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KR960010346B1 - 4(3h)-퀴나졸리논 유도체, 이의 제조방법 및 약제학적 조성물 - Google Patents

4(3h)-퀴나졸리논 유도체, 이의 제조방법 및 약제학적 조성물 Download PDF

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KR960010346B1
KR960010346B1 KR1019880000823A KR880000823A KR960010346B1 KR 960010346 B1 KR960010346 B1 KR 960010346B1 KR 1019880000823 A KR1019880000823 A KR 1019880000823A KR 880000823 A KR880000823 A KR 880000823A KR 960010346 B1 KR960010346 B1 KR 960010346B1
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quinazolinone
phenyl
mercapto
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도시히로 다까하시
다쮸오 호라구찌
고이찌 나까무라
요시꾸니 스즈끼
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니씬 세이훈 가부시끼가이샤
소다 오사무
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Publication date
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Abstract

없음

Description

4(3H)-퀴나졸리논 유도체, 이의 제조방법 및 약제학적 조성물
본 발명은 신규한 4(3H)-퀴나졸리논 유도체, 이의 제조방법 및 항궤양제로서의 이의 용도에 관한 것이다.
항궤양제로서 사용되는 약제로는 H2-수용체 길항제, 콜린 억제제, 위 점막 보호제 및 제산제가 포함되며, 이것들은 환자의 증상에 따라 사용된다. 그러나, 이들 공지된 약제는 일반적으로 활성이 미약하고 부작용이 자주 유발되는 등의 결점이 있다.
예를 들면, 광범위하게 사용되는 H2-수용체 길항제인 시메티딘은 여성화 유방과 같은 부작용을 일으키는 것으로 공지되어 있다. 더우기, 여러 경우에 시메티딘의 투여를 중단한 후 궤양의 재발에 대해여 보고되어 있다. 항 콜린 작용제는 위 운동의 억압, 동공확대 및 갈증과 같은 부작용을 일으키는 것으로 공지되어 있다. 더우기, 이들은 제한된 시간 동안만 활성을 나타낸다. 제산제는 변비와 같은 부작용을 빈번히 일으키는 것으로 공지되어 있다.
상술한 바와 같이, 공지된 항궤양제는 부작용으로 인해 투여방법의 견지에서 제한적으로 사용되었으며, 다소 미약한 활성을 나타내는 것이 통상적인 결점이다.
4(3H)-퀴나졸리논 유도체 중 몇몇은 문헌[J. Chem. Soc., Vol. 82, p 964(1960) ; J. Med. Chem. 1983, 26, 218-222 ; Chem. Abstr., Vol. 83 131542q(1975) 및 Chem. Abstr., Vol. 92 146713f(1980)]에 기술되어 있다. 이들의 용도는 제1참고 문헌에서 정신안정제로서, 제2참고문헌에서 소염제로서, 제3참고문헌에서 구충제로서 및 제4참고문헌에서 방사선보호제로서 언급된다. 하지만, 항궤양제로서의 4(3H)-퀴나졸리논 유도체의 사용에 대한 언급은 없다.
본 발명은 항궤양 효과가 좀더 개선된 신규한 4(3H)-퀴나졸리논 유도체를 개발하기 위한 노력의 결과로서 이루어졌다.
본 발명에 따라서, 일반식(Ⅰ)의 4(3H)-퀴나졸리논 유도체 및 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가염이 제공된다:
Figure kpo00001
상기식에서 R1은 수소원자, C1-C6알킬 그룹, 아릴 그룹, 치환된 아릴 그룹 또는 아르알킬 그룹이고; R2는 C1-C6알킬아미노 그룹, 페닐 그룹, 치환된 페닐 그룹 또는 헤테로원자로서 하나 이상의 N, O 또는 S를 함유하며 임의로는 벤젠 환에 의해 치환되거나 벤젠 환과 융합된 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 그룹이거나; R2는 -(CH2)n- 그룹과 함께 게라닐 그룹 또는 디피리딜메틸 그룹을 나타내며; n은 1 또는 2이고; X는 수소원자, C1-C6알킬 그룹 또는 할로겐 원자이다.
상기 일반식(Ⅰ)에서, R1이 C1-C6알킬 그룹인 경우, C1-C6알킬 그룹에는, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 또는 펜틸 그룹이 포함된다.
R1이 아릴 그룹인 경우, 아릴 그룹은 바람직하게는 페닐 또는 나프틸 그룹과 같은 탄소수 6 내지 10의 그룹이다. R1이 치환된 아릴 그룹인 경우, 아릴 그룹 자체는 위에서 정의한 것과 동일할 수 있으며, 치환체(들)에는, 예를 들면, C1-C6알킬 그룹, C1-C6알콕시 그룹 및 할로겐 원자로 포함된다.
치환체가 저급 알킬 그룹인 경우, 저급 알킬 그룹은 R1에 대해 정의한 바와 같을 수 있다.
치환체가 C1-C6알콕시 그룹인 경우, C1-C6알콕시 그룹에는, 예를 들면, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, 펜틸옥시 또는 헥실옥시 그룹이 포함된다.
치환체가 할로겐 원자인 경우, 할로겐 원자는, 예를 들면, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자이다.
R1이 아르알킬 그룹인 경우, 아르알킬 그룹은 벤질 또는 펜에틸과 같은 탄소수 7 내지 9의 그룹이 바람직하다.
R2가 C1-C6알킬아미노 그룹인 경우, C1-C6알킬아미노 그룹은 디에틸아미노와 같은 디-C1-C6알킬아미노 그룹일 수 있다.
R2가 치환된 페닐 그룹인 경우, 치환체(들)로는, 예를 들면, 디-C1-C6알킬아미노 그룹(예 : 디메틸아미노 그룹)과 같은 C1-C6알킬아미노 그룹 또는 아릴 그룹상의 치환체가 R1에 대해 정의한 바와 같을 수 있는 C1-C6알콕시 그룹이 포함된다.
따라서, 치환된 페닐 그룹에는, 예를 들면, 디메틸 아미노페닐 또는 트리메톡시페닐 그룹이 포함된다.
R2가 헤테로원자로서 하나 이상의 N, O 또는 S를 함유하며 임의로 벤젠 환과 융합되거나 벤젠 환에 의해 치환된 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 그룹인 경우, 헤테로사이클릭 그룹 자체는, 예를 들면, 푸릴, 티에닐, 벤즈이미다졸릴, 피리딜(예 : 2-, 3- 또는 4-피리딜), 퀴놀릴 또는 모르폴리노일 수 있다. 헤테로사이클릭 그룹상의 치환체(들)에는, 예를 들면, 위에서 예시한 바와 같은 C1-C6알킬 그룹 또는 C1-C6알콕시 그룹이 포함된다.
