerobu mieszaninę reakcyjną odparowuje się w próżni pompy olejowej, pozostałość rozdziela się między wodę, eter i potem oddzieloną fazę wodną wytrząsa się pięciokrotnie z porcjami po 50 ml eteru. Połączone ekstrakty eteru przemywa się nasyconym roztworem chlorku sodu, suszy nad siarczanem sodu i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. W celu oczyszczenia surowy produkt poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym z zastosowaniem mieszaniny 96:4 mieszaniny toluenu i octanu etylu jako eluentu. Otrzymuje się 215 mg (77% wydajności teoretycznej estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS,5SR)-4-(4-chlorofenylo)-3-naftalen-2-ylometoksy-5-propylopiperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnego oleju; MS:494 (M+H)⁺.

PL 193 686 B1

P r z y k ł a d 63

W sposób analogiczny do opisanego przykładu 62 otrzymuje się następujące związki:

1) Z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS,5RS)-4-(4-chlorofenylo)-3-(4-metoksy-benzyloksy)-5-propylo-piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się (3RS,4SR,5RS)-4-(4-chlorofenylo)-3-(4-metoksy-benzyloksy)-5-propylopiperydynę w postaci żółtawego oleju; MS:252 (M-metoksybenzyl)⁺;

2) z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS,5SR)-4-(4-chlorofenylo)-3-(1-etylo-1H-benzimidazol-2-ylometoksy)-5-propylo-piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się chlorowodorek (3RS,4RS,5SR)-oksazol-2-ilometoksy)-5-propylo-piperydyny w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS:412 (M+H)⁺.

Zastosowane jako substancje wyjściowe pochodne BOC otrzymuje się w następujący sposób:

W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 62 (h), przez alkilowanie estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS,5SR)-4-(4-chlorofenylo)-3-hydroksy-5-propylopiperydyno-1-karboksylowego za pomocą 4-metoksybenzylochlorku otrzymuje się ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS,5SR)-4-(4-chlorofenylo)-3-(4-metoksy-benzyloksy)-5-propylo-piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS:416 (M-C4Hg)⁺.

W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 62 (h), przez alkilowanie estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS,5SR)-4-(4-chlorofenylo)-3-hydroksy-5-propylopiperydyno-1-karboksylowego za pomocą 2-chlorometylo-1-etylo-1H-benzoimidazolu [(Acta Pd.Pharm.1977, 34(4), 359-369] otrzymuje się ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS,5SR)-4-(4-chlorofenylo)-3-(1-etylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy)-5-propylo-piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnego oleju; MS:495 (M+H)⁺.

P r z y k ł a d 64

W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 5, przez obróbkę estru 2-trimetylosilanyloetylowego kwasu (3RS,4RS,5SR)-3-(4-benzoiloksy-naftalen-2-ylometoksy)-4-(4-fluorofenylo)-5-propylo-piperydyno-1-karboksylowego roztworem fluorku tetrabutyloamonu otrzymuje się (3RS,4RS,5SR)-3-(4-benzyloksy-naftalen-2-ylometoksy)-4-(fluorofenylo)-5-propylo-piperydyny w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS:484 (M+H)⁺.

Zastosowany jako substancja wyjściowa ester 2-trimetylosilanyloetylowy kwasu (3RS,4RS,5SR)-3-(4-benzyloksy-naftaleno-2-ylometoksy)-4-(4-fluorofenylo)-5-propylo-piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się w następujący sposób:

(a) W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 62 (a) - (d), wychodząc z (RS)-1-benzylo-3-propylopiperydyn-4-onu, MS:231 (M); i 1-bromo-4-fluorobenzolu otrzymuje się (3RS,4RS, 5SR)-1-benzylo-4-(4-fluorofenylo)-5-propylo-piperydyn-3-ol w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS:327 (M)⁺.

(b) W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 62 (h), przez alkilowanie (3RS,4RS,5SR)-1-benzylo-4-(4-fluorofenylo)-5-propylopiperydyn-3-olu za pomocą 1-benzyloksy-3-chlorometylo-naftalenu otrzymuje się (3RS,4RS,5SR)-1-benzylo-3-(4-benzyloksy-naftalen-2-ylometoksy)-4-(4-fluorofenylo)-5-propylo-piperydynę w postaci żółtej żywicy; MS:(ISP):574 (M+H)⁺.

(c) W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie (1), przez reakcję (3RS,4RS,5SR)-1-benzylo-3-(4-benzyloksy-naftalen-2-ylometoksy) 4-(4-fluorofenylo)-5-propylo-piperydyny za pomocą estru b-trimetylosilyloetylowego kwasu chloromrówkowego [Synthesis 346 (1987)] otrzymuje się ester 2-trimetylosilanyloetylowy kwasu (3RS,4RS,5SR)-3-(4-benzyloksy-naftalen-2-ylometoksy)-4-(4-fluorofenylo)-5-propylo-piperydyno-1 -karboksylowego w postaci jasnożółtego syropu; MS:628 (M+H)⁺.

Zastosowany jako związek wyjściowy 1-benzyloksy-3-chlorometylo-naftalen otrzymuje się w następujący sposób.

(a) W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 14 (a), przez alkilowanie estru etylowego kwasu 4-hydroksy-naftaleno-2-karboksylowego [J.Agric.Chem. Soc. Japan 24, 313 (1950)] bromkiem benzylowym otrzymuje się ester etylowy kwasu 4-benzyloksy-naftaleno-2-karboksylowego w postaci prawie bezbarwnej substancji stałej; Rf:0,53 (SiO2, heksan:octan etylu = 4:1).

(b) Przez redukcję estru etylowego kwasu 4-benzyloksy-naftaleno-2-karboksylowego, analogicznie do przykładu 7 (b), otrzymuje się (4-benzyloksy-naftalen-2-ylo)-metanol w postaci bezbarwnej substancji stałej; Rf: 0,42 (SiO2, heksan:octan etylu = 2:1).

(c) Przez chlorowanie (4-benzyloksy-naftalen-2-ylo)-metanolu otrzymuje się 1-benzyloksy-3-chlorometylo-naftalen w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS:282 (M)⁺.

P r z y k ł a d 65

W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 62 wytwarza się następujące związki:

1) - z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS,5SR)-4-(4-chlorofenylo)-5-izopropylo-3-naftalen-2-ylometoksy-piperydyn-1-karboksylowego otrzymuje się chlorowodorek (3RS,4RS,5RS)-4-(4-chloPL 193 686 B1 rofenylo)-5-izopropylo-3-naftalen-2-ylometoksy)-piperydyny w postaci bezbarwnej substancji stałej;

MS:394 (M+H)⁺;

2) - z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS,5SR)-4-(4-bromofenylo)-5-izobutylo-3-naftalen-2-ylometoksy-piperydyn-1-karboksylowego otrzymuje się chlorowodorek (3RS,4RS,5RS)-4-(4-bromofenylo)-5-izobutylo-3-naftalen-2-ylometoksy)-piperydyny w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS:310 (M-naftylometyl)⁺;

3) - z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS,5SR)-4-(4-fluorofenylo)-5-metylo-3-naftalen-2-ylometoksy-piperydyn-1-karboksylowego otrzymuje się chlorowodorek (3RS,4RS,5RS)-4-(4-fluorofenylo)-5-metylo-3-naftalen-2-ylometoksy)-piperydyny w postaci bezbarwnej substancji stałej; Rf: 0,37 (SiO2, chlorek metylenu:metanol:amoniak=95:5:0,1);

4) - z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS,5SR)-4-(4-fluorofenylo)-5-benzylo-4-(4-fluorofenylo)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyn-1-karboksylowego otrzymuje się chlorowodorek (3RS,4RS,5RS)-5-benzylo-4-(4-fluorofenylo)-3-naftalen-2-ylometoksy)-piperydyny w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS:426 (M+H)⁺;

Zastosowane jako substancje wyjściowe pochodne BOC otrzymuje się w następujący sposób:

W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 62 (a) - (h), postępuje się jak poniżej:

(a) Wychodząc z estru etylowego kwasu 2-izopropyloakrylowego i metyloaminy otrzymuje się (3RS)-1-metylo-3-izopropylo-piperydyn-4-on w postaci bezbarwnego oleju; MS:155 (M)⁺. Przez reakcję z 1-bromo-4-chlorobenzolem otrzymuje się (3RS,4RS)- i (3RS,4SR)-4-(4-chlorofenylo)-3-izopropylo-1-metylopiperydyn-4-ol w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS:267 (M)⁺. Dzięki następującej eliminacji za pomocą kwasu trifluorooctowego i chromatograficznemu rozdzieleniu otrzymuje się obie izomeryczne olefiny, (RS)-4-(4-chlorofenylo)-3-izopropylo-1-metylo-1,2,3,6-tetrahydropirydynę, MS:249 (M)⁺ oraz 4-(4-chlorofenylo)-5-izopropylo-1-metylo-1,2,3,6-tetrahydro-pirydynę, każdą w postaci bezbarwnego oleju. Przez bromowodorowanie (RS)-4-(4-chlorofenylo)-3-izopropylo-1-metylo-1,2,3,6-tetrahydropirydyny, otrzymuje się (3RS,4RS,5SR)-4-(4-chlorofenylo)-5-izopropylo-1-metylo-piperydyn-3-ol w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS:267 (M)⁺. Przez dalszą reakcję z estrem 2,2,2-trichloroetylowym kwasu chloromrówkowego otrzymuje się ester 2,2,2-trichloroetylowy kwasu (3SR,4RS,5RS)-4-(4-chlorofenylo)-3-izopropylo-5-(2,2,2-trichloroetoksykarbonyloksy)-piperydyno-1-karboksylowego w postaci żółtawego oleju; MS:619, 621, 623, 625 (M+NH4)⁺. Przez odszczepienie grupy TROC za pomocą cynku w kwasie octowym lodowatym otrzymuje się (3RS,4RS,5SR)-4-(4-chlorofenylo)-5-izopropylo-piperydyn-3-ol w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS:2531 (M)⁺. Przez wprowadzenie grupy BOC otrzymuje się z tego ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS,5SR)-4-(4-chlorofenylo)-3-hydroksy-5-izopropylopiperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS:297 (M-C4H8)⁺. W końcu przez alkilowanie 2-bromometylonaftalenu uzyskuje się ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS,5SR)-4-(4-chlorofenylo)-5-izopropylo-3-naftalen-2-ylometoksy-piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS:437 (M-C4H8)⁺.

W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 62 (a) - (h), postępowano jak poniżej:

(b) Wychodząc z estru metylowego kwasu 2-izobutyloakrylowego i benzyloaminy otrzymuje się (3RS)-1-benzylo-3-izobutylo-piperydyn-4-on w postaci żółtawego oleju; MS:245 (M)⁺. Przez reakcję z 1,4-dibromobenzolem i następującą eliminację za pomocą kwasu trifluorooctowego oraz chromatograficzne rozdzielenie otrzymuje się obie olefiny izomeryczne, (RS)-1-benzylo-4-(4-bromofenylo)-3-izobutylo-1,2,3,6-tetrahydropirydynę; MS:383 (M)⁺ oraz 1-benzylo-4-(4-bromofenylo)-5-izobutylo-1,2,3,6-tetrahydropirydynę, każdą w postaci brunatnawego oleju. Przez następujące potem bromowodorowanie (RS)-1-benzylo-4-(4-bromofenylo)-3-izobutylo-1,2,3,6-tetrahydropirydyny, otrzymuje się (3RS,4RS,5SR)-1-benzylo-4-(4-bromofenylo)-5-izobutylo-piperydyn-3-ol w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS:401 (M)⁺. Przez dalszą reakcję z estrem 2,2,2-trichloroetylowym kwasu chloromrówkowego otrzymuje się ester 2,2,2-trichloroetylowy kwasu (3RS,4RS,5SR)-4-(4-bromo-fenylo-5-izobutylo-3-(2,2,2-trichloro-etoksykarbonyloksy)-piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnej substancji stałej; Rf; 0,25 (SiO2, chlorek metylenu: heksan = 1:1). Przez odszczepienie grupy TROC za pomocą cynku w kwasie octowym lodowatym uzyskuje się (3RS,4RS,5S)-4-(4-bromofenylo)-5-izobutylo-piperydyn-3-ol w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS:311 (M)⁺. Przez wprowadzenie grupy BOC otrzymuje się z tego ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS,5SR)-4-(4-bromofenylo)-3-hydroksy-5-izobutylo-piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS:412 (M+H)⁺. W końcu przez alkilowanie 2-bromometylo-naftalenem otrzymuje się ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS,5SR)-4-(4-bromofenylo)-5-izobutylo-3-naftalen-2-ylometoksy-piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnej pianki; MS:552 (M+H)⁺.

PL 193 686 B1

Poniżej postępuje się w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 62 (b) - (d).

(c) Z (RS)-1-benzylo-3-metylo-pi perydyn-4-on u i 1-bromo-4-fluorobenzolu otrzymuje się (3RS,4RS)- i (3RS,4SR)-1-benzylo-4-(4-fluorofenylo)-3-metylo-piperydyn-4-ol w postaci substancji stałej; MS:299 (M)⁺. Przez eliminację za pomocą kwasu trifluorooctowego i następując potem chromatograficzne rozdzielenie otrzymuje się obie izomeryczne olefiny, (RS)-1-benzylo-4-(4-fluorofenylo)-3-metylo-1,2,3,6-tetrahydropirydynę, MS:281 (M)⁺ oraz 1-benzylo-4-(4-fluorofenylo)-5-metyło-1,2,3,6-tetrahydro-pirydynę; MS:281 (M)⁺; każdą w postaci brunatnawego oleju. Przez następujące potem bromowodorowanie (RS)-1-benzylo-4-(4-fluorofenylo)-3-metylo-1,2,3,6-tetrahydro-pirydyny otrzymuje się (3RS,4RS,5SR)-1-benzylo-4-(4-fluorofenylo)-5-metylo-piperydyn-3-ol w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS:299 (M)⁺.

(d) Roztwór 600 mg (2 mmole) (3RS,4RS,5SR)-1-benzylo-4-(4-fluorofenylo)-5-metylo-piperydyn-3-olu w 20 ml metanolu uwodornia się za pomocą 60 mg palladu/węgla (10%) w temperaturze pokojowej pod ciśnieniem normalnym. W celu przerobu katalizator odfiltrowuje się, miesza się go w ciepłym metanolu i ponownie odfiltrowuje. Połączone roztwory metanolu odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskany produkt surowy (410 mg) stosuje się, bez dalszego oczyszczania, w następnym etapie. Do celów emalitycznych przekrystalizowuje się próbkę z eteru/heksanu. Chlorowodorek (3RS,4RS,5SR)-4-(4-fluorofenylo)-5-metylo-piperydyn-3-olu otrzymuje się w postaci bezbarwnych kryształów; MS:209 (M)⁺.

(e) Przez wprowadzenie grupy ochronnej BOC z chlorowodorku (3RS,4RS,5SR)-4-(4-fluorofenylo)-5-metylo-piperydyn-3-olu otrzymuje się ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS,5SR)-4-(4-fluorofenylo)-3-hydroksy-5-metylopiperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnego oleju; MS:253 (M-C4H8)⁺. W końcu przez alkilowanie 2-bromometylonaftalenem otrzymuje się ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS,5SR)-4-(4-fluorofenylo)-5-metylo-3-naftalen-2-ylometoksy-piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS:393 (M-C4H8)⁺.

Postępuje się w sposób analogiczny do opisanego przykładu 62(a)-(d) i (g)-(h) (a) Wychodząc z estru etylowego kwasu 2-benzyloakrylowego i benzyloaminy, otrzymuje się (3RS)-1,3-dibenzylo-piperydyn-4-on w postaci żółtawego oleju; MS:279 (M)⁺. Przez reakcję z 1-bromo-4-fluorobenzolem otrzymuje się (3RS,4RS)- i (3RS,4SR)-1,3-dibenzylo-4-(4-fluorofenylo)piperydyn-4-ol w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS:375 (M)⁺. Przez eliminację za pomocą kwasu trifluorooctowego i następujące potem oddzielenie chromatograficzne otrzymuje się obie izomeryczne olefiny, (RS)-1,3-dibenzylo-4-(4-fluorofenylo)-1,2,3,6-tetrahydro-pirydynę w postaci żółtej substancji stałej; MS:357 (M)⁺, oraz 1,5-dibenzylo-4-(4-fluorofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydynę. Przez następujące potem bromowodorowanie (RS)-1,3-dibenzylo-4-(4-fluorofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyny otrzymuje się (3RS,4RS,5SR)-1,5-dibenzylo-4-(4-fluorofenylo)-piperydyn-3-ol w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS:375 (M)⁺. Odszczepienie grupy benzylowej przebiega za pomocą katalitycznego uwodorniania, analogicznie jak opisano w powyższym przykładzie i otrzymuje się (3RS,4RS,5SR)-5-benzylo-4-(4-fluorofenylo)-piperydyn-3-ol w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS:285 (M)⁺. Przez wprowadzenie grupy BOC otrzymuje się z tego ester t-butylowy kwasu (3RS,4SR,5SR)-3-benzylo-4-(4-fluorofenylo)-5-hydroksy-piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS:329 (M)⁺ (M-C4H8)⁺. W końcu przez alkilowanie 2-bromo-metylonaftalenem uzyskuje się ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS,5SR)-5-benzylo-4-(4-fluorofenylo)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnej pianki; Rf:0,32 (SiO2, toluen: octan etylu = 95:5).

P r z y k ł a d 66

Analogicznie do sposobu opisanego przez A.Mann'a et al. W Synth. Comm. 19 (18), 31393142(1989), 40 mg (0,08 mmola) estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS,5RS)-4-(4-chlorofenylo)-3-(1-etylopropylo)-5-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego rozpuszcza się w 5 ml suchego chlorku metylenu i dodaje się 35 mg (0,16 mmola) bezwodnego bromku cynku. Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 5 godzin w temperaturze pokojowej.

W celu przerobu mieszaninę reakcyjną odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, a otrzymany produkt surowy w celu oczyszczenia poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym z zastosowaniem mieszaniny 90:10:0,1 chlorku metylenu, metanolu i amoniaku jako elementu, otrzymuje się 28 mg (86% wydajności teoretycznej) (3SR,4RS,5RS)-4-(4-chorofenylo)-3-(1-etylopropylo)-5-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyny w postaci bazbarwnego oleju; MS:422 (M+H)⁺.

PL 193 686 B1

Zastosowany jako substancja wyjściowa ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS,5RS)-4-(4-chlorofenylo)-3-(1-etylopropylo)-5-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydynokarboksylowego otrzymuje się w następujący sposób, analogicznie do sposobu opisanego w przykładzie 62 (a) -(h).

Wychodząc z estru metylowego kwasu 2-(1-etylopropylo)-akrylowego i melaminy otrzymuje się (3RS)-3-(1-etylopropylo)-1-metylo-piperydyn-4-on w postaci bezbarwnego oleju; MS:183 (M)⁺. Przez reakcję z 1-bromo-4-chlorobenzolem otrzymuje się (3RS,4RS)- i (3RS,4SR)-3-(4-chlorofenylo)-3-(1-etylopropylo)-1-metylo-piperydyn-4-ol w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS:295 (M)⁺. Przez następującą eliminację, za pomocą kwasu trifluorooctowego i chromatograficzne rozdzielenie otrzymuje się obie izomeryczne olefiny, (RS)-4-(4-chlorofenylo)-3-(1-etylopropylo)-1-metylo-1,2,3,6-tetrahydropirydynę; MS:277 (M)⁺, oraz 4-(4-chlorofenylo)-5-(1-etylo-propylo)-1-metylo-1,2,3,6-tetrahydropirydynę, każdą w postaci bezbarwnego oleju. Przez następujące potem bromowodorowanie (RS)-4-(4-chlorofenylo)-3-(1-etylopropylo)-1-metylo-1,2,3,6-tetrahydro-pirydyny otrzymuje się (3RS,4RS,5SR)-4-(4-chlorofenylo)-5-(1-etylopropylo)-1-metylo-piperydyn-3-ol w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS:296 (M+H)⁺. Przez dalszą reakcję z estrem 2,2,2-trichloroetylowym kwasu chloromrówkowego otrzymuje się ester 2,2,2-trichloroetylowy kwasu (3SR,4RS,5RS)-4-(4-chlorofenylo)-3-(1-etylopropylo)-5-(2,2,2-trichloroetoksykarbonyloksy)-piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnego oleju; MS:653 (M+Na)⁺. Przez odszczepienie grupy TROC za pomocą cynku w octanie etylu otrzymuje się (3RS,4RS,5SR)-4-(4-chlorofenylo)-5-(1-etylopropylo)-piperydyn-3-ol w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS:281 (M)⁺. Przez wprowadzenie grupy ochronnej BOC otrzymuje się z tego ester t-butylowy kwasu (3SR,4RS,5RS)-4-(4-chlorofenylo)-3-(1-etylopropylo)-5-hydroksy-piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnego oleju; MS:325 (M-C4H8)⁺. Przez alkilowanie 2-bromometylonaftalenem otrzymuje się w końcu ester t-butylowy kwasu (3SR,4RS,5RS)-4-(4-chlorofenylo)-3-(1-etylopropylo)-5-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydynokarboksylowego; Rf: 0,41 (SiO2, toluen: octan etylu = 95:5).

P r z y k ł a d 67

W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 66, z estru t-butylowego kwasu (3SR,4RS,5RS)-4-(4-chlorofenylo)-3-izopropylo-5-(4-metoksy-benzyloksy)-piperydynokarboksylowego otrzymuje się (3SR,4RS,5RS)-4-(4-chlorofenylo)-3-izopropylo-5-(4-metoksy-benzyloksy)-piperydynę w postaci bezbarwnego oleju; Rf:0,24 (SiO2, chlorek metylenu: metanol: amoniak = 95:5:0.1.

Zastosowany jako substancja wyjściowa ester t-butylowy kwasu (3SR,4RS,5RS)-4-(4-chlorofenylo)-3-izopropylo-5-(4-metoksy-benzyloksy)-piperydynokarboksylowego otrzymuje się w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 62 (h), przez alkilowanie estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS,5SR)-4-(4-chlorofenylo)-3-hydroksy-5-izopropylo-piperydyno-1 -karboksylowego (przykład 65) za pomocą chlorku metoksybenzylowego; Rf:0,39 (SiO2, toluen: octan etylu = 9:1).

P r z y k ł a d 68

Do roztworu 60 mg (0,11 mmola) estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS,5SR)-4-(4-bromofenylo)5-metoksymetylo-3(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego w 5 ml chlorku metylenu dodaje się 2 ml 2N chlorowodoru w metanolu i miesza w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej. W celu przerobu roztwór reakcyjny odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymuje się 53mg (98% wydajności teoretycznej) chlorowodorku (3RS,4RS,5SR)-4-(4-bromofenylo)-5-metoksy-metylo-3-naftalen-2-ylometoksy-piperydyny w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS:442 (M+H)⁺.

Zastosowany jako substancja wyjściowa ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS,5SR)-4-(4-bromofenylo)-5-metoksymetylo-3-naftalen-2-ylometoksy-piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się w następujący sposób:

(a) Roztwór 5,45 g (33,7 mmola) (3RS,4RS)-1 -benzylo-3-hydroksymetylo-piperydyn-4-olu i (3SR,4RS)-1-benzylo-3-hydroksymetylo-piperydyn-4-olu [E.Jaeger i J.H.Biel, J.Org.Chem. 30(3), 740-744, (1965)], 10,89 g (39,6 mmola) t-butylodifenylochlorosilanu, 3,44 g (50,5 mmola) imidazolu i 0,2 g (1,6 mmola) 4-dimetyloaminopirydyny w 80 ml dimetylo-formamidu miesza się w obecności sita molekularnego (4A) przez 5 dni w temperaturze pokojowej. W celu przerobu sito molekularne odsysa się i odparowuje roztwór w próżni pompy olejowej. Pozostałość ekstrahuje się czterokrotnie na ciepło w mieszaninie eteru i chlorku metylenu, otrzymane roztwory łączy się, suszy nad siarczanem sodu i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt poddaje się chromatrografii w celu oczyszczenia na żelukrzemionkowym z zastosowaniem mieszaniny 98:2 chlorku metylenu i metanolu jako eluentu. Otrzymuje się 8,23 g (53% wydajności teoretycznej) mieszaniny (3RS,4RS)i (3RS,4SR)-1-benzylo-3-(t-butylo-difenylo-silanyloksymetylo)-piperydyn-4-olu w postaci bezbarwnego oleju; MS:459 (M)⁺.

PL 193 686 B1 (b) Roztwór 2,45 g (19,33 mmola) chlorku oksalilu w 60 ml chlorku metylenu schładza się do temperatury -70°C, następnie dodaje się kroplami 3,02 g (38,66 mmola) sulfotlenek dimetylu i miesza dalej przez 5 minut w temperaturze -70°C. Do tego wkrapla się roztwór 8,08 g (17,6 mmola) mieszaniny (3RS,4RS)- i (3RS,4SR)-1-benzylo-3-(t-butylo-difenylo-silanyloksymetylo)-piperydyn-4-olu w 15 ml chlorku metylenu, następnie miesza ponownie przez 15 minut. Następnie w temperaturze -70°C wkrapla się 8,86 g (87,6 mmola) trietyloaminy. Po ogrzaniu mieszaniny reakcyjnej do temperatury pokojowej (około 15 minut), poddaje się ją hydrolizie w wodzie lodowej i następnie trzykrotnie ekstrahuje każdorazowo za pomocą 200 ml chlorku metylenu. Połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem sodu i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt w celu oczyszczenia poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym z zastosowaniem chlorku metylenu jako eluentu. Otrzymuje się 6,5 g (81% wydajności teoretycznej) (3RS)-1-benzylo-3-(t-butylo-difenylo-silanyloksymetylo)-piperydyn-4-onu w postaci bezbarwnego oleju; MS:458 (M+H)⁺.

(c) W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 62 (b), z (3RS)-1-benzylo-3-(t-butylo-difenylo-silanyloksymetylu)-piperydyn-4-onu i 1 ,4-dibromobenzolu otrzymuje się (3RS,4RS)- i/albo (3RS,4SR)-1-benzylo-4(4-bromofenylo)-3-(t-butylo-difenylo-silanyloksymetylo)-piperydyn-4-olw postaci bezbarwnej pianki; MS:616 (M+H)⁺.

(d) W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 62 (c), przez eliminację trzeciorzędowego alkoholu i jednoczesne odszczepienie grupy silylowej za pomocą kwasu trifluorooctowego (3RS,4RS)- i/albo (3RS,4SR)-1-benzylo-4(4-bromofenylo)-3-(t-butylo-difenylo-silanyloksymetylo)-piperydyn-4-olu otrzymuje się (3RS)-[1-benzylo-4-(4-bromofenylo)-1,2,3,6-tetrahydro-pirydyn-3-ylo]-metanol w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS:360 (M+H)⁺.

(e) W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 62 (d), przez bromowodorowanie (3RS)-[1-benzylo-4-(4-bromofenylo)-1,2,3,6-tetrahydro-pirydyn-3-ylo]-metanolu otrzymuje się mieszaninę (3RS,4RS,5SR)-1-benzylo-4-(4-bromofenylo)-5-hydroksymetylo-piperydyn-3-olu i (3RS,4RS)- i/albo (3RS,4SR)-1-benzylo-4-(4-bromofenylo)-3-hydroksymetylo-piperydyn-4-olu w postaci bezbarwnej pianki.

(f) Wsposób analogiczny do opisanego w przykładzie 62 (e), przez obróbkę powyższej mieszaniny estrem 2,2,2-trichloroetylu kwasu (3RS,4RS,5SR)-4-(4-bromofenylo)-3-(2,2,2-trichloro-etoksykarbomyloksy)-5-(2,2,2-trichloro-etoksykarbonyloksymetylo)-piperydyno-1-karboksylowego i estrem 2,2,2-trichloro-etylowego kwasu (3RS,4RS)- i/albo (3RS,4SR)-4-(4-bromofenylo)-4-(2,2,2-trichloroetoksykarbomyloksy)-3-(2,2,2-trichloro-etoksykarbomyloksymetylo)-piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się produkt w postaci bezbarwnej piany.

(g) W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 62 (f), przez reakcję powyższej mieszaniny z cynkiem w kwasie octowym lodowatym, otrzymuje się mieszaninę 4:1 (3RS,4RS,5RS)-4-(4-bromofenylo)-5-hydroksymetylo-piperydyn-3-olu i (3RS,4RS)- i/albo (3RS,4SR)-4-(4-bromofenylo)-3-hydroksymetylo-piperydyn-4-olu w postaci bezbarwnej piany.

(h) W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 62 (g), przez wprowadzenie grupy BOC i następujące chromatograficzne rozdzielenie mieszaniny, otrzymuje się ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS,5SR)-4-(4-bromofenylo)-3-hydroksy-5-hydroksymetylo-piperydyno-1 -karboksylowego w postaci bezbarwnej piany; MS:386 (M+H)⁺ oraz ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-i/albo (3RS,4SR)-4-(4-bromofenylo)-4-hydroksy-3-hydroksymetylo)-piperydyno-1 -karboksylowego w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS:386 (M+H)⁺.

(i) Roztwór 735 mg (1,91 mmola) estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS,5SR)-4-(4-bromofenylo)-3-hydroksy-5-hydroksymetylo-piperydyno-1-karboksylowego, 766 mg (2,75 mmola) trifenylochlorometanu i 324 mg (3,20 mmola) trietyloaminy w 8 ml chlorku metylenu miesza się przez 15 godzin w temperaturze pokojowej. W celu przerobu mieszaniną reakcyjną odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, a produkt surowy poddaje chromatografii bezpośrednio na żelu krzemionkowym z zastosowaniem chlorku metylenu jako eluentu. Otrzymuje się 1,01 g (84,5% wydajności teoretycznej) estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS,5SR)-4-(4-bromofenylo)-3-hydroksy-5-trityloksymetylo-piperydyn-1-karboksylowego w postaci bezbarwnej piany; MS:646 (M+NH4)⁺.

(j) W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 62 (h), przez alkilowanie estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS,5SR)-4-(4-bromofenylo)-3-hydroksy-5-trityloksy-metylo-piperydyno-1 -karboksylowego za pomocą 2-bromometylonaftalenu otrzymuje się ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS,5SR)-4-(4-bromofenylo)-3-naftalen-2-ylometoksy-5-trityloksymetylo-piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnej pianki; MS:785 (M+NH4)⁺.

PL 193 686 B1 (k) Roztwór z 990 mg (1,29 mmola) estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS,5SR)-4-(4-bromofenylo)-3-naftalen-2-ylometoksy-5-trityloksymetylo-piperydyno-1-karboksylowego i 4 ml 2N chlorowodór/metanol w 5 ml chlorku metylenu miesza się w ciągu 45 minut w temperaturze pokojowej. W celu przerobu roztwór reakcyjny wlewa się do 40 ml nasyconego roztworu węglanu sodu i ekstrahuje go dwukrotnie, stosując każdorazowo 40 ml chlorku metylenu. Połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem sodu i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. W celu oczyszczenia i rozdzielenia, otrzymane produkty poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym. Najpierw w mieszaninie 98:2 chlorku metylenu i metanolu jako eluencie. Przy tym otrzymuje się 360 mg (54% wydajności teoretycznej) estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS,5SR)-4-(4-bromofenylo)-5-hydroksymetylo-3-naftalen-2-ylometoksy-piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS:528 (M+H)⁺. Następnie poddaje się chromatografii za pomocą mieszaniny 90:10:1 chlorku metylenu, metanolu i amoniaku, przy czym otrzymuje się (3SR,4RS,5RS)-4-(4-bromofenylo)-5-naftalen-2-ylometoksypiperydyn-3-ylo]-metanol w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS:426 (M+H)⁺.

(l) W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 62 (h), przez alkilowanie (3SR,4RS,5RS)-4-(4-bromofenylo)-5-naftalen-2-ylometoksy-piperydyn-3-ylo]-metanolu za pomocą jodku metylu otrzymuje się ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS,5SR)-4-(4-bromofenylo)-5-metoksymetylo-3-naftalen-2-ylometoksy-piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS:540 (M+H)⁺.

P r z y k ł a d 69 (a) Do roztworu 32,5 g (63 mmola) estru t-butylowego kwasu 4-okso-piperydyno-1-karboksylowego w 200 ml chloroformu dodaje się 24,0 g (168 mmoli) wodorofosforanu disodowego i schładza do temperatury 5°C. Roztwór 27,9 g (175 mmoli) bromu w 75 ml chloroformu wkrapla się w ciągu godziny, następnie mieszaninę reakcyjną ogrzewa do temperatury pokojowej i miesza w ciągu 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną przerabia się ekstrahująco za pomocą wody lodowej i chlorku metylenu, fazę organiczną suszy się nad siarczanem magnezu, sączy i oddestylowuje rozpuszczalnik w próżni strumienicy wodnej. Surowy produkt (38 g) poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą chlorku metylenu i octanu etylu jako eluencie. Tak uzyskany produkt przekrystalizowuje z octanu etylu i n-heksanu. Otrzymuje się 19,1 g (42% wydajności teoretycznej) estru t-butylowego kwasu 30-bromo-4-okso-piperydyno-1-karboksylowego w postaci jasnożółtej substancji stałej; MS:277,279 (M)⁺.

(b) Do roztworu 2,78 g (10 mmola) estru t-butylowego kwasu 3-bromo-3-okso-piperydyno-1-karboksylowego i 2,09 g (12 mmola) 2-merkaptometylo-naftalenu w 100 ml absolutnego acetonitrylu dodaje się 13,8 g (100 mmola) bezwodnego węglanu potasu i następnie miesza w ciągu 18 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną odsącza się, przesącz wylewa na wodę lodową i za pomocą stężonego kwasu solnego nastawia na pH 2-3; fazę wodną ekstrahuje się trzykrotnie porcjami po 20 ml octanu etylu, fazę organiczną przemywa się jednokrotnie 200 ml wody, suszy nad siarczanem magnezu, sączy i zatęża w próżni strumienicy wodnej. Surowy produkt (3,5 g) poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą heksanu i octanu etylu jako eluentu. Produkt przekrystalizowuje z octanu etylu i heksanu. Otrzymuje się 2,27 g (61% wydajności teoretycznej) estru t-butylowego kwasu (3RS)-3(naftalen-2-ylometylotio)-4-okso-piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS:371 (M)⁺.

(c) Wytwarza się zawiesinę 0,31 g (12,8 mg atomów) wiórów magnezowych w 5 ml absolutnego tetrahydrofuranu pod argonem, następnie doprowadza do reakcji pod chłodnicą zwrotną z roztworem 1,75 g (10 mmoli) 4-bromo-fluorobenzolu w 10 ml tetrahydrofuranu. Po ustaniu reakcji wkrapla się w temperaturze pokojowej roztwór 1,86 g (5 mmoli) estru t-butylowego kwasu (3RS)-3-(naftalen-2-ylometylotio)-4-okso-piperydyno-1-karboksylowego w 10 ml tetrahydrofuranu i następnie miesza w ciągu 4 godzin. Po hydrolizie z 10 ml wody, mieszaninę reakcyjną przerabia się ekstrahująco zoctanem etylu. Fazę organiczną suszy się nad siarczanem magnezu, sączy i oddestylowuje rozpuszczalnik w próżni strumienicy wodnej. Surowy produkt (2,6 g) poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą heksanu i octanu etylu jako eluentu. Otrzymuje się 1,45 g (62% wydajności teoretycznej) estru t-butylowego kwasu (3RS,4SR albo 3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-4-hydroksy-3-(naftalen-2-ylometylotio)-piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS:468 (M+H)⁺ i 0,37 g (16% wydajności teoretycznej) estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS albo 3RS,4SR)-4-(4-fluorofenylo)-4-hydroksy-3-(naftalen-2-ylometylotio)-piperydyno-1-karboksylowego wpostaci bezbarwnej substancji stałej; MS:468 (M+H)⁺.

(d) Do roztworu 0,23 g (0,5 mmola) estru t-butylowego kwasu (3RS,4SR albo 3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-4-hydroksy-3-(naftalen-2-ylometylotio)-piperydyno-1-karboksylowego w 5 ml absolutne96

PL 193 686 B1 go metanolu dodaje się 1 ml kwasu solnego w metanolu (1,4 molowy) i następnie miesza w ciągu godzin w temperaturze 50°C. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika w próżni strumienicy wodnej produkt przekrystalizowuje z metanolu. Przy tym otrzymuje się 0,18 g (89% wydajności teoretycznej) chlorowodorku (3RS,4SR albo 3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-4-hydroksy-3-(naftalen-2-ylometylotio)piperydyny w postaci jasnożółtej substancji stałej; MS:368 (M+H)⁺.

P r z y k ł a d 70

Do roztworu 0,23 g (0,5 mmola) dodaje się ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS albo 3RS,4SR)-4-(4-fluorofenylo)-4-hydroksy-3-(naftalen-2-ylometylotio)-piperydyno-1-karboksylowego [przykład 69 (c)] w 5 ml absolutnego metanolu i dodaje się 1 ml kwasu solnego w metanolu (1,4 melaminy) i następnie miesza się w ciągu 3 godzin w temperaturze 50°C. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika w próżni strumienicy wodnej, pozostałość rozdziela się między chlorkiem metylenu i wodą, zobojętnia się nasyconym roztworem dwuwęglanu sodu i ekstrahuje; fazę organiczną suszy się nad siarczanem magnezu, sączy i zatęża. Surowy produkt (0,15 g) poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym z zastosowaniem chlorku metylenu i metanolu jako eluentu. Przy tym otrzymuje się 0,041 g (22% wydajności teoretycznej) (3RS,4RS, albo 3RS,4SR)-4-(4-fluorofenylo)-4-metoksy-3-(naftalen-2-ylometylotio)piperydyny w postaci żółtego oleju; MS:381 (M)⁺ oraz 0,067 g (37% wydajności teoretycznej) (3RS,4RS albo 3RS,4SR)-4-(4-fluoro-fenylo)-4-hydroksy-3-(naftalen-2-ylometylotio)-piperydyny w postaci jasnożółtej substancji stałej; MS:367 (M)⁺.

P r z y k ł a d 71 (a) 2,33 g (10,0 mmola) estru benzylowego kwasu rac-3-aza-7-oksa-bicyklo[4.1.0]heptano-3-karboksylowego [S.V.D'Andrea et al., J.Org.Chem. (1991), 56(9), 3133-3137] i 1,88 g (20,0 mmoli, 2 równoważniki) fenolu rozpuszcza się w 30 ml acetonitrylu i dodaje w temperaturze pokojowej 10,0 ml 2N ługu sodowego. Roztwór miesza się w ciągu 5 godzin w temperaturze 95°C. Następnie do roztworu schłodzonego do temperatury pokojowej dodaje się 60 ml wody i trzykrotnie ekstrahuje chlorkiem metylenu. Fazy organiczne przemywa się 100 ml 2N ługu sodowego i dwukrotnie wodą, suszy nad siarczanem magnezu, odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem i suszy w warunkach wysokiej próżni. Surowy produkt (3,05 g) rozdziela się na żelu krzemionkowym za pomocą mieszaniny 7:3 heksanu i octanu etylu jako eluentu. Otrzymuje się 2,06 mg (63% wydajności teoretycznej) estru benzylowego kwasu (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-fenoksy-piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnego oleju; MS:327 (M)⁺.

(b) Do dyspersji 262 mg (6,0 mmoli, 2 równoważniki) wodorku sodu (60% dyspersja w białym oleju) w 40 ml dimetylosulfotlenku dodaje się roztwór 982 mg (3,0 mmole, 1 równoważnik) estru butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-fenoksy-piperydyno-1-karboksylowego w 67 ml dimetylosulfotlenku. Tę mieszaninę miesza się w ciągu 2 godzin w temperaturze 40°C, następnie schładza do temperatury pokojowej i dodaje kroplami do roztworu 1326 mg (6,0 mmola, 2 równoważniki) 2-bromometylonaftale w 40 ml dimetylosulfotlenku i miesza w ciągu 4 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę wylewa się na 1 l mieszaniny lód/woda, miesza przez 10 minut i trzykrotnie ekstrahuje za pomocą dietyloeteru. Fazy organiczne przemywa się każdorazowo jednokrotnie wodą i nasyconym roztworem chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezowym, odparowuje pod obniżonym ciśnieniem i suszy w warunkach wysokiej próżni. Bladożółty olej (1,75 g) rozdziela się na żelu krzemionkowym za pomocą mieszaniny 4:1 heksanu i octanu etylu jako eluentu. Otrzymuje się 647 mg (46% wydajności teoretycznej estru benzylowego (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-yleometoksy)-4-fenoksy-piperydyno-1-karboksylowego w postaci amorficznej substancji stałej; MS:376 (M-benzyl)⁺.

(c) 30 mg (0,065 mmola) estru benzylowego kwasu (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-4-fenoksy-piperydyno-1-karboksylowego rozpuszcza się w 1,6 ml tetrahydrofuranu, schładza do temperatury 0°Ci kolejno, w ciągu 25 minut, dodaje się roztwór 95 ml (0,32 mmola, około 5 równoważników) 70% roztworu diwodorku-bis-(2-metoksyetoksy)-aluminianu sodu (SDMA) w toluenie i 1,6 ml tetrahydrofuranu. Ten roztwór reakcyjny miesza się w ciągu 2,5 godziny w temperaturze 0°C. Następnie wylewa się go na mieszaninę nasyconego roztworu winianu potasowo-sodowego i ekstrahuje czterokrotnie, każdorazowo 50 ml chlorku metylenu. Fazy organiczne przemywa się dwukrotnie wodą, odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem i suszy w warunkach wysokiej próżni. Zabarwioną na pomarańczowo żywicę rozdziela się na żelu krzemionkowym za pomocą mieszaniny 95:5 chlorku metylenu i metanolu jako eluentu. Otrzymuje się 10 mg (47% wydajności teoretycznej) ((3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylometoksy(-4-fenoksy-piperydyny w postaci bezbarwnej, amorficznej substancji stałej; Rf: 0,38 (SiO2, chlorek metylenu:metanol=9:1).

PL 193 686 B1

P r z y k ł a d 72

W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 71, przez odszczepienie grupy benzyloksy

-karbonylowej otrzymuje się następujące związki:

1) Z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-bromofenoksy)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się (3RS,4RS)-4-(4-bromofenoksy)-3-(naftalen-2-ylometoksy)piperydynę w postaci bezbarwnej amorficznej substancji stałej; MS:412,4; 414 (M+H)⁺.

2) z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-chlorosulfanylo)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się (3RS,4RS)-4-(4-chlorofenylosulfanylo)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydynę w postaci bezbarwnej, amorficznej substancji stałej; MS:384 (M+H)⁺.

Pochodne, zastosowane jako substancje wyjściowe, otrzymuje się w następujący sposób:

(a) W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 71 (a) - (b), z estru benzylowego kwasu rac-3-aza-7-oksa-bicyklo[4.1.0.]heptano-3-karboksylowego przez reakcję z 4-bromofenolem otrzymuje się ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-4-(4-bromofenoksy)-3-hydroksy-piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnej substancji stałej [Rf: 0,40 (SiO2, chlorek metylenu:octan etylu=2:1)], przez którego alkilkowanie 2-bromometylonaftalenem otrzymuje się ester benzylowy kwasu (3RS,4RS)-4-(4-bromofenoksy)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS:454,456 (M-benzyl)⁺.

(b) Mieszaninę 2,33 g (10,0 mmoli) estru benzylowego kwasu rac-3-aza-7-oksa-bicyklo[4.1]heptan-3-karboksylowego, 2,89 g (20,0 mmola, 2 równoważniki) p-chlorotiofenolu i 10,0 ml 2N ługu sodowego w 20,5 ml acetonitrylu gotuje się w ciągu 4 godzin pod chłodnicą zwrotną. Następnie do schłodzonego do temperatury pokojowej roztworu dodaje się 25 ml wody i ekstrahuje trzykrotnie chlorkiem metylenu. Fazy organiczne przemywa się jeden raz 1N ługiem sodowym i przemywa trzykrotnie wodą, suszy nad siarczanem magnezu, odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem i suszy w warunkach wysokiej próżni. Surowy produkt (3,55 g) rozdziela się na żelu krzemionkowym za pomocą mieszaniny 9:1 chlorku metylenu i octanu etylu jako eluencie. Otrzymuje się 1,89 g (46% wydajności teoretycznej estru benzylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-chlorofenylosulfanylo)-3-hydroksy-piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS:377 (M)⁺ i 169 mg (4%) estru benzylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-chlorofenylosulfanylo)-3-hydroksy-piperydyno-1-karboksylowego.

(c) W sposób analogiczny jak w przykładzie 71 (b), z estru benzylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-chlorofenylosulfanylo)-3-hydroksy-piperydyno-1-karboksylowego przez alkilowanie 2-bromometylonaftalenem otrzymuje się ester benzylowy kwasu (3RS,4RS)-4-(4-chlorofenylosulfanylo)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS:518 (M+H)⁺.

P r z y k ł a d 73 (a) do roztworu 5,0 g (16,9 mmola) estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-3-hydroksy-piperydyno-1-karboksylowego w 50 ml chlorku metylenu dodaje się 240 mg (1,96 mmola) 4-dimetyloaminopiperydyny i 4,2 ml (29 mmoli) trietyloaminy i schładza do temperatury 0°C. Następnie dodaje się porcjami 4,65 g (24,4 mmola) 2-naftoilochlorku i mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 18 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie do mieszaniny reakcyjnej dodaje się wodę lodową i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Połączone fazy chlorku metylenu suszy się nad siarczanem magnezu, sączy i oddestylowuje rozpuszczalnik w próżni strumienicy wodnej. Surowy produkt poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym z zastosowaniem chlorku metylenu jako eluentu. Tak uzyskana frakcja produktu przekrystalizowuje z eteru i n-heksanu. Otrzymuje się 7,4 g (97% wydajności teoretycznej) estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-3-(naftalen-2-ylokarbonyloksy)piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS:450 (M+H)⁺.

(b) Pod argonem i z wykluczeniem wilgoci wkrapla się roztwór 2,7 ml (24,6, mmola) tetrachlorku tytanu w 18 ml chlorku metylenu w temperaturze 0°C do 30 ml tetrahydrofuranu, przy czym powstaje żółta zawiesina. Po ogrzaniu do temperatury pokojowej dodaje się 15 ml (95 mmola) tetrametyloetylenodiaminy i mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 10 minut. Po dodaniu 3,6 g (55 mmoli) pyłu cynkowego miesza się w ciągu dalszych 30 minut w temperaturze pokojowej. Następnie roztwór 2,1 ml (30 mmoli) dibromometanu i 27 g (6,0 mmoli) estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-3-(naftalen-2-ylokarbonyloksy)-piperydyno-1-karboksylowego, rozpuszczony w 30 ml tetrahydrofuranu, dodaje się kroplami tak, że temperatura nie wzrasta powyżej 36°C. Następnie mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 60 godzin w temperaturze pokojowej, po czym wylewa na nasycony roztwór chlorku amonu i ekstrahuje eterem. Połączone fazy eterowe suszy się nad siarczanem magnezu, zatęża, a pozostałość poddaje chromatografii na żelu krzemionkowym z zastosowaniem mieszaniny 99:1 chlorku metylenu i trietyloaminy jako eluentu. Otrzymuje się z tego 1,23 g (46% wydajności teore98

PL 193 686 B1 tycznej) estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-3-(1-naftalen-2-ylowinyloksy)-piperydyno-1-karboksylowego w postaci amorficznej substancji stałej; MS:448 (M+H)⁺.

(c) Do roztworu 70 mg (0,156 mmola) estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-3-(1-naftalen-2-ylowinyloksy)-piperydyno-1-karboksylowego w 10 ml tetrahydrofuranu dodaje się 0,2 ml trietyloaminy i 100 mg palladu na węglu i uwodornia w atmosferze wodoru w temperaturze pokojowej i pod normalnym ciśnieniem. Następnie mieszaninę reakcyjną filtruje się na nuczy przez filtr celulozowy 0,8 m i odparowuje rozpuszczalnik w próżni strumienicy wodnej. Otrzymuje się 68,4 mg (97% wydajności teoretycznej) mieszaniny (3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-3-[(RS)- i -{(SR)-1-naftalen-2-yloetoksy]-piperydyno-1-karboksylowego w postaci amorficznej, bezbarwnej substancji stałej; MS:450 (M+H)⁺, (d) 69 mg (0,153 mmola) mieszaniny estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-3-[(RS)- i -[(SR)-1-naftalen-2-yloetoksy]-piperydyno-1-karboksylowego rozpuszcza się w 2 ml chlorku metylenu, dodaje się 104 mg (0,46 mmola) bezwodnego bromku cynku i miesza w ciągu 2,5 godziny w temperaturze pokojowej. Następnie mieszaninę reakcyjną wylewa się na wodny roztwór węglanu sodu i ekstrahuje go chlorkiem metylenu. Połączone fazy chlorku metylenu suszy się nad siarczanem magnezu, zatęża, a powstałą przy tym pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą mieszaniny 9:1 chlorku metylenu i metanolu jako eluentu. Powstaje z tego 22,1 mg (41% wydajności teoretycznej) (3RS,4RS)-4-(4-fluoro-fenylo)-3-([(RS)-albo [(SR)-1-naftalen-2-ylometoksy]-piperydyny w postaci amorficznej substancji stałej: MS:350 (M+H)⁺ i 13,6 mg (25% wydajności teoretycznej) (3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-3-[(SR)- albo -[(RS)-1-naftalen-2-ylometoksy]-piperydyny w postaci amorficznej substancji stałej; MS:350 (M+H)⁺.

P r z y k ł a d 74 (a) Do roztworu 10,0 g (46,8 mmola) chlorowodorku 4-(4-fluorofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyny w 400 ml etanolu dodaje się 13,8 g (100 mmoli) węglanu potasu i mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do temperatury zawracania. W ciągu godziny wkrapla się roztwór 5,8 ml (49 mmola) bromku benzylu 1 100 ml etanolu i potem miesza się dalej przez 1 godzinę w tej temperaturze. Mieszaninę reakcyjną schładza się do temperatury pokojowej i sączy, przesącz ekstrahuje wodą i octanem etylu, a w końcu fazę organiczną suszy się nad siarczanem magnezu. Po odparowaniu w próżni strumienicy wodnej, uzyskany produkt poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą heksanu i octanu etylu jako eluentu. Otrzymuje się 8,90 g (71% wydajności teoretycznej) 1-benzylo-4-(4-fluorofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyny; MS:267 (M)⁺.

(b) Sporządza się zawiesinę 4,5 g (16,8 mmola) 1-benzylo-4-(4-fluorofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyny w 55 ml wody, potem przez dodanie 70 ml stężonego kwasu solnego częściowo się ją rozpuszcza, dodaje 1,36 g (45,3 mmola) paraformaldehydu i miesza w ciągu 5 godzin w temperaturze 100°C. PO schłodzeniu do temperatury pokojowej nastawia się za pomocą ługu sodowego na pH 5-6 i produkt ekstrahuje się dwukrotnie 100 ml octanu etylu. Fazy organiczne przemywa się jednokrotnie 100 ml wody, suszy nad siarczanem magnezu, sączy się i zatęża w próżni strumienicy wodnej. Tak uzyskany surowy produkt poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą heksanu i octanu etylu jako eluentu. Otrzymuje się 3,91 g (78% wydajności teoretycznej (RS)-[1-benzylo-4-(4-fluorofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyn-3-ylo]-metanolu; MS:297 (M)⁺.

(c) Do roztworu 17,4 g (58,7 mmola) (RS)-[1-benzylo-4-(4-fluorofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyn-3-ylo]-metanolu w 580 ml absolutnego toluenu wkrapla się, pod argonem, w temperaturze pokojowej, mieszając, 58 ml (203 mmole) diwodorku-bis-(2-metoksyetoksy)-aluminianu sodu (70% w toluenie). Następnie miesza się w ciągu 4 godzin w temperaturze 80°C. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje się kroplami w temperaturze pokojowej 100 ml wody, potem przerabia się ekstrahująco w wodą i octanem etylu. Surowy produkt poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą heksau i octanu etylu jako eluentu. Otrzymuje się 390 g (44% wydajności teoretycznej) (3RS,4SR)-[1-benzylo-4-(4-fluorofenylo)-piperydyn-3-ylo]-metanolu; MS:300 (M+H)⁺.

(d) 6,86 g (22,9 mmola) (3RS,4SR)-[1-benzylo-4-(4-fluorofenylo)-piperydyn-3-ylo]-metanolu uwodornia się w 70 ml metanolu z dodatkiem 1,5 g węgla Pd (10%) w temperaturze pokojowej. Po odsączeniu katalizatora, rozpuszczalnik oddestylowuje się w próżni strumienicy wodnej. Przy tym otrzymuje się 4,79 g (100% wydajności teoretycznej) (3RS,4SR)-[4-(4-fluorofenylo)-piperydyno-3-ylo]metanolu; MS:210 (M+H)⁺.

(e) Do roztworu 4,89 g (23,4 mmola) (3RS,4SR)-[4-(4-fluorofenylo)-piperydyn-3-ylo]-metanolu w 60 ml dioksanu dodaje się 4,20 g (50 mmoli) wodorowęglanu sodu i 20 ml wody, następnie wprowadza się porcjami 6,10 g (28 mmoli) di-t-butylodiwęglanu i miesza w ciągu 4 godzin w temperaturze

PL 193 686 B1 pokojowej. Mieszaninę reakcyjną wylewa się na wodę lodową i ekstrahuje produkt dwukrotnie za pomocą 200 ml octanu etylu; fazy organiczne przemywa się jednokrotnie wodą, suszy nad siarczanem magnezu, sączy i zatęża w próżni strumienicy wodnej. Tak otrzymany produkt surowy poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym z zastosowaniem chlorku metylenu i metanolu jako eluentu. Otrzymuje się 7,03 g (97% wydajności teoretycznej) estru t-butylowego kwasu (3RS,4SR)-4-(4-fluorofenylo)-3-hydroksymetylo-piperydyno-1-karboksylowego; MS:309 (M)⁺.

(f) Do roztworu 2,34 ml (27,3 mmola) chlorku oksalilu w 250 ml chlorku metylenu wkrapla się, pod argonem, w temperaturze -70°C 3,28 ml (46,2 mmola) dimetylosulfotlenku. Po 30 minutach wkrapla się 6,50 g (21 mmoli) estru t-butylowego kwasu (3RS,4SR)-4-(4-fluorofenylo)-3-hydroksymetylopiperydyno-1-karboksylowego, rozpuszczonego w 75 ml chlorku metylenu, i miesza w ciągu 2 godzin w temperaturze -70°C. Następnie wkrapla się 7,25 ml (52,5 mmola) trietyloaminy. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w ciągu 3 godzin do temperatury pokojowej i ekstrahuje wodą i chlorkiem metylenu. Po osuszeniu nad siarczanem magnezu i odparowaniu w próżni strumienicy wodnej, produkt surowy oczyszcza się z n-heksanu przez przekrystalizowanie. Przy tym otrzymuje się 5,51 g (85% wydajności teoretycznej) estru t-butylowego kwasu (3RS,4SR)-4-(4-fluorofenylo)-3-formylo-piperydyno-1-karboksylowego; MS:279 (M-CO)⁺.

(g) 28,0 ml (54 mmole) heksabutylocynoetanu umieszcza się w 150 ml tetrahydrofuranu w temperaturze 0°C pod argonem. Do tego wkrapla się 31,3 ml (50 mmoli) roztworu n-butylo-litowego (1,6 M w n-heksanie). Po 30 minutach dodaje się kroplami roztwór 11,1 g (50 mmoli) 2-bromometylonaftalenu w 50 ml tetrahydrofuranu i następnie miesza w temperaturze pokojowej. Po 2 godzinach rozpuszczalnik oddestylowuje się w próżni strumienicy wodnej, a pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym z zastosowaniem heksanu i octanu etylu jako eluentu. Otrzymuje się 16,8 g (78% wydajności teoretycznej) tributylo-naftalen-2-ylometylo-cynoetanu; MS:432 (M+H)⁺;

(h) 16,8 g (38,9 mmola) tributylonaftalen-2-ylometoksy-cynoetanu rozpuszcza się w 150 ml tetrahydrofuranu pod argonem. Następnie w temperaturze -78°C dodaje się kroplami 12,5 ml (20 mmola) roztworu n-butylu litu (1,6 M w n-heksanie). Po 30 minutach wkrapla się roztwór 4,80 g (15,6 mmola) estru t-butylowego kwasu (3RS,4SR)-4-(4-fluorofenylo)-3-formylo-piperydyno-1-karboksylowego w 70 ml tetrahydrofuranu w temperaturze -78°C i dalej miesza mieszaninę reakcyjną w ciągu 2 godzin. Następnie całość ogrzewa się w ciągu 3 godzin do temperatury pokojowej i miesza jeszcze przez 18 godzin. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika w próżni strumienicy wodnej, mieszaninę reakcyjną rozdziela się między wodę i chlorek metylenu, fazę organiczną suszy się nad siarczanem magnezu. Surowy produkt poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą heksanu i octanu etylu jako eluentu. Otrzymuje się 5,50 g (78% wydajności teoretycznej) mieszaniny estru t-butylowego kwasu (3RS,4SR)-4-(4-fluorofenylo-3-[(RS)- i -[(SR)-1-hydroksy-2-naftalen-1-yloetylo]-piperydyno-1-karboksylowego; MS:450 (M+H)⁺.

(i) 0,45 g (1 mmol) mieszaniny estru t-butylowego kwasu (3RS,4SR)-4-(4-fluorofenylo-3-[(RS)i -[(SR)-1-hydroksy-2-naftalen-1-yloetylo]-piperydyno-1-karboksylowego rozpuszcza się w 10 ml metanolu. Do roztworu dodaje się 2,0 ml (2,8 mmola) HCl w metanolu i mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu godziny w temperaturze 50°C. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika w próżni strumienicy wodnej pozostałość przekrystalizowuje z metanolu i eterem. Otrzymuje się 0,16 g (42% wydajności teoretycznej) mieszaniny chlorowodorku (SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(4-fluorofenylo)-piperydyn-3-ylo]-2-naftalen-2-ylo-etanolu (1:1) w postaci bezbarwnych kryształów; MS:350 (M+H)⁺.

P r z y k ł a d 75 (a) 0,45 g (1 mmol) mieszaniny estru t-butylowego kwasu (3RS,4SR)-4-(4-fluorofenylo-3-[(RS)i -[(SR)-1-hydroksy-2-naftalen-1-yloetylo]-piperydyno-1-karboksylowego rozpuszcza się w 5 ml dimetyloformamidu pod argonem, następnie dodaje się 0,16 g (1,2 mmola) 4-dimetyloamino-pirydynę i 0,14 ml (1,2 mmola) chlorku benzoilu i miesza w ciągu 16 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie mieszaninę reakcyjną przerabia się, ekstrahując z wodą lodową i chlorkiem metylenu. Tak otrzymany produkt surowy poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą heksanu i octanu etylu jako eluentu. Otrzymuje się 0,27 (49% wydajności teoretycznej) estru t-butylowego kwasu (3RS,4SR)-3-[(RS)- albo [(SR)-1-benzyloksy-2-naftalen-2-yloetylo]-4-(fluorofenylo)-piperydyno-1-karboksylowego; MS:554 (M+H)⁺ oraz 0,19 g (34% wydajności teoretycznej) estru t-butylowego kwasu (3RS,4SR)-3-[(SR)- albo [(RS)-1-benzyloksy-2-naftalen-2-yloetylo]-4-(4-fluorofenylo)-piperydyno-1-karboksylowego; MS:554 (M+H)⁺.

(b) 0,15 g (0,27 mmola) estru t-butylowego (3RS,4SR)-3-[(SR)- albo -[(RS)-1-benzyloksy-2-naftalen-2-ylo-etylo]-4-(4-fluorofenylo)-piperydyno-1-karboksylowego miesza się w 10 ml metanolu

100

PL 193 686 B1 z dodatkiem 1,0 ml (1,4 mmola) HCl w metanolu w ciągu godziny w temperaturze 50°C. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika w próżni strumienicy wodnej i suszeniu w warunkach wysokiej próżni otrzymuje się 0,12 g (91% wydajności teoretycznej) chlorowodorku estru (SR)-albo (RS)-1-[(3RS,4SR)-4-(4-fluorofenylo)-piperydyn-3-ylo]-2-naftalen-2-yloetylowego kwasu benzoesowego (1:1) w postaci bezbarwnej piany; MS:454 (M+H)⁺.

P r zy k ł a d 76 (a) 0,25 g (0,45 mmola) estru t-butylowego kwasu (3RS,4SR)-3-[(RS)- albo -[(SR)-1-benzoiloksy-2-naftalen-2-yloetylo]-4-(4-fluorofenylo)-piperydyno-1-karboksylowego przereagowuje analogicznie do przykładu 75 (b) z 1,2 ml (1,68 mmola) HCl w metanolu. Przy tym otrzymuje się 0,21 (95% wydajności teoretycznej) chlorowodorku estru (RS)- albo (SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(4-fluorofenylo)piperydyn-3-ylo]-3-naftalen-2-ylo-etylowego kwasu benzoesowego (1:1) w postaci bezbarwnej pianki; MS:454 (M+H)⁺.

P r z y k ł a d 77 (a) 0,45 g (1 mmol) mieszaniny estru t-butylowego kwasu (3RS,4SR)-4-(4-fluorofenylo)-3-[(RS)i -[(SR)-1-hydroksy-2-naftalen-2-yloetylo)]-piperydyno-1-karboksylowego przereagowuje analogicznie do przykładu 75 (a) z 0,09 ml (1,26 mmola) chlorku acetylu i 0,16 g (1,3 mmola) 4-dimetyloaminopirydyny. Przy tym otrzymuje się 0,38 g (77% wydajności teoretycznej) mieszaniny estru t-butylowego kwasu (3RS,4SR)-3-[(RS)- i [(SR)-1-acetoksy-2-naftalen-2-yloetylo]-4-(4-fluorofenylo)-piperydyno-1-karboksylowego, który stosuje się bezpośrednio w następnym etapie.

(b) Do 0,15 g (0,31 mmola) mieszaniny estru t-butylowego kwasu (3RS,4SR)-3-[(RS)-i -[(SR)-1-acetyloksy-2-naftalen-2-yloetylo]-4-(4-fluorofenylo)-piperydyno-1 -karboksylowego dodaje się 10 ml chlorku metylenu 0,5 ml (6,5 mmola) kwasu trifluorooctowego i miesza w ciągu 16 godzin w temperaturze pokojowej. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika w próżni strumienicy wodnej i następującym suszeniu w warunkach wysokiej próżni otrzymuje się 0,15 g (96% wydajności teoretycznej) mieszaniny trifluorooctanu estru (RS)- i (SR)-1 -[(3RS,4SR]-4-(4-fluorofenylo)-piperydyn-3-ylo]-2-naftalen-2-yloetylowego kwasu octowego (1:1) w postaci bezbarwnej pianki; MS:392 (M+H)⁺.

P r z y k ł a d 78 (a) 0,45 g (1 mmol) mieszaniny estru t-butylowego kwasu (3RS,4SR)-4-(4-fluorofenylo-3-[(RS)i -[(SR)-1 -hydroksy-2-naftalen-2-yloetylo]-piperydyno-1 -karboksylowego rozpuszcza się w 10 ml dimetyloformamidu pod argonem i dodaje do tego, mieszając, 0,07 g (1,6 mmola) dyspersji wodorku sodowego (55% w oleju mineralnym) w temperaturze pokojowej. Po godzinie wkrapla się 0,14 ml (1,2 mola) bromku benzylu i mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 18 godzin w temperaturze pokojowej. Tak otrzymany produkt surowy produkt poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą heksanu i octanu etylu jako eluentu. Otrzymuje się 0,21 g (39% wydajności teoretycznej) estru t-butylowego kwasu (3RS,4SR)-3-[(RS)- albo -[(SR)-1-benzyloksy-2-naftalen-2-ylo-etylo]-4-(4-fluorofenylo)-piperydyno-1-karboksylowego, MS:540 (M+H)⁺ oraz 0,17 g (31% wydajności teoretycznej) estru t-butylowego kwasu (3RS,4SR)-3-[(SR)- albo -[(RS)-1-benzyloksy-2-naftalen-2-yloetylo]-4-(4-fluorofenylo)-piperydyno-1-karboksylowego, MS:540 (M+H)⁺.

b) 0,12 g (0,22 mmola) estru t-butylowego kwasu (3RS,4SR)-3-[(RS)- albo -[(SR)-1-benzyloksy-2-naftalen-2-ylo-etylo]-4-(4-fluorofenylo-piperydyno-1 -karboksylowego przereagowuje analogicznie do przykładu 75(b) z 1,0 ml (1,40 mmola) HCl w metanolu. Przy tym otrzymuje się 0,10 g (95% wydajności teoretycznej) chlorowodorku (3RS,4SR)-3-[(RS)-albo -[(SR)-1-benzyloksy-2-naftalen-2-yloetylo]-4-(4-fluorofenylo)-piperydyny (1:1) w postaci bezbarwnej pianki; MS:440

P r z y k ł a d 79 (a) 0,16 g (0,3 mmola) estru t-butylowego kwasu (3RS,4SR)-3-[(RS)-albo - [(SR)-1-benzyloksy-2-naftalen-2-yloetylo]-4-(4-fluorofenylo-piperydyno-1 -karboksylowego przereagowuje analogicznie do przykładu 75 (b) z 1,0 ml (1,40 mmola) HCl w metanolu. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika w próżni strumienicy wodnej, pozostałość przekrystalizowuje z metanolu i dietyloeteru. Przy tym otrzymuje się 0,085 g (60% wydajności teoretycznej) chlorowodorku (3RS,4SR)-3-[(SR)-albo -[(RS)-1-benzyloksy2-naftalen-2-ylo-etylo]-4-(4-fluorofenylo)-piperydyny (1:1) w postaci białej substancji stałej; MS:440 (M+H)⁺.

P r z y k ł a d 80 (a) 0,45 g (1 mmol) mieszaniny estru t-butylowego kwasu (3RS,4SR)-4-(4-fluorofenylo-3-[(RS)i [(SR)-1 -hydroksy-2-naftalen-2-yloetylo]-piperydyno-1 -karboksylowego rozpuszcza się w 10 ml dimetyloformamidu pod argonem, następnie dodaje się, mieszając, 0,07 g (1,6 mmola) dyspersji wodorku sodowego (55% w oleju mineralnym) w temperaturze pokojowej. Po godzinie dodaje się 0,27 g

PL 193 686 B1

101 (1,2 mmola) 2-(bromometylo)-naftalenu i mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 72 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie produkt ekstrahuje się wodą lodową i octanem etylu, fazę organiczną suszy nad siarczanem magnezu i następnie odparowuje w próżni strumienicy wodnej. Tak uzyskany produkt surowy poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą heksanu i octanu etylu jako eluentu. Otrzymuje się 0,19 g (32% wydajności teoretycznej) estru t-butylowego kwasu (3RS,4SR)-4-(4-fluoro-fenylo)-3-[(SR)- albo (RS)-2-naftalen-2-ylo-1-(naftalen-2-ylometoksy)-etylo]-piperydyno-1-karboksylowego, który stosuje się bezpośrednio w następnym etapie oraz 0,09 g (15% wydajności teoretycznej) estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-3-[(RS)- albo (SR)-2-naftalen-2-ylo-1-(naftalen-2-ylometoksy)-etylo]-piperydyno-1-karboksylowego, który również stosuje się bezpośrednio w następnym etapie.

b) 0,19 g (0,32 mmola) estru t-butylowego kwasu (3RS,4SR)-4-(4-fluorofenylo)-3-[(SR)- albo (RS)-2-naftalen-2-ylo-1-(naftalen-2-ylometoksy)-etylo]-piperydyno-1-karboksylowego przereagowuje analogicznie do przykładu 75(b) z 1,0 ml (1,40 mmola) HCl w metanolu. Roztwór reakcyjny wylewa się na wodę lodową, zobojętnia nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu, następnie produkt ekstrahuje się dwukrotnie 50 ml chlorku metylenu. Fazy organiczne suszy się nad siarczanem magnezu, odsącza, a rozpuszczalnik oddestylowuje w próżni strumienicy wodnej. Tak uzyskany produkt surowy poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą chlorku metylenu i metanolu jako eluentu. Przy tym otrzymuje się 0,028 g (18% wydajności teoretycznej) (3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-3-[(SR)- albo (RS)-2-naftalen-2-ylo-1-(naftalen-2-ylometoksy)etylo]-piperydyny w postaci amorficznej, bezbarwnej substancji stałej; MS:490 (M+H)⁺.

P r z y k ł a d 81 (a) 0,09 g (0,15 mmola) estru t-butylowego kwasu (3RS,4SR)-4-(4-fluorofenylo)-3-[(SR)- albo (RS)-2-naftalen-2-ylo-1-(naftalen-2-ylometoksy)-etylo]-piperydyno-1-karboksylowego przereagowuje analogicznie do przykładu 75(b) z 1,0 ml (1,4 mmola) HCl w metanolu. Roztwór reakcyjny wylewa się na wodę lodową, zobojętnia nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu, następnie ekstrahuje produkt dwukrotnie za pomocą 50 ml chlorku metylenu. Fazy organiczne suszy się nad siarczanem magnezu, odsącza i oddestylowuje rozpuszczalnik w próżni strumienicy wodnej. Tak uzyskany produkt surowy poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą chlorku metylenu i metanolu jako eluentu. Przy tym otrzymuje się 0,036 g (49% wydajności teoretycznej) (3RS,4SR)-4-(4-fluorofenylo)-3-](RS)- albo -(SR)-naftalen-2-ylo-1-(naftalen-2-ylometoksy)-etylo]-piperydyny w postaci amorficznej, bezbarwnej substancji stałej; MS:490 (M+H)⁺.

P r z y k ł a d 82 (a) Do zawiesiny 0,20 g (4,3 mmola) wodorku sodowego (50% dyspersja w białym oleju w 6 ml tetrahydro-furanu wkrapla się roztwór 1,08 g (4,3 mmola) (1RS,2RS,3RS,5SR)-3-(4-chlorofenylo)-8-metylo-8-aza-bicyklo[3.2.1]octan-2-olu [J.Org.Chem. 35. 802, 1970] w 5 ml tetrahydrofuranu i miesza się w ciągu 60 minut w temperaturze 50°C. Następnie schładza się do temperatury pokojowej i dodaje 0,95 g (4,3 mmola) 2-bromometylonaftalenu w 5 ml tetrahydrofuranu. Po 2 godzinach w temperaturze 50°C roztwór reakcyjny wylewa się na 60 ml wody lodowej i trzykrotnie ekstrahuje za pomocą 25 ml estru etylowego kwasu octowego. Fazy organiczne przemywa się nasyconym roztworem soli kuchennej, suszy nad siarczanem magnezu, odsącza i odparowuje. Pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym z zastosowaniem mieszaniny 95:5 chlorku metylenu i metanolu jako eluentu i otrzymuje się 1,04 (62% wydajności teoretycznej) (1RS,2RS,3RS,5SR)-3-(4-chlorofenylo)-8-metylo-2-(naftalen-2-ylometoksy)-8-aza-bicyklo[3.2.1]octanu w postaci jasnożółtego oleju, Rf:0,43 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu; metanol = 95:5), MS:392 (M)⁺.

(b) Do roztworu 1,02 g (2,6 mmola) (1RS,2RS,3RS,5SR)-3-(4-chlorofenylo)-8-metylo-2-(naftalen-2-ylometoksy)-8-aza-bicyklo[3.2.1]octanu w 40 ml toluenu dodaje się 150 mg węglanu potasu i ogrzewa do temperatury 100°C. Następnie dodaje się 0,635 g (0,400 ml) (3 mmole) estru 2,2,2-trichloroetylowego kwasu chloromrówkowego i miesza w ciągu 12 godzin w temperaturze 100°C. Roztwór reakcyjny odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość wchłania w 70 ml octanu etylu i przemywa 30 ml wody i 30 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu. Po osuszeniu nad siarczanem magnezu, odsączeniu i odparowaniu otrzymuje się bezbarwny olej, który poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym z zastosowaniem mieszaniny 3:2 heksanu i octanu etylu. Otrzymuje się 1,14 g (79% wydajności teoretycznej) estru 2,2,2-trichloroetylowego kwasu (1RS,2RS,3RS,5SR)-3-(4-chlorofenylo)-2-(naftalen-2-ylometoksy)-8-aza-bicyklo[3.2.1]octano-8-karboksylowego w postaci bezbarwnego oleju; Rf: 0,38 (żel krzemionkowy, heksan:octan etylu = 3:2).

102

PL 193 686 B1 (c) Zawiesinę 1,14 g (2,06 mmola) estru 2,2,2-trichloroetylowego kwasu (1RS,2RS,3RS,5SR)-3-(4-chlorofenylo)-2-(naftalen-2-ylometoksy)-8-aza-bicyklo[3.2.1]octano-8-karboksylowego i 400 mg cynku w 10 ml kwasu octowego miesza się w ciągu 12 godzin w temperaturze pokojowej. Roztwór reakcyjny rozcieńcza się 50 ml wody i czterokrotnie ekstrahuje za pomocą 40 ml chlorku metylenu. Fazę organiczną przemywa się dwukrotnie 50 ml 1N ługu sodowego, suszy nad siarczanem sodowym, odsącza i odparowuje. Pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym z zastosowaniem mieszaniny 9:1 chlorku metylenu i metanolu jako eluentu. Otrzymuje się 0,480 g (61% wydajności teoretycznej) (1RS,2RS,3RS,5SR)-3-(4-chlorofenylo)-2-(naftalen-2-ylometoksy)-8-aza-bicyklo[3.2.1]octanu o temperaturze topnienia 184-185°C; MS:379 (M+H)⁺.

P r z y k ł a d 83

W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 82 (a) - (c), wytwarza się następujące związki:

1) - z (1RS,2RS,3RS,5SR)-3-(4-chlorofenylo)-8-metylo-8-aza-bicyklo[3.2.1]octan-2-olu i 4-chlorometylo-bifenylu otrzymuje się (1RS,2RS,3RS,5SR)-2-(bifenyl-4-ilometoksy)-3-(4-chlorofenylo)-8-aza-bicyklo[3.2.1]octan, MS:236 (M-C13H11)⁺, który za pomocą chlorowodoru w etanolu przeprowadza się w chlorowodorek o temperaturze topnienia 175-177° (rozp.).

2) - z (1RS,2RS,3RS,5SR)-3-(4-chlorofenylo)-8-metylo-8-aza-bicyklo[3.2.1]octan-2-olu i 3,4-dichloro-1-chlorome-tylofenolu otrzymuje się (1RS,2RS,3RS,5SR)-3-(4-chlorofenylo)-2-(3,4-dichlorobenzyloksy)-8-aza-bicyklo[3.2.1]octan, MS:236 (M-C7H5Cl2)⁺, który za pomocą chlorowodoru w etanolu przeprowadza się w chlorowodorek o temperaturze topnienia 211 - 213°.

3) - z (1RS,2RS,3RS,5SR)-3-(4-chlorofenylo)-8-metylo-8-aza-bicyklo[3.2.1]octan-2-olu i 1-chlorometylo-4-metyloksy-benzolu otrzymuje się (1RS,2RS,3RS,5SR)-3-(4-chlorofenylo)-2-(4-metoksy-benzyloksy)-8-aza-bicyklo[3.2.1]octan, MS:358 (M+H)⁺, który za pomocą kwasu metanosulfonowego w dioksan/woda i następującej potem liofilizacji przeprowadza się w odpowiedni sulfonian metylu, Rf; 0,26 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu:metanol:amoniak = 200:10:1);

4) - z (1RS,2RS,3RS,5SR)-3-(4-chlorofenylo)-8-metylo-8-aza-bicyklo[3.2.1]octan-2-olu i 3-chlorometylo-benzo[b]tiofenu [J.Am.Chem.Soc.71, 2856 (1949) otrzymuje się (1RS,2RS,3RS,5SR)-2-(benzo[b]tiofen-2-ylometoksy)-3-(4-chlorofenylo)-8-aza-bicyklo[3.2.1]octan, MS:236 (M-C8H7S)⁺, ktory za pomocą chlorowodoru w etanolu przeprowadza się w chlorowodorek o temperaturze topnienia 196198° (rozp.);

5) - z (1RS,2RS,3RS,5SR)-3-(4-chlorofenylo)-8-metylo-8-aza-bicyklo[3.2.1]octan-2-olu i estru metylowego kwasu 4'-bromometylo-bifenylo-2-karboksylowego [J.Med.Chem. 34, 2525 (1991)] otrzymuje się ester metylowy kwasu (1RS,2RS,3RS,5SR)-4'-[3-(4-chlorofenylo)-8-aza-bicyklo[3.2.1]oct-2-yloksymetylo]-bifenylo-2-karboksylowego; MS:236 (M-C15H13O2)⁺, który za pomocą chlorowodoru w etanolu przeprowadza się w chlorowodorek o temperaturze topnienia 101-103°C (rozp.);

6) - z (1RS,2RS,3RS,5SR)-3-(4-chlorofenylo)-8-metylo-8-aza-bicyklo[3.2.1]octan-2-olu i 6-chlorometylo-1,1,4,4-tetrametylo-1,2,3,4-tetrahydronaftalenu otrzymuje się (1RS,2RS,3RS,5SR)-3-(4-chlorofenylo)-2-(5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-ylometoksy)-8-aza-bicyklo[3.2.1]octan, MS:437 (M)⁺, który za pomocą chlorowodoru w etanolu przeprowadza się w chlorowodorek o temperaturzetopnienia 87-90°C (rozpuszczalnik).

P r z y k ł a d 84 (a) W analogiczny sposób do opisanego w przykładzie 12 (c), następuje odszczepienie grupy N-metylowej przez reakcję estru 2,2,2-trichloro-etylowego kwasu chloromrówkowego z (1RS,2RS,3RS,5SR)-3-(4-fluorofenylo)-8-metylo-8-aza-bicyklo[3.2.1]octan-2-olu, który otrzymuje się analogicznie do pochodnej 4-chlorofenylu. [J.Org.Chem. 35, 802, 1970]. Przy tym otrzymuje się ester 2,2,2-trichloroetylowy kwasu (1RS,2RS,3RS,5RS)-3-(4-fluorofenylo)-2-(2,2,2-trichloro-etoksykarbonyloksy)-8-aza-bicyklo[3.2.1]octano-8-karboksylowego, w postaci żółtawej substancji stałej; MS:587, 589, 591, 593 (M+NH4)⁺.

(b) Przez odszczepienie 2,2,2-trichloroetylokarbaminianu i 2,2,2-trichloroetylowęglanu w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 12 (d), z estru 2,2,2-trichloroetylowego kwasu (1RS,2RS,3RS,5RS)-3-(4-fluorofenylo)-2-(2,2,2-trichloro-etoksykarbonyloksy)-8-aza-bicyklo[3.2.1]octano-8-karboksylowego, otrzymuje się (1RS,2RS,3RS,5RS)-3-(4-fluorofenylo)-8-aza-bicyklo[3.2.1]octan-2-d w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS:221 (M+).

(c) Analogicznie do sposobu, opisanego w przykładzie 1 (f), przez wprowadzenie grupy BOC, z (1RS,2RS,3RS,5RS)-3-(4-fluorofenylo)-8-aza-bicyklo[3.2.1]-octan-2-olu otrzymuje się ester t-butyPL 193 686 B1

103 lowy kwasu (1RS,2RS,3RS,5RS)-3-(4-fluoro-fenylo)-2-hydroksy-8-aza-bicyklo[3.2.1]octano-8-karboksylowego w postaci bezbarwnej pianki; MS:265 (M-C4H8)⁺.

(d) Przez alkilowanie estru t-butylowego kwasu (1RS,2RS,3RS,5RS)-3-(4-fluoro-fenylo)-2-hydroksy-8-aza-bicyklo[3.2.1]octano-8-karboksylowego za pomocą 1-benzyloksy-3-chlorometylo-naftalenem (przykład 19), analogicznie do sposobu opisanego w przykładzie 1 (g), otrzymuje się ester t-butylowy kwasu (1RS,2RS,3RS,5SR)-2-(4-benzyloksy-naftalen-2-ylometoksy)-3-(4-fluoro-fenylo)-8-aza-bicyklo[3.2.1]octano-8-karboksylowego w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS:568 (M+H)⁺.

(e) Przez odszczepienie grupy BOC za pomocą chlorowodoru w etanolu, analogicznie do sposobu opisanego w przykładzie 22 (l), otrzymuje się (1RS,2RS,3RS,5SR)-2-(4-benzyloksy-naftalen-2-ylometoksy)-3-(4-fluorofenylo)-8-aza-bicyklo[3.2.1]octan w postaci beżowej substancji stałej; MS:468 (M+H)⁺.

P r z y k ł a d 85

Roztwór 0,330 g (0,71 mmola) estru metylowego kwasu (1RS,2RS,3RS,5SR)-4'-[3-(4-chlorofenylo)-8-aza-bicyklo[3.2.1]oct-2-yloksymetylo]-bifenylo-2-karboksylowego w 10 ml eteru wkrapla się powoli do zawiesiny 33 mg wodorotlenku litowo-glinowego w 5 ml eteru i miesza w ciągu 4 godzin w temperaturze pokojowej. Po dodaniu wodnego eteru, a następnie wody, fazy rozdziela się, fazę organiczną przemywa się nasyconym roztworem soli kuchennej, suszy nad siarczanem sodu, odsącza i odparowuje. Pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym z zastosowaniem mieszaniny 140:10:1 chlorku metylenu, metanolu i amoniaku jako eluentu. Otrzymuje się 0,210 g (68% wydajności teoretycznej) (1RS,2RS,3RS,5SR)-[4'-[3-(4-chlorofenylo)-8-aza-bicyklo[3.2.1]oct-2-yloksymetylo]-bifenyl-2-ylo]-metanolu w postaci bezbarwnej piany, Rf:0,18 (SiO2, chlorek metylenu:metanol:amoniak = 140:10:1), MS:434 (M+H)⁺.

P r z y k ł a d 86

Przez odszczepienie grupy BOC otrzymuje się następujące związki:

1) - z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-(naftaleno-2-ylometoksy)-4-(4-prop-2-ynyloksyfenylo)-piperydyno-1-karboksylowego za pomocą kwasu trifluorooctowego otrzymuje się trifluorooctan (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-4-[prop-2-ymyloksy)-fenylo]-piperydyny w postaci bezbarwnej substancji stałej; temperatura topnienia:186°C (rozp.);

2) - z estru t-butylowego (3RS,4RS)-4-(4-alliloksy-fenylo)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego za pomocą kwasu solnego w metanolu otrzymuje się (3RS,4RS)-4-(4-alliloksyfenylo)-3-naftalen-2-ylometoksy-piperydynę w postaci bladożółtego oleju; MS:374 (M+H)⁺;

3) Z mieszaniny estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)- i (3SR,4SR)-4-[4-[(RS)-2,2-dimetylo-[1,3]dioksolan-4-ylometoksy]-fenylo]-3-[naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego za pomocą kwasu solnego w metanolu, przy jednoczesnym odszczepieniu grupy izopropylidenowej otrzymuje się mieszaninę (RS)- i (SR)-3-[(3RS,4RS)-4-[3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyn-4-ylo)]-fenoksy]-propano-1,2-diolu w postaci żółtawej substancji stałej; MS:408 (M+H)⁺;

4) z mieszaniny estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)- i (3SR,4SR)-4-[4-[(RS)-2-hydroksy-3-fenoksy-propoksy]-fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyn-1-karboksylowego za pomocą kwasu trifluorooctowego otrzymuje się mieszaninę trifluorooctanu (RS)- i (SR)-1-[4-[(3RS,4RS)-3-naftalen-2-ylometoksy)-piperydyn-4-ylo]-fenoksy]-3-fenoksy-propan-2-olu w postaci białej substancji stałej; MS:484 (M+H)⁺;

5) z mieszaniny estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)- i (3SR,4SR)-4-[4-[(RS)-2-benzyloksy-3-metoksy-propoksy]-fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego z kwasem trifluorooctowego otrzymuje się mieszaninę trifluorooctanu (RS)- i (SR)-4-[(3RS,4RS)-4-(2-benzyloksy-3-metoksy-propoksy)-fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyny w postaci białej substancji stałej;

tt.:138-139°C.

6) z mieszaniny estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)- i (3SR,4SR)-4-[4-[(SR)-2-hydroksy-3-fenylosulfanylo-propoksy]-fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego za pomocą kwasu trifluorooctowego otrzymuje się mieszaninę trifluorooctanu (RS)- i (SR)-1-[(3RS,4RS)-4-[3-(naftalen-2-yloksymetylo)-piperydyn-4-ylo]-fenoksy]-3-fenylosulfanylo-propan-2-olu w postaci białej substancji stałej; MS:500 (M+H)⁺;

7) z mieszaniny estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)- i (3SR,4SR)-4-[4-[(RS)-2-metoksy-3-fenoksy-propoksy)-fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego za pomocą kwasu trifluorooctowego otrzymuje się mieszaninę trifluorooctanu (3RS,4RS)-4-[4-[(RS) i [(SR)-2-metoksy-3-fenoksy-propoksy]-fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyny w postaci białej substancji stałej;

MS:498 (M+H)⁺;

104

PL 193 686 B1

8) z mieszaniny estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)- i (3SR,4SR)-4-[4-[(RS)-2-benzoiloksy-3-metoksy-propoksy]-fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego za pomocą kwasu trifluorooctowego otrzymuje się mieszaninę trifluorooctanu estru 1-metoksymetylo-2-[4-[(3RS,4RS)-3-naftalen-2-ylometoksy)-piperydyn-4-ylo]-fenoksy]-etylowego kwasu (RS)- i (SR)-benzoesowego w postaci białej substancji stałej; MS:526 (M+H)⁺;

9) z mieszaniny estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-[(RS)- i [(SR)-(3-benzyloksy-2-metoksy-propoksy)-fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się mieszaninę trifluorooctanu (3RS,4RS)-4-[4-[(RS)- i [(SR)-3-benzyloksy-2-metoksypropoksy]-fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyny w postaci białej substancji stałej; MS:512 (M+H)⁺;

10) z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-4-{4-[2-(pirydyn-3-ylometoksy)-etoksy]-fenylo}-piperydyno-1-karboksylowego za pomocą chlorowodoru w metanolu otrzymuje się (3RS,4RS)-3-(2-[4-[3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyn-4-ylo]-fenoksy]-etoksymetylo)pirydyny w postaci bezbarwnej żywicy; MS:469 (M+H)⁺;

11) z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-{4-[2-(pirydyn-3-ylometoksy)-etoksy]-fenylo}-3-[4-(2-trimetylosilanylo-etoksy-metoksy)-naftalen-2-ylometoksy]-piperydyno-1-karboksylowego za pomocą chlorowodoru w metanolu, przy jednoczesnym odszczepieniu grupy SEM otrzymuje się (3RS,4RS)-3-([4-[4-(2-pirydyn-3-ylometoksy)-etoksy]-fenylo]piperydyn-3-ylometyloksy)-naftalen-1-ol w postaci bezbarwnej żywicy; MS:485 (M+H)⁺;

12) z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-naftalen-2-ylometoksy)-4-{4-[2-(pirydyn-4-ylometoksy)-etoksy]-fenylo}-3-piperydyno-1-karboksylowego za pomocą chlorowodoru w metanolu otrzymuje się (3RS,4RS)-4-(2-{4-(3-naftalen-2-ylometoksy)piperydyn-4-ylo]-fenoksy]etoksymetylopirydynę w postaci bezbarwnej żywicy; MS:469 (M+H)⁺;

13) z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-naftalen-2-ylometyloksy)-4{4-[2-(piperydyn-2-ylometoksy)-etoksy]-fenylo}-piperydyno-1-karboksylowego za pomocą chlorowodoru w metanolu otrzymuje się (3RS,4RS)-2-(2-{4-[3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyn-4-ylo]-fenoksy}-etylometoksy)pirydynę w postaci bezbarwnej żywicy; MS:469 (M+H)⁺;

14) z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksy-propoksy]-fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego za pomocą chlorowodoru w metanolu otrzymuje się (3RS4RS)-4-[4-(3-benzyloksy-propoksy)-fenylo[-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydynę w postaci bezbarwnej żywicy; MS:482 (M+H)⁺;

15) z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-4-[4-[3-piperydyn-2-ylometoksy)-propoksy]fenylo]-piperydyno-1-karboksylowego za pomocą chlorowodoru w metanolu otrzymuje się (3RS,4RS)-2-(3-{4-[3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyn-4-ylo]-fenoksy]-propoksymetylo)-pirydynę w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS:483 (M+H)⁺;

16) z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-4-[4-[3-(pirydyn-2-ylometoksy)-propylo]-fenylo]-pirydyno-1-karboksylowego za pomocą chlorowodoru w metanolu otrzymuje się (3RS,4RS)-2-[3-[4-[3-naftalen-2-ylometoksy)-piperydyn-4-ylo]-fenylo]-propoksymetylo]-pirydynę w postaci bezbarwnej, amorficznej substancji stałej; MS:467 (M+H)⁺;

17) z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-[3-(benzyloetyloamino)-propoksy]-fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego za pomocą chlorowodoru w metanolu otrzymuje się (3RS,4RS)-fenylometylo-(3-{4-(3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyn-4-ylo]-fenoksy}-propylo)aminę w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS:495 (M+H)⁺;

18) z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-[3-benzotiazol-2-ylosulfonylo]-propoksy]-fenylo]-3-(1-metoksynaftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego za pomocą chlorowodoru w metanolu otrzymuje się (3RS,4RS)-2-[3-[4-[3-(1-metoksynaftalen-2-ylometoksy)-piperydyn-4-lo]-fenoksy]propylosulfonylo]-benzotiazol w postaci bezbarwnej piany: MS:571 (M+H)⁺;

19) z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-naftalen-2-ylometoksy)-4-[4-(3-fenylosulfonylopropylo)-fenylo]-piperydyno-1-karboksylowego za pomocą chlorowodoru w metanolu otrzymuje się (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-4-[4-(3-fenylosulfonylo)-fenylo]-piperydynę w postaci białej substancji stałej; MS:468 (M+H)⁺;

20) z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-[3-(benzotiazol-2-ylosulfonylo)-propylo]-fenylo]-3-naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego za pomocą chlorowodoru w metanolu otrzymuje się (3RS,4RS)-3-(3-{4-[3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyn-4-ylo]-fenylo}-propylosulfonylo)-benzotiazol w postaci białej substancji stałej; MS:525 (M+H)⁺;

21) z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-{4-[2-pirymidyn-2-ylosulfanylo)-etylo]-fenylo}-3-[4-(2-trometylosulfanylo-etoksymetoksy)-naftalen-2-ylometoksy]-piperydyno-1-karboksylowego za poPL 193 686 B1

105 mocą chlorowodoru w metanolu przy jednoczesnym odszczepieniu grupy SEM otrzymuje się (3RS,4RS)-3-[4-[4-[2-(pirymidyn-2-sulfanylo)-etylo-fenylo]-piperydyn-3-yloksymetylo]-naftalen-1-ol w postaci bezbarwnej piany; MS:472 (M+H)⁺;

22) z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-{4-[2-(pirydyn-2-ylosulfanylo)-etylo]-fenylo}-3-[4-(2-trimetylosilanylo-etoksymetoksy)-naftalen-2-ylometoksy]-pirydyno-1-karboksylowego za pomocą chlorowodru w metanolu, przy jednoczesnym odszczepieniu grupy SEM, otrzymuje się (3RS,4RS)-3-(4-{4-[2-pirydyn-2-ylosulfanylo)-etylo]-fenylo}piperydyn-3-yloksymetylo)naftalen-1-ol; MS:471 (M+H)⁺;

23) z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-[2(benzotiazol-2-ylosulfanylo)etylo-fenylo-3-[4-(2-trimetylosilanyloetoksymetoksy)-naftalen-2-ylometoksy]-pirydyno-1-karboksylowego za pomocą chlorowodoru w metanolu, przy jednoczesnym odszczepieniu grupy SEM, otrzymuje się (3RS,4RS)-3-[4-[4-[2-beznzotiazol-2-ylosulfanylo)-etylo]-fenylo]-piperydyn-3-yloksymetylo)-naftalen-1-ol; MS:527 (M+H)⁺;

24) z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-4-[pirydyn-3-ylometoksymetylo)-fenylo]-piperydyno-1-karboksylowego za pomocą chlorowodoru w metanolu otrzymuje się (3RS,4RS)-3-[4-[3-naftalen-2ylometoksy)-piperydyn-4-ylo]-benzyloksymetylo]-pirydynę w postaci bezbarwnej piany; MS:438 (M+H)⁺;

25) z mieszaniny estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-{2-[RS)-2- i (SR)-2-(4-fluorofenylo)-3-metylobutyryloksy]-etoksy}-fenylo)-3-(naftalen-2-ylometoksy]-pirydyno-1-karboksylowego za pomocą bromku cynku w chlorku metylenu, otrzymuje się mieszaninę bromowodorku estru (3RS,4RS)-2-{4-(3-naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-4-ylo)-fenoksyetylowego kwasu (R,S)- i (S,R)-2-(4-fluorofenylo)-3-metylomasłowego w postaci białej substancji stałej; MS:556 (M+H)⁺;

26) z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-([2-(1-metylo-1H-pirolo-2-karbonyloksy)etoksy]-fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego za pomocą bromocynku w chlorku metylenu otrzymuje się bromowodorek estru (3RS,4RS)-[4-[3-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyn-4-ylo]-fenoksy]-etylowego kwasu 1-metylo-pirolo-2-karboksylowego w postaci beżowej substancji stałej; MS:485 (M+H)⁺;

27) Z estru t-butyl kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzoiloksy-propylo)-fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)-pirydyn-1-karboksylowego za pomocą chlorowodoru w metanolu otrzymuje się ester 3-{4-[3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyn-4-ylo]-fenylo]-propylowego kwasu (3RS,4RS)-benzoesowego w postaci żółtego syropu; MS:480 (M+H)⁺;

28) Z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-{4-[3-(3-metoksy-benzoiloksy)-propylo]-fenylo}-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego za pomocą chlorowodoru w metanolu otrzymuje się ester 3-{4-[3-naftalen-2-ylometoksy)-piperydyn-4-ylo]-fenylo}-propylowego kwasu (3RS,4RS)-3-metoksyfenoesowego w postaci żółtej substancji stałej; MS:510 (M+H)⁺;

29) z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(3-metoksy-benzoiloksymetylo)-fenylo]-3-[1-(2-trimetylosilanylo-etoksymetoksy)-naftalen-2-yloetoksy]-piperydyno-1-karboksylowego za pomocą chlorowodoru w metanolu, przy jednoczesnym odszczepieniu grupy SEM otrzymuje się ester (3RS,4RS)-4-[3-(1-hydroksy-naftalen-2-ylometoksy)-piperydyn-1-ylo]-benzylowego kwasu 3-metoksybenzoesowego w postaci bezbarwnej piany; MS:498 (M+H)⁺;

30) z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-etoksy-karbonylometoksy-fenylo)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowy za pomocą kwasu trifluorooctowego otrzymuje się trifluorooctan estru etylowego kwasu (3RS,4RS)-[4-[3-(naftalen-2-ylometoksy)-pipyrydyn-4-ylo]-fenoksy]-octowego w postaci białej substancji stałej; MS:420 (M+H)⁺;

31) z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-benzylokarbomoilometoksy-fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego za pomocą kwasu trifluorooctowego otrzymuje się trifluorooctan (3RS,4RS)-N-benzylo-2-[4-[3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyn-4-ylo]-fenoksy]-acetamidu w postaci białej substancji stałej; temperatura topnienia: 185°C.

