KR970001162B1

KR970001162B1 - 7-디하이드로피롤로피리미딘 라디칼을 갖는 신규 퀴놀린 카복실산 유도체 및 그의 제조방법

Info

Publication number: KR970001162B1
Application number: KR1019930011735A
Authority: KR
Inventors: 남두현; 최훈; 장재혁; 송혜경
Original assignee: 주식회사 엘지화학; 성재갑
Priority date: 1993-06-25
Filing date: 1993-06-25
Publication date: 1997-01-29
Also published as: KR950000699A

Abstract

내용 없음.

Description

7-디하이드로피롤로피리미딘 라디칼을 갖는 신규 퀴놀린 카복실산 유도체 및 그의 제조방법

본 발명은 탁월한 항균력을 나타내는 신규 퀴놀론계 화합물에 관한 것으로서, 특히 퀴놀론 모핵의 7번 위치에 디하이드로피롤로피리미딘 유도체를 갖는 화합물로서, 우수한 항균작용과 광범위한 항균 스펙트럼을 갖는 다음 구조식(I)로 표시되는 신규한 퀴놀린(나프티리딘) 카복실산 유도체, 약하적으로 허용가능한 그의 염 및 그의 제조방법에 관한 것이다.

상기 식에서, R¹는 수소원자, 메틸 또는 아미노기이고; Q는 C-H, C-F, C-Cl, C-OH 또는 N이며; R²은 사이클로프로필이거나, Q가 C-OH일때는 환형성 라디칼 -CH(CH₃)-CH_2-로서 R²가 부착되어 있는 질소원자 및 Q가 함께 퀴놀론 모핵에 융합된구조를 형성하며; X는 수소원자, 메틸, 아미노 또는 하이드록시기를 나타내고; Y는 수소원자, 아미노, 하이드록시, 머캅토, 메틸티오, 염소 또는 불소원자를 나타낸다.

1962년 요로감염증 치료제로서 날리딕신산(G.Y. Lesher, et al., J. Med. Chem, 5,1063 -65(1962))이 처음 등장한 이래 많은 퀴놀론 카르복실산계 항균제가 개발되었다. 옥솔리닉산(Oxolinic acid), 로속사신(Rosoxacin), 피폐미딕산(Pipemidic acid)과 같은 초기의 항균제(Albrecht R., Prog Drug Res., 21, 9(1977))들은 그람 양성균에 대해서는 활성이 거의 없어 그람 음성균의 항균제로서 사용되어 왔다.

최근에 6번 위치에 불소를 포함하는 새로운 세대의 퀴놀리계 화합물들, 예를 들어 노프플록사신(Norfloxacin: H. Koga, et el., J. Med. Chem. 23, 1358-63(1980)), 시프로플록사신(Ciprofloxacin: R. Wise, et al., J. Antimicrob. Agents Chemother, 23, 559(1983)), 오플록사신(Ofloxacin: K. Sata, et al., Antimicrob. Agents Chemother, 22, 548(1982))등이 개발되었다. 이러한 항균제들은 보다 광범위한 항균력을 갖는 것으로서, 오늘날 실제로 임상에 널리 사용되고 있다.

그후, 꾸준한 연구가 계속되어 로메플록사신(Lomefolxacin)을 비롯하여 CI-934, PD-117596, DU-6859 및 AM-1091등의 다양한 퀴놀론 카르복실산 유도체들이 개발되었다. 이 중에서 특히, 다이아찌(Daiichi)에서 개발한 DU-6859는 8번 위치는 염소원자를, 7번 위치에는 스피로시클로기를 도입함으로써 그람 양성균, 그람 음성균 및 혐기성균에 의해 기존의 퀴놀론계 항균제들보다 향상된 항균력을 보여주고 있으며, AM-1091도 시프로플록사신 보다 좋은 항균력을 나타내고 있다.(Sanchez et al., J. Med. Chem., 31, 983(1988)).

그러나, 이들 항균제들도, 비록 그람 양성균 및 혐기성 균들에 대한 항균력이 다소 향상되기는 하였으나 여전히 만족스러운 것은 아니며, 더우기 퀴놀론 내성을 나타내는 균들에 대해서는 그 항균활성이 극히 미미하다는 것이 문제점으로 지적되어 왔다.

이에 본 발명자들은 종래에 알려진 퀴놀론계 항균제들의 취약점을 보완할 수 있는 새로운 화합물에 대하여 오랜 연구끝에, 퀴놀론 모핵의 7번 위치에 디하이드로피롤로피리미딘 유도체를 도입한 결과, 그림 음성균과 그림 양성균은 물론 녹농균을 포함한 염기성 균들에 이르기까지 보다 강력하고 광범위한 활성을 나타낼 뿐 아니라, 퀴놀론 내성균에 대해서도 우수한 항균활성을 나타내는 새로운 퀴놀론 유도체의 개발에 성공함으로써 본 발명을 완성하게 되었다.

