PL190181B1

PL190181B1 - Zastosowanie oleju zawierającego kwas eikozapentaenowy (KEP) i/lub kwas stearydonowy (KS) oraz preparat farmaceutyczny zawierający olej

Info

Publication number: PL190181B1
Application number: PL97333423A
Authority: PL
Inventors: David Frederick Horrobin
Original assignee: Scarista Ltd
Priority date: 1996-10-11
Filing date: 1997-10-07
Publication date: 2005-11-30
Also published as: US20030045578A1; CZ293704B6; CZ115499A3; ID21473A; EP0956013B1; DE69720787D1; KR100657642B1; US20040014810A1; NZ334852A; US6624195B2; ATE236627T1; CN1233955A; NO991635L; IS2180B; CA2268257C; HK1020316A1; DK0956013T3; BR9713479A; CA2268257A1; US6331568B1

Abstract

1. Zastosowanie oleju zawierajacego kwas eikozapentaenowy (KEP) i/lub kwas ste- arydonowy (KS) w ilosci przekraczajacej 20% wagowo calkowitej ilosci obecnych kwasów tluszczowych do wytwarzania leku do leczenia lub zapobiegania schizofrenii, póznej dyski - nezji, depresji, chorobie Alzheimera lub innym demencjom, w którym stosunek wagowy KS/KEP do dowolnego obecnego n-6 nienasyconego kwasu tluszczowego (NKT) jest nie mniejszy niz 3:1 albo n-6 NKT nie wystepuje. 14. Preparat farmaceutyczny zawierajacy olej, znamienny tym, ze zawiera kwas ste- arydonowy (KS) lub kwas stearydonowy w polaczeniu z kwasem eikozapentaenowym (KEP) w ilosci wiekszej niz 20% wagowo calkowitej ilosci obecnych kwasów tluszczo- wych, przy czym stosunek wagowy KS lub KS w polaczeniu z KEP do kazdego obecnego n-6 NKT jest nie mniejszy niz 3:1 lub n-6 NKT nie wystepuje. PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie oleju zawierającego kwas eikozapentaenowy (KEP) i/lub kwas stearydonowy (KS) oraz preparat farmaceutyczny zawierający olej.

Niezbędne kwasy tłuszczowe i ich przemiany w organizmie przedstawiono w poniższej tabeli.

Π-6ΝΚΤ	n-3NKT
18:2n-6		18:3n-3
Kwas linolowy (KL)		Kwas a-linolenowy (KAL)
I	δ-6-desaturaza	i
18:3n-6		18:4n-3
Kwas γ-linolenowy (KGL)		Kwas stearydonowy (KS)
ł	wydłużenie	i
20:3n-6		20:4n-3
Kwas dihomo γ-linolenowy (KDGL)		Kwas eikozatetraenowy
I	δ-6-desaturaza	I
20:4n-6		20:5n-3
Kwas arachidonowy (KA)		Kwas eikozapentaenowy (KEP)
1	wydłużenie	ł
22:4n-6		22:5n-3
Kwas adrenowy (KAdr)
l	δ-6-desaturaza	1
22:5n-6		22:6n-3

Kwas dokozaheksaenowy (KDH)

Kwasy, które w przyrodzie mają wszystkie konfiguracje cis- mają nazwy systematyczne pochodnych odpowiednich kwasów oktadekanowego, eikozanowego lub dokozanowego. np. KL kwas Z,Z-oktadeka-9,3,2-dienowy lub KDH kwas Z,Z,Z,Z,Z,Z-dokoza-4,7,10,13,16,19-heksaenowy, lecz wygodne są oznaczenia liczbowe oparte na liczbie atomów węgla, liczbie centrów nienasycenia i liczbie atomów węgla od końca łańcucha do miejsca, w którym zaczyna się nienasycenie, na przykład, odpowiednio, 18:2 n-6 lub 22:6 n-3. Niekiedy jako nazwy trywialne stosuje się inicjały, np. KEP oraz skrócone postaci nazwy, np. kwas eikozapentaenowy.

