PL189292B1 - Analog heptapeptydowy, środek farmacetyczny zawierający ten analog, zastosowanie analogu, zastosowanie środka farmacetycznego, sposób wytwarzania tego analogu oraz sposób wytwarzania środka farmacetycznego - Google Patents
Analog heptapeptydowy, środek farmacetyczny zawierający ten analog, zastosowanie analogu, zastosowanie środka farmacetycznego, sposób wytwarzania tego analogu oraz sposób wytwarzania środka farmacetycznegoInfo
- Publication number
- PL189292B1 PL189292B1 PL97333876A PL33387697A PL189292B1 PL 189292 B1 PL189292 B1 PL 189292B1 PL 97333876 A PL97333876 A PL 97333876A PL 33387697 A PL33387697 A PL 33387697A PL 189292 B1 PL189292 B1 PL 189292B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- asn
- abu
- mpa
- ile
- heptapeptide
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 29
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 239000003336 oxytocin antagonist Substances 0.000 claims abstract description 12
- 229940121361 oxytocin antagonists Drugs 0.000 claims abstract description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 11
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 45
- -1 aromatic D-α-amino acid Chemical class 0.000 claims description 15
- QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N D-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N 0.000 claims description 13
- 210000000754 myometrium Anatomy 0.000 claims description 13
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 12
- 208000006399 Premature Obstetric Labor Diseases 0.000 claims description 11
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 9
- 230000004118 muscle contraction Effects 0.000 claims description 8
- QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N 2-Aminobutanoic acid Natural products CCC(N)C(O)=O QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229930182827 D-tryptophan Natural products 0.000 claims description 6
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 claims description 6
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 5
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 claims description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 4
- DKIDEFUBRARXTE-UHFFFAOYSA-N 3-mercaptopropanoic acid Chemical compound OC(=O)CCS DKIDEFUBRARXTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 206010036600 Premature labour Diseases 0.000 claims description 4
- 230000008602 contraction Effects 0.000 claims description 4
- 230000035558 fertility Effects 0.000 claims description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 4
- 230000006651 lactation Effects 0.000 claims description 4
- 208000026440 premature labor Diseases 0.000 claims description 4
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 4
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 4
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QWCKQJZIFLGMSD-GSVOUGTGSA-N D-alpha-aminobutyric acid Chemical compound CC[C@@H](N)C(O)=O QWCKQJZIFLGMSD-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims description 3
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 claims description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 3
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 claims description 3
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 claims description 3
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 claims description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 claims description 3
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 claims description 3
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 claims description 3
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 claims description 3
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 claims description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002664 nootropic agent Substances 0.000 claims description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 claims description 3
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 claims description 3
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 2
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims 5
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000002698 D-tryptophano group Chemical group C(=O)(O)[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C12)N* 0.000 claims 1
- 125000003998 beta-amino acid group Chemical group 0.000 claims 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 1
- 239000011872 intimate mixture Substances 0.000 claims 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 19
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 abstract description 6
- 208000036029 Uterine contractions during pregnancy Diseases 0.000 abstract description 5
- 150000001370 alpha-amino acid derivatives Chemical class 0.000 abstract description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N oxytocin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](N)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N 0.000 description 16
- 229960001723 oxytocin Drugs 0.000 description 15
- 102400000050 Oxytocin Human genes 0.000 description 14
- 101800000989 Oxytocin Proteins 0.000 description 14
- XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N Oxytocin Natural products N1C(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C1CC1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 14
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 12
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 8
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 6
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 125000000266 alpha-aminoacyl group Chemical group 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- BVAUMRCGVHUWOZ-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-(cyclohexylazaniumyl)propanoate Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC1CCCCC1 BVAUMRCGVHUWOZ-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 5
- KPYXMALABCDPGN-HYOZMBHHSA-N (4s)-5-[[(2s)-6-amino-1-[[(2s,3s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2r)-1-[[2-[[2-[[(1s)-3-amino-1-carboxy-3-oxopropyl]amino]-2-oxoethyl]amino]-2-oxoethyl]amino]-1-oxo-3-sulfanylpropan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]a Chemical compound NC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN)CC1=CC=C(O)C=C1 KPYXMALABCDPGN-HYOZMBHHSA-N 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 5
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 5
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 5
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 5
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AGPKZVBTJJNPAG-UHNVWZDZSA-N L-allo-Isoleucine Chemical compound CC[C@@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHNVWZDZSA-N 0.000 description 4
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 4
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 description 4
- 150000001414 amino alcohols Chemical group 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 4
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003941 D-tryptophan group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(C([C@@](N([H])[H])(C(=O)[*])[H])([H])[H])=C([H])N([H])C2=C1[H] 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004279 Oxytocin receptors Human genes 0.000 description 3
- 108090000876 Oxytocin receptors Proteins 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 3
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- IHXHBYFWSOYYTR-CYBMUJFWSA-N (2r)-3-(1-formylindol-3-yl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)=CN(C=O)C2=C1 IHXHBYFWSOYYTR-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 2
- WAMWSIDTKSNDCU-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-azaniumyl-2-cyclohexylacetate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C1CCCCC1 WAMWSIDTKSNDCU-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 description 2
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000005304 joining Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QWXZOFZKSQXPDC-NSHDSACASA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 QWXZOFZKSQXPDC-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- HIJAUEZBPWTKIV-QFIPXVFZSA-N (2s)-3-cyclohexyl-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)propanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)C1CCCCC1 HIJAUEZBPWTKIV-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- JPZXHKDZASGCLU-GFCCVEGCSA-N 3-(2-Naphthyl)-D-Alanine Chemical group C1=CC=CC2=CC(C[C@@H](N)C(O)=O)=CC=C21 JPZXHKDZASGCLU-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000001433 C-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N Citric acid monohydrate Chemical compound O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 108010000437 Deamino Arginine Vasopressin Proteins 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010049816 Muscle tightness Diseases 0.000 description 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000729 N-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000005107 Premature Birth Diseases 0.000 description 1
- 206010036590 Premature baby Diseases 0.000 description 1
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 101710188315 Protein X Proteins 0.000 description 1
- 206010052005 Psychogenic erectile dysfunction Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 description 1
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 description 1
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001203 alloisoleucine group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001371 alpha-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002686 anti-diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124538 antidiuretic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003160 antidiuretic agent Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- DCBDOYDVQJVXOH-UHFFFAOYSA-N azane;1h-indole Chemical compound N.C1=CC=C2NC=CC2=C1 DCBDOYDVQJVXOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 1
- 239000003139 biocide Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- UBAZGMLMVVQSCD-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;molecular oxygen Chemical compound O=O.O=C=O UBAZGMLMVVQSCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005392 carboxamide group Chemical group NC(=O)* 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002303 citric acid monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002475 cognitive enhancer Substances 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- NFLWUMRGJYTJIN-NXBWRCJVSA-N desmopressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSCCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(N)=O)=O)CCC(=O)N)C1=CC=CC=C1 NFLWUMRGJYTJIN-NXBWRCJVSA-N 0.000 description 1
- 229960004281 desmopressin Drugs 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 1
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000012173 estrus Effects 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000005040 ion trap Methods 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 150000002668 lysine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000002678 macrocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000009115 maintenance therapy Methods 0.000 description 1
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000005906 menstruation Effects 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003387 muscular Effects 0.000 description 1
- 230000003557 neuropsychological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000813 peptide hormone Substances 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002952 polymeric resin Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 125000000075 primary alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 description 1
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 230000011273 social behavior Effects 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000013097 stability assessment Methods 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000003319 supportive effect Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 210000004243 sweat Anatomy 0.000 description 1
- 229920003002 synthetic resin Polymers 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDELNEDBPWKHGK-UHFFFAOYSA-N thiobutabarbital Chemical compound CCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=S)NC1=O IDELNEDBPWKHGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003195 tocolytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/16—Oxytocins; Vasopressins; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/04—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for inducing labour or abortion; Uterotonics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/14—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for lactation disorders, e.g. galactorrhoea
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/18—Feminine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/10—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/02—Linear peptides containing at least one abnormal peptide link
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
1. Analog heptapeptydowy lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, o dzialaniu antagonisty oksytocyny, zawierajacy grupe heptapeptydowa S i C-koncowa reszte ß -ami-noalkoholowa Z polaczona z grupa S wiazaniem amidowym, w którym grupa ß -aminoalkoholowa Z okreslona jest wzorem gdzie Q oznacza (CH2)n-NH-A, gdzie n oznacza 1-6, a A oznacza H lub -C(=NH)NH2, a R oznacza C H 3 Iub C 2H 5, a grupa S okreslona jest wzorem w którym Mpa, Ile, Asn i Abu maja nastepujace znaczenie: Mpa reszta kwasu 3-merkaptopropionowego Ile reszta izoleucyny Asn reszta asparaginy A b u r e szta kwasu a -aminomaslowego oraz X oznacza reszte aromatycznego D-a -aminokwasu, a Y oznacza reszte alifatycznego a -aminokwasu. 15. Srodek farmaceutyczny, znamienny tym, ze zawiera farmakologicznie skuteczna ilosc analogu heptapeptydowego okre- slonego w zastrz. 1, oraz farmaceutycznie dopuszczalny nosnik. 19. Zastosowanie analogu heptapeptydowego okreslonego w zastrz 1 do wytwarzania leków do blokowania lub zmniejszania skurczów miesni macicy. 20. Zastosowanie srodka farmacetycznego okreslonego w zastrz. 15 do wytwarzania leków do blokowania lub zmniejszania skurczów miesni macicy............... PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest analog heptapeptydowy, środek farmacetyczny zawierający ten analog, zastosowanie tego analogu, zastosowanie tego środka farmacetycznego, sposób wytwarzania tego analogu oraz sposób wytwarzania tego środka farmacetycznego. Nowe analogi heptapeptydowe (czyli heptapeptydy, w których N-końcowa reszta jest odaminowana, a koniec C jest zredukowany do alkoholu) wykazują aktywność antagonistów oksytocyny, przydatnych między innymi w zmniejszaniu lub blokowaniu skurczów mięśni macicy, związanych z przedwczesnym porodem i bólem miesiączkowym.
