PL172378B1

PL172378B1 - Sposób wytwarzania nowych 4-podstawionych azetydynonów PL PL PL PL PL PL

Info

Publication number: PL172378B1
Application number: PL92309930A
Authority: PL
Inventors: Gregg B Feigelson; William V Curran; Carl B Ziegler
Original assignee: American Cyanamid Co
Priority date: 1991-03-20
Filing date: 1992-03-14
Publication date: 1997-09-30
Also published as: NO179869C; FI921179A0; EP0504612A3; PL293902A1; HU9203677D0; DE69224093D1; DE69224093T2; DK0504612T3; AU1301392A; SK278789B6; SG47727A1; CA2063326A1; US5189158A; PL171202B1; ATE162518T1; NZ242026A; PL172298B1; JPH05125041A; AU646934B2; CN1065061A

Abstract

Sposób wytwarzania nowych 4-podstawio- nych azetydynonów o ogólnym wzorze 9, w którym R oznacza zabezpieczona grupe hydroksy(nizsza)al- kilowa; R oznacza grape (C1 -C6)alkilowa; R3 ozna- cza grupe fenylometylotio; R4 oznacza odpowiednia dajaca sie usunac grupe zabezpieczajaca atom azotu grupy amidowej, R oznacza odpowiednia dajaca sie usunac grupe zabezpieczajaca dla kwasu karboksy- lowego, znamienny tym, ze (a) zwiazek o wzorze 10, w którym R1 , R2 i R4 maja wyzej podane znaczenia, kontaktuje sie ze zwiazkiem o wzorze CCl3CO2R5 , w którym R ma wyzej podane znaczenie, otrzymujac zwiazek o wzorze 11, w którym R1 , R2 , R4 i R 5 moja wyzej podane znaczenie; (b) zwiazek z etapu (a) kon- taktuje sie z odpowiednia Zasada otrzymujac zwiazek o wzorze 12, w którym R1, R2 , R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie; (c) zwiazek z etapu (b) kontaktuje sie z reagentem R -H, w którym R ma wyzej podane znaczenie otrzymujac zwiazek o wzorze 9, w którym R1 , R2 , R3 i R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie. WZÓR 9 PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych 4-podstawionych azetydynonów stanowiących związki pośrednie przy wytwarzaniu karbapenemów o właściwościach przeciwbakteryjnych.

Ogólne metody wytwarzania karbapenemów o wzorze 3, jak również karbacefemów o wzorze 4, przedstawiają schematy A i B, gdzie do związków tych dochodzi się poprzez zamknięcie pierścienia w odpowiednich azetydynonach o wzorach 1 i 2.

X na schematach A i B oznacza grupę wybraną z atomu tlenu, siarki lub grupy, która jest hydrolitycznym odpowiednikiem tlenu. Odpowiednimi grupami, które sąhydrolitycznie równoważne z tlenem mogą być iminy, X=NR6, gdzie R oznacza atom wodoru, prostołańcuchową lub rozgałęzioną niższą grupę (C1-C)alkilową taką jak metylowa, etylowa, n-propylowa, izopropylowa, n-butylowa, izobutylowa, grupę trialkilosililową taką jak t-butylodimetylosililowa; oksym, X-NR⁷ gdzie R⁷ oznacza grupę hydroksylową, prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkoksylową taką jak metoksylową, etoksylowa, n=propoksylowa, izopropoksylowa, n-butoksylowa, izobutoksylowa, s-butoksylowa lub t-butoksylowa; grupy sililoksylowe takiejak trimetylosililoksylowa, t-butylodimetylosililoksylowa, fenylodimetylosililoksylowa lub fenylo-di-t-butylosililoksylowa.