X가 C1-C6알킬 그룹인 경우, C1-C6알킬 그룹은 R1에 대해 정의한 바와 같을 수 있다.
X가 할로겐 원자의 경우, 할로겐 원자는 마찬가지로 R1의 아릴 그룹상의 치환체에 대하여 정의한 바와 같을 수 있다.
일반식(Ⅰ) 화합물의 대표적인 예는 하기와 같다:
3-페닐-2-(2-피리딜메틸티오)-4(3H)-퀴나졸리논,
5-메틸-3-페닐-2-(2-피리딜메틸티오)-4(3H)-퀴나졸리논,
7-클로로-3-페닐-2-(2-피리딜메틸티오)-4(3H)-퀴나졸리논,
3-(1-나프틸)-2-(2-피리딜메틸티오)-4(3H)-퀴나졸리논,
3-페닐-2-(2-퀴놀릴메틸티오)-4(3H)-퀴나졸리논,
3-펜에틸-2-(2-피리딜메틸티오)-4(3H)-퀴나졸리논,
2-(2-푸릴메틸티오)-3-페닐-4(3H)-퀴나졸리논,
3-페닐-2-(3,4.5-트리메톡시벤질티오)-4(3H)-퀴나졸리논,
3-에틸-2-(2-피리딜메틸티오)-4(3H)-퀴나졸리논,
3-이소부틸-2-(2-피리딜메틸티오)-4(3H)-퀴나졸리논,
2-게라닐티오-3-페닐-4(3H)-퀴나졸리논,
3-페닐-2-(4-피리딜메틸티오)-4(3H)-퀴나졸리논,
3-페닐-2-(2-티에닐메틸티오)-4(3H)-퀴나졸리논,
2-(o-디메틸아미노벤질티오)-3-페닐-4(3H)-퀴나졸리논,
6-메틸-3-페닐-2-(2-피리딜메틸티오)-4(3H)-퀴나졸리논,
6-브로모-2-(2-피리딜메틸티오)-3-페닐-4(3H)-퀴나졸리논,
8-메틸-3-페닐-2-(2-피리딜메틸티오)-4(3H)-퀴나졸리논,
3-(2-클로로페닐)-2-(2-피리딜메틸티오)-4(3H)-퀴나졸리논,
6-클로로-3-페닐-2-(2-피리딜메틸티오)-4(3H)-퀴나졸리논,
2-[(4-메톡시-5-메틸피리딘-2-일)메틸티오]-3-페닐-4(3H)-퀴나졸리논,
3-(4-메톡시페닐)-2-(2-피리딜메틸티오)-4(3H)-퀴나졸리논,
3-(3-메톡시페닐)-2-(2-피리딜메틸티오)-4(3H)-퀴나졸리논,
3-(4-메틸페닐)-2-(2-피리딜메틸티오)-4(3H)-퀴나졸리논,
2-[(4-메톡시-3-메틸피리딘-2-일)메틸티오]-3-(4-메톡시페닐)-6-메틸-4(3H)-퀴나졸리논,
3-(페닐)-2-[(4-메틸피리딘-2-일)메틸티오]-4(3H)-퀴나졸리논,
2-[(4-메톡시-5-메틸피리딘-2-일)메틸티오]-6-메틸-3-페닐-4(3H)-퀴나졸리논,
3-페닐-2-(3-피리딜메틸티오)-4(3H)-퀴나졸리논,
3-페닐-2-(4-퀴놀릴메틸티오)-4(3H)-퀴나졸리논,
2-[디(2-피리딜)메틸티오]-3-페닐-4(3H)-퀴나졸리논,
3-(4-메틸페닐)-2-(4-피리딜메틸티오)-4(3H)-퀴나졸리논 및
8-메틸-2-(4-피리딜메틸티오)-4(3H)-퀴나졸리논.
본 발명에 따른 일반식(Ⅰ)의 화합물은 일반식(Ⅱ)의 화합물을 염기의 존재하에서 일반식(Ⅲ)의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
Figure kpo00002
R2-(CH2)n-Y(Ⅲ)
상기식에서, Y는 할로겐 원자이고, R1, R2, n 및 X는 위에서 정의한 바와 같다.
화합물(Ⅱ)와 화합물(Ⅲ)과의 반응은 염기의 존재하에서 수행하는 것이 유리하다. 사용되는 염기의 성질은 중요하지 않으며 무기 염기(예:수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 수산화암모늄), 유기 염기(예:디에틸아민, 트리에틸아민 또는 피리딘) 및 알칼리 금속 알콕사이드(예:나트륨 메톡사이드, 칼륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드 또는 칼륨 3급-부톡사이드)가 포함된다.
반응을 수행하는데 있어서, 화합물(Ⅲ)은 화합물(Ⅱ) 1몰당 0.5 내지 5몰의 비로 사용할 수 있다. 그러나, 통상적으로 화합물(Ⅲ)을 화합물(Ⅱ)에 대해 등량이나 과량으로 사용하는 것이 바람직하다. 예를 들어, 화합물(Ⅱ) 1몰당 1 내지 3몰의 비로 화합물(Ⅲ)을 사용하는 것이 바람직하다.
반응은 용매속에서 수행하는 것이 통상적이지만, 용매의 성질은 중요하지 않으며, 용매로는, 예를 들어 물, 저급 알콜(예:메탄올, 에탄올 또는 부탄올); 극성 용매(예:디메틸 설폭사이드 또는 디메틸포름아미드); 에테르(예:디메틸 에테르, 테트라하이드로푸란 또는 디옥산); 에스테르(예:에틸 아세테이트); 케톤(예:아세톤); 또는 물과 상술한 특정 용매와의 혼합물이 포함된다.
통상적으로, 반응을 0℃ 내지 150℃의 온도에서, 바람직하게는 실온 내지 사용된 용매의 환류온도에서 수행한다.
일반식(Ⅱ)의 화합물의 대표적인 예는 다음과 같다.
