[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

PL145103B1 - Method of obtaining novel concentrated two-ring derivatives of imidazole - Google Patents

Method of obtaining novel concentrated two-ring derivatives of imidazole Download PDF

Info

Publication number
PL145103B1
PL145103B1 PL1985259303A PL25930385A PL145103B1 PL 145103 B1 PL145103 B1 PL 145103B1 PL 1985259303 A PL1985259303 A PL 1985259303A PL 25930385 A PL25930385 A PL 25930385A PL 145103 B1 PL145103 B1 PL 145103B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
alkyl
compounds
salt
cyanophenyl
Prior art date
Application number
PL1985259303A
Other languages
English (en)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed filed Critical
Publication of PL145103B1 publication Critical patent/PL145103B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/30—Oestrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/10—Compounds having one or more C—Si linkages containing nitrogen having a Si-N linkage
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych, skondensowanych pochodnych imidazolu o ogólnym wzorze 1, w którym n oznacza liczbe 1, 2 lub 3, Ri oznacza grupe cyjanowa, nitrowa lub /C1-C4/ alkilowa, atom wodoru lub chlorowca, grupe aminowa, karbamoilowa, /C1-C4/ alkilokarbamoilowa, formylowa lub hydroksyiminometylowa i R2 oznacza atom wodoru, grupe /C1-C4/ alkilowa, fenylo-/Ci-C4/ alkilowa, karboksy-/Ci-C4/ alkilowa, /C1-C4/ alko- ksykarbonylo-/Ci-C4/ alkilowa, /C1-C4/ alkilotio, karboksylowa lub /C1-C4/ alkoksykarbony- lowa, przy czym w pozycji 5 moze sie znajdowac najwyzej jeden z podstawników o opisanych wyzej symbolach C6H4-R1 oraz R2 /nie bedacy atomem wodoru/, albo farmakologicznie dopuszczal¬ nych soli tych zwiazków.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku maja cenne wlasciwosci farmakologiczne, zwlaszcza jako inhibitory aromatazy i moga byc sterowane jako substancje czynne srodków leczniczych.Niektóre zwiazki o wzorze 1 maja co najmniej jeden asymetryczny atom wegla i moga wystepowac jako enancjomery R lub S, albo mieszaniny enancjomerów, np. racematy. Wynalazek obejmuje wytwarzanie wszystkich takich postaci zwiazków oraz mieszanin co najmniej dwóch izomerów, np. mieszanin diastereoizomerycznych lub enancjomerycznych, jakie sa mozliwe, gdy czasteczka zwiazku o wzorze 1 ma jeden lub wieksza liczbe osrodków asymetrii.W zwiazkach o wzorze 1, rodnik /C1-C4/ alkilowy stanowiacy podstawnik lub czesc podstaw- nika o wyzej opisanym symbolu R 1 lub R2, korzystnie oznacza rodnik metylowy lub etylowy.Zwiazki o wzorze 1 daja sole addycyjne z kwasami i korzystnie wytwarza sie takie sole ze znanymi, farmakologicznie dopuszczalnymi kwasami mineralnymi lub organicznymi. Przykla¬ dami kwasów mineralnych sa tu takie kwasy jak solny, siarkowy i fosforowy, a jako kwasy organiczne stosuje sie alifatyczne lub aromatyczne kwasy karboksylowe lub sulfonowe, np. kwas mrówkowy, octowy, propionowy, bursztynowy, glikolowy, mlekowy,jablkowy, cytrynowy, askor- URZAD PATENTOWY PRL Patent dodatkowy do patentu nr Zgloszono: 85 06 20 (P. 259303) Pierwszenstwo: 84 06 20 Stany Zjednoczone Ameryki Zgloszenie ogloszono: 87 02 09 Opis patentowy opublikowano: 89 08 312 145 103 binowy, maleinowy, fumarowy, hydroksymaleinowy, pirogronowy, fenylooctowy, benzoesowy, 4-aminobenzoesowy, antranilowy, 4-hydroksybenzoesowy, salicylowy, 4-aminosalicylowy, embo- nowy, glikonowy, nikotynowy, metanosulfonowy, sulfanilowy lub cykloheksylosulfaminowy.Mozna tez wytwarzac sole z aminokwasami, takimi jak arginina i lizyna.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku, majace grupy kwasowe, np. wolna grupe karboksylowa lub sulfonowa, tworza sole z metalami lub sole amoniowe, takie jak sole z metalami alkalicznymi lub z metalami ziem alkalicznych, np. z sodem, potasem, magnezem albo wapniem, albo sole z amoniakiem lub z odpowiednimi aminami. Sa to zwlaszcza sole z alifatycznymi, cykloalifatycznymi, cykloalifatycznoalifatycznymi albo aralifatycznymi, pierwszorzedowymi, drugorzedowymi lub trzeciorzedowymi, mono-, dwu- albo poliaminami, jak równiez z zasadami heterocyklicznymi. Przykladami takich amin sa nizsze alkiloaminy, takie jak dwu- lub trójetylo- amma, nizsze hydroksyalkiloaminy, takie jak 2-hydroksyetyloamina, dwu/2-hydroksyetylo/- amina lub trój/2-hydroksyetylo/-amina, zasadowe estry alifatyczne kwasów karboksylowych, np. ester 2-dwuetyloaminoetylowy kwasu 4-aminobenzoesowego, nizsze alkilenoaminy, np.l-etylopi- perydyna, cykloalkiloaminy, np. dwucykloheksyloamina, benzyloaminy, np. N,N'-dwubenzylo- etylenodwuamina, albo zasady typu pirydyny, np. pirydyna, kolidyna i chinolina.W przypadku obecnosci kilku grup kwasowych lub zasadowych w czasteczce zwiazku, moga byc wytwarzane sole proste lub zlozone. Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku, majace grupy kwasowe i grupy zasadowe, moga tez wystepowac w postaci soli wewnetrznych, to jest jonów dwubiegunowych, albo czesc czasteczki moze byc w postaci soli wewnetrznej, a druga czesc w postaci zwyklej soli. Korzystnie jest wytwarzac wspomiane wyzej sole farmakologicznie dopu¬ szczalne, ale w celu wyosobniania i oczyszczania zwiazków mozna tez wytwarzac sole farmakologi¬ cznie niedopuszczalne np. pikryniany.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku maja cenne wlasciwosci farmakologiczne, zwlaszcza hamuja one aktywnosc aromatazy u ssaków, w tym takze u ludzi. Na przyklad, zwiazki te hamuja metaboliczna przemiane androgenów w estrogeny.Dzieki temu, zwiazki o wzorach 1 oraz la uzyteczne np. przy zwalczaniu ginekomastii, to jest nadmiernego rozrostu sutków u osobnika plci meskiej, gdyz hamuja aromatyzacje stereoidów u osobników plci meskiej, podatnych do tego procesu. Poza tym, zwiazki te sa uzyteczne np. przy zwalczaniu schorzen o podlozu estrogenowym, w tym równiez raka piersi, zwlaszcza u osobników plci zenskiej po definitywnym ustaniu miesiacz¬ kowania, poniewaz hamuja synteze estrogenu. Takiedzialania wykazano w próbach in vitro oraz w próbach in vivo z ssakami rodzaju zenskiego, takimijak swinki morskie, myszy, szczury, koty, psy i malpy.Próby hamowania aktywnosci aromatazy in vivo prowadzono metoda podana w J.Biol.Chem. 249, 5364 /1974/. Wartosc IC50 dla inhibitowania aromatazy mozna tez otrzymac np. in vitro badajac kinetyke procesu hamowania przemiany 4-14-C-androstenodionu w 4-14-C-estron w ludzkich mikrosomach