즉, 본 발명의 목적은 항균제로서 유용한 하기 구조식(I)로 표시되는 신규 7-(디하이드로피롤로피리미딘) 치환된 퀴놀린(또는 나프티리딘)카복실산 유도체를 제공하는데 있다.

상기 식에서, R¹, R², Q, X 및 Y는 전술한 바와 동일하다.

본 발명에 따른 상기 구조식(I)의 화합물은 그의 약제학적 허용가능한 산 부가염 및 염기염을 형성할 수 있다.

약제학적으로 허용가능한 염기염은 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 등과 같은 알칼리 또는 알칼리 토금속이나 은, 아연, 코발트, 세슘 등과 같은 중금속에 의하여 형성될 수도 있고, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, N-메틸글루카인, 프로카인 등과 같은 아민에 의해서도 형성된다. 특히, 전술한 중금속에 의하여 형성된 구조식(I) 화합물의 염기염은 물에 분산가능하고 친수성이며, 생리학적 허용가능한 담체와 조합하거나 이들 단독으로 직접 화상표면 적용하는 화상 치료제로서 매우 효과적으로 사용될 수 있다.

약제학적으로 허용가능한 산부가염의 적당한 예로는 염산, 브롬산, 인산, 황산과 같은 무기염산과의 염 또는 아세트산, 프리플루오로 아세트산, 구연산, 포름산, 말레인산, 수산, 호박산, 벤조익산, 주석산, 푸말산, 만데린산, 아스코르빈산, 말린산과 같은 유기카르복실산 또는 메탄술폰산, 파라-톨루엔술폰산 같은 술폰산과의 염 및 본 발명의 분야 기술분야에서 공지되어 사용되고 있는 다른 산들과의 염을 포함한다. 이들 산부가염들은 유리염기의 형태를 충분한 양의 소기의 산과 접촉시킴으로서 모노-또는 디-등의 염을 통상의 전환공정에 의하여 제조할 수 있다. 유리 염기 형태는 그에 상응하는 염형태를 염기로 처리함으로서 재생된다. 예컨데, 수산화나트륨, 탄산칼슘, 암모니아, 중탄산나트륨과 같은 수성염기의 희석 수용액이 이러한 목적에 적합하게 사용될 수 있다. 유리염기 형태는 극성용매 내에서 용해도와 같은 혹종의 물리적 성질상에서는 그의 각각의 염형태와 다르지만, 본 발명의 목적에 있어서의 염은 그 각각의 유리염기 형태와 동일하다.

본 발명에 따른 구조식(I) 화합물은 수화물을 포함한 용매화물 형태로 존재할 뿐만 아니라 비용매화된 형태로도 존재할 수 있다. 일반적으로 수화물을 포함하는 용매화물 형태는 본 발명의 목적에 있어서 비용매화된 형태와 동일하다.

본 발명의 혹종의 화합물(I)은 광학 활성의 형태로 존재할수 있다. 라세미 혼합물을 포함하여, 순수한 D 이성체, 순수한 L 이성체뿐만 아니라 그들의 혼합물이 본 발명에 사용되며, 부가적인 비대칭 탄소원자가 알킬 그룹과 같은 치환체에 존재할 수도 있는데, 본 발명은 이러한 모든 것들을 포함한다.

본 발명에 따른 화합물중 주요화합물(I-a) 및 (I-b)는 다음 표 1 및 2에 나타낸다.

본 발명은 또한 하기 구조식(III)로 표시되는 디하이드로피롤로피리미딘 유도체를 용매 및 염기 존재하에서 하기 구조식(II)의 퀴놀린(또는 나프티리딘) 카르복실산 유도체와 반응시킴을 특징으로 하여 하기 구조식(I)의 신규 7-(디하이드로피롤로피리미딘) 치환된 퀴놀린(나프티리딘) 카르복실산 유도체를 제조하는 방법을 제공한다.

상기 식에서, R¹, R², Q, X 및 Y는 전술한 바와 동일하며; Z는 염소 또는 불소원자이다.

본 발명에 따른 제조방법을 반응도식으로 나타내면 다음과 같다.

상기 식에서, R¹, R², Q, X 및 Y 및 Z는 전술한 바와 동일하다.

