[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

PL121581B1 - Process for preparing prostaglandin derivatives - Google Patents

Process for preparing prostaglandin derivatives Download PDF

Info

Publication number
PL121581B1
PL121581B1 PL1978211567A PL21156778A PL121581B1 PL 121581 B1 PL121581 B1 PL 121581B1 PL 1978211567 A PL1978211567 A PL 1978211567A PL 21156778 A PL21156778 A PL 21156778A PL 121581 B1 PL121581 B1 PL 121581B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
model
scheme
otms
compound
Prior art date
Application number
PL1978211567A
Other languages
English (en)
Other versions
PL211567A1 (pl
Original Assignee
American Cyanamid Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US05/858,504 external-priority patent/US4172839A/en
Priority claimed from US05/858,588 external-priority patent/US4170597A/en
Priority claimed from US05/858,580 external-priority patent/US4197245A/en
Priority claimed from US05/858,579 external-priority patent/US4212969A/en
Priority claimed from US05/858,589 external-priority patent/US4202822A/en
Application filed by American Cyanamid Co filed Critical American Cyanamid Co
Publication of PL211567A1 publication Critical patent/PL211567A1/pl
Publication of PL121581B1 publication Critical patent/PL121581B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/09—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by hydrolysis
    • C07C29/10—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by hydrolysis of ethers, including cyclic ethers, e.g. oxiranes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/09—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by hydrolysis
    • C07C29/095—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by hydrolysis of esters of organic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/132—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group
    • C07C29/136—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH
    • C07C29/147—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH of carboxylic acids or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/36—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal
    • C07C29/38—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal by reaction with aldehydes or ketones
    • C07C29/40—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal by reaction with aldehydes or ketones with compounds containing carbon-to-metal bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/62—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/04—Acyclic alcohols with carbon-to-carbon triple bonds
    • C07C33/042—Acyclic alcohols with carbon-to-carbon triple bonds with only one triple bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
    • C07C405/0025—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing keto groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/29—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of hydroxy groups
    • C07C45/292—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of hydroxy groups with chromium derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/30—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation with halogen containing compounds, e.g. hypohalogenation
    • C07C45/305—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation with halogen containing compounds, e.g. hypohalogenation with halogenochromate reagents, e.g. pyridinium chlorochromate
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/41—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by hydrogenolysis or reduction of carboxylic groups or functional derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/63—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/20—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C49/227—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/58—Preparation of carboxylic acid halides
    • C07C51/60—Preparation of carboxylic acid halides by conversion of carboxylic acids or their anhydrides or esters, lactones, salts into halides with the same carboxylic acid part
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/12—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/16—Radicals substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/18—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D317/20—Free hydroxyl or mercaptan
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D317/34—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
    • C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/22—Tin compounds
    • C07F7/2208—Compounds having tin linked only to carbon, hydrogen and/or halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/09—Geometrical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/18—Systems containing only non-condensed rings with a ring being at least seven-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/18—Systems containing only non-condensed rings with a ring being at least seven-membered
    • C07C2601/20—Systems containing only non-condensed rings with a ring being at least seven-membered the ring being twelve-membered

