[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

PL162957B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych pirymidyny PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL - Google Patents

Sposób wytwarzania nowych pochodnych pirymidyny PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Info

Publication number
PL162957B1
PL162957B1 PL28263989A PL28263989A PL162957B1 PL 162957 B1 PL162957 B1 PL 162957B1 PL 28263989 A PL28263989 A PL 28263989A PL 28263989 A PL28263989 A PL 28263989A PL 162957 B1 PL162957 B1 PL 162957B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
alkyl
hydrogen
group
halogen
compound
Prior art date
Application number
PL28263989A
Other languages
English (en)
Inventor
Alistair Ainslie Miller
Malcolm Stuart Nobbs
Richard Martin Hyde
Michael John Leach
Original Assignee
Wellcome Found
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB888828620A external-priority patent/GB8828620D0/en
Priority claimed from GB898908561A external-priority patent/GB8908561D0/en
Priority claimed from GB8918893A external-priority patent/GB8918893D0/en
Application filed by Wellcome Found filed Critical Wellcome Found
Publication of PL162957B1 publication Critical patent/PL162957B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5355—Non-condensed oxazines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/54—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and etherified hydroxy groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/56—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/50—Three nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/56—One oxygen atom and one sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/58—Two sulfur atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

1 S p o só b w y tw arzan ia n ow ych p och odn ych piry-- m id yny o o g ó ln y m w zo rze 1, w k tó ry m R 1 o zn a cza grupe am in o w a , a R2 o zn a cza atom ch lo ro w ca , hyd roksyl, a lk o k sy l lu b grup e o w zo rze NR9R10, w którym R 9 i R10 n iezalez nie o zn a cza ja atom w o d o ru lu b alk il, R3 oznacza atom w o d o ru , alk il, p e rch lo ro w co a lk il, grupe am in ow a, grupe a lk ilo a m in o w a , gru p e d ia lk ilo am in o w a, grupe c yja n o w a , gru p e n itrow a, atom ch lo ro w ca , h yd roksyl lub a lk o k sy l, R4 o zn a cza atom c h lo r o w c a ;R 5, R 6 i R7 nieza- lez nie o z n a czaja atom w o d o ru , atom ch lo row ca lub alkil, a lb o tez R 4 i R 5 lub R 5 i R6 tw orza razem grupe - C H = C H -C H = C H - alb o grup e -C H 2-C H Z -C H 2-CH 2-, a w ó w czas R7 o zn a cza atom w o d o ru , a R8 o zn acza atom w o d o ru , p rzy czym gru p y a lk ilo w e lub ugru p ow an ia alk i- low e w zaw ierajacych je gru p ach m aja 1 - 4 atom ów w egla, a ta k ze ich a d d y cy jn y ch soli z kw asam i, znam ienny tym , ze zw ia ze k o o g ó ln y m w zo rze 2, w którym p o d staw - niki od R3 d o R8 m aja zn aczen ie p od an e w yzej, L oznacza grup e m eto k sy lo w a, a Y o z n a cz a grup e cyja n o w a , p od- daje sie reakcji ze zw ia zk iem o ogóln ym w zorze 3, w k tó rym R 1 m a w yzej p od an e zn aczen ie, lub je g o sola, po czym zw ia ze k o w zorze 1 w yo d reb n ia sie w postaci zasady lub ad d ycyjn ej soli z kw asem i ew entualnie przeprow adza sie w olna zasade w ad d y cy jn a sól z kw asem lub sól prze- p ro w a d za sie w inna a d d y cy jn a sól z kw asem , w zglednie p o w staly zw ia ze k lu b je g o sól p rzep ro w a d za sie w inny zw iazek o w zo rze 1 lub je g o ad d ycyjn a sól z kwasem . PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych pirymidyny, użytecznych w leczeniu zaburzeń i schorzeń ośrodkowego układu nerwowego /OUN/.
Glutaminian jest pobudzającym aminokwasem, który działa jako przekaźnik nerwowy. Jeśli jednak jego stężenie pozakomórkowe jest wystarczająco duże, glutaminian działa jako silna
162 957 neurotoksyna, zdolna do uśmiercania neuronów w ośrodkowym układzie nerwowym (Rothman i Onley, /1986/ Prog.Brain.Res., 63,69). Stwierdzono, że z neurotoksycznym działaniem glutaminianu związanych jest szereg zaburzeń i schorzeń ośrodkowego układu nerwowego, takich jak niedokrwienie mózgu, padaczka i przewlekłe zaburzenia zwyrodnieniowe w układzie nerwowym, takie jak choroba Alzheimer'a zaburzenia układu motorycznego i pląsawica Huntingtona (Melrum, Clinical Science /1985/ 68,113-122). Na dodatek stwierdzono, że glutaminian odgrywa rolę w innych zaburzeniach neurologicznych, takich jak depresja maniakalna, depresja, schizofrenia, wzmożone ciśnienie śródczaszkowe, przewlekłe bóle, newralgia nerwu trójdzielnego i migrena.
W europejskim zgłoszeniu patentowym nr 21 121 ujawniono grupę 3,5-diamino-6-(podstawiony-fenylo}-l,2,4-triazyn, skutecznych w leczeniu zaburzeń OUN, np.w leczeniu padaczki. Wykazano, że jeden ze związków opisanych w tym zgłoszeniu, 3,5-diamino-6-(2,3-dichlorofenylo)1,2,4-triazyna (lamotrigina) hamuje uwalnianie pobudzających aminokwasów, glutaminianu i asparagnianiu (Leach i inni, Epilepsia 27, 490-497, 1986; A. A Miller i inni, New anticonvulsant drugs. Wyd.Meldrum i Portret, 165-177, 1987).
Obecnie nieoczekiwanie odkryto, że pewne nowe pochodne pirymidyny są silnie działającymi inhibitorami uwalniania glutaminianu. Związki te są użyteczne w leczeniu wyżej wspomnianych zaburzeń i schorzeń ośrodkowego układu nerwowego. Związki pirymidynowe o wzorze 1 są również inhibitorami uwalniania asparaginianu.
Tak więc sposobem według wynalazku wytwarza się związki o ogólnym wzorze 1, w którym Ri i R2 niezależnie oznaczają atom wodoru, atom chlorowca, hydroksyl, alkoksyl, alkil, grupę alkilotio lub grupę o wzorze NR9R10, w której R9 i R10 niezależnie oznaczają atom wodoru, alkil, aryl lub aryloalkil, względnie razem z atomem azotu, do którego są przyłączone, tworzą pierścień ewentualnie podstawiony jedną lub więcej grupami alkilowymi oraz ewentualnie zawierający następny heteroatom; R3 oznacza atom wodoru, alkil ewentualnie podstawiony jednym lub więcej rodnikami chlorowcowymi, grupę aminową, grupę alkiloaminową, grupę dialkiloaminową, grupę cyjanową, grupę nitrową, atom chlorowca, karbamoil, hydroksyl, karboksyl, alkoksyl, grupę alkilotio, alkilotioalkil, S(O)„-alkil, di(alkoksy)alkil, grupę o wzorze -C(R):NOH, -COR lub -CO2H, w których R oznacza atom wodoru lub alkil, albo grupę o wzorze CH2X, w której X oznacza hydroksyl, alkoksyl, aryloksyl, aryloalkiloksyl, atom chlorowca, grupę cyjanową, grupę o wzorze -NR9R10, w której R9 i R10 mają znaczenie podane wyżej, grupę alkilotio, S(O)n-alkil, gdzie n równe jest 1 lub 2, albo grupę SO>N(Z)2, w której Z niezależnie oznaczają atom wodoru lub alkil, R4, R5, Re, R7 i Rs oznaczają niezależnie atom wodoru, atom chlorowca, alkil, perchlorowcoalkil, grupę cyjanową, karbamoil, karboksyl, grupę o wzorze COR, grupę nitrową, grupę aminową, grupę alkilosulfonyloaminową, alkoksyl S(O)n-alkil, w którym n równe jest 1 lub 2 albo grupę SO2N(Z)2, w której Z ma wyżej podane znaczenie, albo też R4 i R5 lub R5 i Re stanowią razem grupę -CH = CH-CH = CH- lub grupę -CH2-CH2-CH2-CH2-, przy czym R7 i Re oznaczają wówczas atomy wodoru, a ewentualnie jeden z atomów azotu w pierścieniu pirymidynowym może być N-zalkilowany lub ewentualnie może mieć postać N-tlenku, przy czym powyższe grupy alkilowe lub ugrupowania alkilowe w grupach zawierających alkile, zawierają 1-6 atomów węgla, a grupy arylowe lub ugrupowania arylowe w grupach zawierających aryle, zawierają 6 lub 10 atomów węgla.
Pewne związki o wzorze 1 są chiralne i zrozumiałe jest, że w takich przypadkach wzór 1 odnosi się zarówno do mieszaniny racemicznej jak i do poszczególnych enancjomerów takich związków. Zrozumiałe jest również, że w przypadku, gdy jeden lub więcej z podstawników R1, R2 i R3 oznacza hydroksyl, to związki mogą również występować w odmianach tautomerycznych.
Korzystną grupę związków o wzorze 1, będących silnymi inhibitorami glutaminianu, stanowią te związki, w których jeden spośród R1 i R2 oznacza grupę aminową, a drugi jest wybrany z grupy obejmującej grupę aminową, hydroksyl, atom chlorowca, grupę morfolinową, piperazynyl, Nalkilopiperazynyl, grupę Ν,Ν-dialkilową, grupę N-alkiloaminową lub grupę alkilotio, R3 oznacza alkil ewentualnie podstawiony jednym lub więcej atomami chlorowca albo alkil, grupę alkilotio, atom wodoru, alkoksyl, atom chlorowca, karboksyl, karbamoil lub grupę CH2X, w której X oznacza hydroksyl, fenoksyl, benzyloksyl, alkoksyl lub grupę alkilotio, jeden z podstawników R4 i Rs oznacza atom chlorowca, a drugi atom chlorowca lub wodoru, R6 oznacza atom chlorowca,
162 957 atom wodoru, grupę nitrową lub grupę aminową, Rz oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupę cyjanową, grupę alkilotio, grupę SOzN(Z)2, w której Z ma wyżej podane znaczenie, alkil, grupę nitrową, grupę aminową lub grupę metanosulfonamidową, a Re oznacza atom wodoru lub chlorowca.
Zgodnie z wynalazkiem Ri korzystnie oznacza hydroksyl, grupę aminową, N-alkiloaminowę, Ν,Ν-dialkiloaminową, morfolinową, piperazynyl lub N-alkilopiperazynyl, R2 korzystnie oznacza atom chloru, grupę aminową, Ν,Ν-dialkiloaminową lub piperydynową, R3 korzystnie oznacza atom wodoru, alkil, metoksymetyl, trifluorometyl, benzyloksymetyl, fenoksymetyl lub metylotiometyl, a podstawniki od R4 do Re są korzystnie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru i atom chloru, z tym że korzystnie podstawniki alkilowe zawierają 1-4 atomy węgla.
We wzorze 1 korzystnie co najmniej jeden z pdstawników R1 i R2 oznacza grupę aminową, a drugi grupę aminową, piperazynyl lub N-metylopiperazynyl, grupę N-alkiloaminową lub Ν,Νdialkiloaminową, a R3 oznacza atom wodoru, metyl, trifluorometyl lub metoksymetyl.
We wzorze 1 korzystnie dwa z podstawników R4, Rs i R7 oznaczają atomy chloru, a jeszcze korzystniej wszystkie trzy podstawniki, R4, Rs i R7, oznaczają atomy chloru. Związki takie są bardzo silnymi inhibitorami uwalniania glutaminianu. Do korzystnych przykładowych grup o wzorze NR9R10 należy grupa aminowa, N-metyloaminowa, N-etyloaminowa, N,N-dimetyloaminowa, piperazynylowa, N-metylopiperazynylowa, piperydynylowa i morfolinową.
Szczególnie korzystną grupę związków o wzorze 1 stanowią te związki, w których R1 wybrany jest z grupy obejmującej grupę aminową, piperazynylową, N-metylopiperazynylową, N-morfolinową, Ν,Ν-dimetyloaminową i N-etyloaminową, R2 oznacza grupę aminową, R3 jest wybrany z grupy obejmującej trifluorometyl, atom wodoru, metyl, benzyloksymetyl, metoksymetyl i metylotiometyl, R4 oznacza atom chloru, co najmniej jeden z podstawników Rs, Re i R7 oznacza atom chloru, a pozostałe oznaczają niezależnie atom wodoru, atom chloru lub grupę nitrową, a Re oznacza atom wodoru, albo też R4 i Rs oznaczają atomy wodoru, Rs i R7 oznaczają atomy chloru, a Re oznacza atom wodoru, atom chloru lub grupę nitrową.
Sposobem według wynalazku wytwarza się także podgrupę związków o wzorze 1, które będąc silnymi inhibitorami uwalniania glutaminianu wykazują jedynie słabe (IC50 > 20μΜ) lub nieznaczne działanie inhibitujące w stosunku do enzymu reduktazy dihydrofolianowej. W tym zakresie korzystne są te związki o wzorze 1, wytworzone sposobem według wynalazku, w których podstawniki od R1 do Re mają znaczenie podane wyżej, z tym że jeśli R7 oznacza atom chlorowca, to R3 oznacza atom wodoru, perchlorowcoalkil, metyl lub metoksymetyl, i/lub Re oznacza grupę nitrową i/lub R1 oznacza grupę N-alkilopiperazynylową, morfolinową, Ν,Ν-dimetyloaminową lub N-etyloaminową.
Zgodnie z wynalazkiem sposób wytwarzania związków o wzorze 1 polega na tym, że związek o wzorze 2, w którym podstawniki od R3 do Re mają znaczenie podane wyżej, L oznacza grupę odszczepiającą się, a Y oznacza grupę cyjanową, karboksyl lub alkoksykarbonyl, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze ogólnym 3, w którym R1 ma wyżej podane znaczenie, lub jego solą, po czym związek o wzorze 1 wyodrębnia się w postaci zasady lub jej addycyjnej soli z kwasem i ewentualnie przeprowadza się wolną zasadę w jej addycyjną sól z kwasem lub sól przeprowadza się w inną addycyjną sól z kwasem, względnie powstały związek lub jego sól przeprowadza się w inny związek o wzorze 1 lub jego addycyjną sól z kwasem.
Jest oczywiste, że pewne związki o wzorze 3, np. te, w których R1 oznacza hydroksyl, występują w odpowiedniej formie tautomeiycznej (np. jako mocznik).
Jako przykłady przekształceń związków o wzorze 1, w przypadku, gdy w produkcie wytworzonym sposobem według wynalazku jeden z podstawników R1, R2 lub R3 oznacza hydroksyl, można wymienić chlorowcowanie związku np. za pomocą odczynnika Vilsmeiera Haack'a lub tlenochlorku fosforu (POCI3) do odpowiedniego związku chlorowcowego. Związek ten można następnie przeprowadzić w związek o wzorze 1, w którym R1, R2 lub R3 oznacza grupę alkilotio w wyniku reakcji z odpowiednim alkilotiolanem, lub w odpowiedni aminozwiązek, w którym R1, R2 lub R3 oznacza grupę o wzorze NR9R10, w wyniku reakcji z odpowiednim związkiem aminowym w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak alkanol, np. etanol, albo też przeprowadzić w odpowiedni związek, w którym R1, R2 lub R3 oznacza alkoksyl, w wyniku reakcji z odpowiednim alkoholanem.
162 957
Jeśli wymagane jest otrzymanie związku o wzorze 1, w którym jeden z podstawników od R4 do Re oznacza grupę nitrową, to można go uzyskać z odpowiedniego związku o wzorze 1, w którym jeden z podstawników od R4 do Re oznacza atom wodoru, przeprowadzając nitrowanie w zwykłych warunkach, np. stosując kwas siarkowy i azotan potasowy, po czym uzyskany związek można przeprowadzić w odpowiedni związek aminowy prowadząc zwykłą redukcję, np. z zastosowaniem PtO2, AcOH i Hz.
Zrozumiałe jest również, ze ammozwiązki lub chlorowcozwiązki przeprowadzić można w związki, w których postawniki od R4 do Re mają wyżej podane znaczenie, dokonując zwykłych przekształceń, np. poprzez sole dwuazomowe. Jeśli R3 oznacza alkil, to można go przeprowadzić w perchlorowcoalkil lub chlorowcowany alkil w reakcji z odpowiednim chlorowcem lub Nchlorowcosukcymmidem (NXS) w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak kwas octowy.
Związki, w których R3 oznacza grupę CH/OEt/2 przekształcić się w odpowiedni aldehyd w wyniku hydrolizy rozcieńczonym kwasem (kwasami), który następnie można zredukować do odpowiedniego alkoholu za pomocą znanego środka redukującego (np. borowodorku sodowego, NaBH4) lub przeprowadzić w odpowiedni oksyn (stosując chlorowodorek hydroksyloaminy w etanolu), który z kolei przeprowadzić można w odpowiedni związek cyjanowy stosując np. bezwodnik trifluorooctowy (TFAA), a następnie w odpowiedni związek amidowy stosując stężony kwas siarkowy. Alternatywnie aldehyd można utlenić za pomocą KMnO4 (nadmanganianu potasu) uzyskując odpowiedni kwas, który można następnie poddać reakcji z alkoholem uzyskując odpowiedni ester.
Jeśli w produkcie wytworzonym sposobem według wynalazku R3 oznacza grupę o wzorze CH2OR, w której R oznacza alkil lub aryloalkil, to grupę tą można przekształcić w grupę o wzorze CH2X w wyniku reakcji z ΗΧ (X oznacza atom chlorowca), np. w kwasie octowym, po czym grupę tę można przekształcić w grupę cyjanową, np. działając cyjankiem sodowym i DMF, w grupę fluorometylową działając np. fluorkiem cezowym (CsF) lub w grupę o wzorze CH2N(Z)2 w wyniku reakcji z odpowiednią aminą. Alternatywnie grupę CH2OR można odalkilować uzyskując odpowiedni alkohol, np. w wyniku działania za pomocą MeaSiJ, a alkohol ten można przeprowadzić w grupę fluorometylową za pomocą trójfluorku dietyloaminosiarki (DAST).
Jeśli podstawniki od R3 do Re zawierają grupę alkilotio, to grupę tą można utlenić do odpowiedniego sulfotlenku lub sulfonu, stosując np. MCPBA (kwas metachloronadbenzoesowy).
Zrozumiałe jest, ze można dokonać również innych przekształceń wymaganych przez specjalistów, z wykorzystaniem standardowych technik postępowania.
Do przykładowych odpowiednich grup odszczepiających się (L) należą: C1-4 alkoksyl, atom chlorowca, grupa o wzorze NR9R10 określonym powyżej, np. grupa anilinowa, morfolinowa, C1-4 alkiloaminowa, benzyloaminowa lub grupa alkilotio. We wzorze 3 Ri korzystnie oznacza hydroksyl, alkoksyl, grupę alkilotio lub grupę o wzorze NR9R10 określonym powyżej. Jeszcze korzystniej Ri oznacza grupę aminową, alkiloaminową, dialkiloaminową, piperazynylową lub N-metylo iperazynylową.
Korzystnie reakcję związku o wzorze 2 ze związkiem o wzorze 3 prowadzi się w rozpuszczalniku niewodnym, np. w alkanolu takim jak etanol, w podwyższonych temperaturach, np. w zakresie 50-110°C, w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin, w obecności zasady, korzystnie alkoholanu takiego jak etanolan sodowy.
Związek o wzorze 1 lub jego addycyjną sól z kwasem wytwarzać można również w reakcji związku o wzorze 3 ze związkiem o wzorze 4, w którym podstawniki od R3 do Re oraz Y mają wyżej podane znaczenie. Reakcję korzystnie prowadzi się w rozpuszczalniku niewodnym, np. w alkanolu takim jak etanol, w podwyższonych temperaturach, korzystnie we wrzeniu w warunkach powrotu skroplin.
Związki o wzorze 4 wytwarzać można znanymi sposobami (JACS, 1951, 73, 3763-3770).
Związki o wzorze 2 wytwarzać można znanymi sposobami (patrz JACS, wyżej), np. w reakcji związku o wzorze 4 z diazometanem lub alkiloortoestrami (JACS, 1952,74,1310-1313), albo przez kondensację z aminą.
Jeśli we wzorze 3 R1 oznacza piperazynyl lub alkilopiperazynyl, to związki takie wytwarzać można znanymi sposobami, np. w reakcji znanego związku o wzorze 3, w którym Ri oznacza grupę alkilotio, z odpowiednią aminą, np. z N-metylopiperazyną. Reakcję tą korzystnie przeprowadza się w tamperaturze pokojowej w wodzie.
Związki o wzorze 1 można również wytwarzać w reakcji związku o wzorze 5, w którym Y i R3 mają znaczenie podane wyżej, a Rn 1 R12 oznaczają alkile lub tworzą razem grupę (CR2)„, w której n wynosi od 2 do 4, a R oznacza atom wodoru lub grupę alkilową, ze związkiem o wzorze 3. Najkorzystniej Ri oznacza grupę aminową, piperazynylową lub metylopiperazynylową. Korzystnie reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku niewodnym, np. w etanolu, we wrzeniu w warunkach powrotu skroplin, z zastosowaniem etanolanu sodowego jako zasady.
Związki o wzorze 1 wytwarzać można z odpowiedniej dihydropirymidyny, prowadząc odwodornieme w znanych warunkach (np. JCS, 1956, 1019).
Dihydropirymidynę wytwarzać można w reakcji związku o wzorze 2, w którym podstawniki od R3 do Re mają podane wyżej znaczenie, a L oznacza atom wodoru, ze związkiem o wzorze 3.
Związki o wzorze 1 stosować można w leczeniu lub zapobieganiu ostrym albo przewlekłym zaburzeniom ośrodkowego układu nerwowego u ssaków. Do stanów ostrych należy niedokrwienie mózgu, które może wynikać z różnych powodów takich jak udar, zatrzymanie pracy serca, przeszczepy naczyniowe, niedotlenienie noworodków oraz niedocukrzenie, a także na skutek fizycznego uszkodzenia lub urazu rdzenia kręgowego lub mózgu. Do przewlekłych zaburzeń, które można leczyć, należą zaburzenia w układzie nerwowym takie jak choroba Alzheimera, pląsawica Huntingtona, zmiany zwyrodnieniowe w móżdżku, moście i jądrze oliwkowym, a także zaburzenia układu motorycznego. Do innych stanów neurologicznych, które można leczyć za pomocą związku o wzorze 1, należy depresja, depresja maniakalna, schizofrenia, przewlekłe bóle, padaczka, newralgia nerwu trójdzielnego i migrena.
Związki o wzorze 1 znajdują zastosowanie w sposobie leczenia lub zapobiegania zaburzeniom lub chorobom OUN u ssaków, w tym u ludzi, polegającym na tym, że podaje się ssakowi nietoksyczną, skuteczną ilość związku o wzorze 1 lub jego addycyjnej soli z kwasem.
Są one szczególnie użyteczne w sposobie leczenia ssaków wykazujących skłonność lub takich, u których stwierdzono zewnątrzkomórkowy poziom glutaminianu neurotoksyczny w stosunku do ośrodkowego układu nerwowego, polegającym na tym, ze podaje się ssakowi nietoksyczną, skuteczną ilość związku o wzorze 1 lub jego addycyjnej soli z kwasem.
Pewne podstawione pirymidyny wytwarzane sposobem według wynalazku są znane jako środki o działaniu przeciwmalarycznym. Patrz np. Brit.J.Pharmacol. 6, 185-200/1951/; JACS 73, 3763-3770/1951/. Inne fenylopirymidyny są znane z Chem.Biol.Pteridines, 463-468 /1982./ oraz z Pharmacotherap. Budesinsky, strony 129-141 /1963/, wydawca Oldrich Hanc.
Pomimo to pewne związki wytwarzane sposobem według wynalazku są nowe. Dotyczy to związków lub ich soli addycyjnych z kwasami, o wzorze 1, w którym podstawniki od R1 do Re mają znaczenie podane wyżej, z tym ze co najmniej jeden z podstawników od R4 do Re nie oznacza atomu wodoru, a ponadto z tym, ze gdy R1 i R2 oznaczają grupy aminowe albo gdy R1 oznacza hydroksyl a R2 oznacza grupę aminową, R3 oznacza alkil lub atom wodoru, a R7 oznacza atom wodoru, to R4 i Rs oznaczają atomy chlorowca.
Innymi nowymi związkami wytwarzanymi sposobem według wynalazku są te związki, w których podstawniki od R1 do R3 oraz Re mają podane wyżej znaczenie, jeden z podstawników R4 i Rs nie oznacza atomu wodoru, a R7 oznacza atom chlorowca, alkil, perchlorowcoalkil, grupę cyjanową, grupę nitrową, grupę aminową, grupę alkilotio, S(O)n-alkil lub grupę SO2NR9Rio.
Trzecią grupę nowych związków wytwarzanych sposobem według wynalazku stanowią te związki o wzorze 1, w którym R1 oznacza grupę morfolinową, piperazynylową, N-alkilopiperazynylową Ν,Ν-dialkiloaminową, N -alkiloaminową lub alkilotio, a podstawniki od R2 do Re mają podane wyżej znaczenie.
Czwartą grupę nowych związków wytwarzanych sposobem według wynalazku stanowią związki o wzorze 1, w którym R1 1 R2 mają znaczenie podane wyżej, R3 oznacza alkoksyl, grupę alkilotio lub alkil podstawiony jednym lub więcej atomami chlorowca, albo grupę o wzorze CH2X, w którym X oznacza grupę alkilotio, aryloksyl, aryloalkiloksyl, alkiloksyl lub hydroksyl, podstawniki od R4 do Re niezależnie wybrane są z grupy obejmującej atom wodoru, atom chlorowca, perchloroalkil, grupę cyjanową, grupę nitrową, grupę aminową lub grupę alkilotio, R7 oznacza
162 957 13 atom chlorowca, alkil, perchlorowcoalkil, grupę cyjanową, grupę nitrową, grupę aminową lub grupę SO2NR9R10, a Re oznacza atom wodoru lub atom chlorowca.
