PL178174B1

PL178174B1 - Kompozycje farmaceutyczne do hamowania kurczliwości macicy lub stymulowania kurczliwości macicy

Info

Publication number: PL178174B1
Application number: PL94314465A
Authority: PL
Inventors: Robert E. Garfield; Chandra Yallampalli; Kristof Chwalisz; Radoslaw Bukowski
Original assignee: Garfield Robert E; Schering Ag; Chandra Yallampalli
Priority date: 1993-11-16
Filing date: 1994-11-17
Publication date: 2000-03-31
Also published as: NZ276105A; CZ291475B6; EP0730448B1; FI962109A0; NO961993L; CZ139096A3; PT730448E; JP4015185B2; AU732532B2; NO961993D0; ES2176307T3; SK63396A3; PL314465A1; HUT74465A; AU8144594A; DK0730448T3; HU9601299D0; DE69429823T2; CN1135178A; WO1995013802A1

Abstract

1. Kompozycja farmaceutyczna do hamowania kurczliwosci macicy, zawierajaca skladniki czynne oraz ewentualnie nosniki lub substancje pomocnicze, znamienna tym, ze zawiera skladniki czynne w ilosci od 5 do 10000 mg w dawce dziennej i jako skladniki czynne zawiera substrat syntazy tlenku azotu i/lub donor tlenku azotu oraz jeden lub wiecej skladników wybranych z grupy obejmujacej inhibitor prostaglandyny, prostacyklinomime- tyk, progestagen, antagoniste oksytocyny lub ß-agoniste. 5. Kompozycja farmaceutyczna do stymulowania kurczliwosci macicy, zawierajaca skladniki czynne oraz ewentualnie nosniki lub substancje pomocnicze, znamienna tym, ze zawiera skladniki czynne w ilosci od 0,5 do 1000 mg i jako skladnik czynny inhibitor tlenku azotu w polaczeniu z jednym lub wiecej skladnikiem wybranym z grupy obejmujacej antagoniste progesteronu, oksytocyne lub jej analog lub prostaglandyne. PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są kompozycje do leczenia zaburzeń kurczliwości macicy, takich jak przedwczesny poród, bolesne miesiączkowanie i inne problemy menstruacyjne (na przykład dysfunkcjonalne krwawienie z macicy) i przedłużający się poród za pomocą substratu syntazy tlenku azotu (na przykład L-argininy), donora tlenku azotu lub obu, w połączeniu z dodatkowym środkiem hamującym kurczliwość macicy (na przykład inhibitorem prostαgladyydy, progestagenem, antagonistą oksytocyny lub β-agonistą). Ponadto wynalazek dotyczy kompozycji do stymulowania kurczliwości macicy w zaburzeniach takich jak zbyt skąpe miesiączki, do wywoływania aborcji lub do stymulowania porodu albo regulowania krwawienia poporodowego, za pomocą inhibitorów tlenku azotu, takich jak ester metylowy N-nitro-L-argininy (L-NAME), w połączeniu z antagonistą progesteronu, oksytocynomimetykiem i/lub prostaglandyną.

Stan techniki

Zaburzenia kurczliwości macicy są istotnym problemem zdrowotnym. Bolesne miesiączkowanie, bolesne skurcze macicy lub skurcze podczas okresu menstruacyjnego dotykają prawie wszystkich kobiet gonadalnych. Podobnie przedwczesny poród zdarza się w przypadku znacznej części (około 10%) kobiet w ciąży i jest główną przyczyną zachorowalności i umieralności płodów. Etiologia zaburzeń kurczliwości macicy i przedwczesnego porodu są w większości nieznane i nieznana jest także skuteczna metoda hamowania kurczliwości macicy i zapobiegania objawom związanym z tymi chorobami. Z drugiej strony miliony kobiet poddaje się terapii stymulującej skurcze macicy podczas ciąży w celu aborcji, w przypadku trudnego porodu oraz dla wspomożenia skurczów macicy w porodzie o czasie. Do tego celu stosowane są takie środki jak antyprogestageny, oksytocyna i analogi prostaglandyny, ale ich skuteczność nie zawsze jest pewna, a mechanizm ich działania także nie jest znany.

Ostatnio wykazano, że tlenek azotu jest śródblonkowym czynnikiem rozluźniającym (EDRF) ze śródbłonka naczyń krwionośnych. Tlenek azotu jest uważany za głównego mediatora regulacji reaktywności naczyniowej. Tlenek azotu jest syntetyzowany z substratu, Largininy, przy udziale syntazy tlenku azotu umiejscowionej w komórkach śródbłonka. Tlenek azotu może być także generowany przy zastosowaniu różnych donorów tlenku azotu, takich jak nitroprusydek sodu, nitrogliceryna, triazotan gliceryny, 3-morfolino-sydnonimina (SIN-1), monoazotan izosorbidu, diazotan izosorbidu, etc.

Skutkiem leczenia nieciężarnych świnek morskich za pomocą L-NAME jest zwiększona kurczliwość macicy. Tak więc hamowanie kurczliwości macicy stymulowanej syntazą tlenku azotu wskazuje, że toniczne uwalnianie tlenku azotu utrzymuje macicę w stanie nieaktywnym. Podobnie, leczenie ciężarnych świnek za pomocą L-NaMe indukuje przedwczesny poród. Z drugiej strony, traktowanie prążków macicy szczura in vitro i ciężarnych świnek L-argininą hamowało skurcze. Badania te wykazały, że wytwarzanie tlenku azotu przez macicę hamuje kurczliwość macicy, a blokada jej syntezy zwiększa kurczliwość mięśni zarówno u ciężarnych jak i nieciężamych zwierząt. Tak więc substraty lub donory tlenku azotu są użyteczne terapeutycznie w zapobieganiu kurczliwości macicy, a inhibitory tlenku azotu są skuteczne w stymulowaniu skurczów macicy.