본 발명에 따른 구조식(I)의 화합물은 상기 반응도식에 따라 구조식(III)의 화합물과 구조식(II)의 화합물을 용매 존재하에서 적당한 염기를 첨가하고 실온 내지 200℃의 온도로 1시간 내지 20시간 동안 교반시켜 제조할 수 있다.

이 반응에서 사용되는 용매는 아세토니트릴, 디메틸포르아미드(DMF), 디메틸술폭사이드(DMSO), 피리딘 또는 헥사메틸포스포아미드(HMPA) 등이 바람직하며, 염기로는 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등의 무기염기와 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, N,N-디메틸아닐린, N,N-디메틸아미노피리딘, 1,8-디아자비시클로[5,4,0] 운테크-7-센(DBU), 1,5-디아자비시클로[4,3,0]논-5-엔(DBN), 1,4-디아자비시클로[2,2,2]옥탄(DABCO) 등의 유기 염기를 사용하는 것이 바람직하다.

본 발명의 제조방법에 사용되는 상기 구조식(III)의 디하이드로피롤로피리미딘 화합물은 다음의 방법 1,2 또는 3에 따라 용이하게 제조될 수 있다. 이들 방법은 이에 대하여 후술하는 제조예에서 보다 구체적으로 설명될 것이다.

본 발명의 화합물은 제조되어 여러가지의 경구, 비경구 및 국소 투여형태로 투여될 수 있으며, 이때 활성성분으로서 구조식(I)의 화합물 또는 구조식(I)의 화합물에 상응하는 약제학적으로 허용가능한 염이 구성됨은 물론이다.

본 발명에 기술된 화합물(I)로부터 약학조성물을 제조하기 위한 불활성이며 약제학적으로 허용가능한 담체는 고체이거나 액체일 수 있다. 고체 형태의 제제는 분말, 정제, 분산 가능한 과립, 캡슐, 카세, 좌약 및 연고를 포함한다. 고체 담체는 희석제, 향미제, 가용화제, 윤활제, 현탁제, 결합제, 정제팽화제로 작용할 수 있는 물질의 하나 또는 그 이상일 수 있다. 그것은 또한 캡슐화용 물질일 수 있다. 분말의 경우에 있어, 담체는 미분된 활성 성분을 바람직하게 5 또는 10 내지 70% 포함한다. 적당한 고체 담체는 탄산마그네슘, 스테아린산 마그네슘, 탈크, 설탕, 락토오즈, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트리가칸트, 메틸세풀로오즈 소듐카르복시메틸셀룰로오즈, 저융점 왁스, 코코아 버터 등이 있다. 제제란 용어는 활성 성분(다른 담체의 존재 또는 부재하에)이 담체에 의해 둘러 싸여 그것과 결합된 캡슐을 제공하는 담체로서 캡슐화 물질과 활성 화합물의 조합물을 의미한다. 비슷하게 카세도 포함한다. 정제, 분말, 카세 및 캡슐이 경구 투여에 적당한 고체 투약 형태로 사용될 수 있다.

액체 형태의 제제는 용액, 현탄액 및 유탁액을 포함한다. 예컨대, 비경구 주사용으로 또는 물-프로필렌글리콜 용액이 사용될 수 있다. 그러한 용액은 등장성 pH등이 생체계에 적합하도록 제조된다. 액체 제제는 또한 폴리에틸렌 글리콜 수용액내에 용액으로 형성될 수 있다. 경구용으로 적당한 수용액은 활성 성분을 물에 녹이고 저당한 착색제, 향미제, 안정제 및 농후제를 부가함으로서 제조될 수 있다. 경구용으로 적당한 수성 현탁제는 미분된 활성성분을 천연 또는 합성검, 수지, 메틸셀룰로오즈, 소듐카복시메틸셀룰로오즈 및 공지의 현탁제와 같은 점성 물질에 분산시킴으로서 제조될 수 있다.

고약제제는 생리학적으로 허용되는 담체와 구조식(I) 화합물의 중금속염을 포함한다. 담체는 바람직하게 통상적인 물에 분산가능한 친수성 또는 오일-물 담체, 특히 통상적인 세미-소프트 또는 크림형태의 물에 분산가능하거나 또는 수용성인 오일-물 유탁액인데, 이것은 화상표면이나 감염표면에 최소한의 불쾌감을 주면서 적용할 수 있다. 적당한 조성물은 미분된 화합물을 친수성담체 또는 염기 고약과 단순히 합하거나 균질하게 혼합함으로써 제조될 수 있다.