Piątą grupę nowych związków wytwarzanych sposobem według wynalazku stanowią związki o wzorze 1, w którym podstawniki R1 i R2 oraz od R4 do Ra mają podane wyżej znaczenie, a R3 oznacza alkoksyl, aryloksyl, aryloalkoksyl lub grupę alkilotio.
Do korzystnych nowych związków wytwarzanych sposobem według wynalazku należą związki podane poniżej.Podane liczby odnoszą się do numerów przykładów zamieszczonych poniżej.
Przykład nr:
I 4-amino-2-/4-metylopiperazyn-l-ylo-/-5-/2,3,5-trichlorofenylo/-6-trifluorometylopirymidyna
II 2,4^^i;imii^c^-^^5-/2,3,5-triochlorofenylo/^6-metoksymetylopirymidyna
III 4-amino-2-/4-metylopiperazyn-l-ylo-/-5-/2,3,5-trichlorofenylo/pirymldyna
IV 2,4-diamino-5-/2,3,5-trichlorofenylo/-6-trifluorometylopirymidyna
V 2,4-diamino-5-/4-nitro-2,3,5-trichlorofenylo/pirymidyna
VI 2,4-diamino-5-/2,3,5-trichIorofenylo/-6-metylopirymidyna
VII 4-amlno-2-N-morfolino-5-/2,3,5-trichlorofenylo/-6-trifluorometyloplrymidyna
VIII 4-amino-2-N,N-diametyloamino-5-/2,3,5-trichlorofenylo/-6-trifluorometylopirymidyna
IX 4-aminn-2-morfolino-N-5-/2,3,3-trichlorofeny-o/piΓymidyna
X 4-amino-2-N,N-diametyloamina-5-/2,3,5--richlorofenylo/pirymidyna
XI 4-amino-6-metylo-2-/4-metylopiperazyn-l-ylo-/-5-/2,3,5-trlchIorofenylo/pirymidyna
XIV 2,4-diamino-5-/2,3-dichlorofenylo/-6-trifluorometylopirymidyna
XV 2,4-diamino-5-/2,3-dichlorofenylo/-6-metylopirymidyna
XVI 2,4-diammo-5-/2,3-dichlorofenylo/-6-metoksymetylopirymidyna
XXV 2,4-diamino-5-/2,4-dichlorofenylo/-6-trifluorometylopirymidyna
XXVI 6-benzyloksymetylo-2,4-diamino-5-/2,‘4-dichlorofenylo/pirymidyna
XXVJI ,,^--^ic^ł^lc^r^<^f^r^2^lc^//plrymidyna
XXVIII 2,4-diamino-5-/2,5-dichIorofenylo/-6-trifluorometylopirymidyna
XXIX 2,4-diamino-5-/2,3,5-trichlorofenylo/pirymidyna
XXXVI 4-amino-5-/3,5-dichlorofenylo/-6-metylo-2-/‘4metylopiperazyn-l-ylo/piΓymidyna
LVIII 4-amino-2-N-etyloamino-5-/2,3,5-trichlorofenylo/pirymidyna
LXXIX 4-amlno-2-N-metyloamino-5-/2,3,5-trichlorofenylo/plrymidyna oraz ich addycyjne sole z kwasami.
Do odpowiednich addycyjnych soli z kwasami związków o wzorze 1 należą sole wytworzone zarówno z kwasami organicznymi jak i nieorganicznymi. Do korzystnych należą sole wytworzone z kwasami takimi jak kwas solny, bromowodorowy, siarkowy, cytrynowy, winowy, fosforowy, mlekowy, pirogronowy, octowy, bursztynowy, szczawiowy, fumarowy, maleinowy, oksalooctowy, metanosulfonowy, etanosulfonowy, p-toluenosulfonowy, benzenosulfonowy oraz izetionowy. Sole te wytwarzać można poddając reakcji związek w postaci wolnej zasady z odpowiednim kwasem.
Jakkolwiek można związki o wzorze 1 podawać w postaci surowej substancji chemicznej, to korzystne jest stosowanie ich w postaci środka farmaceutycznego. Środki takie zawierają nowy związek o wzorze 1, określonym powyżej, lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasem, wraz z jednym lub kilkoma dopuszczalnymi jego nośnikami oraz ewentualnie z innymi składnikami leczniczymi. Nośnik(i) muszą być „dopuszczalne w tym znaczeniu, że są zgodne z innymi składnikami środka i nie są szkodliwe dla jego biorcy.
Do środków tych należą środki nadające się do podawania doustnego, pozajelitowego (w tym podskórnego, śródskórnego, domięśniowego i dożylnego), doodbytowego i miejscowego (w tym naskórnego, do jamy ustnej i podjęzykowe), z tym że najodpowiedniejszy sposób może zależeć np. od stanu i choroby biorcy. Środki mogą dogodnie występować w postaci dawek jednostkowych i można je wytwarzać dowolnym z powszechnie znanych sposobów, stosowanych w farmacji. Wszystkie takie sposoby obejmują etap doprowadzania do połączenia związku o wzorze 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem („składnika aktywnego) z nośnikiem,
162 957 który składa się z jednego lub więcej składników pomocniczych. Zasadniczo środki wytwarza się doprowadzając do jednorodnego i dokładnego połączenia składnika aktywnego z ciekłymi nośnikami i/lub silnie rozdrobnionymi stałymi nośnikami, a następnie, w razie potrzeby, nadanie środkowi pożądanego kształtu.
Środki nadające się do podawania doustnego mogą być w postaci odrębnych dawek jednostkowych takich jak kapsułki, pastylki lub tabletki, z których każda zawiera określoną ilość składnika aktywnego, w postaci proszku lub granulatu, w postaci roztworu lub zawiesiny w wodzie lub cieczy niewodnej, albo w postaci ciekłej emulsji typu olej w wodzie lub ciekłej emulsji typu woda w oleju. Składnik aktywny może być również w postaci dużej pigułki, powidełka lub pasty.
Tabletkę wytworzyć można przez sprasowanie lub uformowanie, ewentualnie z jednym lub kilkoma składnikami pomocniczymi. Prasowane tabletki wytwarzać można przez sprasowanie w odpowiednim urządzeniu składnika aktywnego w sypkiej postaci, takiej jak proszek lub granulat, ewentualnie po wymieszaniu ze spoiwem, środkiem smarującym, obojętnym rozcieńczalnikiem oraz środkiem powierzchniowo czynnym lub dyspergującym. Tabletki formowane wytwarzać można przez formowanie w odpowiednim urządzeniu mieszaniny sproszkowanego związku zwilżonego obojętnym ciekłym rozcieńczalnikiem. Tabletki można ewentualnie powlekać lub nacinać, a ponadto można je przyrządzać tak, aby uzyskiwać powolne lub kontrolowane uwalniania zawartego w nich składnika aktywnego.
Do środków do podawania pozajelitowego należą wodne lub niewodne, sterylne roztwory do iniekcji, które mogą zawierać antyutleniacze, bufory, środki bakteriostatyczne oraz rozpuszczone substancje, które nadają środkowi izotoniczność w stosunku do krwi przewidywanego biorcy, a także wodne i niewodne, sterylne zawiesiny, które mogą zawierać środki zawieszające i środki zagęszczające. Środki mogą znajdować się w jednodawkowych lub wielodawkowych pojemnikach, np. w uszczelnionych ampułkach lub fiolkach i mogą być przechowywane w stanie wysuszonym sublimacyjnie (liofilizowanym) wymagającym jedynie dodania sterylnego ciekłego nośnika, np. wody do iniekcji, bezpośrednio przed użyciem. Roztwory i zawiesiny do iniekcji przyrządzone bezpośrednio przed użyciem wytwarzać można ze sterylnych proszków, granulatów i tabletek uprzednio opisanego typu.
Środki do podawania doodbytowego mogą być w postaci czopków zawierających zazwyczaj stosowane nośniki, takie jak masło kakaowe lub glikol polietylenowy.
Środki do stosowania miejscowego w jamie ustnej, np. do ssania lub podjęzykowo, obejmują tabletki zawierające składnik aktywny w bazie smakowej takiej jak sacharoza i guma arabska lub tragakantowa, oraz pastylki zawierające składnik aktywny w bazie takiej jak żelatyna i gliceryna lub sacharoza i guma arabska.
Korzystne są te środki w formie dawek jednostkowych, które zawierają skuteczną dawkę, podaną poniżej, składnika aktywnego lub jej odpowiednią część.
Należy zdawać sobie sprawę, że oprócz składników konkretnie wymienionych powyżej, środki mogą zawierać inne składnik, zależnie od rodzaju środka. Tak np. środki nadające się do podawania doustnego mogą zawierać dodatki smakowe.
Tabletki lub inne formy dawek jednostkowych mogą dogodnie zawierać związek o wzorze 1 w ilości zapewniającej skuteczność działania przy danej postaci leku, lub jej wielokrotność, np. od 5 do 500 mg, zazwyczaj około 10-250 mg.
Związki o wzorze 1 korzystnie stosuje się w leczeniu zaburzeń lub schorzeń OUN podając je doustnie lub wstrzykując (dootrzewnowo lub podskórnie). Ustalenie dokładnej ilości związku podawanego pacjentowi należy od lekarza nadzorującego leczenie. Stosowana dawka będzie jednak zależeć od szeregu czynników takich jak wiek i płeć pacjenta, rodzaj leczonego zaburzenia oraz jego ostrość. Tak np. przy leczeniu pacjenta z padaczką dawka będzie znacznie mniejsza niż przy leczeniu pacjenta po udarze, aby zapobiec uszkodzeniu mózgu na skutek niedokrwienia. Również sposób podawania zmienia się w zależności od rodzaju choroby i jej ostrości.
Związki o wzorze 1 można podawać doustnie lub przez iniekcję w dawkach od 0,1 do 30 mg/kg na dzień. Zakres dawek dla dorosłych ludzi wynosi zazwyczaj od 8 do 2400 mg/dzień, a korzystnie od 35 do 1050 mg/dzień. W związku z tym, że pewne związki o wzorze 1 wykazują przedłużone działanie, można je z powodzeniem podawać w dawce początkowej od 70 do 2 400 mg pierwszego dnia, a następnie w dawce niższej, od 20 do 1 200 mg w dniach następnych.
Do przykładowych związków o przedłużonym działaniu należą: 2,4-diamino-5-/2,3,5~ trichlorofenylo/-6-trifluorometylopirymidyna, 4-amino-2-/4-metylopiperazyn-1 -ylo/-5-/2,3,5-trichlorofenylo/-6-tnfluorometylopirymidyna oraz 4-amino-2-/4-metylopiperazyy-l-ylo/-5-/2,3,5-trichlorofenylo/pirymidyna.
Związkio przedłużonym działaniu w leczeniu są korzystniejsze, gdyż są łatwiejsze do stosowania. W stanach przewlekłych można je podawać bez specjalnego nadzoru, ograniczając do minimum bezpośrednią interwencję medyczną. Również w stanach ostrych samopoczucie pacjenta poprawia się przy zmniejszaniu ilości dawek. Odwrotnie, związki o krótkim czasie działania, takie jak 2,4-diamino-5-/2,3,5-trichlorofenylo/-6-metoksymrtylopirymidyna, umożliwiają lekarzowi regulowanie działania farmakologicznego związku z większą dokładnością, gdyż związki takie będą szybciej wydalane z ośrodkowego układu nerwowego.
W podanych niżej przykładach zastosowano wzory chemiczne i inne skróty standardowe, których znaczenie jest następujące: NaBH4 - borowodorek sodowy; CHCI3 - chloroform; NaHC03 wodorowęglan sodowy; MgSO4 - siarczan magnezowy; PBr3 - trójbromek fosforu; DMF dimetyloformamid; KCN - cyjanek potasowy; EtzO - eter dietylowy; NaOEt - etanolan sodowy; EtOH - etanol; H2SO4 - kwas siarkowy; AcOH - kwas octowy; MeOH - metanol; N2 - azot; HC1 -kwas solny; NaOH -wodorotlenek sodowy; S1O2 - krzemionka: DMSO - dimetylosulfotlenek; Na -sód; DME - dimetoksyetanol; MeJ - jodek metylu (jodometan); EtOAc - octan etylu; CH2CI2 -dichlorometan; EteN - trietyloamina; MeNEk - metyloamina; NH4OH - wodorotlenek amonowy; SOCI2 - chlorek tionylu; THF - tetrahydrofuran; NaH - wodorek sodowy; CCI4 - czterochlorek węgla; DHFR - reduktaza dihydrofolianowa; PtO2 - tlenek platyny (katalizator Adamsa); NXS -N-chlorowcosukcynimid; Χ2 - chlorowiec; TFAA - bezwodnik triflurooctowy; CsF - fluorek cezowy; MesSiJ - jodek tnmetylosililu; DAST - trifluorek dietyloaminosiarki; MCPBA - kwas m-chłoronadbenzoesowy; AIBN ajCta-azoizobutyronitryl /2,2 -azonis/2-metylopropionitryl/.
Stosowane w przykładach określenie „^f^ksowanie oznacza zabieg ogrzewania zawartości naczynia reakcyjnego w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Skrót „t.t“ oznacza temperaturę topnienia.
Przykład I. Wytwarzanie 4-amino-2-/4-merylopiperazyn-l-yto/-5-/2,3,5-triflurofenylo/6-tπflurometylopirymidyry.
1. Wytwarzanie jodowodorku N-metylopiperazynoformamidyny.
10,8 g tiomocznika rozpuszczono w 250 ml acetonu w 50°C. Dodano 10 ml jodometanu i mieszaninę reakcyjną mieszano w 50°C przez 4 godziny. Po schłodzeniu roztwór rozcieńczono dodając 1 dm3 eteru, po czym sól metjodkową odsączono, przemyto eterem i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskano 29,2 g produktu o t.t. 113-115°C. 5 g soli mejodkowej rozpuszczono w 30 ml wody, po czym dodano N-metylopiperazynę. Roztwór mieszano barbotując przez niego azot w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnierirm. Pozostałość zawieszono w etanolu, przesączono i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 4,98 g produktu o t.t. 230-242°C.
2. Wytwarzanie alkoholu 2,3,5-tπochlorobe-ιaylowego.
Do roztworu 50g 2,3,5-tnchlorobenzaldehydu (Aldrich) w l,0dm3 etanolu w temperaturze pokojowej dodano 7,00 g NaBPU i uzyskaną mieszaninę mieszano przez 3,5 godziny. Reakcję przerwano dodając wodę, po czym rozpuszczalnik odparowano, a pozostałość rozpuszczono w mieszaninie CHCI3 i nasyconego roztworu NaHCO3. Fazę organiczną przemyto solanką, wysuszono nad MgSO4, przesączono i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 43,00g substancji o barwie białej, o t.t. 90-93°C.
3. Wytwarzanie bromku 2,3,5-trichlorobenzylu.
Do roztworu alkoholu w 400 ml 3erzeru w atmosferze N2 dodano 126,58g ΡΒΓ3 i mieszaninę mieszano w 55-60°C przez 3,5 godziny. Po schłodzeniu mieszaninę wylano do 2 dm3 pokruszonego lodu i warstwę benzenową oddzielono. Fazę wodną przemyto 3 x benzenem, po czym połączone ekstrakty benzenowe przemyto nasyconym roztworem NaHCO3, a następnie wodą, wysuszono nad MgSO4 i przesączono, po czym rozpuszczalnik odparowano uzyskując 37,53 g cieczy o barwie brązowawej, która zestalała się przy staniu t.t. 40-42°C
162 957
4. Wytwarzanie 2,3,5-trichlorofenyloacetonitrylu.
Bromek zdyspergowano w mieszaninie 130 ml DMF i 86,67 ml wody w 0°C, po czym dodano porcjami 12,99 g KCN. Po mieszaniu w 3O-35°C przez 3 godziny zawiesinę rozcieńczono wodą i wyekstrahowano EtaO. Połączone ekstrakty eterowe przemyto wodą, wysuszono nad MgSO4, przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. W wyniku chromatografii na żelu krzemionkowym z gradientowym eluowamem od czystego heksanu do 20%. eteru w heksanie uzyskano 18,52 g pożądanego produktu w postaci substancji stałej o barwie białej, o t.t. 60-62°C.
5. Wytwarzanie 2-/2,3,5-trichlorofenylo/-4,4,4-trifluoro-3-oksobutyronitrylu.
Do roztworu NaOEt uzyskanego z 1,04 g Na i 60 ml EtOH w temperaturze pokojowej w atmosferze N2 dodano 8,40 g nitrylu, a następnie 6,57 g trifluorooctanu etylu, po czym całość mieszano i refluksowano przez 5 godzin. Po schłodzeniu rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozpuszczono w wodzie. Fazę wodną przemyto Et2O, który odrzucono, a następnie zakwaszono H2SO4 i wyekstrahowano Et2O. Połączone ekstrakty w Et2O przemyto wodą, wysuszono nad MgSCU i przesączono, po czym rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując olej. Olej ten ucierano z eterem naftowym, a uzyskaną substancję stałą odsączono i wysuszono. Substancję tą azeotropowano 5 x z toulenem uzyskując 4,89 g produktu o temperaturze topnienia 160-163°C.
6. Wytwarzanie 2-/2,3,5-trichlorofenylo/-4,4,4-trifluoro-3-metoksybut-2-enonitrylu.
Do roztworu ketonu trifluorometylowego w 39,62 ml Et2O w temperaturze pokojowej dodano diazometan (z 8,55 g Diazald) w 79,62 ml Et2O, po czym uzyskaną mieszaninę odstawiono na noc w temperaturze pokojowej. Nadmiar diazometanu usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem do AcOH, a pozostałość rozpuszczono w Et2O, wysuszono nad MgSO4 i przesączono, po czym rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 5,20g oleju o barwie brunatnej.
7. Wytwarzanie 4-amino-2/4.metylopiperazyn-l-ylo/-5-/2,3,5-trichlorofenylo/-6-trifluorometylopirymidyny.
Do roztworu NaOEt otrzymanego z 0,144g Na i 12,5 ml EtOH dodano l,39g N-metylopiperazynoformamidyny. Po mieszaniu przez 10 minut w temperaturze pokojowej dodano roztwór 0,85 g powyżej uzyskanego półproduktu w 2,5 ml EtOH i uzyskaną mieszaninę mieszano i refluksowano przez 4,5 godziny. Po schłodzeniu zawiesinę przesączono, a przesącz odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. W wyniku chromatografii na żelu krzemionkowym z eluowaniem układem CHCI3 - 4% MeOH/CHCL3 uzyskano żądany produkt, który ucierano z eterem naftowym o temperaturze wrzenia 40-60°C i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskano 0,56 g produktu o t.t. 127-129°C.
8. Metanosufonian 4-ammo-2-/4-metylopiperazyn-l-ylo/-5-/2,3,5-trichlorofenylo/-6-trifluorometylopirymidyny.
9,6 g zasady fenylo-pirymidynowej rozpuszczono w absolutnym etanolu, schłodzono do 0°C i dodano 2,14g /1,62 ml/ kwasu metanosulfonowego. Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 2 godziny roztwór odparowano do sucha, a pozostałość ucierano z Et2O, przesączono i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując substancję stałą o barwie beżowej. Rozpuszczono ją w 500 ml wody i suszono sublimacyjnie uzyskując 10,7 g substancji stałej o barwie brunatnej. Uzyskany metanosulfonian można dalej oczyszczać przeproadzając kolejno ucieranie z 30 ml tert-BuOH, sączenie, rozpuszczanie w wodzie i ponowne suszenie sublimacyjne. Uzyskuje się w ten sposób 8,33 g tytułowego produktu w postaci substancji stałej o barwie białawej, o t.t. 145-7°C.
Przykład II. Wytwarzanie 2,4-diamino-5-/2,3,5trichlorofenylo/-6-metoksymetylopirymidyny.
A. 2-/2,3,5-trichlorofenylo/-4-metoksy-3-oksobutyronitryl.
Do mieszanego i refluksowanego roztworu etanolanu sodowego otrzymanego z 1,38 g sodu i 25 ml etanolanu dodano w ciągu 5 minut mieszaninę 11 g 2,3,5-trichlorofenyloacetonitrylu i 8,85 g metoksyoctanu etylu w 25 ml suchego DMF. Po 4 godzinach mieszaninę schłodzono w lodzie i zakwaszono wkraplając około 6 ml kwasu octowego, rozcieńczono 150 ml mieszaniny lodu z wodą 1 wyekstrahowano 2 x 100 ml dichlorometanu. Ekstrakt dichlorometanowy przemyto wodą, wysuszono nad MgSO4 i zatężono uzyskując substancję stałą o barwie żółtej, którą ucierano z niewielką
162 957 17 ilością eteru, a następnie odsączono. Uzyskano 8,6 g produktu, którego jednorodność potwierdziła chromatografia cienkowarstwowa (TLC) (19:1 CHzCk-MeOH).
B. Wytwarzanie 2,4-diamino-5-/2,3,5-trichlorofenylo/-6-metoksymetylopirymidyny.
Do zawiesiny 8,5 g surowego acylo-acetonitrylu w 100 ml eteru, schłodzonej w lodzie, dodano nadmiar nie zawierającego alkoholu 0,035-M roztworu diazometanu w eterze. Po upływie 1 godziny TLC (19:1, CHaCbMIeOH) nie wykazała obecności substancji wyjściowej. Roztwór zatężono uzyskując woskowatą substancję stałą o barwie brunatnej, którą stosowano bez dalszego oczyszczania.
Do roztworu etanolanu sodowego otrzymanego z 0,76 g sodu i 30 ml etanolu dodano 2,9 g chlorowodorku guanidyny. Ho 15 minutach dodano roztwór surowego eteru enolu w 25 ml etanolu i mieszaninę refluksowano z mieszaniem przez 4 godziny, schłodzono i zatężono. Pozostałość wytrząsano ze 150 ml 2M NaOH, po czym ciemno zabarwioną substancję stałą odsączono, przemyto wodą, wysuszono na powietrzu i rekrystalizowano ze 150 ml etanolu. Uzyskano 5 g produktu o t.t. 214-216°C. TLC (1:9 MeOH:CHCla) - Rt około 0,35.
C. Etanosulfonian 2,4-diamino-5-/2,3,5-trichlorofenylo/-6-metyloksymetylopirymidyny.
Do mieszanej zawiesiny 2g fenylopirymidyny w 75 ml etanolu wkroplono 0,67 g kwasu etanosulfonowego w 10 ml etanolu. Po około 30 minutach roztwór zaczął mętnieć. Mieszanie kontynuowano jeszcze przez 1,5 godziny, po czym mieszaninę zatężono do około 20 ml. Dodano eter, a substancję stałą odsączono, przemyto EtzO i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskano 2,17 g produktu o t.t. 265-268°C.
Przykładni. Wytwarzanie metanosulfonianu (mesylanu) 4-amino-2-/4-metylopiperazyn-l-ylo/-5-/2,3,5-trichlorofenylo/pirymidyny.
1. Wytwarzanie soli sodowej 2-/2,3,5-trichlorofenylo/-3-oksopropionitrylu.
Do roztworu NaOEt otrzymanego z 0,803 g sodu i 55 ml etanolu, schłodzonego w lodzie, dodano w atmosferze azotu 2,3,5-trichlorofenyloacetonitryl (patrz przykład 1.4). Z kolei dodano 5,1 ml mrówczanu etylu i mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Po dodatkowym mieszaniu przez 2,5 godziny w 50°C mieszaninę schłodzono i przesączono. Przesącz odparowano, a pozostałość ucierano z eterem dietylowym, przesączono i wysuszono uzyskując 6,82 g produktu.
2. Wytwarzanie 2-/2,3,5-trichlorofenylo/-3-metoksyacetonitrylu.
Otrzymaną wyżej substancję stałą rozpuszczono w 36 ml DMF i dodano 2 ml jodku metylu. Reaktor uszczelniono, po czym jego zawartość mieszano w 40°C przez 3 godziny. Rozpuszczalnik odparowano, a pozostałość wymieszano z wodą i octanem etylu. Fazę organiczną przemyto wodą i wysuszono nad MgSCG, po czym rozpuszczalnik odparowano uzyskując 5,04 g surowego produktu w postaci oleju o barwie czerwono-brunatnej, który z czasem zestalił się.
3. Wytwarzanie 4-amino-2-/4-metyIopiperazyn-l-ylo/-5-/2,3,5-trichlorofenylo/pirymidyny.
Do roztworu NaOEt otrzymanego z 0,21 g sodu, w 20 ml etanolu dodano 2,06 g jodowodorku
N-metylopiperazynoformamidyny (patrz przykład 11). Po mieszaniu przez 10 minut dodano 1 g związku z przykładu III-2 i mieszaninę mieszano z refluksowaniem przez 4 godziny. Mieszaninę pozostawiono na noc w temperaturze pokojowej, po czym przesączono. Przesącz zatężono, a pozostałość oczyszczano metodą chromatografii na SiO^ stosując do eluowania układ CHCU -4% M^H/CHCG. Otrzymano 0,89g tytułowego związku w postaci wolnej zasady o t.t. 162-164°C.
0,805 g wolnej zasady rozpuszczono w 35 ml etanolu i schłodzono w łaźni z lodem. Dodano 0,21 g kwasu metanosulfonowego i mieszaninę .reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Rozpuszczalnik odparowano następnie, a pozostałość ucierano z eterem dietylowym, przesączono, rozpuszczono w zimnej wodzie i suszono sublimacyjnie uzyskując 0,98 g tutułowej soli w postaci substancji stałej o barwie blado zielonej, t.t. 143-146°C.