Ponieważ inhibitory prostaglandyny, antagoniści oksytocyny, β-agoniści i progestageny (progesteron) są (lub mogą być) stosowane do hamowania skurczów macicy, to substraty lub donory tlenku azotu będą szczególnie użyteczne w zapobieganiu kurczom macicy w połączeniu z tymi czynnikami. Podobnie, ponieważ antagoniści progesteronu, prostaglandyny, prostacy klino-mimetyki, cytokiny i oksytocyna są (łub mogą być) stosowane do stymulowania kurczliwości macicy, to będą szczególnie użyteczne we wzmaganiu kurczliwości macicy w połączeniu z inhibitorami tlenku azotu.

W opisie EP 0441119A2 ujawniono zastosowanie L-argininy do leczenia nadciśnienia i innych zaburzeń naczyniowych. Dokument ten sugeruje, że mechanizm działania L-argininy w tych schorzeniach jest związany z tym, że może ona być prekursorem fizjologicznym „najsilniejszego śródbłonkowego czynnika rozluźniającego, tlenku azotu”. W publikacji tej nie dyskutowano stosowania L-argininy w połączeniu z innymi czynnikami farmaceutycznie czynnymi. Nasze poprzednie zgłoszenie patentowe P-312 585 dotyczy leczenia stanu przedrzucawkowego i przedwczesnego porodu za pomocą kombinacji środka progestagennego i substratu syntazy i/lub donora tlenku azotu, ale nie rozważa się w nim zastosowań samego substratu syntazy tlenku azotu i/lub donora tlenku azotu w leczeniu zaburzeń kurczliwości macicy, ani nie rozważa się zastosowania hamowania tlenku azotu do stymulowania skurczów macicy w przypadku trudnego porodu oraz w celu aborcji i stymulacji porodu.

Celem wynalazku jest dostarczenie kompozycji do leczenia zaburzeń kurczliwości macicy za pomocą substratu i/lub donora tlenku azotu.

178 174

Celem wynalazku jest więc dostarczenie kompozycji do hamowania kurczliwości macicy, jak również kompozycji do stymulowania kurczliwości macicy w celu indukowania miesiączki i aborcji łub wspomagania porodu o czasie.

Podsumowanie wynalazku

Przedmiotem wynalazku są kompozycje do regulowania, hamowania lub stymulowania, zależnej od tlenku azotu kurczliwości macicy u ssaków płci żeńskiej.

Ssakowi płci żeńskiej dotkniętemu bolesnym miesiączkowaniem, dysfunkcjonalnym krwawieniem z macicy, przedwczesnym porodem lub krwawieniem poporodowym, w celu hamowania kurczliwości macicy, podaje się kompozycję obejmującą substrat syntazy tlenku azotu i/lub donora tlenku azotu w połączeniu z jednym lub większą ilością środków wybranych z inhibitorów prostć^a^lunc^yny, prostacyklino-mimetyków, progestagenów, antagonistów oksytocyny lub β-agomstów, do hamowania kurczliwości macicy i skutkiem tego poprawy objawów leczonego stanu.

Zgodnie z innym aspektem wynalazku, kobiecie dotkniętej zbyt skąpym miesiączkowaniem lub kobiecie ciężarnej w celu indukowania aborcji lub stymulowania porodu, podaje się kompozycję obejmującą inhibitor tlenku azotu w połączeniu z jednym lub większą ilością środków wybranych z antagonistów progesteronu, oksytocyny i/lub prostaglandyn, przy czym składniki czynne są w ilości efektywnej do stymulowania kurczliwości macicy i skutkiem tego odpowiednio do indukowania aborcji lub stymulowania porodu.

Tak więc przedmiotem wynalazku jest: a) kompozycja do hamowania kurczliwości macicy, zawierająca składniki czynne w ilości od 5 do 10000 mg/dzień, obejmująca substrat syntazy tlenku azotu i/lub donora tlenku azotu w połączeniu z jednym lub większą ilością środków wybranych z inhibitorów proslaglllndγny, prostacyklinomimetyków, progestagenów, antagonistów oksytocyny lub β-agonistów, w ilości efektywnej do hamowania kurczliwości macicy, a więc do leczenia bolesnego miesiączkowania, dysfunkcjonalnego krwawienia z macicy, krwawienia poporodowego lub do leczenia i/lub profilaktyki przedwczesnego porodu, ale nie za pomocą samego substratu syntazy tlenku azotu i/lub donora tlenku azotu, ani za pomocą substratu syntazy tlenku azotu i/lub donora tlenku azotu w połączeniu z samym progestagenem do leczenia przedwczesnego porodu; oraz b) kompozycja do stymulowania kurczliwości macicy ssaka płci żeńskiej, zawierająca składniki czynne w ilości od 0,5 do 1000 mg/dzień, obejmująca inhibitor tlenku azotu w połączeniu z jednym lub większą ilością środków wybranych z antagonistów progesteronu, oksytocyny lub analogów oksytocyny i/lub prostaglandyn, w ilości efektywnej do leczenia zbyt skąpego miesiączkowania lub do indukcji aborcji lub stymulowania porodu u kobiet ciężarnych.

Dokładne ujawnienie

Wynalazek jest użyteczny do leczenia co najmniej jednego z zaburzeń wybranych z bolesnego miesiączkowania lub innych problemów menstruacyjnych (na przykład dysfunkcjonalnego krwawienia z macicy) u kobiet nie będących w ciąży przez podawanie nie będącej w ciąży gonadalnej kobiecie, mającej objawy takich zaburzeń, jednego lub obu czynników wybranych z substratu syntazy tlenku azotu i donora tlenku azotu, pojedynczo lub dodatkowo w połączeniu z jednym lub większą ilością środków wybranych z inhibitorów prostaglllndyny (na przykład aspiryny, indometacyny), prostacyklino-mimetyków (na przykład iloprostu, cicaprostu), progestagenu, antagonistów oksytocyny i β-agonistów, w ilościach efektywnych do poprawienia tych objawów, przy czym ilość podawanego czynnika progestagennego jest biorównoważna 50-300 mg wstrzykniętego progesteronu, a ilość substratu syntazy tlenku azotu, donora tlenku azotu lub obu jest efektywna do, odpowiednio, albo podwyższenia poziomu cyrkulującej L-argininy we krwi u kobiety ciężarnej, której kompozycja jest podawana do ilości co najmniej 10-50 mmoli powyżej normalnych 50-100 pmolowych poziomów cyrkulujących, albo podwyższenia poziomów donora tlenku azotu do około 1 do 100 nmolowych (nanomolowych).