32) z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-4-[4-(pirydyn-2-ylokarbamoiloksy)-fenylo]-piperydyno-1-karboksylowego za pomocą kwasu trifluorooctowego otrzymuje się trifluorooctan estru (3RS,4RS)-4-[3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyn-4-ylo]-3-fenylowego kwasu pirydyn-2-ylo-karbaminowego w postaci białej substancji stałej; temperatura topnienia 158°C;

33) z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-karboksymetoksy-fenylo)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego [przykład 86(ee)] za pomocą estru trifluorooctowego otrzymuje się trifluorooctan kwasu (3RS,4RS)-4-[4-[3-naftalen-2-ylometoksy)-piperydyn-4-ylo]-fenoksy]-octowego, w postaci białej substancji stałej; temperatura topnienia: 183-184°C;

106

PL 193 686 B1

34) z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-4-[4-(2-okso-3-fenoksypropoksy)-fenylo]-piperydyno-1-karboksylowego za pomocą kwasu trifluorooctowego otrzymuje się trifluorooctan (3RS,4RS)-1-[4-[3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyn-4-ylo]fenoksy]-3-fenoksypropanonu w postaci białej substancji stałej, temperatura topnienia: 145-146°C;

35) z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4[4-(2-etoksykarbonyloetylo)-fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego [przykład 24 (s)] za pomocą bromku cynku w chlorku metylenu otrzymuje się ester etylowy kwasu (3RS,4RS)-3-{4-[3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyn-4-ylo]fenylo}-proponowego w postaci żółtawego syropu; MS:418 (M+H)⁺;

36) z mieszaniny estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-[(RS)-2-i [(SR)-2-hydroksy-2-fenyloetylo]-fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego za pomocą chlorowodoru w metanolu otrzymuje się mieszaninę chlorowodorku (RS)- i (SR)-2-[4-[(3RS,4RS)-3-naftalen-2-ylometoksy-piperydyn-4-ylo]-fenylo]-1-fenyloetanolu; MS:438 (M+H)⁺;

37) z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-3-(2-{[(pirydyn-2-karbonylo)-amino]-metylo)-benzyloksy)-piperydyno-1-karboksylowego za pomocą chlorowodoru w metanolu otrzymuje się dichlorowodorek (3RS,4RS)-2-[4-(4-fluorofenylo)-piperydyn-3-yloksymetylo]-benzyloamidu kwasu pirydyno-2-karboksylowego w postaci białej substancji stałej; MS:420 (M+H)⁺;

38) z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-(3-benzoilo-benzyloksy)-4-(4-fluorofenylo)-piperydyno-1-karboksylowego za pomocą chlorowodoru w metanolu otrzymuje się chlorowodorek (3RS,4RS)-[3-[4-(4-fluorofenylo)-piperydyn-3-yloksymetylo)]-fenylo]-fenylometanonu w postaci białej, amorficznej substancji stałej; MS:390 (M+H)⁺;

39) z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-4-[4-[2-(5-fenylo[1,2,4]oksadiazol-3-ilo)-etylo]-fenylo]-piperydyno-1-karboksylowego za pomocą chlorowodoru w metanolu otrzymuje się (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-4-[4-[2-(5-fenylo-[1,2,4]oksadiazol-3-ilo)-etylo]-fenylo]-piperydynę w postaci białej substancji stałej; MS:490 (M+H)⁺;

40) z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-naftalen-2-ylometoksy)-4-[4-[2-(3-fenylo-[1,2,4]oksadiazol-5-ilo)-etylo]-fenylo]-piperydyno-1-karboksylowego za pomocą chlorowodoru w metanolu otrzymuje się (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-4-[4-[2-(3-fenylo-[1,2,4]oksadiazol-5-ilo)-etylo]-fenylo]-piperydynę w postaci białej substancji stałej; MS:490 (M+H)⁺;

41) z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-4-[4-(3-fenylo-[1,2,4]oksadiazol-5-ylometoksy)-fenylo]-piperydyno-1-karboksylowego za pomocą kwasu trifluorooctowego otrzymuje się trifluorooctan (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-4-[4-(3-fenylo-[1,2,4]oksa-diazol-5-ylometoksy)-fenylo]-piperydyny w postaci białej substancji stałej; temperatura topnienia 195-196°C;

42) z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-4-[4-(3-pirydyn-3-ylo-[1,2,4]oksadiazol-5-ylometoksy)-fenylo)]-piperydyno-1-karboksylowego za pomocą kwasu trifluorooctowego otrzymuje się trifluorooctan (3RS,4RS)-3-(5-[4-[3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyn-4-ylo]-fenoksymetylo]-[1,2,4]oksadiazol-3-ilo)-pirydyny w postaci białej substancji stałej; MS:493 (M+H)⁺;

43) z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-4-[4-(3-fenyloizoksazol-5-ilometoksy)-fenylo]-piperydyno-1-karbonylowego za pomocą kwasu trifluorooctowego otrzymuje się (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-4-[4-(3-fenyloizoksazol-5-ilometoksy)-fenylo]-piperydyny jako białej substancji stałej; MS:491 (M+H)⁺;

44) z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksy-propoksy)-fenylo]-3-(3-metoksybenzyloksy)-piperydyno-1-karboksylowego za pomocą chlorowodoru w metanolu otrzymuje się chlorowodorek (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksy-propoksy)-fenylo]-3-(3-metoksybenzyloksy)-piperydyny w postaci bezbarwnego oleju; MS:462 (M+H)⁺;

45) estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksy-propoksy)-fenylo]-3-[3-(2-trimetylosilonylo-etoksymetoksy)-benzyloksy]-piperydyno-1-karboksylowego za pomocą chlorowodoru w metanolu, przy jednoczesnym odszczepieniu grupy SEM otrzymuje (3RS,4RS)-3-{4-[-(3-benzylokspropoksy)-fenylo]-piperydyn-3-yloksymetylo}-fenol w postaci bezbarwnego oleju; MS:448 (M+H)⁺;

46) z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksy-propoksy)-fenylo]-3-(3-chloro-4-metoksybenzyloksy)-piperydyno-1-karboksylowego za pomocą bromku cynku w chlorku metylenu otrzymuje się bromowodorek (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksy-propoksy)-fenylo]-3-(3-chloro-4-metoksy-benzyloksy)-piperydyny w postaci bezbarwnego oleju; MS:497 (M+H)⁺;

47) z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksy-propoksy)-fenylo]-3-(3,4-dichlorobenzyloksy]-piperydyno-1-karboksylowego za pomocą chlorowodoru w metanolu otrzymuje się

PL 193 686 B1

107 chlorowodorek (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksy-propoksy)-fenylo]-3-(3,4-dichlorobenzyloksy)-piperydyny w postaci bezbarwnego oleju; MS:500 (M+H)⁺;

48) z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksy-propoksy)-fenylo]-3-(2,5-dichlorobenzyloksy)-piperydyno-1-karboksylowego za pomocą chlorowodoru w metanolu otrzymuje się chlorowodorek (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksy-propoksy)-fenylo]-3-(2,5-dichlorobenzyloksy)-piperydyny w postaci bezbarwnego oleju; MS:500 (M+H)⁺;

49) z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-benzyloksy-4-[4-(3-benzyloksy-propoksy)-fenylopiperydyno-1-karboksylowego za pomocą bromku cynku chloru metylenu otrzymuje się bromowodorek (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksy-propoksy)-fenylo-piperydyny w postaci bezbarwnego oleju; 432 (M+H)⁺;

50) z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksy-propoksy)-fenylo]-3-(2,5-dimetylo-benzyloksy)piperydyno-1-karboksylowego za pomocą bromku cynku w chlorku metylenu otrzymuje się bromowodorek (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksy-propoksy)-fenylo]-3(2,5-dimetylobenzyloksy)-piperydyny w postaci bezbarwnego oleju; MS:460 (M+H)⁺;

51) z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksy-propoksy)fenylo]-3-[4-etylobenzyloksy)-piperydyno-1-karboksylowego za pomocą bromku cynku w chlorku metylenu otrzymuje się (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksy-propoksy)-fenylo]-3-(4-etylobenzyloksy)-piperydynę w postaci bezbarwnego oleju; MS:460 (M+H)⁺;

52) z mieszaniny estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksy-propoksy)-fenylo]-3-(3- i 4-winylobenzyloksy)-piperydyno-1-karboksylowego za pomocą bromku cynku w chlorku metylenu otrzymuje się mieszaninę bromowodorku (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksy-propoksy)-fenylo]-3-(3i 4-winylobenzyloksy)-piperydyny w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS:458 (M+H)⁺;

53) z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksy-propoksy)-fenylo]-3-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioksyn-6-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego za pomocą bromku cynku w chlorku metylenu otrzymuje się (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksy-propoksy)-fenylo]-3-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioksyn-6-ylometoksy)-piperydyny w postaci bezbarwnej żywicy; MS:490 (M+H)⁺;

54) z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksy-fenylo]-3-(5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego za pomocą bromku cynku w chlorku metylenu otrzymuje się (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksy-propoksy)-fenylo]-3-(5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-ylometoksy)-piperydynę w postaci bezbarwnej żywicy; MS:488 (M+H)⁺;

55) z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4(3-benzyloksy-propoksy)-fenylo]-3-[4-(2-trimetylosilonylo-etoksymetoksy)-naftalen-2-ylometoksy]-piperydyno-1-karboksylowego za pomocą chlorowodoru w metanolu przy jednoczesnym odszczepieniu grupy SEM, otrzymuje się (3RS,4RS)-3-{4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenylo]-piperydyno-3-ylometoksy]-naftalen-1-ol w postaci bezbarwnej żywicy; MS:498 (M+H)⁺;

56) z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(4-benzyloksy-butoksy)-fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego za pomocą chlorowodoru w metanolu otrzymuje się (3RS,4RS)-3-[4-(4-benzyloksybutoksy)-fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydynę w postaci bezbarwnego oleju; MS:496 (M+H)⁺;

57) z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS,5RS)-4-[4-(2-chlorobenzoiloksy-metylo)-fenylo]-3-metoksymetylo-5-(naftalen-2-ylometoksy)-piperazyno-1-karboksylowego za pomocą chlorowodoru w metanolu otrzymuje się ester 4-[3-metoksymetylo-5-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyn-4-ylo]-benzylowy kwasu (3RS,4RS,5RS)-2-chlorobenzoesowego w postaci bezbarwnej piany; MS:530 (M+H)⁺;

58) z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS,5RS)-4-(4-metoksykarbonylo)-fenylo)-3-metoksymetylo-5-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego za pomocą chlorowodoru w metanolu otrzymuje się ester metylowy kwasu (3RS,4RS,5RS)-4-[3-metoksymetyl-5-naftalen-2-ylometoksypiperydyn-4-ylo]-benzoesowego w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS:420 (M+H)⁺;

59) z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS,5RS)-4-(benzyloksymetylofenylo)-3-metoksymetylo-5-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego za pomocą chlorowodoru w metanolu otrzymuje się (3SR,4RS,5RS)-4-(4-benzyloksymetylofenylo)-3-metoksymetylo-5-(naftalen-2-ylometoksy)piperydynę w postaci bezbarwnej piany; MS:482 (M+H)⁺;

60) z estru t-butylowego kwasu (1RS,2RS,3RS,5SR)-3-[4-(2-benzyloksy-propoksymetylo)fenylo]-2-(naftalen-2-ylometoksy)-8-oza-bicyklo[3.2.1]octano-8-karboksylowego za pomocą chlorowodoru w metanolu otrzymuje się (1RS,2RS,3RS,5SR)-2-(naftalen-2-ylometoksy)-3-[4-(3-fenoksypropoksymetylo)fenylo]-8-aza-bicyklo[3.2.1]octan w postaci bezbarwnego oleju; MS:508 (M+H)⁺;

108

PL 193 686 B1

Pochodne BOC, stosowane jako materiały wyjściowe, wytwarza sięw następujący sposób:

(a) W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 44 (e), przez alkilowanie estru t-butylowego (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-(4-hydroksy-fenylo)-piperydyno-1-karboksylowego [przykład 46 (b)] za pomocą bromku propargilowego w obecności węglanu potasu w acetonie otrzymuje się ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-(4-prop-2-ynyloksyfenylo)-piperydyno-1-karboksylowego, przez którego alkilowanie za pomocą 2-bromometylonaftalenu, analogicznie do przykładu 1 (g), otrzymuje się ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-3-(naftalen-ylometoksy)-4-(4-prop-2-ynyloksy-fenylo)piperydyno-1-karboksylowy w postaci jasnożółtej substancji stałej; MS:472 (M+H)⁺.

(b) W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 44 (e), przez alkilowanie estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-(4-hydroksy-fenylo)-piperydyno-1-karboksylowego [przykład 46(b)] za pomocą bromku allilowego, w obecności węglanu potasu w acetonie, otrzymuje się ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-4-(4-alliloksy-fenylo)-3-hydroksy-piperydyno-1-karboksylowego, przez którego alkilowanie za pomocą 2-bromometylonaftalenu, analogicznie do przykładu 1 (g) otrzymuje się ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-4-(4-alliloksy-fenylo)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnej żywicy; MS:474 (M+H)⁺.

(c) W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1 (g), przez alkilowanie estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-(4-hydroksy-fenylo)-piperydyno-1-karboksylowego [przykład 46 (b)] za pomocą estru (RS)-2,2-dimetylo-[1,3]dioksolan-4-ylo-metylowego kwasu metanosulfonowego, w obecności wodorku sodowego, otrzymuje się mieszaninę estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)- i (3SR,4SR)-4-[4-[(RS)-2,2-dimetylo-[1,3]dioksolan-4-ylometoksy]-fenylo]-3-hydroksypiperydyno-1-karboksylowego, przez którego alkilowanie za pomocą 2-bromometylonaftalenu, analogicznie do przykładu 1(g), otrzymuje się mieszaninę estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS) i (3SR,4SR)-4-[4-[(RS)-2,2-dimetylo-[1,3]-dioksolan-4-ylometoksy]-fenylo]-3(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego w postaci białej substancji stałej; MS:547 (M+H)⁺.

(d) W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1 (g), przez alkilowanie estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-(4-hydroksy-fenylo)-piperydyno-1-karboksylowego [przykład 46 (b)] za pomocą (RS)-2,3-epoksypropylo p-toluenosulfonianu w obecności wodorku sodowego otrzymuje się mieszaninę estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)- i (3SR,4SR)-3-hydroksy-4-[(RS)-4-oksiranylometoksyfenylo]-piperydyno-1-karboksylowego, którego alkilowanie 2-bromometylonafta-lenu, analogicznie do przykładu 1(g), daje w wyniku mieszaninę estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)- i (3SR,4SR)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-4-[(RS)-4-oksiranylometoksy-fenylo]-piperydyno-1-karboksy-lowego. Następujące otwarcie epoksydowe za pomocą fenolanu potasu, analogicznie do przykładu 71 (a), daje w wyniku mieszaninę estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)- i (3SR,4SR)-4-[4-[(RS)-2-hydroksy-3-fenoksypropoksy]-fenylo]-3-(naftalen-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego w postaci białej substancji stałej; MS:584 (M+H)⁺.

(e) Otwarcie epoksydowe mieszaniny estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)- i (3SR,4SR)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-4-[(RS)-4-oksiranylometoksy-fenylo]-piperydyno-1-karboksylowego [przykład 86 (d)] za pomocą metylanu sodu w N,N-dimetyloformamidzie daje w wyniku mieszaninę estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)- i (3SR,4SR)-4-[4-[(RS)-2-hydroksy-3-metoksypropoksy)]-fenylo-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego, przez którego alkilowanie bromkiem benzylu, analogicznie do przykładu 1 (g), otrzymuje się mieszaninę estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)- i (3SR,4SR)-4-[4-[(RS)-2-benzyloksy-3-metoksypropoksy]-fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnej żywicy; MS:612 (M+H)⁺.

(f) Otwarcie epoksydowe mieszaniny estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)- i (3SR,4SR)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-4-[(RS)-4-oksiranylometoksy-fenylo]-piperydyno-1-karboksylowego (przykład 86 (d)] za pomocą tiofenolanu sodu, analogicznie do przykładu 71(a), daje w wyniku mieszaninę estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)- i (3SR,4SR)-4-[4-[(RS)-2-hydroksy-3-fenylosulfanylopropoksy]-fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego jako białą substancję stałą; MS:600 (M+H)⁺.

(g) Przez alkilowanie mieszaniny estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)- i (3SR,4SR)-4-[4-[(RS)-2-hydroksy-3-fenoksypropoksy]-fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego [przykład 86 (d) za pomocą jodku metylu, analogicznie do przykładu 1 (g), otrzymuje się mieszaninę estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)- i (3SR,4SR)-4-[4-[(RS)-2-metoksy-3-fenoksy-propoksy)-fenylo]-3-naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnej żywicy; MS:598 (M+H)⁺.

(h) Analogicznie do przykładu 22(k), przez benzoilowanie mieszaniny estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)- i (3SR,4SR)-4-[4-[(RS)-2-hydroksy-3-metoksypropoksy]-fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)PL 193 686 B1

109

-piperydyno-1-karboksylowego [przykład 86 (e)] otrzymuje się mieszaninę estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)- i (3SR,4SR)-4-[4-[(RS)-2-benzyloksy-3-metoksypropoksy]-fenylo-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego jako bezbarwną żywicę; MS:626 (M+H)⁺.

(i) Otwarcie epoksydowe mieszaniny estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-i (3SR,4SR)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-4-[(RS)-4-oksiranylometoksy-fenylo]-piperydyno-1-karboksylowego [przykład 86 (d)] za pomocą benzylanu sodu w N,N-dimetyloformamidzie daje w wyniku mieszaninę estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-i (3SR,4SR)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-4-[(RS)-3-benzyloksy-2-hydroksypropoksy]fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego, którego alkilowanie jodkiem metylu, analogicznie do przykładu 1 (g), dostarcza mieszaniny (3RS,4RS)- i (3SR,4SR)-4-[4-(RS)-3-benzyloksy-2-metoksypropoksy]-fenylo]-3-naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnej żywicy; MS:612 (M+H)⁺.

(j) W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1 (g), przez alkilowanie estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroksyetoksy)-fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego [przykład 53 (c)] za pomocą 3-chlorometylopirydyny otrzymuje się ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-4-{4-[2-(pirydyn-3-ylometoksy)-etoksy]-fenylo]-piperydyno-1-karboksylowego; MS:569(M+H)⁺.

(k) W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1(g), przez alkilowanie estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroksyetoksy)-fenylo]-3-[4-(2-trimetylo-silanylo-etoksymetoksy)-naftalen-2-ylometoksy]-piperydyno-1-karboksylowego [przykład 55(b)] za pomocą 3-chlorometylo-pirydyny otrzymuje się ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-4-{4-[2-(pirydyn-3-ylometoksy)-etoksy]-fenylo}-3-[4-(2-trimetylosilanylo]-etoksymetoksy)-naftalen-2-ylometoksy]-piperydyno-1-karboksylowego.

(l) W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1 (g), przez alkilowanie estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroksy-etoksy)-fenylo]-3-naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego [przykład 53(c)] za pomocą 4-chlorometylo-pirydyny otrzymuje się ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-4-{4-[2-(pirydyn-4-ylometoksy)-etoksy]-fenylo]-piperydyno-1-karboksylowego.

(m) W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1 (g), przez alkilowanie estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroksy-etoksy)-fenylo]-3-naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno1-karboksylowego [przykład 53(c)] za pomocą 4-chlorometylo-pirydyny otrzymuje się ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-4-{4-[2-(pirydyn-2-ylometoksy)-etoksy]-fenylo}-piperydyno-1-karboksylowy jako bezbarwny olej.

(n) W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 44 (e) przez alkilowanie estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-(4-hydroksy-fenylo)-piperydyno-1-karboksylowego [przykład 46(h)] 3-bromopropyloeterem benzylu w obecności węglanu potasu w butan-2-onie otrzymuje się ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksy-propoksy)-fenylo]-3-hydroksy-piperydyno-1-karboksylowego, którego alkilowanie 2-bromometylonaftalenem, analogicznie do przykładu 1(g) daje w wyniku ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksy-propoksy)-fenylo]-3-(naftalen-2ylo-metoksy)-piperydyno-1 -karboksylowego jako bezbarwny olej; MS:582 (M+H)⁺.

(o) W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1 (g), przez alkilowanie estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(3-hydroksypropoksy-fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego [przykład 57 (c) za pomocą 2-chlorometylo-pirydyny otrzymuje się ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-4-[4-[3-(pirydyn-2-ylometoksy)-propoksy]-fenylo]-piperydyno-1-karboksylowego jako bezbarwnej żywicy; MS:583(M+H)⁺.

(p) W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1 (g), przez alkilowanie estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(3-hydroksypropylo)-fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego [przykład 24 (t)] za pomocą 2-chlorometylopirydyny otrzymuje się ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-4-[4-(3-pirydyn-2-ylometoksy)-propylo]-fenylo]-piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnej, amorficznej substancji stałej, którą bez dalszego oczyszczania i charakteryzowania stosuje się w następnym etapie.

(q) W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 44 (e), przez alkilowanie estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(3-metyloaminopropoksy)-fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego [przykład 57(e)] bromkiem benzylu otrzymuje się ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-4-[4-[3-(benzylometyloamino)-propoksy]-fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego jako bezbarwną substancję stałą; MS:595(M+H)⁺.

(r) W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1 (g), przez alkilowanie mieszaniny estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-(3SR,4SR)-3-(hydroksy-4-[4-[3-[(RS)-tetrahydro-piran-2-yloksy]-pro110

PL 193 686 B1 poksy]-fenylo]-piperydyno-1-karboksylowego [przykład 57 (a)] za pomocą 1-metoksy-2-bromoetylo]-naftalen [przykład 7(f) otrzymuje się mieszaninę estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS) i (3SR,4SR)-3-(1-metoksynaftalen-2-ylometoksy)-4-[4-[3-[(RS)-tetrahydro-piran-2-yloksy]-propoksy]-fenylo]-piperydyno-1-karboksylowego. Odszczepienie grupy THP za pomocą pirydyno-(tolueno-4-sulfonianu) w etanolu, analogicznie do przykładu 53 (c), dało w wyniku ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(3-hydroksypropoksy)-fenylo]-3-(1-metoksynaftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego, którego reakcja z bis-(benzotiazol-2-ylo)-dwusiarczkiem, analogicznie do przykładu 33(a) dała w wyniku ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(3-(benzotiazol-2-ylosulfonylo)-propoksy]-fenylo]-3-(1-metoksy-naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego jako bezbarwną ciecz; MS:671 (M+H)⁺.

(s) W sposób analogiczny do przykładu 33(a), przez reakcję estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(3-hydroksy-propylo)-fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego [przykład 24 (t)] z dwusiarczkiem difenylu otrzymuje się ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-3-(naftalen2-ylometoksy)-4-[4-(3'-fenylosulfanylo)-propylo)-fenylo]-piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnej, amorficznej substancji stałej; MS:568 (M+H)⁺.

(t) W sposób analogiczny do przykładu 33(a), przez reakcję estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(3-hydroksy-propylo)-fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego [przykład 24(t)] z bis(benzotiazol-2-ylo)-dwusiarczkiem otrzymuje się ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-4-{4-[3-(benzotiazol-2-ylosulfanylo)-propylo]-fenylo-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego, który bez dalszego oczyszczania i charakteryzowania stosuje się w następnym etapie.

(u) a W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1 (g), przez alkilowanie estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-[4-(2-trityloksyetylo)-fenylo-piperydyno-1-karboksylowego [przykład 29 (t)] za pomocą 3-chlorometylo-1-(2-trimetylosilanylo-etoksymetoksy)-naftalenu [przykład 5(c)] otrzymuje się ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-3-[4-(2-trimetylosilanylo-etoksymetoksy)-naftalen-2-ylometoksy]-4-[4-(2-trójfenylometyloksy-etylo)-fenylo]-piperydyno-1-karboksylowego.

(b) Selektywne odszczepienie grupy trójfenylometylowej następnie analogicznie do sposobu, opisanego przez E.Krainer et at w Tetrahedron Le Hers 1993, 1713-1716, w którym roztwór 780 mg (0,92 mmola) estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-[4-(2-trimetylosilanylo)-etoksymetoksy)-naftalen2-ylometoksy)-4-[4-(2-trójfenylometyloksy-etylo)-fenylo]-piperydyno-1-karboksylowego w 15 ml chlorku metylenu łączy się roztworem 436 mg (3,68 mmola) kwasu trifluorooctowego i 803 mg (3, 68 mmola) bezwodnika kwasu trifluorooctowego w 2 ml chlorku metylenu. Po 30 sekundach mieszaninę reakcyjną schładza się do temperatury 0°C i dodaje 4 ml trietyloaminy. Po 5 minutach dodaje się 10 ml metanolu i całość miesza się w ciągu 10 minut. Następnie przemywa się nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i potem fazę wodną ekstrahuje się 10 ml chlorku metylenu. Połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem sodu i odparowuje pod obniżonym ciśnieniem. Surowy produkt chromatografuje się na żelu krzemionkowym za pomocą mieszaniny 4:1 heksanu i octanu etylu jako eluentu. Otrzymuje się 553 mg estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroksyetoksyetylo)-fenylo]-3-[4-(2-trimetylosilanylo-etoksymetoksy)-naftalen-2-ylometoksy]-pirydyno-1-karboksylowego jako bezbarwnego oleju.

(g) W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 34, z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroksyetylo)-fenylo]-3-[4-(2-trimetylosilanylo-etoksy-metoksy)-naftalen-2-ylometoksy]-piperydyno-1-karboksylowego, poprzez odpowiedni mezylan, przez reakcję z 2-merkaptopirymidyną otrzymuje się ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-4-{4-[2-(pirymidyn-2-ylosulfanylo)-etylo]fenylo}-3-[4-(2-trimetylosilanylo-etoksymetoksy)-naftalen-2-ylometoksy]-piperydyno-1-kar-boksylowego jako bezbarwnego oleju, który bez dalszego oczyszczania i charakteryzowania stosuje się w następnym etapie.

(v) W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 33 (a), z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroksyetylo)-fenylo]-3-[4-(2-trimetylosilanylo]-etoksymetoksy)-naftalen-2-ylometoksy]-piperydyno-1-karboksylowego, przez reakcję z 2,2'-ditiopirydyną otrzymuje się ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-4-{4-[2-pirydyno-2-sulfanylo)-etylo]-fenylo}-3-[4-(2-trimetylosilanylo-etoksymetoksy)-naftalen-2-ylometoksy]-piperydyno-1-karboksylowego jako bezbarwnego oleju, który bez dalszego oczyszczania stosuje się w następnym etapie.

(w) W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 33 (a) z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroksy-etylo)-fenylo]-3-[-(2-trimetylosilanylo-etoksymetoksy)-naftalen-2-ylometoksy]-piperydyno-1-karboksylowego, przez reakcję z bis-(benzotiazol-2-ylo)-dwusiarczkiem otrzymuje się ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-4-[4-[2-benzotiazol-2-ylo-sulfanylo)-etylo]-fenylo]-3-[4-(2-triPL 193 686 B1

111 metylosilanylo-etoksy-metoksy)-naftalen-2-ylometoksy]-piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnej piany; MS:757(M+H)⁺.

(x) W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1 (g) przez alkilowanie estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-hydroksymetylo-fenylo)-3-(naftalen-2-ylometyloksy)-piperydyno-1-karboksylowego [przykład 22 (j)] za pomocą 3-chlorometylopirydyny otrzymuje się ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-4-[(4-pirydyn-3-ylometoksymetylo)-fenylo]-piperydyno-1-karboksylowego jako bezbarwnego oleju; MS:539(M+H)⁺;

(y) W sposób analogiczny jak opisano w przykładzie 9 (c), przez estryfikację estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-[2-hydroksy-etoksy]-fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego [przykład 53 (c)] za pomocą kwasu (RS)-2-(4-fluorofenylo)-3-metylomasłowego (DE 2365555) w obecności EDC otrzymuje się mieszaninę estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)- i (3SR,4SR)-4-(4-2)-[(R,S)-2-(4-fluorofenylo)-3-metylobutynyloksy)-etoksy]-fenylo)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnej substancji stałej MS:656 (M+H)⁺.

(z) W sposób analogiczny jak opisano w przykładzie 9 (c), przez estryfikację estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroksy-etoksy)-fenylo-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego [przykład 53 c)] za pomocą kwasu 1-metylopirolo-2-karboksylowego, w obecności EDC, otrzymuje się ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-4-[4-[2-(1-metylo-1H-pirolo-2-karbonyloksy)etoksy)fenylo-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnego oleju; MS:585 (M+H)⁺.

(aa) W sposób analogiczny jak opisano w przykładzie 22 (k), przez acylowanie estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(3-hydroksypropylofenylo-3-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego za pomocą chlorku benzoilu, otrzymuje się ester 1-butylowy kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzoiloksypropylo)fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego, jako prawie bezbarwną substancję stałą; NS: 580 (M+H)⁺.

(bb) W sposób analogiczny jak opisano w przykładzie 22 (k), przez acylowanie estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-[4-(3-hydroksy-1-propylo)fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego [przykład 24 (t)] za pomocą chlorku 3-metoksybenzoilu, otrzymuje się ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-4-{4-[3-(3-metoksybenzoiloksy)propylo]fenylo}-3-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego, jako bezbarwną, amorficzną substancję stałą; MS 610 (M+H)⁺.

(cc) W sposób analogiczny jak opisano w przykładzie 1 (g), przez alkilowanie estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-(3-hydroksy-4-(4-trityloksymetylofenylo)piperydyno-1-karboksylowego [przykład 22(h)] za pomocą 2-chlorometylo-1-(2-trójmetylosilanyloetoksymetoksy)naftalenu [przykład 6 (c)], otrzymuje się ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-3-[1-(2-trójmetylosilanyloetoksymetoksy)naftalen-2-ylometoksy]-4-(4-trityloksymetylofenylo)piperydyno-1-karboksylowego. Selektywne odszczepienie grupy tritylowej, analogiczne do przykładu 86(u) (b) daje w wyniku ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-4-(4-hydroksymetylofenylo)-3-[1-(2-trójmetylosilanyloetoksymetoksy)naftalen-2-ylometoksy]piperydyno-1-karboksylowego, którego acylowanie za pomocą chlorku 3-metoksybenzoilu, analogicznie do przykładu 22 (k), daje w wyniku ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(3-metoksybenzoiloksymetylo)fenylo]-3-[1-(2-trójmetylosilanyloetoksymetoksy)naftalen-2-ylometoksy]piperydyno-1-karboksylowego, jako bezbarwny olej; MS 745 (M+NH4)⁺.

(dd) W sposób analogiczny jak opisano w przykładzie 44 (e), przez alkilowanie estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-hydroksy-fenylo)-3-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego [przykład 61(c)] za pomocą estru etylowego kwasu bromooctowego, otrzymuje się ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-4-(4-etoksykarbonylometoksy-fenylo)-3-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego, jako bezbarwną substancję stałą; MS:520 (M+H)⁺.

(ee) Zmydlanie estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-etoksykarbonylometoksy-fenylo)-3-naftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego [przykład 86 (dd)] za pomocą 1N ługu sodowego w metanolu, dostarcza estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-karboksymetoksy-fenylo)-3-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego, któregokondensacja z benzyloaminą w obecności HBTU, analogicznie do przykładu 36 (b), daje w wyniku ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(benzylokarbamylometoksy)fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego, jako żółtawą substancję stałą; MS:598 (M+NH4)⁺.

(ff) W sposób analogiczny jak opisano w przykładzie 24 (m), przez reakcję estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-hydroksy-fenylo)-3-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego z izocyjanianem 2-pirydylu, otrzymuje się ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-4112

PL 193 686 B1

-[4-(pirydyn-2-ylokarbamyloksy)fenylo]piperydyno-1-karboksylowego, jako białą substancję stałą;

MS 554 (M+H)⁺.

(gg) W sposób analogiczny jak opisano w przykładzie 68 (b), przez utlenianie Swerna mieszaniny estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)- i (3ER,4SR)-4-[4-[(RS)-2-hydroksy-3-fenoksy-propoksy]fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-4-[4-(2-keto-3-fenoksypropoksy)fenylo]piperydyno-1-karboksylowego, jako białą substancję stałą; MS:582 (M+H)⁺.

(hh) (a) Do roztworu 0,270 g (0,58 mmol) estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-([4-(2-hydroksyetylo)fenylo]-3-naftalen-2-ylometoksy-piperydyno-1-karboksylowego dodaje się, pod argonem, mieszając, w temperaturze pokojowej, roztwór 5 mg (0,04 mmola) bromku potasowego i 20 mg (0,24 mmola) wodorowęglanu sodowego w 10 ml wody. Mieszaninę poreakcyjną schładza się do 0°C i traktuje 2 mg (0,01 mmol) tlenku 2,2,6,6-czterometylo-1-piperydynylu (TEMPO). Następnie, przy ciągłym mieszaniu, wtryskuje się do mieszaniny reakcyjnej (1 ml 0,658 mmola) wody Javelle'a. Po dodaniu, miesza się jeszcze mieszaninę reakcyjną, w temperaturze 0°C, przez około 30 minut. Dla przeróbki dodaje się do tego 20 ml mieszaniny 1:1 tlenku metylenu i wody i przemywa się mieszaninę poreakcyjną 10 ml nasyconego roztworu chlorku sodowego, a fazę wodną ekstranuje się wtórnie 10 ml chlorku metylenu. Połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem sodowym i odparowywuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt surowy oczyszcza się chromatografią rzutową na żelu krzemionkowym z mieszaniną 2:1 heksanu i octanu etylu jako eluentem. Otrzymuje się 200 mg (75% wydajności teoretycznej) estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-4-[4-(2-ketoetylo)fenylojpiperydyno-1-karboksylowego, jako pianę; MS:460 (M+H)⁺.

(b) W sposób analogiczny jak opisano w przykładzie 40 (a), przez reakcję Grignarda estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-4-[4-(2-ketoetylo)fenylo]piperydyno-1-karboksylowego z chlorkiem fenylomagnezowym, otrzymuje się mieszaninę estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-[(RS)-2- i [(SR)-2-hydroksy-2-fenyloetylo]fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego, jako bezbarwny olej.

(ii) W sposób analogiczny jak opisano w przykładzie 9 (a) - (c), przez alkilowanie estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-3-hydroksy-piperydyno-1-karboksylowego [przykład 3 (b)] za pomocą 2-bromometylobenzonitrylu, otrzymuje się ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-3-(2-cyjano-benzyloksy)-4-(4-fluorofenylo)piperydyno-1-karboksylowego, którego redukcja za pomocą kompleksu borano-dwumetylo-siarczkowego daje w wyniku ester t-butylowej kwasu (3RS,4RS)-3-(2-aminometylobenzyloksy)-4-(4-fluorofenylo)piperydyno-1-karboksylowego. Następujące potem acylowanie, za pomocą kwasu pirydyno-2-karboksylowego w obecności EDC, dostarcza estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-3-2-{[(pirydyno-2-karbonylo)amino]metylo}benzyloksy)piperydyno-1-karboksylowego, jako białej substancji stałej.

(jj) W sposób analogiczny jak opisano w przykładzie 1 (g), przez alkilowanie estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-3-hydroksy-piperydyno-1-karboksylowego [przykład 3 (b)], za pomocą (3-bromometylofenylo)fenylometanonu [J. Med. Chem. 1984, 27 (12), 1682-1690] otrzymuje się ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-3-(3-benzoilobenzyloksy)-4-(4-fluorofenylo)piperydyno-1-karboksylowego, jako żółtawą ciecz; MS:490 (M+H)⁺.

(kk) (a) Roztwór 470 mg (1,0 mmola) estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(2-cyjanoetylo)fenylo]-3-naftalen-2-ylometoksy-piperydyno-1-karboksylowego [przykład 35 (b)] i 348 mg (5,0 mmoli) chlorowodorku hydroksyloaminy w 6 ml 1M roztworu etanolanu sodowego w metanolu miesza się 5 godzin, w temperaturze 65°C. Mieszaninę dzieli się dla przeróbki między 40 ml octanu etylu i 40 ml wody, potem oddziela się fazy organiczne. Fazy wodne przemywa się za pomocą po 40 ml octanu etylu. Połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem magnezowym i w końcu oddestylowuje się rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt surowy (550 mg) oczyszcza się przez chromatografię na żelu krzemionkowym z mieszaniną 20:1:0,1 chlorku metylenu, metanolu i 28% roztworu amoniaku. Otrzymuje się 501 mg (99% wydajności teoretycznej) estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-{4-[2-(N-hydroksykarbamylo)etylo]fenylo}-3-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego, jako żółty olej, który stosuje się bezpośrednio w następnym etapie.

(b) W sposób analogiczny jak opisano w przykładzie 38, przez kondensację estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-{4-[2-(N-hydroksykarbamylo)etylo]fenylo}-3-(naftylen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego z kwasem benzoesowym w obecności EDC, a następnie cyklizowanie, otrzymuje się ester t-butylowej kwasu (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-4-[4-[2-(5-fenylo-[1,2,4]oksadiazol-3-ilo)etylo]fenylo]piperydyno-1-karboksylowego; MS:590 (M+H)⁺.

PL 193 686 B1

113 (ll) Przez zmydlanie alkaliczne estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(2-etoksykarbonyloetylo)fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)pipeprydyno-1-karboksylowego [przykład 24(s)] za pomocą wodnego ługu sodowego w tetrahydrofuranie, otrzymuje się ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(2-karboksyetylo)fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego, którego kondensacja z N-hydroksybenzoamidyną w obecności EDC, w sposób analogiczny jak opisano w przykładzie 38, daje w wyniku odpowiedni ester N-hydroksybenzamidyny i którego cyklizowanie dostarcza estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-4-[4-[2-(3-fenylo-[1,2,4]oksadiazol-5-ilo)etylo]fenylo]piperydyno-1-karboksylowego, jako żółtawej, amorficznej substancji stałej; MS:590 (M+H)⁺.

(mm) Zmydlanie estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-etoksykarbonylometoksy-fenylo)-3-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego [przykład 86 (dd)] za pomocą 1 N ługu sodowego w metanolu dostarcza ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-4-(4-karboksymetoksy-fenylo)-3-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego, którego kondensacja z N-hydroksybenzamidyną w obecności HBTU, w sposób analogiczny jak opisano w przykładzie 38, daje w wyniku odpowiedni ester N-hydroksybenzamidyny i którego cyklizowanie daje w wyniku ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-4-[4-(3-fenylo-[1,2,4]oksadiazol-5-ilometoksy)fenylo]piperydyno-1-karboksylowego, jako bezbarwny olej; MS:592 (M+H)⁺.

(nn) W sposób analogiczny jak opisano w przykładzie 38, przez kondensację estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-karboksymetoksy-fenylo)-3-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego [przykład 86(mm)] z 3-pirydynoamidoksymem w obecności HBTU, a następnie cyklizowanie, otrzymuje się ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-4-[4-(3-pirydynylo-3-[1,2,4]oksadiazol-5-ilometoksy)fenylo]piperydyno-1-karboksylowego, jako żółtawą substancję stałą; MS:593 (M+H)⁺.

(oo) W sposób analogiczny jak opisano w przykładzie 44 (e), przez alkilowanie estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-hydroksy-fenylo)-3-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego [przykład 61 (c)] za pomocą mezylanu 5-hydroksymetylo-3-fenylo-4,5-dihydroizoksazolu, który wytwarza się według ogólnie znanego sposobu, otrzymuje się ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-4-[4-(3-fenyloizoksazol-5-ilometoksy)fenylo]piperydyno-1-karboksylowego, jako bezbarwną substancję stałą; MS:591 (M+H)⁺.

Następujące pochodne BOC otrzymuje się, kiedy, według sposobu analogicznego jak opisano w przykładzie 1 (g) alkiluje się ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksy-propoksy)fenylo]-3-hydroksy-piperydyno-1-karboksylowego, jak następuje:

(pp) za pomocą chlorku 3-metoksybenzylu - do estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksy-propoksy)fenylo]-3-(3-metoksybenzyloksy)piperydyno-1-karboksylowego, który otrzymuje się jako bezbarwny olej; MS:579 (M+NH4)⁺;

(qq) za pomocą 1-chlorometylo-3-(2-trójmetylosilanyloetoksymetoksy)benzenu - do estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksy-propoksy)fenylo]-trójmetylosilanyloetoksymetoksy) benzyloksy]piperydyno-1-karboksylowego, który otrzymuje się jako bezbarwny olej; MS:695 (M+NH4)⁺;

Stosowany jako reagent przy alkilowaniu 1-chlorometylo-3-(2-trójmetylosilanyloetoksymetoksy) benzen wytwarza się, kiedy, w analogii do przykładu 5 (a) - (d), przereagowuje się ester metylowy kwasu 3-hydroksybenzoesowego, przez wprowadzenie grupy SEM, do estru metylowego kwasu 3-(2-trójmetylosilanyloetoksymetoksy)benzoesowego. Następująca potem redukcja, za pomocą wodorku litowoglinowego, daje w wyniku [3-(2-trójmetylosilanyloetoksymetoksy)fenylo]metanol, a jego chlorowanie 1-chlorometylo-3-(2-trójmetylosilanyloetoksymetoksy)benzen, jako bezbarwny olej; MS:272 (M)⁺;

(rr) za pomocą chlorku 3-chloro-4-metoksybenzylu - do estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksy-propoksy)fenylo]-3-(3-chloro-4-metoksybenzyloksy(piperydyno-1-karboksylowego, który bez dalszego oczyszczania i charakteryzowania stosuje się w następnym etapie;

(ss) za pomocą chlorku 3,4-dwuchlorobenzylu - do estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksy-propoksy)fenylo]-3-(3,4-dwuchlorobenzyloksy)piperydyno-1-karboksylowego, który bez dalszego oczyszczania i charakteryzowania stosuje się w następnym etapie;

(tt) za pomocą chlorku 2,5-dwuchlorobenzylu - do estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksy-propoksy)fenylo]-3-(2,5-dwuchlorobenzyloksy)piperydyno-1-karboksylowego, który bez dalszego oczyszczania i charakteryzowania stosuje się w następnym etapie;

(nn) za pomocą chlorku benzylu - do estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksy-propoksy)fenylo]piperydyno-1-karboksylowego, który bez dalszego oczyszczania i charakteryzowania stosuje się w następnym etapie;

114

PL 193 686 B1 (vv) za pomocą chlorku 2,5-dwumetylobenzylu - do estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksy-propoksy)fenylo]-3-(2,5-dwumetylobenzyloksy)piperydyno-1-karboksylowego, który bez dalszego oczyszczania i charakteryzowania stosuje się w następnym etapie;

(ww) za pomocą chlorku 4-etylobenzylu - do estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksy-propoksy)fenylo]-3-(4-etylobenzyloksy)piperydyno-1-karboksylowego, który bez dalszego oczyszczania i charakteryzowania stosuje się w następnym etapie;

(xx) za pomocą mieszaniny chlorku 3- i 4- winylobenzylu - do mieszaniny estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksy-propoksy)fenylo]3-(3- i 4-winylobenzyloksy)piperydyno-1-karboksylowego, którą bez dalszego oczyszczania i charakteryzowania stosuje się w następnym etapie;

(yy) za pomocą 6-chlorometylo-2,3-dihydrobenzo[1 ,4]dioksyny - do estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksy-propoksy)fenylo]-3-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioksyn-6-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego, który otrzymuje się, jako bezbarwną żywicę; MS:607 (M+NH4)⁺;

(zz) za pomocą 6-chlorometylo-1,2,3,4-tetrahydronaftalenu - do estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksy-propoksy)fenylo]-3-(5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego, który otrzymuje się, jako bezbarwną żywicę; MS:603 (M+NH4)⁺;

(aaa) za pomocą 3-chlorometylo-1-(2-trójmetylosilanyloetoksymetoksy)naftalenu [przykład 5 (c)] do estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksy-propoksy)fenylo]-3-[4-(2-trójmetylosilanyloetoksymetoksy)naftalen-2-ylometoksy]piperydyno-1-karboksylowego, który otrzymuje się, jako bezbarwną żywicę; MS:745 (M+NH4)⁺.

(bbb) W sposób analogiczny jak opisano w przykładzie 44 (e), przez alkilowanie estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-(4-hydroksy-fenylo)piperydyno-1-karboksylowego [przykład 46 (b)] za pomocą 2-(4-chlorobutoksy)tetrahydro-2H-piranu, otrzymuje się mieszaninę estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)- i (3SR,4SR)-3-hydroksy-4-[4-[4-(RS)-tetra-hydropiran-2-yloksy]butoksy]fenylo]piperydyno-1-karboksylowego, której alkilowanie za pomocą 2-(bromometylo)naftalenu, analogicznie do przykładu 1 (g), daje w wyniku mieszaninę estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)i (3SR,4SR)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-4-[4-[4-[(RS)-tetrahydro-piran-2-yloksy]butoksy]fenylo]piperydyno-1-karboksylowego. Odszczepienie grupy THP za pomocą chlorowodoru w metanolu, analogicznie do przykładu 53 (c), dostarcza estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego, którego alkilowanie za pomocą bromku benzylu, analogicznie do przykładu 1 (g), daje (3RS,4RS)-4-[4-(4-benzyloksybutoksy)fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego, jako bezbarwny olej; MS:613 (M+NH4)⁺.

(ccc) W sposób analogiczny jak opisano w przykładzie 22 (d), z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS,5SR)-4-(4-bromofenylo)-5-metoksymetylo-3-naftalen-2-ylometoksy-piperydyno-1-karboksylowego [przykład 68 (l)], przez katalizowane palladem karbonylowanie za pomocą tlenku węgla w metanolu, otrzymuje się ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-4-(4-metoksy-karbonylofenylo)-3-metoksymetylo-5-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego, którego redukcja za pomocą wodorku litowo-borowego, analogicznie do przykładu 22 (e), dostarcza estru t-butylowego kwasu (3SR, 4RS,5RS)-4-(4-hydroksymetylo-fenylo)-3-metoksymetylo-5-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego. Następujące potem acylowanie za pomocą chlorku 2-chlorobenzoilu, analogicznie do przykładu 22 (k), daje w wyniku ester t-butylowy kwasu (3SR,4RS,5RS)-4-[4-(2-chlorobenzoiloksymetylo)fenylo]-3-metoksymetylo-5-(naftalen-2-ylometoksy)piperazyno-1-karboksylowego, jako bezbarwną pianę; MS:630 (M+H)⁺.

(ddd) W sposób analogiczny jak opisano w przykładzie 1 (g), przez alkilowanie estru t-butylowego kwasu (3SR,4RS,5RS)-4-(4-hydroksymetylofenylo)-3-metoksymetylo-5-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego za pomocą bromku benzylu, otrzymuje się ester t-butylowy kwasu (3SR,4RS,5RS)-4-(4-benzyloksymetyloenylo)-3-metoksymetylo-5-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego, jako bezbarwny olej; MS:582 (M+H)⁺.

(eee) W sposób analogiczny jak opisano w przykładzie 12 (c) - (d), odszczepienie grupy N-metylowej (1RS,2RS,3RS,5SR)-3-(4-bromofenylo)-8-metylo-8-azadwucyklo[3,2,1]oktanolu-2, który otrzymuje się analogicznie do pochodnej 4-chloro-fenylowej [J. Org. Chem. 35, 802 (1970)], następuje, kiedy, przede wszystkim przez reakcję z kwasem chloromrówkowym, syntezuje się ester 2,2,2-trójchloroetylowy kwasu (1RS,2RS,3RS,5SR)-3-(4-bromofenylo)-2-(2,2,2-trójchloroetoksykarbonyloksy)-8-azadwucyklo[3,2,1]oktano-8-karboksylowego, a następnie, przez reakcję z cynkiem w lodowatym kwasie octowym, otrzymuje się (1RS,2RS,3RS,5SR)-3-(4-bromofenylo)-8-azadwucyklo[3,2,1]oktanol-2. Następujące potem wprowadzenie grupy BOC, analogicznie do przykładu 1 (f), daje w wyniku ester

PL 193 686 B1

115 t-butylowy kwasu (1RS,2RS,3RS,5SR)-3-(4-bromofenylo)-2-hydroksy-8-azadwucyklo[3,2,1]oktano-8-karboksylowego, którego katalizowane palladem karbonylowanie za pomocą tlenku węgla w metanolu, analogicznie do przykładu 22 (d), dostarcza estru t-butylowego kwasu (1RS,2RS,3RS,5SR)-2-hydroksy-3-(4-metoksykarbonylofenylo)-8-azadwucyklo[3,2,1]oktano-8-karboksylowego. Następująca potem redukcja wodorkiem litowo-borowym, analogicznie do przykładu 22 (e), prowadzi do estru t-butylowego kwasu (1RS,2RS,3RS,5SR)-2-(hydroksymetylofenylo)-8-azadwucyklo[3,2,1]oktano-8-karboksylowego, którego reakcja z chlorkiem trietylu, analogicznie do przykładu 22 (h), daje w wyniku ester t-butylowy kwasu (1RS,2RS,3RS,5SR)-2-hydroksy-3-(4-trityloksymetylo)fenylo)-8-azadwucyklo-[3,2,1]oktano-8-karboksylowego. Dalsza reakcja z 2-(bromo-metylo)naftalenem, analogicznie do przykładu 1 (g), prowadzi do estru t-butylowego kwasu (1RS,2RS,3RS,5SR)-2-(naftalen-2-ylometoksy)-3-(4-trityloksymetylofenylo)-8-azadwucyklo[3,2,1]oktano-8-karboksylowego. W sposób analogiczny jak opisano w przykładzie 86 (u) (b), przez odszczepienie grupy tritylowej za pomocą mieszaniny kwasu trójfluorooctowego i bezwodnika kwasu trójfluorooctowego, otrzymuje się ester t-butylowy kwasu (1RS,2RS,3RS,5SR)-3-(4-hydroksymetylofenylo)-2-(naftalen-2-ylometoksy)-8-azadwucyklo[3,2,1]oktano-8-karboksylowego, którego alkilowanie za pomocą eteru benzylowo-3-bromopropylowego, analogicznie do przykładu 44 (e), daje w wyniku ester t-butylowy kwasu (1RS,2RS,3RS,5SR)-3-[4-(2-benzyloksy-propoksymetylo)fenylo]-2-(naftalen-2-ylometoksy)-8-azadwucyklo[3,2,1]oktano-8-karbo-ksylowego, jako bezbarwny olej.

P r z y k ł a d 87

W sposób analogiczny, jak to opisano w przykładzie 73 (d), przez odszczepienie grupy BOC za pomocą bezwodnego bromku cynku otrzymuje się następujące związki:

1) - z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-karbonyloksy)-4-[4-(2-fenoksyetoksy)fenylojpiperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się ester (3RS,4RS)-4-[4-(2-fenoksyetoksy)-fenylo]piperydyn-3-ylowy kwasu naftaleno-2-karboksylowego jako bezbarwną substancję stałą MS:468 (M+H)⁺;

2) - z mieszaniny estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-3-[(RS)- i (SR)-2-hydroksy-1-naftalen-2-yloetoksy]pirydyno-1-karboksylowego otrzymuje się mieszaninę (RS)- i (SR)-2-[(3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)piperydynyloksy-3)-2-naftalen-2-yloetanolu jako bezbarwną amorficzną substancję stałą; MS:366 (M+H)⁺.

Stosowane jako substancje wyjściowe pochodne BOC otrzymuje się jak następuje:

(a) Do roztworu 5,50 g (13,3 mmola) estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-[4-)2-fenoksyetoksy)fenylojpiperydyno-1-karboksylowego [przykład 47 (b)] w 50 ml chlorku metylenu dodaje się 250 mg 4-dwumetyloaminopirydyny i 2,5 ml trójetylaminy i wreszcie przy chłodzeniu lodem dodaje 2,77 g (14,5 mmola) stałego chlorku 2-naftoilu. Potem mieszaninę reakcyjną miesza się przez 20 godzin w temperaturze pokojowej, roztwór reakcyjny rozdziela się między wodę i chlorek metylenu, połączone fazy z chlorkiem metylenu suszy się nad siarczanem magnezu, zatęża i tak otrzymaną pozostałość chromatografuje się na żelu krzemionkowym z chlorkiem metylenu/eterem (95:5), przy czym uzyskuje się 7,3 g (97% wydajności teoretycznej) estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-(naftalenokarbon-2-yloksy)-4-[4-(2-fenoksyetoksy)fenylo]piperydyno-1-karboksylowego w postaci amorficznej, bezbarwnej substancji stałej: MS:568 (M+H)⁺.

(b) Pod argonem i z wykluczeniem wilgoci rozpuszcza się 255 mg (0,57 mmol) estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-3-(1-naftalen-2-ylowinyloksy)piperydyno-1-karboksylowego [przykład 73 (b)] w 3 ml tetrahydrofuranu, przy 0°C reaguje się z 50 mg trójetyloaminy a następnie z 0,11 ml (ok. 1,1 mmol) kompleksu boranodwumetylosiarczku i miesza się 30 minut w temperaturze pokojowej. Potem ponownie przy chłodzeniu lodem dodaje 1,5 ml 50% roztworu KOH w wodzie, a następnie 1,5 ml 30% roztworu nadtlenku wodoru w wodzie i mieszaninę ogrzewa się w czasie 1,5 godziny pod chłodnicą zwrotną. Teraz roztwór reakcyjny rozdziela się między sobą i chlorek metylenu, połączone fazy z chlorkiem metylenu suszy się nad siarczanem magnezu, zatęża i tak otrzymaną pozostałość chromatografuje się na żelu krzemionkowym z chlorkiem metylenu/octanem etylu (1:1). Przy tym uzyskuje się 30 mg (11% teorii) mieszaniny estru butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-3-[(RS)- i (SR)-2-hydroksy-1-naftalen-2-yloetoksy)piperydyno-1-karboksylowego w postaci amorficznego, bezbarwnego ciała stałego; MS:466 (M+H)⁺.

P r z y k ł a d 88 (a) 25,23 g (91 mmola) estru t-butylowego kwasu 4-(4-fluorofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyno-1-karboksylowego [wytworzonego z 4-(4-fluorofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyny i dwuwęglanu dwu(t-butylu) w analogii do przykładu 1 (f)] przeprowadza się w zawiesinę w 200 ml 1,2-dwumeto116

PL 193 686 B1 ksyetanu, po czym dodaje się w temperaturze 20°C, 5,1 g (135 mmoli) wodorku sodowo-borowego, a następnie dodaje się kroplami roztwór 22,85 ml (182 mmole) etyloeteranu trójfluorku boru w 35 ml 1,2-dwumetoksyetanu, w ciągu 45 minut, przy ewentualnym okresowym chłodzeniu, w temperaturze 20°C. Po 2,5 godzinach ponownego mieszania przy temperaturze pokojowej dodaje się kroplami, przy intensywnym mieszaniu, roztwór 82 g (1,26 mol) wodorotlenku potasowego (86%) w 430 ml wody destylowanej, w ciągu 1 godziny, przy temperaturze pokojowej. Następnie dodaje się kroplami w ciągu 30 minut, 69,3 ml (0,68 mola) nadtlenku wodoru (30%) przy temperaturze pokojowej, potem miesza się w ciągu 3 godzin pod chłodnicą zwrotną. Po schłodzeniu do temperatury pokojowej, wylewa się pozostałość do wody z lodem, ekstrahuje się produkt trzykrotnie za pomocą po 200 ml octanu etylu, fazy organiczne przemywa się dwukrotnie za pomocą po 300 ml wody destylowanej, potem suszy nad siarczanem magnezowym, filtruje i zatęża pod próżnią strumienicy wodnej. Po 90 minutach ponownego suszenia w warunkach wysokiej próżni, przy temperaturze pokojowej, otrzymuje się w ten sposób 24,4 g (91% wydajności teoretycznej) estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-3-hydroksypiperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnych kryształów; MS: 296 (M+H)⁺.

(b) (39,2 g (0,2 mmola) 3-metylobenzofenonu i 38,4 g (0,24 mola) bromu miesza się w 1l czterochlorku węgla, w ciągu 8 godzin, pod chłodnicą zwrotną. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika pod próżnią strumienicy wodnej, tak otrzymany produkt surowy chromatografuje się na 500 g żelu krzemionkowego z heksanem i chlorkiem metylenu. Tak oczyszczony produkt przekrystalizowuje się z n-heksanu. Otrzymuje się przy tym 21,76 g (90% wydajności teoretycznej) (3-bromometylofenylo)fenylometanonu w postaci bezbarwnych kryształów; MS: 274, 276 (M)⁺.

(c) 0,29 g (1 mmol) estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-3-hydroksypiperydyno-1-karboksylowego i 0,30 g (1,1 mmola) (3-bromometylofenylo)fenylometanonu rozpuszcza się w 10 ml dwumetyloformamidu, pod argonem, przy temperaturze pokojowej, następnie przereagowuje się przy dodaniu 0,25 g (1,5 mmola) jodku potasowego z 0,056 g (1,3 mmola) rozproszonego wodorku sodowego (55%, w oleju mineralnym) i miesza się w ciągu 18 godzin, przy temperaturze pokojowej. Mieszaninę poreakcyjną wylewa się do wody z lodem, ekstrahuje się produkt trzykrotnie za pomocą chlorku metylenu, fazy organiczne przemywa się dwukrotnie wodą destylowaną, potem suszy nad siarczanem magnezowym, filtruje i zatęża pod próżnią strumienicy wodnej. Tak otrzymany produkt surowy poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym z chlorkiem metylenu i metanolem. Tak otrzymuje się 0,42 g (86% wydajności teoretycznej) estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-(3-benzoilobenzyloksy)-4-(4-fluorofenylo)piperydyno-1-karboksylowego jako bezbarwny olej; MS:490 (M+H)⁺.

(d) W sposób analogiczny jak opisano w przykładzie 22(l), z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-(3-benzoilobenzyloksy-4-(4-fluorofenylo)piperydyno-1-karboksylowego, przez odszczepienie grupy BOC za pomocą chlorowodoru w metanolu, otrzymuje się chlorowodorek 1-[3-[(3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)piperydyn-3-yloksymetylo]fenylo]fenylometanonu (1:1) w postaci bezbarwnych kryształów; MS: 39° (M+H)⁺.

Przykład 89

W sposób analogiczny jak opisano w przykładzie 73(d) otrzymuje się przez odszczepienie grupy BOCza pomocą bezwodnego bromku cynkowego następujące związki:

1) - z estru t-butylowego kwasu (E)-(3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-3-(3-fenoksyalliloksy)piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się (E)-(3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-3-(3-fenyloalliloksy)piperydynę, jako jasno żółty olej; MS: 312 (M+H)⁺;

2) - z estru t-butylowego kwasu (3R,4S,5S)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3,5-bis(4,5-dwumetoksypirymidynylo-2)piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się 2-[(3R,4S,5S)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-5-(4,5-dwu-metoksypirymidyn-2-yloksy)piperydyn-3-ylometoksy{-4,5-dwumetoksypirymidynę} jako jasno żółtą żywicę; MS:662 (M+H)⁺;

3)-z estru t-butylowego kwasu (3R,43,5S)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3,5-bis(4-metoksyfenoksymetylo)piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się (3R,4S,5S)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3,5-bis(4-metoksyfenoksyinetylo)piperydynę jako jasno żółty olej; MS: 598 (M+H)⁺;

4) - z estru t-butylowego kwasu (3R,4S,5S)-4-[4-(3-ben-zyloksypropoksy)fenylo]-3,5-bis-(tolilosulfanylometylo)piperydyno-karboksylowego-1 otrzymuje się (3R,4S,5S)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo-3,5-bis(p-tolilosulfanylometylo)piperydynę jako jasno żółty olej; MS: 598 (M+H)⁺;

5)-z estru t-butylowego kwasu (3R,4S)-4-(3-(2-metoksybenzyloksy)propoksy]fenylo]-3-[7-[2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-etoksy]naftalenylo-2-metoksy]piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się 1-[2-[7-(3RS,4RS)-4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy)propoksy]piperydyn-3-ylooksymetylo]naftalen-2-yloksy]etylo]-4-metylopiperazynę w postaci amorficznej, bezbarwnej substancji stałej; MS: 654 (M+H)⁺.

PL 193 686 B1

117

Pochodne BOCstosowane jako substancje wyjściowe wytwarza się, jak następuje:

(a) 1,48 g (5 mmoli) estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-3-hydroksypiperydyno-1-karboksylowego [przykład 88(a)] i 1,08 g (5,5 mmola) 3-bromo-1-fenylopropenu rozpuszcza się w 10 ml dwumetyloformamidu, pod argonem, przy temperaturze pokojowej, potem przereagowuje sięprzy dodatku 1,25 g (7,5 mmola) jodku potasowego z 0,284 g(6,5 mmola) rozproszonego wodorku sodowego (55% w oleju mineralnym) i miesza w czasie 18 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę poreakcyjną wylewa się na wodę z lodem, produkt ekstrahuje się trzykrotnie chlorkiem metylenu, fazy organiczne przemywa się dwukrotnie wodą destylowaną, suszy nad siarczanem magnezowym filtruje i zatęża pod próżnią wytworzoną przez strumieniową pompę wodną. Tak otrzymany produkt surowy poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym z chlorkiem metylenu i metanolem. Otrzymuje się przy tym 1,01 g (49% wydajności teoretycznej) estru t-butylowego kwasu (E)-(3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-3-(3-fenyloalliloksy)piperydyno-1-karboksylowego, jako bezbarwny olej; MS: 412 (M+H)⁺.

(b) 0,49 g (1mmol) estru t-butylowego kwasu (3R,4S,5S)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3,5-bis(hydroksymetylo)piperydyno-1-karboksylowego [przykład 101(f)] i 0,45 g (2 mmol) 4,5-dwumetoksy-2-metylosulfonylopirymidyny [wytworzonej z 4,5-dwumetoksy-2-metylosulfanylopirymidyny przez utlenianie kwasem m-chloronadbenzoesowym, w sposób analogiczny jak opisano w przykładzie 129(c)], znajdujące się w 5 ml dumetyloformamidu, pod argonem, w temperaturze 5°C, przereagowuje się, przy mieszaniu z 0,10 g (2,2 mmola) rozproszonego wodorku sodowego (55% w oleju mineralnym) i przez 2 godziny miesza przy temperaturze pokojowej. Mieszaninę poreakcyjną wylewa się po tym na wodę z lodem, produkt ekstrahuje się trzykrotnie chlorkiem metylenu, fazy organiczne przemywa dwukrotnie wodą destylowaną, suszy nad siarczanem magnezowym, filtruje i zatęża pod próżnią wytworzoną przez strumieniową pompę wodną. Tak otrzymany produkt surowy poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym z chlorkiem metylenu i metanolem. Otrzymuje się przy tym 0,47 g (61% wydajności teoretycznej) estru t-butylowego kwasu ((3R,4S,5S)-4-[4-(3-benzyloksypropoksyfenylo]-3,5-bis/4,5-dwumetoksypirymidyn-2-yloksymetylo)-1-karboksylowego jako bezbarwny olej, MS: 762 (M+H) ⁺.

c) (a) 2,91 g (6 mmoli) estru t-butylowego kwasu (3R,4S,55)-4-[4-(3-benyzloksypropoksy)fenylo-3,5-bis(hydroksymetylo)-piperydyno-1-karboksylowego [przykład 101(f)] i 1,93 ml (24 mmole) pirydynywprowadza się do 30 ml acetonitrylu pod argonem w temperaturze 5°C, mieszając, wprowadza się porcjami 8,00 g (18 mmoli) dwubromku trójfenylofosfiny a potem miesza dalej w temperaturze pokojowej. Po 90 minutach mieszaninę poreakcyjną wylewa się do wody z lodem, następnie produkt ekstrahuje się trzykrotnie octanem etylowym, fazy organiczne przemywa się dwukrotnie wodą destylowaną, suszy nad siarczanem magnezowym, filtruje i zatęża pod próżnią wywołaną przez strumieniową pompę wodną. Tak otrzymany produkt surowy chromatografuje się na żelu krzemionkowym zn-heksanem i octanem etylowym. Otrzymuje się przy tym 2,81 g (77% wydajności teoretycznej) estru t-butylowego kwasu (3R,4S,5S)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3,5-bis(bromometylo)piperydyno-1-karboksylowego, jako bezbarwny olej; MS: 610 (M+H)+.

c) (b) 0,30 g (0,5 mmola) estru t-butylowego kwasu (3R,4S,5S)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3,5-bis(bromometylo)piperydyno-1-karboksylowego i 0,19 g (1,5 mmola) monometyloeteru hydrochinonu miesza się w ciągu 18 godzin pod argonem pod chłodnicą zwrotną, przy dodawaniu 0,69 g (5 mmoli) bezwodnego węglanu potasowego w 15 ml acetonitrylu. Po schłodzeniu do temperatury pokojowej, mieszaninę poreakcyjną wylewa się do wody z lodem, produkt ekstrahuje się trzykrotnie chlorkiem metylenu, fazy organiczne przemywa się dwukrotnie woda destylowaną, potem suszy się nad siarczanem magnezowym, filtruje i zatężą pod próżnia wywołaną przez strumieniową pompę wodną. Tak otrzymany produkt surowy poddaje się na żelu krzemionkowym z chlorkiem metylenu imetanolem. Otrzymuje się przy tym 0,15 g (43% wydajności teoretycznej) estru t-butylowego kwasu (3R,4S,5S)-4-[4-(3'-benzyloksypropoksy)fenylo]-3,5-bis(4-metoksyfenoksymetylo)piperydyno-1 -karboksylowego, jako jasno żółte kryształy; MS: 698 (M+H)⁺.

(d) Wsposób analogiczny jak opisany w przykładzie 89 (c) (b), otrzymuje się ester t-butylowy kwasu (3R,4S,5S)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3,5-bis(bromometylo)piperydyno-1-karboksylowego i ester t-butylowy kwasu 4-metylotiofenylo(3R,4S,5S)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3,5-bis(p-tolilosulfonylometylo)piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnego oleju; MS: 698 (M+H)⁺.

(e) W sposób analogiczny jak opisano w przykładzie 95 (a), z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy)propoksy]fenylo]piperydyno-1-karboksylowego [przykład 120 (g) (a)] i z 2-chlorometylo-7-(2-trójmetylosilanyloetoksymetoksynaftalenu [przykład 6 (u)],

118

PL 193 686 B1 otrzymuje się ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy)propoksy]fenylo]-3-[7-(2-trójmetylosilanylometyloetoksymetoksy)naftalen-2-ylometoksy]piperydyno-1-karboksylowego, jako jasnożółty olej; MS: 758 (M+H)⁺. Poza tym ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy)propoksy]fenylo]-3-[7-(2-trójmetylosilanyloetoksymetoksy)-naftalen-2-ylometoksy]piperydyno-1-karboksylowego przereagowuje się, w sposób analogiczny jak opisano w przykładzie 95(b), przez odszczepienie grupy ochronnej SEM, do estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy)propoksy]fenylo]-3-(7-hydroksynaftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego [żółty olej; MS: 628 (M+H)⁺, którego alkilowanie za pomocą chlorowodorku 1-(2-chloroetylo)-4-metylopiperazyny (1:2) [Chim.Ther. 4, 283 (1969)], w analogiczny sposób jak opisano w przykładzie 90 (n), daje ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy)propoksy]fenylo]-3-[7-[2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)etoksy]naftalen-2-ylometoksy]piperydyno-1-karboksylowego, jako jasnobrązowy olej; MS: 754 (M+H)⁺.

Przykład 90

W analogiczny sposób jak opisano w przykładzie 22(1), przez odszczepianie grupy BOC za pomocą chlorowodoru w metanolu, otrzymuje się następujące związki:

1) -z mieszaniny estru t-butylowego kwasu (3RS,4SR)-4-(4-fluorofenylo)-3-[(RS)- i -[(SR)-1-[4-(2-morfolin-4-yloetoksy)benzoiloksy]-2-naftalen-2-yloetylo]piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się mieszaninę estru (RS)- i (SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(4-fluorofenylo)piperydyn-3-ylo-2-naftalen-2yloetylo-wego kwasu 4-(2-morfolin-4-yloetoksy)benzoesowego, jako bezbarwny olej; MS: 583 (M+H)⁺;

2) - z estru t-butylowego kwasu (3RS,4SR)-4-(4-fluorofenylo)-3-(naftalen-2-yloacetylo)piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się chlorowodorek 1-[(3RS,4SR)-4-(4-fluorofenylo)piperydyn-3-ylo]-2-naftalen-2-yloetanonu (1:1) w postaci bezbarwnych kryształów; MS 348 (M+H)⁺;

3) -z mieszaniny estru t-butylowego kwasu (E)-i (Z) - (3RS,4SR)-3-(1-karboksymetoksyimino-2-naftalen-2-yloetylo)-4-(4-fluorofenylo)piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się mieszaninę 3:1 estru metylowego kwasu (E)- i (Z)-[1-[(3RS,4SR)-4-(4-fluorofenylo)piperydynylo-3]-2-[naftalen-2-yloetylidenoaminoksy]octowego, jako żółty olej; MS: 435 (M+H)⁺;

4) -z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-[2-(3H-benzimidazol-5-iloksy)etoksy]-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się 6-[2-[(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]piperydyny-loksy-3]etoksy]-1H-benzimidazol, jako żółty olej; MS: 502 (M+H)⁺;

5) -z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-[2-(2-keto-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-5-iloksy)etoksy]piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się 5-[2-[(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]piperydyn-3-yloksy]etoksy-1,3-dihydrobenzimidazol-2-on w postaci żółtych kryształów; MS: 518 (M+H)⁺;

6) -z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-[2-(3,4-dwunitrofenoksy)etoksy]piperydyno-1-karboksylowego [przykład 94 (d)] otrzymuje się (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-[2-(3,4-dwunitrofenoksy)etoksy]piperydynę, jako amorficzną, żółtą pianę; MS: 552 (M+H)⁺;

7) -z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-[7-(2-morfolin-4-yloetoksy)naftalen-2-ylometoksy]piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się chlorowodorek 4-[2-[7-[(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]piperydynyloksy-3-metylo]naftalen-2-yloksy]etylomorfoliny (1:2) w postaci beżowych kryształów; MS: 611 (M+H)⁺;

8) - z mieszaniny estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)- i (3SR,4SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-[7-[(RS)-2,2-dwumetylo-(1,3-dioksolan-4-ylometoksy]naftalin-2-ylometoksy]piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się mieszaninę (RS)- i (SR)-3-[7-(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]piperydynyloksy-3-metylo]naftalen-2-yloksy]propanodiolu-1,2, jako bezbarwny olej; MS: 572 (M+H)⁺;

9) - z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-[6-(2-trójmetylosilanyloetoksymetoksy)naftalen-2-ylometoksy]piperydyno-1-karboksylowego [przykład 97(a)] otrzymuje się chlorowodorek 6-[(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]piperydyn-3-yloksymetylo]naftalen-2-olu (1:1) w postaci bezbarwnych kryształów; MS: 498 (M+H)⁺;

10) - z mieszaniny estru t-butylowego kwasu [3RS,4RS]- i [3SR,4SR]-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-[6-(RS)-2,2-dwumetylo-[1,3]dioksolan-4-ylometoksy)naftalen-2-ylometoksy]piperydyno-1-karboksylowego, przy równoczesnym odszczepieniu dioksolanowej grupy ochronnej, otrzymuje się mieszaninę chlorowodorku (RS)- i (SR)-3-[6-[(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]piperydynyloksy-3-metylo]naftalenyloksy-2]propanodiolu-1,2 (1:1) w postaci jasnobrązowych kryształów; MS: 572 (M+H)⁺;

11) - z mieszaniny estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)- i (3SR,4SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-[6-[2-(RS)-2,2-dwumetylo-[1,3]dioksolan-4-ylometoksy]naftalen-2-ylometoksy]piperyPL 193 686 B1

119 dyno-1-karboksylowego, przy równoczesnym odszczepieniu dioksolanowej grupy ochronnej, otrzymuje się mieszaninę chlorowodorku ([RS]- i [SR]-3-2-[6-[(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]pipierydyn-3-yloksymety-lo]naftalen-2-yloksy]etoksy]propanodiolu-1,2 (1:1) w postaci bezbarwnych kryształów; MS: 616 (M+H)⁺;

12) - z mieszaniny estru t-butylowego kwasu (3RS,4SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-[(RS)- i [(SR)-1-hydroksy-2-naftalen-2-yloetylo]piperydyno-1-karboksylowego [przykład 100(b)] otrzymuje się mieszaninę chlorowodorku (RS)- i (SR)-1-[(3RS,4SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]piperydyn-3-ylo-2-naftalen-2-ylo] etanolu (1:1) w postaci beżowych kryształów; MS:496 (M+H)⁺;

13) - z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-[7-[2-(4-metylopiperazyn-1-ylo) etoksy]naftalen-2-ylometoksy]piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się chlorowodorek 1-[2-[7-[(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]piperydyn-3-yloksymetylo]naftalen-2-yloksy]etylo]-4-metylopiperazyny (1:3), w postaci bezbarwnych kryształów; MS: 624 (M+H)⁺;

14) -z mieszaniny estru t-butylowego kwasu (E)-i (Z)-(3RS,4SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-(1-metoksykarbonylo-metoksyimino-2-naftalen-2-yloetylo)piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się mieszaninę estru metylowego kwasu (E)- i (Z)-(1-[(3RS,4SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]piperydynylo-3]-2-naftalen-2-ylo]etylidenoaminohydroksy)octowego, jako jasnożółty olej; MS:581 (M+H)⁺;

15) - z estru t-butylowego kwasu (3RS,4S,5S)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3,5-bis(2-morfolinylo-4-etoksy-metylo)piperydyno-1-karboksylowego [przykład 101(g)] otrzymuje się (3R,4S,5S)4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3,5-bis(2-morfolin-4-yloetoksymetylo)piperydynę, jako żółty olej; MS:612 (M+H)⁺.

Pochodne BOC, stosowane jako substancje wyjściowe, wytwarza się, jak następuje:

(a) 0,45 g (1 mmol) mieszaniny estru t-butylowego kwasu (3RS,4SR)-4-(4-fluorofenylo)-3-[(RS)i [(SR)-1-hydroksy-2-naftalen-2-yloetylo]piperydyno-1-karboksylowego [przykład 74(h)] i 0,28 g (1,1 mmola) kwasu 4-(2-morfolin-4-yloetoksy)benzoesowego (wytworzonego przez alkilowanie estru metylowego kwasu 4-hydroksybenzoesowego za pomocą 4-(2-chloroetylo)morfoliny w dwumetyloformamidzie w obecności węglanu potasowego, przy 100°C, a następnie zmydlanie zasadowe) rozpuszcza się w15 ml chlorku metylenu, pod argonem, potem dodaje się 0,23 g (1,2 mmola) chlorowodorku N-etylo-N'-(3-dwu-metyloaminopropylo)karbodwuimidu i 0,04 g (0,33 mmola) 4-dwumetyloaminopirydyny imiesza się w ciągu 70 godzin w temperaturze pokojowej. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika pod próżnią wytworzoną przez strumieniową pompę wodną, produkt surowy chromatografuje się na żelu krzemionkowym z n-heksanem, chlorkiem metylenu i metanolem. Otrzymuje się przy tym 0,54 g (79% wydajności teoretycznej) mieszaniny estru t-butylowego kwasu (3RS,4SR)-4-(4-fluorofenylo)-3-[(RS)i[(SR)-1-[4-(2-morfolinylo-4-etoksy)benzyloksy]-2-naftalen-2-yloetylo]piperydyno-1-karboksylowego, jako jasnożółty olej; MS:683 (M+H) ⁺.

(b) W sposób analogiczny, jak opisano w przykładzie 74(f), z mieszaniny estru t-butylowego kwasu (3RS,4SR)-4-(4-fluorofenylo)-3-[(RS)- i -[(SR)-1-hydroksy-2-naftalen-2-yloetylo]piperydyno-1-karboksylowego [przykład 74(h)], przez utlenianie sulfotlenkiem naftylowym/chlorkiem oksalilu wchlorku metylenu, otrzymuje się ester t-butylowy kwasu (3RS,4SR)-4-(4-fluorofenylo)-3-(naftalen-2-yloacetylo)piperydyno-1-karboksylowego, w postaci żółtego oleju; MS:447 (M)⁺.

(c) 0,22 g (0,5 mmola) estru t-butylowego kwasu (3RS,4SR)-4-(4-fluorofenylo)-3-(naftalen-2-yloacetylo)piperydyno-1-karboksylowego i 0,11 g (1 mmol) chlorowodorku kwasu aminohydroksyoctowego [Organie Synthesis Collect. Vol.III, 172 (1955)] miesza się w 2 ml pirydyny w ciągu 18 godzin pod argonem w temperaturze 60°C. Po tym wylewa się mieszaninę poreakcyjną do wody z lodem, produkt ekstrahuje się trzykrotnie octanem etylu, fazy organiczne przemywa się dwukrotnie wodę destylowaną, suszy nad siarczanem magnezowym, filtruje i zatęża pod próżnią wytworzoną przez strumieniową pompę wodną. Tak otrzymany produkt surowy poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym z chlorkiem metylenu i metanolem. Otrzymuje się przy tym 0,24 g (92% wydajności teoretycznej) mieszaniny estru t-butylowego kwasu (E)- i (Z)-(3RS,4SR)-3-(1-karboksymetoksyimino-2-naftalen-2-yloetylo)-4-(4-fluorofenylo)piperydyno-1-karboksylowego w postaci jasnożółtego oleju; MS:521 (M+H)⁺.

(d) 0,55 g (0,93 mmola) estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-[2-(3,4-dwuaminofenoksy)etoksy]piperydyno-1-karboksylowego [przykład 94(e)] miesza się wciągu 1 godziny w 5 ml estru trójetylowego kwasu orto-mrówkowego pod argonem w temperaturze 50°C. Mieszaninę poreakcyjną wylewa się do wody z lodem, produkt ekstrahuje się trzykrotnie chlorkiem metylenu, fazy organiczne przemywa się dwukrotnie wodą destylowaną, potem suszy nad wę120

PL 193 686 B1 glanem potasowym, filtruje i zatęża pod próżnią wytworzoną strumieniową pompą wodną. Tak otrzymany produkt surowy chromatografuje się na żelu krzemionkowym z chlorkiem metylenu i metanolem. Otrzymuje się przy tym 0,38 g (68% wydajności teoretycznej) estru t-butylowego kwasu 3-[2-(3H-benzimidazol-5-iloksy)etoksy]-4-[(3RS,4RS)-4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]piperydyno-1-karboksylowego, w postaci jasnobrązowego oleju; MS:602 (M+H)⁺.

(e) 0,60 g (1,0 mmola) estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-[2-(3,4-dwuaminofenoksy)etoksy]piperydyno-1-karboksylowego [przykład 94)(e)] rozpuszcza się w 5 ml dwumetyloformamidu pod argonem w temperaturze pokojowej, następnie dodaje się 0,18 g (1,1 mmola) 1,V-karbonylodwuimidazolu. Po 1 godzinie mieszaninę poreakcyjną wylewa się do wody z lodem, produkt ekstrahuje się trzykrotnie chlorkiem metylenu, fazy organiczne przemywa się dwukrotnie wodą destylowaną, potem suszy nad siarczanem magnezowym, filtruje i zatęża pod próżnią wytworzoną przez strumieniową pompę wodną. Tak otrzymany produkt surowy chromatografuje się na żelu krzemionkowym z chlorkiem metylenu i metanolem. Otrzymuje się przy tym 0,46 g (74% wydajności teoretycznej) estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-[2-(2-keto-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-5-iloksy)etoksy]piperydyno-1-karboksylowego, jako żółty olej; MS:618 (M+H)⁺.

(g) 0,30 g (0,5 mmola) estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-(7-hydroksynaftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego [przykład 95(b)] i 0,13 g (0,7 mmol) chlorowodorku 4-(2-chloroetylo)morfoliny miesza się w czasie 18 godzin w 15 ml dwumetyloformamidu, przy dodaniu 0,69 g (5 mmoli) węglanu potasowego (bezwodnego) pod argonem w temperaturze 60°C. Mieszaninę poreakcyjną wylewa się do wody z lodem, produkt ekstrahuje się trzykrotnie chlorkiem metylenu, fazy organiczne przemywa się dwukrotnie wodą destylowaną, suszy się nad siarczanem magnezowym, filtruje i zatęża pod próżnią wytworzoną przez strumieniową pompę wodną. Tak otrzymany produkt surowy chromatografuje się na żelu krzemionkowym z chlorkiem metylenu i metanolem. Otrzymuje się przy tym 0,32 g (90% wydajności teoretycznej) estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-[7-(2-morfolinylo-4-etoksy)naftalen-2-ylometoksy]piperydyno-1-karboksylowego, jako bezbarwny olej; MS:711 (M+H)⁺.

(h) 0,33 g (0,54 mmola) estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-(7-hydroksynaf-talen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego [przykład 95(b)] i 0,20 g (0,70 mmola) D,L,a,b,g-tozylanu izopropylidenogliceryny miesza się w ciągu 3 godzin w 15 ml dwumetyloformamidu z dodatkiem 0,69 g (5 mmoli) węglanu potasowego (bezwodnego), pod argonem, pod chłodnicą zwrotną. Mieszaninę poreakcyjną wylewa się do wody z lodem, produkt ekstrahuje się trzykrotnie chlorkiem metylenu, fazy organiczne przemywa się dwukrotnie wodą destylowaną, potem suszy nad siarczanem magnezowym, filtruje i zatęża pod próżnią wytwarzaną przez strumieniową pompę wodną. Tak otrzymany produkt surowy poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym zchlorkiem metylenu i metanolem. Otrzymuje się przy tym 0,32 g (83% wydajności teoretycznej) mieszaniny estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-i (3SR,4SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-[6-[(RS)-2,2-dwumetylo-[1,3]dioksolan-4-ylometoksy]-naftalen-2-ylometoksy]piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnego oleju; MS:712 (M+H)⁺.

(k) W sposób analogiczny jak opisano w przykładzie 90(h), z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-(6-hydroksynaftalen-2-ylometoksy)pipery-dynono-1-karboksylowego [przykład 97(b)] otrzymuje się mieszaninę estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS]i [3SR,4SR]-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenylo]-3-[6-[2-[(RS)-2,2-dwumetylo-[1,3]dioksolan-4-ylometoksy)etoksynaftalenylo-2-metoksy]piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnych kryształów; MS:712 (M+H)⁺.

(l) W sposób analogiczny jak opisano w przykładzie 90 (g), z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-(6-hydroksynaftalenylo-2-metoksy)piperydyno-1-karboksylowego [przykład 97(b)] i z estru (RS)-2-[(2,2-dwumetylo-[1,3]dioksolanylo-4-metoksy)etylowego kwasu toluenosulfonowego-4 [przykład 98(a)] otrzymuje się mieszaninę estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-(3SR,4SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-[6-[2-[(RS)-2,2-dwumetylo-[1,3]dioksolanylo-4-metoksy]etoksy]naftalenylo-2-metoksy]piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnych kryształów; MS: 773 (M+NH4) ⁺.

(n) 0,30 g (0,5 mmola) estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-(7-hydroksynaftalenylo-2-metoksy)piperydyno-1-karboksylowego [przykład 95(b)] i 0,47 g (2 mmole) chlorowodorku 1-(2-chloroetylo)-4-metylopiperazyny (1:2) [Chim.Ther. 4, 283 (1969)] rozpuszcza się w 5 ml dwumetyloformamidu pod argonem w temperaturze pokojowej, potem przy dodaPL 193 686 B1

121 niu 0,05 g (0,3 mmola) jodku potasowego i 0,22 g (5 mmoli) rozproszyny wodorku sodowego (55%, w oleju mineralnym), miesza się w ciągu 3 godzin przy 100°C. Mieszaninę reakcyjną wylewa się do wody z lodem, produkt ekstrahuje się trzykrotnie chlorkiem metylenu, fazy organiczne przemywa się dwukrotnie wodą destylowaną, potem suszy nad siarczanem magnezowym, filtruje i zatężą pod próżnią wytworzoną przez strumieniową pompę wodną. Tak otrzymany produkt surowy poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym z chlorkiem metylenu i metanolem. Tak otrzymuje się 0,20 g (55% wydajności teoretycznej) estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-[7-[2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)etoksy]naftalen-2-ylometoksy]piperydyno-1-karboksylowego w postaci jasnobrązowego oleju; MS:724 (M+H)⁺.

o) W sposób analogiczny, jak opisano w przykładzie 102 (a), z estru t-butylowego kwasu (3RS,4SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-(naftalen-1-yloacetylo)piperydyno-1-karboksylowego [przykład 100 (c)] i z chlorowodorku estru metylowego kwasu aminohydroksyoctowego [J.Med.Chem. 28, 1447 (1985)] otrzymuje się mieszaninę estru t-butylowego kwasu (E)-i (Z)-(3RS,4SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-(1-metoksykarbonylometoksyimino-2-naftalen-2-yloetylo)piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnego oleju; MS:698 (M+NH4)⁺.

Przykład 91 (a) 0,90 g (2 mmole) mieszaniny estru t-butylowego kwasu (3RS,4SR)-4-(4-fluorofenylo)-3-[(RS)- i -[(SR)-1-hydroksynaftalen-2-yloetylo]piperydyno-1-karboksylowego [przykład 74 (h)] i 0,55 g (2,2 mmola) kwasu 4-(2-morfolinylo-4-etoksy)benzoesowego (wytworzonego przez alkilowanie estru metylowego kwasu 4-hydroksybenzoesowego za pomocą 4-(2-chloroetylo)morfoliny, w dwumetyloformamidzie, w obecności węglanu potasowego w temperaturze 100°C, a następnie zmydlanie zasadowe) rozpuszcza się w 30 ml tetrahydrofuranu, pod argonem, potem po dodaniu 0,66 g (2,5 mmola) trófenylofosfiny w temperaturze 5°C dodaje się kroplami 0,44 ml (2,8 mmola) azodwukarboksylanu dwuetylowego, a następnie miesza się w ciągu 18 godzin w temperaturze pokojowej. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika pod próżnią strumieniowej pompy wodnej, produkt surowy oczyszcza się na żelu krzemionkowym z n-heksanem i octanem etylu. Otrzymuje się przy tym 0,31 g (23% wydajności teoretycznej) estru t-butylowego kwasu (E)-(3RS,4SR)-4-(4-fluorofenylo)-3-(2-naftalen-2-ylowinylo)piperydyno-1-karboksylowego w postaci jasnożółtej żywicy; MS:432 (M+H)⁺.

(b) W sposób analogiczny, jak opisano w przykładzie 22(l), przez odszczepienie z estru t-butylowego kwasu (E)-(3RS,4SR)-4-(4-fluorofenylo)-3-(2-naftalen-2-ylowinylo)piperydyno-1-karboksylowego grupy BOC za pomocą chlorowodorku w acetanolu, otrzymuje się (E)-(3RS,4SR)-4-(4-fluorofenylo)-3-(2-naftalen-2-ylowinylo)piperydynę, jako jasnożółty olej; MS:331 (M)⁺.

(c) 0,060 g (0,18 mmola) (E)-(3RS,4SR)-4-(4-fluorofenylo)-3-(2-naftalen-2-ylowinylo)piperydyny w 3 ml metanolu uwodornia się przy dodaniu 30 mg Pd-C/10%/ w normalnych warunkach. Po odfiltrowaniu katalizatora oddestylowuje się rozpuszczalnik pod próżnią strumienicy wodnej. Tak otrzymuje się 0,055 g (92% wydajności teoretycznej) (3RS,4SR)-4-(4-fluorofenylo)-3-(2-naftalen-2-yloetylo)piperydyny w postaci jasnożółtego oleju; MS:334 (M+H)⁺.

Przykład 92 (a) 2,95 g (10 mmoli) estru t-butylowego (3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-3-hydroksypiperydyno-1-karboksylowego [przykład 88 (a)] i 3,82 g (11 mmoli) estru t-butylowego kwasu 4-bromometylodwufenylo-2-karboksylowego [J.Med. Chem. 34, 2525 (1991)] rozpuszcza się w 100 ml dwumetyloformamidu, pod argonem w temperaturze pokojowej, następnie dodaje się najpierw 2,49 g (15 mmoli) jodku potasowego, a po tym 0,57 g (13 mmoli) rozproszynego wodorku sodowego (55% w oleju mineralnym). Po 4 godzinach mieszania przy temperaturze pokojowej, mieszaninę poreakcyjną wylewa się do wody z lodem, produkt ekstrahuje się trzykrotnie chlorkiem metylenu, fazy organiczne przemywa się dwukrotnie wodą destylowaną, potem suszy nad siarczanem magnezowym, filtruje i zatęża pod próżnią strumienicy wodnej. Tak otrzymany produkt surowy chromatografuje się na żelu krzemionkowym z n-heksanem i octanem etylu. Otrzymuje się przy tym 5,08 g (90% wydajności teoretycznej) estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-(2-t-butoksykarbonylodwufenyl-4-ilometoksy)-4-(4-fluorofenylo)piperydyno-1-karboksylowego w postaci amorficznej, bezbarwnej piany.

(b) 2,25 g (4 mmole) estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-(2'-t-butoksykarbonylodwufenyl-4-ilometoksy)-4-(4-fluorofenylo)piperydyno-1-karboksylowego miesza się w ciągu 18 godzin w 50 ml monometyloeteru glikolu etylenowego przy dodaniu 8 ml (36 mmoli) ługu sodowego (14%), pod chłodnicą zwrotną. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika pod próżnią strumienicy wodnej, pozostałość rozpuszcza się w wodzie z lodem, potem nastawia się na pH 3 za pomocą 2N kwasu solnego i produkt ekstrahuje się trzykrotnie chlorkiem metylenu, fazy organiczne przemywa się dwukrotnie wodą desty122

PL 193 686 B1 lowaną, potem suszy nad siarczanem magnezowym, filtruje i zatęża pod próżnią strumienicy wodnej.

Tak otrzymany produkt surowy chromatografuje się na żelu krzemionkowym z chlorkiem metylenu i metanolem. Otrzymuje się przy tym 1,66 g (82% wydajności teoretycznej) estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-(2'-karboksydwufenyl-4-ilometoksy)-4-(4-fluorofenylo)piperydyno-1-karboksylowego jako amorficzną, bezbarwną pianę, MS: 504 (M-H)^-.

(c) 0,51 g (1 mmol) estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-(2'-karboksydwufenyl-4-ilometoksy)-4-(4-fluorofenylo)piperydyno-1-karboksylowego i 0,18 g (1 mmol) 2-chloro-4,6-dwumetoksy-1,3,5-triazyny rozpuszcza się w mieszaninie 3,5 ml dwumetyloformamidu i 5 ml acetonitrylu, dodaje się do tego kroplami w temperaturze 0°C 0,22ml (2 mmole) N-metylomorfoliny i po tym miesza się w ciągu 2 godzin w temperaturze 0°C. Teraz dodaje się kroplami roztwór 0,08 ml (1 mmol) (RS)-3-amino-1,2-propanodiolu w 6 ml acetonitrylu, a po tym miesza się w ciągu 18 godzin przy temperaturze pokojowej. Mieszaninę poreakcyjną wylewa się do wody z lodem, produkt ekstrahuje się trzykrotnie chlorkiem metylenu, fazy organiczne przemywa się dwukrotnie wodą destylowaną, potem suszy nad siarczanem magnezowym, filtruje i zatęża pod próżnią strumienicy wodnej. Tak otrzymany produkt surowy chromatografuje się na żelu krzemionkowym z chlorkiem metylenu i metanolem. Otrzymuje się przy tym 0,29 g (50% wydajności teoretycznej) mieszaniny estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)i ^SR^SR^-^^RSb^O-dwuhydroksypropylokarbamylo^wufenyl^-ilometoksy^-^-fluorofenylo)piperydyno-1-karboksylowego, jako amorficzną, bezbarwną pianę; MS:579 (M+H)⁺.