Przykład IV. Wytwarzanie 2,4-diamino-5-/2,3,5-trichlorofenyIo/-6-trifluorometylopirymidyny.
Do roztworu NaOEt otrzymanego z 0,88 g Na, w 82 ml EtOH dodano 2,98 g chlorowodorku guanidyny. Uzyskaną zawiesinę o barwie białej mieszano w temperaturze pokojowej przez 10 minut. Dodano roztwór eteru enolu z przykładu 16 w 27 ml etanolu i uzyskaną mieszaninę mieszano z refluksowaniem przez 4,25 godziny. Po schłodzeniu zawiesinę przesączono, a przesącz odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. W wyniku chromatografii na żelu krzemion18
162 957 kowym z elowaniem układem od CHCU do 2% MeOH/CHCU uzyskano pożądany produkt, który ucierano z EtaO i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskano 1,78 g substancji o t.t. 226-227°C.
Przykład V. Wytwarzanie 2,4-diamino-5-/-4-nitro-2,3,5-trichlorofenylo/pirymidyny.
Związek z przykładu XXIX rozpuszczono w 2,5 ml stężonego kwasu siarkowego, dodano 25,8 mg azotanu potasowego i roztwór mieszano przez 3 godziny, po czym wylano go do lodu i zalkalizowano 10 n NaOH. Produkt wyekstrahowano 3 x octanem etylu, wysuszono nad MgSCh i przesączono, po czym rozpuszczalnik odparowano. W wyniku chromatografii na żelu krzemionkowym z eluowamem octanem etylu uzyskano 40,7 g pożądanego produktu o temperaturze topnienia 293-295°C.
Przykład VI. Wytwarzanie 2,4-diamino-5-/2,3,5-trichlorofenylo/-6-metylopirymidyny.
1. Wytwarzanie 2/2,3,5-trichlorofenylo/-3-oksobutyronitrylu.
Do roztworu NaOEt, otrzymanego z 0,68 g sodu, w 20 ml etanolu dadano 5g 2,3,5-trichlorofenyloacetonitrylu i 4,43 ml octanu etylu. Mieszaninę ogrzewano z refluksowaniem w atmosferze azotu przez 2,5 godziny, po czym pozostawiono ją na noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę zatężono następnie, a pozostałość rozpuszczono w wodzie. Fazę wodną przemyto eterem, zakwaszono stężonym H2SO4 i wyekstrahowano eterem. Ekstrakty połączono, wysuszono nad MgSO i odparowano uzyskując 2,59 g produktu o t.t. 134-135°C.
2. Wytwarzanie 2-/2,3,5-trichlorofenylo/-3-metoksybut-2-enonitrylu.
Do roztworu ketonu w 100 ml eteru w temperaturze pokojowej dodano diazometan (otrzymany z 5,43 g Diazald) w 50 ml eteru i uzyskaną mieszaninę pozostawiono na noc w temperaturze pokojowej. Eter oddestylowano uzyskując 2,45 g pożądanego produktu.
3. Wytwarzanie 2,4-diamino-5-/2,3,5-trichlorofenylo/-6-metylopirymidyny.
3,87 g chlorowodorku guanidyny dodano do roztworu etanolanu sodowego, otrzymanego z 1,01 g sodu, w 80 ml etanolu. Uzyskaną zawiesinę o barwie białej mieszano w temperaturze pokojowej przez 10 minut, po czym dodano ją do roztworu 5,60 g eteru enolu z przykładu VI-2 w 20 ml etanolu. Uzyskaną mieszaninę mieszano z refluksowaniem przez 8 godzin w atmosferze azotu. Po schłodzeniu zawiesinę przesączono, a przesącz odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. W wyniku chromatografii na żelu krzemionkowym z eluowaniem układem od CHCI3 do 2% MeOH-CHCb uzyskano pożądany produkt, który ucierano z eterem i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Wydajność - 1,70 g produktu o t.t. 236-238°C.
Przykład VII. Wytwarzanie 4-amino-2-N-morfolino-5-/2,3,5-trichlorofenylo/-6-trifluorometylopirymidyny.
Do roztworu NaOEt, otrzymanego z 0,144g Na, w 12,5 ml EtOH dodano 1,08 g bromowodorku morfolinoformamidyny (Lancaster Synthesis). Uzyskaną zawiesinę o barwie białej mieszano przez 10 minut w temperaturze pokojowej. Dodano roztwór 0,85 g eteru enolu z przykładu 1-6 w
2,5 ml EtOH i uzyskaną mieszaninę mieszano z refluksowaniem przez 4,5 godziny. Po schłodzeniu zawiesinę przesączono, a przesącz odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. W wyniku chromatografii na żelu krzemionkowym z eluowaniem za pomocą CHCI3 uzyskano pożądany produkt, który ucierano z eterem naftowym o temperaturze wrzenia 40-60°C, a następnie wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 0,47g produktu o t.t. 177-181°C.
Przykład VIII. Wytwarzanie 4-amino-2-/N,N-diametyloamino/-5-/2,3,5-trichlorofenylo/6-trifluorometylopirymidyny.
Do roztworu NaOEt, otrzymanego z 0,144g Na, w 12,5ml EtOH dodano l,4g siarczanu 1,1-dimetyloguamdyny (Aldrich). Uzyskaną zawiesinę o barwie białej mieszano w temperaturze pokojowej przez 10 minut. Dodano roztwór 0,85 g 2-/2,3,5-trichlorofenylo/-4,4,4-tnfluoro-3-metoksybut-2-enomtrylu z przykładu 1-6 w 2,5 ml EtOH i uzyskaną mieszaninę mieszano z refluksowaniem przez 4,5 godziny. Po schłodzeniu zawiesinę przesączono, a przesącz odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. W wyniku chromatografii na żelu krzemionkowym, z eluowaniem za pomocą CHCU, uzyskano 0,61 g pożądanego produktu o t.t. 124-126°C.
Przykład IX. Wytwarzanie 4-amino-2-N-morfoliro-5-/2,3,5-trichlorofenylo/pirymldyny. Do roztworu NaOEt, otrzymanego z 0,21 g sodu, w 20 ml etanolu, dodano 1,6 g bromowodorku morfolinoformamidyny. Po mieszaniu przez 10 minut dodano 1 g adduktu z przykładu III-2
162 957 uzyskaną mieszaninę reakcyjną mieszano z refluksowaniem przez 4 godziny. Mieszaninę pozostawiono na noc w temperaturze pokojowej, a następnie przesączono. Przesącz zatężono, a uzyskaną pozostałość oczaszczano metodą chromatografii na S1O2 z eluowaniem za pomocą CHCI3. Otrzymano 0,73 g pożądanego produktu o t.t. 168-170°C.
Przykład X. Wytwarzanie 4-amino-2-/N,N-diametyloamino-5-/2,3,5-trichlorofenylo/pirymidyny.
Do roztworu NaOEt, otrzymanego z 0,21 g sodu, w 20 ml etanolu dodano 2,07 g siarczanu 1,1-diametyloguanidyny. Po wymieszaniu przez 10 minut dodano addukt z przykładu III-2,1 g, po czym mieszaninę reakcyjną mieszano z refluksowaniem przez 4 godziny. Mieszaninę pozostawiono na noc w temperaturze pokojowej, po czym przesączono. Przesącz zatężono, a pozostałość oczyszczano metodą chromatografii na SiO- z eluowaniem za pomocą CHCI3. Otrzymano 0,69 g pożądanego produktu o t.t 145-7°C.
Przykład XI.Wytwarzanie 4-amino-6-metylo-2-//4metylopiperazyn---ylo/-5-/2,3,5-tnchlorofenylo/pirymidyny.
Do roztworu NaOEt, otrzymanego z 0,16 g sodu, w 15 ml etanolu dodano 1,6 g jodowodorku N-metnloeiperaznnofoamamldnny. Po wymieszaniu przez 10 minut dodano 0,82 g eteru enolu z przykładu VI-2 w 5 ml etanolu i mieszaninę reakcyjną mieszano z refluksowaniem przez 5 godzin. Mieszaninę pozostawiono na noc w temperaturze pokojowej, a następnie przesączono. Przesącz zatężono, a pozostałość oczyszczano metodą chromatografii na żelu S1O- stosując do eluowania układ od CHCl3do4% MeOH wCHCb. Otrzymano 0,31 g pożądanego produktu o t.t. 156-159°C.
Przykład XII. Wytwarzanie 2,4-diamino-6-metylo-2-/2,3,5--richlo-ofenylo/-4-nltrofenylo/2 pirymidyny.
0,152 g 2,4-diammo26-metnlo-5-/2,3,5-taichlorofenylo/plrymldyny z przykładu VI rozpuszczono w stężonym kwasie siarkowym, po czym dodano 50 mg azotanu potasowego. Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez noc, po czym wylano do lodu 1 zalkalizowano amoniakiem o gęstości 0,880. Produkt wyekstrahowano octanem etylu, połączono ekstrakty, które wysuszono nad MgSO i odparowano. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii na żelu SiO2, z eluowaniem od EtOAc do 8% MeOH w EtOAc. Uzyskano 0,13 g pożądanego produktu o t.t. 313-315°C.
Przykład XIII. Wytwarzanie 4-amino-2-/N,N-diametyloamino/262metylO252/2,3,52tal2 chlorofennlo/pirymldnny.
Do roztworu NaOEt, otrzymanego z 0,16g sodu, w 15ml etanolu dodano 1,6g siarczanu 1,l2dimetyloguαnidnny. Po wymieszaniu przez 10 minut dodano 0,82 g eteru enolu z przykładu VI-2 w 5 ml etanolu i mieszaninę reakcyjną mieszano z refluksowaniem przez 5 godzin. Mieszaninę pozostawiono na noc w temperaturze pokojowej, a następnie przesączono. Przesącz zatężono, a uzyskaną pozostałość oczyszczano metodą chromatografii na żelu S1O- z eluowaniem za pomocą CHCI3. Otrzymano 54 mg pożądanego produktu o t.t. 151-153°C.
Przykład XIV. Wytwarzanie 2,4-diamino-5-/2.,^^-^ϊι^Ιτlcorofenyyo/26-trifluoromrtylopi2 tymidyny.
1. Wytwarzanie alkoholu 2,32dlchlorobrnznlowrgo.
Do roztworu 50 g -^-dichlorobenzaldehydu (Aldrich) w 800 ml alkoholu w temperaturze pokojowej dodano 8,54 g NaBH4 i uzyskaną mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1,5 godziny. Mieszaninę zadano wodą w celu przerwania reakcji, po czym rozpuszczalnik odparowano, pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość wymieszano z CHCI3 i nasyconym roztworem NaHCCb. Fazę organiczną przemyto solanką, wysuszono nad MgSO i przesączono, po czym rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 48,38 g substancji o barwie białej, o t.t. 87-87,5°C.
2. Wytwarzanie bromku 2,32dlchlorobrnznlu.
Do roztworu alkoholu w 500 ml benzenu w atmosferze N- dodano 167,8 g PBty i uzyskaną mieszaninę reakcyjną mieszano przez 3,5 godziny w 55-60°C. Po schłodzeniu mieszaninę wylano do dm3 pokruszonego lodu i warstwę benzenową oddzielono. Fazę wodną przemyto 3 x benzenem, po czym połączone ekstrakty benzenowe przemyto nasyconym roztworem NaHCCb i wodą,
162 957 wysuszono nad MgSCU i przesączono, a przesącz odparowano uzyskując 37,53 g cieczy o barwie brązowej, która z czasem zestaliła się t.t. 31-32°C.
3. Wytwarzanie 2,3-dichlorofenyloacetonitrylu.
Bromek zawieszono w mieszaninie 150 ml DMSO i 105 ml wody w 0°C, po czym dodano porcjami 20,24 g KCN. Po mieszaniu w 30-35°C przez 2 godziny zawiesinę rozcieńczono wodą i wyekstrahowano EtzO. Połączone ekstrakty eterowe przemyto wodą, wysuszono nad MgSCh i przesączono, po czym rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 27,52 g substancji stałej o barwie białej, o t.t. 64-67°C.
4. Wytwarzanie 2-/2,3-dichlorofenylo/-4,4,-trifluoro-3-oksobutyronitrylu.
Do roztworu NaOEt, otrzymanego z 1,48 g Na, w 25 ml EtOH w temperaturze pokojowej w atmosferze N2 dodano 10,0 g nitrylu, a następnie 9,3 g trifluoroctanu etylu i uzyskaną mieszaninę reakcyjną mieszano z refluksowaniem przez 5 godzin. Po schłodzeniu rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozpuszczono w wodzie. Fazę wodną przemyto Et2O, który odrzucono, zakwaszono H2SO4 i wyekstrahowano Et2O. Połączone ekstrakty w Et2O przemyto wodą, wysuszono nad MgSCh i przesączono, po czym rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując olej. Olej ten ucierano z eterem naftowym, a wydzieloną substancję stałą odsączono i wysuszono uzyskując 9,56 g produktu o t.t. 74-75°C.
5. Wytwarzanie 2-/2,3-dichlorofenylo/-4,4,4-trifluoro-3-metoksybut-2-enonitrylu.
Do roztworu ketonu trifluorometylowego w 90 ml Et2O w temperaturze pokojowej dodano diazometan (z 19,35 g Diazald) w 180 ml Et2O i uzyskaną mieszaninę pozostawiono na noc w temperaturze pokojowej. Nadmiar diazometanu usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem do AcOH, a pozostałość rozpuszczono w Et2O, wysuszono nad MgSO4 i przesączono, po czym rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 6,44 g substancji stałej o barwie brązowawej.
6. Wytwarzanie 2,4-diamino-5-/2,3-dichlorofenylo/-6-trifluorometylopirymidyny.
Do roztworu otrzymanego powyżej eteru enolu w 37 ml etanolu dodano 1,92 g chlorowodorku guanidyny, a następnie roztwór NaOEt, otrzymany z 540 mg Na, w 90 ml EtOH i uzyskaną mieszaninę reakcyjną mieszano z refluksowaniem przez 3 godziny. Po schłodzeniu zawiesinę przesączono, a przesącz odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. W wyniku chromatografii na żelu krzemionkowym z eluowaniem układem od CHCI3 do 2% MeOH w CHCI3 uzyskano pożądany produkt, który ucierano z Et2O i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 673 mg substancji o t.t. 218-219°C.
7. 2,4-diamino-5-/2,3-dichlorofenylo/-6-trifluorometylopirymidyna w postaci metanosulfonianu.
Do zawiesiny 100 mg wolnej zasady w etanolu dodano 30 mg kwasu metanosulfonowego i uzyskany klarowny roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Roztwór odparowano do sucha, a uzyskaną substancję stałą ucierano z eterem, odsączono i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 107 mg produktu o t.t. 253-256°C.
8. Chlorowodorek 2,4-diamino-5-/2,3-dichlorofenylo/-6-trifluorometyIopirymidyny.
Do roztworu 150 mg wolnej zasady w metanolu dodano chlorowodór w eterze. Po wymieszaniu rozpuszczalnik odparowano do sucha, a uzyskaną substancję stałą ucierano z eterem, odsączono i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 160 mg produktu o t.t. 233-236°C.
Przykład XV. Wytwarzanie 2,4-diamino-5-/2,3-dichlorofenylo/-6-metylopirymidyny.
Związek ten otrzymano w analogiczny sposób, jak związek z przykładu VI, z 2,3dichlorofenyloacetonitrylu o t.t. 245-247°C.
Przykład XVI. Wytwarzanie 2,4-diamino-5-/2,3-dichlofenylo/-6-metoksymetylopirymidyny.
1. Wytwarzanie 2-/2,3-dichlorofenylo/-4-metoksy-3-oksobutyronitrylu.
Do mieszanego i refluksowanego roztworu NaOEt, otrzymanego z 1,38 g Na, w 25 ml EtOH dodano w ciągu 5 minut mieszaninę 8,85 g metoksyoctanu etylu i 9,3 g 2,3-dichlorofenyloacetonitrylu z przykładu XIV-3, w postaci roztworu w 20 ml DME.
162 957 21
Po 5 godzinach wytrącił się osad (sól sodowa produktu). Mieszaninę schłodzono i przesączono, po czym przesącz odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem, a uzyskaną pozostałość wymieszano z wodą i eterem. Fazę eterową odrzucono, a fazę wodną zakwaszono 2n H2SO4 i wyekstrahowano 2 x eterem. Połączone ekstrakty w Et2O przemyto wodą, wysuszono nad MgSO4, przesączono 1 odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując substancję stałą o barwie żółtej (a). Wspomnianą wyżej sól sodową rozpuszczono w wodzie i roztwór wyekstrahowano eterem, który odrzucono. Roztwór wodny zakwaszono 2n H2SO4 i wyekstrahowano eterem. Ekstrakt eterowy przemyto wodą, wysuszono nad MgSCh i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując substancję stałą o barwie białej (b).
Obydwa produkty, (a) i (b) połączono uzyskując 10,4 g substancji, którą zastosowano bez dalszego oczyszczania. W TLC (19:1 CHiC^MeOH) jedna plama o Rf 0,35.
2. Wytwarzanie 2-/2,3-dichlorofenylo/-3,4-dimetoksybut-2-enonitryIu.
Do mieszanego roztworu 9,4 g otrzymanego powyżej nitrylu w eterze dodano porcjami 0,4-0,45 M diazometanu w eterze. Początkowo wystąpiło intensywne pienienie, a po dodaniu kolejnych porcji nie zaobserwowano natychmiastowej reakcji. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny, po czym odparowano ją pod zmniejszonym ciśnieniem, do AcOH. Uzyskano w ten sposób eter enolu.
3. W ytwarzanie 2,4-diamino-5-/2,3-dichlorofenylo/-6-metoksymetylopirymidyny.
Do roztworu NaOEt, otrzymanego z 0,92 g Na, w 40 ml EtOH dodano 3,44 g chlorowodorku guanidyny. Z kolei dodano roztwór eteru enolu otrzymanego powyżej w 30 ml EtOH i mieszaninę refluksowano przez około 3 godziny. Po schłodzeniu rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a do pozostałości dodano około 50 ml 5n NaOH. Substancję stałą o barwie czerwonej odsączono, rozpuszczono około 20 ml AcOH, rozcieńczono 40 ml wody, poddano obróbce węglem drzewnym i przesączono. Przesącz, roztwór o barwie żółtej, zalkalizowano za pomocą 2n NaOH i wytrącony osad o barwie białej odsączono, wysuszono i rekrystalizowano z EtOH uzyskując 4,39 g produktu o t.t. 237-240°C.
Przykład XVII. Wytwarzanie 2,4-diamino-5-/l-naftylo/pirymidyny.
Do roztworu NaOEt, otrzymanego z 1,45 g Na, w 60 ml etanolu w temperaturze pokojowej, w atmosferze N2 dodano 10,02 g 1-naftyloacetonitrvlu (Aldrich). Po wymieszaniu przez 10 minut dodano 8,88 g mrówczanu etylo i mieszaninę reakcyjną mieszano z refluksowaniem przez 5 godzin. Mieszaninę schłodzono, rozpuszczalnik odparowano, a pozostałość ucierano z Et20, przesączono i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 6,86 stałego produktu.
Powyższą substancję stałą rozpuszczono w 45 ml DMF, dodano 5,4 g jodku metylu, reaktor uszczelniono i jego zawartość mieszano w 40°C przez 4 godziny. Rozpuszczalnik usunięto następnie pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość wymieszano z EtOAc i wodą. Fazę organiczną przemyto wodą, wysuszono nad MgSO4 i przesączono, po czym rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 5,4 g surowego produktu w postaci lepkiego oleju o barwie czerwonej.
Do roztworu NaOEt, otrzymanego z 1,19 g Na, w 80 ml etanolu dodano 4,49 g chlorowodorku guanidyny. Po wymieszaniu przez 5 minut dodano wyżej uzyskany półprodukt w etanolu i uzyskaną mieszaninę reakcyjną mieszano z refluksowaniem przez 3,5 godziny. Po schłodzeniu rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość wymieszano z CHCI3 i wodą. Fazę organiczną przemyto wodą, wysuszono nad MgSO4 i przesączono, po czym rozpuszczalnik odparowano uzyskując substancję stałą o blado żółtym zabarwieniu. W wyniku chromatografii na SiO2 z eluowaniem układem od CHCI3 do 4% CHCb-MeOH, a następnie rekrystalizacji z etanolu uzyskano 2,82g pożądanego produktu w postaci 'substancji o barwie białej, t.t. 171-3°C.
Przykład XVIII. Wytwarzanie 2,4-diamino-5-/2,3-dichlorofenylo/-6-fluorometlopiΓy/ midyny.
1. 2,4-diam ino-5-/2,3-dich lorofe ny Io/-6-/dietoksymetylo/pirymidyna.
Do mieszanego, refluksowanego roztworu NaOEt, otrzymanego z 1,38 g sodu, w 25 ml etanolu dodano w ciągu 5 minut mieszaninę 13,21 g (75 mmoli) dietoksyoctanu etylu i 9,3 g (50 mmoli) 2,3-dichlorofenyloacetomtrylu z przykładu XIV-3, w 20 ml suchego dimetoksyetanu. Po 4 godzinach mieszaninę schłodzono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość
162 957 wymieszano w 100 ml wody i 100 ml eteru. Fazę eterową odrzucono, a fazę wodną zakwaszono ln H2SO4. W wyniku ekstrakcji za pomocą CH2CI2 uzyskano 13,47 g acetonitrylu acylowego, który stosowano bez dalszego oczyszczania.
Do mieszanego roztworu otrzymanego powyżej aceetonitrylu acylowego w 100 ml eteru, schłodzonego w lodzie dodano porcjami około 3g diazometanu w eterze. Po 2 godzinach roztwór odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując pożądany eter enolu w postaci oleju, który stosowano bez dalszego oczyszczania.
Do roztworu NaOEt, otrzymanego z 1,4 g sodu, w 50 ml etanolu dodano 4,8 g (50 mmoli) chlorowodorku guanidyny. Z kolei dodano roztwór otrzymanego powyżej eteru enolu w 20 ml etanolu 1 mieszaninę refluksowano przez 4 godziny, po czym schłodzono, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do około 30 ml i rozcieńczono wodą uzyskując osad o ciemno czerwonej barwie, który przesączono, rozpuszczono w CH2CI2, przemyto wodą, wysuszono nad MgSO4 i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość ucierano z 50 ml etanolu i przesączono otrzymując 8,4g produktu o t.t. 214-217°C, który stosowano bez dalszego oczyszczania.
2. 2,4-diamino-5-/2,3-dichlorofenylo/pirymidyno-6-karboksyaldehyd.
Mieszaninę 7 g otrzymanego powyżej acetalu i 150 ml 0,4 M HC1 refluksowano z mieszaniem przez 1 godzinę, schłodzono w lodzie i zobojętniono 2 M NaOH. Mieszaninę przesączono, przemyto wodą i wysuszono na powietrzu uzyskując 6,2 g pożądanego produktu, który stosowano bez dalszego oczyszczania.
3. 2,4-diamino-5-/2,3-dichlorofenylo/-6-hydroksymetylopirymidyna.
Do mieszanego roztworu 2,8 g (10 mmoli) wyżej otrzymanego aldehydu w mieszaninie 15 ml dimetoksyetanu i 15 ml etanolu dodano porcjami 110 mg (3 mmole) borowodorku sodowego. Po 30 minutach do roztworu dodano 50 ml wody i kilka kropli kwasu octowego w celu rozłożenia nadmiaru borowodorku. Mieszanię wyekstrahowano 2 x 50 ml dichlorometanu, po czym ekstrakt przemyto wodą i wysuszono nad MgSO4. Po odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskano substancję stałą o barwie różowej, którą ucierano z eterem, przesączono i wysuszono otrzymując 1,6 g produktu. Po rekrystalizacji z 50 ml metanolu otrzymano 0,65 g pożądanego produktu w postaci drobnych bezbarwnych kryształów o t.t. 173-6°C.
4. 2,4-diamino-5-/2,3-dichlorofenylo/-6-fluorometylopirymidyna.
Do mieszanej zawiesiny 185 mg (1 mmola) 2,4-diamino-5-/2,3-dichlorofenylo/-6-hydroksymetylopirymidyny w 25 ml suchego dichlorometanu w atmosferze azotu, w -70°C wkroplono 263 μ\ (2 mmole) tnfluorku dietyloaminosiarki. Mieszaninę pozostawiono do ogrzania się do 0°C i utrzymywano w tej temperaturze przez 4 godziny. Po schłodzeniu do -70°C reakcję przerwano dodając wodorowęglan sodowy w wodzie, po czym mieszaninę wyekstrahowano 2 x 50 ml dichlorometanu, a ekstrakt przemyto nasyconym roztworem soli i wysuszono nad MgSO4. Po zatężeniu uzyskano 0,2 g bezbarwnej żywicy. Po chromatografii na żelu krzemionkowym z eluowaniem mieszaniną 0,01:1:19 Et3N:MeOH:CH2Cl2 uzyskano pożądany produkt, który ucierano z CCI4 i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 111 mg produktu o t.t. 224-6°C.
Przykład XIX. 2,4-diamino-5-/2,3-dichlorofenylo/-6-fenoksymetylopirymidyna.
Do mieszanego roztworu NaOEt, otrzymanego z 1,38 g sodu, w 70 ml etanolu dodano we wrzeniu w ciągu 10 minut mieszaninę 9,3 g 2,3-dichlorofenyloacetonitrylu i 13,5 g fenoksyoctanu etylu w 50 ml suchego dimetoksyetanu. Po mieszaniu z refluksowaniem przez 3 godziny mieszaninę schłodzono i przesączono, po czym rozpuszczalniki odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w wodzie, przemyto eterem, który odrzucono, zakwaszono 2 n kwasem solnym i ekstrahowano dichlorometanem. Połączone ekstrakty przemyto solanką, wysuszono nad MgSO4 i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 8 g stałej pozostałości o barwie brązowej, którą stosowano bez dalszego oczyszczania.