Kompozycja jest użyteczna także do leczenia nawykowych aborcji i przedwczesnego porodu u kobiet ciężarnych mających objawy tych stanów, obejmując co najmniej jeden z substratów syntazy tlenku azotu i donora tlenku azotu w ilości efektywnej do hamowania przedwczesnego porodu, w połączeniu z jednym lub większą ilością środków wybranych

178 174 z inhibitorów prostaglandyny, progestagenów, prostacyklino-mimetyków, antagonistów oksytocyny i β-agonistów, przy czym ilość podawanego środka progestagennego jest biorównoważna 50-300 mg wstrzykniętego progesteronu, a ilość substratu syntazy tlenku azotu, donora tlenku azotu lub obu jest efektywna do, odpowiednio, albo podwyższenia poziomu cyrkulującej L-argininy we krwi u kobiety ciężarnej, której kompozycja jest podawana do ilości co najmniej 10-50 βmoli powyżej normalnych 50-100 molowych poziomów cyrkulujących, albo podwyższenia poziomów donora tlenku azotu do około 1 do 100 nmolowych (nanomolowych).

Kompozycja jest także użyteczna do leczenia zbyt skąpego miesiączkowania u kobiet nie będących w ciąży oraz do indukowania aborcji lub porodu u pacjentek ciężarnych i do leczenia krwawienia poporodowego, obejmując inhibitor tlenku azotu w połączeniu z jednym lub większą ilością środków wybranych z antagonistów progesteronu, oksytocyny i/lub prostaglandyny.

Kompozycję według wynalazku stosuje się do leczenia jednego lub większej liczby zaburzeń kurczliwości macicy, takich jak bolesne miesiączkowanie i inne problemy menstruacyjne (dysfunkcjonalne krwawienie z macicy) u kobiet nie będących w ciąży lub przedwczesny poród albo przedłużony poród u pacjentek ciężarnych, korzystnie ludzi, mających objawy takich stanów lub będących kandydatami wysokiego ryzyka do takich stanów, na przykład na podstawie postępu stanu obecnego lub poprzedniego.

Ponieważ te nieprawidłowe stany u kobiet nie będących w ciąży lub ciężarnych są powodowane lub pogarszane przez subnormalną syntezę tlenku azotu, to zarówno substraty syntazy tlenku azotu jak i donory tlenku azotu, na przykład nitroprusydek sodowy, nitrogliceryna, triazotan glicerylu, 3-morfolino-sydnonimina (SIN-1), monoazotan izosorbidu i diazotan izosorbidu, są użyteczne do poprawiania objawów tych stanów, a w jednym z aspektów wynalazku stosuje się kombinację obu tych czynników. Gdy substrat tlenku azotu i/lub donor tlenku azotu stosuje się w połączeniu z jednym lub większą ilością środków wybranych z inhibitorów prostaglandyny, progestagenów, prostacyklino-mimetyków, antagonistów oksytocyny i β-agonistów, można uzyskać efekt synergistyczny.

Tak więc w aspekcie kompozycji farmaceutycznej stosuje się:

(a) jeden lub oba środki wybrane z donora tlenku azotu i/lub substratu tlenku azotu i dodatkowo jeden lub większą ilością środków wybranych z inhibitorów prostaglandyny (na przykład aspiryny, indometacyny lub ibuprofenu), progestagenów (progesteron, kaproesan hydroksyprogesteronu, norgesterel, octan medoksyprogesteronu, gestoden, etc.), antagonistów oksytocyny i β-agonistów (na przykład fenoterolu, ritodrinu, salbutamolu, terbutaliny, etc.) Korzystnie dawka L-argininy wynosi od 500 do 10000 mg.

Przykłady zakresów typowych dawek substratów NO i donorów NO (per os) są następujące:

L-arginina

Nitroprusydek sodowy Nitrogliceryna Monoazotan izosorbidu Diazotan izosorbidu

Dawka łączna 500 mg 10 g per osoba zakres 500-2000 pg/kg/dzień 0,5-10 mg 10-100 mg 10-100 mg

Poniżej przedstawiono typowe zakresy dawek doustnych substancji czynnych progestagenów i ewentualnych innych środków podawanych jednocześnie z substratem lub donorem tlenku azotu.

Progestageny: dawka dzienna biorównoważna 50-300 mg progesteronu na dzień, na przykład zawiesina do iniekcji octanu medroksyprogesteronu, dostarczająca jego dzienną dawkę 100-1000 mg albo tabletki lub drażetki dostarczające dawkę dzienną 5-10 mg/dzień; roztwór do iniekcji kaproesanu hydroksyprogesteronu, dostarczający tygodniową dawkę 250-500 mg; tabletki, kapsułki lub drażetki octanu nortindronu, dostarczające dzienną dawkę 5-20 mg.

Prostacyklino-mimetyki:

Cicaprost: 1-100 pg/kg/dzień p.o.

178 174

Iloprost: 1-100 pg/kg/dzieńp.o.

Antagoniści oksytocyny:

Atosiban®: 1-10 pg/min. i.v.

Inhibitory prostaglandyny:

Aspiryna: 1-01-0) p.o.

Drugi rodzaj komppzycji według wynalazku (b) :st<^osuje się do leczenia zbyt skąpego miesiączkowania u koobie nii bęilącj¹ cli w cińyi zal<uńozecia dąc ż^a(ja środek 0DozeΌdu(ący aborcję) i stymulowania porodu podczas normalnych nkrzezic dziecka u ciężarnych, korzystnie człowieka płci żeńskiej, mających takie objawy lub będących kandydatami wysokiego ryzyka do takiego stanu, na przykład na podstawie postępu obecnego lub poprzedniego stanu.