바람직한 약제학적 제제는 단위 투약 형태이다. 그러한 형태에서, 제제는 활성성분의 적당한 양을 포함하는 단위 투약형태로 세분된다. 단위 투약형태는 포장된 제제일 수 있으며 포장은 제제의 분리된 양을 함유하는데 예컨대, 바이알 또는 앰플내의 포장된 정제, 캡슐, 분말 및 튜브나 병내의 고약이다. 단유 투약 형태는 또한 캡슐, 카세, 정제, 겔 또는 크림이거나 또는 이러한 포장형태의 혹종의 적당한 수 일수 있다.

제제의 단위 투약량내의 활성 화합물의 양은 가변적이며, 특정한 적용방법이나 활성성분의 효능에 따라 1 내지 100mg까지 조정할 수 있다.

세균성 전염병을 치료하기 위해 약품으로 사용되는 치료목적에 있어서, 본 발명의 약제학적 방법에 사용된 화합물은 초기에는 하루에 킬로그람당 약 3 내지 40mg으로 투약된다. 하루에 킬로그람당 약 6 내지 14mg의 투약량이 바람직하다. 그러나 투약량은 환자의 필요정도, 치료되어야할 상태의 정도, 사용될 화합물에 따라 변할 수 있다. 특정한 상태에서 바람직한 투약량을 결정하는 것은 공지의 기술이다. 일반적으로 치료는 화합물의 최적량보다 작은 투약량으로 시작한다. 그런 다음 상황에서 최적 효과가 나타날때까지 조금씩 투약량을 증가시킨다. 편의에 따라, 총 하루 투약량을 부분적으로 나누어 하루동안 투여할 수 있다.

이하, 본 발명을 실시예에 의거 보다 구체적으로 설명한다. 하기의 제조예 및 실시예들은 본 발명에 대한 이해를 돕기 위한 것일 뿐, 주요 구성이 변경되지 않는 한 본 발명의 범위가 여기에 국한되는 것은 아니다.

제조예 1

2-시아노-에틸아미노-아세트산-에틸에스테르(1)의 합성

글리신에틸에스테르 히드로클로라이드(139.58g,1몰)을 증류수 80ml에 섞고, 증류수 230ml에 녹아 있는 수산화칼륨(67.33g,1.2몰)용액을 가하여 맑은 용액을 얻는다. 이 수용액을 65 내지 70℃로 가열하면서 아크릴로니트릴(106.12g,2몰)을 이온도로 유지하도록 적가한 후, 1시간 동안 교반시키고 식혀서 에테르로 추출하고 무수황산마그네슘염으로 건조시킨다. 에테르를 제거한후 감압증류(100-105℃/0.25torr)하여 무색액체의 표제화합물(1) 65.6g(수율 : 42%)를 얻었다.

NMR(CDCl₃,δ) : 4.20(q,2H), 3.48(s,2H), 2.96(t,2H), 2.54(t,2H), 1.30(t ,3H)

제조예 2

에틸[아세틸-(2-시아노에틸)-아미노]아세테이트(2)의 합성

제조예 1에서 합성한 화합물(1) 32.82g(0.021몰)을 0℃로 냉각시킨 상태에서, 무수초산(42.88g,0.42몰)을 적가한다.(1시간 소요). 실온에서 3시간 교반한 후 감압 증류하여 과량의 무수초산등을 증류한 후, 냅새가 없어직때까지 에탄올을 넣고 감압증류하는 과정을 여러번 되풀이하여 표제화합물 38.69g(수율 : 93%)을 얻었다.

NMR(CDCl₃,δ) : 4.25(q,2H), 4.18(s,2H), 3.60(t,2H), 2.68(t,2H), 2.02(s,3H) 1.2 9(t,3H)

제조예 3

1-아세틸-4-아미노-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-카보니트릴(33)의 합성

제조예 2에서 합성된 화합물(2) 41.62g(0.21몰)을 나트륨 에톡시드용액(0.23몰)에 적가한다(에탄올:210ml사용). 1시간 정도 환류시킨후 암모늄 포메이트(33.11g,0.525몰)를 가하고, 에탄올 400ml를 더 첨가한 후 18시간 동안 환류하면서 교반시킨다. 반응용액을 0^oC로 냉각시키고 여과한후 물, 에테르의 순서로 세척하여 표제화합물(3) 25.4g(수율 : 80.1%)을 얻는다.

NMR(DMSO,δ) : 6.90(d,2H), 4.26(s,2H), 4.02(d,2H), 1.92(s,3H)

제조예 4

1-(2,4-디아미노-5,7-디하이드로-피롤로[3,4-d]피리미딘-6-닐)에탄올(4)의 합성

제조예 3에서 합성된 화합물(3) 12.67g(0.0839몰)에 Free-from의 구아니딘(0.167몰)을 첨가하고 48시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨후 여과하면 흰색고체의 표제화합물(4) 13g(수율 : 80%)을 얻는다.