Do zawiesiny surowego acetonitrylu acylowego, 8 g, w 150 ml eteru dodano porcjami nadmiar roztworu diazometanu w eterze. Po mieszaniu przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej roztwór zatęzono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując eter enolu, który stosowano bez dalszego oczyszczania.
Do roztworu etanolanu sodowego, otrzymanego z 0,63 g sodu, w 25 ml etanolu w temperaturze pokojowej dodano 2,39 g chlorowodorku guanidyny. Po 15 minutach dodano roztwór otrzy162 957 manego powyżej eteru enolu w 25 ml etanolu i mieszaninę mieszano z refluksowaniem przez 4 godziny. Po schłodzeniu rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość zawieszono w 75 ml 2n NaOH, przesączono, przemyto wodą, wysuszono na powietrzu i sekrystalizowano z etanolu uzyskując 3,82 g pożądanego produktu w postaci bezbarwnej substancji stałej o t.t. 211-213°C.
Przykład' XX. 2,4-diamino-5-/2,3-dichlorofenylo/-6-metylotiometylopirymidyna.
Do mieszanego roztworu NaOEt, otrzymanego z 1,38 g sodu, w 25 ml etanolu dodano we wrzeniu w ciągu 5 minut mieszaninę 9,3 g 2,3-dichlorofenyloacetonitrylu i 10,07 g metylotiooctanu etylu w suchym dimetoksyetame, 20 ml. Po mieszaniu z refluksowaniem przez 5 godzin mieszaninę schłodzono w lodzie, zakwaszono 5 ml kwasu octowego, wylano do zimnej wody i ekstrahowano dichlorometanem. Połączone ekstrakty przemyto wodą, wysuszono nad MgSO* i zatęzono uzyskując olej o barwie żółtej, który stosowano bnez dalszego oczyszczania.
Surowy acetonitryl acylowy ogrzewano w atmosferze azotu z 40 ml ortomrówczanu trietylu, 40 ml, w 140-150°C przez 4 godziny, z oddestylowywaniem składników o niskiej temperaturze wrzenia. Po schłodzeniu mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 15,2 g oleju ciemno zabarwionego. Olej rozpuszczono w 20 etanolu i dodano do mieszaniny 4,8 g chlorowodorku guanidyny i etanolanu sodowego, otrzymanego z 1,38 g sodu, w 50 ml etanolu. Po mieszaniu i refluksowaniu przez 4 godziny mieszaninę schłodzono i zatęzono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość wytrząsano z 5 M NaOH uzyskując ciemny olej, który wyekstrahowano dichlorometanem, przemyto wodą i wysuszono nag MgSO-,. Po zatęzeniu pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskano ciemną żywicę. Po krystalizacji z 20 ml etanolu uzyskano 0,57 g pożądanego produktu w postaci substancji stałej o jasno brunatnej barwie, o t.t. 205-207°C.
Przykład XXI A. Wytwarzanie 2,4-diamino-5-/2,3-dichlorofenylo/pirymidyny.
a. 2-/2,3-dichlorofenylo/-3-oksopropionitryl.
Do roztworu NaOEt otrzymanego z 3,63 g Na, w 500 ml etanolu dodano 2,3-dichlorofenyloacetonitryl z przykładu XIV-3 w 150 ml etanolu. Następnie dodano 16,67 g mrówczanu etylu i mieszaninę reakcyjną mieszano w 80°C przez 45 minut, po czym dodano kolejną porcję 2,78 g mrówczanu etylu. Po mieszaniu w 80°C przez dodatkowe 1,5 godziny wytrącony osad odsączono i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Osad rozpuszczono w wodzie, przesączono, zakwaszono stężonym kwasem solnym. Wytrącony osad odsączono i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 14,35 g produktu, wydajność 45%.
b. Roztwór powyższego produktu, 9,19 g glikolu etylenowego i 8,9 g kwasu p-toluenosulfonowego w 100 ml toulenu mieszano i refluksowano zbierając wodę w nasadce Deana-Starka. Po schłodzeniu roztwór przemyto wodą, 1 n NaOH i ponownie wodą, po czym wysuszono nad MgSO4. Po odparowaniu rozpuszczalnika uzyskano 20,17 g oleju, który rozpuszczono w 70 ml EtOH. Po odstawieniu na 1 godzinę wytrącony osad o barwie kremowej odsączono i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 10,44 g produktu.
c. Do roztworu 5,1 g NaOMe w 75 ml etanolu dodano 8,2 g chlorowodorku guanidyny. Po mieszaniu przez 30 minut NaCl odsączono, a dodano otrzymany wyżej acetal i mieszaninę reakcyjną refluksowano z mieszaniem przez 1 godzinę. Mieszaninę zatężono, a produkt odsączono. Po rekrystalizacji z etanolu uzyskano 7,67 g produktu (wydajność 70) w postaci substancji o barwie białej, o temperaturze topnienia 212,5-214°C.
6,12 g diaminopirymidyny rozpuszczono w 250 ml etanolu, dodano 2,07 ml stężonego kwasu solnego i zawiesinę zamrożono na 2 godziny. Wytrącony osad odsączono i wysuszono uzyskując 5,52 g chlorowodorku.
Przykład XXI B. a. Kwas 2,3-dichlorofenylooctowy.
100 ml stężonego kwasu solnego wlano do 150 ml pokruszonego lodu, po czym uzyskany roztwór dodano do 30,6 g 2,3-dichlorofenyloacetonitrylu i mieszaninę refluksowano przez 3 godziny. Po schłodzeniu mieszaninę rozcieńczono 500 ml wody, wyekstrahowano 600 ml EtOAc i fazę organiczną przemyto solanką, a następnie wysuszono nad MgSO4. Po odparowaniu rozpuszczalnika uzyskano 31,3 g substancji stałej o barwie białej.
b. 2,3-dichlorofenylooctan etylu.
Do zawiesiny kwasu w 200 ml etanolu dodano 1 ml stężonego kwasu siarkowego i mieszaninę refluksowano z mieszaniem przez 3 godziny. Po schłodzeniu rozpuszczalnik odparowano, a do pozostałości dodano 3 ml stężonego NH4OH w 50 ml wody. Fazę organiczną wyekstrahowano CH2CI2, wysuszono nad MgSO4. Po odparowaniu rozpuszczalnika uzyskano 19,88 g klarownej cieczy.
c. 2-/2,3-dichlorofenylo/-3-N-morfolinoakrylan etylu.
Do mieszaniny estru, 40,7 g morfoliny i 69,24 g ortomrówczanu etylu dodano 0,5 g bezwodnika octowego i uzyskany roztwór o barwie blado żółtej refluksowano z mieszaniem przez 3 godziny. Po schłodzeniu mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Zaczął wytrącać się osad o barwie białej, który odsączono, po czym kontynuowano zatężenie przesączu uzyskując klarowny olej o barwie brązowawej. Po przetrzymywaniu przez noc pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskano 34,34 g substancji stałej o barwie żółtej.
d. 5-/2,3-dichlorofenylo/izocytozyna.
Do otrzymanego powyżej estru dodano 26,2 g chlorowodorku guanidyny zdyspergowanego w roztworze 2-metoksyetanolanu sodowego, otrzymanego z 6,6 g Na, w 150 ml 2-metoksyetanolanu i mieszaninę refluksowano przez noc. Po schłodzeniu mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, rozcieńczono 100 ml wody i przemyto 200 ml Et2O. Fazę wodną zakwaszono AcOH, po czym wytrącony osad odsączono, przemyto EtOH i Et2O i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 13,48 g produktu.
e. N -[‘^^c^ł^lc^r(^--^-/2,^^^ii^ł^lc^i^<^i^^r^j^lc^/^-2^j3i^;^i^ii^2^i^n^lc^-^-N , N -dimetyloformamidyna.
Do mieszaniny I4,4g otrzymanej powyżej izocytozyny w 200 ml CH2CI2 wkroplono w ciągu 30 minut świeży odczynnik Vilsmeiera-Haack'a otrzymany z 2,75 równoważników SOCI2 i 2,58 równoważników DMF i uzyskaną mieszaninę refluksowano przez 6 godzin. Po schłodzeniu powoli dodano 250 ml ln NaOH. Fazę wodną przemyto CH2CI2, po czym połączone fazy organiczne przemyto solanką i wysuszono nad MgSO4. Po odparowaniu rozpuszczalnika i chromatografii na żelu S1O2 z eluowaniem za pomocą EtOAc uzyskano I3,6g produktu o t.t. 113-115°C.
f. 2-amino-4-chloro-5-/2,3-dichlorofenylo/pirymidyna.
Do formamidyny w 50 ml EtOH dodano etanolową MeNH2 (8 równoważników) w 50 ml EtOH, po czym mieszaninę zamknięto w reaktorze Parra i mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono następnie pod zmniejszonym ciśnieniem, po czym pozostałość wymieszano z 75 ml ln NaOH, przesączono, przemyto wodą i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując l l,2g produktu o t.t. 228-230°C.
g. 2,4-diamino-5-/2,3-dichlorofenylo/pirymidyna.
Do 6,73 g 2-amino-4-chloro-5-/2,3-dichloΓofenylo/pirymldyny dodano etanolowy roztwór amoniaku (30 równoważników w 50 ml EtOH) i mieszaninę w uszczelnionym reaktorze Parra ogrzewano w 125°C przez 38 godzin. Po schłodzeniu mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość wymieszano z 75 ml ln NaOH, przesączono, przemyto wodą i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 6,14g produktu o t.t. 208-211°C.
Przykład XXII. Wytwarzanie 2,4-diamino-5-/2-chlorofenylo/-6-metylopirymidyny.
Związek ten, o t.t. 225°C, otrzymano sposobem opisanym w JACS, (1951), 73, 3763-70.
Przykład XXIII. Wytwarzanie 2,4-diamino-5-/2-chlorofenylo/piiymidyny.
Związek ten, o temperaturze topnienia 125-8°C, otrzymano sposobem opisanym w JACS, (1951), 73, 3763-70.
Przykład XXIV. Wytwarzanie 2,4-diamino-5-/2-chlorofenylo/-6-etylopirymidyny.
Związek ten, o t.t. 197-198°C, otrzymano w taki sposób, jak w przykładzie XXII, z tym że zamiast octanu etylu zastosowano propionian etylu.
Przykład XXV. Wytwarzanie 2,4-diamino-5-/2,4-dichlorofenylo/-6-trifIuorometylopirymidyny.
Związek ten otrzymano w sposób analogiczny, jak związek z przykładu XIV, z 2,4dichlorofenyloacetonitrylu (Aldrich); t.t. 220,5-221°C.
Przykład XXVI. Wytwarzanie 6-benzyloksymetylo-2,4-diamino-5-/2,4-dichlorofenylo/pirymidyny.
162 957 25
Związek ten, o t.t. 171-172°C, otrzymano w ilości 3,77 g w sposób analogiczny jak związek z przykładu XVI, z 2,4-dichloroacetomtrylu i benzyloksyoctanu etylu.
Przykład XXVII. 2-/4-metylopiperazyn-l-ylo/-4-amino-5-/2,4-dichlorofenylo/pirymidyna.
A. Przygotowano roztwór 55,7g (0,4 równoważnika) siarczanu S-metyloizotiomocznika w 280 ml wody i ogrzewano go łagodnie na łaźni parowej z mieszaniem. Do roztworu powoli dodano 40 g (0,4 mola) N-metylopiperazyny, z równoczesnym przedmuchiwaniem kolby azotem. Wydzielone gazy zbierano w szeregu porcjach roztworu 132 g chlorku rtęciowego w 400 ml etanolu, dzięki czemu wydzielony metylomerkaptan wytrącał się w postaci chlorku metylortęciowego. Po zakończeniu dodawania N-metylopiperazyny reakcję kontynuowano do momentu, aż przestał wytrącać się chlorek matylortęciowy. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i oziębiono, co spowodowało wykrystalizowanie siarczanu N-metylo-N'-amidynopiperazyny. Uzyskano 50,79 g produktu.
B) Mieszaninę 76,3 g (0,356 mola) a,a-formylo-2,4-dichlorofenyloacetomtrylu, 63,7 g alkoholu izoamylowego, 0,36 g kwasu p-toluenosulfonowego, 895 g ml toluenu i 10 kropli stężonego kwasu siarkowego ogrzewano z refluksowaniem przez 20 godzin, z nasadką Deana-Starka do odbierania wody powstałej w reakcji. Dodano kolejną taką samą porcję alkoholu izoamylowego i kilka kropli kwasu siarkowego, po czym reakcję kontynuowano jeszcze przez kolejne 20 godzin, aż do zebrania teoretycznej ilości wody. Roztwór schłodzono.
C) Porcję 8,2 g sodu rozpuszczono w 500 ml absolutnego etanolu, po czym dodano 50 g siarczanu N-metylo—N'-amidynopiperazyny. Po wymieszaniu przez 10 minut do mieszaniny dodano roztwór B. Mieszaninę refluksowano z mieszaniem przez 6 godzin, po czym odstawiono na noc i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość wyekstrahowano rozcieńczonym kwasem solnym, w którym rozpuściła się większość jej. Roztwór wyekstrahowano trzykrotnie eterem, po czym fazę wodną zobojętniono, co spowodowało wytrącenie się żywicy, która zestaliła się przez noc. Uzyskano 30 g produktu. Produkt ten krystalizowano dwukrotnie z 50% etanolu z dodatkiem odbarwiającego węgla drzewnego. Aby uzyskać kryształy, konieczne było bardzo wolne chłodzenie, t.t. 137°C.
Analiza dla C15H17CI2N5: wyliczono: C 53,27; H 5,07; N 20,11 stwierdzono: C 53,58; H 5,14 N 20,40
Przykład XXVIII. Wytwarzanie 2,4-diamino-5-/2,5-dichlorofenylo/-6-trifIuorometylopirymidyny. Związek ten otrzymano w analogiczny sposób jak związek z przykładu XIV, z 48,26 g alkoholu 2,5-dichlorobenzylowego (Lancaster Synthesis). Uzyskano 3,85 g tytułowego związku o t.t 215-217°C.
Przykład XXIX. Wytwarzanie 2,4-diamino-5-/2,3,5-trichlorofenylo/pirymidyny.
3,20 g chlorowodorku guanidyny dodano do roztworu etanolanu sodowego, otrzymanego z 848 mg sodu, w 52 ml etanolu. Uzyskaną zawiesinę o barwie białej mieszano w temperaturze pokojowej przez 10 minut. Dodano 4,40 g eteru enolu z przykładu III-2 i uzyskaną mieszaninę refluksowano z mieszaniem przez 3,5 godziny. Po schłodzeniu zawiesinę przesączono, a przesącz odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. W wyniku chromatografii na żelu krzemionkowym z eluowaniem układem od CHCI3 do 3% MeOH w CHCI3 uzyskano pożądany produkt, który ucierano z eterem i suszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Wydajność - 2,01 g t.t. 246-249°C.
Przykład XXX. Wytwarzanie 4-amino-5-/3-bromofenylo/-6-metyIo-2-/4-metylopiperazyn— 1 -ylo/pirymidyny.
Do roztworu NaOEt, otrzymanego z 0,92 g sodu, w 75 ml etanolu dodano 7,85 g 3-bromofenyloacetonitrylu (Aldrich) i 3,52 g octanu etylu. Mieszaninę refluksowano przez 6 godzin. Po schłodzeniu mieszaninę zatężono, a pozostałość rozpuszczono w wodzie. Fazę wodną przemyto eterem, zakwaszono 2n HC1 i wyekstrahowano eterem. Ekstrakty połączono, wysuszono na MgSCU i odparowano uzyskując 3,8 g produktu o t.t 97-103°C.
3,7 g uzyskanego ketonu, 5 ml glikolu etylenowego i 100 mg kwasu p-toluenosulfonowego refluksowano w 100 ml toluenu w urządzeniu z nasadką Deana-Starka przez 3,5 godziny. Miesza26 ninę schłodzono, zatężono, a do pozostałości dodano wodę. Produkt wyekstrahowano eterem, po czym ekstrakty połączono, wysuszono nad MgSO4 i odparowano uzyskując 4.03 g produktu o t.t. 68-71°C.
Do roztworu NaOEt, otrzymanego z 0,28 g sodu, w 30 ml etanolu dodano 2,7 g jodowodorku N-metylopiperazynoformamidyny. Po wymieszaniu przez 10 minut dodano 1,41 g ketalu i mieszaninę refluksowano z mieszaniem przez 4 godziny. Po schłodzeniu zawiesinę przesączono, a przesącz zatężono. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii na żelu krzemionkowym z eluowaniem 10% MeOH w CHCU otrzymując 0,48 g pożądanego produktu o t.t. 120-122°C.
Przykład XXXI. Wytwarzanie 2,4-diamino-5-/l-naftylo/-6-trifluorometylopirymidyny.
Związek ten otrzymano w sposób analogiczny jak związek w przykładzie XIV, z 10 g 1naftyloacetonitrylu (Aldrich). Otrzymano 0,69 g tytułowego związku o t.t 224-226°C.
Przykład XXXII. Wytwarzanie 2-amino-5-/2,4-dichlorofenylo/-4,6-dichloropirymidyny.
1. 2,4-dichlotofenylooctan etylu. 27,9 g (150 mmoli) 2,4-dichlorofenyloacetonitrylu zawieszono w 400 ml 2n NaOH i mieszaninę refluksowano przez 4 godziny. Schłodzoną mieszaninę reakcyjną wyekstrahowano 2 x 200 ml eteru, po czym zakwaszono do pH3, a wytrącony osad odsączono i wysuszono otrzymując 22 g (70%) produktu.
g produktu rozpuszczono w 300 ml EtOH i ostrożnie dodano 5 ml stężonego H2SO4. Mieszaninę refluksowano przez 7 godzin. Schłodzoną mieszaninę reakcyjną odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość wymieszano z CH2CI2 i wodą w ilościach po 30 ml. Warstwę organiczną wyekstrahowano 200 ml nasyconego roztworu NaHCCh, przemyto 100 ml wody, wysuszono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 22,2 g (89,5%) 2,4-dichlorofenylooctanu etylu w postaci oleju.
2. 2,4-dichlorofenylomaloman dietylu. 1,86 g (0,081 mola) sodu dodano porcjami do 150 ml absolutnego etanolu z mieszaniem. Po rozpuszczeniu całego sodu wkroplono roztwór 20 g 2,4-dichlorofenylooctanu etylu w 50 ml węglanu dietylu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano aż do oddestylowania całości EtOH. Szybkość wkraplania regulowano tak, aby zapewnić stałą szybkość destylacji. Po zakończeniu wkraplania mieszaninę reakcyjną ogrzewano i destylowano przez 4 godziny. Schłodzoną mieszaninę reakcyjną wymieszano z 300 ml wody i 300 ml EtOAc. Warstwę organiczną wysuszono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 21 g (85%) oleju o barwie żółtej.
3. 2-amino-5-/2,4-dichlorofenylo/-4,6-dihydroksypirvmidyna. 4,52g(0,196 mola) sodu porcjami do 150 ml etanolu. Po rozpuszczeniu całego sodu dodano 12,44 g (0,13 mola) chlorowodorku guanidyny, a następnie 20 g (0,0655 mola) 2,4-dichlorofenylomalonianu dietylu. Mieszaninę refluksowano przez 6 godzin. EtOH usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość wymieszano z 400 ml 2n NaOH i 400 ml EtOAc. Warstwę wodną zakwaszono stężonym kwasem solnym, z chłodzeniem, a wytrącony osad odsączono i wysuszono uzyskując 11 g (62%) produktu.
4. 2-amino-5-/2,4-dichlorofenylo/-4,6-dichloropirymidyna. Mieszaninę 10g2-amino-5-/2,4dichlorofenylo/4,6-dihydroksypirymidyny, 100 ml chlorku fosforylu i 1,5 ml dimetyloaniliny refluksowano przez 6 godzin. Schłodzoną mieszaninę reakcyjną ostrożnie dodano do pokruszonego lodu, po czym nierozpuszczalną substancję stałą odsączono i przemyto najpierw 2n HC1, a następnie wodą. Substancję tą ponownie zawieszono w wodzie, zobojętniono NH4OH o gęstości 0,88 z chłodzeniem i pozostawiono na noc w temperaturze pokojowej. Nierozpuszczalną substancję odsączono, wysuszono i oczyszczono metodą rzutowej chromatografii kolumnowej uzyskując 2,5 g (22%) tytułowego związku o t.t. 211-213°C.
Mikroanaliza:
wyliczono: C 38,83 ; H 1,6; N 13,59 stwierdzono: C 38,59; H 1,53; N 13,40
Przykład XXXIII. Wytwarzanie 2,4-diamino-6-chloro-5-/2,4-dichlorofenylo/pitymidyny. Mieszaninę 0,5 g 2-amino-5-/2,4-dichlorofenylo/-4,6-dichloropirymidyny z przykładu XXXII, 20 ml EtOH nasyconego amoniaku i 0,05 proszku miedzi ogrzewano w autoklawie w 180°C przez 18 godzin. Schłodzoną mieszaninę reakcyjną przesączono i odparowano, a pozostałość oczy
162957 27 szczano metodą rzutowej chromatografii kolumnowej uzyskując 0,12 g (25%) tytułowego związku o t.t. 219°C. Mikroanaliza:
wyliczono: C 40,82; H 2,55; N 19,05 stwierdzono: C 41,27; H 2,46; N 18,74
Przykład XXXIV. Wytwarzanie 2-amino-4-chloro-5-/2,4-dichlorofenylo/-6-metylotiopirymidyny. Mieszaninę 0,5 g 2-amino-5-/2,4-dichlorofenylo/-4,6-dichloropirymidyny z przykładu XXXII, 15 ml THF, 0,113 g soli sodowej metanotiolu, 0,05 g proszku miedzi i 0,1 g tris[2-/2metoksyetoksy/etylojaminy ogrzewano w autoklawie w 180°C przez 18 godzin. Schłodzoną mieszaninę reakcyjną przesączono i odparowano, a pozostałość oczyszczano metodą rzutowej chromatografii kolumnowej uzyskując 0,262 g (52%) tytułowego związku o t.t. 201-202°C (mięknącego w 196°C).
Mikroanaliza:
wyliczono: C 41,19 ; H 2,50; N 13,10 stwierdzono: C 41J0 ; H 2,52; N 12,77
Przykład XXXV. Wytwarzanie 2,4-diamino-5-2-/2,4-dicłhorofenylo/-6-metylotiopirymidyny.
Mieszaninę 0,5 g 2-amino-4-chloro-5-/2,4-dichlorofenylo/-6-metylopirymidyny z przykładu XXXIV, 20 ml EtOH nasyconego amoniakiem, sproszkowanej miedzi (0,05 g) i 0,01 g tris[2-/2metoksyetoksy/etylojaminy ogrzewano w autoklawie w 180°C przez 18 godzin. Schłodzoną mieszaninę reakcyjną przesączono i odparowano, a pozostałość oczyszczono metodą rzutowej chromatografii kolumnowej uzyskując 0,11 g (23,5%) tytułowego związku o t.t. 191-192°C. Mikroanaliza dla 0,2 - hydratu:
wyliczono: C 43,33; H 3,41; N 18,38 stwierdzono: C 43^7 ; H 3,23; N 18,33
Przykład XXXVI. 4-amino-5-/3,5-dichloroffnylo/-6-metylo2-//^metylopiperazyn-l-ylo/pirymidyna.
a. 3,5-dichlorofenyloacetonitryI. Mieszaninę 25 g alkoholu 3,5-dichlorobenzylowego (Aldrich), 100 ml chlorku tionylu i 0,5 ml DMF refluksowano z mieszaniem przez 4 godziny. Po schłodzeniu mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozpuszczono w eterze, przemyto nasyconym wodnym roztworem NaHCOa i solanką, wysuszono nad MgSO4 i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 28 g chlorku 3,5-dichlorobenzylu w postaci substancji stałej o barwie żółtej, o t.t. 32-36°C, który stosowano bez dalszego oczyszczania.
Do intensywnie mieszanego roztworu 28 g chlorku 3,5-dichlorobenzylu w 150 ml dichlorometanu dodano mieszaninę 27,5 g KCN i 2,38 g wodorosiarczanu tetrabutyloamoniowego w 110 ml wody. Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 22 godziny mieszaninę rozcieńczono dichlorometanem, a fazę organiczną przemyto wodą i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując olej. Po przesączeniu przez krzemionkę z toluenem, a następnie odparowaniu i ucieraniu z heksanem uzyskano 15,8 g pożądanego produktu w postaci bezbarwnej substancji stałej o t.t. 31-32°C.
b. 4-amino-5-/3,5-dichlorofenylo/-6-metylo-2-/4-metylopiperazyn-l-ylo/pirymidyny. roztworu NaOt, otrzymanego z 0,69 g sodu, w 25 ml etanolu, dodano we wrzeniu w ciągu 5 minut mieszaninę 9,3 g 3,5-dichlorofenyloacetonitrylu i 3,3 g octanu etylu w 10 ml suchego dimetoksyetanu. Po refluksowaniu z mieszaniem przez 4 godziny mieszaninę schłodzono w lodzie, zakwaszono kwasem octowym, wylano do zimnej wody i ekstrahowano dichlorometanem. Połączone ekstrakty przemyto wodą i zatężono uzyskując olej. W wyniku ucierania z heksanem otrzymano 4,15 g 2-/3,5-dichlorofenylo/-3-oksobutyronitrylu w postaci substancji stałej, bezbarwnej.