Ponieważ objawy te powodowane są przez podwyższone poziomy tlenku azotu, do poprawy tych objawów użyteczne są inhibitory tlenku azotu, na przykład L-NAME, L-NIO, L-NA, etc. I ich kombinacje. Ponadto gdy inhibitor tlenku azotu stosuje się w połączeniu z jednym lub większą liczbą środków wybranych z antyprogestagenów (na przykład RU 486 [mifdpristzc], onapriston), oksytocyny (na przykład Scntocicoc) i prostagla^dyn (na przykład sulproston, PGE2, etc.), można uzyskać efekt synergistycznc.

Zatem drugi aspekt kompozycji farmaceutycznej według wynalazku polega na zastosowaniu inhibitora tlenku azotu i dodatkowo jednego lub większej ilości środków wybranych z antagonistów progesteronu, cytokin, agonistów cytokin i prostkglacdyn.

Zakres dawek typowych inhibitorów tlenku azotu, na przykład L-NAME, L-NA i L-NIO (per os) wynosi 0,1 do 10 g/dzień, korzystnie od 0,1 do 10 mg/kg.

Poniżej przedstawiono typowe zakresy dawek doustnych kctcprogestagenów i innych ewentualnych środków aktywnych stosowanych jednocześnie z inhibitorami tlenku azotu.

AnSyprogestageny:

RU 486 10-600 m^j/^^^ń

Onapriston 10-600 mg/diień

ProsSagSandcny 0,1-500 mg:

Sulproston

Gemeprost

Misoprostol

PGE2

100-2000 pg/dzień i.m. lub i.v. 0,5-5 mgłdzień dopochwowo 50-5000 pgłdzień doustne 011- pg/mm iw.

100-1000 pg żelu dopochwonego

042200 pg/mm ΐ.ν

PGE2a

Oksytocyna:

Scntocicon 0,5-20 mJM/mm . ί.ν.

P-mimetyki·.

Fenoterol 0,5-3,0 pg/mm . ΐ.ν.

(Partusisten®) 20-200 mg/^/dzień /^«^usCsw

Ritodrin (Pre-par®) 20-200 mg/dzień doustnie

Sole magnezowe.

a) 1,0 do 20,0 mmoli magnezu w postaci 10 do 20% roztworu wodnego MgSO₄, MgSO4.7H2O, L-asparaginia^u Mg . HCl . 3H2O, as0orbiciacu Mg, soli magnezowej kwasu lenulSczwego, podawanie jest i.m. lub i.v.;

b) 1,0 do 20,0 mmoli magnezu w postaci tabletek, tabletek powlekanych, kapsułki, rozpuszczalnego proszku lub tabletki do żucia: MgHPO4.3H2O, cytrynian Mg · 3H2O, MgSO4, Mg-D,L-nz)doroasparaginian-HCl · 3H2O, Mg-L-wodoroasparaginSac, Mg-L-wodorogluSaminian, Mg-asparaginian, MgO.

Stosowane w wynalazku środki farmakologicznie czynne mogą być podawane w mieszaninie z Scponymi zarobkami, to jest dopuszczalnymi fkrmaceutcczcie ciekłymi, półciekłymi lub stałymi organicznymi lub nieorganicznymi nośnikami, odpowiednimi na przykład do stosowania pozajelitowego lub dojelitowego, które nie reagują niepożądanie ze związkiem czcnccm będącym z nimi w miesyknicSe. Do odpowieecich dopuszczalnych farmaceutycznie nośników należą, ale bez ograniczenia do nich, woda, roztwory soli, alkohole, oleje roślinne,

178 174 glikole polietylenowe, żelatyna, laktoza, amyloza, stearynian magnezu, talk, kwas krzemowy, ciekła parafina, olejki zapachowe, monoglicerydy i diglicerydy kwasów tłuszczowych, estry kwasów tłuszczowych z pentaerytrytolem, hydroksymetyloceluloza, poliwinylopirolidon, etc. Preparaty farmaceutyczne mogą być wyjaławiane i w razie potrzeby mieszane ze środkami pomocniczymi, na przykład środkami smarującymi, konserwantami, stabilizatorami, środkami zwilżającymi, emulgatorami, solami wpływającymi na ciśnienie osmotyczne, buforami, barwnikami, środkami smakowo-zapachowymi i/lub substancjami aromatyzującymi i podobnymi, nie oddziaływującymi szkodliwie na związki czynne.

Do podawania pozajelitowego szczególnie odpowiednie są roztwory, zwłaszcza roztwory olejowe lub wodne, jak również zawiesiny, emulsje lub implanty, w tym czopki. Dogodnymi jednostkami dawkowania są ampułki.

W korzystnym aspekcie kompozycja według wynalazku jest przystosowana do podawania doustnego.

Do podawania dojelitowego szczególnie odpowiednie sąjednostkowe formy dawkowania, na przykład tabletki, drażetki lub kapsułki, mające talk i/lub nośnik lub środek wiążący węglowodanowy lub podobne, przy czym nośnikiem korzystnie jest laktoza i/lub skrobia kukurydziana i/lub skrobia ziemniaczana; cząstkowe postacie stałe, na przykład granulki; i ciecze oraz pół-ciecze, na przykład syropy i eliksiry lub podobne, w których związek czynny jest zabezpieczony za pomocą inaczej rozpadających się powłok, na przykład przez mikrokapsułkowanie, złożone powłoki, etc.

Odpowiednie do podawania doustnego są miedzy innymi tabletki, drażetki, kapsułki, pigułki, granulki, zawiesiny i roztwory. Każda jednostka dawkowania, na przykład każda łyżka stołowa cieczy lub każda tabletka lub drażetka zawiera na przykład 5-5000 mg każdego ze składników czynnych.

Roztwory do podawania pozajelitowego zawierają na przykład 0,01-1% mg każdego ze składników czynnych w roztworze wodnym lub alkoholowym.

Substrat i/lub donor tlenku azotu może być podawany w postaci mieszaniny ze środkiem progestagennym i innym ewentualnym środkiem czynnym lub w postaci oddzielnej jednostki dawkowania, albo jednocześnie z nim, albo każdy w innym czasie w ciągu dnia.

