PL175287B1 - Sposób wytwarzania 1,2,3,4,10,14b-heksahydro-2- metylodibenzo(c,f)-pirazyno-[1,2-a]- azepiny - Google Patents

Abstract

Syosób wytwarzania l,2,3,4,lk,14b-heksahydro-2-metylodibenzo(c,f,)pirazyno-[1,2-a]-azepiny o wzorze 1, na drodze reakcji tlenku styrenu z 2-metyloaminoetanolem prowadzonej w czterech etapach przy czym w trzecim etapie do reakcji wprowadza się alkohol o-aminobenzylowy, znamienny tym, że w pierwszym etapie tlenek styrenu wprowadza się do bezwodnego 2-metyloaminoetanolu, po czym w etapie drugim surowy produkt o wzorze 2 poddaje się reakcji z chlorkiem tionylu, a otrzymany związek o wzorze 3 ekstrahuje się chlorkiem metylenu, następnie surowy związek o wzorze 3 stosuje się w etapie trzecim do alkilowania alkoholu o-aminobenzylowego w obecności połowy stechiometrycznej ilości aminy Ill-rzędowej, druga część powstającego w reakcji chlorowodoru jest przyłączana przez związek o wzorze 4, a powstały chlorowodorek związku o wzorze 4 wydzielający się w postaci stałej poddaje się w czwartym etapie cyklizacji w kwasie siarkowym i po wylaniu na lód odsącza się siarczan związku o wzorze 1, który po zawieszeniu w wodzie, alkalizuje się i ekstrahuje chlorkiem metylenu, po czym ekstrakt zatęża się i otrzymuje się związek o wzorze 1

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania 1,2,3,4,10,14b-heksahydro-2-metylodibenzo(c,f)-pirazyno-[1,2-a]-azepiny o wzorze ogólnym 1. Chlorowodorek tego związku, znanego pod nazwą mianseryna, jest stosowany w lecznictwie jako środek psychotropowy o działaniu antydepresyjnym.

Z opisu patentowego USA nr 4 217 452 znany jest sposób wytwarzania związku o wzorze i w procesie czteroetapowym. W pierwszym etapie do roztworu 2-metyloaminoetanolu w wodzie wkrapla się tlenek styrenu. Po zakończonej reakcji oddestylowuje się wodę i nadmiar 2-metyloaminoetanolu, a produkt surowy oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej, otrzymując związek, który uznano za --hyioOksy-N-metYlo-N-(2-yydroksYety]o)-fenyloetylenoamięę o wzorze 2 z wydajnością 75%. Następnie w drugim etapie prowadzi się w środowisku chloroformu reakcję wymiany dwu grup hydroksylowych w związku o wzorze 2 na grupy chlorowe przy użyciu chlorku tionylu. Z mieszaniny poreakcyjnej wydziela się na drodze ekstrakcji eterem etylowym β-yhloro-N-metyto-N-(2-chloroetylo)-fenylootylonoaminę o wzorze 3 z wydajnością 75%. W trzecim etapie związek o wzorze 3 ogrzewa się z alkoholem o-aminobenzylowym i pirydyną w środowisku dimetyloformamidu. Z mieszaniny poreakcyjnej wydziela się i (N)[(ohydroksymetylo)-fenylo]-2-fenylo-4 (N')-metylopiperaznnę o wzorze 4 z wydajnością 75%. Wydzielanie przeprowadza się ekstrahując eterem etylowym rozcieńczoną wodą mieszaninę poreakcyjną, a następnie po jej zobojętnieniu ponowną ekstrakcję eterem wolnej zasady. W czwartym etapie prowadzi się reakcję cyklizacji w środowisku stężonego kwasu siarkowego w temperaturze pokojowej. Mieszaninę poreakcyjną wylewa się na wodę z lodem i po zobojętnieniu amoniakiem ekstrahuje się produkt reakcji eterem etylowym. Po przemyciu ekstraktu wodą, rozpuszczeniu i zatężeniu otrzymuje się związek o wzorze 1 z 90% wydajnością. Sumaryczna wydajność cztorootapowoj syntezy według wyżej opisanego sposobu wynosi 38%.

Ogólnie wiadomo, że amonoliza tlenku styrenu może przebiegać dwukierunkowo. W reakcji tlenku styrenu z 2-motnloamieootanolom mogą powstać dwa związki: związek o wzorze 2 i związek o wzorze 2a aohndroksymetnlo-N-motnlo-N-(2-hyyroksyotyloeo)-boezyloamiea.