NMR(DMSO,δ) : 6.46(s,2H), 5.95(d,2H), 4.44(s,2H), 4.21(d,2H) 2.01(s,3H)

제조예 5

6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2,4-디아민(5)의 합성

제조예 4에서 합성된 화합물(4) 13g(67.3밀리몰)에 에탄올 900ml를 붓고, 가성소다(50g)을 100ml 물에 녹인 용액을 가하고 14시간 동안 환류시켰다. 에탄올을 반정도 감압증류하면 흰색 고체가 생성되었고, 0^oC로 냉각한 후 여과, 건조하여 표제화합물(5) 8.47g(수율 : 81%)을 얻었다.

¹H NMR(DMSO,δ) : 6.8(s,2H), 6.2(s,2H), 3.6-3.8(d,4H)

MS(FAB,M＋1) : 152,136

제조예 6

2-아미노-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-4-올(6)의 합성

제조예 4에서 합성된 화합물(4) 0.16g(1.06밀리몰)을 6N-HCl 5ml에 넣고 2시간 동안 환류시켰다. 가열을 멈춘 뒤, 밤새 교반한후 농축하고 에탄올에 현탁시켜 여과하고 에탄올과 에테르로 세척, 건조하여 염산염 형태의 표제화합물(6) 203mg(수율 : 86%)을 얻었다.

¹H NMR(DMSO,δ) : 6.8(bd,2H), 4.21(s,2H), 3.79(s,2H)

MS(FAB,M＋1) : 153,137

제조예 7

6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2,4-디올(7)의 합성

제조예 5에서 합성된 화합물(5) 1.51g(10밀리몰)을 6N-HCl 50ml에 넣고 18시간 동안 환류시키면서 교반하였다. Hood-Aspirator로 물을 증류해 내고 에탄올로 고체를 만들어 여과하고 에탄올, 에테르로 세척하여 염산염 형태의 표제화합물(7) 1.8g(수율 : 98%)을 얻었다.

NMR(D₂O,δ) : 4.57(s,2H), 4.45(d,2H)

제조예 8

3-아미노-4-시아노-2,5-디하이드로-피롤-1-카르복실산, t-부틸에스테 르(8)의 합성

제조예 1에서 합성된 화합물(1) 15,62g(0.1몰)을 클로로포름 50ml에 녹이고 디-t-부틸디카보네이트(21.83g,0.1몰)를 클로로포름 150ml에 녹인 용액을 상온에서 적가한다. 이산화탄소가 나오지 않을때까지 교반한후 용매를 감압증류하면 무색 액체의 중간물이 얻어진다. 소듐에톡사이드 용액(1.2당량)에 에탄올 100ml에 녹인 위의 중간 물질을 적가하고 1시간 동안 환류시키면서 교반시킨다. 암모늄 포메이트(15.76g,0.25몰)를 첨가하고 에탄올 200ml을 더 넣은 후 14시간 동안 환류시키면서 교반한다. 실온에서 식힌 후 여과하고 증류수, 에테르로 세척하여 흰색 고체를 얻는다. 여과액을 감압증류한 후 증류수(9) : 에탄올(1)의 비율로 고체를 만들어 여과, 세척하여 위의 고체와 합하여 표제화합물(8) 13.36g(수율 : 63.9%)을 얻었다.

¹H NMR(CDCl₃,δ) : 4.8(d,2H), 4.18(d,4H), 1.48(s,9H)

제조예 9

4-머캅토-5,7-디하이드로-피롤로[3,4-d]피리미딘-6-카르복실산, t-부틸에스테르(10)의 합성

제조예 8에서 합성된 화합물(8) 4.72g(22.57밀리몰)에 트리에틸오르토포메이트 15ml과 무수초산 15ml을 첨가한 후 2시간 동안 환류시켰다. 반응액을 감압증류장치로 무수 증류하고 피리딘 30ml에 녹여 삼구 플라스크에 장착한다. 반응액을 40^oC로 가열하면서 H₂S gas를 1시간 동안 bubbling하면 노란색 고체가 생성된다. 이반응액에 물 50ml를 넣고 여과, 세척(물 3번)한 후 2N-가성소다 300ml에 이 고체를 녹이고 염산으로 중화하여 pH∼4에 맞추면 연노란색 고체가 생성된다. 여과하고 물, 에테르로 세척하여 표제화합물(10) 4.73g(수율 : 83%)을 얻었다.

