KR950010596B1

KR950010596B1 - 7-옥사비시클로헵탄 치환 에테르 및 티오에테르의 히드록심산

Info

Publication number: KR950010596B1
Application number: KR1019870007956A
Authority: KR
Inventors: 카나디코비라콤 바르마 라비; 마이클 고르돈 에릭; 마그바누아 심프킨즈 리가야
Original assignee: 이이.아르. 스퀴부 앤드 산즈 인코오포레이티드; 니콜라스 피. 말라테스 티닉
Priority date: 1986-07-23
Filing date: 1987-07-22
Publication date: 1995-09-20
Also published as: ZA874255B; IT8721328A0; LU86949A1; DE3724152A1; AU7444887A; BE1000141A3; JP2557894B2; SE8702936D0; FI873207A0; AU599384B2; DK383587A; JPS6335576A; IE60487B1; NO168359B; CH674010A5; ATA174887A; NO873069L; GB2192882A; IT1222054B; HUT47115A

Abstract

내용 없음.

Description

7-옥사비시클로헵탄 치환 에테르 및 티오에테르의 히드록심산

본 발명은 △⁵-리폭시게나제의 억제제, 프로스타글란딘 및 투코트리엔 생합성의 억제제 및 아라키돈산 시클로옥시나제의 억제제이며 항 알레르기제, 소염제 및 건선제로서 유용한 7-옥사비시클로헵탄 치환 에테르 및 티오에테르 히드록심산에 관한 것이다. 이들 화합물은 다음의 구조식을 가지며 여기에는 이들의 입체 이성질체 모두가 포함된다.

상기 식중, A는 -CH=CH- 또는 -(CH₂)₂이고, m는 0-10이고, R은 저급 알킬, 아릴, 아랄킬 또는 저급 알케닐이고, R¹은 H, 저급 알킬, 아릴, 아랄킬, 저급 알케닐, 시클로알킬, 알키노일 또는아로일이고, p는 1-5이고, Y는 0 또는 S(O)q(여기서, q는 0, 1 또는 2임)이고, R²는 저급 알킬, 아릴, 아랄킬, 시클로알킬, 시클로알킬 알킬, 저급 알케닐 또는 저급 알키닐이다.

그리하여, 본 발명의 화합물에는 다음과 같은 형태의 화합물들이 포함된다. 즉,

본 명세서에 사용된 "저급 알킬" 또는 "알킬"은 그 자체 또는 다른 기의 일부분으로서 최대 12개의 탄소원자, 적합하기로는 1-8개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄소기[예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프포필, 부틸, t-부틸, 이소부틸, 펜틸, 헥실, 이소헥실, 헵틸, 4, 4-디메틸 펜틸, 옥틸, 2, 2, 4-트리메틸펜틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실 및 이들의 각종 분지쇄 등 및 할로 치환체(예, F, Br, Cl 또는 I 또는 CF₃), 알콕시 치환체, 아릴 치환체, 2-, 3-, 또는 4-피리딜 치환체, 알킬-아릴 치환체, 할로아릴 치환체, 시클로알킬 치환체 또는 알킬시클로알킬 치환체와 같은 기를 포함하는 이들 기]를 포함한다.

"시클로알킬"은 그 자체 또는 다른 기의 일부분으로서 3-12개의 탄소, 적합하기로는 3-8개의 탄소 원자를 함유하는 포화 시클릭 탄화수소기를 포함하며 여기에는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로데실 및 시클로도데실이 포함되며 이들 중 어느 하나의 기는 1 또는 2개의 할로겐, 1 또는 2개의 저급 알킬기 및(또는) 저급 알콕시기에 의하여 치환될 수 있다.

본 명세서에 사용된 "아릴" 또는 "Ar"은 그 자체 또는 다른 기의 일부분으로서 고리 부위에 6-10개의 탄소 원자를 갖는 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족기를 나타내며 그 예로서, 페닐, 나프틸, 치환 페닐 또는 치환 나프틸을 들수 있으며 여기서, 페닐 또는 나프틸 각각에 있어서 치환체는 1 또는 2개의 저급 알킬기, 할로겐(Cl, Br 또는 F), 저급 알콕시기 및(또는) 1 또는 2개의 히드록실이 가능하다.

본 명세서에 사용된 "아릴킬", "아릴-알킬" 또는 "아릴-저급 알킬"은 그 자체 또는 다른 기의 일부분으로서 상기한 바와 같이 벤질과 같은 아릴 치환체를 갖는 저급 알킬기를 나타낸다.

