PL103477B1 - Sposob wytwarzania nowych podstawionych 2-fenyloamino-imidazolin-/2/ - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych podstawionych 2-fenyloamino-imidazolin-(2) oraz ich fozjologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami o wartosciowych wlasciwosciach fizjologicz¬ nych.Nowym zwiazkom odpowiada wzór ogólny 1, w którym Ri# R2 i R3 sa takie same lub rózne i oznaczaja atom wodoru lub fluoru albo chloru albo bromu lub grupe metylowa, etylowa, metoksylowa, hydroksylowa, trójfluorometylowa albo cyjanowa, zas n oznacza liczbe 2, 3, 4 lub 5.Wedlug wynalazku nowe zwiazki o wzorze 1 wytwarza sie przez reakcje zwiazku o wzorze 2, w którym Ri, Rir R3 i n maja wyzej podane znaczenie i A oznacza grupe cyjanowa lub grupe o wzorze 4, w którym Y oznacza grupe alkoksylowa albo alkilotio o najwyzej 4 atomach wegla lub grupe suIfyhydryIowa albo aminowa, z etylenodwuamina lub jej sola addycyjna z kwasem. W reakcji prowadzonej sposobem wedlug wynalazku budowe zwiazków koncowych ustala sie na podstawie syntezy. Pozycje podstawników mozna ustalic oprócz opierania sie na syntezie, równiez za pomoca spektroskopii NMR (H.Stahle i K.H.Pock, Liebigs Ann.Chem. 751, 159 ff (1971)).Prowadzenie procesu wymaga stosowania podwyzszonej temperatury 60-180°C. Rozpuszczalnik nie jest konieczny. Celowe jest stosowanie etylenodwuaminy jako partnera reakcji lub jej soli addycyjnej w nadmiarze.Zwiazki o wzorze 2 otrzymuje sie wychodzac z aniliny, przez reakcje ze zwiazkami o wzorze 3 i nastepnie reakcje powstajacej przy tym drugorzedowej aminy, z cyjanianem lub tiocyjanianem, przy czym tworza sie moczniki i tiomoczniki. Moczniki i tiomoczniki mozna dalej przeprowadzic za pomoca srodków alkilujacych w odpowiednie sole izouroniowe lub izotiouroniowe. Z tych zwiazków addycyjnych z kwasami mozna otrzymac za pomoca zasad odpowiednie izomoczniki lub izotiomoczniki. Przez odszczepienie wody z mocznika lub H2S z tiomocznika za pomoca soli olowiu lub rteci, uzyskuje sie cyjanamidy, do których mozna przylaczyc amoniak przy tworzeniu sie guanidyn. Zwiazki wyjsciowe o wzorze 3 mozna wytworzyc przez chlorowcowanie pierwszorzedowych alkoholi.Otrzymane sposobem wedlug wynalazku 2-fenyloamino-imidazoliny-(2) o wzorze ogólnym 1 mozna w znany sposób przeprowadzic w ich fizjologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami. Odpowiednimi do2 103 477 tworzenia soli sa, np. kwas solny, bromowodorowy, jodowodorowy, fluorowodorowy, siarkowy, fosforowy, azotowy, octowy, propionowy, maslowy, kapronowy, walerianowy, szczawiowy, malonowy, bursztynowy, maleinowy, fumarowy, mlekowy, winowy, cytrynowy, jablkowy, benzoesowy, p-hydroksybenzoesowy, p-amino- benzoesowy, ftalowy, cynamonowy, salicylowy, askrobinowy, metanosulfonowy,8-chloroteofilina i tym podob¬ ne.Nowe zwiazki oraz ich sole addycyjne z kwasami maja wartosciowe wlasciwosci analgetyczne i moga wskutek tego znalezc zastosowanie w róznych postaciach objawiania sie stanów bólowych, np. w migrenie.Analgetyczne dzaialanie zwiazków otrzymywanych sposobem wedlug wynalazku badano na myszach wedlug testu Writhing'a (Blumberg, Wolf i Dayton, Proc.Soc.Exp.Biol.Med. 118 /1965/ 763) i testu goracej plyty ^^Hot-Plate^Test^)Woolfe i MacDonald, J.Pharmacol.Exp.Ther. 80 /1944/ 300), przy czym okazalo sie, ze nowe 2-fenyloamfnp-imidazoliny posiadaja dzialanie do 100-krotnie wyzsze od morfiny. W stosunku do ujawnionych w DT-pS nr 1958201 N-allilo-2-fenyloamino-imidazolin-(2) ustalono podobnie stokrotne zwieksze¬ nie dzialania nowyca zwiazków. Dawka wynosi 0,1-80 mg, zwlaszcza 1-30 mg.L Zwiajzki ojwtprze 1 lub ich sole addycyjne z kwasami mozna stosowac w polaczeniu z innego rodzaju substancjami czynnymi. Odpowiednimi galenowymi formami uzytkowymi sa, np. tabletki, kapsulki, roztwory lub proszki. Do ich wytworzenia stosuje sie zwykle uzywane galenowe srodki pomocnicze, nosniki, srodki rozkruszajace lub nadajace poslizg lub substancje powodujace przedluzone dzialanie.Nastepujace przyklady wyjasniaja blizej wynalazek