PL140363B1 - Method of obtaining new 5's-/2r-butyl/-peptidergot alkaloide - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania 5'S-/2R-butylo/-peptydoergotalkaloidu o wzorze 1 i jego soli addycyjnych z kwasami, p wlasciwosciach terapeutycznych.Y/ynalazek dotyczy sposobu wytwarzania zwiazku o wzorze 1 w postaci wolnej od odpowied¬ niego 2S-butylo-epimeru, np. z iloscia mniejsza niz 5 % wagowych odpowiedniego 13'S-epimeru, oraz jego soli addycyjnych z kwasami.We wszystkich znanych peptydoergotalkaloidach, w których podstawnik w polozeniu 5' sta¬ nowi grupe II-rz.butylowa, podstawnik ten wedlug danych literaturowych wykazuje w polozeniu 2 grupy butylowej /okreslanym dalej równiez jako pozycja 13' ukladu peptydoergotalkaloidu/ konfiguracje stosowanego jako zwiazek wyjsciowy znanego aminokwasu L-izoleucyny, to jest konfiguracje 5'S-/2S-butylu/ /np. J. Rutschmann i inni, Srgot Alkaloids and Related Com- pounds, Handbook of Experimental Pharmacology 49 /1978/, str. 37/. Zwiazek otrzymywany spo¬ sobem wedlug wynalazku jest 5'S-/2R-butylo/-epimerem tego zwiazku. Zwiazki takie nie sa zna¬ ne i wytwarza sie je z nieznanego aminokwasu L-alloizoleucyny.Niespodziewanie stwierdzono, ze zwiazek otrzymywany sposobem wedlug wynalazku wykazuje zupelnie nieoczekiwany zakres dzialania.Wedlug wynalazku zwiazek o wzorze 1 oraz jego sole addycyjne z kwasami otrzymuje sie w ten sposób, ze sól addycyjna z kwasami zwiazku o wzorze 2 poddaje sie kondensacji z reaktyw¬ na pochodna kwasowa zwiazku o wzorze 3 i otrzymane zwiazki o wzorze 1 ewentualnie przeprowa¬ dza sie w sole addycyjne z kwasami.Sposób wedlug wynalazku mozna prowadzic analogicznie do metod znanych dla kondensacji stosowanych przy wytwarzaniu analogicznych cyklicznych peptydoergotalkaloidów. Jako odpowie¬ dnia sól addycyjna z kwasem 5'S-/2R-butylo/-aminocyklolu wymienia sie np. chlorowodorek. Ja¬ ko reaktywna funkcyjna pochodna kwasu lizergowego mozna stosowac na przyklad chlorek kwasowy albo mieszany bezwodnik z kwasem siarkowym lub kwasem trójfluorooctowym. Mozna tez stosowac produkt addycji kwasu z dwumetyloformamidem lub acetamidem i chlorkiem tioynlu, fosgenem lub2 140 363 chlorkiem oksalilu. Reakcje prowadzi sie korzystnie w obecnosci trójetyloamiuj lub pirydy¬ ny. Jako odpowiednie rozpuszczalniki stosuje sie np. chloroform, chlorek: metylenu, dwumetylo- formamid lub aeetonitryl, Seakcje mozna prowadzic w tempersturse -30°C do +20°C» Z wolnej zasaay otrzymywanego zwiazku mozna w znany sposób v;ytwarzac sole addycyjne z kwasami i na odwrót. Jako odpov/ie dnie sole wymienia sie aa przyklad chloro-.icsicreK i &etano- sulfonian.Zwiazki wyjsciowe sa znane albo mozna je wytwarzac znanymi metodami ze znanych zwiaz¬ ków. Tak na przyklad zwiazek o wzorze 2 mozna wytwarzac metodami znanymi dla wytwarzania ami- nocyklolu ze zwiazku o wzorze 4.Zwiazek o wzorze 4 mozna otrzymywac przez reakcje zwiazku o wzorze 5 ze zwiazkiem o wzo¬ rze 6 i nastepne uwodornianie powstalego produktu. Zwiazek o wzorze 6 mozna otrzyiaytfac, jak opisano w przykladzie w punkcie a/f ze znanych optycznie czynnych zwiazków wedlug podanego na rysunku schematu, w ten sposób, ze /2S,3R/-L-allo-izoleucyne o wzorze 10 poddaje sie re¬ akcji z metanolowym roztworem kwasu solnego, otrzymany zwiazek o wzorze 9 poddaje