Połączenie środków czynnych korzystnie podaje się co najmniej raz dziennie (jeśli nie są podawane w postaci, która dostarcza środki czynne w sposób ciągły), a bardziej korzystnie kilka razy dziennie, na przykład w 2 do 6 podzielonych dawkach. Typowa dawka wynosi około 0,5 do 1000 mg każdego środka czynnego, chociaż niektóre mniej czynne środki, na przykład L-arginina, wymagają wyższych dawek doustnych, na przykład 500 do 10000 mg, a inne, na przykład nitroprusydek sodowy, wymagają dawek niższych, na przykład 500-2000 pk/kg/dzień. Dawki nitrogliceryny typowo wynoszą: doustnie 2,5 mg 2 x dziennie; podjęzykowo 0,8 mg 1-4 x dziennie; a transdermalnie 0,2-,0,4 mg/h. Ponieważ dawki LD 50 większości tych środków czynnych są znane ze stanu techniki, można zacząć od podawania niskich dawek i zwiększać dawkę aż do uzyskania pozytywnego efektu lub można zacząć od podawania wyższych dawek, na przykład w sytuacji kryzysowej, i regulować dawki w dół w miarę uśmierzania objawów.

U ludzi zarówno L-arginina jak i progesteron (lub biorównoważnik innego progestagenu) powinny być podawane w stosunku, który daje poziomy w osoczu krwi około odpowiednio 1-5 mmoli/ml i 300-1000 ng/ml (0,9-3 pmoli/l). Donor NO, na przykład nitroprusydek sodu, powinien być podawany z progesteronem (lub biorównoważnikiem innego progestagenu) w stosunku, który daje poziomy w osoczu krwi około odpowiednio 1-10 pmoli/ml i 300100 ng/ml (0,9 pmoli/1).

Krótki opis rysunków

Różne inne cele, cechy i zalety wynalazku będą pełniej docenione, gdy staną się lepiej zrozumiałe po rozważeniu w połączeniu z załączonymi rysunkami, na których: fig. 1 jest rezultatem zapisu czynności macicy nieciężamych świnek morskich (pole pod krzywą [AUC] ciśnienia w macicy w mm Hg/mm² na jednostkę czasu) 1 godzinę przed oraz 2 i 3 godziny po leczeniu L-NAME (7, 12,5 i 25 mg s.c.) (n = 3 na grupę); fig. 2 przedstawia wpływ L-NAME w dawce 25 mg/dzień/zwierzę na indukowanie porodu przed terminem u świnek

178 174 morskich (50-57 dzień ciąży); fig. 3 przedstawia efekt synergistyczny L-NAME 25 mg/dzień/zwierzę, 40-47 dzień ciąży) z mifepristonem (RU 486; 10 mg/dzień/zwierzę s.c.) w indukowaniu aborcji u świnek morskich w połowie ciąży (40-47 dzień ciąży); fig. 4 przedstawia wpływ L-argininy i L-NAME na spontaniczne skurcze prążków z macicy szczura w 18 dniu ciąży; fig. 5 przedstawia zależne od dawki efekty relaksacyjne L-argininy (0,1 nM do 10 nM) na spontaniczne skurcze prążków z macicy szczura w różnych stadiach ciąży, podczas porodu i po porodzie; fig. 6 przedstawia zależność odpowiedzi od dawki L-argininy (0,6 nM do 10 nM) na spontaniczne skurcze prążków macicy dorosłych, nieciężamych szczurów po owariektomii.

Omówienie rysunków

Wykresy słupkowe na fig. 1 pokazują, że kurczliwość macicy i ciśnienie u nieciężarnych świnek morskich traktowanych L-NAME (7, 12,5 i 25 mg s.c.) zwiększają się w sposób zależny od dawki. Ciśnienie w macicy po 2 i 3 godzinach od podania L-NAME w przybliżeniu podwoiło się (ca. 10 mm Hg/mm) w porównaniu z kontrolnym zapisem przed podaniem L-NAME (ca. 10 mm Hg).

Dane na fig. 1 wskazują na zależny od czasu i dawki efekt L-NAME na wzrost aktywności macicy. Od poziomu podstawowego aktywności macicy około 10 mm Hg/mm² aktywność macicy w 2 i 3 godziny po traktowaniu L-NAME wzrosła w przybliżeniu dwukrotnie po dawkach 7 i 12,5 mg i trzykrotnie po dawce 25 mg.

W eksperymentach na ciężarnych świnkach morskich infuzja s.c. L-NAME (25 mg/dzień) począwszy od 50 dnia ciąży spowodowała przedwczesny poród (fig. 2).

Figura 3 przedstawia synergistyczny efekt L-NAME w połączeniu z RU 486 na indukcję aborcji u świnek morskich w połowie ciąży. Na tym stadium ciąży zarówno L-NAME w dawce 25 mg/dzień/zwierzę jak i RU 486 w dawce 10 mg (kontrole) pojedynczo nie indukują aborcji. Połączenie obu związków bardzo efektywnie indukuje aborcję w ciągu dwu dni u wszystkich zwierząt.

Zapisy wykresów na fig. 4 pokazują, że dodawanie do kąpieli mięśniowych L-argininy (1-3 nM) (A, B, E), nitroprusydku sodu (5 nM) (C), tlenku azotu (0,1 nM) (D) wywołuje znaczne relaksacje. Efekty L-argininy były odwracane przez L-NAME (3 nM) (B) i błękit metylenowy (0,1 nM) (E). Są to typowe zapisy dla 8-16 prążków z 6 zwierząt w każdej grupie. Każdy ruch do góry od linii podstawowej oznacza skurcz.

Zapisy wykresów na fig. 4 pokazują że dodawanie nitroprusydku sodu (SNP) powodowało znaczne rozluźnienie spontanicznie kurczących się prążków macicy po okresie opóźnienia i że tkanki w stanie rozluźnionym reagowały na chlorek potasu. Podobne zapisy otrzymano dla 12 prążków od 4 zwierząt.

Zapisy wykresów na fig. 4D pokazują rozluźnienie wywoływane przez gazowy tlenek azotu (0,1 nM). Podobne zapisy otrzymano dla 8 prążków od 4 zwierząt.