¹H NMR(DMSO,δ) : 8.33(s,1H), 4.50(s,2H), 4.38(d,2H), 1.48(s,9H)

제조예 10

4-메틴설파닐-5,7-디하이드로-피롤로[3,4-d]피리미딘-6-카르복실산, t-부틸에스테르(11)의 합성

제조예 9에서 합성된 화합물(10) 90g(355.3밀리몰)를 아세토니트릴 1L에 현탁시킨 뒤 트리에틸아민(49ml,1.0당량)을 첨가하면 맑은 용액이 생성되었다. 잘 교반하면서 요오드메탄(22.12ml,1.0당량)을 10분간 첨가하면 잠시후 미색 현탄액이 되었다. 여기에 증류수 250ml를 붓고 결렬히 교반한 뒤 클로로포름(50ml×2)으로 추출하고 유기층을 5% 염산수용액(400ml×1)으로 세척한 다음 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 여과후 감압 농축하고 건조하여 미색 고체의 표제화합물(11) 66g(수율 : 73.3%)을 얻었다.

¹H NMR(CDCl₃,δ) : 8.85(1H,s), 4.7-4.5(4H,s×4), 2.75(3H,s), 1.52(9 H,d)

제조예 11

5,7-디하이드로-피롤로[3,4-d]피리미딘-6-카르복실산, t-부틸에스테르(12)

제조예 10에서 합성된 화합물(11) 18.95g(71밀리몰)과 NiCl₂6H₂O 168.72g (710밀 리몰)을 에탄올 1.6L에 녹인뒤 40% 가성소다 수용액 500ml에 녹인 NaBH₄(80.58g,2.13몰)을 내부온도가 5^oC를 넘지 않도록 드라이아이스 아세톤 욕에서 천천히 첨가시켰다. 첨가가 끝난후 욕을 제거하고 상온에서 교반하다가 서서히 온도를 올리자 약 40^oC에서 격렬히 가스가 발생하였다. 온도를 낮춘뒤 셀라이트 패드를 통해 여과하고 뜨거운 에탄올 1L로 세척하여 모은 뒤 농축하였다. 상기 반응물을 증류수 1L에 현탁한 뒤 에틸아세테이트(700ml×4)로 추출하여 무수 황산마그네슘염으로 건조, 여과후 감압농축하여 갈색의 끈끈한 오일상 표제화합물(12) 12.8g(수율 : 67.5%)을 얻었다.

¹H NMR(CDCl₃,δ) : 9.1(1H,s), 8.7(1H,d), 4.75(4H), 1.45(9H,d)

제조예 12

6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘(13)의 합성

제조예 11에서 합성된 화합물(12) 12.8g(57.86밀리몰)을 잘 건조된 아세토니트릴 180ml에 완전히 녹인 뒤 질소 대기하에서 TMSI(8.234ml,1.0당량)를 상온에서 첨가하였다. 1시간 후 증류수 1.05ml를 첨가하자 많은 고체가 형성되어 30분간 잘 교반한 뒤 여과하고 아세토니트릴(50ml×2), 에테르(100ml)로 세척하여 질소를 불어 건조하여 갈색 고체를 얻었다. 상기 고체를 Prep LC로 분리하여 연갈색 고체의 표제화합물(13) 6.44g(수율 : 92%)을 얻었다.

anal LC : λ254, 1.5mL/min(C-18△ pak Column), CH₃CN : 30% aq Aco H=40:60) tr=1.76min

Prep LC : λ254, 70mL/min, CH₃CN : H₂O=5:95

¹H NMR(DMSO-d₆,δ) : 9.2(1H,s), 8.85(1H,s), 5.56(2H,s), 5.55(2H,s)

제조예 13

1-(4-아미노-5,7-디하이드로-피롤로[3,4-d]피리디딘-6-일)에탄올(15)의 합성

소듐에톡사이드 용액(60밀리몰)에 포를아미딘 아세테이트(6.25g,60밀리몰)를 실온에서 가하고 1시간 동안 교반시킨후 셀라이트 필터하고 에탄올로 세척하여 얻은 용액에 제조예 3에서 합성된 화합물(3) 4.35g(30밀리몰)을 가하고 5시간 동안 환류하면서 교반시켰다. 얼음욕조로 냉각시킨후 여과하고 에탄올, 아세톤, 에테르로 세척하여 표제화합물(15) 4.10g(수율 : 76.8%)을 얻었다.