lozyskowych. Wartosci IC50 dla zwiazków wytwarzanych sposobem wed¬ lug wynalazku wynosza od okolo 10~6 do okolo 10~9 mola/litr.Inhibitowanie aromatazy in vivo mozna wykazac np. przez zmniejszanie zawartosci jajniko¬ wego estrogenu u samic szczura, którym najpierw wstrzyknieto gonadotropine z surowicy ciezarnej klaczy oraz po uplywie 2 dni ludzka gonadotropine lozyskowa i po uplywie jeszcze 1 dnia podano doustnie zwiazek wytworzony sposobem wedlug wynalazkui w 1 godzine pózniej androstenodion.Najnizsza, skuteczna dawka zwiazku o wzorze 1 lub V wynosila od okolo 0,01 do okolo 10 mg/kg.Dzialanie przeciwrakowe, zwlaszcza w przypadku raków o podlozu estrogenowym, mozna wykazac in vivo np. u samic szczura Sprague-Dawley, u których za pomoca DMBA wywolano raka gruczolu mlekowego. Próby takie ze zwiazkami wytworzonymi sposobem wedlug wynalazku wykazaly cofanie sie schorzenia i brak nowych objawów przy dziennej dawce doustnej tych zwiazków wynoszacej okolo 1-20 mg/kg.Nieoczekiwanie stwierdzono, ze aczkolwiek zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku skutecznie inhibituja aromataze in vitro i in vivo, to równoczesnie nie maja, jak widac, zdolnosci inhibitowania rozszczepiania cholesterolowego lancucha bocznego in vivo, poniewaz, jak stwier¬ dzono na podstawie oceny organu wewnetrznego wydzielania, nie powoduja przerostu nadnercza.145 103 3 Dzieki zdolnosci inhibitowania aromatazy, zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku moga byc stosowane jako srodki lecznicze do schorzen hormonalnych, np. raków o podlozu estrogenowym, zwalszcza raka gruczolu mlecznego i takich nieprawidlowosci jak np. ginekoma- stia, u zwierzat cieplokrwistych, w tym takze u ludzi. Zwiazki te stanowia równoczesnie produkty wyjsciowe do wytwarzania innych, farmakologicznie cennych srodków leczniczych. Bardzo korzystne wlasciwosci maja zwiazki o wzorze la, w którym n oznacza liczbe 1, 2 lub 3, Ri oznacza grupe cyjanowa, nitrowa lub /C1-C4/ alkilowa, a R2 oznacza atom wodoru, jak równiez pojedyn¬ cze stereoizomery tych zwiazków lub ich mieszaniny oraz farmakologicznie dopuszczalne sole.Zgodnie z wynalazkiem, zwiazki o wzorze 1 wytwarza sie w ten sposób, ze zwiazek o wzorze 2, w którym n, R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie cyklizacji w srodowisku redukuja¬ cym, przy czym zwiazek otrzymany w postaci soli ewentualnie przeprowadza sie w wolny zwiazek lub inna sól/albo wolny zwiazek przeprowadza sie w jego sól i/albo otrzymana mieszanine izomerów lub racematów ewentualnie rozdziela sie na pojedyncze izomery lub racematy i/albo otrzymana mieszanine enancjomerów taka jak racematy rozdziela sie na optyczne izomery.Wariant procesu wedlug wynalazku polega na tym, ze cyklizacji w srodowisku redukujacym poddaje sie zwiazek o wzorze 2a, w którym R1 oznacza grupe cyjanowa, nitrowa lub /C1- C4/alkilowa, otrzymujac zwiazki o wyzej opisanym wzorze la.Proces cyklizacji prowadzi sie za pomoca wodoru i w obecnosci znanego katalizatora procesu uwodorniania, np. niklu Raneya lub platyny albo palladu na weglu drzewnym. Mozna tez stosowac srodek bedacy zródlem wodoru, np. cyjanoborowodorek sodowy, a takze kwas azotowodorowy.Reakcje te prowadzi sie znanymi metodami, w srodowisku organicznego rozpuszczalnika.Zwiazki o wzorach 2 i 2a wytwarza sie znanymi metodami, korzystnie ze zwiazków o wzorach 3 lub 3a, w którym R'0 oznacza znana grupe zabezpieczajaca grupe NH, np. grupe trójalkilosili- lowa, takajak grupa trójmetylosililowa. Wewzorze 3, R2 i n maja znaczenie podane dla wzoru 1, a we wzorze 3a, R2 oznacza atom wodoru. Zwiazki o wzorach 3 lub 3a utlenia sie za pomoca zwyklych srodków utleniajacych, np. KMnC4, otrzymujac odpowiedni kwas, który ewentualnie przeprowadza sie w nizszy ester alkilowy. Ester ten lub kwas, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem litoorganicznym o wzorze 4, w którym R1 ma wyzej podane znaczenie, stosujac ten zwiazek w ilosci moloworównowaznej. Zamiast zwiazku litoorganicznego o wzorze 4 mozna stosowac inne, analo¬ giczne zwiazki metaloorganiczne. W wyniku tych reakcji otrzymuje sie zwiazki o wzorach 3 lub 3a, w których grupa C6H4-R1 jest zwiazana z karbonylowym atomem wegla. Zwiazki o wzorach 3 i 3a, w których grupa C6H4-R1 jest zwiazana z innym atomem wegla, wytwarza sie ze zwiazków o wzorze 5 lub 5a, w których R'0 ma wyzej podane znaczenie, a n i R2 we wzorze 5 maja równiez wyzej podane znaczenie, które to zwiazki zawieraja dodatkowy podstawnik C6H4-R1 w bocznym lancuchu.Zwiazki takie poddaje sie np. estryfikacji grupy hydroksylowej lub przeprowadza te grupe w grupe formylowa.Jezeli w którymkolwiek z wymienionych wyzej produktów posrednich znajduja sie grupy mogace zaklócac przebieg reakcji, np. grupy karboksylowe, hydroksylowe, aminowe, sulfonowe lub merkapto, to korzystnie jest zabezpieczac je na okres przejsciowy za pomoca grup dajacych sie latwo usuwac. Dobór tych grup zalezy od szeregu czynników, np. od charakteru grupy zabezpie¬ czanej, od budowy i trwalosci czasteczki, w której wystepuje ta grupa i od warunków reakcji. Grupy zabezpieczajace odpowiadajace tym warunkom oraz sposoby ich wprowadzania i usuwania sa znane np. z publikacji J.F.W.McOmie, Protective Groups in Organie Chemistry, Plenum Press- Londyn, Nowy Jork 1973. Taknp. grupy karboksylowe i sulfonowe mozna zabezpieczac przez ich estryfikacje, np. wytwarzajac ewentualnie podstawione nizsze estry alkilowe, np. metylowe, albo estry benzylowe, z których estrowe ugrupowanie mozna nastepnie latwo usuwac w lagodnych warunkach, zwlaszcza alkalicznych. Grupy zabezpieczajace grupy aminowe i hydroksylowe, które mozna latwo usuwac w lagodnych warunkach, sa np. grupami acylowymi, takimi jak nizsze grupy alkanoilowe, ewentualnie podstawione chlorowcem, np. grupa formylowa lub trójchloroacety- lowa, albo organiczna grupa sililowa, np. nizsza grupa trójalkilosililowa, taka jak trójmetylo¬ sililowa.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku mozna przeprowadzac w sole znanymi metodami, np. podanymi nizej w przykladach. Sole addycyjne tych zwiazków z kwasami wytwarza sie równiez znanymi metodami, np. dzialajac na wolny zwiazek kwasem lub odpowiednim srodkiem4 145 103 anionowymiennym. Sole te przeprowadza sie w wolne zwiazki w zwykly sposób, np. sól addycyjna z kwasem traktuje sie odpowiednim srodkiem zasadowym, takim jak alkoholan, np. III-rzed. butanolan potasowy. Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku, które zawieraja grupy kwasowe, np. grupy karboksylowe, mozna przeprowadzac w sole znanymi metodami, dzialajac zasadami, np. wodorotlenkiem lub alkoholanem metalu alkalicznego, albo sola metalu alkali¬ cznego lub metalu ziem alkalicznych, np. wodoroweglanem sodowym lub tez amoniakiem albo amina. Z takich soli wolne zwiazki otrzymuje sie przez dzialanie kwasem. Wolne zwiazki wytwa¬ rzane sposobem wedlug wynalazku oraz ich sole maja dzialanie bardzo zblizone, totez gdy jest mowa o tych zwiazkach, to dotyczy to zarówno zwiazków wolnych jak i ich soli.W zaleznosci od doboru produktów wyjsciowych i sposobów postepowania, zgodnie z wyna¬ lazkiem wytwarza sie nowe zwiazki w postaci jednego izomeru lub mieszanin izomerów. Na przyklad w przypadku obecnosci chiralnych atomów wegla otrzymuje sie izomery optyczne, takie jak antypody, albo mieszaniny optycznych izomerów, takie jak racematy, albo mieszaniny diastereoizomerów.Otrzymane mieszaniny diastereoizomerów mozna rozdzielac na podstawie róznic fizykoche¬ micznych wlasciwosci skladników, np. za pomoca chromatografii i/albo frakcjonowanej krystalizacji.Otrzymane racematy mozna rozdzielac na antypody optyczne znanymi metodami, np. chro¬ matograficznie, stosujac optycznie czynna faze stacjonarna, albo przez krystalizacje z optycznie czynnego rozpuszczalnika, lub przy uzyciu mikroorganizmów. Mozna tez posredni produkt lub produkt koncowy o charakterze kwasowym poddawac reakcji z optycznie czynna zasada, wytwa¬ rzajaca sole z racemicznym kwasem, po czym sole te rozdziela sie, np. na podstawie ich róznej rozpuszczalnosci, na diastereoizomery, z których za pomoca odpowiednich srodków mozna uwal¬ niac antypody. Zasadowe produkty racemiczne mozna podobnie rozdzielac na antypody, np. rozdzielajac ich diastereoizomeryczne sole za pomoca frakcjonowanej krystalizacji d- i 1-winianów.Wspomniane wyzej reakcje w procesie wedlug wynalazku prowadzi sie znanymi metodami, ewentualnie w obecnosci rozcienczalników, korzystnie rozpuszczalników obojetnych wzgledem skladników reakcji, a takze w obecnosci katalizatorówi/albo w obojetnej atmosferze , w tempera¬ turze obnizonej, pokojowej lub podwyzszonej, np. w temperaturze od -20°C do 200°C, korzystnie w temperaturze wrzenia uzytego rozpuszczalnika, pod cisnieniem atmosferycznym lub wyzszym.Korzystne rozpuszczalniki, warunki reakcji i katalizatory podano nizej w przykladach.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku, w tym tez ich sole, moga wystepowac w postaci wodzianów lub zawierac inne rozpuszczalniki, stosowane do krystalizacji.Jak wspomniano wyzej, zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku stanowia czynne substancje srodków leczniczych, które mozna podawac dojelitowo lub pozajelitowo. Srodki te oprócz skutecznie dzialajacej ilosci czynnej substancji zawieraja farmakologicznie dopuszczalny nosnik lub mieszanine nosników.Jako nosniki stosuje sie stale lub ciekle substancje nieorganiczne lub organiczne. Srodki do podawania doustnego maja postac np. drazetek, tabletek lub kapsulek i oprócz nosnika zawieraja po okolo 5-100 mg, a korzystnie okolo 10-50 mg zwiazku wytworzonego sposobem wedlug wynalazku lub jego farmakologicznie dopuszczalnej soli.Dzienna dawka tych zwiazków dla ssaków wynosi okolo 0,1-100 mg/kg, korzystnie od 0,5 do okolo 50 mg/kg i jej wielkosc zalezy od rodzaju ssaka, a w przypadku ludzi takze od wieku osoby przyjmujacej lek oraz od sposobu podawania leku. Przy podawaniu pozajelitowym, np. domies¬ niowym, podskórnym lub dozylnym, dawki te sa z reguly mniejsze od stosowanych przy podawa¬ niu dojelitowym, np. doustnym lub doodbytniczym. Srodki do podawania dojelitowego korzystnie stosuje sie w postaci tabelek, drazetek, kapsulek lub czopków, a do podawania pozajelitowego zwlaszcza w postaci roztworów lub emulsji do wstrzykiwania lub roztworów infuzyjnych.Odpowiednimi nosnikami sa zwlaszcza wypelniacze, takie jak cukry, np. laktoza, sacharoza lub sorbit, preparaty celulozowe i/albo fosforany wapniowe, np. trójfosforan lub dwufosforan wapnia, a takze srodki wiazace, takie jak pasty skrobiowe, np. ze skrobi kukurydzianej, pszeni¬ cznej, ryzowej lub ziemniaczanej, zelatyna, tragakant, metyloceluloza i/albo skladniki ulatwiajace rozdrabnianie sie preparatu, np. wspomniane wyzej skrobie, a takze skrobia karboksymetylowana,145 103 5 usieciowany poliwinylopirolidon, agar, kwas alginowy i jego sole, np. sól sodowa. Srodki te zawieraja równiez dodatki zwiekszajace poslizg, np. krzemionke, talk, kwas stearynowy lub jego sole, np. stearynian magnezowy lub wapniowy i/albo polietylenoglikol. Rdzenie drazetek pokrywa sie powloka, która moze byc odporna na dzialanie soków zoladkowych. Zawiera ona stezone roztwory cukru z guma arabska, talkiem, poliwinylopirolidynonem, polietylenoglikolem i/albo dwutlenkiem tytanu oraz roztwory szelaku w odpowiednich rozpuszczalnikach organicznych.Powloki odporne na dzialanie soków zoladkowych zawieraja roztwory odpowiednich preparatów celulozowych, takich jak ftalan acetylocelulozy lub hydroksypropylometylocelulozy.Do srodków tych mozna tez stosowac dodatek barwników, które moga byc wskazówka dotyczaca ilosci zawartej czynnej substancji.Inne srodki do podawania doustnego stanowia kapsulki wypelniane na sucho, wykonane z zelatyny oraz kapsulki z zelatyny z dodatkiem plastyfikatora, np. gliceryny lub sorbitu, zamykane po zmiekczeniu oslony. Kapsulki wypelniane na sucho moga zawierac skladnik czynny w postaci granulek, np. z laktoza jako wypelniaczem, skrobia jako skladnikiem wiazacym i/albo ze skladni¬ kami ulatwiajacymi poslizg, takimi jak talk lub stearynian magnezu. Moga one tez zawierac stabilizatory. W miekkich kapsulkach skladnik czynny jest korzystnie w postaci roztworu lub zawiesiny w odpowiednich cieczach, takich jak oleje tluszczowe, olej parafinowy lub ciekle poliety- lenoglikole. I w tym przypadku mozna stosowac dodatek stabilizatorów.Srodki do podawania doodbytniczego maja np. postac czopków, zawierajacych czynna sub¬ stancje oraz osnowe czopka. Osnowy takie moga sie skladac z naturalnych lub syntetycznych trójglicerydów, parafiny, polietylenoglikolu i wyzszych alkanoli. Mozna tez stosowac zelatynowe kapsulki do podawania doodbytniczego, zawierajace substancje czynna i osnowe, np.z cieklych trójglicerydów, polietylenoglikolu i parafiny.Szczególnie