Do roztworu 4,1 g acetonitrylu acylowego w 100 ml eteru dodano porcjami nadmiar roztworu diazometanu w eterze. Po mieszaniu przez 2 godziny w temperaturze pokojowej roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując eter enolu. Do mieszanego roztworu NaOEt, otrzymanego z 0,72 g soru, w 25 ml etanolu dodano 7,29 g jodowodorku N-metylopiperazynoformamidyny. Po 10 minutach dodano roztwór otrzymanego wyżej eteru enolu w 25 ml etanolu i całość refluksowano z mieszaniem przez 4,5 godziny. Po schłodzeniu rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszo28 162 957 nym ciśnieniem a pozostałość wytrząsano z 50 ml 2n NaOH. Osad odsączono, przemyto wodą, wysuszono na powietrzu i chromatografowano (krzemianka; 1:9 MeOH:CHCb) uzyskując l,6g pożądanego produktu w postaci bezbarwnej substancji stałej o t.t. 164-166°C.
Przykład XXXVII. Wytwarzanie 2,4-diamino-5-/2,5-dichlorofenylo/-6-metylopirymidyny.
Związek ten otrzymano w analogiczny sposób, jak związek z przykładu VI, z 2,5dichlorobenzylowego alkoholu (Lancaster Synthesis). t.t. 226-228°C; TLC (SiO2, CHCbjMeOH 9:1/R( = 0,24.
Przykład XXXVIII.Wytwarzame 2,4-diamino-5-/3,4-dichlorofenylo/-6-trifluorometylopirymidyny.
Związek ten otrzymano w analogiczny sposób jak związek z przykładu IV, z 3,4-dichlorofenyloacetonitrylu (Aldrich). t.t. 252-254,5°C. TLC/SO>2, metanol (chloroform l:9) Rf = 0,38.
Przykład XXXIX. Wytwarzanie 2,4-diamino-5-/2,3-dichlorofenylo-4-nitrofenylo/pirymidyny.
Związek ten otrzymano w analogiczny sposób jak związek z przykładu V, z 2,4-diamino-5/2,3-dichlorofenylo/pirymidyny z przykładu XXI. W reakcji uzyskano mieszaninę pochodnych 4-nitro i 5-nitro, z której tytułowy związek wydzielono metodą chromatografii kolumnowej (SIO2, EtOAc); t.t. 237-239°C. Otrzymano również w ten sam sposób 2,4-diamino-5-/2,3-dichloro-5mtrofenylo/pirymidynę o t.t. 264-6°C.
Przykład XL. Wytwarzanie 2,4-diamino-5-/2,3-dichlorofenylo/-6-dietoksymetylo/pirymidyny.
Związek ten otrzymano w analogiczny sposób, jak związek 2,4-diamino-5-/2,3-dichlorofenylo/6-dietoksymetylo/pirymidynę z przykładu XVIII-!, z 2,4-dichloroacetonitrylu. t.t. 225°C.
Przykład XLI. Wytwarzanie 2,4-diamino-5-/3,5-dichlorofenylo/-6-metylopirymidyny.
Związek ten otrzymano w analogiczny sposób, jak związek z przykładu VI, 3,5-dichlorofenyloacetonitrylu (Aldrich). t.t. 242-244°C.
Przykład XLII. Wytwarzanie 2,4-diamino-5-/2,3-dichlorofenylo/-6-trifluorometylopirymidyny, N-tlenek.
Związek ten otrzymano ze związku z przykładem XIV, przez reakcję z MCPBA w CHCI3 w temperaturze pokojowej; t.t. 275-278°C.
Przykład XLIII. Wytwarzanie 2,4-diamino-5-/2,3-dichlorofenylo/-6-tribrometylopirymidyny.
Związek ten otrzymano ze związku z przykładu XV w wyniku refluksowania z nadmiarem bromu i octanu sodowego w kwasie octowym. Tytułowy związek wydzielono z mieszaniny ze związkiem z przykładu LXXV metodą chromatografii kolumnowej; t.t. 2/0°C (rozkład).
Przykład XLIV. Wytwarzanie 2,4-diamino-5-/2,4-dichlorofenylo/-6-metoksymetylopirymidyny.
Związek ten otrzymano w analogiczny sposób jak związek z przykładu II, 2,4-dichlorofenyloacetonitrylu; t.t. l83-/85°C. Pojedyncza plama w TLC.
Przykład XLV. Wytwarzanie 2,4-diamino-5-/2,6-dichlorofenylo/-6-metylopirymidyny.
Związek ten otrzymano w analogiczny sposób jak związek z przykładu VI, z 2,6-dichlorofenyloacetonitrylu (Aldrich); t.t. 250°C.
Przykład XLVI. Wytwarzanie 2,4-diamino-5-/2,4-dichlorofenylo/pirymidyny-6-karboksyaldehydu.
Związek ten otrzymano ze związku z przykładu XL w sposób analogiczny, jak związek z przykładu XVIII-2; t.t. ponad 350°C.
Przykład XLVII. Wytwarzanie 2,4-diamino-5-/2,3-dichloro-4-nitrofenylo/-6-metylopirymidyny.
Związek ten otrzymano ze związku z przykładu XV w analogiczny sposób, jak związek z przykładu XXXIX; t.t. 265°C. W reakcji tej otrzymano również 2,4-diamino-5-/2,3-dichloro-5nitrofenylo/-6-metylopirymidynę.
Przykład XLVIII. Wytwarzanie 2,4-diamino-5-/2,4-dichlorofenylo/-6-hydroksyiminometylopirymidyny.
162 957 29
Związek ten otrzymano ze związku z przykładu XLVI w wyniku reakcji z chlorowodorkiem hydroksyloaminy w etanolu; t.t. 260-5°C.
Przykład XLIX. Wytwarzanie 2,4-diamino-5-/2,4-dichIorofenylo/-6-hydroksymetylopirymidyny.
Związek ten otrzymano ze związku z przykładu XLVI w analogiczny sposób, jak związek z przykładu XVIII-3; t.t. 169-171°C.
Przykład L. Wytwarzanie 2,4-diamino-5-/2,3,4-tnchlorofenylo/-6-metylopirymidyny.
Związek ten otrzymano ze związku z przykładu XLVII w wyniku redukcji do aminy (PtO2, H2, AcOH), wytwarzanie soli diazoniowej (NaN02, H2SO4) i jej reakcję z CuCl, jak w przykładzie LVII). Sublimuje w 275°C. Jednorodny według TLC (metanol) chloroform 1:9/ R» = 0,36.
Przykład LI. 2,4-diamino-5-/2,6-dichlorofenylo/-6-metoksymetylopirymidyna.
Związek ten otrzymano w analogiczny sposób jak związek z przykładu II, z 2,6-dichlorofenyloacetonitrylu (Aldrich); t.t. 204-207°C.
Przykład LII. Wytwarzanie 2,4-diamino-5-/2,3,5-trichlorofenylo/-6-trichlorometylopirymidyny.
Związek ten otrzymano ze związku z przykładu VI w reakcji z NCS w AcOH w 100°C (AIBN jako katalizator); t.t. 226-227°C.
Przykład LIII. 2,4-diamino-5-/2,4-dichlorofenylo/-6-fluorometylopirymidyna.
1. 2,3-diamino-6-bromometylo-5-/2,4-dichlorofenyIo/pirymidyna. 6,5 g 2,4-diamino-6-benzyloksymetylo-5-/2,4-dichlorofenylo/-pirymidyny z przykładu XXVI rozpuszczono w 75 ml 47% roztworu kwasu bromowodorowego w kwasie octowym, po czym mieszaninę ogrzewano w 100°C z mieszaniem przez 6 godzin. Po pozostawieniu w temperaturze pokojowej na noc powstały dwubromowodorek odsączono, przemyto eterem i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 6g soli.
Do mieszanego roztworu 0,43 dwubromowodorku w 4 ml dimetylosulfotlenku wkroplono roztwór 0,84 g wodorowęglanu sodowego w 10 ml wody. Po 30 minutach wytrącony osad odsączono, przemyto najpierw wodą, a następnie eterem i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 0,26 g produktu o t.t ponad 270°C (rozkład).
2. 2,4-diamino-5-/2,4-dichlorofenylo/-6-fluorometylopirymidyna. Do roztworu l,04g214-diamino-6-bromometylo-5-/2,4-dichlorofenylo/pirymidyny w 4,5 ml tetrametylenosulfonu dodano 1 g fluorku cezowego. Mieszaninę reakcyjną mieszano 1 ogrzewano w 100°C przez 4 godziny, schłodzono, rozcieńczono wodą i wyekstrahowano chloroforem. Połączone ekstrakty przemyto wodą, wysuszono nad MgSO4 i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość chromatografowano (krzemionka, 19:1:0,l dichlorometammetanoktrietyloaminy) uzyskując tytułowy związek, który rekrystalizowano z etanolu. Otrzymano 0,19 g związku o t.t. 210-211°C.
Przykład LIV. Wytwarzanie 2,4-diamlno-5--2--hloro---/N,N-dimetylosulfoamoflo/fenylo]-6-etylopirymidyna.
2,^^i^mino-5^?/2-chloro-5-nitrofenylc/-^^metylopirymidyna. Do roztworu 1l,84g2,4-diamino-5-/2-chlorofenylo/-6-mttylopirymidyny z przykładu XXII w 100 ml stężonego H2SO4 dodano 5,1 g azotanu potasowego. Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 90 minut roztwór wylano do lodu i zalkalizowano 10η NaOH. Produkt wyekstrahowano octanem etylu, po czym ekstrakty połączono, wysuszono nad MgSCh i odparowano uzyskując 13,9 g związku o t.t. 236-240°C.
2. 2,4-diamino-5-/5-amino-2-chlorofenylo/-6-mttylopirymidyna. Roztwór 13,9g2,4-diamino-5-/2-chloro-5-nitrofenylo/-6-metylopirymidyny w 500 ml kwasu octowego zredukowano w atmosferze wodoru w obecności 0,28 g PtO2- Mieszaninę przesączono przez wkład hyflo, a przesącz zatężono. Pozostałość zobojętniono nasyconym roztworem NaHCCh, a produkt wyekstrahowano octanem etylu, ekstrakty połączono, wysuszono nad MgSO4 i odparowano. W wyniku chromatografii na żelu SiCh z eluowaniem układem od CHCk do 40% MeOH w CHCI3 uzyskano 6g pożądanego produktu o t.t. 117- 121°C.
3. 2,4-diamino-5-/2-chloro-5-N,N-dimetylosuifamoiiofenylo/-6-metylopirymidyna. 0,25 g
2,4-diamino-5-/5-amino-2-chlorofenylo/-6-metylopirymidyny rozpuszczono w 0,8 ml wody i 0,5 ml stężonego HC1. Do roztworu schłodzonego do temperatury poniżej 10°C dodano roztwór 0,07 g azotynu sodowego w 0,5 ml wody. Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 2 godziny roztwór schłodzono do 0°C. Dodano 0,05 g chlorku miedziowego i 0,97 ml 5,14 molowego SO2 w kwasie octowym, po czym mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w 5°C. Mieszaninę przemyto wodą po przesączeniu,uzyskując 0,23 g chlorku sulfonylu.
0,16 g chlorku sulfonylu rozpuszczono w 2 ml THF i dodano 2 ml wodnego roztworu dimetyloaminy. Po mieszaniu przez noc roztwór rozcieńczono wodą, wyekstrahowano octanem etylu, ekstrakty połączono, wysuszono nad MgSO41 odparowano, w wyniku chromatografii na żelu SIO2 z eluowaniem 2% MeOH w CHCI3 uzyskano 0,047 g pożądanego produktu o t.t. 283-285°C.
Przykład LV. Wytwarzanie 2,4-diamino-/3,5-dlchiorofenylo/-6-metoksymetylopirymidyny.
Związek ten otrzymano w analogiczny sposób jak związek z przykładu II, z 3,5-dichlorofenyloacetonitrylu; t.t. 228-230°C.
Przykład LVI. Wytwarzanie 2,4-diamino-5-/2,3-dichiorofenyio/-6-hydroksyplrymidyny.
1. 2-cyjano-2-/2,3-dich lorofenylo/octan etylu. 1,2 g sodu dodano porcjami do 50 ml etanolu z mieszaniem. Po rozpuszczeniu sodu wkroplono roztwór 9,4 g 2,‘μdlchlorofenyloacetonitryiu w 25 ml węglanu dietylu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano aż do oddestylowania EtOH. Szybkość wkraplania regulowano tak, aby utrzymać stałą szybkość destylacji. Po zakończeniu wkraplania mieszaninę reakcyjną ogrzewano kontynuując oddestylowywanie przez 4 godziny. Schłodzoną mieszaninę reakcyjną wymieszano z wodą i EtOAc w ilościach po 300 ml. Warstwę organiczną wysuszono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczano metodą rzutowej chromatografii kolumnowej uzyskując 5 g (39%) tytułowego produktu.
2. 2,4-diamino-5-/2,3-dichlorofenylo/-6-hydroksypirymidyna. 1,2 g (0,052 mola) sodu dodano porcjami do 50 ml absolutnego etanolu z mieszaniem. Po rozpuszczeniu sodu dodano 3,69 g (0,039 mola) chlorowodorku guanidyny, a następnie 5g (0,0195 mola) 2-cyiano-2-/2,3dichlorofenyl^/Zoctanu etylu. Mieszaninę refluksowano przez 8 godzin, EtOH usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość wymieszano z EtOAc i wodą. Warstwę EtOAc wyekstrahowano 2n NaOH, po czym ekstrakt zobojętniono 2n HC1 z chłodzeniem. Wytrącony osad odsączono i wysuszono uzyskując 0,22 g tytułowego związku o t.t. 275°C (rozkład). Mikroanaliza: Mikroanahza:
wyliczono: C 43,56; H 3,09; N 20,33 stwierdzono: C 43,76; H 3,09; N 20,03
Przykład LVII. Wytwarzanie 2,4-diamino-5-/2,4,5-tπchiorofenyio/-6-metyioplrymldyny.
1. Wytwarzanie 2-/2,4-dlchiorofenylo/-3-oksobutyronltrylu. Roztwór 30,00 g (161 mmoli) 2,4 -dichlorofenyloacetonitrylu (Aldrich) w 36 ml suchego octanu etylu wkroplono do etanolowego roztworu etanolu sodowego przygotowanego in situ z 4,90 g metalicznego sodu (213 mmoli) w 60 ml suchego etanolu. Mieszaninę reakcyjną refluksowano przez 2 godziny, odstawiono na noc w temperaturze pokojowej, po czym etanol odparowano. Uzyskany osad o barwie żółtej rozpuszczono w wodzie i powstały roztwór dwukrotnie wyekstrahowano eterem. Warstwę wodną oziębiono i zakwaszono kwasem solnym. Surowy produkt ekstrahowano eterem uzyskując 23,31 g substancji stałej o barwie białej.
b. Wytwarzanie 2,4-diamino-5-/2,4-dichlorofenylo/-6-metylopirymidyny. Roztwór 23,34 g surowego 2-/2,4-dlchlorofenylo/-3-oksobutyronitΓyiu w 400 ml suchego toluenu refluksowano z 280 ml glikolu etylenowego i 8,00 g (42 mmole) kwasu p-toluenosulfonowego przez 4 godziny, używając nasadkę Deana-Starka. Po schłodzeniu fazę organiczną przemyto nasyconym roztworem NaHCO3, wysuszono nad MgSO4, po czym rozpuszczalnik odparowano uzyskując 24,0 stałej pozostałości.
19,1 g (200 mmoli) silnie rozdrobnionego chlorowodorku guanidyny dodano do etanolowego roztworu etanolanu sodowego, przygotowanego in situ z 5,0g (218 mmoli) metalicznego sodu i 500 ml suchego etanolu. Do roztworu guanidyny dodano roztwór 25,0 g (92 mmole) ketalu w 10 ml
162 957 suchego etanolu. Mieszaninę refluksowano przez 2 godziny, a następnie pozostawiono na noc w temperaturze pokojowej. Etanol odparowano, a surowy produkt rekrystalizowano z gorącego acetonu uzyskując 17,23 g produktu o t.t. 222-222,5°C.
c. Wytwarzanie 2,4-diamino-5-/2,4-dichloro-5-nitrofenylo/-6-metylopirymidyny. 6,5 g (64 mmole) silnie rozdrobnionego azotanu potasowego dodano do roztworu 17,23 g (64 mmoli)
2.4- diamino-5-/2,4-dichlorofenylo/-6-metylopirymidyny w 150 ml stężonego kwasu siarkowego. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 90 minut. Mieszaninę dodano następnie do wodorowęglanu sodowego i lodu. Produkt wyekstrahowano octanem etylu. Po usunięciu octanu etylu uzyskano 30,86 g stałej pozostałości o barwie żółtej. Część tego surowego produktu (7,9 g) przepuszczono przez kolumnę do chromatografii rzutowej z krzemionką. Stosując do eluowania octan etylu uzyskano 4,81 g czystego produktu.
d. Wytwarzanie 2,4-diamino-5-/2,4-dichiorofenylo/-6-metylopirymidyny. 4,80 g (15 mmoli)
2.4- liamino-5-/2,4-dichloro-5-nitrofenylo/-6-metylopirymidyny rozpuszczono w 18 ml lodowatego kwasu octowego. Roztwór ten oraz 10 mg katalizatora Adamsa mieszano w atmosferze wodoru w temperaturze pokojowej przez 4 godziny. Katalizator odsączono, a kwas octowy odparowano. Uzyskaną bezbarwną ciecz rozpuszczono w octanie etylu i przemyto 3 razy wodą. Po odparowaniu octanu etylu uzyskano 2,64 g (9 mmoli) substancji stałej o barwie białej.
e. Wytwarzanie 2,4-diamino-5-/2,4,5-dichlorofenylo/-6-metylopirymidvny. 1,95 g (7 mmoli)
2.4- dlamino-5-/5-amlno-2,4-dichlorofenylo/-6-metylopirymldyny rozpuszczono w mieszaninie
3,5 ml stężonego kwasu solnego i 6 ml wody. Temperaturę obniżono do 10°C. Wkroplono oziębiony roztwór wodny, 3,6 ml, zawierający 0,50 g (7 mmoli) azotynu sodowego, utrzymując temperaturę 10°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, po czym schłodzono przed wkropleniem jej do zimnego roztworu chlorku miedziawego (1,7 g, 17 mmoli) w 50 ml stężonego kwasu solnego. Wytrącił się osad o barwie szarej, który odsączono i wysuszono. 2,30 g tego surowego produktu rozpuszczono w octanie etylu i przemyto najpierw dwukrotnie roztworem wodorotlenku amonowego, a następnie raz solanką. Po odparowaniu octanu etylu uzyskano 2,04 g substancji stałej o barwie białawej. Po rekrystalizacji z 10% metanolu w chloroformie otrzymano 0,55 g (2 mmole) czystego produktu o t.t. 262°C (rozkład).
Przykład LVIII. Wytwarzanie 4-amino-2-/etyloamino/-5-/2,3,5-trichlorofenylo/pirymidyny.
Do roztworu NaOET, otrzymanego z 0,2g sodu, w 10ml etanolu dodano łg siarczanu etyloguanidyny (Aldrich). Po mieszaniu przez 10 minut dodano 0,486 g eteru enolu z przykładu III-2 i mieszaninę refluksowano z mieszaniem przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono na noc w temperaturze pokojowej, po czym przesączono. Przesącz zatężono, a pozostałość oczyszczano metodą chromatografii na żelu S1O3 z eluowaniem CHCI3. Otrzymano 0,11 g pożądanego produktu o t.t. 149-152°C.
Przykład LIX. 2,4-diamino-5-/2,4-dichlorofenyIo/-6-cyjanometylopirymidyna.
Związek ten otrzymano ze 2,4-diamino-5-/2,4-dichlorofenylo/-6-bromometylopirymidyny z przykładu LIII, w reakcji z cyjankiem sodowym w DMF w temperaturze pokojowej; t.t. 249-251°C.
Przykład LX. 2,4-diamino-5-/2,4-dichłorofenylo/-6-dlmetyloamlnometyioplrymldyna.
Związek ten otrzymano 2,4-diamino-5-/2,4-dichlorofenylo/-6-bromometylopirymidyny z przykładu LIII w reakcji z diametyloaminą w etanolu w temperaturze pokojowej; t.t. 170-172°C.
Przykład LXI. 2,4-diamino-5-/2,4-dichlorofenylo/-6-cyjanopirymidyna.
Związek ten, o t.t. 249°C otrzymano ze związku z przykładu XLVIII w reakcji z bezwodnikiem trifluorooctowym w pirymidynie.
Przykład LXII. 2,4-diamino-5-/2-chloro-4-fluorofenylo/-6-metylopirymidyna.
Związek ten, o t.t. 238°C, otrzymano w analogiczny sposób, jak związek z przykładu XV, z 2-chloro-4-fluoroacetonitrylu, który z kolei otrzymano z 2-chloro-4-fluorotoluenu.
Przykład LXIII. 2,4-diamino-5-/3,4-dichlorofenvlo/-6-metoksymetylopirymidyna.
Związek ten, o t.t. 204-206°C, otrzymano w sposób analogiczny jak związek z przykładu II, z
3.4- dlchlorofenyloacetonltrylu (Aldrich).
Przykład LXIV. 2,4-diamino-5-/2,3-dichlorofenylo/-6-etylopirymidyny.
Związek ten, o t.t. 228-230°C, otrzymano w analogiczny sposób jak związek z przykładu XV, z propionoanu etylu.
162 957
Przykład LXV. 2,4-diamino-5-/2,4-difluorofenylo/-6-metylopirymidyna.
Związek ten, o t.t. 291-296°C, otrzymano w analogiczny sposób jak związek z przykładu VI, z
2.4- difluorofenyloacetonitrylu (Aldrich).
Przykład LXVI. 2,4-diamino-5-/2-naftylo/-6-metylopirymidyna.
Związek ten, o t.t. 221-222°C, otrzymano w analogiczny sposób jak związek z przykładu VI, z
2-naftyloacetonitrylu (Aldrich).
Przykład LXVII. 2,4-diamino-5-/l-naftylo/-6-metylopirymidyna.
Związek ten, o t.t. 224-225°C, otrzymano w analogiczny sposób jak związek z przykładu VI, z
1-nafyłoacetonitrylu (Aldrich).
Przykład LXVIII. 2-hydroksy-4-amino-5-/2,3-dichlorofenylo/pirymidyna.
Związek ten otrzymano ze związku i związki z przykładu XXI w reakcji z azotynem sodowym w ln H2SO4 we wrzeniu (refluksowanie) uzyskując mieszaninę tytułowego związku i związku z przykładu ΧΧΙ-B.d. Tytułowy związek o t.t. 330-334°C wydzielono metodą chromatografii kolumnowej.
Przykład LXIX. 2-amino-4-etoksy-5-/2,4-dichlorofenylo/-6-metylotiopirymidyna. Związek ten, o t.t. 123-124°C, otrzymano ze związku z przykładu ΧΧΧΙΙ-4 w reakcji z solą sodową metanotiolu w etanolu.
Przykład LXX. 2,4-diamino-5-/2,3,5-trichlorofenylo/-6-hydroksymetyopirymidyna. Związek ten, o t.t. 101-105°C, otrzymano ze związku z przykładu II, w reakcji z jodkiem trimetylosililu w sulfolanie w 80°C.
Przykład LXXI. 2,4-diamino-5-/2,3,5-trichlorofenylo/-6-fluorometylopirymidyna. Związek ten, o t.t. 215-217°C, otrzymano w analogiczny sposób jak związek z przykładu
XVIII, z 2,4-diamino-5-/2,3,5-trichlorofenyIo/-6-hydroksymetylopirymidyny.
Przykład LXXII. 2,4-diamino-5-/2,4-dichlorofenyIo/-6-karbamoilopirymidyna.
Związek ten, o t.t. 298-299°C, otrzymano ze związku z przykładu LXI w reakcji ze stężonym kwasem siarkowym temperaturze pokojowej.
Przykład LXXIII. 2,4-diamino-5-/2,4-dichlorofenylo/pirymidyno-6-karboksylowy kwas. Związek ten, o t.t. 227°C, otrzymano ze związku z przykładu XLVI w reakcji z nadmanganianem potasowym.
Przykład LXXIV. 2,4-diamino-5-/2,4-dichlorofenylo/pirymidyno-6-karboksylan etylu. Związek ten, o t.t. 177,5°C, otrzymano ze związku z przykładu LXXIII przez refluksowanie z etanolem w obecności stężonego kwasu siarkowego.
Przykład LXXV. 2,4-diamino-5-/2,3-dichlorofenylo/-6-dibromometylopirymidyna. Związek ten otrzymano ze związku z przykładu XV w reakcji z 2 równoważnikami NBS w
CCU w obecności AIBN jako inicjatora. Tytułowy związek wydzielono z mieszaniny ze związkiem z przykładu XLIII metodą chromatografii kolumnowej; t.t. 270°C (rozkład).
Przykład LXXVI. 2-dimetyloamino-4-amino-5-/2,4-dichlorofenylo/pirymidyna.
Związek ten o t.t. 151°C, otrzymano w analogiczny sposób jak związek z przykładu X, z
2.4- dichloro-fenyloacetonitrylu (Aldrich).
Przykład LXXVII. 2-dimetyloamino-4-amino-5-/3,4-dichlorofenylo/-6-metylopirymidyna.
Związek ten otrzymano w analgiczny sposób jak związek z przykładu XIII, z 3,4-dichlorofenyloacetonitrylu.
Przykład LXXVIII. 2-N-piperydylo-4-amino-5-/2,4-dichlorofenylo/pirymidyna.
Związek ten, o t.t. 169°C, otrzymano w analogiczny sposób jak związek z przykładu LXXVI, z siarczanu 1-piperydynokarboksamidyny (Bader). '
Przykład LXXIX. 2-metyloamino-4-amino-5-/2,3,5-trichlorofenylo/pirymidyna.
Związek ten, o t.t. 155-157°C, otrzymano w analogiczny sposób jak związek z przykładu
LVIII, z chlorowodorku l-metyloguanidyny (Aldrich).