We wcześniejszych zgłoszeniach patentowych EPA-0347856 i EPA-0599576 zwrócono uwagę na działanie różnych niezbędnych kwasów tłuszczowych w schizofrenii i zastrzeżono stosowanie tych kwasów tłuszczowych w leczeniu. Szczególną uwagę zwrócono na niskie poziomy kwasu ąrachidonowego (KA) i kwasu dokozaheksaenowego (KDH) w komórkach czerwonych i na stosowanie tych kwasów tłuszczowych.

Publikacja GB 2 229 363 ujawniła preparaty farmaceutyczne zawierające KEP o czystości większej niż 90% do zastosowania w leczeniu raka i kacheksji.

Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie oleju zawierającego kwas eikozapentaenowy (KEP) i/lub kwas stearydonowy (KS) w ilości przekraczającej 20% wagowo całkowitej ilości obecnych kwasów tłuszczowych do wytwarzania leku do leczenia lub zapobiegania schizofrenii, późnej dyskinezji, depresji, chorobie Alzheimera lub innym demencjom, w którym stosunek wagowy KS/KEP do dowolnego obecnego n-6 nienasyconego kwasu tłuszczowego (NKT) jest nie mniejszy niż 3:1 albo n-6 NKT nie występuje.

Korzystnie, KEP i/lub KS są obecne w ilości większej niż 20% wagowo całkowitej ilości obecnych nienasyconych kwasów tfuszczowych.

Korzystniej, KEP i/lub KS są obecne w ilości większej niż 40% wagowo całkowitej ilości obecnych kwasów tłuszczowych.

W innym korzystnym wariancie wynalazku KEP i/lub KS są obecne w ilości większej niż 40% wagowo całkowitej ilości obecnych nienasyconych kwasów tłuszczowych.

W kolejnym przykładzie wykonania wynalazku KEP i/lub KS są obecne w ilości większej niż 70% wagowo całkowitej ilości obecnych kwasów tłuszczowych.

Korzystnie, KEP i/lub KS są obecne w ilości większej niż 70% wagowo całkowitej ilości obecnych nienasyconych kwasów tłuszczowych.

W korzystnym przykładzie wykonania wynalazku stosunek wagowy KS/KEP do n-6 NKT wynosi 4:1 lub więcej.

Korzystnie, stosunek wagowy KS/KEP do każdego kwasu dokozaheksaenowego (KDH) jest nie mniejszy niż 3:1 lub korzystniej, 4:1 lub więcej.

W korzystnym wariancie zastosowania według wynalazku n-6 NKT nie występuje.

Korzystnie, w zastosowaniu według wynalazku lek w dawce dziennej zawiera 10 mg do 100 g KEP i/lub KS, korzystniej, zawiera 100 mg do 20 g KEP i/lub KS.

W jeszcze innej korzystnej odmianie wynalazku lek w dawce dziennej zawiera 500 mg do 10 g KEP i/lub KS.

Innym przedmiotem wynalazku jest preparat farmaceutyczny zawierający olej, charakteryzujący się tym, że zawiera kwas stearydonowy (KS) lub kwas stearydonowy w połączeniu z kwasem eikozapentaenowym (KEP) w ilości większej niż 20% wagowo całkowitej ilości obecnych kwasów tłuszczowych, przy czym stosunek wagowy KS lub KS w połączeniu z KEP do każdego obecnego n-6 NKT jest nie mniejszy niż 3:1 lub n-6 NKT nie występuje.

Korzystnie, w preparacie według wynalazku KS lub KS w połączeniu z KEP obecne są w ilości większej niż 20% wagowo całkowitej ilości obecnych nienasyconych kwasów tłuszczowych.

W innym wariancie KS lub KS w połączeniu z KEP obecne są w ilości powyżej 40% wagowo całkowitej ilości obecnych kwasów tłuszczowych, w jeszcze innym - w ilości większej niż 40% wagowo całkowitej ilości obecnych nienasyconych kwasów tłuszczowych.

W korzystnych przykładach wykonania wynalazku KS lub KS w połączeniu z KEP obecne są w ilości większej niż 70% wagowo całkowitej ilości obecnych kwasów tłuszczowych lub w ilości większej niż 70% wagowo całkowitej ilości obecnych nienasyconych kwasów tłuszczowych.