sie kon¬ densacji z karbobenzoksy-L-prolina, otrzymujac zwiazek o wzorze 6, w którym CBO oznacza gru¬ pe karbobenzoksylowa, od zwiazku o wzorze 8 odszcz«pia sie grupe karbobenzoksyIowa droga uwodorniania i otrzymany zwiazek o wzorze 7 cyklizuje sie do zwiazku o wzorze 6# Otrzymany zwiazek o wzorze 1 mozna w znany sposób wyodrebniac i oczyszczac. w" przypad¬ ku, gdy jako zwiazek wyjsciowy stosuje sie izoleucyne w postaci mieszaniny diasterecmerów lub enancjomerów, zwiazek o wzorze 1 mozna poddawac rozdzielaniu chromatograficznemu, np. metoda HPLC /high performance liquid chromatography/. Korzystnie jako produkt wyjsciowy sto¬ suje sie sama L-allo-izoleucyne.Jako korzystny uklad HPLC stosuje sie np. nastepujacy: kolumna Knauera RF 18, 25 cmx 4,6 mm, przeplyw 2 ml/minute; rozpuszczalnik 1 % trójetyloaminy w wodzie /A/ i 1 % trójety- loaminy w acetonitrylu ,/B/: stosunek /A/: /E/ = 85:15 /poczatkowo/ do 50:50 /po 20 minu¬ tach/. W ukladzie tym okres retencji wynosi 20 minut dla dwuwodoro-5 -ergokryptyny i 19 mi¬ nut dla 13'R-epimeru.Zwiazek o wzorze 1 mozna otrzymywac w postaci zawierajacej mniej niz 5 % albo nawet mniej niz 2 % odpowiedniego 13'S-epimeru.Obecnosc 13'S-epimeru, np. dwuwodoro-^-ergokryptyny, mozna wykryc metodami analitycz¬ nymi.W widmie H-MR /360 MHz, rozpuszczalnik COClz/ dwuwodoro-^-ergokryptyr.a i jej 13'R- -epimer wykazuja nastepujace chemiczne przesuniecia: cT/ppm/ 0-5'-H C-13'-H 13'R 4,53 1,30 dwuwodoro- /3 -ergo- kryptyna 4,50 1,5 W widmie 1*C-NMR /360 MHz, 30 mg/ 1,5 ml; pD=3,V dwuwodoro-/#-ergokryptyna i jej 13'R-epimer wykazuja nastepujace chemiczne przesuniecia: cT/ppm/ CH, przy 0-13* C - 14' - H 13'R 17,5 27,4 dwuwodoro-/#-ergo- kryptyna 16,4 28,6 W ten sposób mozna stwierdzic obecnosc 1 % wagowego lub wiecej 13'S-epimeru w zwiazku otrzymywanym sposobem wedlug wynalazku za pomoca widma magnetycznego rezonansu jadrowego /mm/.140 363 3 Zwiazek o wzorze 1 oraz Jego fizjologicznie dopuszczalne sole addycyjne z -asami nie zostaly dotychczas opisane w literaturze. y doswiadczeniach na zwierzetach wykazuja intere¬ sujace wlasciwosci farmakologiczne i w zwiazku z tym mozna je stosowac jako leki.Substancje ze -wykazuja w szczególnosci dzialanie hamujace wydzielanie prclsictyny, co st7/ierdzono u szczura metoda 3L. Fliickigera i inr^rch, 2xperientia 34, 133C-1331 /197-A Tak np. hamuja one u szczura inplantacje po podskórrym podaniu dawki 0,1 - 10 izg/kz. I~3 przy¬ klad przy podskórnym stosowaniu amidu kwasu /5R,8R,10R/-N- f/2R, 53, 11Sf 12S, 15H/-5-/2- -butylo/-osniiowodoro-12-hydroksy-2-izopropylo-3,6-dwuokso-8H-oksazolo /5»2-a7pirelo £*91-c/ pirazynyloj -6-metylo-ergolino-8-karboksylowego ED™ wynosi w tym doswiadczeniu 1,54 mg/kg.Tym samym zwiazek ten jako substancje hamujace wydzielanie prolaktyny wykazuje w tym tescie 6-krotne wyzsze dzialanie niz Codergocrin.Zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wynalazku ze wzgledu na swe wlasciwosci hamujace wydzielanie prolaktyny mozna stosowac np. do hamowania laktacji, hamowania mlekotoku, do leczenia hiperprolaktynowego hipcgonadyzmu i akromegalii albo do leczenia pro1aktynomów» Ponadto nowe zwiazki w cyklu sen-czuwanie u chronicznie implantowanego kota w dawkach okolo 0,3 - 10 mg/kg sródtrzewnowo lub 1-10 P^ per os powoduja skrócenie trwania