odpowiednie do podawania pozajelitowego sa zawiesiny czynnej substancji lub roztwory. Do ich wytwarzania stosuje sie odpowiednie liofilowe rozpuszczalniki lub nosniki w postaci olejów tluszczowych, np. oleju sezamowego, albo syntetyczne estry kwasów tluszczowych, np. oleinian etylu lub trójglicerydy. Wodne zawiesiny lub roztwory do wstrzykiwania zawieraja skladniki zwiekszajace lepkosc, sól sodowa, karboksymetylocelulozy, sorbit i/albo dekstran oraz ewentualnie stabilizatory.Srodki te wytwarza sie znanymi sposobami, przez mieszanie, granulowanie, konfekcjonowa¬ nie, rozpuszczanie lub liofilizowanie. Na przyklad, srodki do podawania doustnego mozna wytwa¬ rzac mieszajac substancje czynna ze stalymi nosnikami i ewentualnie granulujac otrzymana mie¬ szanine, przy czym mozna tez stosowac odpowiednie skladniki do tabletek lub rdzeni drazetek.Nizej podane przyklady ilustruja wynalazek, nie ograniczajac jego zakresu. Czesci podane w przykladach, o ile nie zaznaczono inaczej, sa czesciami wagowymi, a procesy odparowywania, jezeli nie podano inaczej, prowadzi sie pod cisnieniem zmniejszonym, korzystnie okolo20-130 hPa.Przyklad I. Chlorowodorek 5-/p-cyjanofenylo/-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[l,5-a]piry- dyny. Roztwór 1,13 g5-/p-karbamoilofenylo/-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[l,5-a] pirydyny i 1,0 ml tlenochlorku fosforowego w 30 ml chloroformu utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 15 godzin, po czym chlodzi i odparowuje z toluenem. Oleista pozostalosc rozpuszcza sie w 30 ml chlorku metylenu, chlodzi do temperatury 0°C, dodaje 30 ml ochlodzonego lodem 50% roztworu wodorotlenku amonowego, oddziela faze organiczna, suszy i odparowuje.Oleista pozostalosc wraz z octanem etylu przesacza sie przez 20 g krzemionki, otrzymujac wolny zwiazek podany w tytule. Produkt ten rozpuszcza sie w 20 ml acetonu, traktuje 1,2 ml 3n eterowego roztworu chlorowodoru otrzymujac chlorowodorek tego zwiazku, topniejacy w temperaturze 209-210°C.Przyklad II.5-/p-cyjanofenylo/ 5,6,7,8-tetrahydroimidazo[l,5-a]pirydyna. Mieszanine 85 mg 5-/p-bromofenylo/-5,6,7,8,-tetrahydroimidazo[l ,5-a] pirydyny i 74 mg cyjanku miedziawego w 1 ml N,N-dwumetyloformamidu utrzymuje sie w temperaturze 120°C, w atmosferze azotu, w ciagu 11 godzin, po czym chlodzi, rozciencza 10 ml wody i ekstrahuje octanem etylu. Polaczone wyciagi suszy sie nad Na2S04 i odparowuje, a oleista pozostalosc chromatografuje na zelu krzemionkowym, eluujac octanem etylu. Otrzymuje sie podany w tytule zwiazek, topniejacy w temperaturze 117-118°C.Przykladni. 5-/p-cyjanofenylo/-5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,5-a] pirydyna. Roztwór 2,01 g 5-/p-formylofenylo/-5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,5-a] pirydyny i 0,96 g kwasu azotowodo-6 145 103 rowego w 30 ml benzenu utrzymuje sie w temperaturze pokojowej przy uzyciu zewnetrznej kapieli i dodaje kroplami 0,8 ml stezonego kwasu siarkowego, po czym miesza sie w ciagu 2 godzin i zobojetnia. Oddziela sie faze organiczna, suszy ja nad Na2S04 i odparowuje. Oleista pozostalosc chromatografuje sie na zelu krzemionkowym, eluujac octanem etylu i otrzymuje zwiazek podany w tytule, topniejacy w temperaturze 117-118°C.Przyklad IV. 5-/p-cyjanofenyloA5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,5-a] pirydyna. Do ochlo¬ dzonego w kapieli lodowej roztworu 2,13 g 5-/-aminofenylo/-5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,5-a] pirydyny w 4 ml stezonego kwasu solnego i 10 ml wody dodaje sie powoli roztwór 0,78 g azotynu sodowego w 2 ml wody. Otrzymany roztwór wkrapla sie do ochlodzonego lodem roztworu 3,0 g cyjanku miedziawego w 10 ml wody, utrzymujac temperature mieszaniny 30-40°C. Nastepnie ogrzewa sie mieszanine na lazni parowej w ciagu 1 godziny, po czym chlodzi, alkalizuje do wartosci pH = 9, oddziela faze organiczna, suszy ja nad Na2S04 i pozostalosc chromatografuje na zelu krzemionkowym eluujac octanem etylu. Otrzymuje sie zwiazek podany w tytule, topniejacy w temperaturze 117-118°C.Przyklad V.Roztwór 1,25 g 5H-5-/4-IH-rzed. butyloaminokarbonylofenylo/-6,7-dihydro- pirolo [1,2-c] imidazolu w 10 ml chlorku tionylu utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny, po czym chlodzi i odparowuje. Pozostalosc rozpuszcza sie w 10 ml chloroformu w temperaturze 0°C, dodaje powoli 10 ml ochlodzonego lodem, stezonego wodoro¬ tlenku amonowego, oddziela warstwe wodna, ekstrahuje ja 3 porcjami po 20 ml chloroformu i polaczone roztwory orgniczne suszy nad Na2 SO4, przesacza i odparowuje. Pozostalosc chromato¬ grafuje sie na 45 g krzemionki, eluujac 5% roztworem NH4OH w octanie etylu. Otrzymany oleisty produkt traktuje sie 1 molowym równowaznikiem eterowego roztworu chlorowodoru, otrzymujac 0,5 g chlorowodorku 5H-5-/4-cyjanofenylo/-6,7-dihydropirolo [1,2-c] imidazolu topniejacego w temperaturze 227-228°C.Przyklad VI. Roztwór 1,29 g 5H-5-/4-II-rzed.butyloaminokarbonylofenylo/-6,7,8,9- tetrahydroimidazo [1,5-a] azepiny w 10 ml chlorku tionylu utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny, po czym chlodzi i odparowuje. Pozostalosc miesza sie chlorkiem metylenu i ochlodzonym lodem roztworem wodoroweglanu sodowego, oddziela war¬ stwe wodna i ekstrahuje ja 3 porcjami po 15 ml chlorku metylenu. Polaczone roztwory organiczne suszy sie nad Na2S04, odparowuje i oleista pozostalosc chromatografuje na 26 g krzemionki , eluujac 5% roztworem metanolu w chlorku metylenu. Produkt traktuje sie 1 molowym równowaz¬ nikiem kwasu fumarowego w etanolu, otrzymujac fumaran 5H-5-/4-cyjanofenylo/-6,7,8,9- tetrahydroimidazo [1,5-a] azepiny o temperaturze topnienia 153-155°C.Przyklad VII.Roztwór 0,21 g chlorowodorku 5-/4-cyjanofenylo/-6-etoksykarbonylo- metylo-5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,5-a] pirydyny w l,2mletanolui 1,2 ml InNaOH miesza sie w pokojowej temperaturze w ciagu 15 godzin, po czym odparowuje i pozostalosc rozpuszcza w wodzie. Wodny roztwór ekstrahuje sie octanem etylu, zakwasza do wartosci pH = 2, powtórnie ekstrahuje, zobojetnia i odparowuje. Pozostalosc rozciera sie z tetrahydrofuranem i organiczna faze traktuje sie eterowym roztworem chlorowodoru, otrzymujac 0,12 g 5-/4-cyjanofenylo/-6- karboksymetylo-5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,5-a] pirydyny o temperaturze topnienia 209-211°C.Przyklad VIII. W sposób analogiczny wytwarza sie chlorowodorek 7-/p-cyjanofenylo/- 5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,5-a] pirydyny o temperaturze topnienia 253-254°C.Przyklad IX. Do roztworu 0,24 g l-/p-cyjanofenylo/-4-/4-imidazolilo/-butanonu-l w 20 ml metanolu dodaje sie w pokojowej temperaturze 0,2 g cyjanoborowodorkusodowego, doprowa¬ dza wartosc pH roztworu do 5,5-6,0 przez dodawanie stezonego kwasu solnego i miesza w ciagu 2 godzin, po czym zakwasza do wartosci pH = 2 i odparowuje do sucha. Pozostalosc rozpuszcza sie w chlorku metylenu, plucze nasyconym roztworem wodoroweglanu sodowego, suszy faze organiczna nad Na2S04 i odparowuje, otrzymujac 5-/p-cyjanofenylo/-5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,5-a] pirydyne.Stosowany tu produkt wyjsciowy wytwarza sie nastepujaco. 