Stwierdziliśmy doświadczalnie badając mieszaniny reakcyjne i produkty amonolizy metodą chromatografii gazowej połączonej ze spektrometrią masową, że prowadząc reakcję otwarcia tlenku styrenu w wodnym roztworze 2-motyloaminootaeolu otrzymuje się produkt, który

175 287 zawiera tylko 60% związku o wzorze 2. Podobne wyniki uzyskano prowadząc reakcję w innych protonowych rozpuszczalnikach takich jak alkohol metylowy i etylowy. W konsekwencji wpływa to na znaczne zmniejszenie wydajności związku o wzorze 1 i nie potwierdza nawet deklarowanej w opisie patentowym USA nr 4 217 452 wydajności. W znanym sposobie związek o wzorze 2 oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej co jest bardzo uciążliwe w skali przemysłowej. W sposobie tym związek o wzorze 4 otrzymany w trzecim etapie oczyszcza się i wydziela na drodze ekstrakcji eterem etylowym co jest niedogodne przy prowadzeniu procesu w skali przemysłowej.

Nieoczekiwanie stwierdzono, że można otrzymać związek o wzorze 1 z wydajnością od 50 do 70% z równoczesnym pominięciem szeregu uciążliwych operacji technologicznych, jeżeli w pierwszym etapie otrzymywania związku o wzorze 1 reakcję otwarcia tlenku styrenu 2-metyloaminoetanolem prowadzi się w środowisku bezwodnym, co ukierunkowuje reakcję na tworzenie pożądanego związku o wzorze 2, którego zawartość wzrasta do około 80% - 85%. W sposobie według wynalazku do bezwodnego N-metyloaminoetanolu wkrapla się tlenek styrenu w temperaturze 25-40°C, a następnie mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w temperaturze 90-95°C w ciągu 6 godzin. Następnie pod zmniejszonym ciśnieniem oddestylowuje się nadmiar 2-metyloaminoetanolu. Otrzymuje się surowy produkt zawierający 80-85% związku o wzorze 2 z wydajnością 75-80%. Surowy produkt otrzymany w etapie pierwszym nie oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej, co znacznie ułatwia pracę w skali przemysłowej. W drugim etapie syntezy prowadzi się chlorowanie surowego związku otrzymanego w etapie pierwszym w znany sposób, przy czym ekstrakcję surowego produktu z mieszaniny poreakcyjnej prowadzi się chlorkiem metylenu zamiast eteru etylowego. Otrzymuje się z prawie 100% wydajnością surowy produkt zawierający związek o wzorze 3 oraz odpowiednią ilość związku o wzorze 3a o nazwie a-chlorometylo-N-metylo-N-f2-chloroct.ylo)-bcnzyloamina, powstałego ze związku o wzorze 2a.

W trzecim etapie alkohol o-aminobenzylowy poddaje się reakcji alkilowania surowym produktem wytworzonym w drugim etapie. Reakcję prowadzi się w obecności aminy Ill-rzędowej potrzebnej do związania połowy powstałego w reakcji chlorowodoru. Druga część chlorowodoru jest przyłączona przez powstający produkt reakcji. Z mieszaniny poreakcyjnej po ochłodzeniu niespodziewanie prawie ilościowo wypada chlorowodorek związku o wzorze 4, który po odsączeniu i przemyciu jest chromatograficznie czysty. Sposób według wynalazku eliminuje kłopotliwe metody wydzielania produktów reakcji i nieoczekiwanie mimo znacznego uproszczenia technologii pozwala otrzymać chlorowodorek związku o wzorze 4 o wysokiej czystości. W czwartym etapie syntezy do stężonego kwasu siarkowego w temperaturze pokojowej wprowadza się porcjami chlorowodorek związku o wzorze 4 i utrzymuje się mieszaninę reakcyjną w temperaturze pokojowej ciągle ją mieszając aż do zakończenia reakcji. Następnie mieszaninę poreakcyjną wylewa się na lód, po czym odsącza się wytrącony prawie ilościowo siarczan związku o wzorze 1. Wilgotny siarczan związku o wzorze 1 zawiesza się w wodzie a następnie zobojętnia i alkalizuje węglanem sodowym, a produkt ekstrahuje się chlorkiem metylenu. Ekstrakt chlorku metylenu zatęża się i otrzymuje się z 82% - 90% wydajnością związek o wzorze 1 przeprowadzając otrzymaną zasadę w znany sposób w chlorowodorek uzyskuje się chlorowodorek mianseryny odpowiadający wymogom farmakopealnym.

W pierwszym etapie syntezy związku o wzorze 1 prowadzenie procesu otwarcia tlenku styrenu bezwodnym 2-metyloaminoetanolem pozwala na uzyskanie surowego produktu o dużej zawartości związku o wzorze 2. Surowy produkt uzyskany w etapie pierwszym w sposobie według wynalazku bez oczyszczania na kolumnie chromatograficznej poddawany jest bezpośrednio dalszej przemianie, co jest bardzo korzystne w skali przemysłowej. Niezwykle korzystne w sposobie według wynalazku w trzecim etapie syntezy jest wydzielanie czystego chlorowodorku związku o wzorze 4 z pominięciem bardzo uciążliwych operacji wydzielania zasady według znanej metody. Wydzielanie siarczanu związku o wzorze 1 w czwartym etapie syntezy pozwala na ominięcie zabojętniania i alkalizowania dużej ilości kwaśnego odcieku poreakcyjnego.