Przykład LXXX. 2,4-diamino-5-/2-chloro-5-bromofenylo/-6-metylopirymidyna.
Związek ten, o t.t. 212-216°C, otrzymano w podobny sposób jak związek z przykładu LIV w reakcji soli diazoniowej z bromkiem miedziawym.
Przykład LXXXI. 2,4-diamino-5-/2-chloro-5-jodofenylo/-6-metylopirymidyna.
Związek ten, o t.t. 232-234°C, otrzymano w podobny sposób jak związek z przykładu LIV w reakcji soli diazoniowej z jodkiem potasowym.
Przykład LXXXII. 2,4-diamino-5-/2-chloro-5-cyjanofenylo/-6-metylopirymidyna.
Związek ten, o t.t. 239-241°C, otrzymano w podobny sposób jak związek z przykładu LIV w reakcji soli diazoniowej z cyjankiem miedziawym.
Przykład LXXXIII. 2,4-diamino-5-/2-chloro-5-ffuorofenylo/-6-metylopirymidyna.
Związek ten, o t.t. 195-197°C, otrzymano w sposób podobny jak związek z przykładu LIV w reakcji poprzez sól diazonio-tetrafluoroboranową.
Przykład LXXXIV. 2,4-diamino-5-/2-chloro-5-metylotiofenylo/-6-metylopirymidyna.
Związek ten, o t.t. 194-198°C, otrzymano w podobny sposób jak związek z przykładu LIV w reakcji soli diazoniowej z metanotiolem w obecności sproszkowanej miedzi.
Przykład LXXXv. 2-amino-4,5-di/metylotio/-5-/2,4-dichlorofenylo/pirymidyna.
Związek ten, o t.t. 164-165°C, otrzymano ze związku z przykładu ΧΧΧΙΙ-4 w reakcji z solą sodową metanotiolu w metanolu, w obecności tris[2-/2-metoksyetoksy/etylo]aminy i sproszkowanej miedzi.
Przykład LXXXVI. 2,4-diamino-5-/2-chloro-5-metanosulfonyloammofenylo/-6-metylopirymidyna.
Związek ten, o t.t. 234-240°C, otrzymano z 2,4-diamino-5-/2-chloro-5-aminofenylo/-6metylopirymidyny z przykładu LIV w reakcji z chlorkiem metanosulfonylo w pirydynie.
Przykład LXXXVII. 2,4-diamino-5-/2,3-dichlorofenylo/-l- metylopirydyminiowy jodek.
Związek ten, o t.t. 280-284°C, otrzymano ze związku z przykładu XXI i jodku metylu.
Przykład LXXXVIII. 2-amino-4-metyloamino-5/2,4-dichlorofenylo/pirymidyna.
Związek ten, o t.t. 233-237°C, otrzymano w analogiczny sposób jak związek z przykładu ΧΧΙ-B.g w reakcji z metyloaminą w etanolu.
Przykład LXXXIX. Chlorowodorek 2-amino-4-dimetyloamlno-5-/2,3-dichlorofenylo/pirymidyny.
Związek ten, o t.t. 295-300°C, otrzymano w analogiczny sposób jak związek z przykładu ΧΧΙ-B.g w reakcji z dimetyloaminą w etanolu, a następnie przekształcenie w chlorowodorek.
Przykład XC. 2-amino-4-chloro-5-/2,4-dichlorofenylo/pirymidyna.
Związek ten, o t.t. 215-216°C, otrzymano w analogiczny sposób jak związek z przykładu ΧΧΙ-B.f, z 5-/2,4-dichlorofenylo/izocytozyny.
Przykład XCI. 2-amino-4-metyloamino-5/2,4-dichlorofenylo/pirymidyna.
Związek ten, o t.t. 189-190°C, otrzymano ze związku z przykładu XC w reakcji z metyloaminą w etanolu.
Przykład XCII. 2-amino-4-dimetyloamino-5-/2,4-dichlorofenylo/pirymidyna, chlorowodorek.
Związek ten, o t.t. 297-301°C, otrzymano ze związku z przykładu XC w reakcji z dimetyloaminą w etanolu, a następnie przekształcenie w chlorowodorek.
Przykład XCIII. Chlorowodorek 2-:amii^<^^^-{^ii^^r^y^c^^^r^c^^i^-/2,4^(^^i^ł^li^^of^^y^l^>/pi^ymidyny.
Związek ten, otrzymano ze związku z przykładu XC w reakcji z piperydyną w etanolu, a następnie przekształcenie w chlorowodorek; t.t. 303°C (rozkład).
Wśród związków o wzorze 1, których wytwarzanie opisano szczegółowo w powyższych przykładach, szczególnie korzystne są związki z przykładu I (związek o wzorze 6), II (związek o wzorze 7), III (związek o wzorze 8), IV (związek o wzorze 9), XIV (związek o wzorze 10) oraz XVI (związek o wzorze 11), a zwłaszcza ich farmakologicznie dopuszczalne sole.
162 957
W tabeli 1 przedstawiono dane1HNMR związków opisanych w przykładach.
Tabela 1
Przykład nr Rozpuszczalnik 6
1 2 3
1 CDCle 7.56 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 4,65-4,50 (brs, 2H), 3,88 (t,4H), 2,5 (t, 4H), 2,36 (s, 3H)
11 DMSO-de 3,06 (s, 3H, -OMe), 3,8(d, 1H, J12, 5Hz, -CHsOMe), 3,9) d, 1H, J 12,5, -CH2), 5,98 (brs, 2H, -NH2), 6,1 (brs, 2H, -NH2), 7,32 (d, 1H, J2, 5Hz, 6'-H), 7,78 (d, 1H, J2, 5Hz, 4'-H)
III DMSO-de 7,8 (d, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,36 (d, 1H), 6,33-6,23 (brs, 2H), 3,68 (t, 4H), 2,32 (t, 4H), 2,2 (s, 3H)
IV DMSO-de 6,40 (s, 2H), 6,55 (s, 2H), 7,35 (s, 1H), 7,80 (s, 1H)
V DMSO-de 8,6 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 6,4-6,3 (brs, 2H),6,25-6,15 (brs, 2H)
VI DMSO-de 1,70 (s, 3H), 5,75 (s, 2H), 5,90 (s, 2H), 7,30 (s, 1H), 7,75 (s, 1H)
VII CDCle 7,55 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 4,75-4,58 (brs, 2H), 3,9-3,7 (m, 8H)
VIII CDCle 7,55 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 4,56-4,50 (brs, 2H), 3,2 (s, 6H)
IX DMSO-de 7,79 (d, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,36 (d, 1H), 6,47-6,27 (brs, 2H), 3,72-3,57 (m, 8H)
X DMSO-de 7,78 (d, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,35 (d, 1H), 3,08 (s, 6H)
XI CDCle 7,51 (d, 1H), 7,17 (d, 1H), 4,40-4,22 (brs, 2H), 3,82 (t, 4H), 2,48 (t, 4H), 2,34, (s, 3H), 2,0 (s, 3H)
XII DMSO-de 8,28 (s, 1H), 6,18-6,04 (brd, 4H), 2,1 (s, 3H)
XIII CDCle 7,51 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 4,36-4,22 (brs, 2H), 3,16 (s, 6H), 2,0 (s, 3H)
XIV DMSO-de 6,10 (s, 2H), 6,45 (s, 2H), 7,15 (d, 1H), 7,30 (t, 1H), 7,55 (d, 1H)
XV DMSO-de 1,70 (s, 3H), 5,60 (s, 2H), 5,80 (s, 2H), 7,15 (d, 1H), 7,30 (t, 1H), 7,55 (d, 1H)
XVI DMSO-de 3,04 (s, 3H, -OMe), 3,76 (d, 1H, J12Hz, -CHjOMe), 3,85 (d, 1H, 12Hz, -OCH2OMe), 5,84 (brs, 2H, -NH2), 6,05 (brs, 2H, -NH2), 7,22 (dd, 1H, J7,5,1,5Hz, 6'-H), 7,38 (dd, 1H, J7,5Hz, 5'-H), 7,6 (dd, 1H, J7,5,1, 5Hz, <H)
XVII DMSO-de 7,3-8,0 (m, 8H), 6,06-6,1 (brs, 2H), 5,2-5,4 (brs, 2H)
XVIII DMSO-de 7,75 (2xdd, 2H, J47,15Hz,-CH2F), 5,95 (brs, 2H, -NH2),6,15 (brs, 2H, -NH2), 7,25 (dd, 1H, J7, 5,1, ΟΗζ, ό-Η), 7,39 (dd, 1H, J7 5Hz), 7,64 (dd, 1H, J7, 5,1, OHz)
XIX DMSO-de 4,43 (d, 1H, J11 Hz), 4,53 (d, 1H, J11 Hz), 5,95 (brs, 2H), 6,12 (brs, 2H), 6,7 (m, 2H), 6,85 (dd, 1H, J7, Hz), 7,1-7,4 (m, 4H), 7,55 (dd, 1H, J7, 1Hz)
XX DMSO-de 4,4 (d, 1H, J 12Hz, -CH2OPh), 4,52 (d, 1H, J12Hz, CH2OPh), 5,92 (brs, 2H, -NH2), 6,12 (brs, 2H, -NH2, 6,69 (dd, 1H, J7,5,1, OHz, 6'-H), 6,85 (dd, 1H, J7, 5Hz, 5-H), 7,10-7,35 (m, 5H, -OPh), 7,55 (dd, 1H, J7, 5,1, OHz, 4h)
XXI DMSO-de 7,52 (s, 1H), 7,15-7,75 (m, 3H), 6,02 (brs, 4H, 2x-NH2)
XXV DMSO-de 6,07 (s, 2H), 6,25 (s, 2H), 7,25 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,63 (s, 1H)
XXVI DMSO-de 3,88 (d, 1H, J11 Hz), 4,0 (d, 1H, J11 Hz), 4,3 (s, 2H), 5,9 (brs, 2H), 6,1 (brs, 2H), 7,05-7,2 (m, 2H), 7,2-7,35 (m, 4H), 7,4 (dd, IH, J8, 2Hz, 7,62 (d, IH, J2, 5Hz)
XXVIII DMSO-de 6,25 (s, 2H), 6,50 (s, 2H), 7,30 (s, IH), 7,40 (d, IH), 7,50 (d, IH)
XXIX DMSO-de 5,82 (s, 2H), 6,1 (s, 2H), 7,25 (s, IH), 7,45 (s, IH), 7,7 (s, IH)
XXX CDCle 7,53-7,12 (m, 4H), 4,48^,30 (brs, 2H), 3,81 (t, 4H), 2,46 (t, 4H), 2,33 (s, 3H), 2,03 (s, 3H)
XXXII CDCle 7,38 (d, IH), 7,2 (dd, IH), 7,08 (d, IH), 8,2 (brs, 2H)
XXXIII DMSO-de 7,7 (d, IH), 7,48 (dd, IH), 7,29 (d, IH), 6,45 (brs, 2H), 6,2 (brs,2H)
XXXIV CDCle 7,5 (d, IH), 7,35 (dd, IH), 7,18 (d, IH), 5,25 (brs, 2H), 2,44 (s, 3H)
XXXV CDCle 7,52 (d, IH), 7,32 (dd, IH), 7,21 (d, IH), 5,08 (brs, 2H), 4,66 (brs, 2H), 2,42 (s, 3H)
XXXVI DMSO-de 1,9 (s, 3H, 6-CHe), 2,2 (s, 3H, N-Me), 2,25-2,40 (m, 4H, -N N-), 3,55-3,75 (m, 4H, -N N-), 5,85 (2H, brs, -NH2), 7,2 (d, 2H, Jl, 5Hz, 2-H), 7,52 (dd, IH, Jl, 5Hz, 4^H)
LVI DMSO-de 7,58 (dd. IH), 7,45 (dd, 1H),7,35 (d, IH), 7,24 (brs, IH), 3,35 (brs, 2H), 3,96 (brs, 2H)
LVII DMSO-de 1,8 (s, 3H), 5,8 (s, 2H), 5,95 (s, 2H), 7,53 (s, IH), 7,92 (s, IH)
LVIII DMSO-de 7,78(d, lH),7,59(s, 1H),7,36(d, IH),6,60-6,47(bn, IH),6,25-6,03(brs,2H),3,25q, 2H), 1,1
(t,3H)
162 957
W powyższej tabeli skróty dotyczące sygnałów miały następujące znaczenie: s = singlet; d = dublet; dd = dublet dubletów; t = tryplet; q = kwadruplet; m = multiplet; brs = szeroki singlet; brt = szeroki tryplet.
Przykład XCIV. Działanie farmakologiczne. Inhibitowanie uwalniania glutamianu i mhibitowanie enzymu DHFR z wątroby szczura. Zbadano wpływ związków o wzorze 1 na sprowokowane przez weratrynę uwalnianie glutaminianu z płatów mózgu szczura, zgodnie z metodyką opisaną w Epilepsia 27 (5): 490-497 (1986). Do badania inhibitowania aktywności DHFR wykorzystano modyfikację metodyki opisanej w Biochemical Pharmacology, Vol. 20, str. 561-574 (1974).
Wyniki podano w tabeli 2, przy czym IC50 oznacza stężenie związku powodujące 50-proc. inhibitowanie (a) prowokowanego przez weratrynę uwalniania glutaminianu oraz (b) aktywności enzymu DHR.
Tabela 2
Związek z przykładu nr IC50 GM) uwalnianie glutaminianu (granice przy poziomie istotności 95%) ICso DHFR z wątroby szczura (granice przy poziomie istotności 95%)
1 2 3
I 1,18 (0,50-2,60) >100
II 0,56(023-1,37) 33 (27,00-40,00)
III 2,15(0,90-5,10) >100
IV 0,33 (0,196-0,566) >30<100
V 3,50 (1,10-10,40) około 100
VI 0,70 (0,40-1,50) 0,51 (0,36-0,73)
VII <10,00 >10,00
VIII <10,00 >10,0
IX <10,00 >100,00
X 10,00 100,00
XI 4,80 (2,30-10,20) 100,00
XII 10,00 100,00
XIII 10 100,00
XIV 3,1 (2,1-4,6) 100,00
XV 2,7(1,0-7,2) 8,7 (5,2-14,7)
XVI 3,2(1,7-6,1) 100
XVII 2,4 (1,00-5,80) 4,9 (3,90-6,20)
XVIII 10,00 . około 100
XIX 1,6 (0,80-8,50) 100,00
XX 4,2(120-15,30) 17,50 (9,80-31,40)
XXI 11,5 (4,80-27,60) 16,01 (12,05-21,282)
XXII 2,80 (0,80-9,80) 23,80^ (9,00-61,00)
XXIII 8,70(2,60-29,10) 20,940 (9,00-61,00)
XXIV 2,10 (0,90-4,80) 15,10(11,00-20,70)
XXV 4,10(1,10-15,50) 100,00
XXVI około 3,00 około 10,00
XXVII około 10,00 100,00
XXVIII 4,6(1,60-13,30) 46,10(141,30-148,90)
XXIX 1,57 (0,94-2,62) 0,53(0,348-0,812)
XXX 3,8 (2,1-6,8) >100
XXXI 1,36 (0,79-2,33) >>100
XXXII około 10
XXXIII około 10 >100
XXXIV około 10 >100
XXXV >10 >100
XXXVI 3,13(2,3-4,76) >100
XXXVII około 10 15 (1.3-2,7)
XXXVIII <10 2,6(1,3-5,01)
XXXIX około 10 >100
XL około 10 >100
XLI <10 0,052 (0,028-0,095)
XLII około 10 >100
XLI1I >10 >100
XLIV około 10 >100
XLV około 10 >100
1 2 3
XLVI >10 >100
XLV11 >10 >100
XLVIII około 10 >>100
XLIX około 10 około 100
L około 10 >100
LI >10 >>100
LII <10 >100
LIII >10 >100
LIV około 10 <100
LV <10 <100
LVI <10 >100
LVII <10 <100
LVIII 1,67 (1,65-2,42) >100
LIX >10 >100
LX >10 >100
LXI >10 >100
LXII >10 okoto 100
LXIII <10
LXIV >10 około 10
LXV około 10 2,59(1,56-4,3)
LXVI <10 0,08(0,06-0,1)
LXVII >10 5,5 (4,2-7,2)
LXVIII około 10 >100
LXIX około 10 >100
LXX
LXXI <10 7,2 (5,9-8,7)
LXXII <10 >100
LXXIII >10 >100
LXXIV >10 >100
LXXV >10 >10
LXXVI <10 >100
LXXVII <10 około 10
LXXVIII >10
LXXIX <10 >100
LXXX około 10 1,34(1,1-1,6)
LXXXI >10 <1,0
LXXXII >10 14
LXXXIII >10 14,6 (7,1-29,9)
LXXXIV <10 około 100
LXXXV >10 >1,0
LXXXVI >10 >100
LXXXVII około 10 >100
LXXXVIII 91 185 (70,4-491,3)
LXXXIX >10 <100
XC >10 >10
XCI >100 >100
XCII około 10 około 50
XCIII <10 6,3 (2,8-13,96)
Przykład XCV. Badania toksykologiczne. Związek z przykądu I podawano dożylnie grupom 6 samców i 6 samic szczura Wistar raz dziennie w dawkach do 15 mg/kg/dzień. Dawka nie wywierająca żadnego działania wynosiła 2,5 mg/kg/dzień.
Związek z przykładu II zbadano na szczurach i psach. W przypadku szczurów dawka nie wywołująca żadnego działania wynosiła 2,5 mg/kg/dzień, a w przypadku psów dawka ta wynosiła 14 mg/kg/dzień.
Wzór 4
I^H
Hg-C-Ri
Wzór 3
Wzór 5
162 957
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.
Cena 10 000 zł

Claims (54)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych pirymidyny o ogólnym wzorze 1, w którym Ri oznacza grupę aminową, a R2 oznacza atom chlorowca, hydroksyl, alkoksyl lub grupę o wzorze NR9R10, w którym Rg 1 R10 niezależnie oznaczają atom wodoru lub alkil, R3 oznacza atom wodoru, alkil, perchlorowcoalkil, grupę aminową, grupę alkiloaminową, grupę dialkiloaminową, grupę cyjanową, grupę nitrową, atom chlorowca, hydroksyl lub alkoksyl, R4 oznacza atom chlorowca, Rs, Re i R7 niezależnie oznaczają atom wodoru, atom chlorowca lub alkil, albo też R4 i Rs lub R5 1 R6 tworzą razem grupę -CH = CH-CH = CH- albo grupę -CH2-CH2-CH2-CH2-, a wówczas R7 oznacza atom wodoru, a Re oznacza atom wodoru, przy czym grupy alkilowe lub ugrupowania alkilowe w zawierających je grupach mają 1 - 4 atomów węgla, a także ich addycyjnych soli z kwasami, znamienny tym, ze związek o ogólnym wzorze 2, w którym podstawniki od R3 do Re mają znaczenie podane wyżej, L oznacza grupę metoksylową, a Y oznacza grupę cyjanową, poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze 3, w którym Ri ma wyżej podane znaczenie, lub jego solą, po czym związek o wzorze l wyodrębnia się w postaci zasady lub addycyjnej soli z kwasem 1 ewentualnie przeprowadza się wolną zasadę w addycyjną sól z kwasem lub sól przeprowadza się w inną addycyjną sól z kwasem, względnie powstały związek lub jego sól przeprowadza się w inny związek o wzorze 1 lub jego addycyjną sól z kwasem.
  2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w podwyższonej temperaturze w rozpuszczalniku niewodnym.
  3. 3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, ze jako rozpuszczalnik stosuje się etanol.
  4. 4. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, ze reakcję prowadzi się w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin.
  5. 5. Sposób wytwarzania nowych pochodnych pirymidyny o ogólnym wzorze 1, w którym Ri oznacza grupę aminową, R2 oznacza atom chlorowca, hydroksyl, alkoksyl, grupę alkilotio lub grupę o wzorze NR9R10 niezależnie oznaczają atom wodoru, alkil, aryl lub aryloalkil, względnie razem z atomem azotu, do którego są przyłączone, tworzą pierścień ewentualnie zawierający dodatkowy heteroatom, R3 oznacza atom wodoru, alkil, perchlorowcoalkil, grupę aminową, grupę alkiloaminową, grupę dialkiloaminową, grupę cyjanową, grupę nitrową, atom chlorowca, hydroksyl, alkoksyl albo grupę ΟΗςΧ, w której X oznacza hydroksyl, alkoksyl, aryloksyl, aryloalkiloksyl, atom chlorowca, S(O)n-alkil, gdzie n równe jest l lub 2, albo grupę SOaN(Z)2, w której symbole Z oznaczają atomy wodoru, R4, R5, R6 i R7 niezależnie oznaczają atom wodoru, atom chlorowca,alkil, perchlorowcoalkil, grupę cyjanową, grupę nitrową, grupę aminową, S(O)n-alkil, gdzie n równe jest 1 lub 2, albo grupę SC>2N(Z)2, gdzie Z ma wyżej podane znaczenie, albo też R4 i R5 lub R5 i R6 tworzą razem grupę -CH = CH-CH = CH- albo grupę -CH2-CH2-CH2-CH2-, przy czym wówczas R7 oznacza atom wodoru, a Re oznacza atom wodoru, z wyjątkiem przypadku gdy Ri oznacza grupę aminową, a R2 oznacza atom chlorowca, hydroksyl, alkoksyl, lub grupę o wzorze NR9R10, w którym R91R10 niezależnie oznaczają atom wodoru lub alkil, R3 oznacza atom wodoru, alkil, perchlorowcowoalkil, grupę aminową, grupę alkiloaminową, grupę dialkiloaminową, grupę cyjanową, grupę nitrową, atom chlorowca, hydroksyl lub alkoksyl, R4 oznacza atom chlorowca, Rs, R6 i R7 niezależnie oznaczają atom wodoru, atom chlorowca lub alkil albo tez R4 i R5 lub R5 i R6 tworzą razem grupę -CH = CH—CH = CH- albo grupę -CH2-CH2-CH2-CH2-, a wówczas R7 oznacza atom wodoru, a Rs oznacza atom wodoru, przy czym grupy alkilowe lub ugrupowania alkilowe w zawierających je grupach mają 1 - 4 atomów węgla, a także ich addycyjnych soli z kwasami, znamienny tym, że związek o ogólnym wzorze 2, w którym podstawniki od R3 do Re mają znaczenie podane wyżej, L oznacza grupę metoksylową, a Y oznacza grupę cyjanową, poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze 3, w którym R1 ma wyżej podane znaczenie, lub jego solą, po czym związek o wzorze 1 wyodrębnia się w postaci zasady lub addycyjnej soli z kwasem i ewentualnie przeprowadza się wolną zasadę w addycyjną sól z kwasem lub sól przeprowadza się
    162 957 3 w inną addycyjną sól z kwasem, względnie powstały związek lub jego sól przeprowadza się w inny związek o wzorze 1 lub jego addycyjną sól z kwasem.
  6. 6. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, ze reakcję prowadzi się w podwyższonej temperaturze w rozpuszczalniku niewodnym.
  7. 7. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik stosuje się etanol.
  8. 8. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, ze reakcję prowadzi się w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin.
  9. 9. Sposób wytwarzania nowych pochodnych pirymidyny o ogólnym wzorze 1, w którym Ri i R2 niezależnie oznaczają atom chlorowca, hydroksyl, alkoksyl, grupę alkilotio lub grupę o wzorze NR9R10, w którym Rg i R10 niezależnie otaczają atom wodoru, alkil, aryl lub aryloalkil, względnie razem z atomem azotu, do którego są przyłączone, tworzą pirerścień ewentualnie podstawiony jedną lub więcej grupami alkilowymi 1 ewentualnie zawierający dodatkowy heteroatom, R3 oznacza atom wodoru, alkil, perchlorowcoalkil, grupę aminową, grupę alkiloaminową, grupę dialkiloaminową, grupę cyjanową, grupę nitrową, atom chlorowca, hydroksyl, alkoksyl lub grupę CHaX, w której X oznacza hydroksyl, alkoksyl, aryloksyl, aryloalkiloksyl, atom chlorowca, S(O)n-alkil, gdzie n równe jest 1 lub 2, albo grupę SO2N(Z)2, w której symbole Z oznaczają atomy wodoru, R4, Rs, R6 i R7 niezależnie oznaczają atom wodoru, atom chlorowca, alkil, perchlorowcoalkil, grupę cyjanową, grupę nitrową, grupę aminową, S(O)n-alkil, gdzie n równe jest 1 lub 2, albo grupę SO2N(Z)2, w której Z ma wyżej podane znaczenie, albo tez R4 i R5 lub R5 i Re tworzą grupę -CH = CH—CH = CH— albo grupę -CH2-CH2-CH2-CH2-, przy czym wówczas R7 oznacza atom wodoru, a Rs oznacza atom wodoru, z wyjątkiem przypadku gdy Ri oznacza grupę aminową, R2 oznacza atom chlorowca, hydroksyl, alkoksyl, grupę alkilotio lub grupę o wzorze NR9R10 w którym Rg 1 R10 i niezależnie oznaczają atom wodoru, alkil, aryl lub aryloalkil, względnie razem z atomem azotu, do którego są przyłączone, tworzą pierścień ewentualnie zawierający dodatkowy heteroatom, R3 oznacza atom wodoru, alkil, perchlorowcoalkil, grupę aminową, grupę alkiloaminową, grupę dialkiloaminową, grupę cyjanową, grupę nitrową, atom chlorowca, hydroksyl, alkoksyl, albo grupę CH2X, w której X oznacza hydroksyl, alkoksyl, aryloksyl, aryloalkiloksyl, atom chlorowca, S(O)n-alkil, gdzie n równe jest l lub 2 albo grupę SOaN(Z)2, w której symbole Z oznaczają atomy wodoru, R4, R5, R6 i R7 niezależnie oznaczają atom wodoru, atom chlorowca, alkil, perchlorowcoalkil, grupę cyjanową, grupę nitrową, grupę aminową, S(O)n-alkil, gdzie n równe jest l lub 2, albo grupę SO2N(Z)2, gdzie Z ma wyżej podane znaczenie, albo też R4 i R5 lub R5 i R6 tworzą razem grupę -CH = CH-CH = CH- albo grupę -CH2-CH2-CH2-CH2-, przy czym wówczas R7 oznacza atom wodoru, a Re oznacza atom wodoru przy czym grupy alkilowe lub ugrupowania alkilowe w zawierających je grupach mają l -4 atomów węgla, a ponadto gdy Ri i R2 oznaczają grupy aminowe lub gdy Ri oznacza hydroksyl, a R2 oznacza grupę aminową, a R3 oznacza alkil lub atom wodoru i R7 oznacza atom wodoru, to wówczas R4 i R5 oznaczają atomy chlorowca, a także ich addycyjnych soli z kwasami, znamienny tym, że związek o ogólnym wzorze 2, w którym podstawniki od R3 do Re mają znaczenie podane wyżej, L oznacza grupę metoksylową, a Y oznacza grupę cyjanową, poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze 3, w którym Ri ma wyżej podane znaczenie, lub jego solą, po czym związek o wzorze 1 wyodrębnia się w postaci zasady lub addycyjnej soli z kwasem i ewentualnie przeprowadza się wolną zasadę w addycyjną sól z kwasem lub sól przeprowadza się w inną addycyjną sól z kwasem, względnie powstały związek lub jego sól przeprowadza się w inny związek o wzorze 1 lub jego addycyjną sól z kwasem.