2-머캅토-3-페닐-4(3H)-퀴나졸리논,
2-머캅토-5-메틸-3-페닐-4(3H)-퀴나졸리논,
7-클로로-2-머캅토-3-페닐-4(3H)-퀴나졸리논,
3-에틸-2-머캅토-4(3H)-퀴나졸리논,
2-머캅토-3-나프틸-4(3H)-퀴나졸리논,
3-이소부틸-2-머캅토-4(3H)-퀴나졸리논,
2-머캅토-3-펜에틸-4(3H)-퀴나졸리논,
2-머캅토-4(3H)-퀴나졸리논,
3-(2-클로로페닐)-2-머캅토-4(3H)-퀴나졸리논,
2-머캅토-3-(4-메틸페닐)-4(3H)-퀴나졸리논,
2-머캅토-3-(4-메틸시페닐)-4(3H)-퀴나졸리논,
2-머캅토-3-(3-메틸시페닐)-4(3H)-퀴나졸리논,
6-클로로-2-머캅토-3-페닐-4(3H)-퀴나졸리논,
6-브로모-2-머캅토-3-페닐-4(3H)-퀴나졸리논,
2-머캅토-8-에틸-3-페닐-4(3H)-퀴나졸리논 및
2-머캅토-3-(4-메톡시페닐)-6-메틸-4(3H)-퀴나졸리논.
일반식(Ⅲ)의 화합물의 대표적인 예는 다음과 같다.
2-클로로메틸피리딘,
3-클로로메틸피리딘,
4-클로로메틸피리딘,
2-클로로메틸퀴놀린,
2-클로로메틸벤즈이미다졸,
2-클로로메틸푸란,
2-브로모메틸티오펜,
벤질 클로라이드,
3,4,5-트리메톡시벤질 클로라이드,
o-디메틸아미노벤질 클로라이드,
디에틸아미노에틸 클로라이드,
게라닐 브로마이드,
N-(2-클로로에틸)모르폴린,
2-클로로메틸-4-메틸피리딘,
2-클로로메틸-4-메톡시-5-메틸피리딘,
2-클로로메틸-4-메톡시-3-메틸피리딘 및
디(2-피리딜)메틸 클로라이드.
일반식(Ⅰ)의 화합물은, 필요한 경우, 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가염으로 전환할 수 있으며 이러한 염들도 본 발명의 영역내에 포함된다.
부가염의 구체적인 예로는 화합물들과 무기산(예:염산, 브롬화 수소산, 요오드화 수소산, 질산, 황산 또는 인산) 및 유기 산(예:포름산, 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 말레산, 푸마르산, 말론산, 말산, 시트르산, 타르타르산 또는 옥살산)과의 염이 있다.
일반식(Ⅰ)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가염은 우수한 항궤양 활성을 갖는다.
따라서, 본 발명은 또한 활성 성분으로서 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 약제학적 조성물은 당해 분야에서 통상적으로 사용되며 경구 또는 비경구 투여되는 다양한 형태로 제형화 할 수 있다. 예를들어, 이들은 정제, 캡슐제, 좌제, 트로키, 시럽제, 크림제, 연고제, 과립제, 산제, 주사액제 또는 현탁제로 제형화할 수 잇다. 다른 방법으로는, 이들을 다른 활성 성분과 함께 이중층 또는 다층 정제로 제형화할 수도 있다. 더우기, 이들을 당의정, 장용제피정 및 필름 제피정과 같이 제피정으로 제형화할 수 있다.
고형 제제를 얻기 위해서, 본 발명의 화합물을 통상적인 희석제 또는 충전제(예:락토스, 정제 당, 결정성 셀룰로스, 옥수수 전분, 인산칼슘, 소르비톨, 글리신, 카복시메틸 셀룰로스, 아라비아 고무, 폴리비닐 피롤리돈, 하이드록시프로필 셀룰로스, 글리세롤, 폴리에틸렌 글리콜, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트 또는 탈크)와 혼합한다.
반-고형 제제를 얻기 위해서, 본 발명의 화합물을 첨가제(예:식물성 왁스, 합성 왁스 또는 지방)와 혼합한다.
액상 제제를 얻기 위해서, 본 발명의 화합물을 희석제 또는 첨가제(예:염화나트륨, 소르비톨, 글리세롤, 올리브유, 아몬드유, 프로필렌 글리콜 또는 에탄올)와 혼합한다.
본 발명의 화합물은 통상적으로 0.1 내지 100중량%의 양으로 제제중에 함유되며, 경구투여용 제제의 경우에는 1 내지 50중량%이고 주사용 제제의 경우에는 0.2 내지 20중량%의 양으로 함유되는 것이 더욱 바람직하다.
본 발명에 따른 항궤양의 투여방법 및 사용량에 대해서는 특별한 제한이 없다. 이들은 제제의 형태, 환자의 나이, 성별, 증세의 정도 등에 따라 선택된다. 그러나, 통상적인 사용량은 1일당 10 내지 1,000mg의 범위이다.
본 발명의 약제학적 조성물은 하나 이상의 다른 활성 성분(예:제산제, 비-스테로이드성 소염제) 또는 다른 형태의 항궤양과 배합하여 투여될 수도 있다.
본 발명은 다음 실시예에 의해 더욱 상세히 설명될 수 있으나, 이것이 본 발명의 범위를 한정시키는 것으로 이해되어서는 안된다.
실시예 1
3-페닐-2-(2-피리딜메틸티오)-4-(3H)-퀴나졸리논
나트륨 메톡사이드의 28% 메탄올 용액 6.1ml 및 2-클로로메틸피리딘 하이드로클로라이드 2.46g을 메탄올 100ml중의 2-머캅토-3-페닐-4(3H)-퀴나졸리논 3.62g의 용액에 가하고 실온에서 2.5시간 동안 계속 교반한다. 반응 용액에 약 50ml의 물을 가하고 침전된 결정을 여과시켜 수거하고 에틸 아세테이트로 재결정화하여 표제 화합물 2.45g을 수득한다.
백색 결정
융점 182.3 내지 183.3℃
NMR(CDCl3,δ):4.56(2H,s), 7.10-7.79(11H,m), 8.25(1H,d), 8.52(1H,d)
IR(뉴졸,cm-1):1680, 1610, 1590
실시예 2
실시예 1에 기술된 방법에 따라, 하기의 화합물 (a) 내지 (i)를 제조한다.
(a) 2-벤질티오-3-페닐-4(3H)-퀴나졸리논
2-클로로메틸피리딘 하이드로클로라이드 대신에 벤질클로라이드를 사용하여, 표제 화합물을 52%의 수율로 제조하였다.