(d) W sposób analogiczny, jak opisano w przykładzie 22(l), z mieszaniny estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-i (3SR,4SR)-3-[2'[(RS)-(2,3-dwuhydroksypropylokarbanylo]dwufenyl-4-ilometoksy]-4-(4-fluorofenylo)piperydyno-1-karboksylowego, przez odszczepienie grupy ochronnej BOC za pomocą chlorowodoru w metanolu, otrzymuje się mieszaninę chlorowodorku (RS)- i (SR)-(2,3-dwuhydroksypropylo)amidu kwasu 4'-[(3RS,4RS)-4-[4-fluorofenylo)piperydyn-3-yloksymetylo]dwufenylo-2-karboksylowego, jako amorficzną, bezbarwnąpianę; MS:479 (M+H)⁺.

Przykład 93 (a) 0,050 g (0,12 mmola) mieszaniny 3:1 estru metylowego kwasu (E)-i (Z)-[1-[(3RS,4SR)-4-(4-fluorofenylo)piperydyn-3-ylo]-2-naftalen-2-yloetylidenoaminohydroksy]octowego [przykład 90 (3)] w 3 ml metanolu, przy dodaniu 1,0 ml 1N ługu sodowego, miesza się w ciągu 18 godzin w temperaturze 50°C. Po schłodzeniu do temperatury pokojowej dodaje się kroplami 1,0 ml 1N kwasu solnego i po tym zatęża pod próżnią strumienicy wodnej. Pozostałość przeprowadza się w stan zawiesiny w etanolu, a następnie filtruje, do filtratu dodaje 0,025 ml (0,3 mmola) kwasu solnego (37%) i jeszcze raz zatęża pod próżnią strumienicy wodnej. Pozostałość tę suszy się teraz w ciągu 2 godzin w warunkach wysokiej próżni w temperaturze pokojowej. Tak otrzymuje się 0,040 g (73% wydajności teoretycznej) mieszaniny chlorowodorku kwasu (E)- i (Z)-(3RS,4SR)-(1-[4-(4-fluorofenylo)piperydyn-3-ylo]-2-naftalen-2-ylo-etylidenoaminohydroksy)octowego (1:1), jako amorficzną, jasnożółtą pianę: MS:421(M+H)⁺.

Przykład 94 (a) 4,30 g (9,7 mmola) estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-hydroksypiperydyno-1-karboksylowego [przykład 86(n)] wprowadza się do 215 ml tetrahydrofuranu, pod argonem w temperaturze 0°C, i mieszając, dodaje 1,23 g (28,1 mmola) rozproszyny wodorku sodowego (55%, w oleju mineralnym). Po 30 minutach dodaje się kroplami roztwór 1,86 ml (12,7 mmol) estru t-butylowego kwasu bromooctowego w 10 ml tetrahydrofuranu i ogrzewa do temperatury pokojowej. Mieszaninę poreakcyjną wylewa się do wody z lodem, produkt ekstrahuje się trzykrotnie octanem etylowym, fazy organiczne przemywa się dwukrotnie wodą destylowaną, potem suszy nad siarczanem magnezowym, filtruje i zatęża pod próżnią strumienicy wodnej. Tak otrzymany produkt surowy poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym z chlorkiem metylenu i metanolem. Otrzymuje się przy tym 4,77 g (88% wydajności teoretycznej) estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-t-butoksykarbonylometoksypiperydyno-1-karboksylowego, jako żółty olej; MS:556 (M+H)⁺.

(b) 0,36 g (16,5 mmola) wodorku borowolitowego wprowadza się do 55 ml tetrahydrofuranu, pod argonem, w temperaturze pokojowej i, mieszając, dodaje się kroplami roztwór 4,58 g (8,24 mmola) estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-t-butoksykarbonylometoksypiperydyno-1-karboksylowego w 55 ml tetrahydrofuranu, a następnie ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną. Po 4 godzinach mieszaninę poreakcyjną wylewa się do wody z lodem, nastawia na pH3 za pomocą kwasu solnego (2N), potem ekstrahuje się trzykrotnie produkt octanem etylu. Po tym fazy organiczne przemywa się dwukrotnie wodą destylowaną, suszy nad siarczanem magnezowym filtruje izatęża pod próżnią strumienicy wodnej. Tak otrzymuje się 3,95g (99% wydajności teoretycznej) estru

PL 193 686 B1

123 t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-(2-hydroksyetoksy)piperydyno-1-karboksylowego w postaci żółtego oleju; MS:486 (M+H)⁺.

(c) 5,56 g (13,2 mmola) dwubromku trójfenylofosfiny rozpuszcza się w 20 ml acetonitrylu, pod argonem, potem w temperaturze 0°C, dodaje się kroplami 1,06 ml (13,2 mmola) pirydyny; roztwór ten dodaje się kroplami w temperaturze 0°C, do roztworu 3,95 g (8,1 mmol) estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3(2-hydroksyetoksy)piperydyno-1-karboksylowego w 20 ml acetonitrylu, a następnie miesza się w ciągu 18 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę poreakcyjną wylewa się do wody z lodem, potem ekstrahuje się trzykrotnie produkt octanem etylu, fazy organiczne przemywa się dwukrotnie wodą destylowaną, potem suszy nad siarczanem magnezowym, filtruje i zatęża pod próżnią strumienicy wodnej. Tak otrzymany produkt surowy poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym z n-heksanem i octanem etylu. Otrzymuje się przy tym 3,14 g (71% wydajności teoretycznej) estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenylo]-3-(2-bromoetoksy)piperydyno-1-karboksylowego, jako żółty olej; MS:548, 550 (M+H)⁺.

(d) 3,14 g (5,72 mmola) estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-(2-bromoetoksy)piperydyno-1-karboksylowego i 2,53 g (13,76 mmol) 3,4-dwunitrofenolu miesza się w czasie 22 godzin pod argonem w 230 ml acetonitrylu, pod chłodnicą zwrotną, przy dodawaniu 7,9 g (57,2 mmola) węglanu potasowego (bezwodnego). Po oddestylowaniu rozpuszczalnika pod próżnią strumienicy wodnej, pozostałość wylewa się do wody z lodem, ekstrahuje się trzykrotnie produkt chlorkiem metylenu, fazy organiczne przemywa się dwukrotnie wodą destylowaną, potem suszy nad siarczanem magnezowym, filtruje i zatęża pod próżnią strumienicy wodnej. Tak otrzymany produkt surowy poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym z n-heksanem i octanem etylu. Otrzymuje się przy tym 2,57 g (69% wydajności teoretycznej) estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo] -3-[2-(3,4-dwunitrofenoksy)etoksy]piperydyno-1-karboksylowego w postaci brązowego oleju; MS:652 (M+H)⁺.

(e) 1,63 g (2,5 mmola) estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-[2-(3,4-dwunitrofenoksy)etoksy]piperydyno-1-karboksylowego w 80 ml octanu etylu uwodornia się przy dodaniu 0,50 g tlenku platynowego, w normalnych warunkach, w czasie 2 godzin. Katalizator odfiltrowuje się za pomocą poduszki Dicalit, a rozpuszczalnik oddestylowuje pod próżnią strumienicy wodnej. Otrzymuje się tak 1,44 g (97% wydajności teoretycznej) estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-[2-(3,4dwuaminofenoksy)etoksy]piperydyno-1-karboksylowego w postaci fioletowego oleju; MS:592 (M+H)⁺.

(f) W sposób analogiczny jak opisano w przykładzie 22(l), z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-[2-(3,4-dwuaminofenoksy)etoksy]piperydyno-1-karboksylowego, przez odszczepianie grupy ochronnej BOC za pomocą chlorowodoru w metanolu, otrzymuje się chlorowodorek 4-[2-[(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]piperydynyloksy-3]etoksy]-benzenodwuaminy-1,2 (1:3) w postaci jasnofioletowych kryształów; MS:492 (M+H)⁺.

P r z y k ł a d 95 (a) 4,37 g (9,9 mmola) estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]piperydynyloksy-3]etoksy]piperydyno-1-karboksylowego [przykład 86(n)] i 3,20g (9,9 mmola) 2-chlorometylo-7-[2-trójmetylosilanyloetoksymetoksy) naftalenu [przykład 6 (u)] rozpuszcza się w 35 ml dwumetyloformamidu, pod argonem, potem dodaje się 0,46 g (10,5 mmola) rozproszonego wodorku sodowego (55%, w oleju mineralnym). Następnie miesza się w ciągu 18 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę poreakcyjną wylewa się do wody z lodem, ekstrahuje się trzykrotnie produkt chlorkiem metylenu, fazy organiczne przemywa się dwukrotnie wodą destylowaną, potem suszy nad siarczanem magnezowym, filtruje i zatęża pod próżnią strumienicy wodnej. Tak otrzymany produkt surowy poddaje się chromatografii się na żelu krzemionkowym z chlorkiem metylenu i metanolem. Otrzymuje się przy tym 7,15 g (99% wydajności teoretycznej) estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-[7-(2-trójmetylosilanyloe-toksymetoksy)naftalen-2-ylometoksy]piperydyno-1-karboksylowego w postaci jasnożółtego oleju; MS:728 (M+H)⁺.

(b) 6,72 g (9,23 mmola) estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-[7-(2-trójmetylosilanyloetoksymetoksy)naftalen-2-ylometoksy]piperydyno-1-karboksylowego wprowadza się do 140 ml metanolu abs. w temperaturze 0°C, następnie dodaje się kroplami, przy maks. 5°C, 2,8 ml (19,4 mmola) kwasu solnego w metanolu (7,0 molar.), po tym ogrzewa się do temperatury pokojowej. Po 90 minutach mieszaninę poreakcyjną wlewa się do lodowato zimnego roztworu wodorowęglanu sodowego i ekstrahuje się trzykrotnie produkt chlorkiem metylenu, fazy organiczne przemywa się jednokrotnie wodą destylowaną, potem suszy nad siarczanem magnezowym, filtruje

124

PL 193 686 B1 i zatęża pod próżnią strumienicy wodnej. Tak otrzymany produkt surowy poddaje się chromategrafii na żelu krzemionkowym z chlorkiem metylenu i metanolem. Przy tym otrzymuje się 4,92g (89% wydajności teoretycznej) estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-(7-hydroksynaftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego w postaci żółtego oleju; MS:598 (M+H)⁺.

(c) W sposób analogiczny jak opisano w przykładzie 22(l), z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-(7-hydroksynaftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego, przez odszczepienie grupy ochronnej BOC za pomocą chlorowodoru w metanolu, otrzymuje się chlorowodorek 7-[(3-RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]piperydyn-3-yloksymetylo]naftolu-2, (1:1) w postaci amorficznej, beżowej piany; MS:498 (M+H)⁺.

P r zyk ł a d 96 (a) 0,33 g (0,54 mmola) estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-(7-hydroksynaftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego [przykład 95(b)] i 0,27 g (0,7 mmola) 2,3; 4,5-dwu-O-izopropylideno-1-0-(4-metylofenylosulfonylo)-D-arabinitu [Liebigs

Ann.Chem.1992, 1131] miesza się w 15 ml dwumetyloformamidu w czasie 2 godzin, pod chłodnicą zwrotną, pod argonem, przy dodawaniu 0,69 g (5 mmoli) węglanu potasowego (bezwodnego). Mieszaninę poreakcyjną wylewa się do wody z lodem, ekstrahuje się produkt trzykrotnie chlorkiem metylenu, fazy organiczne przemywa się dwukrotnie wodą destylowaną, potem suszy nad siarczanem magnezowym, filtruje i zatęża pod próżnią strumienicy wodnej. Tak otrzymany produkt surowy chromatografuje się na żelu krzemionkowym z chlorkiem metylenu i metanolem. Przy tym otrzymuje się 0,34g (78% wydajności teoretycznej) mieszaniny (1:1) estru t-butylowego kwasu (3R,4R)- i (3S,4S)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-[7-[(4S,4R,5R)-2,2,2',2'-czterometylo-[4,4']-dwu[1,3]dioksolan-5-ylometoksy]naftalen-2-ylometoksy]piperydyno-1-karboksylowego jako bezbarwny olej; MS:829 (M+NH4)⁺ (b) 0,10 g (0,12 mmola) mieszaniny 1:1 estru t-butylowego kwasu (3R,4R)- i (3S,4S)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-7-[(4S,4'R,5R)-2,2,2',2'-czterometylo-[4,4']-dwu[1,3]dioksolan-5-ylometoksy]naftalen-2-ylometoksy]piperydyno-1-karboksylowego rozpuszcza się w 5 ml etanolu abs., do tego dodaje się 1ml kwasu solnego w etanolu (5,6 molar.) i w czasie 90 godzin miesza się w temperaturze 50°C, pod argonem. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika pod próżnią strumienicy wodnej, pozostałość suszy się w czasie 3 godzin, w wysokiej próżni w temperaturze 50°C, nad pięciotlenkiem fosforu. Otrzymuje się przy tym 0,07 g (87% wydajności teoretycznej) mieszaniny 1:1 chlorowodorku (2R,3R,4R)-5-[7-[(3R,4R)- i (3S,4S)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]piperydynyloksy-3-metylo]naftalen-2-yloksy]pentanotetraolu-1,2,3,4 (1:1)w postaci jasnożółtych kryształów; MS:632 (M+H)⁺.

P r zyk ł a d 97 (a) 4,77 g (10,8 mmola) estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-hydrok-sypiperydyno-1-karboksylowego (przykład 86(n)] i 3,49g (10,8 mmol) 2-chlorometylo6-(2-trójmetylosilanyloetoksymetok-sy)naftalenu [przykład 6(o)] rozpuszcza się w 35 ml dwumetyloformamidu, pod argonem, w temperaturze pokojowej, następnie dodaje się 0,50 g (11,5 mmola) rozproszyny wodorku sodowego (55%, w oleju mineralnym) i miesza się w ciągu 18 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę poreakcyjną wylewa się na wodę z lodem, potem suszy nad siarczanem magnezowym, filtruje i zatęża pod próżnią strumienicy wodnej. Tak otrzymany produkt surowy poddaje się chromategrafii na żelu krzemionkowym z n-heksanem i chlorkiem metylenu. Przy tym otrzymuje się 6,74 g (83% wydajności teoretycznej) estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-[6-(2-trójmetylosilanyloetoksymetoksy)naftalen-2-ylometoksy]piperydyno-1-karboksylowego, jako jasnożółty olej; MS:728 (M+H)⁺.

(b) W sposób analogiczny jak opisano w przykładzie 95(b), z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-[6-(2-trójmetylosilanyloetoksymetoksy)naftalen-2-ylometoksy]piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-(6-hydroksynaftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego w postaci amorficznej, bezbarwnej piany;MS:598(M+H)⁺.

(c) W sposób analogiczny jak opisano w przykładzie 90(g), z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-(6-hydroksynaftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się ester t-butylowy kwasu (3RS, 4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-[6-(2-morfolin-4-yloetoksy)naftalen-2-ylometoksy]piperydyno-1-karboksylowego w postaci jasnożółtego oleju; MS:711 (M+H)⁺.

(d) W sposób analogiczny jak opisano w przykładzie 22(l), z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-[6-(2-morfolin-4-yloetoksy)naftalen-2-ylometoksy]piperydyno-1-karboksylowego, przez odszczepienie grupy ochronnej BOC za pomocą chlorowodoru

PL 193 686 B1

125 wmetanolu, otrzymuje się chlorowodorek 4-[2-[6-[(3RS,RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]piperydyn-3-yloksymetylo]naftalen-2-yloksy]etylo]morfoliny (1:2) w postaci bezbarwnych kryształów;

M: 611 (M+H)⁺.

Przykład 98 (a) 4,10g (21,5 mmola) chlorku p-tolueno-sulfonylu wprowadza się do 20 ml pirydyny abs., pod argonem, w temperaturze 5°C, dodaje się 0,06 g (0,5 mmola) 4-dwumetyloaminopirydyny i, mieszając, dodaje się kroplami roztwór 3,58g (20,3 mmola) (RS)-2-[(2,2-dwumetylo-1 ,3-dioksolan-4-ylometoksy]etanolu [J.Chem.Soc.1965, 2968] w 20 ml pirydyny abs. Po 6 godzinach mieszania przy temperaturze pokojowej, mieszaninę poreakcyjną wylewa się do wody z lodem, ekstrahuje się trzykrotnie produkt chlorkiem metylenu, fazy organiczne przemywa się dwukrotnie wodą destylowaną, potem suszy nad siarczanem magnezowym, filtruje i zatęża pod próżnią strumienicy wodnej. Tak otrzymany produkt surowy poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym z chlorkiem metylenu i metanolem. Przy tym otrzymuje się 1,72 g (26% wydajności teoretycznej) estru (RS)-2-(2,2-dwumetylo-[1,3]dioksolan-4-ylometoksy)etylowego kwasu tolueno-4-sulfonowego w postaci bezbarwnego oleju; MS:315 (M-CH3).

(b) W sposób analogiczny jak opisano w przykładzie 90(g), z estru (RS)-2-(2,2-dwumetylo-[1,3]dioksolan-4-ylometoksy)etylowego kwasu tolueno-4-sulfonowego i z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-(7-hydroksynaftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego [przykład 95(b)] otrzymuje się mieszaninę estru t-butylowego kwasu 2-dwumetylo-[1,3]dioksolan-4-yloetoksy]naftalen-2-ylometoksy]piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnych kryształów; MS:773 (M+NH4)⁺.

(c) W sposób analogiczny jak opisano w przykładzie 22(l), z mieszaniny estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)- i (3SR,4SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]3-[7-[2-[(RS)-2,2-dwumetylo-[1,3]-dioksolan-4-ylometoksy]etoksy]naftalenylo-2-metoksy]piperydyno-1-karboksylowego, przez odszczepienie grupy ochronnej BOCza pomocą chlorowodoru w metanolu, otrzymuje się mieszaninę chlorowodorku (RS)- i (SR)-3-[2-[7-[(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]piperydyn-3-yloksymetylo]naftalen-2-yloksy]etoksypropan-1,2-diolu (1:1) w postaci amorficznej, beżowej piany; MS:616 (M+H)⁺.

Przykład 99 (a) 9,92g (227,4 mmola) dyspersji wodorku sodowego (55%, w oleju mineralnym) wprowadza się do 220 ml tetrahydrofuranu abs., pod argonem, w temperaturze 5°C, do tego dodaje się kroplami roztwór 68,3 ml (341,1 mmola) estru trójetylowego kwasu fosfonooctowego w 220ml tetrahydrofuranu abs., w ciągu 1godziny w temperaturze 5°C, a następnie miesza się 1godzinę w temperaturze pokojowej. Teraz ponownie dodaje się kroplami w temperaturze 5°C w ciągu 30 minut, roztwór 24,1 g (113,7 mmola) 4-benzyloksybenzaldehydu w 220ml tetrahydrofuranu, po czym miesza się 2 godziny w temperaturze 5°C. Mieszaninę poreakcyjną traktuje się 300 ml wody z lodem i oddestylowuje się rozpuszczalnik pod próżnią strumienicy wodnej, wodną zawiesinę produktu ekstrahuje się trzykrotnie octanem etylu, fazy organiczne przemywa się dwukrotnie wodą destylowaną, potem suszy nad siarczanem magnezowym, filtruje i zatęża pod próżnią strumienicy wodnej. Tak otrzymany produkt surowy poddaje się chromategrafii się na żelu krzemionkowym z n-heksanem i octanem etylu. Przy tym otrzymuje się 30,8 g (96% wydajności teoretycznej) estru etylowego kwasu (E)-3-(4-benzyloksyfenylo)akrylowego w postaci bezbarwnejsubstancji stałej; MS:282 (M)⁺.

(b) 17,85 g (136,1 mmola) monoamidu estru monoetylowego kwasu malonowego przereagowuje się w 350 ml etanolu abs., podargonem, z 15,3 g (136,1 mmola) t-butanolanu potasowego, następnie mieszając, w temperaturze pokojowej, dodaje się 19,2 g (68,1 mmola) estru etylowego kwasu (E)-3-(4-benzyloksyfenylo) akrylowego i miesza w ciągu 1 godziny pod chłodnicą zwrotną. Po schłodzeniu do 10°C dodaje się kroplami 15,4 ml (269,7 mmola) lodowatego kwasu octowego. Mieszaninę poreakcyjną wylewa się do wody z lodem, ekstrahuje się trzykrotnie produkt chlorkiem metylenu, fazy organiczne przemywa się dwukrotnie wodą destylowaną, potem suszy nad siarczanem magnezowym, filtruje i zatęża pod próżnią strumienicy wodnej. Tak otrzymany produkt surowy poddaje się chromategrafii na żelu krzemionkowym z chlorkiem metylenu i metanolem. Przy tym otrzymuje się 17,2g (69% wydajności teoretycznej) estru etylowego kwasu (3RS,4SR)-4-(4-benzyloksyfenylo)-2,6-dwuketopiperydyno-3-karboksylowego w postaci bezbarwnej substancjistałej; MS:367 (M)⁺.

(c) 4,33g (114,2 mmola) wodorku litowoglinowego prze prowadza się w zawiesinę w 200 ml tetrahydrofuranu, pod argonem, potem w temperaturze pokojowej dodaje się kroplami roztwór 18,31 g (49,8 mmola) estru etylowego kwasu (3RS,4SR)-4-(4-benzyloksyfenylo)-2,6-dwuketopiperydyno-3-karboksylowego w 200 ml tetrahydrofuranu, a następnie miesza się w ciągu 2 godzin pod chłodnicą

126

PL 193 686 B1 zwrotną. Do mieszaniny poreakcyjnej najpierw dodaje się kroplami w temperaturze 5-10°C 100 ml wody destylowanej i odfiltrowuje się utworzony przy tym osad. Po tym filtrat ekstrahuje się trzykrotnie octanem etylu, fazy organiczne przemywa się dwukrotnie wodą destylowaną, suszy nad siarczanem magnezowym, filtruje i zatęża pod próżnią strumienicy wodnej. Tak otrzymany produkt surowy przekrystalizowuje się z chlorku metylenu i n-heksanu. Przy tym otrzymuje się 11,14g (75% wydajności teoretycznej) (3RS,4SR)-[(4-benzyloksyfenylo)piperydynylo-3]metanol w postaci bezbarwnych kryształów; MS:297 (M)⁺.

(d) 11,14 g (37,5 mmola) (3RS,4SR)-[4-(4-benzyloksyfenylo)piperydyn-3-ylo]metanolu rozpuszcza się w 140 ml dioksanu, pod argonem, potem przy temperaturze pokojowej, dodaje się roztwór 6,72g (80 mmole) wodorowęglanu sodowego w 45 ml wody i wprowadza się porcjami 9,78g (44,8 mmola) dwuwęglanu dwu-t-butylu. Po 18 godzinach mieszania przy temperaturze pokojowej ekstrahuje się mieszaninę poreakcyjną trzykrotnie octanem etylu, fazy organiczne przemywa się dwukrotnie wodą destylowaną, potem suszy nad siarczanem magnezowym, filtruje i zatęża pod próżnią strumienicy wodnej. Tak otrzymany produkt surowy chromatogrefuje się na żelu krzemionkowym z chlorkiem metylenu i metanolem. Przy tym otrzymuje się 13,38 g (90% wydajności teoretycznej) estru t-butylowego kwasu (3RS,4SR)-4-(4-benzyloksyfenylo)-3-hydroksymetylopiperydyno-1-karboksylowego w postaci amorficznej, bezbarwnej piany;MS:398 (e) 3,92 ml (45,6 mmola) chlorku oksalilu wprowadza się do 400 ml chlorku metylenu, pod argonem, w temperaturze 70°C, do tego dodaje się kroplami 5,48 ml (77,2 mmola) dwumetylosulfotlenku i miesza się w ciągu 30 minut. Teraz dodaje się kroplami roztwór 13,95 g (35,1 mmola) estru t-butylowego kwasu (3RS,4SR)-4-(4-benzyloksyfenylo)-3-hydroksymetylopiperydyno-1-karboksylowego w 200 ml chlorku metylenu w temperaturze -70°C i po tym w ciągu 2 godzin, miesza się w tej temperaturze. Następnie do mieszaniny poreakcyjnej dodaje się kroplami 12,2 ml (87,7 mmola) trójetyloaminy i po tym ogrzewa się do temperatury pokojowej. Po 18 godzinach mieszania w tej temperaturze wylewa się wsad na wodę z lodem i ekstrahuje się produkt trzykrotnie chlorkiem metylenu, fazy organiczne przemywa się dwukrotnie wodą destylowaną, potem suszy nad siarczanem magnezowym, filtruje i zatęża pod próżnią strumienicywodnej. Tak otrzymany produkt surowy przekrystalizowuje się z n-heksanu. Przy tym otrzymuje się 11,31 g (81% wydajności teoretycznej) estru t-butylowego kwasu (3RS,4SR)-4-(4-benzyloksyfenylo)-3-formylopiperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnych kryształów; MS:395 (M)⁺.

(f) 11,04 g (25,6 mmola) trójbutylonaftalenylo-2-cynowodoru [przykład 74 (g)] wprowadza się do 100 ml tetrahydrofuranu, pod argonem, w temperaturze -70°C do tego dodaje się kroplami 12,0 ml (19,2 mmola) roztworu n-butylolitu (1,6 molar. w n-heksanie). Po 30 minutach mieszania przy tej temperaturze dodaje się kroplami roztwór 5, 94g (15 mmole) estru t-butylowego kwasu (3RS,4SR)-4-(4-benzyloksyfenylo)-3-formylopiperydyno-1-karboksylowego w 45 ml tetrahydrofuranu i jeszcze raz miesza się 1 godzinę w temperaturze -70°C. Teraz ogrzewa się do temperatury pokojowej i po 18 godzinach wylewa się do wody z lodem, i ekstrahuje produkt trzykrotnie octanem etylu; fazy organiczne przemywa się dwukrotnie wodą destylowaną, potem suszy nad siarczanem magnezowym, filtruje izatęża pod próżnią strumienicy wodnej. Tak otrzymany produkt surowy poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym z n-heksanem i octanem etylu. Przy tym otrzymuje się 6,88g (85% wydajności teoretycznej) mieszaniny estru t-butylowego kwasu (3RS,4SR)-4-(4-benzyloksyfenylo)-3-[(RS)i -[(SR)-1-hydroksy-2-naftalen-2-yloetylo]piperydyno-1-karboksylowego w postaci żółtych kryształów; MS:538 (M+H)⁺.

(g) W sposób analogiczny jak opisano w przykładzie 22(l), z mieszaniny estru t-butylowego kwasu (3RS,4SR)-4-(4-benzyloksyfenylo)-3-[(RS)- i -[(SR)-1-hydroksy-2-naftalen-2-yloetylo]piperydyno-1-karboksylowego, przez odszczepia nie grupy ochronnej BOCza pomocą chlorowodoru w metanolu, otrzymuje się mieszaninę chlorowodorku (RS)- i (SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(4-benzyloksyfenylo)piperydyn-3-ylo]-2-naftalen-2-ylo]etanolu 1:1 w postaci beżowych kryształów; MS:438 (M+H)⁺.

Przykład 100 (a) 6,36 g (11,8 mmola) mieszaniny estru t-butylowego kwasu (3RS,4SR)-4-(4-benzyloksyfenylo)-3-[(RS)- i -[(SR)-1-hydroksy-2-naftalen-2-ylo]etylo]piperydyno-1-karboksylowego [przykład 99(f)] uwodornia się w 50 ml metanolu, przy dodawaniu 2,0g czerni palladowej (10%) wciągu 4 godzin, w normalnych warunkach. Po odfiltrowaniu katalizatora przez poduszkę Dicalit i oddestylowaniu rozpuszczalnika pod próżnią strumienicy wodnej, otrzymuje się mieszaninę estru t-butylowego kwasu (3RS,4SR)-4-(4-hydroksyfenylo)-3-[(RS)- i (SR)-1-hydroksynaftalen-2-ylo]etylo]-piperydyno-1-karboksylowego jako amorficzną, jasnoszarą pianę; MS:448 (M+H)⁺.

PL 193 686 B1

127 (b) 3,97g (8,9 mmola) mieszaniny estru t-butylowego kwasu (3RS,4SR)-4-(4-hydroksyfenylo)-3-[(RS)- i (SR)-1-hydroksy-2-naftalen-2-ylo]etylo]piperydyno-1-karboksylowego wprowadza się do 60 ml metyloetyloketonu, pod argonem, przy temperaturze pokojowej, następnie dodaje się 4,90g (35,5 mmola) węglanu potasowego (bezwodnego) i 4,54 ml (27,7 mmola) eteru benzylowe-(3-bromopropylowego) i po tym miesza się w ciągu 8 godzin pod chłodnicą zwrotną. Po schłodzeniu do temperatury pokojowej, mieszaninę poreakcyjną wylewa się do wody z lodem, ekstrahuje się produkt trzykrotnie octanem etylu, fazy organiczne przemywa się dwukrotnie wodą destylowaną, potem suszy nad siarczanem magnezowym, filtruje i zatęża pod próżnią strumienicy wodnej. Tak otrzymany produkt surowy chromatografuje się na żelu krzemionkowym z chlorkiem metylenu i metanolem. Przy tym otrzymuje się 5,13 g (97% wydajności teoretycznej) mieszaniny estru t-butylowego kwasu (3RS,4SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-[(RS)-i [(SR)-1-hydroksy-2-naftalen-2-ylo]etylo]piperydyno-1-karboksylowego, jako amorficzną, żółtą pianę; MS:596 (M+H)⁺.

(c) w sposób analogiczny jak opisano w przykładzie 99(e), z mieszaniny estru t-butylowego kwasu (3RS,4SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-[(RS)- i -[(SR)-1-hydroksy-2-naftalen-2-ylo]etylo]piperydyno-1-karboksylowegoz chlorkiem oksalilu i sulfotlenkiem dwumetylu otrzymuje się ester t-butylowy kwasu (3RS,4SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-(naftalen-2-yloacetylo)piperydyno-1-karboksylowego, jako bezbarwny olej; MS:594 (M+H)⁺.

(d) w sposób analogiczny jak opisano w przykładzie 22(l) z estru t-butylowego kwasu (3RS,4SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-(naftalen-2-yloacetylo)piperydyno-1-karboksylowego, przez odszczepienie grupy ochronnej BOC za pomocą chlorowodoru w metanolu, otrzymuje się chlorowodorek 1-[(3RS,4SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]piperydyn-3-ylo]-2-naftalen-2-yloetanonu (1:1) w postaci bezbarwnych kryształów; MS:494 (M+H)⁺.

Przykład 101 (a) 10,66g (50,2 mmola) 4-benzyloksyben-zaldehydu i 8,54 ml (56,2 mmola) estru dwuetylowego kwasu malonowego miesza się w 100 ml toluenu z dodatkiem 10,15 g sita molekularnego (4 A), 1,0 ml (10,0 mmoli) piperydyny i 1,0 ml (17,6 mmola) lodowatego kwasu octowego, w ciągu 18 godzin pod argonem, pod chłodnicą zwrotną. Po filtracji mieszaniny poreakcyjnej, oddestylowuje się rozpuszczalnik pod próżnią strumienicy wodnej, a pozostałość chromatografuje się na żelu krzemionkowym zn-heksanem i octanem etylu. Tak otrzymuje się 14,05g (83% wydajności teoretycznej) estru dwuetylowego kwasu2-(4-benzyloksybenzylideno)malonowego w postaci żółtych kryształów; MS:354 (M)⁺.

(b) 6,42g (48,9 mmola) monoamidu monoetyloestru kwasu malonowego zaprawia się w 115 ml etanolu, pod argonem 5,49 g (48,9 mmola) t-butanolanu potasowego, potem, mieszając, w temperaturze pokojowej dodaje się 17,35 g (48,9 mmola) estru dwuetylowego kwasu 2-(4-benzyloksybenzylideno)malonowego i miesza się w ciągu 2 godzin pod chłodnicą zwrotną. Po schłodzeniu do 10°C dodaje się kroplami 13,0 ml (22,7 mmola) lodowatego kwasu octowego. Mieszaninę poreakcyjną wylewa się do wody z lodem, ekstrahuje się produkt trzykrotnie chlorkiem metylenu, fazy organiczne przemywa się dwukrotnie wodą destylowaną, potem suszy nad siarczanem magnezowym, filtruje i zatęża pod próżnią strumienicy wodnej. Tak otrzymany produkt surowy przekrystalizowuje się z chlorku metylenu i z n-heksanu. Przy tym otrzymuje się 16,76g (78% wydajności teoretycznej) estru dwuetylowego kwasu (3R,4S,5S)-4-(4-benzyloksyfenylo)-2,6-dwuketopiperydyno-3,5-dwukarboksylowego w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS:439 (M)⁺.

(c) 3,83g (100,9 mmola) wodorku litowoglinowego prze prowadza się w zawiesinę w 200 ml tetrahydrofuranu, pod argonem, następnie w temperaturze pokojowej dodaje się kroplami roztwór 18,37 g (41,8 mmola) estru dwuetylowego kwasu (3R,4S,5S)-4-(4-benzyloksyfenylo)-2,6-dwuketopiperydyno-3,5-dwukarboksylowego w 200 ml tetrahydrofuranu, a następnie miesza się w ciągu 1 godziny, pod chłodnicą zwrotną. Następnie do mieszaniny poreakcyjnej dodaje się ostrożnie kroplami, przy 5-10°C, 25 ml wody destylowanej. Po filtracji mieszaniny poreakcyjnej oddestylowuje się rozpuszczalnik pod próżnią strumienicy wodnej. Przy tym otrzymuje się 11,04 g (81% wydajności teoretycznej) (3R,4S,5S)-[4-(4-benzyloksyfenylo)-5-hydroksymetylopiperydyn-3-ylo]metanolu w postaci bezbarwnych kryształów; MS:328 (M+H)⁺.

(d) 8,10 g (24,7 mmola) (3R,4S,5S)-[4-(4-benzyloksyfenylo)-5-hydroksymetylopiperydyn-3-ylo]metanolu rozpuszcza się w 100 ml dioksanu, pod argonem, następnie w temperaturze po kojowej dodaje się kroplami roztwór 4,44 g (52,8 mmola) wodorowęglanu sodowego w 34 ml wody, a następnie wprowadza się porcjami 6,46g (29,6 mmola) dwuwęglanu dwu-t-butylu. Po 66 godzinach mieszania w temperaturze pokojowej, ekstrahuje się mieszaninę poreakcyjną trzykrotnie octanem etylu, fazy organiczne przemywa się dwukrotnie wodą destylowaną, suszy nad siarczanem magnezowym filtruje

128

PL 193 686 B1 i zatęża pod próżnią strumienicy wodnej. Tak otrzymany produkt surowy poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym z chlorkiem metylenu i metanolem. Przy tym otrzymuje się 8,10 g (77% wydajności teoretycznej) estru t-butylowego kwasu (3R,4S,5S)-4-(4-benzyloksyfenylo)-3,5-bis(hydroksylmetylo)piperydyno-1-karboksylowego w postaci amorficznej, bezbarwnej piany; MS:428 (M+H)⁺.

(e) 7,46 g (17,5 mmola) estru t-butylowego kwasu (3R,4S,5S)-4-(4-benzyloksyfenylo)-3,5-bis(hydroksymetylo)piperydyno-1-karboksylowego uwodornia się w 250 ml metanolu przy dodawaniu 1,5 g czerni palladowej (10%), w ciągu 2 godzin w normalnych warunkach. Następnie odfiltrowuje się katalizator przez poduszkę Dicalit i oddestylowuje się rozpuszczalnik pod próżnią strumienicy wodnej. Tak otrzymany produkt surowy chromatografuje się na żelu krzemionkowym z chlorkiem metylenu i metanolem. Przy tym otrzymuje się 6,07 g (99% wydajności teoretycznej) estru t-butylowego kwasu (3R,4S,5S)-3,5-bis(hydroksymetylo)-4-(4-hydroksyfenylo)piperydyno-1-karboksylowego, jako amorficzną, bezbarwną pianę; MS:338 (M+H)⁺.

(f) 6,77 g (20 mmoli) estru t-butylowego kwasu (3R,4S,5S)-3,5-bis(hydroksymetylo)-4-(4-hydroksyfenylo)piperydyno-1-karboksylowego wprowadza się do 90 ml metyloetyloketonu, pod argonem w temperaturze pokojowej. Potem dołącza się 11,05 g (80 mmoli) węglanu potasowego (bezwodnego) i 10,25 ml (58 mmoli) eteru benzylowe-(3-bromopropylowego) i po tym miesza się w ciągu 18 godzin, pod chłodnicą zwrotną. Po schłodzeniu do temperatury pokojowej wylewa się mieszaninę poreakcyjną do wody z lodem i ekstrabuje się trzykrotnie produkt octanem etylu, fazy organiczne przemywa się dwukrotnie wodą destylowaną, potem suszy nad siarczanem magnezowym, filtruje i zatęża pod próżnią strumienicy wodnej. Tak otrzymany produkt surowy chromatografuje się na żelu krzemionkowym z chlorkiem metylenu i metanolem. Przy tym otrzymuje się 7,95 g (82% wydajności teoretycznej) estru t-butylowego kwasu (3R,4S,5S)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3,5-bis(hydroksymetylo)piperydyno-1-karboksylowego w postaci amorficznej, bezbarwnej piany; MS:486 (M+H)⁺.

(g) 1,51 g (33,2 mmola) rozproszyny wodorku sodowego (55%, w oleju mineralnym) i 2,94 g (15,9 mmola) chlorowodorku 4-(2-chloroetylo)morfoliny rozpuszcza się w 25 ml dwumetyloformamidu, pod argonem w temperaturze pokojowej, do tego dodaje się kroplami, przy mieszaniu, roztwór 7,33 g (15,1 mmola) estru t-butylowego kwasu (3R,4S,5S)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3,5-bis(hydroksymetylo)piperydyno-1-karboksylowego w 50 ml dwumetyloformamidu i 0,1 g (0,6 mmola) jodku potasowego. Mieszaninę poreakcyjną miesza się w ciągu 9 godzin w temperaturze 100°C. Po schłodzeniu do temperatury pokojowej wylewa się mieszaninę poreakcyjną do wody z lodem i ekstrahuje się produkt trzykrotnie chlorkiem metylenu, fazy organiczne przemywa się dwukrotnie wodą destylowaną, potem suszy nad siarczanem magnezowym, filtruje i zatęża pod próżnią strumienicy wodnej. Tak otrzymany produkt surowy poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym z chlorkiem metylenu i metanolem. Przy tym otrzymuje się 0,29 g (3% wydajności teoretycznej) estru t-butylowego kwasu (3R,4S,5S)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3,5-bis(2-morfolin-4-ylo-etoksymetylo)piperydyno-1-karboksylowego w postaci jasnobrązowego oleju; [MS:712 (M+H)⁺] i 2,37g (26% wydajności teoretycznej) estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS,5SR)-4-[4-(benzyloksypropoksy)fenylo]-3-hydroksymetylo-5-(2-morfolin-4-yloetoksymetylo)piperydyno-1-karboksylowego w postaci jasnobrązowego oleju; MS:599 (M+H)⁺.

(h) W sposób analogiczny jak opisano w przykładzie 74(f) z estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS,5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-hydroksymetylo-5-(2-morfolin-4-yloetoksymetylo)piperydyno-1-karboksylowego, przez utlenianie za pomocą sulfotlenku dwumetylu/chlorku oksalilu w chlorku metylenu, otrzymuje się ester t-butylowy kwasu (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-formylo-5-(2-morfolin-4-yloetoksymetylo)piperydyno-1-karboksylowego, jako żółty olej; MS:597 (M+H)⁺.

(i) 1,20 g (0,05 g-atom) wiórków magnezu wprowadza się do 15 ml eteru etylowego abs. (bezwodnego, pod argonem, przy temperaturze pokojowej, dodaje się 1 kryształ jodu i 5 kropli 1,2-dwubromometanu i ogrzewa pod chłodnicą zwrotną. Po rozpoczęciu reakcji (odbarwienie), dodaje się kroplami, w ciągu 30 minut, roztwór 1,77 g (10 mmoli) 2-chlorometylonaftalenu w 10 ml eteru etylowego abs. Po zakończeniu dodawania pozostawia się do ochłodzenia do temperatury pokojowej i po godzinie dodaje się kroplami roztwór 0,70 g (1,17 mmola estru t-butylowego kwasu (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-formylo-5-(2-morfolin-4-yloetoksymetylo)piperydyno-1-karboksylowego w 15 ml eteru etylowego. Następnie miesza się w ciągu 18 godzin w temperaturze pokojowej. Po dodaniu kroplami 3 ml wody, przy chłodzeniu lodem, wylewa się mieszaninę poreakcyjną do wody z lodem, ekstrahuje się produkt trzykrotnie eterem etylowym, fazy organiczne przemywa się dwukrotnie wodą destylowaną, suszy nad siarczanem magnezowym, filtruje i zatęża pod próżnią strumienicy

PL 193 686 B1

129 wodnej. Tak otrzymany produkt surowy poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym z chlorkiem metylenu i metanolem. Tak otrzymuje się 0,77 g (89% wydajności teoretycznej) mieszaniny estru t-butylowego kwasu (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-[(RS)- i -[(SR)-1-hydroksy2-naftalen-2-yloetylo-5-(2-morfolin-4-yloetoksymetylo)piperydyno-1-karboksylowego; MS:739 (M+H)⁺.

(k) W sposób analogiczny jak opisano w przykładzie 74(f), z 0,74 g (1 mmol) mieszaniny estru t-butylowego kwasu (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-[(RS)- i -[(SR)-1-hydroksy-2-naftalen-2-yloetylo]-5-(2-morfolin-4-yloetoksymetylo)piperydyno-1-karboksylowego, przez utlenianie za pomocą sulfotlenku dwumetylu/chlorku oksalilu w chlorku metylenu, otrzymuje się 0,15 g (20% wydajności teoretycznej) estru t-butylowego kwasu (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-5-(2-morfolin-4-yloetoksymetylo)-3-(naftalen-2-yloacetylo)piperydyno-1-karboksylowego, jako jasno-żółty olej; MS:737 (M+H)⁺.

(l) W sposób analogiczny jak opisano w przykładzie 73(d) z estru t-butylowego kwasu (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-5-(2-morfolin-4-yloetoksymetylo)-3-(naftalen-2-yloacetylo)piperydyno-1-karboksylowego, przez odszczepienie grupy ochronnej BOC za pomocą bezwodnego bromku cynkowego w chlorku metylenu, otrzymuje się 1-[(3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-5-(2-morfolin-4-yloetoksymetylo)piperydyn-3-ylo]-2-naftalen-2-yloetanon w postaci żółtego oleju; MS:637 (M+H)⁺.

Przykład 102 (a) 0,30 g (0,5 mmola) estru t-butylowego kwasu (3RS,4SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-(naftalen-2-yloacetylo)piperydyno-1-karboksylowego [przykład 100(c)] i 0,071 g (0,5 mmola) chlorowodorku kwasu 3-(aminohydroksy)propionowego [J.Am.Chem.Soc. 77, 2345 (1955)] miesza się w 3 ml pirydyny, w ciągu 18 godzin, pod argonem w temperaturze 60°C. Po tym wylewa się mieszaninę poreakcyjną do wody z lodem, potem ekstrahuje się produkt trzykrotnie octanem etylu, fazy organiczne przemywa się dwukrotnie wodą destylowaną, suszy nad siarczanem magnezowym, filtruje i zatęża pod próżnią strumienicy wodnej. Tak otrzymany produkt surowy chromatografuje się na żelu krzemionkowym z chlorkiem metylenu i metanolem. Przy tym otrzymuje się 0,018 g (5% wydajności teoretycznej) mieszaniny estru t-butylowego kwasu (E) i (Z)-(3RS,4SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-[1-(2-karboksyetoksyimino)-2-naftalen-2-yloetylo]piperydyno-1-karboksylowego, jako jasnożółtego oleju [MS:681(M+H)⁺] i 0,21 g (69% wydajności teoretycznej) mieszaniny estru t-butylowego kwasu (E) i (Z)-(3RS,4SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-(1-hydroksyimino-2-naftalen-2-yloetylo)piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnego oleju; MS:609 (M+H)⁺.

(b) W sposób analogiczny jak opisano w przykładzie 22(l), z mieszaniny estru t-butylowego kwasu (E)- i (Z)-(3RS,4SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-[1-(2-karboksyetoksyimino)-2-naftalen-2-yloetylo]piperydyno-1-karboksylowego, przez odszczepienie grupy ochronnej BOC, za pomocą chlorowodoru w dioksanie, otrzymuje się mieszaninę kwasu (E)-i (Z)-3-(1-[(3RS,4SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]piperydyn-3-ylo]-2-naftalen-2-ylo-etylidenoaminohydroksy)propionowego w postaci amorficznej, beżowej piany [MS:581 (M+H)⁺] i z mieszaniny estru t-butylowego kwasu (E)-i (Z)-(3RS,4SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]3-(1-hydroksyimino-2-naftalen-2-yloetylo)piperydynokarboksylowego, przez odszczepienie grupy ochronnej BOC, za pomocą chlorowodoru w metanolu, otrzymuje się mieszaninę oksymu (E)- i (Z)-1-[(3RS,4SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]piperydynylo-3]-2-naftalen-2-yloetanonu, jako bezbarwną substancję stałą; MS:509 (M+H)⁺.

Przykład 103 (a) 0,15 g (0,22 mmola) mieszaniny estru t-butylowego kwasu (E)-i (Z)-(3RS,4SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-(1-metoksykarbonylometoksyimino-2-naftalen-2-yloetylo)piperydyno-1-karboksylowego [przykład 90 (p)] rozpuszcza się w 10 ml metanolu, przereagowuje się z 1,3 ml 3,1 molarnego kwasu solnego w metanolu (4 mmole) i mieszaninę poreakcyjną miesza się w ciągu 7 godzin w temperaturze pokojowej. Po dodaniu 1ml (9 mmoli) ługu sodowego (28%) w temperaturze 5°C mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 18 godzin w temperaturze pokojowej. Przez dodawanie kroplami 0,7 ml (8,75 mmola) kwasu solnego (37%) nastawia się wartość pH roztworu poreakcyjnego na 1, filtruje się i oddestylowuje rozpuszczalnik w warunkach wysokiej próżni. Pozostałość przeprowadza się w stan zawiesiny w 5 ml etanolu abs., filtruje i zatęża filtrat. Tak otrzymany produkt surowy poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym z chlorkiem metylenu, metanolem i roztworem amoniaku (25%). Przy tym otrzymuje się 0,059 g (47% wydajności teoretycznej) mieszaniny kwasu (E)-i (Z)-(1-[(3RS,4SR)-4-[-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]piperydyn-3-ylo]-2-naftalen-2-yloetylidenoaminohydroksy)octowego w postaci amorficznej, beżowej piany; MS:567 (M+H)⁺.

130

PL 193 686 B1

P r zyk ł a d 104

Następujące związki otrzymuje się, kiedy analogicznie do przykładu 1(g), przez alkilowanie estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-hydroksypiperydyno-1-karboksylowego [przykład 86(n)], syntezuje się odpowiednie pochodne BOC, które bez dalszego oczyszczania i charakteryzowania wprowadza się do reakcji odszczepiania grupy BOC, za pomocą chlorowodoru w metanolu, analogicznie do przykładu 22(l), lub za pomocą bromku cynkowego wchlorku metylenu, analogicznie do przykładu 10(b):

1) - przez alkilowanie bromkiem (4-trójfluorometylo)benzylu i odszczepianie grupy BOC za pomocą chlorowodoru w metanolu otrzymuje się chlorowodorek (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-(4-trójfluorometylobenzyloksy)piperydyny w postaci bezbarwnego oleju; MS:500 (M+H)⁺;

2) - przez alkilowanie bromkiem 4-fluorobenzylu i od szczepianie grupy BOC za pomocą chlorowodoru w metanolu otrzymuje się chlorowodorek (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-(4-fluorobenzyloksy)piperydyny w postaci bez barwnego oleju; MS:450 (M+H)⁺;

3) - przez alkilowanie bromkiem 2-chlorobenzylu i odszczepianie grupy BOC za pomocą chlorowodoru w metanolu otrzymuje się chlorowodorek (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-(2-chlorobenzyloksy)piperydyny,jako bezbarwny olej; MS:466 (M)⁺;

4) - przez alkilowanie bromkiem 4-bromobenzylu i odszczepianie grupy BOC za pomocą chlorowodoru w metanolu otrzymuje się chlorowodorek (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-(4-bromobenzyloksy)piperydyny, jako bezbarwny olej; MS:510 (M)⁺;

5) - przez alkilowanie bromkiem 3-bromobenzylu i odszczepianie grupy BOC za pomocą chlorowodoru w metanolu otrzymuje się chlorowodorek (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-(3-bromobenzyloksy)piperydyny, jako bezbarwny olej; MS:511 (M+H)⁺;

6) - przez alkilowanie bromkiem 4-jodobenzylu i odszczepianie grupy BOC za pomocą chlorowodoru w metanolu otrzymuje się chlorowodorek (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-(4-jodobenzyloksy)piperydyny, jako bezbarwnyolej;MS:558 (M+H)⁺;

7) - przez alkilowanie bromkiem 2-(trójfluorometylo)benzylu i odszczepianie grupy BOC za pomocą chlorowodoru w metanolu otrzymuje się chlorowodorek (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-(2-trójfluorometylobenzyloksy)piperydyny, jako bezbarwny olej; MS:500(M+H)⁺;

8) - przez alkilowanie bromkiem 3,5-dwumetylobenzylu i odszczepianie grupy BOC za pomocą chlorowodoru w metanolu otrzymuje się chlorowodorek (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-(3,5-dwumetylobenzyloksy)piperydyny, jakobezbarwny olej; MS:460 (M+H)⁺;

9) - przez alkilowanie chlorkiem 2,4-dwumetylobenzylu i odszczepianie grupy BOC za pomocą chlorowodoru w metanolu otrzymuje się chlorowodorek (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-(2,4-dwumetylobenzyloksy)piperydyny, jakobezbarwny olej; MS:460 (M+H)⁺;

10) - przez alkilowanie bromkiem 4-metylobenzylu i odszczepianie grupy BOC za pomocą chlorowodoru w metanolu otrzymuje się chlorowodorek (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-(4-metylobenzyloksy)piperydyny, jako bezbarwny olej; MS:446 (M+H)⁺;

11) - przez alkilowanie chlorkiem 4-izopropylobenzylu i odszczepianie grupy BOC za pomocą chlorowodoru w metanolu otrzymuje się chlorowodorek (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-(4-izopropylobenzyloksy)piperydyny jako bez barwny olej; MS:474 (M+H)⁺;

12) - przez alkilowanie bromkiem 4-t-butylobenzylui odszczepianie grupy BOCza pomocą chlorowodoru w metanolu otrzymuje się chlorowodorek (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-(4-t-butylobenzyloksy)piperydyny, jako bezbarwny olej; MS:488 (M+H)⁺;

13) - przez alkilowanie chlorkiem 2-metoksybenzylu i odszczepianie grupy BOC za pomocą chlorowodoru w metanolu otrzymuje się chlorowodorek (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-(2-metoksybenzyloksy)piperydyny, jako bezbarwny olej; MS:462 (M+H)⁺;

14) - przez alkilowanie bromkiem 2-fluorobenzylu i odszczepianie grupy BOC za pomocą chlorowodoru w metanolu otrzymuje się chlorowodorek (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-(2-fluorobenzyloksy)piperydyny, jako bezbarwny olej; MS:450 (M+H)⁺;

15) - przez alkilowanie bromkiem 2-fluoro-6-(trójfluorometylo)benzylu i odszczepianie grupy BOC za pomocą chlorowodoru w metanolu otrzymuje się chlorowodorek (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-[2-fluoro-6-(trójfluorometylo)benzyloksy]piperydyny, jako bezbarwny olej; MS:518 (M+H)⁺;

16) - przez alkilowanie bromkiem 2-bromo-5-fluorobenzylu i odszczepianie grupy BOC za pomocą chlorowodoru w metanolu otrzymuje się chlorowodorek (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-(2-bromo-5-fluorobenzyloksy)piperydyny,jako bezbarwny olej; MS:528 (M)⁺;

PL 193 686 B1

131

17) - przez alkilowanie bromkiem 4-fluoro-3-(trójfluorometylo)benzylu i odszczepianie grupy

BOC za pomocą chloro wodoru w metanolu otrzymuje się chlorowodorek (3RS,4RS)-4-[4-(benzyloksypropoksy)fenylo]-3-[4-fluoro-3-(trójfluorometylo)benzyloksy]piperydyny, jako bezbarwny olej; MS:518 (M+H)⁺;

18) - przez alkilowanie bromkiem 3,5-dwu(trójfluorometylo)benzylu i odszczepianie grupy BOC za pomocą chlorowodoru w metanolu otrzymuje się chlorowodorek (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-[3,5-bis(trójfluorometylo)benzyloksy]piperydyny, jako bezbarwny olej; MS:568 (M+H)⁺;

19) - przez alkilowanie bromkiem 2-fluoro-3-metylobenzylu i odszczepianie grupy BOC za pomocą chlorowodoru w metanolu otrzymuje się chlorowodorek (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-(2-fluoro-3-metylobenzyloksy)piperydyny, jako bezbarwny olej; MS:464 (M+H)⁺;

20) - przez alkilowanie bromkiem 2-fluoro-4-(trójfluorometylo)benzylu i odszczepianie grupy BOC za pomocą chlorowodoru w metanolu otrzymuje się chlorowodorek (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-[2-fluoro-4-(trójfluorometylo)benzyloksy]piperydyny, jako żółtawy olej; MS:518 (M+H)⁺;

21) - przez alkilowanie bromkiem 2-fluoro-5-(trójfluorometylo)benzylu i odszczepianie grupy BOC za pomocą chlorowodoru w metanolu otrzymuje się chlorowodorek (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-[2-fluoro-5-(trójfluorometylo)benzyloksy]piperydyny, jako żółtawy olej; MS:518 (M+H)⁺;

22) - przez alkilowanie bromkiem 4-fluoro-2-(trójfluorometylo)benzylu i odszczepianie grupy BOC za pomocą chlorowodoru w metanolu otrzymuje się chlorowodorek (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-[4-fluoro-2-(trójfluorometylo)benzyloksy]piperydyny jako bezbarwny olej; MS:518 (M+H)⁺;

23) - przez alkilowanie chlorkiem 3,5-dwuchlorobenzylu i odszczepianie grupy BOC za pomocą chlorowodoru w metanolu otrzymuje się chlorowodorek (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-(3,5-dwuchlorobenzyloksy)piperydyny, jako bezbarwny olej; MS:500 (M)⁺;

24) - przez alkilowanie chlorkiem 2,4-dwuchlorobenzylu i odszczepianie grupy BOC za pomocą chlorowodoru w metanolu otrzymuje się chlorowodorek (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-(2,4-dwuchlorobenzyloksy)piperydyny, jako bezbarwny olej; MS:500 (M)⁺;

25) - przez alkilowanie chlorkiem 2-bromobenzylu i odszczepianie grupy BOC za pomocą chlorowodoru w metanolu otrzymuje się chlorowodorek (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-(2-bromobenzyloksy)piperydyny, jako bezbarwny olej; MS:510 (M)⁺;

26) - przez alkilowanie chlorkiem 2,6-dwuchlorobenzylu i odszczepianie grupy BOC za pomocą chlorowodoru w metanolu otrzymuje się chlorwodorek (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-(2,6-dwuchlorobenzyloksy)piperydyny, jako bezbarwny olej; MS:500 (M+H)⁺;

27) - przez alkilowanie chlorkiem 3-fluorobenzylu i odszczepianie grupy BOC za pomocą chlorowodoru w metanolu otrzymuje się chlorowodorek (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-(3-fluorobenzyloksy)piperydyny, jako bezbarwny olej; MS:450 (M+H)⁺;

28) - przez alkilowanie chlorkiem 6-chloro-2-fluorobenzylu i odszczepianie grupy BOC za pomocą chlorowodoru w metanolu otrzymuje się chlorowodorek (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-(2-chloro-6-fluorobenzyloksy)piperydyny, jako bezbarwny olej; MS:484 (M)⁺;

29) - przez alkilowanie chlorkiem 2-jodobenzylu i odszczepianie grupy BOC za pomocą chlorowodoru w metanolu otrzymuje się chlorowodorek (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-(2-jodobenzyloksy)piperydyny, jako bezbarwny olej; MS:558 (M+H)⁺;

30) - przez alkilowanie bromkiem 3,4-dwufluorobenzylu i odszczepianie grupy BOC za pomocą chlorowodoru w metanolu otrzymuje się chlorowodorek (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-(3,4-dwufluorobenzyloksy)piperydyny, jako bezbarwny olej; MS:468 (M+H)⁺;

31) - przez alkilowanie bromkiem 2,3-dwufluorobenzylu i odszczepianie grupy BOC za pomocą chlorowodoru w metanolu otrzymuje się chlorowodorek (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-[2,3-dwufluorobenzyloksy)piperydyny, jako bezbarwny olej; MS:468 (M+H)⁺;

32) - przez alkilowanie bromkiem 2,5-dwufluorobenzylu i odszczepianie grupy BOC za pomocą chlorowodoru w metanolu otrzymuje się chlorowodorek (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-(2,5-dwufluorobenzyloksy)piperydyny, jako bezbarwny olej; MS:468 (M+H)⁺;

33) - przez alkilowanie chlorkiem 2,6-dwufluorobenzylu i odszczepianie grupy BOC za pomocą chlorowodoru w metanolu otrzymuje się chlorowodorek (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-(2, 6-dwufluorobenzyloksy)piperydyny, jako bezbarwny olej; MS:468 (M+H)⁺;

132

PL 193 686 B1

34) - przez alkilowanie bromkiem 2,4-dwufluorobenzylu i odszczepianie grupy BOC za pomocą chlorowodoru w metanolu otrzymuje się chlorowodorek (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-(2,4-dwufluorobenzyloksy)piperydyny, jakobezbarwny olej; MS:468 (M+H)⁺;

35) - przez alkilowanie bromkiem 3,5-dwufluorobenzylu i odszczepianie grupy BOC za pomocą chlorowodoru w metanolu otrzymuje się chlorowodorek (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-(3,5-dwufluorobenzyloksy)piperydyny, jakobezbarwny olej; MS:468 (M+H)⁺;

36) - przez alkilowanie estrem metylowym kwasu 4-(bromometylo) benzoesowego, zmydlanie estru metylowego w ciągu obróbki wodnej, a następnie odszczepianie grupyBOC za pomocą chlorowodoru w metanolu otrzymuje się chlorowodorek kwasu 4-{(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-piperydyn-3-yloksymetylo}benzoesowego, jako bezbarwny olej; MS:476

37) - przez alkilowanie 1-(bromometylo)-4-(trójfluorometoksy)benzenem i odszczepianie grupy BOC za pomocą chlorowodoru w metanolu otrzymuje się chlorowodorek (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-[4-(trójfluorometoksy)benzyloksy]piperydyny, jako bezbarwny olej; MS:516 (M+H)⁺;

38) - przez alkilowanie 3-(bromometylo)benzonitrylem i odszczepianie grupy BOC za pomocą chlorowodoru w metanolu otrzymuje się chlorowodorek 3-{(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]piperydyn-3-yloksymetylo}benzonitrylu, jakobezbarwny olej; MS:457 (M+H)⁺;

39) - przez alkilowanie bromkiem 4-bromo-2-fluorobenzylu i odszczepianie grupy BOC za pomocą chlorowodoru w metanolu otrzymuje się chlorowodorek (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]3-(4-bromo-2-fluorobenzyloksy)piperydyny, jako bezbarwny olej; MS:529 (M+H)⁺;

40) - przez alkilowanie bromkiem 3-chlorobenzylu i odszczepianie grupyBOC za pomocą chlorowodoru w metanolu otrzymuje się chlorowodorek (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-(3-chlorobenzyloksy)piperydyny, jako bezbarwny olej; MS:466 (M+H)⁺;

41) - przez alkilowanie bromkiem 3-chloro-2-fluorobenzylu i odszczepianiu grupy BOC za pomocą chlorowodoru w metanolu otrzymuje się chlorowodorek (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-(3-chloro-2-fluorobenzyloksy)piperydyny,jako bezbarwny olej; MS:484 (M+H)⁺;

42) -przez alkilowanie bromkiem 3,5-dwubromobenzylu i odszczepianie grupyBOC za pomocą chlorowodoru w metanolu otrzymuje się chlorowodorek (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksyprpoksy)fenylo]-3-(3,5-dwubromobenzyloksy)piperydyny, jako bezbarwny olej;MS:590 (M+H)⁺;

43) -przez alkilowanie chlorkiem 2,5-dwumetoksybenzylu i odszczepianie grupyBOC za pomocą chlorowodoru w metanolu otrzymuje się chlorowodorek (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-(2,5-dwumetoksybenzyloksy)piperydyny, jako bezbarwny olej; MS:492 (M+H)⁺;

44) -przez alkilowanie chlorkiem 2-metylobenzylu i odszczepianie grupyBOC za pomocą chlorowodoru w metanolu otrzymuje się (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-(2-metylobenzyloksy)piperydynę, jako bezbarwny olej;MS:446 (M+H)⁺;

45) - przez alkilowanie 3-bromometylopirydyną i odszczepianie grupyBOC za pomocą bromku cynkowego w chlorku metylenu otrzymuje się 3-[(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-piperydyn-3-yloksymetylo]pirydynę, jako bezbarwny olej; Rf:0,08 (SiO2, chlorek metylenu:metanol = 98:2, ekstrahowany ok. 5% obj. nasyconego amoniaku)

46) - przez alkilowanie chlorkiem 4-metylotiobenzylu [J.Org.Chem.(1988),53(3), 561-569] i odszczepianie grupyBOC za pomocą bromku cynkowego w chlorku metylenu otrzymuje się chlorowodorek (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-(4-metylosulfanylobenzyloksy)piperydyny, jako bezbarwny olej; MS:478 (M+H)⁺;

47) przez alkilowanie 5-chlorometylobenzo[1,3]dioksolem i odszczepianie grupyBOC za pomocą bromku cynkowego w chlorku metylenu otrzymuje się bromowodorek (3RS,4RS)-3-(benzo[1,3]dioksol-5-ilometoksy)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]piperydyny, jako bezbarwny olej;

MS:476 (M+H)⁺;

48) - przez alkilowanie chlorkiem 4-metoksybenzylu i odszczepianie grupy BOC za pomocą bromku cynkowego w chlorku metylenu otrzymuje się (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-(4-metoksybenzyloksy) piperydynę, jako bezbarwny olej; MS:462 (M+H)⁺;

49) - przez alkilowanie chlorkiem 3,4,5-trójmetoksybenzylu i odszczepianie grupy BOC za pomocą bromku cynkowego w chlorku metylenu otrzymuje się (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-(3,4,5-trójmetoksybenzyloksy)piperydynę, jako bezbarwny olej; MS:522 (M+H)⁺;

50) - przez alkilowanie chlorkiem 4-metoksy-3-metylobenzylu i odszczepianie grupy BOC za pomocą bromku cynkowego w chlorku metylenu otrzymuje się (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksyproposy)fenylo]-3-(4-metoksy-3-metylobenzyloksy)piperydynę, jako bezbarwny olej; MS:476 (M+H)⁺;

PL 193 686 B1

133

51) -przez alkilowanie chlorkiem 3,5-dwumetoksybenzylu i odszczepianie grupyBOC za pomocą bromku cynkowego w chlorku metylenu otrzymuje się (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-(3,5-dwumetoksybenzyloksy)piperydynę, jako bez barwny olej; MS:492 (M+H)⁺;

52) - przez alkilowanie chlorkiem 2,3,5,6-czterometylobenzylu i odszczepianie grupy BOC za pomocą chlorowodoru w metanolu otrzymuje się chlorowodorek (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-(2,3,5,6-czterometylobenzyloksy)piperydyny, jako bezbarwny olej; MS:488 (M+H)⁺;

53) -przez alkilowanie bromkiem 3-metylobenzylu i odszczepianie grupyBOC za pomocą chlorowodoru w metanolu otrzymuje się chlorowodorek (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-(3-metylobenzyloksy)piperydyny, jako bezbarwny olej; MS:446 (M+H)⁺;

54) -przez alkilowanie chlorkiem 4-chlorobenzylu i odszczepianie grupyBOC za pomocą chlorowodoru w metanolu otrzymuje się chlorowodorek (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-(4-chlorobenzyloksy)piperydyny, jako bezbarwny olej; MS:466 (M+H)⁺;

Przykład 105

Następujące związki wytwarza się, kiedy, analogicznie jak w przykładzie 12(b) syntetyzuje się odpowiednie pochodne BOC przez reakcję odpowiedniego bromku benzylu z 3 równoważnikami danego alkoholanu, które bez dalszego oczyszczania i charakteryzowania stosuje się w reakcji odszczepiania grupy BOC za pomocą chlorowodoru w metanolu, analogicznie jak wprzykładzie 22(l) lub za pomocą bromku cynku w chlorku metylenu analogicznie jak w przykładzie 10(b):

1) - przez reakcję estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenylo]-3-(3-bromometylobenzyloksy)-piperydyno-1-karboksylowego z etanolem i odszczepiania grupyBOC za pomocą bromku cynku w chlorku metylenu otrzymuje się (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-(3-etoksymetylobenzyloksy)-piperydynę, MS:490 (M+H)⁺; i [3-[(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]piperydyn-3-yloksymetylo]fenylo]metanol, MS:479 (M+NH4)⁺, w danym przypadku jako bezbarwny olej;

2) - przez reakcję estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-(3-bromometylobenzyloksy)piperydyno-1-karboksylowego z cyklobutylometanolem i odszczepienie grupy BOC za pomocą chlorowodoru w metanolu otrzymuje się (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-(3-cyklobutylometoksymetylobenzyloksy)piperydynę jak bezbarwny olej; MS:530 (M+H)⁺;

3) - przez reakcję estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-(3-bromometylobenzyloksy)-piperydyno-1-karboksylowego z 3-fenylopropan-1-olem i odszczepienie grupy BOC za pomocą chlorowodoru w metanolu otrzymuje się (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-[3-(3-fenylopropoksymetylo)benzyloksy]piperydynę jako bezbarwny olej; MS:580 (M+H)⁺;

4) - przez reakcję estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenylo]-3-(3-bromometylobenzyloksy)-piperydyno-1-karboksylowego z 3,3-dwumetylobutan-1-olem i odszczepienie grupyBOC za pomocą chlorowodoru w metanolu otrzymuje się (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenylo]-3-[3-(3,3-dwumetylobutoksymetylo)-benzyloksy]-piperydynę jako bezbarwny olej; MS:546 (M+H)⁺;

5) - przez reakcję estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenylo]-3-(3-bromometylobenzyaloksy)-piperydyno-1-karboksylowego, z pirydyn-3-ylometanolem i odszczepienie grupy BOC za pomocą chlorowodoru w metanolu otrzymuje się 3-[3-[(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenylo]-piperydyn-3-yloksyitietylo]-benzyloksymetylo]-pirydynę jako bezbarwny olej; MS:553 (M+H)⁺;

6) - przez reakcję estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenylo]-3-(3-bromometylobenzyloksy)-piperydyno-1-karboksylowego z pirydynylo-3-metanolem i odszczepienie grupy BOC za pomocą chlorowodoru w metanolu otrzymuje się 4-[3-[(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenylo]-piperydyn-3-yloksymetylo]-benzyloksymetylo]-pirydynę jako bezbarwny olej; MS:553 (M+H)⁺;

7) - przez reakcję estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenylo]-3-(3-bromometylobenzyloksy)-piperydyno-1-karboksylowego z 2-pirydyn-2-yloetanolem i odszczepienie grupy BOC za pomocą chlorowodoru w metanolu otrzymuje się 2-[2-[3-[(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenylo]-piperydyn-3-yloksymetylo]-benzyloksy]-etylo]-pirydynę jako bezbarwny olej; MS:567 (M+H)⁺;

8) - przez reakcję estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenylo]-3-(4-bromometylobenzyloksy)-piperydyno-1-karboksylowego z cyklobutylometanolem i odszczepienie grupy BOC za pomocą chlorowodoru w metanolu otrzymuje się (3RS,4RS)-4-[-4-(3-benzyloksy134

PL 193 686 B1 propoksy)-fenylo]-3-(4-cyklobutylometoksymetylobenzyloksy)-piperydynę jako bezbarwny olej; MS:530 (M+H)⁺;

9) -przez reakcję estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenylo]-3-(4-bromometylobenzyloksy)-piperydyno-1-karboksylowego z 3-fenylopropan-1-olem i odszczepienie grupy BOC za pomocą chlorowodoru w metanolu otrzymuje się (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenylo]-3-[4-(3-fenylopropoksymetylo)-benzyloksy]-piperydynęjako bezbarwny olej; MS:580 (M+H)⁺;

10) -przez reakcję estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenylo]-3-(4-bromometylobenzyloksy)-piperydyno-1-karboksylowego z 3,3-dwumetylobutan-1-olem i odszczepienie grupy BOC za pomocą chlorowodoru w metanolu otrzymuje się (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenylo]-3-[4-(3,3-dwumetylobutoksymetylo)-benzyloksy]-piperydynęjako bezbarwny olej;

MS: 546 (M+H)⁺;

11) -przez reakcję estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenylo]-3-(4-brometylobenzyloksy)-piperydyno-1-karboksylowego, z pirydyn-3-ylometanolem i odszczepienie grupyBOC za pomocą chlorowodoru w metanolu otrzymuje się 3-[4-[(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenylo]-piperydyn-3-yloksymetylo]-benzyloksymetylo]-piperydyn-3-yloksymetylo]-benzyloksymetylo]-piperydynę w postaci bezbarwnego oleju; MS: 553 (M+H)⁺;

12) - przez reakcję estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenylowego]-3-(4-bromometylobenzyloksy)-piperydyno-1-karboksylowego z pirydyn-4-ylometanolem i odszczepienie grupy BOC za pomocą chlorowodoru w metanolu otrzymuje się 4-[4-[(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenylo]-piperydyn-3-yloksymetylo]-benzyloksymetylo]-piperydynę jako bezbarwny olej; MS:533 (M+H)⁺;

13) -przez reakcję estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenylo]-3-(4-bromometylobenzyloksy)-piperydyno-1-karboksylowego z 2-pirydyn-2-yloetanolem i odszczepienie grupyBOC za pomocą chlorowodoru w metanolu otrzymuje się 2-(2-(4-[(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzylo]benzyloksypropoksy)-fenylo]-piperydynoksy-3-metylo]-etylo]-pirydynę jako bezbarwny olej; MS: 567 (M+H)⁺;

14) -przez reakcję estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenylo]-3-(2-bromometylobenzyloksy)-piperydyno-1-karboksylowego z 3-fenylopropan-1-olem i odszczepienie grupy BOC za pomocą chlorowodoru w metanolu otrzymuje się (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenylo]-3-[2-(3-fenylopropoksymetylo)-benzyloksy]-piperydynę jako bezbarwny olej; MS:580 (M+H)⁺;

15) -przez reakcję estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenylo]-3-(2-bromometylobenzyloksy)-piperydyno-1-karboksylowego z 3,3-dwumetylobutan-1-olem i odszczepienie grupy BOC za pomocą chlorowodoru w metanolu otrzymuje się (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenylo)-3-[2-(3,3-dwumetylobutoksymetylo)-benzyloksy]-piperydynę jako bezbarwny olej;

MS:546 (M+H)⁺;

16) -przez reakcję estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenylo]-3-(2-bromometylobenzyloksy)-piperydyno-1-karboksylowego z pirydyn-3-ylometanolem i odszczepienie grupyBOC za pomocą chlorowodoru w metanolu otrzymuje się 3-[2-[3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenylo]-piperydyn-3-yloksymetylo]-benzyloksymetylo]-pirydynę jako bezbarwny olej; MS:553 (M+H)⁺;

17) -przez reakcję estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenylo]-3-(2-bromometylobenzyloksy)-piperydyno-1-karboksylowego z pirydyn-4-ylometanolem i odszczepianie grupy BOC za pomocą chlorowodoru w metanolu otrzymuje się 4-[2-[(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenylo]-piperydyn-3-yloksymetylo]-benzyloksymetylo]-pirydynę jako bezbarwny olej;

MS:553 (M+H)⁺;

18) -przez reakcję estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenylo]-3-(2-bromometylobenzyloksy)-piperydyno-1-karboksylowego z 2-pirydyn-2-yloetanolem i odszczepianie grupyBOC za pomocą chlorowodoru w metanolu otrzymuje się 2-[2-[2-[(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenylo]-piperydyn-3-ylooksymetylo]-benzyloksy]-etylo]-pirydynę jako bezbarwny olej;

MS:567 (M+H)⁺;

19) -przez reakcję estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenylo]-3-(2-bromometylobenzyloksy)-piperydyno-1-karboksylowego z cyklobutylometanolem otrzymuje się (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenylo]-3-(2-cyklobutylometoksymetylobenzyloksy)-piperydynę jako bezbarwny olej; MS:530 (M+H)⁺;

PL 193 686 B1

135

Stosowane jako produkty wyjściowe bromki benzylu wytwarza się przez alkilowanie estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenylo]-3-hydroksypiperydyno-1-karboksylowego [przykład 86(n)] odpowiednim bis-bromometylobenzenem w sposób analogiczny jak to opisano w przykładzie 1(g), jednakże z zastosowaniem 4 równoważników dwubromku i przez ostrożną hydrolizę mieszaniny reakcyjnej roztworem chłodzonego lodem dwuwęglanu sodowego;

a) - z 1,3-bis-bromometylobenzenem ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenylo]-3-(3-bromometylobenzyloksy)-piperydyno-1-karboksylowego jako bezbarwną żywicę; MS:624, 626 (M+H)⁺;

b) - z 1,4-bis-bromometylobenzenem ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenylo]-3-(4-bromometylobenzyloksy)-piperydyno-1-karboksylowego jako żółtawy olej; MS:643,

645 (M-fH)⁺;

c) - z 1,2-bis-bromometylobenzenem ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-4-[4-[3-(benzyloksypropoksy)-fenylo]-3-(2-bromometylobenzyloksy)-piperydyno-1-karboksylowego jako żółtawy olej; MS:624,

626 (M+H)⁺;

Przykład 106

Następujące związki wytwarza się, kiedy analogicznie jak w przykładzie 1(g), syntetyzuje się odpowiednie pochodneBOC przez reakcję odpowiednich bromków benzylu z 3 równoważnikami każdorazowego alkoholami, które o ile nie zaznaczono inaczej, bez dalszego oczyszczania i charakteryzowania stosuje się w reakcji odszczepiania grupyBOC za pomocą chlorowodoru w metanolu, analogicznie jak w przykładzie 22(l);

1) - przez reakcję estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenylo]-3-(6-bromoinetylonaftalenylo-2-metoksy)-piperydyno-1-karboksylowego z (RS)-(2,2-dwumetylo-[1,3]dioksolan-4-ylo)-metanolem i wreszcie jednoczesne odszczepienie grupy BOC i grupy dioksolanowej otrzymuje się mieszaninę (3RS,4RS)-i (3SR,4SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenylo]-3-[6-[(RS)-2,3-dwuhydroksypropoksymetylo)-naftalen-2-ylometoksy]-piperydyny jako bezbarwny olej; MS:586 (M+H)⁺.

2) - przez reakcję estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenylo]-3-(7-bromometylonaftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego z (RS)-(2,2-dwumetylo-[1,3]dioksolan-4-ylo)-metanolem i wreszcie jednoczesne odszczepienie grupy BOC i grupy dioksolanowej otrzymuje się mieszaninę (3RS,4RS)-i (3SR,4SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenylo]-3-[7-[(RS)-2,3-dwuhydroksypropoksymetylo]-naftalen-2-ylometoksy)-piperydynę jako bezbarwny olej; MS: 586 (M+H)⁺.

3) - przez reakcję estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenylo]-3-(7-bromometylonaftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego z rac. 2-[(tetrahydro-2H-piran-2-yloksy]-etanolem-1 otrzymuje się mieszaninę estrów t-butylowych kwasu (3RS,4RS)- i (3SR,4SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenylo]-3-7-[2-(RS)-tetrahydropiran-2-yloksy)-etoksymetylo]-naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego [bezbarwny olej; MS:740 (M+H)⁺ i ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenylo]-3-(7-dwumetyloaminometylonaftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego [produkt uboczny, bezbarwny olej, MS:639 (M)⁺]. Jednoczesne odszczepienie grupy BOC i grupy tetrahydropiranylowej produktu głównego daje 2-(7-[(3RS,4RS)-4-[4(3-benzyloksypropoksy)-fenylo]-piperydyn-3-yloksymetylo)-naftalen-2-ylometoksy)-etanol jako bezbarwny olej; MS:556 (M+H)⁺. Przez odszczepienie grupy BOC produktu ubocznego otrzymuje się (7-[(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenylo]-piperydyn-3-yloksymetylo)naftalen-2-ylometylo)-dwumetyloaminę jako bezbarwny olej; MS: 539 (M+H)⁺.

4) - przez reakcję mieszaniny estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenylo]-3-(8-bromometylonaftalen-2-ylometoksy)-piperydyn-1-ylokarboksylowego estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenylo]-3-(7-bromometylonaftalen-1-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego z (RS)-(2,2-dwumetylo[1,3]diokslan-4-ylo)-metanolem i wreszcie jednoczesne odszczepienie grupy BOC i grupy dioksolanowej otrzymuje się mieszaninę (3RS,4RS)i (3SR,4SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenylo)-3-[8-[(RS)-2,3-dwuhydroksypropoksymetylo]-naftalen-2-ylometoksypiperydyny i (3RS, 4RS)- i (3SR,4SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenylo]-3-[7-[(RS)-2,3-dwuhydroksypropoksymetylo]-naftalen-1-ylometoksy]-piperydyny jako bezbarwny olej; MS:586

Stosowane jako produkty wyjściowe bromki naftylometylowe wytwarza się przez alkilowanie estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenylo]-3-hydroksypiperydyno-1-karboksylowego [przykład 86(n)] odpowiednim bis-bromometylonaftalenem w sposób analogiczny jak to opisano w przykładzie 1(g), jednakże z zastosowaniem 4 równoważników dwubromku i przez ostrożną hydrolizę mieszaniny reakcyjnej roztworem chłodzonego lodem dwuwęglanu sodowego:

136

PL 193 686 B1

a) - z 2,6-bis-bromometylonaftalenem [J.Chem.Soc. (1961), 3741-3748] otrzymuje się ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenylo]-3-(6-bromometylonaftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego jako bezbarwny olej; MS:675 (M+H)⁺;

b) - 2,7-bis-bromometylonaftalenem [J.Am.Chem.Soc. (1979), 101 (15), 4259-4267] otrzymuje się ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenylo]-3-(7-bromometylonaftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego jako bezbarwny olej; MS:675 (M+H)⁺;

c) - z 1,7-bis-bromometylonaftalenem [Chem.Ber. 91, 1981 (1958)] otrzymuje się mieszaninę estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenylo]-3-(8-bromometylonaftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego i estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenylo]-3-(7-bromometylonaftalen-1-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego jako bezbarwny olej; MS:675 (M+H)⁺.

P r zyk ł a d 107

Następujące związki wytwarza się, kiedy analogicznie jak w przykładzie 1(g), syntetyzuje się odpowiednie pochodne BOC przez alkilowanie estrów t-butylowych kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(3-hydroksypropoksy)-fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego [przykład 57(c)], które bez dalszego oczyszczania i charakteryzowania stosuje się w reakcji odszczepiania grupy BOC za pomocą chlorowodoru w metanolu, analogicznie jak w przykładzie 22(l):

1) - przez alkilowanie bromkiem 4-fluorobenzylu i odszczepianie grupy BOC otrzymuje się chlorowodorek (3RS,4RS)-4-{4-[3-(4-fluorobenzyloksy)-propoksy]-fenylo}-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyny jako bezbarwny olej; MS:500 (M+H)⁺;

2) - przez alkilowanie bromkiem 2-chlorobenzylu i odszczepienie grupy BOC otrzymuje się (3RS,4RS)-4-{4-[3-(2-chlorobenzyloksy)-propoksy]-fenylo}-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydynę jako bezbarwny olej; MS:516 (M)⁺;

3) - przez alkilowanie bromkiem 2,3,4,5,6-pieciofluorobenzylu i odszczepienie grupy BOC otrzymuje się (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-4-{4-[3-(2,3,4,5,6-pięciofluorobenzyloksy)-propoksy]-fenylo}-piperydynę jako bezbarwny olej; MS: 572 (M+H)⁺;

4) - przez alkilowanie bromkiem 4-bromobenzylu i odszczepienie grupy BOC otrzymuje się chlorowodorek (3RS,4RS)-4-{4-[3-(3-bromobenzyloksy)-propoksy]-fenylo}-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyny;

5) - przez alkilowanie bromkiem 4-bromobenzylu i odszczepienie grupyBOC otrzymuje się chlorowodorek (3RS,4RS)-4-{4-[3-(4-bromobenzyloksy)-propoksy]-fenylo}-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyny jako bezbarwny olej; MS:560 (M)⁺;

6) - przez alkilowanie bromkiem 4-jodobenzylu i odszczepienie grupy BOC otrzymuje się chlorowodorek (3RS,4RS)-4-{4-[3-(4-jodobenzyloksy)-propoksy]-fenylo}-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyny jako bezbarwny olej; MS:608 (M+H)⁺;

7) - przez alkilowanie bromkiem 2-trójfluorometylobenzylu i odszczepienie grupy BOC otrzymuje się chlorowodorek (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-4-{4-[3-(2-trójfluorometylobenzyloksy)-propoksy]-fenylo}-piperydyny jako bezbarwny olej; MS:550 (M+H)⁺;

8) - przez alkilowanie bromkiem 2-trójfluorometylobenzylu i odszczepienie grupy BOC otrzymuje się chlorowodorek (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-4-{4-[3-(3-trójfluorometylobenzyloksy)-propoksy]-fenylo}-piperydyny jako bezbarwny olej; MS:550 (M+H)⁺;

9) - przez alkilowanie bromkiem 4-trójfluorometylobenzylu i odszczepienie grupy BOC otrzymuje się chlorowodorek (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-4-{4-[3-(4-trójfluorometylobenzyloksy)-propoksy]-fenylo}-piperydyny jako bezbarwny olej; MS:550 (M+H)⁺;

10) - przez alkilowanie bromkiem 2-fluorobenzylobromkiem benzylu i odszczepienie grupy BOC otrzymuje się (3RS,4RS)-4-{4-[3-(2-fluorobenzyloksy)-propoksy]-fenylo}-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyny jako bezbarwny olej; MS:500 (M+H)⁺;

11) - przez alkilowanie chlorkiem 2-metylobenzylu i odszczepienie grupy BOC otrzymuje się chlorowodorek (3RS,4RS)-4-{4-[3-(2-metylobenzyloksy)-propoksy]-fenylo}-3-(naftalen-2-ylometoksy)[piperydyny jako bezbarwny olej; MS: 496

12) - przez alkilowanie bromkiem 3,5-dwumetylobenzylu i odszczepienie grupy BOC otrzymuje się chlorowodorek (3RS,4RS)-4-{4-[3-(3,5-dwumetylobenzyloksy)-propoksy]-fenylo}-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyny jako bezbarwny olej; MS:510 (M+H)⁺;

13) - przez alkilowanie chlorkiem 3-metoksybenzylu i odszczepienie grupy BOC otrzymuje się chlorowodorek (3RS,4RS)-4-{4-[3-(3-metoksybenzyloksy)-propoksy]-fenylo}-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydynyjako bezbarwny olej; MS:512

PL 193 686 B1

137

14) - przez alkilowanie chlorkiem 4-izopropylobenzylowym i odszczepienie grupy BOC otrzymuje się chlorowodorek (3RS,4RS)-4-{4-(3-izopropylobenzyloksy)-propoksy]-fenylo}-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyny jako bezbarwny olej; MS:524 (M+H)⁺;

15) - przez alkilowanie chlorkiem 2,4-dwumetylobenzylu i odszczepienie grupy BOC otrzymuje się chlorowodorek (3RS,4RS)-4-{4-[3-(2,4-dwumetylobenzyloksy)-propoksy]-fenylo}-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyny jako bezbarwny olej; MS:510 (M+H)⁺;

16) - przez alkilowanie bromkiem 2-metylobenzylu i od szczepienie grupy BOC otrzymuje się chlorowodorek (3RS,4RS)-4-{4-[3-(4-metylobenzyloksy)-propoksy]-fenylo}-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyny jako bezbarwny olej: MS:469 (M+H)+;

17) - przez alkilowanie bromkiem 4-butylobenzylu i od szczepienie grupy BOC otrzymuje się chlorowodorek (3RS,4RS)-4-{4-[3-(4-butylobenzyloksy)-propoksy]-fenylo}-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyny jako bezbarwny olej; MS:538 (M+H)⁺;

18) - przez alkilowanie chlorkiem 2,3,5,6-czterometylo- benzylu i odszczepienie grupy BOC otrzymuje się chlorowodorek (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-4-{4-[3-(2,3,5,6-czterometylobenzyloksy)-propoksy]-fenylo}-piperydyny jako bezbarwny olej; MS:538 (M+H)⁺;

19)- przez alkilowanie chlorkiem 3,5-dwuchlorobenzylu i odszczepienie grupy BOC otrzymuje się chlorowodorek (3RS,4RS)-4-{4-[3-(3,5-dwuchlorobenzyloksy)-propoksy]-fenylo}-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyny jako bezbarwny olej MS:550 (M+H)⁺;

20) - przez alkilowanie chlorkiem 2,4-dwuchlorobenzylu i odszczepienie grupy BOC otrzymuje się chlorowodorek (3RS,4RS)-4-{4-[3-(2,4-dwuchlorobenzyloksy)-propoksy]-fenylo}-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyny jako bezbarwny olej; MS:550 (M+H)⁺;

21) - przez alkilowanie chlorkiem 2,6-dwuchlorobenzylu i odszczepienie grupy BOC otrzymuje się chlorowodorek (3RS,4RS)-4-{4-[3-(2,6-dwuchlorobenzyloksy)-propoksy]-fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyny jako bezbarwny olej; MS:550 (M+H)⁺;

22) - przez alkilowanie chlorkiem 2,5-dwuchlorobenzylu i odszczepienie grupy BOC otrzymuje się chlorowodorek (3RS,4RS)-4-{4-[3-(2,5-dwuchlorobenzyloksy)-propoksy]-fenylo}-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyny jako bezbarwny olej; MS:550 (M+H)⁺;

23) - przez alkilowanie chlorkiem 2-chloro-6-fluorobenzylu i odszczepienie grupy BOC otrzymuje się chlorowodorek (3RS,4RS)-4-{4-[3-(2-chloro-6-fluorobenzyloksy)-propoksy]-fenylo}-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyny jako bezbarwny olej; MS: 534 (M+H)⁺;

24) - przez alkilowanie chlorkiem 2-jodobenzylu i od szczepienie grupy BOC otrzymuje się chlorowodorek (3RS,4RS)-4-{4-[3-(2-jodobenzyloksy)-propoksy]-fenylo}-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyny jako bezbarwny olej; MS:608 (M+H)⁺;

25) - przez alkilowanie chlorkiem 2-bromobenzylu i od szczepienie grupy BOC otrzymuje się chlorowodorek (3RS,4RS)-4-{4-[3-(2-bromobenzyloksy)-propoksy]-fenylo}-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyny jako bezbarwny olej; MS:560 (M+H)⁺;

26) - przez alkilowanie chlorkiem 4-chlorobenzylu i od szczepienie grupy BOC otrzymuje się chlorowodorek (3RS,4RS)-4-{4-[3-(4-chlorobenzyloksy)-propoksy]-fenylo}-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyny jako bezbarwny olej; MS:517 (M+H)⁺;

27) - przez alkilowanie chlorkiem 4-metylotiobenzylu [J.Org.Chem. (1988), 53(3), 561-569] i odszczepienie grupy BOC otrzymuje się chlorowodorek (3RS,4RS)-4-{4-[3-(4-metylosulfanylobenzyloksy)-propoksy]-fenylo}-3-naftalen-2-ylometoksy)-piperydyny jako bezbarwny olej; MS:528 (M+H)⁺;

28) - przez alkilowanie mieszaniną chlorku 3- i 4-winylobenzylu i odszczepienie grupy BOC otrzymuje się chlorowodorek (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-4-{4-[3- i 4-winylobenzyloksy)-propoksy]-fenylo}-piperydyny jako bezbarwny olej; MS:508 (M+H)⁺;

29) - przez alkilowanie chlorkiem 4-metoksybenzylu i od szczepienie grupy BOC otrzymuje się chlorowodorek (3RS,4RS)-4-{4-[3-(4-metoksybenzyloksy)-propoksy]-fenylo}-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyny jako bezbarwny olej; MS:512

30) - przez alkilowanie chlorkiem 2, 4-dwumetoksybenzylu i odszczepienie grupy BOC otrzymuje się chlorowodorek (3RS,4RS)-4-{4-[3-(2,4-dwumetoksybenzyloksy)-propoksy]-fenylo}-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyny jako bezbarwny olej; MS:542 (M+H)⁺;

31) - przez alkilowanie chlorkiem 3,4,5-trójmetoksybenzylu i odszczepienie grupy BOC otrzymuje się chlorowodorek (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-4-{4-[3-(3,4,5-trójmetoksybenzyloksy)-propoksy]-fenylo}-piperydyny jako bezbarwny olej; MS:572 (M+H)⁺;

138

PL 193 686 B1

32) - przez alkilowanie 5-chlorometylobenzo [1,3]-dioksolem i odszczepienie grupy BOC otrzymuje się chlorowodorek (3RS,4RS)-4-{4-[3-(benzo[1,3]dioksol-5-ilometoksy)-propoksy]-fenylo}-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyny jako bezbarwny olej; MS:526 (M+H)⁺;

33) - przez alkilowanie chlorkiem 3-chloro-4-metoksy- benzylu i odszczepienie grupy BOC otrzymuje się chlorowodorek (3RS,4RS)-4-{4-[3-(3-chloro-4-metoksybenzyloksy)-propoksy]-fenylo}-3(naf-talen-2-ylometoksy)-piperydyny jako bezbarwny olej; MS:546 (M+H)⁺;

34) - przez alkilowanie bromkiem 3-metylobenzylu i odszczepienie grupy BOC otrzymuje się chlorowodorek (3RS,4RS)-4-{4-[3-(3-metylobenzyloksy)-propoksy]-fenylo}-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyny jako bezbarwny olej; MS:496 (M+H)⁺;

35) - przez alkilowanie chlorkiem 3-fluorobenzylu i odszczepienie grupy BOC otrzymuje się chlorowodorek (3RS,4RS)-4-{4-[3-(3-fluorobenzyloksy)-propoksy]-fenylo}-3-naftalen-2-ylometoksy)-piperydyny jako bezbarwny olej: MS:500 (M+H)⁺;

36) - przez alkilowanie chlorkiem 2-metoksybenzylu i odszczepienie grupy BOC otrzymuje się (3RS,4RS)-4-{4-[3-(2-metoksybenzyloksy)-propoksy]-fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydynę jako bezbarwny olej; MS:512 (M+H)⁺;

37) - przez alkilowanie chlorkiem 2,5-dwumetylobenzylu i odszczepienie grupy BOC otrzymuje się chlorowodorek (3RS,4RS)-4-{4-[3-(2,5-dwumetylobenzyloksy)-propoksy]-fenylo}-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyny jako bezbarwny olej; MS:510 (M+H)⁺;

38) - przez alkilowanie chlorkiem 4-etylobenzylu i odszczepienie grupy BOC otrzymuje się chlorowodorek (3RS,4RS)-4-{4-[3-(4-etylobenzyloksy)-propoksy]-fenylo}-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyny jako bezbarwny olej; MS:510 (M+H)⁺

P r z y k ł a d 108

Następujące związki wytwarza się, kiedy analogicznie jak w przykładzie 44(e), syntetyzuje się odpowiednie pochodne BOC przez alkilowanie estrów t-butylowych kwasu (3RS,4RS)-4-{4-[3-(2-hydroksybenzyloksy)-propoksy]-fenylo}-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego, które bez dalszego oczyszczania i charakteryzowania stosuje się w reakcji odszczepiania grupy BOC za pomocą bromku cynku w chlorku metylenu, analogicznie jak w przykładzie 10(b);

1) - przez alkilowanie 1-bromopropanem i odszczepienie grupy BOC otrzymuje się bromowodorek (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-4-{4-[3-(2-propoksybenzyloksy)-propoksy]-fenylo}-piperydyny jako bezbarwny olej; MS:540 (M+H)⁺;

2) - przez alkilowanie 1-bromobutanem i odszczepienie grupy BOC otrzymuje się bromowodorek (3RS,4RS)-4-{4-[3-(2-butoksybenzyloksy)-propoksy]-fenylo}-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyny jako bezbarwny olej; MS:554 (M+H)⁺;

3) - przez alkilowanie bromometylocyklopropanem i od szczepienie grupy BOC otrzymuje się bromowodorem (3RS,4RS)-4-{4-[3-(2-cyklopropylometoksybenzyloksy)-propoksy]-fenylo}-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyny jako bezbarwny olej; MS:552 (M+H)⁺;

4) - przez alkilowanie jodkiem etylu i odszczepienie grupy BOC otrzymuje się bromowodorek (3RS,4RS)-4-{4-[3-(2-etoksybenzyloksy)-propoksy]-fenylo}-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyny jako bezbarwny olej; MS:526 (M+H)+;

5) - przez alkilowanie bromometylocyklobutanem i odszczepienie grupy BOC otrzymuje się bromowodorem (3RS,4RS)-4-{4-[3-(2-cyklobutylometoksybenzyloksy)-propoksy]-fenylo}-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyny jako bezbarwny olej; MS:566 (M+H)⁺;

6) - przez alkilowanie bromkiem izobutylu i odszczepienie grupy BOC otrzymuje się bromowodorek (3RS,4RS)-4-{4-[3-(2-izobutoksybenzyloksy)-propoksy)-fenylo}-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyny jako bezbarwny olej; MS:554

7) - przez alkilowanie bromkiem benzylu i odszczepienie grupy BOC otrzymuje się bromowodorek (3RS,4RS)-4-{4-[3-(2-benzyloksybenzyloksy)-propoksy]-fenylo}-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyny jako bezbarwny olej; MS:588

8) - przez alkilowanie 4-bromobutenem-1 i odszczepienie grupy BOC otrzymuje się bromowodorek (3RS,4RS)-4-{4-[3-(2-butenyloksy-3-butenyloksy)-propoksy]-fenylo}-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyny jako bezbarwny olej; MS:552 (M+H)⁺;

9) - przez alkilowanie bromkiem allilu i odszczepienie grupy BOC otrzymuje się bromowodorek (3RS,4RS)-4-{4-[3-(2-alliloksybenzyloksy)-propoksy]-fenylo}-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyny jako bezbarwny olej; MS:538 (M+H)⁺;

PL 193 686 B1

139

10) -przez alkilowanie bromocyklopropanem i odszczepienie grupy BOC otrzymuje się bromowodorek (3RS,4RS)-4-{4-[3-(2-cyklopropyloksybenzyloksy)-propoksy]-fenylo}-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyny jako bezbarwny olej; MS:538(M+H)⁺;

Stosowane jako produkty wyjściowe estry t-butylowe kwasu (3RS,4RS)-4-{4-[3-(2-hydroksybenzyloksy)-propoksy]-fenylo}-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się jak następuje:

a) W sposób analogiczny jak to opisano w przykładzie1(g) otrzymuje się przez alkilowanie estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(3-hydroksypropoksy)-fenylo]-3-(naftalenylo-2-metoksy)-piperydyno-1-karboksylowego [przykład 57(c)] 1-chlorometylo-(2-trójmetylosililoetoksymetoksy)-benzenem C [przykład 17(c)] ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-4-(4-{3-[2-(2-trójmetylosilanyloetoksymetoksy)-benzyloksy]-propoksy}-fenylo)-piperydyno-1-karboksylowego jako bezbarwny olej; MS:746 (M+NH4)⁺.

b) Roztwór 50mg (0,069 mmola) estru t-butylowego kwasu 3-(naftalenylo)-2-metoksy)-4-(4-{3-[2-(2-trójmetylosilanyloetoksymetoksy)-benzyloksy]-propoksy}-fenylo)-piperydyno-1-karboksylowego w 0,5 ml metanolu chłodzi się pod argonem do 0°Ci zadaje 69 ml (0,138 mmola) 2N roztworu chlorowodoru w metanolu. Następnie pozwala się ogrzać do temperatury pokojowej i miesza godzinę. Dla wykończenia roztwór reakcyjny zadaje się mieszaniną chlorku metylenu i metanolu 95:5 (ekstrahuje się około 5% obj. nasyconego amoniaku) i odparowuje pod obniżonym ciśnieniem do suchości. Pozostałość dla oczyszczenia poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym przy użyciu jako eluentu mieszaniny heksanu i octanu etylu 3:1. Otrzymuje się 33,1 mg (81% wydajności teoretycznej) estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-{4-[3-(2-hydroksybenzyloksy)-propoksy]-fenylo}-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego jako bezbarwny olej; MS:598 (M+H)+.