6,95 g N-II-rzed. butyloamidu kwasu p-bromobenzoesowego rozpuszcza sie w 175 ml tetrahydrofuranu w temperaturze -70°C w atmosferze azotu i wkrapla 20,1 ml /2,7 M/ n-butylolitu. Po uplywie 30 minut dodaje sie powoli roztwór 5,35 g kwasu 4-/l-trójfenylometylo-4-imidazolilo/-maslowego w 10 ml tetrahydrofuranu i pozostawia mieszanine do ogrzania sie do temperatury pokojowej. Nastepnie dodaje sie 20 ml145 103 7 wodnego roztworu chlorku amonowego, rozdziela warstwy, suszy faze organiczna nad Na2S04 i odparowuje, otrzymujac l-/p-N-III-rzed. butyloaminokarbonylofenylo/-4-/l-trójfenylometylo-4- imidazoliloAbutanon-1. 0,5 g otrzymanego ketonu rozpuszcza sie w 20 ml chlorku tionylu i utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin, po czym wlewa do 100 ml lodowatej wody, rozdziela fazy i faze wodna ekstrahuje 3 porcjami po 20 ml eteru, po czym alkalizuje do wartosci pH= 10 i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Organiczny roztwór suszy sie i odparowuje, otrzymujac l-/p- cyjanofenylo/-4-/4-imidazolilo/-butanon-1.Przyklad X. 20 mg racemicznego chlorowodorku 5-/p-cyjanofenylo/-5,6,7,8-tetrahydro- imidazo[l,5-a]pirydyny podaje sie na kolumne z zelu krzemionkowego, zwiazanego /3-cyklo- dekstryna, majaca wymiary 4,6x250 mm i eluuje mieszanina wody z metanolem 7:3, przy predkosci przeplywu 0,8 ml/minute. Oddzielone frakcje odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac /-/-5-/p- cyjanofenylo /-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[l,5-a] pirydyne o wartosci [gt]d25 = -89,2° oraz / + /-5-/ p-cyjanofenylo/-5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,5-a] pirydyne o wartosci [#]d25 = +85,02°. Oba zwiazki rozpuszczono oddzielnie w acetonie i traktowano 1 molarnym równowaznikiem chlorowodoru w eterze, otrzymujac odpowiednie chlorowodorki, a mianowicie pierwszy o temperaturze topnienia 82-83°C /bezpostaciowy/ i drugi o temperaturze topnienia 218-220°C.Przyklad XI. W sposób analogiczny do opisanego w poprzednich przykladach mozna wytworzyc takze nastepujace zwiazki: chlorowodorek 5-/-bromofenylo/-5,6,7,8,-tetrahydro- imidazo [1,5-a] pirydyny o temperaturze topnienia 216°C, 5-/p-karbamoilofenylo/-5,6,7,8- tetrahydroimidazo [1,5-a] pirydyne o temperaturze topnienia 181-183°C, chlorowodorek 5-/p- tolilo/-5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,5-a] pirydyny o temperaturze topnienia 173-175°C, fumaran 5-/p-formylofenylo/-5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,5-a] pirydyny o temperaturze topnienia 131°C, chlorowodorek 7-/p-cyjanofenylo/-5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,5-a] pirydyny o temperaturze topnienia 253-254°C, fumaran 7-/p-karbamoilofenylo/-5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,5-a] piry¬ dyny o temperaturze topnienia 193-195°C, 5H-5-/4-III-rzed.butyloaminokarbonylofenylo/-6,7- dihydropirolo[l,2-c] imidazol o temperaturze topnienia 136-139°C, 5H-5-/4-cyjanofenylo/-6,7- dihydropirolo [1,2-c] imidazol o temperaturze topnienia 227-228°C, 5H-5-/4-cyjanofenylo/- 6,7,8,9-tetrahydroimidazo [1,5-a] azepine o temperaturze topnienia 153-155°C, 5-/4-cyjanofenylo /-6-karboksymetylo-5,6,7,8tetrahydroimidazo [1,5-a] pirydyne o temperaturze topnienia 209- 211°C i 5-/4-cyjanofenylo /-6-etoksykarbonylometylo -5,6,7,8- tetrahydroimidazo [1,5-a] piry¬ dyne o temperaturze topnienia 126-127°C.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych, skondensowanych pochodnych dwupierscieniowych imida- zolu o ogólnym wzorze 1, w którym n oznacza liczbe 1,2 lub 3, Ri oznacza grupe cyjanowa, nitrowa lub /C1-C4/ alkilowa, atom wodoru lub chlorowca, grupe aminowa, karbamoilowa, /C1- C4/alkilokarbamoilowa, formylowa lub hydroksyiminometylowa i R2 oznacza atom wodoru, grupe /C1-C4/ alkilowa, fenylo /C1-C4/ alkilowa, karboksy-/Ci-C4/ alkilowa, /C1-C4/ alkoksykarbonylo- /C1-C4/ alkilowa, /C1-C4/ alkilotio, karboksylowa lub /C1-C4/ alkoksykar- bonylowa, przy czym w pozycji 5 moze znajdowac sie najwyzej jeden z podstawników o opisanych symbolach C6H4-R1 oraz R2 nie bedacy atomem wodoru, albo stereoizomerów, mieszanin stereo- izomerów lub farmakologicznie dopuszczalnych soli tych zwiazków, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym n, R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie cyklizacji w srodowisku redukujacym, po czym zwiazek otrzymany w postaci soli ewentualnie przeprowadza sie w wolny zwiazek lub w inna sól i/albo wolny zwiazek przeprowadza sie w jego sól i/albo otrzymana mieszanine izomerów lub racematów ewentualnie rozdziela sie w pojedyncze izomery lub racematy i/albo otrzymana mieszanine enancjomeryczna, taka jak racematy, rozdziela sie na optyczne izomery.145 103 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze cyklizacji poddaje sie l-/p-cyjanofenylo/-4-/4- imidazolilo/-butanon-l, wytwarzajac 5-/p-cyjanofenylo/-5,6,7,8rtetrahydroimidazo [1,5-a] piry¬ dyne lub mieszanine stereoizomerów lub farmakologicznie dopuszczalna sól tego zwiazku. im Wzór 1 Rff 2^rK Wzór 2 ft (CH2Jn CH2 CHO N^-Ro Wzór 3 H^M-Flc 0 R2 Wzór 3a145103 Ri Wzór U R2 v^lCH2)n- OH Wzór 5 N^N-RÓ HO- H n^n-r; H Wzór 5q PL PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych, skondensowanych pochodnych dwupierscieniowych imida- zolu o ogólnym wzorze 1, w którym n oznacza liczbe 1,2 lub 3, Ri oznacza grupe cyjanowa, nitrowa lub /C1-C4/ alkilowa, atom wodoru lub chlorowca, grupe aminowa, karbamoilowa, /C1- C4/alkilokarbamoilowa, formylowa lub hydroksyiminometylowa i R2 oznacza atom wodoru, grupe /C1-C4/ alkilowa, fenylo /C1-C4/ alkilowa, karboksy-/Ci-C4/ alkilowa, /C1-C4/ alkoksykarbonylo- /C1-C4/ alkilowa, /C1-C4/ alkilotio, karboksylowa lub /C1-C4/ alkoksykar- bonylowa, przy czym w pozycji 5 moze znajdowac sie najwyzej jeden z podstawników o opisanych symbolach C6H4-R1 oraz R2 nie bedacy atomem wodoru, albo stereoizomerów, mieszanin stereo- izomerów lub farmakologicznie dopuszczalnych soli tych zwiazków, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym n, R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie cyklizacji w srodowisku redukujacym, po czym zwiazek otrzymany w postaci soli ewentualnie przeprowadza sie w wolny zwiazek lub w inna sól i/albo wolny zwiazek przeprowadza sie w jego sól i/albo otrzymana mieszanine izomerów lub racematów ewentualnie rozdziela sie w pojedyncze izomery lub racematy i/albo otrzymana mieszanine enancjomeryczna, taka jak racematy, rozdziela sie na optyczne izomery.145 103
