[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

PL179890B1 - Nowe O-acylo-4-fenylo-cykloheksanole, srodek leczniczy zawierajacy te zwiazki i sposób wytwarzanianowych zwiazków PL PL PL PL PL PL PL - Google Patents

Nowe O-acylo-4-fenylo-cykloheksanole, srodek leczniczy zawierajacy te zwiazki i sposób wytwarzanianowych zwiazków PL PL PL PL PL PL PL

Info

Publication number
PL179890B1
PL179890B1 PL94316964A PL31696494A PL179890B1 PL 179890 B1 PL179890 B1 PL 179890B1 PL 94316964 A PL94316964 A PL 94316964A PL 31696494 A PL31696494 A PL 31696494A PL 179890 B1 PL179890 B1 PL 179890B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
group
cyclohexanol
dimethylaminomethylphenyl
trans
carbon atoms
Prior art date
Application number
PL94316964A
Other languages
English (en)
Other versions
PL316964A1 (en
Inventor
Eberhard Woitun
Roland Maier
Peter Mueller
Rudolf Hurnaus
Michael Mark
Bernhard Eisele
Ralphmichael Budzinski
Gerhard Hallermayer
Original Assignee
Drkarl Thomae Gmbh
Thomae Gmbh Dr K
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Drkarl Thomae Gmbh, Thomae Gmbh Dr K filed Critical Drkarl Thomae Gmbh
Priority to PL94316964A priority Critical patent/PL179890B1/pl
Publication of PL316964A1 publication Critical patent/PL316964A1/xx
Publication of PL179890B1 publication Critical patent/PL179890B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C219/24—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups or amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C237/06—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Fats And Perfumes (AREA)

Abstract

1. Nowe O-acylo-4-fenylo-cykIoheksanole o wzorze ogólnym 1, w którym n oznacza 1, m oznacza liczby 1 albo 2, p oznacza liczby 0 albo 1, R 1 i R2 sa ewentualnie jednakowe albo rózne i oznaczaja atom wodoru, prosta albo rozgaleziona grupe alkilowa o 1 - 6 atomach wegla, prosta albo rozgaleziona grupe alkenylowao kazdorazowo 3 - 6 atomach wegla, przy czym ich podwójne wiazanie jest izolowane od wiazania azot-wegiel, a wymieniona wyzej grupa alkilowa jest ewentualnie takze podstawiona przez grupe hydroksylowa, alko- ksykarbonylowa, aminokarbonylowa, przy czym wyzej wymie- nione grupy, hydroksylowa i aminokarbonylowa sa ewentualnie przylaczone do atomu wegla innego niz nienasycony i do atomu wegla znajdujacego sie w pozycji innej niz 1, albo R 1 i R2 razem ze znajdujacym sie miedzy nimi atomem azotu tworza 5- do 6-czlonowy nasycony monocykliczny pierscien hete- rocykliczny, przy czym w tak utworzonym 6-czlonowym nasyconym monocyklicznym pierscieniu heterocyklicznym grupa metylenowa w pozycji 4 jest ewentualnie zastapiona przez atom tlenu albo przez grupe iminowa, która jest ewentualnie podstawiona grupa alkilowa, R3 do R6 oznaczaja atom wodoru, R7 oznacza atom wodoru, grupe cykloalkilowa o 3 - 7 atomach wegla, grupe fenylowa,która jest ewentualnie mono- albo dl- podsta- wiona przez atom fluoru, chloru albo bromu, przez grupe alkilowa, al- koksylowa, fenylowa, nitrowa, aminowa, trifluorometylowa, przy czym podstawniki sa ewentualnie jednakowe albo rózne i przy czym dwa sasiadujace atomy wodoru w grupie fenylowej sa ewentualnie zastapione przez grupe metylenodioksy albo 1,2-etylenodioksy, dalej R7 oznacza podstawiona przez dwa atomy chloru albo bromu i przez grupe aminowa, grupe fenylowa, grupe naftylowa .......................... WZOR 1 (72) Twórcy wynalazku: Eberhard Woitun, Biberach, DE Roland Maier, Biberach, DE Peter Müller, Mittelbiberach, DE Rudolf Hurnaus, Biberach, DE Michael Mark, Biberach, DE Bernhard Eisele, Biberach, DE Ralph-Michael Budzinski, Biberach, DE Gerhard Hallermayer, Maselheim-Sulmingen, DE (74) Pelnomocnik: Sztandke Teresa, PATPOL Spólka z o.o. PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe O-acylo-4-fenylo-cykloheksanole, ich sole z fizjologicznie tolerowanymi kwasami organicznymi i nieorganicznymi, środki lecznicze zawierające te związki i sposób wytwarzania tych nowych związków.
Związki według wynalazku stanowią inhibitory biosyntezy cholesterolu, zwłaszcza inhibitory enzymu - lanosterolocyklazy 2,3-epoksyskwalenowej, kluczowego enzymu biosyntezy cholesterolu. Zgodnie z wynalazkiem związki nadają się do leczenia i profilaktyki hiperlipidemii, hipercholesterolemii oraz miażdżycy naczyń. Dalszą możliwą dziedziną ich zastosowania jest leczenie hiperproliferacyjnych schorzeń skóry i naczyń, guzów, kamicy żółciowej oraz grzybic.
Związki ingerujące w biosyntezę cholesterolu mają duże znaczenie dla leczenia szeregu klinicznych obrazów chorób. Należy tu wymienić przede wszystkim hipercholesterolemie i hiperlipidemie, które stanowią czynniki ryzyka powstawania miażdżycowych zmian naczyń i ich chorób następczych, takich jak na przykład wieńcowa choroba serca, niedokrwienie mózgu, chromanie przestankowe i zgorzel.
179 890
Podwyższony poziom cholesterolu w surowicy jest ogólnie uznanym głównym czynnikiem ryzyka dla powstawania miażdżycowych zmian naczyń. Liczne kliniczne badania doprowadziły do rozpoznania, że przez obniżenie poziomu cholesterolu w surowicy można zmniej szyć ryzyko wieńcowych schorzeń serca (Current Opinion in Lipidology 2(4), 234 /1991/). Ze względu na to, że większa część cholesterolu jest syntetyzowana w samym organizmie, a tylko nieduża część jest przyjmowana z pokarmem, hamowanie biosyntezy jest szczególnie atrakcyjną drogą prowadzącą do obniżenia podwyższonego poziomu cholesterolu.
Poza tym jako dalsze możliwe dziedziny zastosowania inhibitorów biosyntezy cholesterolu, wchodzą w rachubę leczenie hiperproliferacyjnych schorzeń skóry i naczyń oraz schorzeń nowotworowych, leczenie i profilaktyka kamicy żółciowej jak też stosowanie w przypadku grzybic. W przypadku grzybic chodzi o ingerencję w biosyntezę ergosterolu w organizmach grzybów, która w znacznym stopniu przebiega analogicznie do biosyntezy cholesterolu w komórkach ssaków.
Biosynteza cholesterolu względnie ergosterolu przebiega, wychodząc z kwasu octowego, poprzez większą liczbę etapów reakcji. Ten wieloetapowy proces stwarza szereg możliwości ingerencji, z których jako przykłady można wymienić:
Do hamowania enzymu-syntazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzym A (HMG-CoA) wymienia się β-laktony i β-laktamy o potencjalnym działaniu antyhipercholesterolemicznym (patrz J. Antibioticsd 40, 1356 /1987/, opisy patentowe US-A-4,751,237, EP-A-0 462 667, US-A-4,983,597).
Inhibitory enzymu-reduktazy HMG-CoA stanowią kwasy 3,5-dihydroksykarboksylowe typu statyny oraz ich δ-laktony, których przedstawiciele jak lowastatyna, symwastatyna i prawastatyna znajdują zastosowanie w leczeniu hipercholesterolemii.
Dalszymi możliwymi dziedzinami zastosowania tych związków są zakażenia grzybem (opisy patentowe US-A-4,375,475, EP-A-0 113 881, US-A-5,106,992), schorzenia skóry (opis patentowy EP-A-0 369 263) oraz kamica żółciowa i schorzenia nowotworowe (opis patentowy US-A-5,106,992; Lancet 339,1154-1156 /1992/). Dalszą możliwość leczenia stanowi hamowanie proliferacji komórek mięśni gładkich przez lowastatynę (Cardiovasc. Drugs. Ther. 5, suplement 3, 354/1991/).
Inhibitorami enzymu-syntetazy skwalenowej są na przykład izoprenoido-(fosfiny lornety lo)fosfoniany, których przydatność do leczenia hipercholesterolemii, kamicy żółciowej i schorzeń nowotworowych opisano w opisie patentowym EP-A-0 409 181 oraz J. Med. Chemistry 34, 1912/1991/), poza tym skwalostatyny o działaniu obniżającym poziom cholesterolu i działaniu przeciwgrzybiczym (J. Antibotics 45, 639-647 /1992/ i J. Biol. Chemistry 267, 11705-11708 /1992/).
Jako inhibitory enzymu-epoksydazy skwalenowej znane sąalliloaminy, jak nafty fina i terbinafina, które znalazły wejście do lecznictwa jako środek przeciw grzybicom, oraz alliloamina NB-598 o działaniu antyhipercholesterolemicznym (J. Biol. Chemistry 265, 18075-18078, /1990/) oraz pochodne fluoroskwalenu o działaniu hipocholesterolemicznym (opis patentowy US-A-5,011,859). Poza tym opisano piperydyny oraz azadekaliny o potencjalnym działaniu hipocholesterolemicznym i/albo przeciwgrzybiczym, których mechanizm działania nie jest jednoznacznie wyjaśniony i które stanowią inhibitory epoksydazy skwalenowej i/albo lanosterolocyklazy 2,3-epoksyskwalenowej (opisy patentowe EP-A-0 420 116, EP-A-0 468 434, US-A-5,084,461 i EP-A-0 468 457).
Przykładami inhibitorów enzymu-lanosterolocyklazy 2,3-epoksyskwalenowej sąpochodne difenylu (opis patentowy EP-A-0 464 465), pochodne aminoalkoksybenzylu (opis patentowy EP-A-0 410 359) oraz pochodne piperydyny (J. Org. Chem. 57,2794-2803, /1992/), które mają działanie przeciwgrzybicze. Ponadto enzym ten w komórkach zwierząt ssących jest hamowany przez dekalinę, azadekalinę i pochodne indanu (opis patentowy WO 89/08450, J. Bio. Chemistry 254, 11258-11263 /1981/, Biochem. Pharmacology 37,1955-1964 /1988/ i J 64 003 144), dalej przez 2-aza-2,3-dihydroskwalen i 2,3-epiminoskwalen (Biochem. Pharmacology 34, 2765-2777 /1985/),
179 890 przez tlenek skwalenu-epoksyd-enoloeter (J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1988,461) oraz przez 29-metylideno-2,3-oksydoskwalen (J. Amer. Chem. Soc. 113, 9673-9674 /1991/).
Wreszcie jako inhibitory enzymu -14a-demetylazy lanosterolowej należy wymienić jeszcze pochodne steroidowe o potencjalnym działaniu antyhiperlipemicznym, które jednocześnie wpływająna enzym-reduktazę HMG-CoA (opis patentowy US-A-5,041,432, J. Biol. Chemistry 266,20070-20078 /1991/), opis patentowy US-A-5,034,548). Poza tym enzym ten jest hamowany przez środki przeciwgrzybicze typu azolu, które stano wiąN-podstawione imidazole i triazole. Do tej klasy należą na przykład znajdujące się w handlu środki przeciwgrzybicze ketokonazol i flukonazol.
Związki o opisanym niżej wzorze ogólnym 1 są nowe. Nieoczekiwanie stwierdzono, że są one bardzo skutecznymi inhibitorami enzymu-lanosterolocyklazy 2,3-epoksyskwalenowej (Międzynarodowa klasyfikacja: EC 5.4.99.7).
Enzym-lanosterolocyklaza 2,3-epoksyskwalenowa katalizuje kluczowy etap biosyntezy cholesterolu albo ergosterolu, a mianowicie przekształcenie 2,3-epoksyskwalenu w lanosterol, który jest pierwszym związkiem o strukturze steroidu w kaskadzie biosyntezy.aa. Od inhibitorów tego enzymu w porównaniu z inhibitorami wcześniejszych etapów biosyntezy, jak na przykład syntezy HMG-CoA i redukcji MHG-CoA, można oczekiwać korzyści większej selektywności, ponieważ hamowanie tych wcześniejszych etapów biosyntezy prowadzi do spadku biosyntetycznie tworzonego kwasu mewalonowego i przez to także może wpływać ujemnie na biosyntezę zależnych od kwasu mewalonowego substancji, takich jak dolichol, ubichinon i izopentenylo-t-RNA (porównaj J. Biol. Chemistry 265,18075-18078 /1990/).
W przypadku hamowania etapów biosyntezy po przekształceniu 2,3-epoksyskwalenu w lanosterol istnieje niebezpieczeństwo nagromadzenia w organizmie produktów pośrednich o strukturze steroidów i wywołania uwarunkowanych przez to toksycznych skutków. Zjawisko to opisano na przykład dla triparanolu, inhibitora reduktazy desmosterolowej. Tę substancję musiano wycofać z rynku z powodu tworzenia zaćmy, rybiej łuski i łysienia (cytowane w J. Biol. Chemistry 265, 18075-18078 /1990/).
Jak przedstawiono już na wstępie, inhibitory lanosterolocyklazy 2,3-epoksyskwalenowej opisano sporadycznie w literaturze. Struktury tych związków sąjednak zupełnie różne od struktury związków według wynalazku o wzorze ogólnym 1.
Zadaniem wynalazku było opracowanie antyhipercholesterolemicznych substancji, które są odpowiednie do leczenia i profilaktyki miażdżycy naczyń i, w porównaniu ze znanymi substancjami czynnymi, odznaczają się lepszym działaniem antyhipercholesterolemicznym przy zwiększonej selektywności, a zatem zwiększonym bezpieczeństwie. Ze względu na to, że związki według wynalazku na podstawie swej dużej skuteczności jako inhibitory lanosterolocyklazy 2,3-epoksyskwalenowej mogą hamować również biosyntezę ergosterolu w organizmie grzybów, nadają się także do leczenia grzybic.
Przedmiotem niniejszego wynalazku są nowe O-acylo-4-fenylo-cykloheksanole o wzorze ogólnym 1, w którym n oznacza 1, m oznacza liczby 1 albo 2, p oznacza liczby 0 albo 1,
R1 i R2 są ewentualnie jednakowe albo różne i oznaczają atom wodoru, prostą lub rozgałęzioną grupę alkilową o 1 - 6 atomach węgla, prostą albo rozgałęzioną grupę alkenylową o każdorazowo 3-6 atomach węgla, przy czym ich podwójne wiązanie jest izolowane od wiązania azot-węgiel, a wymieniona wyżej grupa alkilowa jest ewentualnie także podstawiona przez grupę hydroksylową alkoksykarbonylową aminokarbonylową przy czym wyżej wymienione grupy, hydroksylowa i aminokarbonylowa są ewentualnie przyłączone do atomu węgla innego niż nienasycony i do atomu węgla znajdującego się w pozycji innej niż 1, albo
R1 i R2 razem ze znajdującym się między nimi atomem azotu tworzą 5- do 6-członowy nasycony monocykliczny pierścień heterocykliczny, przy czym w tak utworzonym 6-członowym nasyconym monocyklicznym pierścieniu heterocyklicznym grupa metylenowa w pozycji 4 jest
179 890 ewentualnie zastąpiona przez atom tlenu albo przez grupę iminową, która jest ewentualnie podstawiona grupą alkilową,
R3 do R6 oznaczają atom wodoru,
R7 oznacza atom wodoru, grupę cykloalkilową o 3-7 atomach węgla, grupę fenylową, która jest ewentualnie mono- albo di- podstawiona przez atom fluoru, chloru albo bromu, przez grupę alkilową, alkoksylową, fenylową, nitrową, aminową, trifluorometylową, przy czym podstawniki są ewentualnie jednakowe albo różne i przy czym dwa sąsiadujące atomy wodoru w grupie fenylowej są ewentualnie zastąpione przez grupę metylenodioksy albo 1,2-etylenodioksy, dalej R7 oznacza podstawionąprzez dwa atomy chloru albo bromu i przez grupę aminową, grupę fenylową, grupę naftylowąalbo tetrahydronaflylową, dalej podstawionąprzez atom chloru grupę tienylową, grupę furylową albo pirydylową, zaś
A oznacza wiązanie, prostą albo rozgałęzioną grupę alkilenowąo 1 - 6 atomach węgla albo grupę alkenylenowąo 2-5 atomach węgla, przy czym wszystkie wyżej wymienione części alkilowe i alkoksylowe, o ile nic innego nie zaznaczono, ewentualnie zawierają 1-3 atomów węgla, diastereoizomery i geometryczne izomery oraz ich sole.
Korzystne są związki o wzorze ogólnym la, w którym n, m oraz p oznaczają każdorazowo liczbę 1,
R1 oznacza atom wodoru, prostą albo rozgałęzioną grupę alkilową o 1-4 atomach węgla, która jest ewentualnie podstawiona przez grupę aminokarbonylową albo w pozycji 2, 3 lub 4 przez grupę hydroksylową, albo R1 oznacza grupę 2-propenylenową, a
R2 oznacza atom wodoru, grupę alkilową o 1 - 4 atomach węgla albo grupę 2-propenylenową, albo
R1 i R2 razem ze znajdującym się między nimi atomem azotu tworzą 5- albo 6-członowy nasycony monocykliczny pierścień heterocykliczny, przy czym w tak utworzonym 6-członowym nasyconym monocyklicznym pierścieniu heterocyklicznym grupa metylenowa w pozy cj i 4 jest ewentualnie zastąpiona przez atom tlenu albo przez grupę iminową, która jest ewentualnie podstawiona grupą alkilową,
R3 do R6 oznaczają każdorazowo atom wodoru,
R7 oznacza atom wodoru, grupę cykloalkilową o 3-6 atomach węgla, grupę fenylową, która jest ewentualnie mono- podstawiona w pozycji 4 przez atom fluoru, chloru albo bromu, przez grupę alkilową, alkoksylową, fenylową, nitrową albo przez grupę trifluorometylową, dalej oznacza grupę fenylową, która jest dipodstawiona przez dwa atomy chloru, przez atom chloru i grupę alkilową lub aminową albo przez dwie grupy alkoksylowe, dalej grupę fenylową, która jest tripodstawiona przez dwa atomy chloru i grupę aminową, dalej R7 oznacza grupę 3,4-metylenodioksyfenylową, grupę naftylowąalbo tetrahydronaftylową, grupę 2-furylową albo podstawioną w pozycji 5 przez atom chloru grupę 2-tienylową albo grupę 3-pirydylową,
A oznacza wiązanie, prostą albo rozgałęzioną grupę alkilenowąo 1-6 atomach węgla albo grupę alkenylenową o 2 - 5 atomach węgla, przy czym wszystkie wyżej wymienione części alkilowe i alkoksylowe, o ile nic innego nie zaznaczono, ewentualnie zawierają 1-3 atomów węgla, diastereoizomery i geometryczne izomery oraz ich fizjologicznie tolerowane sole z nieorganicznymi albo organicznymi kwasami.