Poniższe przykłady wyjaśniają sposób według wynalazku nie ograniczając jego zakresu.

Przykład I. Do 112,5 g 2-metyloaminoetanolu wkrapla się 120 g tlenku styrenu w czasie 1 godziny w temperaturze 25-40°C (reakcja egzotermiczna). Następnie mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do temperatury 90°C i w temperaturze 90-97°C utrzymuje się przez sześć

175 287 godzin. Następnie pod zmniejszonym ciśnieniem oddestylowuje się nieprzereagowaną aminę. Otrzymuje się 177,5 g surowej e-hydroksy-N-metylo-N-(2-hydroksyetylo)-fenyloetylenoaminy o zawartości 83% wagowych oznaczonej LC z MS stanowi 75,6% wydajności teoretycznej.

g p-hydroksy-N-metylo-N-(2-hydroksyetylo)-fenyloetylenoaminy o zawartości 83% wagowych rozpuszcza się w 120 ml chloroformu i całość ochładza się do temperatury 0-5°C. Następnie w temperaturze 0-10°C w ciągu 1 godziny wkrapla się roztwór 40 ml chlorku tionylu w 60 ml chloroformu. Następnie całość wolno ogrzewa się przez dalsze 2 godziny, po czym oddestylowuje się nadmiar chlorku tionylu i chloroformu.

Pozostałość oziębia się rozpuszcza w 150 ml wody i do otrzymanego roztworu dodaje się węglan sodowy do uzyskania odczynu alkalicznego. Produkt ekstrahuje się 200 ml chlorku metylenu. Po zatężeniu otrzymuje się 38 g surowej e-chloro-N-metylo-N-(2-chloroetylo)fenyloetylenoaminy o zawartości 77% wagowych co stanowi 99% wydajności teoretycznej.

g p-chloro-N-metylo-N-(2-chloroetylo)-fenyloetylenoaminy o zawartości 77% wagowych rozpuszcza się w 90 ml DMF (dimetyloformamid) i do otrzymanego roztworu dodaje się 20 g alkoholu o-aminobenzylowego a następnie wkrapla się 22,2 ml trietyloaminy. Całość miesza się około 0,5 godziny, po czym ogrzewa się w temperaturze 80-90°C w ciągu 3 godzin. Mieszaninę poreakcyjną ochładza się do temperatury <10°C. Następnie odsącza się wydzielony produkt. Osad maceruje się i przemywa etanolem nasyconym gazowym chlorowodorem. Po rozpuszczeniu otrzymuje się 36 g chlorowodorku 1 (N)-[(o-hydroksymetylo)fenylo]-2-fenylo-4(N')-metylopiperazyny o zawartości 94% wagowych co stanowi 84,1% wydajności teoretycznej. Produkt zawiera 6% chlorowodorku trietyloaminy.

g chlorowodorku 1(N)[o-hydroksymetyleno)fenylo-2-fenylo-4-(N')-metylopiperazyny o zawartości 94% wagowych dodaje się małymi porcjami do 100 ml stężonego kwasu siarkowego. Następnie, po zakończonej reakcji otrzymany roztwór wylewa się wolno do 280 g pokruszonego lodu, po czym szybko odsącza się wydzielony siarczan produktu. Wilgotny siarczan produktu zawiesza się w 500 ml wody i zobojętnia węglanem sodowym. Następnie produkt ekstrahuje się 300 ml chlorku metylenu.

Po zatężeniu otrzymuje się 21 g 1,2,3,4,10,14b-heksahydro-2-metylodibenzo-(c,f)-pirazyno[1,2-a]-azepiny o zawartości 100% wagowych co stanowi 82% wydajności teoretycznej. Otrzymaną zasadę rozpuszcza się w etanolu i do otrzymanego roztworu dodaje się etanol nasycony gazowym chlorowodorem, prawie natychmiast wypada osad chlorowodorku. Po odsączeniu i wysuszeniu otrzymuje się prawie ilościowo chlorowodorek 1,2,3,4,10-14b-heksahydro-2-metylodibenzo-(c,f)-pirazyno[2a]-azepiny o temperaturze topnienia 265-267°C z rozkładem.