  10. 10. Sposób według zastrz. 9, znamienny tym, ze stosuje się związek o wzorze 2, w którym R3 oznacza alkil, perchlorowcoalkil, atom wodoru lub grupę (3Η2Χ, w której X oznacza benzyloksyl lub alkoksyl, jeden z symboli R4 1 R5 oznacza' atom chlorowca, a drugi z nich oznacza atom chlorowca lub atom wodoru, R6 oznacza atom chlorowca, atom wodoru, grupę nitrową lub grupę aminową, R7 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupę cyjanową, grupę SO2N(Z)2, w której Z oznaczają atom wodoru, alkil, grupę nitrową lub grupę aminową, Re oznacza atom wodoru, a Y i Z mają znaczenie podane w zastrz. 9.
  11. 11. Sposób według zastrz. 10, znamienny tym, ze stosuje się związek o wzorze 2, w którym R3 oznacza atom wodoru, Ci-C4-alkil, metoksymetyl, trifluorometyl lub benzyloksymetyl, R4, R5,
    4 162 957
    Re i R7 niezależnie oznaczają atom wodoru lub atom chloru, Re oznacza atom wodoru, a Y i Z mają znaczenie podane w zastrz. 9.
  12. 12. Sposób według zastrz. 9, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 3, w którym Ri oznacza N-alkilopiperazynyl.
  13. 13. Sposób według zastrz. 12, znamienny tym, ze stosuje się związek o wzorze 3, w którym R1 oznacza N-metylopiperazynyl.
  14. 14. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 4-amino-2-(4-metylopiperazynylo-1 )-5-(2,3,5-trójchlorofenylo)pirymidyny 2-(2,3,5-trójchlorofenylo)-3-metoksyakrylonitryl poddaje się reakcji z N-metylopiperazynoformamidyną.
  15. 15. Sposób według zastrz. 9, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 4-amino-5-(3,5-dwuchlorofenylo)-6-metylo-2-(4-metylopiperazynol-l) pirymidyny - 2-(3,5-dwuchlorofenylo)-3-metoksy-3-metyloakrylonitryl poddaje się reakcji z N-metylopiperazynoformamidyną.
  16. 16. Sposób według zastrz. 9, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w podwyższonej temperaturze w rozpuszczalniku niewodnym.
  17. 17. Sposób według zastrz. 16, znamienny tym, ze jako rozpuszczalnik stosuje się etanol.
  18. 18. Sposób według zastrz. 16, znamienny tym, ze reakcję prowadzi się w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin.
  19. 19. Sposób wytwarzania nowych pochodnych pirymidyny o ogólnym wzorze 1, w którym R1 i R2 niezależnie oznaczają atom wodoru, atom chlorowca, hydroksyl, alkoksyl, alkil, grupę alkilotio lub grupę o wzorze NR9R10, w którym R9 1 Rio niezależnie oznaczają atom wodoru, alkil, aryl lub aryloalkil, względnie razem z atomem azotu, do którego są przyłączone, tworzą pierścień ewentualnie podstawiony jedną lub większą liczbą grup alkilowych i ewentualnie zawierający dodatkowy heteroatom, R3 oznacza atom wodoru, alkil ewentualnie podstawiony jednym, lub większą liczbą atomów chlorowca, grupę aminową, grupę alkiloaminową, grupę dialkiloaminową, grupę cvianową, grupę nitrową, atom chlorowca, karbamoil, hydroksyl, karboksyl, alkoksyl, grupę alkilotio, alkilotioalkil, S(O)n-alkil, di(alkiloksy)alkil, grupę o wzorze -C(R):NOH, -COR lub -CO2R, gdzie R oznacza atom wodoru lub alkil, albo grupę CH2X, w której X oznacza hydroksyl, alkoksyl, aryloksyl, aryloalkiloksyl, atom chlorowca, grupę cyjanową, grupę o wzorze -NR9R10, w którym Rg, R10 mają znaczenie podane powyżej, grupę alkilotio, S(O)n-alkil, gdzie n równe jest 1 lub 2, albo grupę SO2N(Z)2, gdzie Z niezależnie oznaczają atom wodoru lub alkil, R4, Rs, Re, R7 i Re niezależnie oznaczają atom wodoru, atom chlorowca, alkil, perchlorowcoalkil, grupę cyjanową, karbamoil, karboksyl, grupę COR, grupę nitrową, grupę aminową, grupę alkilosulfonyloaminową, alkoksyl, S(O)„-alkil, gdzie n równe jest 1 lub 2, albo grupę SO2N(Z)2, w której Z ma znaczenie podane powyżej; albo też R4 i Rs lub R5 i R6 tworzą razem grupę -CH = CH-CH = CHalbo grupę -CH2-CH2-CH2-CH2-, przy czym wówczas R7 i Re oznaczają atomy wodoru; przy czym jeden z atomów azotu w pierścieniu pirymidynowym może być ewentualnie N-zalkilowany lub ewentualnie może mieć postać N-tlenku; przy czym grupy alkilowe lub ugrupowania alkilowe w zawierających je grupach mają 1-6 atomów węgla, a grupy arylowe lub ugrupowania arylowe w zawierających je grupach mają 6 lub 20 atomów węgla, z tym że co najmniej jeden z podstawników R4, Rs, R6, R7 i Re ma znaczenie inne niż atom wodoru, a ponadto gdy R1 i R2 oznaczają grupy aminowe lub gdy R1 oznacza hydroksyl, R2 oznacza grupę aminową, a R3 oznacza alkil lub atom wodoru i R7 oznacza atom wodoru, to wówczas R4 i Rs oznaczają atomy chlorowca, z wyjątkiem przypadku gdy R11R2 niezależnie oznaczają atom chlorowca, hydroksyl, alkoksyl, grupę alkilotio lub grupę o wzorze NR9R10, w którym R9 i Rio niezależnie oznaczają atom wodoru, alkil, aryl lub aryloalkil, względnie razem z atomem azotu, do którego są przyłączone, tworzą pierścień ewentualnie podstawiony jedną lub więcej grupami alkilowymi i ewentualnie zawierający dodatkowy heteroatom, R3 oznacza atom wodoru, alkil, perchlorowcoalkil, grupę aminową, grupę alkiloaminową, grupę dialkiloaminową, grupę cyjanową, grupę nitrową, atom chlorowca, hydroksyl, alkoksyl lub grupę CH2X, w której X oznacza hydroksyl, alkoksyl, aryloksyl, aryloalkiloksyl, atom chlorowca, S(O)n-alkil, gdzie n równe jest 1 lub 2, albo grupę SO2N(Z)2, w której symbole Z oznaczają atomy wodoru, R4, Rs, R6 i R7 niezależnie oznaczają atom wodoru, atom chlorowca, alkil, perchlorowcoalkil, grupę cyjanową, grupę nitrową, grupę aminową, S(O)n-alkil, gdzie n równe jest 1 lub 2, albo grupę SO2N(Z)2, w której Z ma wyżej podane znaczenie, albo też R4 i Rs lub Rs i R6 tworzą razem grupę -CH=CH-CH=CH albo grupę -CH2-CH2-CH2-CH2-, przy czym
    162 957 wówczas R7 oznacza atom wodoru, a Rb oznacza atom wodoru, przy czym grupy alkilowe lub ugrupowania alkilowe w zawierających je grupach mają 1-4 atomów węgla, a ponadto gdy R1 i R2 oznaczają grupy aminowe lub gdy R1 oznacza hydroksyl, a R2 oznacza grupę aminową, a R3 oznacza alkil lub atom wodoru i R7 oznacza atom wodoru, to wówczas R4 i R5 oznaczają atomy chlorowca, a także ich addycyjnych soli z kwasami, znamienny tym, że związek o ogólnym wzorze 2, w którym podstawniki od R3 do Re mają znaczenie podane wyżej, L oznacza grupę metoksylową, a
    Y oznacza grupę cyjanową, poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze 3, w którym Ri ma wyżej podane znaczenie, lub jego solą, po czym związek o wzorze 1 wyodrębnia się ek w postaci zasady lub addycyjnej soli z kwasem i ewentualnie przeprowadza się wolną zasadę w lub addycyjną sól z kwasem lub sól przeprowadza się w inną addycyjną sól z kwasem, względnie jego powstały związsól przeprowadza się w inny związek o wzorze 1 lub jego addycyjną sól z kwasem.
  20. 20. Sposób według zastrz. 19, znamienny tym, ze stosuje się związek o wzorze 2, w którym R3 oznacza alkil ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą atomów chlorowca, grupę alkilotio, atom wodoru lub grupę CH2X, w której X oznacza hydroksyl, fenoksyl, benzyloksyl, alkoksyl lub grupę alkilotio, jeden z symboli R4 1 Rs oznacza atom chlorowca, a drugi z nich oznacza atom chlorowca lub atom wodoru, R6 oznacza atom chlorowca, atom wodoru, grupę nitrową lub grupę aminową, R7 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupę cyjanową, grupę SO2N(Z)2, w której Z niezależnie oznaczają atom wodoru lub alkil, grupę alkilową, grupę nitrową, grupę aminową lub grupę metanosulfonamidową, Re oznacza atom wodoru lub atom chlorowca, a
    Y 1 Z mają znaczenie podane z zastrz. 19.
  21. 21. Sposób według zastrz. 20, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 2, w którym R3 oznacza atom wodoru, Ci-C4-alkil, metoksymetyl, trifluorometyl, benzyloksymetyl, fenoksymetyl lub metylotiometyl, R4, Rs, R6, R7 i Re niezależnie oznaczają atom wodoru lub atom chloru, a Y1Z mają znaczenie podane w zastrz. 19.
  22. 22. Sposób według zastrz. 19, znamienny tym, ze stosuje się związek o wzorze 3, w którym R1 oznacza N-alkilopiperazynyl.
  23. 23. Sposób według zastrz. 22, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 3, w którym R1 oznacza N-metylopiperazynyl.
  24. 24. Sposób według zastrz. 19, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w podwyższonej temperaturze w rozpuszczalniku niewodnym.
  25. 25. Sposób według zastrz. 24, znamienny tym, ze jako rozpuszczalnik stosuje się alkanol.
  26. 26. Sposób według zastrz. 25, znamienny tym, ze jako rozpuszczalnik stosuje się etanol.
  27. 27. Sposób według zastrz. 19, znamienny tym, ze reakcję prowadzi się w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin.
  28. 28. Sposób wytwarzania nowych pochodnych pirymidyny o ogólnym wzorze 1, w którym R1 i R2 mezalaznie oznaczają atom wodoru, atom chlorowca, hydroksyl, alkoksyl, alkil, grupę alkilotio lub grupę o wzorze NR9R10, w którym R9 i Rio niezależnie oznaczają atom wodoru, alkil, aryl lub aryloalkil, względnie razem z atomem azotu, do którego są przyłączone, tworzą pierścień ewentualnie podstawiony jedną lub większą liczbą grup alkilowych i ewentualnie zawierający dodatkowy heteroatom, R3 oznacza atom wodoru, alkil ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą atomów chlorowca, grupę aminową, grupę alkiloaminową, grupę dialkiloaminową, grupę cyjanową, grupę nitrową, atom chlorowca, karbamoil, hydroksyl, karboksyl, alkoksyl, grupę alkilotio, alkilotioalkil, S(O)n-alkil, di(alkiloksy)alkil, grupę o wzorze -C(R):NOH, -COR lub -CO2R, gdzie R oznacza atom wodoru lub alkil, albo grupę CH2X, w której X oznacza hydroksyl, alkoksyl, aryloksyl, aryloalkiloksyl, atom chlorowca, grupę cyjanową, grupę o wzorze -NR9R10, w którym R9 i R10 mają znaczenie podane powyżej, grupę alkilotio, S(O)n-alkili, gdzie n równe jest 1 lub 2, albo grupę SO2N(Z)2, gdzie Z niezależnie oznaczają atom wodoru lub alkil, R4, Rs, R6, R7 i Re niezależnie oznaczają atom wodoru, atom chlorowca, alkil, perchlorowcoalkil, grupę cyjanową, karbamoil, karboksyl, grupę COR, grupę nitrową, grupę aminową, grupę alkilosulfonyloaminową, alkoksyl, S(O)n-alkil, gdzie n równe jest 1 lub 2, albo grupę SO2N(Z)2, w której Z ma znaczenie podane powyżej; albo tez R4 i Rs lub R5 i R6 tworzą razem grupę -CH = CH-CH = CHalbo grupę -CH2-CH2-CH2-CH2-, przy czym wówczas R7 i Re oznaczają atomy wodoru; przy czym
    162 957 jeden z atomów azotu w pierścieniu pirymidynowym może być ewentualnie N-zalkilowany lub ewentualnie może mieć postać N-tlenku; przy czym grupy alkilowe lub ugrupowania alkilowe w zawierających je grupach mają 1-6 atomów węgla, a grupy arylowe lub ugrupowania arylowe w zawierających je grupach mają 6 lub 20 atomów węgla, z tym ze co najmniej jeden z podstawników R4, R5, Re, R7 i Re ma znaczenie inne niż atom wodoru, a ponadto gdy R1 i R2 oznaczają grupy aminowe lub gdy Ri oznacza hydroksyl, R2 oznacza grupę aminową, a R3 oznacza alkil lub atom wodoru i R7 oznacza atom wodoru, to wówczas R4 i Rs oznaczają atomy chlorowca, a także ich addycyjnych soli z kwasami, znamienny tym, ze związek o ogólnym wzorze 2, w którym podstawki od R3 do Re mają znaczenie podane powyżej, L oznacza grupę odszczepiającą się, a Y oznacza grupę cyjanową, karboksyl lub alkoksykarbonyl, z wyjątkiem przypadku gdy L oznacza grupę metoksylową, a Y oznacza grupę cyjanową, poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze 3, w którym Ri ma wyżej podane znaczenie, lub jego solą, po czym związek o wzorze 1 wyodrębnia się w postaci zasady lub addycyjnej soli z kwasem i ewentualnie przeprowadza się wolną zasadę w addycyjną sól z kwasem lub sól przeprowadza się w inną addycyjną sól z kwasem, względnie powstał związek lub jego sól przeprowadza się w inny związek o wzorze 1 lub jego addycyjną sól z kwasem.
  29. 29. Sposób według zastrz. 28, znamienny tym, ze stosuje się związek o wzorze 2, w którym R3 oznacza alkil ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą atomów chlorowca, grupę alkilotio, atom wodoru lub grupę CHaX, w której X oznacza hydroksyl, fenoksyl, benzyloksyl, alkoksyl lub grupę alkilotio, jeden z symboli R4 i Rs oznacza atom chlorowca, a drugi z nich oznacza atom chlorowca lub atom wodoru, R6 oznacza atom chlorowca, atom wodoru, grupę nitrową lub grupę aminową, R7 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupę cyjanową, grupę SO2N(Z)2, w której Z niezależnie oznaczają atom wodoru lub alkil, grupę alkilową, grupę nitrową, grupę aminową lub grupę metanosulfonamidową, Re oznacza atom wodoru lub atom chlorowca, a Y i Z mają znaczenie podane w zastrz. 28.
  30. 30. Sposób według zastrz. 29, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 2, w którym Rs oznacza atom wodoru, Ci-C4-alkil, metoksymetyl, trifluorometyl, benzyloksymetyl, fenoksymetyl lub metylotiometyl, R4, Rs, R6, R7 i Re niezależnie oznaczają atom wodoru lub atom chloru, a Y i Z mają znaczenie podane w zastrz. 28.
  31. 31. Sposób według zastrz. 28, znamienny tym, ze stosuje się związek o wzorze 3, w którym Ri oznacza N-alkilopiperazynyl.
  32. 32. Sposób według zastrz. 31, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 3, w którym R1 oznacza N-metylopiperazynyl.
  33. 33. Sposób według zastrz. 28, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w podwyższonej temperaturze w rozpuszczalniku niewodnym.
  34. 34. Sposób według zastrz. 33, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik stosuje się alkanol.
  35. 35. Sposób według zastrz. 34, znamienny tym, ze jako rozpuszczalnik stosuje się etanol.
  36. 36. Sposób według zastrz. 33, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin.
  37. 37. Sposób wytwarzania nowych pochodnych pirymidyny o ogólnym wzorze 1, w którym Ri 1 R2 niezależnie oznaczają atom wodoru, atom chlorowca, hydroksyl, alkoksyl, alkil, grupę alkilotio lub grupę o wzorze NR9R10, w którym R9 i R10 niezależnie oznaczają atom wodoru, alkil, aryl lub aryloalkil, względnie razem z atomem azotu, do którego są przyłączone, tworzą pierścień ewentualnie podstawiony jedną lub większą liczbą grup alkilowych 1 ewentualnie zawierający dodatkowy heteroatom, R3 oznacza atom wodoru, alkil ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą atomów chlorowca, grupę aminową, grupę alkiloaminową, grupę dialkiloaminową, grupę cyjanową, grupę nitrową, atom chlorowca, karbamoil, hydroksyl, alkoksyl, grupę alkilotio, alkilotioalkil, S(O)n-alkiI, di(alkiloksy)alkil, grupę o wzorze -C(R):NOH, -COR lub CO2-R, gdzie R oznacza atom wodoru lub alkil, albo grupę CH2X, w której X oznacza hydroksyl, alkoksyl, aryloksyl, aryloalkiloksyl, atom chlorowca, grupę cyjanową, grupę o wzorze -NR9R10, w którym R9 1R10 mają znaczenie podane powyżej, grupę alkilotio, S(O)n-alkil, gdzie n równe jest 1 lub 2, albo grupę SO2N(Z)2, gdzie Z niezależnie oznaczają atom wodoru lub alkil, R4, R5, R6, R7 i Re niezależnie oznaczają atom wodoru, atom chlorowca, alkil, perchlorowcoalkil, grupę cyjanową, karbamoil, karboksyl, grupę COR, grupę nitrową, grupę aminową, grupę alkilosulfonylo162 957 7 aminową, alkoksyl, S(O)n-alkil, gdzie n równe jest 1 lub 2, albo grupę SO2N(Z)2, w której Z ma znaczenie podane powyżej; albo też R4 i R5 lub R5 i R6 tworzą razem grupę -CH = CH-CH = CHalbo grupę -CH2-CH2-CH2-CH2-, przy czym wówczas R71 Rs oznaczają atomy wodoru; przy czym jeden z atomów azotu w pierścieniu pirymidynowym może być ewentualnie N-zalkilowany lub ewentualnie może mieć postać N-tlenku; przy czym grupy alkilowe lub ugrupowania alkilowe w zawierających je grupach mają 1-6 atomów węgla, a grupy arylowe lub ugrupowania arylowe w zawierających je grupach mają 6 do 20 atomów węgla, z tym ze co najmniej jeden z podstawników R4, Rs, R6, R7 1 Re ma znaczenie inne niż atom wodoru, a ponadto gdy Ri i R2 oznaczają grupy aminowe lub gdy Ri oznacza hydroksyl, R2 oznacza grupę aminową, a R3 oznacza alkil lub atom wodoru i R7 oznacza atom wodoru, to wówczas R4 i Rs oznaczają atomy chlorowca, a także ich addycyjnych soli z kwasami, znamienny tym, że związek o ogólnym wzorze 4, w którym R3, R4, Rs, Re, R7, Re 1 Y mają podane znaczenie, poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze 3, w którym Ri ma wyżej podane znaczenie, lub z jego solą, po czym związek o wzorze 1 wyodrębnia się w postaci zasady addycyjnej soli z kwasem i ewentualnie przeprowadza się wolną zasadę w addycyjną sól z kwasem lub sól przeprowadza się w inną addycyjną sól z kwasem, względnie powstały związek lub jego sól przeprowadza się w inny związek o wzorze 1 lub jego addycyjną sól z kwasem.
  38. 38. Sposób według zastrz. 37, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 4, w którym R3 oznacza alkil ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą atomów chlorowca, grupę alkilotio, atom wodoru lub grupę CH2X, w której X oznacza hydroksyl, fenoksyl, benzyloksyl, alkoksyl lub grupę alkilotio, jeden z symboli R4 1 Rs oznacza atom chlorowca, a drugi z nich oznacza atom chlorowca lub atom wodoru, Re oznacza atom chlorowca, atom wodoru, grupę nitrową lub grupę aminową, R7 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupę cyjanową, grupę SO2N(Z)2, w której Z niezależnie oznaczają atom wodoru lub alkil, grupę alkilową, grupę nitrową, grupę aminową lub grupę metanosulfonamidową, Re oznacza atom wodoru lub atom chlorowca, a Y ma znaczenie podane w zastrz. 37.
  39. 39. Sposób według zastrz. 38, znamienny tym, ze stosuje się związek o wzorze 4, w którym R3 oznacza atom wodoru, Ci-C4-alkil, metoksymetyl, triflurometyl, benzyloksymetyl, fenoksymetyl lub metylotiometyl, R4, Rs, R6, R7 i Rs niezależnie oznaczają atom wodoru lub atom chloru, a Y ma znaczenie podane w zastrz. 37.
  40. 40. Sposób według zastrz. 37, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 3, w którym Ri oznacza N-alkilopiperazynyl.
  41. 41. Sposób według zastrz. 40, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 3, w którym Ri oznacza N-metylopiperazynyl.
  42. 42. Sposób według zastrz. 37, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w podwyższonej temperaturze w rozpuszczalniku niewodnym.
  43. 43. Sposób według zastrz. 42, znamienny tym, ze jako rozpuszczalnik stosuje się alkanol.
  44. 44. Sposób według zastrz. 43, znamienny tym, ze jako rozpuszczalnik stosuje się etanol.
  45. 45. Sposób według zastrz. 42, znamienny tym, ze reakcję prowadzi się w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin.
  46. 46. Sposób wytwarzania nowych pochodnych pirymidyny o ogólnym wzorze 1, w którym R1 i R2 niezależnie oznaczają atom wodoru, atom chlorowca, hydroksyl, alkoksyl, alkil, grupę alkilotio lub grupę o wzorze NR9R10, w którym R9 1 R10 niezależnie oznaczają atom wodoru, alkil, aryl lub aryloalkil, względnie razem z atomem azotu, do którego są przyłączone, tworzą pierścień ewentualnie podstawiony jedną lub większą liczbą grup alkilowych i ewentualnie zawierający dodatkowy heteroatom, R3 oznacza atom wodoru, alkil ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą atomów chlorowca, grupę aminową, grupę alkiloaminową, grupę dialkiloaminową, grupę cyjanową, grupę nitrową, atom chlorowca, karbamoil, hydroksyl, karboksyl, alkoksyl, grupę alkilotio, alkilotioalkil, S(O)n-alkil, di(alkiloksy)alkil, grupę o wzorze -C(R):NOH, -COR lub -CO2R, gdzie R oznacza atom wodoru lub alkil, albo grupę Ch2X, w której X oznacza hydroksyl, alkoksyl, aryloksyl, aryloalkiloksyl, atom chlorowca, grupę cyjanową, grupę o wzorze -NR9R10, w którym R9 1R10 mają znaczenie podane powyżej, grupę alkilotio, S(O)n-alkil, gdzie n równe jest 1 lub 2, albo grupę SO2N(Z)2, gdzie Z niezależnie oznaczają atom wodoru lub alkil, R4, R5, R6, R7 i Re niezależnie oznaczają atom wodoru, atom chlorowca, alkil, perchlorowcoalkil, grupę cyjanową,
    162 957 karbamoil, karboksyl, grupę COR, grupę nitrową, grupę aminową, grupę alkilosulfonyloaminową, alkoksyl, S(O)n-alkil, gdzie n równe jest 1 lub 2, albo grupę SOzN(Z)2, w której Z ma znaczenie podane wyżej; albo też R4 i R5 lub R5 i R6 tworzą razem grupę -CH = CH-CH = CH- albo grupę -CH2-CH2-CH2-CH2-, przy czym wówczas R7 i Re oznaczają atomy wodoru; przy czym jeden z atomów azotu w pierścieniu pirymidynowym może być ewentualnie N—zalkilowany lub ewentualnie może mieć postać N-tlenku; przy czym grupy alkilowe lub ugrupowania alkilowe w zawierających je grupach mają 1-6 atomów węgla, a grupy arylowe lub ugrupowania arylowe w zawierających je grupach mają 6 lub 20 atomów węgla, z tym że co najmniej jeden z podstawników R4, Rs, Re, R7 i Re ma znaczenie inne niż atom wodoru, a ponadto gdy R1 i R2 oznaczają grupy aminowe lub gdy Ri oznacza hydroksyl, R2 oznacza grupę aminową, a R3 oznacza alkil lub atom wodoru i R7 oznacza atom wodoru, to wówczas R4 i R5 oznaczają atomy chlorowca, a także ich addycyjnych soli z kwasami, znamienny tym, że związek o ogólnym wzorze 5, w którym Y i R3 mają wyżej podane znaczenie, a Rn i R12 oznaczają grupy alkilowe lub tworzą razem grupę (CR.2)n, w której n wynosi od 2 do 4, a R oznacza atom wodoru lub alkil, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3, w którym Ri ma podane wyżej znaczenie, lub jego solą, po czym związek o wzorze 1 wyodrębnia się w postaci zasady lub addycyjnej soli z kwasem i ewentualnie przeprowadza się wolną zasadę w addycyjną sól z kwasem lub sól przeprowadza się w inną addycyjną sól z kwasem, względnie powstały związek lub jego sól przeprowadza się w inny związek o wzorze 1 lub jego addycyjną sól z kwasem.