snu para¬ doksalnego i przedluzenie okresu czuwania. Ponadto w modelu potencjalu PGO u implantowane- go kota wykazuja dzialanie serotoninergiczne w dawce dozylnej okolo 0,01 - 1 mg/sg. Oby¬ dwie te metody opisane sa przez J.M. Vigouret i innych, Pharmacology 16, 1, 156-173 /1978/.W modelu potencjalu PGO wyzej wymieniony zwiazek wykazuje ID™ wynoszace 0,11 mg/kg dozyl¬ nie, -jV doswiadczeniach tych zwiazek ten jest 2-5-krotnie aktywniejszy niz Codergocrin. Ze wzgledu na powyzsze wyniki uzyskane dla kota mozna stwierdzic, ze substancje te nadaja sie do leczenia starczej demencji, zwlaszcza w poczatkowym stadium i do podwyzszenia czujnosci.Ponadto nowe substancje wykazuja efekty sympatolityczne /OC-blokujace/, jak to stwier¬ dzono w doswiadczeniach na infundowanym kocie w dawkach okolo 0,01 - 1 mg/kg dozylnie i na uspionym, normotonicznym psie /metoda D.Chu, A.Hofmann i E.Sturmer, Naunyn-Schmiedberg's Aren. Pharmacol. /1975/, supl. 267, R 18/ w dawkach okolo 0,001 - 10 mg/kg dozylnie. Sre¬ dnio zwiazek powyzszy w tych doswiadczeniach jest okolo 2-3-krotnie aktywniejszy niz Co¬ dergocrin.Ze wzgledu na powyzsze dzialanie nowe zwiazki moga znalezc zastosowanie jako srodki przeciw nadcisnieniu, np. przy starczym nadcisnieniu.Nowe substancje mozna równiez stosowac do leczenia udaru. Tak np. na izolowanej glo¬ wie szczura przy dawkach okolo 0,2 - 0,4 mg/minute do tetnicy szyjnej obserwuje sie wyraz¬ ne polepszenie po niedokrwieniu /metoda wedlug N.tfiernsperger, P.Gygax, O.Hunziker, i A.Schweizer, J.Pharmacol. /Paryz/, 1979, 10, 4bis, 495/.Dla powyzszych celów stosowane dawki moga oczywiscie zmieniac sie w zaleznosci od uzy¬ tej substancji, sposobu podawania i zadanego leczenia. Na ogól zadowalajace wyniki uzyskuje sie przy dawkach okolo 0,1 - 10 mg/kg wagi ciala. Mozna podawac jedna dawke dziennie albo ewentualnie w kilku dawkach czastkowych. Dla wiekszych ssaków dawka dzienna wynosi okolo 0,03 - 30 mg, zwlaszcza 2-4 mg substancji czynnej.Postacie odpowiednie do podawania doustnego, jak np. tabletki, kapsulki albo ampulki zawierajace zawiesiny, zawieraja na ogól 0,1 - 15 mg, zwlaszcza 0,1 - 9 mg substancji czyn¬ nej obok stalych lub cieklych nosników lub rozcienczalników. Powyzsze dawkowanie nadaje sie tez do roztworów do kroplówek, przy czym poddaje sie je 2-4 razy dziennie.Postacie odpowiednie do podawania pozajelitowego, jak sterylne zawiesiny do wstrzyki¬ wania, zawieraja na ogól okolo 0,01 - 3 mg, zwlaszcza 0,03 - 1 mg substancji czynnej.Na ogól preparaty farmaceutyczne w dawce jednostkowej zawieraja co najmniej 0,01 mg substancji czynnej.Wodne roztwory, np, roztwory do kroplówek do podawania doustnego zawieraja okolo 0,1 - - 5 mg/ml, np. 0,5 - 2 mg/ml nowego zwiazku.Nowe zwiazki mozna podawac w postaciach galenowych znanych dla Codergocrin.4 140 363 Tak wiec nowe zwiazki mozna mieszac z konwencjonaliymi, farmaceutycznie dopuszczalnymi rozcienczalnikami lub nosnikami i ewentualnie innymi substancjami pomocniczymi i podawac na przyklad doustnie, doodbytniczo lub pozajelitowe Doustnie mozna podawac tabletki, proszki zwilzalne, granulaty, kapsulki, syropy, zawiesiny, roztwory i eliksiry; posajelitowe aiozna podawac roztwory iub zawiesiny, ap. sterylny wodny roztwór do wstrzykiwania* Preparaty do¬ ustne moga zawierac jeden