Przykład 109

Za pomocą odszczepienia grupy BOC przy użyciu chlorowodoru w metanolu, analogicznie do przykładu 22(l), lub przy użyciu bromku cynkowego w chlorku metylenu, analogicznie do przykładu 10(b), wytwarza się następujące związki:

1) -z estru tert-butylowego kwasu (3R,4s,5S)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3,5-bis(naftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego, przy użyciu chlorowodoru w metanolu, otrzymuje się chlorowodorek (3R,4S,5S)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3,5-bis(naftalen-2-ylometoksy)piperydyny, w postaci bezbarwnego ciała stałego; MS:638 (M+H)⁺;

2) -z estru tert-butylowego kwasu (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-5-hydroksy-3-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego, przy użyciu chlorowodoru w metanolu, otrzymuje się (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyn-5-ol, w postaci bezbarwnego oleju; MS:498 (M+H)⁺;

3) - z estru tert-butylowego kwasu (3R,4s,5S)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3,5-bis(1,4-dimetoksynaftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego, przy użyciu bromku cynkowego wchlorku metylenu, otrzymuje się (3R,4s,5S)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3,5-bis(1,4-dimetoksynaftalen-2-ylometoksy)piperydynę, w postaci bezbarwnego wosku;MS:758 (M+H)⁺;

4) - z estru tert-butylowego kwasu (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-(1,4-dimetoksynaftalen-2-ylometoksy)-5-hydroksypiperydyn-1-karboksylowego, przy użyciu bromku cynkowego w chlorku metylenu, otrzymuje się (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-(1,4-dimetoksynaftalen-2-ylometoksy)piperydyn-5-ol, w postaci bezbarwnego oleju; MS:558 (M+H)⁺;

5) - z estru tert-butylowego kwasu (3R,4s,5S)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3,5-bis(2,4-dichlorobenzyloksy)piperydyno-1-karboksylowego, przy użyciu chlorowodoru w metanolu, otrzymuje się chlorowodorek (3R,4S,5S)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3,5-bis(2,4-dichlorobenzyloksy)piperydyny, w postaci bezbarwnego ciała stałego; MS:676 (M+H)⁺;

6) - z estru tert-butylowego kwasu (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-(2,4-dichlorobenzyloksy)-5-hydroksypiperydyno-1-karboksylowego, przy użyciu chlorowodoru w metanolu, otrzymuje się chlorowodorek (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-(2,4-dichlorobenzyloksy)piperydyn-5-olu, w postaci bezbarwnegooleju;MS:516 (M+H)⁺;

7) -z estru tert-butylowego kwasu (3R,4s,5S)-4-[4-(3- benzyloksypropoksy)fenylo]-3, 5-bis(2,5-difluorobenzyloksy)piperydyno-1-karboksylowego, przy użyciu chlorowodoru w metanolu, otrzymuje się chlorowodorek (3R,4s,5S)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3,5-bis-(2,5-difluorobenzyloksy)piperydyny, w postaci bezbarwnego oleju; MS:610 (M+H)⁺;

8) - z estru tert-butylowego kwasu (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-(2,5-difluorobenzyloksy)-5-hydroksypiperydyno-1-karboksylowego, przy użyciu chlorowodoru w metanolu,

140

PL 193 686 B1 otrzymuje się chlorowodorek (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-(2,5-difluorobenzyloksy)piperydyn-5-olu, w postaci bezbarwnego oleju; MS:484(M+H)⁺;

9) -z estru tert-butylowego kwasu (3R,4s,5S)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3,5-bis(4-karboksybenzyloksy)piperydyno-1-karboksylowego, przy użyciu chlorowodoru w metanolu, otrzymuje się chlorowodorek (3R,4s,5S)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3,5-bis(4-karboksybenzyloksy)piperydyny, w postaci bezbarwnego oleju; Rf:0,63 (SiO2, chlorek metylenu : metanol = 95:5, ekstrakcja wobec 5% obj.nasyconego wodnego roztworu amoniaku);

10) - z estru tert-butylowego kwasu (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-(4-karboksybenzyloksy)-5-hydroksypiperydyno-1-karboksylowego, przy użyciu chloroformu w metanolu, otrzymuje się chlorowodorek 4-{4-(3RS,4SR,5SR)-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-5-hydroksypiperydyn-3-yloksymetylojbenzoesowego, w postaci bezbarwnego oleju; Rf:0,30 (SiO2, chlorek metylenu : : metanol =9:1, ekstrakcja wobec 5% obj.nasyconego wodnego roztworu amoniaku);

11) - z estru tert-butylowego kwasu (3R,4s,5S)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3,5-bis(2,4-difluorobenzyloksy)piperydyno-1-karboksylowego, przy użyciu chlorowodoru w metanolu, otrzymuje się chlorowodorek (3R,4s,5S)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3,5-bis(2,4-difluorobenzyloksy)piperydyny, w postaci bezbarwnego oleju; MS:610 (M+H)⁺;

12) -z estru tert-butylowego kwasu (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3- benzyloksypropoksy)fenylo]-3-(2,4-difluorobenzyloksy)-5-hydroksypiperydyno-1-karboksylowego, przy użyciu chlorowodoru w metanolu, otrzymuje się chlorowodorek (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-(2,4-difluorobenzyloksy)piperydyn-5-olu, w postaci bezbarwnego oleju; Rf:0,28 (SiO2, chlorek metylenu : metanol = 9:1, ekstrakcja wobec 5% obj.nasyconego wodnego roztworu amoniaku);

13) - z estru tert-butylowego kwasu (3R,4s,5S)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3,5-bis(4-chlorobenzyloksy)piperydyno-1-karboksylowego, przy użyciu chlorowodoru w metanolu, otrzymuje się chlorowodorek (3R,4s,5S)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3,5-bis(4-chlorobenzyloksy)piperydyny, w postaci bezbarwnego oleju; MS:606 (M+H)⁺;

14) - z estru tert-butylowego kwasu (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-(4-chlorobenzyloksy)-5-hydroksypiperydyno-1-karboksylowego, przy użyciu chlorowodoru w metanolu, otrzymuje się chlorowodorek (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-(4-chlorobenzyloksy)piperydyn-5-olu, w postaci bezbarwnego ciała stałego; MS:482 (M+H)⁺;

15) - z estru tert-butylowego kwasu (3R,4s,5S)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3,5-bis(3,4-dichlorobenzyloksy)piperydyno-1-karboksylowego, przy użyciu chlorowodoru w metanolu, otrzymuje się chlorowodorek (3R,4s,5S)-4-[4-(3-benzyloksypropoksyfenylo]-3,5-bis(3,4-dichlorobenzyloksy)piperydyny, w postaci bezbarwnego ciała stałego; MS:676 (M+H)⁺;

16) - z estru tert-butylowego kwasu (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-(3,4-dichlorobenzyloksy)-5-hydroksypiperydyno-1-karboksylowego, przy użyciu chlorowodoruw metanolu, otrzymuje się chlorowodorek (3RS,4SR,5SR)-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-(3,4-dichlorobenzyloksy)piperydyn-5-olu, w postaci bezbarwnego ciała stałego; MS:516 (M+H)⁺;

17) - z estru tert-butylowego kwasu (3R,4s,5S)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3,5-bis(3,5-dichlorobenzyloksy)piperydyno-1-karboksylowego, przy użyciu chlorowodoru w metanolu, otrzymuje się chlorowodorek (3R,4s,5S)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3,5-bis(3,5-dichlorobenzyloksy)piperydyny, w postaci bezbarwnego oleju; MS:676 (M+H)⁺;

18) - z estru tert-butylowego kwasu (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-(3,5-dichlorobenzyloksy)-5-hydroksypiperydyno-1-karboksylowego, przy użyciu chlorowodoru w metanolu, otrzymuje się chlorowodorek (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-(3,5-dichlorobenzyloksy)piperydyn-5-olu, w postaci bezbarwnegooleju;MS:516 (M+H)⁺;

19) - z estru tert-butylowego kwasu (3R,4s,5S)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3,5-bis(3-chloro-2-fluorobenzyloksy)piperydyno-1-karboksylowego, przy użyciu chlorowodoru w metanolu, otrzymuje się (3R,4s,5S)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3,5-bis(3-chloro-2-fluorobenzyloksy)piperydynę, w postaci bezbarwnego oleju; MS:642 (M+H)⁺;

20) - z estru tert-butylowego kwasu (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-(3-chloro-2-fluorobenzyloksy)-5-hydroksypiperydyno-1-karboksylowego, przy użyciu chlorowodoru wmetanolu, otrzymuje się chlorowodorek (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-(3-chloro-2-fluorobenzyloksy)piperydyn-5-olu, w postaci bezbarwnego oleju; MS:500 (M+H)⁺;

21) - z estru tert-butylowego kwasu (3R,4s,5S)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3,5-bis(chinolin-7-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego, przy użyciu chlorowodoru w metanolu), otrzyPL 193 686 B1

141 muje się chlorowodorek (3R,4s,5S)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3,5-bis(chinolin-7-ylometoksy)piperydyny, w postaci bezbarwnegooleju;MS:640 (M+H)⁺;

22) - z estru tert-butylowego kwasu (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-5-hydroksy-3-(chinolin-7-ylometoksy)piperydyn-1-karboksylowego, przy użyciu chlorowodoru w metanolu, otrzymuje się chlorowodorek (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-(chinolin-7-ylometoksy)piperydyn-5-olu, w postaci bezbarwnego oleju; MS:499 (M+H)⁺;

23) - z estru tert-butylowego kwasu (3R,4s,5S)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3,5-bis(4etylobenzyloksy)piperydyno-1-karboksylowego, przy użyciu bromku cynkowego w chlorku metylenu, otrzymuje się (3R,4s,5S)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3,5-bis(4-etylobenzyloksy)piperydynę, w postaci bezbarwnego oleju; MS:594 (M+H)⁺;

24) - z estru tert-butylowego kwasu (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-(4-etylobenzyloksy)-5-hydroksy- piperydyno-1-karboksylowego, przy użyciu bromku cynkowego w chlorku metylenu, otrzymuje się (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-(4-etylobenzyloksy)piperydyn-5-ol, w postaci bezbarwnego,oleju; MA : 476 (M+H)⁺;

25) - z estru tert-butylowego kwasu (3R,4s,5S)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3,5-bis(4-winylobenzyloksy)piperydyno-1-karboksylowego, przy użyciu bromku cynkowego w chlorku metylenu, otrzymuje się (3R,4s,5S)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3,5-bis(4-winylobenzyloksy)piperydynę, w postaci bezbarwnego oleju; MS:590 (M+H)⁺;

26) - z estru tert-butylowego kwasu(3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-5-hydroksy-3-(4-winylobenzyloksy)piperydyno-1-karboksylowego, przy użyciu bromku cynkowego w chlorku metylenu, otrzymuje się (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-(4-winylobenzyloksy)piperydyn-5-ol, w postaci bezbarwnego oleju; MS:474 (M+H)⁺;

27) - z estru tert-butylowego kwasu (3R,4s,5S)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3,5-bis(4-metoksybenzyloksy)piperydyno-1-karboksylowego, przy użyciu bromku cynkowego w chlorku metylenu, otrzymuje się (3R,4s,5S)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3,5-bis(4-metoksybenzyloksy)piperydynę, w postaci bezbarwnego oleju; MS:598 (M+H)⁺;

28) - z estru tert-butylowego kwasu (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-5-hydroksy-3-(4-metoksybenzyloksy)piperydyno-1-karboksylowego, przy użyciu bromku cynkowego w chlorku metylenu, otrzymuje się (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-(4-metoksybenzyloksy)piperydyn-5-ol, w postaci bezbarwnego oleju; MS:478 (M+H)⁺;

29) - z estru tert-butylowego kwasu (3R,4s,5S)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3,5-bis-(3,4,5-trimetoksybenzyloksy)piperydyno-1-karboksylowego, przy użyciu bromku cynkowego w chlorku metylenu, otrzymuje się (3R,4s,5S)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3,5-bis(3,4,5-trimetoksybenzyloksy)piperydynę, w postaci bezbarwnego oleju; MS:718 (M+H)⁺.

30) - z estru tert-butylowego kwasu (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-5-hydroksy-3-(3,4,5-trimetoksybenzyloksy)piperydyno-1-karboksylowego, przy użyciu bromku cynkowego w chlorku metylenu, otrzymuje się (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-(3,4,5-trimetoksybenzyloksy)piperydyn-5-ol, w postaci bezbarwnego oleju; MS:538 (M+H)⁺;

31) - z estru tert-butylowego kwasu (3R,4s,5S)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3,5-bis(3,5-dimetoksybenzyloksy)piperydyno-1-karboksylowego, przy użyciu bromku cynkowego w chlorku metylenu, otrzymuje się (3R,4s,5S)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3,5-bis(3,5-dimetoksybenzyloksy)piperydynę, w postaci bezbarwnego oleju; MS:658 (M+H)⁺;

32) - z estru tert-butylowego kwasu (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-(3,5-dimetoksybenzyloksy)-5-hydroksypiperydyno-1-karboksylowego, przy użyciu bromku cynkowego wchlorku metylenu, otrzymuje się (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-(3,5-dimetoksybenzyloksy)piperydyn-5-ol, w postaci bezbarwnego oleju;MS:508 (M+H)⁺;

33) -z estru tert-butylowego kwasu (3R,4s,5S)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3,5-bis(4-trifluorometoksybenzyloksy)piperydyno-1-karboksylowego, przy użyciu bromku cynkowego w chlorku metylenu, otrzymuje się (3R,4s,5S)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3,5-bis(4-trifluorometoksybenzyloksy)piperydynę, w postaci bezbarwnego oleju; MS:706 (M+H)⁺;

34) - z estru tert-butylowego kwasu (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-5-hydroksy-3-(4-trifluorometoksybenzyloksy)piperydyno-1-karboksylowego, przy użyciu bromku cynkowego w chlorku metylenu, otrzymuje się (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-(4-trifluorometoksybenzyloksy)piperydyn-5-ol, w postaci bezbarwnego oleju; MS:532 (M+H)⁺;

35) - z estru tert-butylowego kwasu (3R,4s,5S)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3,5-bis(4-metylosulfanilobenzyloksy)piperydyno-1-karboksylowego, przy użyciu bromku cynkowego w chlorku

142

PL 193 686 B1 metylenu, otrzymuje się (3R,4s,5S)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3,5-bis(4-metylosulfanilobenzyloksy)piperydynę, w postaci bezbarwnego oleju; MS:630 (M+H)⁺;

36) - z estru tert-butylowego kwasu (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-5-hydroksy-3-(4-metylosulfanilobenzyloksy)piperydyno-1-karboksylowego, przy użyciu bromku cynkowego w chlorku metylenu, otrzymuje się (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-(4-metylosulfanilobenzyloksy)piperydyn-5-ol, w postaci bezbarwnego oleju; MS:494 (M+H)⁺;

37) - z estru tert-butylowego kwasu (3R,4s,5S)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3,5-bis(4-izopropylobenzyloksy)piperydyno-1-karboksylowego, przy użyciu bromku cynkowego w chlorku metylenu, otrzymuje się (3R,4s,5S)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3,5-bis(4-izopropylobenzyloksy)piperydynę, w postaci bezbarwnego oleju; MS:622 (M+H)⁺;

38) - z estru tert-butylowego kwasu (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-5-hydroksy-3-(4-izopropylobenzyloksy)piperydyno-1-karboksylowego, przy użyciu bromku cynkowego wchlorku metylenu, otrzymuje się (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-(4-izopropylobenzyloksy)piperydyn-5-ol, w postaci bezbarwnego oleju; MS:490 (M+H)⁺;

39) - z estru tert-butylowego kwasu (3R,4s,5S)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3,5-bis(3-chloro-4-metoksybenzyloksy)piperydyno-1-karboksylowego, przy użyciu bromku cynkowego w chlorku metylenu, otrzymuje się(3R,4s,5S)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3,5-bis(3-chloro-4-metoksybenzyloksy)piperydynę, w postaci bezbarwnego oleju; MS:666 (M+H)⁺;

40) - z estru tert-butylowego kwasu (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-(3-chloro-4-metoksybenzyloksy)-5-hydroksypiperydyno-1-karboksylowego, przy użyciu bromku cynkowego w chlorku metylenu, otrzymuje się (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-(3-chloro-4-metoksybenzyloksy)piperydyn-5-ol, w postaci bezbarwnego oleju;MS:512 (M+H)⁺;

41) - z estru tert-butylowego kwasu (3R,4s,5S)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3,5-bis(4-metoksy-3-metylobenzyloksy)piperydyno-1-karboksylowego, przy użyciu bromku cynkowego w chlorku metylenu, otrzymuje się (3R,4s,5S)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3,5-bis(4-metoksy-3-metylobenzyloksy)piperydynę, w postaci bezbarwnego oleju;MS:626 (M+H)⁺;

42) - z estru tert-butylowego kwasu (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-5-hydroksy-3-(4-metoksy-3-metylobenzyloksy)piperydyno-1-karboksylowego, przy użyciu bromku cynkowego w chlorku metylenu, otrzymuje się (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-(4-metoksy-3-metylobenzyloksy)piperydyn-5-ol, w postaci bezbarwnego oleju; MS:492 (M+H)⁺;

Pochodne BOC, zastosowane jako związki wyjściowe, otrzymuje się jak następuje:

W sposób analogiczny do sposobu opisanego w przykładzie 1(g), za pomocą alkilowania estru tert-butylowego kwasu (3R,4s,5S)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3,5-dihydroksypiperydyno-1-karboksylowego, przy użyciu równoważnika halogenku benzylu, otrzymuje się w prawie równych udziałach ilościowych niezmieniony związek wyjściowy oraz odpowiednie mono- i dialkilowane pochodne BOC. Następnie, przeprowadza się rozdział tych mieszanin metodą chromatograficzną:

(a) - za pomocą alkilowania przy użyciu 2-bromometylonaftalenu otrzymuje się ester tertbutylowy kwasu (3R,4s,5S)-4-[4-(3-benzyloksy)propoksy)fenylo]-3,5-bis(naftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego, MS:739 (M+H)⁺, oraz ester tert-butylowy kwasu (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-5-hydroksy-3-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego, MS:598 (M+H) ⁺ w postaci bezbarwnego ciała stałego;

(b) - za pomocą alkilowania przy użyciu 2-chlorometylo-1,4-dimetoksynaftalenu [J.Org.Chem., 48(19), 3265 - 3268 (1983)] otrzymuje się ester tert-butylowy kwasu (3R,4s,5S)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3,5-bis(1 ,4-dimetoksynaftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego, w postaci bezbarwnej piany, MS:876 (M+H)⁺, oraz ester tert-butylowy kwasu (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-(1,4-dimetoksynaftalen-2-ylometoksy)-5-hydroksypiperydyno-1-karboksylowego, w postaci bezbarwnego oleju,MS:659 (M+H)⁺;

(c) - za pomocą alkilowania przy użyciu chlorku 2,4-ichlorobenzylu otrzymuje się ester tert-buty-lowy kwasu (3R,4s,5S)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3,5-bis(2,4-dichlorobenzyloksy)piperydyno-1-karboksylowego, Rf : 0,83 (SiO2, chlorek metylenu : octan etylu = 8 : 2), oraz ester tert-butylowy kwasu (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-(2,4-dichlorobenzyloksy)-5-hydroksypiperydyno-1-karboksylowego, Rf: 0,30 (chlorek metylenu : octan etylu = 8 : 2), w postaci bezbarwnego oleju;

(d) - za pomocą alkilowania przy użyciu bromku 2,5-difluorobenzylu otrzymuje się ester tert-butylowy kwasu (3R,4s,5S)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3,5-bis(2,5-difluorobenzyloksy)piperydyno-1-karboksylowego, MS:727 (M+NH4)⁺, oraz ester tert-butylowy kwasu (3RS,4SR,5SR)-4-[4PL 193 686 B1

143

-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-(2,5-difluorobenzyloksy)-5-hydroksypiperydyno-1-karboksylowego,

Rf : 0,26 (SiO2, chlorek metylenu : octan etylu =8 : 2), w postaci bezbarwnego oleju;

(e) - za pomocą alkilowania przy użyciu 4-bromometylobenzoesanu metylu i zmydlenia estru metylowego w trakcie obróbki wodnej, otrzymuje się ester tert-butylowy kwasu (3R,4s,5S)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylu]-3,5-bis(4-karboksybenzyloksy)piperydyno-1-karboksylowego, Rf : 0,18 (SiO2, chlorek metylenu : metanol = 9 : 1), oraz ester tert-butylowy kwasu (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-(4-karboksybenzyloksy)-5-hydroksypiperydyno-1-karboksylowego, Rf : 0,42 (SiO2, chlorek metylenu : metanol = 9 : 1),w postaci bezbarwnego oleju;

(f) - za pomocą alkilowania przy użyciu bromku 2,4-difluorobenzylu otrzymuje się ester tert-butylowy kwasu (3R,4s,5S)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3,5-(2,4-difluorobenzyloksy)piperydyno-1-karboksylowego, MS:727 (M+NH4)⁺, oraz ester tert-butylowy kwasu (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-(2,4-difluorobenzyloksy)-5-hydroksypiperydyno-1-karboksylowego, Rf: 0,24 (SiO2, chlorek metylenu : octan etylu =8 : 2),w postaci bezbarwnego oleju.

(g) - za pomocą alkilowania przy użyciu chlorku 4-chlorobenzylu otrzymuje się ester tert-butylowy kwasu (3R,4s,5S)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3,5-bis(4-chlorobenzyloksy)piperydyno-1-karboksylowego, MS:724 (M+NH4)⁺, oraz ester tert-butylowy kwasu (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-(4-chlorobenzyloksy)-5-hydroksypiperydyno-1-karboksylowego, MS:582 (M+H)⁺, w postaci bezbarwnego oleju;

(h) - za pomocą alkilowania przy użyciu chlorku 3,4-dichlorobenzylu otrzymuje się ester tertbutylowy kwasu (3R,4s,5S)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3,5-bis(3,4-dichlorobenzyloksy)piperydyno-1-karboksylowego, MS:793 (M+NH4)⁺, oraz ester tert-butyIowy kwasu (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-(3,4-dichlorobenzyloksy)-5-hydroksypiperydyno-1-karboksylowego, Rf : 0,55 (SiO2,chlorek metylenu : octan etylu =8 : 2), w postaci bezbarwnego oleju;

(i) -za pomocą alkilowania przy użyciu chlorku 3,5-dichlorobenzylu otrzymuje się ester tert-butylowy kwasu (3R,4s,5S)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3,5-bis(3,5-dichlorobenzyloksy)piperydyno-1-karboksylowego, MS:793 (M+NH4)⁺, oraz ester tert-butylowy kwasu (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-(3,5-dichlorobenzyloksy)-5-hydroksypiperydyno-1-karboksylowego, MS:634 (M+NH4)⁺, w postaci bezbarwnego oleju;

(j) -za pomocą alkilowania przy użyciu bromku 3-chloro-2-fluorobenzylu otrzymuje się ester tert-butylowy kwasu (3R,4s,5S)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3,5-bis(3-chloro-2-fluorobenzyloksy)piperydyno-1-karboksylowego, MS:760 (M+NH4)⁺, oraz ester tert-butylowy kwasu (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-(3-chloro-2-fluorobenzyloksy)-5-hydroksypiperydyno-1-karboksylowego,Rf : 0,54 (SiO2, chlorek metylenu : octan etylu =8 : 2), w postaci bezbarwnego oleju;

(k) -za pomocą alkilowania przy użyciu bromowodorku 7-bromometylochinoliny [J.Am.Chem,. Soc., 77, 1054 (1955)], z zastosowaniem odpowiednio większej ilości wodorku sodowego, otrzymuje się ester metylowy kwasu (3R,4s,5S)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3,5-bis(chinolin-7-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego, MS:740 (M+H)⁺, oraz ester tert-butylowy kwasu (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenylo]-5-hydroksy-3-(chinolin-7-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego, MS:599 (M+H)⁺, Rf: 0,35 (SiO2, chlorek metylenu : octan etylu = 2 : 3), w postaci bezbarwnego oleju;

(l) - za pomocą alkilowania przy użyciu chlorku 4-etylobenzylu otrzymuje się ester tert-butylowy kwasu (3R,4s,5S)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3,5-bis(4-etylobenzyloksy)piperydyno-1-karboksylowego, MS:711 (M+NH4)⁺, oraz ester tert-butylowy kwasu (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-(4-etylobenzyloksy)-5-hydroksypiperydyno-1-karboksylowego, Rf : 0,30 (SiO2, chlorek metylenu : octan etylu =8 : 2), w postaci bezbarwnego oleju;

(m) - za pomocą alkilowania przy użyciu chlorku 4-winylobenzylu otrzymuje się ester tert-butylowy kwasu (3R,4s,5S)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3,5-bis(4-winylobenzyloksy)piperydyno-1-karboksylowego, MS:707 (M+NH4)⁺, oraz ester tert-butylowy kwasu (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-5-hydroksy-3-(4-winylobenzyloksy)piperydyno-1-karboksylowego, Rf : 0,30 (SiO2, chlorek metylenu : octan etylu =8 : 2), w postaci bezbarwnego oleju;

(n) -za pomocą alkilowania przy użyciu chlorku 4-metoksybenzylu otrzymuje się ester tert-butylowy kwasu (3R,4s,5S)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3,5-bis(4-metoksybenzyloksy)piperydyno-1-karboksylowego, MS:715 (M+NH4)⁺, oraz ester tert-butylowy kwasu (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-5-hydroksy-3-(4-metoksybenzyloksy)piperydyno-1-karboksylowego, MS:595 (M+NH4)⁺, w postaci bezbarwnego oleju;

(o) -za pomocą alkilowania przy użyciu chlorku 3,4,5-trimetoksybenzylu otrzymuje się ester tert-butylowy kwasu (3R,4s,5S)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3,5-bis-(3,4,5-trimetoksybenzyloksy)144

PL 193 686 B1 piperydyno-1-karboksylowego, MS:835 (M+NH4)⁺, oraz ester tert-butylowy kwasu (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-5-hydroksy-3-(3,4,5-trimetoksybenzyloksy)piperydyno-1-karboksylowego, MS:655 (M+NH4)⁺, w postaci bezbarwnego oleju;

(p) - za pomocą alkilowania przy użyciu chlorku 3,5-dimetoksybenzylu otrzymuje się ester tert-butylowy kwasu (3R,4s,5S)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3,5-bis(3,5-dimetoksybenzyloksy)piperydyno-1-karboksylowego, MS:775 (M+NH4)⁺, oraz ester tert-butylowy kwasu (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-(3,5-dimetoksybenzyloksy)-5-hydroksypiperydyno-1-karboksylowego, MS:625 (M+NH4)⁺, w postaci bezbarwnego oleju;

(q) - za pomocą alkilowania przy użyciu bromku 4-trifluorometoksybenzylu otrzymuje się ester tert-butylowy kwasu (3R,4s,5S)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3,5-bis(4-trifluorometoksybenzyloksy)piperydyno-1-karboksylowego, MS:823 (M+NH4)⁺, oraz ester tert-butylowy kwasu (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-5-hydroksy-3-(4-trifluorometoksybenzyloksy)piperydyno-1-karboksylowego, Rf : 0,32 (SiO2, chlorek metylenu : octan etylu =8 : 2), w postaci bezbarwnego oleju;

(r) - za pomocą alkilowania przy użyciu chlorku 4-metylotiobenzylu [J.Org.Chem., 53(3), 561 - 569 (1988)] otrzymuje się ester tert-butylowy kwasu (3R,4s,5S)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3,5-bis(4-metylosulfanilobenzyloksy)piperydyno-1-karboksylowego, MS:747 (M+NH4)⁺, oraz ester tert-butylowy kwasu (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-5-hydroksy-3-(4-metylosulfanilobenzyloksy)piperydyno-1-karboksylowego, MS:611 (M+NH4)⁺, w postaci bezbarwnego oleju;

(s) - za pomocą alkilowania przy użyciu chlorku 4-izopropylobenzylu otrzymuje się ester tert-butylowy kwasu (3R,4s,5S)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3,5-bis(4-izopropylobenzyloksy)piperydyno-1-karboksylowego, MS:739 (M+NH4)⁺, oraz ester tert-butylowy kwasu (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-5-hydroksy-3-(4-izopropylobenzyloksy)piperydyno-1-karboksylowego,

MS:607 (M+NH4)⁺, w postaci bezbarwnego oleju;

(t) - za pomocą alkilowania przy użyciu chlorku 3-chloro-4-metoksybenzylu otrzymuje się ester tert-butylowy kwasu (3R,4s,5S)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3,5-bis(3-chloro-4-metoksybenzyloksy)piperydyno-1-karboksylowego, MS:784 (M+NH4)⁺, oraz ester tert-butylowy kwasu (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-(3-chloro-4-metoksybenzyloksy)-5-hydroksypiperydyno-1-karboksylowego, MS:630 (M+NH4)⁺, w postaci bezbarwnego oleju;

(u) - za pomocą alkilowania przy użyciu chlorku 4-metoksy-3-metylobenzylu otrzymuje się ester tert-butylowy kwasu (3R,4s,5S)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3,5-bis(4-metoksy-3-metylobenzyloksy)piperydyno-1-karboksylowego, MS:743 (M+NH4)⁺, oraz ester tert-butylowy kwasu (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-5-hydroksy-3-(4-metoksy-3-metylobenzyloksy)piperydyno-1-karboksylowego, MS:609 (M+NH4)⁺, w postaci bezbarwnego oleju.

Ester tert-butylowy kwasu (3R,4s,5S)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3,5-dihydroksypiperydyno-1-karboksylowego, zastosowany jako związek wyjściowy, otrzymuje się w sposób następujący:

(a) W 500 ml tetrahydrofuranu rozpuszcza się 50,0 g (179 mmoli) 1-benzylo-4-(4-metoksyfenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyny [przykład 44(b)], po czym dodaje się, w temperaturze pokojowej, 36,3 ml (322 mmoli) 48% wodnego roztworu bromowodoru. Następnie, otrzymaną tak mieszaninę reakcyjną zagęszcza się w wyparce obrotowej. Otrzymaną pozostałość dwukrotnie zawiesza się w 500 ml toluenu i ponownie zagęszcza, po czym rozpuszcza w 1500 ml dioksanu i 1200 ml wody. Następnie, dodaje się 51,6 g (501 mmoli) bromku sodowego i 9,3 ml (181 mmoli) bromu, po czym całość miesza w temperaturze pokojowej w ciągu 2 godzin. Następnie, tak otrzymany roztwór o barwie pomarańczowej oziębia się do temperatury 0°C i w temperaturze 5°-10°C dodaje 1240 ml 2 N wodorotlenku sodowego, po czym miesza jeszcze w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie, mieszaninę reakcyjną poddaje się ekstrakcji 3 razy po 2 litry octanu etylu. Fazy organiczne łączy się i przemywa wodą, osusza siarczanem magnezowym i odparowuje w wyparce obrotowej, w temperaturze wynoszącej maksymalnie 40°C, w wyniku czego otrzymuje się 53,64 g (około 100% wydajności teoretycznej) (1RS,6RS)-3-benzylo-6-(4-metoksyfenylo)-7-oksa-3-azabicyklo[4.1.0]heptanu, w postaci ciała stałego o barwie brązowej. MS:295 (M)⁺.

(b) W 980 ml eteru zawiesza się 53,44 g (179 mmoli) (1RS,6RS)-3-benzylo-6-(4-metoksyfenylo)-7-oksa-3-azabicyklo[4.1.0]heptanu. Utworzoną zawiesinę, w atmosferze argonu i z zastosowaniem łapacza wilgoci wkrapla się, w temperaturze pokojowej, do 226 ml 1,6 M roztworu metylolitu w 362 mmolach eteru dietylowego. Następnie, mieszaninę reakcyjną ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu godziny. Po schłodzeniu do temperatury pokojowej, całość wlewa się do 1,5 litra nasyconego roztworu wodorowęglanu sodowego i poddaje ekstrakcji 2 razy po 1,5 litra octanu etylu. Połączone fazy octanowe przemywa się wodą, osusza siarczanem magnezowym i odparowuje w wyPL 193 686 B1

145 parce obrotowej w temperaturze wynoszącej maksymalnie 40°C, w wyniku czego otrzymuje się 52,8 g (około 100% wydajności teoretycznej) (RS)-1-benzylo-4-(4-metoksyfenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyn-3-olu, w postaci oleju o barwie brązowej. MS:296 (M+H)⁺.

(g) W 300 ml N,N-dimetyloformamidu rozpuszcza się 52,6 g (178 mmoli) 1-benzylo-4-(4-metoksyfenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyn-3-olu, po czym dodaje, porcjami, 25 g (około 600 mmoli) wodorku sodowego (w postaci 55-65% zawiesiny w oleju wazelinowym). Utworzoną tak mieszaninę reakcyjną ogrzewa się, w atmosferze argonu, w ciągu godziny, w temperaturze 50°C i po oziębieniu do temperatury 0°C dodaje powoli 23 ml (285 mmoli) jodku etylu, po czym całość miesza w ciągu godziny z pominięciem ochładzania. Następnie, mieszaninę reakcyjną wlewa się do 2 litrów wody z lodem i poddaje ekstrakcji 3 razy po 1 litrze octanu etylu. Następnie, połączone fazy octanowe przemywa się wodą, osusza siarczanem magnezowym i odparowuje w wyparce obrotowej w temperaturze wynoszącej maksymalnie 40°C. Otrzymaną pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym przy użyciu układu heksan/octan etylu (5 : 1), w wyniku czego otrzymuje się 42,51 g (74% wydajności teoretycznej) (RS)-1-benzylo-3-etoksy-4-(4-metoksyfenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyny, w postaci oleju o barwie pomarańczowej. MS:324 (M)⁺.

(d) W 500 ml 1,2-dimetoksyetanu rozpuszcza się 42,3 g (131 mmola) (RS)-1-benzylo-3-etoksy-4-(4-metoksyfenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyny, po czym dodaje 7,45 g (196 mmola) tetrahydroboranu sodowego, a następnie wprowadza, przy ochładzaniu do temperatury wynoszącej maksymalnie 28°C, roztwór 44,3 ml (353 mmoli) związku trifluorku boru z eterem w 44,3 ml 1,2-dimetoksyetanu, po czym mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 2 godzin. Następnie, w temperaturze wynoszącej maksymalnie 35°C, wkropla się 169 ml 4,1 N roztworu wodorotlenku potasowego, a potem 33,9 ml 30% roztworu nadtlenku wodoru i mieszaninę reakcyjną ogrzewa w ciągu 3 godzin pod chłodnicą zwrotną. Po schłodzeniu do temperatury pokojowej, mieszaninę reakcyjną wlewa się do 2 litrów wody i poddaje ekstrakcji 2 razy po litrze chlorku metylenu. Połączone fazy organiczne przemywa się wodą, osusza siarczanem magnezowym i odparowuje w wyparce obrotowej w temperaturze wynoszącej maksymalnie 40°C. Otrzymaną pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym przy użyciu układu heksan/octan etylu (wpierw 4 : 1, po czym udział octanu etylu podwyższano do 1 : 1), w wyniku czego otrzymano 22,1 g (49% wydajności teoretycznej) (3RS,4RS,5SR)-5-etoksy-1-benzylo-3-hydroksy-4-(4-metoksyfenylo)piperydyny, w postaci oleju o barwie żółtawej. MS:342 (M+H)⁺.

(e) W 525 ml chlorku metylenu rozpuszcza się 52,39 g (153,4 mmola) (3RS,4RS,5SR)-5-etoksy-1-benzylo-3-hydroksy-4-(4-metoksyfenylo)piperydyny, po czym dodaje, w temperaturze wynoszącej maksymalnie 40°C, 306 ml 1M roztworu tribromku boru w chlorku metylenu i utworzoną tak mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 4 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie, mieszaninę reakcyjną oziębia się do temperatury 5°C i utworzone kryształy odsącza i rozpuszcza w mieszaninie chlorku metylenu i metanolu (8 : 2, ekstrakcja wobec 5% obj. stężonego uwodnionego amoniaku). Po chromatografii na żelu krzemionkowym, przy użyciu do elucji wspomnianego układu, otrzymuje się 34,18 g (74% wydajności teoretycznej) (3R,4s,5S)-1-benzylo-4-(4-hydroksyfenylo)piperydyno-3,5-diolu, jako bezpostaciowe, bezbarwne ciało stałe. MS:300 (M+H) ⁺.

(z) W 1,7 litra metanolu rozpuszcza się 33,98 g (113,5 mmola) (3R,4s,5S)-1-benzylo-4-(4-hydroksyfenylo)piperydyno-3,5-diolu, po czym dodaje 5,1 g 10% palladu na węglu i przeprowadza wyczerpującą hydrogenację w temperaturze pokojowej, pod normalnym ciśnieniem. Następnie, mieszaninę reakcyjną sączy się przez warstwę żelu krzemionkowego i zagęszcza pod zmniejszonym ciśnieniem przy użyciu pompki wodnej, w wyniku czego otrzymuje się 22,56 g (95% wydajności teoretycznej) (3R,4s,5S)-4-(4-hydroksyfenylo)piperydyn-3,5-diolu, jako bezpostaciowe, bezbarwne ciało stałe. MS:209 (M)⁺.

(h) W 559 ml dioksanu i 186 ml wody rozpuszcza się 22,36 g (106 mmoli) (3R,4s,5S)-4-(4-hydroksyfenylo)piperydyno-3,5-diolu, po czym dodaje 18,85 g (224 mmola) wodorowęglanu sodowego i 25,65 g (117,5 mmola) diwęglanu di-tert-butylu, po czym całość miesza w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie mieszaninę reakcyjną wlewa się do 1,5 litra wody z lodem i poddaje ekstrakcji 2 razy po 1,5 litra octanu etylu. Połączone fazy octanowe osusza się siarczanem magnezowym i odparowuje w wyparce obrotowej w temperaturze wynoszącej maksymalnie 50°C. Otrzymaną pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym przy użyciu układu chlorek metylenu/metanol (95 : 5), w wyniku czego otrzymuje się 15,79 g (48% wydajności teoretycznej) estru tert-butylowego kwasu (3R,4s,5S)-3,5-dihydroksy-4-(4-hydroksyfenylo)piperydyno-1-karboksylowego, w postaci bezbarwnych kryształów. MS:310 (M+H)⁺.

146

PL 193 686 B1 (q) W 510 ml ketonu etylowo-metylowego rozpuszcza się 15,59 g (50,4 mmola) estru tert-butylowego kwasu (3R,4s,5S)-3,5-dihydroksy-4-(4-hydroksyfenylo)piperydyno-1-karboksylowego, po czym dodaje 28 g (201 mmola) węglanu potasowego, a następnie 34,7 g (151 mmola) eteru benzylowo-3-bromopropylowego i utworzoną tak mieszaninę reakcyjną ogrzewa w ciągu 24 godzin pod chłodnicą zwrotną. Po schłodzeniu do temperatury pokojowej całość wlewa się do 800 ml wody z lodem i poddaje ekstrakcji 2 razy po 500 ml octanu etylu. Połączone fazy octanowe przemywa się wodą i osusza siarczanem magnezowym, a następnie odparowuje w wyparce obrotowej w temperaturze wynoszącej maksymalnie 40°C. Otrzymaną pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym, przy użyciu układu chlorek metylenu/octan etylu (7 : 3), w wyniku czego otrzymuje się 20,5 g (89%) wydajności teoretycznej) estru tert-butylowego kwasu (3R,4s,5S)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3,5-dihydroksypiperydyno-1-karboksylowego, jako bezpostaciowe, bezbarwne ciało stałe. MS:458 (M+H)⁺.

Przykład 110

Za pomocą odszczepienia grupy BOC przy użyciu chlorowodoru w metanolu, analogicznie do przykładu 22(l), albo przy użyciu bromku cynkowego w chlorku metylenu, analogicznie do przykładu 10(b), wytworzą się następujące związki:

1) - z estru tert-butylowego kwasu (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-5-etoksy-3-naftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego, przy użyciu bromku cynkowego wchlorku metylenu, otrzymuje się (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-5-etoksy-3-(naftaleno-2-ylometoksy)piperydynę, w postaci bezbarwnego oleju;MS:526 (M+H)⁺;

2) - z estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS,5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-5-[2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)etoksy[-3-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego, przy użyciu chlorowodoru w metanolu, otrzymuje się 1-{2-[(3RS,4RS,5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-(naftalen-2- ylometoksy)piperydyn-5-ylo]etylo}-4-metylopiperazynę, w postaci bezbarwnego oleju; MS:624 (M+H)⁺;

3) - z estru tert-butylowego kwasu (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)-5-propoksypiperydyno-1-karboksylowego, przy użyciu chlorowodoru w metanolu, otrzymuje się (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)-5-propoksypiperydynę, w postaci bezbarwnego oleju;MS:540 (M+H)⁺;

4) - z estru tert-butylowego kwasu (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-5-butoksy-3-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego, przy użyciu chloroformu w metanolu, otrzymuje się (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-5-butoksy-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydynę, w postaci bezbarwnego oleju;MS:554 (M+H)⁺;

5) - z estru tert-butylowego kwasu (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-5-metoksy-3-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego, przy użyciu chlorowodoru w metanolu, otrzymuje się (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-5-metoksy-3-(naftalen-2-ylometoksy)piperydynę, w postaci bezbarwnego oleju; MS:512 (M+H)⁺;

6) -z mieszaniny estrów tert-butylowych kwasu (3RS,4RS,5SR)-i kwasu (3SR,4SR,5RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)-5-[2-[(RS)-tetrahydropiran-2-yloksy]etoksy]piperydyno-1-karboksylowego, przy użyciu chlorowodoru w metanolu, z jednoczesnym odszczepieniem grup tetrahydropiranylowych, otrzymuje się 2-[(3RS,4RS,5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyn-5-yloksy]etanol, w postaci bezbarwnego oleju; MS:542 (M+H)⁺;

7) -z mieszaniny estrów tert-butylowych kwasu (3RS,4SR,5SR)-i kwasu (3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)-5-[3-[(RS)tetrahydropiran-2-yloksy]propoksy]piperydyno-1-karboksylowego, przy użyciu chlorowodoru w metanolu, z jednoczesnym odszczepieniem grup tetrahydropiranylowych, otrzymuje się 3-[(3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyn-5-yloksy]propan-1-ol, w postaci bezbarwnego oleju; MS:556 (M+H)⁺;

8) -z mieszaniny estrów tert-butylowych kwasu (3RS,4SR,5SR)-i kwasu (3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)-5-[4-[(RS)tetrahydropiran-2-yloksy]butoksy]piperydyno-1-karboksylowego, przy użyciu chlowodoru w metanolu, z jednoczesnym odszczepieniem grup tetrahydropiranylowych, otrzymuje się 4-[(3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyn-5-yloksy]butan-1-ol, w postaci bezbarwnego oleju; MS:570 (M+H)⁺;

9) - z estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS,5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-5-(2-morfolin-4-yloetoksy)-3-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyn-1-karboksylowego, przy użyciu chlorowodoru w metanolu, otrzymuje się 4-{2-[(3RS,4RS,5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyn-5-yloksy]etylo}morfolinę, w postaci bezbarwnego oleju; MS:611 (M+H)⁺;

PL 193 686 B1

147

10) - z estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-(naftalen-2- ylometoksy)-4-(4-{3-[2-(2- trimetylosilanyloetoksymetoksy)benzyloksy]propoksy}fenylo)-piperydyno-1-karboksylowego [przykład 108(b)], przy użyciu chlorowodoru w metanolu, z jednoczesnym odszczepieniem grup 2-trimetylosilanyloetoksymetoksylowych, otrzymuje się 2-(3-{4-[(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyn-4-ylo]fenoksy}propoksymetylo)fenol, w postaci bezbarwnego oleju; MS:579 (M+H)⁺.

W sposób analogiczny do sposobu opisanego w przykładzie 1(g), ale z zastosowaniem temperatury 50°C i przy użyciu dużego nadmiaru wodorku sodowego i odczynnika alkilującego, z estru tert-butylowego kwasu (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-5-hydroksy-3-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego [przykład 109(a)] wytworzą się, zastosowane jako związki wyjściowe, następujące pochodne BOC:

(a) - za pomocą alkilowania przy użyciu bromku etylu, otrzymuje się ester tert-butylowy kwasu (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-5-etoksy-3-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego, w postaci bezbarwnego oleju; MS:626 (M+H)⁺;

(b) - za pomocą alkilowania przy użyciu 1-(2-chloroetylo)-4- metylopiperazyny [Austr.J.Chem., 9, 89 (1956)], otrzymuje się ester tert-butylowy kwasu (3RS,4RS,5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-5-[2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)etoksy]-3-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego, w postaci bezbarwnego oleju; MS:724 (M+H)⁺;

(c) - za pomocą alkilowania przy użyciu bromku n-propylu otrzymuje się ester tert-butylowy kwasu (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)-5-propoksypiperydyno-1-karboksylowego, w postaci oleju o barwie żółtawej; MS:640 (M+H)⁺;

(d) - za pomocą alkilowania przy użyciu bromku n-butylu otrzymuje się ester tert-butylowy kwasu (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-5-butoksy-3-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego, w postaci oleju o barwie żółtawej; MS:654 (M+H)⁺;

(e) - za pomocą alkilowania przy użyciu jodku metylu otrzymuje się ester tert-butylowy kwasu (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-5-metoksy-3-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego, w postaci oleju o barwie żółtawej; MS:612 (M+H)⁺;

(f) - za pomocą alkilowania przy użyciu rac-2-(2-bromoetoksy)tetrahydropiranu [J.Amer. Chem.Soc., 70, 4187 (1948)], otrzymuje się mieszaninę estrów tert-butylowych kwasu (3RS,4RS,5SR)i kwasu (3SR,4SR,5RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)-5-[2-[(RS)-tetrahydropiran-2-yloksy]etoksy]piperydyno-1-karboksylowego, w postaci bezbarwnego oleju; MS:743 (M+NH4)⁺.

(g) - za pomocą alkilowania przy użyciu rac-2-(3-bromopropoksy)tetrahydropiranu [J.Chem. Soc., 1770 (1955)], otrzymuje się mieszaninę estrów tert-butylowych kwasu (3RS,4SR,5SR)- i kwasu (3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)-5-[3-[(RS)-tetrahydropiran-2-yloksy]propoksy]piperydyno-1-karboksylowego, w postaci bezbarwnego oleju; MS:740 (M+H)⁺; h) - za pomocą alkilowania przy użyciu rac-2-(4-bromobutoksy)tetrahydropiranu [S.W.Baldwin i in., J.Org.Chem., 50, 4432 - 4439 (1985)], otrzymuje się mieszaninę estrów tert-butylowych kwasu (3RS,4SR,5SR)- i kwasu (3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)-5-[4-t(RS)-tetrahydropiran-2-yloksy]butoksy]piperydyno-1-karboksylowego, w postaci bezbarwnego oleju; MS:771 (M+NH4)⁺;

(i) - za pomocą alkilowania przy użyciu 4-(2-chloroetylo)morfoliny otrzymano ester tert-butylowy kwasu (3RS,4RS,5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-5-(2-morfolin-4-yloetoksy)-3-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego, w postaci bezbarwnego oleju; MS:711 (M+H)⁺.

P r z y k ł a d 111

Za pomocą odszczepienia grupy BOC oraz (jeżeli jednocześnie są obecne) tetrahydropiranylowych grup zabezpieczających, przy użyciu chlorowodoru w metanolu, analogicznie do przykładu 22(l), albo grupy BOC przy użyciu bromku cynkowego w chlorku metylenu, analogicznie do przykładu 10(b), wytworzą się następujące związki:

1) - z estru tert-butylowego kwasu (3RS,4SR,5RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-5-hydroksy-3-naftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego, przy użyciu bromku cynkowego w chlorku metylenu, otrzymuje się (3RS,4SR,5RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo[-3-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyn-5-ol, w postaci bezbarwnego ciała stałego; MS:499 (M+H)⁺;

2) - z estru tert-butylowego kwasu (RS)-4-[4-(3- benzyloksypropoksy)fenylo]-3-(naftaleno-2-ylometoksy)-3,6-dihydro-2H-pirydyno-1-karboksylowego, przy użyciu chlorowodoru w metanolu, otrzymuje się (RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)-1,2,3,6-tetrahydropirydynę, w postaci bezbarwnego oleju; MS:480 (M+H)⁺;

148

PL 193 686 B1

3) -z estru tert-butylowego kwasu (3RS,4SR,5SR)-5-amino-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego, przy użyciu bromku cynkowgo w chlorku metylenu, otrzymuje się (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyn-5-ylaminę, w postaci bezbarwnego ciała stałego; MS:497 (M+H)⁺;

4) - z mieszaniny estrów tert-butylowych kwasu (3RS,4RS,5SR)- i kwasu (3SR,4SR,5RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-(chinolin-7-ylometoksy)-5-[2-[(RS)tetrahydropiran-2-yloksy]etoksy]piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się 2-[4-(3RS,4RS,5SR)-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-(chinolin-7-ylometoksy)piperydyn-5-yloksy]etanol, w postaci bezbarwnego oleju;MS:543 (M+H)⁺;

5) - z mieszaniny estrów tert-butylowych kwasu (3RS,4SR,5SR)- i kwasu (3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-(chinolin-7-ylometoksy)-5-[3-[(RS)-tetrahydropiran-2-yloksy]propoksy]piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się 3-[4-(3RS,4SR,5SR)-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-(chinolin-7-ylometoksy)piperydyn-5-yloksy]propan-1-ol, w postaci bezbarwnego oleju; MS:557 (M+H)⁺;

6) - z mieszaniny estrów tert-butylowych kwasu (3RS,4SR,5SR)- i kwasu (3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-(chinolin-7-ylometoksy)-5-[4-(RS)tetrahydropiran-2-yloksy]butoksy]piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się 4-[4-(3RS,4SR,5SR)-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-(chinolin-7-ylometoksy)piperydyn-5-yloksy]butan-1-ol, w postaci bezbarwnego oleju; MS:571 (M+H)⁺.

Pochodne BOC, zastosowane jako związki wyjściowe, wytwarza się w sposób następujący:

(a) Do roztworu 850 mg (1,422 mmola) estru tert-butylowego kwasu (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-5-hydroksy-3-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego [przykład 109(a)] i 1,884 g (7,11 mmola) trifenylofosfiny w 170 ml suchego tetrahydrofuranu wprowadza się, przy mieszaniu, 274 ml (7,11 mmola) suchego kwasu mrówkowego oraz roztwór 1,238 g (7,11 mmola) azodikarboksylanu dietylu w 42,5 ml tetrahydrofuranu. Następnie, tak utworzoną mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 90 godzin w temperaturze pokojowej, po czym zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C. Do otrzymanej pozostałości dodaje się roztwór złożony z 42,5 ml metanolu i 464 mg (7,11 mmola) wodorotlenku potasowego i miesza w ciągu 3 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie, do powstałego roztworu dodaje się 500 ml wody dejonizowanej i utworzoną mieszaninę poddaje ekstrakcji 4 razy po 200 ml chlorku metylenu. Połączone fazy organiczne osusza się siarczanem sodowym i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C. Otrzymaną pozostałość suszy się w warunkach wysokiej próżni, z otrzymaniem 4,2 g krystalicznej pozostałości o barwie białej, którą poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym przy użyciu do elucji mieszaniny chlorku metylenu i octanu etylu (4 : 1), w wyniku czego otrzymuje się 560 mg (66% wydajności teoretycznej) estru tert-butylowego kwasu (3RS,4SR,5RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-5-hydroksy-3-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego, w postaci bezbarwnego ciała stałego; MS:598 (M+H)⁺.

(b) Do roztworu 560 mg (0,937 mmola) estru tert-butylowego kwasu (3RS,4SR,5RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-5-hydroksy-3-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego i 273 mg (1,031 mmola) trifenylofosfiny w 20 ml suchego tetrahydrofuranu wprowadza się, przy mieszaniu, 160,2 ml (1,031 mmola) azodikarboksylanu dietylu, a po upływie 10 minut jeszcze roztwór złożony z319,8 ml (1,405 mmola) fosforyloazydku difenylowego w 2 ml tetrahydrofuranu. Utworzoną tak mieszaninę miesza się w ciągu 72 godzin w temperaturze pokojowej, po czym odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C. Otrzymaną pozostałość suszy się w warunkach wysokiej próżni, po czym oleistą pozostałość o barwie żółtej poddaje chromatografii na żelu krzemionkowym, przy użyciu do elucji mieszaniny n-heksanu i octanu etylu (4 : 1), w wyniku czego otrzymuje się 210 mg (36% wydajności teoretycznej) estru tert-butylowego kwasu (3RS,4SR,5SR)-5-azydo-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego, w postaci bezbarwnego oleju;MS:623 (M+H)⁺;

Jako dalszy produkt otrzymuje się 180 g (33,1% wydajności teoretycznej) estru tert-butylowego kwasu (RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)-3,6-dihydro-2H-pirydyno-1-karboksylowego, również w postaci bezbarwnego oleju; MS:580 (M+H)⁺.

(c) Do roztworu 50 mg (0,0803 mmola) estru tert-butylowego kwasu (3RS,4SR,5SR)-5-azydo-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego w 0,36 ml suchego tetrahydrofuranu wprowadza się, przy mieszaniu, 21 mg (0,0793 mmola) trifenylofosfiny rozpuszczonej w 0,36 ml suchego tetrahydrofuranu. Następnie mieszninę miesza się w ciągu 4 godzin wtemperaturze pokojowej (około 50% przemiany), po czym dodaje się jeszcze 10,6 mg (0,040 mmola) trifenylofosfiny i całość miesza w ciągu dalszych 24 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie dodaje się 2 ml (0,111 mmola) wody dejonizowanej i mieszaninę miesza w ciągu godziny, po czym

PL 193 686 B1

149 zątęża pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C. Otrzymaną pozostałość rozpuszcza się w eterze i poddaje ekstrakcji w obecności wody. Fazę organiczną susz się siarczanem sodowym i przesącz odparowuje, z otrzymaniem 110 mg bezbarwnej, oleistej pozostałości. Pozostałość tę poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym przy użyciu do elucji mieszaniny n-heksanu i octanu etylu (4 : 1), w wyniku czego otrzymuje się 30 mg (63% wydajności teoretycznej) estru tert-butylowego kwasu (3RS,4SR,5SR)-5-amino-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego, w postaci bezbarwnego ciała stałego; MS:597 (M+H)⁺.

W sposób analogiczny do sposobu opisanego w przykładzie 1(g), ale z zastosowaniem temperatury reakcji wynoszącej 50°C, z estru tert-butylowego kwasu (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-5-hydroksy-3-(chinolin-7-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego [przykład 109(k)], wytwarza się następujące pochodne BOC:

(d) - za pomocą alkilowania przy użyciu rac-2-(2-bromoetoksy)tetrahydropiranu [J.Amer. Chem.Soc., 70, 4187 (1948)] otrzymuje się mieszaninę estrów tert-butylowych kwasu (3RS,4RS,5SR)i kwasu (3SR,4SR,5RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-(chinolin-7-ylometoksy)-5-[2-[(RS)-tetrahydropiran-2-yloksy]etoksy]piperydyno-1-karboksylowego, w postaci bezbarwnego oleju; MS:727 (M+H)⁺;

(e) -za pomocą alkilowania przy użyciu rac-2-(3-bromopropoksy)tetrahydropiranu [J.Chem.Soc, 1770 (1955)] otrzymuje się mieszaninę estrów tert-butylowych kwasu (3RS,4SR,5SR)- i kwasu (3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-(chinolin-7-ylometoksy)-5-[3-[(RS)-tetrahydropiran-2-yloksy]propoksy]piperydyno-1-karboksylowego, w postaci bezbarwnego oleju; MS:741 (M+H)⁺;

(f) -za pomocą alkilowania przy użyciu rac-2-(4- bromobutoksy)tetrahydropiranu [S.W. Baldwin iin., J.Org.Chem., 50, 4432 -4439 (1985)] otrzymuje się mieszaninę kwasu (3RS,4SR,5SR)- i kwasu (3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-(chinolin-7-ylometoksy)-5-[4-[(RS)-tetrahydropiran-2-yloksy]butoksy]piperydyno-1-karboksylowego, w postaci bezbarwnego oleju; MS:755 (M+H)⁺.

Przykład 112

Za pomocą odszczepienia grupy BOC przy użyciu bromku cynkowego w chlorku metylenu, analogicznie do przykładu 10(b), wytwarza się następująsce związki:

1) -z estru tert-butylowego kwasu (3R,4s,5S)-3,5-bis(4-metoksybenzyloksy)-4-{4-[3-(2-metoksybenzyloksy)-propoksy]fenylo}piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się (3R,4s,5S)-4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy)propoksy]fenylo]-3,5-bis(naftalen-2-ylometoksy)piperydynę, w postaci bezbarwnego oleju; MS:628 (M+H)⁺;

2) - z estru tert-butylowego kwasu (3RS,4SR,5SR)-5-hydroksy-3-(4-metoksybenzyloksy)-4-{4-[3-(2-metoksybenzyloksy)-propoksy]fenylo}piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się (3RS,4SR,5SR)-3-(4-metoksybenzyloksy)-4-{4-[3-(2-metoksybenzyloksy)propoksy]fenylo}-piperydyn-5-ol, w postaci bezbarwnego oleju; MS:508 (M+H)⁺;

3) - z estru tert-butylowego kwasu (3R,4s,5S)-4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy)propoksy]fenylo]-3,5-bis(pirydyn-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się (3R,4s,5S)-2-[5-(pirydyn-2-ylometoksy)-4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy)propoksy]fenylo]piperydyn-3-yloksymetylo]pirydynę, w postaci bezbarwnego oleju; MS:570 (M+H)⁺;

4) - z estru tert-butylowego kwasu (3RS,4SR,5SR)-5-hydroksy-4-{4-[3-(2-metoksybenzyloksy)propoksy]fenylo}-3-(pirydyn-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się (3RS,4SR,5SR)-4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy)propoksy]fenylo]-3-(pirydyn-2-ylometoksy)piperydyn-5-ol, w postaci bezbarwnego oleju; MS:479 (M+H)⁺;

5) -z estru tert-butylowego kwasu (3R,4s,5S)-4-[4-[3-(2- metoksybenzyloksy)propoksy]fenylo]3,5-bis(pirydyn-3- ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się (3R,4s,5S)-3-[5-pirydyn-3-ylometoksy)-4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy)propoksy]fenylo]piperydyn-3-ylometylo]pirydynę, w postaci bezbarwnego oleju; MS:570 (M+H)⁺;

6) - z estru tert-butylowego kwasu (3RS,4SR,5SR)-5-hydroksy-4-{4-[3-(2-metoksybenzyloksy)propoksy]fenylo}-3-(pirydyn-3- ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się (3RS,4SR,5SR)-4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy)propoksy]fenylo]-3-(piperydyn-3-ylometoksy)piperydyn-5-ol, w postaci bezbarwnego oleju; MS:479 (M+H)⁺;

7) - z estru tert-butylowego kwasu (3R,4s,5S)-4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy)propoksy]fenylo]-3,5-bis(pirydyn-4-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego otrzymano (3R,4s,5S)-4-[5-pirydyn-4-ylometoksy-4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy)propoksy]fenylo]piperydyn-3-yloksymetylo]pirydynę, w postaci bezbarwnego oleju; MS:570 (M+H)⁺;

150

PL 193 686 B1

8) - z estru tert-butylowego kwasu (3RS,4SR,5SR)-5-hydroksy-4-{4-[3-(2-metoksybenzyloksy)propoksy]fenylo}-3-(pirydyn-4-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się (3RS,4SR,5SR)-4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy)propoksy]fenylo]-3-(pirydyn-4-ylometoksy)piperydyn-5-ol, w postaci bezbarwnego oleju; MS:479 (M+H)⁺;

9) - z estru tert-butylowego kwasu (3RS,4SR,5SR)-5-hydroksy-4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy)propoksy]fenylo]-3-[7-[2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)etoksy]naftalen-2-ylometoksy]piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się 1-[2-[7-[(RS,4SR,5SR)-5-hydroksy-4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy)propoksy]piperydyn-3-yloksymetylo]-naftalen-2-yloksy]etylo]-4-metylopiperazynę, jako bezpostaciowe, bezbarwne ciało stałe; MS:670 (M+H)⁺.

10) - z estru tert-butylowego kwasu (3R,4s,5S)-3,5-bis(1,4- dimetoksynaftalen-2-ylometoksy)-4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy)propoksy]fenylo]piperydyno-1-karboksylowego, przy użyciu bromku cynkowego w chlorku metylenu, otrzymuje się (3R,4s,5S)-3,5-bis(1,4-dimetoksynaftalen-2-ylometoksy)-4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy)propoksy]fenylo]piperydyne, w postaci bezbarwnego wosku; MS:788 (M+H)⁺;

11) - z estru tert-butylowego kwasu (3RS,4SR,5SR)-3-(1,4-dimetoksynaftalen-2-ylometoksy)-5-hydroksy-4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy)propoksy]fenylo]piperydyno-1-karboksylowego, przy użyciu bromku cynkowego w chlorku metylenu, otrzymuje się (3RS,4SR,5SR)-3-(1,4-dimetoksynaftalen-2-ylometoksy)-4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy)propoksy]fenylo]piperydyn-5-ol, w postaci bezbarwnego oleju; MS:588 (M+H)⁺.

Pochodne BOC, zastosowane jako związki wyjściowe, wytworzą się jak następuje:

(a) W sposób analogiczny do sposobu opisanego w przykładzie 44(e), za pomocą alkilowania estru tert-butylowego kwasu (3R,4s,5S)-3,5-dihydroksy-4-(4-hydroksyfenylo)piperydyno-1-karboksylowego [przykład 109(h)] przy użyciu eteru 2-metoksybenzylowo-3-chloropropylowego [przykład 120(g)] otrzymuje się ester tert-butylowy kwasu (3R,4s,5S-3,5-dihydroksy-4-{4-[3-(2-metoksybenzyloksy)propoksy]fenylo}-piperydyno-1-karboksylowego, jako bezpostaciowe, bezbarwne ciało stałe; MS:505 (M+NH4).

(b) W sposób analogiczny do sposobu opisanego w przykładzie 1(g), za pomocą alkilowania estru tert-butylowego kwasu (3R,4s,5S)-3,5-dihydroksy-4-{4-[3-(2-metoksybenzyloksy)propoksy]fenylo}-piperydyno-1-karboksylowego, przy użyciu równoważnika halogenku benzylowego, otrzymuje się, w mniej więcej takich samych udziałach ilościowych, niezmieniony związek wyjściowy i odpowiednie mono- i dialkilowane pochodne BOC. Następnie mieszaniny te rozdziela się metodą chromatograficzną:

(a) - za pomocą alkilowania przy użyciu chlorku 4-metoksybenzylu otrzymuje się ester tert-butylowy kwasu (3R,4s,5S)-3,5-bis(4-metoksybenzyloksy)-4-{4-[3-(2-metoksybenzyloksy)propoksy]fenylo}piperydyno-1-karboksylowego MS:746 (M+NH4)⁺, oraz ester tert-butylowy kwasu (3RS,4SR,5SR)-5-hydroksy-3-(4-metoksybenzyloksy)-4-{4-[3-(2-metoksybenzyloksy)-propoksy]fenylo}piperydyno-1-karboksylowego, MS:626 (M+NH4)⁺, jako bezpostaciowe, bezbarwne ciało stałe;

(b) - za pomocą alkilowania przy użyciu chlorowodorku 2-chlorometylopirydyny i zastosowanej w odpowiednim nadmiarze zasady otrzymuje się ester tert-butylowy (3R,4s,5S)-4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy)propoksy]fenylo]-3,5-bis(pirydyn-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego, MS:670 (M+H)⁺, oraz ester tert-butylowy kwasu (3RS,4SR,5SR)-5-hydroksy-4-{4-[3-(2-metoksybenzyloksy)propoksy]fenylo}-3-(pirydyn-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego, MS:579 (M+H)⁺ jako bezpostaciowe, bezbarwne ciało stałe;

(c) - za pomocą alkilowania przy użyciu chlorowodorku 3-chlorometylopirydyny i zastosowanej w odpowiednim nadmiarze zasady otrzymuje się ester tert-butylowy kwasu (3R,4s,5S)-4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy)propoksy]fenylo]-3,5-bis(pirydyn-3-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego, MS:670 (M+H)⁺, oraz ester tert-butylowy kwasu (3RS,4SR,5SR)-5-hydroksy-4-{4-[3-(2-metoksybenzyloksy)propoksy]fenylo}-3-pirydyn-3-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego, MS:579 (M+H)⁺, jako bezpostaciowe, bezbarwne ciało stałe;

(d) - za pomocą alkilowania przy użyciu chlorowodorku 4-chlorometylopirydyny i zastosowanej w odpowiednim nadmiarze zasady otrzymuje się ester tert-butylowy kwasu (3R,4s,5S)-4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy)propoksy]fenylo]-3,5-bis(pirydyn-4-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego, MS:670 (M+H)⁺, oraz ester tert-butylowy kwasu (3RS,4SR,5SR)-5-hydroksy-4-{4-[3-(2-metoksybenzyloksy)propoksy]fenylo}-3-(pirydyn-4-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego, MS:579 (M+H)⁺, jako bezpostaciowe, bezbarwne ciało stałe;

(e) - za pomocą alkilowania estru tert-butylowego kwasu (3R,4s,5S)-3,5-dihydroksy-4-{4-[3-(2-metoksybenzyloksy)propoksy]fenylo}piperydyno-1-karboksylowego [przykład 112(a)] przy użyciu 2-chlorometylo-7-(2-trimetylosilanyloetoksymetoksy)naftalenu [przykład 6(u)], otrzymuje się ester tertPL 193 686 B1

151 butylowy kwasu (3RS,4SR,5SR)-5-hydroksy-4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy)propoksy]fenylo]-3-[7-(2-trimetylosilaniloetoksymetoksy)naftalen-2-ylometoksy]piperydyno-1-karboksylowego, w postaci oleju o barwie jasnożółtej; MS:774 (M+H)⁺.

Wytworzony tak związek, w sposób analogiczny do sposobu opisanego w przykładzie 95(b) przekształca się (za pomocą odszczepienia grupy zabezpieczającej SEM) w ester tert-butylowy kwasu (3RS,4SR,5SR)-5-hydroksy-4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy)propoksy]fenylo]-3-(7-hydroksynaftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego (produkt w postaci oleju o barwie żółtej); MS:644 (M+H) ⁺.

Z wytworzonego tak związku, za pomocą alkilowania przy użyciu chlorowodorku 1-(2-chloroetylo)-4-metylopiperazyny (1:2) [Chim. Ther., 4, 283 (1969)], w sposób analogiczny do sposobu opisanego w przykładzie 90(n), otrzymuje się ester tert-butylowy kwasu (3RS,4SR,5SR)-5-hydroksy-4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy)propoksy]fenylo]-3-[7-[2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)etoksy]naftalen-2-ylometoksy]piperydyno-1-karboksylowego, w postaci oleju o barwie jasnobrązowej; MS:770 (M+H)⁺;

(f) - za pomocą alkilowania estru tert-butylowego kwasu (3R,4s,5S)-3,5-dihydroksy-4-{4-[3-(2-metoksybenzyloksy)propoksy]fenylo}piperydyno-1-karboksylowego [przykład 112(a)] przy użyciu 2-chlorometylo-1,4-dimetoksynaftalenu [J.Org. Chem., 48(19), 3265 -3268 (1983)] otrzymuje się ester tert-butylowy kwasu (3R,4s,5S)-3,5-bis(1 ,4-dimetoksynaftalen-2-ylometoksy)-4-[4-[-3-(2-metoksybenzyloksy)propoksy]fenylo]piperydyno-1-karboksylowego, w postaci bezbarwnej piany, MS: 906 (M+H)⁺, orazester tert-butylowy kwasu (3RS,4SR,5SR)-3-(1,4-dimetoksynaftalen-2-ylometoksy)-5-hydroksy-4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy)propoksy]fenylo]piperydyno-1-karboksylowego, w postaci bezbarwnego oleju; MS:705 (M+NH4) ⁺.

Przykład 113

Za pomocą odszczepienia grupyBOC przy użyciu bromku cynkowego w chlorku metylenu, analogicznie do przykładu 10(b), wytwarza się następujące związki:

1) -z estru tert-butylowego kwasu (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-5-hydroksy-3-(4-hydroksybenzyloksy)piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-(4-hydroksybenzyloksy)piperydyn-5-ol, w postaci bezbarwnego oleju; MS:464 (M+H)⁺;

2) -z estru tert-butylowego kwasu (3R,4s,5S)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3,5-bis(4-hydroksybenzyloksy)piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się 4-[(3R,4s,5S)-5-(4-hydroksybenzyloksy)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]piperydyn-3-yloksymetylo]fenol, w postaci bezbarwnego oleju;

MS:570 (M+H)⁺.

Pochodne BOC, zastosowane jako związki wyjściowe, wytwarza się jak następuje:

(a) (a) W sposób analogiczny do sposobu opisanego w przykładzie 1(g), za pomocą alkilowania estru tert-butylowego kwasu (3R,4s,5S)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3,5-dihydroksypiperydyno-1-karboksylowego [przykład 109(q)] przy użyciu 1-chlorometylo-4-(2-trimetylosilanyloetoksymetoksy)-benzenu otrzymuje się ester tert-butylowy kwasu (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-5-hydroksy-3-[4-(2-trimetylosilanyloetoksymetoksy)benzyloksy]piperydyno-1-karboksylowego; Rf : 0,33 (SiO2, n-heksan : octan etylu = 2:1), oraz ester tert-butylowy kwasu (3R,4s,5S)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3,5-bis[4-(2-trimetylosilanyloetoksymetoksy)benzyloksy]piperydyno-1-karboksylowego; Rf : 0,64 (SiO2, n-heksan : octan etylu 2:1), jako bezpostaciowe, bezbarwne ciało stałe, (a) (b) Do roztworu 2,16 g (3,113 mmola) estru tert-butylowego kwasu (3RS,4SR, 5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-5-hydroksy-3-[4-(2-trimetylosilanyloetoksymetoksy)benzyloksy]piperydyno-1-karboksylowego w 50 ml metanolu wprowadza się 2,02 ml (4,046 mmola) bezwodnego 2M roztworu chlorowodoru w metanolu i roztwór miesza w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie, dodaje się 100 ml mieszaniny chlorku metylenu i metanolu (95 : 5) ( ekstrakcja wobec 5%obj nasyconego wodnego roztworu amoniaku), po czym roztwór zatęża się w wyparce obrotowej w temperaturze 30°C. 2,17 g otrzymanego ciała stałego o barwie białej poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym, przy użyciu do elucji mieszaniny chlorku metylenu i octanu etylu (4 : 1), w wyniku czego otrzymuje się 780 g (45%wydajności teoretycznej) estru tert-butylowego kwasu (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksyfenylo]-5-hydroksy-3-(4-hydroksybenzyloksy)piperydyno-1-karboksylowego, w postaci bezbarwnego oleju; MS:581 (M+NH4)⁺.

b) Do roztworu 1,1 g (1,18 mmola) estru tert-butylowego kwasu (3R,4s,5S)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3,5-bis[4-(2-trimetylosilanyloetoksymetoksy)benzyloksy]-piperydyno-1-karboksylowego w 20 ml metanolu wprowadza się 1,30 ml (2,60 mmola) bezwodnego 2M roztworu chlorowodoru w metanolu i roztwór miesza w ciągu 70 minut w temperaturze pokojowej. Następnie, dodaje się 50 ml mieszaniny chlorku metylenu i metanolu (95 : 5) (ekstrakcja wobec 5%obj nasyconego, wodnego

152

PL 193 686 B1 roztworu amoniaku), po czym roztwór zatęża się w wyparce obrotowej w temperaturze 30°C. 920 mg otrzymanego ciała stałego o barwie białej, poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym przy użyciu do elucji mieszaniny chlorku metylenu i octanu etylu (4 : 1), w wyniku czego otrzymuje się 300 mg (38% wydajności teoretycznej) estru tert-butylowego kwasu (3R,4s,5S)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3,5-bis(4-hydroksybenzyloksy)piperydyno-1-karboksylowego, w postaci bezbarwnego oleju; Rf : 0,26 (SiO2, n-heksan : octan etylu =1 : 1).

1-Chlorometylo-4-(2-trimetylosilanyloetoksymetoksy)-fenol, zastosowany jako odczynnik alkilujący, wytworzą się wtedy, gdy [analogicznie do przykładu 5(a)-(c)] ester metylowy kwasu 4-hydroksybenzoesowego przekształca się, za pomocą wprowadzenia grupy SEM, w ester metylowy kwasu 4-(2-trimetylosilanyloetoksymetoksy)benzoesowego. W wyniku następującej potem redukcji przy użyciu tetrahydrydoglinianu litowego otrzymuje się [4-(2-trimetylosilanyloetoksymetoksy)-fenylo]metanol, z którego, po przeprowadzeniu chlorowania, otrzymuje się 1-chlorometylo-4-(2-trimetylosilanyloetoksymetoksy)benzen, w postaci bezbarwnego oleju; MS:272 (M)⁺.

Przykład 114

W sposób analogiczny do sposobu opisanego w przykładzie 1(e), za pomocą odszczepienia grupy SEM przy użyciu fluorku tetrabutyloamoniowego w tetrahydrofuranie, wytwarza się następujące związki:

1) -z estru 2-trimetylosililoetylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-3-[4-(2-morfolin-4-yloetoksy)naftalen-2-ylometoksy]piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się (3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-3-[4-(2-morfolin-4-yloetoksy)naftalen-2-ylometoksy]piperydynę, w postaci bezbarwnego ciała stałego; MS:465 (M)⁺;

2) -z estru 2-trimetylosililoetylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-3-[8-(3-metoksypropoksy)naftalen-2-ylometoksy]piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się (3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-3-[8-(3-metoksypropoksy)naftalen-2-ylometoksy]piperydynę, w postaci bezbarwnego ciała stałego; MS:424 (M)⁺;

3) - z estru 2-trimetylosililoetylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-3-[5-(3-metoksypropoksy)naftalen-2-ylometoksy]piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się (3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-3-[5-(3-metoksypropoksy)naftalen-2-ylometoksy]piperydynę, w postaci bezbarwnego ciała stałego; MS:424 (M)⁺;

4) z estru trimetylosililoetylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-3-[7-(3-metoksypropoksy)naftalen-2-ylometoksy]piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się (3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-3-[7-(3-metoksypropoksy)naftalen-2-ylometoksy]piperydynę, w postaci bezbarwnego ciała stałego; MS:424 (M)⁺.

Pochodne SEM, zastosowane jako związki wyjściowe, wytworzą się w sposób następujący:

(a) - z estru 2-trimetylosililoetylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-3-(4-hydroksynaftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego [przykład 5(g)] i chlorowodorku 4-(2-chloroetylo)morfoliny otrzymuje się ester 2-trimetylosililoetylowy kwasu (3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-3-[4-(2-morfolin-4-yloetoksy)naftalen-2-ylometoksy]piperydyno-1-karboksylowego, w postaci oleju o barwie żółtej; MS:609 (M)⁺;

(b) - z estru 2-trimetylosililoetylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-3-(8-hydroksynaftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego [przykład 6(dd)] i 1-chloro-3-metoksypropanu otrzymuje się ester 2-trimetylosililoetylowy kwasu (3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-3-[8-(3-metoksypropoksy)-naftalen-2-ylometoksy]piperydyno-1-karboksylowego, w postaci oleju o barwie lekkożółtej; MS:568 (M)⁺;

(c) - z estru 2-trimetylosililoetylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-3-(5-hydroksynaftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego [przykład 6(l)] i 1-chloro-3-metoksypropanu otrzymuje się ester 2-trimetylosililoetylowy kwasu (3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-3-[5-(3-metoksypropoksy)naftalen-2-ylometoksy]piperydyno-1-karboksylowego, w postaci bezbarwnej żywicy, który stosuje się w następnym etapie z pominięciem dalszego oczyszczania i charakteryzowania;

(d) - z estru 2-trimetylosililoetylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-3-(7-hydroksynaftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego [przykład 6(x)] i 1-chloro-3-metoksypropanu otrzymuje się ester 2-trimetylosililoetylowy kwasu (3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-3-[7-(3-metoksypropoksy)naftalen-2-ylometoksy]piperydyno-1-karboksylowego, w postaci bezbarwnej żywicy, który stosuje się w następnym etapie z pominięciem dalszego oczyszczania i charakteryzowania.

PL 193 686 B1

153

Przykład 115

W sposób analogiczny do sposobu opisanego w przykładzie 5, wytworzą się (3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-3-[4-[3-hydroksybenzyloksy]naftalen-2-ylometoksy]piperydynę, jak następuje:

(a) W sposób analogiczny do sposobu opisanego w przykładzie 5(a)-(d), wpierw z estru etylowego kwasu 3-hydroksybenzoesowego, za pomocą wprowadzenia grupy SEM, otrzymuje się ester etylowy kwasu 3-(2-trimetylosililoetoksymetoksy)benzoesowego, w postaci bezbarwnego oleju; MS:238 [M(C2H4+CH2O)]⁺.

Następnie, po przeprowadzeniu redukcji, otrzymuje się [3-(2-trimetylosililoetoksymetoksy)fenylo]metanol, w postaci bezbarwnego oleju; MS:196 [M-(C2H4+CH2O)]⁺.

Wytworzony tak związek poddaje się chlorowaniu, w wyniku czego otrzymuje się 1-chlorometylo-3-(2-trimetylosililoetoksymetoksy)benzen, w postaci bezbarwnego oleju; MS:214, 216 [M-(C2H4+CH2O)]⁺.

Po następującym potem alkilowaniu estru 2-trimetylosililoetyłowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-3-(4-hydroksynaftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego [przykład 5(g)] przy użyciu 1-chlorometylo-3-(2-trimetylosililoetoksymetoksy)benzenu, otrzymuje się ester 2-trimetylosililoetylowy kwasu (3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-3-[4-[3-(2-trimetlosililoetoksymetoksy)benzyloksy]naftalen-2-ylometoksy]piperydyno-1-karboksylowego, w postaci oleju o barwie lekkożółtej; MS:749 (M+NH4)⁺.

(b) Z estru 2-trimetylosililoetylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-3-[4-[3-(2-trimetylosililoetoksymetoksy)-benzyloksy]naftalen-2-ylometoksy]piperydyno-1-karboksylowego wytwarza się, w sposób analogiczny do sposobu opisanego w przykładzie 1(e), za pomocą rozszczepienia etylokarbaminianu 2-trimetylosililu przy użyciu fluorku tetrabutyloamoniowego w tetrahydrofuranie, (3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-3-[4-[3-(2-trimetylosililoetoksymetoksy)benzyloksy]naftalen-2-ylometoksy]piperydynę, w postaci oleju o barwie lekkożółtej; MS:588 (M+H)⁺.

Z wytworzonego związku, za pomocą odszczepienia grupy SEM przy użyciu 2N roztworu chlorowodoru w metanolu, w sposób analogiczny do sposobu opisanego w przykładzie 5(g), otrzymuje się (3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-3-[4-[3-hydroksybenzyloksy]naftalen-2-ylometoksy]piperydynę, w postaci bezbarwnego ciała stałego; MS:458 (M+H)⁺.

Przykład 116

W sposób analogiczny do sposobu opisanego w przykładzie 10(b), za pomocą odszczepienia grupy BOC przy użyciu bromku cynkowego w chlorku metylenu, wytwarza się następujące związki:

- z estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-4-[4-[2-(5-fenylo-[1,3,4]oksadiazol-2-ilo)etylo]fenylo]piperydyno-1-karboksylowego, przy użyciu bromku cynkowego w chlorku metylenu, otrzymuje się (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-4-[4-[2-(5-fenylo-[1,3,4]oksadiazol-2-ilo)etylo]fenylo]piperydynę, w postaci bezbarwnego ciała stałego; MS:490 (M+H)⁺.

Pochodną BOC, zastosowaną jako związek wyjściowy, wytwarza się w sposób następujący:

(a) z estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(2-karboksyetylo)fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego [przykład 86(l)], na drodze kondensacji z benzhydrazydem, w obecności EDC, w sposób analogiczny do sposobu opisanego w przykładzie 38, otrzymuje się ester tert-butylowy kwasu (3RS,4RS)-4-[4-[3-(N'-benzoilohydrazyno)-3-oksopropylo]fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego, w postaci bezbarwnej żywicy; MS:608 (M+H)⁺.

(b) Do roztworu 106 mg (0,174 mmola) estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-[3-(N'-benzoilohydrazyno)-3-oksopropylo]fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego w 1,5 ml heksametylosilazanu wprowadza się 39 ml(0,039 mmola) 1M roztworu fluorku tetrabutyloamoniowego w tetrahydrofuranie i utworzoną mieszaninę ogrzewa w ciągu 20 godzin pod chłodnicą zwrotną. Wcelu zakończenia obróbki, do mieszaniny reakcyjnej dodaje się 50 ml mieszaniny chlorku metylenu iwody (1: 1), po czym fazę organiczną oddziela się, a fazę wodną poddaje ekstrakcji 2 razy po 25 ml chlorku metylenu. Połączone fazy organiczne osusza się siarczanem sodowym i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt surowy poddaje się oczyszczaniu metodą chromatografii szybkiej na żelu krzemionkowym, przy użyciu do elucji mieszaniny heksanu i octanu etylu (7 : 3), w wyniku czego otrzymuje się 70 mg (68% wydajności teoretycznej) estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-4-[4-[2-(5-fenylo-[1,3,4-oksadiazol-2-ylo)etylo]fenylo]piperydyno-1-karboksylowego, w postaci bezbarwnego ciała stałego; MS:590 (M+H)⁺.

Przykład 117

W sposób analogiczny do sposobu opisanego w przykładzie 22(1), za pomocą odszczepienia grupyBOC przy użyciu chlorowodoru w metanolu, wytwarza się następujący związek:

154

PL 193 686 B1

- z estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropylo)fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropylo)-fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)piperydynę, jako bezpostaciowe ciało stałe; MS:467 (M+H)⁺.

Pochodną BOC, zastosowaną jako związek wyjściowy, wytwarza się jak następuje:

W sposób analogiczny do sposobu opisanego w przykładzie 1(g), za pomocą alkilowania estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(3-hydroksypropylo)fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego [przykład 24(t)] przy użyciu bromku benzylu, otrzymuje się ester tert-butylowy kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropylo)fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego, jako bezbarwne, bezpostaciowe ciało stałe, który stosuje się w następnym etapie z pominięciem charakteryzowania.

Przykład 118

Za pomocą odszczepienia grupy BOC przy użyciu chlorowodoru w metanolu, analogicznie do przykładu 22(1), wytwarza się następujące związki:

1) - z estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-4-[4-(2-fenoksyetoksymetylo)fenylo]piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-4-[4-(2-fenoksyetoksymetylo)fenylo]piperydynę, w postaci oleju o barwie lekkożółtej; MS:468 (M+H)⁺;

2) - z estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-4-[4-(3-fenoksypropoksymetylo)fenylo]piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-4-[4-(3-fenoksypropoksymetylo)fenylo]piperydynę, w postaci bezbarwnej piany;MS:482 (M+H)⁺;

3) - z estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksymetylo)fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksymetylo)fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)piperydynę, w postaci oleju o barwie lekkożółtej; MS:496 (M+H)⁺;

4) - z estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-[3-(4-fluorofenoksy)propoksymetylo]fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się (3RS,4RS)-4-[4-[3-(4-fluorofenoksy)propoksymetylo]fenylo]-3-naftalen-2-ylometoksy)piperydynę, w postaci oleju o barwielekkoożółtej;MS:500 (M+H)⁺.

Pochodne BOC, zastosowane jako związki wyjściowe, wytwarza się za pomocą alkilowania estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-hydroksymetylofenylo)-3-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego [przykład 22(j)], sposobem analogicznym do sposobu opisanego w przykładzie 1(g), jak następuje:

(a) -za pomocą alkilowania przy użyciu p-bromofenetolu otrzymuje się ester tert-butylowy kwasu (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-4-[4-(2-fenoksyetoksymetylo)-fenylo]piperydyno-1-karboksylowego, w postaci bezbarwnej żywicy, który stosuje się w następnym etapie z pominięciem scharakteryzowania;

(b) - za pomocą alkilowania przy użyciu bromku 3-fenoksypropylu otrzymuje się ester tert-butylowy kwasu (3RS,4RS)-3-naftalen-2-ylometoksy)-4-[4-(3-fenoksypropoksymetylo)fenylo]piperydyno-1-karboksylowego, w postaci bezbarwnego oleju; MS:582 (M+H)⁺;

(c) -za pomocą alkilowania przy użyciu eteru benzylowo-3-bromopropylowego otrzymuje się ester tert-butylowy kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksymetylo)fenylo]-3-(naftalen-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego, w postaci bezbarwnej żywicy; MS:596 (M+H)⁺;

(d) -za pomocą alkilowania przy użyciu 1-(3-chloropropoksy)-4-fluorobenzenu otrzymuje się ester tert-butylowy kwasu (3RS,4RS)-4-[4-[3-(4-fluorofenoksy)propoksymetylo]fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego, w postaci bezbarwnej żywicy; MS:600 (M+H)⁺.

Przykład 119

Za pomocą odszczepienia grupy BOC przy użyciu chlorowodoru w metanolu, analogicznie do przykładu 22(l), albo przy użyciu bromku cynkowego w chlorku metylenu, analogicznie do przykładu 10(b), wytwarza się następujące związki:

1) - z estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo[-3-(8-hydroksynaftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego, przy użyciu chlorowodoru w metanolu, otrzymuje się (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-(8-hydroksynaftalen-2-ylometoksy)piperydynę, w postaci bezbarwnego ciała stałego; MS:498 (M+H)⁺;

2) - z estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-[8-(3-metoksyetoksy)naftalen-2-ylometoksy]piperydyno-1-karboksylowego, przy użyciu chlorowodoru w metanolu, otrzymuje się (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-[8-(3-metoksyetoksy)naftalen-2-ylometoksy]piperydynę, w postaci oleju o barwie lekkożółtej; MS:556 (M+H)⁺;

PL 193 686 B1

155

3) - z estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-[8-(3-metoksypropoksy)naftalen-2-ylometoksy]piperydyno-1-karboksylowego, przy użyciu chlorowodoru w metanolu, otrzymuje się (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-[8-(3-metoksypropoksy)naftalen-2-ylometoksy]piperydynę, w postaci oleju o barwie lekkożółtej; MS:570 (M+H)⁺;

4) -z estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-(8-metoksykarbonylometoksynaftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego, przy użyciu chlorowodoru wmetanolu, otrzymuje się (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-(8-metoksykarbonylometoksynaftalen-2-ylometoksy)piperydynę, w postaci bezbarwnego ciała stałego; MS:570 (M+H)⁺;

5) - z estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-(8-karbamoilometoksynaftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego, przy użyciu bromku cynkowego wchlorku metylenu, otrzymuje się (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-(8-karbamoilometoksynaftalen-2-ylometoksy)piperydynę, w postaci bezbarwnej piany;MS:555 (M+H)⁺.

Pochodne BOC, zastosowane jako związki wyjściowe, wytwarza się w sposób analogiczny do sposobu opisanego w przykładach 1 i 5, za pomocą alkilowania estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-(8-hydroksynaftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego, jak następuje:

(a) - za pomocą alkilowania przy użyciu bromku 2-metoksyetylu otrzymuje się ester tert-butylowy kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-[8-(3-metoksyetoksy)naftalen-2-ylometoksypiperydyno-1-karboksylowego, w postaci bezbarwnej żywicy, który stosuje się w następnym etapie z pominięciem scharakteryzowania;

(b) - za pomocą alkilowania przy użyciu 1-chloro-3-metoksypropanu otrzymuje się ester tert-butylowy kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-[8-(3-metoksypropoksy)naftalen-2-ylometoksy]piperydyno-1-karboksylowego, w postaci żywicy o barwie lekkożółtej, który stosuje się wnastępnym etapie z pominięciem sharakteryzowania;

(c) -za pomocą alkilowania przy użyciu estru metylowego kwasu bromooctowego otrzymuje się ester tert-butylowy kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenylo]-3-(8-metoksykarbonylometoksynaftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego, w postaci bezbarwnego ciała stałego; MS:670 (M+H)⁺;

(d) - za pomocą alkilowania przy użyciu jodoacetamidu otrzymuje się ester tert-butylowy kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-(8-karbamoilometoksynaftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego, w postaci jasnożółtej żywicy, który stosuje się w następnym etapie z pominięciem scharakteryzowania.

Zastosowany jako związek wyjściowy ester tert-butylowy kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-(8-hydroksynaftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego wytwarza się w sposób analogiczny do sposobu opisanego w przykładach 1, 5 i 6, jak następuje:

(a) za pomocą alkilowania estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-hydroksypiperydyno-1-karboksylowego [przykład 86(n)] przy użyciu chlorometylo8-(2-trimetylosililoetoksymetoksy)-naftalenu [przykład 6(aa)] otrzymuje się ester tert-butylowy kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-[8-(2-trimetylosilanyloetoksymetoksy)naftalen-2-ylometoksypioperydyno-1-karboksylowego, w postaci oleju o barwie lekkożółtej; MS:728 (M+H)⁺;

(b) Do roztworu 552 mg estru tert-butylowego kwasu (3RS,4SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-[8-(2-trimetylosilanyloetoksymetoksy)naftalen-2-ylometoksy]piperydyno-1-karboksylowego w 4 ml metanolu wprowadza się 4 ml 2N roztworu chlorowodoru w metanolu, po czym utworzoną tak mieszaninę miesza w ciągu 45 minut w temperaturze pokojowej. Następnie mieszaninę tę, w celu zakończenia obróbki, poddaje się ekstrakcji mieszaniną złożoną z 50 ml octanu etylu i 50 ml wodnego 5% roztworu wodorowęglanu sodowego, po czym fazę organiczną oddziela się. Fazę wodną poddaje się ekstrakcji 3 razy po 25 ml octanu etylu. Połączone fazy octanowe osusza się siarczanem magnezowym, po czym oddestylowuje się rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymuje się 538 g produktu surowego, który poddaje się oczyszczaniu za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym przy użyciu do elucji mieszaniny octanu etylu i heksanu (1:2), w wyniku czego otrzymuje się 348 g (77% wydajności teoretycznej) estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-(8-hydroksynaftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego, w postaci bezbarwnej piany; MS:598 (M+H)⁺.