Oksytocyna jest hormonem peptydowym. Pobudza ona skurcze mięśni macicy. Z tego względu uważa się, że odgrywa ona rolę w etiologii przedwczesnego porodu i bólu miesiączkowego. Ponadto sądzi się, że antagoniści oksytocyny mogliby być przydatni w regulowaniu tych stanów. Znani są peptydowi antagoniści oksytocyny o odpowiedniej skuteczności i selektywności do stosowania terapeutycznego. Są oni często przeznaczeni do podawania w roztworze wodnym. Wytwarzanie gotowych do stosowania dawek takich antagonistów wymaga, aby roztwory zachowywały trwałość przez dłuższe okresy czasu, co nie zawsze jest prawdziwe. W takich przypadkach lek musi być wytwarzany bezpośrednio przed użyciem, np. z suszonego sublimacyjnie peptydu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli. Taki sposób manipulowania nie jest dogodny i niesie z sobą ryzyko zanieczyszczania.
Celem wynalazku jest dostarczenie nowych antagonistów oksytocyny, będących heptapeptydowymi analogami o zwiększonej trwałości w środowisku wodnym, przy zachowaniu odpowiedniej skuteczności i selektywności do zastosowań terapeutycznych.
189 292
Drugim celem wynalazku jest dostarczenie środków farmaceutycznych zawierających takich nowych antagonistów w postaci heptapeptydowych analogów oksytocyny, o zwiększonej stabilności, a tym samym trwałości.
Kolejnym celem wynalazku jest dostarczenie sposobu leczenia stanu medycznego związanego z nadmiernym lub niepożądanym skurczem macicy, który to sposób obejmuje podawanie środka farmaceutycznego zawierającego taki heptapeptydowy analog.
Wynalazek dotyczy klasy związków będących heptapeptydowymi analogami, środków farmaceutycznych zawierających takie analogi, oraz zastosowania tych środków w regulowaniu skurczów macicy, zwłaszcza w związku z przedwczesnym porodem i bólem miesiączkowym.
Analogi heptapeptydowe według wynalazku, lub ich farmacetycznie dopuszczalna sól, o d>^ialćmiu antćia^ioiist)^' ol^s^s^^to^c^un^, zawierają, połączone wiązaniem amidowym N-końcową, grupę heptapeptydową S i C-końcową grupę (-ar^nnmdl^d^o kową Z, którą poniżej uważa się formalnie za odpowiednik siódmego aminokwasu heptapeptydu.
Grupa aminoalkoholowa Z określona jest wzorem
- N-iH - CH, - OH gdzie
R oznacza metyl lub etyl, a
Q oznacza - (CH2)n-NH-A, gdzie n oznacza 1-6, a A oznacza H lub -C(=NH)NH2. Grupa heptapeptydowa S określona jest wzorem:
Mpa - X - Ile - Y - Asn - Abu - S w którym Mpa, Ile, Asn i Abu mają następujące znaczenie:
Mpa reszta kwasu 3-merkaptopropionowego (określanego również jako dezaminocysteina)
Ile reszta izoleucyny
Asn reszta asparaginy
Abu reszta kwasu a-aminomasłowego
X oznacza resztę aromatycznego D-a-aminokwasu, a Y oznacza resztę alifatycznego a-aminokwasu.
Korzystnie, X oznacza aminoacylową resztę D-tryptofanu lub β-(.2-naftylo)aD-alrniny. Korzystnie, Y oznacza aminoacylową resztę leucyny, waliny, izoleucyny, alloizoleucyny, β,--dietyloalaniny, cykloheksyloalaniny lub cykloheksyloglicyny.
Korzystnie, Y oznacza aminoacylową resztę leucyny, waliny, izoleucyny, alloizoleucyny, p^-dieeyloalaniny, cykloheksyloalaniny lub cykloheksyloglicyny.
Korzystnie, n oznacza 2, 3 lub 4.
Korzystnie, X oznacza aminoacylową resztę D-tryptofanu lub p-(2-naftylo)-D-alaniny.
Korzystnie, X oznacza aminoacylową resztę D-tryptofanu lub β-(2-nafiylo)-D-alrmny, Y oznacza aminoacylową reszttę leucyny, walimy, ίζο^ιιονην, aΠoizoreucyny, (3p3-didyloalaniny, cykloheksyloalaniny lub cykloheksyloglicyny oraz n oznacza 2, 3 lub 4. Korzystniej, analog heptapeptydowy wybrany jest z grupy obejmującej
189 292
Mpa-D-Trp-Ile-alloIle- Asn- Abu-N—CH-CH2OH ch3 ch2ch2ch2nh2
Mpa-D-Trp-Ile-alloIle- Asn- Abu-N—CH-CH2OH ch3 ch2ch2ch2ch2nh2
Mpa-D-Trp-Ile-alloIle- Asn- Abu-N—CH-CH2OH ch3ch2ch2nh2
Mpa-D-Trp-Ile-alloIle- Asn- Abu-N—CH-CH2OH
CH, CH2CH2CH2NH-ę=NH
NH
Mpa-D-Trp-Ile-Ala(3,3-dietylo)-Asn-Abu-N-CH-CH2OH
I __J I l ch3 ch2ch2ch2nh2
Mpa-D-Nal-Ile-alloIle- Asn- Abu-N—CH-CH2OH ch3 ch2ch2ch2nh2
Mpa-D-Nal-Ile-Ala(3,3-dietylo)-Asn-Abu-N-CH-CH2OH
CH, CH2CH2CH2NH2
Mpa-D-Trpile-Ile- Asn- Abu-N—CH-CH2OH ch3ch2ch2ch2nh2
Mpa-D-T rp-Ile-Leu- Asn- Abu-N—CH-CH2OH
I_I i I
CH3CH2CH2CH2NH2
Mpa-D-T rpIle-Val- Asn- Abu-N—CH-CH,OH
I_I I I
CH3CH2CH2CH2NH2
Mpa-D-TrpIle-Cha- Asn- Abu-N—CH-CH,OH _| I l
CH3CH2CH2CH2NH2
189 292
Korzystnie, analog heptapeptydowy ma wzór
Mpa-D-Trp-Ile-alloIle- Asn- Abu-N—CH-CH2OH
I I I l
- ch3 ch,ch2ch2nh2
Korzystnie, analog heptapeptydowy ma wzór
Mpa-D-Trp-IIe-alloIle- Asn- Abu-N CH-CH2OH
I I i
- CH3CH2CH2CH2CH2NH2
Korzystnie, analog heptapeptydowy ma wzór
Mpa-D-Trp-Ile-alloIle- Asn- Abu-N CH-CH2OH
CH. CH2CH2CH2NH-ę=NH
NH.
Korzystnie, analog heptapeptydowy ma wzór
Mpa-D-Nal-Ile-Ala(3,3-dietylo)-Asn-Abu-N-CH-CH2OH ch3 CH2CH2CH2NH2
Korzystnie, analog heptapeptydowy ma wzór
Mpa-D-Nal-Ile-alloIle- Asn- Abu-Pji—CH-CH2OH
-' ch3 ch2ch2ch2nh2
Związki według wynalazku mogą tworzyć sole addycyjne z kwasami i w stopniu, w jakim sole te są farmaceutycznie dopuszczalne, objęte są one zakresem wynalazku.
Środek farmaceutyczny, według wynalazku, charakteryzuje się tym, że zawiera farmakologicznie skuteczną ilość analogu heptapeptydowego, według wynalazku, oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
Korzystnie, środek farmaceutyczny, według wynalazku, ma postać wodnego roztworu do podawania do nosa, podskórnie lub dożylnie.
Korzystnie, nośnik stanowi środek buforujący.
Korzystnie, środek farmaceutyczny, według wynalazku ma postać tabletki, kapsułki, granulek i innej podobnej, do podawania doustnego.
Związki można wprowadzać do stałych lub ciekłych preparatów. Do takich preparatów przykładowo należą tabletki, kapsułki, roztwory i zawiesiny. Do innych składników takich preparatów mogą należeć np. rozcieńczalniki, dyspergatory, środki konserwujące, środki buforujące, środki aromatyzujące i środki regulujące ciśnienie osmotyczne. Stałe preparaty są szczególnie odpowiednie do podawania doustnie, a roztwory najdogodniej stosuje się do iniekcji (dożylnie, domięśniowo lub podskórnie), albo do podawania do nosa. Szczególną cechą związków według wynalazku jest to, że ich roztwory są trwalsze przy przedłużonym przechowywaniu niż roztwory znanych związków o zbliżonej skuteczności.
Zastosowanie analogu heptapeptydowego, według wynalazku, do wytwarzania leków do blokowania lub zmniejszania skurczów mięśni macicy.
189 292
Zastosowanie środka farmazrotycznrgo, wedłog wynaiazko, do wytwarzania ieków do biokowania iob zmniejszania skorczów mięśni macicy. Korzystnie, skorcz mięśni macicy związany jest z przedwczesnym porodem.
Korzystnie, skorcz mięśni macicy związany jest z bóiem miesiączkowym.
Zastosowanie środka farmaceutyzznrao, wedłog wynaiazko, do wytwarzania ieków do zapobiegania przedwczesn^o porodowi.
Zastosowanie anaiogo heptapeptydowego, wedłog wynaiazko, do wytwarzania ieków do ieczenia powstających nowotworów, rozrosto, schizofrenii, zaborzeń w zachowanio, zaborzeń erekcji, zapaienia i niewłaściwej iaktacji, aibo jako środka wzmacniającego poznanie, immonomoduloaąceao iob regoiojącego płodność.