X może oznaczać także hydrazon, w którym X=N-NR⁸R⁹, gdzie R⁸ i R⁹ są niezależnie wybrane z atomu wodoru, niższej grupy (C1-Có)alkilowej, benzylowej, fenylowej, CO2R5, w której R⁵ ma wyżej podane znaczenie lub R8 i r9 razem ze związanym atomem azotu tworzą 5 lub 6-członowy pierścień cykloalkilowy. Reprezentatywnymi przykładami dla N-Nr8r9 są grupy: N-NH2, NNHCH3, NNHCH2CH3, NNHCN(CH3)2, NN(CH3)2 NN(CH₂CH3)2, NN[Ch(CH3)2]2, N-1-pirolidynylowa, N-1-piperydynylowa, N-4-morfolinylowa, N-NH(CH5), N-N(CH3)CH5, N-N(CH5)2, N-NH(CH2CH5), N-N(CH₂CH5)2, N-NH(CO2-t-butylowa), NNH(CO2-4-nitrobenzylowa), N-NH(CO2CH2CH5), N-N(C)2CH2C6H5), N-N(t-butylodimetylosililowa)2, a pozostałe podstawniki mają dalej podane znaczenia.

Szereg pochodnych karbapenemowych o podstawowej strukturze i schemacie numerowania pokazanym we wzorze 5, jest ujawnionych w literaturze jako mające zastosowanie jako środki przeciwbakteryjne. 2-podstawione karbapenemy są znane jako skuteczne środki przeciwbakteryjne. Na przykład T. H. Salzmann i in., w Recent Advances in the Chemistry of β-Lactam Antibiotics, P. H. Bentley i R. Southgate wyd., Royal Society of Chemistry, 1989, str. 171-189 ujawnia 2-alkilo-3-karboksykarbapenemy o wzorze 6 mające działanie przeciwbakteryjne, gdzie grupa alkilowa jest zdefiniowana w opisie. R. B. Sykes i in., w Antibiotic

172 378

Inhibitors of Bacterial Cell Wall Biosynthesis D. J. Tipper wyd., Pergamon Press, 1987, str. 184-188, opisuje 2-podstawione-3-karboksykarbapenemy o wzorze 7, w którym grupa S-alkilowa jest zdefiniowana w opisie, mające działanie przeciwbakteryjne.

w amerykańskim opisie patentowym nr 4 707 547 ujawnione są 2_-amino-podstawione_-3karboksykarbapenemy o wzorze 8, w którym grupa aminowa jest zdefiniowana w opisie, mające również działanie przeciwbakteryjne. 2-Podstawione-3-karboksykarbapenemy, które mają podstawniki przyłączone w pozycji 2 pierścienia karbapenemowego poprzez atom węgla, siarki lub azotu, wszystkie mają interesujące własności przeciwbakteryjne.

Ogólne sposoby wytwarzania pierścienia karbapenemowego są ograniczone. W amerykańskim opisie patentowym nr 4 350 631 zamknięcie pierścienia α-diazo-p-ketoestru w reakcji katalizowanej octanem rodu (III) prowadzi do otrzymania pierścienia 2-okso-3karboksykarbapenemowego. Ten produkt służy jako kluczowy związek pośredni do wytwarzania innych 2-podstawionych-3-karboksykarbapenemów, jak pokazano na schemacie C.

Innym ogólnym sposobem syntezy pierścienia karbapenemu jest sposób ujawniony w europejskim zgłoszeniu nr 83 301 073.9 (Beecham), pokazany na Schemacie D, gdzie PNB

3-t aromat·» itAaMamP c w n^ąti Z/Cz^stcczkowcj reakcji Wittiga, stosując szczególny przykład (2-tiopirymidynylo-3-karboksy-karbapenemu) z tego ujawnienia. Wewnątrzcząsteczkową reakcję stosuje się również do wytwarzania 2-alkilopodstawionych-3-karboksy-karbapenów, jak przedstawiono w europejskim zgłoszeniu patentowym nr 89 102 859.9 (Fujisawa).