Przykład 120

Za pomocą odszczepienia grupy BOC przy użyciu chlorowodoru w metanolu, analogicznie do przykładu 22(l), wytwarza się następujące związki:

156

PL 193 686 B1

1) - z estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-(chinolin-7-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-(chinolin-7-ylometoksy)piperydynę, w postaci bezbarwnego oleju; MS:483 (M+H)⁺;

2) - z estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-(1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-(1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-ylometoksy)piperydynę, w postaci żywicy o barwie lekkożółtej; MS:487 (M+H)⁺;

3) -z jodku (3RS,4RS)-7-[4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-1-tert-butoksykarbonylopiperydyn-3-yloksymetylo]-1-metylochinoliniowego otrzymuje się chlorek (3RS,4RS)-7-[4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]piperydyn-3-yloksymetylo]-1-metylochinoliniowy, w postaci bezbarwnego ciała stałego; MS:497 (M)⁺;

4) - z estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-(1-metylo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-(1-metylo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-ylometoksy)piperydynę, w postaci oleju o barwie lekkożółtej; MS:501 (M+H)⁺;

5) - z estru tert-butylowgo kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-(izochinolin-6-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-(izochinolin-6-ylometoksy)piperydynę, w postaci żywicy o barwie lekkożółtej; MS:483 (M+H)⁺;

6) - z estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-ylometoksy)piperydynę, w postaci oleju o barwie lekkożółtej; MS:501 (M+H)⁺;

7) - z estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy)propoksy]fenylo]-3(chinolin-7-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się (3RS,4RS)-4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy)propoksy]fenylo]-3-(chinolin-7-ylometoksy)piperydynę, w postaci żywicy o barwie lekkożółtej; MS:513 (M+H)⁺;

8) - z estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-(1H-benzimidazol-5-ilometoksy)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]piperydyno-1-karboksylowego, przy użyciu chlorowodoru w metanolu, otrzymuje się (3RS,4RS)-3-(1H-benzimidazol-5-ilometoksy)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]piperydynę w postaci bezbarwnej żywicy; MS:472 (M+H)⁺;

9) - z estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy)propoksy]fenylo]-3-(1-oksychinolin-7-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego, przy użyciu chlorowodoru w metanolu, otrzymuje się (3RS,4RS)-4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy)propoksy]fenylo]-3-(1-oksychinolin-7-ylometoksy)piperydynę, w postaci ciała stałego o barwie żółtej; MS:529 (M+H)⁺;

10) - z estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy)propoksy]fenylo]-3-(2-okso-1,2-dihydrochinolin-7-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego, przy użyciu bromku cynkowego w chlorku metylenu, otrzymuje się (3RS,4RS)-4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy)propoksy]fenylo]-3-(2-okso-1,2-dihydrochinolin-7-ylometoksy)piperydynę, w postaci bezbarwnego ciała stałego; MS:529 (M+H)⁺;

11) - z estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-(izochinolin-7-ylometoksy)-4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy)propoksy]-fenylo]piperydyno-1-karboksylowego, przy użyciu chlorowodoru w metanolu, otrzymuje się (3RS,4RS)-3-(izochinolin-7-ylometoksy)-4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy)propoksy]fenylo]-piperydynę, w postaci oleju o barwie lekkożółtej; MS:513 (M+H)⁺;

12) - z estru tert-butylowego kwasu (3RS,4SR)-4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy)propoksy]fenylo]-3-(1,2,3,4- tetrahydrochinolin-7-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego, przy użyciu chlorowodoru w metanolu, otrzymuje się (3RS,4RS)-4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy)propoksy]fenylo]-3-(1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-ylometoksy)piperydynę, w postaci syropu o barwie jasnożółtej; MS:517 (M+H)⁺;

13) - z estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy)propoksy]fenylo]-3-(chinoksalin-6-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego, przy użyciu bromku cynkowego w chlorku metylenu, otrzymuje się (3RS,4RS)-4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy)propoksy]fenylo]-3-(chinoksalin-6-ylometoksy)piperydynę, w postaci oleju o barwie żółtej; MS:514 (M+H)⁺.

Pochodne BOC, zastosowane jako związki wyjściowe, wytwarza się w sposób analogiczny do sposobu opisanego w przykładach 1 i 5, jak następuje:

(a) za pomocą alkilowania estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-hydroksypiperydyno-1-karboksylowego [przykład 86(n)], przy użyciu bromowodorku

7-bromometylochinoliny [J.Am.Chem.Soc., 77, 1054 (1955)], analogicznie do przykładu 1(g), otrzymuPL 193 686 B1

157 jesię ester tert-butylowy kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-(chinolin-7-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego, w postaci bezbarwnego oleju; MS:583 (M+H)⁺.

(b) Do roztworu 116 mg (0,20 mmola) estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-(chinolin-7-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego w 1,5 ml metanolu wprowadza się 24 mg (0,1 mmola) heksahydratu chlorku niklu(II) i 30 mg (0,8 mmola) tetrahydroboranu sodowego. Utworzoną ciemną zawiesinę miesza się wpierw w ciągu godziny w temperaturze 0°C, a następnie w ciągu godziny w temperaturze pokojowej. Otrzymaną tak mieszaninę, w celu zakończenia obróbki, poddaje się ekstrakcji mieszaniną złożoną z 20 ml eteru i 5 ml wodnego nasyconego roztworu chlorku amonowego, po czym fazę organiczną oddziela się. Fazę organiczną poddaje się ekstrakcji 3 razy po 20 ml eteru. Połączone fazy eterowe osusza się siarczanem magnezowym, po czym rozpuszczalnik odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, z otrzymaniem 150 mg produktu surowego, który poddaje się oczyszczaniu za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym przy użyciu do elucji mieszaniny octanu etylu i heksanu (1: 1), w wyniku czego otrzymuje się 70 mg (60% wydajności teoretycznej) estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-(1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego, w postaci żywicy o barwie lekkożółtej; MS:587 (M+H)⁺.

Do roztworu 146 mg (0,25 mmola) estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-(chinolin-7-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego w 0,5 ml absolutnego chloroformu wprowadza się 40 ml (0,6 mmola) jodku metylu i całość ogrzewa w ciągu 3 godzin pod chłodnicą zwrotną. Następnie, dodaje się jeszcze 40 ml jodku metylu i utworzoną tak mieszaninę ogrzewa przez noc w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Następnie oddestylowuje się rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymuje się surowy jodek (3RS,4RS)-7-[4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-1-tert-butoksykarbonylopiperydyn-3-yloksymetylo]-1-metylochinoliniowy, który stosuje się w następnym etapie z pominięciem scharakteryzowania.

Do roztworu 91 mg (0,125 mmola) surowego jodku (3RS,4RS)-7-[4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-1-tert-butoksykarbonylopiperydyn-3-yloksymetylo)-1-metylochinoliniowego w 1 ml metanolu, wprowadza się, w temperaturze 0°C, 47 mg (0,125 mmola) tetrahydroboranu sodowego, po czym całość ogrzewa się do temperatury pokojowej i miesza w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej. Otrzymaną mieszaninę, w celu zakończenia obróbki, poddaje się ekstrakcji mieszaniną złożoną z 50 ml octanu etylu i 50 ml wodnego 5% roztworu wodorowęglanu sodowego, po czym fazę organiczną oddziela się. Fazę wodną poddaje się ekstrakcji 3 razy po 25 ml octanu etylu. Połączone fazy octanowe osusza się siarczanem magnezowym, po czym oddestylowuje się rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymuje się surowy ester tert-butylowy kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-(1-metylo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-ylometoksy)piperydyno-1karboksy-lowego, który stosuje się w następnym etapie, z pominięciem scharakteryzowania.

(e) Za pomocą alkilowania estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-hydroksypiperydyno-1-karboksylowego [przykład 86(n)], przy użyciu bromowodorku 6-bromometyloizochinoliny (przykład 4), analogicznie do przykładu 1(g), otrzymuje się ester tert-butylowy kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-(izochinolin-6-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego, w postaci bezbarwnego oleju; MS:583 (M+H)⁺.

(f) W sposób analogiczny do sposobu przedstawionego powyżej, za pomocą alkilowania estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-(izochinolin-6-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego, przy użyciu jodku metylu w chloroformie i następującej potem redukcji przy użyciu tetrahydroboranu w metanolu, otrzymuje się ester tert-butylowy kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego, który (jako produkt surowy) stosuje się w następnym etapie z pominięciem dalszego scharakteryzowania, (g) (a) Do roztworu 5,2 g (17,7 mmola) estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-(4-hydroksyfenylo)piperydyno-1-karboksylowego [przykład 46(b)] i 3,37 ml (3,8 g, 17,7 mmola) eteru 2-metoksybenzylowo-3-chloropropylowego w 18 ml absolutnego DMF wprowadza się 3,7 g (26,9 mmola) bezwodnego węglanu potasowego i całość miesza się w ciągu 60 godzin w temperaturze 120°C. Wcelu zakończenia obróbki, mieszaninę reakcyjną poddaje się ekstrakcji mieszaniną złożoną z 250 ml wody i 250 ml octanu etylu. Fazę organiczną oddziela się, a fazę wodną poddaje ekstrakcji 3 razy po 100ml octanu etylu. Połączone fazy organiczne przemywa się 2 razy po 100ml wody, po czym oddestylowuje się rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt surowy doprowadza sięza pomocą ucierania z eterem do skrystalizowania, w wyniku czego otrzymuje się 7,3 g (88% wydajności

158

PL 193 686 B1 teoretycznej) estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy)propoksy]fenylo]piperydyno-1-karboksylowego, w postaci bezbarwnego ciała stałego; MS:472 (M+H)⁺.

(b) W wyniku alkilowania estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy)propoksy]fenylo]piperydyno-1-karboksylowego przy użyciu bromowodorku 7-bromometylochinoliny [J.Am.Chem.Soc., 77, 1054 (1955)], analogicznie do przykładu 1(g), otrzymuje się ester tert-butylowy kwasu (3RS,4RS)-4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy)propoksy]fenylo]-3-(chinolin-7-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego, w postaci żywicy o barwie lekkożółtej; MS:613 (M+H)⁺.

Eter 2-metoksybenzylowo-3-chloropropylowy, zastosowany jako środek alkilujący, wytwarza się w sposób następujący:

Do roztworu 24,6 g (0,157 mola) chlorku 2-metoksybenzylu i 26 ml (29,4 g, 0,311 mola) 3-chloro-1-propanolu w 150 ml absolutnego DMF wprowadza się porcjami, w temperaturze 10°C, wciągu 2,5 godziny, 8,4 g (0,196 mola) wodorku sodowego (w postaci 55%zawiesiny w oleju wazelinowym), po czym całość miesza się w ciągu godziny w temperaturze pokojowej. Następnie dodaje się, w temperaturze pokojowej, jeszcze 1,0 g (0,023 mola) zawiesiny wodorku sodowego i utworzoną tak mieszaninę miesza w ciągu 3 godzin. Wcelu zakończenia obróbki, mieszaninę reakcyjną poddaje się ekstrakcji mieszaniną złożoną z 500 ml wody i 500 ml octanu etylu. Fazę organiczną oddziela się, afazę wodną poddaje ekstrakcji 4 razy po 250 ml octanu etylu. Połączone fazy organiczne przemywa się 2 razy po 250 ml wody, po czym odestylowuje się rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, zotrzymaniem 44 g produktu surowego, który poddaje się oczyszczaniu za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym przy użyciu do elucji mieszaniny chlorku metylenu i heksanu (1:2), w wyniku czego otrzymuje się 25,0 g (74%wydajności teoretycznej) eteru 2-metoksybenzylowo-3-chloropropylowego, w postaci bezbarwnego oleju;MS:214, 216 (M)⁺.

(h) (a) Do roztworu 2,15 g (14,50 mmola) (1H-benzimidazol-5-ilo)metanolu [DE 2'813'523] w 55 ml absolutnego DMF wprowadza się 4,01 g bezwodnego węglanu sodowego, po czym wkrapla się 3,15 ml (2,96 g, 16,02 mmola) chlorku SEM. Po upływie 3 godzin w temperaturze pokojowej mieszaninę reakcyjną sączy się i większą część DMF oddestylowuje w warunkach wysokiej próżni. Otrzymaną pozostałość, w celu zakopńczenia obróbki, poddaje się ekstrakcji mieszaniną złożoną z 60 ml octanu etylu i60 mlwody, po czym fazę organiczną oddziela się. Fazę wodną poddaje się ekstrakcji 2 razy po 60 ml octanu etylu. Połączone fazy organiczne osusza się siarczanem magnezowym, po czym odestylowuje się rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, z otrzymaniem 4,57g produktu surowego, który poddaje się oczyszczaniu za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym, przy użyciu do elucji mieszaniny chlorku metylenu, metanolu i 28% roztworu amoniaku (14:1:0,1), w wyniku czego otrzymuje się 1,26 g (31% wydajności teoretycznej) mieszaniny [3-(2-trimetylosililoetoksymetylo)-3H-benzimidazol-5-ilo]metanolu i [1-(2-trimetylosililoetoksymetylo)-1H-benzimidazol-5-ilo]metanolu (1:2 lub 2:1), w postaci oleju o barwie pomarańczowej; MS:278 (M)⁺.

(b) Chlorowania mieszaniny [3-(2-trimetylosililoetoksymetylo)-3H-benzimidazol-5-ilo]metanolu i[1-(2-trimetylosililoetoksymetylo)-1H-benzimidazol-5-ilo]metanolu (1:2 lub 2:1) dokonuje się w sposób analogiczny do sposobu opisanego w przykładzie 5(c), w wyniku czego otrzymuje się mieszaninę 6-chlorometylo-1-(2-trimetylosililoetoksymetylo)-1H-benzimidazolu i 5-chlorometylo-1-(2-trimetylosililoetoksymetylo)-1H-benzimidazolu (1:2lub 2:1), w postaci oleju o barwie lekkożółtej; MS:296, 298 (M)⁺.

(g) W wyniku alkilkowania estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-hydroksypiperydyno-1-karboksylowego [przykład 86(n)] przy użyciu mieszaniny 6-chlorometylo-1-(2-trimetylosililoetoksymetylo)-1H-benzimidazolu i 5-chlorometylo-1-(2-trimetylosililoetoksymetylo)-1H-benzimidazolu (1:2lub 2:1), otrzymuje się mieszaninę estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenylo]-3-[1-(2-trimetylosililoetoksymetylo)-1H-benzimida-zol5-ilometoksy]piperydyno-1-karboksylowego i estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-[3-(2-trimetylosilanyloetoksymetylo)-3H-benzimidazol-5-ilometoksy]piperydyno-1-karboksylowego (2:1 lub 1:2), w postaci oleju o barwie żółtej; MS:702 (M+H)⁺.

(d) Do roztworu 328 mg (0,467 mmola) mieszaniny estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-[1-(2-trimetylosililoetoksymetylo)-1H-benzimidazol-5-ilometoksy]piperydyno-1-karboksylowego i estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-[3-(2-trimetylosilanyloetoksymetylo)-3H-benzimidazol-5-ilometoksy]piperydyno-1-karboksylowego (2:1lub 1:2) w 14 ml absolutnego tetrahydrofuranu, wprowadza się 3,5 ml 1,1 M roztworu fluorku tetrabutyloamoniowego w tetrahydrofuranie i całość ogrzewa w ciągu 2 godzin w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Następnie, mieszaninę reakcyjną, w celu zakończenia obróbki, poddaje się ekstrakcji mieszaniną złożoną z 50 ml octanu etylu i 50 ml 5% roztworu wodorowęglanu soPL 193 686 B1

159 dowego, po czym fazę organiczną oddziela się. Fazę wodną poddaje się ekstrakcji 2 razy po 50 ml octanu etylu. Połączone fazy organiczne przemywa się 25 ml wody i osusza siarczanem magnezowym, po czym oddestylowuje się rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, z otrzymaniem 280 mg produktu surowego, który poddaje się oczyszczaniu za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym, przy użyciu do elucji mieszaniny chlorku metylenu, metanolu i 28% roztworu amoniaku (14:1:0,1), wwyniku czego otrzymuje się 176 mg (66% wydajności teoretycznej) estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-(1H-benzimidazol-5-ilometoksy)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]piperydyno-1-karboksylowego, w postaci oleju o barwie żółtej; MS:572 (M+H)⁺.

(i) Do roztworu 459 mg (0,75 mmola) estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy)propoksy]-fenylo]-3-(chinolin-7-metoksy)piperydyno-1-karboksylowego w 30 ml chloroformu wkrapla się, w temperaturze 0°C, roztwór 240 mg (około 0,82 mmola) 60-70% kwasu 3-chloronadbenzoesowego w 15 ml chloroformu. Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 2,5 godziny w temperaturze pokojowej, a następnie, w celu zakończenia obróbki, poddaje się ekstrakcji mieszaniną złożoną z 50 ml chloroformu i 50 ml 10% roztworu węglanu potasowego. Fazę organiczną oddziela się, a fazę wodną poddaje ekstrakcji 3 razy po25 ml chloroformu. Połączone fazy organiczne przemywa się 2 razy po 25 ml wody i osusza siarczanem magnezowym, po czym oddestylowuje się rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany produkt surowy poddaje się oczyszczaniu za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym, przy użyciu do elucji mieszaniny chlorku metylenu i metanolu (19:1), w wyniku czego otrzymuje się 450 mg (96% wydajności teoretycznej) estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy)propoksy]fenylo]-3-(1-oksychinolin-7-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego, w postaci żywicy o barwie lekkożółtej; MS:629 (M+H)⁺.

(j) Do roztworu 50 mg (0,080 mmola) estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy)propoksy]-fenylo]-3-(1-oksychinolin-7-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego w 0,5 ml chloroformu, wprowadza się 17 mg (0,088 mmola) chlorku tosylu i 0,5 ml 10% roztworu węglanu potasowego, po czym całość energicznie miesza w ciągu 3 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie, mieszaninę reakcyjną, w celu zakończenia obróbki, poddaje się ekstrakcji mieszaniną złożoną z 20 ml octanu etylu i 20 ml wody, po czym fazę organiczną oddziela się, a fazę wodną poddaje ekstrakcji 3 razy po 20 ml octanu etylu. Połączone fazy organiczne przemywa się 2 razy po 25 ml wody i osusza siarczanem magnezowym, po czym oddestylowuje się rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. 60 g produktu surowego poddaje się oczyszczaniu za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym przy użyciu do elucji mieszaniny octanu etylu i heksanu (2:1), w wyniku czego otrzymuje się 37 mg (74% wydajności teoretycznej) estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy)propoksy]fenylo]-3-(2-okso-1 ,2-dihydrochinolin-7-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego, w postaci bezbarwnego ciała stałego, który stosuje się bezpośrednio w następnym etapie, z pominięciem scharakteryzowania.

(k) W sposób analogiczny do sposobu opisanego w przykładzie 1(g), za pomocą alkilowania estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy)propoksy]fenylo]piperydyno-1-karboksylowego [przykład 120(g)(a)] przy użyciu 7-bromometyloizochinoliny (WO-9'319'059), otrzymuje się ester butylowy kwasu (3RS,4RS)-3-(izochinolin-7-ylometoksy)-4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy)propoksy]fenylo]-piperydyno-1-karboksylowego, w postaci żywicy o barwie lekkożółtej; MS:613 (M+H)⁺;

(l) W sposób analogiczny do sposobu opisanego w przykładzie 120(b), za pomocą redukcji [przykład 120(g)(b)], przy użyciu heksahydratu chlorku niklu(II) i tetrahydroboranu sodowego, otrzymuje się ester tert-butylowy kwasu(3RS,4RS)-4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy)propoksy]fenylo]-3-(1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego, w postaci syropu o barwie jasnożółtej, który stosuje się w następnym etapie z pominięciem dalszego oczyszczania i scharakteryzowania.

(m) W sposób analogiczny do sposobu opisanego w przykładzie 1(g), za pomocą alkilowania estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy)-propoksy]fenylo]piperydyno-1-karboksylowego [przykład 120(g)(a)] przy użyciu 6-bromometylochinoksaliny [J.Heterocycl. Chem., 11, 595 (1974)], otrzymuje się ester tert-butylowy kwasu (3RS,4RS)-4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy)propoksy]fenylo]-3-(chinoksalin-6-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego, w postaci oleju obarwie lekkożółtej; MS:614 (M+H)⁺.

Przykład 121

Za pomocą odszczepienia grupy BOC wytworzono następujące związki:

1) -z mieszaniny estrów tert-butylowych kwasu (3RS,4RS)-i kwasu (3SR,4SR)-4-[4-[(RS)-3-benzyloksy-2-metoksypropoksy]fenylo]-3-(1-metoksynaftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego, przy użyciu bromku cynkowego w chlorku metylenu, otrzymuje się mieszaninę (3RS,4RS)-4-[4-[(RS)160

PL 193 686 B1 i [(SR)-3-benzyloksy-2-metoksypropoksy]fenylo]-3-(1-metoksynaftalen-2-ylometoksy)piperydyny, w postacioleju o barwie żółtej; MS:542 (M+H)⁺;

2) - z mieszaniny estrów tert-butylowych kwasu (3RS,4RS)- i kwasu (3SR,4SR)-4-[4-[(RS)-2-benzyloksy-3-fenoksypropoksy]fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego, przy użyciu kwasu trifluorooctowego w chlorku metylenu, otrzymuje się mieszaninę trifluorooctanów (3RS,4RS)-4-[4-[(RS)-i -[(SR)-2-benzyloksy-3-fenoksypropoksy]fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyny, w postaci ciała stałego o barwie białej; MS:574 (M+H)⁺;

3) - z mieszaniny estrów tert-butylowych kwasu (3RS,4RS)- i kwasu (3SR,4SR)-4-[4-t(RS)-2-hydroksy-3-(4-metylofenylosulfonyloamino)propoksy]fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego, przy użyciu kwasu trifluorooctwoego w chlorku metylenu, otrzymuje się mieszaninę trifluorooctanów N-[(RS)- i -(SR)-2-hydroksy-3-[(3RS,4RS)-4-[3-(naftalen-2-ylometoksypiperydyn-4-ylo]fenoksy]propylo]-4-metylobenzenosulfonoamidu, w postaci ciała stałego o barwie białej; MS:561 (M+H)⁺;

4) - z mieszaniny estrów tert-butylowych kwasu (3RS,4RS)- i kwasu (3SR,4SR)-4-[4-[(RS)-2-alliloksy-4-fenylobutoksy]fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego, przy użyciu kwasu trifluorooctowego w chlorku metylenu, otrzymuje się mieszaninę trifluorooctanów (3RS,4RS)-4-[4-[(RS)- i [(SR)-2-alliloksy-4-fenylobutoksy]fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyny, w postaci ciała stałego o barwie białej; MS:522 (M+H)⁺;

Pochodne BOC, zastosowane jako związki wyjściowe, wytwarza się jak następuje:

(a) W sposób analogiczny do sposobu opisanego w przykładzie 1(g), za pomocą alkilowania mieszaniny estrów tert-butylowych kwasu (3RS,4RS)- i kwasu (3SR,4SR)-3-hydroksy-4-[(RS)-4-oksiranylometoksyfenylo]piperydyno-1-karboksylowego [przykład 86(d)] przy użyciu 1-metoksy-2-bromometylonaftalenu [przykład 7(f)], otrzymuje się mieszaninę estrów tert-butylowych kwasu (3RS,4RS)i kwasu (3SR,4SR)-3-(1-metoksynaftalen-2-ylometoksy)-4-[(RS)-4-oksiranylometoksyfenylo]piperydyno-1-karboksylowego. Przez następujące potem otwarcie pierścienia epoksydowego przy użyciu benzylanu sodowego w N,N-dimetyloformamidzie otrzymuje się mieszaninę estrów tert-butylowych kwasu (3RS,4RS)- i kwasu (3SR,4SR)-4-[4-[(RS)-3-benzyloksy-2-hydroksypropoksy]fenylo]-3-(1-metoksynaftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego, z której, po alkilowaniu przy użyciu jodku metylu, analogicznie do przykładu 1(g) otrzymuje się mieszaninę estrów tert-butylowych kwasu (3RS,4RS)i kwasu (3SR,4SR)-4-[4-[(RS)-3-benzyloksy-2-metoksypropoksy]fenylo]-3-(1-metoksynaftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego, w postaci bezbarwnego oleju; MS:628 (M+H)⁺.

(b) W sposób analogiczny do sposobu opisanego w przykładzie 1(g), za pomocą alkilowania mieszaniny estrów tert-butylowych kwasu (3RS,4RS)- i kwasu (3SR,4SR)-4-[4-[(RS)-2-hydroksy-3-fenoksypropoksy]fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego [przykład 86(d)], przy użyciu bromku benzylu, otrzymuje się mieszaninę estrów butylowych kwasu (3RS,4RS)-i kwasu (3SR,4SR)-4-[4-[(RS)-2-benzyloksy-3-fenoksypropoksy]fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego, w postaci ciała stałego; MS:674 (M+H)⁺.

(c) W wyniku otwarcia pierścienia epoksydowego w obecnych, w mieszaninie, estrach tert-butylowych kwasu (3RS,4RS)-i kwasu (3SR,4SR)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-4-[(RS)-4-oksiranylometoksyfenylo]piperydyno-1-karboksylowego [przykład 86(d)], przy użyciu soli potasowej tolueno-4-sulfonoamidu, analogicznie do przykładu 71(a), otrzymuje się mieszaninę estrów tert-butylowych kwasu (3RS,4RS)- i kwasu (3SR,4SR)-4-[4-[(RS)-(2-hydroksy-3-(4-metylofenylosulfonyloamino)propoksy]fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego, w postaci ciała stałego o barwie białej; MS:661 (M+H)⁺.

(d) W wyniku otwarcia pierścienia epoksydowego w obecnych, w mieszaninie, estrach kwasu (3RS,4RS)- i kwasu (3SR,4SR)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-4-[(RS)-4-oksiranylometoksyfenylo]piperydyno-1-karboksylowego [przykład 86(d)], przy użyciu chlorku benzylomagnezowego w tetrahydrofuranie, otrzymuje się mieszaninę estrów tert-butylowych kwasu (3RS,4RS)- i kwasu (3SR,4SR)-4-[4-[(RS)-2-hydroksy-4-fenylobutoksy]fenylo]-3-(naftaleno-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego, z której, po alkilowaniu przy użyciu bromku allilu, analogicznie do przykładu 1(g), otrzymuje się mieszaninę estrów butylowych kwasu (3RS,4RS)- i kwasu (3SR,4SR)-4-[4-[(RS)-2-alliloksy-4-fenylobutoksy]fenylo]-3-naftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego, w postaci bezbarwnego oleju; MS:621 (M)⁺.

Przykład 122

Za pomocą odszczepienia grupy BOC wytwarza się następujące związki:

1) - z estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-4-[4-(3-fenylopropoksy)fenylo]piperydyno-1-karboksylowego, przy użyciu kwasu trifluorooctowego w chlorku metylenu,

PL 193 686 B1

161 otrzymuje się trifluorooctan (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-4-[4-(3-fenylopropoksy)fenylo]piperydyny, w postaci bezbarwnego ciała stałego; MS:452 (M+H)⁺;

2) - z estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-4-[4-(4-fenylobutoksy)fenylo]piperydyno-1-karboksylowego, przy użyciu kwasu trifluorooctowego w chlorku metylenu, otrzymuje się trifluorooctan (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-4-[4-(4-fenylobutoksy)fenylo]piperydyny, w postaci bezbarwnego ciała stałego; MS:466 (M+H)⁺;

3) - z estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-4-[4-(5-fenylopentyloksy)fenylo]piperydyno-1-karboksylowego, przy użyciu kwasu trifluorooctowego w chlorku metylenu, otrzymuje się trifluorooctan (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-4-[4-(5-fenylopentyloksy)fenylo]piperydyny, w postaci bezbarwnego ciała stałego; MS:480 (M+H)⁺;

4) -z estru tert-butylowego kwasu (E)-(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-4-[4-(3-fenyloalliloksy)fenylo]piperydyno-1-karboksylowego, przy użyciu bromku cynkowego w chlorku metylenu, otrzymuje się (E)-(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-4-[4-(3-fenyloalliloksy)fenylo]piperydynę, w postaci bezbarwnego ciała stałego; MS:450 (M+H)⁺;

5) -z estru tert-butylowego kwasu (E)-(3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoksynaftalen-2-ylometoksy)-4-[4-(3- fenyloalliloksy)fenylo]piperydyno-1-karboksylowego, przy użyciu bromku cynkowego w chlorku metylenu, otrzymuje się (E)-(3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoksynaftalen-2-ylometoksy)-4-[4-(3-fenyloalliloksy)fenylo]piperydynę, w postaci ciała stałego o barwie beżowej; MS:510 (M+H)⁺;

6) -z estru tert-butylowego kwasu (E)-(3RS,4RS)-3-(4- metylosulfanilobenzyloksy)-4-[4-(3-fenyloalliloksy)fenylo]piperydyno-1-karboksylowego, przy użyciu bromku cynkowego w chlorku metylenu, otrzymuje się (E)-(3RS,4RS)-3-(4-metylosulfanilobenzyloksy)-4-[4-(3-fenyloalliloksy)fenylo]piperydynę, w postaci oleju o barwie żółtawej; MS:446 (M+H)⁺;

7) -z estru tert-butylowego kwasu (E)-(3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoksynaftalen-2-ylometoksy)-4-[4-(4-fenylobut-3-enyloksy)fenylo]piperydyno-1-karboksylowego, przy użyciu bromku cynkowego w chlorku metylenu, otrzymuje się (E)-(3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoksynaftalen-2-ylometoksy)-4-[4-(4-fenylobut-3-enyloksy)fenylo]piperydynę, w postaci ciała stałego o barwie beżowej; MS:524 (M+H)*;

8) -z estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(3-cyjanobenzyloksy)fenylo]-3-[1-(2-metoksyetoksy)naftalen-2-ylometoksy]piperydyno-1-karboksylowego, przy użyciu bromku cynkowego w chlorku metylenu, otrzymuje się (3RS,4RS)-3-[4-[3-[1-(2-metoksyetoksy)naftalen-2-ylometoksy]piperydyn-4-ylo]fenoksymetylo]benzonitryl, w postaci lepkiego oleju o barwie jasnożółtej;MS:523 (M+H)⁺;

9) - z estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoksynaftalen-2-ylometoksy)-4-[4-(4-fenylobutoksy)fenylo]piperydyno-1-karboksylowego, przy użyciu bromku cynkowego, otrzymuje się (3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoksynaftalen-2-ylometoksy)-4-[4-(4-fenylobutoksy)fenylo]piperydynę, w postaci ciała stałego obarwie beżowej; MS:526 (M+H)⁺,.

Pochodne BOC, zastosowane jako związki wyjściowe, wytwarza się jak następuje:

(a) w sposób analogiczny do sposobu opisanego w przykładzie 44(e), za pomocą alkilowania estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-(4-hydroksyfenylo)piperydyno-1-karboksylowego [przykład 46(b)], przy użyciu 1-bromo-3-fenylopropanu w obecności węglanu potasowego, wytwarza się ester tert-butylowy kwasu (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-[4-(3-fenylopropoksy)fenylo]piperydyno-1-karboksylowego, z którego, za pomocą alkilowania, analogicznie do przykładu 1(g), przy użyciu 2-bromometylonaftalenu, otrzymuje się ester tert-butylowy kwasu (3RS,4RS)-3-naftalen-2-ylometoksy)-4-[4-(3-fenylopropoksy)fenylo]piperydyno-1-karboksylowego, w postaci bezbarwnego ciała stałego; MS:551 (M)⁺;

(b) w sposób analogiczny do sposobu opisanego w przykładzie 44(e), za pomocą alkilowania estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-(4-hydroksyfenylo)piperydyno-1-karboksylowego [przykład 46(b)], przy użyciu metanosulfonianowej pochodnej 4-fenylobutanolu (wytworzonej ogólnie znanym sposobem), w obecności węglanu potasowego, wytwarza się ester tert-butylowy kwasu (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-[4-(4-fenylobutoksy)fenylo]piperydyno-1-karboksylowego, z którego, za pomocą alkilowania, analogicznie do przykładu 1(g), przy użyciu 2-bromometylonaftalenu, otrzymuje się ester tert-butylowy kwasu (3RS,4RS)-3-naftalen-2-ylometoksy-4-[4-(4-fenylobutoksy)fenylo]piperydyno-1-karboksylowego, w postaci bezbarwnego oleju; MS:566 (M+H)⁺.

(c) W sposób analogiczny do sposobu opisanego w przykładzie 44(e), za pomocą alkilowania estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-(4-hydroksyfenylo)piperydyno-1-karboksylowego [przykład 46(b)], przy użyciu metanosulfonianu 5-fenylopentanolu (wytworzonego sposobem ogólnie znanym), w obecności węglanu potasowego w DMF, wytwarza się ester tert- butylowy kwasu (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-[4-(3-fenylopropoksy)fenylo]piperydyno-1-karboksylowego, z którego, za pomocą alki162

PL 193 686 B1 lowania, analogicznie do przykładu 1(g), przy użyciu 2-bromometylonaftalenu, otrzymuje się ester tertbutylowy kwasu (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-4-[4-(5-fenylopentyloksy)fenylo]pi-perydyno-1-karboksylowego, w postaci bezbarwnego ciała stałego; MS:580 (M+H)⁺;

(d) W sposób analogiczny do sposobu opisanego w przykładzie 44(e), za pomocą alkilowania estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-(4-hydroksyfenylo)piperydyno-1- karboksylowego [przykład 46(b)], przy użyciu bromku cynamylu w obecności węglanu potasowego w acetonie, wytwarza się ester tert-butylowy kwasu (E)-(3RS,4RS)-3-hydroksy-4-[4-(3-fenyloalliloksy)fenylo]piperydyno-1-karboksylowego, z którego, za pomocą alkilowania, analogicznie do przykładu 1(g), przy użyciu 2-bromometylonaftalenu, otrzymuje się ester tert-butylowy kwasu (E)-(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-4-[4-(3-fenyloalliloksy)fenylo]piperydyno-1-karboksylowego, w postaci bezbarwnego postaci ciała stałego; MS:550 (M+H)⁺.

(e) Za pomocą alkilowania estru tert-butylowego kwasu (E)-(3RS,4RS)-3-hydroksy-4-[4-(3-fenyloalliloksy)fenylo]-piperydyno-1-karboksylowego, analogicznie do przykładu 1(g), przy użyciu 2-chlorometylo-1,4-dimetoksynaftalenu [J.Org.Chem., 48(19), 3265 -3268 (1983)], otrzymuje się ester tert-butylowy kwasu (E)-(3RS,4RS)-3-(l,4-dimetoksynaftalen-2-ylometoksy)-4-[4-(3-fenyloalllloksy)Fenylo]piperydyno-1-karboksylowego, w postaci ciała stałego o barwie żółtawej; MS:610 (M+H)⁺.

(f) Za pomocą alkilowania estru tert-butylowego kwasu (E)-(3RS,4RS)-3-hydroksy-4-[4-(3-fenyloalliloksy)fenylo]-piperydyno-1-karboksylowego, analogicznie do przykładu 1(g), przy użyciu chlorku 4-metylotiobenzylu [J.Org.Chem., 53(3), 561-569 (1988)], otrzymuje się ester tert-butylowy kwasu (E)-(3RS,4RS)-3-(4-metylosulfanilobenzyloksy)-4-[4-(3-fenyloalliloksy)fenylo]piperydyno-1-karboksylowego, w postaci ciała stałego o barwie żółtawej; MS:546 (M+H)⁺;

(g) W sposób analogiczny do sposobu opisanego w przykładzie 44(e), za pomocą alkilowania estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-(4-hydroksyfenylo)piperydyno-1-karboksylowego [przykład 46(b)], przy użyciu metanosulfonianu (E)-4-fenylo-3-buten-1-olu, wytwarza się ester tert-butylowy kwasu (E)-(3RS,4RS)-3-hydroksy-4-[4-(4-fenylobut-3-enyloksy)fenylo]piperydyno-1-karboksylowego, z którego, za pomocą alkilowania, analogicznie do przykładu 1(g), przy użyciu

2- chlorometylo-1,4-dimetoksynaftalenu, otrzymuje się ester tert-butylowy kwasu (E)-(3RS,4RS)-3-(1,2-dimetoksynaftalen-2-ylometoksy)-4-[4[(4-fenylobut-3-enyloksy)fenylo]piperydyno-1-karboksylowego, w postaci lepkiego oleju o barwie jasnożółtej; MS:624 (M+H)⁺.

Ester (E)-4-fenylobut-3-enylowy kwasu metanosulfonowego, zastosowany jako środek alkilujący, wytwarza się w sposób następujący:

(a) Roztwór 3,24 g (20 mmoli) kwasu (E)-styrylooctowego w 20 ml metanolu, 2 ml ortomrówczanu trimetylu i 192 mg (2 mmole) kwasu metanosulfonowego miesza się w ciągu godziny, w temperaturze 50°C, w atmosferze argonu. Wcelu dalszej obróbki, utworzoną mieszaninę zobojętnia się przy użyciu 2 mmoli metanolami sodowego i w końcu oddestylowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymuje się, z wydajnością ilościową, ester metylowy kwasu (E)-4-fenylobut-3-enowego, w postaci bezbarwnej cieczy; MS:176 (M)⁺.

(b) W sposób analogiczny do sposobu opisanego w przykładzie 5(b), za pomocą redukcji estru metylowego kwasu (E)-4-fenylobut-3-enowego, przy użyciu tetrahydrydoglinianu litowego w tetrahydrofuranie, otrzymuje się (E)-4-fenylobut-3-en-l-ol, który analogicznie do sposobu wytwarzania izomeru (Z) opisanego w J.Chem.Soc. Perk.Trans., 1(6), 1517 -1519 (1988), przekształca się w ester (E)-4-fenylobut-3-enylowy kwasu metanosulfonowego.

(h) W sposób analogiczny do sposobu opisanego w przykładzie 1(g), za pomocą alkilowania estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-alliloksyfenylo)-3-hydroksypiperydyno-1-karboksylowego [przykład 86(b)], przy użyciu 2-chlorometylo-1-(2-metoksyetoksy)naftalenu, wytwarza się ester tert-butylowy kwasu (3RS,4RS)-4-(4-alliloksyfenylo)-3-[1-(2-metoksyetoksy)naftalen-2-ylometoksy]piperydyno-1-karboksylowego, z którego, po odszczepieniu grupy allilowej przy użyciu dioctanu bis(trifenylofosfina)palladu(II), analogicznie do przykładu 152(e), otrzymuje się ester tert-butylowy kwasu (3RS,4RS)-4-(4-hydroksyfenylo)-3-[1-(2-metoksyetoksy)naftalen-2-ylometoksy]piperydyno-1-karboksylowego.

Z wytworzonego związku, za pomocą alkilowania, analogicznie do przykładu 44(e), przy użyciu

3- bromometylobenzonitrylu otrzymuje się estertert-butylowy kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(3-cyjanobenzyloksy)fenylo]-3-[1-(2-metoksyetoksy)naftalen-2-ylometoksy]piperydyno-1-karboksylowego, w postaci bezbarwnego oleju; MS:623 (M+H) ⁺.

2-Chlorometylo-1-(2-metoksyetoksy)naftalen, zastosowany jako środek alkilujący, wytwarza się w sposób następujący:

PL 193 686 B1

163

Za pomocą alkilowania estru metylowego kwasu 1-hydroksynaftaleno-2-karboksylowego, analogicznie do przykładu 1(g), przy użyciu eteru 2-bromoetylowo-metylowego, wytwarza się ester metylowy kwasu 1-(2-metoksyetoksy)naftaleno-2-karboksylowego, który następnie, analogicznie do przykładu 5(b)-(c), wpierw przekształca się w [1-(2-metoksyetoksy)naftalen-2-ylo]metanol, a ten, z kolei, w 2-chlorometylo-1-(2-metoksyetoksy)naftalen, który ostatecznie otrzymuje się w postaci ciała stałego o barwie beżowej; MS:250 (M)⁺.

(i) W sposób analogiczny do sposobu opisanego w przykładzie 1(g), za pomocą alkilowania estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-[4-(4-fenylobutoksy)fenylo]piperydyno-1-karboksylowego [przykład 122(b)], przy użyciu 2-chlorometylo-1,4-dimetoksynaftalenu [J.Org.Chem., 48(19), 3265-3268 (1983)], otrzymuje się ester tert-butylowy kwasu (3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoksynaftalen-2-ylometoksy)-4-[4-(4-fenylobutoksy)fenylo]piperydyno-1-karboksylowego, w postaci bezbarwnego, lepkiego oleju; MS:626 (M+H)⁺.

Przykład 123

Za pomocą odszczepienia grupy BOC wytwarza się następujące związki:

1) - z estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-(1,4-dimetoksynaftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego, przy użyciu bromku cynkowego w chlorku metylenu, otrzymuje się bromowodorek (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-(1,4-dimetoksynaftalen-2-ylometoksy)piperydyny, w postaci ciała stałego o barwie beżowej; MS:542 (M+H)⁺;

2) - z estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoksynaftalen-2-ylometoksy)-4-{4-[3-(tiofen-2-ylometoksy)propoksy]fenylo}piperydyno-1-karboksylowego, przy użyciu bromku cynkowego w chlorku metylenu, otrzymuje się (3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoksynaftalen-2-ylometoksy)-4-[4-[3-(tiofen-2-ylometoksy)propoksy]fenylo]piperydynę, w postaci ciała stałego o barwie beżowej; MS:548 (M+H)⁺;

3) -z estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-(4-metylosulfanilobenzyloksy)-4-[4-[3-(tiofen-2-ylometoksy)propoksy]fenylo]piperydyno-1-karboksylowego, przy użyciu bromku cynkowego w chlorku metylenu, otrzymuje się (3RS,4RS)-3-(4-metylosulfanilobenzyloksy)-4-[4-[3-(tiofen-2-ylometoksy)propoksy]fenylo]piperydynę, w postaci żywicy o barwie żółtawej; MS:484 (M+H)⁺;

4) - z estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzylosulfanilopropoksy)fenylo]-3-(1,4-dimetoksynaftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego, przy użyciu bromku cynkowego w chlorku metylenu, otrzymuje się (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzylosulfanilopropoksy)fenylo]-3-(1,4-dimetoksynaftalen-2-ylometoksy)piperydynę, w postaci ciała stałego o barwie żółtej; MS:558 (M+H)⁺;

5) - z estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzylosulfanilopropoksy)fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego, przy użyciu kwasu trifluorooctowego w chlorku metylenu, otrzymuje się trifluorooctan (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzylosulfanilopropoksy)fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyny, w postaci bezbarwnego ciała stałego; MS:498 (M+H)⁺;

6) -z estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-4-[4-(2-fenetyloksyetoksy)fenylo]piperydyno-1-karboksylowego, przy użyciu kwasu trifluorooctowego w chlorku metylenu, otrzymuje się trifluorooctan (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-4-[4-(2-fenetyloksyetoksy)fenylo]piperydyny, w postaci bezbarwnego ciała stałego; MS:482 (M+H)⁺;

7) -z estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-(4-metylosulfanilobenzyloksy)-4-[4-(2-fenetyloksyetoksy)-fenylo]piperydyno-1-karboksylowego, przy użyciu bromku cynkowego w chlorku metylenu, otrzymuje się bromowodorek (3RS,4RS)-3-(4-metylosulfanilobenzyloksy)-4-[4-(2-fenetyloksyetoksy)fenylo]piperydyny, w postaci ciała stałego o barwie jasnożółtej; MS:478 (M+H)⁺;

8) - z estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoksynaftalen-2-ylometoksy)-4-[4-(2-fenetyloksyetoksy)fenylo]piperydyno-1-karboksylowego, przy użyciu bromku cynkowego w chlorku metylenu, otrzymuje się (3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoksynaftalen-2-ylometoksy)-4-[4-(2-fenetyloksyetoksy)fenylo]piperydynę, w postaci bezbarwnego ciała stałego; MS:542 (M+H)⁺;

9) - z estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-4-[4-[2-(pirymidyn-2-yloksy)etoksy]fenylo]-piperydyno-1-karboksylowego, przy użyciu kwasu trifluorooctowego w chlorku metylenu, otrzymuje się trifluorooctan (3RS,4RS)-2-(2-[4-[3-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyn-4-ylo]-fenoksy]etoksy)piperydyny, w postaci bezbarwnego ciała stałego; MS:456 (M+H)⁺;

10) -z estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-4-[4-(3-fenoksypropoksy)fenylo]piperydyno-1-karboksylowego, przy użyciu kwasu trifluorooctowego w chlorku metylenu, otrzymuje się trifluorooctan (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-4-[4-(3-fenoksypropoksy)fenylo]piperydyny, w postaci bezbarwnego ciała stałego; MS:468 (M+H)⁺;

11) - z estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-4-[4-(4-fenoksybutoksy)fenylo]piperydyno-1-karboksylowego, przy użyciu kwasu trifluorooctowego w chlorku metylenu,

164

PL 193 686 B1 otrzymuje się trifluorooctan (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-4-[4-(4-fenoksybutoksy)fenylo]piperydyny, w postaci bezbarwnego ciała stałego; MS:482 (M+H)⁺;

12) - z estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoksynaftalen-2-ylometoksy)-4-[4-(4-fenoksybutoksy)fenylo]piperydyno-1-karboksylowego, przy użyciu bromku cynkowego w chlorku metylenu, otrzymuje się (3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoksynaftalen-2-ylometoksy)-4-[4-(4-fenoksybutoksy)fenylo]piperydynę, w postaci bezbarwnego ciała stałego; MS:542 (M+H)⁺;

13) - z estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoksynaftalen-2-ylometoksy)-4-[4-(3-fenylosulfanilopropoksy)fenylo]piperydyno-1-karboksylowego, przy użyciu bromku cynkowego wchlorku metylenu, otrzymuje się (3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoksynaftalen-2-ylometoksy)-4-[4-(3-fenylosulfanilopropoksy)fenylo]piperydynę, w postaci ciała stałego o barwie brązowej; MS:544 (M+H)⁺;

14) - z estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-naftalen-2- ylometoksy)-4-[4-(4-fenoksybut-2-ynyloksy)fenylo]piperydyno-1-karboksylowego, przy użyciu bromku cynkowego w chlorku metylenu otrzymuje się (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-4-[4-(4-fenoksybut-2-ynyloksy)fenylo]piperydynę, w postaci lepkiego oleju o barwie żółtej; MS:478 (M+H)⁺;

15) - z estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-(1,4- dimetoksynaftalen-2-ylometoksy)-4-[4-(4-fenoksybut-2-ynyloksy)fenylo]piperydyno-1-karboksylowego, przy użyciu bromku cynkowego w chlorku metylenu, otrzymuje się (3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoksynaftalen-2-ylmetoksy)-4-[4-(4-fenoksybut-2-ynyloksy)fenylo]piperydynę, w postaci ciała stałego o barwie brązowej; MS:538 (M+H)⁺;

16) - z estru tert-butylowego kwasu (E)-(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-4-[4-(4-fenoksybut-2-enyloksy)fenylo]piperydyno-1-karboksylowego, przy użyciu bromku cynkowego w chlorku metylenu, otrzymuje się (E)-(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-4-[4-(4-fenoksybut-2-enyloksy)fenylo]piperydynę, w postaci bezbarwnego ciała stałego; MS:480 (M+H)⁺;

17) - z estru tert-butylowego kwasu (Z)-(3RS,4RS)-3-naftalen-2-ylometoksy)-4-[4-(4-fenoksybut-2-enyloksy)fenylo]- piperydyno-1-karboksylowego, przy użyciu bromku cynkowego w chlorku metylenu, otrzymuje się (Z)-(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-4-[4-(4-fenoksybut-2-enyloksy)fenylo]piperydynę, w postaci ciała stałego o barwie jasnożółtej; MS:480 (M+H)⁺;

18) - z estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-(4,8-dimetoksynaftalen-2-ylometoksy)-4-{4-[3-(tiofen-2-ylometoksy)propoksy]fenylo}piperydyno-1-karboksylowego, przy użyciu bromku cynkowego w chlorku metylenu, otrzymuje się (3RS,4RS)-3-(4,8-dimetoksynaftalen-2-ylometoksy)-4-[4-[3-(tiofeno-2-ylometoksy)propoksy]fenylo]piperydynę, w postaci ciała stałego o barwie beżowej; MS:548 (M+H)⁺;

19) - z estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-(7-hydroksynaftalen-2-ylometoksy)-4-{4-[3-(tiofen-2-ylometoksy)propoksy]fenylo}piperydyno-1-karboksylowego, przy użyciu chlorowodoru wmetanolu, otrzymuje się (3RS,4RS)-7-[4-[4-[3-(tiofen-2-ylometoksy)propoksy]fenylo]piperydyn-3yloksy-metylo]naftalen-2-ol, w postaci bezbarwnego ciała stałego; MS:504 (M+H)⁺;

20) - z estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-[8-metoksy-4-(3-metoksypropoksy)naftalen-2-ylometoksy]-4-{4-[3-(tiofen-2-ylometoksy)propoksy]fenylo}piperydyno-1-karboksylowego, przy użyciu bromku cynkowego w chlorku metylenu, otrzymuje się (3RS,4RS)-3-[8-metoksy-4-(3-metoksypropoksy)naftalen-2-ylometoksy]-4-[4-[3-(tiofen-2-ylometoksy)propoksy]fenylo]-piperydynę, w postaci ciała stałego o barwie beżowej; MS:606 (M+H)⁺;

21) - z mieszaniny estrów tert-butylowych kwasu (3RS,4RS)- i kwasu (3SR,4SR)-3-[7-[(RS)-2,3-dimetoksypropoksy]naftalen-2-ylornetoksy]-4-{4-[3-(tiofen-2-ylometoksy)propoksy]fenylo}-piperydyno-1-karboksylowego, przy użyciu bromku cynkowego w chlorku metylenu, otrzymuje się mieszaninę (3RS,4RS)- i (3SR,4SR)-3-[7-[(RS)-2,3-dimetoksypropoksy]naftalen-2-ylometoksy]-4-[4-[3-(tiofen-2-ylometoksy)propoksy]fenylo]-piperydyn, w postaci lepkiego oleju o barwie żółtej; MS:606 (M+H)⁺;

22) - z mieszaniny estrów tert-butylowych kwasu (3RS,4RS)- i kwasu (3SR,4SR)-3-[1-[(RS)-2,3-dimetoksypropoksy]naftalen-2-ylometoksy]-4-{4-[3-(tiofen-2-ylometoksy)propoksy]fenylo}-piperydyno-1-karboksylowego, przy użyciu bromku cynkowego w chlorku metylenu, otrzymuje się mieszaninę (3RS,4RS)- i (3SR,4SR)-3-[1-[(RS)-2,3-dimetoksypropoksy]naftalen-2-ylometoksy]-4-[4-[3-(tiofen-2-ylometoksy)propoksy]fenylo]- piperydyn, w postaci lepkiego oleju o barwie żółtej; MS:606 (M+H)⁺;

23) - z estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoksynaftalen-2-ylometoksy)-4-{4-[3-(tiofen-3-ylometoksy)propoksy]fenylo}piperydyno-l-karboksylowego, przy użyciu bromku cynkowego w chlorku metylenu, otrzymuje się (3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoksynaftalen-2-ylometoksy)-4-[4-[3-(tiofen-3-ylometoksy)propoksy]fenylo]piperydynę, w postaci ciała stałego o barwie brązowej; MS:548 (M+H)⁺;

24) - z estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-(7-hydroksynaftalen-2-ylometoksy)-4-{4-[3-(tiofen-3-ylometoksy)-propoksy]fenylo}piperydyno-1-karboksylowego, przy użyciu bromku cynkowego

PL 193 686 B1

165 w chlorku metylenu, otrzymuje się (3RS,4RS)-7-[4-[4-[3-(tiofen-3-ylometoksy)propoksy]fenylo]piperydyn-3-ylometylo]naftalen-2-ol, w postaci ciała stałego o barwie brązowej; MS:504 (M+H)⁺;

25) - z estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-[8-metoksy-4-(3-metoksypropoksy)naftalen-2-ylometoksy]-4-{4-[3-(tiofen-3-ylometoksy)propoksy]fenylo}piperydyno-1-karboksylowego, przy użyciu bromku cynkowego w chlorku metylenu, otrzymuje się (3RS,4RS)-3-[8-metoksy-4-(3-metoksypropoksy)naftalen-2-ylometoksy]-4-[4-[3-(tiofen-3-ylometoksy)propoksy]fenylo]-piperydynę, w postaci lepkiego oleju o barwie żółtawej; MS:606 (M+H)⁺;

26) -z estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS))-3-(1,4-dimetoksynaftalen-2-ylometoksy)-4-[4-(3-fenoksypropoksy)fenylo]piperydyno-1-karboksylowego, przy użyciu bromku cynkowego w chlorku metylenu, otrzymuje się (3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoksynaftalen-2-ylometoksy)-4-[4-(3-fenoksypropoksy)fenylo]piperydynę, w postaci lepkiego oleju o barwie żółtej; MS:528 (M+H)⁺;

27) - z estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoksynaftalen-2-ylometoksy)-4-{4-[3-(2-metoksyfenoksy)propoksy]fenylo}piperydyno-1-karboksylowego, przy użyciu bromku cynkowego wchlorku metylenu, otrzymuje się (3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoksynaftalen-2-ylometoksy)-4-[4-[3-(2-metoksyfenoksy)propoksy]fenylo]piperydynę, w postaci ciała stałego o barwie jasnobrązowej; MS:558 (M+H)⁺;

28) - z estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoksynaftalen-2-ylometoksy)-4-{4-[3-(3-metoksyfenoksy)propoksy]fenylo}piperydyno-1-karboksylowego, przy użyciu bromku cynkowego wchlorku metylenu, otrzymuje się (3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoksynaftalen-2-ylometoksy)-4-[4-[3-(3-metoksyfenoksy)propoksy]fenylo]piperydynę, w postaci lepkiego, żółtego oleju; MS:558 (M+H)⁺;

29) - z estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-{4-[3-(2-chlorofenoksy)propoksy]fenylo}-3-(1,4-dimetoksynaftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego, przy użyciu bromku cynkowego w chlorku metylenu, otrzymuje się (3RS,4RS)-4-[4-[3-(2-chlorofenoksy)propoksy]fenylo]-3-(1 ,4-dimetoksynaftalen-2-ylometoksy)piperydynę, jako ciało półstałe o barwie żółtej;MS:562 (M+H)⁺;

30) - z estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoksynaftalen-2-ylometoksy)-4-[4-[3-(2-metoksyfenylosulfanilo)propoksy]fenylo]piperydyno-1-karboksylowego, przy użyciu bromku cynkowego w chlorku metylenu, otrzymuje się (3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoksynaftalen-2-ylometoksy)-4-[4-[3-(2-metoksyfenylosulfanilo)-propoksyfenylo]piperydynę, w postaci lepkiego oleju o barwie żółtej; MS:574 (M+H)⁺;

31) - z estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzylosulfanilopropoksy)fenylo]-3-(4,8-dimetoksynaftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego, przy użyciu bromku cynkowego wchlorku metylenu, otrzymuje się (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzylosulfanilopropoksy)fenylo]-3-(4,8-dimetoksynaftalen-2-ylometoksy)piperydynę, w postaci bezbarwnego ciała stałego; MS:558 (M+H)⁺;

32) - z estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoksynaftalen-2-ylometoksy)-4-{4-[3-(2-metoksybenzyloksy)propoksy]fenylo}piperydyno-1-karboksylowego, przy użyciu chlorku cynkowego w chlorku metylenu, otrzymuje się (3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoksynaftalen-2-ylometoksy)-4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy)propoksy]-fenylo]piperydynę, w postaci syropu o barwie żółtej; MS:572 (M+H)⁺;

33) -z mieszaniny estrów tert-butylowych kwasu (3R,4R)-i kwasu (35,4S)-3-[7-[(R)-2-hydroksy-3-morfolin-4-ylopropoksy]naftalen-2-ylometoksy]-4-{4-[3-(tiofen-2-ylometoksy)propoksy]fenylo}piperydyno-1-karboksylowego (1:1), przy użyciu chlorowodoru wmetanolu, otrzymuje się mieszaninę dichlorowodorków (R)-1-morfolin-4-ylo-3-[(3R,4R)- i [(3S,4S)-7-[4-[4-[3-(tiofen-2-ylometoksy)propoksy]fenylo]-piperydyn-3-yloksymetylo[naftalen-2-yloksy]propano-2-olu (1:1), w postaci ciała stałego obarwie beżowej; MS:647 (M+H)⁺;

34) - z estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoksynaftalen-2-ylometoksy)-4-[4-(2-fenetyloksyetoksy)fenylo]piperydyno-1-karboksylowego, przy użyciu bromku cynkowego w chlorku metylenu, otrzymuje się (3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoksynaftalen-2-ylometoksy)-4-[4-(2-fenetyloksyetoksy)fenylo]piperydynę, którą poddaje się w dalszym ciągu utlenianiu przeprowadzonemu w następujący sposób:

Do roztworu 118 mg (0,22 mmola) (3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoksynaftalen-2-ylometoksy)-4-[4-(2-fenetyloksyetoksy)-fenylo]piperydyny w 10 ml acetonitrylu wkrapla się, w temperaturze pokojowej, roztwór 240 mg azotanu amonowo-cerowego w 1 ml wody. Utworzoną tak mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 15 minut w temperaturze pokojowej, a następnie odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość poddaje się ekstrakcji mieszaniną chlorku metylenu i wody, po czym fazę organiczną osusza się i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt surowy poddaje się oczyszczaniu za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym, przy użyciu do elucji mieszaniny chlorku metylenu i metanolu (9 : 1), w wyniku czego otrzymuje się 95 mg (85% wydajności teoretycznej)

166

PL 193 686 B1 (3RS,4RS)-2-[4-[4-(2-fenetyloksyetoksy)fenylo]-piperydyn-3-yloksymetylo]-[1 ,4]naftochinonu, w postaci ciała stałego o barwie czerwonej; MS:512 (M+H)⁺.

Pochodne BOC, zastosowane jako związki wyjściowe, wytwarza się w sposób następujący:

(a) W sposób analogiczny do sposobu opisanego w przykładzie 1(g), za pomocą alkilowania estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-hydroksypiperydyno-1-karboksylowego [przykład 86(n)], przy użyciu 2-chlorometylo-l,4-dimetoksynaftalenu [J.Org.Chem., 48(19), 3265-3268 (1983)], otrzymuje się ester tert-butylowy kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-(1,4-dimetoksynaftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego, w postaci bezbarwnego ciała stałego; MS:642 (M+H)⁺.

(b) W sposób analogiczny do sposobu opisanego w przykładzie 1(g), za pomocą alkilowania (RS)-2-(3-bromopropoksy)-tetrahydropiranu, przy użyciu 2-hydroksymetylotiofenu w DMF, wytwarza się (RS)-2-[3-(tiofen-2-ylometoksy)propoksy]-tetrahydropiran, z którego, za pomocą odszczepienia grupy THP, analogicznie do przykładu 53(c), otrzymuje się 3-(tiofen-2-ylometoksy)propan-1-ol.

Następnie, w wyniku przekształcenia w metanosulfonian (sposobem znanym z piśmiennictwa), a potem przeprowadzenia alkilowania, analogicznie do przykładu 44(e), któremu poddaje się ester tert-butylowy kwasu (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-(4-hydroksyfenylo)piperydyno-1-karboksylowego [przykład 46(b)], otrzymuje się ester tert-butylowy kwasu (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-[4-[3-tiofen-2-ylometoksy)propoksy]fenylo]piperydyno-1-karboksylowego. Za pomocą alkilowania przy użyciu 2-chlorometylo-1,4-dimetoksynaftalenu, analogicznie do przykładu 1(g), otrzymuje się ester tert-butylowy kwasu (3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoksynaftalen-2-ylometoksy)-4-{4-[3-(tiofen-2-ylometoksy)propoksy]fenylo}piperydyno-1-karboksylowego, w postaci żywicy o barwie jasnobrązowej; MS:648 (M+H)⁺.

(c) W sposób analogiczny do sposobu opisanego w przykładzie 1(g), za pomocą alkilowania estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-[4-[3-(tiofen-2-ylometoksy)propoksy]fenylo]piperydyno-1-karboksylowego, przy użyciu chlorku 4-metylotiobenzylu [J.Org.Chem., 53(3), 561-569 (1988)], otrzymuje się ester tert-butylowy kwasu (3RS,4RS)-3-(4-metylosulfanilobenzyloksy)-4-[4-[3-(tiofeno-2-ylometoksy)propoksy]fenylo]piperazyno-1-karboksylowego, w postaci oleju o barwie żółtawej; MS:584 (M+H)⁺.

(d) W sposób analogiczny do sposobu opisanego w przykładzie 44(e), za pomocą alkilowania estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-(4-hydroksyfenylo)piperydyno-1-karboksylowego [przykład 46(b)], przy użyciu (3-bromopropylosulfanilometylo)benzenu [J.Org.Chem., 51, 846-850 (1986)] w obecności węglanu potasowego, wytwarza się ester tert-butylowy kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzylosulfanilopropoksy)fenylo]-3-hydroksypiperydyno-1-karboksylowego, z którego, za pomocą alkilowania przy użyciu 2-chlorometylo-1,4-dimetoksynaftalenu, analogicznie do przykładu 1(g), otrzymuje się ester tert-butylowy kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzylosulfanilopropoksy)fenylo]-3-(1,4-dimetoksynaftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego, w postaci oleju o barwie jasnożółtej; MS:584 (M+H)⁺.

(e) W sposób analogiczny do sposobu opisanego w przykładzie 1(g), za pomocą alkilowania estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzylosulfanilopropoksy)fenylo]-3-hydroksypiperydyno-1-karboksylowego, przy użyciu 2-bromometylonaftalenu, otrzymuje się ester tert-butylowy kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzylosulfanilopropoksy)fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego, w postaci bezbarwnej żywicy; MS:598 (M+H)⁺;

(f) W sposób analogiczny do sposobu opisanego w przykładzie 44(e) za pomocą alkilowania estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-(4-hydroksyfenylo)piperydyno-1-karboksylowego [przykład 46(b)], przy użyciu metanosulfonianu 2-fenetyloksyetanolu [J.Med.Chem., 26(11), 1570-1576 (1983), wytworzobutylowy kwasu (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-[4-(2-fenetyloksyetoksy)fenylo]piperydyno-1-karboksylowego, z którego, za pomocą alkilowania, analogicznie do przykładu 1(g), otrzymuje się ester tert-butylowy kwasu (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-4-[4-(2-fenetyloksyetoksy)fenylo]piperydyno-1-karboksylowego, w postaci bezbarwnego oleju; MS:582 (M+H)⁺.

(g) W sposób analogiczny do sposobu opisanego w przykładzie 1(g), za pomocą alkilowania estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-[4-(2-fenetyloksyetoksy)fenylo]-piperydyno-1-karboksylowego, przy użyciu chlorku 4-metylotiobenzylu [J.Org.Chem., 53(3), 561-569 (1988)], otrzymuje się ester tert-butylowy kwasu (3RS,4RS)-3-(4-metylosulfanilobenzyloksy)-4-[4-(2-fenetyloksyetoksy)-fenylo]piperydyno-1-karboksylowego, w postaci bezbarwnego oleju; MS:578 (M+M)⁺.

(h) W sposób analogiczny do sposobu opisanego w przykładzie 1(g), za pomocą alkilowania estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-[4-(2-fenetoksyetoksy)fenylo]-piperydyno-1-karboksylowego, przy użyciu 2-chlorometylo-1,4-dimetoksynaftalenu, otrzymuje się ester tert-butylowy kwaPL 193 686 B1

167 su (3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoksynaftalen-2-ylometoksy)-4-[4-(2-fenetyloksyetoksy)fenylo]piperydyno-1-karboksylowego, w postaci ciała stałego o barwie żółtej; MS:642 (M+H)⁺.

(i) W sposób analogiczny do sposobu opisanego w przykładzie 1(g), za pomocą alkilowania estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroksyetoksy)fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego [przykład 53(c)], przy użyciu 2-chloropirymidyny, otrzymuje się ester tert-butylowy kwasu (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-4-[4-[2-(pirymidyn-2-yloksy)etoksy]fenylo]piperydyno-1-karboksylowego, w postaci bezbarwnego ciała stałego; MS:556 (M+H)⁺.

(j) W sposób analogiczny do sposobu opisanego w przykładzie 44 (e), za pomocą alkilowania estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-(4-hydroksyfenylo)piperydyno-1-karboksylowego [przykład 46(b)], przy użyciu metanosulfonianu 3-fenoksypropanolu, wytworzonego sposobem znanym z piśmiennictwa, wytwarza się ester tert-butylowy kwasu (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-[4-(3-fenoksypropoksy)fenylo]-piperydyno-1-karboksylowego, z którego, za pomocą alkilowania przy użyciu 2-bromometylonaftalenu, analogicznie do przykładu 1(g), otrzymuje się ester tert-butylowy kwasu (3RS,4RS)-3-naftalen-2-ylometoksy)-4-[4-(3-fenoksypropoksy)fenylo]-piperydyno-1-karboksylowego, w postaci bezbarwnego ciała stałego; MS:568 (M+H)⁺.

(k) W sposób podobny do sposobu opisanego w przykładzie 44(e), za pomocą alkilowania estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-(4-hydroksyfenylo)piperydyno-1-karboksylowego [przykład 46(b)], przy użyciu (E)-(4-bromobut-2-enyloksy)benzenu, otrzymuje się ester tert-butylowy kwasu (E)-(3RS,4RS)-3-hydroksy-4-[4-(4-fenoksybut-2-enyloksy)fenylo]piperydyno-1-karboksylowego.

Za pomocą hydrogenacji przy użyciu palladu na węglu, analogicznie do przykładu 73(c), otrzymuje się ester tert-butylowy kwasu (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-[4-(4-fenoksybutoksy)fenylo]piperydyno-1-karboksylowego, z którego, za pomocą alkilowania przy użyciu 2-bromometylonaftalenu, analogicznie do przykładu 1(g), otrzymuje się ester tert-butylowy kwasu (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-4-[4-(4-fenoksybutoksy)fenylo]piperydyno-1-karboksylowego, w postaci bezbarwnego ciała stałego; MS:582 (M+H)⁺.

(E)-(4-bromobut-2-enyloksy)benzen, zastosowany jako środek alkilujący, wytwarza się w sposób analogiczny do sposobu opisanego w przykładzie 44(e), za pomocą alkilowania fenolu przy użyciu 1,4-dibromo-2-butenu.

(l) W sposób analogiczny do sposobu opisanego w przykładzie 1(g), za pomocą alkilowania estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-[4-(4-fenoksybutoksy)fenylo]-piperydyno-1-karboksylowego, przy użyciu 2-chlorometylo-1,4-dimetoksynaftalenu, otrzymuje się ester tert-butylowy kwasu (3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoksynaftalen-2-ylometoksy)-4-[4-(4-fenoksybutoksy)fenylo]piperydyno-1-karboksylowego, w postaci ciała stałego o barwie jasnożółtej; MS:642 (M+H)⁺.

(m) W sposób analogiczny do sposobu opisanego w przykładzie 44(e), za pomocą alkilowania estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-(4-hydroksyfenylo)piperydyno-1-karboksylowego [przykład 46(b)], przy użyciu metanosulfonianu 3-fenylotiopropanolu, wytworzonego sposobem znanym z piśmiennictwa, wytwarza się ester tert-butylowy kwasu (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-[4-(3-fenylosulfanilopropoksy)fenylo]-piperydyno-1-karboksylowego, z którego, za pomocą alkilowania, analogicznie do przykładu 1(g), przy użyciu 2-chlorometylo-1,4-dimetoksynaftalenu, otrzymuje się ester tert-butylowy kwasu (3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoksynaftalen-2-ylometoksy)-4-[4-(3-fenylosulfanilopropoksy)fenylo]-piperydyno-1-karboksylowego, w postaci lepkiego oleju o barwie żółtej; MS:644 (M+H)⁺.

(n) W sposób analogiczny do sposobu opisanego w przykładzie 44 (e), za pomocą alkilowania estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-(4-hydroksyfenylo)piperydyno-1-karboksylowego [przykład 46(b)], przy użyciu estru 4-fenoksybut-2-ynylowego kwasu metanosulfonowego, wytwarza się ester tert-butylowy kwasu (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-[4-(4-fenoksybut-2-ynyloksy)fenylo]piperydyno-1-karboksylowego, z którego, za pomocą alkilowania przy użyciu 2-bromometylonaftalenu, otrzymuje się ester tert-butylowy kwasu (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-4-[4-(4-fenoksybut-2-ynyloksy)fenylo]piperydyno-1-karboksylowego, w postaci lepkiego oleju o barwie jasnożółtej; MS:578 (M+H)⁺.

Ester 4-fenoksybut-2-ynylowy kwasu metanosulfonowego, zastosowany jako środek alkilujący, wytwarza się, w sposób analogiczny do sposobu opisanego w przykładzie 44(e), za pomocą alkilowania fenolu przy użyciu dimetanosulfonianu 2-butyno-1,4-diolu, wytworzonego sposobem znanym z piśmiennictwa.

(o) W sposób analogiczny do sposobu opisanego w przykładzie 1(g), za pomocą alkilowania estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-[4-(4-fenoksybut-2-ynyloksy)fenylo]-piperydyno-1-karboksylowego, przy użyciu 2-chlorometylo-1,4-dimetoksynaftalenu, otrzymuje się ester tert-buty168

PL 193 686 B1 lowy kwasu (3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoksynaftalen-2-ylometoksy)-4-[4-(4-fenoksybut-2-ynyloksy)fenylo]piperydyno-1-karboksylowego, w postaci ciała stałego o barwie jasnożółtej; MS:638 (M+H)⁺.

(p) W sposób analogiczny do sposobu opisanego w przykładzie 1(g), za pomocą alkilowania estru tert-butylowego kwasu (E)-(3RS,4RS)-3-hydroksy-4-[4-(4-fenoksybut-2-enyloksy)fenylo]-piperydyno-1-karboksylowego [przykład 123(k)], przy użyciu 2-bromometylonaftalenu, otrzymuje się ester tert-butylowy kwasu (E)-(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-4-[4-(4-fenoksybut-2-enyloksy)fenylo]piperydyno-1-karboksylowego, w postaci bezbarwnego ciała stałego; MS:580 (M+H)⁺.

(q) W sposób analogiczny do sposobu opisanego w przykładzie 44(e), za pomocą alkilowania estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-(4-hydroksyfenylo)piperydyno-1-karboksylowego [przykład 46(b)], przy użyciu estru (Z)-4-fenoksybut-2-enylowego kwasu metanosulfonowego, wytwarza się ester tert-butylowy kwasu (Z)-(3RS,4RS)-3-hydroksy-4-[4-(4-fenoksybut-2-enyloksy)fenylo]piperydyno-1-karboksylowego, z którego, za pomocą alkilowania przy użyciu 2-bromometylonaftalenu otrzymuje się ester tert-butylowy kwasu (Z)-(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-4-[4-(4-fenoksybut-2-enyloksy)fenylo]piperydyno-1-karboksylowego, w postaci bezbarwnego ciała stałego; MS:580 (M+H)⁺.

Ester (Z)-4-fenoksybut-2-enylowy kwasu metanosulfonowego, zastosowany jako środek alkilujący, wytwarza się, w sposób analogiczny do sposobu opisanego w przykładzie 44(e), za pomocą alkilowania fenolu przy użyciu estru (Z)-4-metylosulfonyloksybut-2-enylowego kwasu metanosulfonowego, wytworzonego sposobem znanym z piśmiennictwa z (Z)-2-buteno-1,4-diolu.

(r) W sposób analogiczny do sposobu opisanego wprzykładzie 1(g), za pomocą alkilowania estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-[4-[3-(tiofeno-2-ylometoksy)propoksy]-fenylo]piperydyno-1-karboksylowego [przykład 123(b)], przy użyciu 2-chlorometylo-4,8-dimetoksynaftalenu, wytwarza się ester tert-butylowy kwasu (3RS,4RS)-3-(4,8-dimetoksynaftalen-2-ylometoksy)-4-{4-[3-(tiofeno-2-ylometoksy)propoksy]fenylo}-piperydyno-1-karboksylowego, w postaci ciała stałego o barwie beżowej; MS:648 (M+H)⁺.

2-Chlorometylo-4,8-dimetoksynaftalen, zastosowany jako środek alkilujący, wytwarza się jak następuje:

(a) W sposób analogiczny do sposobu opisanego w przykładzie 5(b), na drodze redukcji estru metylowego kwasu 4,8-dimetoksynaftaleno-2-karboksylowego [J.Chem.Soc., 1024 (1959)], przy użyciu tetrahydrydoglinianu litowego, otrzymuje się (4,8-dimetoksynaftalen-2-ylo)metanol, jako bezbarwne ciało stałe; MS:218 (M)⁺.

(b) Do oziębionego do temperatury -10°C roztworu 7,7 g (35,3 mmola) (4,8-dimetoksynaftaleno-2-ylo)metanolu i 4,4 g (38,8 mmola) trietyloaminy w 50 ml chlorku metylenu, wprowadza się roztwór 3,92 g chlorku metanosulfonylu w 20 ml chlorku metylenu. Utworzoną tak mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 18 godzin w temperaturze pokojowej, po czym, w celu dalszej obróbki, wytrząsa z 50 ml lodowatego roztworu wodorowęglanu sodowego. Następnie fazę wodną oddziela się i poddaje ekstrakcji 25 ml chlorku metylenu. Połączone fazy organiczne osusza się siarczanem sodowym, a następnie odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddaje się oczyszczaniu za pomocą przesączenia przez warstwę żelu krzemionkowego, przy zastosowaniu do elucji chlorku metylenu, w wyniku czego otrzymuje się 7,2 g 2-chlorometylo-4,8-dimetoksynaftalenu, w postaci ciała stałego o barwie beżowej. MS:296 (M)⁺.

(s) W sposób analogiczny do sposobu opisanego w przykładzie 1(g), za pomocą alkilowania estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-[4-[3-tiofen-2-ylometoksy)propoksy]-fenylo]piperydyno-1-karboksylowego [przykład 123(b)], przy użyciu 2-chlorometylo-7-(b-trimetylosililoetoksymetoksy)-naftalenu [przykład 6(u)], otrzymuje się ester tert-butylowy kwasu (3RS,4RS)-4-{4-[3-(tiofen-2-ylometoksy)propoksy]-fenylo}-3-[7-(2-trimetylosilanyloetoksymetoksy)naftalen-2-ylometoksy]piperydyno-1-karboksylowego, w postaci lepkiego, bezbarwnego oleju; MS:734 (M+H)⁺

Z wytworzonego jak wyżej związku, za pomocą odszczepienia grupy SEM, przy użyciu chlorowodoru w metanolu, otrzymuje się ester tert-butylowy kwasu (3RS,4RS)-3-(7-hydroksynaftalen-2-ylometoksy)-4-{4-[3-(tiofen-2-ylometoksy)propoksy]fenylo}piperydyno-1-karboksylowego, w postaci bezbarwnego ciała stałego; MS:604 (M+H)⁺.

(t) W sposób analogiczny do sposobu opisanego w przykładzie 1(g), za pomocą alkilowania estru tert-butylowego kwasu(3RS,4RS)-3-hydroksy-4-[4-[3-(tiofen-2-ylometoksy)propoksy]fenylo]piperydyno-1-karboksylowego [przykład 123(b)], przy użyciu 3-chlorometylo-5-metoksy-1-(3-metoksypropoksy)naftalenu, otrzymuje się ester tert-butylowy kwasu (3RS,4RS)-3-[8-metoksy-4-(3-metoksypropoksy)naftalen-2-ylometoksy]-4-{4-[3-(tiofen-2-ylometoksy)propoksy]fenylo}-piperydyno-1 -karboksylowego, w postaci lepkiego, bezbarwnego oleju; MS:706 (M+H)⁺.

PL 193 686 B1

169

3-Chlorometylo-5-metoksy-1-(3-metoksypropoksy)naftalen, zastosowany jako środek alkilujący, wytwarza się jak następuje:

W sposób analogiczny do sposobu opisanego w przykładzie 44(e), za pomocą alkilowania estru metylowego kwasu 4-hydroksy-8-metoksynaftaleno-2-karboksylowego [Justus Liebig Ann.Chem, 702, 94-100 (1967)], przy użyciu metanosulfonianu 3-metoksybutan-1-olu, wytworzonego sposobem znanym z piśmiennictwa, wytwarza się ester etylowy kwasu 8-metoksy-4-(3-metoksypropoksy)naftaleno-2-karboksylowego, z którego, za pomocą redukcji przy użyciu tetrahydrydoglinianu litowego, analogicznie do przykładu 5(b), otrzymuje się [8-metoksy-4-(3-metoksypropoksy)naftalen-2-ylo]metanol. W wyniku przeprowadzonego następnie chlorowania, analogicznie do przykładu 123(r)(p), otrzymuje się 3-chlorometylo-5-metoksy-1-(3-metoksypropoksy)naftalen, w postaci cieczy o barwie jasnożółtej; MS:276 (M)⁺.

(u) W sposób analogiczny do sposobu opisanego w przykładzie 1(g), za pomocą alkilowania estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-[4-[3-(tiofen-2-ylometoksy)-propoksy]fenylo]piperydyno-1-karboksylowego [przykład 123(b)], przy użyciu (RS)-2-chlorometylo-7-(2,3-dimetoksypropoksy)naftalenu, otrzymuje się mieszaninę estrów tert-butylowych kwasu (3RS,4RS)- i kwasu (3SR,4SR)-3-[7-[(RS)-2,3-dimetoksypropoksy]naftalen-2-ylometoksy]-4-{4-[3-(tiofeno-2-ylometoksy)propoksy]fenylo]piperydyno-1-karboksylowego, w postaci lepkiego, bezbarwnego oleju; MS:706 (M+H)⁺.

(RS)-2-Chlorometylo-7-(2,3-dimetoksypropoksy)naftalen, zastosowany jako środek alkilujący, wytwarza się jak następuje:

W sposób analogiczny do sposobu opisanego w przykładzie 44(e), za pomocą alkilowania estru etylowego kwasu 7-hydroksynaftaleno-2-karboksylowego (EPA 61800), przy użyciu metanosulfanianu (RS)-2,3-dimetoksypropan-1-olu [J.Chem.Soc. C, 415-419 (1966)], wytworzonego sposobem znanym z piśmiennictwa, wytwarza się ester metylowy kwasu (RS)-7-(2,3-dimetoksypropoksy)naftaleno-2-karboksylowego, z którego, za pomocą redukcji przy użyciu tetrahydrydoglinianu litowego, analogicznie do przykładu 5(b), otrzymuje się (RS)-[7-(2,3-dimetoksypropoksy)naftalen-2-ylo]metanol. W wyniku przeprowadzonego następnie chlorowania, analogicznie do przykładu 123(r)(b), otrzymuje się (RS)-2-chlorometylo-7-(2,3-dimetoksypropoksy)naftalen, w postaci bezbarwnego ciała stałego; MS:294 (M)⁺.

(v) W sposób analogiczny do sposobu opisanego w przykładzie 1(g), za pomocą alkilowania estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-[4-[3-(tiofen-2-ylometoksy)propoksy]-fenylo]piperydyno-1-karboksylowego [przykład 123(b)], przy użyciu (RS)-2-chlorometylo-1-(2,3-dimetoksypropoksy)-naftalenu, otrzymuje się mieszaninę estrów tert-butylowych kwasu (3RS,4RS)- i kwasu (3SR,4SR)-3-[1[(RS)-2,3-dimetoksypropoksy]naftalen-2-ylometoksy]-4-{4-[3-(tiofeno-2-ylometoksy)propoksy]fenylo}piperydyno-1-karboksylowego, w postaci bezbarwnego oleju; MS:706 (M+H)⁺.

(RS)-2-Chlorometylo-1-(2,3-dimetoksypropoksy)naftalen, zastosowany jako środek alkilujący, wytwarza się jak następuje:

W sposób analogiczny do sposobu opisanego w przykładzie 44(e), za pomocą alkilowania estru metylowego kwasu 1-hydroksynaftaleno-2-karboksylowego, przy użyciu metanosulfanianu (RS)-2,3-dimetoksypropan-1-olu [J.Chem.Soc. C, 415-419 (1966)], wytworzonego sposobem znanym z piśmiennictwa, wytwarza się ester metylowy kwasu (RS)-1-(2,3-dimetoksypropoksy)naftaleno-2-karboksylowego, z którego, za pomocą redukcji przy użyciu tetrahydrydoglinianu litowego, analogicznie do przykładu 5(b), otrzymuje się (RS)-[1-(2,3-dimetoksypropoksy)naftalen-2-ylo]metanol. W wyniku przeprowadzonego następnie chlorowania, analogicznie do przykładu 123(r)(b), otrzymuje się (RS)-2-chlorometylo-1-(2,3-dimetoksypropoksy)naftalen, w postaci lepkiego, bezbarwnego oleju; MS:294 (M)⁺.

(w) W sposób analogiczny do sposobu opisanego w przykładzie 1(g), za pomocą alkilowania (RS)-2-(3-bromopropoksy)-tetrahydropiranu przy użyciu 3-hydroksymetylotiofenu w DMS, wytwarza się (RS)-2-[3-tiofen-3-ylometoksy)propoksy]-tetrahydropiran, z którego, po odszczepieniu grupy THP, analogicznie do przykładu 53(c), otrzymuje się 3-(tiofen-3-ylometoksy)propan-1-ol. Następnie, w wyniku przeprowadzenia przekształcenia w metanosulfonian, sposobem znanym z piśmiennictwa, a potem alkilowania, analogicznie do przykładu 44(e), któremu poddaje się ester tert-butylowy kwasu (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-(4-hydroksyfenylo)piperydyno-1-karboksylowy [przykład 46(b)], otrzymuje się ester tert-butylowy kwasu (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-[4-[3-(tiofen-3-ylometoksy)propoksy]fenylo]piperydyno-1-karboksylowego. Za pomocą alkilowania przy użyciu 2-chlorometylo-1,4-dimetoksynaftalenu, analogicznie do przykładu 1(g), otrzymuje się ester tert-butylowy kwasu (3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoksynaftalen-2-ylometoksy)-4-{4-[3-(tiofen-3-ylometoksy)propoksy]fenylo}piperydyno-1-karboksylowego, w postaci ciała stałego o barwie jasnożółtej; MS:648 (M+H)⁺.

170

PL 193 686 B1 (x) W sposób analogiczny do sposobu opisanego w przykładzie 1(g), za pomocą alkilowania estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-[4-[3-(tiofen-3-ylometoksy)propoksy]-fenylo]piperydyno-1-karboksylowego, przy użyciu 2-alliloksy-7-chlorometylonaftalenu, wytwarza się ester tert-butylowy kwasu (3RS,4RS)-3-(7-alliloksynaftalen-2-ylometoksy)-4-{4-[3-(tiofeno-3-ylometoksy)propoksy]fenylo]piperydyno-1-karboksylowego, z którego, po odszczepieniu grupy allilowej przy użyciu dioctanu bis(trifenylofosfina)palladu(II), analogicznie do przykładu 152(e), otrzymuje się ester tert-butylowy kwasu (3RS,4RS)-3-(7-hydroksynaftalen-2-ylometoksy)-4-{4-[3-tiofen-3-ylometoksy)propoksy]fenylo}-piperydyno-1-karboksylowego, w postaci lepkiego oleju o barwie żółtawej; MS:604 (M+H)⁺.

2-Alliloksy-7-chlorometylonaftalen, zastosowany jako środek alkilujący, wytwarza się jak następuje:

W sposób analogiczny do sposobu opisanego w przykładzie 44(e), za pomocą alkilowania estru etylowego kwasu 7-hydroksynaftaleno-2-karboksylowego (EPA 61800), przy użyciu bromku allilu, wytwarza się ester metylowy kwasu 7-alliloksynaftaleno-2-karboksylowego, z którego, za pomocą redukcji przy użyciu tetrahydrydoglinianu sodowego, analogicznie do przykładu 5(b), otrzymuje się (7-alliloksynaftalen-2-ylo)metanol. W wyniku przeprowadzonego następnie chlorowania, analogicznie do przykładu 123(r)(b), otrzymuje się 2-alliloksy-7-chlorometylonaftalen, w postaci bezbarwnego ciała stałego; MS:232 (M)⁺.

(y) W sposób analogiczny do sposobu opisanego w przykładzie 1(g), za pomocą alkilowania estru tert-butylowego kwasu(3RS,4RS)-3-hydroksy-4-[4-[3-(tiofen-3-ylometoksy)propoksy]-fenylo]piperydyno-1-karboksylowego, przy użyciu 3-chlorometylo-5-metoksy-1-(3-metoksypropoksy)naftalenu [przykład123(t)], otrzymuje się ester tert-butylowy kwasu (3RS,4RS)-3-[8-metoksy-4-(3-metoksypropoksy)naftalen-2-ylometoksy]-4-{4-[3-(tiofen-3-ylometoksy)propoksy]fenylo}-piperydyno-1-karboksylowego, w postaci lepkiego oleju o barwie jasnożółtej; MS:723 (M+NH4) ⁺.

(z) W sposób analogiczny do sposobu opisanego w przykładzie 1(g), za pomocą alkilowania estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-[4-(3-fenoksypropoksy)fenylo]-piperydyno-1-karboksylowego [przykład 123(j)], przy użyciu 2-chlorometylo-1,4-dimetoksynaftalenu, otrzymuje się ester tert-butylowy kwasu (3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoksynaftalen-2-ylometoksy)-4-[4-(3-fenoksypropoksy)fenylo]piperydyno-1-karboksylowego, w postaci lepkiego oleju o barwie żółtej; MS:628 (M+H)⁺.

(aa) W sposób analogiczny do sposobu opisanego w przykładzie 44(e), za pomocą alkilowania estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-(4-hydroksyfenylo)piperydyno-1-karboksylowego [przykład 46(b)], przy użyciu1-(3-bromopropoksy)-2-metoksybenzenu wytwarza się ester tertbutylowy kwasu (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-{4-[3-(2-metoksyfenoksy)propoksy]fenylo}piperydyno-1-karboksylowego, z którego, za pomocą alkilowania przy użyciu 2-chlorometylo-1,4-dimetoksynaftalenu otrzymuje się ester tert-butylowy kwasu (3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoksynaftalen-2-ylometoksy)-4-{4-[3-(2-metoksyfenoksy)propoksy]fenylo}piperydyno-1-karboksylowego, w postaci ciała stałego o barwie jasnożółtej. MS:657 (M)⁺.

1-(3-bromopropoksy)-2-metoksybenzen, zastosowany jako środek alkilujący wytwarza się, analogicznie do przykładu 44(e), za pomocą alkilowania 2-metoksyfenolu przy użyciu 1,3-dibromopropanu, w postaci bezbarwnej cieczy; MS:244, 246 (M)⁺.

(bb) W sposób analogiczny do sposobu opisanego w przykładzie 44(e), za pomocą alkilowania estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-(4-hydroksyfenylo)piperydyno-1-karboksylowego [przykład 46(b)], przy użyciu 1-(3-bromopropoksy)-3-metoksybenzenu, wytwarza się ester tertbutylowy kwasu (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-{4-[3-(3-metoksyfenoksy)propoksy]fenylo}piperydyno-1-karboksylowego, z którego, za pomocą dalszego alkilowania, przy użyciu 2-chlorometylo-1,4-dimetoksynaftalenu, otrzymuje się ester tert-butylowy kwasu (3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoksynaftalen-2-ylometoksy)-4-{4-[3-(3-metoksyfenoksy)propoksy]fenylo}-piperydyno-1-karboksylowego, w postaci ciała stałego o barwie jasnożółtej; MS:658 (M+H)⁺.

1-(3-Bromopropoksy)-3-metoksybenzen, zastosowany jako środek alkilujący, wytwarza się, analogicznie do przykładu 44(e), za pomocą alkilowania 3-metoksyfenolu przy użyciu 1,3-dibromopropanu, w postaci bezbarwnej cieczy; MS:244, 246 (M)⁺.

(cc) W sposób analogiczny do sposobu opisanego w przykładzie 44(e), za pomocą alkilowania estru tert-butylowego kwasu (3RS, 4RS)-3-hydroksy-4-(4-hydroksyfenylo)piperydyno-1-karboksylowego [przykład 46(b)], przy użyciu 1-(3-bromopropoksy)-2-chlorobenzenu, wytwarza się ester tertbutylowy kwasu (3RS,4RS)-4-{4-[4-(3-chlorofenoksy)propoksy]-fenylo}-3-hydroksypiperydyno-1-karboksylowego, z którego, za pomocą dalszego alkilowania, przy użyciu 2-chlorometylo-1,4-dimetoksynaftalenu, otrzymuje się ester tert-butylowy kwasu (3RS,4RS)-4-{4-[3-(2-chlorofenoksy)propoksy]fePL 193 686 B1

171 nylo}-3-(1,4-dimetoksynaftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego, w postaci lepkiego, bezbarwnego oleju;MS:662 (M+H)⁺.

1-(3-Bromopropoksy)-2-chlorobenzen, zastosowany jako środek alkilujący, wytwarza się, analogicznie do przykładu 44(e), za pomocą alkilowania 2-chlorofenolu przy użyciu 1,3-dibromopropanu, w postaci bezbarwnej cieczy; MS:248 (M)⁺.

(dd) W sposób analogiczny do sposobu opisanego w przykładzie 44 (e), za pomocą alkilowania estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-(4-hydroksyfenylo)piperydyno-1-karboksylowego [przykład 46(b)], przy użyciu estru 3-(2-metoksyfenylosulfanilo)propylowego kwasu metanosulfonowego, wytwarza się ester tert-butylowy kwasu (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-{4-[3-(2-metoksyfenylosulfanilo)propoksy]fenylo}piperydyno-1-karboksylowego, z którego, za pomocą dalszego alkilowania, przy użyciu 2-chlorometylo-1,4-dimetoksynaftalenu, otrzymuje się ester tert-butylowy kwasu (3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoksynaftalen-2-ylometoksy)-4-{4-[3-(2-metoksyfenylosul-fanilo)propoksy]fenylo}piperydyno-1-karboksylowego, w postaci lepkiego oleju o barwie jasnożółtej; MS:674 (M+H)⁺.

Ester 3-(2-metoksyfenylosulfanilo)propylowy kwasu metanosulfonowago, zastosowany jako środek alkilujący, wytwarza się jak następuje:

(a) W sposób analogiczny do sposobu opisanego w przykładzie 44(e), za pomocą alkilowania 2-metoksytiofenolu przy użyciu (RS)-2-(3-bromopropoksy)tetrahydropiranu otrzymuje się (RS)-2-[3-(2-metoksyfenylosulfanilo)propoksy]tetrahydropiran.

(b) Roztwór 9,5 g (33,6 mmola) (RS)-2-[3-(2-metoksyfenylosulfanilo)propoksy]tetrahy-dropiranu i 1,0 g (4 nunoli) tolueno-4-sulfonianu pirydyniowego w 100 ml metanolu ogrzewa się w ciągu2 godzin pod chłodnicą zwrotną. Wcelu dalszej obróbki, oddestylouje się rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, po czym pozostałość poddaje się ekstrakcji mieszaniną octanu etylu inasyconego roztworu wodorowęglanu sodowego. Następnie, fazę organiczną osusza się siarczanem sodowym i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymuje się, z wydajnością ilościową, 3-(2-metoksyfenylo-sulfanilo)propan-1-ol, w postaci cieczy o barwie żółtawej; MS:1 98 (M)⁺.

W wyniku przeprowadzonej ogólnie znanym sposobem reakcji z udziałem chlorku mesylu, otrzymuje się ester 3-(2-metoksyfenylosulfanilo)propylowy kwasu metanosulfonowego, w postaci cieczyo barwie jasnożółtej; MS:276 (M⁺).

(ee) W sposób analogiczny do sposobu opisanego w przykładzie 1(g), za pomocą alkilowania estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzylosulfanilopropoksy)fenylo]-3-hydroksypiperydyno-1-karboksylowego [przykład 123(d)] przy użyciu 3-chlorometylo-1,5-dimetoksynaftalenu [przykład 123(r)], otrzymuje się ester tert-butylowy kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzylosulfanilopropoksy)fenylo]-3-(4,8-dimetoksynaftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego, w postaci lepkiego oleju o barwie żółtej; MS:658 (M+H)⁺.

(ff) W sposób analogiczny do sposobu opisanego w przykładzie 1(g), za pomocą alkilowania estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy)-propoksyfenylo]piperydyno-1-karboksylowego przy użyciu 2-chlorometylo-1,4-dimetoksynaftalenu, otrzymuje się ester tert-butylowy kwasu (3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoksynaftalen-2-ylometoksy)-4-{4-[3-(2-metoksybenzyloksy)propoksy]fenylo}-piperydyno-1-karboksylowego, w postaci syropu o barwie jasnożółtej; MS:689 (M+NH4)⁺.

(gg) W sposób analogiczny do sposobu opisanego w przykładzie 1(g), za pomocą alkilowania estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-(7-hydroksynaftalen-2-ylometoksy)-4-{4-[3-(tiofen-2-ylometoksy)propoksy]fenylo}piperydyno-1-karboksylowego [przykład 123(s)], przy użyciu estru (R)-oksiranylometylowego kwasu tolueno-4-sulfonowego, otrzymuje się mieszaninę estrów tert-butylowych kwasu (3R,4R)-i kwasu (3S,4S)-3-[(R)-7-oksiranylometoksynaftalen-2-ylometoksy]-4-{4-[3-(tiofen-2-ylometoksy)propoksy]fenylo}piperydyno-1-karboksylowego (1:1), w postaci lepkiego oleju o barwie żółtawej; MS:660 (M+H)⁺

Następnie, za pomocą otwarcia pierścienia epoksydowego, analogicznie do przykładu 71(a), przy użyciu morfoliny, otrzymuje się mieszaninę estrów kwasu (3R,4R)-i kwasu (3S, 4S)-3-[7-[(R)-2-hydroksy-3-morfolin-4-ylopropoksy]naftalen-2-ylometoksy]-4-{4-[3-tiofen-2-ylometoksy)propoksy]fenylo}piperydyno-1-karboksylowego (1:1), w postaci bezbarwnego ciała stałego; MS:77 (M+H)⁺.