Środek farmaceotyczny jest przydatny w regoiowanio skorczów macicy. Do dwóch stanów, gdy taka regoiacja będzie najprawdopodobniej wymagana, naieży przedwczesny poród i bói miesiączkowy. Przy zastosowanio w kontroiowanio przedwczesnego porodo ieki można stosować jako doraźne środki tokoiityczne po pojawienio się oznak porodo oraz w terapii podtrzymojącej w zapobieganm nawroto takich epizodów.
Przedmiotem wynaiazko są anaiogi heptapeptydowe wykazojące terapeotycznie przydatne działanie antagonistów oksytocyny, o zwiększonej trwałości w środowiskach wodnych.
Anaiogi heptaprptyZowe wedłog wynaiazko charakteryzują się stroktorą obejmojącą N-końcową resztę anaiogo heptapeptydowego S i C-końcową grupę p-aminoaikohoiową Z. Gropa β-aminoalkohoiowa Z okreśiona jest wzorem
-NR-CH-CH2OH (Z)
I
Q gdzie Q oznacza -(CHik-NH-A, gdzie n oznacza 1-6, a A oznacza H iob -C(=NH)NH2, a R oznacza CH 3 iob C2H5, a gropa S okreśiona jest wzorem
Mpa - X - Ile - Y - Asn - Abu (S) w którym Mpa, Iie, Asn i Abo mają następojące znaczenie:
Mpa reszta kwaso 3-merkaptopropionowego (okreśianego również jako Zezaminocysteina)
Iie reszta izolruzyny
Asn reszta asparaginy
Abo reszta kwaso a-aminomasłowego oraz
X oznacza resztę aromatycznego D-a-aminokwaso, a
Y oznacza resztę aiifatycznego a-aminokwaso.
Aromatyczny a-aminokwas oznacza a-aminokwas, w którym boczny łańcoch zawiera aromatyczny okład pierścieniowy. Taki okład może być karbocykiiczny iob heterocykiiczny, monocykiicżny iob skondensowany. Do przykładowych aromatycznych a-aminokwasów naieżą (aie nie wyłącznie) fenyioaianina, tyrozyna, (O-etyio)tyrozyna, tryptofan, β-(2-πηtyio)aianina i fmylogiicyna. Naieży podkreśiić, że w związkach wedłog wynaiazko reszta X wykazoje nienaturalną konfigorację D.
Aiifatyczny a-aminokwas oznacza a-aminokwas, w którym łańcoch boczny zawiera wyłącznie atomy węgia i wodoro. Takie boczne łańcochy mogą zawierać grupy aikiiowe i cykioaikiiowe. Mogą one być nienasycone, aie nie mogą zawierać reszt aromatycznych. Mogą to być łańcochy zawierające 1-12 atomów węgia, choć korzystnie zawierają 3-7 atomów węgia. Do przykładowych aiifatycznych a-aminokwasów naieżą (aie nie wyłącznie) aianina, waiina, ieocyna, zykloerksyloglicyna i adamantyioaianina. Reszta Y wykazoje natoralną konfigorację L.
We wzorze gropy S anaiogo heptapeptydowego iinia łącząca Mpa i Abo ma zwykłe znaczenie. Oznacza ona, że istnieje wiązanie kowaiencyjne łączące końce łańcochów bocz10
189 292 nych tych reszt. W takim przypadku atom siarki w reszcie Mpa jest połączony wiązaniem kowalencyjnym z atomem węgla y-(lub 4-) reszty Abu.
Grupa aminoalkoholowa Z zawiera centrum stereogeniczne i może występować w 2 formach epimerycznych, R i S, odpowiadających izomerom D i L spokrewnionych aminokwasów. Analogi heptapeptydowe będące każdym z tych izomerów objęte są zakresem wynalazku, podobnie jak mieszaniny epimerów. Korzystnie grupa aminoalkoholowa występuje jako pojedynczy epimer, który korzystnie jest w konfiguracji S.
W znaczeniu przyjętym w wynalazku resztę Mpa i resztę aminoalkoholową Z uważa się za formalne równoważniki a-aminokwasów, a związki według wynalazku określa się w związku z tym jako analogi heptapeptydowe.
W korzystnym wykonaniu wynalazku X oznacza resztę D-tryptofanu lub resztę β-(2-naftylo)-D-alaniny.
W innym korzystnym wykonaniu wynalazku Y oznacza resztę waliny, leucyny, izoleucyny, alloizoleucyny, cykloheksyloalaniny i (β,β-dietylo) alaniny.
W innym korzystnym wykonaniu wynalazku n oznacza 2-4.
W korzystniejszym wykonaniu wynalazku X oznacza resztę D-tryptofanu lub resztę P-(2-naftylo)-D-alaniny, a Y oznacza resztę waliny, leucyny, izoleucyny, alloizoleucyny, cykloheksyloalaniny i (P,p-dietylo)alaniny.
Szczególnie korzystne rozwiązanie według wynalazku stanowi analog peptydowy wybrany z grupy obejmującej
189 292
Mpa-D-Trp-IIe-alloIle- Asn- Abu-N—CH-CH2OH
CH. CH2CH2CH2NH2
Mpa-D-Trp-Ile-alloIle- Asn- Abu-N—CH-CH2OH
CH CH2CH2CH2CH2NH2
Mpa-D-Trp-Ile-alloIle- Asn- Abu-N—CH-CH2OH
CH, CH2CH2NH2
Mpa-D-Trp-Ile-alloIle- Asn- Abu-N—CH-CH2OH ch3 ch2ch2ch2nh-(]:=nh
NH
Mpa-D-Trp-IIe-AIa(3,3-dietylo)-Asn-Abu-N-CH-CH2OH
I_I I I ch3 ch2ch2ch2nh2
Mpa-D-Nal-Ile-alloIle- Asn- Abu-N—CH-CH2OH ch3ch2ch2ch2nh2
Mpa-D-NaI-Ile-Ala(3,3-dietylo)-Asn-Abu-N-CH-CH2OH
CH CH2CH2CH2NH2 αί
Mpa-D-Trp-Ile- He - Asn-Abu-N—CH-CH2OH I_I I I ch3 ch2ch2ch2nh2
Mpa-D-Trp-Ile-Leu-Asn-Abu-N—CH-CH2OH I_I I I cn3 ch2ch2ch2nh2
Mpa-D-Trp-He-Val-Asn -Abu-N— CH-CH2OH I_I I I
CH3 CH2CH2CH2NH2
Mpa-D-Trp-Ile-Cha-Asn-Abu-N—CH-CH2OH I_I I I
CH, CH2CH2CH2NH2 których zastosowano następujące dodatkowe skróty:
-Trp reszta D-tryptofanu
189 292 allolle
Ala(3,3-dietylo)
D-Nal
Leu
Val
Cha reszta alloizoleucyny reszta (P,P-dietylo)alaniny reszta (3-(2-naftylo)-D-alaniny reszta leucyny reszta waliny reszta β-cykloheksyloalaniny
Najkorzystniejsze rozwiązanie według wynalazku stanowi analog peptydowy
Mpa-D-Trp-Ile-alloIle- AsnAbu-N— CH-CHjOH ch3ch2ch2ch2nh2
Związki według wynalazku zawierają miejsce zasadowe (aminowe lub guanidynowe) i w związku z tym mogą tworzyć sole z kwasami, które to sole zachowują właściwości farmakologiczne wolnych zasad. W związku z tym sole takie objęte są zakresem wynalazku. Do takich soli należy przykładowo (ale nie wyłącznie) chlorowodorek, bromowodorek, siarczan, octan, cytrynian, benzoesan, trifluorooctan i metanosulfonian.
Przedmiotem wynalazku są także środki farmaceutyczne, które zawierają farmakologicznie skuteczną ilość co najmniej jednego z heptapeptydowych analogów antagonisty oksytocyny, opisanych powyżej. Środek może ponadto zawierać farmaceutycznie dopuszczalne dodatki, takie jak środki konserwujące, rozcieńczalniki, środki dyspergujące, środki ułatwiające wchłanianie przez błonę śluzową (których przykłady podano w publikacji F.W.H.M. Markus i inni, J. Controlled Release 24, 201-208, 1993, do których należą środki powierzchniowo czynne, kwasy żółciowe, fusydany, fosfolipidy i cyklodekstryny), środki buforujące i środki aromatyzujące. Takie środki można wytwarzać jako preparaty stałe (np. tabletki, kapsułki lub proszki) lub ciekłe (np. jako roztwory lub zawiesiny), które obejmują również kremy i maści, do podawania doustnie lub pozaj elitowo. Do odpowiednich dróg podawania należy podawanie doustne (w tym podjęzykowo lub policzkowe), donosowe, do płuc, przezskórne, doodbytnicze, dopochwowe, podskórne, do mięśniowe i dożylne.
Korzystnym środkiem według wynalazku jest sterylny roztwór wodny określonego heptapeptydowego analogu, zwłaszcza roztwór w izotonicznym roztworze soli, nadający się do podawania do nosa lub dożylnie. Roztwór może zawierać środek buforujący w celu utrzymania pH roztworu w zakresie 3,0-7,0, a korzystnie w zakresie 3,5-5,5. Buforem jest np. bufor fosforanowo/cytrynianowy.
Innym korzystnym środkiem według wynalazku jest tabletka do podawania doustnego. Szczególnie korzystna jest tabletka powleczona substancją, która jest zasadniczo nierozpuszczalna przy niskim pH, takim jakie występuje w żołądku, ale która rozpuszcza się w bardziej obojętnym pH w jelicie cienkim, tak aby uwolnić analog peptydu do wchłaniania. Przykłady takich powłok ujawniono w PcT/SE94/00244 i PCT/SE95/00249, które wprowadza się jako źródło literaturowe.
Podawanie pacjentowi skutecznej ilości jednego z heptapeptydowych analogów według wynalazku jako antagonistów oksytocyny, korzystnie w postaci środka opisanego powyżej, prowadzi do zmniejszania lub zatrzymywania niepożądanych skurczów mięśni macicy. Oczywiste jest, że ujawnienie to jest równoważne ujawnieniu zastosowania związków i preparatów według wynalazku.