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania po¬ chodnych prostaglandyny o wzorze 1, w którym Q ozna¬ cza grupe -(CH2)f-, gdzie f oznacza liczbe calkowita 5 do 7, a Ru oznacza grupe alkilowa o 3 do 7 atomach wegla, w postaci optycznie czynnej lub w postaci racemicznych 5 mieszanin.Wytwarzane sposobem wedlug wynalazku zwiazki moz¬ na podawac róznymi drogami i w róznym celu, np. do¬ zylnie, domiesniowo, podskórnie, doustnie, dopochwo- wo, doodbytniczo, dopoliczkowo, podjezykowo, miejsco- 10 wo i w postaci sterylnych wszczepów o przedluzonym dzialaniu.Do dozylnej injekcji lub wlewu korzystne sa sterylne zawiesiny izotoniczne. Do injekcji podskórnej lub domies¬ niowej stosuje sie sterylne zawiesiny zwiazków w czynni- 15 ku wodnym lub niewodnym. Do podawania doustnego lub podjezykowego stosuje sie tabletki, kapsulki i prepa¬ raty ciekle, jak syropy, eliksiry i proste roztwory, ze zwy¬ klymi nosnikami farmaceutycznymi. Do wprowadzania doodbytniczego lub dopochwowego stosuje sie czopki, 20 sporzadzane znanymi sposobami. Do wszczepów tkan¬ kowych stosuje sie sterylne tabletki lub kapsulki z kauczu¬ ku silikonowego lub inne przedmioty zawierajace zadana substancje lub impregnowane nia.W pewnych przypadkach korzystne moze byc podawa- 25 nie wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku zwiaz¬ ków w postaci kompleksów okluzyjnych z takimi substan¬ cjami, jak a-cyklodekstryna.Prostaglandyny sa rodzina scisle zblizonych zwiazków, otrzymywanych z róznych tkanek zwierzecych. Stymuluja 30 one miesnie gladkie, obnizaja cisnienie tetnicze, antago^ nizuja wywolana epinefryna mobilizacje wolnych kwasów tluszczowych i wywoluja inne farmakologiczne i auto- farmakologiczne efekty u ssaków. Patrz Bergstrom i in¬ ni, J. Biol. Chem., 238 (1963) i Hurton, Experientia, 21, 113 (1965) i cytowane tam odnosniki. Wszystkie tzw. naturalne prostaglandyny sa pochodnymi zwiazku o wzo-» rze 87. W zwiazku tym atomy wodoru przy C-8 i C-12 sa w konfiguracji trans.Naturalne prostaglandyny reprezentuja tylko jeden z mozliwych izomerów optycznych. Wytwarzane sposo¬ bem wedlug wynalazku zwiazki obejmuja wszystkie moz¬ liwe izomery optyczne i mieszaniny (w tym racematy) tych zwiazków.Konfiguracje podstawników w czasteczce prostaglandy¬ ny okresla sie jako a jezeli leza one ponizej plaszczyzny We wzorze 87 i okresla znakiem , natomiast pod¬ stawniki lezace powyzej tej plaszczyzny okresla sie jako majace konfiguracje fi- i przedstawia znakiem A.Sposób wedlug wynalazku polega na dzialaniu na zwiazek o wzorze 2, w którym Q ma wyzej podane znacze¬ nie, R oznacza atom wodoru lub zablokowana grupe tle¬ nowa, a P oznacza ochroniona grupe wodorotlenowa, zwiazkiem litowo-miedziowym o wzorze 3, 4 lub 5, w których to wzorach R2 oznacza grupe o wzorze 6? a P i Ru maja wyzej podane znaczenia, z wytworzeniem ra- cemiczaego lub optycznie czynnego zwiazku o wzorze 7, w którym R, Q, P i Ru nuja wyzej podane zi\acaenia i nastepnym odszczepieniu grupy ochronnej, z wytworze* niem zwiazku o wzorze 1. 121 581121581 3 Cyklopentenony z ugrupowaniem hydroksyketonu, zwiaz¬ ki o wzorze 8, w którym Z oznacza grupe -(GH27- lub -CH2CH=CH-(CH2)g.^ gdzie g=2—4, a Ra oznacza atom wodoru lub grupe wodorotlenowa, mozna otrzy¬ mywac róznymi sposobami, z których jeden obejmuje przeksztalcenie odpowiedniego cyklopentenonu majace¬ go funkcje karboksylanowaj (zwiazek o wzorze 9), w od¬ powiedni analog hydroksyketonowy.Wiekszosc kwasów icyklopentenonokarboksylowych (zwiazków o wzorze 9) stosowanych W sposobie wedlug wynalazku jest opisana w literaturze lub moze byc wy¬ tworzona sposobami analogicznymi do opisanych. Prze¬ ksztalcenie zwiazku o wzorze 9 w zwiazek o wzorze 8 jest przedstawione na schemacie 1. Przeksztalcenie zwiaz¬ ku, w którym R3=H i jego ochrona do reakcji addycji konjugatu sa przedstawione na schematach 2 i 3. -r-- _W„celu- wytworzenia cyklopentenonu typu przedsta- * ' jwignego f wzoreA 13, kwas karboksylowy o wzorze 10 i przeprowadza'~si$ w chlorek kwasowy o wzorze 1, tworzac Wpierw sól sodowa za pomoca wodorku sodu w cztero- '*wodofofuranie (THF), a nastepnie dzialajac na otrzymana * ¦•*- zawiesine chlorkiem oksalilu w obecnosci katalitycznej ilosci dwumetyloformamidu (DMF). Chlorek kwasowy o wzorze 11 rozpuszcza sie w eterze i wkrapla do ete¬ rowego roztworu zawierajacego 2—3 równowazników dwuazometanu, otrzymujac diazoketon o wzorze 12.Diazoketon mozna hydrolizowac do hydroksyketonu o wzorze 13 przez utrzymywanie eterowego roztworu we wrzeniu pod chlodnica zwrotna, w obecnosci rozcien¬ czonego roztworu wodnego kwasu siarkowego.Alternatywnie, chlorek kwasowy o wzorze 11 mozna ogrzewac z dwoma równowaznikami 1,1,2-tris-trójme- tylosililoksyetylenu (o wzorze 14) w 90—100°C, w ciagu 2 do 4 godzin, otrzymujac zwiazek o wzorze 15. Ten zwia¬ zek latwo ulega hydrolizie i dekarboksylacji z wytworze¬ niem hydroksyketonu o wzorze 13. Reakcje przeprowa¬ dza sie za pomoca rozcienczonego kwasu solnego w czte- rowodorofuranie (THF).Odpowiedniej do reakcji addycji konjugatu ochrony funkcji hydroksyketonu w zwiazku o wzorze 13 mozna dokonac dwoma sposobami. W jednym z nich przepro¬ wadza sie ketalizacje zwiazku za pomoca glikolu etyle¬ nowego, prowadzac reakcje w roztworze benzenowym lub toluenowym we wrzeniu pod chlodnica zwrotna z zas¬ tosowaniem nasadki Dean-Starka. Otrzymany ketal o wzorze 16 traktuje sie nastepnie chlorkiem trójmetylo- sililu (TMSCI) i imidazolem w dwumetyloformamidzie (DMF), otrzymujac zwiazek o wzorze 17, który jest od¬ powiednio ochroniony do reakcji addycji koniugatu.Alternatywnie, zwiazek o wzorze 13 mozna ochronic dzialajac mieszanina 2-metoksypropenu-l (zwiazek o wzorze 18) i 2,2-dwumetoksypropanu (zwiazek o Wzorze 19) w benzenie, w obecnosci kwasowego katalizatora, jak kwas p-toluenosulfonowy, otrzymujac ketal o wzorze 20, który jest odpowiednio ochroniony do reakcji addycji koniugatu, Wytwarzanie 4-hydroksycyklopentenonów o wzorze 26, w którym Z ma wyzej podane znaczenie, jest przed¬ stawione na schemacie 3.Reakcja hydroksykwasu o wzorze 21 z co najmniej dwoma równowaznikami chlorku dwumetylo-t-butylosili- lu w obecnosci imidazolu w dwumetyloformamidzie, w 30—40°C, daje bis-dwumetylo-t-tubylosililowany zwia¬ zek o wzorze 22.Grupe estru dwumetylo-t-butylosililowego mozna se- 4 lektywnie odszczepic dzialajac mieszanina kwasu octo¬ wego, czterowodorofuranu i wody (4:2:1), otrzymujac kwas karboksylowy o wzorze 23. Chlorek kwasowy (zwia¬ zek o wzorze 24) otrzymuje sie poprzez sól sodowa, która 5 sporzadza sie dzialajac na kwas o wzorze 23 wodorkiem sodu w czterowodorofuranie. Na otrzymana zawiesine soli sodowej dziala sie chlorkiem oksalilu W obecnosci katalitycznej ilosci dwumetyloformamidu.Alternatywnie, chlorek kwasowy o wzorze 24 mozna 10 otrzymac bezposrednio, dzialajac na kwas o wzorze 23 lub na ester dwumetylo-t-butylosililowy o wzorze 22 chlorkiem oksalilu w czterowodorofuranie, W obecnosci katalitycznej ilosci dwumetyloformamidu, w 0°C. Po¬ wolne dodawanie eterowego roztworu dwóch do trzech 15 równowazników dwuazometanu daje dwuazoketon o wzo¬ rze 25, z którego w drodze kwasowej hydrolizy otrzymuje sie 4-hydroksycyklopentenon o wzorze 26 majacy funkcje hydroksyketonu.Alternatywnie, chlorek kwasowy o Wzorze 24 mozna 20 ogrzewac z co najmniej dwoma równowaznikami 1,1,2- -tris-trójmetylosililoksyetylenu w 90—120 °C, w nieo¬ becnosci rozpuszczalnika, otrzymujac zwiazek o Wzorze 27, który latwo ulega hydrolizie i dekarboksylacji do 4- -hydroksycyklópentenonu o wzorze 26, majacego funkcje 25 hydroksyketonu.Ochrony zwiazku o wzorze 26 mozna dokonac dzialajac nadmiarem mieszaniny 2-metoksypropenu-l (zwiazek o wzorze 18) i 2,2-dwumetoksypropanu (zwiazek o wzorze 19) w benzenie z kwasowym katalizatorem, jak kwas 30 p-toluenosulfonowy, otrzymujac bis-ketal o wzorze 28, który jest odpowiednio ochroniony do reakcji addycji koniugatu.Alternatywnie, obie grupy wodorotlenowe mozna ochro¬ nic stosujac 2 równowazniki 2-metoksypropenu na rów- 35 nowaznik zwiazku o wzorze 26, w obecnosci katalizatora, jak kwas chlorooctowy, z wytworzeniem zwiazków jest przedstawione wzorem 27. Innymi uzytecznymi grupami ochronnymi sa grupa dwuwodoro-2H-piranowa, grupa eteru winylowego i podobne. 40 Innymi wrazliwymi na kwas grupami ochronnymi obu grup wodorotlenowych sa grupy trój (nizszy)alkilosililowe ( z chlorków sililu), trójfenylometanowa (z chlorku lub bromku tritylu)-, mono-p-metcksy-trójfenylometanowa (z chlorku lub bromku mono-p-metoksytrójfenylometylu, 45 metoksymetylowa (z eteru chlorometylometylowego) i podobne.Inny sposób wytwarzania 4-hydroksycyklopentenonów zawierajacych podwójne wiazanie cis w potencjalnym lancuchu a zwiazku o wzorze 43 jest przedstawiony na 50 schemacie 4, w którym g ma wyzej podane znaczenie.Jak przedstawiono na schemacie, istnieja trzy sposoby wytwarzania waznego zwiazku przejsciowego o wzorze 32.Reakcja kwasu o-bromokarboksylowego o wzorze 29 z chlorkiem oksalilu w obojetnym rozpuszczalniku, jak 55 benzen, daje chlorek kwasowy o wzorze 30. Dodanie chlorku kwasowego w eterze do eterowego roztworu dwu¬ azometanu (2 do 3 równowazników) daje dwuazoketon o wzorze 31, który mozna hydrolizowac w ukladzie dwu- m fazowym eteru i rozcienczonego kwasu siarkowego do 60 hydroksyketonu o wzorze 32.Alternatywnie, na chlorek kwasowy o wzorze 30 moz¬ na dzialac nadmiarem 1,1,2-tris-trójmetylosifiloksyetylenu w obecnosci katalitycznej ilosci chlorku cynowego, w nieo¬ becnosci rozpuszczalnika, otrzymujac zwiazek o wzorze 65 33, który latwo ulega hydrolizie i dekarboksylacji do za-121581 danego hydroksyketonu o wzorze 32. Reakcje przeprowa¬ dza sie za pomoca rozcienczonego kwasu solnego w czte- rowodorofuranie.Alternatywny sposób wytwarzania zwiazku o wzorze 32 obejmuje reakcje bromoolefiny o wzorze 34 z wodnym N-bromosukcynimidem (NBS) w obecnosci katalitycz¬ nej ilosci kwasu octowego, z wytworzeniem bromohy- dryn o wzorach 35 i 36.Utlenianie mieszaniny bromohydryn czynnikiem utle¬ niajacym, takim jak chlorochromian pirydyniowy w chlor¬ ku metylenu, daje mieszanine bromoketonu o wzorze 36a i bromoaldehydu o wzorze 36b. Utrzymywanie we wrzeniu pod chlodnica zwrotna powyzszej mieszaniny z mrówczanem sodu w metanolu daje zadany zwiazek przejsciowy o wzorze 32.Ochrony funkcji ketonowej zwiazku o wzorze 32 do¬ konuje sie za pomoca glikolu etylenowego we wrzacym pod chlodnica zwrotna toluenie, w obecnosci katalitycz¬ nej ilosci kwasu p-toluenosulfonowego. Na ketal o wzorze 37 dziala sie nastepnie chlorkiem dwumetylo-t-butylo- sililu i imidazolem w dwumetyloformamidzie, otrzymujac calkowicie ochroniony zwiazek o wzorze 38. Sól fosfo- niowa o wzorze 39 otrzymuje sie utrzymujac we wrzeniu pod chlodnica zwrotna roztwór zwiazku o wzorze 38 i trójfenylofosfinywacetonitrylu.Dzialanie na sól fosfoniowa o wzorze 39 metylosulfi- nylometylanem sodu w dwumetylosulfotlenku daje zwia¬ zek fosfoniowy, który w reakcji z aldehydem o wzorze 40 aaje zwiazek o wzorze 41. Utrzymywanie we wrzeniu pod chlodnica zwrotna wodno-dioksanowego roztworu zwiaz¬ ku o wzorze 41, w obecnosci buforu fosforanowego (pH 5 do 6) daje cyklopentenon o wzorze 42. Dzialanie na ten zwiazek chloralem i trójetyloamina w eterze daje zwiazek o wzorze 43, z którego w drodze hydrolizy w mieszaninie czterowodorofuranu i rozcienczonego kwasu solnego w 50—70 °C otrzymuje sie zadany 4-hydroksycyklopentenon o wzorze 44, który mozna ochronic jak opisano na schema¬ cie 3.Dzialanie na zwiazek o wzorze 43 chlorkiem trójmety- losililu i imidazolem w DMF daje zwiazek o wzorze 45, który równiez jest odpowiednio ochroniony do reakcji addycji konjugatu.Wytwarzanie stosowanego jako odczynnik 1,1,2-tris- trójmetylosililoksyetylenu (zwiazek o wzorze 14) jest przedstawione na schemacie 5. Reakcja kwasu glikolo- wego (wzór 46) z l,l,l,-3,3,3-s3esciometylodwusilazanem i chlorkiem trójmetylosililu w pirydynie daje bis-trójme- tylosililowany kwas glikolowy (zwiazek o wzorze 47).Dodanie zwiazku o wzorze 47 do czterowodorofuranowego roztworu jednego równowaznika 1,1,1,3,3,3-szesciometylo- dwusilazanoamidku litu w —78 °C daje enolan litu, który reaguje z chlorkiem trójmetylosililu z wytworzeniem za¬ danego odczynnika.Wytwarzanie zwiazków z grupy prostaglandyny o wzo¬ rze 1 jest opisane na schemacie 6, na którym Z ma wyzej podane znaczenie, R"3 oznacza atom wodoru, ochroniona grupe wodorotlenowa, jak dwumetylometoksymetoksylowa -(OC(CH3)20CH3) lub trójmetylosililoksylowa; R3 ozna¬ cza atom wodoru lub grupe wodorotlenowa; T oznacza grupe o wzorze 48 lub grupe -CO-GH2-OP, gdzie P ozna¬ cza grupe ochronna grupy wodorotlenowej.Jak - przedstawiono na schemacie 6, na jodek winylu o wzorze 49 dziala sie jednym równowaznikiem n-buty- lolitu lub dwoma równowaznikami t-butylolitu w niskiej temperaturze, korzystnie —30 do —70°C, w obojetnym 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 rozpuszczalniku, np. heksanie, eterze lub toluenie, otrzy¬ mujac odczynnik trans-alkenylo-litowy o wzroze 51.Alternatywnie, odczynnik winylolitowy o wzorze 51 mozna otrzymac dzialajac na pochodna winnylostanylowa jak zwiazek o wzorze 50, n-butylolitem w —10 do —789C, w eterze lub THF.Dla wytworzenia asymetrycznego zwiazku litowomie- dziowego o wzorze 52 lub podobnego, roztwór jednego równowaznika molowego alkinu-1 miedzi (I), korzystnie pentynu-1, miedzi (I) w bezwodnym trójamidzie kwasu szesciometylofosforowego, korzystnie w ilosci 1 do 5 rów¬ nowazników molowych i bezwodny eter dodaje sie do jednego równowaznika molowego powyzszego roztworu winylolitu, oziebionego do okolo —78 °C. Po uplywie okolo godziny w tej temperaturze dodaje sie jeden rów¬ nowaznik molowy cyklopentenonu o wzorze 55. Po kilku godzinach w —78 do —20°C mieszanine reakcyjna zada¬ je sie wodnym roztworem chlorku amonu i w zwykly spo¬ sób wyodrebnia blokowany produkt (zwiazek o wzorze 56).Mozna równiez dokonac addycji 1,4 do sprzezonego ukladu podwójnych wiazan za pomoca asymetrycznego zwiazku litowo-miedziowego o wzorze 54; otrzymanego z winylolitu o wzorze 51 i tiofenolanu miedzi (I). Roztwór winylolitu w eterze poddaje sie w —78°C reakcji z rów- nomolowa iloscia odczynnika sporzadzonego przez zmie¬ szanie, w 0 do —78 °C, równomolowych ilosci tiofenolanu miedzi (I) i kompleksu trójbutylofosfoniowego jodku miedzi (I). Po uplywie okolo 30 minut zwiazek litowo-mie- dziowy o wzorze 54 zadaje sie