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze cyklizacji poddaje sie l-/p-cyjanofenylo/-4-/4- imidazolilo/-butanon-l, wytwarzajac 5-/p-cyjanofenylo/-5,6,7,8rtetrahydroimidazo [1,5-a] piry¬ dyne lub mieszanine stereoizomerów lub farmakologicznie dopuszczalna sól tego zwiazku. im Wzór 1 Rff 2^rK Wzór 2 ft (CH2Jn CH2 CHO N^-Ro Wzór 3 H^M-Flc 0 R2 Wzór 3a145103 Ri Wzór U R2 v^lCH2)n- OH Wzór 5 N^N-RÓ HO- H n^n-r; H Wzór 5q PL PL
PL1985259303A 1984-06-20 1985-06-20 Method of obtaining novel concentrated two-ring derivatives of imidazole PL145103B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/622,421 US4617307A (en) 1984-06-20 1984-06-20 Substituted imidazo[1,5-A]pyridine derivatives as aromatase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL145103B1 true PL145103B1 (en) 1988-08-31

Family

ID=24494112

Family Applications (6)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1985259304A PL145348B1 (en) 1984-06-20 1985-06-20 Method of obtaining novel condensed disubstituted imidazole derivatives
PL1985259305A PL145814B1 (en) 1984-06-20 1985-06-20 Method of obtaining novel condensed derivatives of double-ring imidazole
PL1985259306A PL145104B1 (en) 1984-06-20 1985-06-20 Method of obtaining novel concentrated two-ring derivatives of imidazole
PL1985259303A PL145103B1 (en) 1984-06-20 1985-06-20 Method of obtaining novel concentrated two-ring derivatives of imidazole
PL1985259307A PL145105B1 (en) 1984-06-20 1985-06-20 Method of obtaining novel concentrated two-ring derivatives of imidazole
PL1985254099A PL145087B1 (en) 1984-06-20 1985-06-20 Method of obtaining novel derivatives of imidazo /1,5-a/ pyridine

Family Applications Before (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1985259304A PL145348B1 (en) 1984-06-20 1985-06-20 Method of obtaining novel condensed disubstituted imidazole derivatives
PL1985259305A PL145814B1 (en) 1984-06-20 1985-06-20 Method of obtaining novel condensed derivatives of double-ring imidazole
PL1985259306A PL145104B1 (en) 1984-06-20 1985-06-20 Method of obtaining novel concentrated two-ring derivatives of imidazole

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1985259307A PL145105B1 (en) 1984-06-20 1985-06-20 Method of obtaining novel concentrated two-ring derivatives of imidazole
PL1985254099A PL145087B1 (en) 1984-06-20 1985-06-20 Method of obtaining novel derivatives of imidazo /1,5-a/ pyridine

Country Status (31)

Country Link
US (1) US4617307A (pl)
EP (1) EP0165904B1 (pl)
JP (1) JPS6112688A (pl)
KR (1) KR900008566B1 (pl)
AT (1) ATE62415T1 (pl)
AU (1) AU589565B2 (pl)
BG (7) BG60262B2 (pl)
CA (1) CA1276633C (pl)
CS (1) CS268672B2 (pl)
CY (1) CY1750A (pl)
DD (1) DD237510A5 (pl)
DE (1) DE3582452D1 (pl)
DK (1) DK170302B1 (pl)
DZ (1) DZ799A1 (pl)
ES (6) ES8702406A1 (pl)
FI (1) FI80694C (pl)
GR (1) GR851487B (pl)
HK (1) HK23494A (pl)
HU (1) HU202529B (pl)
IE (1) IE58070B1 (pl)
IL (1) IL75546A (pl)
MA (1) MA20459A1 (pl)
MX (1) MX9203369A (pl)
NO (1) NO162467C (pl)
NZ (1) NZ212483A (pl)
PH (1) PH23390A (pl)
PL (6) PL145348B1 (pl)
PT (1) PT80661B (pl)
RO (1) RO92583A (pl)
SU (6) SU1433413A3 (pl)
ZA (1) ZA854615B (pl)

Families Citing this family (66)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4889861A (en) * 1982-12-21 1989-12-26 Ciba-Geigy Corp. Substituted imidazo[1,5-a]pyridine derivatives and other substituted bicyclic derivatives and their use as aromatase inhibitors
US5428160A (en) * 1982-12-21 1995-06-27 Ciba-Geigy Corporation Substituted imidazo[5-a]pyridine derviatives and other substituted bicyclic derivatives
US4728645A (en) * 1982-12-21 1988-03-01 Ciba-Geigy Corporation Substituted imidazo[1,5-A]pyridine derivatives and other substituted bicyclic derivatives, useful as aromatase inhibitors
GB8510541D0 (en) * 1985-04-25 1985-05-30 Wyeth John & Brother Ltd Heterocyclic compounds
US5171858A (en) * 1985-06-05 1992-12-15 Schering A.G. Preparation of certain 5,6-dihydro-8-phenyl-imidazo[1,5-a]pyridines
US4978672A (en) * 1986-03-07 1990-12-18 Ciba-Geigy Corporation Alpha-heterocyclc substituted tolunitriles
US4937250A (en) * 1988-03-07 1990-06-26 Ciba-Geigy Corporation Alpha-heterocycle substituted tolunitriles
US4749713A (en) * 1986-03-07 1988-06-07 Ciba-Geigy Corporation Alpha-heterocycle substituted tolunitriles
IL83163A (en) * 1986-07-18 1991-06-10 Erba Carlo Spa Cycloalkyl-substituted 4-pyridyl derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB8820730D0 (en) * 1988-09-02 1988-10-05 Erba Carlo Spa Substituted 5 6 7 8-tetrahydroimidazo/1.5-a/pyridines & process for their preparation
US5057521A (en) * 1988-10-26 1991-10-15 Ciba-Geigy Corporation Use of bicyclic imidazole compounds for the treatment of hyperaldosteronism
CA2026792A1 (en) * 1989-11-01 1991-05-02 Michael N. Greco (6,7-dihydro-5h-pyrrolo[1,2-c]imidazol-5-yl)- and (5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl) substituted 1h-benzotriazole derivatives
US5066656A (en) * 1989-11-01 1991-11-19 Janssen Pharmaceutica N.V. Pharmacologically active (6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-c]imidazol-5-yl)- and (5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl) substituted 1H-benzotriazole derivatives
MTP1076B (en) * 1990-01-12 1991-09-30 Ciba Geigy Ag Hemihydrate
US5162337A (en) * 1990-10-05 1992-11-10 Merck & Co., Inc. Animal growth promotion
EP0514015A1 (en) * 1991-04-19 1992-11-19 Merck & Co. Inc. Control of sex differentiation in fish
CH683151A5 (de) * 1991-04-24 1994-01-31 Ciba Geigy Ag Antikonzeption bei weiblichen Primaten ohne Beeinflussung des menstruellen Zyklus.