Szczególnie korzystne są związki o wzorze ogólnym la, w którym n, m oraz p oznaczają każdorazowo liczbę 1,
R1 oznacza atom wodoru, prostą albo rozgałęzioną grupę alkilową o 1-4 atomach węgla, która jest ewentualnie podstawiona przez grupę aminokarbonylową albo w pozycji 2, 3 lub 4 przez grupę hydroksylową albo oznacza grupę 2-propenylenową,
R2 oznacza atom wodoru albo grupę alkilową o 1 - 4 atomach węgla,
R3 do R6 oznaczają każdorazowo atom wodoru,
R7 oznacza ewentualnie podstawioną w pozycji 4 przez atom fluoru, chloru albo bromu, przez grupę metylową, trifluorometylową, metoksylową, fenylową albo przez grupę nitrową, grupę fenylową, grupę 3,4-dichlorofenylową, 2,4-dichlorofenylową, 4-chloro-3-metylofe179 890 nylową, 4-amino-3-chlorofenylową, 3,4-dimetoksyfenylową, 3,4-metylenodioksyfenylową, 4-amino-3,5-dichlorofenylowąalbo grupę 2-naftylową, zaś
A oznacza wiązanie, prostą albo rozgałęzioną grupę alkilenowąo 1-5 atomach węgla albo grupę alkenylenową o 2 albo 3 atomach węgla, przy czym wszystkie wyżej wymienione części alkilowe i alkoksylowe, o ile nic innego nie zaznaczono, ewentualnie zawierają 1-3 atomów węgla, diastereoizomery i geometryczne izomery oraz ich fizjologicznie tolerowane sole z nieorganicznymi albo organicznymi kwasami.
Szczególnie jednak korzystne są następujące związki
1. cis-O-(4-chlorobenzoilo)-4-(4-dimetyloaminometylofenylo)-cykloheksanol
2. cis-O-(4-fenylo-3-butenoilo)-4-(4-dimetyloaminometylofenylo)-cykloheksanol
3. trans-O-(4-chlorofenyloacetylo)-4-(4-dimetyloaminometylofenylo)-cykloheksanol
4. cis-0-(5-metyloheksanoilo)-4-(4-dimetyloaminometylofenylo)-cykloheksanol
5. trans-O-(2-fenylopropionylo)-4-(4-dimetyloaminometylofenylo)-cykloheksanol
6. trans-O-(4-fluorofenyloacetylo)-4-(4-dimetyloaminometylofenylo)-cykloheksanol
7. trans-O-(3,4-dichlorofenyloacetylo)-4-(4-dimetyloaminometylofenylo)-cykloheksanol
8. cis-O-(4-fluorocynamoilo)-4-(4-dimetyloaminometylofenylo)-cykloheksanol
9. trans-O-(p-toliloacetylo)-4-(4-dimetyloaminometylofenylo)-cykloheksanol
10. trans-O-[4-(trifluorometylo)-fenyloacetylo]-4-(4-dimetyloaminometylofenylo)-cykloheksanol
11. trans-O-(2-naftyloacetylo)-4-(4-dimetyloaminometylofenylo)-cykloheksanol
12. trans-O-(4-nitrofenyloacetylo)-4-(4-dimetyloaminometylofenylo)-cykloheksanol
13. trans-O-(4-bromofenyloacetylo)-4-(4-dimetyloaminometylofeny lo)-cykloheksanol
14. trans-O-(2,4-dichlorofenyloacetylo)-4-(4-dimetyloaminometyłofenylo)-cykloheksanol
15. trans-O-[(4-amino-3-chlorofenylo)acetylo]-4-(4-dimetyloaminometylofenylo)-cykloheksanol
16. trans-O-(4-metoksyfenyloacetylo)-4-(4-dimetyloaminometylofenylo)-cykloheksanol
17. trans-O-(4-chlorofenyloacetylo)-4-(4-dimetyloaminometylofenylo)-cykloheksanol
18. trans-O-fenyloacetylo-4-(4-dimetyloaminometylofenylo)-cykloheksanol, oraz ich fizjologicznie tolerowane sole z nieorganicznymi albo organicznymi kwasami. Przedmiot wynalazku stanowią również środki lecznicze, charakteryzujące się tym, że jako substancję czynną zawieraj ązwiązek o wzorze 1, wktórym n, m, p, R1, R2, R3 do R6, R7 mają wyżej określone znaczenie.
Przedmiotem wynalazku j est również sposób wytwarzania nowych związków o wzorze 1.
Związki o wzorze 1 można wytwarzać zgodnie z następującymi sposobami:
- a. 4-fenylocykloalkanol o wzorze ogólnym 2, w którym n, m, p oraz R1 do R6 mąjąznaczenia podane na wstępie, poddaj e się reakcj i w temperaturze -10-150°Cz kwasem karboksylowym albo jego reaktywnymi pochodnymi o wzorze ogólnym 3, w którym R7 oraz A mają znaczenia wymienione na wstępie, zaś X oznacza grupę hydroksylową albo reaktywną grupę odszczepialną, np. atom chlorowca, jak atom chloru albo bromu, grupę trimetylosililoksylową, grupę sulfony loksylową, np. grupę p-toluenosulfonyloksylową, grupę N-heteroarylo wą, np. grupę 1 -imidazolilowąalbo 1-benzotriazolilową, albo grupę O-izokarbamidową, np. grupę O-(N,N'-dicykloheksyloj-izokarbamidową.
Reakcję przeprowadza się korzystnie w rozpuszczalniku takim jak benzen, toluen, ksylen, eter diizopropylowy, dioksan, tetrahydrofuran, dimetyloformamid, dichlorometan albo chloroform, i ewentualnie w obecności zasady, jak na przykład trietyloaminy, pirydyny albo 4-dimetyloaminopirydyny, albo w obecności kwasu, zwłaszcza, gdy X we wzorze ogólnym 3 oznacza grupę hydroksylową, na przykład w obecności eteratu trifluorku boru albo kwasowego wymieniacza kationowego, w temperaturze -10 -150°C, jednak korzystnie w temperaturze -10 - 8Ó°C.
Jeżeli rodniki R1 i/albo R2 posiadają wolne grupy hydroksylowe, aminowe pożądane jest zabezpieczenie tych grup przed reakcją w odpowiedni sposób, np. przez przeprowadzenie grupy hydroksylowej w grupę eterową, np. w grupę 2-metoksyetoksymetylo-, tert-butylo- albo benzyloeterową, grupy aminowej w grupę karbaminianową, np. w grupę trichloroetylo-, 9-fluoreny
179 890 lometylo- albo 2,4-dichlorobenzylokarbaminianową, a grupy karboksylowej w grupę estrową, np. w grupę estru 2,2,2-trichloroetylowego, tert-butylowego albo benzylowego, i ponowne odszczepienie znanymi metodami tych grup zabezpieczających po zakończeniu reakcji.
- b. O-acylo-4-fenylocykloalkanol o wzorze ogólnym 4, w którym n, m, p, R3 do R7 oraz A mająznaczenia podane na wstępie, a Y oznacza reaktywną grupę odszczepialną, jak atom chlorowca, np. atom chloru albo bromu, albo grupę sulfonyloksylową, np. grupę metanosulfonyloksylową, poddaje się reakcji z aminąo wzorze ogólnym 5, w którym R1 i R2 mająznaczenia podane na wstępie.
Reakcję przeprowadza się korzystnie w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak etanol, tert-butanol, dimetyloformamid albo tetrahydrofuran, ewentualnie w obecności zasady, jak np. węglan potasu, metanolan sodu, tert-butanolanu potasu albo wodorku sodu, i ewentualnie w warunkach przenoszenia fazowego, w temperaturze 0 - 100°C.
- c. W celu wytworzenia związków o wzorze ogólnym 1, w którym R1 ma znaczenia wymienione na wstępie, a R2 oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę alkilowąo 1 - 6 atomach węgla, którajest ewentualnie podstawiona przez grupę hydroksylową, alkoksykarbonylową, aminokarbonylową, przy’ czym grupa hydroksylowa, aminokarbonylowa jest przyłączona do atomu węgla znajdującego się w pozycji innej niż 1:
O-acylo-4-fenylocykloalkanol o wzorze ogólnym 6, w którym n, m, p, R3 do R7 oraz A mają znaczenia wymienione na wstępie, a R1 ma wyżej wymienione znaczenia, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze ogólnym 7, w którym R2' oznacza prostą albo rozgałęzioną grupę alkilową o 1-6 atomach węgla, którajest ewentualnie podstawiona przez grupę hydroksylową, alkoksykarbonylową, aminokarbonylową, przy czym grupa hydroksylowa, aminokarbonylowa jest przyłączona do atomu węgla znajdującego się w pozycji innej niż l,aZ' oznacza reaktywną grupę odszczepialną, jak np. atom chlorowca, na przykład atom chloru albo bromu, albo grupę sulfonyloksylową, np. grupę metanosulfonyloksylową.
Reakcję przeprowadza się korzystnie w rozpuszczalniku albo w mieszaninie rozpuszczalników, na przykład takich jak etanol, tert-butanol, tetrahydrofuran, dimetylosulfotlenek albo dimetyloformamid, ewentualnie w obecności środka wiążącego kwas, jak węglan sodu, węglan potasu, wodorotlenku sodu, wodorku sodu, metanolami sodu, tert-butanolanu potasu, trietyloaminy albo pirydyny, przy czym trietyloaminę albo pirydynę można stosować jednocześnie także jako rozpuszczalnik, ewentualnie w warunkach przenoszenia fazowego, korzystnie w temperaturze 0 - 100°C, np. w temperaturze 20 - 50°C.
W przypadku opisanych powyżej reakcji ewentualnie obecne grupy reaktywne, jak grupy hydroksylowe, aminowe albo karboksylowe, ewentualnie zabezpiecza się podczas reakcji zwykłymi grupami zabezpieczającymi, które po zakończeniu reakcji znowu odszczepia się.
W rachubę wchodzą przykładowo: jako grupa zabezpieczająca dla grupy hydroksylowej grupa trimetylosililowa, acetylowa, benzoilowa, metylowa, etylowa, tert-butylowa, 2-metoksyetoksymetylowa, benzylowa albo grupa tetrahydropiranylowa, jako grupa zabezpieczająca dla grupy aminowej grupa acetylowa, benzoilowa, etoksykarbonylowa albo grupa benzylowa, a jako grupa zabezpieczająca dla grupy karboksylowej grupa estru 2,2,2-trichloroetylowego, tert-butylowego albo benzylowego.
Ewentualne następne odszczepienie zastosowanej grupy zabezpieczającej przeprowadza się korzystnie hydrolitycznie w uwodnionym rozpuszczalniku, na przykład takim jak woda, izopropanol/woda, tetrahydrofuran/woda albo dioksan/woda, w obecności kwasu, jak kwasu solnego albo siarkowego, albo w obecności zasady alkalicznej, jak wodorotlenku sodu albo wodorotlenku potasu, w temperaturze 0 -100°C, korzystnie w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej. Odszczepienie grupy benzylowej prowadzi się jednak korzystnie hydrogenolitycznie, na przykład wodorem w obecności katalizatora j akpallad/węgiel w rozpuszczalniku, takim jak metanol, etanol, octan etylu albo lodowaty kwas octowy, ewentualnie z dodatkiem kwasu jak kwasu solnego, w temperaturze 0 - 50°C, jednak korzystnie w temperaturze pokojowej, i pod ciśnieniem wodoru wynoszącym 1-7 barów (0,1 - 0,7 MPa), jednak korzystnie 3-5 barów (0,3 - 0,5 MPa).
179 890
Związki o wzorze ogólnym 1, wytworzono wyżej podanymi sposobami, można wyodrębniać i oczyszczać znanymi metodami, na przykład przez krystalizację albo drogą chromatografii.
Ponadto otrzymane związki o wzorze ogólnym 1 można w razie potrzeby przeprowadzać w sole addycyjne z kwasami, zwłaszcza dla zastosowania farmaceutycznego w fizjologicznie tolerowane sole z nieorganicznymi albo organicznymi kwasami. Jako kwasy wchodzą tu w rachubę na przykład kwas solny, kwas bromowodorowy, siarkowy, fosforowy, fiimarowy, bursztynowy, mlekowy, cytrynowy, winowy albo kwas maleinowy.
W zgodnych z wynalazkiem związkach o wzorze 1, odpowiednio do pozycji podstawników w pierścieniu cykloalkanowym albo do postaci podstawników R1 do R7, mogą występować stereoizomery, jak diastereoizomery, geometryczne izomery albo optyczne izomery. Wynalazek obejmuje zarówno same stereoizomery jak też ich mieszaniny.
Związki wyjściowe
Związki wyj ściowe o wzorze ogólnym 2 można wytwarzać na przykład w następuj ący sposób:
1. Przez redukcję 4-fenylocykloalkanonów o wzorze ogólnym 8, w którym n, m, p i R* do R6 mają znaczenia podane na wstępie.
Przez wybór odpowiednich środków redukujących, na przykład borowodorku sodu albo tri-sec-butyloborowodorku litu (L-Selektride), można reakcję prowadzić tak, że w przeważającej ilości powstaje izomer e,e względnie izomer e,a związku o wzorze ogólnym 2.
Ketony o wzorze ogólnym 8 można wytwarzać znanymi metodami, na przykład w wyniku reakcji ketali monoetylenowych o wzorze ogólnym 9 z metaloorganicznym związkiem o wzorze ogólnym 10, w którym n i R1 do R5 mają znaczenia podane na wstępie, a Me oznacza atom litu albo grupę -MgHal, przy czym Hal oznacza atom chlorowca, korzystnie atom chloru, i następnego odszczepienia wody, uwodornienia powstałego wiązania podwójnego i hydrolizy ugrupowania ketalu.
Można przy tym tak zmodyfikować sposób postępowania, że keton o wzorze ogólnym 8, w którym R6 oznacza atom wodoru, po wykonaniu wyżej opisanego szeregu reakcji przeprowadza się w keton o wzorze ogólnym 8, w którym R6 oznacza grupę alkilową o 1 - 4 atomach węgla, na przykład przez alkilowanie jonu ketono-enolanu.
Dalsza metoda wytwarzania związków o wzorze ogólnym 8 polega na tym, że estry kwasów dikarboksylowych o wzorze ogólnym 11, w którym n, m, p i R1 do R6 mają znaczenia podane na wstępie, a R8 i R9 są ewentualnie jednakowe albo różne i oznaczają grupę alkilową aryloalkilowąalbo ary Iową poddaje się cyklizacj i Dieckmann'a, a następnie zmydla i dekarboksyluje znanymi metodami.
2. Związki wyjściowe o wzorze ogólnym 4 można wytwarzać na przykład w ten sposób, że O-acylo-4-fenylocykloalkanole o wzorze ogólnym 12, w którym m, p, R5 do R7 oraz A mają znaczenia podane na wstępie, poddaje się chlorowcometylowaniu odpowiednim aldehydem i chlorowcowodorem, na przykład chloro- albo bromowodorem, w obecności katalizatora Friedel-Crafts'ą np. chlorku cynku, i ewentualnie następnie atom chlorowca podstawia przez odpowiednią inną reaktywną grupę odszczepialną.
3. Związki wyjściowe o wzorze ogólnym 6 można wytwarzać na przykład z O-acylo4-fenylo-cykloalkanoli o wzorze ogólnym 13, w którym n, m, p, R1, R3 do R7 oraz A mająznaczenia podane na wstępie, a Z2 oznacza odpowiednią grupę zabezpieczającą przez odszczepienie tej grupy zabezpieczającej. Jako grupa zabezpieczająca wchodzi w rachubę na przykład grupa tert-butoksykarbonylowa, l-(3,5-di-tert-butylofenylo)-l-metyloetoksykarbonylowa albo grupa 2-(4-pirydylo)etoksykarbonylowa. Związki o wzorze ogólnym 13 można wytwarzać na przykład analogicznie do metody opisanej w sposobie 1.
Związki wyjściowe o wzorach 3 i 5 są znane z literatury albo można je wytwarzać metodami znanymi z literatury.
Związki o wzorze ogólnym 1 mająciekawe właściwości biologiczne. Stanowią one inhibitory biosyntezy cholesterolu, zwłaszcza enzymu-lanosterolocyklazy 2,3-epoksyskwalenowej. Na podstawie swych właściwości biologicznych są one szczególnie odpowiednie do leczenia i profilaktyki hiperlipidemii, zwłaszcza hipercholesterolemii, hiperlipoproteinemii i hipertrigli
179 890 cerydemii oraz wynikających z tego miażdżycowych zmian naczyń z ich następczymi chorobami, takimi jak wieńcowa choroba serca, niedokrwienie mózgu, chromanie przestankowe, zgorzel i inne.
Do leczenia tych schorzeń można stosować związki o wzorze ogólnym 1 albo same do monoterapii albo w kompozycji z innymi substancjami obniżającymi poziom cholesterolu albo lipidów, przy czym związki można podawać korzystnie w postaci preparatu doustnego, ewentualnie również jako preparat doodbytniczy. Jako składniki kompozycji wchodząprzy tym w rachubę na przykład:
- żywice wiążące kwas żółciowy, jak na przykład cholestyramina, cholestypol i inne,
- związki hamujące resorpcję cholesterolu, jak na przykład sytosterol i neomycyna,
- związki ingerujące w biosyntezę cholesterolu, jak na przykład inhibitory reduktazy HMG-CoA, jak lowastatyna, symwastatyna, prawastatyna i inne,
- inhibitory epoksydazy skwalenowejjaknaprzykładNB 598 i związki analogiczne oraz
- inhibitory syntetazy skwalenowej, jak na przykład przedstawiciele klasy izoprenoido-(fosfinylometylo)fosforanów i skwalestatyny.