Przykład II. Do 112,5 g 2-metyloaminoetanolu wkrapla się 120 g tlenku styrenu w czasie 1 godziny w temperaturze <45°C (reakcjaegzotermiczna). Następnie mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do temperatury 93°C i w temperaturze 93-97°C utrzymuje się przez 6 godzin. Następnie pod zmniejszonym ciśnieniem oddestylowuje się nieprzereagowaną aminę. Otrzymuje się 176 g surowej e-hydroksy-N-metylo-N-(2-hydroksyetylo)-fenyloetylenoaminy o zawartości 85,7% wagowych (oznaczonej metodą GLC z MS) co stanowi 77,4 wydajności teoretycznej.

g β-hydroksy -N-metylo-N-(2-hydroksyetylo)-fenyloetylenoaminy o zawartości 85,7% wagowych rozpuszcza się w 120 ml chloroformu i całość ochładza się do temperatury 0-5°C. Następnie w temperaturze <10°C w ciągu 1 godziny wkrapla się roztwór 40 ml chlorku tionylu w 60 ml chloroformu. Następnie całość wolno ogrzewa się przez dalsze 2 godziny, po czym oddestylowuje się nadmiar chlorku tionylu i chloroformu. Pozostałość oziębia się rozpuszcza w 150 ml wody i do otrzymanego roztworu dodaje się węglan sodowy do uzyskania odczynu alkalicznego. Produkt ekstrahuje się 200 ml chlorku metylenu. Po zatężeniu otrzymuje się 35,6 g surowego β-chloro-N-metylo-N-chloroetylo-fenyloetylenoaminy.

g surowego produktu o zawartości około 87,7 wagowych e-chloro-N-metylo-N-(2cbloroetylo)-fenylenoaminy rozpuszcza się w 40 ml DMF i do otrzymanego roztworu dodaje się

8,5 g alkoholu o-aminobenzylowego a następnie wkrapla się 5,6 g pirydyny. Całość miesza się około 0,5 godziny, po czym ogrzewa się w temperaturze 70-80°C w ciągu 1 godziny. Mieszaninę poreakcyjną ochładza się do temperatury <10°C. Następnie odsącza się wydzielony produkt i

175 287 przemywa niewielką ilością DMF. Po wysuszeniu otrzymuje się 17,5 g chlorowodorku 1(N)-[ohydroksymetylo)-fenylo]-2-fenylo-4(N')-metylopiperazyny jednorodnej chemicznie co stanowi 99,3 wydajności teoretycznej.

g chlorowodorku 1(N)[(o-hydroksymetylo)-fenylo]-2-fenylo-4(N')-metylopiperazyny dodaje się małymi porcjami do 30 ml stężonego kwasu siarkowego. Całość miesza się w temperaturze pokojowej około 3 godzin. Następnie po zakończonej reakcji otrzymany roztwór wylewa się wolno do 100 g pokruszonego lodu, po czym szybko odsącza się wydzielony siarczan produktu reakcji. Wilgotny siarczan produktu reakcji zawiesza się w 150 ml wody i zobojętnia węglanem sodowym. Następnie produktu ekstrahuje się 100 ml chlorku metylenu. Po zatężeniu otrzymuje się 8 g chromatograficznie czystej 1,2,3,4,1O,14b-heksahydro-2-metylo- dibenzo(c,f)-pirazy no[ 1,2,-a)-azepiny, co stanowi 96,4% wydajności teoretycznej. Całkowita wydajność w przeliczeniu na tlenek styrenu wynosi 69,3.

175 287

Cl

HOCH,

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz Cena 2,00 zł

Claims (1)

1. Zastrzeżenie patentowe

   Sposób wytwarzania 1,:2,3,4,10,14b-heksahydro-2-metylodibenzo(c,f,)pirazyno-[ 1,2-a]azepiny o wzorze 1, na drodze reakcji tlenku styrenu z 2-metyloaminoetanolem prowadzonej w czterech etapach przy czym w trzecim etapie do reakcji wprowadza się alkohol o-aminobenzylowy, znamienny tym, że w pierwszym etapie tlenek styrenu wprowadza się do bezwodnego 2-metyloaminoetanolu, po czym w etapie drugim surowy produkt o wzorze 2 poddaje się reakcji z chlorkiem tionylu, a otrzymany związek o wzorze 3 ekstrahuje się chlorkiem metylenu, następnie surowy związek o wzorze 3 stosuje się w etapie trzecim do alkilowania alkoholu o-aminobenzylowego w obecności połowy stechiometrycznej ilości aminy Ill-rzędowej, druga część powstającego w reakcji chlorowodoru jest przyłączana przez związek o wzorze 4, a powstały chlorowodorek związku o wzorze 4 wydzielający się w postaci stałej poddaje się w czwartym etapie cyklizacj i w kwasie siarkowym i po wylaniu na lód odsącza się siarczan związku o wzorze 1, który po zawieszeniu w wodzie, alkalizuje się i ekstrahuje chlorkiem metylenu, po czym ekstrakt zatęża się i otrzymuje się związek o wzorze 1.