Podawanie wskaznych powyżej analogów heptapeptydowych według wynalazku umożliwia przerywanie skurczów macicy przy przedwczesnym porodzie. Po początkowej interwencji, która będzie obejmować okres 1-3 dni leczenie można kontynuować, tak aby zapobiec nawrotowi stanu porodowego aż do momentu, który uzna za właściwy lekarz prowadzący. W związku z tym istnieją 2 aspekty tego rozwiązania, doraźne zastosowanie tokolityczne i terapeutyczne zastosowanie podtrzymujące.
Podawanie wskaznych powyżej analogów heptapeptydowych według wynalazku umożliwia zmniejszanie bolesnych skurczów macicy, związanych z miesiączkowaniem.
189 292
Ilość analogu heptapeptydowego, która stanowi terapeutycznie skuteczną dawkę, zależeć będzie od szeregu czynników. Istotną rolę odgrywa droga podawania. Iniekcja dożylna będzie najskuteczniejszą drogą podawania, a ponadto można oczekiwać, że podawanie donosowe będzie skuteczniejsze niż podawanie do ustne. W związku z tym pojedyncza dawka dożylna będzie zawierać mniejszą ilość związku niż pojedyncza dawka donosowa, a pojedyncza dawka doustna będzie zawierać więcej związku. Lekarz prowadzący będzie musiał również uwzględnić takie czynniki, jak wiek, waga i stan zdrowia pacjenta. Łagodzenie bólu miesiączkowego będzie prawdopodobnie wymagać mniejszej ilości związku niż problem przedwczesnego porodu. Ilość związku, która stanowi pojedynczą skuteczną dawkę przy podawaniu dożylnym przeciętnej kobiecie z przedwczesnym porodem wynosi od około 0,1 do około 500 mg, korzystnie od około 1 mg do około 200 mg w ciągu 24 godzin.
Analogi heptapeptydowe według wynalazku selektywnie hamują skurcze mięśni macicy nie wykazując przy tym niepożądanych właściwości agonisty oksytocyny. Wykazują one również minimalne lub żadne działanie antydiuretyczne oraz obniżające lub podwyższające ciśnienie, które mogą potencjalnie stanowić skutki uboczne analogów oksytocyny i spokrewnionego hormonu, wazopresyny. Pod względem skuteczności są one porównywalne z tymi znanymi związkami, do których są najbardziej zbliżone strukturalnie. Różnią się one od związków, które ujawniono w WO 95/02609 charakterem reszty C-końcowej. Znane związki zawierają grupę karboksyamidową (-CONH2), podczas gdy związki według wynalazku zawierają pierwszorzędową grupę alkoholową (-CH2OH). Związki według wynalazku przewyższają związki według WO 95/02609 stabilnością, zwłaszcza w środowiskach wodnych. Stanowi to niewątpliwą zaletę, gdy związek przyrządza się jako roztwór wodny, który w efekcie będzie wykazywać dłuższą żywotność, a wymagania odnośnie przechowywania go w stanie zamrożonym będą łagodniejsze, z tym że stanowi to tak że zaletę przy wytwarzaniu i formułowaniu, które obejmują okresy, w których związek jest w roztworze, nawet jeśli końcowy środek jest stały.
Jakkolwiek powyżej zwrócono uwagę, że związki według wynalazku są szczególnie przydatne w regulowaniu skurczów mięśnia macicy, to dla specjalisty zrozumiałe jest, że możliwe są również inne zastosowania terapeutyczne jako antagonistów oksytocyny. Tak np. innym celem działania oksytocyny jest gruczoł sutkowy, gdzie ułatwia ona wytrysk mleka. Związki według wynalazku mogą w związku z tym.być stosowane do regulowania nieodpowiedniej laktacji. Mogą być one przydatne również w leczeniu pewnych nowotworów, zwłaszcza guzów sutka i wtórnych przerzutów pochodzących od pierwotnego guza sutka. Kolejnym celem terapeutycznym może być przerost gruczołu krokowego. Zasugerowano ponadto, że oksytocyna odgrywa rolę w rozwoju ciała żółtego i ułatwia transport spermy po stosunku. W związku z tym można zakładać, że związki według wynalazku mogłyby być przydatne jako środki antykoncepcyjne lub regulujące płodność. Innym obwodowym celem oksytocyny jest układ odpornościowy. Z tego względu antagoniści oksytocyny są potencjalnie przydatni jako środki immunomodulujące i przeciw zapalne. Oksytocyna jest również obecna w mózgu, gdzie, jak sugeruje się, odgrywa rolę w etiologii tak różnych stanów, jak psychogeniczne zaburzenia erekcji, schizofrenia i upośledzenia neuropsychologiczne wywołane przez alkohol. U pewnych gatunków wykazano, że wywiera ona wpływ na złożone zachowania społeczne. W związku z tym związki według wynalazku można za stosować np. jako środki przeciwpsychotyczne i wzmacniające poznanie. Zastosowanie związków według wynalazku w dowolnej z tych terapeutycznych sytuacji należy uważać za objęte zakresem wynalazku.
Poniżej wynalazek zostanie opisany ogólnie i przy pomocy konkretnych przykładów. Należy zdawać sobie sprawę, że opisu tego nie należy uważać za ograniczenie zakresu wynalazku, oraz że warianty, które są znane i które realizator mógłby uznać za równoważne, również objęte są zakresem wynalazku.
Przekształcenia chemiczne niezbędne do przeprowadzenia syntezy związków według wynalazku, są dobrze znane. Szczególnie odpowiednie są techniki chemii peptydów, w roztworze i na stałych nośnikach. Sposoby w fazie roztworu opisano w następujących źródłach:
H. B. Law i V. Du Vigneaud, J. Am. Chem. Soc. 82, 4579-4581, 1960;
A.L. ZhuZe i inni, Coll.Czech.Chem. Comm. 29, 2648-2662, 1964, oraz
L.-E. Larsson i inni, J.Med.Chem. 21, 352-356, 1978.
189 292
Sposoby w fazie stałej opisano w publikacjach:
R.B. Merrifield, J.Am.Chem.Soc. 85,2149, 1963;
R.B. Merrifield, Biochemistry 3, 1385, 1964; oraz
W. Konig i R. Geiger, Chem.Ber. 103, 788, 1970.
Zastosowany sposób przedstawiono poniżej w zarysie, a następnie szczegółowo w przykładach. Dla specjalisty w dziedzinie chemii peptydów zrozumiałe jest, że kolejność, w jakiej przeprowadza się pewne przekształcenia, można zmienić. Nie jest zamiarem twórców wynalazku, aby takie oczywiste warianty wyłączyć z zakresu wynalazku.
Najczęściej materiałem wyjściowym będzie zabezpieczony N-alkiloaminokwas o wzorze ogólnym 1.
P
I 3 i (CH2)Q -N-P p‘ - N - CH - CO,H i
I 2 1
R
R oraz n wybrane są z możliwości podanych powyżej. P1 oznacza grupę zabezpieczającą atom azotu. Jednym ze szczególnie korzystnych wariantów P' stanowi 9-fluorenylometyloksykarbonyl (Fmoc).
Gdy A w docelowym związku ma oznaczać H, to P2 oznacza grupę zabezpieczającą atom azotu, inną niż P1 (np. benzyloksykarbonyl), a P3 oznacza H lub ma to samo znaczenie co P2, bądź też P2 i P3 tworzą razem dwuwartościową grupę zabezpieczającą atom azotu (np. ftaloil).
Gdy A ma oznaczać -C(=NH)NH2, to I’? oznacza H lub grupę zabezpieczającą jak powyżej, a P3 oznacza -C(=NP4)NH2, gdzie
P4 oznacza grupę zabezpieczającą, korzystnie taką samą jak P2. Dla specjalisty oczywiste jest również, że takie zabezpieczone guanidyny mogą występować jako tautomery i izomery podstawienia. Choć grupę -(CH2)n-N(P2)P3 określono jako 2A to izomery 2B, 2ci 2D można uznać za równoważne tej strukturze z punktu widzenia opisu.
N-P
N-H
N—P
P II P || H || (CH2)n - N - C - NH2 - (CH2)n - N - C - NH - P - (CH2)„ - N - C - NH - P »B
NH—P (CH2)n - N = C - NH - P
Gdy zabezpieczone N-alkiloaminokwasy o wzorze ogólnym 1 nie są dostępne w handlu, można je wytworzyć sposobami opisanymi w literaturze lub sposobami do nich analogicznymi.
Przy prowadzeniu syntezy w fazie stałej aminokwas 1 przyłącza się do odpowiedniej żywicy otrzymując związek 3 jako pierwszy związek pośredni.
189 292
Ρ ! JCH2)n - ν - ρ3 Ρ - N-CH-CO2-Res 3
R gdzie Res oznacza polimeryczną żywicę.
P1 odszczepia się i przeprowadza się sprzęganie z FmocA-bu(SCH2CH2CO2t-Bu)OH otrzymując związek 4.
t-BuO2C(CH2)2 - S - (CH2)2 |CH2)n - n - p3
Fmoc - NH - CH - CO - N - CH - CO2 - Res
Peptyd wydłuża się przeprowadzając kolejno sprzęganie z FmocAsn, FmocY, Fmoclle i BocX. Gdy X oznacza D-Trp, dogodnie zabezpiecza się indolowy atom azotu jako pochodną formylową. Zastosowanie grupy zabezpieczającej Boc dla tego aminokwasu umożliwia równoczesne rozszczepienie estru tert-butylowego i N-końcowej grupy zabezpieczającej. Na tym etapie otrzymuje się związek pośredni 5.