백색 결정(에틸 아세테이트로부터)
융점 168.9 내지 170.8℃
NMR(CDCl3,δ):4.41(2H,s), 7.17-7.56(11H,m), 7.62-7.80(2H,m), 8.24(1H,d)
IR(뉴졸,cm-1):1680, 1610, 1575, 1550
(b) 2-(2-피리딜메틸티오)-4(3H)-퀴나졸리논
2-머캅토-3-페닐-4(3H)-퀴나졸리논 대신에 2-머캅토-4(3H)-퀴나졸리논을 사용하여, 표제 화합물을 30.4%의 수율로 제조하였다.
백색 결정(아세톤으로부터)
융점 186.7 내지 195.5℃
NMR(CDCl3+DMSOd-6,δ):4.62(2H,s), 7.17-7.76(6H,m), 8.15(1H,d), 8.56(1H,d)
IR(뉴졸,cm-1):3200, 1690, 1590, 1550
(c) 5-메틸-3-페닐-2-(2-피리딜메틸티오)-4(3H)-퀴나졸리논
2-머캅토-3-페닐-4(3H)-퀴나졸리논 대신에 2-머캅토-5-메틸-3-페닐-4(3H)-퀴나졸리논을 사용하여, 표제 화합물을 64.9%의 수율로 제조하였다.
백색 침상 물질(에틸 아세테이트/디이소프로필 에테르로부터)
융점 172.6 내지 174.0℃
NMR(CDCl3,δ):2.80(2H,s), 4.54(2H,s), 7.09-7.66(11H,m), 8.51(1H,d)
IR(뉴졸,cm-1):1685, 1600, 1590, 1550
(d) 7-클로로-3-페닐-2-(2-피리딜메틸티오)-4(3H)-퀴나졸리논
2-머캅토-3-페닐-4(3H)-퀴나졸리논 대신에 7-클로로-2-머캅토-3-페닐-4(3H)-퀴나졸리논을 사용하여, 표제 화합물을 71.4%의 수율로 제조하였다.
백색 침상 물질(에틸 아세테이트로부터)
융점 184.1 내지 185.7℃
NMR(CDCl3,δ):4.53(2H,s), 7.10-7.69(10H,m), 8.16(1H,d), 8.53(1H,d)
IR(뉴졸,cm-1):1690, 1600, 1590, 1570
(e) 3-(1-나프틸)-2-(2-피리딜메틸티오)-4(3H)-퀴나졸리논
2-머캅토-3-페닐-4(3H)-퀴나졸리논 대신에 2-머캅토-3-(1-나프틸)-4(3H)-퀴나졸리논을 사용하여, 표제 화합물을 58.1%의 수율로 제조하였다.
백색 결정(아세톤으로부터)
융점 197.4 내지 201.3℃
NMR(CDCl3,δ):4.43(1H,d,J=12Hz), 4.59(1H,d,J=12Hz), 7.08-8.05(13H,m), 8.27(1H,d), 8.47(1H,d)
IR(뉴졸,cm-1):1680, 1600, 1590, 1580
(f) 3-페닐-2-(2-퀴놀릴메틸티오)-4(3H)-퀴나졸리논
2-클로로메틸피리딘 하이드로클로라이드 대신에 2-클로로메틸퀴놀린 하이드로클로라이드를 사용하여, 표제 화합물을 39%의 수율로 제조하였다.
백색 결정(에틸 아세테이트로부터)
융점 204.9 내지 207.1℃(분해)
NMR(CDCl3,δ):4.77(2H,s), 7.38-7.82(12H,m), 7.98-8.13(2H,m), 8.30(1H,d)
IR(뉴졸,cm-1):1675, 1605
(g) 3-펜에틸-2-(2-피리딜메틸티오)-4(3H)-퀴나졸리논
2-머캅토-3-페닐-4(3H)-퀴나졸리논 대신에 2-머캅토-3-펜에틸-4(3H)-퀴나졸리논을 사용하여, 표제 화합물을 48.3%의 수율로 제조하였다.
백색 침상 물질(에틸 아세테이트로부터)
융점 120.6 내지 122.4℃
NMR(CDCl3,δ):2.99-3.12(2H,m), 4.25-4.38(2H,m), 4.71(2H,s), 7.15-7.79(11H,m), 8.23(1H,d), 8.60(1H,d)
IR(뉴졸,cm-1):1680, 1610, 1550
(h) 2-(2-푸릴메틸티오)-3-페닐-4(3H)-퀴나졸리논
2-크로로메틸피리딘 하이드로클로라이드 대신에 2-클로메틸푸란을 사용하여, 표제 화합물을 14.6%의 수율로 제조하였다.
백색 결정(아세톤/디이소프로필 에테르로부터)
융점 155.3 내지 157.3℃
NMR(CDCl3,δ):4.48(2H,s), 6.25-6.36(2H,m), 7.26-7.82(9H,m), 8.25(1H,d)
IR(뉴졸,cm-1):1685, 1610, 1550
(i) 3-페닐-2-(3,4,5-트리메톡시벤질티오)-4(3H)-퀴나졸리논
2-클로로메틸피리딘 하이드로클로라이드 대신에 3,4,5-트리메톡시벤질 클로라이드를 사용하여, 표제 화합물을 25%의 수율로 제조하였다.
백색 결정(에틸 아세테이트로부터)
융점 151.0 내지 155.8℃
NMR(CDCl3,δ):3.80(3H,s), 3.83(6H,s), 4.38(2H,s), 6.64(2H,s), 7.28-7.81(8H,m), 8.26(1H,d)
IR(뉴졸,cm-1):1690, 1610, 1590, 1580, 1555
실시예 3
3-에틸-2-(2-피리딜메틸티오)-4(3H)-퀴나졸리논
나트륨 메톡사이드의 28% 에탄올 용액 7.0ml와 2-클로로메틸피리딘 하이드로클로라이드 2.82g을 차례대로 메탄올 50ml중의 3-에틸-2-머캅토-4(3H)-퀴나졸리논 3.56g의 용액에 가하고 실온에서 4시간 동안 계속 교반한다. 반응 용액을 약 300ml의 물에 붓고 클로로포름으로 추출한다.
추출물을 황산나트륨으로 건조시키고 용매를 감압하에서 증발 제거한다. 잔사를 에틸 아세테이트와 디이소프로필 에테르와의 혼합물로 재결정화하여 표제 화합물 2.47g을 수득한다.