Zapisy wykresów na fig. 4 pokaźną że L-arginina (1 nM) wywołuje rozluźnienie spontanicznie kurczących się tkanek i efekty te są powtarzalne w tym samym prążku (jak na fig. 4A) i że efekt rozluźniający L-argininy (1 nM) był znoszony przez błękit metylenowy (0,1 nM) podany przed podaniem L-argininy (B).

Dodanie L-argininy (3 nM) do kąpieli mięśniowej powodowało natychmiastowe rozluźnienie (czas trwania 10-15 min.) (A). Wpływ L-argininy (3 nM) był antagonizowany przez L-NAME (3 nM) dodany podczas indukowanego przez L-argininę rozluźnienie (B). Zapisy te są typowe, a każdy ruch do góry od linii podstawowej oznacza skurcz. Podobne odpowiedzi obserwowano w 12 prążkach macicy od 6 zwierząt. Nitroprusydek sodu (SNP), będący donorem tlenku azotu, powodował rozluźnienie spontanicznie kurczącej się macicy ciężarnych szczurów w 18 dniu ciąży. Zastosowanie dodawanie nitroprusydku sodu powodowało przedłużone rozluźnienie w spontanicznie kurczących się prążkach macicy po okresie opóźnienia (C). Tkanki w stanie rozluźnionym po nitroprusydku sodu reagowały na chlorek potasu (KC1) (D).

Wpływ błękitu metylenowego na indukowane przez L-argininę rozluźnienie prążków macicy ciężarnych szczurów w 18 dniu ciąży (pokazany na E). L-arginina (1 nM) wywoły178 174 wała rozluźnienie spontanicznie kurczących się tkanek, a efekt rozluźniający L-argininy był znoszony przez błękit metylenowy (0,1 nM) dodany przed zastosowaniem L-argininy (E).

W tych eksperymentach, których wyniki przedstawia wykres na fig. 5, tkanki pozyskiwano w dniach 17-22 ciąży (d17, dl8, dl9 i ,d22), 22 dnia przed porodem i podczas spontanicznego porodu (d22 DEL, narodziny 1-3 noworodków) lub 1 (d1pp) i 2 (d2pp) dni po porodzie. Czas trwania całkowitego hamowania spontanicznych skurczów macicy był zależny od dawki. Wpływ L-argininy od stężeń 1 nM znacząco (p < 0,01) zmniejszał się podczas spontanicznego porodu i po porodzie, w porównaniu z wszystkimi innymi czasami. Każdy punkt danych oznacza średnią ± S.E.M. Całkowita liczba prążków badana w każdym okresie czasu wynosiła 8-16 od 4-6 zwierząt na grupę.

W eksperymentach, których wyniki przedstawiono na wykresie z fig. 6, nieciężame szczury po owariektomii otrzymywały przez 3 dni przed pomiarami kurczliwości iniekcje s.c. 1pg 17e-estradiolu (OVX + E), 2 mg progesteronu (OVX + P), estradiolu i progesteronu (OVX + E + P) w oleju sezamowym lub sam olej (OVX + olej). Wartości podano jako średnią ± S.E.M. dla 4 prążków dla każdego zwierzęcia dla 4 szczurów na grupę. Dane analizowano przez wielokrotne pomiary ANOVA na czterech grupach. P < 0,05 OVX + P vs OVX + E.

Z badań tych można wyciągnąć wniosek, że hamowanie syntezy tlenku azotu za pomocą L-NAME powoduje wzrost kurczliwości macicy i ciśnienia macicznego zarówno u nieciężamych jak i ciężarnych świnek morskich. Wyniki te wskazują, że tlenek azotu musi być wytwarzany przez macicę dla utrzymania narządu w stanie nieaktywnym. Ponadto zastosowanie L-NAME u ciężarnych świnek morskich powoduje przedwczesną akcję porodową i poród. Dane te wskazują, że tlenek azotu jest wymagany do utrzymania ciąży i że gdy synteza tlenku azotu jest blokowana, następuje poród.

Wyniki tych badań wskazują, że traktowanie substratem tlenku azotu (L-argininą) kurczących się prążków macicy ciężarnych i nieciężamych szczurów in vitro w znacznym stopniu hamuje kurczliwość. Podobne efekty wykazano dla prawdziwego gazowego tlenku azotu i donorów azotowych (nitroprusydek sodu). Ponadto wpływ rozluźniający macicę substratu tlenku azotu jest blokowany przez błękit metylenowy (inhibitor cyklazy guanylanowej). Badania te jasno dowodzą, że w macicy istnieje układ CGMP L-arginina - tlenek azotu i że układ ten reguluje kurczliwość macicy w stanie ciąży i w stanie nieciężamym.

Ponadto zdolność L-argininy do hamowania kurczliwości jest zmniejszona podczas akcji porodowej i,porodu. Także progesteron reguluje odpowiedź hamowania na L-argininę. Zatem badania te wykazały, że tlenek azotu może utrzymać stan nieaktywny macicy podczas ciąży, ale nie podczas porodu. Ponadto synteza tlenku azotu jest regulowana przez progesteron (up-regulacja). Tak więc zmniejszenie poziomu progesteronu w terminie porodu hamuje wytwarzanie tlenku azotu i może zatem inicjować akcję porodową.

Z tych oryginalnych badań widoczne jest, że substraty i donory tlenku azotu są użyteczne w hamowaniu kurczliwości macicy, a hamowanie syntezy lub efektów tlenku azotu jest użyteczne do stymulowania kurczliwości macicy. Ponadto, ponieważ .progesteron jest niezbędny dla skuteczności tlenku azotu, to progestagen w połączeniu z substratem i/lub donorem tlenku azotu jest użyteczną kombinacją do hamowania, natomiast kombinacja antyprogestagenu z inhibitorem tlenku azotu jest skuteczna do stymulowania kurczliwości macicy.

Ponadto, ponieważ do hamowania lub stymulowania kurczliwości macicy stosowane są inne leczenia, powyższe schematy są skuteczne do hamowania kurczliwości macicy z kombinacjami inhibitorów prostaglαdyndy, antagonistów oksytocyny, prostacyklinomimetyków i β-agonistów z substratem i/lub donorem tlenku azotu. Odwrotnie, kombinacje antyprogestagenów, prostaglandyn i cytokin z inhibitorami tlenku azotu są użyteczne do stymulowania kurczliwości macicy.