P
I 3 t-BuO2C(CH2)2 - S - (CH2)2 (CH2)n - N - P
Boc - X - Ile - Y - Asn - NH - CH - CO - N -£H - CO2 - Res 5
R
Peptyd odszczepia się od żywicy w odpowiednich standardowych warunkach, po czym estryfikuje się, np. przez podziałanie bromkiem benzylu, otrzymując ester benzylowy 6.
t-BuO2C(CH2)2 - S - (CH2)2 (CH2)n - N - P
Boc - X - Ile - Y - Asn - NH - CH - CO - N - CH - CO2 - CH2Ph {Można go także przedstawić jako
P
I 3 _! (CH2)n - N - P
Mpa - Ot - Bu Boc - X - Ile - Y - Asn - Abu - N - CH - CO2 - CH2Ph
R
6}
189 292
Grupę Boc i ester tert-butylowy odszczepia się przez podziałanie kwasem, a uzyskane grupy, aminową i kwasową, kondensują z wytworzeniem makrocyklu. Następnie ester benzylowy redukuje się z wytworzeniem pierwszorzędowego alkoholu jako docelowego związku, np. w reakcji z borowodorkiem sodu w mieszaninie wody i izopropanolu. Dogodnie podczas tego przekształcenia można również osiągnąć usunięcie pozostałych grup zabezpieczających. W innym przypadku konieczny jest etap ostatecznego odbezpieczania. Produkt wydziela się i oczyszcza znanymi sposobami.
Związki w poniższych konkretnych przykładach otrzymano zgodnie z powyższym ogólnym schematem. Stanowią one reprezentatywne związki według wynalazku. Użyto następujących skrótów:
TBTU tetrafluoroboran 2-(1-H-benzotriazol-1 -ilo-1,1,3,3-tetra)-metylouroniowy
Boc tert-butyloksykarbonyl
Fmoc 9-fluorenylometyloksykarbonyl
TFA kwas trifluorooctowy
DMF dimetyloformamid
DBU 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en
Bn benzyl
Orn ornityna
Pht ftaloil
Zabezpieczone aminokwasy otrzymano następującymi sposobami:
FmocAbu(SCH2CH2C02t-Bu) otrzymano sposobem opisanym przez E. Prochazkę i innych, Coli. Czech.Chem.Comm,. 57, 1335, 1992;
FmocN“MeOm(Pht) otrzymano w sposób analogiczny do stosowanego w przypadku pochodnej lizyny, patrz R.M. Freidinger i inni, J.Org. Chem. 48, 77, 1983;
Fmoc-allolle otrzymano sposobem opisanym przez P.B.W. Ten Kortenaara i innych, Int. J. Peptide Protein Res. 27, 398, 1986;
FmocAla(3,3-dietylo) otrzymano sposobem opisanym przez K. Eislera i innych, Coll. Czech.Chem.Comm. 31, 4563, 1966;
Boc-D-Trp(CHO); Boc-D-Nal; FmocAsn; Fmoclle; FmocVal; FmocLeu i FmocCha dostępne są z Bachem (CH i USA).
Przykład I
Mpa - D - Trp - Ile - allolle - Asn -Abu - - (jlH - CH2OH ch3 ch2ch2ch2nh2 la: Boc - D Trp(CHO) - Ile - allolle -Asn - A|)u -NaMeOm(Pht)OBn
SCH2CH2CO2t-Bu
Peptyd la zsyntetyzowano sposobem w fazie stałej na żywicy o-chlorotritylowej z zabezpieczaniem Fmoc.
Pierwszy aminokwas, FmocN“MeOm(Pht)OH przyłączono do żywicy. Grupę Fmoc odszczepiono z zastosowaniem 2% DBU w DMF. Kolejno sprzęgano pozostałe reszty, a na koniec Boc-D-Trp(CHO)OH. Na peptyd związany z żywicą podziałano mieszaniną kwasu octowego/kwasu trifluorooctowego/dichlorometanu (1:2:7), po czym mieszaninę przesączono i przesącz odparowano, a następnie wysuszono sublimacyjnie. Uzyskany kwas peptydowy zestryfikowano w reakcji z bromkiem benzylu (2 równoważniki) i diizopropyloetyloaminą (2,5 równoważnika) w DMF, prowadzonej przez 21 godzin. Rozpuszczalnik odparowano, a pozostałość wysuszono sublimacyjnie z kwasu octowego.
Ib: Mpa- D Trp(CHO) - Ile - allolle - Asn - Abu -NaMeOrn(Pht)OBn
189 292
N-końcową grupę Boc i grupę estru t-butylowego w la odszczepiono przez podziałanie 95% TFA/2,5% anizolu/2,5% wody, przez 1,5 godziny w temperaturze pokojowej. TFA odparowano, a produkt wytrącono w wyniku dodania eteru dietylowego. Peptyd poddano cyklizacji przez podziałanie TbTu (1 równoważnik) i N-metylomorfoliny (17 równoważników) w DMF, w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik odparowano, a peptyd Ib oczyszczano metodą chromatografii z odwróceniem faz.
Ic: Mpa - D - Trp - Ile - allolle - Asn -Abu - Pjl - (JH - CH2OH ch3 ch2ch2ch2nh2
Na oczyszczony ester benzylowy Ib podziałano NaBFU (7 równoważników) w roztworze w mieszaninie izopropanol/woda (6:1) w temperaturze pokojowej, prowadząc reakcję przez 22 godziny w atmosferze gazu obojętnego. Dodano kwasu octowego (18 równoważników) i mieszaninę ogrzewano w 80°C przez 6 godzin. Rozpuszczalnik odparowano i otrzymany peptyd Ic (= „peptyd I”) oczyszczano metodą,chromatografii cieczowej z odwróceniem faz; faza stacjonarna: Kromasil® 13μ, lub 5μ, 100 A, Ci8 lub Cs (EKA Nobel, Szwecja); faza ruchoma: acetonitryl/0,1% TFA w wodzie. Wydajność: 14 mg. Spektrometria masowa (jonizacja z elektrorozpylaniem, analiza z pułapką jonową, układ dodatni) wykazała masę cząsteczkową zgodną z zaproponowaną strukturą (stwierdzono m/z = 830,5 (Mli'); obliczono dla [C40H63N9O8S+H] m/z = 830,5).
Przykłady II -VII
Sposobem takim samym, jak w przykładzie I, ale stosując odpowiednio zabezpieczone aminokwasy zamiast Boc-D-Trp(CHO)OH i Fmoc-alloIleOH, otrzymano peptydy zestawione w tabeli 1.
Tabela 1
Dane spektroskopii masowej
Mpa - X - Ile - Y - Asn - Abu - PjT—CH-CH2OH ch3 ch2ch2ch2nh2
| Peptyd | X | Y | Spektrometria masowa | |
| Obliczono MH+ | Stwierdzono | |||
| II | D-Trp | Leu | 830,5 | 830,4 |
| III | D-Trp | Val | 816,4 | 816,4 |
| IV | D-Trp | Cha | 870,5 | 870,5 |
| V | D-Trp | Ile | 830,5 | 830,5 |
| VI | D-Nal | allolle | 841,5 | 841,5 |
| VII | D-Trp | Ala(3,3-dietylo) | 844,5 | 844,5 |
Szereg porównawczych amidów peptydowych otrzymano sposobami ujawnionymi w WO 95/02609, w celu porównania właściwości peptydów według wynalazku ze znanymi. Te peptydy porównawcze zestawiono w tabeli 2.
189 292
Tabela 2 Peptydy porównawcze
Mpa - X - Ile - Y - Asn - Abu —ch-conh2 ch3 ch2ch2ch2nh2
| Mpa - X - Ile - Y - Asn - | X | Y |
| Peptyd | ||
| p-IX | D-Trp | aiiolie |
| p-X | D-Trp | Vai |
| p-XI | D-Nai | aiioiie |
Przykład VIII
Sposobem opisanym w przykładzie I, aie stosojąc N“-etyloomityną jako N“metyioaminokwas, otrzymano następojący peptyd (VIII) (stwierdzono m/z = 855,1 [MH+J ; obiiczono dia [C41H65N 9O8S+H+] m/x = 855,5).
Mpa - D - Nal - Ile - allolle - Asn -Abu - - CH2OH ch3ch2 ch2ch2ch2nh2
Peptyd VIII
Przykład IX
Bioiogiczna ocena związków
Związki według wynaiazko można oceniać w wieio okładach bioiogicznych in vitro i in vivo. Takie okłady testów dobiera się tak, aby były możiiwie jak najbardziej odpowiadające przewidywanemo działaniu o iodzi.
i) Test wiązania receptorów oksytocyny
Receptory zrekombinowanej iodzkiej oksytocyny eksprymowano w komórkach CHO lob HEK293, standardowymi technikami bioiogii moirkolarπej. Frakcję błonową wypreparowano i inkobowano w obecności [E25I]-oksytocyny i anaiogo heptapeptydowego w różnych stężeniach. Błony odsączono następnie i zmierzono radioaktywność w ceto oznaczenia wiązania oksytocyny. Dia anaiogo wyiiczano stałą hamowania K,. Otrzymane wyniki podano w tabeii 3.
Tabela 3
Test z receptorami oksytocyny; stałe hamowania K,
| Peptyd | K. (nM); średnia ± średni błąd standardowy |
| 1 | 2 |
| I | 0,25 ±0,16 |
| II | 3,2 ± 0,75 |
| III | 0,80 ±0,30 |
| IV | 7,0 ± 1,85 |
189 292 cd. tabeli 3
| 1 | 2 |
| V | 1,4 ± 0,15 |
| VI | 0,1 ±0,0 |
| VII | 2,4 ±0,85 |
ii) Działanie antagonizujaące in vż/^^i9 w modelu ludzkiej macicy
Tkankę mięśniową macicy kobiety z późną ciążą, po cesarskim cięciu, pocięto na paski, które zamocowano w kąpieli tkankowej wypełnionej buforem Krebsa-Ringera i natlenianej gazem karbogenowym (95% O2 + 5% CO2). Zmiany w izometrycznym napięciu mięśni wykrywane przetwornikiem napięcia rejestrowano aparatem Grass polygraph.