백색 결정
융점 110.1 내지 111.1℃
NMR(CDCl3,δ):1.36(3H,t), 4.26(2H,q), 4.67(2H,s), 7.14-7.74(6H,m), 8.21(1H,d), 8.59(1H,d)
IR(뉴졸,cm-1):1675, 1610, 1550
실시예 4
3-이소부틸-2-(2-피리딜메틸티오)-4(3H)-퀴나졸리논
나트륨 메톡사이드의 28% 메탄올 용액 5.4ml와 2-클로로메틸피리딘 하이드로클로라이드 2.3g을 차례대로 메탄올 50ml중의 3-이소부틸-2-머캅토-4(3H)-퀴나졸리논 3.0g의 용액에 가하고 실온에서 15시간 동안 계속 교반한다. 반응 용액을 약 300ml의 물에 붓고 클로로포름으로 추출한다.
추출물을 황산나트륨으로 건조시키고 용매를 감압하에서 증발 제거한다. 잔사를 클로로포름중의 10% 에틸 아세테이트로 용출시키면서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하여 정제한다. 용출물로부터 수득한 분획을 에틸 아세테이트와 디이소프로필 에테르와의 혼합물을 결정화함으로써 추가로 정제하여 표제 화합물 1.92g을 수득한다.
백색 결정
융점 91.7 내지 93.2℃
NMR(CDCl3,δ):0.96(6H,d), 2.22-2.41(1H,m), 4.02(2H,d), 4.68(2H,s), 7.13-7.76(6H,m), 8.22(1H,d), 8.59(1H,d)
IR(뉴졸,cm-1):1665, 1610, 1595, 1540
실시예 5
실시예 4의 방법에 따라, 하기의 화합물(a) 내지 (g)를 제조한다.
(a) 2-(2-디에틸아미노에틸티오)-3-페닐-4(3H)-퀴나졸리논
3-이소부틸-2-머캅토-4(3H)-퀴나졸리논 대신에 2-머캅토-3-페닐-4(3H)-을, 2-클로로메틸피리딘 하이드로클로라이드 대신에 β-디에틸아미노에틸 클로라이드 하이드로클로라이드를 사용하여, 표제 화합물을 32.7%의 수율로 제조한다.
백색 결정
융점 84.8 내지 86.8℃
NMR(CDCl3,δ):1.08(6H,t), 2.62(4H,q), 2.72-2.82(2H,m), 3.18-3.28(2H,m), 7.25-7.78(8H,m), 8.25(1H,d)
IR(뉴졸,cm-1):1690, 1610, 1575, 1550
(b) 2-게라닐티오-3-페닐-4(3H)-퀴나졸리논
3-이소부틸-2-머캅토-4(3H)-퀴나졸리논 대신에 2-머캅토-3-페닐-4(3H)-퀴나졸리논을 사용하고 2-클로로메틸피리딘 하이드로클로라이드 대신에 게라닐 브로마이드를 사용하여, 표제 화합물을 57.6%의 수율로 제조한다.
투명한 담황색 오일상 생성물
NMR(CDCl3,δ):1.50-1.74(9H,m), 1.90-2.13(4H,m), 3.84(2H,d), 5.02(1H,t), 5.28(1H,t), 7.27-7.78(8H,m), 8.24(1H,d)
IR(니트,cm-1):1690, 1610, 1575, 1550
(c) 2-(2-벤즈이미다졸릴메틸티오)-3-페닐-4(3H)-퀴나졸리논
3-이소부틸-2-머캅토-4(3H)-퀴나졸리논 대신에 2-머캅토-3-페닐-4(3H)-퀴나졸리논을 사용하고 2-클로로메틸 피리딘 하이드로클로라이드 대신에 2-클로로메틸벤즈이미다졸을 사용하여, 표제 화합물을 39.3%의 수율로 제조한다.
백색 결정(에틸 아세테이트로부터)
융점 149.0 내지 151.4℃
NMR(CDCl3,δ):4.57(2H,s), 7.15-7.87(12H,m), 8.28(1H,d)
IR(뉴졸,cm-1):1685, 1600, 1570, 1550
(d) 2-(2-모르폴리노에틸티오)-3-페닐-4(3H)-퀴나졸리논
3-이소부틸-2-머캅토-4(3H)-퀴나졸리논 대신에 2-머캅토-3-페닐-4(3H)-퀴나졸리논을 사용하고 2-클로로메틸피리딘 하이드로클로라이드 대신에 N-(2-클로로에틸)모르폴린을 사용하여, 표제 화합물을 49.8%의 수율로 제조한다.
투명한 무색 오일상 생성물
NMR(CDCl3,δ):2.43-2.76(6H,m), 3.24-3.43(2H,m), 3.65-3.75(4H,m), 7.24-7.63(7H,m), 7.75(1H,t), 8.24(1H,d)
IR(니트,cm-1):1685, 1620, 1590, 1545
(e) 3-페닐-2-(4-피리딜메틸티오)-4(3H)-퀴나졸리논
3-이소부틸-2-머캅토-4(3H)-퀴나졸리논 대신에 2-머캅토-3-페닐-4(3H)-퀴나졸리논을 사용하여, 표제 화합물을 20.7%의 수율로 제조한다.
백색 결정(에틸 아세테이트로부터)
180.2 내지 181.9℃(분해)
NMR(CDCl3,δ):4.36(2H,s), 7.25-7.81(10H,m), 8.23(1H,d), 8.49-8.55(2H,m)
IR(뉴졸,cm-1):1685, 1600, 1570, 1550
(f) 3-페닐-2-(2-티에닐메틸티오)-4(3H)-퀴나졸리논
3-이소부틸-2-머캅토-4(3H)-퀴나졸리논 대신에 2-머캅토-3-페닐-4(3H)-퀴나졸리논을 사용하고 2-클로로메틸피리딘 하이드로클로라이드 대신에 2-브로모메틸티오펜을 사용하여, 표제 화합물을 37.4%의 수율로 제조한다.
담황색 결정(에틸 아세테이트/이소프로필 에테르로부터)
융점 162.3℃
NMR(CDCl3,δ):4.63(2H,s), 6.85-6.93(1H,m), 6.99-7.04(1H,m), 7.13-7.21(1H,m), 7.25-7.83(8H,m), 8.25(1H,d)
IR(뉴졸,cm-1):1695, 1610, 1555
(g) 2-(o-디메틸아미노벤질티오)-3-페닐-4(3H)-퀴나졸리논
3-이소부틸-2-머캅토-4(3H)-퀴나졸리논 대신에 2-머캅토-3-페닐-4(3H)-퀴나졸리논을 사용하고 2-클로로메틸피리딘 하이드로클로라이드 대신에 2-클로로메틸-N,N-디에틸아닐린을 사용하여, 표제 화합물을 26.9%의 수율로 제조한다.