JPH05176659A (ja) * 1991-04-26 1993-07-20 Merck & Co Inc 家禽における雌性表現型を転換するために抗ミュラー管ホルモンを単独またはアロマターゼ阻害剤と組合せて使用する方法
WO1995028156A1 (en) * 1994-04-14 1995-10-26 Sepracor, Inc. Treating estrogen-dependent diseases with (-)-fadrozole
AU682947B2 (en) * 1994-05-27 1997-10-23 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Novel azolyl methyl phenyl derivatives having aromatase inhibitory activity
DE4432106A1 (de) * 1994-09-09 1996-03-14 Hoechst Ag Mit Heterocyclen-N-Oxid-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum, sie enthaltendes Medikament sowie Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung
US6858598B1 (en) 1998-12-23 2005-02-22 G. D. Searle & Co. Method of using a matrix metalloproteinase inhibitor and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
US6833373B1 (en) 1998-12-23 2004-12-21 G.D. Searle & Co. Method of using an integrin antagonist and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
US8168616B1 (en) 2000-11-17 2012-05-01 Novartis Ag Combination comprising a renin inhibitor and an angiotensin receptor inhibitor for hypertension
ES2276119T3 (es) * 2002-07-30 2007-06-16 Novartis Ag Combinacion de un inhibidor de aromatasa con un bisfosfonato.
BR0313293A (pt) * 2002-08-07 2005-06-14 Novartis Ag Compostos orgânicos
JP2006508970A (ja) * 2002-11-18 2006-03-16 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト イミダゾ［１，５ａ］ピリジン誘導体およびアルデステロンにより仲介される疾患の処置方法
WO2005007627A1 (ja) * 2003-07-18 2005-01-27 Nihon Nohyaku Co., Ltd. フェニルピリジン誘導体、その中間体及びこれを有効成分とする除草剤
GB0327839D0 (en) 2003-12-01 2003-12-31 Novartis Ag Organic compounds
RU2426532C2 (ru) 2004-03-17 2011-08-20 Новартис Аг Применение органических соединений
EP2261225A1 (en) * 2004-05-28 2010-12-15 Novartis AG Heterocyclic compounds and their use as aldosterone synthase inhibitors
US20080076784A1 (en) * 2004-05-28 2008-03-27 Peter Herold Bicyclic, Nitrogen-Containing Heterocycles and Aromatase Inhibitors
GT200600381A (es) * 2005-08-25 2007-03-28 Compuestos organicos
EP1842543A1 (en) 2006-04-05 2007-10-10 Speedel Pharma AG Pharmaceutical composition coprising an aldosterone synthase inhibitor and a mineralcorticoid receptor antagonist
CN101448832A (zh) * 2006-05-26 2009-06-03 诺瓦提斯公司 醛固酮合酶和/或11β-羟化酶抑制剂
CA2657258A1 (en) 2006-07-20 2008-01-24 Novartis Ag Amino-piperidine derivatives as cetp inhibitors
BRPI0715938A2 (pt) * 2006-08-25 2014-05-20 Novartis Ag Derivados de imidazol fundidos para o tratamento de distúrbios mediados por aldosterona sintase e/ou 11-beta-hidroxilase e/ou aromatase
WO2008085302A1 (en) * 2006-12-20 2008-07-17 Merck & Co., Inc. Imidazopyridine analogs as cb2 receptor modulators, useful in the treatment of pain, respiratory and non-respiratory diseases
EA022912B1 (ru) 2007-11-05 2016-03-31 Новартис Аг Производные 4-бензиламино-1-карбоксиацилпиперидина как ингибиторы бпхэ (белка-переносчика холестерилового эфира), применимые для лечения заболеваний, таких как гиперлипидемия или артериосклероз
EP2404901B1 (en) 2007-12-03 2013-05-22 Novartis AG 1,2-Disubstituted 4-benzylamino-pyrrolidine derivatives as CETP inhibitors useful for the treatment of diseases such as hyperlipidemia or arteriosclerosis
EP2095819A1 (en) * 2008-02-28 2009-09-02 Maastricht University N-benzyl imidazole derivatives and their use as aldosterone synthase inhibitors
AR076706A1 (es) 2009-05-28 2011-06-29 Novartis Ag Derivados aminobutiricos sustituidos como inhibidores de neprilisina
ES2523734T3 (es) 2009-05-28 2014-12-01 Novartis Ag Derivados aminopropiónicos sustituidos como inhibidores de neprilisina
JO2967B1 (en) 2009-11-20 2016-03-15 نوفارتس ايه جي Acetic acid derivatives of carbamoyl methyl amino are substituted as new NEP inhibitors
US8673974B2 (en) 2010-11-16 2014-03-18 Novartis Ag Substituted amino bisphenyl pentanoic acid derivatives as NEP inhibitors
US8877815B2 (en) 2010-11-16 2014-11-04 Novartis Ag Substituted carbamoylcycloalkyl acetic acid derivatives as NEP
AR086665A1 (es) * 2011-06-14 2014-01-15 Lilly Co Eli Inhibidor de aldosterona sintasa y composiciones farmaceuticas
MX2014000342A (es) 2011-07-08 2014-05-01 Novartis Ag Metodo para tratar la aterosclerosis en sujetos con alto nivel de trigliceridos.
HUE026984T2 (en) 2012-01-17 2016-08-29 Novartis Ag New forms and salts of dihydropyrrol [1,2-C] imidazolyl aldosterone synthase or aromatase inhibitor
UY35144A (es) 2012-11-20 2014-06-30 Novartis Ag Miméticos lineales sintéticos de apelina para el tratamiento de insuficiencia cardiaca
PE20151666A1 (es) 2013-02-14 2015-11-19 Novartis Ag Derivados sustituidos del acido bisfenil butanoico fosfonico como inhibidores de la nep
MX2016001020A (es) 2013-07-25 2016-08-03 Novartis Ag Polipeptidos ciclicos para el tratamiento de insuficiencia cardiaca.
US9340582B2 (en) 2013-07-25 2016-05-17 Novartis Ag Bioconjugates of synthetic apelin polypeptides
MX2017009534A (es) 2015-01-23 2018-04-10 Novartis Ag Conjugados de acidos grasos y apelina sintetica con mayor vida media.