Przykład 124

Za pomocą odszczepienia grupy BOCwytwarza się następujące związki:

1)-z estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-{4-[3-(2-metoksyfenylo)[1,2,4]oksadiazol-5-ilometoksy]fenylo}-3-(4-metylosulfanilobenzyloksy)piperydyno-1-karboksylowego, przy użyciu bromku cynkowego w chlorku metylenu, otrzymuje się(3RS,4RS)-4-[4-[3-(2-metoksyfenylo)[1,2,4]oksadiazol172

PL 193 686 B1

-5-ilometoksy]fenylo]-3-(4-metylosulfanilobenzyloksy)piperydynę, w postaci bezbarwnego oleju; MS:518 (M+H)⁺;

2) - z estru tert-butylowego kwasu 3-(4-metanosulfonylo-benzyloksy)-4-{4-[3-(2-metoksyfenylo)[1,2,4]oksadiazol-5-ilometoksy]fenylo}piperydyno-1-karboksylowego, przy użyciu bromku cynkowego w chlorku metylenu, otrzymuje się (3RS,4RS)-4-[4-[3-(2-metoksyfenylo)[1,2,4]oksadiazol-5-ilometoksy]fenylo]-3-(4-metylosulfonylobenzyloksy)piperydynę, w postaci ciała stałego o barwie beżowej; MS:550 (M+H)⁺;

3) - z mieszaniny estrów tert-butylowych kwasu (3RS,4RS)-3-[4-[(RS)- i kwasu -[(SR)-2,3-dimetoksypropoksy]-8-metoksynaftalen-2-ylometoksy]-4-{4-[3-(2-metoksyfenylo)-[1,2,4]oksadiazol-5-ilometoksy]fenylo}piperydyno-1-karboksylowego, przy użyciu bromku cynkowego w chlorku metylenu otrzymuje się mieszaninę (3RS,4RS)-3-[4-[(RS)- i -[(SR)-2,3-dimetoksypropoksy]-8-metoksy-naftalen-2-ylo-metoksy]-4-[4-[3-(2-metoksyfenylo)[1,2,4]oksadiazol-5-ilometoksy]fenylo]piperydyn, w postaci ciała stałego o barwie beżowej; MS:670 (M+H)⁺;

4) - z estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoksynaftalen-2-ylometoksy)-4-[4-[3-(2-metoksyfenylo)-[1,2,4]oksadiazol-5-ilometoksy]fenylo]piperydyno-1-karboksylowego, przy użyciu bromku cynkowego w chlorku metylenu, otrzymuje się (3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoksynaftalen-2-ylometoksy)-4-[4-[3-(2-metoksyfenylo)[1,2,4]oksadiazol-5-ilometoksy]fenylo]piperydynę, w postaci ciała stałego o barwie beżowej; MS:582 (M+H)⁺;

5) - z estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoksynaftalen-2-ylometoksy)-4-{4-[3-(3,4,5-trimetoksyfenylo)[1,2,4]oksadiazol-5-ilometoksy]fenylo}-piperydyno-1-karboksylowego, przy użyciu bromku cynkowego w chlorku metylenu, otrzymuje się (3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoksynaftalen-2-ylometoksy)-4-[4-[3-(3,4,5-trimetoksyfenylo)[1,2,4]oksadiazol-5-ilometoksy]-fenylo]piperydynę, w postaci ciała stałego o barwie beżowej; MS:642 (M+H)⁺;

6) - z estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-(4-metylosulfanilobenzyloksy)-4-[4-(3-tiofen-2-yl-[1,2,4]oksadiazol-5-ilometoksy)fenylo]piperydyno-1-karboksylowego, przy użyciu bromku cynkowego w chlorku metylenu, otrzymuje się (3RS,4RS)-3-(4-metylosulfanilobenzyloksy)-4-[4-(3-tiofen-2-ylo-[1,2,4]oksadiazol-5-ilometoksy)fenylo]piperydynę, w postaci lepkiego oleju o barwie jasnożółtej; MS:494 (M+H)⁺;

7) - z estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoksynaftalen-2-ylometoksy)-4-[4-(3-tiofen-2-ylo-[1,2,4]oksadiazol-5-ilometoksy)fenylo]piperydyno-1-karboksylowego, przy użyciu bromku cynkowego w chlorku metylenu, otrzymuje się (3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoksynaftalen-2-ylo-metoksy)-4-[4-(3-tiofen-2-ylo[1,2,4]oksadiazol-5-ilometoksy)fenylo]piperydynę, w postaci ciała stałego o barwie beżowej; MS:558 (M+H)⁺;

8) - z estru tert-butylowego kwasu 3-[1-(2-metoksyetoksymetoksy)naftalen-2-ylometoksy]-4-[4-(3-tiofen-2-ylo[1,2,4]oksadiazol-5-ilometoksy)fenylo]piperydyno-1-karboksylowego, z jednoczesnym odszczepieniem grupy MEM, otrzymuje się (3RS,4RS)-2-[4-[4-(3-tiofen-2-ylo-[1,2,4]oksadiazol-5-ilometoksy)fenylo]piperydyn-3-yloksymetylo]naftalen-1-ol, w postaci ciała stałego o barwie brązowej; MS:514 (M+H)⁺;

9) - z estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-[1-(2-metoksyetoksy)naftalen-2-ylometoksy]-4-[4-(3-tiofen-2-ylo[1,2,4]oksadiazol-5-ilometoksy)fenylo]piperydyno-1-karboksylowego, przy użyciu bromku cynkowego w chlorku metylenu, otrzymuje się bromowodorek (3RS,4RS)-3-[1-(2-metoksyetoksy)naftalen-2-ylometoksy]-4-[4-(3-tiofen-2-ylo-[1,2,4]oksadiazol-5-ilometoksy)fenylo]-piperydyny, w postaci bezbarwnego ciała stałego; MS:572 (M+H)⁺;

10) - z estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-naftalen-2-ylometoksy)-4-[4-(3-tiofen-2-ylo-1,2,4]oksadiazol-5-ilometoksy)fenylo]piperydyno-1-karboksylowego, przy użyciu kwasu trifluorooctowego w chlorku metylenu, otrzymuje się trifluorooctan (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylome-toksy)-4-[4-(3-tiofen-2-ylo[1,2,4]oksadiazol-5-ilometoksy)-fenylo]piperydyny, w postaci bezbarwnego ciała stałego; MS:498(M+H)⁺;

11) - z estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(3-furan-2-ylo-[1,2,4]oksadiazol-5-ilometoksy)fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego, przy użyciu kwasu trifluorooctowego w chlorku metylenu, otrzymuje się trifluorooctan (3RS,4RS)-4-[4-(3-furan-2-ylo-[1,2,4]oksadiazol-5-ilometoksy)fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyny, w postaci bezbarwnego ciała stałego; MS:482 (M+H)⁺;

12) - z estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-[3-(2-chlorofenylo)[1,2,4]oksadiazol-5-ilometoksy]fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego, przy użyciu kwasu trifluorooctowego w chlorku metylenu, otrzymuje się trifluorooctan (3RS,4RS)-4-[4-[3-(2-chlorofenylo)PL 193 686 B1

173

-[1,2,4]oksadiazol-5-ilometoksy]fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyny, w postaci bezbarwnego ciała stałego; MS:526 (M+H)⁺;

13) - z estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoksynaftalen-2-ylometoksy)-4-[4-(2-fenylooksazol-5-ilometoksy)fenylo]piperydyno-1-karboksylowego, przy użyciu bromku cynkowego wchlorku metylenu, otrzymuje się(3RS, 4RS))-3-(1,4-dimetoksynaftalen-2-ylometoksy)-4-[4-(2-fenylooksazol-5-ilometoksy)fenylo]piperydynę, w postaci bezbarwnego ciała stałego; MS:551 (M+H)⁺;

14) - z estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoksynaftalen-2-ylometoksy)-4-[4-(2-fenylotiazol-5-ilometoksy)fenylo]piperydyno-1-karboksylowego, przy użyciu bromku cynkowego wchlorku metylenu, otrzymuje się {3RS/4RS}-3-(1,4-dimetoksynaftalen-2-ylometoksy)-4-[4-(2-fenylotiazol-5-ilometoksy)fenylo]piperydynę, w postaci ciała stałego o barwie beżowej; MS:567 (M+H)⁺;

15) -z estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-[1-(2-metoksyetoksy)naftalen-2-ylometoksy]-4-[4-(3-fenyloizoksazol-5-ilometoksy)fenylo]piperydyno-1-karboksylowego, przy użyciu bromku cynkowego w chlorku metylenu, otrzymuje się (3RS,4RS)-3-[1-(2-metoksyetoksy)naftalen-2-ylometoksy]-4-[4-(3-fenyloizoksazol-5-ilometoksy)fenylo]piperydynę, w postaci bezbarwnego ciała stałego; MS:565 (M+H)⁺;

16) - z estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-(1 ,4-dimetoksynaftalen-2-ylometoksy)-4-[4-(3-fenyloizoksazol-5-ilometoksy)fenylo]piperydyno-1-karboksylowego, przy użyciu bromku cynkowego wchlorku metylenu, otrzymuje się (3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoksynaftalen-2-ylometoksy)-4-[4-(3-fenyloizoksazol-5-ilometoksy)fenylo]piperydynę, w postaci bezbarwnego ciała stałego; MS:551 (M+H)⁺;

17) - z estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-(1-metoksynaftalen-2-ylometoksy)-4-[4-(3-fenyloizoksazol-5-ilometoksy)fenylo]piperydyno-1-karboksylowego, przy użyciu kwasu trifluorooctowego w chlorku metylenu, otrzymuje się trifluorooctan (3RS,4RS)-3-(1-metoksynaftalen-2-ylometoksy)-4-[4-(3-fenyloizoksazol-5-ilometoksy)fenylo]piperydyny, w postaci bezbarwnego ciała stałego;MS:521 (M+H)⁺;

Pochodne BOC, zastosowane jako związki wyjściowe, wytwarza się jak następuje:

(a) W sposób analogiczny do sposobu opisanego w przykładzie 1(g), za pomocą alkilowania estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-alliloksyfenylo)-3-hydroksypiperydyno-1-karboksylowego [przykład 86(b)], przy użyciu chlorku 4-metylotiobenzylu [J.Org.Chem., 53(3), 561 -569 (1988)], wytwarza się ester tert-butylowy kwasu (3RS,4RS)-4-(4-alliloksyfenylo)-3-(4-metylosulfanilobenzyloksy)piperydyno-1-karboksylowego, z którego, za pomocą odszczepienia grupy allilowej przy użyciu dioctanu bis(trifenylofosfina)-palladu(ll), analogicznie do przykładu 152(e), otrzymuje się ester tert-butylowy kwasu (3RS,4RS)-4-(4-hydroksyfenylo)-3-(4-metylosulfanilobenzyloksy)piperydyno-1-karboksylowego.

W wyniku przeprowadzonego następnie alkilowania, przy użyciu 5-bromometylo-3-(2-metoksyfenylo)[1,2,4]oksadiazolu, analogicznie do przykładu 44(e), otrzymuje się ester tertbutylowy kwasu (3RS,4RS)-4-{4-[3-(2-metoksyfenylo)-[1,2,4]oksadiazol-5-ilometoksy]fenylo}-3-(4-metylosulfanilobenzyloksy)piperydyno-1-karboksylowego, w postaci lepkiego oleju o barwie jasnożółtej; MS:618 (M+H)⁺.

(b) W sposób analogiczny do sposobu opisanego w przykładzie 152(c), za pomocą utlenienia estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-{4-[3-(2-metoksyfenylo)-[1,2,4]oksadiazol-5-ilometoksy]fenylo}-3-(4-metylosulfanilobenzyloksy)piperydyno-1-karboksylowego, przy użyciu kwasu m-chloronadbenzoesowego, otrzymuje się ester tert-butylowy kwasu (3RS,4RS)-3-(4-metanosulfonylobenzyloksy)-4-{4-[3-(2-metoksyfenylo)-[1,2,4]oksadiazol-5-ilometoksy]fenylo}piperydyno-1-karboksylowego, w postaci ciała stałego o barwie beżowej;MS:650 (M+H)⁺.

(c) W sposób analogiczny do sposobu opisanego w przykładzie 1(g), za pomocą alkilowania estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-alliloksyfenylo)-3-hydroksypiperydyno-1-karboksylowego [przykład 86(b)], przy użyciu (RS)-2-chlorometylo-1-(2,3-dimetoksypropoksy)-5-metoksynaftalenu, otrzymuje się mieszaninę estrów tert-butylowych kwasu (3RS,4RS)-4-(4-allilo-ksyfenylo)-3-[4-[(RS)i kwasu-[(SR)-2,3-dimetoksypropoksy]-8-metoksynaftalen-2-ylometoksy]piperydyno-1-karboksylowego. Z mieszaniny tej, za pomocą odszczepienia grupy allilowej przy użyciu dioctanu bis(trifenylofosfina)palladu(II), analogicznie do przykładu 152(e), otrzymuje się mieszaninę estrów tert-butylowych kwasu (3RS,4RS)-3-[4-[(RS)- i kwasu -[(SR)-2,3-dimetoksypropoksy]-8-metoksynaftalen-2-ylometoksy]-4-(4-hydroksyfenylo)-piperydyno-1-karboksylowego.

W wyniku przeprowadzonego następnie alkilowania przy użyciu 5-bromometylo-3-(2-metoksyfenylo)[1,2,4]oksadiazolu, analogicznie do przykładu 44(e), otrzymuje się mieszaninę estrów tert-butylowych kwasu (3RS,4RS)-3-[4-[(RS)- i kwasu -[(SR)-2,3-dimetoksypropoksy]-8-metoksynafta174

PL 193 686 B1 len-2-ylometoksy]-4-{4-[3-(2-metoksyfenylo)[1,2,4]oksadiazol-5-ilometoksy]fenylo}piperydyno-1-karboksylowego, w postaci ciała stałego o barwie beżowej; MS:770 (M+H)⁺.

(RS)-3-Chlorometylo-1-(2,3-dimetoksypropoksy)-5-metoksynaftalen, zastosowany jako środek alkilujący, wytwarza się w sposób następujący:

Ester etylowy kwasu 4-acetoksy-8-metoksynaftaleno-2-karboksylowego [Chem.Pharm.Bull, 19(6) 1245 -1256 (1971)], poddaje się zmydlaniu przy użyciu uwodnionego węglanu potasowego wetanolu, w wyniku czego otrzymuje się ester etylowy kwasu 4-hydroksy-8-metoksynaftaleno-2-karboksylowego. Wytworzony tak związek poddaje się alkilowaniu, analogicznie do przykładu 44(e), wobecności węglanu potasowego, przy użyciu estru (RS)-2,3-dimetoksypropylowego kwasu metanosulfonowego {wytworzonego sposobem znanym z piśmiennictwa z (RS)-2,3-dimetoksypropan-1-olu [J.Chem.Soc., 450 (1931)]}, z otrzymaniem estru etylowego kwasu (RS)-4-(2,3-dimetoksypropoksy)-8-metoksynaftaleno-2-karboksylowego. Za pomocą przeprowadzonej następnie redukcji przy użyciu tetrahydrydoglinianu litowego, analogicznie do przykładu 5(b), otrzymuje się (RS)-[4-(2,3-dimetoksypropoksy)-8-metoksynaftalen-2-ylo]metanol, który przekształca się, analogicznie do przykładu 5(c) w (RS)-3-chlorometylo-1-(2,3-dimetoksypropoksy)-5-metoksynaftalen; MS:324 (M)⁺.

(d) Za pomocą alkilowania estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoksy-naftalen-2-ylometoksy)-4-(4-hydroksyfenylo)piperydyno-1-karboksylowego [przykład 152(e)], przy użyciu 5-bromometylo-3-(2-metoksyfenylo)[1,2,4]-oksadiazolu, analogicznie do przykładu 44(e), otrzymuje się ester tert-butylowy kwasu (3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoksynaftalen-2-ylometoksy)-4-[4-[3-(2-metoksyfenylo)[1,2,4]oksadiazol-5-ilometoksy]fenylo]piperydyno-1-karboksylowego, w postaci bezbarwnego ciała stałego; MS:682 (M+H)⁺.

(e) Za pomocą alkilowania estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoksyna-ftalen-2-ylometoksy)-4-(4-hydroksyfenylo)piperydyno-1-karboksylowego [przykład 152(e)], przy użyciu 5-bromometylo-3-(3,4,5-trimetoksyfenylo)-[1,2,4]oksadiazolu, analogicznie do przykładu 44(e), otrzymuje się ester tert-butylowy kwasu (3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoksynaftalen-2-ylometoksy)-4-{4-[3-(3,4,5-trimetoksyfenylo)[1,2,4]oksadiazol-5-ilometoksy]fenylo}-piperydyno-1-karboksylowego, w postaci bezbarwnego ciała stałego; MS:742 (M+H)⁺.

(f) Za pomocą alkilowania estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-hydroksyfenylo)-3-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego [przykład 61(c)], przy użyciu 5-bromometylo-3-(2-chlorofenylo)[1,2,4]oksadiazolu, analogicznie do przykładu 44(e), otrzymuje się ester tert-butylowy kwasu (3RS,4RS)-4-[4-[3-(2-chlorofenylo)-[1,2,4]oksadiazolo-5-ilometoksy]fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego, w postaci ciała stałego o barwie żółtej; MS:626 (M+H)⁺.

(g) za pomocą alkilowania estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-hydroksyfenylo)-3-(4-metylosulfanilo-benzyloksy)piperydyno-1-karboksylowego, przy użyciu 5-bromometylo-3-tiofen-2-yl-[1,2,4]oksadiazolu, analogicznie do przykładu 44(e), otrzymuje się ester tert-butylowy kwasu (3RS,4RS)-3-(4-metylosulfanilobenzyloksy)-4-[4-(3-tiofen-2-ylo)[1,2,4]oksadiazol-5-ilometoksy)fenylo]piperydyno-1-karboksylowego, w postaci bezbarwnego ciała stałego; MS:594 (M+H)⁺.

(h) Za pomocą alkilowania estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoksyna-ftalen-2-ylometoksy)-4-(4-hydroksyfenylo)piperydyno-1-karboksylowego [przykład 152 (e)], przy użyciu 5-bromometylo-3-tiofen-2-ylo-[1,2,4]oksadiazolu, analogicznie do przykładu 44(e), otrzymuje się ester tertbutylowy kwasu (3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoksynaftalen-2-ylometoksy)-4-[4-(3-tiofen-2-ylo-[1,2,4]oksadiazol-5-ilometoksy)fenylo]piperydyno-1-karboksylowego, w postaci lepkiego, bezbarwnego oleju; MS:658 (M+H)⁺.

(i) W sposób analogiczny do sposobu opisanego w przykładzie 1(g), za pomocą alkilowania estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-alliloksyfenylo)-3-hydroksypiperydyno-1-karboksylowego [przykład 86(b)], przy użyciu 2-chlorometylo-1-(2-metoksyetoksymetoksy)naftalenu, wytwarza się ester tert-butylowy kwasu (3RS,4RS)-4-(4-alliloksyfenylo)-3-[1-(2-metoksyetoksymetoksy)naftalen-2-ylometoksy]piperydyno-1-karboksylowego, z którego, za pomocą odszczepienia grupy allilowej przy użyciu dioctanu bis(trifenylofosfina)-palladu(ll), analogicznie do przykładu 152(e), otrzymuje się ester tertbutylowy kwasu (3RS,4RS)-4-(4-hydroksyfenylo)-3-[1-(2-metoksyetoksymetoksy)naftalen-2-ylometoksy]piperydyno-1-karboksylowego.

Za pomocą przeprowadzonego następnie alkilowania przy użyciu 5-bromometylo-3-tiofeno-2-ylo-[1,2,4]oksadiazolu, analogicznie do przykładu 44(e), otrzymuje się ester tert-butylowy kwasu (3RS,4RS)-3-[1-(2-metoksyetoksymetoksy)-naftalen-2-ylometoksy]-4-[4-(3-tiofen-2-ylo-[1,2,4]oksadiazol-5-ilometoksy)fenylo]piperydyno-1-karboksylowego, w postaci lepkiego, bezbarwnego oleju;

MS:702 (M+H)⁺.

PL 193 686 B1

175

2-Chlorometylo-1-(2-metoksyetoksymetoksy)naftalen, zastosowany jako środek alkilujący, wytwarza się w sposób następujący:

(a) Do roztworu 2,3 g (11,4 mmola) estru metylowego kwasu 1-hydroksynaftaleno-2-karbosylowego w 15 ml suchego tetrahydrofuranu wprowadza się 0,51 g (17 mmoli) wodorku sodowego (80%), a następnie, przy oziębianiu lodem, wkrapla się 2,13 g chlorku 2-metoksyetoksymetylu. Po upływie 3 godzin w temperaturze pokojowej, utworzony tak roztwór wytrząsa się z wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego, po czym fazę organiczną oddziela się i osusza siarczanem sodowym, anastępie zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt surowy poddaje się oczyszczaniu za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym, przy użyciudo elucji mieszaniny chlorku metylenu i eteru (9:1), wwyniku czego otrzymuje się, obok 1,55 g związku wyjściowego, także 1,2 g estru metylowego kwasu 1-(2-metoksyetoksymetoksy)naftaleno-2-karboksylowego; MS:290 (M)⁺.

(b) W sposób analogiczny do sposobu opisanego w przykładzie 5(b)-(c), z estru metylowego kwasu 1-(2-metoksyetoksymetoksy)naftaleno-2-karboksylowego, za pomocą redukcji przy użyciu tetrahydrydoglinianu litowego, otrzymuje się [1-(2-metoksyetoksymetoksy)naftalen-2-ylo]metanol, który następnie przekształca się w 2-chlorometylo-1-(2-metoksyetoksymetoksy)naftalen;MS:280 (M)⁺.

(j) Za pomocą alkilowania estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-hydroksyfenylo)-3-[1-(2-metoksyetoksy)-naftalen-2-ylometoksy]piperydyno-1-karboksylowego [przykład122(h)] przy użyciu 5-bromometylo-3-tiofen-2-ylo[1,2,4]oksadiazolu, analogicznie do przykładu 44(e), otrzymuje się ester tert-butylowy kwasu (3RS,4RS)-3-[1-(2-metoksyetoksy)naftalen-2-ylometoksy]-4-[4-(3-tiofen-2-ylo-[1,2,4]oksadiazol-5-ilometoksy)fenylo]piperydyno-1-karboksylowego, w postaci lepkiego, bezbarwnego oleju; MS:672 (M+H)⁺.

(k) Za pomocą alkilowania estru tert-butylowego kwasu(3RS,4RS)-4-(4-hydroksyfenylo)-3-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego [przykład 61(c)] przy użyciu 5-bromometylo-3tiofeno-2-ylo[1,2,4]oksadiazolu, analogicznie do przykładu 44(e), otrzymuje się ester tert-butylowy kwasu (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-4-[4-(3-tiofen-2-ylo-[1,2,4]oksadiazol-5-ilometoksy)fenoksy)fenylo]piperydyno-1-karboksylowego, w postacilepkiego, bezbarwnego oleju; MS:597 (M+H)⁺.

(l) Za pomocą alkilowania estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-hydroksyfenylo)-3-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego [przykład 61(c)] przy użyciu 5-bromometylo-3-furan-2-ylo-[1,2,4]oksadiazolu, analogicznie do przykładu 44(e), otrzymuje się ester tert-butylowy kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(3-furan-2-ylo-[1,2,4]oksadiazol-5-ilometoksy)fenylo]-3-naftalen-2-ylome-toksy)piperydyno-1-karboksylowego, w postaci bezbarwnego ciała stałego;MS:582 (M+H)⁺.

(m) Za pomocą alkilowania estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoksynaftalen-2-ylometoksy)-4-(4-hydroksyfenylo)piperydyno-1-karboksylowego [przykład 152(e)] przy użyciu 4-chlorometylo-2-fenylooksazolu [Aren. Pharmazie, 425 (1971)], analogicznie do przykładu 44(e), otrzymuje się ester tert-butylowy kwasu (3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoksynaftalen-2-ylometoksy)-4-[4-(2-fenylooksazol-5-ilometoksy)fenylo]-piperydyno-1-karboksylowego, w postaci bezbarwnego ciała stałego; MS:651 ((M+H)⁺.

(n) Za pomocą alkilowania estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoksy-naftalen-2-ylometoksy)-4-(4-hydroksyfenylo)piperydyno-1-karboksylowego [przykład 152(e)] przy użyciu 4-chlorometylo-2-fenylotiazolu [Chem.Ber., 2887 (1961)], analogicznie do przykładu 44(e), otrzymuje się ester tert-butylowy kwasu (3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoksynaftalen-2-ylometoksy)-4-[4-(2-fenylotiazol-5-ilometoksy)fenylo]-piperydyno-1-karboksylowego, w postaci ciała stałego o barwie jasnożółtej; MS:667 (M+H)⁺.

(o) W sposób analogiczny do sposobu opisanego w przykładzie 1(g), za pomocą alkilowania estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-alliloksyfenylo)-3-hydroksypiperydyno-1-karboksy-lowego [przykład 86(b)] przy użyciu 2-chlorometylo-1-(2-metoksyetoksy)naftalenu [przykład 122(h)], otrzymuje się ester tert-butylowy kwasu (3RS,4RS)-4-(4-alliloksyfenylo)-3-[1-(2-metoksy-etoksy)naftalen-2-ylometoksy]piperydyno-1-karboksylowego, z którego, za pomocą odszczepienia grupy allilowej przy użyciu dioctanu bis(trifenylofosfina)-palladu(II), analogicznie do przykładu 152(e), otrzymuje się ester tert-butylowy kwasu (3RS,4RS)-4-(4-hydroksyfenylo)-3-[1-(2-metoksyetoksy)naftalen-2-ylometoksy]piperydyno-1-karboksylowego.

Za pomocą przeprowadzonego następnie alkilowania przy użyciu estru 3-fenyloizooksazol-5-ilometylowego kwasu metanosulfonowgo, analogicznie do przykładu 44(e), otrzymuje się ester tertbutylowy kwasu (3RS,4RS)-3-[1-(2-metoksyetoksy)naftalen-2-ylometoksy]-4-[4-(3-fenyloizo-ksazol-5-ilometoksy)fenylo]piperydyno-1-karboksylowego, w postaci bezbarwnego ciała stałego; MS:665 (M+H)⁺.

176

PL 193 686 B1 (p) W sposób analogiczny do sposobu opisanego w przykładzie 44(e), za pomocą alkilowania estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-(4-hydroksyfenylo)piperydyno-1-karboksylowego [przykład 46(b)] przy użyciu estru 3-fenyloizoksazol-5-ilometylowego kwasu metanosulfonowego, wytwarza się ester tert-butylowy kwasu (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-[4-(3-feny-loizoksazol-5-ilometoksy)fenylo]piperydyno-1-karboksylowego, z którego, za pomocą dalszego alkilowania przy użyciu 2-chlorometylo-1,4-dimetoksynaftalenu [J.Org.Chem., 48(19), 3265 -3268 (1983)], analogicznie do przykładu 1(g), otrzymuje się ester tert-butylowy kwasu (3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoksynaftalen-2-ylo-metoksy)-4-[4-(3-fenyloizoksazol-5-ilometoksy)fenylo]piperydyno-1-karboksylowego, w postaci bezbarwnego ciała stałego; MS:651 (M+H)⁺.

(q) Za pomocą alkilowania estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-[4-(3-fenyloizoksazol-5-ilometoksy)fenylo]piperydyno-1-karboksylowego przy użyciu 1-metoksy-2-bromometylonaftalenu [przykład 7(f)], analogicznie do przykładu 1(g), otrzymuje się ester tert-butylowy kwasu (3RS,4RS)-3-(1-metoksynaftalen-2-ylometoksy)4-[4-(3-fenyloizoksazol-5-ilometoksy)fenylo]piperydyno-1-karboksylowego, w postaci bezbarwnego ciała stałego; MS:621 (M+H)⁺.

Wytworzenie następujących, zastosowanych jako środki alkilujące, podstawionych 5-bromometylo-[1,2,4]oksadiazoli:

-5-bromometylo-3-(2-metoksyfenylo)-[1,2,4]oksadiazolu,

-5 bromometylo-3-(3,4,5-trimetoksyfenylo)-[1,2,4]oksadiazolu,

-5 bromometylo-3-(2-chlorofenylo)-[1,2,4]oksadiazolu,

-5-bromometylo-3-tiofen-2-ylo-[1,2,4]oksadiazolu oraz

-5-bromometylo-3-furan-2-ylo-[1,2,4]oksadiazolu dokonuje się sposobem analogicznym do sposobu opisanego w J.Med.Chem., 26, 2174 -2183 (1986).

Ester 3-fenyloizoksazol-5-ilometylowy kwasu metanosulfonowego, zastosowany jako odczynnik alkilujący, wytwarza się w sposób następujący:

(a) Do roztworu 1,21 g oksymu benzaldehydu w 10 ml chlorku metylenu wprowadza się, w temperaturze -30°C, 1,47 g (11 mmoli) N-chlorosukcynoimidu. Po upływie 2 godzin wkrapla się roztwór 1,0g trietyloaminy i 1,4 g (RS)-tetrahydro-2-(2-propynyloksy)-2H-piranu w 5 ml chlorku metylenu. Utworzoną tak mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 5 godzin w temperaturze pokojowej, po czym oddestylowuje się rozpuszczalnik i produkt surowy poddaje oczyszczaniu za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym, przy użyciu do elucji chlorku metylenu, w wyniku czego otrzymuje się 1,8 g (RS)-3-fenylo-5-(tetrahydropiran-2-ylometylo)izoksazolu, w postaci bezbarwnej cieczy; MS:259 (M)⁺.

(b) Za pomocą następującego po tym odszczepienia grupy THP, dokonanego analogicznie do przykładu 53(c), otrzymuje się (3-fenyloizoksazol-5-ilo)metanol, który sposobem znanym z piśmiennictwa, przekształca się w ester 3-fenyloizoksazol-5-ilometylowy kwasu metanosulfonowego, który otrzymuje się w postaci bezbarwnego ciała stałego; MS:253 (M)⁺.

Przykład 125 (a) Do zawiesiny 13,32 g (0,1 mola) (E)-3-(4-pirydylo)-2-propenalu [Tetrahedron Letters, 26, 6447 (1985)] i 19,92 g (0,1 mola) 2-(fenylosulfonylo)acetamidu [Synthesis, 56 (1987)] w 300 ml etanolu wkrapla się, przy mieszaniu, w temperaturze pokojowej, w ciągu 15 minut, 20 ml 40% roztworu Triton B w metanolu, po czym całość miesza w ciągu 16 godzin w temperaturze pokojowej iw ciągu 90 minut pod chłodnicą zwrotną. Po schłodzeniu, dodaje się 100 ml kwasu octowego lodowatego, po czym mieszaninę ogrzewa w ciągu 2,5 godziny pod chłodnicą zwrotną, a następnie zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem przy użyciu pompki wodnej. Do pozostałości dodaje się 200 ml wody, a następnie 16,4 g (0,2 mola) octanu sodowego i całość ponownie zagęszcza. Otrzymaną pozostałość rozpuszcza się w chlorku metylenu i po przesączeniu otrzymany przesącz zatęża. Tak utworzoną pozostałość przekrystalizowuje się z izopropanolu, w wyniku czego otrzymuje się 3,9 g (23% wydajności teoretycznej) 1H-[4,4']bipirydyn-2-onu, w postaci kryształów o barwie lekkożółtej; Temperatura topnienia: 263-265°C.

(b)Do zawiesiny 9,0 g (52,3 mmola) 1H-[4,4']bipirydyn-2-onu w 150 ml N,N-dimetyloformamidu wprowadza się 15 ml jodku metylu i utworzoną tak mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 20 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie wkrapla się 300 ml eteru i utworzony przy tym osad odsącza się, przemywa eterem i suszy w warunkach wysokiej próżni, w wyniku czego otrzymuje się 15,8 g (96% wydajności teoretycznej) jodku 1-metylo-4-(2-okso-1,2-dihydropirydyn-4-ylo)pirydyniowego, w postaci kryształów o barwie lekkożółtej; Temperatura topnienia : 264-266°C.

(c) Tworzy się zawiesinę 5,3 g (16,9 mmola) jodku 1-metylo-4-(2-okso-1,2-dihydropirydyn-4-ylo)pirydyniowego w 100 ml metanolu i dodaje porcjami, w atmosferze argonu, 1,1 g (29 mmoli) tetraPL 193 686 B1

177 hydroboranu sodowego. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w ciągu 5 godzin pod chłodnicą zwrotną, a następnie zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem przy użyciu pompki wodnej. Tak otrzymaną pozostałość poddaje się ekstrakcji mieszaniną złożoną z nasyconego roztworu chlorku sodowego i mieszaniny chlorku metylenu i metanolu (9:1). Połączone fazy chlorku metylenu osusza się siarczanem magnezowym i zagęszcza, a otrzymaną pozostałość poddaje się krystalizacji z mieszaniny metanolu i octanu etylu, w wyniku czego otrzymuje się ostatecznie 2,1 g (84% wydajności teoretycznej) 1'-metylo-1',2',3',6'-tetrahydro-1H-[4,4']bipirydyn-2-onu, w postaci kryształów o barwie lekkożółtej. Temperatura topnienia: 250-252°C.

(d) Tworzy się zawiesinę 0,88 g (4,6 mmola) 1'-metylo-1',2',3',6'-tetrahydro-1H-[4,4']bipirydyn-2-onu, 180 mg (2,4 mmola) węglanu litowego i 2 g sita molekularnego (4A) w 20 ml 1,2-dichloroetanu, po czym wprowadza się 1,1 ml (10 mmoli) estru 1-chloroetylowego kwasu chloromrówkowego i całość ogrzewa w ciągu 18 godzin pod chłodnicą zwrotną. Następnie mieszaninę reakcyjną zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem przy użyciupompki wodnej, dodaje 2,2 g (10 mmoli) diwęglanu di-tert-butylu i 2 g (24 mmole) wodorowęglanu sodowego w 60 ml mieszaniny dioksanu i wody 2:1 i całość miesza w ciągu18 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie mieszaninę ponownie zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem przy użyciu pompki wodnej i otrzymaną tak pozostałość poddaje ekstrakcji mieszaniną chlorku metylenu i 0,1 N kwasu solnego. Połączone fazy chlorku metylenu osusza się siarczanem magnezowym i przekrystalizowuje z eteru, w wyniku czego otrzymuje się 0,24 g (19% wydajności teoretycznej) estru tert-butylowego kwasu 2'-okso-1',2',3',6'-tetrahydro-2H-[4,4']bipirydyno-1-karboksylowego, w postaci ciała stałego o barwie żółtawej; MS:277 (M+H)⁺.

(e) 0,50 g (1,8 mmola) estru tert-butylowego kwasu 2'-okso-1',2',3,6-tetrahydro-2H-[4,4']bipirydyn-1-karboksylowego, 0,50 g (2,5 mmola) (2-bromoetoksy)benzenu i 0,35 g (2,5 mmola) węglanu potasowego, w 6 ml acetonitrylu, ogrzewa się w ciągu 20 godzin, w temperaturze 75°C. Następnie, mieszaninę reakcyjną zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem przy użyciupompki wodnej, po czym poddaje ekstrakcji mieszaniną wody i chlorku metylenu. Połączone fazy chlorku metylenu osusza się siarczanem magnezowym, zatęża i tak otrzymaną pozostałość poddaje chromatografii na żelu krzemionkowym, przy użyciuukładu chlorek metylenu/octan etylu (1:1), w wyniku czego otrzymuje się 0,41 (58% wydajności teoretycznej) estru tert-butylowego kwasu 2'-okso-(2-fenoksyetylo)-1',2',3',6'-tetrahydro-2H-[4,4']bipirydyno-1-karboksylowego, jako bezpostaciowe ciało stałe o barwie żółtawej; MS:397 (M+H)⁺.

(f) W 5 ml 1,2-dimetoksyetanu rozpuszcza się 0,20 g (0,5 mmola) estru tert-butylowego kwasu 2'-okso-1'-(2-fenoksyetylo)-1',2',3',6'-tetrahydro-2H-[4,4']bipirydyno-1-karboksylowego i do otrzymanego tak roztworu wprowadza się 1,5 ml 1M roztworu kompleksu tetrahydrofuran-boran, po czym całość miesza się w ciągu 48 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie dodaje się jeszcze 1,0 ml 1M roztworu kompleksu tetrahydrofuran-boran i otrzymaną mieszaninę miesza się w ciągu dalszych 60 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie, dodaje się, przy oziębianiu lodem, 2,5 ml 50%-owego wodnego roztworu KOH, a potem 2,5 ml 30%-owego wodnego roztworu nadtlenku wodoru i tak utworzoną mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w ciągu2 godzin pod chłodnicą zwrotną. Następnie, mieszaninę reakcyjną poddaje się ekstrakcji mieszaniną wody i chlorku metylenu, po czym połączone fazy chlorku metylenu osusza się siarczanem magnezowym, zatęża i otrzymaną pozostałość poddaje chromatografii na żelu krzemionkowym, przy użyciuukładu chlorek metylenu/metanol (95:5), w wyniku czego otrzymuje się 23 mg (1 1% wydajności teoretycznej) estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-hydroksy-2'-okso-1'-(2-fenoksyetylo)-3,4,5,6,1',2'-heksahydro-2H-[4,4']bipirydyno-1-karboksylowego, jako bezpostaciowe ciało stałe o barwie żółtawej; MS:41 4 (M)⁺.

(g) Do roztworu 21 mg (0,051 mmola) estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-hydroksy-2'-okso-1'-(2-fenoksyetylo)-3,4,5,6,1',2'-heksahydro-2H-[4,4']-bipirydyno-1-karboksylowego i 15 mg (0,068 mmola) 2-bromometylonaftalenu w 0,5 ml dimetyloformamidu wprowadza się 4,0 mg (0,083 mmola) wodorku sodowego (w postaci 50%-owej zawiesiny w oleju wazelinowym), po czym otrzymaną tak mieszaninę miesza się w ciągu0,5 godziny w temperaturze pokojowej. Następnie mieszaninę reakcyjną poddaje się ekstrakcji mieszaniną eteru i wody. Połączone fazy eterowe osusza się siarczanem magnezowym i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem przy użyciupompki wodnej. Otrzymany tak produkt surowy poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym, przy użyciu układu chlorek metylenu/metanol (95:5), w wyniku czego otrzymuje się 20 mg (71% wydajności teoretycznej) estru tert-butylowego kwasu (3'RS,4'RS)-3'-(naftalen-2-ylometoksy)-1-(2-fenoksyetylo)-1',2',3',4',5',6'-heksahydro-1H-[4,4']bipirydyno-1-karboksylowego, jako bezpostaciowe ciało stałe o barwie żółtawej; MS:555 (M+H)⁺.

178

PL 193 686 B1 (h) W 3 ml chlorku metylenu rozpuszcza się 20 mg (0,036 mmola) estru tert-butylowego kwasu (3'RS,4'RS)-3'-(naftalen-2-ylometoksy)-1-(2-fenoksyetylo)-1',2',3',4',5',6'-heksahydro-1H-[4,4']-bipirydyn-2-ono-1'-karboksylowego, po czym dodaje się 40 mg (0,18 mmola) bezwodnego bromku cynkowego i całość ogrzewa się w ciągu 3 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie, mieszaninę reakcyjną wlewa się do wodnego roztworu węglanu sodowego i przeprowadza się ekstrakcję przy użyciu chlorku metylenu. Połączone fazy chlorku metylenu osusza się siarczanem magnezowym, zatęża i otrzymaną tak pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym przy użyciu do elucji mieszaniny chlorku metylenu i metanolu (9:1), w wyniku czego otrzymuje się 5,8 mg (35% wydajności teoretycznej) (3'RS,4'RS)-3'-(naftalen-2-ylometoksy)-1-(2-fenoksyetylo)-1',2',3',4',5',6'-heksahydro-1H-[4,4']bipirydyn-2-onu, jako bezpostaciowe, bezbarwne ciało stałe; MS:455 (M+H)⁺.

P r zyk ł a d 126 (a) W 45 ml trietyloaminy rozpuszcza się, w atmosferze argonu i z zabezpieczeniem przed dostępem wilgoci, 41 g (0,173 mola) 2,5-dibromopirydyny i 20,1 g (0,173 mola) 3-fenylo-1-propynu, po czym, przy oziębianiu lodem, wprowadza się 740 mg (3,88 mmola) jodku miedziawego i 2,7 g (3,88 mmola) dichlorku bis(trifenylofosfina)palladu, po czym całość miesza się w ciągu godziny w temperaturze 0-5°C i w ciągu godziny w temperaturze pokojowej. Następnie mieszaninę reakcyjną wlewa się do wody z lodem i poddaje ekstrakcji przy użyciu chlorku metylenu. Połączone fazy chlorku metylenu osusza się siarczanem magnezowym i zatęża. Tak otrzymaną pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym, raz przy użyciu chlorku metylenu i raz przy użyciu układu heksan/octan etylu (9:1), w wyniku czego otrzymuje się 27 g(57% wydajności teoretycznej) 5-bromo-2-(3-fenyloprop-1-ynylo)pirydyny, w postaci bezbarwnego ciałastałego; MS:271, 273 (M)⁺.

(b) W 300 ml etanolu rozpuszcza się 17 g (0,062 mola) 5-bromo-2-(3-fenyloprop-1-ynylo)pirydyny, po czym dodaje się 150 ml tlenku platynowego i w atmosferze wodoru, w ciągu godziny, przeprowadza się hydrogenację. Następnie, mieszaninę reakcyjną sączy się przez 0,8m, filtr celulozowy i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną tak pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym przy użyciu chlorku metylenu, w wyniku czego otrzymuje się 5,2 g (30% wydajności teoretycznej) 5-bromo-2-(3-fenylopropylo)pirydyny, w postaci oleju o barwie żółtawej; MS:171, 173 (Mwinylobenzen)⁺.

(c) Do 21,5 ml (0,152 mola) diizopropyloaminy, rozpuszczonej w 145 ml tetrahydrofuranu, wkrapla się, w atmosferze argonu i z zabezpieczeniem przed dostępem wilgoci, 100 ml 1,6 M roztworu nbutylolitu w heksanie (około 0,16 mola), przy czym wkroplenia dokonuje się w taki sposób, aby temperatura nie podniosła się powyżej -70°C. Następnie, w ciągu 45 minut, wkrapla się 29 g (0,145 mola) estru tert-butylowego kwasu 4-piperydono-1-karboksylowego, rozpuszczonego w 145 ml tetrahydrofuranu, przy czym utrzymuje się temperaturę poniżej -70°C. Po upływie 10 minut mieszania w tej temperaturze, wkrapla się, w ciągu 30 minut, roztwór 56 g (0,157 mola) N-fenylobis(trifluorometanosulfonoamidu) w 145 ml tetrahydrofuranu, przy czym wkroplenia dokonuje się w taki sposób, aby temperatura nie podniosła się powyżej -70°C. Następnie, pozwala się mieszaninie reakcyjnej ogrzać się do temperatury 0°C i w tej temperaturze miesza się ją wciągu 3 godzin, po czym zatęża w temperaturze 40°C pod zmniejszonym ciśnieniem przy użyciu pompki wodnej. Tak otrzymaną pozostałość poddaje się chromatografii stosując Alox w formie zasadowej, przy użyciu układu heksan/octan etylu (9:1), w wyniku czego otrzymuje się 41 g (85% wydajności teoretycznej) estru tert-butylowego kwasu 4-trifluorometylosulfonyloksy-3,6-dihydro-2H-pirydyno-1-karboksylowego, w postaci bezbarwnego oleju; MS:332 (M+H)⁺;

(d) W 15 ml dioksanu zawiesza się 1,05 g (3,8 mmola) 5-bromo-2-(3-fenylopropylo)pirydyny, 1,12 ml (5,4 mmola) heksametylodistannanu, 100 mg (0,086 mmola) tetrakis(trefinylofosfina)palladu, 3 g sita molekularnego (4A) i kilka kryształów 2,6-di-tert-butylo-p-krezolu, po czym utworzoną tak mieszaninę reakcyjną miesza się, w atmosferze argonu, w ciągu 3 godzin, w temperaturze 100°C. Następnie, mieszaninę reakcyjną sączy się, zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem przy użyciu pompki wodnej i otrzymaną pozostałość poddaje chromatografii na żelu krzemionkowym przy użyciu układu heksan/octan etylu (3:1), w wyniku czego otrzymuje się 0,93 g (68% wydajności teoretycznej) 2-(3-fenylopropylo)-5-trimetylostannylopirydyny, w postaci oleju o barwie żółtawej; MS:362 (M + H)⁺.

(e) W 40 ml 1,2-dimetoksyetanu zawiesza się 0,93 g (2,6 mmola) 2-(3-fenylopropylo)-5-trimetylostannylopirydyny, 0,9 g (2,7 mmola) estru tert-butylowego kwasu 4-trifluorometylosulfonyloksy-3,6-dihydro-2H-pirydyno-1-karboksylowego, 0,345 g (8,0 mmola) chlorku litowego, 100 mg (0,086 mmola) tetrakis(trifenylofosfina)palladu, 3 g sita molekularnego (4A) i kilka kryształów 2,6-di-tert-butylo-pkrezolu, po czym utworzoną tak mieszaninę reakcyjną miesza się, w atmosferze argonu, w ciągu 8

PL 193 686 B1

179 godzin, pod chłodnicą zwrotną, a następnie sączy. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem przy użyciu pompki wodnej, otrzymaną pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym przy użyciuukładu chlorek metylenu/eter (3:2), w wyniku czego otrzymuje się 0,411 g (42% wydajności teoretycznej) estru tert-butylowego kwasu 6-(3-fenylopropylo)-3',6'-dihydro-2'H-[3,4']bipirydyno-1'-karboksylowego, w postaci oleju o barwie żółtawej; MS:379 (M+H)⁺.

(f) W 8 ml 1,2-dimetoksyetanu rozpuszcza się 0,587 g (1,55 mmola) estru tert-butylowego kwasu 6-(3-fenylopropylo)-3',6'-dihydro-2'H-[3,4']bipirydyno-1'-karboksylowego, po czym dodaje się 6 ml 1M roztworu kompleksu tetrahydrofuran-boran i całość, w kolbie zamkniętej korkiem teflonowym, miesza się w ciągu 4 godzin, w temperaturze 60-65°C. Następnie dodaje się jeszcze 3 ml 1 M roztworu kompleksu tetrahydrofuran-boran i po upływie 24 godzin dodaje jeszcze 2,2 ml 1 M roztworu kompleksu boran-tetrahydofuran, po czym łącznie w ciągu 48 godzin miesza w temperaturze 6065°C. Następnie, przy oziębianiu lodem, wprowadza się 7,0 ml 50%-owego wodnego roztworu KOH, a potem 6,0 ml 30% wodnego roztworu nadtlenku wodoru. Otrzymaną tak mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w ciągu 2 godzin pod chłodnicą zwrotną, a następnie poddaje ekstrakcji mieszaniną wody i chlorku metylenu. Połączone fazy chlorku metylenu osusza się siarczanem magnezowym izatęża, po czym otrzymaną pozostałość poddaje chromatografii na żelu krzemionkowym przy użyciu do elucji układu eter/metanol (99:1), w wyniku czego otrzymuje się 211 mg (34% wydajności teoretycznej) estru tert-butylowego kwasu (3'RS,4'RS)-3'-hydroksy-6-(3-fenylopropylo)-3',4',5',6'-tetrahydro-2'H-[3,4']bipirydyno-1-karboksylowego, jako bezpostaciowe, bezbarwne ciało stałe; MS:397 (M+H)⁺.

(g) W sposób analogiczny do sposobu opisanego w przykładzie 125(g), z estru tert-butylowego kwasu (3'RS,4'RS)-3'-hydroksy-6-(3-fenylopropylo)-3',4',5',6'-tetrahydro-2'H-[3,4']bipirydyno-1'-karboksylowego i 2-bromometylonaftalenu, otrzymuje się ester tert-butylowy kwasu (3'RS,4'RS)-3'-(naftalen-2-ylometoksy)-6-(3-fenylopropylo)-3',4',5',6'-tetrahydro-2'H-[3,4']bipirydyno-1'-karboksylowego, jako bezpostaciowe, bezbarwne ciało stałe; MS:537 (M+H)⁺.

(h) W sposób analogiczny do sposobu opisanego w przykładzie 125(h), z estru tert-butylowego kwasu (3'RS,4'RS)-3'-(naftalen-2-ylometoksy)-6-(3-fenylopropylo)-3',4',5',6'-tetrahydro-2'H-[3,4']-bipiryno-1'-karboksylowego, za pomocą odszczepienia grupy BOCprzy użyciubezwodnego bromku cynkowego, otrzymuje się (3'RS,4'RS)-3'-(naftalen-2-ylometoksy)-6-(3-fenylopropylo)-1',2',3',4',5',6'-heksahydro-[3,4']bipirydynę, jako bezpostaciowe, bezbarwne cało stałe; MS:437 (M+H)⁺.

Przykład 127 (a) W 4ml N,N-dimetyloformamidu rozpuszcza się 1,24 g (5,7 mmola) 5-bromo-2-(3-hydroksypropylo)pirydyny [J.Org.Chem., 53, 386 (1988)], po czym dodaje się 0,7 ml (5,9 mmola) bromku benzylu, a następnie 285 mg (około 5,9 mmola) wodorku sodowego (w postaci około 50%-owej zawiesiny w oleju mineralnym). Całość, w atmosferze argonu, ogrzewa się w ciągu 90 minut w temperaturze pokojowej. Następnie mieszaninę reakcyjną poddaje się ekstrakcji mieszaniną wody ichlorku metylenu. Fazy chlorku metylenu osusza się siarczanem magnezowym, sączy i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem przy użyciu pompki wodnej. Tak otrzymaną pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym, przy użyciu układu eter/chlorek metylenu (5:95), w wyniku czego otrzymuje się 1,57 g (90% wydajności teoretycznej) 2-(3-benzyloksypropylo)-5-bromopirydyny wpostaci oleju obarwie żółtawej.

(b) W 18 ml dioksanu zawiesza się 1,57 g (5,10 mmoli) 2-(3-benzyloksypropylo)-5-bromopirydyny, 1,6 ml (7,5 mmoli) heksametylodistannanu, 150 mg (0,129 mmola) tetrakis[trifenylofosfina]palladu, 3 g sita molekularnego (4A) i kilka krzysztalów 2,6-di-tert-butylo-p-krezolu, po czym utworzoną tak mieszaninę reakcyjną miesza się, w atmosferze argonu, w ciągu 2,5 godziny, w temperaturze 100°C,a następnie sączy i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem przy użyciu pompki wodnej. Otrzymaną pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym, przy użyciu układu heksan/octan etylu (3:1), w wyniku czego otrzymuje się 1,43 g (72% wydajności teoretycznej) 2-(3-benzyloksypropylo)-5-trimetylostannylopirydyny, w postaci oleju o barwie żółtawej; MS:392 (M+H)⁺.

(c) W 40 ml 1,2-dimetoksyetanu zawiesza się 1,43 g (3,66 mmola) 2-(3-benzyloksypropylo)-5-trimetylostannylopirydyny, 1,32 g (4,00 mmola) estru tert-butylowego kwasu 4-trifluorometylosulfonyloksy-3,6-dihydro-2H-pirydyno-1-karboksylowego [przykład 126(c)], 0,477 g (11,3 mmola) chlorku litowego, 150 mg (0,129 mmola) tetrakis-(trifenylofosfina)palladu, 3 g sita molekularnego (4A) i kilka kryształów 2,6-di-tert-butylo-p-krezolu, po czym utworzoną tak mieszaninę reakcyjną miesza się, w atmosferze argonu, w ciągu8 godzin, a następnie sączy i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem przy użyciu pompki wodnej. Otrzymaną pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionko180

PL 193 686 B1 wym przy użyciu układu chlorek metylenu/eter (1:1), w wyniku czego otrzymuje się 0,903 g (60% wydajności teoretycznej) estru tert-butylowego kwasu 6-(3-benzyloksypropylo)-3',6'-dihydro-2'H-[3,4']biperydynylo-1'-karboksylowego, w postaci oleju o barwie żółtawej; MS:409 (M+H)⁺.

(d)W 1ml 1,2-dimetoksyetanu rozpuszcza się 0,115 g (0,28 mmola) estru tert-butylowego kwasu 6-(3-benzyloksypropylo)-3',6'-dihydro-2'H-[3,4']bipirydynylo-1'-karboksylowego, po czym dodaje się 1 mll M roztworu kompleksu tetrahydrofuran-boran i całość miesza w ciągu 96 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie dodaje się, przy oziębianiu lodem, 1,0ml 50% wodnego roztworu KOH, a potem 1,0 ml 30% wodnego roztworu nadtlenku wodoru. Otrzymaną tak mieszaninę reakcyjną poddaje się ekstrakcji mieszaniną wody i chlorku metylenu. Połączone fazy chlorku metylenu osusza się siarczanem magnezowym i zateża, w wyniku czego otrzymuje się 105 mg (88% wydajności teoretycznej) estru tert-butylowego kwasu (3'RS,4'RS)-6-(3-benzyloksypropylo)-3'-hydroksy-3',4',5',6'-tetrahydro-2'H-[3,4']bipirydyno-1'-karboksylowego, w postaci oleju o barwie żółtawej, który bezpośrednio stosuje się w następnym etapie.

(e)W sposób analogiczny do sposobu opisanego w przykładzie 125(g), z estru tert-butylowego kwasu (3'RS,4'RS)-6-(3-benzyloksypropylo)-3'-hydroksy-3',4',5',6'-tetrahydro-2'H-[3,4']bipirydyno-1'-karboksylowego i 2-bromometylonaftalenu otrzymuje się ester tert-butylowy kwasu (3'RS,4'RS)-6-(3-benzyloksypropylo)-3'-(naftalen-2-ylometoksy)-3',4',5',6'-tetrahydro-2'H-[3,4']bipirydyno-1'-karboksylowego, w postaci bezbarwnego oleju; MS:568 (M+H)⁺.

(f) W sposób analogiczny do sposobu opisanego w przykładzie 125(h), z estru tert-butylowego kwasu (3'RS,4'RS)-6-(3-benzyloksypropylo)-3'-(naftalen-2-ylometoksy)-3',4',5',6'-tetrahydro-2'H-[3,4']bipirydyno-1'-karboksylowego, za pomocą odszczepienia grupy BOC przy użyciu bezwodnego bromku cynkowego, otrzymuje się (3'RS,4'RS)-6-(3-benzyloksypropylo)-3'-(naftaleno-2-ylometoksy)-1',2',3', 4',5',6'-heksahydro-[3,4']bipirydynę, w postaci bezbarwnego oleju; MS:467 (M+H)⁺.

Przykład 128 (a) Do 104 ml (1,0 mola) alkoholu benzylowego rozpuszczonego w 175 ml N,N-dimetyloformamidu wprowadza się, porcjami, w temperaturze wynoszącej maksymalnie 30°C, 19 g 50%-owej olejowej zawiesiny wodorku sodowego (0,38 mola), po czym całość miesza się w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie wkrapla się, w ciągu 10 minut, 46,4 g (0,183 mola) 5-bromo-2-(2-trimetylosililo)etynylopirydyny [J.Org.Chem., 53, 386 (1988)] w 50 ml N,N-fimetyloformamidu i utworzoną tak mieszaninę miesza w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie mieszaninę reakcyjną wlewa się do 1000 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodowego i poddaje ekstrakcji eterem. Połączone fazy eterowe przemywa się nasyconym roztworem soli kuchennej, osusza siarczanem magnezowym, sączy i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem przy użyciu pompki wodnej. Otrzymaną tak pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym przy użyciu układu chlorek metylenu/eter (99:1), w wyniku czego otrzymuje się 19,5 g (37% wydajności teoretycznej) (E)-2-(2-benzyloksywinylo)-5-bromopirydyny, w postaci ciała stałego o barwie żółtawej.

(b) W 650 ml toluenu rozpuszcza się 17,5 g (0,0603 mola) (E)-2-(2-benzyloksywinylo)-5-bromopirydyny, po czym dodaje się około 3 g niklu Raney'a (wilgotnego, przemytego metanolem itoluenem) i całość miesza w ciągu 72 godzin w atmosferze wodoru, w temperaturze pokojowej. W tym czasie dodaje się jeszcze trzykrotnie nikiel Raney'a w tej samej ilości. Następnie mieszaninę reakcyjną sączy się przez warstwę Dicalite i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem przy użyciu pompki wodnej. Otrzymaną pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym przy użyciu układu chlorek metylenu/eter (95:5), w wyniku czego otrzymuje się 13,2 g (75,4% wydajności teoretycznej) 2-(2-benzyloksyetylo)-5-bromopirydyny, w postaci piany o barwie czerwonawej; MS:292, 294 (M+H)⁺.

(c) W sposób analogiczny do sposobu opisanego w przykładzie 127(b), stosując jako związek wyjściowy 2-(2-benzyloksyetylo)-5-bromopirydynę, poprzez 2-(2-benzyloksyetylo)-5-trimetylo-stannylopirydynę [związek w postaci oleju o barwie żółtawej; MS:362 (M-CH3)⁺], jak również ester tert-butylowy kwasu 4-trifluorometylosulfonyloksy-3,6-dihydro-2H-pirydyno-1-karboksylowego, oraz ester tert-butylowy kwasu 6-(2-benzyloksyetylo)-3',6'-dihydro-2'H-[3,4']bipirydyno-1'-karboksylowego [związek w postaci bezbarwnego oleju; MS : 395 (M+H)⁺], otrzymuje się ester tert-butylowy kwasu (3'RS,4'RS)-6-(2-benzyloksyetylo)-3'-hydroksy-3',4',5',6'-tetrahydro-2'H-[3,4']-bipirydyno-1'-karboksylowego, w postaci bezbarwnego ciała stałego; MS:413 (M+H)⁺.

(d) W sposób analogiczny do sposobu opisanego w przykładzie 125(g), z estru tert-butylowego kwasu (3'RS,4'RS)-6-(2-benzyloksyetylo)-3'-hydroksy-3',4',5',6'-tetrahydro-2'H-[3,4']bipirydyno-1'-karboksylowego i 2-bromometylonaftalenu, otrzymuje się ester tert-butylowy kwasu (3'RS,

PL 193 686 B1

181

4'RS)-6-(2-benzyloksyetylo)-3'-(naftalen-2-ylometoksy)-3',4',5',6'-tetrahydro-2'H-[3,4']bipirydyno-1'-karboksylowego jako bezpostaciowe, bezbarwne ciało stałe; MS:553 (M+H)⁺.

(e) W sposób analogiczny do sposobu opisanego w przykładzie 125 (h), z estru tert-butylowego kwasu (3'RS,4'RS)-6-(2-benzyloksyetylo)-3'-(naftalen-2-ylometoksy)-3',4',5',6'-tetrahydro-2'H-[3,4']bipirydyno-1'-karboksylowego, za pomocą odszczepienia grupy BOC przy użyciu bezwodnego bromku cynkowego, otrzymuje się (3'RS,4'RS)-6-(2-benzyloksyetylo)-3'-(naftalen-2-ylo-metoksy)-1',2',3',4',5',6'-heksahydro-[3,4']bipirydynę, w postaci gumy o barwie beżowej; MS:453 (M+H)⁺.

P r zyk ł a d 129 (a) W sposób analogiczny do sposobu opisanego w przykładzie 127(b)-(d), stosując jako związek wyjściowy 5-bromo-2-metylosulfanilopirymidynę [J.Chem.Soc., 3129 (1953)], poprzez 2-metylosulfanilo-5-trimetylostannylopirymidynę (olej o barwie żółtawej), jak również ester tert-bu-tylowy kwasu trifluorometylosylfonyloksy-3,6-dihydro-2H-pirydyn-1-karboksylowego, oraz ester tert-butylowy kwasu 4-(2-metylosulfanilopirymidyn-5-ylo)-3,6-dihydro-2H-pirydyno-1-karboksylowego [ciało stałe o barwie żółtawej; MS : 308 (M+H)⁺], otrzymuje się ester tert-butylowy kwasu (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-(2-metylosulfanilopirymidyn-5-ylo)piperydyno-1-karboksylowego, jako bezpostaciowe ciało stałe o barwie żółtawej; MS:326 (M+H)⁺.

(b) W sposób analogiczny do sposobu opisanego w przykładzie 125(g), z estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-(2-metylosulfanilopirymidyn-5-ylo)piperydyno-1-karboksylowego i 2-bromometylonaftalenu, otrzymuje się ester tert-butylowy kwasu (3RS,4RS)-4-(2-metylosulfanilopirymidyn-5-ylo)-3-naftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego, jako bezpostaciowe ciało stałe o barwie żółtawej; MS:466 (M+H)⁺.

(c) W 5 ml chlorku metylenu rozpuszcza się 0,138 g (0,296 mmola) estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(2-metylosulfanilopirymidyn-5-ylo)-3-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego, po czym dodaje się 0,113 g (około 0,46 mmola) około 70%-owego kwasu m-chloronadbenzoesowego i całość miesza się w ciągu 3 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie dodaje się jeszcze 0,050 g (około 0,20 mmola) kwasu m-chloronadbenzoesowego i otrzymaną mieszaninę miesza w ciągu dalszych 16 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie mieszaninę reakcyjną poddaje się ekstrakcji mieszaniną chlorku metylenu i nasyconego roztworu węglanu sodowego. Połączone fazy chlorku metylenu osusza się siarczanem magnezowym, sączy i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem przy użyciu pompki wodnej. Tak otrzymaną pozostałość przekrystalizowuje się z eteru, w wyniku czego otrzymuje się 0,102 g (69% wydajności teoretycznej) estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(2-metylosulfonylopirymidyn-5-ylo)-3-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego, w postaci bezbarwnego ciała stałego; MS:498 (M+H)⁺.

(d) Sporządza się roztwór 0,027 g (0,24 mmola) tert-butanolanu potasowego w tetrahydrofuranie, po czym, w temperaturze 0°C, wkrapla się 0,038 g (0,22 mmola) 3-benzyloksypropanolu rozpuszczonego w 0,5 ml tetrahydrofuranu. Po upływie 15 minut mieszania w temperaturze 0°C wkrapla się, we wspomnianej temperaturze, 0,098 g (0,20 mmola) estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(2-metylosulfonylopirymidyn-5-ylo)-3-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego, rozpuszczonego w 1 ml tetrahydrofuranu, po czym otrzymaną mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 18 godzin w temperaturze pokojowej, a następnie wlewa się do wody z lodem i poddaje ekstrakcji eterem. Połączone fazy eterowe przemywa się nasyconym roztworem chlorku sodowego, osusza siarczanem magnezowym, sączy i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem przy użyciu pompki wodnej. Tak otrzymaną pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym, przy użyciu układu chlorek metylenu/metanol (95:5), w wyniku czego otrzymuje się 0,076 g (66% wydajności teoretycznej) estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[2-(3-benzyloksypropoksy)pirymidyn-5-ylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego, w postaci bezbarwnego ciała stałego; MS:585 (M+H)⁺.

(e) W sposób analogiczny do sposobu opisanego w przykładzie 125(h), z estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[2-(3-benzyloksypropoksy)pirymidyn-5-ylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego, za pomocą odszczepienia grupy BOC przy użyciu bezwodnego bromku cynkowego, otrzymuje się 2-(3-benzyloksypropoksy)-5-[(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyn-4-ylo]-pirymidynę, w postaci gumy o barwie żółtawej; MS:485 (M+H)⁺.

P r zyk ł a d 130 (a) Do roztworu estru 0,90 g (2,18 mmola) estru tert-butylowego kwasu (3'RS,4'RS)-6-(2-benzyloksyetylo)-3'-hydroksy-3',4',5',6'-tetrahydro-2'H-[3,4']bipirydyno-1'-karboksylowego [przykład 128(c)] w 15 ml tetrahydrofuranu, wprowadza się 0,3 ml kwasu octowego i 250 mg palladu na węglu (10%), po czym utworzoną tak mieszaninę reakcyjną miesza się, w atmosferze wodoru, w ciągu 14

182

PL 193 686 B1 dni, a następnie sączy przez 0,8 (i filtr celulozowy i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem przy użyciu pompki wodnej. Tak otrzymaną pozostałość poddaje się ekstrakcji mieszaniną chlorku metylenu i nasyconego roztworu węglanu sodowego. Połączone fazy chlorku metylenu osusza się siarczanem magnezowym, sączy i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem przy użyciu pompki wodnej. Następnie, produkt surowy poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym, przy użyciu układu chlorek metylenu/metanol (95:5), w wyniku czego otrzymuje się 0,555 g (80% wydajności teoretycznej) estru tert-butylowego kwasu (3'RS,4'RS)-3'-hydroksy-6-(2-hydroksyetylo)-3',4',5',6'-tetrahydro-2'H-[3,4']bipirydyno-1'-karboksylowego, w postaci bezbarwnej gumy;MS:323 (M+H)⁺.

(b) Sporządza się roztwór 0,46 g (1,43 mmola) estru tert-butylowego kwasu (3'RS,4'RS)-3'-hydroksy-6-(2-hydroksyetylo)-3',4',5',6'-tetrahydro-2'H-[3,4']-bipirydyno-1'-karboksylowego, 0,18 g (1,5 mmola) 4-dimetyloaminopirydyny i 0,32 ml (2,2 mmola) trietyloaminy w 5 ml chlorku metylenu, po czym dodaje się 0,55 g (1,7 mmola) bromotrifenylometanu. Po upływie 16 godzin mieszania w temperaturze pokojowej, dodaje się jeszcze 0,32 ml (2,2 mmola) trietyloaminy i 0,50 g (1,5 mmola) bromotrifenylometanu i całość miesza jeszcze w ciągugodziny, w temperaturze pokojowej. Następnie, mieszaninę reakcyjną poddaje się ekstrakcji mieszaniną chlorku metylenu i nasyconego roztworu węglanu sodowego. Połączone fazy chlorku metylenu osusza się siarczanem magnezowym, sączy i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem przy użyciu pompki wodnej. Tak otrzymaną pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym przy użyciu układu chlorek metylenu/metanol (95:5), wwyniku czego otrzymuje się 0,67 (83% wydajności teoretycznej) estru tert-butylowego kwasu (3'RS,4'RS)-3'-hydroksy-6-(2-trityloksyetylo)-3',4',5',6'-tetrahydro-2'H-[3,4']bipirydyno-1'-karboksylowego, w postaci bezbarwnej piany; MS:566 (M+H)⁺.

(c) W sposób analogiczny do sposobu opisanego w przykładzie 125(g), z estru tert-butylowego kwasu (3'RS,4'RS)-3'-hydroksy-6-(2-trityloksyetylo)-3',4',5',6'-tetrahydro-2'H-[3,4']bipirydyno-1'-karboksylowego i 2-bromometylonaftalenu, otrzymuje się ester tert-butylowy kwasu (3'RS,4'RS)-3'-(naftalen-2-ylometoksy)-6-(2-trityloksyetylo)-3',4',5',6'-tetrahydro-2'H-[3,4']bipirydyno-1'-karboksylowego, jako bezpostaciowe, bezbarwne ciało stałe; MS:706 (M+H)⁺.

(d) W 8 ml chlorku metylenu rozpuszcza się 0,35 g (0,50 mmola) estru tert-butylowego kwasu (3'RS,4'RS)-3'-(naftalen-2-ylometoksy)-6-(2-trityloksyetylo)-3',4',5',6'-tetrahydro-2'H-[3,4']bipirydyno-1'-karboksylowego, po czym szybko, w temperaturze pokojowej, wprowadza się roztwór 240 mg kwasu trifluorooctowego i 440 mg bezwodnika kwasu trifluorooctowego w 2 ml chlorku metylenu. Utworzona tak mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 50 sekund, po czym, przy oziębianiu lodem, dodaje 2,2 ml trietyloaminy, a następnie 3 ml metanolu i całość miesza, bez oziębiania, w ciągu 10 minut. Następnie, mieszaninę poddaje się ekstrakcji mieszaniną chlorku metylenu i nasyconego roztworu węglanu sodowego. Połączone fazy chlorku metylenu osusza się siarczanem magnezowym, sączy i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem przy użyciu pompki wodnej. Tak otrzymaną pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym przy użyciu układu chlorek metylenu/metanol (95:5), w wyniku czego otrzymuje się 0,189 g (82% wydajności teoretycznej) estru tert-butylowego kwasu (3'RS,4'RS)-6-(2-hydroksyetylo)-3'-(naftalen-2-ylometoksy)-3',4',5',6'-tetrahydro-2'H-[3,4']bipirydyno-1'-karboksylowego, jako bezpostaciowe ciało stałe o barwie pomarańczowej; MS:463 (M+H)⁺.

(e) W 0,5 ml N,N-dimetyloformamidu rozpuszcza się 0,060 g (0,129 mmola) estru tert-butylowego kwasu 6-(2-hydroksyetylo)-3'-(naftalen-2-ylometoksy)-3',4',5',6'-tetrahydro-2'H-[3,4']-1'-karboksylowego i 0,022 g (0,129 mmola) 2-chlorobenzotiazolu, po czym dodaje się 0,008 g (około 0,17 mmola) wodorku sodowego (w postaci około 50%-owej zawiesiny w oleju mineralnym), i utworzoną tak mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu4,5 godziny w temperaturze pokojowej i po dodaniu się wody z lodem poddaje ekstrakcji eterem. Połączone fazy eterowe osusza się siarczanem magnezowym, sączy i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, przy użyciu pompki wodnej. Tak otrzymaną pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym przy użyciu układu chlorekmetylenu/eter (1:1), w wyniku czego otrzymuje się 0,053 g (70% wydajności teoretycznej) estru tert-butylowego kwasu (3'RS,4'RS)-3'-(naftalen-2-ylometoksy)-6-winylo-3',4',5',6'-tetrahydro-2'H-[3,4']bipirydyno-1'-karboksylowego, jako bezpostaciowe, bezbarwne ciało stałe; MS:446 (M+H)⁺.

(f) W 0,5 ml acetonitrylu rozpuszcza się 0,041 g (0,091 mmola) estru tert-butylowego kwasu (3'RS,4'RS)-3'-(naftalen-2-ylometoksy)-6-winylo-3',4',5',6'-tetrahydro-2'H-[3,4']bipirydyno-1'-karboksylowego i 0,054 g (0,32 mmola) 2-merkaptobenzotiazolu, po czym dodaje się 0,2 ml (0,12 mmola)0,6 M roztworu metanolanu sodowego w metanolu i miesza w ciągu 3,5 godziny, w temperaturze 80°C. Następnie, mieszaninę reakcyjną zatęża się i pozostałość poddaje chromatografii na żelu

PL 193 686 B1

183 krzemionkowym, przy użyciu układu octan etylu/heksan (3:2), w wyniku czego otrzymuje się 0,040 g (72% wydajności teoretycznej) estru tert-butylowego kwasu (3'RS,4'RS)-3'-(naftalen-2-ylometoksy)-6-[2-(2-tioksobenzotiazol-3-ilo)etylo]-3',4',5',6'-tetrahydro-2'H'-[3,4']bipirydyno-1'-karboksylowego, jako bezpostaciowe ciało stałe o barwie żółtawej; MS:612 (M+H)⁺.

(g)W sposób analogiczny do sposobu opisanego w przykładzie 125(h), z estru tert-butylowego kwasu (3'RS,4'RS)-3'-(naftalen-2-ylometoksy)-6-[2-(2'-tioksobenzotiazol-3-ilo)etylo]-3',4',5',6'-tetrahydro-2'H-[3,4']bipirydyno-1'-karboksylowego, za pomocą odszczepienia grupy BOC przy użyciu bezwodnego bromku cynkowego, otrzymuje się 3-[2-[(3'RS,4'RS)-3'-(naftalen-2-ylometoksy)-1',2',3', 4',5',6'-heksahydro-[3,4']biopirydyn-6-ylo]etylo]-3H-benzotiazolo-2-tion, jako bezpostaciowe, bezbarwne ciało stałe; MS:512 (M+H)⁺.

Przykład 131 (a) W mieszaninie złożonej z 4,5 ml tetrahydrofuranu i 1,0 ml wody miesza się w ciągu 42 godzin, w temperaturze 65°C, 0,15 g (0,56 mmola) 5-bromometylo-3-(2-chlorofenylo)-[1,2,4]oksadiazolu [przykład 124], 0,21 g węglanu potasowego i 0,15 g wodorowęglanu sodowego. Następnie, mieszaninę reakcyjną schładza się, rozcieńcza wodą i poddaje ekstrakcji eterem. Połączone fazy eterowe osusza się siarczanem magnezowym, sączy i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem przy użyciu pompki wodnej. Tak otrzymaną pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym przy użyciu układu chlorek metylenu/eter (9:1), w wyniku czego otrzymuje się 0,041 g (35% wydajności teoretycznej) [3-(2-chlorofenylo)-[1,2,4]oksadiazol-5-ilo]metanolu, w postaci bezbarwnego ciała stałego; MS:21 0 (M)⁺.

(b) W 0,5 ml N,N-dimetyloformamidu rozpuszcza się 0,040 g (0,19 mmola) [3-(2-chlorofenylo)-[1,2,4]oksadiazol-5-ilo]metanolu i 0,094 g (0,19 mmola) estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(2-metylosulfonylopirymidyn-5-ylo)-3-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego [przykład 129(c)], po czym, przy oziębianiu lodem, wprowadza się 0,0095 g (około 0,20 mmola) wodorku sodowego (w postaci około 50%-owej zawiesiny w oleju mineralnym) iutworzoną mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu godziny w temperaturze pokojowej, a następnie, po dodaniu wody z lodem poddaje ekstrakcji eterem. Połączone fazy organiczne osusza się siarczanem magnezowym, sączy i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem przy użyciu pompki wodnej. Tak otrzymaną pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym przy użyciu eteru, w wyniku czego otrzymuje się 0,112 g (94% wydajności teoretycznej) estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[2-[3-(2-chlorofenylo)-[1,2,4]oksadiazol-5-ilometoksy]pirymidyn-5-ylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego, jako bezpostaciową gumę o barwie czerwonawej;MS:628 (M+H)⁺.

(c) W sposób analogiczny do sposobu opisanego w przykładzie 125(h), z estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[2-[3-(2-chlorofenylo)-[1,2,4]oksadiazol-5-ilometoksy]pirymidyn-5-ylo]-3-(naftaleno-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego, za pomocą odszczepienia grupy BOC przy użyciu bezwodnego bromku cynkowego, otrzymuje się 2-[3-(2-chlorofenylo)-[1,2,4]oksadiazol-5-ilo-metoksy]-5-[(3RS,4RS)-3-naftalen-2-ylometoksy)piperydyn-4-ylo]pirymidynę, jako bezpostaciowe ciało stałe o barwie żółtawej; MS:528 (M+H)⁺.

Przykład 132 (a) W5,0ml etanolu ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną, w ciągu 3,5 godziny, 2,3 g (1 mmoli) 3-benzyloksy-1-bromopropanu i 0,76 g (10 mmoli) tiomocznika, po czym, po schłodzeniu do temperatury pokojowej, dodaje się 0,6 g (15 mmoli) wodorotlenku sodowego w 6,0 ml wody i całość miesza się w ciągu dalszych 3 godzin w atmosferze argonu. Mieszaninę zakwasza się rozcieńczonym kwasem solnym i poddaje ekstrakcji eterem. Połączone fazy eterowe osusza się siarczanem magnezowym, sączy i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem przy użyciu pompki wodnej. Tak otrzymaną pozostałość poddaje się ekstrakcji na żelu krzemionkowym, przy użyciu układu heksan/chlorek metylenu (1:1), w wyniku czego otrzymuje się 1,5 g (83% wydajności teoretycznej) 3-benzyloksypropano-1-tiolu, w postaci bezbarwnej cieczy.

(b) W sposób analogiczny do sposobu opisanego w przykładzie 131(b), z 3-benzyloksypropano-1-tiolu i estru tert-butylowego kwasu (3RS, 4RS)-4-(2-metylosulfonylo-piryruidyn-5-ylo)-3-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego [przykład129(c)], otrzymuje się ester tert-butylowy kwasu (3RS,4RS)-4-[2-(3-benzyloksypropylosulfanilo)pirymidyn-5-ylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego, jako bezpostaciowe ciało stałe o barwie różowej; MS:600 (M+G)⁺.

(c) W sposób analogiczny do sposobu opisanego w przykładzie 125(h), z estru (3RS, 4RS)-4-[2-(3-benzyloksypropylosulfanilo)pirymidyn-5-ylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego, za pomocą odszczepienia grupy BOC przy użyciu bezwodnego bromku cynkowego, otrzymu184

PL 193 686 B1 je się 2-(3-benzyloksypropylosulfanilo)-5-[(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyn-4-ylo]piramidynę, jako bezpostaciowe, bezbarwne ciało stałe; MS:500 (M+H)⁺.

Przykład 133 (a) Do 0,50 g (2,2, mmola) 3-benzyloksy-1-bromopropanu dodaje się 2,5 ml 30% roztworu metyloaminy w etanolu. Utworzoną tak mieszaninę miesza się, w zamkniętym naczyniu, w ciągu 10 godzin, w temperaturze 60°C i po dodaniu wody z lodem poddaje ekstrakcji eterem. Połączone fazy eterowe osusza się siarczanem magnezowym, sączy i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem przy użyciu pompki wodnej. Tak otrzymaną pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym, przy użyciu układu chlorek metylenu/metanol (9:1), w wyniku czego otrzymuje się 0,16 g (41% wydajności teoretycznej) (3-benzyloksypropylo)metyloaminy, w postaci bezbarwnego oleju.

(b) W 1,5 ml trietyloaminy miesza się, w atmosferze argonu, w ciągu18 godzin, w temperaturze 80°C, 0,15 g (0,84 mmola) (3-benzyloksypropylo)metyloaminy i 0,060 g (0,12 mmola) estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(2-metylosulfonylo)pirymidyn-5-ylo)-3-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego [przykład 129(c)]. Następnie, dodaje się wodę z lodem i po ekstrakcji przy użyciu eteru, połączone fazy eterowe osusza się siarczanem magnezowym, sączy i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem przy użyciu pompki wodnej. Tak otrzymaną pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym, przy użyciu układu chlorek metylenu/octan etylu (1:1), w wyniku czego otrzymuje się 0,070 g (97% wydajności teoretycznej) estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[2-[(3-benzyloksypropylo)metyloamino]pirymidyn-5-ylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego, w postacigumy o barwie brązowej;MS:598 (M+H)⁺.

(c) W sposób analogiczny do sposobu opisanego w przykładzie 125(h), z estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[2-[(3-benzyloksypropylo)metyloamino]pirymidyn-5-ylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego, za pomocą odszczepienia grupy BOC przy użyciu bezwodnego bromku cynkowego, otrzymuje się (3-benzyloksypropylo)metylo-[5-[(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyn-4-ylo]pirymidyn-2-ylo]aminę, jako bezpostaciowe, bezbarwne ciało stałe; MS:498 (M+H)⁺.

Przykład 134 (a) W 10 ml N,N-dimetyloformamidu miesza się w ciągu 2 godzin, w temperaturze 70-80°C, 1,15 g (5,0 mmola) 3-benzyloksy-1-bromopropanu i 1,02 g (5,5 mmola) ftalimidku potasowego. Po dodaniu wody z lodem wytrącony osad odsącza się, przemywa wodą i suszy nad pięciotlenkiem fosforu pod zmniejszonym ciśnieniem, przy użyciu pompki wodnej, w wyniku czego otrzymuje się 1,4 g (96% wydajności teoretycznej) 2-(3-benzyloksypropylo)izoindolo-1,3-dionu, w postaci bezbarwnego ciała stałego.

(b) W 10 ml absolutnego etanolu, w ciągu 2 godzin, w atmosferze argonu, w temperaturze 100°C, miesza się 1,4 g (4,7 mmola) 2-(3-benzyloksypropylo)izoindolo-1,3-dionu i 0,9ml monohydratu hydrazyny. Po schłodzeniu, dodaniu eteru i przesączeniu, otrzymany przesącz zatęża się, w wyniku czego otrzymuje się 0,75 g (96% wydajności teoretycznej) 3-benzyloksypropyloaminy, w postaci lekko żółtawego oleju;

(c) W sposób analogiczny do sposobu opisanego w przykładzie 133(b), z 3-benzyloksypropyloaminy i estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(2-metylosulfonylopirymidyn-5-ylo)-3-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego [przykład 129(c)], otrzymuje się ester tert-butylowy kwasu (3RS,4RS)-4-[2-(3-benzyloksypropyloamino)pirymidyn-5-ylo]-3-(naftalen-2-ylo-metoksy)piperydyno-1-karboksylowego, w postaci gumy o barwie brązowawej;MS:583 (M+H)⁺.

(d) W sposób analogiczny do sposobu opisanego w przykładzie 125(h), z estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[2-(3-benzyloksypropyloamino)pirymidym-5-ylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego, za pomocą odszczepienia grupy BOC przy użyciu bezwodnego bromku cynkowego, otrzymuje się (3-benzyloksypropylo)-[5-[(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyn-4-ylo]pirymidyn-2-ylo]aminę, w postacigumy o barwie brązowawej; MS:483 (M+H)⁺.

Przykład 135

W sposób analogiczny do sposobu opisanego w przykładzie 125(h), za pomocą odszczepienia grupy BOC przy użyciu bezwodnego bromku cynkowego, otrzymuje się następujące związki:

1) -z estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(2-metylosulfanilopirymidyn-5-ylo)-3(naftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego [przykład 129(b)] otrzymuje się 2-metylosulfanilo-5-[(3RS, 4RS)-3-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyn-4-ylo]pirymidynę, jako bezpostaciowe ciało stałe o barwie żółtawej;MS:366 (M+H)⁺.

2) - z estru tert-butylowego kwasu (3'RS, 4'RS)-6-(3-benzyloksypropylo)-3'-(naftalen-2-ylo-metoksy)-1-oksy-3',4',5',6'-tetrahydro-2'H-[3,4']bipirydyno-1'-karboksylowego, otrzymuje się 1-tlePL 193 686 B1

185 nek (3'RS,4'RS)-6-(3-benzyloksypropylo)-3'-(naftalen-2-ylometoksy)-1',2',3',4',5',6'-heksahydro-[3,4']bipirydyny, w postaci bezbarwnego oleju; MS:483 (M+H)⁺;

3) - z estru tert-butylowego kwasu (3'RS,4'RS)-3'-(naftalen-2-ylometoksy)-6-(3-fenylopropylo)-1-oksy-3',4',5',6'-tetrahydro-2'H-[3,4']bipirydyno-1'-karboksylowego otrzymuje się 1-tlenek (3'RS,4'RS)-3'-(naftalen-2-ylometoksy)-6-(3-fenylopropylo)-1',2',3',4',5',6'-heksahydro-[3,4']bipirydny, jako bezpostaciowe ciało stałe o barwie żółtawej; MS:453 (M+H)⁺;

4) - z estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-naftalen-2-ylometoksy)-4-[2-(4-fenylobutyloamino)pirymidyn-5-ylo]piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się [5-[(3RS,4RS)-3-(naftylen-2-ylometoksy)piperydyn-4-ylo]pirymidyn-2-ylo]-(4-fenylobutylo)aminę, jako bezpostaciowe ciało stałe o barwie czerwonawej; MS:467 (M+H)⁺;

5) - z estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-{2-[metylo-(4-fenylobutylo)amino]pirymidyn-5-ylo}-3-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się metylo-{5-[(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyn-4-ylo]pirymidyn-2-ylo}-(4-fenylobutylo)aminę, jako bezpostaciowe, bezbarwne ciało stałe; MS:481 (M+H)⁺.

Pochodne BOC, zastosowane jako związki wyjściowe, wytwarza się w sposób następujący:

(b) W 1,5 ml chlorku metylenu rozpuszcza się 0,074 g (0,13 mmola) estru tert-butylowego kwasu (3'RS,4'RS)-6-(3-benzyloksypropylo)-3'-(naftalen-2-ylometoksy))-3',4',5',6'-tetrahydro-2'H-[3,4']bipirydyno-1'-karboksylowego [przykład 127(e)], po czym dodaje się 0,046 g (około 0,19 mmola) około 70% -owego kwasu m-chloronadbenzoesowego i utworzoną mieszaninę miesza się w ciągu 30 minut w temperaturze pokojowej. Następnie mieszaninę reakcyjną poddaje się ekstrakcji mieszaniną chlorku metylenu i nasyconego roztworu węglanu sodowego. Połączone fazy chlorku metylenu osusza się siarczanem magnezowym, sączy i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem przy użyciu pompki wodnej. Tak otrzymaną pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym przy użyciu układu chlorek metylenu/metanol (95:5), w wyniku czego otrzymuje się 0,032 g (42% wydajności teoretycznej) estru tert-butylowego kwasu (3'RS,4'RS)-6-(3-benzyloksypropylo)-3'-(naftalen-2-ylometoksy)-1-oksy-3',4',5',6'-tetrahydro-2'H-[3,4']bipirydyno-1'-karboksylowego, jako bezpostaciowe, bezbarwne ciało stałe; MS:584 (M+H)⁺.

(c) W sposób analogiczny do sposobu opisanego w przykładzie 135(b), z estru tert-butylowego kwasu (3'RS,4'RS)-3'-(naftalen-2-ylometoksy)-6-(3-fenylopropylo)-3',4',5',6'-tetrahydro-2'H-[3,4']bipirydyno-1'-karboksylowego [przykład 126(g)] otrzymuje się ester tert-butylowy kwasu (3'RS,4'RS)-3'-(naftalen-2-ylometoksy)-6-(3-fenylopropylo)-1-oksy-3',4',5',6'-tetrahydro-2'H-[3,4']bipirydyno-1'-karboksylowego, w postaci bezbarwnego oleju;MS:553 (M+H)⁺.

(d) W sposób analogiczny do sposobu opisanego w przykładzie 133(b), z estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(2-metylosulfonylopirymidyn-5-ylo)-3-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego i 4-fenylobutyloaminy, otrzymuje się ester tert-butylowy kwasu (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-4-[2-(4-fenylobutyloamino)pirymidyn-5-ylo]piperydyno-1-karboksylowego, jako bezpostaciowe, bezbarwne ciało stałe; MS:MS:568 (M+H)⁺.

(e) W 1,0 ml N,N-dimetyloformamidu rozpuszcza się 0,058 g (0,10 mmola) estru tert-butylowgo kwasu (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-4-[2-(4-fenylobutyloamino)pirymidyn-5-ylo]piperydyno-1-karboksylowego, po czym wprowadza się, w temperaturze 0°C, 0,08 ml (1,3 mmola) jodku metylu, a następnie 0,010 g (około 0,2 mmola) wodorku sodowego (w postaci 50%-owej zawiesiny w oleju mineralnym). Utworzoną mieszaninę miesza się w ciągu 90 minut, w temperaturze pokojowej, w atmosferze argonu, po czym poddaje ekstrakcji mieszaniną wody i eteru. Połączone fazy eterowe osusza się siarczanem magnezowym, sączy i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem przy użyciu pompki wodnej. Tak otrzymana pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym przy użyciu układu heksan/octan etylu (1:1), w wyniku czego otrzymuje się 0,021 g (35% wydajności teoretycznej) estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(2-[metylo-(4-fenylobutylo)amino]pirymidyn-5-ylo}-3-naftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego, jako bezpostaciowe, bezbarwne ciało stałe; MS:582 (M+H)⁺.

P r zyk ł a d 136 (a) Roztwór 40 mg (0,080 mmola) estru tert-butylowego kwasu (3RS,5RS)-4-(2-metylosulfonylopirymidyn-5-ylo)-3-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego [przykład 129(c)3 w 1,1 ml 2 M roztworu chlorowodoru w metanolu, miesza się w ciągu 5 godzin, w temperaturze pokojowej. Następnie, mieszaninę reakcyjną poddaje się ekstrakcji mieszaniną nasyconego roztworu węglanu sodowego i chlorku metylenu. Połączone fazy chlorku metylenu osusza się siarczanem magnezowym i zatęża, w wyniku czego otrzymuje się 33 mg (95% wydajności teoretycznej) chlorowodorku 2-metylo186

PL 193 686 B1 sulfonylo-5-[(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyn-4-ylo]piramidyny, w postaci bezbarwnego ciała stałego; MS:398 (M+H)⁺.

(b) Na drodze reakcji chlorowodorku (3RS,4RS)-2-metylosulfonylo-5-[(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyn-4-ylo]pirymidyny z alkoholami, przeprowadzanych w sposób analogiczny do sposobu opisanego w przykładzie 131(b), z tą różnicą, że w tym przypadku używa się 2 równoważników wodorku sodowego, wytwarza się następujące związki:

1) - przy użyciu (E)-3-fenylo-2-propen-1-olu otrzymuje się (E)-5-[(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyn-4-ylo]-2-(3-fenyloalliloksy)pirymidynę, jako bezpostaciowe ciało stałe o barwie żółtawej; MS:452 (M+H);

2) - przy użyciu (E)-2-metylo-3-fenylo-2-propen-1-olu otrzymuje się (E)-2-(2-metylo-3-fenylo-alliloksy)-5-[(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyn-4-ylo]pirymidynę, jako bezpostaciowe ciało stałe o barwie żółtawej; MS:466 (M+H)⁺.

P r z y k ł a d 137

Na drodze reakcji estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(2-metylosulfonylopirymidyn-5-ylo)-3-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego [przykład 129(c)] z alkoholami i fenolami, przeprowadzanych w sposób analogiczny do sposobu opisanego w przykładzie 131(b), z następującym potem odszczepieniem grupy BOC przy użyciu 2 M roztworu chlorowodoru w metanolu, sposobem opisanym w przykładzie 136(a), wytwarza się następujące związki:

1) - przy użyciu 3-hydroksybifenylu otrzymuje się 2-(bifenyl-3-iloksy)-5-[(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyn-4-ylo]pirymidynę, jako bezpostaciowe, bezbarwne ciało stałe; MS:488 (M+H)⁺;

2) - przy użyciu alkoholu 3-fenoksybenzylowego otrzymuje się 5-[(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyn-4-ylo]-2-(3-fenoksybenzyloksy)pirymidynę, jako bezpostaciowe ciało stałe o barwie brązowawej; MS:519 (M+H)⁺;

3) - przy użyciu 4-fenoksyfenolu otrzymuje się 5-[(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyn-4-ylo]-2-(4-fenoksyfenoksy)pirymidynę, jako bezpostaciowe ciało stałe o barwie brązowawej; MS:504 (M+H)⁺, oraz

2-metoksy-5-[(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyn-4-ylo]pirymidynę, jako bezpostaciową gumę o barwie brązowawej; MS:349 (M+H)⁺;

4) - przy użyciu 4-hydroksybifenylu otrzymuje się 2-(bifenyl-4-iloksy)-5-[(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyn-4-ylo]pirymidynę, jako bezpostaciowe, bezbarwne ciało stałe; MS:488 (M+H)⁺;

5) - przy użyciu 3-fenylo-2-propyn-1-olu otrzymuje się 5-[(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyn-4-ylo]-2-(3-fenyloprop-2-ynyloksy)pirymidynę, jako bezpostaciowe ciało stałe o barwie brązowawej; MS:451 (M+H)⁺;

6) - przy użyciu 2-hydroksymetylo-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioksyny otrzymuje się 2-(2RS i 2SR)-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioksyn-2-ylometoksy)-5-[(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyn-4-ylo]pirymidynę, w postaci bezbarwnego ciała stałego; MS:484 (M+H)⁺;

7) - przy użyciu 4-bifenyloetanolu [Chemische Berichte, 85, 897 (1952)] otrzymuje się 2-(2-bifenyl-4-yloetoksy)-5-[(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyn-4-ylo]pirymidynę, jako bezpostaciową gumę o barwie żółtawej; MS:517 (M+H)⁺;

8) - przy użyciu alkoholu 4-fenoksybenzylowego otrzymuje się 5-[(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyn-4-ylo]-1-(4-fenoksybenzylo)-1H-pirymidyn-2-on, jako bezpostaciowe, bezbarwne ciało stałe; MS:518 (M+H)⁺;

9) - przy użyciu 4-bifenylometanolu otrzymuje się 2-(bifenyl-4-ylometoksy)-5-[(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyn-4-ylo]pirymidynę, w postaci gumy o barwie żółtawej; MS:503 (M+H)⁺;

10) - przy użyciu [1-(4-chlorofenylo)cyklopentylo]metanolu otrzymuje się 2-[[1-(4-chlorofenylo)cyklopentylo]metoksy]-5-[(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyn-4-ylo]pirymidynę, w postaci bezbarwnego ciała stałego; MS:528 (M+H)⁺;

11) - przy użyciu 2-naftalenometanolu otrzymuje się 2-(naftalen-2-ylometoksy)-5-[(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyn-4-ylo][pirymidynę, jako bezpostaciowe ciało stałe o barwie żółtawej; MS:476 (M+H)⁺;

12) - przy użyciu 2-naftalenoetanolu otrzymuje się 2-(2-naftalen-2-yloetoksy)-5-[(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyn-4-ylo]pirymidynę, jako bezpostaciowe ciało stałe o barwie brązowawej; MS:490 (M+H)⁺;

PL 193 686 B1

187

13) - przy użyciu 2-(4-bromofenylo)etanolu otrzymuje się 2-[2-(4-bromofenylo)etoksy]-5-[(3RS, 4RS)-3-naftalen-2-ylometoksy)piperydyn-4-ylo]pirymidynę, jako bezpostaciowe ciało stałe o barwie brązowawej; MS:518, 520 (M+H)⁺;

14) - przy użyciu 2-(2-chlorofenoksy)etanolu otrzymuje się 2-[2-(2-chlorofenoksy)etoksy]-5-[(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyn-4-ylo]pirymidynę, jako bezpostaciowe ciało stałe obarwie brązowawej; MS:490 (M+H)⁺;

15) - przy użyciu 2-benzyloksyetanolu otrzymuje się 2-(2-benzyloksyetoksy)-5-[(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyn-4-ylo]pirymidynę, jako bezpostaciowe ciało stałe o barwie żółtawej;

MS:470 (M+H)⁺;

16) - przy użyciu 3-cykloheksylopropanolu otrzymuje się 2-(3-cykloheksylopropoksy)-5-[(3RS,4RS)-3-naftalen-2-ylometoksy)piperydyn-4-ylo]pirymidynę, jako bezpostaciowe ciało stałe obarwie brązowawej; MS:461 (M+H)⁺;

17) - przy użyciu 3-(6-metylopirydyno-2-ylo)propanolu otrzymuje się 2-[3-(6-metylopirydyn-2-ylo)propoksy]-5-[(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyn-4-ylo]pirymidynę, jako bezpostaciowe ciało stałe o barwie brązowawej; MS:469 (M+H)⁺;

18) - przy użyciu 2-cykloheksyloksyetanolu otrzymuje się 2-(2-cykloheksyloksyetoksy)-5-[(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyn-4-ylo)pirymidynę, jako bezpostaciowe ciało stałe obarwie żółtawej;MS:462 (M+H)⁺;

19) -przy użyciu2-(fenylotio)etanolu 5-[(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyn-4-ylo]-2-(2-fenylosulfaniloetoksy)pirymidynę, jako bezpostaciowe ciało stałe o barwie żółtawej; MS:472 (M+H)⁺;

20) - przy użyciu 2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etanolu (uzyskanego z firmy Maybridge Chemical Company) otrzymuje się2-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]-5-[(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyn-4-ylo]pirymidynę, jako bezpostaciowe ciało stałe o barwie brązowawej; MS:522 (M+H)⁺;

21) - przy użyciu 2-cykloheksyloetanolu otrzymuje się 2-(2-cykloheksyloetoksy)-5-[(3RS, 4RS)-3-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyn-4-ylo]pirymidynę, jako bezpostaciowe, bezbarwne ciało stałe;

MS:447 (M+H)⁺;

22) - przy użyciu (RS)-4-(2-hydroksyetylo)-5-metylo-2-fenylo-2,4-dihydropirazol-3-onu (uzyskanego z firmy Maybridge Chemical Company) otrzymuje się mieszaninę (RS)- i (SR)-5-metylo-4-[2-[5-[(3RS),4RS)-3-naftalen-2-ylometoksy)piperydyn-4-ylo]pirymidyn-2-yloksy]etylo]-2-fenylo-2,4-dihydropirazol-3-onów, jako bezpostaciowe, bezbarwne ciało stałe; MS:536 (M+H)⁺.