Korzystnie, w preparacie według wynalazku stosunek wagowy KS iub KS w połączeniu z KEP do obecnego n-6 NKT wynosi 4:1 lub więcej.

W innym wariancie stosunek wagowy KS lub KS w połączeniu z KEP do dowolnego obecnego KDH jest nie mniejszy niż 3:1, zaś wjeszcze innym - stosunek wagowy KS lub KS w połączeniu z KEP do dowolnego obecnego KDH wynosi 4:1 lub więcej.

Korzystnie, w preparacie według wynalazku nie występuje n-6 NKT.

W korzystnych wariantach preparat według wynalazku w dawce dziennej zawiera 10 mg do 100 g KS lub KS w połączeniu z KEP lub w dawce dziennej zawiera 100 mg do 20 g KS

190 181 lub KS w połączeniu z KEP lub też w dawce dziennej zawiera 500 mg do 10 g KS lub KS w połączeniu z KEP.

Nieoczekiwanie stwierdzono, że jeden szczególny niezbędny kwas tłuszczowy, któremu wcześniej przypisywano jedynie mniejsze znaczenie, jest w rzeczywistości szczególnie skuteczny w leczeniu. Jest to kwas eikozapentaenowy (KEP; 20:5n-3), który występuje w mózgu tylko w małych ilościach w porównaniu z KA i KDH. Przy próbach leczenia stwierdzono jednak, że KEP jest wyjątkowo skuteczny w leczeniu schizofrenii. Szczególnie skuteczne są preparaty zawierające KEP w ilościach większych niż 20% wszystkich obecnych kwasów tłuszczowych (korzystnie wszystkich obecnych nienasyconych kwasów tłuszczowych), korzystnie więcej niż 40% i bardzo korzystnie więcej niż 70%.

Badania nad stosowaniem niezbędnych kwasów tłuszczowych omega-3 w leczeniu z użyciem mieszaniny KDH i KEP wykazały uprzednio umiarkowanie korzystne skutki (Mellor i in., Human Psychopharmacology 11: 39-46, 1996). Zastosowany preparat zawierał 18% KEP i 12% KDH i działanie lecznicze w opisanych badaniach mogło być powodowane przez jeden ze składników lub obydwa. Analiza zależności między zmianą kwasu tłuszczowego i objawami schizofrenii wykazała, że wzrost całkowitej zawartości omega-3 w błonach komórek czerwonych był połączony z cofnięciem się objawów schizofrenicznych.

Zdecydowano się w związku z tym na próbę określenia względnego znaczenia KEP i KDH w schizofrenii. Badania przeprowadzono z 30 pacjentami cierpiącymi na schizofrenię, z których większość wykazywała zarówno dodatnie, jak i ujemne objawy według skali objawów pozytywnych i negatywnych (PANSS), a także występowanie późnej dyskinezy według skali nienormalnych ruchów mimowolnych (AIMS). Pacjentom przypisano w sposób przypadkowy na zasadzie podwójnej ślepej próby podawanie 20 ml emulsji placebo, 20 ml 40% emulsji dostarczającej 8 g oleju zawierającego około 2,0 g KEP i 0,4 g KDH dziennie („grupa KEP”) i 20 ml emulsji dostarczającej około 2,3 g KDH i 0,5 g KEP dziennie („grupa KDH”) w 8 g oleju. Pacjentów oceniano na początku i przy końcu 12 tygodni leczenia. W grupie placebo u 9 pacjentów nie nastąpiły zmiany lub nastąpiło pogorszenie według skal PANSS i AlMS, a u jednego nastąpiła poprawa. W grupie KDH u 7 pacjentów nie nastąpiły zmiany lub nastąpiło pogorszenie, a u trzech nastąpiła poprawa. W przeciwieństwie do tego, w grupie KEP u jednego pacjenta nie nastąpiły zmiany, lecz dziewięciu pacjentów wykazało poprawę. Poprawa była widoczna zarówno na skalach objawów pozytywnych i negatywnych, jak i na skali AIMS. Wystąpił w związku z tym szeroki zakres poprawy we wszystkich aspektach zespołu schizofrenii. Grupa KDH nie różniła się w istotnym stopniu od placebo, podczas gdy grupa KEP była znacznie lepsza od grupy KDH i grupy placebo (p < 0,02 w obydwu przypadkach).