lub kilka dodatków, takich jak srodki slodzace, aromatyzujace, barwniki i srodki konserwujace, aby uzyskac preparat o dobrym wygladzie i sr^aku* Tabletki moga zawierac substancje czynna zmieszana z konwencjonalnymi, farmaceutycznie dopuszczalny¬ mi srodkami pomocniczymi, takimi jak np. obojetna rozcienczalniki, jak weglan potasu, lak¬ toza, srodki rozsadzajace, jak skrobia lub kwas alginowy, srodki wiazace, jak skrobia, po- liwinylopirolidon, zelatyna, srodki zwiekszajace poslizg, jak stearynian magnezu, kwas ste¬ arynowy i talk. Tabletki moga byc powlekane znanymi metodami w celu opóznienia rozpadu i re- sorpcji w przewodzie zoladkowo-jelitowym, aby aktywnosc przedluzona zostala na dluzszy okres czasu. Podobnie w zawiesinach, syropach i eliksirach substancja czynna moze byc zmieszana ze srodkami pomocniczymi stosówarymi zwykle w takich preparatach, takimi jak srodki dys¬ pergujace, jak metyloceluloza, irragakant i algiman sodu; srodki zwilzajace, jak lecytyna, stearynian polioksyetylenu i monooleinian polioksyetylenosorbitanu oraz srodki konserwuja¬ ce, jak parahydroksybenzoesan etylu. Kapsulki moga zawierac substancje czynna zmieszana ze stalym rozcienczalnikiem, jak np. laktoza, skrobia, i srodkiem zwiekszajacym poslizg, jak stearynian magnezu. Preparaty do wstrzykiwania sporzadza sie równiez w sposób konwen¬ cjonalny. Preparaty farmaceutyczne zawieraja do okolo 90 % substancji czynnej uzupelnio¬ nej nosnikiem lub dodatkiem. Korzystnie stosuje sie stale postacie do podawania, jak ta¬ bletki lub kapsulki.Ponizej podaje sie przyklady takich preparatów farmaceutycznych.Tabletki - zwiazek otrzymywany sposobem wedlug wynalazku, podany w przykladzie kwas winowy laktoza skrobia kukurydziana zelatyna stearynian magnezu talk Kapsulki - zwiazek otrzymywany sposobem wedlug wynalazku podany w przykladzie rozcienczalnik + srodek zwiekszajacy poslizg /laktoza, skrobia, stearynian magnezu/ Preparaty ciekle o, o, 85, 10 o, o, 2 1 1 9 3 3 Eg Eg mg mg mg mg mg 0,1 mg 299,9 mg Ciezar /mg/ zwiazek otrzymywany sposobem wedlug wynalazku, podany w przykladzie sól sodowa karbok3ymetylocelulozy USP metyloceluloza poliwinylopirolidon lecytyna alkohol benzylowy glinokrzemian magnezu Sterylna zawie sina do wstrzy¬ kiwania 0,05 1.25 0,4 5 3 0,01 - Ciekla za¬ wiesina do podawania doustnego 0,1 12,5 - - - - I 47,5 ciag dalszy na str. 5140 363 5 Ciezar /mg/ I srodek polepszajacy snak barwnik metyloparaben, USP propyloparaben, USP Polysorbat 80 /np. Tween 80/, USP I roztwór sorbitolu, 7P%, USP bufor do regulowania wartosci pH ze wzgledu na trwalosc woda Sterylna zawie sina do wstrzy¬ kiwania - - - - - qu.s. qu»s.do 1 jal Ciekla za¬ wiesina co | podawania I doustnego qu.s. qu. s • 4,5 1,0 5 2,500 qu.s. qu. s. do 5 ml Powyzsze preparaty mozna stosowac np. raz dziennie do leczenia starczej demencji.Zwiazek o wzorze 1 podawany psu w dawkach 1-50 mg/kg dziennie przez 4- tygodnie wykazu¬ je dobra tolerancje ogólna. Na przyklad przy uzyciu zwiazku podanego w przykladzie w ciagu 4 tygodni w dawce do 10 mg/kg dziennie per os slabo zaznaczaja sie dzialanie uboczne /wy¬ mioty, slinotok, ubytek wagi, przyswajanie pokarmu/. Równiez przy dawce dziennej 30 mg/kg per os nie obserwuje sie dzialania kardiotoksycznego. H zwiazku z powyzszym zwiazek o wzo¬ rze 1 