투명한 무색 오일상 생성물
NMR(CDCl3,δ):2.65(6H,s), 4.58(2H,s), 6.94-7.79(12H,m), 8.24(1H,d)
IR(CHCl3,cm-1):1680, 1610, 1575, 1550
실시예 6
6-메틸-3-페닐-2-(2-피리딜메틸티오)-4(3H)-퀴나졸리논
나트륨 메톡사이드의 28% 메탄올 용액 9.5ml를 메탄올중의 2-머캅토-6-메틸-3-페닐-4(3H)-퀴나졸리논 6.0g 및 2-클로로메틸피리딘 하이드로클로라이드 4.0g의 용액에 가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 밤새 정치시킨다. 침전된 결정을 여과하여 수거하고 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 표제 화합물을 4.2g(52.2%)을 수득한다.
백색 결정
융점 167.2 내지 169.2℃
NMR(CDCl3,δ):2.48(3H,s), 4.55(2H,s), 7.10-7.20(1H,m), 7.25-7.36(2H,m), 7.45-7.69(7H,m), 8.02(1H,s), 8.53(1H,d)
IR(뉴졸,cm-1):1685
실시예 7
실시예 6의 방법을 사용하여, 다음 화합물(a) 내지 (i)를 제조한다.
(a) 6-브로모-2-(2-피리딜메틸티오)-3-페닐-4(3H)-퀴나졸리논
2-머캅토-6-메틸-3-페닐-4(3H)-퀴나졸리논 대신에 6-브로모-2-머캅토-3-페닐-4(3H)-퀴나졸리논을 사용하여, 표제 화합물을 66.7%의 수율로 제조한다.
융점 172.3 내지 173.8℃
NMR(CDCl3,δ):4.54(2H,s), 7.10-7.20(1H,m), 7.23-7.35(2H,m), 7.43-7.69(6H,m), 7.81(1H,d), 8.35(1H,d), 8.52(1H,d)
IR(뉴졸,cm-1):1690
(b) 8-메틸-3-페닐-2-(2-피리딜메틸티오)-4(3H)-퀴나졸리논
2-머캅토-6-메틸-3-페닐-4(3H)-퀴나졸리논 대신에 2-머캅토-8-메틸-3-페닐-4(3H)-퀴나졸리논을 사용하여, 표제 화합물을 28%의 수율로 제조한다.
백색 결정(에틸 아세테이트로부터)
융점 165.0 내지 166.4℃
NMR(CDCl3,δ):2.60(3H,s), 4.60(2H,s), 7.11-7.21(1H,m), 7.29-7.68(9H,m), 8.10(1H,d), 8.52(1H,d)
IR(뉴졸,cm-1):1690, 1595
(c) 3-(2-클로로페닐)-2-(2-피리딜메틸티오)-4(3H)-퀴나졸리논
2-머캅토-6-메틸-3-페닐-4(3H)-퀴나졸리논 대신에 3-(2-클로로페닐)-2-머캅토-4(3H)-퀴나졸리논을 사용하여, 표제 화합물을 57.1%의 수율로 제조한다.
백색 결정(에틸 아세테이트로부터)
융점 173.8 내지 178.3℃
NMR(CDCl3,δ):4.59(2H,s), 7.10-7.20(1H,m), 7.34-7.82(9H,m), 8.25(1H,d), 8.52(1H,d)
IR(뉴졸,cm-1):1690, 1615
(d) 6-클로로-3-페닐-2-(2-피리딜메틸티오)-4(3H)-퀴나졸리논
2-머캅토-6-메틸-3-페닐-4(3H)-퀴나졸리논 대신에 6-클로로-2-머캅토-3-페닐-4(3H)-퀴나졸리논을 사용하여, 표제 화합물을 65.2%의 수율로 제조한다.
백색 결정(에틸 아세테이트로부터)
융점 174.9 내지 176.5℃
NMR(CDCl3,δ):4.55(2H,s), 7.11-7.21(1H,m), 7.24-7.36(2H,m), 7.43-7.74(7H,m), 8.19(1H,d), 8.52(1H,d)
IR(뉴졸,cm-1):1690
(e) 2-[(4-메톡시-5-메틸피리딘-2-일)메틸티오]-3-페닐-4(3H)-퀴나졸리논
2-머캅토-6-메틸-3-페닐-4(3H)-퀴나졸리논 대신에 2-머캅토-3-페닐-4(3H)-퀴나졸리논을 사용하고 2-클로로메틸피리딘 하이드로클로라이드 대신에 2-클로로메틸-4-메톡시-5-메틸피리딘을 사용하여, 표제 화합물을 22.5%의 수율로 제조한다.
백색 결정(에틸 아세테이트로부터)
융점 175.5 내지 178.0℃
NMR(CDCl3,δ):2.12(3H,s), 3.85(3H,s), 3.85(3H,s), 4.50(2H,s), 7.03(1H,s0), 7.25-7.82(8H,m), 8.13(1H,s), 8.25(1H,d)
IR(뉴졸,cm-1):1685, 1605
(f) 3-(4-메톡시페닐)-2-(2-피리딜메틸티오)-4(3H)-퀴나졸리논
2-머캅토-6-메틸-3-페닐-4(3H)-퀴나졸리논 대신에 2-머캅토-3-(4-메톡시페닐)-4(3H)-퀴나졸리논을 사용하여, 표제 화합물을 58.9%의 수율로 제조한다.
백색 결정(클로로포름/이소프로필 에테르로부터)
융점 195.4℃
NMR(CDCl3,δ):3.85(3H,s), 4.56(2H,s), 7.01(2H,d), 7.10-7.29(3H,m), 7.34-7.80(5H,m), 8.24(1H,d), 8.52(1H,d)
IR(뉴졸,cm-1):1680, 1610
(g) 3-(3-메톡시페닐)-2-(2-피리딜메틸티오)-4(3H)-퀴나졸리논
2-머캅토-6-메틸-3-페닐-4(3H)-퀴나졸리논 대신에 3-(3-메톡시페닐)-2-머캅토-4(3H)-퀴나졸리논을 사용하여, 표제 화합물을 67.9%의 수율로 제조한다.
백색 결정(에틸 아세테이트로부터)
융점 178.5-180.3℃
NMR(CDCl3,δ):3.82(3H,s), 4.56(2H,s), 6.81-6.95(2H,m), 7.04(1H,d), 7.12-7.20(1H,m), 7.34-7.80(6H,m), 8.25(1H,d), 8.53(1H,d)
IR(뉴졸,cm-1):1690, 1610
(h) 3-(4-메틸페닐)-2-(2-피리딜메틸티오)-4(3H)-퀴나졸리논
2-머캅토-6-메틸-3-페닐-4(3H)-퀴나졸리논 대신에 2-머캅토-3-(4-메틸페닐)-4(3H)-퀴나졸리논을 사용하여, 표제 화합물을 45.5%의 수율로 제조한다.