Możliwe było w związku z tym stwierdzenie, że główny efekt terapeutyczny leczenia NKT można przypisać działaniu KEP. Inne NKT mogą do pewnego stopnia uczestniczyć, lecz nie może być wątpliwości co do tego, że za korzystne skutki leczenia preparatami omega-3 NKT jest odpowiedzialny przede wszystkim KEP. Stwierdzono, że KEP powinien być skuteczny również w innych zaburzeniach psychiatrycznych, takich jak choroba Alzheimera i depresja, ponieważ w krwi i/lub mózgu pacjentów z tymi zaburzeniami również stwierdzono niskie poziomy kwasów tłuszczowych n-3. Dwoje pacjentów z ciężką depresją nie reagujących na zwykłe stosowane środki przeciwdepresyjne leczono preparatem KEP, takim jak stosowana w badaniach ze schizofrenią. W ciągu 4 tygodni u obojga zauważono godną uwagi poprawę objawów.

Ponieważ nie jest pewny mechanizm, według którego działa KEP, jedną z możliwości jest to, że inhibituje on enzym, fosfolipazę A₂. Istnieją przekonujące dowody, że w schizofrenii aktywność fosfolipazy (PL) A₂ jest podwyższona (Horrobin i in., Scizophrenia Research 1994; 13: 195-207). Od związków hamujących w sposób bezpieczny PLA2 można by w związku z tym oczekiwać działania leczniczego. W badaniach in vitro oddziaływań kwasów tłuszczowych na aktywność PLA 2 stwierdziliśmy, że KEP jest silnym inhibitorem, podczas gdy stosunkowo podobny kwas tłuszczowy KDH nim nie jest. Wyjaśniałoby to, dlaczego KDH nie okazał się skuteczny w badaniach klinicznych.

Stwierdzono następnie, że inny kwas tłuszczowy n-3, kwas stearydonowy (18:4 n-3), jest tak skuteczny w hamowaniu PLA2 jak KEP. KEP i KS są 20- i 18-węglowymi kwasami tłuszczowymi, które istotnie, jak się okazało, hamują aktywność fosfolipazy A2 (Finnen, Bio6

190 181 chem. Soc. Trans. 1991; 19: 915). W przeciwieństwie do tego, KDH jest 22-węglowym kwasem tłuszczowym, który podobnie jak inne 22-węglowe kwasy nie hamuje fosfolipazy··. Może to stanowić wyjaśnienie różnic między KEP i KDh, ponieważ są dowody na nadaktywność fosfolipazy A₂ w schizofrenii. Przyjęto w związku z tym, że kwas stearydonowy będzie skuteczny w leczeniu schizofrenii i innych zaburzeń.

NKT n-6, takie jak kwas linolowy, gamma-linolenowy (KGL), dihomogammalinolenowy (KDGL) i kwas arachidonowy (KA) odgrywają ważną rolę w budowie mózgu. KGL może być metabolizowany do KDGL i KA. Próbowano w związku z tym przekonać się, czy dodanie oleju zawierającego kwas linolowy i KGL będzie korzystne u dwóch osobników, którzy reagowali na KEP Po dodaniu n-6 NKT ich stan okazał się nie najlepszy. Okazało się więc, że lepiej jest leczyć preparatami KEP w których poziomy n-6 NKT są utrzymywane na niskim poziomie w porównaniu ze stężeniami KEP. n-6 NKT powinny być nieobecne lub, jeśli obecne, to w stosunku do KEP nie większym niż 1:3, korzystnie 1:4 lub mniejszym.

W każdym przypadku dla upewnienia się, że uzyskane skutki nie zostaną zniweczone jest pożądane, żeby stosunek wagowy KS/KEP do dowolnego obecnego KDH był nie mniejszy niż 3:1, a korzystnie 4:1 lub więcej.