Jako dalsze możliwe składniki kompozycji należy wymienić jeszcze klasę fibratów, jak klofibrat, bezafibrat, gemfibrozyl i inne, kwas nikotynowy, jego pochodne i analogi jak na przykład acypimoks oraz probukol.
Ponadto związki o wzorze ogólnym 1 są przydatne do leczenia schorzeń, które wiążąsię z zawyżoną proliferacją komórek. Cholesterol jest istotnym składnikiem komórek i musi występować w ilości wystarczającej do proliferacji komórek, to znaczy podziału komórek. Hamowanie proliferacji komórek przez hamowanie biosyntezy cholesterolu opisano na przykładzie komórek mięśni gładkich inhibitorem reduktazy HMG-CoA typu statyny, lowastatyny, jak wspomniano na wstępie.
Jako przykłady schorzeń wiążących się z zawyżonąproliferacjąkomórek należy wymienić przede wszystkim schorzenia nowotworowe. W doświadczeniach z hodowlą komórek oraz in vivo okazało się, że obniżenie poziomu cholesterolu w surowicy lub ingerencja w biosyntezę cholesterolu inhibitorów reduktazy HMG-CoA zmniejsza wzrost guza (Lancet 339, 1154-1156, /1992/). Dlatego zgodne z wynalazkiem związki o wzorze 1, na podstawie swego działania hamującego biosyntezę cholesterolu, potencjalnie odpowiednie są do leczenia schorzeń nowotworowych. Przy tym można je stosować same albo do wspierania znanych zasad terapii.
Jako dalsze przykłady należy wymienić hiperproliferacyjne schorzenia skóry, jak na przykład łuszczycę, raki podstawno-komórkowe, raki płasko-nabłonkowe, nadmierne rogowanie naskórka oraz zaburzenia w rogowaceniu. Użyte tu wyrażenie „łuszczyca” oznacza hiperproliferacjne schorzenie skóry, które zmienia mechanizm regulacji skóry. Tworzą się zwłaszcza uszkodzenia, które obejmująpierwotne i wtórne zmiany proliferacji w naskórku, zapalne reakcje skóry oraz ekspresję regulujących cząsteczek jak limfokin oraz czynniki zapalne. Łuszczycowa skóra charakteryzuje się morfologicznie wzmocnioną przemianą komórek naskórka, pogrubionym naskórkiem, nieprawidłowym rogowaceniem zapalnych nacieków komórkowych w warstwie skóry oraz polimorfonukleamym nacieczeniem białokrwinkowym w naskórku, które warunkuje wzrost cyklu komórki podstawowej. Dodatkowo obecne są komórki nadmiernie zrogowaciałe i nie w pełni zrogowaciałe. Wyrażenie „rogowacenie”, „raki podstawno-komórkowe”, „raki płasko-nabłonkowe” oraz „zaburzenia w rogowaceniu” odnosi się do hiperproliferacyjnych schorzeń skóry, w przypadku których przerwany jest mechanizm regulacji dla proliferacji i różnicowania komórek skóry.
Związki o wzorze 1 są skutecznymi antagonistami hiperproliferacji skóry, to znaczy są środkiem hamującym hiperproliferację ludzkich keratynocytów. Wskutek tego są one środkiem odpowiednim do leczenia hiperproliferacyjnych schorzeń skóry, jak łuszczycy, raków podstawno-komórkowych, zaburzeń w rogowaceniu oraz rogowacenia. Do leczenia tych chorób związki o wzorze 1 można stosować albo doustnie albo miejscowo, przy czym można je stosować albo same w postaci monoterapii albo w kompozycji ze znanymi substancjami czynnymi.
179 890
Ponadto należy wymienić wywoływane przez chirurgiczne zabiegi, jak PTCA (perkutane transluminale coronare Angioplastie - przezskóma angioplatyka naczyń wieńcowych) albo operacje by-pass, hiperproliferacyjne schorzenia naczyń, jak zwężenia i niedrożności naczyń, które polegają na proliferacji komórek mięśni gładkich. Jak wspomniano na wstępie, tę proliferację komórek można, jak wiadomo, powstrzymać inhibitorami reduktazy HMG-CoA typu statyny, jak lowastatyną. Na podstawie hamującego działania na biosyntezę cholesterolu związki o wzorze ogólnym 1 odpowiednie są również do leczenia i profilaktyki tych schorzeń, przy czym mogą one znaleźć zastosowanie korzystnie doustnie albo same albo w kompozycji ze znanymi substancjami czynnymi, jak na przykład z podawaną dożylnie heparyną.
Dalszą możliwość zastosowania zgodnych z wynalazkiem związków o wzorze ogólnym 1 stanowi profilaktyka i leczenie kamicy żółciowej. Tworzenie się kamieni żółciowych jest wywoływane przez niekorzystny stosunek cholesterol-kwas żółciowy w żółci, przez co przekroczona zostaje rozpuszczalność cholesterolu i dochodzi do wytrącenia cholesterolu w postaci kamieni żółciowych. Skuteczność inhibitora reduktazy HMG-CoA, lowastatyny, przy rozpuszczaniu kamieni żółciowych, zwłaszcza w kompozycji z kwasem ursodeoksycholowym, jest opisana w Gastroenterology, 102, nr 4, pt 2, A319 /1992/. A więc związki o wzorze ogólnym 1, na podstawie sposobu ich działania, są korzystne także do profilaktyki i leczenia kamicy żółciowej. Przy tym mogą one znaleźć zastosowanie korzystnie w doustnym podawaniu albo same albo w kompozycji ze znanymi terapiami, jak na przy kład z leczeniem kwasem ursodeoksy cholowym albo z kruszeniem kamieni falami uderzeniowymi.
Wreszcie związki o wzorze ogólnym 1 nadają się do terapii zakażeń spowodowanych przez chorobotwórcze grzyby, jak na przykład Candida albicans, Aspergillus niger, Trichophyton mentagrophytes, Penicillium sp., Cladosporium sp. i inne. Jak wspomniano już na wstępie, produktem końcowym biosyntezy sterolowej w organizmie grzyba nie jest cholesterol, lecz istotny dla integralności i działania błon komórkowych grzyba ergosterol. Dlatego hamowanie biosyntezy ergosterolu prowadzi do zakłóceń wzrostu i ewentualnie do uśmiercenia organizmów grzybów.
Do leczenia grzybic związki p wzorze ogólnym 1 można stosować albo doustnie albo miejscowo. Przy tym można je podawać albo same albo w kompozycji ze znanymi przeciwgrzybiczymi substancjami czynnymi, zwłaszcza z substancjami, które ingerują w inne etapy biosyntezy sterolu, jak na przykład z inhibitorami epoksydazy skwalenowej terbinafmą i naftyfiną albo z inhibitorami 14a-demetylazy lanosterolowej typu azolu, jak na przykład ketokonazolem i flukonazolem.
Ponadto związki o wzorze ogólnym 1 można stosować w hodowli drobiu. Obniżenie zawartości cholesterolu w jajach dzięki podawaniu kurom nioskom inhibitora reduktazy HMG-CoA, lowastatyny, opisano w FASEB Journal 4, A 533, (Abstracts 1543 /1990/). Produkowanie jaj ubogich w cholesterol jest ważną rzeczą, gdyż można zmniejszyć obciążenie organizmu cholesterolem spożywając jaja o zmniejszonej zawartości cholesterolu bez zmiany przyzwyczajeń w sposobie odżywania. Związki o wzorze ogólnym 1, na podstawie swego działania hamującego na biosyntezę cholesterolu, mogą znaleźć zastosowanie także w hodowli drobiu celem produkowaniajaj ubogich w cholesterol, przy czym substancje te podaje się korzystnie jako dodatek do paszy.
Biologiczne działanie związkowo wzorze ogólnym 1 oznaczono następującymi metodami:
I. Pomiar hamowania wbudowywania 14C-octanu do steroidów strącalnych digitoniną Metoda:
Ludzkie komórki wątrobiaka (HEP-G2) po 3-dniowej hodowli stymuluje się przez 16 godzin w środowisku wolnym od cholesterolu. Podczas tej fazy stymulacji dodaje się przeznaczone do testowania substancje (rozpuszczone w dimetylosulfoflenku, stężenie końcowe 0,1%). Następnie po dodaniu 200 pmoli/l 2-14C-octanu inkubuje się dalej przez dalsze 2 godziny w inkubatorze w temperaturze 37°C.
Po odłączeniu komórek i zmydleniu estru sterolu, po ekstrakcji dodaje się digitoniny i wyodrębnia wytrącone sterole. 14C-octan wbudowany do strącalnych digitoniną steroli oznacza się drogą pomiaru scyntylacyjnego.
179 890
Badanie działania hamującego przeprowadzono przy stężeniach testowych wynoszących 10’7 mola/1 i 10'8 mola/1. Stwierdzono, że na przykład niżej przedstawione związki A - Q o wzorze ogólnym 1 przy tych stężeniach testowych wykazują dobre działanie hamujące, np. w przypadku stężenia testowego 10’8 mola/1 działanie hamujące, które wynosi co najmniej 50%:
A. cis-O-(4-chlorobenzoilo)-4-(4-dimetyloaminometylofenylo)-cykloheksanol
B. cis-O-(4-fenylo-3-butenoilo)-4-(4-dimetyloaminometylofenylo)-cykloheksanol
C. trans-O-(4-chlorofenyloacetylo)-4-(4-dimetyloaminometylofenylo)-cykloheksanol
D. cis-O-(5-metyloheksanoilo)-4-(4-dimetyloaminometylofenylo)-cykloheksanol
E. trans-O-(2-fenyłopropionylo)-4-(4-dimetyloaminometylofenylo)-cykloheksanol
F. trans-O-(4-fluorofenyloacetylo)-4-(4-dimetyloaminometyłofenyło)-cykloheksanol
G. trans-O-(3,4-dichlorofenyloacetylo)-4-(4-dimetyloaminometyłofenylo)-cykloheksanol
H. cis-O-(4-fluorocynamoilo)-4-(4-dimetyloaminometylofenylo)-cykloheksanol
I. trans-O-(p-toliloacetylo)-4-(4-dimetyloaminometylofenylo)-cykloheksanol
J. trans-O-[4-(trifluorometylo)-fenyloacetylo]-4-(4-dimetyloaminometylofenylo)-cykloheksanol
K. trans-O-(2-naftyloacetylo)-4-(4-dimetyloaminometylofenylo)-cykloheksanol
L. trans-O-(4-nitrofenyloacetylo)-4-(4-dimetyloaminometylofenylo)-cykloheksanol
M. trans-O-(4-bromofenyloacetylo)-4-(4-dimetyloaminometylofenylo)-cykloheksanol
N. trans-O-(2,4-dichlorofenyloacetylo)-4-(4-dimetyloaminometylofenylo)-cykloheksanol
O. trans-O-[(4-amino-3-chlorofenylo)acetylo]-4-(4-dimetyloaminometylofenylo)-cykloheksanol
P. trans-O-(4-metoksyfenyloacetylo)-4-(4-dimetyloaminometylofenylo)-cykloheksanol
Q. trans-O-(4-chlorofenyloacetylo)-4-(4-metyloaminometylofenylo)-cykloheksanol
W poniższej tabeli podano wartości procentowe, o które powyższe związki hamują wbudowanie ,4C-octanu.
Tabela 1
Mola/1 10'7 10’8
A -85 -51
B -87 -58
C -83 -66
D -88 -53
E -89 -72
F -86 -66
G -89 -74
H -86 -51
I -90 -72
J -89 -87
K -86 -54
L -83 -67
M -84 -64
N -85 -67
0 -79 -51
P -73 -52
Q -79 -50
179 890
Jak wspomniano na wstępie, w literaturze opisano sporadycznie inhibitory enzymu— lanosterolocyklazy 2,3-epoksyskwalenowej, które jednak bardzo mocno różnią się pod względem struktury od zgodnych z wynalazkiem związków o wzorze 1. W opisie patentowym EP 0 468 457 przedstawiono związki najbliżej spokrewnione pod względem strukturalnym ze związkami o wzorze ogólnym 1. Dlatego przykład 1 tej publikacji zbadano dla porównania według wyżej opisanej metody oznaczania stosując stężenia testowe wynoszące 10’5 mola/1 i 10’6 mola/1. Otrzymane przy tym wartości hamowania 41% albo 13% wykazują, że te związki są wyraźnie słabsze niż zgodne z wynalazkiem związki o wzorze ogólnym 1.
II. Pomiar działania in vivo na szczurach po podaniu doustnym
Hamowanie enzymu -lanosterolocyklazy 2,3-epoksyskwalenowej powoduje zwiększenie poziomu 2,3-epoksyskwalenu w wątrobie i osoczu. Zatem ilość utworzonego 2,3-epoksyskwalenu służy jako miara siły działania w całym zwierzęciu. Oznaczanie przeprowadza się następującą metodą:
Samcom szczurów Wistar o ciężarze ciała 160 -190 g podaj e się przez zgłębnik przełykowy badaną substancję zawieszonąw 1,5% uwodonionej metylocelulozie. Po upływie 5 godzin od podania pobiera się krew pozagałkowo ze splotu żylnego. Osocze przerabia się metodą Bligh'a i Dyefa (Canad. J. Biochem. Physiol. 37,912,/1959/), oczyszcza poprzez wstępna kolumnę i potem poddaje analizie za pomocąHPLC. Otrzymane piki identyfikuje się i ocenia ilościowo za pomocą substancji wzorcowej. Wewnętrzny wzorzec służy do ponownego zbadania powtarzalności wyników.
Badania przeprowadzono stosując stężenia wynoszące 0,1 i 1,0 mg/kg. W poniższej tabeli przytoczono przykładowo dane testowe kilku z wyżej wymienionych substancji, a mianowicie B, C, J, Μ, N i P, dla uzyskania poziomu 2,3-epoksyskwalenu w osoczu szczurów. W przypadku zwierząt kontrolnych w warunkach doświadczenia nie występowały dające się zmierzyć poziomy 2,3-epoksyskwalenu.
Tab e1a2
Poziom 2,3-epoksyskwalenu w osoczu szczurów [ąg/ml]
Substancja 0,1 mg/kg 1,0 mg/kg
B 0,4 0,1
C 0,6 4,2
J 0,5 3,6
M 0,6 3,5
N 0,1 2,2
P 0,3 0,9
W przypadku żadnego z opisanych w literaturze inhibitorów enzymu-lanosterolocyklazy 2,3-epoksyskwalenowej nie opisano dotychczas hamowania biosyntezy cholesterolu w całym zwierzęciu.
Związki stosowane w dawce leczniczej są całkowicie nietoksyczne. Przykładowo związek C stosowany u szczurów, a związki J i M stosowane u myszy po doustnym podaniu w dawce 100 mg/kg, raz dziennie przez 5 dni nie wykazywały działań ubocznych.
W celu farmaceutycznego zastosowania związki o wzorze ogólnym 1 można w zasadzie znanym sposobem wrobić w zwykłe farmaceutyczne postaci preparatów do podawania doustnego i miejscowego.
Preparaty do podawania doustnego obejmują na przykład tabletki, drażetki i kapsułki, a do stosowania doodbytniczego wchodzą w rachubę korzystnie czopki.
Preparaty stosowane miejscowo obejmują żele, kremy, pudry płynne, maści, pudry, aerozole oraz inne konwencjonalne preparaty służące do zastosowania środków leczniczych na skórę.
179 890
Dla zastosowania miejscowego preparat zawiera substancję czynną w ilości 1 - 50 mg na gram, korzystnie jednak 5-20 mg na gram. Preparaty miejscowe omawianego wynalazku obok stosowania na skórę można stosować również w przypadku leczenia błon śluzowych dostępnych do miejscowego traktowania, na przykład na błonę śluzową ust, dolnej okrężnicy i inne.
Doustna albo doodbytnicza dawka dzienna wynosi 1 - 1200 mg dla człowieka o ciężarze ciała 60 kg, korzystnie jednak 5 -100 mg dla człowieka o ciężarze ciała 60 kg. Dzienną dawkę korzystnie dzieli się na 1 - 3 dawek jednorazowych.
W przypadku stosowania miejscowego związki podaje się w preparatach zawierających około 1 -1000 mg, zwłaszcza 10 - 300 mg substancji czynnej na dzień. Dzienną dawkę dzieli się korzystnie na 1 - 3 dawek jednorazowych.
Dla zastosowania w hodowli drobiu w celu produkowania jaj ubogich w cholesterol substancje czynne o wzorze ogólnym 1 podaje się zwierzętom zwykłymi metodami jako dodatek do odpowiednich pasz. Przy tym stężenie substancji czynnych w gotowej paszy wynosi normalnie 0,01 - 1%, korzystnie jednak 0,05 - 0,5%.
Substancje czynne można dodawać do paszy jako takie. Tak zgodne z wynalazkiem pasze dla kur niosek obok substancji czynnych i ewentualnie obok zwykłej mieszanki witaminowomineralnej zawierają na przykład kukurydzę, mąkę sojową mączkę mięsną tłuszcz pastewny oraz olej sojowy. Do tej paszy domieszkuje się jeden z wymienionych na wstępie związków o wzorze 1 jako substancję czynną w stężeniu wynoszącym 0,01 -1 %, jednak korzystnie 0,05 - 0,5%.
Poniższe przykłady powinny objaśnić bliżej wynalazek.
W przykładach tych badania za pomocą chromatografii cienkowarstwowej przeprowadzano stosując gotowe płytki DC firmy Merck, Darmstadt, a mianowicie:
a) żel krzemionkowy 60 F254
b) tlenek glinu F254 (typ E)
Wytwarzanie związków wyjściowych
Przykład I. 4-(4-dimetyloaminometylofenylo)-cykloheksanon
a) Ketal etylenowy 4-(4-dimetyloaminometylofenylo)-4-hydroksycykloheksanonu
Do oziębionego do temperatury -70°C roztworu 36,4 g (0,17 mola) 4-bromo-N,N-dimetylobenzyloaminy w 250 ml suchego tetrahydrofuranu wkrapla się w atmosferze azotu i podczas mieszania 112 ml (0,179 mola) 1,6-molowego roztworu n-butylolitu w heksanie tak, żeby temperatura nie przekroczyła -65°C. Roztwór zabarwiony na kolor pomarańczowy miesza się przez dalsze 15 minut w temperaturze -70°C, a następnie w ciągu 10 minut dodaje doń roztwór 27,6 g (0,172 mola) ketalu monoetylenowego 1,4-cykloheksanodionu w 110 ml tetrahydrofuranu, przy czym temperatura nie może wzrosnąć powyżej -65°C.