Rejestrowano krzywą zależności skutku od stężenia oksytocyny. W tym przypadkiem mierzony skutek odpowiadał wartości netto scałkowanej krzywej skurczu w okresie 10 minut po wprowadzeniu agonisty (czyli oksytocyny). Wybierano stężenie oksytocyny zapewniające odpowiedź stanowiącą co najmniej połowę maksymalnej. W takim stężeniu agonistę wprowadzano do tkanki w obecności heptapeptydowego analogu jako antagonisty i rejestrowano odpowiedź. Stężenie antagonisty niezbędne do zmniejszenia odpowiedzi do 50% wartości kontrolnej wyznaczano z pomocą analizy regresji i podawano jako wartość IC50. (Wartość IC50 = = stężenie antagonisty niezbędne do zmniejszenia skutku zastosowania określonej dawki agonisty o 50%). Wyniki podano w tabeli 4.
Tabela 4
Hamowanie działania agonisty (model macicy)
| Peptyd | IC50, model ludzkiej macicy (nM) |
| I | 5 ± 1 |
| p- VIII | 18 ± 3 |
iii) Model szczuizy ż« vivo
Szczury Sprague Dawley (około 250 g) w naturalnej rui znieczulono Inaktyną (0,5 mg/100 g wagi ciała, śródotrzewnowo). Aktywność mięśniówki macicy zmierzono za pomocą cewnika umocowanego w jamie macicy i wypełnionego modyfikowanym płynem Lockesa. Cewnik był połączony z przetwornikiem siły Statham P23d, a skurcze rejestrowano aparatem Grass polygraph (model 7D).
Rejestrowano krzywe zależności odpowiedzi od dawki oksytocyny (2 x IO4 - 5 x IO'3 jmola/kg). W tym przypadku odpowiedź określano ilościowo przez całkowanie krzywej w okresie 15 minut po wstrzyknięciu agonisty. Wybrano dawkę oksytocyny zapewniającą działanie odpowiadające ciśnieniu skurczu w świetle w zakresie 10-30 mm Hg i w liniowym obszarze krzywej. Taką dawkę oksytocyny podawano zwierzęciu w połączeniu z co najmniej dwoma dawkami antagonisty i rejestrowano skutek. Dawkę antagonisty zmniejszającą działanie agonisty do 50% jego wartości kontrolnej określano na drodze interpolacji i określano jako wartość ID50. [wartość ID50 = dawka antagonisty wymagana do zmniejszenia działania danej dawki agonisty o 50%]. Wyniki podano w tabeli 5. J
W modelu tym zbadano także długotrwałość działania antagonisty. Wybrano dawkę oksytocyny (2 x IO'4 - 5 x IO jmola/kg) zapewniającą działanie odpowiadające połowie działania maksymalnego (dawka ta stanowi ED50). Określany taki sam skutek, jak przy wyznaczaniu wartości ID50, opisanego powyżej. Dobrano taką dawkę antagonisty (8x 10- 4 x 1O'3 pmola/kg), aby osiągnąć zahamowania działania agonisty o co najmniej 50%. Na początku doświadczenia razem podawano pojedyncze dawki agonisty i antagonisty. Następnie, w 20 minutowych odstępach podawano jedynie dawki agonisty i mierzono reakcję. Czas hamowania działania agonisty objawiający się obniżeniem reakcji agonisty do wartości odpowiadającej 25% wartości wyjściowej wyznaczano przez interpolację i określano jako wartość t75 [war20
189 292 tość t75 = okres czasu niezbędny do obniżenia się skuteczności pojedynczej dawki o 75%]. Wyniki podano w tabeli 5.
Tabela 5
Hamowanie działania agonisty (model szczurzy in vivo)
| Peptyd | ID50, model szczurzy (nmole/kg) | ©75, model szczurzy (minuty) |
| I | 2,9 + 0,3 | 16 ± 12 |
| p-IX | 2,9 ±0,3 | 180 ±9 |
Z wyników zamieszczonych w tabelach 3-5 oczywiste jest, że związki według wynalazku działają równie dobrze jak znane związku w modelu szczurzym, zarówno w odniesieniu do skuteczności, jak i czasu trwania działania, a przewyższają znane związki tym, że są bardziej odpowiadają modelowi ludzkiemu.
Przykład X
Środki farmaceutyczne
Roztwór w izotonicznym, buforowanym roztworze soli do iniekcji dożylnej
Przygotowano następujące roztwory:
Roztwór A (0,02M kwas cytrynowy)
Monohydrat kwasu cytrynowego 0,42 g
Woda destylowana do 100 ml
Roztwór B (0,04M wodorofosforan disodowy)
Na2HPO4 · 2 H20 0,712 g
Woda destylowana do 100 ml
Do 27 ml roztworu A dodano 23 ml roztworu B, 0,81 g NaCl i 0,322 g octanu peptydu I. Wartość pH doprowadzono do 4,5 roztworem A, po czym dodano wody destylowanej w celu otrzymania całkowitej objętości 100 ml. Na koniec mieszaninę przesączono przez filtr Sterivżx-GV, 0,22 pm. Otrzymano w ten sposób izotoniczny roztwór zawierający 0,3 mg/ml peptydu I (w przeliczeniu na wolną zasadę) nadający się do iniekcji dożylnej.
Tabletki do podawania doustnie
Połączono następujące składniki:
Octan peptydu I 1018 mg mannitol 7,7 g laktoza 6,0 g celuloza mikrokrystaliczna 6,0 g usieciowana karboksymetyloceluloza 200 mg talk 800 mg stearynian magnezu 200 mg poliwinylopirolidon/etanol do związania
Z ujednorodnionej mieszanki wykonano tabletki zwykłymi sposobami. Mieszanka wystarcza do wytworzenia 100 tabletek, z których każda zawiera 1 mg peptydu I (w przeliczeniu na wolną zasadę).
Tabletka do podawania doustnego z powłoką rozpuszczającą się w jelitach wyżej wspomnianych tabletek powleczono metodą natrysku powietrznego 100 mg octanoftalanu celulozy (4 mg/tabletkę).
Według wynalazku przydatny jest także środek ujawniony w WO 95/25534, w którym substancję czynną (np. desmopresynę) można zastąpić związkiem według wynalazku. Przystosowanie środka, tak aby zawierał większe ilości substancji czynnej, którą trzeba wprowadzić do tabletki, jest łatwe do wykonania przez specjalistę.
Przykład XI
Ocena stabilności
Przygotowano roztwory analogów heptapeptydowych według wynalazku z kompozycjami typowymi dla preparatów opartych na wodzie. Roztwory przechowywano przez szereg
189 292 tygodni w 50°C, okresowo pobierając próbki do analizy metodą HPLC. Równolegle badano peptydy porównawcze. Degradację określano jako spadek zawartości peptydu, (% waga/tydzień) niezależnie od charakteru produktów rozkładu. Wyniki podano w tabeli 6.
Tabela 6 Test stabilności
| Peptyd | Skład roztworu testowego | Degradacja w 50°C (% wag./tydzień) |
| I | Izotoniczny, bufor cytrynianowo/fosforanowy, pH 4,5 | 0,4 |
| p-IX | jak wyżej | 2,9 |
| III | jak wyżej | 0,7 |
| p-X | jak wyżej | 4,3 |
| VI | jak wyżej | 1,2 |
| p-XI | jak wyżej | 4,0 |
Powyższe wyniki wyraźnie wskazują, że związki według wynalazku są trwalsze w roztworze niż związki opisane uprzednio. W praktyce taka zwiększona stabilność oznacza, że wodne preparaty będą dłuższą żywotność, a wymagania odnośnie konieczności ich przechowywania w stanie zamrożonym będą łagodniejsze. Poza oszczędnościami finansowymi osiągnie się również korzyści w odniesieniu do wygody i bezpieczeństwa, gdyż zmaleje konieczność przygotowywania poszczególnych dawek bez pośrednio przed podawaniem.
Wpłynie to również korzystnie na proces produkcyjny, gdyż związki będą bardziej odporne na rozkład podczas oczyszczania i potem.
189 292
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz.
Cena 4,00 zł.
Claims (30)
- Zastrzeżenia patentowe1. Analog naptapeptydowy lub jegofarmocautyaznie dznuszczalnz sól, a działoniu aatagonisty oksytocyny, zawierający gropę erptapepteZową S i C-końzową resztę β-aminoaikohoiową Z połączoną z grupą S wiązaniem amidowym, w którym gropa β-aminoaikoeoiowa Z określona jest wzorem-NR-CH-CH2OH (Z)Q gdzieQ oznacza (CHAn-NH-A, gdzie n oznacza 1-6, a A oznacza H iob -C(=NH)NH2, a R oznacza CH3 iob C2H5, a gropa S okreśiona jest wzoremMpa - X - Ile - Y - Asn - Abu - (S) w którym Mpa, Iie, Asn i Abo mają następojące znaczenie:Mpa reszta kwaso 3-merkaptopropionowegoIie reszta izoieocynyAsn reszta asparaginyAbo reszta kwaso a-aminomasłowego orazX oznacza resztę aromatycznego D-a-aminokwasą aY oznacza resztę aiifatycznego a-aminokwaso.
- 2. Anaiog eeptapeptydowy wedłng zastrz. 1, w którym X oznacza aminoacyiową resztę D-tryptofano iob p-(2-naftyio)-D-aianiny.
- 3. Anaiog erpeapepeyZowy według zastrz. 2, w którym Y oznacza aminoacyiową resztę ieocyny, waiiny, izoi^cy^, aiioizoirocyny, cykioeeksyioaianiny iob cykioerksyiogiizyny.
- 4. Anaiog eeptapeptydowy wedłog zastrz. 1, w którym Y oznacza aminoacyiową resztę ieuzyny, waiiny, izoieocyny, ailoizoirucyny, β,β-dietyioaianiny, cykioheksyioaianiny iob cykioheksyiogiicyny.
- 5. Anaiog hrβtαpeβtyZowy wedłog zastrz. 4, w którym n oznacza 2, 3 iob 4.
- 6. Anaiog heptapeptydowy wedłog zastrz. 1, w którym n oznacza 2, 3 iob 4.