KEP można dostarczać w dowolny odpowiedni sposób, który podwyższa poziomy KEP we krwi. Dla wprowadzenia KEP można stosować mono-, di- i triglicerydy, mono- lub diestry, sole, estry cholesterolu, amidy, fosfolipidy, wolne kwasy lub dowolną odpowiednią postać. Mono- lub diestry KEP wymienione we wcześniejszych zgłoszeniach, gdzie obecny twórca jest współtwórcą (PCT/GB96/01052 i 01053), opublikowane odpowiednio jako W096/34855 i W096/34846 są szczególnie dogodnymi postaciami, pod którymi można podawać KEP. KEP można otrzymać z olejów z ryb lub ssaków morskich, olejów mikrobiologicznych lub nawet na drodze syntezy chemicznej. Stosowana dawka KEP może wynosić od 10 mg do 100 g/dobę, korzystnie 100 mg do 20 g/dobę i bardzo korzystnie od 500 mg do 10 g/dobę. Można stosować podawanie doustne, dojelitowe, pozajelitowe, miejscowe lub dowolną inną stosowną drogą. Kwas stearydonowy można dostarczać w podobnych dawkach i podobnymi sposobami, pojedynczo lub z KEP.

Przykłady

1. Miękkie kapsułki żelatynowe, z których każda zawiera 200 mg KEP w jednej z następujących postaci:

a) Olej zawierający 22% KEP pochodzenia morskiego lub drobnoustrojowego.

b) Olej zawierający 56% KEP pochodzenia morskiego lub drobnoustrojowego.

c) Olej zawierający 75% KEP pochodzenia morskiego lub drobnoustrojowego.

d) Olej zawierający 95% KEP pochodzenia morskiego, drobnoustrojowego lub syntetycznego.

e) Diester 1,3-propandiolowy KEP.

2. Oleje, takie jak w przykładach 1a do 1e, lecz formułowane jako emulsja do podawania doustnego. Emulsja może zawierać 5 do 50% oleju zemulgowanego za pomocą znanych środków emulgujących, w tym środków naturalnych, syntetycznych i półsyntetycznych, takich jak fosfolipidy i galaktolipidy, tych ostatnich na przykład jak opisane w PCT SE95/00115 opublikowanym jako WO95/20943.

3. Emulsje jak w przykładzie 2, lecz sterylizowane i odpowiednio formułowane do podawania dożylnego.

4. Oleje jak w przykładach 1a do 1e, sterylizowane i formułowane do wstrzyknięć domięśniowych i podskórnych.

5. Oleje jak w przykładach 1a do 1e formułowane do podawania miejscowego za pomonn 1,,U __stló 1 __________la____Z ____ tĄpiadiiuw tuu ninyui icuhhik zjianyun bpcujcuibiuin.

6-10. Jak Przykłady 1-5 z tym, że stosuje się kwas stearydonowy zamiast KEP lub jako domieszka do niego, np. pół na pół.