cyklopentenonem o wzorze 55,jak wyzej opisano dla reakcji addycji z udzialem zwiaz¬ ku o wzorze 52.W celu wytworzenia symetrycznego zwiazku litowo-mie¬ dziowego o wzorze 53, jeden równowaznik molowy trój- butylofosfinowego kompleksu jodku miedzi (I), doda¬ je sie, w okolo —78°C, do dwóch równowazników molo¬ wych wyzej wspomnianego roztworu winylolitu o wzorze 51 w heksanie, oziebionego do —78°C, Po uplywie okolo godziny w tej temperaturze, zwiazek o wzorze 53 zada¬ je sie cyklopentenonem o wzorze 55, jak wyzej opisanp dla reakcji addycji ze zwiazkiem o wzorze 52.Addycja do sprzezonego ukladu podwójnych wiazan z uzyciem odczynników miedzioorganicznych jest dobrze znana, patrz np. C.J. Sih i inni, J.A.C.S., 97, 865 (1975).Wszelkie dostepne dane wskazuja, ze wprowadzona funkcja -CH=CH-R*2 zajmuje polozenie trans w sto¬ sunku do funkcji 11-hydroksy.Równiez w zwiazku o wzo¬ rze 56 lancuchy boczne przy Cg i C12 znajduja sie we wza¬ jemnym polozeniu trans. Jednakze nie jest pewna konfi¬ guracja w produkcie otrzymanym bezposrednio z proce¬ su z uzyciem odczynnika litowo-miedziowego. Produkty te moga miec lancuchy boczne w konfiguracji trans lub cis lub stanowic mieszanine izomerów trans i cis. Znaj¬ duje to odbicie w nomenklaturze zwiazków, które ozna¬ cza sie symbolem 8E.W celu zapewnienia konfiguracji trans zwiazków o wzo¬ rze 56, mozna je podaac warunkom w jakim, wedlug da¬ nych literaturowych, zachodzi zrównowazenie cis-8-izc~» -PGEi do mieszaniny zawierajacej okolo 90% produktu trans. Warunki te obejmuja dziabnie octanem potasu w wodnym metanolu w ciagu 96 godzin w temperaturze pokojowej.Gdy V oznacza grupe o wzorze 58, to usuniecia grupy blokujacej ze zwiazku o wzorze 56 mozna dokonac dzia¬ lajac na ten zwiazek mieszanina kwasu octowego, cztero¬ wodorofuranu i wody (4:2:1) w 25 do 55°C.181 Mi Gdy T' oznacza grupe o Wzorze 59, to zwiazek o wzorze 56 mozna czesciowo odblokowac do ketalu dzialajac 0,6N kwasem solnym w czterowodorofuranie w temperaturze pokojowej w ciagu 4 do 7 godzin.W pewnych przypadkach mozliwe jest przeprowadze¬ nie funkcji karboksylowej prostaglandyny w terminalna funkcje hydroksymetyloketonowa, jak przedstawiono na schemacie 7, na którym Z, Cu—Cu oznacza ugrupowanie etylenowe lub trans winylenowe R' i R2 maja wyzej po¬ daneznaczenia. J£r Dzialanie na prostaglandyne o wzorze 60, w której grupa 11-hydroksy i grupy wodorotlenowe w lancuchu fi sa ochronione odpowiednimi grupami, jak octanowa lub eter dwumetylo-t-butylosililowy, chlorkiem oksalilu w benzenie, w ciagu 2 do 5 godzin, daje chlorek kwasowy o wzorze 61, w którym R"3 oznacza atom wodoru lub ochroniona grupe wodorotlenowa. 11-ochroniony hydro- ksylchlorek kwasowy mozna otrzymac w sposób opisany na schemacie 3.Prostaglandyne o wzorze 60 mozna otrzymac w reakcji addycji 1,4 zwiazku litowo-miedziowego o wzorze 52, 53 lub 54 do odpowiednio ochronionych cyklopente- nonów o wzorze 10 lub 21, jak zwiazek o wzorze 22, spo¬ sobami przedstawionymi na schemacie 6 i opisanymi W przykladach. Dodanie chlorku kwasowego o wzorze 6 rozpuszczonego w eterze, do eterowego roztworu co naj¬ mniej trzech równowazników dwuazometanu, daje dwuazo- keton o wzorze 62.Hydroliza dwuazoketonu za pomoca wodnego kwasu siarkowego i czterowodorofuranu, w okolo 0—55°C, daje analog hydroksymetyloketonowy o wzorze 63. O- chronna grupe octanowa mozna usunac przez dzialanie zakwaszonym metanolem, we wrzeniu pod chlodnica zwrotna. Ochronna grupe eteru dwumetylo-t-butylosili- lowego mozna usunac dzialajac wodnym kwasem sol¬ nym w czterowodorofuranie, w 25 do 60°C.Gdy zwiazki o wzorze 1 wytwarza sie z racemicznych zwiazków wyjsciowych, to otrzymuje sie dwa racematy.W odpowiednich przypadkach racematy te mozna oddzie¬ lic od siebie przez staranny aobór zwyklych procedur chromatograficznych.W trudniejszych przypadkach konieczne moze byc zastosowanie wysokocisnieniowej chromatografii cieczo¬ wej Z technika recyrkulacji (patrzac G. Fallick, Ameri¬ can Laboratory, 19—27 (sierpien 1973) i cytowane tam¬ ze odnosniki). Dodatkowa informacja dotyczaca szybkiej chromatografii cieczowej i przyrzadów koniecznych do jej stosowania jest dostepna z Waters Associate, Inc., Mapie Street, Milford, Mass.Mozliwe jest równiez otrzymywanie zwiazków o wzo¬ rze 1 w postaci optycznie czynnej, przez przeprowadzenie optycznie czynnego kwasu 4-hydroksy-penten-2-on-l- -karboksylowego (zwiazek o wzorze 64). W optycznie czynny keton o wzorze 65 z chroniona grupa hydroksy¬ lowa stosujac sposób zgodny ze schematem 3.Addycja zwiazku winylo-miedziowego do zwiazku o wzorze 65, z nastepnym odblokowaniem, jak wyzej opi¬ sano na schemacie 6, daje zwiazek o wzorze 1 W postaci optycznie czynnej. W pewnych przypadkach moga pow¬ stawac dwa diastereoizomery, oba optycznie czynne, jednakze mozna je rozdzielic sposobami chromatogra¬ ficznymi, jak wyzej opisane.Na schemacie 9 przedstawiono wytwarzanie prostano- idów wedlug Stórka w J.A.C.S 97, 4 (1975) i J.A.CS. 97, 6260 <19?5). 3 Dzialanie na cyklopentenon o wzorze 66 zwiazkiem litowomiedziowym, jak zwiazek ó wzorze 5Z, 53 lub 54, a nastepnie formaldehydem, daje analog o wzorze 67, który odwadnia sie odczynnikami takimi, jak nadmiar 5 chlorku metanosulfónylu w pirydynie, a na surowy rrie- zylan dziala dwuizopropyloetyloamina w eterze, w ciagu nocy, otrzymujac metylenocyklopentenon o wzorze 68, w którym R"3, i R2 maja wyzej podane znaczenia.Dodanie metylenocyklopentanonu o wzorze 68 do roz- 10 tworu odczynnika Grignarda Mg(CH2)fRi, gdzie f ma wyzej podane znaczenie, a Ri oznacza ugrupowanie — COCH2OH, w którym grupa wodorotlenowa jest ochro¬ niona odpowiednia grupa blokujaca,jak 2-metoksypropylo- -2-keto i katalitycznej ilosci BU3P -CuJ (BU3 oznacza 15 trzeciorzedowa grupe butylowa) z nastepna lagodna hy¬ droliza adduktu daje zwiazek prostanoidowy o wzorze 69, w którym f, R3 i R'2 maja wyzej podane znaczenia.Wytwarzanie optycznie czynnych 4-hydroksycykIopen- ten-2-onów-l, jak zwiazek o wzorze 64, jest opisane po- 20 nizej.Racematy 4-hydroksycyklopentenonu mozna rozdzie¬ lac na skladowe enancjornery, przedstawione wzorami 70 i 71, przez przeksztalcenie funkcji ketonowej za po¬ moca odczynnika majacego centrum optycznie czynne. 25 Powstala mieszanine diastereoizomeryczna mozna nas¬ tepnie rozdzielic za pomoca frakcjonowanej krystalizacji lub chromatograficznie, ewentualnie szybka chromato¬ grafia cieczowa z zastosowaniem techniki recyrkulacji.Uzytecznymi odczynnikami do przeksztalcania optycznie 30 czynnego ketonu sa miedzy innymi chlorowodorek kwasu 1-a-aminoksy-y-metylobutanokarboksylowego (dajacy zwiazek o wzorze 72), chlorowodorek kwasu (R)-2-ami- noksy-3,3-dwumetylomaslowego i semikarbazyd 4-a-me- tylobenzylu. Po rozdzieleniu diastereoizomerycznych po- 35 chodnych. odtworzenie funkcji ketonowej daje indywi¬ dualne enancjornery 4-hydroksycyklopentenonu o wzo¬ rach 70 i 71.Alternatywny sposób wytwarzania enancjomerów 4(R)- -hydroksycyklopentenonu, jak przedstawiony wzorem 70, 40 obejmuje jako etap kluczowy selektywna, mikrobiolo¬ giczna lub chemiczna redukcje trionu o wzorze 73 do 4(R)-hydroksycyklopentanodionu o wzorze 74. Znane sa liczne mikroorganizmy dokonujace asymetrycznej reduk¬ cji, a jednym z najuzyteczniejszych jest Dipodascus unin- 45 cleatus. Operacji tej mozna dokonac równiez chemicz¬ nie, przez katalityczne uwodornianie w zwykly sposób (przykladowo za pomoca wodoru w metanolu, pod cis¬ nieniem atmosferycznym) stosujac rozpuszczalny kata¬ lizator rodowy z chiralnymi ligandami fosfinowymi, jak 50 czterofluoroboran (l,5-cyklooktadicno)-bis-(c-anizylocy- kloheksylometylofosfino)rodu (I) w obecnosci jedne¬ go równowaznika organicznej zasady, jak trójetyloamina.Przeksztalcenia hydroksycyklopentadionu o wzorze 74 W eter enolowy lub ester enolowy (zwiazek o wzorze 75, 55 w którym E oznacza grupe alkilowa, korzystnie izopropy- lowa; arylokarbonylowa, jak benzoilowa; lub arylosul- fonylowa, jak 2-mezytylenosulfonylowa) dokonuje sie dzialajac np. jodkiem izopropylu i zasada, jak weglan potasu, we wrzacym pod chlodnica zwrotna acetonie, 60 w ciagu 15 do 20 godzin lub za pomoca zasady, jak trój¬ etyloamina i 0,95 równowaznika chlorku benzoilu lub malego nadmiaru chlorku 2-mezytylenosulfonylu, w riie- -protonotropowym rozpuszczalniku, w zakresie tempe¬ ratury od okolo *—10 óo «45°C. Redukcja zwiazku o wzo^ 65 rze 75 za pomoca nadmiaru bis (2-metoksyetcksy)glino-121581 9 wodorku sodu w rozpuszczalniku, jak czterowodoro- furan lub toluen, w niskiej temperaturze, jak —60 do —78°C, z nastepna lagodna hydroliza kwasowa (przy¬ kladowe warunki: wodny, rozcienczony kwas solny, pH 2,5; lub kwas szczawiowy i szczawian sodu w chlorofor¬ mie) w temperaturze pokojowej, w ciagu 1 do 3 godzin, daje ester 4(Rhydroksycyklopentenonu o wzorze 76.Ester mozna hydrolizowac do kwasu o wzorze 70.Opis powyzszych sposobów przedstawiony jest w nas¬ tepujacych pozycjach literaturowych: C.J. Sih i inni, J.A.CS. 95, 1676 (1973); J.B. Heather i inni, Tetrahe- dron Letters, 2213 (1973), R. Pappo i P.W.Collins, Te- trahedron Letters, 2627 (1972) oraz R. Pappo, P. Collins i C. Jung, Ann, N.Y.Acad. Sci., 180, 64 (1971).Sposoby wytwarzania cyklopentanotrionów o wzorze 73 sa dobrze znane. Obejmuja one zwykle dzialanie na ester o wzorze 77 szczawianem metylu lub etylu i zasada, jak metanolan sodu, w metanolu, a nastepnie rozcien¬ czonym kwasem solnym w wodnym metanolu, w celu dealkoksylacji przejsciowego zwiazku o wzorze 78, jak przedstawiono na schemacie 10. Patrz J. Kutsube i M.Matsui, Agr. Biol. Chem., 33, 1078 (1969); P. Collins i C.J. Jung, Israel Journal of Chemistry, 6, 839 (1968); R. Pappo, P. Collins i C. Jung, Ann. N.Y. Acad. Sci., 180, 64 (1971); C.J. Sih i inni, J.A.C.S., 95, 1676 (1973) (patrz odnosnik 7); J.B. Heather i inni, Tetrahedron Lettctt, 2313(1973), Przejsciowe ketoestry o wzorze 77 mozna otrzymywac róznymi sposobami. Jeden z uzytecznych sposobów, przedstawiony na schemacie 11, obejmuje alkilowanie soli sodowej acetooctanu etylu o wzorze 79, zwtfclym sposobem, za pomoca odpowiedniego prekursora lan¬ cucha bocznego (zwiazek o wzorze 80, w którym X ozna¬ cza O, Br lub J, korzystnie BrlubJ),z otrzymaniem zwiaz¬ ku o wzorze82znastepnymdekarbetoksylowaniem,z otrzy¬ maniem zwiazku o wzorze 81 i reestryfikacja, prowadzo¬ nymi zwyklymi sposobami.Prekursory lancucha bocznego o wzorze 80, w którym Z oznacza -(CH2)f- sa dostepne w handlu i moga byc otrzymywane jak przedstawiono w belgijskim opisie pa¬ tentowym nr. 786 215.Mozliwe jest równiez rozdzielanie racematów 4-hy- droksycyklopentenonu o wzorze 83 metodami mikro¬ biologicznymi. Tak wiec dzialanie na pochodne 4-0-alka- nokarbonylowe lub arylokarbonylowe (zwiazek o wzorze 84, w którym Rw oznacza rodnik arylowy lub alkilowy) racematu o wzorze 83 odpowiednim mikroorganizmem, korzystnie gatunku Saccharimyces, np. 1375-143, powo¬ duje preferencyjna de-0-acylacje enancjomeru 4(R) z wytworzeniem zwiazku o wzorze 71, który oddziela sie od nie przereagowanego enancjomeru 4(S)-0-acylo me¬ todami chromatograficznymi. Po rozdzieleniu, lagodna hydroliza pochodnej 4(S) o wzorze 85 daje 4(S)-hydro- ksycyklopentenon o wzorze 71 (patrz NJ. Marsheck i M Miyano, Biochima et Biophysica Acta, 316,363 (1973) — przyklady zblizone).Indywidualne 4-hydroksycyklopentenony o wzorach 70 i 71 mozna otrzymywac bezposrednio przez selektywna mikrobiologiczna hydroksylacje odpowiednich 4-niepod- stawionych cyklopentenonów o wzorze 86. Przykladowo, opisano selektywna 4(R)-hydroksylacje zwiazku o wzorze 86, w którym Z oznacza (CH2)ó za pomoca Aspergillus niger ATCC 9142, patrz S. Kurozum, T. Tora i S. Ishi- moto, Tetrahedron Letters, 4959 (1973). Hydroksylacji 10 mozna dokonac równiez za pomoca innych mikroorga¬ nizmów.Nowe zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku znajduja potencjalne zastosowanie jako czynniki hi- 5 potensyjne, czynniki przeciwwrzodowe, czynniki do le¬ czenia nadmiernego wydzielania soku zoladkowego i wze¬ rów zoladkowych, czynniki dajace ochrone przeciw wrzo- dotwórczemu i w inny sposób ujemnie wplywajacemu na czynnosc zoladka dzialaniu róznych niesterydowych czyn- 10 ników przeciwzapalnych (np. indometacyny, aspiryny i fenylobutazonu), bronchodilatory, czynniki przeciwza¬ palne, wywolujace poronienie, rozpoczecie porodu, wy¬ wolujace miesiaczkowanie, czynniki regulujace plodnosc, regulatory jajeczkowania do stosowania w hodowli zwie- 15 rzat, tj. bydla i innych zwierzat domowych orazjako czyn¬ niki regulujace centralny uklad nerwowy. Pewne sposród nowych zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wy¬ nalazku znajduja zastosowanie jako produkty przejsciowe w syntezie innych nowych zwiazków. 20 Nowe zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku wykazuja nizej opisana czynnosc farmakologiczna typu prostaglandyny.Znane zwiazki PGE, PGFa, PGF/? i PGA wywoluja liczne reakcje biologiczne, nawet w malej dawce. Przy- 25 kladowo, PGE!, PGE2, PGAi i PGA2 sa niezwykle aktywne w wywolywaniu depresji naczyniowej i stymulacji miesni gladkich i jako czynniki antylipolityczne.W wielu zastosowaniach znane prostagluidyny maja niedogodnie krótki czas trwania czynnosci biologicznej. 