Mieszaninę reakcyjną miesza się najpierw w ciągu 30 minut w temperaturze -70°C, a potem bez chłodzenia z zewnątrz, aż do osiągnięcia temperatury +20°C, następnie wylewa do 600 ml wody z lodem i ekstrahuje 200 ml octanu etylu. Oddziela się fazę organiczną a fazę wodną ekstrahuje kilkakrotnie octanem etylu. Połączone ekstrakty organiczne suszy się siarczanem sodu, zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymaną pozostałość przekrystalizowuje z eteru diizopropylowego. Otrzymuje się 41,9 g (85% wydajności teoretycznej) ketalu etylenowego 4-(4-dimetyloaminometylofenylo)-4-hydroksycykloheksanonu o temperaturze topnienia 84 - 86°C.
b) 1 -(4-dimetyłoaminometylo)fenyło-4-etylenodioksy-1 -cykloheksen
Mieszaninę złożoną z 22,4 g (0,077 mola) ketalu etylenowego 4-(4-dimetyloaminometylofenylo)-4-hydroksycykloheksanonu, 15,0 g (0,079 mola) monowodzianu kwasu p-toluenosulfonowego, 39 ml glikolu etylenowego i 240 ml toluenu ogrzewa się do orosienia podczas mieszania przez 3,5 godziny i w sposób ciągły usuwa wodę powstającą w wyniku reakcji. Ochłodzoną mieszaninę reakcyjną wylewa się do 200 ml wody i 2 N NaOH nastawia się na pH 12 - 13. Oddziela się fazę organiczną a fazę wodną ekstrahuje kilkakrotnie toluenem. Połączone ekstrakty organiczne suszy się siarczanem sodu i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się 21 g (około 100%) tytułowego związku w postaci żółtego oleju.
179 890
c) 1 -(4-dimety loaminometylo)fenylo-4-etylenodioksy-1 -cykloheksan
Roztwór 21 g (0,077 mola) surowego l-(4-dimetyloaminometylo)fenylo-4-etylenodioksy-1-cykloheksenu w 200 ml octanu etylu i 100 ml metanolu zadaje się 5 g katalizatora pallad/siarczan baru i uwodornia przez 1,5 godziny pod ciśnieniem wodoru wynoszącym 5 barów (0,5 MPa). Po oddzieleniu katalizatora zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się 20 g (około 100%) tytułowego związku w postaci żółtobrunatnego oleju.
d) 4-(4-dimetyloaminometylo)fenylo-cykloheksanon
Mieszaninę złożoną z 20 g (0,077 mola) surowego l-(4-dimetyloaminometylo)fenylo-4-etylenodioksy-1 -cykloheksanu i 110 ml 2 N kwasu solnego miesza się przez 3,5 godziny w temperaturze pokojowej. Powstały wodny roztwór ekstrahuje się kilkakrotnie octanem etylu i odrzuca organiczne ekstrakty. Podczas chłodzenia nastawia się pH fazy wodnej 13 -14 za pomocą 5 0% ługu sodowego i ponownie ekstrahuje kilkakrotnie octanem etylu. Połączone ekstrakty organiczne przemywa się nasyconym roztworem chlorku sodu, suszy siarczanem sodu i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się 14 g (79% wydajności teoretycznej) 4-(4-dimetyloaminometylo)fenylo-cykloheksanonu o temperaturze topnienia 64 - 67°C jako jasnożółty produkt. Analityczną próbkę przekrystalizowuje się z eteru naftowego 60/90.
Temperatura topnienia: 65 - 67°C
C15H21NO (231,34) obliczono: C 77,88 H9,15 N 6,05 znaleziono: 77,69 9,32 5,98
Przykład II. trans-4-(4-dimetyloaminometylofenylo)-cykloheksanol
Do oziębionego do temperatury -10°C roztworu 11,1 g (0,048 mola) 4-(4-dimetyloaminometylofenylo)-cykloheksanonu w 100 ml absolutnego metanolu dodaje się podczas mieszania w sposób porcjowany 1,82 g (0,048 mola) borowodorku sodu. Mieszaninę reakcyjnąpozostawia się na 1,5 godziny w temperaturze pokojowej w celu dokończenia reakcji i następnie zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość zadaje się wodą, zakwasza stężonym kwasem solnym, miesza przez 30 minut w temperaturze pokojowej, alkalizuje 50% ługiem sodowym i ekstrahuje kilkakrotnie chloroformem. Połączone ekstrakty suszy się siarczanem sodu i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość stanowiącą mieszaninę trans/cis-4-(4-dimetyloaminometylofenylo)-cykloheksanolu (udział cis < 10%) oczyszcza się drogąchromatografii kolumnowej (tlenek glinu obojętny, stopień aktywności III, ICN; eter nafto wy /metyloetyloketon = 5:1). Otrzymuje się białe kryształy o temperaturze topnienia 63 - 65°C. '
Wydajność: 8,8 g (79% wydajności teoretycznej).
C15H23NO (233,36) obliczono: C 77,21 H9,93 N6,00 znaleziono: 77,34 10,02 5,89
Przykład III. cis-4-(4-dimetyloaminometylofenylo)-cykloheksanol ml (0,05 mola) 1-molowego roztworu tri-sec-butyloborowodorku litu w absolutnym tetrahydrofuranie rozcieńcza się w atmosferze azotu 100 ml absolutnego tetrahydrofuranu i następnie w temperaturze -65 - -70°C podczas mieszania zadaje się w ciągu 10 minut roztworem 5,8 g (0,025 mola) 4-(4-dimetyloaminometylofenylo)-cykloheksanonu w 50 ml absolutnego tetrahydrofuranu. Potem pozostawia się mieszaninę reakcyjnąprzez 3 godziny w temperaturze -70°C do przereagowania, po czym ogrzewa ją w ciągu 1 godziny do temperatury pokojowej. Następnie hydrolizuje się przy użyciu 20 ml 75% uwodnionego etanolu i organiczny związek borowodoru utlenia alkalicznym nadtlenkiem wodoru (10 ml 6 M NaOH/15 ml 30% H2O2). Oddziela się fazę organiczną, a fazę wodną nasyca węglanem potasu i ekstrahuje 50 ml octanu etylu. Połączone ekstrakty organiczne suszy się siarczanem sodu i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną mazistą pozostałość, którą stanowi mieszanina cis/trans-4-(4-dimetyloaminometylofenylo)-cykloheksanolu (udział trans<5%) oczyszcza się drogąchromatografii kolumnowej (tlenek glinu obojętny, stopień aktywności III, ICN; eter naftowy/metyloetyloketon = 5:1. Produkt otrzymuje się w postaci bezbarwnego oleju.
179 890
Wydajność: 4,1 g (71% wydajności teoretycznej).
Widmo Ή-NMR (200 MHz, CDC13); sygnały przy ppm: 1,5 - 2,0 (2m, 8H); 2,25 (s, 6H); 2,4 - 2,65 (m, 1H); 3,4 (s, 2H); 4,1-4,18 (m, 1H); 7,15 - 7,3 (m, 4H).
Przykład IV. trans-O-acetylo-4-(4-chlorometylofenylo)-cykloheksanol
a) 4-fenylocykloheksanol
Do oziębionego do temperatury -10°C roztworu 31,4 g (0,18 mola) 4-fenylocykloheksanonu w 500 ml absolutnego metanolu dodaje się podczas mieszania w sposób porcjowany 6,8 g (0,18 mola) borowodorku sodu. Mieszaninę reakcyjną pozostawia się przez 0,5 godziny w temperaturze -10°C i przez 3 godziny w temperaturze pokoj owej w celu przereagowanią po czym zatęża jąpod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymanąpozostałość zadaje się wodąi zakwasza 2N kwasem solnym. Powstałą zawiesinę miesza się przez godzinę i krystaliczny produkt odsącza pod zmniej szonym ciśnieniem, suszy i przekrystalizowuje z eteru diizopropylowego. Otrzymuje się 21 g (66% wydajności teoretycznej) 4-fenylocykloheksanolu o temperaturze topnienia 112 - 114°C.
b) O-acetylo-4-fenylocykloheksanol
Do mieszaniny złożonej z 20,3 g (0,115 mola) 4-fenylocykloheksanolu, 14,2 ml (0,15 mola) bezwodnika octowego i 29 ml trietyloaminy dodaje się w temperaturze pokojowej przy mieszaniu 2,3 g (0,02 mola) 4-dimetyloaminopirydyny, przy czym w wyniku reakcji egzotermicznej powstaje klarowny roztwór. Ogrzewa się przez 3 godziny w temperaturze 80°C i następnie mieszaninę reakcyjną wylewa do wody z lodem. Wytrącony krystaliczny produkt odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem, rozpuszcza w eterze, przemywa roztworem wodorowęglanu sodu, suszy i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się 23 g (92% wydajności teoretycznej) O-acetylo-4-fenylocykloheksanolu. Produkt wytrąca się najpierw jako olej, który jednak przy staniu krystalizuje.
Temperatura topnienia: 43 - 45°C
c) trans-O-acetylo-4-(4-chlorometylofenylo)-cykloheksanol
Roztwór 24,3 g (0,11 mola) O-acetylo-4-fenylocykloheksanolu w 1300 ml chlorku metylenu zadaje się 26,0 g (0,86 mola) paraformaldehydu i 26,0 g (0,19 mola) chlorku cynku. Do zawiesiny tej wprowadza się podczas mieszania w ciągu 2,5 godziny chlorowodór, przy czym temperatura wzrasta do około 30°C i powstaje w znacznym stopniu homogeniczny roztwór. Następnie pozostawia się mieszaninę przez 15 godzin w temperaturze pokojowej do przereagowania i potem hydrolizuje w około 1,5 1 lodowatej wody podczas mieszania. Oddziela się fazę organiczną fazę wodną ekstrahuje jeszcze raz chlorkiem metylenu i łączy obydwie fazy organiczne, przemywa je do zobojętnienią suszy i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany żółty olej doprowadza się do krystalizacji przez roztarcie z eterem diizopropylowym i stały produkt przekrystalizowuje z eteru diizopropylowego. Otrzymuje się białe loyształy o temperaturze topnienia 87 - 89°C.
Wydajność: 12,7 g (43% wydajności teoretycznej).
c/jH^CIOj (266,77) obliczono: C 67,53 Η 7,18 C113,29 znaleziono: 67,68 7,29 13,11
Przykład V. cis/trans-O-(4-chlorofenyloacetylo)-4-[4-N-(tert-butoksykarbonylo)-metyloaminometylo]fenyło-cykloheksanol
a) Ketal etylenowy 4-(4-metyloaminometylo)fenylo-4-hydroksycykloheksanonu
Do roztworu 94 g (0,47 mola) 4-bromo-(N-metylo)-benzyloaminy w 460 ml suchego tetrahydrofuranu w atmosferze azotu w temperaturze -30 - -25°C dodaje się najpierw 300 ml (0,48 mola) 1,6-molowego roztworu n-butylołitu w heksanie, a następnie 52,5 g (0,48 mola) trimetylochlorosilanu. Mieszaninę reakcyjną miesza się jeszcze przez 15 minut w tej temperaturze, a potem oziębia do temperatury -75°C. Następnie dodaje się dalsze 320 ml (0,51 mola) 1,6-molowego roztworu n-butylolitu w heksanie tak, żeby temperatura nie przekroczyła -70°C. Mieszaninę miesza się przez dalsze 20 minut w temperaturze -75°C, a potem w ciągu 20 minut zadaje się roztworem 76 g (0,47 mola) ketalu monoetylenowego 1,4-cykloheksadionu w 200 ml tetrahydrofuranu, przy czym temperatura nie może przekroczyć -65°C. Następnie mieszaninę
179 890 reakcyjną miesza się najpierw przez 30 minut w temperaturze -70°C, a potem bez chłodzenia zewnętrznego, aż do osiągnięcia temperatury +20°C. Potem rozkłada się ją w lodowato zimnym wodnym roztworze chlorku amonu i ekstrahuje kilkakrotnie chlorkiem metylenu. Połączone ekstrakty organiczne suszy się siarczanem sodu, usuwa rozpuszczalnik i otrzymaną pozostałość przekrystalizowuje z eteru diizopropylowego. Otrzymuje się 77 g (59% wydajności teoretycznej) ketalu etylenowego 4-(4-metyloaminometylo)fenylo-4-hydroksycykloheksanonu o temperaturze topnienia 95 - 97°C.
b) 1 -(4-metyloaminometylo)fenylo-4-etylenodioksy-1 -cykloheksen
Mieszaninę złożoną z 68 g (0,24 mola) ketalu etylenowego 4-(4-metyloaminometylo)fenylo-4-hydroksycykloheksanonu, 51 g (0,27 mola) monowodzianu kwasu p-toluenosulfonowego, 150 ml glikolu etylenowego i 900 ml toluenu ogrzewa się do orosienia podczas mieszania przez 2,5 godziny i usuwa w sposób ciągły wodę powstającą w wyniku reakcji. Ochłodzoną mieszaninę reakcyjną alkalizuje się IN ługiem sodowym do pH 12-13, oddziela warstwę organiczną, a wodną fazę ekstrahuje kilkakrotnie octanem etylu. Połączone fazy organiczne suszy się siarczanem sodu i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się 63 g (około 100% wydajności teoretycznej) l-(4-metyloaminometylo)fenylo-4-etylenodioksy-l-cykloheksenu w postaci żółtawego oleju.
c) l-[4-N-(tert-butoksykarbonylo)-metyloaminometylo]fenylo-4-etylenodioksy-l-cykloheksen
Roztwór 63 g (0,24 mola) surowego l-(4-metyloaminometylo)fenylo-4-etylenodioksy-1-cykloheksenu w 350 ml absolutnego tetrahydrofuranu zadaje się podczas mieszania roztworem 58 g (0,26 mola) diwęglanu di-tert-butylu w 100 ml absolutnego tetrahydrofuranu, przy czym przez chłodzenie utrzymuje się temperaturę 15 - 20°C. Po ustaniu wydzielania się CO2 pozostawia się jeszcze przez 10 godzin w temperaturze pokojowej, oddestylowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość zadaje wodąi ekstrahuje kilkakrotnie eterem. Po wysuszeniu siarczanem sodu i zatężeniu otrzymuje się 84 g (około 100% wydajności teoretycznej) l-[4-N-(tert-butoksykarbonylo)-metyloaminometylo]fenylo-4-etylenodioksy-l-cykloheksenu w postaci żółtawego oleju.
d) 4-[4-N-(tert-butoksykarbonylo)-metyloaminometylo]fenylo-cykloheksanon
Roztwór 84 g (0,24 mola) surowego l-[4-N-(tert-butoksykarbonylo)-metyloaminometylo]fenylo-4-etylenodioksy-l-cykloheksenu w mieszaninie metanol/octan etylu (250 + 250 ml) zadaj e się 10 g katalizatora pallad/siarczan baru i uwodornia przez 4 godziny w temperaturze pokojowej pod ciśnieniem wodoru wynoszącym 3 bary (0,3 MPa). Oddziela się katalizator, rozpuszczalnik oddestylowuje pod zmniejszonym ciśnieniem, oleistą pozostałość rozpuszcza w mieszaninie aceton/woda (1400 + 140 ml) i po dodaniu 8,5 g (0,034 mola) tosylanu pirydyniowego ogrzewa do orosienia przez 15 godzin. Następnie oddestylowuje się rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość zadaje wodąi ekstrahuje kilkakrotnie chlorkiem metylenu. Po wysuszeniu fazy organicznej siarczanem sodu i zatężeniu otrzymuje się 61 g (77% wydajności teoretycznej) 4-[4-N-(tert-butoksykarbonylo)-metyloaminometylo]fenylo-cykloheksanonu w postaci bladoniebieskiego oleju, który po dłuższym staniu zestala się.
Temperatura topnienia: 55 - 57°C.
e) 4-[4-N-(tert-butoksykarbonylo)-metyloaminometylo]fenylo-cykloheksanol (mieszanina cis/trans)
Do oziębionego do temperatury -10°C roztworu lig (0,035 mola) 4-[4-N-(tert-butoksykarbonylo)-metyloaminometylo]fenylo-cykloheksanonu w 70 ml absolutnego metanolu dodaje się podczas mieszania w sposób porcjowany 1,31 g (0,035 mola) borowodorku sodu. Mieszaninę reakcyjną pozostawia się w celu przereagowania na 0,5 godziny w temperaturze -10°C i 2 godziny w temperaturze pokojowej, po czym zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość zadaje się wodąi miesza przez godzinę w temperaturze pokojowej. Powstały przy tym stały produkt odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem, rozpuszcza w octanie etylu i roztwór ten suszy nad siarczanem sodu. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem pozostaje 8,6 g (77% wydajności teoretycznej) mieszaniny odmiany cis i trans 4-[4-N-(tert-buto
179 890 ksykarbonylo)-metyloaminometylo]fenylo-cykloheksanolu w postaci bezbarwnego oleju. Można jąrozdzielić na czyste izomery za pomocą chromatografii kolumnowej (tlenek glinu obojętny, stopień aktywności III, ICN; eter naftowy/octan etylu = 3:1).
Wartość Rf (tlenek glinu; eter naftowy/octan etylu = 3:1): 0,21 (trans) i 0,31 (cis).
f) O-(4-chlorofenyloacetylo)-4-[4-N-(tert-butoksykarbonylo)-metyloaminometylo]fenylo-cykloheksanol (mieszanina cis/trans)
Mieszaninę złożoną z 0,54 g (0,0032 mola) kwasu 4-chlorofenylooctowego, 0,52 g (0,0032 mola) Ν,Ν'-karbonylodiimidazolu i 20 ml ksylenu ogrzewa się podczas mieszania przez godzinę w temperaturze 60°C. Następnie dodaje się roztwór 0,85 g (0,0027 mola) 4-[4-N-(tertbutoksykarbonylo)-metyloaminometylo]fenylo-cykloheksanolu (mieszanina cis/trans) w 10 ml ksylenu i mieszaninę reakcyjną ogrzewa się przez dalsze 8 godzin w temperaturze 160°C. Po ochłodzeniu zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość zadaje wodą i ekstrahuje octanem etylu. Fazę organiczną suszy się nad siarczanem sodu i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostaje 1,3 g (około 100% wydajności teoretycznej) O-(4-chlorofenyloacetylo)-4-[4-N-(tert-butoksykarbonylo)-metyloaminometylo]fenylo-cykloheksanolu (mieszanina cis/trans) w postaci czerwonobrunatnego oleju.
Wartość Rf (tlenek glinu; eter naftowy/octan etylu = 3:1): 0,78 (trans) i 0,85 (cis).