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz. Cena 2,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Zastosowanie oleju zawierającego kwas eikozapentaenowy (KEP) i/lub kwas stearydonowy (KS) w ilości przekraczającej 20% wagowo całkowitej ilości obecnych kwasów tłuszczowych do wytwarzania leku do leczenia lub zapobiegania schizofrenii, późnej dyskinezji, depresji, chorobie Alzheimera lub innym demencjom, w którym stosunek wagowy KS/KEP do dowolnego obecnego n-6 nienasyconego kwasu tłuszczowego (NKT) jest nie mniejszy niż 3:1 albo n-6 NKT nie występuje.
2. Zastosowane według zastrz. 1, znamienne tym, że KEP i/lub KS są obecne w ilości większej niż 20% wagowo całkowitej ilości obecnych nienasyconych kwasów tłuszczowych.
3. Zastosowane według zastrz. 1, znamienne tym, że KEP i/lub KS są obecne w ilości większej niż 40% wagowo całkowitej ilości obecnych kwasów tłuszczowych.
4. Zastosowane według zastrz. 1, znamienne tym, że KEP i/lub KS są obecne w ilości większej niż 40% wagowo całkowitej ilości obecnych nienasyconych kwasów tłuszczowych.
5. Zastosowane według zastrz. 1, znamienne tym, że KEP i/lub KS są obecne w ilości większej niż 70% wagowo całkowitej ilości obecnych kwasów tłuszczowych.
6. Zastosowane według zastrz. 1, znamienne tym, że KEP i/lub KS są obecne w ilości większej niż 70% wagowo całkowitej ilości obecnych nienasyconych kwasów tłuszczowych.
7. Zastosowane według zastrz. 1, znamienne tym, że stosunek wagowy KS/KEP do n-6 NKT wynosi 4:1 lub więcej.
8. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że stosunek wagowy KS/KEP do każdego kwasu dokozaheksaenowego (KDH) jest nie mniejszy niż 3:1.
9. Zastosowanie według zastrz. 8, znamienne tym, że stosunek wagowy KS/KEP do każdego KDH wynosi 4:1 lub więcej.
10. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że n-6 NKT nie występuje.
11. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że lek w dawce dziennej zawiera 10 mg do 100 g KEP i/lub KS.
12. Zastosowanie według zastrz. 11, znamienne tym, że lek w dawce dziennej zawiera 100 mg do 20 g KEP i/lub KS.
13. Zastosowanie weoiug aastrz. 11 znamienne tym, że lek w dawce dziennej zcwiera 500 mg do 10 g KEP i/lub KS.
14. Preparat farmaceutyczny zawierający olej, znamienny tym, że zawiera kwas stearydonowy (KS) lub kwas stearydonowy w połączeniu z kwasem aikoaapeataaaowym (KEP) w ilości większej niż 20% wagowo całkowitej ilości obecnych kwasów tłuszczowych, przy czym stosunek wagowy KS lub KS w połączeniu z KEP do każdego obecnego n-6 NKT jest nie mniejszy niż 3:1 lub n-6 NKT nie występuje.
15. Preparat według za^rz. 14, znamienny tym, że KS lub KS w połączeniu z KEP obecne są w ilości większej niż 20% wagowo całkowitej ilości obecnych nienasyconych kwasów tłuszczowych.
16. Preparat według za^rz. 14, znamienny tym, że KS lub KS w połączeniu z KEP obecne są w ilości powyżej 40% wagowo całkowitej ilości obecnych kwasów tłuszczowych.
17. Preparat według zastrz.. 14, znamienny tym, że KS lub KS w połączeniu z KEP

... ,, „w — ‘i Λ on/ __________ _____i., . t * i i »ą w iiv»vi więK&z,vj niz, w/o v«iguvw uaiK.own.cj uo^i ouecnycn nienasyconych Kwasów tłuszczowych.
18. Preparat według aaseez. 14, znamienny tym, że KS lub KS w połączeniu z KEP obecne są w ilości większej niż 70% wagowo całkowitej ilości obecnych kwasów tłuszczowych.
19. Preparat według zaseez. 14, znamienny tym, że KS lub KS w połączeniu z KEP obecne są w ilości większej niż 70% wagowo całkowitej ilości obecnych nienasyconych kwasów tłuszczowych.

190 181
20. Preparat według zastrz. 14, znamienny tym, że stosunek wagowy KS lub KS w połączeniu z KEP do obecnego n-6 NKT wynosi 4:1 lub więcej.
21. Preparat według zastrz. i4, znamienny tym, że stosunek wagowy KS lub KS w połączeniu z KEP do dowolnego obecnego KDH jest nie mniejszy niż 3:1.
22. Preparat według zastrz. 21, znamienny tym, że stosunek wagowy KS lub KS w połączeniu z KEP do dowolnego obecnego KDH wynosi 4:1 lub więcej.
23. Preparat według zastrz. 14, znamienny tym, że nie występuje w nim n-6 NKT.
24. Preparat według zastrz. 14, znamienny tym, że w dawce dziennej zawiera 10 mg do 100 g KS lub KS w połączeniu z KEP.
25. Preparat według zastrz. 24, znamienny tym, że w dawce dziennej zawiera 100 mg do 20 g KS lub KS w połączeniu z KEP.
26. Preparat według zastrz. 24, znamienny tym, że w dawce dziennej zawiera 500 mg do 10 g KS lub KS w połączeniu z KEP.