H. Wasserman i in. donieśli w Tetrahedron Letters, Vol. 25, str. 3747-3750 (1984) o sposobie wytwarzania znanych karbapenemów i karbacefemów z wymienionego wcześniej amerykańskiego opisu patentowego nr 4 350 631, co pokazano na Schemacie E. W tym ujawnieniu diketoester zamyka się tworząc 3-hydroksykarbapenem przez dehydratację z aktywnymi sitami molekularnymi, grupa hydroksylowa w tym związku pośrednim musi być usuwana w etapie redukcji z wytworzeniem β-ketoestro-karbapenemu, który jest ujawniony w patencie Mercka. Jednakże ujawnienie dokonane przez Wassermana i in. nie dostarcza żadnych wskazówek lub sugestii odnośnie wytwarzania związków o wzorze ogólnym 1 lub 2, gdzie R³ oznacz grupę funkcyjną inną niż grupa okso wykorzystywana w tym ujawnieniu. Poza tym ujawnienie Wassermana i in. nie dostarcza żadnych wskazówek do bezpośredniej konwersji związków o wzorze 1 i 2, odpowiednio do cyklizowanych adduktów o wzorze 3 i 4.

Sposobem według wynalazku wytwarza się związek o wzorze 9.

Według wynalazku, związek o wzorze 9 otrzymuje się przez reakcję związku o wzorze 10 ze związkiem o wzorze CCbCOsR⁵ uzyskując związek o wzorze 11, który kontaktuje się z zasadą uzyskując związek o wzorze 12, który z kolei kontaktuje się z reagentem o wzorze R3-H uzyskując związek o wzorze 9.

W stosowanych w sposobie według wynalazku związkach oraz w związkach występujących na schematach, podstawniki mają następujące znaczenia:

R¹ oznacza zabezpieczoną grupę hydroksy-(niższą)alkilową. Odpowiednie podstawniki hydroksy(niższe)alkilowe mogą obejmować prostołańcuchową lub rozgałęzioną niższą grupę alkilową mającą grupę hydroksylową, taką jak hydroksymetylenową, 2-hydroksyetylową, hydroksypropylową, 1-hydroksyetylową. Odpowiednia zabezpieczona grupa hydroksy-(niższą)alkilowa oznacza wymienioną wyżej grupę hydroksy-(niższą)alkilową, w której grupa hydroksylowa jest zabezpieczona konwencjonalną grupą zabezpieczającą grupę hydroksylową. Korzystnymi grupami zabezpieczającymi są tripodstawiona grupa sililowa taka jak trimetylosililowa, trietylosililowa, t-butylodimetylosililowa, t-butylodifenyiosililowa; grupa acyloksylowa taka jak niższa alifatyczna grupa acyloksylowa, korzystnie alliloksykarbonyloksylowa lub aralkiloksykarbonyloksylowa, korzystnie benzyloksykarbonyloksylowa lub 4-nitrobenzyloksykarbonyloksylowa. Inne odpowiednie przykłady grup R1 można znaleźć w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 921 852.

R² oznacza grupę (CrCójalkilową, zwłaszcza metylową. Podstawnik R² może mieć albo konfiguracje α- lub β-, i zmierza do tego, a więc wynalazek obejmuje pojedyńcze izomery a- i β-, jak również ich mieszaniny. Najbardziej korzystnymi związkami 1-podstawionymi są związki mające konfigurację β-, zwłaszcza związki mające podstawniki β-metylowy;

172 378 ο

R oznacza grupę fenylometylotio;

R⁴ oznacza dającą się łatwo usuwać grupę zabezpieczającą atom azotu grupy amidowej taką jak lecz nie ograniczoną do trójpodstawionej grupy sililowej, przy czym korzystnymi grupami są grupa trimetylosililowa, trietylosililowa, triizopropylosililowa, t-butylodimetylosililowa i t-butylodifenylosililowa;