30 W przeciwienstwie do tego, korzystne analogi prosta¬ glandyny wytwarzane sposobem wedlug wynalazku sa znacznie bardziej specyficzne w sensie czynnosci powo¬ dowania prostaglandyno-podobnych reakcji biologicznych i/lub maja znacznie dluzszy czas utrzymywania sie czyn- 35 nosci biologicznej.Przykladowo, wytwarzane sposobem wedlug wynalazku zwiazki 11-deoksy-PGE sa selektywne w tym sensie, ze sa co najwyzej wzglednie slabymi stymulantami miesni gladkich. Dalsza zaleta nowych zwiazków jest ich wieksza 40 trwalosc i mozliwosc dluzszego przechowywania.Inna zaleta nowych zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku, w porównaniu ze znanymi prostaglan- dynami, jest to, ze zwiazki te mozna efektywnie podawac doustnie, podjezykowo, dopochwowo, dopoliczkowo lub 45 doodbytniczo, a przy tym w zwykly sposób, to jest dozyl¬ nie, domiesniowo lub podskórnie, injekcja lub wlewem, jak w przypadku znanych prostaglandyn. Wlasciwosci te sa korzystne, poniewaz ulatwiaja utrzymywanie stalego poziomu zwiazków w organizmie przy mniejszych daw- 50 kach i mniejszej ich liczbie i umozliwiaja samoprzyjmo- wanie ich przez pacjentów.PGEi, PGE2, PGE3, dwuWodoro-PGEi, PGFa, PGF£ i PGA, jak równiez ich estry i farmakologicznie dopusz¬ czalne sole, sa niezwykle aktywne w wywolywaniu róz- 55 nych reakcji biologicznych. Dla tej przyczyny zwiazki te sa uzyteczne do celów farmakologicznych. Patrz, przy¬ kladowo, Bergstrome i inni, Pharmacol. Rev. 20, 1 (1968) i cytowane tam odnosniki. Niektórymi z reakcji biologicz¬ nych sa systemowe obnizenie tetniczego cisnienie krwi 50 w przypadku zwiazków PGA i PGE* mierzone np. u us¬ pionych (luminalem), potraktowanych pentolinium szczu¬ rów z sondami wprowadzonymi do aorty i prawej komory serca; podobnie mierzona czynnosc presorowa zwiazków PGF; stymulacja miesni gladkich, wykazana np. w pró- 65 bach na skrawkach jelita kretego swinki morskiej, dwu-121 581 11 hastnicy królika lub okreznicy malpy; wzmacnianie sty¬ mulacji wywolanej przez inne stymulanty miesni gladkich; czynnosc antylipolityczna, wykazana np. antagonizmem wywolanej epinefryna mobilizacji wolnych kwasów tlusz¬ czowych lub inhibitowaniem samorzutnego wydzielania 5 gliceryny z tluszczu izolowanego z lapy szczura; hamowa¬ nie wydzielania soku zoladkowego w przypadku zwiaz¬ ków PGE, jak wykazane u psów z wydzielaniem stymu¬ lowanym pozywieniem lub infuzja histaminy; Oddzia¬ lywanie na centralny uklad nerwowy; zmniejszenie przy- wieralnosci plytek krwi W przypadku PGE, jak wykazane w próbie przywieralnosci plytek krwi do szkla i hamowa¬ nie agregacji plytek krwi i tworzenia zakrzepu, wywola¬ nego róznymi bodzcami fizycznymi, np. uszkodzeniem tetnicy i bodzcami biochemicznymi, np. ADP, ATP, se- rotonina, trombina i kolagenem, w przypadku zwiazków PGE i PGA stymulacja proliferacji naskórka i keratyni- zacji, wykazana przy stosowaniu tych zwiazków w hodowli odcinków skóry embrionu kurzego i szczura.Dzieki powyzszym reakcjom biologicznym, powyzsze znane prostaglandyny sa uzyteczne w badaniu, zapobie¬ ganiu, zwalczaniu lub lagodzeniu szerokiego zakresu chorób i stanów fizjologicznych u ptaków i ssaków, rów¬ niez ludzi, uzytecznych zwierzat domowych,okazów zoolo¬ gicznych i zwierzat laboratoryjnych, np. myszy, szczu¬ rów, królików i malp.Przykladowo, powyzsze zwiazki sa uzyteczne u ssaków, równiez czlowieka, jako srodki wprowadzane donosowo.W tym celu zwiazki stosuje sie w zakresie dawki od okolo 10 fig do okolo 10 mg na ml odpowiedniego farmakolo¬ gicznego nosnika cieklego lub jako aerozol, w obu przy¬ padkach do stosowania miejscowego.Zwiazki PGA, PGFa i PGE sa uzyteczne jako czynniki hipotensyjne, obnizajace cisnienie krwi u ssaków, równiez u czlowieka. W tym celu zwiazki PGF stosuje sie droga wlewu dozylnego, W dawce od okolo 0,01 do okolo 40 mg na kg wagi ciala na minute lub w pojedynczej lub wielo¬ krotnej dawce dziennej od okolo 25 do 2500 mg na kg wagi ciala. Zwiazki PGE i PGA podaje sie w drodze wle¬ wu dozylnego, w dawce od okolo 0,01 do okolo 50 mg na kg wagi ciala na minute lub w pojedynczej lub wielokrot¬ nej dawce dziennej od okolo 25 do 2500 mg na kg wagi ciala.Zwiazki PGE, PGFa i PGFjff mozna stosowac zamiast oksytocyny w celu wywolania porodu u ciezarnych sa¬ mic zwierzat, w tym czlowieka, krów, owiec i swin w od¬ powiednim terminie lub w poblizu tego' terminu lub u ciezarnych zwierzat z wewnatrzmaciczna smiercia plodu w wieku od okolo 20 tygodni do terminu porodu. W tym celu zwiazek PGF wlewa sie dozylnie w dawce od 0,01 do 50 mg na kg wagi ciala na minute, do lub prawie do zakonczenia drugiego stadium porodu, tj. wydalenia plo¬ du. Podobnie, zwiazek PGE wlewa sie dozylnie w dawce 0,01 o 50 mg na kg wagi ciala na minute do lub prawie do zakonczenia wydalania plodu. Zwiazki sa szczególnie uzyteczne wówczas, gdy ciaza jest przenoszona o tydzien lub dluzej, a normalny poród sie nie zaczal lub gdy w 12 do 60 godzin po przerwaniu blony nie zaczal sie natural¬ ny poród.Zwiazki PGE, PGFa i PGF/? sa uzyteczne w regulacji cyklu reprodukcyjnego u jajeczkujacych samic ssaków, w tym czlowieka i innych zwierzat. W tym celu przykla¬ dowo podaje sie PGF2a systemowo, w dawce w zakresie 0,01 do okolo 20 mg na kg wagi ciala, korzystnie w prze¬ dziale czasowym poczawszy mniej wiecej od jajeczkowa- 12 nia do miesiaczkowania lub bezposrednio przed miesiacz¬ kowaniem. Podobnie, zwiazek PGE podaje sie w ten sam sposób, w dawce 0,01 do okolo 50 mg na kg wagi ciala.Wydalenia embrionu lub plodu dokonuje sie przez po¬ dobne podanie zwiazku w trakcie pierwszej lub drugiej trzeciej czesci trwania ciazy. Tak wiec zwiazki te sa uzy¬ teczne jako czynniki wywolujace poronienie. Sa one rów¬ niez uzyteczne w wywolywaniu miesiaczki w ciagu mniej wiecej pierwszych dwóch tygodni przekroczonego ter¬ minu miesiaczkowania, a wiec jako czynniki antykoncep¬ cyjne.Zwiazki PGE sa niezwykle aktywnymi czynnikami stymulujacymi miesnie gladkie i zwiekszajacymi czynnosc innych znanych stymulatorów miesni, np. czynników oksytoksycznych, jak oksytocyna i rózne alkaloidy spo¬ ryszu, w tym ich pochodne i analogi. Dla tej przyczyny np. PGE2 jest uzyteczny w stosowaniu zamiast lub lacz¬ nie z mniejsza niz zwykla iloscia tych znanych stymula¬ torów miesni gladkich, np. w celu zlagodzenia sympto¬ mów paralizu jelit, powstrzymywania lub zapobiegania krwawieniu z macicy po poronieniu lub porodzie i ulat¬ wienia wydalenia lozyska oraz w trakcie porodu. W tym ostatnim celu zwiazek PGE podaje sie droga wlewu do¬ zylnego natychmiast po poronieniu lub porodzie, w daw¬ ce od okolo 0,01 do okolo 50 mg na kg wagi ciala na mi¬ nute, do uzyskania zadanego efektu. Dalsze dawki wpro¬ wadza sie droga injekcji lub wlewu, dozylnie, podskórnie lub domiesniowo, w trakcie porodu, w ilosci 0,01 do 2 mg na kg wagi ciala dziennie, przy czym wielkosc dawki za¬ lezy od wieku, wagi i stanu pacjenta lub zwierzecia.Nowe PGA, PGE i PGF/? wytwarzane sposobem we¬ dlug wynalazku sa uzyteczne równiez jako bronchdila- tory, w leczeniu dusznicy i przewleklego zapalenia oskrze¬ li. Jako takie dogodnie mozna je podawc przez inhalacje aerozolu, w dawce od okolo 10 //g do okolo 10 mg ml farmakologicznie odpowiedniego nosnika cieklego. W sto¬ sunku do prostaglandyn naturalnych, zwiazki PGA i PGE wytwarzane sposobem wedlug wynalazku maja istotna zalete wywolywania przedluzonego efektu.Zwiazki PGE i PGA sa równiez uzyteczne u ssaków, równiez u czlowieka i pewnych zwierzat uzytecznych, np. psów i swin, w zmniejszaniu i regulacji nadmiernego wydzielania soków zoladkowych, a przez to ograniczania lub zapobiegania powstawaniu wzerów zoladkowych i wrzodów ukladu zoladkowojelitowego oraz w przyspie¬ szaniu leczenia istniejacych wrzodów. W tym celu zwiazki wstrzykuje sie lub wlewa dozylnie, podskórnie lub do¬ miesniowo w dawce od okolo 0,1 do okolo 500 mg na kg wagi ciala na minute lub w sumarycznej dawce dziennej, przez injekcje lub wlew, w zakresie od okolo 0,1 do okolo 20 mg na kg wagi ciala dziennie, przy czym dokladna dawka zalezy od wieku, wagi i stanu pacjenta lub zwie¬ rzecia oraz czestotliwosci i drogi podawania.Zwiazki moga byc równiez uzyteczne w stosowaniu lacznym z róznymi niesterydowymi czynnikami przeciw¬ zapalnymi, jak aspiryna, fenylobutazon, indometacyna i podobne, ograniczajac dobrze znane wrzodotwórcze dzialanie tych czynników.Zwiazki PGE i PGA stymuluja równiez proliferacje i keratynizacje naskórka i w tym kontekscie sa uzyteczne w promotowaniu i przyspieszaniu leczenia skóry uszko¬ dzonej np, przez oparzenie, rany, otarcie lub zabieg chi¬ rurgiczny.Zwiazki PGA sa szczególnie uzyteczne w przyspiesza¬ niu.przyjmowania sie i wzrostu autoprzeszczepów skóry, 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60izlSSl 13 zwlaszcza malych, glebokich (Davies) przeszczepów ma¬ jacych pokryc obszary pozbawione skóry przez rozrost oraz w opóznianiu odrzucania homoprzeszczepów.W tym celu zwiazki korzystnie podaje sie miejscowo w obszarze, w którym pozadany jest wzrost komórkowy i tworzenie sie keratyny, korzystnie w postaci cieczy aero¬ zolowej lub mikronizowanego proszku, jako izotoniczny roztwór wodny w przypadku wilgotnych okladów lub w postaci kremu lub masci, lacznie ze zwyklymi, farma¬ ceutycznie dopuszczalnymi nosnikami. W pewnych przy¬ padkach, gdy nastapila znaczna utrata plynu, jak w przy¬ padku rozleglych oparzen lub straty skóry spowodowanej innymi przyczynami, korzystne jest systemowe podawa¬ nie PGE, np. w drodze injekcji lub wlewu dozylnego, oddzielnego lub lacznie ze zwyklymi wlewami krwi, oso¬ cza lub ich substytutów.Alternatywnymi drogami podawania sa podskórne lub domiesniowe w poblizu punktu, doustne, podjezy- kowe, dopoliczkowe, doodbytniczo lub dopochwowe.Dokladna dawka zalezy od takich czynników, jak droga podawania oraz wiek, waga i stan pacjenta. Przykladem wilgotnego okladu do stosowania miejscowego w przy¬ padku oparzen skóry drugiego i/lub trzeciego stopnia na obszarze 5 do 25 cm2 jest oklad z izotonicznego roz¬ tworu wodnego zawierajacego 1 do 500 mg/ml zwiazku PGA lub zwiazku PGE w stezeniu kilkakrotnie wyzszym.Szczególnie w przypadku stosowania miejscowego, powyzsze prostaglandyny sa uzyteczne w kombinacji z antybiotykami, jak gentamycyna, neomycyna, polimik- syna fi, bacytracyna, spektynomycyna i oksytetracyklina; z innymi czynnikami przeciwbakteryjnymi,jak chlorowo¬ dorek mafenide, sulfadiazyna, chlorek furazoliowy i ni¬ trofurazon; oraz ze stereoidami kortykoidowymi, jak hydrokortizon, prednizolon, metyloprednizolon i fluoro- prednizolon. Powyzsze czynniki stosuje sie w kombinacji w stezeniu takim, jak w przypadku oddzielnego ich sto¬ sowania.Zwiazki PGA i ich pochodne i sole zwiekszaja przeplyw krwi przez nerki u ssaków, przez co zwiekszaja objetosc moczu i zawartosc w nim elektrolitów. Dla tej przyczyny zwiazki PGA sa uzyteczne w przypadkach zaburzen czyn¬ nosci nerek, zwlaszcza w przypadkach znacznego zmniej¬ szenia przeplywu krwi przez nerki, np. w syndromie he- patorena i wczesnego odrzutu przeszczepu nerki.W przypadku nadmiernego lub niewlasciwego wydzie¬ lania antydiuretycznego hormonu ADH wazopresyny, diuretyczne dzialanie powyzszych zwiazków jest nawet wieksze. W stanach anefretycznych szczególnie uzytecz¬ na jest wazopresynowa czynnosc zwiazków.Zwiazki PGE wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku sa uzyteczne równiez jako wazodilatory o dzialaniu miejscowym.Wytwarzane sposobem wedlug wynalazku zwiazki PGEi sa uzyteczne w przypadkach, gdy pozadane jest hamowa¬ nie agregacji plytek, Zmniejszenie adhezywnego charak¬ teru plytek i usuniecie zakrzepów lub zapobiezenie ich tworzeniu u ssaków, w tym czlowieka, królików i szczurów.Przykladowo, powyzsze zwiazki sa uzyteczne w lecze¬ niu i profilaktyce zawalu serca i zakrzepów pooperacyj¬ nych. W tym celu zwiazki podaje sie systemowo, np. dozylnie, podskórnie, domiesniowo i w postaci steryl¬ nych wszczepów o przedluzonym dzialaniu. Dla szyb¬ kiej reakcji, zwlaszcza w sytuacjach wypadkowych, ko¬ rzystne jest podawanie dozylne. Stosuje sie dawki w za¬ kresie od okolo 0,005 do okolo 20 mg na kg wagi ciala 14 dziennie, przy czym dokladna dawka zalezy od wieku, wagi i stanu pacjenta lub zwierzecia oraz czestotliwosci i drogi podawania.Wiadomo, ze inhibitory agregacji plytek moga byc sto- 5 sowane jako leki przeciwzakrzepowe. Hamowanie agre¬ gacji plytek dogodnie mozna mierzyc in vitro obserwu¬ jac zmiany absorbancji i/lub transmisji swiatla w osoczu bogatym w plytki po dodaniu odpowiednich czynników agregacyjnych, takich jak dwufosforan adenozyny, epi- io nefryna, trombina lub kolagen.Alternatywnie, agregacje mozna mierzyc in vitro sto¬ sujac osocze bogate w plytki, otrzymane w róznych prze¬ dzialach czasowych od zwierzat, którym podano inhibi¬ tory droga doustna lub pozajelitowa. 15 Wytwarzane sposobem wedlug wynalazku zwiazki PGE wykazuja zdolnosc inhibitowania agregacji plytek in vi- tro przy badaniu nastepujaca procedura.Bogate w bialko osocze ludzkie inkubuje sie ze zmody¬ fikowanym roztworem Tyrode*a, uzytym w ilosci 40— 20 50% osocza. Badane zwiazki dodaje sie w róznym steze¬ niu i po 5 minutach inkubacji dodaje czynnika agregacyj- nego, jak dwufosforan adenozyny lub kolagen. Wizual¬ nie ocenia sie zmiane absorbancji (transmisji swiatla), oznaczajac symbolem (+) brak inhibitowania, a symbo- 25 lem (—) inhibitowanie. Przyjmuje sie, ze badane zwiaz¬ ki sa czynne, gdy inhibituja agregacje wywolana dwu- fosforanem adenozyny lub kolagenem w stezeniu 0,025 ml/ml lub mniejszym, w ciagu 5—10 minut. Przykladowo, wytwarzany sposobem wedlug wynalazku zwiazek — 1,9- 30 -dwuketo-15-hydroksy-l-hydroksymetylo-13-trans-prosten wykazuje inhibitowanie agregacji plytek wywolane dwu- fosforanem adenozyny lub kolagenem w stezeniu 0,025 mg/ml.Wytwarzane sposobem wedlug wynalazku zwiazki PGE 35 wykazuja równiez czynnosc bronchodilatorowa, w próbie na uspionych psach, sztucznie wentylowanych i podda¬ nych ciaglemu skurczowi oddechowemu wywolanemu pilokarpina.Stosuje sie nierasowe psy obojga plci wazace 5 do 10 kg. 40 Wpierw droga podskórna podaje im sie chlorowodorek morfiny w dawce 1,5 mg/kg. W 1/2 godziny po injekcji morfiny rozpoczyna sie dozylna perfuzje 5% (waga w objetosci) roztworu chloralozy, z taka szybkoscia, ze w ciagu 15 minut podaje sie 60 mg/kg. Po zakonczeniu po- 45 wyzszego, w czasie trwania eksperymentu utrzymuje sie ciagla perfuzje dawki 10 mg/kg/godzina. Oddychanie psów utrzymuje sie w sposób sztuczny, za pomoca pompy Starlinga pracujacej z szybkoscia 20 oddechów na minute.Objetosc dostosowuje sie do wagi zwierzecia. (Kleinman 50 i Radford, J. Appl. PhysioL, 19, 360 (1964). Wszystkie pomiary przeprowadza sie na psach usytuowanych w po¬ zycji lezacej na stole w ksztalcie litery V. Kuraryzacje uzyskuje sie za pomoca chlorku sukcynylocholiny, stosu¬ jac injekcje wyjsciowa 3 mg/kg w ciagu 3 minut, a nastep- 55 nie ciagla perfuzje 0,1 mg/kg/minuta.Skurcz oddechowy wywoluje sie wyjsciowa injekcja 400 meg/kg chlorowodorku pilokarpiny, trwajaca 5 mi¬ nut. Mozna obnizac lub zwiekszac dawke chlorowodorku pilokarpiny w zaleznosci od obserwowanego wplywu na 60 opornosc dróg oddechowych. Obserwuje sie 15 minutowe opóznienie przed rozpoczeciem ciaglej perfuzji chlorowo¬ dorku pilokarpiny w dawce 4 meg/kg/minuta, zachowujac staly skurcz w czasie próby.Do górnej czesci tchawicy wprowadza sie i umocowuje 65 w niej, po tracheotomii, metalowa sonde. Dwie zyly glo-121 581 15 wowe i dwie zyly udowe kateteryzuje sie dla injekcji róz¬ nych czynników. Tetnice udowa kateteryzuje sie do po¬ miaru systemowego cisnienia krwi. Do