¹H NMR(DMSO,δ) : 8.28(s,1H), 7.05(bs,2H), 4.62(d,2H), 4.49(s,2H), 2.02(s,3H )

MS(DIP.M) : 178, 163, 135

제조예 14

6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-4-닐 아민(16)의 합성

제조예 13에서 합성된 화합물(15) 1.78g(10밀리몰)에 물 10ml에 녹인 가성소다(5g) 용액을 가하고 에탄올 50ml를 첨가하여 1.5시간 동안 가열 교반시킨후 감압증류하여 에탄올을 반정도 제거한다. 생성된 고체를 여과하고 에테르로 세척한다. 여과액을 위의 과정을 3번 반복하여 표제화합물(16) 0.53g(수율 : 39.3%)을 얻었다.

¹H NMR(DMSO,δ) : 8.20(s,1H), 6.72(s,2H), 3.88(d,4H),

MS(DIP.M) : 135, 118, 93

제조예 15

6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-4-올(17)의 합성

제조예 14에서 합성된 화합물(16) 1.36g(10밀리몰)을 6N-염산 30ml에 넣고 4시간 동안 환류하였다. Hood- Aspirator로 물을 증류해 내고, 에탄올 20ml을 부어 고체를 만들고 여과, 세척, 건조하여 표제화합물(17) 0.84g(수율 : 61.3%)을 얻었다.

¹H NMR(DMSO,δ) : 8.30(s,1H), 4.32(d,4H)

제조예 16

1-｛4-아미노-2-메틸-5,7-디하이드로-피롤로[3,4-d]피리미딘-6-닐｝에탄올(1 8)의 합성

소듐에톡사이드 용액(60밀리몰)에 아세트아미딘 아세테이트(7.08g,60밀리몰)를 실온에서 가하고 1시간 동안 교반시킨후 셀라이트 필터하고 에탄올로 세척하여 얻은 용액에 제조예 3에서 합성된 화합물(3) 4.53g(30밀리몰)을 가하고 6시간 동안 환류하면서 교반시켰다. 얼음욕조로 냉각시킨후 여과하고 에탄올, 아세톤, 에테르로 세척하여 표제화합물(18) 4.28g(수율 : 74.3%)을 얻었다.

¹H NMR(DMSO,δ) : 6.88(s,2H), 4.54(d,4H), 2.35(s,3H), 2.02(s,3H)

제조예 17

2-메틸-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-4-닐아민(19)의 합성

제조예 16에서 합성된 화합물(18) 1.92g(10밀리몰)에 물 10ml에 녹인 가성소다(5g) 용액을 가하고 에탄올 50ml을 첨가하여 2시간 동안 가열 교반시킨후 감압증류하여 에탄올을 반정도 제거하면 고체가 생성된다. 생성된 고체를 여과하고, 에탄올, 아세톤, 에테르로 세척하여 표제화합물(19) 0.62g(수율 : 4.13%)을 얻었다.

¹H NMR(DMSO,δ) : 6.82(s,2H), 4.50(d,4H), 2.32(s,3H),

제조예 18

2-메틸-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-4-올(20)의 합성

제조예 17에서 합성된 화합물(19) 1.50g(10밀리몰)에 6N-HCl 25ml를 가하고 2시간 동안 가열하면서 교반시킨다. 감압증류하여 액체를 모두 증발시키고 에탄올 10ml을 넣어 고체를 형성시킨 다음 여과하고, 에탄올, 아세톤, 에테르로 세척하여 표제화합물(20) 1.48g(수율 : 77.3 %)의 염산염 형태로 얻었다.

¹H NMR(DMSO,δ) : 10.4(s,1H), 4.58(s,4H), 2.33(s,3H),

실시예 1

1-시클로프로필-6,8-디풀루오로-7-(2,4-디아미노-5,7-디히드로피롤로[3,4-d]피리미딘-6-일)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산의 제조

1-시클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린카르복실산140 mg(0.5밀리몰)을 아세토니트릴에 녹인뒤 당량의 6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2,4-디아민(75.5mg,0.5밀리몰)과 당량의 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데크-7-엔(DBU)(76mg,0.5밀리몰)을 첨가하고 4시간 반응시킨 뒤 빙냉후 여과 세척하여 표제화합물 55mg(수율:26.6%)을 얻었다.

실시예 2

1-시클로프로필-6,8-디풀루오로-7-(5,7-디히드로피롤로[3,4-d]피리미딘-6-일)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산의 제조

1-시클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린카르복실산140 mg(0.5밀리몰)과 과량의 6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘 165mg(1.36밀리몰)과 과량의 디이소프로필에틸아민 129mg(1밀리몰)을 디메틸술폭시드(DMSO) 3.5ml에 넣고 가열해 10시간 반응시킨 뒤 용매를 제거하고 액체 크로마토그라피로 분리하여 표제화합물 81mg(수율 : 42.2%)을 얻었다.