R⁵ oznacza dogodną grupę zabezpieczającą grupę karboksylową, którą można łatwo usuwać. Korzystnymi przykładami są niższe grupy alkilowe o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym takie jak metylowa, etylowa, n-propylowa, t-butylowa; niższe grupy chlorowcoalkilowe takie jak 2,2,2-trichloroetylowa; niższe grupy alkoksymetylowe takie jak metoksymetylowa, etoksymetylowa; niższe alifatyczne grupy acyloksymetylowe takie jak acetoksymetylowa, izobutyryloksymetylowa lub piwaloiloksymetylowa; grupy 1-(niższe alkoksy)karbonyloksyetylowe takie jak 1-metoksykarbonyloksyetylowa, 1-etoksykarbonyloksyetylowa; grupy aralkilowe takie jak benzylowa, p-metoksybenzylowa, o-nitrobenzylowa lub p-nitrobenzylowa; grupa benzyhydrylowa; grupa ftalidylowa, grupa sililowa taka jak trimetylosililowa, t-butylodimetylosililowa lub 2-trimetylosililoetylowa; grupa allilowa taka jak allilowa, 2-chloro-2-propenylowa, 2_-butenylowa, 3_-metylo_-2_-butenylowa lub 2-cynamonowa.

Według wynalazku, sposób wytwarzania związków o wzorze 9 polega na tym, że kontaktuje się związek o wzorze 10 ze związkiem o wzorze CCFCO2R5, w którym r5 ma wyżej podane znaczenie uzyskując związek o wzorze 11, w którym wszystkie podstawniki mają wyżej podane znaczenie. Związek ten poddaje się działaniu zasady uzyskując związek o wzorze 12, który następnie poddaje się reakcji ze związkiem R3-H, uzyskując w ten sposób związek o wzorze 9.

Dokładny opis sposobu według wynalazku przedstawia schemat 1.

W etapie 1 procesu przedstawionego na schemacie 1, kondensacja aldehydu azetydynonu o wzorze 10 i estru kwasu trichlorooctowego o wzorze CCbCO2R5, w którym r5 ma wyżej podane znaczenie, w której pośredniczy triamid heksametylofosforowy, prowadzi do wytworzenia hydroksydichloroestru o wzorze 11, w którym R1, R², R4 i r5 mają wyżej podane znaczenie. Warunki reakcji, które są stosowane w tym etapie są podobne do warunków w podobnych przekształceniach, podanych w J. Villieras i in., Bull. Chem. Soc. France, str. 898 (1971).

W etapie 1 procesu przedstawionego na schemacie 1, α-chloro-u, β-epoksyester o wzorze 12. w którym R1 r2. R⁴ i r5 mają wyżej podane znaczenie, tworzy się przez kontaktowanie kydroksydichloroestru o wzorze 11 z odpowiednią zasadą w odpowiednim rozpuszczalniku. Zasady odpowiednie do tworzenia u-chloro-α, β-epoksyestru o wzorze 12 obejmują, nie ograniczając się do nich, sól litową, sodową lub potasową bis(trimetylosililoamidu), wodorek sodu, diizopropyloamid litu, piperydydek litu i t-butanolan potasu a odpowiednie rozpuszczalniki obejmują tetrahydrofuran, dimetoksyetan, eter etylowy, dimetyloformamid, acetonitryl, toluen i chlorek metylenu. Korzystny jest nadmiar zasady w stosunku do związku o wzorze 11 w stosunku 1,1-2,0 do 1 odpowiednio. Stężenia zwykle są utrzymywane w zakresie 0,2 do 1,0 molowego dla ograniczającego reagenta o wzorze 11. Konwersja związku o wzorze 11 do związku o wzorze 12 przebiega w temperaturze od -20° do 20°C a czas kontaktu zasady ze związkiem o wzorze 11 zwykle wynosi od 0,1 do 12,0 godzin w zależności od stosowanej zasady.

Produkt reakcji o wzorze 12 wyodrębnia się po sekwencji, która początkowo obejmuje przerwanie reakcji nieznacznym nadmiarem słabego kwasu takiego jak kwas octowy lub diwodorofosforan potasu w postaci IM wodnego roztworu, następnie konwencjonalne techniki w tej dziedzinie obejmujące filtrację, przemywanie, krystalizację, chromatografię i podobne.