dolnej trzeciej czesci przelyku wprowadza sie balon przelykowy (11 cmx 2,5 cm), dla pomiaru cisnienia wewnatrzpiersiowego.Pomiaru przeplywu powietrza dokonuje sie za pomoca pneumotachografu Fleisha przylaczonego do rurki tcha- wiczej.Cisnienie plucne mierzy sie jak nastepuje: sonde tcha- wicza wyposaza sie W osiowa rurke z nierdzewnej stali (1,5 mm), która zamyka sie w dalszym koncu i wystawia 2,5 cm poza koniec sondy. W tym segmencie wywierca sie trzy otwory o srednicy 1 mm. Rurke, która sluzy do po¬ miaru cisnienia w tchawicy, przylacza sie do jednej z dwóch komór przekaznika róznicowego Sanborn 267 B/C. Dru¬ ga komore laczy sie z balonem przelykowym, za pomoca polietylenowego kateteru o takiej samej dlugosci i charak¬ terystyce jak balonu.Przeplyw powietrza mierzy sie z pneumotachografu Fleisha za pomoca przekaznika róznicowego Sanborn 270.Objetosc oddechu otrzymuje sie przez elektroniczna integracje sygnalu przeplywu, stosujac integrator R.C.Systemowe i plucne cisnienie krwi mierzy sie za pomoca przekaznika cisnienia Sanborn 267 B/C lub 1280B.Z przewodu 2 odbiera sie elektrokardiogram. Sluzy on do sledzenia szybkosci pracy serca.Wszystkie powyzsze parametry rejestruje sie na przy¬ rzadzie samopiszacym Sanborn. Cisnienie plucne i obje¬ tosc oddechu obserwuje sie jako prostopadle wspólrzedne na oscyloskopie.Opornosc dróg oddechowych, mierzona w cm wody/ /litr/sekunde mierzy sie odejmujac od elektrycznego rów¬ nowaznika cisnienia plucnego napiecie proporcjonalne do przeplywu, tak, by zsynchronizowac na oscyloskopie sygnaly cisnienia i objetosci (Mead i Whittenberger, J. Appl. Physiol., 5, 779 (1953)).Wartosc elastancji plucnej, wyrazona w cm wody/litr, otrzymuje sie na tej samej zasadzie, tj. odjecia elektrycz¬ nego sygnalu proporcjonalnego do objetosci od sygnalu cisnienia plucnego, W celu optymalizacji petli cisnienie- przeplyw na oscyloskopie.Szczególy metody opisuja Lulling i inni (Med. Phar- macol. Exp., 16, 481 (1967)).Operacje obliczeniowe przeprowadza sie za pomoca kom¬ putera analogowego, który umozliwia bezposredni odczyt, cykl po cyklu, wartosci oporu i elastancji.Badane zwiazki podaje sie w aerozolu. Mikronebulizator respiratora Bird Mark 7 umieszcza sie na metalowej son¬ dzie bezposrednio po pneumotachografie. Wytrysk ba¬ danego zwiazku w aerozolu jest napedzany cisnieniem okolo 2000 hPa i wprowadzany do mikronebulizatora jedynie w trakcie jednego cyklu inspiracji. Mikronebuli¬ zator jest umieszczony na rurze oddechowej jedynie w czasie wytrysku. Wazenie przeprowadza sie bezposred¬ nio przed i bezposrednio po wytrysku, dla okreslenia ilosci podanego Zwiazku. % inhibitowania skurczu wywolanego pilokarpina dla jednego ze zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku jest przedstawiony w tablicy A. Kazdemu psu podaje sie okolo 50 mg roztworu.Czynnosc bronchodilatorowa niektórych sposród wy¬ twarzanych sposobem wedlug wynalazku zwiazków PGE okresla sie na swinkach morskich wobec skurczu oskrze¬ lowego wywolanego dozylna injekcja 5-hydroksytrypta- miny, histaminy lub acetylocholiny, procedura Konzetta 16 (patrz J. Lulling, P. Leivens, F. El Sayed i J. Prignot, Arzneimittel-Forschung, 18, 995 (1968)).TaVlica A 5 Czynnosc bronchodilatorowa (próba pilokarpinowa) % inhibitowania skurczu l,9-dwuketo-lla,16- dwuhydroksy-16 me- tylo-1-hydroksymety- | Io-13-trans-prosten Dawka mg/ml 3,2 % inhibitowania pilokarpinowego skurczu w funkcji czasu po podaniu leku 5 mi¬ nut 90 30 mi¬ nut 70 60 mi¬ nut 45 Protokól oceny gastrycznych czynników przeciw* wydzielniczych. 25 A. Model: Stosuje sie nie usypiane nierasowe psy wagi 10—15 kg. Zwierzeta maja chirurgicznie sporzadzony, odnerwiony worek (Heidenhain), grawitacyjnie dreno¬ wany przez tytanowa sonde. Zwierzeta sa trenowane do spokojnego stania w odruchu Pawlowa. Wydzielanie soku 30 zoladkowego stymuluje sie najnizsza dawka dajaca stale wydzielanie (25—40% maksymalnego), za pomoca kwas¬ nego fosforanu histaminy 30—50 ^g/kg/godzina. Przy takiej stymulacji stala wydajnosc wydzielania soku zo¬ ladkowego mozna utrzymywac w ciagu co najmniej 3 go- 35 dzin.W trakcie badania wydzielania sok zoladkowy zbiera sie w sposób ciagly, dzielac go na partie zbierane w 15 minu¬ towych odcinkach czasu. Oznacza sie objetosc, pH i mia- reczkowalna kwasowosc. Kwas oznacza sie przez miarecz¬ ko kowanie próbki soku 0,1 N NaOH do pH 0,7, za pomoca automatycznego aparatu do miareczkowania.Zwiazki podaje sie na tlo submaksymalnej stymulacji wydzielania soku zoladkowego, a wyniki porównuje z kon¬ trolnymi badaniami wydzielania bez uzycia zwiazku. 45 W zaleznosci od czasu utrzymywania sie czynnosci da¬ nego zwiazku, mozna uzyc jednego testu zwiazek-wydzie¬ lanie jako swej wlasnej kontroli. Zwiazek podaje sie droga doustna do zoladka glównego. Jest to latwy sposób poda¬ wania i nie przeszkadza w pobieraniu soku zoladkowego 50 z worka.Przykladowo, jeden ze zwiazków wytwarzanych sposo¬ bem wedlug wynalazku, l,9-dwuketo-lla,16-dwuhydroksy- -16-metylo-l-hydroksymetylo-5-cis,13-trans-prostadienprzy wprowadzaniu do zoladka jednego z psów w dawce 100 mg/kg daje wyniki przedstawione w tablicy B. Przedsta¬ wione w tej tablicy dane sa wartosciami przecietnymi z czterech prób przeprowadzanych na jednym psie.Wydzielanie soku zoladkowego z przetoki u psa. 6o Trzem nierasowym psom (20—32 kg) chirurgicznie wpro¬ wadzono sondy z nierdzewnej stali do najbardziej zalez¬ nej czesci zoladka brzusznego 1 przedluzono na zewnatrz poprzez brzuch, w celu zbierania wydzieliny zoladkowej.Psy byry wytrenowane do spokojnego stania w odruchu 65 Pawlowa i w czasie badan byly przytomne.121581 17 18 Tablica B Objetosc i miareczkowalna aktywnosc soku zoladkowego po podaniu l,9-dWiiketo-lla,16-dwuhycroksy-16-metylo- l-hydroksymetylo-5-cis,13-trans-prostadienu (100 mg/kg) | Czas po podaniu, minut objetosc (ml) 1 kwas (mcg/15 min) ,*i ii.ii i mi na— t i -¦¦¦ . ii i - ¦¦ » ¦ i 0 3,4 0,43 15 2,6 0,35 30 1,5 0,22 45 1,3 0,20 60 0,7 0,09 75 0,9 0,13 90 1,5 0,21 105 1,9 0,27 120 2,7 0,40 TablicaC 10 Wplyw 1,9-dwuketo-l 1a,16-dwuhydroksy-16-metylo--l- hydrolaymetylo-13-trans-prostenu 1 1,9-dwuketo-lla,16- -dwuhydroksy-16-metylo-l-hydroksymetylo-5-cis-13-trans- -prostadienu na wydzielanie soków zoladkowych1 u psa zprzetoki i* 20 Zabieg | kontrola zwiazek A zwiazek B Dawka 0 I.G.) — 10 10 nb 20 6 6 Suma wydzielin w ciagu dwóch godzin6 | objetosc (ml) 130±11 59±19 (p<0,01) 76±16 (P<0,05) kwas (mEq H+) 17^±1*6 1 ^±2,8 (p<0,005) 7,5±2,1 (p<0,005) | * Po 26 godzinach poszczenia stymulowano submaksy- malnie wydzielanie soku zoladkowego, poczawszy 45 mi¬ nut po zabiegu, stosujac staly dozylny wlew kwasnego fosforanu histaminy (40 g/kg/godzina). b Kazdy z trzech psów traktowano 6 do 7 razy nosni¬ kiem (kontrola) i 1 do 3 razy kazdym ze zwiazków; n jest liczba eksperymentów prowadzonych w kazdym zabiegu. c Sumaryczne wydzielanie od 45—120 minut po do- zoladkowym (LG.) podaniu zwiazku lub nosnika. Sredni efekt zabiegu porównywano z kontrola za pomoca testu t Studenta. Zwiazkiem A jest 1,9-dwuketo-lla,16-dwuhy- droksy-16-metylo-l-hydroksymetylo-13-trans-prosten, a zwiazkiem B 1,9-dwuketo-lla,16-dwuhydroksy-16-metylo- -l-hydroksymetylo-5-cis-13-trans-prostadien.Wrzody stresowe wywolane ograniczeniem swo¬ body ruchów i zanurzeniem a szczura (Wilson).A. Wywolanie wrzodów. Samce szczura rasy „Sprague- -Dawley" (Locke-Erickson Laboratories, Maywood, Illi¬ nois) o wadze 150 do 200 g przed rozpoczeciem próby glodzono w ciagu 16 do 19 godzin, dajac im wode do picia.O czasie 0 doustnie podano szczurom zwiazek lub nos¬ nik (okolo 0,5 ml), po czym wprowadzono do ogranicza¬ jacych swobode ruchów klatek typu Bollmana. W 5 mi¬ nut po podaniu zwiazku zwierzeta zanurzono (ogonem ku dolowi) do „poziomu ramion" w kapieli wodnej o 22 °C, na 100 minut. Po zakonczeniu tego okresu zwierzeta de- kapitowano i wycieto z nich zoladki z 5 mm odcinkami przelyku i dwunastnicy.Tepo zakonczonymi nozycami zoladek otwierano wzdluz wiekszej krzywizny, poczynajac od czubka poprzez gru¬ czolowa sluzówke do odzwiernika i otwierajac odcinek dwunastnicy wzdluz jej amensenterycznej krawedzi. Za¬ wartosc zoladka wyplukano solanka o temperaturze po¬ kojowej i delikatnie osuszano zoladek gaza lub bibula.Tak spreparowany zoladek rozposcierano, bloniasta po¬ wierzchnia ku górze, na kartonie lub podobnym materia¬ le o wymiarach 3 x 5 cm. 30 35 40 45 50 55 60 B. Ocena wzerów. Za pomoca oswietlonego szkla po¬ wiekszajacego wzery przeliczono i oszacowano metoda opisana przez G. Osterloha i innych, Arzneimittel-For- schung, 16 (8a):901910, sierpien 1966. Wartosci liczbowe wzerów poszczególnych typów sa podane w tablicy I, stanowiacej nudyfikacje publikowanej.TablicaI 25 | Typ wzeru brak wzeru rumien krwawienie wybroczynowe erozja - wrzód punktowy maly wrzód (0,5—1 mm) sredni wrzód (1—3 mm) duzy wrzód (3mm) perforacja Ocena ] 0 1 2 3 4 5 6 7 8 | Czesto obserwuje sie bardzo duze (powierzchniowo) wzery. Takie wzery przelicza sie na równowazne (po¬ wierzchnia) wzeryo srednicy3 mm,a wynik mnozy przez 7.Przykladowo, wzer o powierzchni 9x4*=*36 mm2 jest równowazny 5 wzerom o srednicy 3 mm2, czyli o powierz¬ chni 7,1 mm2.Tablica C Wplyw prostaglandyn na wywolane stresem (zanurzeniem) wrzody u szczura Zwiazek kontrola A* B* Dawka (mg/ka, doustnie) | — 500 200 500 200 80 16 3 Ocena wrzodów (przecietna ±SEM (n)) 40±5 (27) 2±1 (10) 6±3 (5) 7±2 (6) 13±7 (13) 7±6 (7) 6±4 (6) 15±11 (6) % ogranicze¬ nia 95 (p<0,001) 85 (p<0,01) 82 (p<0,01) 67 (p<0,005) 82 (p<0,005) 85 (p<0,005) 62 (p<0,05) | 65 A*=1,9-dwuketo-l 1a,16-dwuhydroksy-16-metylo-l-hy- droksymetylo-5-cis,13-trans-prostadien B*=l,9-dwuketo-lla,16-dwuhydróksy-16-metylo-l-hy- droksymetylo-13-trans-prosten Wrzody wywolane indometacyna a szczura. Samce szczurów rasy Wistar (Royal Hart, New Hampton, N.Y.) o wadze 190—210 g rozdziela sie miedzy kontrole i grupy poddawane zabiegowi (5 szczurów w grupie) i trzyma po jednym w klatce. W ciagu 52 godzin okresu badawczego szczury maja swobodny dostep do pozywienia i wody pit¬ nej w ciagu pierwszych 33 godzin, a nastepnie odbiera sie im pozywienie przez noc przed usmierceniem. Indometa- cyne zawiesza sie (4 mg ml) w 1,5% roztworze skrobi121581 19 20 Tablica E Wplyw l,9-dwuketo-lla,16-dwuhydroksy-16-metylo-l-hy-droksymetylo-13-trans-prostenu (zwiazek B) na wywolane indometacyna wrzody u szczura | Zabiega Indometacyna (mg/kg, podskórnie) 1 10 1 10 1 10 10 | — Zwiazek B (mg/kg, doustnie) - — 0,5 0,1 0,02 — n 10 10 10 8 10 Wrzód zoladkowy | Wrzód jelitowy | Hematokryt | ocena | (przecietna ±S.E.M.) 2,9±0,2 2,1 ±0,4 l,7±0,3b l,9±0,4b 0,3±0,2* (przecietna ±S.E.M.) 3,7±0,2 2,0±0,4b 2,7±0,2b 3,5 ±0,2 Ob (przecietna ±S.E.M.) 33,1±2,1 | 40,0±l,4b 41,l±2,4b 35,6±1,9 48,0±0,6b | w buforze fosforanowym (SPBS). l,9-dwuketo-lla,16- -dwuhydroksy-16-metylo-l-hydroksymetylo-13-trans-pros- ten rozpuszcza sie, do stezenia 10 mg ml, w etanolu, a nas¬ tepnie rozciencza sie do 0,1 mg/ml lub nizszego w SPBS.Zawiesine indometacyny wstrzykuje sie podskórnie (10 mg/kg), a zawiesine prostaglandyny podaje w piciu (0,5 mg/ /kg lub mniej) dnia 0 i 1. Drugiego dnia szczury otrzymuja tylko jedna dawke prostaglandyny i indometacyny, a 6 go¬ dzin pózniej sa usmiercane chloroformem. Wycina sie zoladki, otwiera wzdluz wiekszej krzywizny i krótko plu¬ cze woda wodociagowa. Nastepnie rozposciera sie je, blona ku górze, na jednorodnej wielkosci korka (srednicy 6,3 cm) indywidualnie numerowanych na odwrotnej stronie, Nu¬ mer identyfikacyjny zoladka jest nieznany badajacemu.Zoladki ocenia sie losowo wedlug nastepujacej skali: 0 — normalny 1 — krwawienie wybroczynowe lub wrzód punktowy 2 — jeden lub dwa male wrzody lub erozje krwawiace 3 — liczne obszary krwawiacych erozji lub wrzodów, kilka duzych 4 — duze obszary krwawiacych erozji lub liczne wrzo¬ dy, glównie duze Równiez jelita usuwa sie i bada na obecnosc wrzodów, które ocenia sie wedlug nastepujacej skali: 0 — normalne 1 — cienka blona, krwawienie wybroczynowe 2 — „wybrzuszenia*' przy nadmuchiwaniu jelit po¬ wietrzem 3 — nieliczne wrzody. Jelito bardziej kruche niznormal¬ ne, przy usuwaniu rozdziera sie wzdluz linii krez¬ kowej 4 — liczne duze wzery perforacyjne. Adhezje. Jelito krwawiace i bardzo kruche. Latwo rozdziera sie i nie moze byc usuniete nie uszkodzone. Ocena bez usuwania a B.I.D. dnia 0 i 1 i jednokrotnie dnia 2, 6 godzin przed usmierceniem do oceny b znaczaco rózne od zabiegu z uzyciem jedynie indome¬ tacyny przy p <0,05 Wynalazek jest ilustrowany ponizszymi przykladami.Przyklad I. Wytwarzanie 4-metylo-4-hydroksy- oktynu-1.Do otrzymywanej we wrzeniu pod chlodnica zwrotna zawiesiny amalgamatu, sporzadzonego z 6,2 g magnezu i 50 mg chlorku rteciowego, w 60 ml eteru, dodaje sie, przy mieszaniu, roztwór mieszaniny 26,0 g heksanonu-2 i 29,8 g bromku propargilu w 65 ml eteru, w ciagu 60 minut. Reak¬ cje we wrzeniu pod chlodnica zwrotna prowadzi sie w ciagu dalszych 30 minut, po czym mieszanine oziebia sie i zadaje 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 35 ml nasyconego roztworu chlorku amonu. Mieszanine rozciencza sie eterem i saczy przez Celite. Przesacz przemy¬ wa sie solanka, suszy nad weglanem potasu i odparowuje.Pozostalosc przedestylowuje sie, otrzymujac zwiazek ty¬ tulowy.Przyklad II. Wytwarzanie4-metylo-4-trójmetylosili- loksyoktynu-1.Doroztworu 24,0 g 4-metylo-4-hydroksyoktynu-l i33,3 g imidazolu w 130 ml dwumetyloformamidu dodaje sie w 5°C, przy mieszaniu, 24 ml chlorotrójmetylosilanu, w ciagu 5 minut. Roztwór miesza sie w ciagu 17 minut w temperaturze pokojowej, a nastepnie poddaje rozdzialo¬ wi miedzy 250 ml wody z lodem i 600 ml heksanu. Faze heksanowa oddziela sie i przemywa kolejno woda i solanka.Roztwór suszy sie nad siarczanem magnezu i odparowuje, otrzymujac ciecz.Przyklad III. Wytwarzanie 4-metylo-4-trójmety- losililoksy-1-(trój-n-butylo-stannylo)-trans-oktenu-l.Utrzymywana pod azotem mieszanine 20,0 g 4-metylo- -4-trójmetylosililoksyoktynu-l, 28 ml wodorku trój-n- -butylocyny i 50 mgazobisizobutyronitrylu doprowadza sie, przy mieszaniu, do 85°C. Po ustaniu reakcji egzotermicznej mieszanine w ciagu godziny utrzymuje sie w 130°C, a wytworzony produkt wydziela z mieszaniny reakcyjnej.P r z y k l a d IV. Wytwarzanie 1-(1-metoksy-l-mety- loetoksy)-8-(3- (l-metoksy-l-metyloetoksy)-5-keto-l-cyklo- penten-l-ylooktanonu-2.Do roztworu31,2 g (130 mmoli) 