Przykład 138

W 1,5 ml N,N-dimetyloformamidu rozpuszcza się 0,045 g (0,082 mmola) estru tert-butylowego kwasu (3'RS,4'RS)-3'-(naftalen-2-ylometoksy)-6-(3-fenylopropylo)-1-oksy-3',4',5',6'-tetrahydro-2'H-[3,4']bipirydyno-1'-karboksylowego [przykład 135(c)], po czym dodaje się 0,10 ml (0,8 mmola) bezwodnika kwasu trifluorooctowego i całość miesza się w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie, mieszaninę reakcyjną poddaje się ekstrakcji mieszaniną chlorku metylenu inasyconego roztworu wodorowęglanu sodowego. Połączone fazy chlorku metylenu osusza się siarczanem magnezowym, sączy i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem przy użyciu pompki wodnej. Tak otrzymaną pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym, przy użyciu układu chlorek metylenu/metanol (95:5), w wyniku czego otrzymuje się 0,019 g (52% wydajności teoretycznej) (3'RS,4'RS)-3'-(naftalen-2-ylometoksy)-6-(3-fenylopropylo)-1',2',3',4',5',6'-heksahydro-[3,4']bipirydyn-4-ol, jako bezpostaciowe, bezbarwne ciało stałe; MS:453 (M+H)⁺.

Przykład 139

Na drodze reakcji estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoksynaftalen-2-ylometoksy)-4-(2-metylosulfonylopirymidyn-5-ylo)piperydyno-1-karboksylowego z alkoholami, przeprowadzanych w sposób analogiczny do sposobu opisanego w przykładzie 131(b), z następującym po tym odszczepieniem grupy BOC przy użyciu bezwodnego bromku cynkowego w chlorku metylenu, w sposób opisany w przykładzie 125(h), otrzymuje się następujące związki:

1) - przy użyciu 3-fenylo-2-propyn-1-olu otrzymuje się 5-[(3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoksynaftalen-2-ylometoksy)piperydyn-4-ylo]-2-(3-fenylo-prop-2-ynyloksy)pirymidynę, jako bezpostaciowe ciało stałe obarwie żółtawej; MS:510 (M+H)⁺;

2) - przy użyciu 3-cykloheksylopropanolu otrzymuje się 2-(3-cykloheksylopropoksy)-5-[(3RS, 4RS)-3-(1,4-dimetoksynaftalen-2-ylometoksy)piperydyn-4-ylo]pirymidynę, jako bezpostaciowe ciało stałe o barwie brązowawej; MS:521 (M+H)⁺;

188

PL 193 686 B1

3) - przy użyciu 4-cykloheksylobutanolu otrzymuje się 2-(4-cykloheksylobutoksy)-5-[(3RS,

4RS)-3-(1,4-diometoksynaftalen-2-ylometoksy)piperydyn-4-ylo]pirymidynę, jako bezpostaciowe ciało stałe o barwie żółtawej; MS:535 (M+H)⁺;

4) - przy użyciu 2-indan-2-yloetanolu [J.Am.Chem.Soc., 87 1297 (1965)] otrzymuje się 5-[(3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoksynaftalen-2-ylometoksy)piperydyn-4-ylo]-2-(2-indan-2-yloetoksy)pirymidynę, jako bezpostaciowe ciało stałe o barwie żółtawej; MS:540 (M+H)⁺;

5) - przy użyciu 3-(2-metoksybenzyloksy)propan-1-olu (wytworzonego za pomocą poddania glikolu propylenowego alkilowaniu z zastosowaniem, użytego w dużym nadmiarze, wodorku sodowego w N,N-dimetyloformamidzie), otrzymuje się 5-[(3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoksynaftalen-2-ylo-metoksy)piperydyn-4-ylo]-2-[3-(2-metoksybenzyloksy)propoksylpirymidynę, jako bezpostaciowe, bezbarwne ciało stałe; MS:574 (M+H)⁺;

6) - przy użyciu (E)-4-fenylobut-3-en-1-olu [przykład 122 ((3) otrzymuje się 5-[(3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoksynaftalen-2-ylometoksy)piperydyn-4-ylo]-2-(E)-4-fenylobut-3-enyloksy]pirymidynę, jako bezpostaciowe, bezbarwne ciało stałe; MS:526 (M+H)⁺;

7) - przy użyciu 2-(5-fenylopirydyn-2-ylo)etanolu [przykład 139(p)] otrzymuje się 5-[(3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoksynaftalen-2-ylometoksy)piperydyn-4-ylo]-2-[2-(5-fenylopiperydyn-2-ylo)etoksypirymidynę, jako bezpostaciowe, bezbarwne ciało stałe; MS:576 (M)⁺;

8)- przy użyciu 5-fenylo-4-pentyn-1-olu otrzymuje się 5-[(3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoksynaftalen-2-ylometoksy)piperydyn-4-ylo]-2-(5-fenylopent-4-ynyloksy)pirymidynę, jako bezpostaciowe ciało stałe o barwie pomarańczowej; MS:537 (M)⁺;

Na drodze reakcji estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoksynaftalen-2-ylo-metoksy)-4-(2-metylosulfonylopirymidyn-5-ylo)piperydyno-1-karboksylowego z aminami, przeprowadzanych w sposób analogiczny do sposobu opisanego w przykładzie 133(b), z następującym po tym odszczepieniem grupy BOC przy użyciu bromku cynkowego w chlorku metylenu, w sposób opisany w przykładzie 125(h), otrzymuje się następujące związki:

9) - przy użyciu 4-fenylobutyloaminy otrzymuje się {5-[(3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoksynaftalen-2-ylometoksy)piperydyn-4-ylo]pirymidyn-2-ylo}-(4-fenylobutylo)aminę, jako bezpostaciowe ciało stałe o barwie pomarańczowej; MS:527 (M+H)⁺;

10) - przy użyciu 2-(5-fenylopirydyn-2-ylo)etyloaminy [przykład 139(8)] otrzymuje się {5-[(3RS, 4RS)-3-(1,4-dimetoksynaftalen-2-ylometoksy)piperydyn-4-ylo]pirymidyn-2-ylo}-[2-(5-fenylo-pirydyn-2-ylo)etylo]aminę, jako bezpostaciowe, bezbarwne ciało stałe; MS:576 (M+H)⁺;

11) - przy użyciu 3-metoksybenzyloaminy otrzymuje się {5-[(3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoksynaftalen-2-ylometoksy)piperydyn-4-ylo]pirymidyn-2-ylo}-(3-metoksybenzylo)aminę, jako bezpostaciowe, bezbarwne ciało stałe; MS:514 (M)⁺;

12) - przy użyciu 4-metoksybenzyloaminy otrzymuje się {5-[(3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoksynaftalen-2-ylometoksy)piperydyn-4-ylo]pirymidyn-2-ylo}-(4-metoksybenzylo)aminę, jako bezpostaciowe ciało stałe o barwie żółtawej; MS:514 (M)⁺;

13) - przy użyciu 3-bromobenzyloaminy otrzymuje się (3-bromobenzylo)-{5-[(3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoksynaftalen-2-ylometoksy)piperydyn-4-ylo]pirymidyn-2-ylo}aminę, jako bezpostaciowe, bezbarwne ciało stałe; MS:562, 564 (M)⁺;

14) - przy użyciu 3-metylobenzyloaminy otrzymuje się {5-[(3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoksynaftalen-2-ylometoksy)piperydyn-4-ylo]pirymidyn-2-ylo}-(3-metylobenzylo)aminę, jako bezpostaciowe, bezbarwne ciało stałe; MS:499 (M+H)⁺;

15) - przy użyciu 4-bromobenzyloaminy otrzymuje się (4-bromobenzylo)-{5-[(3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoksynaftalen-2-ylometoksy)piperydyn-4-ylo]pirymidyn-2-ylo}aminę, jako bezpostaciowe, bezbarwne ciało stałe; MS:563, 565 (M+H)⁺;

Potrzebny tu jako związek wyjściowy ester tert-butylowy kwasu (3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoksynaftalen-2-ylometoksy)-4-(2-metylosulfonylopirymidyn-5-ylo)piperydyno-1-karboksylowego, wytwarza się w sposób następujący:

(a) W sposób analogiczny do sposobu opisanego w przykładzie 125(g), z estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-(2-metylosulfanilopirymidyn-5-ylo)piperydyno-1-karboksylowego [przykład 129 (a)] i 2-chlorometylo-1,4-dimetoksynaftalenu [J.Am.Chem.Soc., 64, 2657 (1942)] wytwarza się ester tert-butylowy kwasu (3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoksynaftalen-2-ylometoksy)-4-(2-metylosulfanilopirymidyn-5-ylo)piperydyno-1-karboksylowego, jako bezpostaciowe, bezbarwne ciało stałe; MS:527 (M+H)⁺.

PL 193 686 B1

189 (b)W sposób analogiczny do sposobu opisanego w przykładzie 129(c), z estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-(1 ,4-dimetoksynaftalen-2-ylometoksy)-4-(2-metylosulfanilo-pirymidyn-5-ylo)piperydyno-1-karboksylowego, za pomocą utlenienia przy użyciu kwasu m-chloronadbenzoesowego, otrzymuje się ester tert-butylowy kwasu (3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoksynaftalen-2-ylometoksy)-4-(2-metylosulfonylopirymidyn-5-ylo)piperydyno-1-karboksylowego, w postaci bezbarwnego ciała stałego; MS:558 (M+H)⁺.

2-(5-Fenylopirydyn-2-ylo)etanol i 2-(5-fenylopirydyn-2-ylo)etyloaminę, zastosowane jako odczynniki potrzebne do przeprowadzenia reakcji kondensacji, wytwarza się w sposób następujący:

(a) W niewielkiej ilościetanolu rozpuszcza się 1,16 g (4 mmola) 2-(2-benzyloksyetylo)-5-bromopirydyny [przykład 128(b)], 139 mg (1,13 mmola) tetrakis(trifenylofosfina)-palladu i 537 mg (8,2 mmola) kwasu fenyloboronowego, po czym otrzymany roztwór wprowadza się, od razu, do 80 ml toluenu. Następnie, dodaje się 1,87 g (17,6 mmola) węglanu sodowego w 4,4 ml wody, po czym utworzoną mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w ciągu7,5 godziny, w atmosferze argonu, pod chłodnicą zwrotną. Po schłodzeniu, mieszaninę reakcyjną zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem przy użyciu pompki wodnej i poddaje ekstrakcji mieszaniną chlorku metylenu i wody. Połączone fazy chlorku metylenu osusza się siarczanem magnezowym, sączy i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem przy użyciu pompki wodnej. Tak otrzymaną pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym, przy użyciu układu chlorek metylenu/eter (93:7), w wyniku czego otrzymuje się 1,005 g (87% wydajności teoretycznej) 2-(2-benzyloksyetylo)-5-fenylopirydyny, w postaci bezbarwnego ciałastałego;Rf : 0,08 (SiO2, chlorek metylenu:eter = 93:7).

(b) W 1 ml kwasu octowego lodowatego rozpuszcza się 1,0 g (3,5 mmola) 2-(2-benzyloksyetylo)-5-fenylopirydyny, po czym dodaje się 1,8 ml (6,7 mmola) kwasu bromowodorowego w kwasie octowym lodowatym (30%). Utworzoną mieszaninę reakcyjną miesza w temperaturze pokojowej wciągu18 godzin i po dodaniu wody z lodem dwukrotnie poddaje ekstrakcji heksanem. Fazy heksanowe odrzuca się, a fazę wodną alkalizuje przy użyciu roztworu węglanu sodowego i trzykrotnie poddaje ekstrakcji eterem. Połączone fazy eterowe osusza się siarczanem magnezowym, sączy i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem przy użyciu pompki wodnej. Tak otrzymany surowy ester 2-(5-fenylopirydyn-2-ylo)etylowy kwasu octowego rozpuszcza się w 12 ml acetonitrylu, po czym dodaje się 5 ml wody i 4 ml 2 N wodorotlenku sodowego i całość miesza się w ciągu2,5 godziny w temperaturze pokojowej. Następnie dodaje się wodny roztwór chlorku sodowego i utworzoną mieszaninę poddaje się ekstrakcji chlorkiem metylenu. Połączone fazy chlorku metylenu osusza się siarczanem magnezowym, sączy i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem przy użyciu pompki wodnej. Tak otrzymaną pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym przy użyciuukładu chlorek metylenu/eter (1:1), w wyniku czego otrzymuje się 0,656 g (94% wydajności teoretycznej) 2-(5-fenylopirydyn-2-ylo)etanolu, w postaci bezbarwnego ciała stałego; Rf : 0,09 (SiO2,chlorek metylenu:eter = 1:1).

(g) W 10 ml tetrahydrofuranu rozpuszcza się 0,473 g (2,4 mmola) 2-(5-fenylopirydyn-2-ylo)etanolu, 0,420 g (2,85 mmola) ftalimidu i 0,747 g (2,85 mmola) trifenylofosfiny, po czym do utworzonej tak mieszaniny reakcyjnej wprowadza się, w atmosferze argonu, w temperaturze -5°C, 0,47 ml (3,0 mmola) estru dietylowego kwasu azodikarboksylowego i całość miesza się w ciągudalszych 20 minut w temperaturze -5°C, a następnie w ciągu18 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie, mieszaninę reakcyjną zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem przy użyciu pompki wodnej. Otrzymaną pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym przy użyciu układu chlorek metylenu/metanol (98:2), w wyniku czego otrzymuje się 0,657 g (83% wydajności teoretycznej) 2-[2-(5-fenylopirydyn-2-ylo)etylo]izoindolo-1,3-dionu, w postaci bezbarwnego ciałastałego;Rf : 0,38 (SiO2, heksan:octan etylu = 1:1).

(d) Pod chłodnicą zwrotną ogrzewa się w atmosferze argonu, w ciągu3,5 godziny, 0,657 g (2,0 mmola) 2-[2-(5-fenylopirydyn-2-ylo)etylo]izoindolo-1,3-dionu, 0,5 ml hydratu hydrazyny i 5 ml etanolu. Następnie utworzoną mieszaninę rozcieńcza się 5 ml etanolu i 20 ml eteru, po czym sączy i otrzymany przesącz zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem przy użyciupompki wodnej.

Następnie, tak otrzymaną pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym przy użyciu układu chlorek metylenu/metanol/stężony NH3 aq. (89:10:1), w wyniku czego otrzymuje się 0,250 g (63% wydajności teoretycznej) 2-(5-fenylopirydyn-2-ylo)etyloaminy, jako bezbarwne ciało stałe o barwie żółtawej; Rf : 0,17 (SiO2, chlorek metylenu:metanol:stężony NH3.aq. = 89:10:1).

Przykład 140

Na drodze reakcji estru tert-butylowego kwasu (3'RS,4'RS)-3'-(1,4-dimetoksynaftalen-2-ylo-metoksy)-6-metylosulfonylo-3',4',5',6'-tetrahydro-2'H-[3,4']bipirydyno-1'-karboksylowego z alkoholami,

190

PL 193 686 B1 przeprowadzonych w sposób analogiczny do sposobu opisanego w przykładzie 129(d), z następującym po tym odszczepieniem grupy BOC przy użyciubezwodnego bromku cynkowego wchlorku metylenu, w sposób opisany w przykładzie 125(h), wytwarza się następujące związki:

1) - przy użyciu 3-cykloheksylopropanolu otrzymuje się (3'RS,4'RS)-6-(3-cykloheksylopropoksy)-3'-(1,4-dimetoksynaftalen-2-ylometoksy)-1',2',3',4',5',6'-heksahydro-[3,4']bipirydynę, w postaci bezbarwnego ciała stałego; MS:519 (M+H)⁺;

2) - przy użyciu 3-(2-metoksybenzyloksy)propan-1-olu (wytworzonego za pomocą alkilowania glikolu propylenowego chlorkiem 2-metoksybenzylu użytym w dużym nadmiarze, przy zastosowaniu wodorku sodowego w N,N-dimetyloformamidzie), otrzymuje się (3'RS,4'RS)-3'-(1,4-dimetoksynaftalen-2-ylometoksy)-6-[3-(2-metoksybenzyloksy)propoksy]-1',2',3',4',5',6'-heksahydro-[3,4']bipirydynę, jako bezpostaciowe, bezbarwne ciało stałe;MS:573 (M+H)⁺;

3) - przy użyciu 4-cykloheksylobutanolu otrzymuje się (3'RS,4'RS)-6-(4-cykloheksylobutoksy)-3'-(1,4-dimetoksynaftalen-2-ylometoksy)-1',2',3',4',5',6'-heksahydro-[3,4']bipirydynę, jako bezpostaciowe, bezbarwne ciało stałe; MS:533 (M+H)⁺.

Ester tert-butylowy kwasu (3'RS,4'RS)-3'-(1,4-dimetoksynaftalen-2-ylometoksy)-6-metylosulfonylo)-3',4',5',6'-tetrahydro-2'H-[3,4']bipirydyno-1'-karboksylowy, zastosowany jako związek wyjściowy, wytwarza się w sposób następujący:

(a) W sposób analogiczny do sposobu opisanego w przykładzie 127(b)-(c), stosując 2-metylosulfanilo-5-bromopirydynę [Tetrahedron, 41, 1373 (1985)], poprzez 2-metylosulfanilo-5-trimetylostannylopirydynę [bezbarwny olej; MS:289 (M)⁺], i ester tert-butylowy kwasu 4-trifluo-rometylosulfonyloksy-3,6-dihydro-2H-pirydyno-1-karboksylowego, otrzymuje się ester tert-butylowy kwasu 6-metylosulfanilo-3',6'-dihydro-2'H-[3,4']bipirydyno-1'-karboksylowy, w postaci ciała stałego o barwie żółtawej; MS:307 (M+H)⁺.

(b) W 15 ml 1,2-dimetoksyetanu rozpuszcza się 1,5 g (4,9 mmola) estru tert-butylowego kwasu 6-metylosulfanilo-3',6'-dihydro-2'H-[3,4']bipirydyno-1'-karboksylowego, po czym dodaje się, w temperaturze 3-4°C, 8,8 ml l M roztworu kompleksu tetrahydrofuran-boran, a następnie całość miesza się wciągu4 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie, przy oziębianiu lodem, wprowadza się 15 ml wody, a potem, porcjami, 3,5 g (22,3 mmola) nadtlenowęglanu sodowego w postaci stałej. Otrzymaną mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w ciągu godziny w temperaturze 50°C, po czym poddaje ekstrakcji mieszaniną wody i chlorku metylenu. Połączone fazy chlorku metylenu przemywa się roztworem pirosiarczynu sodowego i wodą, osusza siarczanem magnezowym i zatęża. Następnie, tak otrzymaną pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym, przy użyciu układu heksan/octan etylu (1:1), w wyniku czego otrzymuje się 330mg (21% wydajności teoretycznej) estru tert-butylowego kwasu (3'RS,4'RS)-3'-hydroksy-6-metylosulfanilo-3',4',5',6'-tetrahydro-2'H-[3,4']bipirydyno-1'-karboksylowego, jako bezpostaciowe, bezbarwne ciało stałe; MS:324 (M)⁺.

(c) W sposób analogiczny do sposobu opisanego w przykładzie 125(g), z estru tert-butylowego kwasu (3'RS,4'RS)-3'-hydroksy-6-metylosulfanilo-3',4',5',6'-tetrahydro-2'H-[3,4']bipirydyno-1-karboksylowego, za pomocą alkilowania przy użyciu 2-chlorometylo-1,4-dimetoksynaftalenu [J.Am.Chem.Soc., 64, 2657 (1942)], otrzymuje się ester tert-butylowy kwasu (3'RS,4'RS)-3'-1,4-diruetoksynaftalen-2-ylometoksy)-6-metylosulfanilo-3',4',5',6'-tetrahydro-2'H-[3,4']-bipirydyno-1'-karboksylowego, w postaci bezbarwnego ciała stałego; MS:526 (M+H)⁺.

(d) W sposób analogiczny do sposobu opisanego w przykładzie 129(c), z estru tert-butylowego kwasu (3'RS,4'RS)-3'-(1,4-dimetoksynaftalen-2-ylometoksy)-6-metylosulfanilo-3',4',5',6'-tetrahydro2'H-[3,4']bipirydyno-1'-karboksylowego, za pomocą utlenienia przy użyciu kwasu m-chloronadbenzoesowego, otrzymuje się ester tert-butylowy kwasu (3'RS,4'RS)-3'-(1,4-dimetoksynaftalen-2-ylometoksy)-6-metylosulfonylo-3',4',5',6'-tetrahydro-2'H-[3,4']bipirydyno-1'-karboksylowego, jako bezpostaciowe, bezbarwne ciało stałe; MS:557 (M+H)⁺.

Przykład 141 (a) W 1250 ml mieszaniny wody dejonizowanej i dioksanu (3:2) miesza się w ciągu 3 godzin, wtemperaturze pokojowej,50,0 g (0,6 mola) 1,2,5,6-tetrahydropirydyny i 135,3 g (0,6 mola) diwęglanu di-tert-butylu, przy dodaniu 166,0 g (1,2 mola) bezwodnego węglanu potasowego. Utworzoną mieszaninę wlewa się do wody z lodem i poddaje ekstrakcji 3 razy po 300 ml octanu etylu. Fazy organiczne przemywa się 2 razy po 500 ml wody destylowanej i osusza siarczanem magnezowym, a następnie sączy i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem przy użyciupompki wodnej. Tak otrzymaną pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym, przy użyciuheksanu i octanu etylu. Po suszeniu w ciągu 3 godzin w temperaturze pokojowej, w warunkach wysokiej próżni, otrzymuje się 109,4 g

PL 193 686 B1

191 (99% wydajności teoretycznej) estru tert-butylowego kwasu 3,6-dihydro-2H-pirydyno-1-karboksylowego, w postaci oleju o barwie jasnożółtej; MS:183 (M)⁺.

(b) W 1,5 litra chlorku metylenu rozpuszcza się, w atmosferze argonu, 127,0 g (0,6 mola) kwasu m-chloronadbenzoesowego, po czym, w ciągu godziny, w temperaturze 5°C, wkrapla się roztwór 108 g (0,59 mola) estru tert-butylowego kwasu 3,6-dihydro-2H-pirydyno-1-karboksylowego w 500 ml chlorku metylenu, i uworzoną tak mieszaninę miesza się przez noc, a potem wylewa do wody z lodem. Następnie, pH doprowadza się do wartości >8 i po rozdzieleniu się faz przeprowadza się ekstrakcję 2 razy po 500 ml chlorku metylenu. Fazy organiczne przemywa się 2 razy wodą do odczynu obojętnego, osusza siarczanem magnezowym i sączy. Po odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem przy użyciu pompki wodnej, otrzymany produkt surowy poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym przy użyciu heksanu i octanu etylu, w wyniku czego otrzymuje się 86,64 g (74% wydajności teoretycznej) estru ter-butylowego kwasu (1RS,6SR)-7-oksa-3-azabicyklo[4.1.0]heptano-3-karboksylowego, wpostaci oleju o barwie jasnożółtej;MS:199 (M)⁺.

(c) W 500 ml absolutnego metanolu miesza się pod chłodnicą zwrotną, w ciągu 3 godzin, 19,9 g (100 mmoli) estru tert-butylowego kwasu (1RS,6SR)-7-oksa-3-azabicyklo[4.1.0]heptano-3-karboksylowego i 32,5g (500mmoli) azydku sodowego, przy dodaniu 39,1 g (250 mmoli) dihydratu siarczanu magnezowego. Następnie mieszaninę schładza się do temperatury 10°C i sączy, po czym oddestylowuje się rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem przy użyciu pompki wodnej. Otrzymaną pozostałość rozpuszcza się w 300 ml chlorku metylenu i po przesączeniu oddestylowuje się rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Tak otrzymany produkt surowy poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym przy użyciu n-heksanu i octanu etylu, w wyniku czego otrzymuje się 15,86 g (66% wydajności teoretycznej) estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-azydo-3-hydroksypiperydyno-1-karboksylowego,w postaci bezbarwnych kryształów; MS:242 (M+).

(d) W 200ml dimetyloformamidu miesza się ze sobą, w atmosferzeargonu, w temperaturze 5°C, 15,4 g (63,5 mmola)estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-azydo-3-hydroksypiperydyno-1-karboksylowego i 15,5 g (69,9 mmola) 2-bromometylonaftalenu, po czym dodaje się od razu, przy oziębianiu zewnętrznym, 3,33 g (76,2 mmola) wodorku sodowego(w postaci 55%-owej zawiesiny w oleju mineralnym) i całość miesza się przez noc w temperaturze pokojowej. Następnie, mieszaninę wlewa się do wody z lodem i wytworzony produkt poddaje esktrakcji 3 razy po 200 ml octanu etylu. Fazy organiczne przemywa się 2 razy po 300 ml wody, osusza siarczanem magnezowym, sączy i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem przy użyciu pompki wodnej. Tak otrzymany produkt surowy poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym przy użyciu n-heksanu ioctanu etylu, w wyniku czego otrzymuje się 23,18 g (95% wydajności teoretycznej) estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-azydo-3-(naftalen-2-ylo-metoksy)piperydyno-1-karboksylowego, w postaci oleju obarwie jasnożółtej; MS:383 (M+H)⁺.

(e) W 80 ml toluenu miesza się pod chłodnicą zwrotną, w ciągu5 godzin, 3,20g (8,37 mmola) estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-azydo-3-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego i 9,87 ml (176,3 mmola) alkoholu propargilowego. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniemprzy użyciu pompki wodnej, otrzymany produkt surowy poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym przy użyciu chlorku metylenu i metanolu, w wyniku czego otrzymuje się 1,47 g (40% wydajności teoretycznej) estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-hydroksymetylo-[1,2,3]triazol-1-ilo)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-4-piperydyno-1-karboksylowego, w postaci bezbarwnych kryształów; MS:439 (M+H)⁺, oraz

0,81 g (22% wydajności teoretycznej) estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(5-hydroksymetylo-[1,2,3]triazol-1-ilo)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-4-piperydyno-1-karboksylowego, w postaci bezbarwnych krzyształów; MS:439 (M+H)⁺.

(f) W 10 ml chlorku metylenu miesza się, w atmosferze argonu, w temperaturze pokojowej, 0,22 g (0,5 mmola) estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-hydroksymetylo)-[1,2,3]triazol-1-ilo)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-4-piperydyno-1-karboksylowego i 0,064 ml (0,5 mmola) chlorku o-chlorobenzoilu, po czym dodaje się, przy mieszaniu, wpierw 0,41 ml (3 mmole) trietyloaminy, apotem 0,025 g (0,2 mmola) 4-dimetyloaminopirydyny i całość miesza się w ciągu18 godzin w temperaturze pokojowej. Po oddetylowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem przy użyciu pompki wodnej. Otrzymany tak produkt surowy poddaje się ekstrakcji na żelu krzemionkowym przy użyciu chlorku metylenu i metanolu, w wyniku czego otrzymuje się 0,14 g (49% wydajności teoretycznej) estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(2-chlorobenzoiloksymetylo)-[1,2,3]triazol-1-ilo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego, w postaci bezbarwnej żywicy; MS:577 (M+H)⁺.

192

PL 193 686 B1 (g) W sposób analogiczny do sposobu opisanego w przykładzie 136(a), z estru tert-bu-tylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(2-chlorobenzyloksymetylo)-[1,2,3]triazol-1-ilo]-3-(naftalen-2-ylo-metoksy)piperydyno-1-karboksylowego, za pomocą odszczepienia grupy BOC przy użyciu chlorowodoru w metanolu, otrzymuje się chlorowodorek estru 1-[(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyn-4-ylo]-1H-[1,2,3]triazol-4-ylometylowego kwasu 2-chlorobenzoesowego (1:1), w postaci bezbarwnych kryształów; MS:477 (M+H)⁺.

P r zyk ł a d 142

W sposób analogiczny do sposobu opisanego w przykładzie 136(a), za pomocą odszczepienia grupy BOCprzy użyciu chlorowodoru w metanolu, wytwarza się następujące związki:

1) - z estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS))-4-(5-benzyloksymetylo[1,2,3]triazol-1-ilo)-3-(naftaleno-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się (3RS,4RS)-4-(5-benzyloksymetylo[1,2,3]triazol-1-ilo)-3-(naftalen-2-ylometoksy)piperydynę, w postaci oleju o barwie jasnożółtej; MS:429 (M+H)⁺;

2) - z estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-benzyloksymetylo[1,2,3]triazolo-1-ilo)-3-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się chlorowodorek (3RS,4RS)-4-(4-benzyloksymetylo[1,2,3]triazol-1-ilo)-3-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyny (1:1), w postaci bezbarwnych kryształów; MS:429 (M+H)⁺;

3) - z estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[5-(3-benzyloksypropoksymetylo)[1,2,3]triazol-1-ilo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się (3RS,4RS)-4-[5-(3-benzyloksypropoksymetylo)[1,2,3]triazol-1-ilo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)piperydynę, w postaci bezbarwnego oleju; MS:487 (M+H)⁺;

4) - z estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksymetylo)[1,2,3]triazol-1-ilo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksymetylo)[1,2,3]triazol-1-ilo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)piperydynę, w postaci bezbarwnego oleju; MS:487 (M+H)⁺.

Pochodne BOC, zastosowane jako związki wyjściowe, wytwarza się w sposób następujący:

(a) Sporządza się mieszaninę 0,22 g (0,5 mola) estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(5-hydroksymetylo-[1,2,3]triazol-1-ilo)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-4-piperydyno-1-karboksylowego [przykład 141(e) i 0,09 ml (0,75 mmola) bromku benzylu, w atmosferze argonu, w 5 ml dimetyloformamidu, w temperaturze 5°C, po czym dodaje się, od razu, 0,044 g (1 mmol) wodorku sodowego (w postaci 55% zawiesiny w oleju mineralnym) i całość miesza się w ciągu 18 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie, otrzymaną tak mieszaninę wlewa się do wody z lodem i wytworzony produkt poddaje ekstrakcji 3 razy po 30 ml octanu etylu. Fazy organiczne przemywa się 2 razy po 25 ml wody destylowanej, osusza siarczanem magnezowym, sączy i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem przy użyciu pompki wodnej. Tak otrzymany produkt surowy poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym przy użyciu chlorku metylenu i metanolu, w wyniku czego otrzymuje się 0,24 g (91% wydajności teoretycznej) estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(5-benzyloksymetylo-[1,2,3]triazol-1-ilo)-3-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego, w postaci oleju o barwie jasnożółtej; MS:529 (M+H)⁺.

(b) W sposób analogiczny do sposobu opisanego w przykładzie 142(a), z estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-hydroksymetylo)-[1,2,3]triazol-1-ilo)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-4-piperydyno-1-karboksylowego [przykład 141(e)] otrzymuje się ester tert-butylowy kwasu (3RS, 4RS)-4-(4-benzyloksymetylo-[1,2,3]triazol-1-ilo)-3-naftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego, w postaci oleju o barwie żółtej; MS:529 (M+H)⁺.

(c) Sporządza się, w atmosferze argonu, w temperaturze 5°C, mieszaninę 0,22 g (0,5 mmola) estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(5-hydroksymetylo-[1,2,3]triazol-1-ilo)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-4-piperydyno-1-karboksylowego [przykład 141(e)] i 0,13 ml (0,75 mmola) bromku 3-benzyloksypropylu w 5 ml dimetyloformamidu, po czym wprowadza się, od razu, 0,17 g (1 mmol) jodku potasowego, a następnie 0,044 g (1 mmol) wodorku sodowego (w postaci 55%-owej zawiesiny w oleju mineralnym). Następnie, otrzymaną tak mieszaninę miesza się w ciągu 72 godzin w temperaturze pokojowej, po czym wlewa do wody z lodem i wytworzony produkt poddaje ekstrakcji 3 razy po 30 ml octanu etylu. Fazy organiczne przemywa się 2 razy po 25 ml wody destylowanej, osusza siarczanem magnezowym, sączy i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem przy użyciu pompki wodnej. Tak otrzymany produkt surowy poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym przy użyciu chlorku metylenu i metanolu, w wyniku czego otrzymuje się 0,27 g (92% wydajności teoretycznej)

PL 193 686 B1

193 estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[5-(3-benzyloksypropoksymetylo-[1 ,2,3]-riazol-1-ilo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego, w postaci oleju o barwie jasnożółtej;MS:586 (M)⁺.

(d) W sposób analogiczny do sposobu opisanego w przykładzie 142(c), z estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-hydroksymetylo[1,2,3]triazol-1-ilo)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-4-piperydyno-1-karboksylowego [przykład 141(e)] otrzymuje się ester tert-butylowy kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(3benzyloksypropoksymetylo)[1,2,3]triazolo-1-ilo]-3-(naftalen-2-ylometoksy) piperydyno-1-karboksylowego, w postaci oleju o barwie jasnożółtej;MS:586 (M)⁺.

Przykład 143

W sposób analogiczny do sposobu opisanego w przykładzie 136(a), za pomocą odszczepienia grupy BOC przy użyciu chlorowodoru w metanolu, otrzymuje się następujące związki:

1) - z estru tert-butylowego kwasu (3'RS,4'RS)-3'-(naftalen-2-ylometoksy)-3',4',5',6'-tetrahydro-2'H-[2,4']bipirydyno-1-karboksylowego otrzymuje się (3'RS,4'RS)-3'-(naftalen-2-ylometoksy)-1',2',3', 4',5',6'-heksahydro[2,4']bipirydynę, w postaci oleju o barwie lekkożółtej;MS:319 (M+H)⁺;

2) - z estru tert-butylowego kwasu (3'RS,4'RS)-3'-(naftalen-2-ylometoksy)-3',4',5',6'-tetrahydro-2'H-[3,4']bipirydyno-1-karboksylowego otrzymuje się (3'RS,4'RS)-3'-(naftalen-2-ylometoksy)-1',2',3', 4',5',6'-heksahydro[3,4']bipirydynę, w postaci oleju o barwie żółtej; MS:31 9 (M+H)⁺.

Pochodne BOC, zastosowane jako związki wyjściowe, wytwarza się w sposób następujący:

(a) (a) Roztwór 662 mg (2,0 mmola) estru tert-butylowego kwasu 4-trifluoromety-losulfonyloksy3,6-dihydro-2H-pirydyno-1-karboksylowego [przykład 126(c)], 884 mg (2,4 mmola) 2-tributylostannylopirydyny (uzyskanej z firmy Maybridge Chemical Company) i 254 mg (6,0mmola)bezwodnego chlorku litowego w 30 ml absolutnego DMF, przepłukuje się argonem, po czym wprowadza się 115 mg (0,1 mmola) tetrakis-(trifenylofosfina)palladu(IV), a następnie ogrzewa pod chłodnicą zwrotną w atmosferze argonu, w ciągu3 godzin. W celu dalszej obróbki, mieszaninę reakcyjną wlewa się do 25 ml 1 0% roztworu amoniaku i całość energicznie miesza w ciągu5 minut. Do utworzonego tak roztworu o barwie lekkożółtej wprowadza się 100 ml chlorku metylenu i całość miesza w ciągu5 minut. Fazę organiczną oddziela się i fazę wodną poddaje ekstrakcji 3 razy po 25 ml chlorku metylenu. Połączone fazy organiczne przemywa się 2 razy po 25 ml wody i osusza siarczanem magnezowym, a następnie oddestylowuje się rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Tak otrzymany produkt surowy poddaje się oczyszczaniu za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym przy użyciudo elucji mieszaniny heksanu i octanu etylu (2:1), wwyniku czego otrzymuje się 354 mg (68%wydajności teoretycznej) estru tert-butylowego kwasu 3',6'-dihydro-2'-H-[2,4']bipirydyno-1'-karboksylowego, w postaci oleju o barwie żółtej; MS:261 (M+H)⁺.

(b) Do roztworu 1,30 g (5,0 mmola) estru tert-butylowego kwasu 3',6'-dihydro-2'H-[2,4']bipirydyno-1'-karboksylowego w 15 ml absolutnego tetrahydrofuranu wkrapla się, w temperaturze 0°C, w atmosferze argonu, 1,0 ml (801 mg, 10,0 mmola) kompleksu sulfid dimetylowy-boran (95%). Utworzoną tak mieszaninę ogrzewa się do wrzenia w taki sposób, że zachodzi powolne (wtempie około 1 kropli/minutę) oddestylowywanie rozpuszczalnika. Po upływie 3 godzin wkrapla się, w temperaturze 0°C, 3 ml 2 N roztworu wodorku sodowego i 2 ml 30% roztworu nadtlenku wodoru. Otrzymaną mieszaninę miesza się w ciągu6 godzin w temperaturze 50°C, po czym schładza się ją do temperatury pokojowej i w celu dalszej obróbki wlewa, przy energicznym mieszaniu, do mieszaniny złożonej z200 ml eteru, 200 ml wody i 25 ml 10% roztworu pirosiarczynu sodowego. Fazę organiczną oddziela się i fazę wodną poddaje ekstrakcji 3 razy po 50 ml eteru. Połączone fazy organiczne przemywa się dwa razy po 25 ml wody i osusza siarczanem magnezowym, po czym oddestylowuje się rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt surowy poddaje się oczyszczaniu za pomocą chromatografii szybkiej na żelu krzemionkowym, przy użyciu do elucji mieszaniny heksanu i octanu etylu (1:1), w wyniku czego otrzymuje się 354 mg (24% wydajności teoretycznej) estru tert-butylowego kwasu (3'RS,4'RS)-3'-hydroksy-3',4',5',6'-tetrahydro-2'H-[2,4']bipirydyno-1-karboksylo-wego, w postaci oleju o barwie żółtej; MS:279 (M+H)⁺.

(g) W sposób analogiczny do sposobu opisanego w przykładzie 125(g), za pomocą alkilowania estru tert-butylowego kwasu (3'RS,4'RS)-3'-hydroksy-3',4',5',6'-tetrahydro-2'H-[2,4']bipirydyno-1'-karboksylowego przy użyciu 2-bromometylonaftalenu, otrzymuje się ester tert-butylowy kwasu (3'RS,4'RS)-3'-(naftalen-2-ylometoksy)-3',4',5',6'-tetrahydro-2'H-[2,4']bipirydyno-1-karboksylowego, w postaci bezbarwnej żywicy;MS:419 (M+H)⁺.

(b)(a) Roztwór 16,7 g (106 mmoli) 3-bromopirydyny w 200 ml eteru tert-butylowo-metylowego oziębia się do temperatury -75° C, po czym wkrapla się, w ciągu45 minut, roztwór 66 ml (106 mmoli) n-butylolitu (w postaci 1,6 M roztworu w heksanie). Utworzoną tak mieszaninę miesza się w ciągu

194

PL 193 686 B1 godziny w temperaturze -75°C. Następnie wkrapla się, w temperaturze od -70 do -75°C, roztwór 10,0 g (52,8 mmola) 1-benzylo-4-piperydonu w 50 ml eteru tert-butylowo-metylowego i całość miesza w ciągu 2 godzin. Następnie pozwala się mieszaninie ogrzać się do temperatury pokojowej, po czym poddaje się ją hydrolizie przy użyciu 50 ml wody i ekstrakcji przy użyciu 100 ml octanu etylu. Fazę organiczną osusza się siarczanem magnezowym i roztwór zatęża się przez usuwanie rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego zaczyna wytrącać się produkt reakcji. Przez odparowanie ługu macierzystego i krystalizację z mieszaniny octanu etylu i heksanu wyodrębnia się dalszą ilość 1,9 g związku tak, że łącznie otrzymuje się 8,4 g (60% wydajności teoretycznej) 1'-benzylo-2',3',5',6'-tetrahydro-1'H-[3,4']bipirydynylo-4'-olu, w postaci bezbarwnego ciała stałego; MS:268 (M+H)⁺.

(b) Zawiesinę 4,52 g (16,8 mmola) 1'-benzylo-2',3',5',6'-tetrahydro-1H-[3,4'jbipirydynyl-4'-olu i 18 g (71 mmola) dwusiarczanu potasowego w 35 ml dekaliny miesza się w ciągu 30 minut w temperaturze 190°C. Po schłodzeniu do temperatury pokojowej mieszaninę reakcyjną rozpuszcza się w wodzie i poddaje ekstrakcji 2 razy po 50 ml toluenu. Następnie fazę wodną alkalizuje się przy użyciu wodorotlenku sodowego i poddaje ekstrakcji octanem etylu. Fazę octanową osusza się siarczanem sodowym i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany tak produkt surowy poddaje się oczyszczaniu za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym przy użyciu do elucji mieszaniny chlorku metylenu, metanolu i amoniaku (98:2:0,1), w wyniku czego otrzymuje się 4,03 g (61% wydajności teoretycznej) 1'-benzylo-1',2',3',6'-tetrahydro-3,4'-bipirydyny, w postaci oleju o barwie żółtawej; MS:250 (M)⁺.

(g) W sposób analogiczny do sposobu opisanego w przykładzie 126(f), za pomocą hydroborowania 1'-benzylo-1',2',3',6'-tetrahydro-3,4'-bipirydyny, otrzymuje się (3'RS,4'RS)-1'-benzylo-1',2',3', 4',5',6'-heksahydro-[3,4']bipirydynyl-3'-ol, w postaci oleju o barwie żółtawej; MS:268 (M)⁺.

Za pomocą następującego potem odszczepienia grupy benzylowej na drodze hydrogenacji, przeprowadzonej w obecności 10% palladu na węglu, w temperaturze pokojowej i pod normalnym ciśnieniem, w środowisku metanolu, w ciągu 18 godzin, otrzymuje się (3'RS,4'RS)-1',2',3',4',5',6'-heksahydro[3,4']bipirydynyl-3'-ol. Otrzymany związek poddaje się reakcji z węglanem di-tert-butylu, analogicznie do przykładu 141(a), w wyniku czego otrzymuje się ester tert-butylowy kwasu (3'RS,4'RS)-3'-hydroksy-3',4',5',6'-tetrahydro-2'H-[3,4']bipirydyno-1'-karboksylowego, w postaci oleju o barwie żółtawej; MS:279 (M+H)⁺.

Za pomocą następującego po tym alkilowania przy użyciu 2-bromometylonaftalenu, analogicznie do przykładu 125(g), otrzymuje się ester tert-butylowy kwasu (3'RS,4'RS)-3'-(naftalen-2-ylometoksy)-3',4',5',6'-tetrahydro-2'H-[3,4']bipirydyno-1-karboksylowego, który stosuje się jako surowiec w reakcji odszczepiania grupy BOC przy użyciu chlorowodoru w metanolu.

Przykła d 144

Za pomocą odszczepienia grupy BOC wytwarza się następujące związki:

1) - z estru tert-butylowego kwasu (3'RS,4'RS)-6-(3-benzyloksypropoksy)-3'-(naftalen-2-ylometoksy)-3',4',5',6'-tetrahydro-2'H-[3,4']bipirydyno-1'-karboksylowego, przy użyciu bromku cynkowego w chlorku metylenu, analogicznie do przykładu 125(h), otrzymuje się (3'RS,4'RS)-6-(3-benzyloksypropoksy)-3'-(naftalen-2-ylometoksy)-1',2',3',4',5',6'-heksahydro[3,4']bipirydynę, w postaci bezbarwnego ciała stałego; MS:483 (M+H)⁺.

2) - z estru tert-butylowego kwasu (3'RS,4'RS)-5-(2-benzyloksyetoksymetylo)-3'-naftalen-2-ylometoksy)-3',4',5',6'-tetrahydro-2'H-[2,4']bipirydyno-1'-karboksylowego, przy użyciu chlorowodoru w metanolu, analogicznie do przykładu 136(a), otrzymuje się (3'RS,4'RS)-5-(2-benzyloksyetoksymetylo)-3'-(naftalen-2-ylometoksy)-1',2',3',4',5',6'-heksahydro[2,4']bipirydynę, w postaci oleju o barwie jasnożółtej; MS:483 (M+H)⁺.

Pochodne BOC, zastosowane jako związki wyjściowe, wytwarza się w sposób następujący:

(a)(a) Roztwór 10,62 g (40,2 mmola) 2-benzyloksy-5-bromopirydyny [J.Org.Chem., 60, 1408 (1995)] i 10,0 ml (15,8 g, 48,2 mmola) heksametylodistannanu w 100 ml absolutnego dioksanu przepłukuje się argonem, po czym do roztworu wprowadza się 2,32 g (2,0 mmola) tetrakis(trifenylofosfino)palladu(IV). Utworzoną tak mieszaninę gotuje się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 15 minut. Otrzymany ciemny roztwór, w celu dalszej obróbki, sączy się przy użyciu Speedex, po czym oddestylowuje się rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość rozpuszcza się w 300ml chlorku metylenu, przemywa 2 razy po 100 ml wody, osusza siarczanem magnezowym i w końcu oddestylowuje się rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt surowy poddaje się oczyszczaniu za pomocą chromatografii szybkiej na żelu krzemionkowym, przy użyciu do elucji mieszaniny heksanu

PL 193 686 B1

195 ichlorku metylenu (3:1), w wyniku czego otrzymuje się 10,4 g (74% wydajności teoretycznej) 2-benzyloksy-5-trimetylostannylopirydyny, w postaci bezbarwnego oleju;MS:349 (M+H)⁺.

(b) W sposób analogiczny do sposobu powyżej opisanego, za pomocą katalizowanego sprzężenia 2-benzyloksy-5-trimetylostannylopirydyny z estrem tert-butylowym kwasu 4-trifluorometylosulfonyloksy-3,6-dihydro-2H-pirydyno-1-karboksylowego [przykład 126(c)], otrzymuje się ester tertbutylowy kwasu 6-benzyloksy-3',6'-dihydro-2H-[3,4']bipirydyno-1'-karboksylowego, w postaci bezbarwnego ciała stałego; MS:367 (M+H)⁺.

(g) Do roztworu 0,75 g (2,04 mmola) estru tert-butylowego kwasu 6-benzyloksy-3',6'-dihydro-2H-[3,4']bipirydyno-1'-karboksylowego w 3 ml absolutnego tetrahydrofuranu wkrapla się, w temperaturze 0°C, w atmosferze argonu, 0,42 ml (4,20 mmola) 95%-owego kompleksu sulfid dimetylowy-boran w sulfidzie dimetylowym. Utworzoną mieszaninę ogrzewa się do temperatury 60°C, przy jednoczesnym przepuszczaniu argonu niewielkim strumieniem. Po upływie 1,5 godziny wkrapla się, w temperaturze 0°C, 3 ml tetrahydrofuranu i 2 ml wody. Następnie dodaje się, porcjami, 740 mg (4,71 mmola) nadwęglanu sodowego, po czym otrzymaną tak mieszaninę ogrzewa się do temperatury pokojowej, po czym ogrzewa w temperaturze 60°C w ciągu godziny. Następnie mieszaninę schładza się do temperatury pokojowej i w celu dalszej obróbki wlewa, przy energicznym mieszaniu, do mieszaniny złożonej ze 100 ml eteru, 100 ml wody i 10 ml 10% roztworu pirosiarczynu sodowego. Fazę organiczną oddziela się, a fazę wodną poddaje ekstrakcji 3 razy po 25 ml eteru. Połączone fazy organiczne przemywa się dwa razy po 10 ml wody, osusza siarczanem magnezowym i w końcu oddestylowuje się rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, z otrzymaniem 0,9 g produktu surowego, który poddaje się oczyszczaniu za pomocą chromatografii szybkiej na żelu krzemionkowym, przy użyciu do elucji mieszaniny chlorku metylenu i octanu etylu (4:1), w wyniku czego otrzymuje się 0,630 g (80% wydajności teoretycznej) mieszaniny estru tert-butylowego kwasu (3'RS,4'RS)-6-benzyloksy-3'-hydroksy-3',4',5',6'-tetrahydro-2'H-[3,4']bipirydyno-1'-karboksylowego i estru tert-butylowego kwasu 6-benzyloksy-4'-hydroksy-3',4',5',6'-tetrahydro-2'H-[3,4']bipirydyno-1'-karboksylowego (4:1), w postaci bezbarwnego ciała stałego;MS:385 (M+H)⁺.

(d) Do roztworu 256 mg (0,67 mmola) mieszaniny estru tert-butylowego kwasu (3'RS,4'RS)-6-benzyloksy-3'-hydroksy-3',4',5',6'-tetrahydro-2'H-[3,4']bipirydyno-1'-karboksylowego i estru tert-butylowego kwasu 6-benzyloksy-4'-hydroksy-3',4',5',6'-tetrahydro-2'H-[3,4']bipirydyno-1'-karboksylowego (4:1) w 6 ml absolutnego metanolu, wprowadza się 40 mg 10% palladu na węglu i przeprowadza hydrogenację w ciągu 6 godzin pod normalnym ciśnieniem. Po odsączeniu katalizatora i następującym potem oddestylowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymuje się mieszaninę estru tert-butylowego kwasu (3'RS,4'RS)-3'-hydroksy-6-okso-1,6,3',4',5',6'-heksahydro-2H'-[3,4']bipirydyno-1-karboksylowego i estru tert-butylowego kwasu 4'-hydroksy-6-okso-1,6,3',4',5',6'-heksahydro-2'H-[3,4']bipirydyno-1'-karboksylowego (4:1), w postaci bezbarwnego ciała stałego; MS:295 (M+H)⁺.

(e) Do roztworu 74 mg (0,25 mmola) mieszaniny estru tert-butylowego kwasu (3'RS,4'RS)-3'-hydroksy-6-okso-1,6,3',4',5',6'-heksahydro-2'H-[3,4']bipirydyno-1'-karboksylowego i estru tert-butylowego kwasu 4'-hydroksy-6-okso-1,6,3',4',5',6'-heksahydro-2'H-[3,4']bipirydyno-1'-karboksylowego (4:1), 99 mg (0,375 mmola) trifenylofosfiny i 52 mg (0,312 mmola) 3-benzyloksy-1-propanolu w 5 ml absolutnego tetrahydrofuranu, wprowadza się porcjami 69 mg (0,30 mmola) estru tert-butylowego kwasu azodikarboksylowego i całość miesza się w ciągu 6 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie, do mieszaniny reakcyjnej wprowadza się 0,25 ml metanolu i w celu dalszej obróbki wlewa się ją, przy energicznym mieszaniu, do mieszaniny złożonej z 10 ml chlorku metylenu i 10 ml wody. Fazę organiczną oddziela się, a fazę wodną poddaje ekstrakcji 3 razy po 10 ml chlorku metylenu. Połączone fazy organiczne przemywa się 2 razy po 10 ml wody i osusza siarczanem magnezowym, po czym oddestylowuje się rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. 280 mg produktu surowego poddaje się oczyszczaniu za pomocą chromatografii szybkiej na żelu krzemionkowym, przy użyciu do elucji mieszaniny chlorku metylenu i octanu etylu (4:1), w wyniku czego otrzymuje się 37 mg (34% wydajności teoretycznej) mieszaniny estru tert-butylowego kwasu (3'RS,4'RS)-6-(3-benzyloksypropoksy)-3'-hydroksy-3',4',5',6'-tetrahydro-2'H-[3,4']bipirydyno-1'-karboksylowego i estru tert-butylowego kwasu 6-(3-benzyloksypropoksy)-4'-hydroksy-3',4',5',6'-tetrahydro-2'H-[3,4]bipirydyn-1'-karboksylowego (4:1), w postaci bezbarwnego oleju; MS:443 (M+H)⁺.

(V) W sposób analogiczny do sposobu opisanego w przykładzie 125(g), za pomocą alkilowania mieszaniny estru tert-butylowego kwasu (3'RS,4'RS)-6-(3-benzyloksypropoksy)-3'-hydroksy-3',4',5',6'-tetrahydro-2'H-[3,4']bipirydyno-1'-karboksylowego i estru tert-butylowego kwasu 6-(3-benzyloksy196

PL 193 686 B1 propoksy)-4'-hydroksy-3',4',5',6'-tetrahydro-2'H-[3,4']bipirydyno-1'-karboksylowego (4:1), przy użyciu 2-bromonaftalenu, z następującym potem rozdzieleniem izomerów, otrzymuje się ester tert-butylowy kwasu (3'RS,4'RS)-6-(3-benzyloksypropoksy)-3'-(naftalen-2-ylometoksy)-3',4',5',6'-tetrahydro-2'H-[3,4']bipirydyno-1'-karboksylowego, w postaci bezbarwnego oleju; MS:583 (M+H)⁺.

(b) (a) Wpierw sporządza się, w temperaturze 0°C, roztwór 54 ml (83 mmoli) metylolitu (1,6 M w eterze) w 100 ml absolutnego tetrahydrofuranu. Następnie wkrapla się, w ciągu 30 minut, w temperaturze 0°C roztwór 20 ml (96,8 mmola) heksametylodistannanu w 100 ml absolutnego tetrahydrofuranu i całość miesza się w ciągu 30 minut w temperaturze 0°C. Utworzony tak roztwór o barwie jasnożółtej oziębia się do temperatury -78°C, po czym wkrapla się do niego, w ciągu 45 minut, wtemperaturze -78°C, roztwór 14,2 g (71,3 mmola) N-tert-butoksykarbonylo-4-piperydonu w 80 ml absolutnego tetrahydrofuranu. Po upływie 4 godzin w temperaturze -78°C, wkrapla się 60 ml nasyconego roztworu winianu sodowo-potasowego i otrzymaną tak mieszaninę ogrzewa do temperatury pokojowej. Następnie fazę organiczną oddziela się, a fazę wodną poddaje ekstrakcji 3 razy po 200 ml eteru. Połączone fazy organiczne przemywa się dwa razy po 100 ml nasyconegoroztworu chlorku amonowego i dwa razy po 100 ml nasyconego roztworu chlorku sodowego i osusza siarczanem magnezowym, po czym oddestylowuje się rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymuje się 23,1 g oleju o barwie żółtej, który rozpuszcza się w 250 ml chlorku metylenu. Następnie do otrzymanego tak roztworu wprowadza się 25,6 ml (183,9 mmola) trietyloaminy i całość oziębia się do temperatury 0°C. Następnie wkrapla się, w ciągu godziny, w temperaturze 0°C, roztwór 9,82 ml (18,4 mmola) chlorku metanosulfonylu w 90 ml chlorku metylenu i całość miesza się w ciągu godziny w temperaturze 0°C. Następnie, wkrapla się, w temperaturze 0°C, w ciągu 30 minut, 28,3 ml (190,3 mmola) 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enu (DBU) i powstały roztwór o barwie czerwonej miesza się w ciągu 15 godzin w temperaturze pokojowej. W celu dalszej obróbki, do otrzymanej tak mieszaniny wprowadza się, przy energicznym mieszaniu, 200 ml wody. Fazę organiczną oddziela się, a fazę wodną poddaje się ekstrakcji 3 razy po 100 ml chlorku metylenu. Połączone fazy organiczne przemywa się 2 razy po 100 ml nasyconego roztworu chlorku sodowego osusza siarczanem magnezowym, po czym oddestylowuje się rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. 21,4 g produktu surowego poddaje się oczyszczaniu za pomocą chromatografii szybkiej na żelu krzemionkowym, przy użyciu do elucji chlorku metylenu, wwyniku czego otrzymuje się 12,9 g (37,2 mmola, 52% wydajności teoretycznej) estru tert-butylowego kwasu 4-trimetylostannylo-3,6-2H-pirydyno-1-karboksylowego, w postaci oleju o barwie żółtej;MS:348 (M+H)⁺.

(b) W sposób analogiczny do sposobu powyżej opisanego, za pomocą katalizowanego przez pallad sprzężenia estru tert-butylowego kwasu 4-trimetylostannylo-3,6-2H-pirydyno-1-karboksylowego z (rac)-2-chloro-5-[(tetrahydro-2H-piran-2-yloksy)metylo]pirydyną [EP 475 273], otrzymuje się ester tert-butylowy kwasu (RS)-5-(tetrahydropiran-2-yloksymetylo)-3',6'-dihydro-2'H-[2,4']bipirydyno-1'-karboksylowego, w postaci oleju o barwie żółtej;MS:375 (M+H)⁺.

(g) Do roztworu 2,56 g (6,84 mmola) kwasu (RS)-5-(tetrahydropiran-2-yloksymetylo)-3',6'-dihydro-2'H-[2,4']bipirydyno-1'-karboksylowego w 10 ml absolutnego tetrahydrofuranu wkrapla się, w atmosferze argonu, w temperaturze 0°C, 1,40 ml (1,12 g, 14,0 mmola) 95%-owego kompleksu sulfid dimetylowy-boran w sulfidzie dimetylowym. Utworzoną tak mieszaninę ogrzewa się do temperatury 50°C, przy jednoczesnym przepuszczaniu argonu w niewielkim strumieniu. Po upływie 45 minut, dodaje się 10 ml tetrahydrofuranu i po oziębieniu mieszaniny do temperatury 0°C wprowadza się do niej, porcjami, 1,58 g (21,0 mmola) N-tlenku trimetyloaminy, w postaci stałej, przy czym utrzymuje się temperaturę 5-10°C. Otrzymaną mieszaninę ogrzewa się do temperatury pokojowej, po czym ogrzewa w ciągu godziny pod chłodnicą zwrotną i po dodaniu 10 ml metanolu ogrzewa jeszcze w ciągu dalszej godziny pod chłodnicą zwrotną. Następnie, mieszaninę schładza się do temperatury pokojowej i w celu dalszej obróbki wlewa, przy energicznym mieszaniu, do mieszaniny złożonej z 200 ml chlorku metylenu, 200 ml wody i 10 ml 2 N roztworu wodorotlenku sodowego. Fazę organiczną oddziela się, a fazę wodną poddaje ekstrakcji 3 razy po 50 ml chlorku metylenu. Połączone fazy organiczne przemywa się razy po 50 ml 10% roztworu pirosiarczynu sodowego, (przy czym wartość pH doprowadza się do około 9 za pomocą dodania 2 N roztworu wodorotlenku sodowego) i 2 razy po 25 ml wody, po czym osusza siarczanem magnezowym i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. 2,59 g produktu surowego poddaje się oczyszczaniu za pomocą chromatografii szybkiej na żelu krzemionkowym, przy użyciu do elucji mieszaniny chlorku metylenu i octanu etylu (1:1), w wyniku czego otrzymuje się 0,280 g (10% wydajności teoretycznej) mieszaniny estrów tert-butylowych kwasu (3'RS,4'RS)-3'-hydroksy-5-[(RS)PL 193 686 B1

197 ikwasu -[(SR)-tetrahydropiran-2-ylometylo]-3',4',5',6'-tetrahydro-2'H-[2,4']bipirydyno-1'-karboksylowego (1:1), w postaci oleju o barwie lekkożółtej;MS:393 (M+H)⁺.

(d) W sposób analogiczny do sposobu opisanego w przykładzie 125(g), za pomocą alkilowania mieszaniny estrów tert-butylowych kwasu (3'RS,4'RS)-3'-hydroksy-5-[(RS)- i kwasu -(SR)-tetrahydropiran-2-yloksymetylo]-3',4',5',6'-tetrahydro-2'H-[2,4']bipirydyno-1'-karboksylowego (1:1) z 2-bromometylonaftalenem, otrzymuje się mieszaninę estrów tert-butylowych kwasu (3'RS,4'RS)-3'-(naftalen-2-ylometoksy)-5-[(RS)- i -[(SR)-tetrahydropiran-2-yloksymetylo]-3',4',5',6'-tetrahydro-2'H-[2,4']bipirydyno-1-karboksylowego (1:1), w postaci oleju o barwie żółtej; MS:533 (M+H)⁺.

(e) Roztwór 102 mg (0,19 mmola) mieszaniny estrów tert-butylowych kwasu (3'RS,4'RS)-3'-naftalen-2-ylometoksy)-5-[(RS)- i -[(SR)-tetrahydropiran-2-yloksymetylo]-3',4',5',6'-tetrahydro-2'H-[2,4']bipirydyno-1-karboksylowego (1:1), rozpuszcza się w 2 ml metanolu i oziębia do temperatury -15°C. Następnie wkrapla się, w ciągu 2 minut, w temperaturze od -10 do -15°C, 2 ml 2 N roztworu chlorowodoru w metanolu. Otrzymaną mieszaninę ogrzewa się do temperatury pokojowej i miesza w ciągu 30 minut, a następnie, w celu dalszej obróbki, poddaje ekstrakcji mieszaniną złożoną z 25 ml octanu etylu i 25 ml wodnego 5% roztworu wodorowęglanu sodowego. Fazę organiczną oddziela się, a fazę wodną poddaje ekstrakcji 3 razy po 10 ml octanu etylu. Połączone fazy octanowe osusza się siarczanem magnezowym i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. 96 mg produktu surowego poddaje się oczyszczaniu za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym, przy użyciu do elucji mieszaniny octanu etylu i chlorku metylenu (1:1), w wyniku czego otrzymuje się 78 mg (92% wydajności teoretycznej) estru tert-butylowego kwasu (3'RS,4'RS)-5-hydroksymetylo-3'-(naftalen-2-ylometoksy)-3',4',5',6'-tetrahydro-2'H-[2,4']bipirydyno-1'-karboksylowego, w postaci oleju o barwie lekkożółtej; MS:449 (M+H)⁺.

(V) Roztwór 70 mg (0,156 mmola) estru tert-butylowego kwasu (3'RS,4'RS)-5-hydroksymetylo-3'-(naftalen-2-ylometoksy)-3',4',5',6'-tetrahydro-2'H-[2,4']bipirydyno-1'-karboksylowego w 2 ml absoluttnego DMF oziębia się do temperatury -10°C, po czym dodaje się 26 ml (19 mg, 0,187 mmola) trietyloaminy. Następnie, w temperaturze od -10 do -15°C dodaje się 13 [4,1 (20 mg, 0,172 mmola) chlorku metanosulfonylu i 2 mg N,N-dimetyloaminopirydyny (DMAP), po czym całość miesza się w ciągugodziny w temperaturze 0°C. W celu zakończenia obróbki, mieszaninę poddaje się ekstrakcji mieszaniną złożoną z 25 ml octanu etylu i 25 ml wodnego 5% roztworu chlorku amonowego. Fazę organiczną oddziela się, a fazę wodną poddaje ekstrakcji 3 razy po 10 ml octanu etylu. Połączone fazy octanowe osusza się siarczanem magnezowym i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt surowy poddaje się oczyszczaniu za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym przy użyciudo elucji mieszaniny octanu etylu i heksanu (1:1), w wyniku czego otrzymuje się 22 mg (35%wydajnościteoretycznej) estru tert-butylowego kwasu (3'RS,4'RS)-5-chlorometylo-3'-(naftalen-2-ylometoksy)-3',4',5',6'-tetrahydro-2'H-[2,4']bipirydyno-1'-karboksylowego, w postaci oleju o barwie lekkożółtej; MS:467, 469 (M+H)⁺.

(h) Do roztworu22 mg (0, 047 mmola) estru tert-butylowego kwasu (3'RS,4'RS)-5-chlorometylo-3'-(naftalen-2-ylometoksy)-3',4',5',6'-tetrahydro-2'H-[2,4']bipirydyno-1'-karboksylowego w 0,5 ml DMF wprowadza się 67 ml (72 mg, 0,47 mmola) 2-benzyloksyetanolu i 19 mg (0,47 mmola) wodorku sodowego (w postaci 60%-owej zawiesiny w oleju), po czym całość miesza w ciągu2 godzin w temperaturze pokojowej. W celu zakończenia obróbki, mieszaninę poddaje się ekstrakcji mieszaniną złożoną z15 ml octanu etylu i 15 ml wodnego 5%roztworu chlorku amonowego. Fazę organiczną oddziela się, a fazę wodną poddaje ekstrakcji 3 razy po 5 ml octanu etylu. Połączone fazy octanowe osusza się siarczanem magnezowym, po czym oddestylowuje się rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany tak surowy ester tert-butylowy kwasu (3'RS,4'RS)-5-(2-benzyloksyetoksymetylo)-3'-naftalen-2-ylometoksy)-3',4',5',6'-tetrahydro-2'H-[2,4']bipirydyno-1'-karboksylowego stosuje się w następnym etapie, z pominięciemdalszego oczyszczania i charakteryzowania.

Przykład 145 (a) Do roztworu 10,8 g (54,3 mmola) estru tert-butylowego kwasu (1RS,6SR)-7-oksa-3-azabicyklo[4.1.0]heptano-3-karboksylowego [przykład 141(b)] w 250 ml acetonitrylu wprowadza się 7,98 g (162,9 mmola) sproszkowanego cyjanku sodowego i 17,3 g (162,9 mmola) nadchloranu litowego, po czym utworzoną tak mieszaninę reakcyjną miesza się, w atmosferze argonu w ciągu 24 godzin w temperaturze 95°C. W celu zakończenia obróbki, utworzony tak roztwór o barwie brązowawej schładza się, po czym dodaje się do niego 150 ml octanu etylu i sączy przy użyciu Dicalite. Przesącz przemywasię 100 ml wody, po czym rozdziela się fazy. Fazę wodną doprowadza się do pH 5 i wytrząsa 3 razy z użyciem 60 ml octanu etylu za każdym razem. Połączone fazy organiczne osusza się siarczanem sodowym i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość poddaje się oczysz198

PL 193 686 B1 czaniu za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym, przy użyciu do elucji mieszaniny heksanu i octanu etylu (4:1), w wyniku czego otrzymuje się 9,9 g (80,5% wydajności teoretycznej) mieszaniny estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-cyjano-3-hydroksypiperydyno-1-karboksylowego i estru tert-butylowego kwasu (3RS,4SR)-3-cyjano-4-hydroksypiperydyno-1-karboksylowego (4:1), w postaci bezbarwnych kryształów; MS:227 (M+H)⁺.

(b) Roztwór 5,8 g (25,6 mmola) mieszaniny estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-cyjano-3-hydroksypiperydyno-1-karboksylowego i estru tert-butylowego kwasu (3RS,4SR)-3-cyjano-4-hydroksypiperydyno-1-karboksylowego (4:1) w 50 ml N,N-dimetyloformamidu, miesza się w ciągu 4 godzin, w temperaturze pokojowej i w atmosferze argonu, z 1,8 g (38,4 mmola) monohydratu wodorosiarczynu sodowego i 2,05 g (38,4 mmola) chlorku amonowego. W celu zakończenia obróbki, otrzymaną mieszaninę reakcyjną zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszcza w 150 ml chlorku metylenu. Otrzymany tak roztwór przemywa się 2 razy po 10 ml wody. Fazę organiczną oddziela się, osusza siarczanem sodowym i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość poddaje się oczyszczaniu, po czym dokonuje się rozdzielenia mieszaniny izomerów za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym przy użyciu do elucji mieszaniny chlorku metylenu, metanolu i amoniaku (95:5:0,1), w wyniku czego otrzymuje się 3,48 g (52% wydajności teoretycznej) estru tert-butylowego kwasu (3RS,4SR)-3-hydroksy-4-tiokarbamoilopiperydyno-1-karboksylowego; Rf: 0,37 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu:metanol:amoniak = 90:10:0,1 obj/obj/obj), MS : 260 (M)⁺, oraz 1,2 g mieszaniny estru tert-butylowego kwasu (3RS,4SR)-3-hydroksy-4-tiokarbamoilopiperydyno-1-karboksylowego i estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-hydroksy-3-tiokarbamoilopiperydyno-1-karboksylowego, w postaci bezbarwnego oleju.

(c) Do roztworu 1,88 g (7,22 mmola) estru tert-butylowego kwasu (3RS,4SR)-3-hydroksy-4-(tiokarbamoilopiperydyno-1-karboksylowego w 5 ml acetonu wprowadza się, w temperaturze pokojowej, 4 ml jodku metylu. Po upływie 14 godzin mieszania w temperaturze pokojowej wytrąca się z roztworu wytworzony związek. Dodaje się 10 ml eteru i mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 30 minut. Po odsączeniu i wysuszeniu otrzymuje się 2,76 g jodku (3RS,4SR)-[amino(1-tertbutoksykarbonylo)-3-hydroksypiperydyn-4-ylo)metyleno]metylosulfoniowego (98% wydajności teoretycznej), w postaci bezbarwnych kryształów; Rf : 0,22 (żel krzemionowy, chlorek metylenu:metanol:amoniak = 95:5,0:0,1 obj/obj/obj).

(d) Do roztworu 2,76 g (7,09 mmola) jodku (3RS,4SR)-[amino-(1-tert-butoksykarbonylo-3-hydroksypiperydyn-4-ylo)metyleno]metylosulfoniowego w 15 ml metanolu wprowadza się 0,41 g (3,55 mmola) węglanu amonowego i utworzoną mieszaninę miesza się w ciągu 18 godzin w temperaturze pokojowej. W celu zakończenia obróbki, mieszaninę reakcyjną odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymuje się 2,5 g (95% wydajności teoretycznej) jodku estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-karbamimidoilo-3-hydroksypiperydyno-1-karboksylowego, w postaci bezbarwnej piany.

Roztwór 715 mg (1,92 mmola) jodku estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-karbamimidoilo-3-hydroksypiperydyno-1-karboksylowego w 20 ml metanolu miesza się w ciągu godziny, w temperaturze pokojowej, z 321 mg (1,92 mola) octanu srebrowego. Wytrącony osad jodku srebrowego odsącza się i przemywa 20 ml metanolu. Otrzymany przesącz o barwie lekkożółtej odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymuje się 538 mg (92% wydajnośi teoretycznej) octanu estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-karbamimidoilo-3-hydroksypiperydyno-1-karboksylowego, w postaci bezbarwnej piany.

(e) Do roztworu 372 mg (1 mmola) octanu estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-karbamimidoilo-3-hydroksypiperydyno-1-karboksylowego w 10 ml metanolu wprowadza się 1ml 1N roztworu metanolanu sodowego i uworzoną mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej. Następnie, dodaje się 205 mg (1 mmol) 2-benzyloksy-3-dimetyloaminoakroleiny (EPA 0477 901) i otrzymany roztwór ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 18 godzin. W celu zakończenia obróbki, mieszaninę reakcyjną odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszcza się w 20 ml chlorku metylenu i otrzymany roztwór przemywa się 5 ml wody. Fazę organiczną oddziela się, osusza siarczanem sodowym i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość poddaje się oczyszczaniu za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym, przy użyciu do elucji mieszaniny chlorku metylenu i octanu etylu (1:4), w wyniku czego otrzymuje się 106 mg (27% wydajności teoretycznej) estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(5-benzyloksypirymidyn-2-ylo)-3-hydroksypiperydyno-1-karboksylowego, w postaci bezbarwnego oleju; MS:386 (M+H)⁺.

PL 193 686 B1

199 (f) Do roztworu 110 mg (0,29 mmola) estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(5-benzyloksypirymidyn-2-ylo)-3-hydroksypiperydyno-1-karboksylowego w 5 ml metanolu wprowadza się 20 mg 5% palladu na węglu i przeprowadza hydrogenację w temperaturze pokojowej, w ciągu 12 godzin. Wcelu zakończenia obróbki wykończenia, katalizator odsącza się i przemywa 20 ml metanolu. Roztwór metanolowy odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymany produkt o konsystencji oleju, przy dodaniu eteru, doprowadza się do skrystalizowania, w wyniku czego otrzymuje się 80 mg (93% wydajności teoretycznej) estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-(5-hydroksypirymidyn-2-ylo)piperydyno-1-karboksylowego, w postaci bezbarwnych, łatwo rozpływających się kryształów; MS:296 (M+H)⁺.

(g) Mieszaninę 65 mg (0,22 mola) estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-(5-hydroksypirymidyn-2-ylo)piperydyno-1-karboksylowego, 90 mg (0,66 mmola) węglanu potasowego i151,2 mg (0,66 mmola) (3-bromopropoksymetylo)-benzenu w 10 ml ketonu etylowo-metylowego miesza się, w atmosferze argonu, w temperaturze 80°C, w ciągu48 godzin. Wcelu zakończenia obróbki, mieszaninę reakcyjną odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszcza się w chlorku metylenu i otrzymany roztwór poddaje się bezpośrednio chromatografii na żelu krzemionkowym, przy użyciudo elucji mieszaniny chlorku metylenu i octanu etylu (1:4), w wyniku czego otrzymuje się 40 mg (41% wydajności teoretycznej) estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[5-(3-benzyloksypropoksy)pirymidyn-2-ylo]-3-hydroksypiperydyno-1-karboksylowego, w postaci piany; Rf: 0,43 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu:octan etylu = 1:4 obj/obj).

(h) Do roztworu 40 mg (0,09 mmola) estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[5-(3-benzyloksypropoksy)pirymidyn-2-ylo]-3-hydroksypiperydyno-1-karboksylowego i 23 mg (0,1 mmola) 2-bromometylonaftalenu w 5 ml N,N-dimetyloformamidu wprowadza się 5 mg (0,1 mmola) wodorku sodowego (w postaci 50%-owej zawiesiny w oleju) i otrzymaną mieszaninę miesza się w ciągu18 godzin w temperaturze pokojowej. W celu zakończenia obróbki, mieszaninę reakcyjną odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniemi otrzymaną pozostałość rozpuszcza się w 3 ml chlorku metylenu. Utworzony tak roztwór poddaje się bezpośrednio chromatografii na żelu krzemionkowym, przy użyciudo elucji mieszaniny heksanu i octanu etylu (2:1), w wyniku czego otrzymuje się 40 mg (76% wydajności teoretycznej) estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[5-(3-benzyloksypropoksy)pirymidyn-2-ylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy))piperydyno-1-karboksylowego, w postaci oleju; MS:584 (M+H)⁺.

(i) Roztwór 40 mg (0,07 mmola)) estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[5-(3-benzyloksypropoksy)pirymidyn-2-ylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego i 0,1 ml kwasu trifluorooctowego w 1 ml chlorku metylenu miesza się w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie, utworzony tak roztwór odparowuje się, a pozostałość rozpuszcza w 1 ml octanu etylu i przy dodaniu heksanu doprowadza do skrystalizowania, w wyniku czego otrzymuje się 25 mg (60% wydajności teoretycznej) trifluorooctanu (3RS,4RS)-5-(3-benzyloksypropoksy)-2-[3-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyn-4-ylo]pirymidyny, w postaci bezbarwnych kryształów; MS:484 (M+H)⁺.

Przykład 146 (a) W sposób analogiczny do sposobu opisanego w przykładzie 145(a), za pomocą otwarcia pierścienia epoksydowego przy użyciu 4-benzyloksy-2(1H)-pirydonu [Chem.Pharm.Bull., 22,763-770 (1974)], z estru tert-butylowego kwasu (1RS,6SR)-7-oksa-3-azabicyklo[4.1.0]heptano-3-karboksylowego [przykład 141(b)] otrzymuje się mieszaninę estru tert-butylowego kwasu (3'RS,4'RS)-4-benzyloksy-4'-hydroksy-2-okso-3',4',5',6'-tetrahydro-2H-2'H-[1,3']bipirydyno-1'-karboksylowego i estru tert-butylowego kwasu (3'RS,4'RS)-4-benzyloksy-3'-hydroksy-2-okso-3',4',5',6'-tetrahydro-2H-2'H-[1 ,4']bipirydyno-1'-karboksylowego (1:1), w postaci bezbarwnych kryształów; MS:401 (M+H)⁺.

(b) W sposób analogiczny do sposobu opisanego w przykładzie 145(f), z mieszaniny estru tert-butylowego kwasu (3'RS,4'RS)-4-benzyloksy-4'-hydroksy-2-okso-3',4',5',6'-tetrahydro-2H-2'H-[1,3']bipirydyno-1'-karboksylowego i estru tert-butylowego kwasu (3'RS, 4'RS)-4-benzyloksy-3'-hydroksy-2-okso-3',4',5',6'-tetrahydro-2H-2'H-[1,4']bipirydyno-1'-karboksylowego (1:1), na drodze katalitycznej hydrogenacji, otrzymuje się mieszaninę estru tert-butylowego kwasu (3'RS,4'RS)-4,3'-dihydroksy-2-okso-3',4',5',6'-tetrahydro-2H-2'H-[1,4']bipirydyno-1'-karboksylowego i estru tert-butylowego kwasu (3'RS,4'RS)-4,4'-dihydroksy-2-okso-3',4',5',6'-tetrahydro-2H-2'H-[1,3']bipirydyno-1'-karboksylowego (1:1), w postaci bezbarwnej piany;MS:311 (M+H)⁺.

(c) W sposób analogiczny do sposobu opisanego w przykładzie 145(b), z mieszaniny estru tert-butylowego kwasu (3'RS,4'RS)-4,3'-dihydroksy-2-okso-3',4',5',6'-tetrahydro-2H-2H'-[1,4']bipirydyno-1'-karboksylowego i estru tert-butylowego kwasu (3'RS,4'RS)-4,4'dihydroksy-2-okso-3',4',5',6'-tetrahydro-2H-2'H-[1,3']bipirydyno-1'-karboksylowego (1:1), na drodze reakcji z (3-bromopropoksymetylo)ben200

PL 193 686 B1 zenem, w obecności węglanu potasowego, otrzymuje się mieszaninę estru tert-butylowego kwasu (3'RS,4'RS)-4-(3-benzyloksypropoksy)-3'-hydroksy-2-okso-3',4',5',6'-tetrahydro-2H-2'H-[1,4']bipirydyno-1'-karboksylowego i estru tert-butylowego kwasu (3'RS,4'RS)-4-(3-benzyloksypropoksy)-4'-hydroksy-2-okso-3',4',5',6'-tetrahydro-2H-2'H-[1,3']bipirydyno-1'-karboksylowego, w postaci bezbarwnego oleju;

MS:459 (M+H)⁺.

(d) W sposób analogiczny do sposobu opisanego w przykładzie 145(h), z mieszaniny estru tert-butylowego kwasu (3'RS,4'RS)-4-(3-benzyloksypropoksy)-3'-hydroksy-2-okso-3',4',5',6'-tetrahydro-2H-2H'-[1,4']bipirydyno-1'-karboksylowego i estru tert-butylowego kwasu (3'RS,4'RS)-4-(3-benzyloksy-propoksy)-4'-hydroksy-2-okso-3',4',5',6'-tetrahydro-2H-2'H-[1,3']bipirydyno-1'-karboksylowego, za pomocą alkilowania przy użyciu2-bromometylonaftalenu, i po rozdzieleniu obu izomerów metodą chromatograficzną na żelu krzemionkowym przy użyciudo elucji mieszaniny chlorku metylenu i octanu etylu (1:4), otrzymuje się ester tert-butylowy kwasu (3'RS,4'RS)-4-(3-benzyloksypropoksy)-4'-(naftalen-2-ylometoksy)-2-okso-3',4',5',6'-tetrahydro-2H-2'H-[1,3']bipirydyno-1'-karboksylowego; Rf : 0,64 (SiO2, chlorek metylenu:octan etylu=1:4 obj/obj), orazester tert-butylowy kwasu (3'RS,R'RS)-4-(3-benzyloksypropoksy)-3'-(naftalen-2-ylometoksy)-2-okso-3',4',5',6'-tetrahydro-2H-2'H-[1,4']bipirydyno-1'-karboksylowego; MS:599 (M+H)⁺; Rf : 0,44 (SiO2, chlorek metylenu, octan etylu =1:4 obj/obj), w postaci oleju obarwie żółtawej.

(e) W sposób analogiczny do sposobu opisanego w przykładzie 145(i), z estru tert-butylowego kwasu (3'RS,4'RS)-4-(3-benzyloksypropoksy)-3'-(naftalen-2-ylometoksy)-2-okso-3',4',5',6'-tetrahydro-2H-2'H-[1,4']bipirydyno-1'-karboksylowego, za pomocą odszczepienia grupy BOCprzy użyciukwasu trifluorooctowego, otrzymuje się trifluorooctan (3'RS,4'RS)-4-(3-benzyloksypropoksy)-3'-(naftalen-2-ylometoksy)-1',2',3',4',5',6'-heksahydro[1,4']bipirydyn-2-onu, w postaci bezbarwnego ciała stałego; MS:499 (M+H)⁺.

Przykład 147

W sposób analogiczny do sposobu opisanego w przykładzie 22(1), za pomocą odszczepienia grupy BOCprzy użyciu chlorowodoru w metanolu, otrzymuje się następujące związki:

1) -z estru tert-butylowego kwasu (1RS,2RS,3RS,5SR)-3-[4-(2-benzyloksyetoksymetylo)fenylo]-2-(naftalen-2-ylometoksy)-8-azabicyklo[3.2.1]oktano-8-karboksylowego otrzymuje się (1RS,2RS, 3RS,5SR)-3-[4-(2-benzyloksyetoksymetylo)fenylo]-2-(naftalen-2-ylometoksy)-8-azabicyklo[3.2.1]oktan, w postaci bezbarwnego oleju;Rf : 0,15 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu:metanol:amoniak = 95:5:0,1).

2) -z estru tert-butylowego kwasu (1RS,2RS,3RS,5SR)-2-(naftalen-2-ylometoksy)-3-[4-(2-fenoksyetoksymetylo)fenylo]-8-azabicyklo[3.2.1]oktano-8-karboksylowego otrzymuje się (1RS,,2RS,3RS, 5SR)-2-(naftalen-2-ylometoksy)-3-[4-(2-fenoksyetoksymetylo)fenylo]-8-azabicyklo[3.2.1]oktan, w postaci oleju o barwie żółtej; Rf: 0,21 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu:metanol:amoniak =95:5:0,1).

3) -z estru tert-butylowego kwasu (1RS,2RS,3RS,5SR)-3-(4-benzyloksymetylofenylo)-2-(naftalen-2-ylometoksy)-8-azabicyklo[3.2.1]oktano-8-karboksylowego+BOC otrzymuje się chlorowodorek (1RS,2RS,3RS,5SR)-3-(4-benzyloksymetylofenylo)-2-naftalen-2-ylometoksy)-8-azabicyklo[3.2.1]oktanu, w postaci bezbarwnego oleju;MS:464 (M+H)⁺.

4) -z estru tert-butylowego kwasu (1RS,2RS,3RS,5SR)-2-(naftalen-2-ylometoksy)-3-(4-fenylosulfanilometylofenylo)-8-azabicyklo[3.2.1]oktano-8-karboksylowego otrzymuje się chlorowodorek (1RS,2RS,3RS,5SR)-2-(naftalen-2-ylometoksy)-3-(4-fenylosulfanilometylofenylo)-8-azabicyklo[3.2.1]oktanu, w postaci bezbarwnego oleju;MS:566 (M+H)⁺.

5) - z estru tert-butylowego kwasu (1RS,2RS,3RS,5SR)-3-[4-(2-chlorobenzyloksymetylo)fenylo]-2-(naftalen-2-ylometoksy)-8-azabicyklo[3.2.1]oktano-8-karboksylowego+BOC otrzymuje się ester (1RS,2RS,3RS,5SR)-4-[2-(naftalen-2-ylometoksy)-8-azabicyklo[3.2.1.]okt-3-ylo]benzylowy kwasu 2-chlorobenzoesowego, w postaci piany o barwie żółtawej; MS:51 2 (M+H)⁺.

Pochodne BOC, zastosowane jako związki wyjściowe, wytwarza się jak następuje:

(a) W sposób analogiczny do sposobu opisanego przykładzie 1(g), za pomocą alkilowania estru tert-butylowego kwasu (1RS,2RS,3RS,5SR)-3-(4-hydroksymetylofenylo)-2-(naftalen-2-ylometoksy)-8-azabicyklo[3.2.1.]oktano-8-karboksylowego [przykład 86(eee) przy użyciu jodku 2-(benzyloksy)etylu [Helv.Chim.Acta, tom 71, 2039 (1988)], otrzymuje się ester tert-butylowy kwasu (1RS,,2RS,3RS,5SR)-3-[4-(2-benzyloksyetoksymetylo)fenylo]-2-(naftalen-2-ylometoksy)-8-azabicyklo[3.2.1]oktano-8-karboksylowego w postaci bezbarwnego oleju;MS:625 (M+NH4)⁺.

(b) W sposób analogiczny do sposobu opisanego w przykładzie l(g), za pomocą alkilowania estru tert-butylowego kwasu (1R,2RS,3RS,5SR)-3-(4-hydroksymetylofenylo)-2-(naftalen-2-ylometoksy)-8-azabicyklo[3.2.1]oktano-8-karboksylowego [przykład 86(eee)], przy użyciu bromku fenoksyetylu,

PL 193 686 B1

201 otrzymuje się ester tert-butylowy kwasu (1RS,2RS,3RS,5SR)-2-(naftalen-2-ylometoksy)-3-[4-(2-fenoksyetoksymetylo)fenylo]-8-azabicyklo[3.2.1]oktano-8-karboksylowego, w postaci bezbarwnego oleju;MS:611 (M+NH4)⁺.

(c) W sposób analogiczny do sposobu opisanego w przykładzie 1(g), za pomocą alkilowania estru tert-butylowego kwasu (1RS,2RS,3RS,5SR)-3-(4-hydroksymetylofenylo)-2-(naftalen-2-ylometoksy)-8-azabicyklo[3.2.1]oktano-8-karboksylowego [przykład 86(eee)], przy użyciu bromku benzylu, otrzymuje się ester tert-butylowy kwasu (1RS,2RS,3RS,5SR)-3-(4-benzyloksymetylofenylo)-2-(naftalen-2-ylometoksy)-8-azabicyklo[3.2.1]oktano-8-karboksylowego+BOC, którego, jako surowca, używa się w reakcji z odszczepieniem grupy BOC.

(d) W sposób analogiczny do sposobu opisanego w przykładzie 33(a), na drodze reakcji estru tert-butylowego kwasu (1RS,2RS,3RS,4SR)-3-(4-hydroksymetylofenylo)-2-(naftalen-2-ylometoksy)-8-azabicyklo[3.2.1]oktano-8-karboksylowego [przykład 86(eee)] z sulfidem difenylowym w obecności tributylofosfiny, otrzymuje się ester tert-butylowy kwasu (1RS,2RS,3RS,5SR)-2-(naftalen-2-ylometoksy)-3-(4-fenylosulfanilometylofenylo)-8-azabicyklo[3.2.1]oktano-8-karboksylowego, w postaci bezbarwnego oleju;MS:566 (M+H)⁺.

(e) W sposób analogiczny do sposobu opisanego w przykładzie 22(k), za pomocą zestryfikowania estru tert-butylowego kwasu (1RS, 2RS,3RS,5SR)-3-(4-hydroksymetylofenylo)-2-(naftalen-2-ylometoksy)-8-azabicyklo[3.2.1]oktano-8-karboksylowego [przykład 86(eee)] przy użyciu chlorku 2-chlorobenzoilu, otrzymuje się ester (1RS,2RS,3RS,5SR)-4-[2-(naftalen-2-ylometoksy)-8-azabicyklo [3.2.1]okt-3-ylobenzylowy kwasu 2-chlorobenzoesowego, w postaci bezbarwnego oleju, którego, jako surowca, używa się w reakcji z odszczepieniem grupy BOC.

Przykład 148

W sposób analogiczny do sposobu opisanego w przykładzie 22(1), z estru tert-butylowego kwasu (3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-metoksymetylo-5-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego, za pomocą odszczepienia grupy BOC przy użyciu chlorowodoru w metanolu, otrzymuje się (3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-metoksymetylo-5-(naftalen-2-ylometoksy)piperydynę, jako bezpostaciowe, bezbarwne ciało stałe; MS:526 (M+H)⁺.

Ester tert-butylowy kwasu (3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenylo]-3-metoksymetylo-5-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego, zastosowany jako związek wyjściowy, syntetyzuje sięjak następuje:

(a) W sposób analogiczny do sposobu opisanego w przykładzie 68(a)-(b), wpierw zabezpiecza się pierwszorzędową grupę hydroksylowa (3RS,4RS)-i (3SR,4RS)-1-benzylo-3-hydroksymetylopiperydyn-4-olu [E. Jaeger i J.H. Biel, J.Org. Chem., 30(3), 740 -744 (1965)], przy czym w miejsce tert-butylodifenylochlorosilanu, trifenylochlorometan, analogicznie do przykładu 22(h), wprowadza się do pirydyny i w taki sposób otrzymuje się (3RS,4RS)-i (3SR,4RS)-1-benzylo-3-trityloksymetylopiperydyn-4-ol. W wyniku następującego po tym utlenienia przy użyciu chlorku oksalilu w sulfotlenku dimetylowym, otrzymuje się (RS)-1-benzylo-3-trityloksymetylopiperydyn-4-on w postaci bezbarwnej piany; MS:462 (M+H)⁺.

Na drodze następującej potem reakcji z 4-jodoanizolem, analogicznie do przykładu 62(b), otrzymuje się mieszaninę (3RS,4RS)- i (3RS,4SR)-1-benzylo-4-(4-metoksyfenylo)-3-trityloksymetylopiperydyn-4-olu, w postaci bezbarwnego ciałastałego;MS:570(M+H)⁺.

(b) Do roztworu 8,36 g (14,6 mmola) mieszaniny (3RS,4RS)-i (3RS, 4SR)-1-benzylo-4-(4-metoksyfenylo)-3-trityloksymetylopiperydyn-4-olu w 20 ml suchej pirydyny wkrapla się, w ciągu 20 minut, roztwór 5,5 ml (58,7 mmola) tlenochlorku fosforu w 20 ml suchej pirydyny. Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 20 godzin w temperaturze 60°C. Utworzoną mieszaninę reakcyjną o barwie ciemnoczerwonej schładza się i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość rozpuszcza się w chlorku metylenu, po czym dodaje się nasycony roztwór węglanu sodowego. Fazę organiczną oddziela się i osusza siarczanem sodowym, a następnie odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym, przy użyciu do elucji mieszaniny toluenu i octanu etylu (20:1), w wyniku czego otrzymuje się 6,1 g (75% wydajności teoretycznej) (RS)-1-benzylo-4-(4-metoksyfenylo)-3-trityloksymetylo-1,2,3,6-tetrahydropirydyny, w postaci bezbarwnego ciała stałego; MS:552 (M+H)⁺.

(c) W sposób analogiczny do sposobu opisanego w przykładzie 62(d), za pomocą hydroborowania (RS)-1-benzylo-4-(4-metoksyfenylo)-3-trityloksymetylo-1,2,3,6-tetrahydropirydyny przy użyciu kompleksu tetrahydrofuran-boran i następującego po tym utlenienia przy użyciu nadwęglanu sodowe202

PL 193 686 B1 go, otrzymuje się (3RS,4RS,5SR)-1-benzylo-4-(4-metoksyfenylo)-5-trityloksymetylopiperydyn-3-ol, w postaci bezbarwnej piany;MS:570 (M+H)⁺.

(d) W sposób analogiczny do sposobu opisanego w przykładzie 44(d), z (3RS,4RS,5SR)-1-benzylo-4-(4-metoksyfenylo)-5-trityloksymetylopiperydyn-3-olu, za pomocą jednoczesnego odszczepienia grupy metoksylowej i grupy trityloksylowej przy użyciu trójbromku boru, otrzymuje się bromowodorek (3RS,4RS,5SR)-1-benzylo-5-hydroksymetylo-4-(4-hydroksyfenylo)piperydyn-3-olu, w postaci ciała stałego o barwie białej; MS:314 (M+H)⁺.

(e) W sposób analogiczny do sposobu opisanego w przykładzie 2(e), z bromowodorku (3RS,4RS,5SR)-1-benzylo-5-hydroksymetylo-4-(4-hydroksyfenylo)piperydyn-3-olu, za pomocą katalitycznego uwodornienia pod ciśnieniem atmosferycznym, przy użyciu, jako katalizatora, 10% palladu na węglu w metanolu, otrzymuje się bromowodorek (3RS,4RS,5SR)-5-hydroksymetylo-4-(4-hydroksyfenylo)piperydyn-3-olu, w postaci bezbarwnej piany;MS:224 (M+H)⁺.

(f) W sposób analogiczny do sposobu opisanego w przykładzie 1(f), na drodze reakcji bromowodorku (3RS,4RS,5SR)-5-hydroksymetylo-4-(4-hydroksyfenylo)piperydyn-3-olu z dwuwęglanem di-tert-butylu otrzymuje się ester tert-butylowy kwasu (3RS,4RS,5SR)-3-hydroksy-5-hydroksymetylo-4-(4-hydroksyfenylo)piperydyno-1-karboksylowego, w postaci bezbarwnej piany.