W etapie 3 procesu przedstawionego na schemacie 1. α-chloro-tt, β-epoksyester o wzorze 12 otwiera się przez działanie nukleofilowej sprzężonej zasady rodzaju R³-H, gdzie R³ ma wyżej podane znaczenie, w odpowiednim rozpuszczalniku i temperaturze. Sprzężona zasada rodzaju R3-H jest utworzona przez traktowanie R3-H w odpowiednim bezwodnym rozpuszczalniku takim jak tetrahydrofuran, dimetoksyetan, eter etylowy, acetonitryl, toluen, dioksan lub dimetyloformamid, odpowiednią zasadą taką jest, lecz nie ograniczającą się do nich, sól litowa, sodowa lub potasowa bis (trimetylosililo)amidu, wodorek sodu, t-butanolan potasu, trietyloamina, diizopropyloetyloamina, 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en (DBU), związki alkilolitowe takie jak metylo-n-butylo- lub s-butylolit, bromek metylomagnezu lub bromek etylomagnezu.

172 378

Odpowiednie temperatury do tworzenia sprzężonej zasady są w zakresie od -70°C do 20°C w zależności od rodzaju R³-H.

Następnie a-chloro-a, β-epoksyester o wzorze 12 kontaktuje się ze sprzężoną zasadą rnduain — —J--X

Następnie α-chloro-α, β-epoksyester o wzorze 12 kontaktuje się ze sprzężoną zasadą rodzaju R3-H. Powyższy proces w etapie 3 można prowadzić sekwencyjnie lub in situ, przy czym odpowiednią zasadą kontaktuje się jednocześnie z R3-H i a-chloro-α, β-epoksyesterem o wzorze 12. Alternatywą, którą można stosować równie dobrze jest wstępne utworzenie sprzężonej zasady rodzaju R3-H, jak opisano wyżej, następnie wyodrębnienie i oczyszczenie tej sprzężonej zasady z wykorzystaniem konwencjonalnych technik w tej dziedzinie. Zaletą wstępnego utworzenia i wyodrębnienia zasady przed kontaktowaniemjej z a-chloro-a, β-epoksyestrem o wzorze 12 w etapie 3, jest mniejsza ilość niepożądanych produktów ubocznych w etapie wyodrębniania i oczyszczania produktu.

W etapie 3 procesu przedstawionego w schemacie 1, stosuje się nadmiar sprzężonej zasady rodzaju R3-H w stosunku do związku o wzorze 12, korzystnie w zakresie 1,1-2,0 do 1. Stężenia zwykle utrzymuje się w zakresie 0, 2 do 1,0 molowych ula ograniczającego reagenta o wzorze 12. Temperatury reakcji zwykle są w zakresie od -20°C do 50°C zależnie od nukleofilowości sprzężonej zasady rodzaju R3-H. Reakcje tego typu najlepiej przeprowadza się w obojętnej atmosferze azotu lub argonu.

Produkt o wzorze 9 z etapu 3 procesu przedstawionego na schemacie 1 wyodrębnia się i poddaje ewentualnemu działaniu kwasu uzyskując związek o wzorze 3 co nie jest już przedmiotem wynalazku.

Jest zrozumiale, że niektóre produkty wchodzące w zakres związków o wzorze 9 mogą być otrzymane jako izomery optyczne, jak również ich mieszaniny epimeryczne. Wynalazek obejmuje swym zakresem wszystkie takie izomery optyczne i mieszaniny epimeryczne. Na przykład, gdy podstawnik w pozycji 6 oznacza grupę 1-(t-butylodimetylo)sililoksyetylowa, każdy podstawnik może być albo w konfiguracji R lub S, przy czym konfiguracja R jest korzystna. Podobnie, konfiguracja pierścienia karbapanemu może być 5R lub 5S i 6R lub 6S, przy czym konfiguracja 5R, 6S jest korzystna.

W powyższym opisie schematycznych reakcji syntezy karbapenemów o działaniu przeciwbakteryjnym, jest zrozumiałe, że istnieje swoboda doboru dokładnych parametrów reakcji. Propozycja tej swobody i jej zakres jest ogólnie wskazana przez wyliczenie układów równoważnych rozpuszczalników, zakresów temperatur, grup zabezpieczających i zakresu tożsamości wymaganych reagent.