1-hydroksy-8- (3-hydrok- sy-5-keto-l-cyklopenten-l-ylo)oktanonu-2 w 190 ml suszo¬ nego nadsitamimolekularnymi CH2C12 dodaje sie, przy mie¬ szaniu, 47 ml 2-metoksy-propenu (Eastman), a nastepnie 0,1 ml kwasu dwuchlorooctowego. Nastepuje lagodnie eguotermiczna reakcja. Przez chlodzenie w lazni wodnej utrzymuje sie mieszanine w 25 °C. Po uplywie 30 minut chromatografia cienkowarstwowa (octan etylu, 2,4-DNP) nie wykazuje materialu wyjsciowego, natomiast male pla¬ myprzyRf=0,5 i 0,6 i duza plame przy Rf=0,78. Po uply¬ wie godziny (sumarycznie) dodaje sie dalsza porcje 0,1 ml kwasu dwuchlorooctowego. Po czasie reakcji, suma-' rycznym, 2 godziny roztwór rozciencza sie 650 ml heksa¬ nu. Roztwór przemywa sie 50 ml nasyconego roztworu NaHCOa i solanka, suszy (K2C09, MgSOO i dodaje 0,05 ml pirydyny. Odpedza sie rozpuszczalniki, otrzymu¬ jac 48,4 g produktu (97%).Analiza. Obliczono dla OiHaeO*: C 65,50, H 9,44; zna¬ leziono: C #,35, H 9,45.PMR: S (CDCU): 7,06 (m, 1H, enon), 4,92 (m, 1H, CHO), 4,00 (s, 2H, CH2O), 3,22 (s, 3H, OCH3), 3,18 (s,121 581 21 3H, OCH*), 2,62, 2,40, 2,16 (multiplety, 6H, CH2), 1,36 (m, 20H, CH2 i CH3).Przyklad V. Wytwarzanie octanu trójmetylosililo- -2-trójmetylosililoksylu.Do roztworu 15 g (0,197 mola) kwasu glikolowego w 50 ml suchej pirydyny wlewa sie 32,3 g (0,2 mola) 1,1,1, 3,3,3-szesciometylodwusilazanu. Calosc miesza sie w ciagu 15 minut, po czym dodaje 10,86 g (0,1 mola)chlorku trójme- tylosililu. Mieszanie kontynuuje sie w ciagu godziny i od¬ sacza bialej barwy material i przemywa go eterem nafto¬ wym. Przesacz i popluczyny odparowuje sie pod zmniej¬ szonym cisnieniem w 30°C. Pozostalosc przedestylowuje sie (85—86°, 15 minut), otrzymujac 38 g zwiazku tytu¬ lowego.Przyklad VI. Wytwarzanie tris-trójmetylosililok- syetylenu.Do roztworu 50,98 g (0,316 mola) 1,1,1,3,3,3-szescio- metylodwusilazanu w 250 ml czterowodorofuranu wkrap- la sie w 0°C, pod argonem, przy mieszaniu, 133,3 ml (0,32 mola) 2,4 M n-butylolitu w heksanie. Po zakoncze¬ niu dodawania w ciagu 30 minut utrzymuje sie roztwór w 45 °C. Z kolei roztwór oziebia sie do—68°C i wkrapla 58,7 g octanu trójmetylosililo-2-trójmetylosililoksylu (przy¬ klad V). Calosc miesza sie w ciagu 30 minut, po czym w ciagu 10 minut dodaje 43,2 g (0,4 mola) chlorku trój- metylosililu. W ciagu 30 minut doprowadza sie roztwór do temperatury pokojowej. Pod zmniejszonym cisnieniem odpedza sie rozpuszczalnik, a pozostalosc miesza z równa objetoscia eteru naftowego i odsacza zawieszony chlorek litu. Odpedza sie rozpuszczalnik, a pozostalosc przedes¬ tylowuje (70—75 °C, 1,4 minuty), otrzymujac 64,65 g zwiazku tytulowego.Przyklad VII. Wytwarzanie 2-(6-(chloroformylo) heksylo)-cyklopenten-2-onu-l.Do zawiesiny 1,94 g (0,08 mola) wodorku sodu w 100 ml czterowodorofuranu wkrapla sie pod argonem, przy mie¬ szaniu, roztwór 17 g (0,08 mola) 2- (6-karboksyheksylo)- -cyklopenten-2-onu-l w 160 ml czterowodorofuranu.Po zakonczeniu dodawania calosc miesza sie w ciagu go¬ dziny i 15 minut. Mieszanine oziebia sie do 0°C i dodaje 13 ml chlorku oksalilu. Mieszanie kontynuuje sie w 0°C w ciagu 30 minut i w temperaturze pokojowej w ciagu 30 minut. Roztwór rozciencza sie 500 ml eteru i saczy przez Celite. Z przesaczu odpedza sie rozpuszczalnik, a pozostalosc dwukrotnie ekstrahuje goracym heksanem.Odpedza sie heksan, otrzymujac 16,0 g zwiazku tytulo¬ wego.Przyklad VIII. Wytwarzanie 2- (8-hydroksy-7- -keto-oktylo)cyklopenten-2-onu-1. 6,3 g 2- (6- (chloroformylo)heksylo (cyklopenten-2-onu-l (przyklad VII) i 16 g tris-trójmetylosililoksyetylenu (przy¬ klad VI) miesza sie w ciagu godziny pod argonem, w 90 do 100 °C. Do mieszaniny dodaje sie 25 ml dioksanu i 10 ml 0,6 N kwasu solnego. Mieszanine ogrzewa sie w 80 °C w ciagu 30 minut, po czym wylewa do solanki i ek¬ strahuje eterem. Eterowy roztwór przemywa sie nasy¬ conym roztworem wodoroweglanu sodu i suszy nad siar¬ czanem magnezu. Odpedza sie rozpuszczalnik, a pozosta¬ losc poddaje chromatografii na suchej kolumnie z zelem krzemionkowym, eluujac eterem zawierajacym 2% kwasu octowego. Otrzymuje sie 1,7 g zwiazku tytulowego (Rf= =0,45).Przyklad IX. Wytwarzanie l,9-dwuketo-lla,16- -dwuhydroksy-16-metylo-l-hydroksymetylo-13-trans-pros- tenu. 22 A. Do mieszanego roztworu 75,5 g E-1-trój-n-butylcstan- nylo-4-metylo-4-trójmetylosililoksyoktenu-l (sumarycznie 150 mmoli, w tym 120 mmoli izomeru trans, wedlug oce¬ ny z CMR) w 120 ml THF o poczatkowej temperaturze 5 —78 °C dodano 60 ml 2,0 M n-butylolitu w heksanie, w ciagu 5 minut, utrzymujac temperature ponizej —60°C.Jasnozóltej barwy roztwór doprowadzono w ciagu 10 mi¬ nut do —40°C i utrzymywano w tej temperaturze w cia¬ gu 2 godzin. Roztwór ponownie oziebiono do —78°C, do 10 uzycia wedlug C.B. Do dobrze mieszanej próbki 17,25 g (132 mmoli) pentynku miedzi dodano 48 ml (okolo 43,1 g lub 264 mmo¬ li) swiezo przedestylowanego szesciometylotrójamidu kwa¬ su fosforowego. Po uplywie 20 minut dodano 300 ml ete- 15 ru. Otrzymany klarowny, jasnozóltej barwy roztwór w ciagu 60 minut oziebiono do —78°C.C. Do sporzadzonego w A roztworu winylolitu o po¬ czatkowej temperaturze —78°C dodano oziebionego roz¬ tworu sporzadzonego w B. Dodanie przeprowadzono tech- 20 nika igly z podwójnym czubkiem, w ciagu 10 minut, u- trzymujac temperature ponizej —65°C. Otrzymany jas¬ nozóltej barwy roztwór mieszano w ciagu 60 minut w —78°C.D. Do roztworu sporzadzonego w C, o poczatkowej 22 temperaturze —78°C dodano w ciagu 10 minut, przy mie¬ szaniu, roztwór 23,07 g (60,0 mmoli) 1-(1-metoksy-l-me- tyloetoksy)-8- (3- (l-metoksy-l-metyloetoksy)-5-keto-l-cy- klopenten-l-ylo)oktanonu-2 w 50 ml eteru, utrzymujac temperature ponizej —65°C. Strzykawke i ampulke prze- 30 myto 10 ml eteru. Po uplywie 5 minut, w ciagu 10 minut jasnozóltej barwy roztwór podgrzano do —40°C. W —40°C roztwór mieszano w ciagu 1,5 godziny, w ciagu dalszych 30 minut doprowadzono do —20 °C i ponownie oziebio¬ no do —78°C. Reakcje przerwano dodaniem roztworu 35 14,4 ml (okolo 240 mmoli) lodowatego kwasu octowego w 100 ml eteru. Wytworzony osad w tej skali dal sie mie¬ szac mieszadlem magnetycznym.E. Powyzsza mieszanine przeniesiono, za pomoca plu¬ kania 750 ml eteru, do mieszanej, oziebionej lodem mie- 40 szaniny 480 ml 0,1 N HC1, i 240 ml nasyconego roztworu NH4CI. Calosc energicznie mieszano w ciagu 5 minut 0—5°C. Oddzielono faze wodna i ekstrahowano ja 350 ml eteru. Polaczone fazy organiczne przemyto kolejno 2x 240 ml oziebionego lodem 0,1 N HC1, 240 ml w polowie 45 nasyconej solanki, 240 ml mieszaniny 1:1 nasycona so¬ lanka — nasycony roztwór NaHCOs, 240 ml w polowie na¬ syconej solanki i 3x240 ml nasyconej solanki. Roztwór wysuszono nad MgS04, przesaczono przez mala ilosc Celite i odparowano pod zmniejszonym cisnieniem w okolo 30°C, 50 otrzymujac 108 g ruchliwej cieczy barwy jasnozóltej.F. Materialy otrzymane wedlug E na skale 60 mmoli (108 g) i 57,7 moli (103 g) polaczono. Powyzszy material (211 g) zadano roztworem sporzadzonym z 940 ml lodo¬ watego kwasu octowego, 470 ml THF i 235 ml wody. 55 Otrzymany roztwór mieszano w 40—43°C w ciagu 60 minut. Pewna ilosc (n-Bu)4Sn nie rozpuscila sie. Miesza¬ nine rozcienczono 600 ml toluenu. Nastepnie w wyparce obrotowej odpedzono, wokolo 30°C, 600 ml destylatu.Kolbe zawierajaca roztwór poddano warunkom standar- 60 dowej destylacji prózniowej (odbieralnik chlodzony miesza¬ nina suchy lód-aceton). Roztwór rozcienczono 600 ml toluenu. Nastepnie odebrano 600 ml destylatu (oba w okolo 30°C, 0,13 -10-i kPa). Roztwór rozcienczono 600 ml toluenu, po czym odparowano do okolo 1000 ml, roz- 65 cienczono 600 ml toluenu i odparowano do okolo 500 ml121 581 23 i rozcienczono 300 ml toluenu (lacznie uzyto 2700 ml toluenu). Koncowy roztwór odparowano, otrzymujac 194 g mieszaniny bezbarwnego (n-Bu)4Sn i oleju barwy ciemnobursztynowej.G. Material z F umieszczono, za pomoca wielokrotnego plukania heksanem, na wierzchu szklanej kolumny zawie¬ rajacej 385 g zelu krzemionkowego Mallinckrcdt (reje¬ strowana marka handlowa) Silic Ar CC-7. Kolumna miala wymiary 5,8x30 cm. Kolumne przemyto 2500 ml hek¬ sanu, usuwajac zwiazki cyny. Z kolei kolumne przemyto 4000 ml octanu etylu, starannie splukujac calosc nieroz¬ puszczalnego w heksanie materialu z kolby i boków ko¬ lumn na wierzch zelu krzemionkowego. Pierwsze 3250 ml eluatu octanu etylu dalo 77,4 g bursztynowej barwy oleju, po odparowaniu. Ostatnie 750 ml eluatu dalo 0,1 g bur¬ sztynowej barwy oleju (sumarycznie 77,5 g).H. Chromatografia. Do kolumny o srednicy 5,4 cm na¬ pelnionej mieszanina heptan-octan etylu (2:1) wprowa¬ dzono 970 g zelu krzemionkowego Mallinckrodt SilicAr CC-7. Kolumne pozostawiono w spoczynku w ciagu nocy.Wymiary warstwy zelu: 5,4x98 cm. Tej kolumny uzyto do oczyszczenia wiekszosci materialu z G (71,0 g).Oczyszczany material rozpuszczono w 250 ml miesza¬ niny heptan-octan etylu (2:1) i 50 ml octanu etylu (ko¬ niecznego do przeprowadzenia materialu w roztwór).Roztwór rozwijano na wyzej opisanej kolumnie. Elucje prowadzono pod malym nadcisnieniem azotu, z szybkos¬ cia przeplywu okolo 3—4 litrów na godzine.Wyplywajace z kolumny frakcje badano chromatogra¬ fia cienkowarstwowa w ukladzie 20:1 EtOAc-MeOH. Plyty wywolywano przez natryskiwanie wpierw roztworem 2,4-DNP, a nastepnie octanem miedziowym i wypalanie.Kolumne eluowano gradientem heptan-octan etylu wedlug nastepujacego programu (tablica II). 24 Tablica n 10 15 20 25 30 35 Partia 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Objetosc Oitrów) 7 7 i 12 2 . 2 4 2 2 6 12.Stosunek rozpuszczal¬ ników 2:1 heptan-EtOAc 5:3 heptan-EtOAc 3:2heptan-EtOAc 4:3 bpetan-EtOAc 10:9 heptan-EtOAc l:lheptan-EtOAc 3:2 EtOAc-heptan 2:1 EtOAc-heptan 3:1 EtOAc-heptan 3:1 EtOAc-heptan Zebrane frakcje o odpowiedniej wielkosci (okolo 1500— 2000 ml) laczono wedlug wyników chromatografii cienko¬ warstwowej, jak wyzej. Produkt zostal wyplukany z ko¬ lumny z partiami rozpuszczalnika 6—10; uzyskano 16,9 g produktu.Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania pochodnych prostaglandyny o wzo rze 1, w którym Q oznacza grupe -(CH2)f-, gdzie f ozna¬ cza liczbe calkowita 5 do 7, a Ru oznacza grupe alkilowa o 3 do 7 atomach wegla, znamienny tym, ze na zwiazek o wzorze 2, w którym Q ma wyzej podane znaczenie, R oznacza atom wodoru lub zablokowana grupe tlenowa, a P oznacza ochroniona grupe wodorotlenowa, dziala sie zwiazkiem litoWo-miedziowym o wzorze 3, 4 lub 5, w których to wzorach R'2 oznacza grupe o wzorze 6, gdzie P i Rn maja wyzej podane znaczenia, otrzymujac racemicz- ny lub optycznie czynny zwiazek o wzorze 7, w którym R, Q, P i Rn maja wyzej podane znaczenia, z którego od- szczepia sie grupy ochronne.121 581 O HO 1 -0-CO-CH2OHCH3 J L-CH=CH -ChU-C — Rr l OH liCu / :c=c; H H R2 J2 WZÓR WZÓR k O ,.0-CO-CH2-P R' WZÓR 2 H R 2 1 cj-i^CrC-eu-c = c 77 © H Li © / SCu-C-C / N H WZÓR 5 CH3 - Oh-C-Ri H R' 12~ WZOR 3 WZÓR 6121 581 O O o II o u Z-C-OH R 0 U Z-C-OH X 2 1 Q-CO-CH2-P CH3 Qf fj f—L CH=CH - CH2 C- Rfl HO" HO P WZÓR 70 WZÓR 71 WZÓR 7 COOH CH3 H-C* R R Ó O O WZÓR 58 H""C"*"CHpCH — Cru o N || Z-C-OH J.i— ,1 HO WZÓR 72 o o / O X/OSi^R Iz-C02CH3 WZÓR 59 WZÓR 73121 581 0 .Z-C02CH3 tt HO O WZÓR 74 OE O |-C-Z-C02CH3 £^pZ-C02CH3 ho" o ho"' WZÓR 75 WZÓR 76 o \ .Z-C-Rr & WZÓR 86 O^p WZÓR t& |_| Cl-U CHo CH-, COOH Ml "^CH^ ^CH^i ^CH2' CH: Wv /CHP\ ^CH9\ /CH9\ n3 V|XH2 CH2 2 CH2 2 CH2 H ^-5 WZÓR 87121 581 O o R- Z-C02H //' ^ " " R3 O Z-C-CH90H WZÓR 9 WZÓR 8 O SCHEMAT 1 O Z-C02H (DNaH.THF lf (2) C02C12 Z-CÓCl WZÓR 10 XH2N2 WZÓR Il- H OTMS W TMSC/^OTMS OTMS WZÓR 15 WZÓR 14 OTMS C02TMS WZÓR 13 SCHEMAT 2 (1) 1121 581 WZÓR 13 OH OH, H+ 9 oHo -C-CH2OH WZÓR 16 TMSCl, imidazol DMF O of"Y) Z-C-CH2OTMS WZÓR 17 OCH^ k CH3 WZÓR 18 CH30 OCH3 CH3 CH3 WZÓR 19 O CH3CH3 9 9 Z-fc-CHo 0CH3 WZOR 20 SCHEMAT 2 (2) O Z-COoH "l~ '" ^' 'miclazol DMF HO . WZOR 21 CH3C02H,THF,H20 O + SiO WZOR 22 Z-CC^Si-l- \ CICOCOCL *¦ . ! Z-C02H U (UNaH.THF O Z-COCL +SiÓ O O II ¦ Z-CCHN2 f WZOR 25 -}SiO" (2)C02CL2 lSiO"/ WZOR 24 WZOR 23 CV^2 OTMS H otms n ^ TMSO^ O z /CO^TMS OTMS OTMS WZOR 14 +siO^-/ SCHEMAT 3(1) WZOR 27121 581 WZÓR 25 O WZÓR 27 Z-C-CH2OH HO' WZÓR 26 OCH 3CH3C. /OCH3 Z-C-CH2Ov CH3 CH3 . H+ CH3 CH3 O' CH3 CH3Ó CH3 CH30 "CH3 WZÓR 27 CH3 CH3 O O-^p Z-C-CH, 1 2 OCH3 // 0"v/CH3 CH3O ^^3 WZOR 28 SCHEMAT 3 (2) Br(CH2)g-C02H WZOR 29 TMS ^OTMS TMSO OTMS Br-(CH2)g^CQJMS OTMS WZOR C02CL2 O Br-(CH2 )g-COCl WZOR 30 CH2N2 2 g u ^ O WZOR 31 Br-(CH2)gyCH2OH O WZOR 32 SCHEMAT MD121 581 WZÓR 32 Na02CH , CH3OH Br-(CH2 )g^\Br+Br-(CH2)gy O 4 CHO WZÓR 36 a [O] Br WZÓR 36 b B NBS,H20 r-(CH2)g^ CH c0 u " Br-(CH2)gY^Br+Br-(CH2)g^OH 61 OH Br WZÓR 34 WZÓR 35 WZÓR 36 SCHEMAT U (2) Ox X) Br-(CH2)gYCH2OH OhToH.H^ Br-(CH2)q -^ CH2OH 0 "" WZÓR32 WZÓR 37 -Ui-Cl Br- imidazol.DMF O 1 r Br-(CH2)gXCH20S,4 ^JM^p^ (C^L^ CH20&+ 0^0 WZÓR 38 (1) CH3SCH2-Na + (2) r= CHO CH3° OCH3 WZÓR 40 CH30J sOCH3 WZÓR L\ WZÓR 39 (CH2)q^^CH2°?+ SCHEMAT U (3)121 581 H0 + 2 (CH2) CH2OS.-h (1)Cl3CHO,(C2H5)3N H3°\ [f_Y^=/ 0*0 (2) H30+ ^ WZÓR 42 HO HO' WZÓR 43 WZÓR 44 ° oxo TMSO WZÓR 45 SCHEMAT 4 (4) [(CH3)3Si]2NH, (CH3)3SiCL HOCH2C02H —— TMSO-CH2C02TMS WZÓR 46 WZÓR 47 (1) [(CH3)3Si]2N"Li+(-78° H °™S (2) TMSCL TMSO OTMS WZÓR 14 SCHEMAT 5121 $81 H R'? DBuLi \ / L lub C=C tBuLi I XH Li nBuLi H WZÓR 49 ,c=c; (Bu)3Sn H \ / H \ WZÓR 50 H' XR*- H C^OC-Cu-C=C •H R', WZÓR 52 WZÓR 51 Li+ LiCu H <^-SCu-C=C i i *rV H R WZÓR 54 SCHEMAT 6(1) 2\ 1 H c^ H/ V2 WZÓR 53 Li O z-r WZOR 55 52.53 lub 54 R WH ij z^^ch2oh H R- RV WZOR 56 R Q ,ZJL-CH2OH •H 3 H~^R2 WZOR 57 SCHEMAT 6 (2)121 581 „Z-C02H 13~CU"R2 C02C12 u . ix: Ro C WZÓR 60 Z- COCL c13~ c14" R2 WZÓR 61 CH2N2 Z-C-CHN2 H30+ O R- C13"CVi"R2 WZÓR 62 B „Z-C-CH2OH R3 CI3~ CK* R2 WZÓR 63 SCHEMAT 7 O Z-C02H ^reakcje wg. schematu 3 HO WZÓR 64 konfiguracja R przy Cr CH- I 3 ..* CH3—I— O' OCH-, CH3 ^ OCH3 WZÓR 65 konfiguracja R przy Cii SCHEMAT 8121 581 O R" (1) .52. 53,54 (2) CH20 WZÓR 68 O R ,ACH2°h H / \ R'- WZÓR 66 ,CH2 (D Mg(CH2)fR] / (2) H+ * .RV 'c=c r; H Ro 0 WZÓR 67 0 SCHEMAT 9 .(CH2)f-OCH2-OH H H R- WZOR 69 O CH3-C-CH2-Z-CO2CH3.WZÓR 77 CO2CH3 ! C02CH3 73 H CH3O2C 0 O li U ¦C NaOCH3 Z-C02CH3 0^ ^0 WZÓR 78 SCHEMAT 10121 581 O C COoC?Hs WZÓR 79 X-Z-C02C2H5 WZÓR 80 O CH3 CH2 Z-C02H *_ O C C02C2H5 CH0 CH I WZÓR 81 1 WZÓR 77 Z-00^5 WZÓR 82 SCHEMAT 11 0 9 ' o Z-COOH,D H li Z-COOH (R18C)20 i R18C-0 WZÓR 83 O ór WZÓR 84 Z-COOH O HO' O R18C-0 Z-COOH WZÓR 70 / WZÓR 85 O HO Z-COOH WZÓR 71 SCHEMAT 12 LDD Z- Cena 100 zl PL PL PL PL PL