mozna okreslic jako dobrze tolerowany. Z badan porównawczych cyklu sen-czuwanie u szczura wynika, ze zwiazek podany w przykladzie wykazuje wlasciwosci stymulujace, które zwlaszcza widoczne sa po podaniu per os.Epimer wytwarzanego sposobem wedlug wynalazku zwiazku o wzorze 1, czyli cwuwodoro- -/^-ergokryptyna, nie byl dalej rozwijany jako srodek farmaceutyczny ze wzgledu na jego ni¬ ska aktywnosc.Jako substancja hamujaca wydzielanie prolaktyny zwiazek powyzszy wedlug wyzej opisa¬ nego testu E.Fluckigera i innych wykazuje "SD-- wynoszaca 5,8 mg/kg podskórnie i wobec tego jest trzykrotnie mniej aktywny od zwiazku otrzymywanego sposobem wedlug wynalazku. 7/ cyklu sen-ozuwanie zwiazek powyzszy wedlug testu J.M. Vigouret i innych wykazuje SDc0 wynoszaca 20 mg/kg per os i wobec tego jest czterokrotnie mniej aktywny od zwiazku otrzymywanego sposobem wedlug wynalazku /ED™ = 4-,8 mg/kg per os/.W pozostalych zakresach stosowania obydwa epimery nie byly równoczesnie poddawane tym samym testom. Dwuwodoro-/»-ergokryptyna nie byla jednak nigdy przedstawiana jako szczegól¬ nie aktywna przeciw nadcisnieniu lub udarom.W nastepujacym przykladzie temperatura podana jest w stopniach Celsjusza i jest nie- korygowana. Hyflo oznacza substancje filtracyjna oparta na ziemi krzemionkowej firmy CECA S.A., Francja.Przy klad. Amid kwasu /5R, 8Rf 10R/-N- £/2R, 5S, 11S, 12S, 13R/-5-/2-butylo/- -osmiowodoro-12-hydroksy-2-izopropylo-3,6-dwuokso-8H-oksazolo/"3,2-a_7pirolo^~2,1-c_7pira- zynylo ] -6-metyloergolino-8-karboksylowego albo /5*£ ,10«£/-9i10-dwuwodoro-l2'-hydroksy- -2#~/1-metyloetylo-5'-/ /R/-1-metylopropylo_7ergotamano-3't6',18-trion, Do mieszaniny 5,36 g /20 mmoli/ bezwodnego kwasu /5Rf 8R» 10R/-dwuwodoro-iizergowegof 40 ml absolutnego dwumetyloformamidu i 20 ml absolutnego acetonitrylu dodaje sie 1,3 ml /22,5 mmoli/ kwasu trójfluorooctowego, po czym w temperatura* -10° wkrapla sie 2,8 ml /20 mmoli/ bezwodnika tarasu trójfluorooct owego i 20 ml pirydyny* Roztwór reakcyjny miesza sie dalej w ciagu 5 minut w temperaturze -10°, zadaje 3,62 g /10 mmoli/ monochlorowodorku /2Rf 5S, 11S, 12S, 13R/-2-amino-5-/2-butylo/-osmiowodoro-12-hydroksy-2-izopronylo-3,6-dwu-6 140 363 okso-8H-oksazolo/~3,2-a_7pirolo/~2,1-c_7pirazyny * mieszanine reakcyjna, mieszajac, ogrzewa sie w ciagu 2 godzin w temperaturze 22°. Nastepnie rozdziela sie pomiedzy chlorek metylenu i wode, faze organiczna suszy siarczanem sodu, saczy i odparowuje. Pozostalosc mozna prze- krystalizowac z octanu etylu-eteru. Tempera-cura topnienia wynosi 19C-1910 Z^C/n = "43,5° /c = C,5 w pirydynie/, MER 360 Sz /CDCiy cT 0,98 ppm /6H, triplet, 1,03 - 1,17/6H, fcvar- tet/, 1,3 /1H, multiplet, C-13-H/. 15C-NMR 560 HHz /30 mg/ 1,5 ml, pD = 3,4/: brak daja¬ cych sie stwierdzic sygnalów z przesunieciami 16,4 i 28,6 ppm, które mozna by odniesc do 13'S-epimeru. Llozna z tego wnioskowac, ze mieszanina reakcyjna nie zawiera lub zawiera mniej niz 1% 13#S-epimeru.Stosowany jako material wyjsciowy noncclilorowodorek /2Rf 53, 115, 12S, 13R/-2-amino-5- -/2-butylo/-osmiowodoro-10b-nydroksy-2-izopropylo-3|6-dwuokso--8H-oksazolo/"3,2-a_7pirolo /~2,1-c_7pirazyny mozna otrzymac w sposób nastepujacy: a/ /3S,8aS,9R/-3-/2butylo/-szesciowodoro-pirolo/~1.2-a_7piperazyno-1,zl—dion, 30 g /220 mmoli/ /2S,3R/-L-allo-izoleucyny / £o£J^6 = +^5 + 2° /"c = 5 w 6 m HCL_7 /rozpuszcza sie w 300 ml 6,8 n metanolowego roztworu kwasu solnego i miesza w temperaturze pokojowej w ciagu 1S godzin. Nastepnie rozpuszczalnik odparowuje sie, a pozostalosc wytrza¬ sa z 300 ml nasyconego roztworu K2C0* i 600 ml eteru. Faze wodna ekstrahuje sie nastepnie trzykrotnie 600 ml eteru. Polaczone fazy eterowe suszy sie siarczanem sodu, saczy, odparo¬ wuje i suszy w wysokiej prózni do stalej wagi. Jako pozostalosc otrzymuje sie 24,27 6 prze¬ zroczystego, slabo zóltego oleju, tf wyniku dodatkowej trzykrotnej ekstrakcji fazy wodnej chlorkiem metylenu otrzymuje sie jeszcze 2,68 g estru metylowego./X7b° = +45° /c = 3, w CH2C12/; NMR 100 MHz /CDCl^/cT0,81 -1,01 ppm /6H, 4 piki, CHj-C-3, CH5-CH2-C-3/, 3,^6 /1H, d, J^ 4Hz, C-2-H/, 3,71 /3H, S, COOCHj/.Kondensacja z CBO-L-proLina.Roztwór tak otrzymanego estru metylowego /2S, 3R/-L-alloizoleucyny /22,95 6, 158,3 mmóli/ w 155 ml czterowodorofuranu wkrapla sie do mieszaniny przygotowanej w sposób naste¬ pujacy: 40,35 g /161,5 mmoli/ 2S-karbobenzoksy-L-proliny rozpuszcza sie w 600 ml czterowodo- rofuranu i mieszajac dodaje sie 26,15 6 /161,5 mmoli/ stalego NfN-karbonylodwuimidazoxu.Po uplywie 5 minut zakonczone jest wydzielanie C02, mieszanina zabarwia sie na kolor lekko zólty i miesza sie ja dalej w ciagu 1 godziny w temperaturze pokojowej.Po zakonczeniu dodawania estru metylowego allo-izoleucyny miesza sie dalej w ciagu 2 godzin w temperaturze pokojowej, plucze sie w rozdzielaczu za pomoca 1 litra eteru, prze¬ mywa dwukrotnie 1 litrem wody i ekstrahuje 1 litrem eteru. Po wysuszeniu polaczonych faz organicznych nad siarczanem sodu odsysa sie, odparowuje i suszy w wysokiej prózni w tempe¬ raturze 30°. Jako surowy produkt otrzymuje sie 54,4- g przezroczystego, slabo zóltawego oleju.Odszczepianie grupy ochronnej CBO.Roztwór 64 g /170 mmoli/ tego produktu w 800 ml metanolu wprowadza sie do wstepnie uwo¬ dornionej mieszaniny skladajacej sie z 12,0 g 10% palladu osadzonego na weglu w 500 ml meta¬ nolu. Podczas uwodorniania zostaje pobrane 2,9 litra wodoru /temperatura pokojowa, 10* Ba czas trwania reakcji: 2,5 godziny/. Nastepnie mieszanine reakcyjna odsacza sie przez Hyflo, przemywa 1 litrem mieszaniny chlorek metylenu-metanol /1:1/ i suszy, otrzymujac jako suro¬ wy produkt 55 g zóltego lepkiego oleju.Cyklizacja do dwuketopiperazyny.Powyzszy surowy produkt ogrzewa sie nastepnie w wysokiej prózni w temperaturze 120° w ciagu 2,5 godzin. Otrzymana oleistokrystaliczna mieszanine miesza sie najpierw z eterem i po dodaniu heksanu rozdziela droga saczenia na skladnik krystaliczny /8f66 g/ i skladnik olejowy /27,4 g/« Skladnik olejowy w celu cyklizacji ponownie ogrzewa sie, otrzymujac dal¬ sze 17,47 g bezbarwnych krysztalów /lacznie 21,29 &/• Po przekrystalizowaniu z eteru/heksa¬ nu otrzymuje sie 17,87 g bezbarwnych igiel o temperaturze topnienia 132-135°, Z«L7p = = -156° /c = 1, w CH2C12/. NMR 360 MHz /CDCl^/cT 0,80 ppm /3H, d, J = 6,5 Hz, CH? - C - 9/,140 363 7 0,93 /3H, t, J = 7 Hz, OT3 - Cfi2 - C - 9/, 1,42 /2H, m/% 1,92 /1H, m/, 2,45 /2H, m/, 2f38 /2H, m/f 3,52 - 3,59 /2H, m/, 4,08 /23f m/. b/ ester etylowy kwasu /2R, 5S, 11S, 12S, 13R/ -5V2-butylo/-osmiowocoro-12-hydroksy- -2-izopropylo-5,6-d*uokso-6H-oksazolo /~3,2-a_79irolo/~2,1-c^pirazyno-2-karboksyio.v9go. 21 g /1CC mnoli/ /3S, Sa£, 9H/-5-/2-outylo/-szesciowodoropirolo/~1,2-a_7piperazyno- -1,4—dionn miezza sie w atmosferze azotu z 200 ml absolutnego dioksanu, 57,3 ml /554 mmo- li/ N-etylo-dwuizopropyloaminy i 53,32 g /17£,6 mmoli/ estru etylowego ta»asu 3-/+/-2-ben- zyloksy-2-chlorofonnylo-3-metylo-maslowego i ogrzewa pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 go¬ dzin. Po ochlodzeniu mieszanine reakcyjna rozdziela sie dwukrotnie pomiedzy 1 litr eteru i zimnego 1n kwasu solnego, po czym przemyca dwukrotnie nasyconym roztworem kwasnego weg¬ lanu potasu. Nastepnie faze wodna ekstrahuje sie 1 litrem eteru. Polaczone fazy organicz¬ ne suszy sie nad siarczanem sodu saczy i odparowuje. Jako surowy produkt otrzymuje sie 61,2 g zóltego oleju. Produkt ten wprowadza sie do wstepnie uwodornionej mieszania 10 g 10% palladu osadzonego na weglu w 2,6 litra absolutnego etanolu i w ciagu 16 godzin uwo¬ dornia pod normalnym cisnieniem* Po przesaczeniu przez Hyflo, odparowaniu przesaczu i wy¬ suszeniu w wysokiej prózni otrzymuje 3ie zólty metny olej /49,6 g/ z którego po przekrysta- lizowaniu z eteru-eteru naftowego otrzymuje sie 29,76 g krystalicznej produktu o tempera¬ turze topnienia 95-96°, Z^7q = +9° /c = 1, w etanolu/. c/ kwas /2R, 5S, 11S, 12S, l3R/-5-/2-butylo/-osmiowodoro-12-l^7»lroksy-2-izopropylo- -3,6-dwuokso-8H-oksazolo/~3,2-a_7pirolo /~2,1-c_7pirazyno-2-karboksylowy. 28,64 g produktu otrzymanego w punkcie b/ zawiesza sie w 20 ml metanolu. Dodaje sie 172 ml 1n NaOK i miesza bezbarwny roztwór w ciagu 19 godzin a temperaturze pokojowej. Na¬ stepnie mieszanine reakcyjna przemywa sie dwukrotnie 500 ml eteru i polaczone fazy organi¬ czne ekstrahuje sie woda. Fazy wodne zakwasza sie 103,2 ml 2n HC1 w temperaturze 0°, przy czym kwas wydziels sie w postaci oleju. Droga mieszania na lazni ultradzwiekowej otrzymu¬ je sie kiystalizat, który suszy sie w wysokiej prózni w temperaturze 50° w ciagu 24 go¬ dzin. Otrzymuje sie 24,24 g bezbarwnych igiel o temperaturze topnienia 114-115°. Druga po¬ stac krystaliczna wykazuje temperature topnienia 172-173°, Z"**C7d = "^7° /c = 1,5, w pirydynie/. d/ hydrazyd kwasu /2Rf 5S, 11S, 12Sf 13R/-5-/2-butylo/-osmiowodoro-12-hydroksy-2- -izopronylo-3,6-dwuokso-8H-oksazolo/"3,2-a-7pirolo/~2f1-c_7pirazyno-2-karboksyloweso. 23,36 g /65,8 mmoli/ otrzymanego w punkcie c/ kwasu wprowadza sie w postaci stalej do mieszaniny przygotowanej w sposób nastepujacy. Do roztworu 9,04- ml dwumetyloformamidu w 132 ml chlorku metylenu wprowadza sie w temperaturze -10° roztwór 8,37 ni chlorku oksali- lu w 33 ml chlorku metylenu, przy czym tworzy sie biala zawiesina, która miesza sie dalej w ciagu 15 minut w temperaturze -10°, Po dodaniu kwasu temperatura wzrasta do -6°. Jasno- zólty klarowny roztwór miesza sie jeszcze w ciagu 30 minut w temperaturze -10°, po czym wprowadza sie w ciagu 4 minut roztwór 42,9 g azydku sodu w 204 ml wody, przy czym tempera¬ tura wzrasta do +5°, a roztwór reakcyjny barwi sie na kolor czerwonawy. Po 15 minutach dal¬ szego mieszania w temperaturze -10° mieszanine reakcyjna rozciencza sie w rozdzielaczu 900 ml chlorku metylenu i wytrzasa z 420 ml lodowato zimnego roztworu kwasnego weglanu potasu, po czym faze wodna dwukrotnie ekstrahuje sie 800 ml chlorku