W analogiczny sposób syntetyzowano następującą substancję:
1) trans-O-(4-chlorofenyloacetylo)-4-[4-N-(tert-butoksykarbonylo)-metyloaminometylo]fenylo-cykloheksanol stosując trans-4-[4-N-(tert-butoksykarbonylo)-metyloaminometylo]fenylo-cykloheksanol i kwas 4-chlorofenylooctowy/N,N'-karbonylodiimidazol.
Białe kryształy o temperaturze topnienia 94 - 96°C.
Wytwarzanie produktów końcowych .
Przykład 1. trans-O-(4-chlorobenzoilo)-4-(4-dimetyloaminometylofenylo)-cykloheksanol
Do roztworu 1,0 g (0,0043 mola) trans-4-(4-dimetyloaminometylofenylo)-cykloheksanolu i 0,6 ml trietyloaminy w 50 ml chlorku metylenu wkrapla się podczas mieszania 0,75 g (0,0043 mola) chlorku 4-chlorobenzoilu i ogrzewa przez 3 godziny do orosienia. Po ochłodzeniu dodaje się 50 ml wody, ługiem sodowym nastawia wartość pH 12-13, oddziela fazę chlorku metylenu, a fazę wodnąjeszcze raz ekstrahuje chlorkiem metylenu. Połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem sodu i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Stałąpozostałość oczyszcza się za pomocą chromatografii kolumnowej (tlenek glinu obojętny, stopień aktywności III, ICN; eter naftowy/octan etylu=40:1). Otrzymuje się białe kryształy o temperaturze topnienia 94 - 95°C.
Wydajność: 1,1 g (69% wydajności teoretycznej)
Widmo ‘H-NMR (200 MHz, CDC13); sygnały przy ppm: 1,55 -1,8 (m, 4H); 1,9-2,1 (m, 2H); 2,15-2,3 (s+m, 6+2H); 2,5 - 2,7 (m, 1H); 3,4 (s, 2H); 4,9 - 5,1 (m, 1H); 7,15 - 7,3 (m, 4H); 7,4 (d, 2H); 8,0 (d, 2H).
W analogiczny sposób wytworzono następujące substancje:
1) trans-O-acetylo-4-(4-dimetyloaminometylofenylo)-cykloheksanol stosując trans-4-(4-dimetyloaminometylofenylo)-cykloheksanol i chlorek acetylu/trietyloaminę.
Bezbarwny syrop.
Widmo ‘H-NMR (200 MHz, CDC13); sygnały przy ppm: 1,45 -1,7 (m, 4H); 1,9 - 2,05 (m, 2H); 2,05 - 2,15 (s+m, 3+2H); 2,23 (s, 6H); 2,4 - 2,65 (m, 1H); 3,4 (s, 2H); 4,7 - 4,9 (m, 1H); 7,1 7,3 (m, 4H).
2) trans-O-butyrylo-4-(4-dimetyloaminometylofenylo)-cykloheksanol stosując trans-4-(4-dimetyloaminometylofenylo)-cykloheksanoł i chlorek kwasu masłowego/trietyloaminę.
Bezbarwny olej.
Widmo ‘H-NMR (200 MHz, CDC13); sygnały przy ppm: 0,9 -1,02 (t, 3H); 1,45 - 1,75 (m, 6H); 1,89- 2,05 (m, 2H); 2,05 - 2,18 (m, 2H); 2,18 - 2,3 8 (s+t, 6+2H); 2,4 - 2,6 (m, 1H); 3,4 (s, 2H); 4,7 - 4,9 (m, 1H); 7,1 - 7,3 (m, 4H).
179 890
3) trans-O-cyklopropanoilo-4-(4-dimetyloaminometylofenylo)-cykloheksanol stosując trans-4-(4-dimetyłoaminometylofenylo)-cykloheksanol i chlorek kwasu cyklopropanokarboksylowego/trietyloaminę.
Bezbarwny wosk.
Widmo ‘H-NMR (200 MHz, CDC13); sygnały przy ppm: 0,81 - 0,87 (m, 2H); 0,95 - 1,02 (m, 2H); 1,45 -1,7 (m, 4H); 1,9 - 2,0 (m, 2H); 2,05 - 2,15 (m, 2H); 2,24 (s, 6H); 2,4 - 2,63 (2m, 2H); 3,4 (s, 2H); 4,73 - 4,83 (m, 1H); 7,12 - 7,25 (m, 4H).
4) trans-O-cykloheksanoilo-4-(4-dimetyloaminometylofenylo)-cykloheksanol stosując trans-4-(4-dimetyłoaminometylofenylo)-cykloheksanol i chlorek kwasu cykloheksanokarboksylowego/trietyloaminę.
Białe kryształy o temperaturze topnienia 66 - 68°C.
5)cis-O-(4-chlorofenyloacetylo)-4-(4-dimetyloaminometylofenylo)-cykloheksanol stosując cis-4-(4-dimetyloaminometylofenylo)-cykloheksanol i chlorek 4-chlorofenyloacetylu/trietyloaminę.
Bezbarwny olej.
Widmo ‘H-NMR (200 MHz, CDC13); sygnały przy ppm: 1,5 -1,75 (m, 6H); 1,88 - 2,05 (m, 2H); 2,25 (s, 6H); 2,4 -2,65 (m, 1H); 3,4 (s, 2H); 3,65 (s, 2H); 5,05 -5,15 (m, 1H); 7,08 (d, 2H); 7,2 - 7,4 (m, 6H).
6) trans-O-(4-fenylo-3-butenoilo)-4-(4-dimetyloaminometylofenylo)-cykloheksanol stosując trans-4-(4-dimetyloaminometylofenylo)-cykloheksanol i chlorek kwasu 4-fenylo-3-butenowego/trietyloaminę.
Białe kryształy o temperaturze topnienia 90 - 91°C.
7) cis-O-(4-fenylo-3-butenoilo)-4-(4-dimetyloaminometylofenylo)-cykloheksanol stosując cis-4-(4-dimetyloaminometylofenylo)-cykloheksanol i chlorek kwasu 4-fenylo-3-butenowego/triety loaminę.
Białe kryształy o temperaturze topnienia 71 - 73°C.
Przykład 2. trans-O-(4-chlorofenyloacetylo)-4-(4-dimetyloaminometylofenylo)-cykloheksanol
Do mieszaniny składającej się z 0,43 g (0,0025 mola) kwasu 4-chlorofenylooctowego i 30 ml ksylenu dodaje się 0,41 g (0,0025 mola) Ν,Ν'-karbonylodiimidazolu, przy czym podczas wydzielania się CO2 powstaje biały produkt. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w ciągu godziny podczas mieszania w temperaturze 60°C, a potem dodaje 0,5 g (0,0021 mola) trans-4-(dimetyloaminometylofenylo)-cykloheksanolu. Ogrzewa się przez 12 godzin podczas mieszania w temperaturze 160°C, oziębia do temperatury pokojowej, zadaje wodą i 2N ługiem sodowym nastawia wartość pH 12 -13. Oddziela się fazę ksylenu, wodną fazę ekstrahuje kilkakrotnie octanem etylu, łączy się fazy organiczne, suszy i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Stałą pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej (tlenek glinu zasadowy, stopień aktywności III, ICN; eter naftowy/octan etylu = 10:1). Otrzymuje się białe kryształy o temperaturze topnienia 75 - 77°C.
Wydajność: 0,7 g (86% wydajności teoretycznej).
Widmo ‘H-NMR (200 MHz, CDC13); sygnały przy ppm: 1,4-1,7 (m, 4H); 1,8-2,15 (m, 4H); 2,25 (s, 6H); 2,4 - 2,6 (m, 1H); 3,38 (s, 2H); 3,6 (s, 2H); 4,7 - 4,9 (m, 1H); 7,1 - 7,35 (m, 8H).
W analogiczny sposób wytworzono następujące substancje:
1) trans-O-(5-metyloheksanoilo)-4-(4-dimetyloaminometylofenylo)-cykloheksanol z trans-4-(4-dimetyloaminometylofenylo)-cykloheksanolu i układu kwas 5-metyloheksanowy/N ,Ν'-karbony lodiimidazol.
Białe kryształy o temperaturze topnienia 35 - 36°C.
2) cis-O-(5-metyloheksanoilo)-4-(4-dimetyloaminometylofenylo)-cykloheksanol z cis-4-(4-dimetyloaminometylofenylo)-cykloheksanolu i układu kwas 5-metyloheksanowy/N,N'-karbonylodiimidazol.
179 890
Bezbarwny olej.
Widmo Ή-NMR (200 MHz, CDC13); sygnały przy ppm: 0,9 (d, 6H); 1,15-1.32 (m, 2H); 1,5 -1,88 (m, 9H); 1,95 - 2,1 (m, 2H); 2,25 (s, 6H); 2,3 (d, 2H); 2,48 - 2,69 (m, 1H); 3,4 (s, 2H); 5,08 - 5,18 (m, 1H); 7,12 - 7,3 (m, 4H).
3) trans-O-cykloheksyloacetylo-4-(4-dimetyloaminometylofenylo)-cykloheksanol z trans-4-(4-dimetyloaminometylofenylo)-cykloheksanolu i układu kwas cykloheksylooctowy/N,N'-karbonylodiimidazol.
Białe kryształy o temperaturze topnienia 37 - 39°C.
4) trans-O-(2-butenoiło)-4-(4-dimetyloaminometylofenylo)-cykloheksanol z trans-4-(4-dimetyloaminometylofenylo)-cykloheksanolu i układu kwas krotonowy/N,N'-karbonylodiimidazol.
Białe kryształy o temperaturze topnienia 69 - 71 °C.
5) trans-O-(2-heksenoilo)-4-(4-dimetyloaminometylofenylo)-cykloheksanol z trans-4-(4-dimetyloaminometylofenylo)-cykloheksanolu i układu kwas 2-heksenowy/N,N'-karbonylodiimidazol.
Białe kryształy o temperaturze topnienia 40 - 42°C.
6) trans-O-(3-cykloheksylopropenoilo)-4-(4-dimetyloaminometylofenylo)-cykloheksanol z trans-4-(4-dimetyloaminometylofenylo)-cykloheksanolu i układu kwas 3-cykloheksylopropenowy/N,N'-karbonylodiimidazol.
Białe kryształy o temperaturze topnienia 46 - 47°C.
7) trans-O-benzoilo-4-(4-dimetyloaminometylofenylo)-cykloheksanol z trans-4-(4-dimetyloaminometylofenylo)-cykloheksanolu i układu kwas benzoesowy/N,N'-karbonylodiimidazol.
Białe kryształy o temperaturze topnienia 68 - 70°C.
8) trans-O-(4-chloro-3-metylobenzoilo)-4-(4-dimetyloaminometylofenylo)-cykloheksanol z trans-4-(4-dimetyloaminometylofenylo)-cykloheksanolu i układu kwas 4-chloro-3-metylobenzoesowy/N,N'-karbonylodiimidazol.
Białe kryształy o temperaturze topnienia 100 - 102°C.
9) trans-O-(2-naftoilo)-4-(4-dimetyloaminometylofenylo)-cykloheksanol z trans-4-(4-dimetyloaminometylofenylo)-cykloheksanolu i układu kwas 4-naftoesowy/N,N'-karbonylodiimidazol.
Białe kryształy o temperaturze topnienia 110 - 112°C.
10) trans-O-fenyloacetylo-4-(4-dimetyloaminometylofenylo)-cykloheksanol z trans-4-(4-dimetyloaminometylofenylo)-cykloheksanolu i układu kwas fenylooctowy/N,N'-karbonylodiimidazol.
Białe kryształy o temperaturze topnienia 38 - 40°C.
11) trans-O-(4-fluorofenyloacetylo)-4-(4-dimetyloaminometylofenylo)-cykloheksanol z trans-4-(4-dimetyloaminometylofenylo)-cykloheksanolu i układu kwas 4-fluorofenylooctowy/N,N'-karbonylodiimidazol.
Białe kryształy o temperaturze topnienia 68 - 70°C.
12) cis-O-(4-fluorofenyloacetylo)-4-(4-dimetyloaminometylofenylo)-cykloheksanol z cis-4-(4-dimetyloaminometylofenylo)-cykloheksanolu i układu kwas 4-fluorofenylooctowy/N,N'-karbonylodiimidazol.
Bezbarwny olej.
Widmo 'H-NMR (200 MHz, CDC13); sygnały przy ppm: 1,5 -1,75 (m, 6H); 1,85 - 2,05 (m, 2H); 2,3 (s, 6H); 2,4 - 2,65 (m, 1H); 3,43 (s, 2H); 3,65 (s, 2H); 5,05 - 5,15 (m, 1H); 7,0 - 7,15 (m, 4H); 7,2 - 7,38 (m, 4H).
13) trans-O-(4-bromofenyloacetylo)-4-(4-dimetyloaminometylofenylo)-cykloheksanol z trans-4-(4-dimetyloaminometylofenylo)-cykloheksanolu i układu kwas 4-bromofenylooctowy/N,N'-karbonylodiimidazol.
179 890
Białe kryształy o temperaturze topnienia 72 - 74°C.
14) trans-O-(3,4-dichlorofenyloacetylo)-4-(4-dimety loaminometylofeny lo)-cykloheksanol z trans-4-(4-dimetyloaminometyIofenylo)-cykloheksanolu i układu kwas 3,4-dichlorofenylooctowy/N,N'-karbonylodiimidazol.
Białe kryształy o temperaturze topnienia 95 - 97°C.
15) cis-O-(3,4-dichlorofenyloacetylo)-4-(4-dimetyloaminometylofenylo)-cykloheksanol z cis-4-(4-dimetyloaminometylofenylo)-cykloheksanolu i układu kwas 3,4-dichlorofenylooctowy/N,N'-karbonylodiimidazol.
Bezbarwny olej.
Widmo Ή-NMR (200 MHz, CDC13); sygnały przy ppm: 1,5 -1,75 (m, 6H); 1,9 - 2,05 (m, 2H); 2,28 (s, 6H); 2,4 - 2,65 (m, 1H); 3,4 (s, 2H); 3,62 (s, 2H); 5,8 - 5,17 (m, 1H); 7,05 - 7,3 (m, 5H); 7,35 - 7,49 (m, 2H).
16) trans-O-(2,4-dichlorofenyloacetyło)-4-(4-dimetyloaminometylofenylo)-cykloheksanol z trans-4-(4-dimetyloaminometylofenylo)-cykloheksanolu i układu kwas 2,4-dichlorofenylooctowy/N,N'-karbonylodiimidazol.
Białe kryształy o temperaturze topnienia 78 - 80°C.
17) trans-O-(p-toliloacetylo)-4-(4-dimetyloaminometylofenylo)-cykloheksanol z trans-4-(4-dimetyloaminometylofenylo)-cykloheksanolu i układu kwas p-tolilooctowy/N,N'-karbonylodiimidazol.
Białe kryształy o temperaturze topnienia 40 - 42°C.
18) trans-O-[4-(trifluorometylo)-fenyloacetylo]-4-(4-dimetyloaminometylofenylo)-cykloheksanol z trans-4-(4-dimetyloaminometylofenylo)-cykloheksanolu i układu kwas 4-(trifluorometylo)-fenylooctowy/N,N'-karbonylodiimidazol.
Białe kryształy o temperaturze topnienia 73 - 75°C.
19) trans-O-(4-metoksyfenyloacetylo)-4-(4-dimetyloaminometylofenylo)-cykloheksanol z trans-4-(4-dimetyloaminometylofenylo)-cykloheksanolu i układu kwas 4-metoksyfenylooctowy/N,N'-karbonylodiimidazol.
Białe kryształy o temperaturze topnienia 47 - 49°C.
20) trans-O-(4-nitrofenyloacetylo)-4-(4-dimetyloaminometylofenylo)-cykloheksanol z trans-4-(4-dimetyloaminometylofenylo)-cykloheksanolu i układu kwas 4-nitrofeny looctowy/N,N'-karbonylodiimidazol.
Żółtawe kryształy o temperaturze topnienia 136 - 137°C.
21)trans-O-[3-(4-fluorofenylo)-propionylo]-4-(4-dimetyloaminometylofenylo)-cykloheksanol z trans-4-(4-dimetyloaminometylofenylo)-cykloheksanolu i układu kwas 3-(4-fluorofenylo)-propionowy/N,N'-karbonylodiimidazol.
Białe kryształy o temperaturze topnienia 58 - 59°C.
22) trans-O-[3-(4-chlorofenylo)-propionylo]-4-(4-dimetyloaminometylofenylo)-cykloheksanol z trans-4-(4-dimetyloaminometylofenylo)-cykloheksanolu i układu kwas 3-(4-chlorofenylo)-propionowy/N,N'-karbonylodiimidazoł.
Białe kryształy o temperaturze topnienia 85 - 87°C.
23) trans-O-(4-bifenyloacetylo)-4-(4-dimetyloaminometylofenylo)-cykloheksanol z trans-4-(4-dimetyloaminometylofenylo)-cykloheksanolu i układu kwas 4-bifenylooctowy/N,N'-karbonylodiimidazol.
Białe kryształy o temperaturze topnienia 88 - 89°C.
24) trans-O-(2-naftyloacetylo)-4-(4-dimetyloaminometylofenylo)-cykloheksanol z trans-4-(4-dimetyloaminometylofenylo)-cykloheksanolu i układu kwas 2-naftylooctowy/N,N'-karbonylodiimidazol.
Białe kryształy o temperaturze topnienia 85 - 87°C.
25) trans-O-[2-(l,2,3,4-tetrahydro)naftoilo]-4-(4-dimetyloaminometylofenylo)-cykloheksanol z trans-4-(4-dimetyloaminometylofenylo)-cykloheksanolu i układu kwas 2-(l,2,3,4-tetrahydro)naftoesowy/N,N'-karbonylodiimidazol.
179 890
Białe kryształy o temperaturze topnienia 95 - 96°C.
26) cis-O-[2-(l,2,3,4-tetrahydro)naftoilo]-4-(4-dimetyloaminometylofenylo)-cykloheksanol z cis-4-(4-dimetyloaminometylofenylo)-cykloheksanolu i układu kwas 2-( 1,2,3,4-tetrahydro)naftoesowy/N,N'-karbonylodiimidazol.
Bezbarwny olej.