Claims (3)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania pochodnych prostaglandyny o wzo rze 1, w którym Q oznacza grupe -(CH2)f-, gdzie f ozna¬ cza liczbe calkowita 5 do 7, a Ru oznacza grupe alkilowa o 3 do 7 atomach wegla, znamienny tym, ze na zwiazek o wzorze 2, w którym Q ma wyzej podane znaczenie, R oznacza atom wodoru lub zablokowana grupe tlenowa, a P oznacza ochroniona grupe wodorotlenowa, dziala sie zwiazkiem litoWo-miedziowym o wzorze 3, 4 lub 5, w których to wzorach R'2 oznacza grupe o wzorze 6, gdzie P i Rn maja wyzej podane znaczenia, otrzymujac racemicz- ny lub optycznie czynny zwiazek o wzorze 7, w którym R, Q, P i Rn maja wyzej podane znaczenia, z którego od- szczepia sie grupy ochronne.121 581 O HO 1. -0-CO-CH2OHCH3 J L-CH=CH -ChU-C — Rr l OH liCu / :c=c; H H R2 J2 WZÓR WZÓR k O ,.0-CO-CH
2. -P R' WZÓR 2 H R 2 1 cj-i^CrC-eu-c = c 77 © H Li © / SCu-C-C / N H WZÓR 5 CH3 - Oh-C-Ri H R' 12~ WZOR 3 WZÓR 6121 581 O O o II o u Z-C-OH R 0 U Z-C-OH X 2 1 Q-CO-CH2-P CH3 Qf fj f—L CH=CH - CH2 C- Rfl HO" HO P WZÓR 70 WZÓR 71 WZÓR 7 COOH CH3 H-C* R R Ó O O WZÓR 58 H""C"*"CHpCH — Cru o N || Z-C-OH J.i— ,1 HO WZÓR 72 o o / O X/OSi^R Iz-C02CH3 WZÓR 59 WZÓR 73121 581 0 .Z-C02CH3 tt HO O WZÓR 74 OE O |-C-Z-C02CH3 £^pZ-C02CH3 ho" o ho"' WZÓR 75 WZÓR 76 o \ .Z-C-Rr & WZÓR 86 O^p WZÓR t& |_| Cl-U CHo CH-, COOH Ml "^CH^ ^CH^i ^CH2' CH: Wv /CHP\ ^CH9\ /CH9\ n3 V|XH2 CH2 2 CH2 2 CH2 H ^-5 WZÓR 87121 581 O o R- Z-C02H //' ^ " " R3 O Z-C-CH90H WZÓR 9 WZÓR 8 O SCHEMAT 1 O Z-C02H (DNaH.THF lf (2) C02C12 Z-CÓCl WZÓR 10 XH2N2 WZÓR Il- H OTMS W TMSC/^OTMS OTMS WZÓR 15 WZÓR 14 OTMS C02TMS WZÓR 13 SCHEMAT 2 (1) 1121 581 WZÓR 13 OH OH, H+ 9 oHo -C-CH2OH WZÓR 16 TMSCl, imidazol DMF O of"Y) Z-C-CH2OTMS WZÓR 17 OCH^ k CH3 WZÓR 18 CH30 OCH3 CH3 CH3 WZÓR 19 O CH3CH3 9 9 Z-fc-CHo 0CH3 WZOR 20 SCHEMAT 2 (2) O Z-COoH "l~ '" ^' 'miclazol DMF HO . WZOR 21 CH3C02H,THF,H20 O + SiO WZOR 22 Z-CC^Si-l- \ CICOCOCL *¦ . ! Z-C02H U (UNaH.THF O Z-COCL +SiÓ O O II ¦ Z-CCHN2 f WZOR 25 -}SiO" (2)C02CL2 lSiO"/ WZOR 24 WZOR 23 CV^2 OTMS H otms n ^ TMSO^ O z /CO^TMS OTMS OTMS WZOR 14 +siO^-/ SCHEMAT 3(1) WZOR 27121 581 WZÓR 25 O WZÓR 27 Z-C-CH2OH HO' WZÓR 26 OCH 3CH3C. /OCH3 Z-C-CH2Ov CH3 CH3 . H+ CH3 CH3 O' CH3 CH3Ó CH3 CH30 "CH3 WZÓR 27 CH3 CH3 O O-^p Z-C-CH, 1 2 OCH3 // 0"v/CH3 CH3O ^^3 WZOR 28 SCHEMAT 3 (2) Br(CH2)g-C02H WZOR 29 TMS ^OTMS TMSO OTMS Br-(CH2)g^CQJMS OTMS WZOR C02CL2 O Br-(CH2 )g-COCl WZOR 30 CH2N2 2 g u ^ O WZOR 31 Br-(CH2)gyCH2OH O WZOR 32 SCHEMAT MD121 581 WZÓR 32 Na02CH , CH3OH Br-(CH2 )g^\Br+Br-(CH2)gy O 4 CHO WZÓR 36 a [O] Br WZÓR 36 b B NBS,H20 r-(CH2)g^ CH c0 u " Br-(CH2)gY^Br+Br-(CH2)g^OH 61 OH Br WZÓR 34 WZÓR 35 WZÓR 36 SCHEMAT U (2) Ox X) Br-(CH2)gYCH2OH OhToH.H^ Br-(CH2)q -^ CH2OH 0 "" WZÓR32 WZÓR 37 -Ui-Cl Br- imidazol.DMF O 1 r Br-(CH2)gXCH20S,4 ^JM^p^ (C^L^ CH20&+ 0^0 WZÓR 38 (1) CH3SCH2-Na + (2) r= CHO CH3° OCH3 WZÓR 40 CH30J sOCH3 WZÓR L\ WZÓR 39 (CH2)q^^CH2°?+ SCHEMAT U (3)121 581 H0 + 2 (CH2) CH2OS.-h (1)Cl3CHO,(C2H5)3N H3°\ [f_Y^=/ 0*0 (2) H30+ ^ WZÓR 42 HO HO' WZÓR 43 WZÓR 44 ° oxo TMSO WZÓR 45 SCHEMAT 4 (4) [(CH3)3Si]2NH, (CH3)3SiCL HOCH2C02H —— TMSO-CH2C02TMS WZÓR 46 WZÓR 47 (1) [(CH3)3Si]2N"Li+(-78° H °™S (2) TMSCL TMSO OTMS WZÓR 14 SCHEMAT 5121 $81 H R'? DBuLi \ / L lub C=C tBuLi I XH Li nBuLi H WZÓR 49 ,c=c; (Bu)3Sn H \ / H \ WZÓR 50 H' XR*- H C^OC-Cu-C=C •H R', WZÓR 52 WZÓR 51 Li+ LiCu H <^-SCu-C=C i i *rV H R WZÓR 54 SCHEMAT 6(1) 2\ 1 H c^ H/ V2 WZÓR 53 Li O z-r WZOR 55 52.53 lub 54 R WH ij z^^ch2oh H R- RV WZOR 56 R Q ,ZJL-CH2OH •H 3 H~^R2 WZOR 57 SCHEMAT 6 (2)121 581 „Z-C02H 13~CU"R2 C02C12 u . ix: Ro C WZÓR 60 Z- COCL c13~ c14" R2 WZÓR 61 CH2N2 Z-C-CHN2 H30+ O R- C13"CVi"R2 WZÓR 62 B „Z-C-CH2OH R3 CI3~ CK* R2 WZÓR 63 SCHEMAT 7 O Z-C02H ^reakcje wg. schematu 3 HO WZÓR 64 konfiguracja R przy Cr CH- I 3 ..* CH3—I— O' OCH-, CH3 ^ OCH3 WZÓR 65 konfiguracja R przy Cii SCHEMAT 8121 581 O R" (1) .52. 53,54 (2) CH20 WZÓR 68 O R ,ACH2°h H / \ R'- WZÓR 66 ,CH2 (D Mg(CH2)fR] / (2) H+ * . RV 'c=c r; H Ro 0 WZÓR 67 0 SCHEMAT 9 .(CH2)f-OCH2-OH H H R- WZOR 69 O CH
3. -C-CH2-Z-CO2CH3. WZÓR 77 CO2CH3 ! C02CH3 73 H CH3O2C 0 O li U ¦C NaOCH3 Z-C02CH3 0^ ^0 WZÓR 78 SCHEMAT 10121 581 O C COoC?Hs WZÓR 79 X-Z-C02C2H5 WZÓR 80 O CH3 CH2 Z-C02H *_ O C C02C2H5 CH0 CH I WZÓR 81 1 WZÓR 77 Z-00^5 WZÓR 82 SCHEMAT 11 0 9 ' o Z-COOH,D H li Z-COOH (R18C)20 i R18C-0 WZÓR 83 O ór WZÓR 84 Z-COOH O HO' O R18C-0 Z-COOH WZÓR 70 / WZÓR 85 O HO Z-COOH WZÓR 71 SCHEMAT 12 LDD Z- Cena 100 zl PL PL PL PL PL
PL1978211567A 1977-12-08 1978-12-08 Process for preparing prostaglandin derivatives PL121581B1 (en)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US85848777A 1977-12-08 1977-12-08
US05/858,504 US4172839A (en) 1977-12-08 1977-12-08 1-Hydroxymethyl-1-oxo-prostane derivatives of the F2 series
US05/858,588 US4170597A (en) 1977-12-08 1977-12-08 1-Hydroxymethyl-1-oxo-prostane derivatives of the E2 series
US05/858,580 US4197245A (en) 1977-12-08 1977-12-08 1-Hydroxymethyl-1-oxo-prostane derivatives of the A1 series
US05/858,579 US4212969A (en) 1977-12-08 1977-12-08 1-Hydroxymethyl-1-oxo-prostane derivatives of the A2 series
US05/858,589 US4202822A (en) 1977-12-08 1977-12-08 1-Hydroxymethyl-1-oxo-prostane derivatives of the F1 series