CA2973539A1 (en) * 2015-01-29 2016-08-04 Novartis Ag Process for the production of condensed imidazolo derivatives
GB201511790D0 (en) 2015-07-06 2015-08-19 Iomet Pharma Ltd Pharmaceutical compound
JP2016074729A (ja) * 2015-12-31 2016-05-12 国立大学法人 千葉大学 イミダゾリウム塩及びそれを用いた不斉合成触媒並びにイミダゾリウム塩の製造方法
JOP20190086A1 (ar) 2016-10-21 2019-04-18 Novartis Ag مشتقات نافثيريدينون جديدة واستخدامها في معالجة عدم انتظام ضربات القلب
WO2018078049A1 (en) 2016-10-27 2018-05-03 Damian Pharma Ag Aldosterone synthase inhibitor
CN114853755A (zh) * 2016-10-27 2022-08-05 达米安制药股份公司 醛固酮合酶抑制剂
UY38072A (es) 2018-02-07 2019-10-01 Novartis Ag Compuestos derivados de éster butanoico sustituido con bisfenilo como inhibidores de nep, composiciones y combinaciones de los mismos
CN112055590A (zh) 2018-05-03 2020-12-08 达米安制药股份公司 用于治疗醛固酮增多症的r-法屈唑
US20230089867A1 (en) 2018-11-27 2023-03-23 Novartis Ag Cyclic pentamer compounds as proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (pcsk9) inhibitors for the treatment of metabolic disorder
JP2022509184A (ja) 2018-11-27 2022-01-20 ノバルティス アーゲー 代謝性障害の処置のためのプロタンパク質コンバターゼスブチリシン／ケキシン９型（ｐｃｓｋ９）阻害剤としての環状ペプチド
UY38485A (es) 2018-11-27 2020-06-30 Novartis Ag Compuestos tetrámeros cíclicos como inhibidores de proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (pcsk9), método de tratamiento, uso y su preparación
TW202333563A (zh) 2021-11-12 2023-09-01 瑞士商諾華公司 用於治療疾病或障礙之二胺基環戊基吡啶衍生物

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5124517B1 (pl) * 1971-03-15 1976-07-24
FR2449689A1 (fr) * 1979-02-20 1980-09-19 Logeais Labor Jacques Nouveaux derives condenses de pyrrolidine ou de piperidine, leur procede de preparation et leurs applications en therapeutique
US4444775A (en) * 1981-06-22 1984-04-24 Ciba-Geigy Corporation Substituted imidazo[1,5-A]pyridines
CA1250844A (en) * 1981-06-22 1989-03-07 Neville Ford Substituted imidazo¬1,5-a|pyridines, process for their manufacture, pharmaceutical preparations containing these compounds and their therapeutic application
US4409226A (en) * 1981-10-05 1983-10-11 Schering Corporation Imidazo[1,5-a]pyridines
US4361567A (en) * 1981-10-05 1982-11-30 Schering Corporation Treatment of peptic ulcer disease
US4588732A (en) * 1982-12-21 1986-05-13 Ciba-Geigy Corporation Certain imidazo(1,5-a)pyridine derivatives and their use as thromboxane synthetase inhibitors
US4470986A (en) * 1982-12-21 1984-09-11 Ciba-Geigy Corporation Certain imidazo (1,5-A) pyridine aliphatic carboxylic acid derivatives and their use as selective thromboxane inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
IE58070B1 (en) 1993-06-30
PL145087B1 (en) 1988-08-31
DD237510A5 (de) 1986-07-16
PL254099A1 (en) 1986-09-09
SU1433413A3 (ru) 1988-10-23
KR900008566B1 (ko) 1990-11-24
ES544344A0 (es) 1987-01-01
DZ799A1 (fr) 2004-09-13
ES555538A0 (es) 1988-03-16
HUT37936A (en) 1986-03-28
IE851520L (en) 1985-12-20
DK277685D0 (da) 1985-06-19
PL145104B1 (en) 1988-08-31
SU1482530A3 (ru) 1989-05-23
PH23390A (en) 1989-07-26
ES555540A0 (es) 1987-12-16
BG60307B2 (en) 1994-07-25
BG60262B1 (bg) 1994-03-31
IL75546A (en) 1990-01-18
BG60402B2 (bg) 1995-02-28
FI80694B (fi) 1990-03-30
ES555539A0 (es) 1988-04-01
BG60306B2 (bg) 1994-07-25
ES555542A0 (es) 1988-03-16
MX9203369A (es) 1992-09-01
NO162467C (no) 1990-01-10
FI852399L (fi) 1985-12-21
SU1436879A3 (ru) 1988-11-07
SU1436878A3 (ru) 1988-11-07
FI852399A0 (fi) 1985-06-17
DK277685A (da) 1985-12-21
RO92583A (ro) 1987-11-30
ES8802048A1 (es) 1988-03-16
HK23494A (en) 1994-03-25
BG60262B2 (en) 1994-03-31
ES8802049A1 (es) 1988-03-16
CY1750A (en) 1994-06-03
PT80661A (en) 1985-07-01
ATE62415T1 (de) 1991-04-15
CA1276633C (en) 1990-11-20
ES555541A0 (es) 1987-11-16
ES8702406A1 (es) 1987-01-01
ES8801262A1 (es) 1987-12-16
NZ212483A (en) 1988-10-28
FI80694C (fi) 1990-07-10
SU1443802A3 (ru) 1988-12-07
PL145105B1 (en) 1988-08-31
BG60353B2 (bg) 1994-11-30
ES8802155A1 (es) 1988-04-01
MA20459A1 (fr) 1985-12-31
EP0165904B1 (de) 1991-04-10
IL75546A0 (en) 1985-10-31
AU589565B2 (en) 1989-10-19
JPH047746B2 (pl) 1992-02-12
PT80661B (en) 1987-05-04
US4617307A (en) 1986-10-14
AU4385785A (en) 1986-01-02
BG60305B2 (bg) 1994-07-25
PL145348B1 (en) 1988-09-30
ZA854615B (en) 1986-02-26
DE3582452D1 (de) 1991-05-16
GR851487B (pl) 1985-11-25
NO162467B (no) 1989-09-25
BG60352B2 (bg) 1994-11-30
EP0165904A2 (de) 1985-12-27
HU202529B (en) 1991-03-28
KR860000299A (ko) 1986-01-27
NO852474L (no) 1985-12-23
SU1436880A3 (ru) 1988-11-07
JPS6112688A (ja) 1986-01-21
EP0165904A3 (en) 1987-09-09
DK170302B1 (da) 1995-07-31
CS444985A2 (en) 1989-07-12
PL145814B1 (en) 1988-11-30
CS268672B2 (en) 1990-04-11
ES8800681A1 (es) 1987-11-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL145103B1 (en) Method of obtaining novel concentrated two-ring derivatives of imidazole
US5073560A (en) Spiro-isoxazolidine derivatives as cholinergic agents
KR900006853B1 (ko) 약리학적으로 활성인 피라졸로/4,3-c/피리딘의 제조방법
EP2388001B1 (en) Age retardant containing heterocyclic compound having specific structure
US5364847A (en) Inhibitors of sex steroid biosynthesis and methods for their production and use
JPH06135964A (ja) 置換キヌクリジン誘導体
HU179970B (en) Process for preparing 6-n-propyl-8-methoxy-methyl- or methyl-mercapto-methyl-ergoline derivatives and compounds with similar structure
US4853391A (en) Pyrido[1,2-a]indoles and their use as cardiovascular
US4434171A (en) Dibenzazepine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and pharmaceutical methods using them
CA1256105A (en) Substituted 1,8-naphthyridinones, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP3564242B1 (en) Compound for selectively inhibiting kinase and use thereof
EP0161102B1 (en) Isoquinoline derivatives
KR20000042507A (ko) 콜레스테롤 생합성 저해효과를 나타내는 디벤조[a,g]퀴놀리지늄 유도체
JPS58148884A (ja) 新規ピリドベンゾジアゼピノン
ITMI960245A1 (it) Derivati di 1-/2-(vinilsostituite)/-3,4-diidro-5h-2,3-benzodiazepine
PL141640B1 (en) Method of obtaining novel derivatives of hexahydropyrol/1,2-a/quinoline,hexahydro-1h-pyrid/1,2-a/quinoline or octahydroxyphenathrene
US4707484A (en) Substituted piperidinomethylindolone and cyclopent(b)indolone derivatives
AU614395B2 (en) Substituted 6h-pyrido (4,3-b) carbazoles
US4775686A (en) Naphthyridine derivatives and method for treating allergic reactions
US5929087A (en) Decahydroquinoline-based anti-cholinergic agents
JP3999275B2 (ja) グルタミン酸輸送体阻害作用を有するジテルベン化合物
US4522946A (en) Dioxy hexahydrobenzo[6,7]cyclohepta[1,2,3-de]isoquinoline derivatives useful as neuroleptic agents
US4916131A (en) Naphthyridine derivatives and method for treating allergic reactions
CS268686B2 (en) Method of substituted imidazopyrrole,-pyridine and-azepine derivatives production
HU189572B (en) Process for producing 6-substituted hexahydro-indazol-isoquinolines