Widmo ‘H-NMR (200 MHz, CDC13); sygnały przy ppm: 1,55- l,85(m, 6H); 1,9-2,1 (m, 3H); 2,15 - 2,32 (s+m, 6+1H); 2,4 - 2,65 (m, 1H); 2,72 - 2,95 (m, 3H); 3,05 (d, 2H); 3,4 (s, 2H); 5,1 - 5,2 (m, 1H); 7,05 - 7,3 (2m, 8H).
27) trans-O-(2-fenylopropionylo)-4-(4-dimetyloaminometylofenylo)-cykloheksanol z trans-4-(4-dimetyloaminometylofenylo)-cykloheksanolu i układu kwas 2-fenylopropionowy/N,N'-karbonylodiimidazol.
Bezbarwny wosk.
Widmo ‘H-NMR (200 MHz, CDC13); sygnały przy ppm: 1,25 -1,7 (d+m, 3+3H); 1,8-2,15 (m, 5H); 2,3 (s, 6H); 2,38 - 2,6 (m, 1H); 3,4 (s, 2H); 3,7 (q, 1H); 4,68 - 4,9 (m, 1H); 7,15 (d, 2H); 7,18 - 7,38 (d+m, 2+5H).
28) cis-O-(2-fenylopropionylo)-4-(4-dimetyloaminometylofenylo)-cykloheksanol z cis-4-(4-dimetyloaminometylofenylo)-cykloheksanolu i układu kwas 2-fenylopropionowy/N,N'-karbonylodiimidazol.
Bezbarwny olej.
Widmo ‘H-NMR (200 MHz, CDC13); sygnały przy ppm: 1,3-1,7 (d+m, 3+6H); 1,8 - 2,05 (m, 2H); 2,25 (s, 6H); 2,35 - 2,58 (m, 1H); 3,4 (s, 2H); 3,78 (q, 1H); 5,0 - 5,1 (m, 1H); 7,0 (d, 2H); 7,2 (d, 2H); 7,25 - 7,4 (m, 5H).
29) trans-O-(4-fluorocynamoilo)-4-(4-dimetyloaminometylofenylo)-cykloheksanol z trans-4-(4-dimetyloaminometylofenylo)-cykloheksanolu i układu kwas 4-fluorocynamonowy/N,N'-karbonylodiimidazol.
Białe kryształy o temperaturze topnienia 118 - 120°C.
30) cis-O-(4-fluorocynamoilo)-4-(4-dimetyloaminometylofenylo)-cykloheksanol z cis-4-(4-dimetyloaminometylofenylo)-cykloheksanolu i układu kwas 4-fluorocynamonowy/N,N'-karbonylodiimidazol.
Białe kryształy o temperaturze topnienia 66 - 68°C.
31) trans-O-(4-chlorocynamoilo)-4-(4-dimetyloaminometylofenylo)-cykloheksanol z trans-4-(4-dimetyloaminometylofenylo)-cykloheksanolu i układu kwas 4-chlorocynamonowy/N,N'-karbonylodiimidazol.
Białe kryształy o temperaturze topnienia 131 - 133°C.
32) cis-O-(4-chlorocynamoilo)-4-(4-dimetyloaminometylofenylo)-cykloheksanol z cis-4-(4-dimetyloaminometylofenylo)-cykloheksanolu i układu kwas 4-chlorocynamonowy/N,N'-karbonylodiimidazol.
Białe kryształy o temperaturze topnienia 88 - 90°C.
33) trans-O-[4-(trifluorometylo)-cynamoilo]-4-(4-dimetyloaminometylofenylo)-cykloheksanol z trans-4-(4-dimetyloaminometylofenylo)-cykloheksanolu i układu kwas 4-(trifluorometylo)-cynamonowy/N,N'-karbonylodiimidazol.
Białe kryształy o temperaturze topnienia 134 - 136°C.
34) cis-O-[4-(trifluorometylo)-cynamoilo]-4-(4-dimetyloaminometylofenylo)-cykloheksanol z cis-4-(4-dimetyloaminometylofenylo)-cykloheksanolu i układu kwas 4-(trifluorometylo)-cynamonowy/N,N'-karbonylodiimidazol.
Białe kryształy o temperaturze topnienia 61 - 63°C.
35) trans-O-(5-chloro-2-tenoilo)-4-(4-dimetyloaminometylofenylo)-cykloheksanol z trans-4-(4-dimetyloaminometylofenylo)-cykloheksanolu i układu kwas 5-chloro-2-tiofenokarboksylowy/N,N'-karbonylodiimidazol.
179 890
Białe kryształy o temperaturze topnienia 95 - 97°C.
36) trans-O-nikotynoilo-4-(4-dimetyloaminometylofenylo)-cykloheksanol z trans-4-(4-dimetyloaminometylofenylo)-cykloheksanolu i układu kwas nikotynowy/N,N'-karbonylodiimidazol.
Białe kryształy o temperaturze topnienia 86 - 88°C.
37) trans-O-(2-furoilo)-4-(4-dimetyloaminometylofenylo)-cykloheksanol z trans-4-(4-dimetyloaminometylofenylo)-cykloheksanolu i układu kwas 2-furanokarboksylowy/N,N'-karbonylodiimidazol.
Białe kryształy o temperaturze topnienia 58 - 60°C.
38) trans-O-(3,4-dimetoksyfenyloacetylo)-4-(4-dimetyloaminometylofenylo)-cykloheksanol z trans-4-(4-dimetyloaminometylofenylo)-cykloheksanolu i układu kwas 3,4-dimetoksyfenylooctowy/N,N'-karbonylodiimidazol.
Białe kryształy o temperaturze topnienia 32 - 34°C.
39) trans-O-(4-amino-3-chlorofenyloacetylo)-4-(4-dimetyloaminometyłofenylo)-cykloheksanol z trans-4-(4-dimetyloaminometylofenylo)-cykloheksanolu i układu kwas 4-amino-3-chlorofenylooctowy/N,N'-karbonylodiimidazol.
Białe kryształy o temperaturze topnienia 83 - 85°C.
40) trans-O-(4-amino-3,5-dichlorofenyloacetylo)-4-(4-dimetyloaminometylofenylo)-cykloheksanol z trans-4-(4-dimetyloaminometylofenylo)-cykloheksanolu i układu kwas 4-amino-3,5-dichlorofenylooctowy/N,N'-karbonylodiimidazol.
Białe kryształy o temperaturze topnienia 78 - 80°C.
41) trans-O-(4-chlorofenyloacetylo)-4-(4-dietyloaminometylofenylo)-cykloheksanol z trans-4-(4-dietyloaminometylofenylo)-cykloheksanolu i układu kwas 4-chlorofenylooctowy/N,N'-karbonylodiimidazol.
Bezbarwny olej.
Widmo Ή-NMR (200 MHz, CDC13); sygnały przy ppm: 1,05 (t, 6H); 1,4 -1,72 (m, 4H); 1,9 - 2,2 (m, 4H); 2,4 - 2,6 (q+m, 5H); 3,5 (s, 2H); 3,6 (s, 2H); 4,7 - 4,9 (m, 1H); 7,12 (d, 2H); 7,18 7,35 (m, 6H).
42)trans-O-(4-chlorofenyloacetylo)-4-(4-dipropyloaminometylofenylo)-cykloheksanolz trans-4-(4-dipropyloaminometylofenylo)-cykloheksanolu i układu kwas 4-chlorofenylooctowy/N,N'-karbonylodiimidazoL
Bezbarwny olej.
Widmo Ή-NMR (200 MHz, CDC13); sygnały przy ppm: 0,88 (t, 6H); 1,38 -1,7 (m, 8H); 1,9 - 2,19 (m, 4H); 2,35 (q, 4H); 2,4 - 2,6 (m, 1H); 3,5 (s, 2H); 3,6 (s, 2H); 4,7 - 4,9 (m, 1H); 7,1 (d, 2H); 7,15-7,38 (m, 6H).
43) trans-O-(4-chlorofenyloacetylo)-4-[4-(N-metylobutyloamino)-metylofenylo]-cykloheksanol z trans-4-[4-(N-metylobutyloamino)-metylofenylo]-cykloheksanolu i układu kwas 4-chlorofenylooctowy/N,N'-karbonylodiimidazol.
Bezbarwny olej.
Widmo Ή-NMR (200 MHz, CDC13); sygnały przy ppm: 0,9 (t, 3H); 1,2 -1,7 (m, 8H); 1,8 2,15 (m, 4H); 2,18 (s, 3H); 2,35 (t, 2H); 2,4 - 2,6 (m, 1H); 3,41 (s, 2H); 3,6 (s, 2H); 4,7 - 4,9 (m, 1H); 7,1 (d, 2H); 7,2 - 7,35 (m, 6H).
44) trans-O-(4-chlorofenyloacetylo)-4-(4-dialliloaminometylofenylo)-cykloheksanol z trans-4-(4-dialliloaminometylofenylo)-cykloheksanolu i układu kwas 4-chlorofenylooctowy/N,N'-karbonylodiimidazol.
Bezbarwny olej.
Widmo Ή-NMR (200 MHz, CDC13); sygnały przy ppm: 1,4 - 1,75 (m, 4H); 1,9 - 2,2 (m, 4H); 2,4 - 2,6 (m, 1H); 3,0 - 3,18 (dd, 4H); 3,5 (s, 2H); 3,6 (s, 2H); 4,7 - 4,9 (m, 1H); 5,1 - 5,3 (m, 4H); 5,75 - 6,0 (m, 2H); 7,12 (d, 2H); 7,15 - 7,38 (m, 6H).
45) trans-O-(4-chlorofenyloacetylo)-4-[4-(N-pirolidyno)metylofenylo]-cykloheksanol z trans-4-[4-(N-pirolidyno)metylofenylo]-cykloheksanolu i układu kwas 4-chlorofenylooctowy/N ,Ν'-karbony lodiimidazol.
179 890
Białe kryształy o temperaturze topnienia 57 - 59°C.
46) trans-O-(4-chlorofenyloacetylo)-4-[4-(N-piperydyno)metylofenylo]-cykloheksanol z trans-4-[4-(N-piperydyno)metylofenylo]-cykloheksanolu i układu kwas 4-chlorofenylooctowy/N,N'-karbonylodiimidazol.
Białe kryształy o temperaturze topnienia 87 - 89°C.
47) trans-O-(4-chlorofenyloacetylo)-4-[4-(N-morfolino)metylofenylo]-cykloheksanol ztrans-4-[4-(N-morfolino)metylofenylo]-cykloheksanolu i układu kwas 4-chlorofenylooctowy/N,N'-karbonylodiimidazol.
Białe kryształy o temperaturze topnienia 114 - 116°C.
48) trans-O-(4-chlorofenyloacetylo)-4-[4-(N-metylo-N'-piperazyno)metylofenylo]-cykloheksanol z trans-4-[4-(N-metylo-N'-piperazyno)metylofenylo]-cykloheksanolu i układu kwas 4-chlorofenylooctowy/N,N'-karbonylodiimidazol.
Białe kryształy o temperaturze topnienia 97 - 99°C.
49) trans-O-[3,4-(metylenodioksy)-fenyloacetylo]-4-(4-dimetyloaminometylofenylo)-cykloheksanol z trans-4-(4-dimetyloaminometylofenylo)-cykloheksanolu i układu kwas 3,4-(metylenodioksy)-fenylooctowy/N,N'-karbonylodiimidazol.
Bezbarwny olej.
Widmo 1 H-NMR (200 MHz, CDC13); sygnały przy ppm: 1,4 - 1,7 (m, 4H); 1,8 - 2,0 (m, 2H); 2,0 - 2,15 (m, 2H); 2,25 (s, 6H); 2,4 - 2,6 (m, 1H); 3,38 (s, 2H); 3,5 (s, 2H); 4,7 - 4,9 (m, 1H); 5,94 (s, 2H); 6,7 - 6,85 (m, 3H); 7,1- 7,3 (m, 4H).
Przykład 3. cis-O-(4-chlorobenzoilo)-4-(4-dimetyloaminometylofenylo)-cykloheksanol
Do roztworu 0,24 g (0,001 mola) cis-4-(4-dimetyloaminometylofenylo)-cykloheksanolu, 0,34 ml (0,0025 mola) trietyloaminy i 0,12 g (0,001 mola) dimetyloaminopirydyny w 20 ml chlorku metylenu dodaj e się 0,175 g (0,001 mola) chlorku 4-chlorobenzoilu i miesza przez 12 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjnązadaje się wodąi ługiem sodowym nastawia wartość pH 12-13. Fazę chlorku metylenu oddziela się, fazę wodną ekstrahuje kilkakrotnie chlorkiem metylenu i połączone fazy organiczne przemywa nasyconym roztworem soli kuchennej, suszy i zatęża pod zmniej szonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się za pomocą chromatografii kolumnowej (tlenek glinu obojętny, stopień aktywności III, ICN; eter naftowy/octan etylu = 45:1).
Białe kryształy o temperaturze topnienia 96 - 97°C.
Wydajność 0,27 g (73% wydajności teoretycznej).
Widmo 1 H-NMR (200 MHz, CDC13); sygnały przy ppm: 1,7- 2,0 (m, 6H); 2,1 - 2,25 (m, 2H); 2,28 (s, 6H); 2,55 - 2,75 (m, 1H); 3,4 (s, 2H); 5,33 - 5,4 (m, 1H); 7,15 - 7,3 (m, 4H); 7,45 (d, 2H); 8,2 (d, 2H).
Przykład 4. trans-O-acetylo-4-(4-dietyloaminometylofenylo)-cykloheksanol
Roztwór 1 g (3,75 mmoli) trans-O-acetylo-4-(4-chlorometylofenylo)-cykloheksanolu w 10 ml dimetyloformamidu zadaje się 0,52 g (3,75 mmoli) węglanu potasu i 0,27 g (3,75 mmoli) dietyloaminy. Mieszaninę tę ogrzewa się podczas mieszania przez 6 godzin w temperaturze 50°C, a następnie zadaje wodąi ekstrahuje chlorkiem metylenu. Fazę organiczną suszy się, zatęża pod zmniej szonym ciśnieniem i otrzymaną pozostałość oczyszcza drogąchromatografii kolumnowej (tlenek glinu zasadowy, stopień aktywności III, ICN; eter naftowy/octan etylu =15:1).
Bezbarwny olej.
Wydajność: 0,79 g (69% wydajności teoretycznej).
Widmo 1 H-NMR (200 MHz, CDC13); sygnały przy ppm: 1,05 (t, 6H); 1,45 - 1,75 (m, 4H); 1,9 - 2,2 (s+m, 7H); 2,4 - 2,6 (q+m, 5H); 3,55 (s, 2H); 4,68 - 4,9 (m, 1H); 7,12 (d, 2H); 7,28 (d, 2H).
W analogiczny sposób wytworzono następujący substancje:
1) trans-O-acetylo-4-(4-dipropyloaminometylofenylo)-cykloheksanol z trans-O-acetylo-4-(4-chlorometylofenylo)-cykloheksanolu i dipropyloaminy.
179 890
Bezbarwny olej.
Widmo ‘H-NMR (200 MHz, CDC13); sygnały przy ppm: 0,9 (t, 6H); 1,35 - 1,75 (m, 8H); 1,9 - 2,2 (s+m, 7H); 2,3 - 2,6 (q+m, 5H); 3,5 (s, 2H); 4,65 - 4,9 (m, 1H); 7,1 (d, 2H); 7,25 (d, 2H).
2) trans-O-acetylo-4-[4-(N-metylobutyloamino)-metylofenylo]-cykloheksanol z trans-O-acetylo-4-(4-chlorometylofenylo)-cykloheksanolu i N-metylobutyloaminy.
Bezbarwny olej.
Widmo 1 H-NMR (200 MHz, CDC13); sygnały przy ppm: 0,9 (t, 3H); 1,2 - 1,75 (m, 10H); 1,9 - 2,2 (2s+m, 8H); 2,38 (t, 2H); 2,4 - 2,6 (m, 1H); 3,45 (s, 2H); 4,7 - 4,9 (m, 1H); 7,15 (d, 2H); 7,25 (d, 2H).
3) trans-O-acetylo-4-(4-dialliloaminometylofenylo)-cykloheksanol z trans-O-acetylo-4-(4-chlorometylofenylo)-cykloheksanolu i dialliloaminy.
Bezbarwny olej.
Widmo 1 H-NMR (200 MHz, CDC13); sygnały przy ppm: 1,4-1,7 (m, 4H); 1,9-2,18 (s+m, 7H); 2,4 - 2,6 (m, 1H); 3,09 (dd, 4H); 3,52 (s, 2H); 4,7 - 4,9 (m, 1H); 5,01 - 5,3 (m, 4H); 5,75 - 6,0 (m, 2H); 7,12 (d, 2H); 7,35 (d, 2H).
4) trans-O-acetylo-4-[4-(N-pirolidyno)metylofenylo]-cykloheksanol z trans-O-acetylo-4-(4-chlorometylofenylo)-cykloheksanolu i pirolidyny.
Bezbarwne kryształy o temperaturze topnienia 43 - 45°C.
5) trans-O-acetylo-4-[4-(N-morfolino)metylofenylo]-cykloheksanol z trans-O-acetylo-4-(4-chlorometylofenylo)-cykloheksanolu i morfoliny.
Bezbarwne kryształy o temperaturze topnienia 53 - 55°C.
6) trans-O-acetylo-4-[4-(N-piperydyno)metylofenylo]-cykloheksanol z trans-O-acetylo-4-(4-chlorometylofenylo)-cykloheksanolu i piperydyny.
Bezbarwne kryształy o temperaturze topnienia 62 - 64°C.
7) trans-O-acetylo-4-[4-(N-metylo-N'-piperazyno)metylofenylo]-cykloheksanol z trans-O-acetylo-4-(4-chlorometylofenylo)-cykloheksanolu i N-metylopiperazyny.
Bezbarwne kryształy o temperaturze topnienia 50 - 52°Ć.
Przykład 5.trans-O-(4-chlorofenyloacetylo)-4-(4-metyloaminometylofenylo)-cykloheksanol
Do roztworu 8,9 g (0,019 mola) trans-O-(4-chlorofenyloacetylo)-4-[4-N-(tert-butoksykarbonylo)-metyloaminometylo]fenylo-cykloheksanolu w 200 ml chlorku metylenu dodaje się 35 ml kwasu trifluorooctowego i miesza przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Następnie oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem lotne części, pozostałość rozprowadza w chlorku metylenu i przemywa do zobojętnienia nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu. Fazą organiczną suszy się nad siarczanem sodu i zatężapod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostaje żółtawy olej, który oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej (tlenek glinu zasadowy, stopień aktywności III, ICN; eter naftowy/octan etylu/metanol = 10:10:1). Otrzymuje się żóftawobiałe kryształy o temperaturze topnienia 65 - 67°C.