하기표에 나타낸 실시예 109-132, 135-144, 150, 151 및 156은 실시예 2와 같은 방법으로 제조하였다. 또한 실시예 3-108, 133, 134, 145-149 및 152-155는 실시예 1과 같은 방법으로 제조하였다.

생물학적 실시예 1

시험관내(in vitro)항균력 검정

본 발명에 따른 화합물들의 유용성은 공지의 화합물인 오플로사신(Ofloxacin) 및 시프로플록사신(Ciprofloxacin)을 대조약제로 하여 표준 균주에 대한 최소 억제 농도(Minimum Inhibit ory Concentration: MIC,㎍/ml)를 구하여 평가하였다. 최소 억제 농도는 시험 화합물을 2배 희석법에 의해 희석시킨 후 뮐러-힌톤 아가(Muller-Hinton agar)배지에 분산시킨 다음, ml당 10CFU를 갖는 시험균주를 5㎕씩 접종하고 37C에서 18시간 배양하여 구하였으며, 그 결과는 표3에 나타내었다.

생물학적 실시예 2

급성경구 독성시험

본 발명의 화합물(화합물 2 및 62)의 급성경구독성을 조사하기 위해 화합물을 각기 다은 여러 농도로 함유하는 용액을 ICR계통의 수컷 생쥐에게 체중 1Kg당 10ml의 투약양으로 경구 투여한다. 경구투여 후 치사율 및 7일 동안의 증상을 관측하고, 리츠필드-윌콕스(Litchfield-Wilcoxon)방법에 따라 중등 치사량치(LD,mg/kg)을 계산하고 그 결과를 표 4에 나타내었다.

Claims

하기 구조식(I)로 표시되는 신규 7-디하이드로피롤로피리미딘 치환된 퀴놀린(또는 나프티리딘) 카르복실산 유도체 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 무독성염.

상기 식에서, R¹는 수소원자, 메틸 또는 아미노기이고; Q는 C-H, C-F, C-Cl, C-OH 또는 N이며; R²은 트리사이클로프로필이거나, Q가 C-OH일때는 환형성 라디칼 -CH(CH₃)-CH|₂-로서 R²가 부착되어 있는 질소원자 및 Q와 함께 퀴놀론 모핵에 융합된구조를 형성하며; X는 수소원자, 메틸, 아미노 또는 하이드록시기를 나타내고; Y는 수소원자, 아미노, 하이드록시, 머캅 토, 메틸티오, 염소 또는 불소원자를 나타낸다.
제1항에 있어서, R²가 트리사이클로프로필임을 특징으로 하는 구조식(I)의 화합물.
하기 구조식(III)로 표시되는 디하이드로피롤로피리미딘 유도체를 용매 및 염기 존재하에서 하기 구조식(II)의 퀴놀린(또는 나프티리딘)카르복실산 유도체와 반응시킴을 특징으로 하여 하기 구조식(I)의 신규 7-(디하이드로피롤로피리미딘)치환된 퀴놀린(또는 나프티리딘)카르복실산 유도체를 제조하는방법.

상기 식에서, R¹는 수소원자, 메틸 또는 아미노기이고; Q는 C-H, C-F, C-Cl, C-OH 또는 N이며; R²은 트리사이클로프로필이거나, Q가 C-OH일때는 환형성 라디칼 -CH(CH₃)-CH₂-로서 R²가 부착되어 있는 질소원자 및 Q와 함께 퀴놀론 모핵에 융합된구조를 형성하며; X는 수소원자, 메틸, 아미노 또는 하이드록시기를 나타내고; Y는 수소원자, 아미노, 하이드록시, 머캅 토, 메틸티오, 염소 또는 불소원자를 나타내며, Z는 염소 또는 불소원자이다.
제3항에 있어서, R²가 트리사이클로프로필임을 특징으로 하는 제조방법.
제3항에 있어서, 용매는 아세토니트릴, 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸술폭사이드(DMSO), 피리딘 또는 헥사메틸포스포아미드(HMPA)임이 특징인 방법.
제3항에 있어서, 염기는 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, N,N-디메틸아닐린, N,N-디메틸아미노피리딘, 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데크-7-센(DBU), 1,5-디아자비시클로[4,3,0]논-5-엔(DBN) 또는 1,4-디아자비시클로[2,2,2]옥탄(DABCO)임을 특징인 방법.
제3항에 있어서, 반응온도가 상온 내지 200^oC임을 특징으로 하는 제조방법.