백색 결정(클로로포름/이소프로필 에테르로부터)
융점 169.3-171.1℃
NMR(CDCl3,δ):2.42(3H,s), 4.55(2H,s), 7.10-7.81(10H,m), 8.23(1H,d), 8.51(1H,d)
IR(뉴졸,cm-1):1685, 1610
(i) 2-[(4-메톡시-3-메틸피리딘-2-일)메틸티오]-3-(4-메톡시페닐)-6-메틸-4(3H)-퀴나졸리논
2-머캅토-6-메틸-3-페닐-4(3H)-퀴나졸리논 대신에 2-머캅토-3-(4-메틸페닐)6-메틸-4(3H)-퀴나졸리논을 사용하고 2-클로로메틸피리딘 하이드로클로라이드 대신에 2-클로로메틸-4-메톡시-3-메틸피리딘 하이드로클로라이드를 사용하여, 표제 화합물을 51.6%의 수율로 제조한다.
백색 결정(클로로포름/이소프로필 에테르로부터)
융점 199.9-203.8℃
NMR(CDCl3,δ):2.27(3H,s), 2.48(3H,s), 3.83(6H,s), 4.60(2H,s), 6.65(1H,d), 6.99(2H,d), 7.23(2H,d), 7.53-7.57(2H,m), 8.02(1H,s), 8.26(1H,d)
IR(뉴졸,cm-1):1680, 1610
실시예 8
3-페닐-2-[(4-메틸피리딘-2-일)메틸티오]-4-(3H)-퀴나졸리논
나트륨 메톡사이드의 28% 메탄올 용해 8.7ml를 2-머캅토-3-페닐-4(3H)-퀴나졸리논 5.0g 및 2-클로로메틸-4-메틸피리딘 하이드로클로라이드 4.0g의 메탄올 용액에 가하고 실온에서 5시간 동안 계속 교반한다. 반응 용액을 물에 부은 다음 클로로포름으로 추출한다. 클로로포름 층을 탄산나트륨의 수용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨다. 감압하에서 용매를 증류시킨 후, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그라피로 정제한다. 클로로포름중의 8% 에틸 아세테이트로 용출시킨 분획을 수거하여 에틸 아세테이트로부터 결정화하여 표제 화합물 2.17g(30.7%)을 수득한다.
백색 결정
융점 144.6-150.1℃
NMR(CDCl3,δ):2.32(3H,s), 4.53(2H,s), 6.98(1H,d), 7.26-7.80(9H,m), 8.25(1H,d), 8.38(1H,d)
IR(뉴졸,cm-1):1695, 1660
실시예
실시예 8의 방법에 따라 하기 (a) 내지 (f)의 화합물을 제조한다.
(a) 2-[(메톡시-5-메틸피리딘-2-일)메틸티오]-6-메틸-3-페닐-4(3H)-퀴나졸리논
2-머캅토-3-페닐-4(3H)-퀴나졸리논 대신에 2-머캅토-6-메틸-3-페닐-4(3H)-퀴나졸리논을 사용하고 2-클로로메틸-4-메틸피리딘 하이드로클로라이드 대신에 2-클로로메틸-4-메톡시-5-메틸피리딘을 사용하여, 표제 화합물을 32.9%의 수율로 제조한다.
백색 결정(에틸 아세테이트로부터)
융점 166.3-169.2℃
NMR(CDCl3,δ):2.12(3H,s), 2.48(3H,s), 3.85(3H,s), 4.49(2H,s), 7.03(1H,s), 7.23-7.37(2H,m), 7.44-7.66(5H,m), 8.03(1H,s), 8.13(1H,s)
IR(뉴졸,cm-1):1680, 1600
(b) 3-페닐-2-(3-피리딜메틸티오)-4(3H)-퀴나졸리논
2-클로로메틸-4-메틸피리딘 하이드로클로라이드 대신에 3-클로로메틸피리딘을 사용하여, 표제 화합물을 27.9%의 수율로 제조한다.
백색 결정(클로로포름/이소프로필 에테르로부터)
NMR(CDCl3,δ):4.39(2H,s), 7.19-7.87(10H,m), 8.23(1H,d), 8.48(1H,d), 8.70(1H,d)
IR(뉴졸,cm-1):1690, 1610
(c) 3-페닐-2-(4-퀴놀릴메틸티오)-4(3H)-퀴나졸리논
2-클로로메틸-4-메틸피리딘 하이드로클로라이드 대신에 44클로로메틸퀴놀리딘을 사용하여, 표제 화합물을 40.8%의 수율로 제조한다.
백색 결정(에틸 아세테이트로부터)
융점 175.4-179.0℃
NMR(CDCl3,δ):4.89(2H,s), 7.23-7.83(11H,m), 8.11(2H,t), 8.26(1H,d), 8.82(1H,d)
IR(뉴졸,cm-1):1690, 1610, 1595
(d) 2-[디(2-피리딜)메틸티오]-3-페닐-4(3H)-퀴나졸리논
2-클로로메틸-4-메틸피리딘 하이드로클로라이드 대신에 디(2-피리딜)메틸 클로라이드를 사용하여, 표제 화합물을 8.3%의 수율로 제조한다.
황색 결정(에틸 아세테이트로부터)
융점 208.8-210.0℃(분해)
NMR(CDCl3,δ):6.57(1H,s), 7.06-7.17(2H,m), 7.25-7.80(12H,m), 8.18(1H,d), 8.53(2H,d)
IR(뉴졸,cm-1):1690
(e) 3-(4-메틸페닐)-2-(4-피리딜메틸티오)-4(3H)-퀴나졸리논
2-머캅토-3-페닐-4(3H)-퀴나졸리논 대신에 2-머캅토-3-(4-메틸페닐)-4(3H)-퀴나졸리논을 사용하고 2-클로로메틸-4-메틸피리딘 하이드로클롤이드 대신에 4-클로로메틸피리딘 하이드로클롤이들 사용하여, 표제 화합물을 60.8%의 수율로 제조한다.