Niżej podane przykłady ilustrują sposób według wynalazku nie ograniczając jego zakresu.

Przykład I. Sposób wytwarzania estru fenylometylowego kwasu [2R-[2a(R* i S*), 3β(Κ*)]]-1-( 1,1 -dimetyloetylo)dimetyloililo]-3-[ 1-[[( 1,1 -dimetyloetylo)dimetylosilil]oksy]ety lo]a, 4-diokso-e[(fenylcmetylo)tio]-2-azetydynobutanowego

Mieszaninę 50 mg epoksydu 0,05 ml benzylomerkaptanu i 0,05 ml dietylopropyloaminy w 1,0 ml tetrahydrofuranu mieszano w temperaturze pokojowej w atmosferze argonu przez 22 godziny. Produkty wyodrębniono przez preparatywną chromatografię cienkowarstwową na żelu krzemionkowym, stosując octan etylu: heksany w stosunku 1:4. Chromatografia warstwowa i spektroskopia przy 300 MHz NMR wykazały, że otrzymano dwa diasteromety.

’h NMR CDCls, szybki izomer: d 7,47-7,22(m,10H), 5,35(ABq,2H), 4,05(m,1H), 3,77(dd,1H), 3_;60(ABq,2H), 3,39(m,1H), 2,53(m,1H), 2,33(m,1H), 1,55(m,1H), 0,94(s,9H), 0,83(s,9H), 0,21-02(4s,3H, każdy). Wolny izomer: d 7,45-7,16(m,10Hj, 5,4(d,1H), 5,27(d,1H), 4,18-3,96(m,2H), 3,8(m,1H), 3,57(d,1H),3,43(d,1H),2,79(m,1H), 2,5-1,99(m,2H), 1,08(d,3H), 0,95(s,9H), 0,25-0,04(4s,3H każdy).

Przykład U. Sposób wytwarzania estru (4-nitrofenylo)-metylowego kwasu [3S[2(S*),3a(S*)]]-2-chloro-3-[1-[1-[(1,1-di-metylo-tylo)dimetylosiliio-3-[1-[[1,1-dimetyloetyk))dimetylosililj-ksyJetykiM-oksoR-iazetydynylojetylojoksiranokta-boksylowego

0,63 ml Triamidu heksametylofosforowego dodano do mieszanej mieszaniny 1,39 g aldehydu i 1,04 g trichlorooctanu p-nitrobenzylu w 10 ml tetrahydrofuranu w temperaturze -78°C w atmosferze argonu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w tej temperaturze przez 1,25 godziny,

172 378 następnie reakcję przerwano roztworem 0,20 ml kwasu octowego w 1,0 ml tetrahydrofuranu. Reakcję przerwano w sposób opisany w Przykładzie IV i oczyszczano przez chromatografię na żelu krzemionkowym stosując octan etylu: heksany w stosunku 1:4, otrzymując żądany epoksyd.

Ή NMR (CDCls) δ 8.24 (d,2H), 7,55 (d,2H), 5,35 (s,2H), 4,12 (m,1H), 3,68 (m,1H), 3,42 (d,1H), 2,40 (m,1H), 1,35 (d,3H), 1,15 (d,3H), 0,95 (s,9H), 0,85 (s,9H)’0,20-0 (4s33H każdy).

Przykład HI. Sposób wytwarzania estru benzylowego kwasu [3S(S*)]-2-chloro4-[1-[(1,1-dimetyloetylo)dimetylosililo-3-[1-[[(1,1-dimetyloetylo)dimetylosilil]oksy] etylo]-4-okso-2-azetydynylo]-2-butenowego

Żądany alken wytwarza się w taki sposób, jak przedstawiono w Przykładzie VII, z tą różnicą, że mieszaninę reakcyjną pozostawiono do mieszania przez noc.