- 7. Anaiog heptapeptydowy wedłog zastrz. 6, w którym X oznacza aminoacyiową resztę D-tryptofano iob P-(2-naftyio)-D-aianiny.
- 8. Anaiog heptapeptydowy wedłog zastrz. 1, w którym X oznacza aminoacyiową resztę D-tryptofano iob β-(2-naftyio)-D-aianiny, Y oznacza aminoacyiową resztę lrucyny, waiiny, izoieocyny, aiioizoirocyny, P^-dietyioaianiny, cykioheksyioaianiny iob cykioheksyiogiicyny oraz n oznacza 2, 3 iob 4.
- 9. Anaiog heptapeptydowy wedłog zastrz. 8, wybrany z gropy189 292Mpa-D-Trp-Ile-alloIle- Asn- Abu-Iji—CH-CH2OH --' CH CH2CH2CH2NH2Mpa-D-Trp-Ile-alloIle- Asn- Abu-N—CH-CH2OH ch3 ch2ch2ch2ch2nh2Mpa-D-Trp-Ile-alloIle- Asn- Abu-N—CH-CH2OHCH CHjCHjNH,Mpa-D-Trp-Ile-alloIle- Asn- Abu-N—CH-CH2OHCH. CH,CH7CH7INH-<^=NHNH lVIpa-D-Trp-IIe-Ala(3,3-dietylo)-Asn-Abu-Iji-CH-CH2OH ch3 ch2ch2ch2nh2Mpa-D-Nal-Ile-alloIIe- Asn- Abu-rjf—CH-CH2OH -1 CH3CH2CH2CH2NH2Mpa-D-Nal-Ile-Ala(3,3-dietylo)-Asn-Abu-N-CH-CH2OH ch3 CH2CH2CH2NH2IVIpa-D-T rpłle-Ile- Asn- Abu-I^—CH-CH2OH ch3ch2ch2ch2nh2IVlpa-D-TrpJIe-Leu- Asn- Abu-I^ł—CH-CH2OH ch3ch2ch2ch2nh2Mpa-D-Trplle-Val- Asn- Abu-Ij—CH-CH2OH ch3ch2ch2ch2nh2Mpa-D-Trplle-Cha- Asn- Abu-N—CH-CH2OH ch3ch2ch2ch2nh2189 292
- 10. Analog heptapeptydowy według zastrz. 1, o wzorzeMpa-D-Trp-Ile-alloIle- Asn- Abu-N CH-CH2OH ch3ch2ch2ch2nh2
- 11. Analog heptapeptydowy według zastrz. 1, o wzorzeMpa-D-Trp-Ile-alloIle- Asn- Abu-I^f CH-CH2OH '---* ch3 ch2ch2ch2ch2nh2
- 12. Analog heptapeptydowy według zastrz. 1, o wzorzeMpa-D-Trp-Ile-alloIle- Asn- Abu-Pji CCH3 CHjCHjCHjNH-^NH NH.
- 13. Analog heptapeptydowy według zastrz. 1, o wzorzeMpa-D-Nal-Ile-Ala(3,3-dietylo)-Asn-Abu-N-CH-CH2OHCH CH2CH2CH2NH2
- 14. Analog heptapeptydowy według zastrz. 1, o wzorzeMpa-D-Nal-Ile-alloIle- Asn- Abu-^ί CH-CH2OH '-CH CH2CH2CH2NH2
- 15. Środek farmaceutyczny, znamienny tym, że zawiera farmakologicznie skuteczną ilość analogu heptapeptydowego określonego w zastrz. 1, oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
- 16. Środek według zastrz. 15, znamienny tym, że ma postać wodnego roztworu do podawania do nosa, podskórnie lub dożylnie.
- 17. Środek według zastrz. 15, znamienny tym, że nośnik stanowi środek buforujący.
- 18. Środek według zastrz. 15, znamienny tym , że ma pottćć tabletki , kapsułki , granulek i innej podobnej, do podawania doustnego.
- 19. Zastosowanie analogu heptapeptydowego określonego w zastrz. 1 do wytwarzania leków do blokowania lub zmniejszania skurczów mięśni macicy.
- 20. Zastosowanie środka farmacetycznego określonego w zastrz. 15 do wytwarzania leków do blokowania lub zmniejszania skurczów mięśni macicy.
- 21. Zastosowanie według zastrz. 20, znamienne tym, że skurcz mięśni macicy związany jest z przedwczesnym porodem.
- 22. Zastosowanie według zastrz. 20, znamienne tym, że skurcz mięśni macicy związany jest z bólem miesiączkowym.
- 23. Zastosowanie środka farmacetycznego określonego w zastrz. 15 do wytwarzania leków do zapobiegania przedwczesnemu porodowi.
- 24. Zastosowanie analogu heptapżatydowżgo określonego w zastrz. 1 do wytwarzania leków do leczenia powstających nowotworów, rozrostu, schizofrenii, zaburzeń w zachowaniu,189 292 zaburzeń erekcji, zapalenia i niewłaściwej laktacji, albo jako środka wzmacniającego poznanie, immunomodulującego lub regulującego płodność.
- 25. Sposób wytwarzania analogu heptapeptydowego określonego w zastrz. 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, znamienny -tym , że odpowiedni związek , w którym Z oznacza grupę Y:- NR 1 - CH - CO - OBn (Y) w którym M oznacza grupę (CH2)n-N(Pht) lub -(CH2)n-N(P)-C(=NP)NP2, gdzie jedna lub dwie z grup P stanowią grupy zabezpieczające atom azotu, a pozostałe oznaczają atomy wodoru, n oznacza 1-6, a R r oznacza CH3 lub C2H 5, redukuje się z zastosowaniem borowodorku lub podstawionego borowodorku albo boranu.
- 26. Sposób według zastrz. 25, znamienny tym, że borowodorkiem jest NaBHzt.
- 27. Sposób wytwarzania środka farmaceutycznego określonego w zastrz. 1 przeznaczonego do zapobiegania przedwczesne mu porodowi, leczenia bólu miesiączkowego, powstających nowotworów, rozrostu, schizofrenii, zaburzeń w zachowaniu, zaburzeń erekcji, zapalenia i niewłaściwej laktacji, albo jako środka wzmacniającego poznanie, immunomodulującego lub regulującego płodność, znamienny tym, że analog heptapeptydowy określony w zastrz. 1 o działaniu antagonisty oksytocyny lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, łączy się z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem.
- 28. Sposób według zastrz. 27, znamienny tym, że środek stanowi dokładną mieszaninę analogu heptapeptydowego lub jego soli z nośnikiem.
- 29. Sposób według zastrz. 28, znamienny tym, że obejmuje pokrywanie mieszaniny powłoką rozpuszczającą się w jelitach, zwłaszcza powłoką rozpuszczającą się w jelitach, nie ulegającą łatwo rozpuszczaniu przy pH 5,0 lub niższym.
- 30. Sposób według zastrz. 28 lub 29, znamienny tym, że obejmuje tabletkowanie lub granulowanie mieszaniny i/lub napełnianie nią kapsułki.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9604341A SE9604341D0 (sv) | 1996-11-26 | 1996-11-26 | Hepta-peptide oxytocin analogue |
| PCT/SE1997/001968 WO1998023636A1 (en) | 1996-11-26 | 1997-11-21 | Heptapeptide oxytocin analogues |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL189292B1 true PL189292B1 (pl) | 2005-07-29 |
Family
ID=20404757
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL97333876A PL189292B1 (pl) | 1996-11-26 | 1997-11-21 | Analog heptapeptydowy, środek farmacetyczny zawierający ten analog, zastosowanie analogu, zastosowanie środka farmacetycznego, sposób wytwarzania tego analogu oraz sposób wytwarzania środka farmacetycznego |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6143722A (pl) |
| EP (1) | EP0938496B1 (pl) |
| JP (1) | JP3405460B2 (pl) |
| KR (1) | KR100463132B1 (pl) |
| CN (1) | CN1129606C (pl) |
| AR (1) | AR008531A1 (pl) |
| AT (1) | ATE242264T1 (pl) |
| AU (1) | AU713424B2 (pl) |
| BR (1) | BR9713366B1 (pl) |
| CA (1) | CA2272990C (pl) |
| CZ (1) | CZ299532B6 (pl) |
| DE (1) | DE69722651T2 (pl) |
| DK (1) | DK0938496T3 (pl) |
| EE (1) | EE03832B1 (pl) |
| ES (1) | ES2203823T3 (pl) |
| HK (1) | HK1022481A1 (pl) |
| HR (1) | HRP970630B1 (pl) |
| HU (1) | HU228568B1 (pl) |
| IL (1) | IL129519A (pl) |
| LT (1) | LT4650B (pl) |
| LV (1) | LV12350B (pl) |
| MY (1) | MY125555A (pl) |
| NO (1) | NO321380B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ336445A (pl) |
| PL (1) | PL189292B1 (pl) |
| PT (1) | PT938496E (pl) |
| RO (1) | RO120772B1 (pl) |
| RU (1) | RU2180668C2 (pl) |
| SE (1) | SE9604341D0 (pl) |
| SI (1) | SI20026B (pl) |
| SK (1) | SK283800B6 (pl) |
| TR (1) | TR199901028T2 (pl) |
| UA (1) | UA54459C2 (pl) |
| WO (1) | WO1998023636A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA9710518B (pl) |
Families Citing this family (33)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2181297C2 (ru) | 2000-06-20 | 2002-04-20 | Эпштейн Олег Ильич | Способ лечения патологического синдрома и лекарственное средство |
| US6476072B1 (en) * | 2000-11-21 | 2002-11-05 | Arthur Vanmoor | Method of treating menstrual pain by enhancing the effectiveness of the human immune system |
| AU2003211011A1 (en) * | 2002-02-27 | 2003-09-09 | Ferring Bv | Intermediates and methods for making heptapeptide oxytocin analogues |
| WO2003093816A2 (en) * | 2002-05-02 | 2003-11-13 | Bayer Healtchare Ag | Diagnostics and therapeutics for diseases associated with oxytocin receptor (oxtr) |
| GB0210397D0 (en) | 2002-05-07 | 2002-06-12 | Ferring Bv | Pharmaceutical formulations |
| UA76639C2 (uk) * | 2002-08-02 | 2006-08-15 | Олєг Ільіч Епштєйн | Гомеопатичний лікарський засіб та спосіб лікування еректильних дисфункцій |
| ES2260563T3 (es) * | 2003-11-13 | 2006-11-01 | Ferring B.V. | Paquete de blister y forma farmaceutica solida para ello. |