metylenu. Polaczone fazy orga¬ niczne suszy sie nad siarczanem sodu, saczy, odparowuje i suszy w wysokiej prózni. Pozo¬ stalosc prze krystalizowuje sie z eteru-chlorku metylenu, otrzymujac 16,62 g bezbarwnych kry¬ sztalów o temperaturze topnienia ^175° /rozklad/. e/ ester benzylowy kwasu /2R, 5S, 11S, 12S, 13R/-5-/2-butylo/-osmiowodoro-l2-hydroksy- -2-izopropylo-3,6-dwuokso-8H-oksazolo/~3,2-a_7pirolo^"2,1-c-7pirazyno-2-karbaminowego.Do roztworu 16,54 g /43,6 mmoli/ w 110 ml otrzymanego w punkcie d/ hydrazydu kwasowego wprowadza sie 13,52 ml /130,3 mmoli/ alkoholu benzylowego i w ciagu 35 minut gotuje pod chlodnica zwrotna. Z otrzymanego zóltawego klarownego roztworu oddestylowuje sie lotne skla¬ dniki i odpedza nadmiar alkoholu benzylowego w temperaturze 120° w wysokiej prózni. Kiysta-8 140 363 liczna zólta pozostalosc oczyszcza sie przez zmieszanie z eterem i przekrystalizomuje z chlorku metylenu - eteru. Temperatura topnienia produktu wynosi 197-199°f /oC7t) = +W0 /c = 0,6, w metanolu/. f/ nonochlorowodorek /2R, 5S, 113, 12Sf 13H/-2-asino-p-/2-butylo/-czterowodoro-12-hy- d^oicsy-2-izopropylo-8H-oksazolo/""3t2-a_7pirolo/~2,1-cJ7pira^'no-3t6-/2Hf 5E/-dionu. 16 s /3^f8 nisLoli/ otrsymanej w puniccie e/ pochodnej kwasu karbanino^ego, 8 g 10*5 ka¬ talizatora z palladu osadzonego tia weglu, 1,12 litra metanolu i 112 ELaoli kwasu solnego miesza sie i uwodornia w temperaturze 19° pod normalnym cisnieniem. Przesacz zateza sie w temperaturze 30° az do rozpoczecia krystalizacji, po czym miesza z 500 ml eteru i miesza dalej. Nastepnie odsysa sie, a otrzymany krystalizat przemywa sie eterem i suszy w wysokiej n PO prózni do stalej wagi. Temperatura topnienia produktu wynosi 145 /rozklad/, £oCj7? = = +55° /c = 0,15 w dwumetyloformamidzie/.Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowego 5'S-/2R-butylo/-peptydoergotalkaloidu o wzorze 1 oraz jego soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze sól addycyjna z kwasami zwiaz¬ ku o wzorze 2 poddaje sie kondensacji z reaktywna pochodna kwasowa zwiazku o wzorze 3 i otrzymany zwiazek o wzorze 1 wyodrebnia sie ewentualnie w postaci soli addycyjnych z kwa¬ sami.H3G CH3 NH-- WZ0R1140 363 H3C» 9^ COOH N—CH, WZÓR 3 H,C CH C2H5OOC C2H5OOC WZÓR 4 H3C CH3 CH L—OCH, /^V COCl WZÓR 5 WZÓR 61W 363 ^\/C00H MeOH/HC.. H2\^COOCH3 Hfn ^ H WZÓR10 . WZOR 9 HOoClT H CBO l I H |!| [H] HN H V H WZÓR 7 COOCH 3 CK ogrzewanie fft I HN H CBO COOCH 3 CH, H3C fc WZOR 8 WZOR 6 SCHEMAT Praeownn Poligrafkzn* UP PRL. Naklsd 100 «gz Cena 130 zl- PL PL PL PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowego 5'S-/2R-butylo/-peptydoergotalkaloidu o wzorze 1 oraz jego soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze sól addycyjna z kwasami zwiaz¬ ku o wzorze 2 poddaje sie kondensacji z reaktywna pochodna kwasowa zwiazku o wzorze 3 i otrzymany zwiazek o wzorze 1 wyodrebnia sie ewentualnie w postaci soli addycyjnych z kwa¬ sami. H3G CH3 NH-- WZ0R1140 363 H3C» 9^ COOH N—CH, WZÓR 3 H,C CH C2H5OOC C2H5OOC WZÓR 4 H3C CH3 CH L—OCH, /^V COCl WZÓR 5 WZÓR 61W 363 ^\/C00H MeOH/HC.. H2\^COOCH3 Hfn ^ H WZÓR10 . WZOR 9 HOoClT H CBO l I H |!| [H] HN H V H WZÓR 7 COOCH 3 CK ogrzewanie fft I HN H CBO COOCH 3 CH, H3C fc WZOR 8 WZOR 6 SCHEMAT Praeownn Poligrafkzn* UP PRL. Naklsd 100 «gz Cena 130 zl- PL PL PL PL PL