'H NMR (CDCls) δ 7,40 (s,5H), 7,07 (t,1H), 5,30 (d,2H), 4,05 (m,1H), 3,70 (m,1H), 2,95-2,80 (szeroki m,2H), 2,55 (m,1H), 1,17 (d,3H), 0,97 (s,9H), 0,88 (s,9H).

Przykład IV. Sposób wytwarzania estru fenylometylowego kwasu [3S-[3a(S*)]]a,a-dichloro-1-[(1,1-dimetyloetylo)dimetylosiiilo]-3-[1-[[(1,1-dimetyloetylo)dimetylosilil]oksy]etylo]-P-hydroksy-4-okso-2-azetydynobutanowego

M roztworu dicililoazydku hekcametylolitu wkroplono

Λ’ Λ. X »«< IJ WIlU UJ UU T » do

OlO m e LV4jH1V1U ^1/ 1ΧΛ£ dichlorooctanu benzylu i aldehydu w 5 ml tetrahydrofuranu w łaźni lodowej. Mieszaninę mieszano przez godzinę w łaźni lodowej, następnie reakcję przerwano 0,12 ml kwasu octowego. Mieszaninę reakcyjną wylano do 0,5 M diwodorofosforanu potasu i ekstrahowano octanem etylu. Fazę organiczną przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano do sucha. Roztarcie pozostałości z heksanem dało związek dichlorohydroksylowy, który zebrano przez filtrację, ¹H NMR (CDCls): δ 7,38 (s,5H), 5,31 (d,2H), 4,26 (m,1H), 4,06 (m,1H), 3,73 (m,1H),

2,88 (d,1H), 2,71 (t,1H), 2,18 (m,1H), 1,79 (m,1H), 1,22 (d,3H), 0,95 (s,9H), 0,88 (s,9H), 0,23-0 (4s, 3H każdy).

Przykład V. Sposób wytwarzania estru fenylometylowego kwasu [3S[3«(S*)]]-2-chloro-3-[[1-[(1,1-dimetyioetylo)dimetylosililo]-3-[1-[[(1,1-dinietyloetylo)dimetylosilil]oksy]etylo]-4-okso-2-azetydynylo]metylo]-oksiranokarboksylowego

Przesącz z powyższego eksperymentu w Przykładzie IV odparowano do sucha i chromatografowano na żelu krzemionkowym stosując mieszaninę octanu ctyloheksanów (1:4) i otrzymano produkt epoksydowy.

*H NMR (CDCls) δ 7,32 (s,5H), 5,19 (d,2H),4,07 (m,1H), 3,72 (m,1H), 3,40 (m,1H), 2,88 (m,1H), 2,17 (m,1H), 2,01 (m,1H), 1,08 (d,3H), 0,90 (s,9H), 0,80 (s,9H), 0,2-0 (4s,3H każdy).

Przykład VI. Sposób wytwarzania estru fenylometylowego kwasu [3S-[3a(S*)]]2-chioro-3-[[1-[(1,1-dimetyloetylo)dimetylosililo]-3-[1-[[(1,1-dimetyloetyio)dimetylosil]oksy]etylo]-4-okso-2-azetydynylo]metylo]-oksiranokarboksylowego

0,60 ml Roztworu 1,0 M heksametylodisilazydku potasu w tetrahydrofuranie dodano do roztworu 302 mg związku dichloro-hydroksylowego (otrzymanego sposobem opisanym w Przykładzie IV w 2,5 ml tetrahydrofuranu w atmosferze argonu w temperaturze 0°C. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do osiągnięcia -20°C i przetwarzano sposobem opisanym w Przykładzie IV. Produkt był identyczny z produktem opisanym w Przykładzie II, co wykazała spektroskopia NMR przy 300 MHz.

Przykład VII. Sposób wytwarzania estru fenylometylowego kwasu [3S-3a(S*)]]2-chloro-3-[[1-[(1,1-dimetyloetylo)dimetylosililo]-3-[1-[[(1,1-dimetyloetylo)dimetylosilil]oksy]etylo]-4-okso-2-azetydynylo]metyio]-oksiranokarboksylowego

Alken opisany w Przykładzie III przekształcono do epoksydu sposobem opisanym przez M. Ashwell i in., Tetrahedron 21, 7429 (1990). Związek był identyczny do produktu otrzymanego w Przykładzie II co wykazała spektroskopia NMR przy 300 MHz.