  47. 47. Sposób według zastrz. 46, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 5, w którym R3 oznacza alkil ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą atomów chlorowca, grupę alkilotio, atom wodoru lub grupę CH2X, w której X oznacza hydroksyl, fenoksyl, benzyloksyl, alkoksyl lub grupę alkilotio, jeden z symboli R4 i Rs oznacza atom chlorowca, a drugi z nich oznacza atom chlorowca lub atom wodoru, Re oznacza atom chlorowca, atom wodoru, grupę nitrową lub grupę aminową, R7 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupę cyjanową, grupę SO2N(Z)2, w której Z niezależnie oznaczają atom wodoru lub alkil, grupę alkilową, grupę nitrową, grupę aminową lub grupę metanosulfonamidową, Rs oznacza atom wodoru lub atom chlorowca, a Y ma znaczenie podane w zastrz. 46.
  48. 48. Sposób według zastrz. 47, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 5, w którym R3 oznacza atom wodoru, Ci-C4-alkil, metoksymetyl, triflurometyl, benzyloksymetyl, fenoksymetyl lub metylotiometyl, R4, Rs, Re, R7 i Re niezależnie oznaczają atom wodoru lub atom chlorku, a Y ma znaczenie podane w zastrz. 46.
  49. 49. Sposób według zastrz. 46, znamienny tym, że związek o wzorze 3, w którym Ri oznacza N-alkilopiperazynyl.
  50. 50. Sposób według zastrz. 49, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 3, w któiym Ri oznacza N-metylopiperazynyl.
  51. 51. Sposób według zastrz. 46, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w podwyższonej temperaturze w rozpuszczalniku niewodnym.
  52. 52. Sposób według zastrz. 51, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik stosuje się alkanol.
  53. 53. Sposób według zastrz. 52, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik stosuje się etanol.
  54. 54. Sposób według zastrz. 51, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin.
PL28263989A 1988-12-07 1989-12-06 Sposób wytwarzania nowych pochodnych pirymidyny PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL162957B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB888828620A GB8828620D0 (en) 1988-12-07 1988-12-07 Pharmaceutically active cns compounds
GB898908561A GB8908561D0 (en) 1989-04-14 1989-04-14 Pharmaceutically active cns compounds
GB8918893A GB8918893D0 (en) 1989-08-18 1989-08-18 Pharmacologically active cns compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL162957B1 true PL162957B1 (pl) 1994-01-31

Family

ID=27264228

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL28263989A PL162957B1 (pl) 1988-12-07 1989-12-06 Sposób wytwarzania nowych pochodnych pirymidyny PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Country Status (36)

Country Link
US (7) US5591746A (pl)
EP (8) EP0713703A3 (pl)
JP (1) JP2795498B2 (pl)
KR (1) KR0145308B1 (pl)
CN (5) CN1052306A (pl)
AP (1) AP164A (pl)
AT (4) ATE235906T1 (pl)
AU (5) AU669929B2 (pl)
CA (2) CA2271566C (pl)
CY (1) CY2139B1 (pl)
DD (1) DD292250A5 (pl)
DE (4) DE68929460T2 (pl)
DK (2) DK175796B1 (pl)
ES (4) ES2300513T3 (pl)
FI (4) FI895821A0 (pl)
GE (1) GEP19970891B (pl)
GR (1) GR3022031T3 (pl)
HK (1) HK1004092A1 (pl)
HU (3) HUT55764A (pl)
IE (1) IE80711B1 (pl)
IL (7) IL111627A (pl)
LT (1) LT3415B (pl)
LV (1) LV10442B (pl)
MC (1) MC2076A1 (pl)
MX (1) MX9203422A (pl)
MY (1) MY115951A (pl)
NO (4) NO178926C (pl)
NZ (4) NZ260820A (pl)
OA (1) OA09148A (pl)
PH (1) PH31658A (pl)
PL (1) PL162957B1 (pl)
PT (1) PT92502B (pl)
RU (2) RU2079493C1 (pl)
SG (1) SG43314A1 (pl)
SK (2) SK689889A3 (pl)
UA (2) UA41245C2 (pl)

Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI895821A0 (fi) * 1988-12-07 1989-12-05 Wellcome Found Farmaceutiskt aktiva cns foereningar.
GB9012316D0 (en) * 1990-06-01 1990-07-18 Wellcome Found Pharmacologically active cns compounds
US5629016A (en) * 1991-01-30 1997-05-13 Glaxo Wellcome Inc. Water-dispersible tablets
ATE133068T1 (de) * 1991-01-30 1996-02-15 Wellcome Found Wasserlösliche tabletten
GB9215908D0 (en) * 1992-07-27 1992-09-09 Wellcome Found Water dispersible tablets
GB9226377D0 (en) * 1992-12-18 1993-02-10 Babbedge Rachel C Pharmaceutical compositions
AU5704594A (en) * 1992-12-18 1994-07-19 Wellcome Foundation Limited, The Pyrimidine, pyridine, pteridinone and indazole derivatives as enzyme inhibitors
US5698226A (en) * 1993-07-13 1997-12-16 Glaxo Wellcome Inc. Water-dispersible tablets
AU7513794A (en) * 1993-09-10 1995-03-27 E.I. Du Pont De Nemours And Company Improved process for preparing 2-amino-4,6-dichloropyrimidine
GB9424766D0 (en) * 1994-12-07 1995-02-08 Wellcome Found Pharmaceutical composition
GB9518027D0 (en) * 1995-09-05 1995-11-08 Wellcome Found Pharmacologically active compound
US6025355A (en) 1997-05-19 2000-02-15 Cambridge Neuroscience, Inc. Pharmaceutically active compounds and methods of use
US6242198B1 (en) 1996-07-25 2001-06-05 Cambridge Neuroscience, Inc. Methods of treatment of eye trauma and disorders
US6756389B2 (en) 1996-08-09 2004-06-29 Cambridge Neuroscience, Inc. Pharmaceutically active compounds and methods of use
US6110902A (en) * 1997-06-23 2000-08-29 Moehler; Hanns Method for the inhibition of neuronal activity leading to a focal epileptic seizure by local delivery of adenosine
US6440965B1 (en) 1997-10-15 2002-08-27 Krenitsky Pharmaceuticals, Inc. Substituted pyrimidine derivatives, their preparation and their use in the treatment of neurodegenerative or neurological disorders of the central nervous system
IT1300056B1 (it) 1998-04-17 2000-04-05 Boehringer Ingelheim Italia Eterocicli con anello a 6 termini difenil-sostituiti loro procedimento di preparazione e loro impiego come farmaci
US6420354B1 (en) 1998-06-08 2002-07-16 Advanced Medicine, Inc. Sodium channel drugs and uses
US6583148B1 (en) 1999-04-08 2003-06-24 Krenitsky Pharmaceuticals, Inc. Neurotrophic substituted pyrimidines
US6479498B1 (en) 1999-06-04 2002-11-12 Theravance, Inc. Sodium channel drugs and uses
AR029489A1 (es) * 2000-03-10 2003-07-02 Euro Celtique Sa Piridinas, pirimidinas, pirazinas, triazinas sustituidas por arilo, composiciones farmaceuticas y el uso de las mismas para la manufactura de un medicamento
AU2001273574A1 (en) * 2000-07-24 2002-02-05 Krenitsky Pharmaceuticals Inc. Substituted 5-alkynyl pyrimidines having neurotrophic activity
AR037233A1 (es) * 2001-09-07 2004-11-03 Euro Celtique Sa Piridinas aril sustituidas, composiciones farmaceuticas y el uso de dichos compuestos para la elaboracion de un medicamento
CN1312134C (zh) 2001-11-19 2007-04-25 巴斯福股份公司 5－苯基嘧啶化合物、包含它们的组合物、其制备方法及其用途
GB0300783D0 (en) * 2003-01-14 2003-02-12 Btg Int Ltd Treatment of neurodegenerative conditions
US8007826B2 (en) 2003-12-11 2011-08-30 Acorda Therapeutics, Inc. Sustained release aminopyridine composition
US8354437B2 (en) 2004-04-09 2013-01-15 Acorda Therapeutics, Inc. Method of using sustained release aminopyridine compositions
US7820647B2 (en) * 2004-05-19 2010-10-26 Basf Aktiengesellschaft 2-substituted pyrimidines and their use as pesticides
MX2007000428A (es) * 2004-07-15 2008-03-05 Amr Technology Inc Tetrahidroisoquinolinas sustituidas con arilo y heteroarilo y uso de las mismas para bloquear la captacion de norepinefrina, dopamina y serotonina.
GB0603087D0 (en) * 2006-02-15 2006-03-29 Glaxo Group Ltd Novel use
KR20090112722A (ko) * 2007-01-24 2009-10-28 글락소 그룹 리미티드 3,5-디아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-1,2,4-트리아진 또는 ｒ(-)-2,4-디아미노-5-(2,3-디클로로페닐)-6-플루오로메틸 피리미딘 및 ｎｋ1을 포함하는 제약 조성물
GB0800741D0 (en) 2008-01-16 2008-02-20 Univ Greenwich Cyclic triazo and diazo sodium channel blockers
US8563715B2 (en) 2008-03-31 2013-10-22 Zenyaku Kogyo Kabushikikaisha Pyrimidine derivative having cell protecting effect and uses thereof
US9156812B2 (en) 2008-06-04 2015-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline form of 6-[(4S)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine
CN101343253B (zh) * 2008-06-24 2011-03-16 陕西师范大学 2-氨基-4,5-二芳基嘧啶类化合物及其制备方法和药物用途
WO2010132437A1 (en) 2009-05-12 2010-11-18 Albany Molecular Research, Inc. Aryl, heteroaryl, and heterocycle substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof
KR20120023072A (ko) 2009-05-12 2012-03-12 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 （Ｓ）-7-（〔1,2,4〕트리아졸〔1,5-ａ〕피리딘-6-일）-4-（3,4-디클로로페닐）-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린의 결정형 및 이의 용도
GB201111712D0 (en) 2011-07-08 2011-08-24 Gosforth Ct Holdings Pty Ltd Pharmaceutical compositions
WO2013138787A1 (en) * 2012-03-16 2013-09-19 The Board Of Regents For Oklahoma State University Highly 6-substituted -2,4-diaminopyrimidines as inhibitors of anthrax
DE102013100799A1 (de) * 2012-12-21 2014-06-26 Endress + Hauser Flowtec Ag Umformerschaltung mit einer Stromschnittstelle sowie Meßgerät mit einer solchen Umformerschaltung
US9079866B2 (en) 2013-02-04 2015-07-14 Janssen Pharmaceutica Nv Flap modulators
TWI644899B (zh) 2013-02-04 2018-12-21 健生藥品公司 Ｆｌａｐ調節劑
GB2560903A (en) 2017-03-27 2018-10-03 Azad Pharmaceutical Ingredients Ag New synthetic path to pharmaceutically acceptable vismodegib
GB202006080D0 (en) 2020-04-24 2020-06-10 Univ Greenwich Cytokine storm syndrome
GB202006076D0 (en) 2020-04-24 2020-06-10 Univ Greenwich Interleukin inhibitors

Family Cites Families (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE518622A (pl) *
US2576939A (en) * 1951-12-04 -diamino-s-phenyl-e-alkyl-
CA741825A (en) * 1966-08-30 Stenbuck Paul Propionitrile condensation intermediates
US2602794A (en) * 1952-07-08 Process for preparation of x-amino-s
US2594309A (en) * 1952-04-29 Antimalarial agents and method of
US2624731A (en) * 1953-01-06 S-phenylpyrimidkn e x derivativesx
FR851237A (fr) * 1938-03-07 1940-01-05 Mayer & Schmidt Schleifmaschin Perceuse de précision à déplacement radial du porte-outil
GB691020A (en) * 1950-02-15 1953-05-06 Wellcome Found Improvements in or relating to pyrimidine derivatives of therapeutic value and to the manufacture thereof
GB715813A (en) * 1950-06-14 1954-09-22 Wellcome Found Improvements in derivatives of pyrimidine
US2688019A (en) * 1951-08-25 1954-08-31 Burroughs Wellcome Co 6-aryl-2,4-diamino pyrimidines and process of preparing same
DE951991C (de) * 1952-01-30 1956-11-08 Rhone Poulenc Sa Verfahren zur Herstellung von neuen chlorierten Derivaten des Pyrimidins
DE956306C (de) * 1952-01-30 1957-01-17 Rhone Poulenc Sa Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des Pyrimidins
GB760944A (en) * 1952-11-04 1956-11-07 Wellcome Found Improvements in and relating to pyrimidine derivatives and their manufacture
DE1009188B (de) * 1953-05-21 1957-05-29 Rhone Poulenc Sa Verfahren zur Herstellung von Pyrimidinderivaten
DE1303727B (de) * 1959-09-03 1976-02-05 Ausscheidung aus: 14 45 176 The Wellcome Foundation Ltd., London Alpha-Arylidensubstituierte Propioni-Irile
US3980781A (en) * 1966-03-31 1976-09-14 Imperial Chemical Industries Limited Fungicidal composition and method containing 2-amino-pyrimidines
DE1670854B2 (de) * 1967-04-20 1977-04-28 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur herstellung von 2,4,6- trichlorpyrimidinen
US3956327A (en) * 1969-03-06 1976-05-11 Burroughs Wellcome Co. Method of preparing 2,4-diamino-5-benzyl pyrimidines
US4005203A (en) * 1973-03-23 1977-01-25 Burroughs Wellcome Co. Treatment of meningeal leukemia with diamino dichlorophenyl pyrimidine
US4006235A (en) * 1973-03-23 1977-02-01 Burroughs Wellcome Co. Treating CNS lymphoma
US4005204A (en) * 1973-03-23 1977-01-25 Burroughs Wellcome Co. Treatment of neoplasms in the brain with diamino dichloroalkyl pyrimidine
CH591457A5 (pl) * 1973-11-08 1977-09-15 Hoffmann La Roche
US3940393A (en) * 1974-06-21 1976-02-24 American Home Products Corporation Synthesis of 2,6-diaminopyrimidines
FR2306697A1 (fr) * 1975-04-10 1976-11-05 Sogeras Nouvelles pyrimidines utilisables comme medicaments antidiabetiques et hypocholesterolemiants
GB1582245A (en) * 1976-06-09 1981-01-07 Wellcome Found Benzyl cyanoacetal derivatives and their conversion to pyrimidine derivatives
HU182086B (en) 1979-06-01 1983-12-28 Wellcome Found Process for preparing new 1,2,4-triazine derivatives
US4438267A (en) * 1980-11-11 1984-03-20 Daluge Susan M Monoheteroring compounds and their use
ZA818204B (en) * 1980-11-27 1983-07-27 Wellcome Found Antibacterial benzylpyrimidines
FR2503162A1 (fr) * 1981-04-07 1982-10-08 Pharmindustrie Nouveaux derives de piperazino-2 pyrimidine, procedes pour leur preparation et leur utilisation comme medicaments ou comme intermediaires pour la fabrication de medicaments
FR2535718A1 (fr) * 1982-11-09 1984-05-11 Sanofi Sa (piperazinyl-1)-2 pyrimidines, leurs sels, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant
US4496549A (en) * 1983-01-17 1985-01-29 American Cyanamid Company Treatment of malaria with antibiotics
FR2539741A1 (fr) * 1983-01-21 1984-07-27 Sanofi Sa Composes a noyau heterocyclique diazote, leur procede de preparation et les medicaments, actifs sur le systeme nerveux central, qui en contiennent
DE3321969A1 (de) * 1983-06-18 1984-12-20 Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln 2-pyrimidinyl-1-piperazin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
DE3411571A1 (de) * 1984-03-29 1985-10-10 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Pyrimidine
FR2567518B1 (fr) * 1984-07-11 1987-11-13 Sanofi Sa Nouveaux composes a noyau heterocyclique azote, leur preparation et les medicaments qui en contiennent
US4725600A (en) * 1984-07-13 1988-02-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrimidine compounds having activity as a cardiotonic anti-hypertensive cerebrovascular vasodilator and anti-platelet aggregation agent
WO1987004928A1 (en) * 1986-02-24 1987-08-27 Mitsui Petrochemical Industries, Ltd. Agents for treating neurophathy
AR242678A1 (es) * 1986-03-05 1993-04-30 Gonzalez Jorge Alberto Mejoras en instrumentos musicales de cuerda de arco.
DE3620841A1 (de) * 1986-06-21 1987-12-23 Basf Ag 4-aminopyrimidinderivate
FR2602507B1 (fr) * 1986-08-08 1989-06-09 Sanofi Pharma Procede de preparation de diamino-2,4 benzyl-5 pyrimidines
EP0330468A3 (en) * 1988-02-23 1991-04-03 Glaxo Group Limited Use of heterocyclic derivatives as kappa-opioid receptor agonists in the treatment of cerebral ischaemia
PT89780A (pt) * 1988-02-23 1989-10-04 Glaxo Group Ltd Processo para a preparacao de derivados da tetrahidroisoquinolina
FI895821A0 (fi) * 1988-12-07 1989-12-05 Wellcome Found Farmaceutiskt aktiva cns foereningar.
HU206337B (en) * 1988-12-29 1992-10-28 Mitsui Petrochemical Ind Process for producing pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions
FR2642758B1 (fr) * 1989-02-09 1991-05-17 Esteve Labor Dr Derives de pyrimidine,2-(4-((alpha)-heteroaryl-(alpha) aryl-((alpha)-alkyl)-methoxy)-butyl)-1-piperazinyl), avec activite serotoninergique
US5136080A (en) * 1989-12-04 1992-08-04 Burroughs Wellcome Co. Nitrile compounds
GB9012316D0 (en) * 1990-06-01 1990-07-18 Wellcome Found Pharmacologically active cns compounds
JPH06501926A (ja) * 1990-08-06 1994-03-03 藤沢薬品工業株式会社 複素環式化合物

Also Published As

Publication number Publication date
EP0713703A3 (en) 1997-10-01
IE893894L (en) 1990-06-07
KR0145308B1 (ko) 1998-07-15
IL114019A0 (en) 1995-10-31
UA42885C2 (uk) 2001-11-15
HK1004092A1 (en) 1998-11-13
NZ244881A (en) 1996-03-26
EP1681058A2 (en) 2006-07-19
LT3415B (en) 1995-09-25
AU5195396A (en) 1996-07-04
UA41245C2 (uk) 2001-09-17
NO941211D0 (no) 1994-04-05
SK279988B6 (sk) 1999-06-11
EP0372934A3 (en) 1992-07-15
SK689889A3 (en) 1999-06-11
JP2795498B2 (ja) 1998-09-10
US5635507A (en) 1997-06-03
LV10442A (lv) 1995-02-20
DE68927368D1 (de) 1996-11-28
AU5195596A (en) 1996-07-04
CA2004747C (en) 2000-05-30
DK613289A (da) 1990-06-08
SK32198A3 (en) 1999-06-11
ATE235906T1 (de) 2003-04-15
JPH02202876A (ja) 1990-08-10
NO304649B1 (no) 1999-01-25
AU639216B2 (en) 1993-07-22
CN1115756A (zh) 1996-01-31
DE68929460T2 (de) 2003-12-24
IL92558A0 (en) 1990-08-31
EP0727213A2 (en) 1996-08-21
NZ260820A (en) 1996-04-26
HU211677A9 (en) 1995-12-28
IL92558A (en) 1996-01-31
NO178926C (no) 1996-07-03
CN1113487A (zh) 1995-12-20
US5597828A (en) 1997-01-28
EP1681058A3 (en) 2008-04-16
PT92502A (pt) 1990-06-29
EP0715851A2 (en) 1996-06-12
HU896444D0 (en) 1990-02-28
ATE384703T1 (de) 2008-02-15
AP8900155A0 (en) 1990-01-31
NZ231650A (en) 1996-03-26
GEP19970891B (en) 1997-11-27
LTIP269A (en) 1994-10-25
CA2271566C (en) 2003-02-04
IL111627A (en) 1997-06-10
RU2121998C1 (ru) 1998-11-20
IL114335A0 (en) 1995-10-31
EP0727214A2 (en) 1996-08-21
FI955940A (fi) 1995-12-11
MY115951A (en) 2003-10-31
DK613289D0 (da) 1989-12-06
DK175796B1 (da) 2005-02-21
LV10442B (en) 1995-08-20
AU5195296A (en) 1996-07-18
PT92502B (pt) 1995-08-09
SK279977B6 (sk) 1999-06-11
CN1119099A (zh) 1996-03-27
FI955939A0 (fi) 1995-12-11
HU211974A9 (en) 1996-01-29
DE68927368T2 (de) 1997-03-13
SG43314A1 (en) 1997-10-17
NO954489L (no) 1990-06-08
PH31658A (en) 1999-01-12
AU669929B2 (en) 1996-06-27
CN1052306A (zh) 1991-06-19
EP1325916B1 (en) 2008-01-23
NO941211L (no) 1990-06-08
FI955941A (fi) 1995-12-11
NO954490D0 (no) 1995-11-08
NO954489D0 (no) 1995-11-08
DE68929540T2 (de) 2006-06-14
ES2095842T3 (es) 1997-03-01
EP0727213B9 (en) 2007-11-07
NZ244880A (en) 1996-03-26
DE68929554D1 (de) 2008-03-13
NO894887L (no) 1990-06-08
GR3022031T3 (en) 1997-03-31
EP0715851A3 (en) 1997-10-01
FI955940A0 (fi) 1995-12-11
CA2004747A1 (en) 1990-06-07
EP0727212A3 (en) 1997-10-01
IL114040A0 (en) 1995-10-31
EP0713703A2 (en) 1996-05-29
HUT55764A (en) 1991-06-28
CY2139B1 (en) 2002-06-21
ATE144422T1 (de) 1996-11-15
FI955939A (fi) 1995-12-11
MX9203422A (es) 1992-07-01
NO954490L (no) 1990-06-08
EP0715851B1 (en) 2003-04-02
AU5195696A (en) 1996-07-04
CA2271566A1 (en) 1990-06-07
ES2194884T3 (es) 2003-12-01
EP0727212A2 (en) 1996-08-21
EP0372934B1 (en) 1996-10-23
RU2079493C1 (ru) 1997-05-20
ATE307585T1 (de) 2005-11-15
DE68929540D1 (de) 2005-12-01
IE80711B1 (en) 1998-12-16
AU4915493A (en) 1994-01-13
IL111627A0 (en) 1995-01-24
US5684005A (en) 1997-11-04
AU690443B2 (en) 1998-04-23
CN1066719C (zh) 2001-06-06
AU4596489A (en) 1990-06-14
EP0372934A2 (en) 1990-06-13
DE68929460D1 (de) 2003-05-08
DD292250A5 (de) 1991-07-25
NO178926B (no) 1996-03-25
EP0727213A3 (en) 1997-09-10
EP0727213B1 (en) 2005-10-26
EP1325916A1 (en) 2003-07-09
MC2076A1 (fr) 1990-10-12
US5597827A (en) 1997-01-28
DK175781B1 (da) 2005-02-21
US5587380A (en) 1996-12-24
DE68929554T2 (de) 2009-01-29
ES2250967T3 (es) 2006-04-16
CN1066720C (zh) 2001-06-06
FI955941A0 (fi) 1995-12-11
US5591746A (en) 1997-01-07
EP0727214A3 (en) 1997-10-01
KR900009610A (ko) 1990-07-05
US5712276A (en) 1998-01-27
IL113818A0 (en) 1995-08-31
DK199900903A (da) 1999-06-24
NO894887D0 (no) 1989-12-06
AP164A (en) 1992-01-12
ES2300513T3 (es) 2008-06-16
CN1117046A (zh) 1996-02-21
FI895821A0 (fi) 1989-12-05
IL114335A (en) 2000-12-06
OA09148A (en) 1991-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL162957B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych pirymidyny PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL
US5136080A (en) Nitrile compounds
US7759486B2 (en) 2,4,5-Trisubstituted pyrimidine compounds
EP2125810B1 (en) Mapk/erk kinase inhibitors
DE69920509T2 (de) Pyrimidine verbindungen
US9040529B2 (en) 4-phenylamino-pyrimidine derivatives having protein kinase inhibitor activity
PL170373B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych, podstawionych 5-arylopirymidyn PL PL PL
CZ113297A3 (cs) Derivát karboxylové kyseliny
JP2003525277A (ja) ピリミジン化合物
EP2091941B1 (en) Mapk/erk kinase inhibitors
EP3230289B1 (en) 7-(morpholinyl)-2-(n-piperazinyl) methyl thieno [2, 3-c]pyridine derivatives as anticancer drugs
SI9010607A (en) Pharmacologically active cns compounds
IE20060006A1 (en) Pharmacologically active CNS compounds
CZ287401B6 (cs) Pyrimidinové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek s jejich obsahem

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20051206