Wydajność: 6,4 g (91% wydajności teoretycznej).
Widmo 'H-NMR (200 MHz, CDC13); sygnały przy ppm: 1,4-1,7 (m, 4H); 1,8 - 2,0 (m, 2H); 2,0 - 2,2 (m, 2H);2,4 - 2,6 (s+m, 3+1H); 3,58 (s, 2H); 3,7 (s, 2H); 4,7 - 4,9 (m, 1H); 7,1 - 7,35 (m, 8H).
W analogiczny sposób wytworzono następującą substancję:
1) O-(4-chlorofenyloacetylo)-4-(4-metyloaminometylofenylo)-cykloheksanol (mieszanina cis/trans) z O-(4-chlorofenyloacetylo)-4-[4-N-(tert-butoksykarbonylo)metyloaminometylo]fenylo-cykloheksanolu (mieszanina cis/trans) i kwasu trifluorooctowego.
Żółty olej.
Wartość Rf (tlenek glinu; eter naftowy/octan etylu/metanol = 10:10:1): 0,28-0,53.
Przykład 6. O-(4-chlorofenyloacetylo)-4-[4-N-(karboksyamidometylo)-metyloaminometylo]fenylo-cykloheksanol (mieszanina cis/trans)
Mieszaninę złożoną z 1,0 g (0,0027 mola) O-(4-chlorofenyloacetylo)-4-(4-metyloaminometylofenylo)-cykloheksanolu (mieszanina cis/trans), 0,5 g (0,0027 mola) jodoacetamidu, 0,37 g (0,0027 mola) węglanu potasu i 5 ml dimetyloformamidu ogrzewa się podczas mieszania
179 890 przez 2 godziny w temperaturze 50°C. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej dodaje się wody i ekstrahuje octanem etylu. Fazę organiczną suszy się nad siarczanem sodu, lotne części oddestylowuje pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszcza za pomocą chromatografii kolumnowej (tlenek glinu zasadowy, stopień aktywności III, ICN; eter nafto wy/octan etylu/metanol = 60:40:2,5). Otrzymuje się biały krystaliczny produkt, który spieka się od temperatury 110°C, a topnieje w temperaturze 128 - 132°C.
Widmo 'H-NMR (200 MHz, CDC13/CD3OD); sygnały przy ppm: 1,4 -1,75 (m, 5H); 1,8 2,2 (m, 3H); 2,32 (dd, 3H); 2,4 - 2,63 (m, 1H); 3,0 (dd, 2H); 3,5 - 3,7 (dd+dd, 2+2H); 4,7 - 4,9 (m, 0,5H); 5,08 - 5,15 (m, 0,5H); 7,0 - 7,4 (m, 8H).
W analogiczny sposób wytworzono następujące substancje:
1) trans-O-(4-chlorofenyloacetylo)-4-[4-N-(etoksykarbonylometylo)-metyloaminometylo]fenylo-cykloheksanol z trans-O-(4-chlorofenyloacetylo)-4-(4-metyloaminometylofenylo)-cykloheksanolu, bromooctanu i układu węglan potasu/dimetyloformamid.
Biały produkt stały o temperaturze topnienia 40 - 42°C.
2) trans-O-(4-chlorofenyloacetylo)-4-[4-N-(3-hydroksypropylo)-metyloaminometylo]fenylo-cykloheksanol z trans-O-(4-chlorofenyloacetylo)-4-(4-metyloaminometylofenylo)-cykloheksanolu, 3-bromopropanolu i układu węglan potasu/dimetyloformamid.
Białe kryształy o temperaturze topnienia 75 - 77°C.
Przykład 7. Chlorowodorek trans-O-(4-chlorofenyloacetylo)-4-(4-dimetyloaminometylofenylo)-cykloheksanolu
Do roztworu 0,39 g (0,001 mola) trans-O-(4-chlorofenyloacetylo)-4-(4-dimetyloaminometylofenylo)-cykloheksanolu w 10 ml eteru dietylowego wkrapla się w temperaturze pokojowej podczas mieszania 1,5-krotną równomolową ilość chlorowodoru w izopropanolu. Wytrącony osad pozostawia się przez godzinę w temperaturze pokojowej, odsącza pod zmniejszonym ciśnieniem, kilkakrotnie przemywa eterem dietylowym i suszy. Otrzymuje się białe kryształy o temperaturze topnienia 231 - 233°C.
Wydajność: 0,32 g (76% wydajności teoretycznej).
C23H29C12NO2 (422,40) obliczono: C 65,40 H6,92 N3,32 Cl 16,79 znaleziono: 65,33 7,06 3,45 16,92
Przykład 8. Winiantrans-0-(4-chlorofenyloacetylo)-4-(4-dimetyloaminometylofenylo)-cykloheksanolu
W 7 ml absolutnego etanolu rozpuszcza się najpierw 0,15 g (0,001 mola) bezwodnego kwasu winowego, a potem 0,39 g (0,001 mola) trans-O-(4-chlorofenyloacetylo)-4-(4-dimetyloaminometylofenylo)-cykloheksanolu. Klarowny roztwór zadaj e się potem eterem dietylowym aż do lekkiego zmętnienia i odstawia na 8 godzin w temperaturze +4°C. Wytrącony krystaliczny produkt odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem, przemywa eterem dietylowym i suszy. Temperatura topnienia: 169 - 171°C.
Wydajność: 0,46 g (86% wydajności teoretycznej).
C27H34C1NO8 (536,02) obliczono: C 60,50 H6,39 N2,61 Cl 6,61 znaleziono: 60,37 6,38 2,65 6,73
Za pomocąkilku przykładów opisano niżej wytwarzanie farmaceutycznych postaci stosowania:
Przykład I. Tabletki zawierające 5 mg trans-O-(4-chlorofenyloacetylo)-4-(4-dimetyłoaminometylofenylo)-cykloheksanolu
Skład 1 tabletki:
substancja czynna 5,0 mg cukier mlekowy 148,0 mg skrobia ziemniaczana 65,0 mg stearynian magnezu 2,0 mg
220,0 mg
179 890
Sposób wytwarzania:
Ze skrobi ziemniaczanej przez ogrzewanie wytwarza się 10% kleik. Miesza się substancję czynną cukier mlekowy i resztkę skrobi ziemniaczanej, a następnie z powyższym kleikiem granuluje przez sito o wymiarze otworu 1,5 mm. Granulat suszy się w temperaturze 45°C, jeszcze raz przeciera przez powyższe sito, miesza ze stearynianem magnezu i prasuje na tabletki.
Ciężar tabletek: 220 mg
Stempel: 9 mm
Przykład II. Drażetki zawierające 5 mg trans-O-(4-chlorofenyloacetylo)-4-(4-dimetyloaminometylofenyloj-cykloheksanolu
Tabletki wytworzone według przykładu I powleka się w znany sposób otoczką składającą się głównie z cukru i talku. Gotowe drażetki poleruje się woskiem pszczelim.
Ciężar drażetki: 300 mg
Przykład III. Czopki zawierające 5 mg trans-O-(4-chlorofenyloacetylo)-4-(4-dimetyloaminometylofenyloj-cykloheksanolu
Skład 1 czopka:
substancja czynna 5,0 mg masa czopkowa (np. Witepsol W 45(R)) 1 695,0 mg
700,0 mg
Sposób wytwarzania:
Subtelnie sproszkowaną substancję czynnąprzeprowadza się w stan zawiesiny w stopionej i ochłodzonej do temperatury 40°C masie czopkowej. Masę o temperaturze 37°C wylewa się do lekko chłodzonych wstępnie form na czopki.
Ciężar czopka: 1,7 g
Przykład IV. Kapsułki zawierające 5 mg trans-O-[4-(trifluorometylo)-fenyloacetylo]-4-(4-dimetyloaminometylofenylo)-cykloheksanolu
Skład 1 kapsułki:
substancja czynna 5,0mg cukier mlekowy 82,0mg skrobia 82,0mg stearynian magnezu 1,0mg
170,0 mg
Sposób wytwarzania:
Sproszkowaną mieszaninę miesza się intensywnie i napełnia nią na kapsułkarce twarde żelatynowe kapsułki złączne o wielkości 3, przy czym ciężar końcowy bada się na bieżąco.
Przykład V Tabletki zawierające 5 mg trans-O-(4-bromofenyloacetylo)-4-(4-dimetyloaminometylofenyloj-cykloheksanolu
Skład 1 tabletki:
substancja czynna 5,0 mg cukier mlekowy 148,0 mg skrobia ziemniaczana 65,0 mg stearynian magnezu 2,0 mg
220,0 mg
Sposób wytwarzania:
Ze skrobi ziemniaczanej przez ogrzewanie wytwarza się 10% kleik. Miesza się substancję czynną cukier mlekowy i resztę skrobi ziemniaczanej, i następnie z powyższym kleikiem granuluje przez sito o wymiarze otworu 1,5 mm. Granulat suszy się w temperaturze 45°C, jeszcze raz przeciera przez powyższe sito, miesza ze stearynianem magnezu i prasuje na tabletki.
Ciężar tabletek: 220 mg
Stempel: 9 mm
179 890
Przykład VI. Krem do stosowania miejscowego zawierający 1 g trans-O-(4-chlorofenyloacetylo)-4-(4-dimetyloaminometylofenylo)-cykloheksanolu
Preparat do stosowania miejscowego związków o wzorze 1 może wykazywać następujący skład:
1. substancja czynna 1,0 g
2. alkohol stearylowy 4,0 g
3. alkohol cetylowy 4,0 g
4. olej mineralny 3,0 g
5. Polysorbat 60 4,5 g
6. stearynian sorbitanu 4,5 g
7. glikol propylenowy 10,0 g
8. 4-hydroksybenzoesan metylu 0,18 g
9. 4-hydroksybenzoesan propylu 0,02 g
10. woda q.s. do 100,00 g
Składniki 2-6 ogrzewa się w temperaturze 80°C aż wszystko stopnieje. Potem rozpuszcza się składnik 1 w fazie oleistej. Składniki 7 i 10 ogrzewa się do temperatury 90°C, i składniki 8 oraz 9 rozpuszcza się w tak otrzymanej fazie wodnej. Następnie fazę wodnądodaje się do fazy oleistej i szybko miesza, tak żeby otrzymać emulsję. Potem pozostawia się w celu powolnego ochłodzenia do temperatury 50°C i zestalenia emulsji. Podczas dalszego mieszania preparat ochładza się do temperatury pokojowej.
W poniższym przykładzie opisano wytwarzanie paszy dla kur niosek:
Przykład VII. Pasza dla kur niosek, zawierająca jako substancję czynną trans-O-(4-chlorofenyloacetylo)-4-(4-dimetyloaminometylofenylo)-cykloheksanol
kukurydza 633 g/kg
mąka sojowa 260 g/kg
mączka mięsna 40 g/kg
tłuszcz pastewny 25 g/kg
olej sojowy 17 g/kg
fosforan diwapniowy 12 g/kg
węglan wapnia 6 g/kg
mieszanka witaminowo-mineralna 5 g/kg
substancja czynna 2 g/kg
Składniki te w podanych ilościach po dokładnym wymieszaniu dają 1 kg paszy.
179 890
179 890
WZÓR 1
WZÓR 1α
179 890
WZÓR 2
R7 - A — COX
WZÓR 3
179 890
WZÓR 5
179 890
NZOR 6
NZOR 7
179 890
WZÓR 9
179 890
r2\ r3 ^(CH2)m- ' R3 Rł \ , z—\ T TICH2>P' R5 R6 WZÓR 11 COOR® -COOR9
179 890
WZÓR 13
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz. Cena 6,00 zł.

Claims (18)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Nowe O-acylo-4-fenylo-cykloheksanole o wzorze ogólnym 1, w którym n oznacza 1, m oznacza liczby 1 albo 2, p oznacza liczby 0 albo 1,
    R1 i R2 są ewentualnie jednakowe albo różne i oznaczają atom wodoru, prostą albo rozgałęzioną grupę alkilową o 1 - 6 atomach węgla, prostą albo rozgałęzioną grupę alkenylową o każdorazowo 3 - 6 atomach węgla, przy czym ich podwójne wiązanie jest izolowane od wiązania azot-węgiel, a wymieniona wyżej grupa alkilowa jest ewentualnie także podstawiona przez grupę hydroksylową alkoksykarbonylową aminokarbonylową przy czym wyżej wymienione grupy, hydroksylowa i aminokarbonylowa są ewentualnie przyłączone do atomu węgla innego niż nienasycony i do atomu węgla znajdującego się w pozycji innej niż 1, albo
    R1 i R2 razem ze znajdującym się między nimi atomem azotu tworzą5- do 6-członowy nasycony monocykliczny pierścień heterocykliczny, przy czym w tak utworzonym 6-członowym nasyconym monocyklicznym pierścieniu heterocyklicznym grupa metylenowa w pozycji 4 jest ewentualnie zastąpiona przez atom tlenu albo przez grupę iminową która jest ewentualnie podstawiona grupą alkilową
    R3 do R6 oznaczają atom wodoru,
    R7 oznacza atom wodoru, grupę cykloalkilową o 3 - 7 atomach węgla, grupę fenylową która jest ewentualnie mono- albo di- podstawiona przez atom fluoru, chloru albo bromu, przez grupę alkilową alkoksylową fenylową nitrową aminową trifluorometylową przy czym podstawniki są ewentualnie jednakowe albo różne i przy czym dwa sąsiadujące atomy wodoru w grupie fenylowej są ewentualnie zastąpione przez grupę metylenodioksy albo 1,2-etylenodioksy, dalej R7 oznacza podstawionąprzez dwa atomy chloru albo bromu i przez grupę aminową grupę fenylową grupę nafty Iową albo tetrahydronaftylową dalej podstawionąprzez atom chloru grupę tienylową grupę ftirylową albo pirydylową zaś
    A oznacza wiązanie, prostą albo rozgałęzioną grupę alkilenowąo 1-6 atomach węgla albo grupę alkenylenową o 2 - 5 atomach węgla, przy czym wszystkie wyżej wymienione części alkilowe i alkoksylowe, o ile nic innego nie zaznaczono, ewentualnie zawierają 1-3 atomów węgla, diastereoizomery i geometryczne izomery oraz ich sole.
  2. 2. O-acylo-4-fenylo-cykloheksanole o wzorze ogólnym la, według zastrz. 1, w którym n, m oraz p oznaczają każdorazowo liczbę 1,
    R1 oznacza atom wodoru, prostą albo rozgałęzioną grupę alkilową o 1-4 atomach węgla, która jest ewentualnie podstawiona przez grupę aminokarbonylową albo w pozycji 2, 3 lub 4 przez grupę hydroksylową albo R1 oznacza grupę 2-propenylenową a
    R2 oznacza atom wodoru, grupę alkilową o 1 - 4 atomach węgla albo grupę 2-propenylenową albo
    R1 i R2 razem ze znajdującym się między nimi atomem azotu tworzą 5- albo 6-członowy nasycony monocykliczny pierścień heterocykliczny, przy czym w tak utworzonym 6-członowym nasyconym monocyklicznym pierścieniu heterocyklicznym grupa metylenowa w pozycj i 4 jest ewentualnie zastąpiona przez atom tlenu albo przez grupę iminową która jest ewentualnie podstawiona grupą alkilową
    R3 do R6 oznaczają każdorazowo atom wodoru,
    179 890
    R7 oznacza atom wodoru, grupę cykloalkilową o 3 - 6 atomach węgla, grupę fenylową, która jest ewentualnie mono- podstawiona w pozycji 4 przez atom fluoru, chloru albo bromu, przez grupę alkilową alkoksylową fenylową nitrową albo przez grupę trifluorometylową dalej oznacza grupę fenylową która jest dipodstawiona przez dwa atomy chloru, przez atom chloru i grupę alkilową lub aminową albo przez dwie grupy alkoksylowe, dalej grupę fenylową która jest tripodstawiona przez dwa atomy chloru i grupę aminową dalej R7 oznacza grupę 3,4-metylenodioksyfenylową grupę naftylowąalbo tetrahydronaftylową grupę 2-furylowąalbo podstawioną w pozycji 5 przez atom chloru grupę 2-tienyIową albo grupę 3-pirydylową
    A oznacza wiązanie, prostą albo rozgałęzioną grupę alkilenowąo 1-6 atomach węgla albo grupę alkenylenową o 2 - 5 atomach węgla, przy czym wszystkie wyżej wymienione części alkilowe i alkoksylowe, o ile nic innego nie zaznaczono, ewentualnie zawierają 1 - 3 atomów węgla, diastereoizomery i geometryczne izomery oraz ich fizjologicznie tolerowane sole z nieorganicznymi albo organicznymi kwasami.
  3. 3. O-acylo-4-fenylo-cykloheksanole o wzorze ogólnym la według zastrz. 2, w którym n, m oraz p oznaczają każdorazowo liczbę 1,
    R1 oznacza atom wodoru, prostą albo rozgałęzioną grupę alkilową o 1 - 4 atomach węgla, która jest ewentualnie podstawiona przez grupę aminokarbonylową albo w pozycji 2, 3 lub 4 przez grupę hydroksylową albo oznacza grupę 2-propenylenową
    R2 oznacza atom wodoru albo grupę alkilową o 1-4 atomach węgla,
    R3 do R6 oznaczają każdorazowo atom wodoru,
    R7 oznacza ewentualnie podstawioną w pozycji 4 przez atom fluoru, chloru albo bromu, przez grupę metylową trifluorometylową metoksylową fenylową albo przez grupę nitrową grupę fenylową grupę 3,4-dichlorofenylową 2,4-dichlorofenylową 4-chloro-3-metylofenylową 4-amino-3-chlorofenylową 3,4-dimetoksyfenylową 3,4-metylenodioksyfenylową 4-amino-3,5-dichlorofenylowąalbo grupę 2-naftylową zaś
    A oznacza wiązanie, prostą albo rozgałęzioną grupę alkilenowąo 1-5 atomach węgla albo grupę alkenylenową o 2 albo 3 atomach węgla, przy czym wszystkie wyżej wymienione części alkilowe i alkoksylowe, o ile nic innego nie zaznaczono, ewentualnie zawierają 1 - 3 atomów węgla, diastereoizomery i geometryczne izomery oraz ich fizjologicznie tolerowane sole z nieorganicznymi albo organicznymi kwasami.