Przykład VIII. Sposób wytwarzania estru fenylometylowego kwasu [3S-[2(S*), 3a(S*)]]-a,a-dichloro-1 -[(1,1 -dimetyloetylojdi mety losililo]-3-[1-[[( 1,1 -dimetyloetylo) dimetylosilil]oksy]etylo]-c-metylo-e-hydroksy-4-okso-2-azetydynobutanowego

Roztwór 545 mg aldehydu i 414 mg trichlorooctanu benzylu w 5 ml tetrahydrofuranu dodano do mieszanej mieszaniny 266 mg cynku i 0,38 ml 1,8 M roztworu chlorku dietyloglinu w 10 ml tetrahydrofuranu, w atmosferze argonu w temperaturze 0°C. Mieszaninę mieszano przez

172 378 dalsze 30 minut w zimie, następnie dodano 0,30 ml octanu etylu i pirydyny. Uzyskaną mieszaninę przemyto 1,0 N kwasem solnym, wodą i solanką, po czym wysuszono nad siarczanem magnezu. Odparowanie rozpuszczalnika a następnie chromatografia na żelu krzemionkowym z zastosowaniem 15% octanu etyluzheksanów, prowadziły do otrzymania 412, mg związku dichlorohydroksylowego.

1fNMR (CDCls): δ 7,38 (s,5H), 5,31 (d,2H), 4,59-4,56 (dd,!H), 3,96 (m,1H), 3,47 (m,1H), 3,34 (dd,1H), 2,93 (d,0H), 2,57 (m, 1H), 1,27 (d,3H), 1,14 (d,3H), 0,97 (s,9H), 0,87 (s,9H), 0,26-0 (4s, 3H każdy). Wymiana D2O daje w wyniku zanik d dubletu, 2,93 a pik przy 4,59-4,56 staje się szerokim singletem.

172 378

WZÓR 10

Zn/Et^lCl cci₃co₂R⁵

Etap 1

ku/a.5

WZÓR 3

SCHEMAT 1

172 378

WZÓR 5

WZÓR 6

OH

WZÓR 7

WZÓR 8

172 378

WZÓR 1

SCHEMAT A

WZÓR 2 WZÓR 4

SCHEMAT B

172 378

OH

80° / benzen

NO

SCHEMAT

D

172 378 .0

1. HF - Py

t-Bu

SCHEMAT E

Departament Wydawnictw UP RP Nakład 90 egz

Cena 4,00 zł

Claims

Zastrzeżenie patentowe

Sposób wytwarzania nowych 4-podstawionych azetydynonów o ogólnym wzorze 9, w którym R¹ oznacza zabezpieczoną grupę hydroksy(niższą)alkilową; R² oznacza grupę (C1-C)alkilową; R³ oznacza grupę fenylometylotio; R⁴ oznacza odpowiednią dającą się usunąć grupę zabezpieczającą atom azotu grupy amidowej, R⁵ oznacza odpowiednią dającą się usunąć grupę zabezpieczającą dla kwasu karboksylowego, znamienny tym, że (a) związek o wzorze 10, w którym R.\ r2 i r4 mają wyżej podane znaczenia, kontaktuje się ze związkiem o wzorze CCI3CO2R⁵, w którym R5 ma wyżej podane znaczenie, otrzymując związek o wzorze 11, w którym R1 r2, r4 i r5 mają wyżej podane znaczenie; (b) związek z etapu (a) kontaktuje się z odpowiednią zasadą otrzymując związek o wzorze 12, w którym R1 R, r4 i r5 mają wyżej podane znaczenie; (c) związek z etapu (b) kontaktuje się z reagentem R3-H, w którym R³ ma wyżej podane znaczenie, otrzymując związek o wzorze 9, w którym Ri, r2, r3 i r4 i r5 mają wyżej podane znaczenie.