(g) W sposób analogiczny do sposobu opisanego w przykładzie 44(e), za pomocą alkilowania estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS,5SR)-3-hydroksy-5-hydroksymetylo-4-(4-hydroksyfenylo)piperydyno-1-karboksylowego przy użyciu eteru benzylowo-3-bromopropylowego, w obecności węglanu potasowego w 2-butanonie, otrzymuje się ester tert-butylowy kwasu (3RS,4RS,5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-hydroksy-5-hydroksymetylopiperydyno-1-karboksylowy, w postaci bezbarwnego oleju;MS:472 (M+H)⁺.

(h) W sposób analogiczny do sposobu opisanego w przykładzie 22(h), na drodze reakcji estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS,5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-hydroksy-5-hydroksymetylopiperydyno-1-karboksylowego, przy użyciu trifenylochlorometanu w pirydynie, otrzymuje się ester tert-butylowy kwasu (3RS,4RS,5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenylo]-3-hydroksy-5-trityloksymetylopiperydyno-1-karboksylowego, w postaci bezbarwnej piany,MS:731 (M+NH4)⁺.

Z wytworzonego związku, za pomocą alkilowania przy użyciu 2-bromometylonaftalenu, analogicznie do przykładu 62(h), otrzymuje się ester tert-butylowy kwasu (3RS,4RS,5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)-5-trityloksymetylopiperydyno-1-karboksylowego, w postaci bezbarwnej piany;MS:871 (M+NH4)⁺.

Następnie, z wytworzonego związku, za pomocą selektywnego odszczepienia grupy tritylowej przy użyciu mieszaniny kwasu trifluorooctowego i bezwodnika kwasu trifluorooctowego w chlorku metylenu, analogicznie do przykładu 86(u), otrzymuje się ester tert-butylowy kwasu (3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-hydroksymetylo-5-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego, w postaci bezbarwnego ciała stałego; MS:612 (M+H)⁺.

Wytworzony związek poddaje się alkilowaniu, analogicznie do przykładu 62(h), w wyniku czego otrzymuje się ester tert-butylowy kwasu (3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-metoksymetylo-5-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego, w postaci bezbarwnego ciała stałego; MS:626 (M+H)⁺.

P r zyk ł a d 149

W sposób analogiczny do sposobu opisanego w przykładzie 22(1), za pomocą odszczepienia grupy BOCprzy użyciu chlorowodoru w metanolu, otrzymuje się następujące związki:

1) - z estru tert-butylowego kwasu (3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-hydroksymetylo-5-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego [przykład 148(h)] otrzymuje się chlorowodorek (3SR,4RS,5RS)-[4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-5-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyn-3-ylo]metanolu, w postaci bezbarwnego ciała stałego; MS:512 (M+H)⁺;

2) - z estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS,5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)-5-(pirydyn-4-ylosulfanilometylo)piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się chlorowodorek (3SR,4RS,5RS)-4-[4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-5-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyn-3-ylo-metylosulfanilo)pirydyny, w postaci bezbarwnego ciała stałego; MS:605 (M+H)⁺;

3) - z estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS,5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)-5-fenylosulfanilometylopiperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się chlorowodorek (3RS,4RS,5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)-5-fenylosulfanilometylopiperydyny, w postaci bezbarwnego olejuMS:604 (M+H)⁺;

PL 193 686 B1

203

4) - z estru tert-butylowego kwasu (3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-(2-morfolin-4-yloetoksymetylo)-5-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się (3SR,4RS,5RS)-4-[2-[4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-5-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyn-3-ylometoksy]etylo]morfolinę, w postaci bezbarwnego oleju; MS:625 (M+H)⁺;

5) - z estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS,5RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-di-etyloaminometylo-5-(naftalen-2-ylometoksy) piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się (3SR,4RS, 5RS)-[4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-5-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyn-3-ylometylo]dietyloaminę, w postaci oleju o barwie żółtawej; MS:567 (M+H)⁺;

6) - z estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS,5RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-[[(2-dimetyloaminoetylo)metyloamino]metylo]-5-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się (3SR,4RS,5RS)-N-[4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-5-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyn-3-ylometylo]-N,N',N'-trimetyloetano-1,2-diaminę, w postaci oleju o barwie żółtawej; MS:596 (M+H)⁺;

7) - z estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS,5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)-5-[1,2,4]triazol-1-ilometylopiperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się chlorowodorek (3RS,4RS,5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)-5-[1,2,4]triazol-1-ilometylopiperydyny, w postaci bezbarwnego ciała stałego; MS:563 (M+H)⁺;

8) - z estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS,5RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)-5-(2-oksoimidazolidyn-1-ylometylo)piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się (3SR,4RS,5RS)-1-[4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-5-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyn-3-ylometylo]imidazolidyn-2-on, w postaci bezbrwnego ciała stałego; MS:580 (M+H)⁺;

9) - z estru tert-butylowego kwasu (3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)-5-sulfooksymetylopiperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się sól trimetyloamoniową monoestru (3SR,4RS,5RS)-[4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-5-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyn-3-ylometylowego kwasu siarkowego, w postaci bezbarwnego ciała stałego; MS:590 (M+H)⁺.

Pochodne BOC, zastosowane jako związki wyjściowe, wytwarza się jak następuje:

(a) W sposób analogiczny do sposobu opisanego w przykładzie 33(a), na drodze reakcji estru tert-butylowego kwasu (3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-hydroksymetylo-5-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego [przykład 148(h)] z 4,4'-ditiopirydyną w obecności tributylofosfiny, otrzymuje się ester tert-butylowy kwasu (3RS,4RS,5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)-5-(pirydyn-4-ylosulfanilometylo)piperydyno-1-karboksylowego, w postaci półstałej substancji o barwie żółtej; MS:705 (M+H)⁺.

(b) W sposób analogiczny do sposobu opisanego w przykładzie 33(a), na drodze reakcji estru tert-butylowego kwasu (3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-hydroksymetylo-5-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego [przykład 148(h)], z sulfidem difenylowym w obecności tributylofosfiny, otrzymuje się ester tert-butylowy kwasu (3RS,4RS,5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)-5-fenylosulfanilometylopiperydyno-1-karboksylowego, w postaci bezbarwnego oleju; MS:721 (M+NH4)⁺.

(c) W sposób analogiczny do sposobu opisanego w przykładzie l(g), za pomocą alkilowania estru tert-butylowego kwasu (3SR, 4RS,5RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-hydroksymetylo-5-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego [przykład 148(h)], przy użyciu 4-(2-chloroetylo)morfoliny, otrzymuje się ester tert-butylowy kwasu (3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-(2-morfolin-4-yloetoksymetylo)-5-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego, w postaci bezbarwnego oleju; MS:725 (M+H)⁺.

(d) Sposobem znanym z piśmiennictwa, na drodze reakcji estru tert-butylowego kwasu (3SR, 4RS,5RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-hydroksymetylo-5-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego [przykład 148(h)] z chlorkiem metanosulfonylu, otrzymuje się ester tert-butylowy kwasu (3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-metanosulfonyloksymetylo-5-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego, w postaci bezbarwnego ciała stałego; MS:707 (M+NH4)⁺.

Następnie, wytworzony związek poddaje się reakcji z dietyloaminą w środowisku acetonitrylu, w temperaturze 50°C, analogicznie do przykładu 34, w wyniku czego otrzymuje się ester tert-butylowy kwasu (3RS,4RS,5RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-dietyloaminometylo-5-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego, w postaci piany o barwie brązowej; MS:667 (M+H)⁺.

(e) Na drodze reakcji estru tert-butylowego kwasu (3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-metanosulfonyloksymetylo)-5-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego z N,N,N'-trimetyloetylenodiaminą w środowisku dimetyloformamidu, w temperaturze 100°C, analo204

PL 193 686 B1 gicznie do przykładu 34, otrzymuje się ester tert-butylowy kwasu (3RS,4RS,5RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenylo]-3-[[(2-dimetyloaminoetylo)metyloamino]metylo]-5-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego, w postaci bezbarwnego oleju;MS:696 (M+H)⁺.

(f) Roztwór 22 mg (0,32 mmola) 1,2,4-triazolu w 5 ml DMF schładza się do temperatury 0°C, po czym dodaje się 15 mg (0,29 mmola) wodorku sodowego (w postaci 50%-owej zawiesiny w oleju wazelinowym). Następnie pozwala się utworzonej tak mieszaninie ogrzać się do temperatury pokojowej imiesza się ją jeszcze w ciągu godziny. Do otrzymanego roztworu wprowadza się 70 mg (0,105 mmola) estru tert-butylowego kwasu (3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksyfenylo]-3-metanosulfonyloksymetylo-5-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego. Powstałą mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w ciągu 24 godzin w temperaturze 100°C. W celu zakończenia obróbki, mieszaninę reakcyjną odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymaną pozostałość poddaje się ekstrakcji mieszaniną wody i chlorku metylenu. Fazę organiczną oddziela się, osusza siarczanem sodowym iodparowuje. 70 mg produktu poddaje się oczyszczaniu za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym, przy użyciu do elucji mieszaniny chlorku metylenu i metanolu (98:2), w wyniku czego otrzymuje się 52 mg (77% wydajności teoretycznej estru tert-butylowego kwasu (3RS, 4RS,5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)-5-[1,2,4]triazol-1-ilopiperydyno-1-karboksylowego, w postaci bezbarwnego ciała stałego;MS:663 (M+H)⁺.

(g) W sposób analogiczny do sposobu opisanego w przykładzie 149(f), na drodze reakcji estru tert-butylowego kwasu (3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-metanosulfonyloksymetylo-5-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego z imidazolidyn-2-onem, otrzymuje się ester tert-butylowy kwasu (3RS,4RS,5RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)-5-(2-oksoimidazolidyn-1-ylometylo)piperydyno-1-karboksylowgo, w postaci oleju o barwie żółtawej.

(h) Do roztworu 100 mg (0,136 mmola) estru tert-butylowego kwasu (3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-hydroksymetylo-5-naftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego [przykład 148(h)] w 10 ml suchej pirydyny, wprowadza się 78 mg (0,43 mmola) kompleksu trójtlenek siarki-trimetyloamina i całość miesza się w ciągu36 godzin w temperaturze pokojowej. W celu zakończenia obróbki, otrzymaną mieszaninę reakcyjną zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem i produkt surowy poddaje się bezpośrednio oczyszczaniu za pomocą chromatografii szybkiej na żelu krzemionkowym, przy użyciu do elucji mieszaniny chlorku metylenu i metanolu (9:1), w wyniku czego otrzymuje się 102 mg soli trimetyloamoniowej estru tert-butylowego kwasu (3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)-5-sulfooksymetylo)piperydyno-1-karboksylowego, w postaci bezbarwnego ciała stałego; MS:690 (M-H)^-.

Przykład 150

W sposób analogiczny do sposobu opisanego w przykładzie 10(b), za pomocą odszczepienia grupy BOC przy użyciu bromku cynkowego w chlorku metylenu, wytwarza się związki następujące:

1) - z estru tert-butylowego kwasu (3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-[3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)propylokarbamoiloksymetylo]-5-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się ester (3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenylo]-5-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyn-3-ylometylowy kwasu [3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)propylo]karbaminowego, w postaci bezbarwnego ciała stałego; MS:695 (M+H)⁺.

2) - z estru tert-butylowego kwasu (3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-(2-morfolin-4-yloetylokarbamoiloksymetylo)-5-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się ester (3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-5-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyn-3-ylometylowy kwasu (2-morfolin-4-yloetylo)karbaminowego, w postaci bezbarwnego oleju; MS:668 (M+H)⁺.

3) -z estru tert-butylowego kwasu (3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-karbamoiloksymetylo-5-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się ester (3SR, 4RS,5RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-5-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyno-3-ylometylowy kwasu karbaminowego, w postaci bezbarwnego ciała stałego; MS:555 (M+H)⁺.

Pochodne BOC, zastosowane jako związki wyjściowe, wytwarza się w sposób następujący:

(a) Mieszaninę 90 mg (0,15 mmola) estru tert-butylowego kwasu (3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-hydroksymetylo-5-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego [przykład 148(h)] i 60 mg (0,75 mmola) węglanu litowego w 10 ml suchego tetrahydrofuranu oziębia się do temperatury 0°C, po czym wkrapla się, przy oziębianiu lodem, roztwór 0,90 ml (1,6 mmola) 1,93 N roztworu fosgenu w toluenie. W celu doprowadzenia reakcji do końca całość miesza się przez noc w temperaturze pokojowej. Następnie, w celu usunięcia nadmiaru fosgenu, mieszaninę reakcyjną

PL 193 686 B1

205 zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymany ester kwasu chloromrówkowego o barwie czerwonej rozpuszcza się w 10 ml tetrahydrofuranu. Do otrzymanej mieszaniny wprowadza się 58 mg (0,38 mmola) 1-(3-aminopropylo)-4-metylopiperazyny i całość miesza się w ciągu 3 godzin w temperaturze pokojowej. W celu zakończenia obróbki, mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się 40 ml chlorku metylenu, a potem poddaje ekstrakcji przy użyciu 20 ml wody. Fazę organiczną osusza się siarczanem sodowym, po czym zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość poddaje się oczyszczaniu za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym, przy użyciu do elucji mieszaniny chlorku metylenu, metanolu i amoniaku (95:5:0,1), w wyniku czego otrzymuje się 85 mg (73% wydajności teoretycznej) estru tert-butylowego kwasu (3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-[3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)propylokarbamoiloksymetylo]-5-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego, w postaci bezbarwnego ciała stałego; MS:795 (M+H)⁺.

(b) W sposób analogiczny do sposobu opisanego w przykładzie 150(a), z estru tert-butylowego kwasu (3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-hydroksymetylo-5-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego [przykład 148(h)] syntetyzuje się odpowiedni ester kwasu chloromrówkowego, z którego, na drodze reakcji z 4-(2-aminoetylo)morfoliną otrzymuje się ester tert-butylowy kwasu (3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-(2-morfolinyl-4-yloetylokarbamoiloksymetylo)-5-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego, w postaci bezbarwnego ciała stałego; MS:768 (M+H)⁺.

(c) W sposób analogiczny do sposobu opisanego w przykładzie 150(a), z estru tert-butylowego kwasu (3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenylo]-3-hydroksymetylo-5-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyn-1-karboksylowego [przykład 148(h)] wytwarza się odpowiedni ester kwasu chloromrówkowego, z którego, na drodze reakcji z roztworem amoniaku w tetrahydrofuranie otrzymuje się ester tert-butylowy kwasu (3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-karbamoiloksymetylo-5-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego, w postaci bezbarwnego ciała stałego; MS:672 (M+NH4)⁺.

Przykład 151

W sposób analogiczny do sposobu opisanego w przykładzie 22(1), za pomocą odszczepienia grupy BOC przy użyciu chlorowodoru w metanolu, otrzymuje się następujące związki:

1) - z estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(2-benzyloksyetoksymetylo)fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się (3RS,4RS)-4-[4-(2-benzyloksyetoksymetylo)fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)piperydynę, w postaci bezbarwnej piany; MS:482 (M+H)⁺;

2) - z estru tert-butylowego kwasu (3SR,4RS,5RS)-4-[4-(2-benzyloksyetoksymetylo)fenylo]-3-hydroksymetylo-5-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się (3SR,4RS, 5RS)-[4-[4-(2-benzyloksyetoksymetylo)fenylo]-5-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyn-3-ylo]metanol, w postaci bezbarwnego oleju; MS:512 (M+H)⁺;

3) - z estru tert-butylowego kwasu (3SR,4RS,5RS)-4-[4-(2-benzyloksyetoksymetylo)fenylo]-3-metoksymetylo-5-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się (3SR,4RS, 5RS)-4-[4-(2-benzyloksyetoksymetylo)fenylo]-3-metoksymetylo-5-(naftalen-2-ylometoksy)piperydynę, w postaci bezbarwnego oleju; MS:526 (M+H)⁺;

4) - z estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS,5SR)-4-[4-(2-benzyloksyetoksymetylo)fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)-5-(pirydyn-3-ylometoksymetylo)piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się (3SR,4RS,5RS)-3-[4-[4-(2-benzyloksyetoksymetylo)fenylo]-5-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyn-3-ylometoksymetylo]pirydynę, w postaci bezbarwnego oleju; MS:603 (M+H)⁺;

5)-z estru tert-butylowego kwasu (3SR,4RS,5RS)-4-[4-(2-benzyloksyetoksymetylo)fenylo]-3-(2-metoksyetoksymetylo)-5-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się (3SR, 4RS,5RS)-4-[4-(2-benzyloksyetoksymetylo)fenylo]-3-(2-metoksyetoksymetylo)-5-(naftalen-2-ylometoksy)piperydynę, w postaci bezbarwnego oleju; MS:570 (M+H)⁺;

6)- z mieszaniny estrów tert-butyłowych kwasu (3RS,4RS,5SR)-i kwasu (3SR, 4SR,5RS)-4-[4-(2-benzyloksyetoksymetylo)fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)-5-[3-[(RS)-tetrahydropiran-2-yloksy]propoksymetylo]piperydyno-1-karboksylowego, przy jednoczesnym odszczepieniu grupy THF, otrzymuje się (3SR,4RS,5RS)-3-[4-[4-(2-benzyloksyetoksymetylo)fenylo]-5-naftalen-2-ylometoksy)piperydyn-3-ylometoksy]propan-1-ol, w postaci bezbarwnego oleju; MS:570 (M+H)⁺;

7) - z estru tert-butylowego kwasu (3SR,4RS,5RS)-3-metoksymetylo-4-{4-[(metylofenylokarbamoiloksy)metylo]-fenylo}-5-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się ester (3SR,4RS,5RS)-4-[3-metoksymetylo-5-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyn-4-ylo]benzylowy kwasu benzylometylokarbaminowego, w postaci bezbarwnego oleju; MS:525 (M+H)⁺;

206

PL 193 686 B1

8)- estru tert-butylowego kwasu (3SR,4RS,5RS)-4-[4-[(benzylometylokarbamoiloksy)metylo]fenylo]-3-metoksyruetylo-5-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się ester (3SR,4RS,5RS)-4-[3-metoksymetylo-5-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyn-4-ylo]benzylowy kwasu benzylometylokarbaminowego, w postaci bezbarwnego oleju; MS:539 (M+H)⁺.

Pochodne BOC, zastosowane jako związki wyjściowe, wytwarza się jak następuje:

(a)W sposób analogiczny do sposobu opisanego w przykładzie 1(g), za pomocą alkilowania estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-hydroksymetylofenylo)-3-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego [przykład 22(j)] przy użyciu jodku 2-(benzyloksy)etylu [Helv.Chim.Acta, tom 71, 2039 (1988), otrzymuje się ester tert-butylowy kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(2-benzyloksyetoksymetylo)fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy) piperydyno-1-karboksylowego, w postaci bezbarwnej piany; MS:599 (M+NH4)⁺.

(b) W sposób analogiczny do sposobu opisanego w przykładzie 22(d), z (3RS,4RS,5SR)-1-benzylo-4-(4-bromofenylo)-5-hydroksymetylopiperydyn-3-olu [przykład 68(e)], na drodze katalizowanej palladem reakcji karbonylowania przy użyciu tlenku węgla w metanolu, otrzymuje się ester metylowy kwasu (3RS,4RS,5SR)-4-(1-benzylo-3-hydroksy)-5-hydroksymetylopiperydyn-4-ylo)benzoesowego, z którego, na drodze hydrogenolizy prowadzonej w obecności 5% palladu na węglu, pod ciśnieniem atmosferycznym, w środowisku metanolu, analogicznie do przykładu 2(e), wytwarza się ester metylowy kwasu 4-(3-hydroksy-5-hydroksymetylopiperydyn-4-ylo)benzoesowego. Następnie wprowadza się grupę BOCw sposób analogiczny do sposobu opisanego w przykładzie 1(f), w wyniku czego otrzymuje się ester tert-butylowy kwasu (3RS,4RS,5SR)-3-hydroksy-5-hydroksymetylo-4-(4-metoksykarbonylofenylo)piperydyno-1-karboksylowego, z którego na drodze reakcji z trifenylochlorometanem, analogicznie do przykładu 68(i), wytwarza się ester tert-butylowy kwasu (3RS,4RS,5SR)-3-hydroksy-4-(4-metoksykarbonylofenylo)-5-trityloksymetylopiperydyno-1-karboksylowego.

Następnie, wytworzony związek poddaje się alkilowaniu przy użyciu 2-bromometylonaftalenu, analogicznie do przykładu 1(g), w wyniku czego otrzymuje się ester tert-butylowy kwasu (3RS,4RS,5SR)-4-(4-metoksykarbonylofenylo)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-5-trityloksymetylopiperydyno-1-karboksylowego, z którego, na drodze redukcji przy użyciu tetrahydroboranu litowego, analogicznie do przykładu 22(e), otrzymuje się ester tert-butylowy kwasu (3RS,4RS,5SR)-4-(4-hydroksymetylofenylo)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-5-trityloksymetylopiperydyno-1-karboksylowego, w postaci bezbarwnej piany; MS:737 (M+NH4)⁺.

W wyniku przeprowadzonego następnie alkilowania przy użyciu jodku 2-(benzyloksy)etylu [Helv.Chim.Acta, tom 71, 2039 (1988)], analogicznie do przykładu 1(g), otrzymuje się ester tert-butylowy kwasu (3RS,4RS,5SR)-4-[4-(2-benzyloksyetoksymetylo)fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)-5-trityloksymetylopiperydyno-1-karboksylowego, z którego, za pomocą odszczepienia grupy tritylowej przy użyciu mieszaniny kwasu trifluorooctowego i bezwodnika kwasu trifluorooctowego w chlorku metylenu, analogicznie do przykładu 86(u), otrzymuje się ester tert-butylowy kwasu (3SR,4RS,5RS)-4-[4-(2-benzyloksyetoksymetylo)fenylo]-3-hydroksymetylo-5-(naftaleno-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego, w postaci bezbarwnego oleju; MS:629 (M+NH4)⁺.

(c)W sposób analogiczny do sposobu opisanego w przykładzie 1(g), za pomocą alkilowania estru tert-butylowego kwasu (3SR, 4RS,5RS)-4-[4-(2-benzyloksyetoksymetylo)fenylo]-3-hydroksymetylo-5-(naftaleno-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego przy użyciu jodku metylu, otrzymuje się ester tert-butylowy kwasu (3SR,4RS,5RS)-4-[4-(2-benzyloksyetoksymetylo)fenylo]-3-metoksymetylo-5-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego, w postaci bezbarwnego oleju; MS:643 (M+NH4)⁺.

(d)W sposób analogiczny do sposobu opisanego w przykładzie 1(g), za pomocą alkilowania estru tert-butylowego kwasu (3SR,4RS,5RS)-4-[4-(2-benzyloksyetoksymetylo)fenylo]-3-hydroksymetylo-5-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego przy użyciu 3-(chlorometylopirydyny), otrzymuje się ester tert-butylowy kwasu (3RS,4RS,5SR)-4-[4-(2-benzyloksyetoksymetylo)fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)-5-(pirydyn-3-ylometoksymetylo)piperydyno-1-karboksylowego, w postaci bezbarwnego oleju; MS:703 (M+H)⁺.

(e)W sposób analogiczny do sposobu opisanego w przykładzie 1(g), za pomocą alkilowania estru tert-butylowego kwasu (3SR,4RS,5RS)-4-[4-(2-benzyloksyetoksymetylo)fenylo]-3-hydroksymetylo-5-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego przy użyciu bromku 2-metoksyetylu, otrzymuje się ester tert-butylowy kwasu (3SR,4RS,5RS)-4-[4-(2-benzyloksyetoksymetylo)fenylo]-3-(2-metoksyetoksymetylo)-5-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego, w postaci bezbarwnego oleju; MS:687 (M+NH4)⁺.

PL 193 686 B1

207 (f) W sposób analogiczny do sposobu opisanego w przykładzie 1(g), za pomocą alkilowania estru tert-butylowego kwasu (3SR,4RS,5RS)-4-[4-(2-benzyloksyetoksymetylo)fenylo]-3-hydroksymetylo-5-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego, przy użyciu rac-2-(3-bromopropoksy)tetrahyro-2H-piranu [J.Org.Chem., 53, 25, 5903 -5908 (1988)], otrzymuje się mieszaninę estrów tert-butylowych kwasu (3RS,4RS,5SR)-i kwasu (3SR,4SR,5RS)-4-[4-(2-benzyloksyetoksymetylo)fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)-5-[3-[(RS)-tetrahydropiran-2-yloksy]propoksymetylo]-piperydyno-1-karboksylowego, w postaci bezbarwnego oleju;MS:771 (M+NH4)⁺.

(g) W sposób analogiczny do sposobu opisanego w przykładzie 24(m), na drodze reakcji estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS,5SR)-4-(4-hydroksymetylofenylo)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-5-trityloksymetylopiperydyn-1-karboksylowego przy użyciu izocyjanianu fenylu, otrzymuje się ester tert-butylowy kwasu (3RS,4RS,5SR)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-4-(4-fenylokarbamoilometylofenylo)-5-trityloksymetylopiperydyno-1-karboksylowego, z którego, za pomocą odszczepienia grupy tritylowej przy użyciu mieszaniny kwasu trifluorooctowego i bezwodnika kwasu trifluorooctowego w chlorku metylenu, analogicznie do przykładu 86(u), otrzymuje się ester tert-butylowy kwasu (3SR,4RS,5RS)-3-hydroksymetylo-5-(naftalen-2-ylometoksy)-4-(4-fenylokarbamoilometoksymetylofenylo)-piperydyno-1-karboksylowego. Następnie, za pomocą alkilowania przy użyciu jodku metylu, analogicznie do przykładu 1(g), otrzymuje się ester tert-butylowy kwasu (3SR,4RS,5RS)-3-metoksymetylo-4-{4-(metylofenylokarbamoiloksy)metylo]fenylo}-5-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego, w postaci bezbarwnego oleju;MS:642 (M+NH4)⁺.

(h) W sposób analogiczny do sposobu opisanego w przykładzie 24(m), na drodze reakcji estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS,5SR)-4-(4-hydroksymetylofenylo)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-5-trityloksymetylopiperydyno-1-karboksylowego przy użyciu izocyjanianu benzylu, otrzymuje się ester tert-butylowy kwasu (3RS,4RS,5SR)-4-(4-benzylokarbamoiloksymetylofenylo)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-5-trityloksymetylopiperydyno-1-karboksylowego, z którego, za pomocą odszczepienia grupy tritylowej przy użyciu mieszaniny kwasu trifluorooctowego i bezwodnika kwasu trifluorooctowego w chlorku metylenu, analogicznie do przykładu 86(u), otrzymuje się ester tert-butylowy kwasu (3SR,4RS,5RS)-4-(4-benzylokarbamoiloksymetylofenylo)-3-hydroksymetylo-5-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego.

Wytworzony tak związek poddaje się alkilowaniu przy użyciu jodku metylu, analogicznie do przykładu 1(g), w wyniku czego otrzymuje się ester butylowy kwasu (3SR,4RS,5RS)-4-[4-(benzylometylokarbamoiloksy)metylo]fenylo]-3-metoksymetylo-5-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego, w postaci bezbarwnego oleju;MS:656 (M+NH4)⁺.

P r zyk ł a d 152

Za pomocą odszczepienia grupy BOC przy użyciu bromku cynkowego w chlorku metylenu wytwarza się następujące związki:

1) - z estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-3-(4-metylosulfanilobenzyloksy)piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się (3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-3-(4-metylosulfanilobenzyloksy)piperydynę, w postaci oleju o barwie żółtawej;MS:332 (M+H)⁺.

2) - z mieszaniny estrów kwasu (3RS,4RS)-i kwasu (3SR,4SR)-4-(4-fluorofenylo)-3-(RS)-4-metanosulfinylobenzyloksy)-piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się mieszaninę (3RS,4RS)-i (3SR, 4SR)-4-(4-fluorofenylo)-3-[(RS)-4-metylosulfinylobenzoiloksy]piperydyn w postaci oleju o barwie żółtawej; MS:348 (M+H)⁺.

3) - z estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-3-(4-metylosulfonylobenzyloksy)piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się bromowodorek (3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-3-(4-metylosulfonylobenzyloksy)piperydyny, w postaci ciała stałego o barwie żółtawej; MS:364 (M+H)⁺.

4) - z estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoksynaftalen-2-ylometoksy)-4-(4-hydroksyfenylo)piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się (3RS,4RS)-4-[3-(1,4-dimetoksynaftalen-2-ylometoksy)piperydyn-4-ylo]fenol, w postaci bezbarwnego ciała stałego; MS:394 (M+H)⁺.

5) - z estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(3-cyjanobenzyloksy)fenylo]-3-(1,4-dimetoksynaftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego, przy użyciu bromku cynkowego, otrzymuje się (3RS,4RS)-3-[4-[3-(1,4-dimetoksynaftalen-2-ylometoksy)piperydyn-4-ylo]fenoksymetylo]benzonitryl, w postaci bezbarwnego ciała stałego; MS:509 (M+H).

Pochodne BOC, zastosowane jako związki wyjściowe, wytwarza się jak następuje:

(a)W sposób analogiczny do sposobu opisanego w przykładzie 1(g), za pomocą alkilowania estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-3-hydroksypiperydyno-1-karboksylowego [przykład 3(b)] przy użyciu chlorku 4-metylobenzylu [J.Org.Chem., 53(3), 561-569 (1988)], otrzymuje

208

PL 193 686 B1 się ester tert-butylowy kwasu (3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-3-(4-metylosulfanilobenzyloksy)piperydyno-1-karboksylowego, w postaci bezbarwnego oleju;MS:432 (M+H)⁺.

(b) W sposób analogiczny do sposobu opisanego w przykładzie 58(i), za pomocą utlenienia estru butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-3-(4-metylosulfanilobenzyloksy)piperydyno-1-karboksylowego, przy użyciu nadjodanu sodowego, otrzymuje się mieszaninę estrów tert-butylowych kwasu (3RS,4RS)-i kwasu (3SR,4SR)-4-(4-fluorofenylo)-3-[(RS)-4-metanosulfinylobenzyloksy]piperydyno-1-karboksylowego, w postaci oleju o barwie żółtawej; MS:448 (M+H)⁺.

(c) Do roztworu 115 mg (0,27 mmola) estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-3-(4-metylosulfanilobenzyloksy)piperydyno-1-karboksylowego w 2 ml chlorku metylenu wprowadza się 126 mg (0,586 mmola) kwasu m-chlorobenzoesowego. Następnie, utworzoną tak mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu2 godzin w temperaturze pokojowej, po czym zobojętnia przy użyciu węglanu potasowego w metanolu. Następnie otrzymany roztwór rozcieńcza sięchlorkiem metylenu i poddaje dalszej obróbce w zwykły sposób. Otrzymany tak produkt surowy poddaje się oczyszczaniu za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym, przy użyciudo elucji mieszaniny chlorku metylenu i eteru (4:1), w wyniku czego otrzymuje się 105 mg (85% wydajności teoretycznej) estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-fluorofenylo)-3-(4-metylosulfonylobenzyloksy)piperydyno-1-karboksylowego, w postaci lepkiego, bezbarwnego oleju;MS:464 (M+H)⁺.

(d) (a) Wsposób analogiczny do sposobu opisanego w przykładzie l(g), za pomocą alkilowania estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-alliloksyfenylo)-3-hydroksypiperydyn-1-karboksylowego [przykład 86(b)] przy użyciu 2-chlorometylo-1,4-dimetoksynaftalenu [J.Org.Chem., 48(19), 3265 -3268 (1983)], otrzymuje się ester tert-butylowy kwasu (3RS,4RS)-4-(4-alliloksyfenylo)-3-(1,4-dimetoksynaftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego, w postaci ciała stałego o barwie jasnożółtej; MS:534 (M+H)⁺.

(b) Roztwór 315 mg (0,59 mmola) estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-4-(4-alliloksyfenylo)-3-(1,4-dimetoksynaftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego, 44 mg (0,059 mmola) dioctanu bis(trifenylofosfina)palladu(II) i 132 mg (1,18 mmola) 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktanu w 10 ml 95% etanolu, ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną, w ciągu2 godzin, w atmosferze argonu. Następnie, otrzymaną mieszaninę reakcyjną oziębia się do temperatury 0-5°C i zadaje 0,6 ml 1N kwasu solnego, po czym oddestylowuje się rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniemi otrzymaną tak pozostałość poddaje ekstrakcji mieszaniną octanu etylu i wody. Po ekstrakcji, fazę organiczną osusza się siarczanem sodowym, a potem zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość poddaje się oczyszczaniu za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym przy użyciudo elucji mieszaniny chlorku metylenu i eteru (9:1), w wyniku czego otrzymuje się 265 mg (91% wydajności teoretycznej) estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoksynaftalen-2-ylometoksy)-4-(4-hydroksyfenylo)piperydyno-1-karboksylowego, w postaci piany o barwie żółtawej; MS:494 (M+H)⁺.

(e) W sposób analogiczny do sposobu opisanego w przykładzie 44(e), za pomocą alkilowania estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoksynaftalen-2-ylometoksy)-4-(4-hydroksyfenylo)piperydyno-1-karboksylowego przy użyciu3-bromometylobenzonitrylu, otrzymuje się ester tertbutylowy kwasu (3RS,4RS)-4-[4-(3-cyjanobenzyloksy)fenylo]-3-(1,4-dimetoksynaftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego, w postaci ciała stałego o barwie beżowej; MS:609 (M+H)⁺.

Przykład 153

Roztwór 736 mg (1,28 mmola) (3R,4R)-4-(4-bromofenylo)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-1-[(1S,4S)-4,7,7-trimetylo-3-okso-2-oksabicyklo[2.2.1]heptano-1-karbonylo]piperydyny w 32 ml absolutnego tetrahydrofuranu oziębia się do temperatury -70°C, po czym wkrapla się roztwór 1,86 ml 70%-owego (około 3,5 M) toluenowego roztworu dihydrydo-bis(2-metoksyetoksy)glinianu sodowego (6,5 mmola) w32 ml tetrahydrofuranu. Powstałą mieszaninę ogrzewa się do temperatury -40°C i miesza w ciągu8 godzin w tej temperaturze, po czym ponownie oziębia do temperatury -78°C i wkrapla roztwór 0,5 ml kwasu octowego lodowatego w 10 ml tetrahydrofuranu. Wcelu zakończenia obróbki, mieszaninę reakcyjną poddaje się ekstrakcji mieszaniną złożoną z 200 ml octanu etylu i 200 ml wodnego 5%roztworu wodorowęglanu.

Fazę organiczną oddziela się, a fazę wodną poddaje się ekstrakcji 3 razy po 50 ml octanu etylu. Połączone fazy organiczne osusza się siarczanem magnezowym, po czym oddestylowuje się rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. 800 mg produktu surowego poddaje się oczyszczaniu za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym, przy użyciudo elucji mieszaniny chlorku metylenu imetanolu (9:1), w wyniku czego otrzymuje się 344 mg (68% wydajności teoretycznej) (3R,4R)-4-(4PL 193 686 B1

209

-bromofenylo)-3-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyny, w postaci bezbarwnego ciała stałego; MS:396,

398 (M+H)⁺.

Pochodne kwasu kamfanowego, zastosowane jako związki wyjściowe, wytwarza się w sposób następujący:

Roztwór 1,98 g (5,00 mmola) (3RS,4RS)-4-(4-bromofenylo)-3-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyny (przykład 2.6) w 20 ml chlorku metylenu oziębia się do temperatury 0°C, po czym dodaje się 0,84 ml (0,61 g, 6,0 mmola) trietyloaminy. Następnie wkrapla się, w atmosferze argonu, w temperaturze 0°C, roztwór 1,19 g (5,5 mmola) chlorku kwasu (-)-(1S,4R)kamfanowego w 20 ml chlorku metylenu, po czym całość miesza się w ciągu 30 minut, w temperaturze 0°C, a potem w ciągu dalszych 2 godzin wtemperaturze pokojowej. Wcelu zakończenia obróbki, otrzymaną mieszaninę reakcyjną poddaje się ekstrakcji mieszaniną złożoną z 200 ml chlorku metylenu i 200 ml wody z lodem. Następnie fazę organiczną oddziela się, a fazę wodną poddaje ekstrakcji 3 razy po 50 ml octanu etylu. Połączone fazy organiczne osusza się siarczanem magnezowym, po czym oddestylowuje się rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. 2,89 g surowej mieszaniny izomerów poddaje się rozdzielaniu za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym, przy użyciudo elucji mieszaniny octanu etylu i heksanu (2:3), w wyniku czego otrzymuje się 1,14 g (40% wydajności teoretycznej (3R,4R)-4-(4-bromofenylo)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-1-[(1S,4R)-4,7,7-trimetylo-3-okso-2-oksabicyklo[2.2.1]heptano-1-karbonylo]pipirydyny; MS:575, 577 (M)⁺, oraz

1,01 g (35% wydajności teoretycznej) (3S,4S)-4-(4-bromofenylo)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-1-[(1S,4R)-4,7,7-trimetylo-3-okso-2-oksabicyklo[2.2.1]heptano-1-karbonylo]piperydyny; MS:575, 577 (M)⁺, w postaci bezbarwnego ciałastałego.

Przykład 154

W sposób analogiczny do sposobu opisanego w poprzednim przykładzie, za pomocą redukującego odszczepienia grupy kamfanylowej, wytwarza się następujące związki:

1) - z (3S,4S)-4-(4-bromofenylo)-3-(naftalen-2-ylometoksy)-1-[(1S,4S)-4,7,7-trimetylo-3-okso-2-oksabicyklo[2.2.1]heptano-1-karbonylo]piperydyny otrzymuje się (3S,4S)-4-(4-broiuofenylo)-3-(naftalen-2-ylometoksy)piperydynę, w postaci bezbarwnego ciała stałego; MS:396, 398 (M+H)⁺;

2) - z (3R,4R)-4-(4-chlorofenylo)-3-(4-metoksybenzyloksy)-1-[(1S,4R)-4,7,7-trimetylo-3-okso-2-oksabicyklo[2.2.1]heptano-1-karbonylo] piperydyny otrzymuje się (3R,4R)-4-(4-chlorofenylo)-3-(4-metoksybenzyloksy)piperydynę, w postaci bezbarwnego ciała stałego; MS:332, 334 (M+H)⁺;

3) - z (3S,4S)-4-(4-chlorofenylo)-3-(4-metoksybenzyloksy)-1-[(1S, 4R)-4,7,7-trimetylo-3-okso-2-oksabicyklo[2.2.1]heptano-1-karbonylo] piperydyny otrzymuje się (3S,4S)-4-(4-chlorofenylo)-3-(4-metoksybenzyloksy)piperydynę, w postaci bezbarwnego ciała stałego; MS:332, 334 (M+H)⁺;

4) - z (3R,4R)-4-naftalen-1-ylo-3-(naftalen-2-ylometoksy)-1-[(1S,4R)-4,7,7-trimetylo-3-okso-2-oksabicyklo[2.2.1]heptano-1-karbonylo]piperydyny otrzymuje się (3R,4R)-4-naftalen-1-ylo-3-(naftalen-2-ylometoksy)piperydynę, w postaci bezbarwnego ciała stałego; MS:368 (M+H)⁺;

5) - z (3S,4S)-4-naftalen-1-ylo-3-(naftalen-2-ylometoksy)-1-[(1S,4R)-4,7,7-trimetylo-3-okso-2-oksabicyklo[2.2.1]heptano-1-karbonylo]piperydyny otrzymuje się (33,4S)-4-naftalen-1-ylo-3-(naftalen-2-ylometoksy)piperydynę, w postaci bezbarwnego ciała stałego; MS:368 (M+H)⁺;

6) -z (3R,4R)-3-(4-benzyloksynaftalen-2-ylometoksy)-4-(4-fluorofenylo)-1-[(1S,4R)-4,7,7-trimetylo-3-okso-2-oksabicyklo[2.2.1]heptano-1-karbonylo]piperydyny otrzymuje się (3R,4R)-3-(4-benzyloksy-naftalen-2-ylometoksy)-4-(4-fluorofenylo)piperydynę, w postaci bezbarwnego ciała stałego; MS:441 (M)⁺.

7) - z (3S,4S)-3-(4-benzyloksynaftalen-2-ylometoksy)-4-(4-fluorofenylo)-1-[(1S,4R)-4,7,7-trime-tylo3-okso-2-oksabicyklo[2.2.1]heptano-1-karbonylo]piperydyny otrzymuje się (3S,4S)-3-(4-benzyloksynaftalen-2-ylometoksy)-4-(4-fluorofenylo)piperydynę, w postaci bezbarwnego ciała stałego;MS:441 (M)⁺.

W sposób analogiczny do sposobu opisanego w poprzednim przykładzie, za pomocą acylowania przy użyciu chlorku kwasu (-)-kamfanowego, wytwarza się następujące pochodne:

(a) - z (3RS,4RS)-4-(4-chlorofenylo)-3-(4-metoksybenzyloksy)piperydyny [wytworzonej sposobem opisanym w przykładach 1 i 2 odnośnie do (3RS,4RS)-3-(4-metoksybenzyloksy)-4-p-tolilopiperydyny (przykład 2.4), otrzymuje się (3R,4R)-4-(4-chlorofenylo)-3-(4-metoksybenzyloksy)-1-[(1S, 4R)-4,7,7-trimetylo-3-okso-2-oksabicyklo[2.2.1]heptano-1-karbonylo]piperydynę; MS 511, 513 (M)⁺, oraz (3S,4S)-4-(4-chlorofenylo)-3-(4-metoksybenzyloksy)-1-[(1S,4S)-4,7,7-trimetylo-3-okso-2-oksabicyklo[2.2.1]heptano-1-karbonylo]piperydynę; MS:511, 513 (M)⁺,jako bezbarwne ciało stałe;

(b) - z (3RS,4RS)-4-naftalen-1-ylo-3-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyny (przykład 2.12) otrzymuje się (3R, 4R)-4-naftalen-1-ylo-3-(naftalen-2-ylometoksy)-1-[(1S,4R)-4,7,7-trimetylo-3-okso-2-oksabicyklo[2.2.1]heptano-1-karbonylo]piperydynę; MS:547 (M)⁺, oraz (3S,4S)-4-naftalen-1-ylo-3-(naftalen210

PL 193 686 B1

2-ylometoksy)-1-[(1S,4R)-4,7,7-trimetylo-3-okso-2-oksabi-cyklo[2.2.1]heptano-1-karbonylo]piperydynę;

MS:547 (M)⁺, w postaci bezbarwnej piany;

(c) - z (3RS,4RS)-3-(4-benzyloksynaftalen-2-ylometoksy)-4-(4-fluorofenylo)piperydyny (przykład 14.13) otrzymuje się (3R,4R)-3-(4-benzyloksynaftalen-2-ylometoksy)-4-(4-fluorofenylo)-1-[(1S,4SR)-4,7,7-trimetylo-3-okso-2-oksabicyklo[2.2.1]heptano-1-karbonylo]piperydynę; MS:621 (M)⁺, oraz (3S,4S)-3-(4-benzyloksynaftalen-2-ylometoksy)-4-(4-fluorofenylo)-1-[(1S,4R)-4,7,7-trimetylo-3-okso-2-oksabicyklo[2.2.1]heptano-1-karbonylo]piperydynę; MS:621 (M)⁺, w postaci bezbarwnej piany.

P r zyk ł a d A

Zawiesina wodna do stosowania doustnego

Skład:

Związek o wzorze l, na przykład (3RS,4RS)-4- 5,0 g

-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyna, mikronizowany

Polysorbat 80 0,3 g

Hydroksypropylometyloceluloza 1,0 g

Substancja smakowa q.s.

Metyloparaben 0,2 g

Propylenoparaben 0,04 g

Woda do 100,0 ml

P r zyk ł a d B

Tabletki

Skład :

1) Związek o wzorze I, na przykład (3RS,4RS)- 200 mg

-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyna

2) Laktoza, bezwodna 160 mg

3) Hydroksypropylometyloceluloza 18 mg

4) Sól sodowa karboksymetylocelulozy 20 mg

5) Stearynian magnezowy 2 mg

Masa tabletki 400 mg

Wytwarzanie:

Miesza się ze sobą intensywnie składniki 1) i 2), po czym otrzymaną mieszaninę zwilża się wodnym roztworem składnika 3) i ugniata. Powstałą masę granuluje się, suszy i przesiewa. Otrzymany granulat miesza się ze składnikami 4) i5), po czym prasuje w tabletki o stosownej wielkości.

P r z y k ł a d C

Kapsułki

Skład :

1) Związek o wzorze l, na przykład (3RS,4RS)- 200 mg

-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyna

2) Laktoza, bezwodna 160 mg

3) Hydroksypropylometyloceluloza 18mg

4) Sól sodowa karboksymetylocelulozy 20 mg

5) Stearynian magnezowy 2 mg

Całkowita masa kapsułki 400 mg

Wytwarzanie:

Miesza się ze sobą składniki 1) i 2), po czym otrzymaną mieszaninę zwilża się wodnym roztworem składnika 3) i ugniata. Powstałą masę granuluje się, suszy i przesiewa. Otrzymany granulat miesza się ze składnikami 4) i 5), po czym utworzoną tak mieszaniną napełnia się kapsułki o stosownej wielkości.

PL 193 686 B1

211

P r zyk ł a d D Roztwór do wstrzykiwań Skład:

Związek o wzorze I, na przykład chlorowodorek 3 mg

4-[2-[7-[(3RS),4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]piperydyn-3-yloksymetylo]-naftalen-2-yloksy]etylo]morfoliny (1:2)

D-mannit, bez pirogenów 10 mg

Woda do wstrzykiwań do 1,0 ml

Wytwarzanie:

Substancję aktywną i mannit rozpuszcza się w wodzie nagazowanej azotem, po czym otrzymany roztwór wyjaławia się w zwykły sposób.

P r zyk ł a d E

Roztwór do wstrzykiwań w postaci roztworu mieszaniny micelarnej

Skład:

Związek o wzorze I, na przykład (3RS,4RS)- 2,0 mg

-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyna

Glikocholan sodowy 98,5 mg

Lecytyna sojowa 158,2 mg

Dwuwodorofosforan sodowy 1,8 mg

Wodorofosforan dwusodowy 9,5 mg

Woda do wstrzykiwań do 1,0ml

Wytwarzanie:

W etanolu (albo innym równoważnym, lotnym rozpuszczalniku) użytym w wymaganej ilości, rozpuszcza się związek o wzorze I, glikocholan sodowy i lecytynę sojową. Następnie, odparowuje się rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem i przy lekkim ogrzewaniu. Otrzymaną pozostałość przeprowadza się w roztwór przy użyciu zbuforowanej fazy wodnej, po czym utworzony tak roztwór poddaje się dalszej obróbce w zwykły sposób.

Claims (23)

1. Pochodne piperydyny o ogólnym wzorze I ₁ w którym R oznacza grupę fenylową albo grupę fenylową podstawioną przez grupę C1-6-alkilową, C1-6-alkenylową, C1-6-alkoksylową, C1-6-alkilotio, chlorowiec, grupę hydroksylową, grupę hydroksylo-C1-6-alkoksylową, C1-6-alkoksy-C1-6-alkoksylową, C1-6-alkilosulfinylową, C1-6-alkilosulfonylową, grupę cyjanową, trifluorometylową, trifluorometoksylową, karboksylową, grupę cyklobutylometoksy-C1-6-alkilową, C1-6-alkilenodioksy, grupę fenylową, fenoksylową, C1-6-alkoksykarbonylofenylową, grupę hydroksy-C1-6-alkilofenylową, grupę 2,3-dihydroksypropyloaminokarbonylofenylową, benzyloksylową, benzoilową, grupę pirydylo-C1-6-alkoksy-C1-6-alkilową albo grupę nikotynoiloamino-C1-6-alkilową, albo

R¹ oznacza grupę naftylową albo grupę naftylową podstawioną przez grupę hydroksylową, okso, C1-6-alkoksylową, C1-6-alkenyloksylową, grupę C1-6-alkoksy-C1-6-alkoksylową, di-C1-6-alkiloaminową, grupę 2,3-dihydroksypropoksyIową, 2,3-dihydroksypropoksy-C1-6-alkoksylową, 2,3-dimetoksypropoksylową, C1-6-alkoksykarbonylo-C1-6-alkoksylową, karbamoilo-C1-6-alkoksylową, metoksybenzyloksylową, hydroksybenzyloksylową, fenyloetyloksylową, metylenodioksybenzyloksylową, dioksolanylo-C1-6-alkoksylową, cyklopropylo-C1-6-alkoksylową, hydroksy-C1-6-alkoksylową, karbamoiloksy-C1-6212

PL 193 686 B1

-alkoksylową, pirydylo-karbamoiloksy-C1-6-alkoksylową, morfolino-C1-6-alkoksylową, 3-morfolino-2-hydroksypropoksylową, N-metylopiperazyno-N-C1-6-alkoksylową, benzoiloksy-C1-6-alkoksylową albo grupy pikoliloksylową;

albo R¹ oznacza grupę tetrathydronaftylową albo przez grupy metylowe podstawioną grupę tetrahydronaftylową albo oznacza grupę indanylową, albo R¹ oznacza grupę pirydylową, benzimidazolilową, di-C1-6-alkoksypirymidynylową albo 2- i 5-benzo[b]tienylową,

6- i 7-chinolilową, 6- i 7-izochinolilową,

6- i 7-tetrahydrochinolilową,

6- i 7-tetrahydroizochinolinylową, 6-chinoksalinylową,

6- i 7-chinazolinylową, oraz przez grupę hydroksylową, okso, C1-6-alkoksylową, C1-6-alkenyloksylową, C1-6-alkoksy-C1-6-alkoksylową, di-C1-6-alkiloaminową, grupę 2,3-dihydroksypropoksylową, 2,3-dihydroksypropoksy-C1-6-alkoksylową, grupę 2,3-dimetoksypropoksylową, C1-6-alkoksykarbonylo-C1-6-alkoksylową, grupę karbamoilo-C1-6-alkoksylową, grupę metoksybenzyloksylową, hydroksybenzyloksylową, fenyloetyloksylową, metylenodioksybenzyloksylową, dioksolanylo-C1-6-alkoksylową, cyklopropylo-C1-6-alkoksylową, hydroksy-C1-6-alkoksylową, karbamoiloksy-C1-6-alkoksylową, pirydylo-karbamoiloksy-C1-6-alkoksylową, morfolino-C1-6-alkoksylową, 3-morfolino-2-hydroksypropoksylową, N-metylopiperazyno-N-C1-6-alkoksylową, benzoiloksy-C1-6-alkoksylową albo przez grupę pikoliloksylową podstawioną grupę 6- i 7-chinolilową, 6- i 7-izochinolilową,

6- i 7-tetrahydrochinolilową,

6- i 7-tetrahydroizochinolinylową, 6-chinoksalinylową albo 6 - i 7-chinazolinylową.

R² oznacza grupę fenylową, naftylową, acenaftylową, cykloheksylową, pirydylową, pirymidynylową, pirazynylową, okso-pirydynylową, diazynylową, triazolilową, tienylową, oksazolilową, oksadiazolilową, tiazolilową, pirolilową lub furylową, które to grupy mogą być podstawione przez 1-3 atomy chlorowca, grupy hydroksylowe, cyjanowe, trifluorometylowe, C1-6-alkilowe, chlorowco-C1-6-alkilowe, hydroksyl-C1-6-alkiIowe, C1-6-alkoksy-C1-6-alkiIowe, cyjano-C1-6-alkilowe, karboksy-C1-6-alkilowe, C1-6-alkanoiloksy-C1-6-alkilowe, C1-6-alkoksykarbonyloksy-C1-6-alkilowe, C1-6-alkoksykarbonylowe albo C1-6-alkoksylowe, albo przez grupę C1-6-alkilenodioksy i/lub przez grupę L¹-T¹-L²-T²-L³-T³-L⁴-T⁴-L⁵-U;

L¹, L², L³, L⁴ i L⁵ niezależnie od siebie oznaczają wiązanie, grupę C1-8-alkilenową,

C2-8-alkenylenową albo C2-8-alkinylenową, albo są nieobecne;

T¹, T², T³ i T⁴ niezależnie od siebie oznaczają (a) wiązanie, albo są nieobecne, albo oznaczają jedną z grup (b) -CH(OH)-, (c) -CH(OR⁶)-, (d) -CH(NR⁵R⁶)-, (e) -CO-, (f) -CR⁷R⁸-, (g) -O-albo -NR⁶-, (h) -S(O)0-2-, (i) -SO2NR⁶-, (j) -NR⁶SO2-, (k) -CONR⁶-, (l) -NR⁶CO-, (m) -O-CO-, (n) -CO-O-, (o) -O-CO-O-, (p) -O-CO-NR⁶-, (q) -N(R⁶)-CO-N(R⁶)-, (r) -N(R⁶)-CO-O-, przy czym wiązania wychodzące z (b), (d), (e) i (g)-(r) prowadzą do atomu C sąsiedniej grupy i ten atom C jest nasycony, gdy wiązanie wychodzi z heteroatomu, i przy czym obecne są nie więcej niż dwie grupy (b)-(f), trzy grupy (g)-(h) i jedna grupa (i)-(p);

₃

R³ oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową, C1-6-alkoksylową albo C1-6-alkenyloksylową;

PL 193 686 B1

213

R⁴ oznacza atom wodoru, grupę C1-6-alkilową, grupę C1-6-alkenylową, grupę C1-6-alkoksylową, grupę hydroksy-C1-6-alkilową, grupę C1-6-alkoksy-C1-6-alkilową, grupę benzylową, grupę okso albo grupę R^4a-Z¹-X¹-,

4a przy czym R^4a oznacza następujące grupy:

(a) H-, (b) C1-6-alkil-, (c) C1-6-alkenyl-, (d) hydroksy-C1-6-alkil-, (e) polihydroksy-C1-6-alkil-, (f) C1-6-alkil-O-C1-6-alkil-, (g) aryl-, (h) heterocyklil-, (i) arylo-C1-6-alkil-, (j) heterocyklilo-C1-6-alkil-, (k) aryloksy-C1-6-alkil-, (l) heterocykliloksy-C1-6-alkil-, (m) (R⁵, R⁶)-N-(CH2)1-3-, (n) (R⁵,R⁶)-N-, (o) C1-6-alkil-S(O)0-2(p) aryl-S(O)0-2-, (q) heterocyklil-S(O)0-2-, (r) HO-SO3- względnie ich sole, (s) H2N-C(NH)-NH-, (t) NC-, przy czym wiązania wychodzące z (n)-(t) prowadzą do atomu C sąsiedniej grupy i ten atom C jest nasycony, gdy wiązanie wychodzi z heteroatomu;

Z¹ oznacza (a) wiązanie, nie występuje albo oznacza jedną z grup (b) C1-6-alkilen-, (c) C1-6-alkenylen-, (d) -O-, -N(R¹¹)-, -S(O)0-2-, (e) -CO-, (f) -O-CO-, (g) -O-CO-O-, (h) -O-CO-N(R¹¹)-, (i) -N (R¹¹)-CO-O-, (j) -CO-N(R¹¹)-, (k) -N(R¹¹)-CO-, (l) -N(R¹¹)-CO-N(R¹¹)-, (m) -CH(OR⁹)-, przy czym wiązania wychodzące z (d) i (f)-(m) prowadzą do atomu C sąsiedniej grupy i ten atom C jest nasycony, gdy wiązanie wychodzi z heteroatomu;

X¹ oznacza (a) wiązanie lub nie występuje albo oznacza jedną z grup (b) -O-₃, (c)₄ -N(R¹¹)-, (d) -S(O)0-2-, (e) -(CH2)1-3-; albo R³ i R⁴ razem oznaczają wiązanie;

R⁵ i R⁶ oznaczają atomy wodoru, C1-6-alkil, C1-6-alkenyl, grupy arylo-C1-6-alkilowe albo acyl, albo wraz z atomem N, z którym są związane, oznaczają 5-lub 6-członowy pierścień heterocykliczny, który może zawierać dodatkowy atom N, O lub S albo grupę -SO- lub -SO2-, przy czym dodatkowy atom N jest ewentualnie podstawiony grupami C1-6-alkilowymi;

R⁷ i R⁸ wraz z atomem C, z którym są związane, oznaczają 3-7-członowy pierścień, który może zawierać jeden lub dwa atomy -O- albo -S- albo grupy -SO- lub -SO2-;

R⁹ oznacza atom wodoru, C1-6-alkil, acyl lub grupę arylo-C1-6-alkilową;

R¹⁰ oznacza grupę karboksy-C1-6-alkilową,

C1-6-alkoksykarbonylo-C1-6-alkilową, C1-6-alkilową albo atom wodoru;

R¹¹ oznacza atom wodoru albo grupę C1-6-alkilową;

U oznacza atom wodoru, grupę C1-6-alkilową, grupę C3-6-cykloalkilową, cyjanową, grupę C3-6-cykloalkilową ewentualnie podstawioną grupą 4-chlorofenylową, grupę arylową, w tym również grupę fenylową podstawioną grupą C1-6-alkilotio, grupą C1-6-alkilosulfinylową, grupą benzoilo-C1-6-alkilową, albo grupę heterocyklilową;

Q oznacza grupę etylenową albo nie występuje;

X oznacza wiązanie, atom tlenu, siarki albo grupę, -CHOR⁹-, -O-CO-, -CO- albo -C=NOR¹⁰-, przy czym wiązanie wychodzące z atomu tlenu lub siarki prowadzi do nasyconego atomu C grupy Z albo do R¹;

W oznacza atom tlenu lub siarki; n oznacza 1 albo, gdy X oznacza -O-CO-, oznacza 0albo 1; m oznacza 0albo 1;

Z oznacza grupę C1-6-alkilenową, grupę C1-6-alkenylenową, grupę hydroksy-C1-6-alkilidenową, -Alk-O-albo -Alk-S-, przy czym Alk oznacza grupę C1-6-alkilenową, i przy czym gdy X oznacza wiązanie, Z oznacza grupę C1-6-alkenylenową, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, z wyłączeniem związków

4-(4-fluorofenylo)-3-(3,4-metylenodioksybenzyloksy)-piperydyny i jej chlorowodorku i trans-3-(3-chlorofenoksy)-4-(3,4-dimetylofenoksy)-piperydyny i jej farmaceutycznie dopuszczalnych soli przy czym acyl oznacza grupę C1-6-alkanoilową lub benzoilową,

214

PL 193 686 B1 aryl oznacza pojedynczą lub złożoną grupę taką jak grupę fenylową, grupę naftylową, grupę tetrahydronaftylową, które to grupy mogą być jedno- lub wielokrotnie podstawione przez grupy

C1-6-alkilowe, grupy trifluorometylowe, nitrowe, aminowe, grupy C1-6-alkenylowe, grupy C1-6-alkoksylowe, grupy C1-6-alkilokarbonyloksylowe, grupy hydroksylowe, atomy chlorowca, grupy cyjanowe, karbamoilowe i grupy C1-6-alkilenodioksy, oraz ewentualnie przez chlorowiec, grupy C1-6-alkilowe, grupy C1-6-alkoksylowe albo grupy dihydroksy-C1-6-alkiloaminokarbonylowe podstawione grupy fenylowe, fenoksylowe, fenylotio, grupy fenylo-C1-6-alkilowe albo grupy fenylo-C1-6-alkoksylowe, grupy C1-6-alkoksykarbonylofenylowe, grupy hydroksy-C1-6-alkilofenylowe, grupy benzyloksylowe, grupy pirydylokarbonyloamino-C1-6-alkilowe, grupy C1-6-alkenyloksylowe, grupy C1-6-alkoksy-C1-6-alkoksylowe, grupy metoksybenzyloksylowe, hydroksybenzyloksylowe, fenyloetyloksylowe, metylenodioksybenzyloksylowe, grupy dioksolanylo-C1-6-alkoksylowe, grupy cyklopropylo-C1-6-alkoksylowe, grupy hydroksyC1-6-alkoksylowe, grupy karbamoiloksy-C1-6-alkoksylowe, grupy pirydylo-karbamoiloksy-C1-6-alkoksylowe, grupy benzoiloksy-C1-6-alkoksylowe;

oraz ewentualnie przez chlorowiec, grupy C1-6-alkilowe, grupy C1-6-alkoksylowe albo grupy dihydroksy-C1-6-alkiloaminokarbonylowe podstawione grupy pirydylowe, pirydyloksylowe, pirydylotio, pirydyloaminowe, grupy pirydylo-C1-6-alkilowe, grupy pirydylo-C1-6-alkoksylowe, grupy pirymidynylowe, pirymidynyloksylowe, pirymidynylotio, pirymidynyloaminowe, grupy pirymidynylo-C1-6-alkilowe, grupy pirymidynylo-C1-6-alkoksylowe, grupy tienylowe, grupy tienylo-C1-6-alkilowe, grupy tienylo-C1-6-alkoksylowe, grupy furylowe, grupy furylo-C1-6-alkilowe i/lub grupy furylo-C1-6-alkoksylowe;

pierścień heterocykliczny ewentualnie heterocyklil oznacza pojedyncze lub złożone mono-lub bicykliczne, nasycone i nienasycone grupy heterocykliczne o 1-4 atomach azotu i/lub 1 albo 2 atomach siarki lub tlenu, które mogą być jedno- lub wielokrotnie podstawione, (w przypadku nienasyconcyh grup heterocyklilowych) przez grupy C1-6-alkilowe, hydroksylowe, C1-6-alkoksylowe, nitrowe albo chlorowiec, albo przez podstawniki wymienione wyżej dla grup arylowych, albo (w przypadku nasyconych grup heterocyklilowych) przez grupy C1-6-alkilowe lub C1-6-alkoksylowe.

2. Pochodne według zastrz. 1 o ogólnym wzorze IA i w którym R¹-R⁴, Q, W, X i Z, n oraz m mają znaczenie określone w zastrz. 1, z wyjątkiem 4-(4-fluorofenylo)-3-(3,4-metylenodioksybenzyloksy)piperydyny i jej chlorowodorku i trans-3-(3-chlorofenoksy)-4-(3,4-dimetylofenoksy)piperydyny i jej farmaceutycznie dopuszczalnych soli.

3. Pochodne według zastrz. 1, którymi są związki o ogólnym wzorze l-1 ₁ w którym R¹ jest określone w zastrz. 1, ₂

R² oznacza grupę fenylową, cykloheksylową, podstawioną przez chlorowiec, grupę hydroksylową, cyjanową, trifluorometylową, grupę C1-6-alkilową, grupę chlorowco-C1-6-alkilową, grupę hydroksyl-C1-6-alkilową, grupę C1-6-alkoksy-C1-6-alkilową, grupę cyjano-C1-6-alkilową, grupę karboksyl-C1-6-alkilową, grupę C1-6-alkanoiloksy-C1-6-alkilową, grupę C1-6-alkoksykarbonyloksy-C1-6-alkilową, grupę 112

C1-6-alkoksykarbonylową, grupę C1-6-alkoksylową, grupę C1-6-alkilenodioksy albo przez grupę L¹-T¹-L²T²-L³-T³-L⁴-T⁴-L⁵-U podstawioną grupę fenylową albo cykloheksylową; albo grupę naftylową lub acenaftylową;

L¹, L², L³, L⁴ i L⁵ niezależnie od siebie oznaczają wiązanie, grupę C1-8-alkilenową, C2-8-alkenylenową albo C2-8-alkinylenową, albo są nieobecne;

PL 193 686 B1

215

T¹, T², T³ i T⁴ niezależnie od siebie oznaczają (a) wiązanie, albo są nieobecne, albo oznaczają jedną z grup (b) -CH(OH)-, (c) -CH(OR⁶)-, (d) -CH(NR⁵R⁶)-, (e) -CO-, (f) -CR⁷R⁸-, (g) -O- albo -NR⁶-, (h) -S(O)0-2-, (i) -SO2NR⁶-, (j) -NR⁶SO2-, (k) -CONR⁶-, (l) -NR⁶CO-, (m) -O-CO-, (n) -CO-O-, (o) -O-CO-O-, (p) -O-CO-NR⁶-, przy czym wiązania wychodzące z (b), (d), (e) i (g)-(p) prowadzą do atomu C sąsiedniej grupy i ten atom C jest nasycony, gdy wiązanie wychodzi z heteroatomu, i przy czym obecne są nie więcej niż dwie grupy (b)-(f), trzy grupy (g)-(h) i jedna grupa (i)-(p);

₃

R³ oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową, grupę C1-6-alkoksylową albo grupę C1-6-alkenyloksylową;

R⁴ oznacza atom wodoru, grupę C1-6-alkilową, grupę C1-6-alkenylową, grupę C1-6-alkoksylową, grupę hydroksy-C1-6-alkilową, grupę C1-6-alkoksy-C1-6-alkilową albo grupę benzylową;

R⁵ i R⁶ oznaczają atomy wodoru, grupy C1-6-alkilowe albo grupy acylowe, albo wraz z atomem N, z którym są związane, oznaczają 5- lub 6-członowy pierścień heterocykliczny, który może zawierać dodatkowy atom N, O lub S;

R⁷ i R⁸ wraz z atomem C, z którym są związane, oznaczają 3-7-członowy pierścień, który może zawierać jeden albo dwa atomy tlenu lub siarki;

U oznacza atom wodoru, grupę C1-6-alkilową, grupę C1-6-cykloalkilową, cyjanową, arylową albo heterocyklilową;

Q oznacza grupę etylenową albo nie występuje;

X oznacza atom tlenu, siarki albo grupę -CHOR⁹-albo -OCO-, a R⁹ oznacza atom wodoru, grupę C1-6-alkilową, grupę acylową albo arylo-C1-6-alkilową;

W nie występuje albo oznacza atom tlenu lub siarki, gdy R³ oznacza atom wodoru;

Z oznacza grupę C1-6-alkilenową albo nie występuje; oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole,

4. Pochodne według zastrz. 1-3, w których W nie występuje.

5. Pochodne według zastrz. 1-4, w których Q nie występuje.

6. Pochodne według zastrz. 1-5, w których X oznacza atom tlenu, siarki lub grupę -CO-.

7. Pochodne według zastrz. 1-6, w których Z oznacza grupę metylenową.

8. Pochodne według zastrz. 7, w których R² oznacza grupę fenylową albo grupę fenylową podstawioną przez chlorowiec, grupy hydroksylowe, cyjanowe, trifluorometylowe, grupy C1-6-alkilowe, grupy chlorowco-C1-6-alkilowe, grupy hydroksy-C1-6-alkilowe, grupy C1-6-alkoksy-C1-6-alkilowe, grupy cyjano-C1-6-alkilowe, grupy karboksy-C1-6-alkilowe, grupy C1-6-alkanoiloksy-C1-6-alkilowe, grupy C1-6-alkoksykarbonyloksy-C1-6-alkilowe, grupy C1-6-alkoksykarbonylowe, grupy C1-6-alkoksylowe albo grupy C1-6-alkilenodioksy.

₂

9. Pochodne według zastrz. 1-7, w których R² oznacza grupę fenylową podstawioną przez grupę L¹-T¹-L²-T²-L³-T³-L⁴-T⁴-L⁵-U, przy czym L¹ i L² korzystnie są nieobecne albo oznaczają grupę C_1-8-alkilenową, L³ nie występuje, a U oznacza atom wodoru, grupę C1-6-alkilową, grupę C3-6-cykloalkilową, grupę fenylową, grupę fenylową podstawioną grupą C1-6-alkilową, grupą C1-6-alkoksylową, grupą C1-6-alkilotio, grupą C1-6-alkilosulfinylową, grupą C1-6-alkilenodioksy, atomem chlorowca, grupą benzoilo-C1-6-alkilową, grupą chlorowco-C1-6-alkilową, grupą C1-6-alkanoiloksylową albo hydroksylową; albo oznacza grupę naftylową; albo grupę pirydylową, tienylową, pirazynylową, triazolilową, imidazolilową, fenylo-oksadiazolilową, tienylo-oksadiazolilową, furylo-oksadiazolilową, fenylo-oksazolilową, benzotiazolilową, furylową, pirymidynylową, nitrobenzotiazolilową, fenylotetrazolilową lub morfolinylową.

10. Pochodne według zastrz. 1-7, w których R² oznacza grupę fenylową albo grupę fenylową podstawioną grupą wybraną z grup;

grupa 2-benzotiazolilo-tio-C1-6-alkilowa,

2-benzyloksy-3-metoksypropoksylowa,

2-benzoiloksy-3-metoksypropoksylowa,

2,3-dihydroksypropoksylowa,

2-hydroksy-3-benzyloamino-propoksylowa,

2-hydroksy-3-fenoksypropoksylowa,

2-hydroksy-3-fenylotiopropoksylowa,

2-metoksy-3-fenoksypropoksylowa,

2-metoksy-3-benzyloksypropoksylowa,

216

PL 193 686 B1

2-metylo-3-fluoro-fenylobutyryloksy-C1-6-alkoksyIowa,

2-C2-6-alkenyloksy-4-fenylobutylowa,

3,4,5-trimetoksyfenylo-oksadiazolilo-C1-6-alkoksylowa,

6-nitro-2-benzotiazolilo-tio-C1-6-alkilowa, benzamido-C1-6-alkoksylowa, benzamido-C1-6-alkilowa, benzoilo-C1-6-alkoksylowa, benzoilo-C1-6-alkilowa, benzoilo-C1-6-alkilo-aminokarbonylo-C1-6-alkilowa, benzoilo-C1-6-alkoksykarbonylo-C1-6-alkilowa, benzoilo-C1-6-alkiloaminokarbonylowa, benzoiloksylowa, benzoiloksy-C1-6-alkilo-benzoiloksy-C1-6-alkoksylowa, benzoiloksy-C1-6-alkoksyIowa, benzoiloksy-C1-6-alkiIowa, benzotiazolilotio-C1-6-alkoksylowa, benzotiazolilotio-C1-6-alkilowa, benzylokarbamoilo-C1-6-alkoksylowa, benzyloksy-C1-6-alkilokarbonyloksy-C1-6-alkiIowa, benzyloksy-C1-6-alkoksylowa, benzylotio-C1-6-alkoksylowa, karbamoiloksy-C1-6-alkoksylowa, karbamoiloksy-C1-6-alkiIowa, karboksy-C1-6-alkoksylowa, karboksy-C1-6-alkilowa, cyjanowa, cyjano-C1-6-alkoksylowa, cyjano-C1-6-alkilowa, cyjanofenylo-C1-6-alkoksylowa, cykloheksylokarbonyloksy-C1-6-alkilowa, cyklopropylokarbonyloksy-C1-6-alkiIowa, cyklopropyloksy-benzyloksy-C1-6-alkoksylowa, dioksolanylo-C1-6-alkoksylowa, furylo-oksadiazolilo-C1-6-alkoksylowa, furoiloksy-C1-6-alkoksylowa, chlorowcofenoksy-C1-6-alkilowa, chlorowcobenzoilo-C1-6-alkoksylowa,chlorowcobenzoiloksy-C1-6-alkiIowa, chlorowcobenzoiloksy-C1-6-alkoksylowa, chlorowcobenzyloksy-C1-6-alkoksylowa, chlorowiec, chlorowco-C1-6-alkiIowa, chlorowcofenoksylowa, chlorowcofenylo-oksadiazolilo-C1-6-alkoksylowa, hydroksylowa, hydroksy-benzoiloksy-C1-6-alkilowa, hydroksy-benzyloksy-C1-6-alkoksylowa, hydroksy-C1-6-alkoksylowa, hydroksy-C1-6-alkilowa, imidazolilokarbonyloksy-C1-6-alkilowa, metoksybenzoilo-C1-6-alkilowa, metoksybenzyloksy-C1-6-alkoksylowa, metylenodioksybenzoilo-C1-6-alkoksylowa, morfolino-C1-6-alkoksylowa, morfolinokarbonyloksy-C1-6-alkoksylowa, morfolinokarbonyloksy-C1-6-alkilowa,

N-metyloaminofenylokarbonyloksy-C1-6-alkiIowa,

N-metylobenzyloamino-C1-6-alkoksylowa,

N-metylopirolilokarbonyloksy-C1-6-alkoksylowa,

N-C1-6-alkilobenzamido-C1-6-alkiIowa, naftylo-C1-6-alkoksylowa, nikotynoiloksy-C1-6-alkoksylowa, nikotynoiloksy-C1-6-alkilowa,

C1-6-alkanoilobenzoiloksy-C1-6-alkilowa,

C1-6-alkanoiloksy-C1-6-alkoksylowa,

C1-6-alkanoiloksy-C1-6-alkilowa,

C1-6-alkenylo-benzyloksy-C1-6-alkoksylowa,

C1-6-alkenyloksylowa,

C1-6-alkenyloksy-benzyloksy-C1-6-alkoksylowa,

C1-6-alkoksylowa,

C1-6-alkoksy-benzoiloksy-C1-6-alkilowa,

C1-6-alkoksy-karbonylowa,

C1-6-alkoksy-C1-6-alkiIowa,

C1-6-alkoksybenzoiloamino-C1-6-alkilowa,

C1-6-alkoksybenzylokarbonyloksy-C1-6-alkilowa,

C1-6-alkoksy-benzyloksy-C1-6-alkoksylowa,

C1-6-alkoksy-benzylotio-C1-6-alkoksylowa,

C1-6-alkoksykarbonylowa,

PL 193 686 B1

217

C1-6-alkoksykarbonylo-C1-6-alkoksylowa,

C1-6-alkoksykarbonylo-C1-6-alkilowa,

C1-6-alkoksyfenylo-oksadiazolilo-C1-6-alkoksylowa,

C1-6-alkilowa,

C1-6-alkilobenzyloksy-C1-6-alkoksylowa,

C1-6-alkilenodioksylowa,

C1-6-alkilenodioksybenzyloksy-C1-6-alkoksylowa,

C1-6-alkilosulfonylobenzoilo-C1-6-alkoksylowa,

C1-6-alkilotiobenzoiloksy-C1-6-alkoksylowa,

C1-6-alkilotio-benzyloksy-C1-6-alkoksylowa, benzoiloksybenzylo-C1-6-alkoksylowa, hydroksybenzylo-C1-6-alkoksylowa,

C1-6-alkoksybenzylo-C1-6-alkoksylowa,

C1-6-alkoksybenzylokarbonyloksy-C1-6-alkoksylowa, fenoksy-benzyloksy-C1-6-alkoksylowa, fenoksykarbonylo-C1-6-alkilowa, fenoksy-C1-6-alkenyloksylowa, fenoksy-C1-6-alkinyloksylowa, fenylo-C1-6-alkanoiloamino-C1-6-alkilowa, fenylo-C1-6-alkenyloksylowa, fenylo-C1-6-alkoksylowa, fenoksy-C1-6-alkilowa, fenylo-C1-6-alkiloaminokarbonylowa, fenoksy-C1-6-alkilokarbonylo-C1-6-alkoksyIowa, fenylo-C1-6-alkiloaminokarbonylo-C1-6-alkiIowa, fenyloaminokarbonyloksy-C1-6-alkoksylowa, fenyloaminokarbonyloksy-C1-6-alkilowa, fenylo-hydroksy-C1-6-alkilowa, fenylo-oksadiazolilo-C1-6-alkoksylowa, fenylo-oksadiazolilo-C1-6-alkilowa, fenylo-oksazolilo-C1-6-alkoksylowa, fenyloksy-C1-6-alkoksylowa, fenylosulfamoilo-C1-6-alkilowa, fenylosulfinylo-C1-6-alkilowa, fenylosulfonylo-C1-6-alkoksyIowa, fenylosulfonylo-C1-6-alkiIowa, fenylotetrazolilo-tio-C1-6-alkilowa, fenylotio-C1-6-alkoksylowa, fenylotio-C1-6-alkiIowa, pirazynylokarbonyloksy-C1-6-alkilowa, pirydyloaminokarbonyloksy-C1-6-alkoksylowa, pirydyloaminokarbonyloksy-C1-6-alkilowa, pirydylokarbamoiloksylowa, pirydylo-C1-6-alkoksy-C1-6-alkoksylowa, pirydylo-C1-6-alkoksy-C1-6-alkiIowa, pirydylo-oksadiazolilo-C1-6-alkoksyIowa, pirydylotio-C1-6-alkilowa, pirymidynyloksy-C1-6-alkoksylowa, pirymidynylotio-C1-6-alkiIowa, tenoiloksy-C1-6-alkoksylowa, tenoiloksy-C1-6-alkilowa, tienylo-oksadiazolilo-C1-6-alkoksylowa, triazolilo-C1-6-alkoksylowa, trifluorometylobenzyloksy-C1-6-alkoksylowa albotrifluorometylowa.

11. Pochodne według zastrz. 1-7, w których R² oznacza grupę cykloheksylową albo benzoiloksymetylocykloheksylową.

218

PL 193 686 B1 ₂

12. Pochodne według zastrz. 1-7, w których R² oznacza grupę naftylową, tetrahydronaftylową albo acenaftylową.

₂

13. Pochodne według zastrz. 1-7, w których R² oznacza grupę pirydylową albo oksopirydylową, albo grupę pirydylową lub oksopirydylową podstawioną przez grupę 3-H-2-tiokso-benzotiazolilową, C1-6-alkoksyfenylo-C1-6-alkoksy-C1-6-alkoksylową, fenylo-C1-6-alkoksy-C1-6-alkoksylową, fenylo-C1-6-alkilową, cykloheksylo-C1-6-alkoksylową, fenoksy-C1-6-alkilową albo fenylo-C1-6-alkoksy-C1-6-alkilową.

14. Pochodne według zastrz. 1-7, w których R² oznacza grupę pirymidynylową albo grupę pirymidynylową podstawioną przez grupę benzodioksanylo-C1-6-alkoksylową, bifenyliloksylową, bifenylilo-C1-6-alkoksylową, cykloheksylo-C1-6-alkoksylową, cykloheksyloksy-C1-6-alkoksylową, chlorowcofenylo-C1-6-alkoksylową, chlorowcofenylo-oksadiazolilo-C1-6-alkoksylową, indanylo-C1-6-alkoksylową, naftylo-C1-6-alkoksylową, fenylo-C1-6-alkilową,

N-C1-6-alkilo-fenylo-C1-6-alkoksy-C1-6-alkiloaminową,

N-C1-6-alkilo-fenylo-C1-6-alkiloaminową, C1-6-alkilotio, C1-6-alkoksylową,

C1-6-alkoksyfenylo-C1-6-alkoksy-C1-6-alkoksylową, C1-6-alkoksyfenylo-C1-6-alkiloaminową,

C1-6-alkilofenylo-C1-6-alkiloaminową, chlorowcofenylo-C1-6-alkiloaminową, chlorowcofenoksy-C1-6-alkoksylową, C1-6-alkilopirydylo-C1-6-alkoksylową, fenylo-C1-6-alkoksy-C1-6-alkoksylową, fenylo-C1-6-alkoksy-C1-6-alkilotio, fenylo-C1-6-alkoksy-C1-6-alkiloaminową, fenoksy-fenylo-C1-6-alkoksylową, fenoksy-fenoksylową, fenylo-C1-6-alkoksy-C1-6-alkoksylową, fenylotio-C1-6-alkoksylową, fenylo-oksazolilo-C1-6-alkoksylową, fenylo-C1-6-alkinyloksylową, fenylo-C1-6-alkenyloksylową, fenylo-C1-6-alkiloaminową, fenylo-pirydylo-C1-6-alkoksylową albo fenylopirydylo-C1-6-alkiloaminową.

15. Pochodne według zastrz. 1-7, w których R² oznacza grupę chlorowcobenzoilo-C1-6-alkilo-triazolilową, fenylo-C1-6-alkoksy-C1-6-alkilotriazolilową albo fenylo-C1-6-alkoksy-C1-6-alkoksy-C1-6-alkilotriazolilową.

16. Pochodne według zastrz. 1-7, w których R⁴ oznacza grupę wybraną z grup: grupa 2-okso-imidazolidyn-1-ylo-C1-6-alkilowa,

4-hydroksy-piperydyn-1-ylo-C1-6-alkoksylowa,

4-hydroksy-piperydyn-1-ylo-C1-6-alkoksy-C1-6-alkilowa,

4-metylo-piperazyn-1-ylo-C1-6-alkoksylowa,

4-metylo-piperazyn-1-ylo-C1-6-alkoksy-C1-6 alkilowa,

4-metylo-piperazyn-1-ylo-C1-6-alkilo-karbamoiloksy-C1-6-alkilowa,

1,2,4-triazolilo-C1-6-alkilowa, aminowa, amino-C1-6-alkiIowa, amino-C1-6-alkilo-aminowa, amino-C1-6-alkilo-amino-C1-6-alkiIowa, amino-C1-6-alkoksyIowa, amino-C1-6-alkoksy-C1-6-alkiIowa, aminokarbonyloksy-C1-6-alkiIowa, bezyloksylowa albo przez grupę C1-6-alkilową, grupę C1-6-alkenylową, grupę C1-6-alkoksylową, grupę trifluorometoksylową, grupę C1-6-alkilotio, grupę hydroksylową albo chlorowiec podstawiona grupa benzyloksylowa, benzyloksy-C1-6-alkilowa albo przez grupę C1-6-alkilową, grupę C1-6-aikenylową, grupę C1-6-alkoksylową albo chlorowiec podstawiona grupa benzyloksy-C1-6-alkilowa, karbamoiloksy-C1-6-alkilowa, cyjano-C1-6-alkilowa, di-C1-6-alkilo-aminowa, di-C1-6-alkilo-amino-C1-6-alkiIowa, di-C1-6-alkilo-amino-C1-6-alkilo-(N-C1-6-alkilo)-amino-C1-6-alkilowa, di-C1-6-alkilo-amino-C1-6-alkilo-aminowa, di-C1-6-alkilo-amino-C1-6-alkilo-amino-C1-6-alkiIowa, di-C1-6-alkilo-amino-C1-6-alkoksylowa, di-C1-6-alkilo -amino-C1-6-alkoksy-C1-6-alkiIowa, dihydroksy-C1-6-alkoksylowa, dihydroksy-C1-6-alkoksy-C1-6-alkilowa, dihydroksy-C1-6-alkilo-aminowa, dihydroksy-C1-6-alkilo-amino-C1-6-alkiIowa,

PL 193 686 B1

219 guanidylo-C1-6-alkoksy-C1-6-alkiIowa, guanidylo-C1-6-alkilowa, hydroksylowa, hydroksy-C1-6-alkiIowa, sulfoksy-C1-6-alkiIowa, hydroksy-C1-6-alkoksylowa, hydroksy-C1-6-alkoksy-C1-6-alkiIowa, morfolin-4-ylo-C1-6-alkoksylowa, morfolin-4-ylo-C1-6-alkoksy-C1-6-alkilowa, morfolin-4-ylo-C1-6-alkilo-karbamoiloksy-C1-6-alkiIowa, naftylo-C1-6-alkoksylowa albo przez grupę C1-6-alkoksylową podstawiona grupa naftylo-C1-6-alkoksylowa,

C1-6-alkoksylowa,

C1-6-alkoksy-C1-6-alkoksylowa,

C1-6-alkoksy-C1-6-alkoksy-C1-6-alkilowa,

C1-6-alkoksy-C1-6-alkilowa,

C1-6-alkilowa,

C1-6-alkilosulfonyloamino-C1-6-alkilowa, fenoksy-C1-6-alkilowa albo przez C1-6-grupę alkilową, grupę C1-6-alkoksylową podstawiona grupa fenoksy-C1-6-alkilowa, fenylo-tio-C1-6-alkilowa albo przez C1-6-alkilową, grupę C1-6-alkoksylową podstawiona grupa fenylo-tio-C1-6-alkilowa, piperazyn-4-ylo-C1-6-alkoksylowa, piperazyn-4-ylo-C1-6-alkoksy-C1-6-alkilowa, piperydyn-1-ylo-C1-6-alkilo-karbamoiloksy-C1-6-alkilowa, piperydyn-4-ylo-C1-6-alkoksylowa, piperydyn-4-ylo-C1-6-alkoksy-C1-6-alkilowa, pirydylo-C1-6-alkoksylowa, pirydylo-C1-6-alkoksy-alkiIowa, pirydylotio-C1-6-alkilowa, pirymidynyloksy-C1-6-alkilowa albo przez grupę C1-6-alkoksylową podstawiona grupa pirymidynyloksy-C1-6-alkilowa, tetrazolilo-C1-6-alkilowa, trifluorometylosulfonyloamino-C1-6-alkilowa albo atom wodoru.

17. Związki według zastrz. 1-16, a mianowicie 4-[2-[7-[(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksy-propoksy)-fenylo]-piperydyn-3-yloksymetylo]-naftalen-2-yloksy]-etylo]-morfolina, (RS)-3-[7-[(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksy-propoksy)-fenylo]-piperydyn-3-yloksymetylo]-naftalen-2-yloksy]-propano-1,2-diol, (SR)-3-[7-[(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksy-propoksy)-fenylo]-piperydyn-3-yloksymetylo]-naftalen-2-yloksy]-propano-1,2-diol, (RS)-3-[2-[7-[(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksy-propoksy)-fenylo]-piperydyn-3-yloksymetylo]-naftalen-2-yloksy]-etoksy]-propano-1,2-diol, (SR)-3-[2-[7-[(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksy-propoksy)-fenylo]-piperydyn-3-yloksymetylo]-naftalen-2-yloksy]-etoksy]-propano-1,2-diol,

1-[2-[7-[(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksy-propoksy)-fenylo]-piperydyn-3-yloksymetylo]-naftalen-2-yloksy]-etylo]-4-metylo-piperazyna,

1-[(3RS,4SR)-4-[4-(3-benzyloksy-propoksy)-fenylo]-piperydyn-3-ylo]-2-naftalen-2-ylo-etanon, (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloksy-propoksy)-fenylo]-3-(1,4-dimetoksy-naftalen-2-ylometoksy)-piperydyn-5-ol, (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksy-propoksy)-fenylo]-3-[7-[(R)-2,3-dihydroksy-propoksymetylo]-naftalen-2-ylometoksy]-piperydyna, (3SR,4SR)-4-[4-(3-benzyloksy-propoksy)-fenylo]-3-[7-[(RS)-2,3-dihydroksy-propoksymetylo]-naftalen-2-ylometoksy]-piperydyna, (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksy-propoksy)-fenylo]-3-[6-[(RS)-2,3-dihydroksy-propoksymetylo]-naftalen-2-ylometoksy]-piperydyna, (3SR,4SR)-4-[4-(3-benzyloksy-propoksy)-fenylo]-3-[6-[(RS)-2,3-dihydroksy-propoksymetylo]-naftalen-2-ylometoksy]-piperydyna,

220

PL 193 686 B1

4-[(3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloksy-propoksy)-fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyn-5-yloksy]-butan-1-ol,

3-[(3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloksy-propoksy)-fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyn-5-yloksy]-propan-1-ol,

1-{2-[(3RS,4RS,5SR)-4-[4-(3-benzyloksy-propoksy)-fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyn-5-yloksy]-etylo}-4-metylo-piperazyna, (3RS,4RS,5SR)-[4-2[4-[4(3-benzyloksy-propoksy)-fenylo]-5-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyn-3-ylometoksy]-etylo}-morfolina, (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloksy-propoksy)-fenylo]-3-(4-metoksy-benzyloksy)-piperydyn-5-ol, (3R,4S,5S)-4-[4-(3-benzyloksy-propoksy)-fenylo]-3,5-bis-(4-metoksy-benzyloksy)-piperydyna, (3SR,4RS,5RS)-4-[2-[4-[4-(3-benzyloksy-propoksy)-fenylo]-5-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyn-3-ylometoksy]-etylo]-morfolina, (3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-benzyloksy-propoksy)-fenylo]-3-metoksymetylo-5-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyna, ester (3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-benzyloksy-propoksy)-fenylo]-5-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyn-3-ylometylowy kwasu[3-(4-metylo-piperazyn-1-ylo)-propylo]-karbaminowego, (3SR,4RS,5RS)-4-[4-[4-(3-benzyloksy-propoksy)-fenylo]-5-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyn-3-ylometylosulfanylo]-pirydyna,

2-(4-cykloheksylo-butoksy)-5-[(3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoksy-naftalen-2-ylometoksy)-piperydyn-4-ylo]-pirymidyna, (3'RS,4'RS)-6-(3-cykloheksylo-propoksy)-3'-(1,4-dimetoksy-naftalen-2-ylometoksy)-1',2',3',

4',5',6'-heksahydro-[3,4']bipirydyna, (3SR,4RS,5RS)-[4-[4-(3-benzyloksy-propoksy)-fenylo]-5-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyn-3-ylo]-metanol, (3SR,4RS,5RS)-N-[4-[4-(3-benzyloksy-propoksy)-fenylo]-5-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyn-3-ylometylo]-N,N',N'-trimetylo-etano-1,2-diamina, (3SR,4RS,5RS)-[4-[4-(3-benzyloksy-propoksy)-fenylo]-5-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyn-3-ylometylo]-dietyloamina,

1-[(3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloksy-propoksy)-fenylo]-5-(2-morfolin-4-ylo-etoksymetylo)-piperydyn-3-ylo]-2-naftalen-2-ylo-etanon, (3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoksy-naftalen-2-ylometoksy)-4-[4-[3-(2-metoksy-fenoksy)-propoksy]-fenylo]-piperydyna, (3R,4S,5S)-4-[4-(3-benzyloksy-propoksy)-fenylo]-3,5-bis-(3,4,5-trimetoksy-benzyloksy)-piperydyna, (3RS,4RS,5SR)-4-[4-(3-benzyloksy-propoksy)-fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)-5-[1,2,4]triazol-1-ilometylo-piperydyna, (3RS,4RS)-4-[4-[3-(2-metoksy-benzyloksy)-propoksy]-fenylo]-3-(chinolin-7-ylometoksy)-piperydyna,

2-(7-{(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksy-propoksy)-fenylo]-piperydyn-3-yloksymetylo}-naftalen-2-ylometoksy)-etanol,

7-{(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksy-propoksy)-fenylo]-piperydyn-3-yloksymetylo}-(naftalen-2-ylometylo)-dimetylo-amina, (3R,4R)-3-(4-benzyloksy-naftalen-2-ylometoksy)-4-(4-fluoro-fenylo)-piperydyna, (3'RS,4'RS)-3'-(1,4-dimetoksy-naftalen-2-ylometoksy)-6-[3-(2-metoksybenzyloksy)-propoksy]-1',2',3',4',5',6'-heksahydro-[3,4']bipirydyna, (3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoksy-naftalen-2-ylometoksy)-4-[4-[3-(2-metoksy-benzyloksy)-propoksy]-fenylo]-piperydyna, (3SR,4RS,5RS)-1-[4-[4-(3-benzyloksy-propoksy)-fenylo]-5-(naftalen-2-ylometoksy)-piperydyn-3-ylometylo]-imidazolidyn-2-on, (3RS,4RS)-4-[4-[3-(2-metoksy-benzyloksy)-propoksy]-fenylo]-3-(2-okso-1,2-dihydro-chinolin-7-ylometoksy)-piperydyna, (3RS,4RS)-3-(izochinolin-7-ylometoksy)-4-[4-[3-(2-metoksy-benzyloksy)-propoksy]-fenylo]-piperydyna, (3RS,4RS)-4-[4-[3-(2-metoksy-benzyloksy)-propoksy]-fenylo]-3-(1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-7-ylometoksy)-piperydyna,

18. Pochodne o wzorze II

PL 193 686 B1

221 w którym P¹ oznacza znaną aminową grupę ochronną, wybraną zgrup t-butoksykarbonylowej, bezyloksykarbonylowej, winyloksykarbonylowej,

C1-6-alkilosililo-C1-6-alkiloksykarbonylowej, korzystnie 2-(trimetylosililo)etoksykarbonylową lub trichloroetoksykarbonylową, a pozostałe symbole mają znaczenie określone w zastrz. 1, przy czym grupy hydroksylowe obecne ewentualnie w R¹, R² i R⁴ mogą występować w postaci chronionej poprzez grupy eterowe, korzystnie tetrahydropiranyl, allil, 2-(trimetylosililo)etoksymetyl, trytyl, t-butylodimetylosilil, lub estrowe grupy ochronne, korzystnie acetyl.

19. Środki lecznicze, zwłaszcza do zwalczania względnie zapobiegania w przypadku podwyższonego ciśnienia krwi, niewydolności serca i nerek zawierające substancję czynną oraz terapeutycznie obojętne podłoże, znamienne tym, że zawierają pochodną o wzorze I określony w zastrz. 1.

20. Sposób wytwarzania pochodnej określonej w zastrz. 1, znamienny tym, że od związku o wzorze II w którym P¹ oznacza znaną aminową grupę ochronną, wybraną z grup t-butoksykarbonylowej, bezyloksykarbonylowej, winyloksykarbonylowej, C1-6-alkilosililo-C1-6-alkiloksykarbonylowej, korzystnie 2-(trimetylosililo)etoksykarbonylową lub trichloroetoksykarbonylową, pozostałe symbole mają znaczenie określone w zastrz. 1, przy czym grupy hydroksylowe ewentualnie obecne w R¹, R² i R⁴ mogą występować w postaci chronionej poprzez grupy eterowe, korzystnie tetrahydropiranyl, allil, 2-(trimetylosililo)etoksymetyl, trityl, t-butylodimetylosilil, lub estrowe grupy ochronne, korzystnie acetyl, odszczepia się grupę(y) ochronną(e) w znany sposób, korzystnie przez kwasową lub alkaliczną hydrolizę, przez hydrogenolizę, metodami redukcyjnymi lub za pomocą kwasów Lewis'a, i tak otrzymany związek o wzorze l ewentualnie przeprowadza się w farmaceutycznie dopuszczalną sól, przy czym wyłącza się wytwarzanie 4-(4-fluorofenylo)-3-(3,4-metylenodioksy-benzyloksy)-piperydyny i jej chlorowodorku i trans-3-(3-chlorofenoksy)-4-(3,4-dimetylofenoksy)-piperydyny i jej farmaceutycznie dopuszczalnych soli.

21. Pochodne o wzorze l określone w zastrz. 1 albo 2 do stosowania jako terapeutyczne substancje czynne.

22. Pochodne o wzorze I określone w zastrz. 3 do stosowania jako terapeutyczne substancje czynne.

23. Zastosowanie pochodnych o wzorze I określonym w zastrz. 1, do wytwarzania leku do leczenia podwyższonego ciśnienia krwi, niewydolności serca i nerek.