nie ograniczajac jego zakresu.P r z y k,l a d 1.2- [N-(cyklopropylometylo) -N-(2,6-dwuchlorofenylo)-amino] -imidazolina 7,65 g N-(cyklopropylometylo)-N-(2,6-dwuchlorofenylo)-guanidyny otrzymanej przez reakcje N-(2,6-dwu- chlorofenylo)-guanidyny z chlorometylocyklopropanem, razem z 1,7 ml etylenodwuaminy w65ccm alkoholu amylowego, ogrzewa sie mocno mieszajac przez 20 godzin pod chlodnica zwrotna. Nastepnie zateza sie w prózni do sucha i pozostalosc rozpuszcza sie w okolo 1 n HCI. Przez stopniowe alkalizowanie 2n lugiem sodowym i jednoczesne ekstrahowanie eterem otrzymuje sie przy wzrastajacych wartosciach pH 10 frakcji eterowych, z których laczy sie razem te, które sa jednorodne w chromatografii cienkowarstwowej, suszy nad siarczanem magnezu i zateza w prózni. Pozostalosc doprowadza sie do krystalizacji przez zmieszanie z mala iloscia absolutnego eteru. Po odciagnieciu i wysuszeniu otrzymuje sie z wydajnoscia 0,3 g (4% wydajnosci teoretycznej) 2- [N-cyklopropylometylo)-N-(2,6-dwuchlorofenylo)-amino]-imidazoline o temperaturze topnienia: 120—123°C.Przyklad II. 2- [N-(cyklopropylometylo) -N-(2,6-dwuchlorofenylo)-amino] -imidazolina 8,6 g (0,03 mola) N-cyklopropylometylo)-N-(2,6-dwuchlorofenylo)-S-metylo-izotiomocznika, utworzonego przez dzialanie chlorometylocyklopropanem na N-(2,6-dwuchlorofenylo)-S-metylo-izotiomocznik, razem z 3 ml etylenodwuaminy (150%) ogrzewa sie wysoko do 150°C mieszajac i w tej temperaturze pozostawia przez okolo minut. Okazuje sie, ze utworzona 2-[N-(cyklopropylometylo)-N-(2,6-dwuchlorofenylo)-amino]-imidazolina jest identyczna z pochodna imidazoliny opisana w przykladzie I (kontrola DC w ukladach A, B i C, spowodowanie widocznosci: platynian potasowo-jodowy) A = ll-rzed.butanol/85% kwas mrówkowy/woda (75 :15 :10) B = benzen/dioksan/etanol/stezony NH .40H (50 : 5 : o) C - octan etylu/izopropanol/stezony NH4OH (70 : 50 :20) Analogicznie wytwarza sie nastepujace zwiazki o wzorze 5: Tablica Temperaturatopnienia Wydajnosc Przyklad Rx R2 °C (%) nr wydajnosci teoretycznej) 95 27,7 18,6 44,4 51,1 19,6 III IV V VI VII VIII wzór 6 wzór 6 wzór 6 wzór 10 wzór 11 wzór 13 wzór 7 wzór 8 wzór 9 wzór 7 wzór 12 wzór 12 140-141 155-157 155-158 157-158 116-118 143-145103 477 3 1 2 3 4 5 IX wzór 14 wzór12 127-128 27f9 X wzór 14 wzór8 134-136 63,7 XI wzór 15 wzór7 101-103 34,3 XII wzór 16 wzór7 146-148 27,5 XIII wzór 17 wzór7 132-134 59,8 XIV wzór 18 wzór7 114-116 10,2 XV wzór 19 wzór7 131-132 46,3 XVI wzór 14 wzór9 149-150 563 XVII wzór 20 wzór12 olej 37,4 XVIII wzór 21 wzór12 105-106 43,6 XIX wzór 22 wzór12 olej 29,0 XX wzór 23 wzór12 145-147 15,1 XXI wzór 24 wzór12 99-101 353 XXII wzór 25 wzór.12 115-117 48,6 PL PL PL PL PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych podstawionych 2-fenyloamino-imidazolin-(2) o wzorze ogólnym 1, w którym Rlf R2 i R3 sa takie same lub rózne i oznaczaja atomy wodoru, fluoru, chloru lub bromu lub grupe metylowa, etylowa, metoksylowa, hydroksylowa, trójfluorometylowa luL cyjanowa, zas n oznacza liczbe 2^3, 4 lub 5 oraz ich soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym Ri, R2, R3 i n maja znaczenie podane wyzej A oznacza grupe cyjanowa lub grupe o wzorze 4, w którym Y oznacza grupe alkoksylowa lub alkilotio o najwyzej 4 atomach wegla, lub grupe sulfhydrylowa albo aminowa, wprowadza sie w reakcje z etylenodwuamina lub jej sola addycyjna z kwasem, i otrzymany produkt koncowy ewentualnie przeprowadza w sól addycyjna z kwasem.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze od okolo 60° do 180°C.103 477 R, R, N- H ¦0 N' H WZÓR 1 H Hal-CH Ftt. -c INH WZÓR 3 WZÓR U R. WZÓR 5 Cl a <5 ChL- .WZÓR 6 WZÓR 7103 477 [hKch2- 0-ch2-« WZÓR 8 WZÓR 9 Br Br CL WZÓR 10 WZÓR 11 H-CH2- WZOR 12 Cl Br^O CL CL WZÓR 13 WZÓR 14 CH3 4 WZÓR 15 a cKO Cl Cl WZOR 16 WZÓR 17103 477 CH CL 3\ / U- WZÓR 18 CL 4 \ F WZÓR. 19 ®- WZÓR Br CH. W 3 @- WZÓR 21 20 C?Hq /—(2b 4 C2H5 WZÓR 22 Br / 4 \ Br WZÓR 23 OCH, CH30 WZÓR 24 NC WZÓR 25 Prac. Poligraf. UP PRL naklad 120 + 18 Cena 45 zl PL PL PL PL PL