  4. 4. Związki według zastrz. 1, którymi są
    1. cis-O-(4-chlorobenzoilo)-4-(4-dimetyloaminometylofenylo)-cykloheksanol
    2. cis-O-(4-fenylo-3-butenoilo)-4-(4-dimetyloaminometylofenylo)-cykloheksanol
    3. trans-O-(4-chlorofenyloacetylo)-4-(4-dimetyloaminometylofenylo)-cykloheksanol
    4. cis-O-(5-metyloheksanoilo)-4-(4-dimetyloaminometylofenylo)-cykloheksanol
  5. 5. trans-O-(2-fenylopropionylo)-4-(4-dimetyloaminometylofenylo)-cykloheksanol
  6. 6. trans-O-(4-fluorofenyloacetyło)-4-(4-dimetyloaminometylofenylo)-cykloheksanol
  7. 7. trans-O-(3,4-dichlorofenyloacetylo)-4-(4-dimetyloaminometyIofenylo)-cykloheksanol
  8. 8. cis-O-(4-fluorocynamoilo)-4-(4-dimetyloaminometylofenylo)-cykloheksanol
  9. 9. trans-O-(p-toliloacetylo)-4-(4-dimetyloaminometylofenylo)-cykloheksanol
  10. 10. trans-O-[4-(trifluorometylo)-fenyloacetylo]-4-(4-dimetyloaminometylofenylo)-cykloheksanol
  11. 11. trans-O-(2-naftyloacetylo)-4-(4-dimetyloaminometylofenylo)-cykloheksanol
  12. 12. trans-O-(4-nitrofenyloacetylo)-4-(4-dimetyloaminometylofenylo)-cykloheksanol
  13. 13. trans-O-(4-bromofenyloacetyIo)-4-(4-dimetyloaminometylofenyloj-cykloheksanol
  14. 14. trans-O-(2,4-dichlorofenyloacetylo)-4-(4-dimetyloaminometylofenylo)-cykloheksanol
  15. 15. trans-O-[(4-amino-3-chlorofenylo)acetylo]-4-(4-dimetyłoaminometylofenylo)-cykloheksanol
  16. 16. trans-O-(4-metoksyfenyloacetylo)-4-(4-dimetyloaminometylofenylo)-cykloheksanol
  17. 17. trans-O-(4-chlorofenyloacetylo)-4-(4-dimetyloaminometylofenylo)-cykloheksanol
  18. 18. trans-O-fenyloacetylo-4-(4-dimetyloaminometylofenyloj-cykloheksanol, oraz ich fizjologicznie tolerowane sole z nieorganicznymi albo organicznymi kwasami.
    179 890
    5. Środek leczniczy, zwłaszcza do hamowania biosyntezy cholesterolu i do leczenia i profilaktyki hiperlipidemii, zawierający substancje czynne ewentualnie jeden albo więcej obojętnych nośników i/albo rozcieńczalników, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera związek o wzorze 1, w którym n oznacza 1, m oznacza liczby 1 albo 2, p oznacza liczby 0 albo 1,
    R1 i R2 są ewentualnie jednakowe albo różne i oznaczają atom wodoru, prostą albo rozgałęzioną grupę alkilową o 1 - 6 atomach węgla, prostą albo rozgałęzioną grupę alkenylową o każdorazowo 3-6 atomach węgla, przy czym ich podwójne wiązanie jest izolowane od wiązania azot-węgiel, a wymieniona wyżej grupa alkilowa, jest ewentualnie także podstawiona przez grupę hydroksylową, alkoksykarbonylową, aminokarbonylową, przy czym wyżej wymienione grupy, hydroksylowa i aminokarbonylowa są ewentualnie przyłączone do atomu węgla innego niż nienasycony i do atomu węgla znajdującego się w pozycji innej niż 1, albo
    R1 i R2 razem ze znajdującym się między nimi atomem azotu tworzą 5- do 6-członowy nasycony monocykliczny pierścień heterocykliczny, przy czym w tak utworzonym 6-członowym nasyconym monocyklicznym pierścieniu heterocyklicznym grupa metylenowa w pozycji 4 jest ewentualnie zastąpiona przez atom tlenu albo przez grupę iminową, która jest ewentualnie podstawiona grupą alkilową,
    R3 do R6 oznaczają atom wodoru,
    R7 oznacza atom wodoru, grupę cykloalkilową o 3 - 7 atomach węgla, grupę fenylową, która jest ewentualnie mono- albo di- podstawiona przez atom fluoru, chloru albo bromu, przez grupę alkilową, alkoksylową, fenylową, nitrową, aminową, trifluorometyłową, przy czym podstawniki są ewentualnie jednakowe albo różne i przy czym dwa sąsiadujące atomy wodoru w grupie fenylowej są ewentualnie zastąpione przez grupę metylenodioksy albo 1,2-etylenodioksy, dalej R7 oznacza podstawionąprzez dwa atomy chloru albo bromu i przez grupę aminową, grupę fenylową, grupę nafty Iową albo tetrahydronaftylową, dalej podstawionąprzez atom chloru, grupę tienylową, grupę furylową albo pirydylową, zaś
    A oznacza wiązanie, prostą albo rozgałęzioną grupę alkilenowąo 1-6 atomach węgla albo grupę alkenylenową o 2 - 5 atomach węgla, przy czym wszystkie wyżej wymienione części alkilowe i alkoksylowe, o ile nic innego nie zaznaczono, ewentualnie zawierają 1 - 3 atomów węgla, ich diastereoizomery i geometryczne izomery oraz ich sole.
    6. Sposób wytwarzania nowych związków o wzorze 1, w którym n oznacza 1, m oznacza liczby 1 albo 2, p oznacza liczby 0 albo 1,
    R1 i R2 są ewentualnie jednakowe albo różne i oznaczają atom wodoru, prostą lub rozgałęzioną grupę alkilową o 1 - 6 atomach węgla, prostą albo rozgałęzioną grupę alkenylową o każdorazowo 3-6 atomach węgla, przy czym ich podwójne wiązanie jest izolowane od wiązania azot-węgiel, a wymieniona wyżej grupa alkilowa, jest ewentualnie także podstawiona przez grupę hydroksylową, alkoksykarbonylową, aminokarbonylową, przy czym wyżej wymienione grupy, hydroksylowa i aminokarbonylowa są ewentualnie przyłączone do atomu węgla innego niż nienasycony i do atomu węgla znajdującego się w pozycji innej niż 1, albo
    R1 i R2 razem ze znajdującym się między nimi atomem azotu tworzą 5- do 6-członowy nasycony monocykliczny pierścień heterocykliczny, przy czym w tak utworzonym 6-członowym nasyconym monocyklicznym pierścieniu heterocyklicznym grupa metylenowa w pozycji 4 jest ewentualnie zastąpiona przez atom tlenu albo przez grupę iminową, która jest ewentualnie podstawiona grupą alkilową,
    R3 do R6 oznaczają atom wodoru,
    R7 oznacza atom wodoru, grupę cykloalkilową o 3 - 7 atomach węgla, grupę fenylową, która jest ewentualnie mono- albo di- podstawiona przez atom fluoru, chloru albo bromu, przez
    179 890 grupę alkilową, alkoksylową fenylową, nitrową, aminową, trifluorometylową przy czym podstawniki są ewentualnie jednakowe albo różne i przy czym dwa sąsiadujące atomy wodoru w grupie fenylowej są ewentualnie zastąpione przez grupę metylenodioksy albo 1,2-etylenodioksy, dalej R7 oznacza podstawionąprzez dwa atomy chloru albo bromu i przez grupę aminową, grupę fenylową, grupę nafty Iową albo tetrahydronaftylową dalej podstawionąprzez atom chloru, grupę tienylową grupę furylową albo pirydylową zaś
    A oznacza wiązanie, prostą albo rozgałęzioną grupę alkilenowąo 1-6 atomach węgla albo grupę alkenylową o 2 - 5 atomach węgla, przy czym wszystkie wyżej wymienione części alkilowe i alkoksylowe, o ile nic innego nie zaznaczono, ewentualnie zawierają 1-3 atomów węgla, ich diastereoizomerów i geometrycznych izomerów oraz ich soli, znamienny tym, że
    a. 4-fenylocykloheksanol o wzorze ogólnym 2, w którym n, m, p oraz R1 do R6 mają znaczenia podane powyżej, poddaje się reakcji w temperaturze -10 - 150°C z kwasem karboksylowym albo jego reaktywnymi pochodnymi o wzorze ogólnym 3, w którym R7 oraz A mają znaczenia wymienione powyżej, zaś X oznacza grupę hydroksylową albo reaktywną grupę odszczepialną
    b. O-acylo-4-fenylocykloheksanol o wzorze ogólnym 4, w którym n, m, p, R3 do R7 oraz A mają znaczenia wymienione powyżej, a Y oznacza reaktywną grupę odszczepialną poddaje się reakcji w temperaturze 0-100°C z aminąo wzorze ogólnym 5, w którym R1 i R2 mająznaczenia wymienione powyżej albo
    c. w celu wytworzenia związku o wzorze ogólnym 1, w którym R1 ma znaczenia wymienione powyżej, a R2 oznacza prostą lub rozgałęzionągrupę alkilowąo 1-6 atomach węgla, która jest ewentualnie podstawionąprzez grupę hydroksylową alkoksykarbonylową aminokarbonylową przy czym grupa hydroksylowa, albo aminokarbonylową jest przyłączona do atomu węgla znajdującego się w pozycji innej niż 1,0-acylo-fenylocykloalkanol o wzorze ogólnym 6, w którym n, m, p, R3 do R7, A oraz R1 mająznaczenia podane powyżej, poddaje się reakcji w temperaturze 0 100°C ze związkiem o wzorze ogólnym 7, w którym R2' oznacza prostą albo rozgałęzioną grupę alkilowąo 1 - 6 atomach węgla, która jest ewentualnie podstawiona przez grupę hydroksylową alkoksykarbonylową aminokarbonylową przy czym grupa hydroksylowa, albo aminokarbonylowa jest przyłączona do atomu węgla znajdującego się w pozycji innej niż 1, a Z1 oznacza reaktywną grupę odszczepialną i w razie potrzeby ewentualnie występującą w związkach o wzorach 2 do 7 grupę hydroksylową aminową alkiloaminową albo karboksylową przed przeprowadzeniem reakcji zabezpiecza się grupązabezpieczającą przy czym po zakończeniu reakcji tę grupę zabezpieczającą znowu odszczepia się, i/albo tak otrzymane związki o wzorze ogólnym 1 przeprowadza się w sole z nieorganicznymi albo organicznymi kwasami.
    * $ #
PL94316964A 1992-11-20 1994-04-25 Nowe O-acylo-4-fenylo-cykloheksanole, srodek leczniczy zawierajacy te zwiazki i sposób wytwarzanianowych zwiazków PL PL PL PL PL PL PL PL179890B1 (pl)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PL94316964A PL179890B1 (pl) 1992-11-20 1994-04-25 Nowe O-acylo-4-fenylo-cykloheksanole, srodek leczniczy zawierajacy te zwiazki i sposób wytwarzanianowych zwiazków PL PL PL PL PL PL PL

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4239150A DE4239150A1 (de) 1992-11-20 1992-11-20 O-Acyl-4-phenyl-cyclohexanole, deren Salze, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
PL94316964A PL179890B1 (pl) 1992-11-20 1994-04-25 Nowe O-acylo-4-fenylo-cykloheksanole, srodek leczniczy zawierajacy te zwiazki i sposób wytwarzanianowych zwiazków PL PL PL PL PL PL PL
BR9408573A BR9408573A (pt) 1992-11-20 1994-04-25 O-acil-4-fenil-ciclohexanóis seus sais medicamentos contendo estes compostos e seu uso bem como para sua preparação
PCT/EP1994/001276 WO1995029148A1 (de) 1992-11-20 1994-04-25 O-acyl-4-phenyl-cyclohexanole, deren salze, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung sowie verfahren zu ihrer herstellung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL316964A1 PL316964A1 (en) 1997-03-03
PL179890B1 true PL179890B1 (pl) 2000-11-30

Family

ID=27160120

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL94316964A PL179890B1 (pl) 1992-11-20 1994-04-25 Nowe O-acylo-4-fenylo-cykloheksanole, srodek leczniczy zawierajacy te zwiazki i sposób wytwarzanianowych zwiazków PL PL PL PL PL PL PL

Country Status (17)

Country Link
US (1) US5726205A (pl)
EP (1) EP0757669B1 (pl)
JP (1) JPH09512255A (pl)
AT (1) ATE173460T1 (pl)
BG (1) BG62961B1 (pl)
BR (1) BR9408573A (pl)
DE (2) DE4239150A1 (pl)
DK (1) DK0757669T3 (pl)
ES (1) ES2126759T3 (pl)
FI (1) FI964277A (pl)
LV (1) LV11832B (pl)
NO (1) NO307175B1 (pl)
NZ (1) NZ266138A (pl)
PL (1) PL179890B1 (pl)
RU (1) RU2130921C1 (pl)
SK (1) SK281213B6 (pl)
WO (1) WO1995029148A1 (pl)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4239150A1 (de) * 1992-11-20 1994-05-26 Thomae Gmbh Dr K O-Acyl-4-phenyl-cyclohexanole, deren Salze, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
DE19626771C2 (de) * 1996-07-03 1998-09-24 Merck Patent Gmbh 4-(4-Oxocyclohexyl)-benzamide
FR2754255B1 (fr) * 1996-10-08 1998-10-30 Synthelabo Procede de preparation de derives de trans-4-(4- aminomethylphenyl) cyclohexanols
DE19704401C1 (de) * 1997-02-06 1998-05-07 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur Herstellung von trans-4-(4-Aminomethyl)phenyl-cyclohexanolen
DE19754795A1 (de) * 1997-12-10 1999-06-17 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Urethane, ihre Thio- und Dithioanaloga, deren Salze, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
EP1485077A4 (en) * 2002-03-12 2007-07-18 Merck & Co Inc DRUGS COMBINATION THERAPY
WO2009086277A1 (en) 2007-12-20 2009-07-09 Envivo Pharmaceuticals, Inc. Tetrasubstituted benzenes
US20150150954A1 (en) 2012-07-04 2015-06-04 The University Of Sydney Treatment of inflammatory skin disorders
DK3137102T3 (da) 2014-04-16 2021-10-11 Zz Biotech Llc Apc til anvendelse til behandling af unormal kutan ardannelse

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4431564A (en) * 1981-05-01 1984-02-14 Chisso Corporation Liquid-crystalline biphenyl or terphenyl derivatives
US5391571A (en) * 1989-11-15 1995-02-21 American Home Products Corporation Cholesterol ester hydrolase inhibitors
CA2044533A1 (en) * 1990-06-29 1991-12-30 Philippe Guerry Substituted aminoalkylbiphenyl derivatives
DE4239151A1 (de) * 1992-11-20 1994-05-26 Thomae Gmbh Dr K N,N-Disubstituierte Arylcycloalkylamine, deren Salze, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
DE4239150A1 (de) * 1992-11-20 1994-05-26 Thomae Gmbh Dr K O-Acyl-4-phenyl-cyclohexanole, deren Salze, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
AU6721194A (en) 1995-11-16
BG62961B1 (bg) 2000-12-29
NO307175B1 (no) 2000-02-21
FI964277A0 (fi) 1996-10-24
EP0757669A1 (de) 1997-02-12
WO1995029148A1 (de) 1995-11-02
DE59407317D1 (de) 1998-12-24
LV11832B (en) 1997-12-20
US5726205A (en) 1998-03-10
RU2130921C1 (ru) 1999-05-27
SK135996A3 (en) 1997-05-07
NO964525L (no) 1996-10-24
AU685118B2 (en) 1998-01-15
EP0757669B1 (de) 1998-11-18
PL316964A1 (en) 1997-03-03
BR9408573A (pt) 1997-08-26
JPH09512255A (ja) 1997-12-09
FI964277A (fi) 1996-10-24
SK281213B6 (sk) 2001-01-18
NZ266138A (en) 1998-03-25
ES2126759T3 (es) 1999-04-01
LV11832A (lv) 1997-08-20
DE4239150A1 (de) 1994-05-26
DK0757669T3 (da) 1999-08-02
BG100912A (en) 1997-07-31
ATE173460T1 (de) 1998-12-15
NO964525D0 (no) 1996-10-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5455273A (en) N,N-disubstituted arylcycloalkylamines, the salts thereof, pharmaceutical compositions containing these compounds and the use thereof and processes for preparing them
PL179890B1 (pl) Nowe O-acylo-4-fenylo-cykloheksanole, srodek leczniczy zawierajacy te zwiazki i sposób wytwarzanianowych zwiazków PL PL PL PL PL PL PL
GB1561411A (en) 2-phenoxyphenyl pyrrolidines and pharmaceutical compositions containing them
JPH04327564A (ja) 新規アシルアミノフェノール化合物、それらの製造方法およびこれらの化合物を含有する医薬組成物
US5159114A (en) Acat inhibitory benzanilides
EP0824529A1 (de) Benzothiazole und benzoxazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung sowie verfahren zu ihrer herstellung
US5962507A (en) O-acyl-4-phenyl-cyclohexanols, their salts, medicaments containing such compounds, and their use, as well as a method of preparing them
KR100341037B1 (ko) O-아실-4-페닐-사이클로헥산올,이의염및이를함유하는약제학적조성물
PL173775B1 (pl) Arylideno-1-azacykloalkany i aryloalkilo-1-azacykloalkany, ich sole oraz sposób ich wytwarzania
JP4001317B2 (ja) 新規ウレタン、それらのチオ類似体及びジチオ類似体、これらの塩、これらの化合物を含む医薬組成物並びにそれらの使用及びそれらの調製方法
BG104500A (bg) Уретани, производни на азациклоалкани, техни тио- и дитиоаналози, получаването им и използването им като 2,3-епоксисквален-ланостерол-циклазни инхибитори
CZ311796A3 (en) O-acyl-4-phenyl-cycloalkanols, their salts, medicament in which the compounds are comprised and their use, as well as process for preparing thereof
CA2188784A1 (en) O-acyl-4-phenyl-cycloalkanols, their salts, medicaments containing such compounds, and their use, as well as a method of preparing them
HUT75706A (en) O-acyl-4-phenyl-cyclohexanols, medicaments containing such compounds and their use, as well as a method of preparing them
DE4438028A1 (de) Basisch substituierte N-Phenylalkyl- und N-Phenoxyalkylamide, deren Salze, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
DE4421582A1 (de) Basisch substituierte Phenylcyclohexylketone und deren Enolether, deren Salze, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
CZ20002149A3 (cs) Od azacykloalkanů odvozené urethany a jejich thio- a dithioanaloga