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL211567A1 PL211567A1 (pl) 1979-09-10
PL121581B1 true PL121581B1 (en) 1982-05-31

Family

ID=27560323

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1978211567A PL121581B1 (en) 1977-12-08 1978-12-08 Process for preparing prostaglandin derivatives

Country Status (13)

Country Link
EP (1) EP0002590B1 (pl)
AU (1) AU4234878A (pl)
CA (1) CA1148149A (pl)
DD (1) DD140745A5 (pl)
DE (1) DE2861247D1 (pl)
DK (1) DK552878A (pl)
FI (1) FI783774A (pl)
GR (1) GR81306B (pl)
HU (1) HU182439B (pl)
IL (1) IL56042A0 (pl)
NO (1) NO784119L (pl)
NZ (1) NZ189091A (pl)
PL (1) PL121581B1 (pl)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4254036A (en) * 1977-12-08 1981-03-03 American Cyanamid Company 1-Hydroxymethyl-1-oxo-prostane-derivatives of the E, A and F-series
US4254145A (en) * 1978-08-16 1981-03-03 American Cyanamid Company Topical application of prostaglandin hypotensive agents
US4311707A (en) * 1979-02-12 1982-01-19 American Cyanamid Company Process for topically producing cutaneous vasodilation for the treatment of vasospastic or ischemic conditions
EP0072872A1 (en) * 1981-08-21 1983-03-02 American Cyanamid Company 1-Hydroxymethyl-prosten-1-ol derivatives
US5157052A (en) * 1990-12-27 1992-10-20 Monsanto Company Method for inhibiting ige production
US6248783B1 (en) * 2000-09-20 2001-06-19 Allergan Sales, Inc. Cyclopentane 1-hydroxy alkyl or alkenyl-2-one or 2-hydroxy derivatives as therapeutic agents

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE786215A (fr) 1971-07-14 1973-01-15 American Cyanamid Co Nouveaux composes apparentes aux prostaglandines naturelles et procedesde leur preparation

Also Published As

Publication number Publication date
AU4234878A (en) 1979-06-14
FI783774A (fi) 1979-06-09
DK552878A (da) 1979-06-09
EP0002590B1 (en) 1981-09-30
NO784119L (no) 1979-06-11
DD140745A5 (de) 1980-03-26
PL211567A1 (pl) 1979-09-10
DE2861247D1 (en) 1981-12-10
HU182439B (en) 1984-01-30
EP0002590A1 (en) 1979-06-27
CA1148149A (en) 1983-06-14
NZ189091A (en) 1981-07-13
IL56042A0 (en) 1979-01-31
GR81306B (pl) 1984-12-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5166174A (en) Prostaglandins E and anti-ulcers containing same
US6265440B1 (en) Prostaglandins E and anti ulcers containing same
US5225439A (en) Prostaglandins E and anti ulcers containing same
EP0284180B1 (en) Prostaglandins e and anti ulcers containing same
PL121307B1 (en) Processs for preparing novel derivatives of 15-desoxy-16-substituted-prostanic acidehhenno-prostanovojj kisloty
EP0013107A1 (en) 16-Hydroxy-16-vinyl (or cyclopropyl)-prostan-1-ols and pharmaceutical compositions containing the same
PL121581B1 (en) Process for preparing prostaglandin derivatives
PL117820B1 (en) Process for preparing novel,optically active 11-desoxy-16-aryloxy-omega-tetranorprostaglandinsi-16-ariloksi-omega-tetranorprostoglandinov
US4254285A (en) 1-Hydroxymethyl-1-1-oxo prostane derivatives of the E and F series
US4237307A (en) 15-Deoxy-16-hydroxy-16-methyl-Δ19-prostaglandins of the E and F series
US4113967A (en) 15,16-dioxy prostenoic acids and esters
US4299988A (en) 1-Hydroxymethyl-1-oxo-prostane derivatives of the E series
US4310700A (en) 1-Hydroxylmethyl-11-deoxy-16-hydroxy-prosten-1-ol-derivatives
US4227011A (en) 15-Deoxy-16-hydroxy-16-chloromethyl or bromomethyl prostaglandins of the E and F series
US4291175A (en) 1-Hydroxymethyl-11-deoxy-15-hydroxy-prosten-1-ol-derivatives
US4230879A (en) 15-Deoxy-16-hydroxy-16-formyo or dimethoxy-methyl-prostane derivatives of the E and F series
US4170597A (en) 1-Hydroxymethyl-1-oxo-prostane derivatives of the E2 series
US4232166A (en) 15-Deoxy-16-hydroxy-17-methylene prostaglandins of the E and F series
KR850001131B1 (ko) E.a 및 f 동족계열을 갖는 1-히드록시메틸-1-옥소-프로스탄 유도체 제조방법
US4322546A (en) 15-Deoxy-16-hydroxy-16-allenyl prostane derivatives of the E and F series
US4288629A (en) 1-Hydroxymethyl-11-deoxy-15-hydroxy-prosten-1-ol-derivatives
JPS6049632B2 (ja) １６−フェノキシ プロスタ グランジン類似体
US4029698A (en) Cycloalkylidenol analogues of prostaglandins E and F
US4288633A (en) 1-Hydroxymethyl-11-deoxy-16-hydroxy-prosten-1-ol-derivatives
US4233453A (en) 15-Deoxy-16-hydroxy-16-allenyl prostane derivatives of the E and F series