| EP1555029A1 (en) | 2004-01-19 | 2005-07-20 | Ferring B.V. | Use of substances having oxytocin antagonistic properties for the preparation of a medicament for treating hypertension |
| US20060171909A1 (en) * | 2005-02-03 | 2006-08-03 | The Procter & Gamble Company | Cosmetic compositions comprising colorants with low free dye |
| SE0600482L (sv) * | 2006-03-02 | 2006-11-14 | Ferring Int Ct Sa | Farmaceutisk sammansättning innefattande desmopressin, kiseldioxid och stärkelse |
| AU2008283929B2 (en) | 2007-08-06 | 2013-10-10 | Serenity Pharmaceuticals, Llc | Methods and devices for desmopressin drug delivery |
| DK2260053T3 (da) * | 2008-03-31 | 2014-06-23 | Ferring Bv | Oxytocin-analoger |
| PT3225250T (pt) | 2008-05-21 | 2019-10-15 | Ferring Bv | Desmopressina orodispersivel para aumentar o periodo inicial de sono não perturbado pela nocturia |
| US11963995B2 (en) | 2008-05-21 | 2024-04-23 | Ferring B.V. | Methods comprising desmopressin |
| US20100286045A1 (en) | 2008-05-21 | 2010-11-11 | Bjarke Mirner Klein | Methods comprising desmopressin |
| TWI463990B (zh) * | 2009-09-21 | 2014-12-11 | Ferring Bv | 催產素受體促進劑 |
| MX2013000543A (es) | 2010-07-15 | 2013-10-28 | Oleg Iliich Epshtein | Un metodo para aumentar el efecto de una forma activa potenciada de un anticuerpo. |
| JO3400B1 (ar) * | 2010-09-30 | 2019-10-20 | Ferring Bv | مركب صيدلاني من كاربيتوسين |
| JP6150726B2 (ja) | 2011-03-09 | 2017-06-21 | Jitsubo株式会社 | 新規な非ペプチド性架橋構造を含む架橋ペプチド、ならびに該架橋ペプチドの合成方法および該方法に用いる新規な有機化合物 |
| CN102875650B (zh) * | 2012-09-26 | 2014-06-11 | 深圳翰宇药业股份有限公司 | 巴卢西班的制备方法 |
| US9365615B2 (en) | 2013-09-09 | 2016-06-14 | Jitsubo Co., Ltd. | Cross-linked peptides containing non-peptide cross-linked structure, method for synthesizing cross-linked peptides, and novel organic compound used in method |
| PL3037101T3 (pl) * | 2014-12-22 | 2019-06-28 | Ferring B.V. | Terapia antagonistą receptora oksytocyny w fazie lutealnej w celu implantacji i uzyskania ciąży u kobiet poddawanych technikom wspomaganego rozrodu |
| US9744239B2 (en) | 2015-01-30 | 2017-08-29 | Par Pharmaceutical, Inc. | Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension |
| US9925233B2 (en) | 2015-01-30 | 2018-03-27 | Par Pharmaceutical, Inc. | Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension |
| US9937223B2 (en) | 2015-01-30 | 2018-04-10 | Par Pharmaceutical, Inc. | Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension |
| US9687526B2 (en) | 2015-01-30 | 2017-06-27 | Par Pharmaceutical, Inc. | Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension |
| US9750785B2 (en) | 2015-01-30 | 2017-09-05 | Par Pharmaceutical, Inc. | Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension |
| US9744209B2 (en) | 2015-01-30 | 2017-08-29 | Par Pharmaceutical, Inc. | Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension |
| US20180282367A1 (en) | 2015-10-06 | 2018-10-04 | Ferring B.V. | New methods for making barusiban and its intermediates |
| EA036990B1 (ru) | 2016-01-04 | 2021-01-25 | Мерк Сероно С.А. | (3s)-3-({[(2s)-3-(бифенил-4-илсульфонил)-1,3-тиазолидин-2-ил]карбонил}амино)-3-(4-фторфенил)пропил l-валинат и его солевая форма, кристаллический полиморф |
| MA52548A (fr) | 2016-07-21 | 2021-05-26 | ObsEva SA | Régimes posologiques d'antagonistes de l'ocytocine pour favoriser l'implantation d'embryons et prévenir les fausses couches |
| CN114667141A (zh) | 2019-09-03 | 2022-06-24 | 奥布赛瓦股份公司 | 用于促进胚胎移植和预防流产的催产素拮抗剂给药方案 |
| AU2021218895A1 (en) | 2020-02-10 | 2022-09-15 | ObsEva S.A. | Biomarkers for oxytocin receptor antagonist therapy |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2036973A1 (en) * | 1990-02-27 | 1991-08-28 | Mark G. Bock | Cyclic hexapeptide oxytocin antagonists |
| SE9002384D0 (sv) * | 1990-07-09 | 1990-07-09 | Ferring Ab | Derivat av baklobshormoner |
| SE501678C2 (sv) * | 1993-07-13 | 1995-04-10 | Ferring Bv | Peptid med oxytocinantagonistaktivitet samt farmaceutisk komposition innehållande nämnda peptid |
| SE523819C2 (sv) | 1994-01-27 | 2004-05-18 | Per-Ingvar Nilsson | Accelerationsmunstycke samt metod för dess användning |
| SE9400918L (sv) | 1994-03-18 | 1995-09-19 | Anne Fjellstad Paulsen | Stabiliserad komposition för oral administrering av peptider |
| SE9500249L (sv) | 1995-01-25 | 1996-03-25 | Valeo Engine Cooling Ab | Värmeväxlartank med ändstycken, förfarande för framställning av en sådan tank, samt värmeväxlare försedd med en sådan |
-
1996
- 1996-11-26 SE SE9604341A patent/SE9604341D0/xx unknown
-
1997
- 1997-11-21 CN CN97180014A patent/CN1129606C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-11-21 PL PL97333876A patent/PL189292B1/pl unknown
- 1997-11-21 US US09/308,912 patent/US6143722A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-21 CZ CZ0183299A patent/CZ299532B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-11-21 TR TR1999/01028T patent/TR199901028T2/xx unknown
- 1997-11-21 BR BRPI9713366-3A patent/BR9713366B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-11-21 ZA ZA9710518A patent/ZA9710518B/xx unknown
- 1997-11-21 SK SK704-99A patent/SK283800B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-11-21 EE EEP199900210A patent/EE03832B1/xx unknown
- 1997-11-21 DE DE69722651T patent/DE69722651T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-21 SI SI9720076A patent/SI20026B/sl unknown
- 1997-11-21 AT AT97946210T patent/ATE242264T1/de active
- 1997-11-21 UA UA99042410A patent/UA54459C2/uk unknown
- 1997-11-21 ES ES97946210T patent/ES2203823T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-21 WO PCT/SE1997/001968 patent/WO1998023636A1/en active IP Right Grant
- 1997-11-21 RO RO99-00593A patent/RO120772B1/ro unknown
- 1997-11-21 RU RU99113364/04A patent/RU2180668C2/ru active
- 1997-11-21 DK DK97946210T patent/DK0938496T3/da active
- 1997-11-21 AU AU51429/98A patent/AU713424B2/en not_active Expired
- 1997-11-21 CA CA002272990A patent/CA2272990C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-21 KR KR10-1999-7004449A patent/KR100463132B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-11-21 PT PT97946210T patent/PT938496E/pt unknown
- 1997-11-21 JP JP52460298A patent/JP3405460B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-21 IL IL12951997A patent/IL129519A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-11-21 EP EP97946210A patent/EP0938496B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-21 NZ NZ336445A patent/NZ336445A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-11-21 HU HU0000577A patent/HU228568B1/hu unknown
- 1997-11-21 HR HR970630A patent/HRP970630B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-11-25 MY MYPI97005691A patent/MY125555A/en unknown
- 1997-11-26 AR ARP970105543A patent/AR008531A1/es active IP Right Grant
-
1999
- 1999-04-30 LV LVP-99-77A patent/LV12350B/en unknown
- 1999-05-11 LT LT99-052A patent/LT4650B/lt not_active IP Right Cessation
- 1999-05-26 NO NO19992532A patent/NO321380B1/no not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-03-07 HK HK00101422A patent/HK1022481A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL189292B1 (pl) | Analog heptapeptydowy, środek farmacetyczny zawierający ten analog, zastosowanie analogu, zastosowanie środka farmacetycznego, sposób wytwarzania tego analogu oraz sposób wytwarzania środka farmacetycznego | |
| FI92326C (fi) | LHRH:n nonapeptidi- ja dekapeptidianalogeja, jotka ovat käyttökelpoisia LHRH:n antagonisteina | |
| JP3645255B1 (ja) | ５位および６位で修飾されているＧｎＲＨ拮抗物質 | |
| JP4191259B2 (ja) | ＧｎＲＨ拮抗物質 | |
| HU217552B (hu) | GnRH-antagonista peptidek | |
| US4504414A (en) | Synthetic pyridyl-alanyl decapeptides having antiovulatory activity | |
| TW386086B (en) | Heptapeptide oxytocin analogues | |
| AU8225191A (en) | Derivatives of pituitary posterior lobe hormones | |
| SE501678C2 (sv) | Peptid med oxytocinantagonistaktivitet samt farmaceutisk komposition innehållande nämnda peptid | |
| JPS63303999A (ja) | バソプレシン拮抗剤 |