백색 결정(에틸 아세테이트로부터)
융점 157.0-158.9℃(분해)
NMR(CDCl3,δ):2.45(3H,s), 4.36(2H,s), 7.12-7.48(7H,m), 7.61(1H,d), 7.75(1H,t), 8.24(1H,d), 8.53(2H,d)
IR(뉴졸,cm-1):1700, 1610, 1600
(f) 8-메틸-2-(4-피리딜메틸티오)-4(3H)-퀴나졸리논
2-머캅토-3-페닐-4(3H)-퀴나졸리논 대신에 2-머캅토-8-메틸-4(3H)-퀴나졸리논을 사용하고 2-클로로메틸-4-메틸피리딘 하이드로클로라이드 대신에 4-클로로메틸피리딘 하이드로클로라이드를 사용하여, 표제 화합물을 44.0%의 수율로 제조한다.
백색 결정(에틸 아세테이트로부터)
융점 204.1-207.7℃
NMR(CDCl3,δ):2.56(3H,s), 4.42(2H,s), 7.24-7.65(9H,m), 8.10(1H,d), 8.45(2H,D)
IR(뉴졸,cm-1):1690, 1600
실시예 10
본 발명 화합물의 항궤양 활성은 하기 방법으로 측정한다.
24시간 동안 단식시킨 생후 4주의 ddY종 수컷 마우스를 실험동물로 사용한다. 1% 아라비아 고무 용액에 현탁시킨 각각의 실험 화합물을 100mg/kg의 용량으로 각 마우스의 위에 투여하고, 30분 후, 인도메타신 20mg/kg을 경구투여한다.
인도메타신을 투여하고 4시간이 경과한 후, 마우스의 위를 절개하여 궤양의 길이를 측정한다. 표 1에서 계산된 바와 같이, 스코어의 합계로서 궤양지수를 결정한다.
[표 1]
Figure kpo00003
각 그룹의 평균 궤양지수를 계산하고, 평균 궤양지수의 차이를 이용하여 대조 그룹에 대한 억제율을 결정한다. 결과가 표 2에 나타나 있다.
[표 2]
Figure kpo00004
표 2에서 나타낸 바와 같이, 본 발명의 화합물은 시메티딘에 필적하거나 또는 보다 우수한 궤양치료 활성을 갖는다.
본 발명의 화합물은 통상적으로 독성이 낮다.
예를 들면, 3-에틸-2-(2-피리딜메틸티오)-4(3H)-퀴나졸리논의 LD50값(경구)은 3,000mg/kg 이상이다. 화합물에 대한 역시험은 반대의 결과를 나타낸다.
다음 실시예에서는 본 발명의 화합물을 각종 제제로 제형화시키는 방법을 설명한다.
제제 1. 정제
3-에틸-2-(2-피리딜메틸티오)-4(3H)-퀴나졸리논 50mg, 락토즈 77mg, 결정성 셀룰로스 15mg, 옥수수 전분 7mg 및 마그네슘 스테아레이트 1mg(정제당 각각)을 완전히 혼합한 다음, 혼합물을 회전식 타정기를 사용하여 직경 7mm, 중량 150mg의 정제로 타정한다.
제제 2. 과립제
3-에틸-2-(2-피리딜메틸티오)-4(3H)-퀴나졸리논 50mg, 락토즈 230mg, 옥수수 전분 110mg 및 결정성 셀룰로스 100mg을 완전히 혼합한다. 하이드록시 프로필 셀룰로스 10mg을 에탄올 90mg에 용해시키고 용액을 미리 제조한 혼합물에 가한다. 전체 혼합물을 반죽하여 과립화시킨다. 과립을 50℃에서 자연건조시킨 다음, 297㎛ 내지 1460㎛의 입자크기로 체질한다. 과립 500mg을 단위용량 형태로 포장한다.
제제 3. 시럽제
3-에틸-2-(2-피리딜메틸티오)-4(3H)-퀴나졸리논 5g, 정제당 30g, 70 w/v % D-소르비톨 25g, 에틸 p-하이드록시벤조에이트 0.03g 및 프로필 p-하이드록시벤조에이트 0.015g을 온수 60ml에 용해시킨다. 용액을 냉각시킨 후, 글리세롤 0.15g 및 96% 에탄올 0.5g 중의 향미제 0.2g의 용액을 가한다. 전체 혼합물을 물로 희석시켜 100ml가 되게 한다.
제제 4. 주사용 약제
3-에틸-2-(2-피리딜메틸티오)-4(3H)-퀴나졸리논 5mg 및 염화나트륨 10mg을 멸균 증류수에 용해시켜 1ml가 되게 한다.
제제 5. 좌제
20g의 폴리에틸렌 글리콜 4000을 글리세롤 70g 중의 3-에틸-2-(2-피리딜메틸티오)-4(3H)-퀴나졸리논 10g의 용액에 가한다. 혼합물을 가온시켜 좌제주형에 부은 다음 냉각시켜 각각 중량 1.5g의 좌제를 수득한다.

Claims (6)

  1. 다음 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염.
    Figure kpo00005
    상기식에서 R1은 수소원자, C1-C4알킬 그룹, 페닐 C1-C4알킬-치환된 페닐, C1-C4알콕시-치환된 페닐, 할로겐-치환된 페닐, 나프틸, 벤질 또는 펜에틸이고; R2는 C1-C4알킬아미노 그룹, 페닐, C1-C4알킬아미노-치환된 페닐, C1-C4알콕시-치환된 페닐, 푸릴, 티에닐, 피리딜 퀴놀릴, 모르폴리노, 벤즈이미다졸릴, 또는 C1-C4알킬, C1-C4알콕시 또는 이들 둘다에 의해 치환된 피리딜이거나, R2는 -(CH|2)n- 그룹과 함께 게라닐 그룹 또는 디피리딜메틸 그룹을 나타내고; n은 1 또는 2이며; X는 수소원자, C1-C4알킬 그룹 또는 할로겐 원자이다.
  2. 일반식(Ⅱ)의 화합물을 염기의 존재하에서 일반식(Ⅲ)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여, 제1항의 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00006
    상기식에서, R1, R2, X 및 n은 제1항에서 정의한 바와 같고, Y는 할로겐 원자를 나타낸다.
  3. 제2항에 있어서, 반응이 일반식(Ⅱ)의 화합물 1몰당 일반식(Ⅲ)의 화합물 0.5 내지 5몰의 비율로 수행되는 방법.
  4. 제2항에 있어서, 반응이 용매속에서 수행되는 방법.
  5. 제2항에 있어서, 반응이 0℃ 내지 150℃의 온도에서 수행되는 방법.
  6. 활성 성분으로서 유료량의 제1항의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염을 약제학적제제용 첨가제와 혼합하여 포함하는, 항궤양제로서 유용한 약제학적 조성물.
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