Tak więc kompozycje według wynalazku są użyteczne do leczenia kurczliwości macicy, takich jak przedwczesna akcja porodowa, krwawienie poporodowe, bolesne miesiączkowanie i inne problemy menstruacyjne (na przykład dysfunkcjonalne krwawienie z macicy) i opóźniona akcja porodowa za pomocą substratu syntazy tlenku azotu (na przykład Largininy), donora tlenku azotu lub obu z nich, w kombinacji ze środkami hamującymi kurczliwość macicy (na przykład inhibitorami prostaglandyn, prostacyklinomimetykami, progeste10

178 174 ronem, antagonistami oksytocyny i β-agonistami). Ponadto wynalazek dotyczy kompozycji do stymulowania kurczliwości macicy w zaburzeniach takich jak zbyt skąpe miesiączkowanie, indukcja aborcji i stymulowanie akcji porodowej, za pomocą inhibitorów tlenku azotu, takich jak L-NAME (ester metylowy NG-nitro-L-argininy) w połączeniu z antagonistą progesteronu, oksytocyną i/lub prostaglandyną.

Wynalazek może być również zastosowany do leczenia zaburzeń innych mięśni gładkich, na przykład mięśni gładkich układu sercowo-naczyniowego, przewodu żołądkowojelitowego, przewodu moczowego (na przykład nietrzymania moczu), etc., a także do leczenia nadciśnienia (u pacjentów płci męskiej i żeńskiej) oraz zaburzeń zakrzepowych.

Uważa się, że specjalista przy użyciu poprzedzającego opisu, bez podawania dalszych szczegółów, może wykorzystać wynalazek w najpełniejszym zakresie. Korzystne postaci wynalazku są zatem interpretowane jako wyłącznie ilustracyjne i nie ograniczają w jakikolwiek sposób ujawnienia. Niniejszym włączone są poprzez powołanie się wszystkie ujawnienia zgłoszeń, patentów i publikacji, cytowanych powyżej i poniżej.

Przykłady kompozycji do hamowania kurczliwości macicy, obejmujące ilości dzienne składników

Przykład 1.

Nieciężarnym, miesiączkującym kobietom (ca. 20 do 45 lat; 50-80 kg), mającym objawy bolesnego miesiączkowania, podawano 0,5 do 20 g dziennie L-argininę per os w trzech podzielonych dawkach aż do poprawy objawów. Następnie podawano 5 do 20 g L-argininy dziennie aż do ponownej remisji objawów.

Przykład 2.

Nieciężamym, miesiączkującym kobietom (ca. 20 do 45 lat; 50-80 kg), mającym objawy bolesnego miesiączkowania, podawano dziennie 2 x 2,5 mg nitrogliceryny zgodnie z tym samym protokołem, aż do poprawy objawów.

Przykład 3. Kompozycja do leczenia bolesnego miesiączkowania.

0,5 do 20 g L-argininy i/lub 2 x 2,4 mg nitrogliceryny, 60 mg progesteronu. Kompozycję podawano porównawczo kobietom takim jak określono w przykładzie 1.

Przykład 4. Kompozycja do leczenia bolesnego miesiączkowania.

L-arginina 0,5 do 20 g i/lub nitrogliceryna 2 x 2,5 mg; aspiryna 4 x 500 mg dziennie (inhibitor prostaglandyny). Kompozycję podawano kobietom takim jak określono w przykładzie 1.

Przykład 5. Przedwczesny poród.

Ciężarnym kobietom (ca. 20-40 lat; 50-80 kg) zwykle w drugiej połowie ciąży i wykazującym oznaki przedwczesnego porodu, włącznie z przedwczesnymi skurczami porodowymi podawano dziennie 0,5 do 20 g L-argininy w trzech podzielonych dawkach aż do poprawy objawów.

Przykład 6. Przedwczesny poród.

Ciężarnym kobietom (ca. 20-40 lat; 50-80 kg) zwykle w drugiej połowie ciąży i wykazującym oznaki przedwczesnego porodu, włącznie z przedwczesnymi skurczami porodowymi podawano dziennie 2 x 25mg nitrogliceryny aż do ustąpienia objawów.

Przykład 7. Kompozycja do leczenia przedwczesnego porodu.

L-arginina 0,5 do 20 g i/lub nitrogliceryna 2 x 2,5 mg, aspiryna 100-2000 mg (inhibitor prostaglandyny). Kompozycję podawano kobietom porównawczo takim jak określono w przykładzie 5, aż do ustąpienia objawów.

Przykład 8. Kompozycja do leczenia przedwczesnego porodu.

L-arginina 0,5 do 20 g i/lub nitrogliceryna 2 x 25 mg, fenoterol 20-200 mg. Kompozycję podawano kobietom porównawczo takim jak określono w przykładzie 5, aż do ustąpienia objawów.

Przykłady stymulowania porodu obejmujące ilości składników dzienne

Przykład 9. Stymulowanie porodu.

Ciężarnym kobietom (ca. 20-40 lat; 60-80 kg) o czasie porodu (39-41 tygodni) wykazującym oznaki słabych skurczów porodowych i otwarcia szyjki, a nie wykazującym postępu procesu parcia podano L-NAME (0,1 do 10 mg/kg dziennie w podzielonych dawkach per os w celu poprawy objawów i stymulowania porodu.

178 174

Przykład 10. Kompozycja do stymulowania porodu.

L-NAME 0,1 do 10 mg/kg, antyprogestagen, np. mifepriston [RU 486], 100-600 mg. Kompozycję podawano ciężarnym kobietom w celu uśmierzenia objawów przez 2 do 3 dni, porównawczo takim jak z przykładu 9.

Przykład 11. Kompozycja do stymulowania porodu.

L-NAME 0,1 do 10 mg/kg, prostaglandyna, np. PGE2, 0,1-1,5 pg/min. i.v. Kompozycję podawano ciężarnym kobietom w celu uśmierzenia objawów, porównawczo takim jak z przykładu 9.

Przykład 12. Kompozycja do stymulowania porodu.

L-NAME 0,1 do 10 mg/kg, oksytocyn, np. syntocinon, 0,5-20 JM/min. i.v. Kompozycję podawano ciężarnym kobietom w celu uśmierzenia objawów, porównawczo takim jak z przykładu 9.

Przykład 13. Aborcja i zakończenie ciąży.

Ciężarnym kobietom (ca. 20-40 lat; 60-80 kg) w pierwszym trymestrze (1 do 12 tygodni ciąży) pragnącym zakończyć ciążę podano L-NAME 0,1 do 10 mg/kg dziennie w celu indukowania kurczliwości macicy i zakończenia ciąży.

Przykład 14. Kompozycja stosowana do aborcji i zakończenia ciąży, obejmująca dawki dzienne.

L-NAME 0,1 do 10 mg/kg, antagonista progestagenu, np. mifepriston [RU 486], 100600 mg doustnie. Kompozycję podawano ciężarnym kobietom w celu uśmierzenia objawów, porównawczo takim jak z przykładu 13.

Przykład 15. Kompozycja stosowana do aborcji i zakończenia ciąży, obejmująca dawki dzienne.

L-NAME 0,1 do 10 mg/kg, prostaglandyn, np. sulproston 100-2000 pg/dzień i.v. lub i.m. Kompozycję podawano ciężarnym kobietom w celu zakończenia ciąży, porównawczo takim j ak z przykładu 13.

Przykład 16. Kompozycja do leczenia zbyt skąpego miesiączkowania.

L-NAME 0,1 do 10 mg, antyprogestagenu, np. RU 486, 100-600 mg/dzień i/lub prostaglandyn, np. sulproston 100-2000 pg/dzień i.v. lub i.m.; lub misoprostol 50-5000 pg/dzień doustnie. Kompozycję podawano nieciężarnym kobietom (ca. 20-40 lat; 60-80 kg), mającym problemy ze zbyt skąpym miesiączkowaniem podczas cyklu.

Powyższe przykłady można powtórzyć z podobnym sukcesem zastępując reagenty i/lub warunki działania opisane w przykładach ogólnie lub szczegółowo opisanymi reagentami i/lub warunkami działania tego wynalazku.

Na podstawie powyższego opisu specjalista może łatwo stwierdzić, jakie są istotne cechy wynalazku i może bez odchodzenia od istoty wynalazku dokonać różnych jego zmian i modyfikacji w celu dostosowania go do różnych zastosowań i warunków.

178 174

o L-NAME 2 5 mg/d o wehikulum kontrolne

Fig.2

178 174

		φ
T“	o	E CO
U	§	c
σ	ω
i	i	*

KULMULATYWNY WSPÓŁCZYNNIK ABORCJI dP

>'T co

ΌLT>

^7 ω

ca <

^7

O ^7

O

CL

U

Fig.

178 174

L-arg

Y

L-arg γ

T y

178 174

Fig. 5

178 174

CZAS TRWANIA HAMOWANIA (MIN)

Fig. 6 ovx ovx + ovx + ovx + olej E + P

E

CZYNNOŚĆ MACICY

LO O

OJ OJ

LO O LO

O

Fig

O

CO

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz.

Cena 4,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Kompozycja farmaceutyczna do hamowania kurczliwości macicy, zawierająca składniki czynne oraz ewentualnie nośniki lub substancje pomocnicze, znamienna tym, że zawiera składniki czynne w ilości od 5 do 10000 mg w dawce dziennej i jako składniki czynne zawiera substrat syntazy tlenku azotu i/lub donor tlenku azotu oraz jeden lub więcej składników wybranych z grupy obejmującej inhibitor prosl^ta^lar^dyny, prostacyklinomimetyk, progestagen, antagonistę oksytocyny lub β-rgodistę.
2. Kompozycja według zastrz. 1, zwłaszcza przeciw bolesnemu miesiączkowaniu, znamienna tym, że jako substrat tlenku azotu zawiera L-argininę w ilości od 500 do 10000 mg.
3. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że jako donor tlenku azotu zawiera nitroprusydek sodu, nitroglicerynę, trójazotan glicerylu, 3-morfolino-snddoniminę (SIN-1), monoazotan izosorbidu lub diazotan izosorbidu. ·
4. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że jako składniki czynne zawiera donor tlenku azotu oraz inhibitor prostaglandyny.
5. Kompozycja farmaceutyczna do stymulowania kurczliwości macicy, zawierająca składniki czynne oraz ewentualnie nośniki lub substancje pomocnicze, znamienna tym, że zawiera składniki czynne w ilości od 0,5 do 1000 mg i jako składnik czynny inhibitor tlenku azotu w połączeniu z jednym lub więcej składnikiem wybranym z grupy obejmującej antagonistę progesteronu, oksytocynę lub jej analog lub prostaglandynd.
6. Kompozycja według zastrz. 5, zwłaszcza do indukcji aborcji lub stymulowania porodu, znamienna tym, że zawiera inhibitor tlenku azotu w ilości od 0,1 do 10 mg/kg i stanowi go ester metylowy N-nitro-L-argininy (L-NAME) lub ekwiwalent inhibitora tlenku azotu.
7. Kompozycja według zastrz. 5 albo 6, znamienna tym, że jako składniki czynne zawiera ester metylowy N-nitro-L-argininy (L-NAME) w połączeniu z antagonistą progesteronu stosowanym w ilości od 10 do 600 mg.
8. Kompozycja według zastrz. 7, znamienna tym, że jako antagonistę progesteronu zawiera mifepriston (RU 486).
9. Kompozycja według zastrz. 5 albo 6, znamienna tym, że jako składniki czynne zawiera ester metylowy N-nitro-L-argininy (L-NAME) w połączeniu z prostaglandyną stosowaną w ilości od 0,1-5000 pg.
10. Kompozycja według zastrz. 9, znamienna tym, że jako pr()staglandynd zawiera sulproston.
11. Kompozycja według zastrz. 6, znamienna tym, że jako składniki czynne zawiera ester metylowy N-nitro-L-argininy (L-NAME) w połączeniu z oksytocyną