본 명세서에 사용된 "저급 알케닐"은 그 자체 또는 다른 기의 일부분으로서 정규 사슬 중에 2-12개, 적합하기로는 2-6개의 탄소 원자 및 적어도 하나의 2중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 기를 나타내며, 그 예로서 2-프로페닐, 3-부테닐, 2-부테닐, 4-펜테닐, 3-펜테닐, 2-펜테닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 5-헥세닐, 2-헵테닐, 3-헵테닐, 4-헵테닐, 3-옥테닐, 3-노데실, 4-데세닐, 3-운데세닐, 4-도데세닐 등을 들 수 있다.

본 명세서에 사용된 "저급 알키닐"은 그 자체 또는 다른 기의 일부분으로서 정규 사슬 중에 2-12개, 적합하기로는 2-6개의 탄소 원자 및 하나의 3중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄기를 나타내며 그 예로서, 2-프로피닐, 3-부티닐, 2-부티닐, 4-펜티닐, 3-펜티닐, 2-펜티닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 5-헥시닐 2-헵티닐, 3-헵티닐, 4-헵티닐, 3-옥티닐, 3-노니닐, 4-데시닐, 3-운데시닐, 4-도데시닐 등을 들 수 있다.

"알카노일" 및 "아로일"은 카르보닐 기에 결합된 저급 알킬기 또는 카르보닐 기에 결합된 아릴기를 나타낸다.

본 명세서에 사용된 "할고겐" 또는 "할로"는 그 자체 또는 다른 기의 일부분으로서 염소, 브롬, 불소 또는 요오드를 나타내며 특히, 염소가 적합하다.

"(CH₂)m" 및 "(CH₂)p"는 "(CH₂)m"의 경우 정규 사슬중에 0-10개의 탄소 원자를 가지며, "(CH₂)p"의 경우 정규 사슬중에 1-5개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 기를 포함하며, 이들은 1 또는 2개의 저급 알킬 및(또는) 1 또는 2개의 할로겐 치환체를 가질 수 있다. (CH₂)m 및 (CH₂)p기의 예로서 다음을 들 수 있다. 즉,

(CH₂)₅, (CH₂)₆, (CH₂)₇, (CH₂)₈, (CH₂)₉, (CH₂)₁₀,

일반식 (I)의 화합물로서 적합한 것은 A가 -CH=CH- 또는 -CH₂-CH₂-, m이 2-4, p가 1, Y가 0 또는 S, (CH₂)m이

, R이 아킬(예, 메틸, n-프로필, 이소프로필, n-헥실 또는 n-도데실), 벤질 또는 p-플루오로벤질, R²이 H이고 R²가 저급 알킬(헥실), 아릴(페닐) 또는 아랄킬(벤질)인 화합물이 적합하다.

본 발명의 각종 화합물들은 다음과 같이 제조할 수 있다.

Y가 0, p가 1, A가 CH=CH이고, m이 0-10이며, R¹이 H인 본 발명에 의한 일반식(I)의 7-옥사비시클로헵탄 에테르 화합물(IE)는 알코올 II로 부터 출발하여 제조할 수 있다. 즉, 화합물(II)를 크실렌, 톨루엔, 벤젠 또는 메시틸렌 및 구조식

A 메실 -OR²또는

A' 토실 -OR²

의 술포네이트 화합물 또는 구조식

A"R²Ha1(Ha1은 Cl, Br 또는 I임)

의 할로겐화물과 같은 불활성 용매 존재하에 KOH, NaOH 또는 LiOH 등과 같은 강염기와 반응시켜 에테르(III)을 형성시킨다.

이어서, 에테르(III)을 LiOH, KOH 또는 NaOH와 같은 강염기로 처리하여 가수분해시켜 대응하는 알칼리 금속염을 형성시키고 이어서, HC1 또는 옥살산과 같은 강산으로 중화시켜 구조식(IV)의 화합물을 형성시킨다.

이어서, 산(IV)의 용액을 벤젠과 같은 불활성 방향족 용매중에서 옥살릴 염화물로 처리하고 이 혼합물을 실온의 질소 분위기 하에서 교반시켜 산 염화물(V)를 형성시킨다.

산염화물(V)를 테트라히드로푸란과 같은 불활성 용매 중에 용해시키고, 트리에틸아민과 같은 유기 염기의 존재하에 테트라히드로푸란 및 물중에 용해시킨 히드록실아민 H₂NOH의 차가운 용액에 첨가시킨다. 이 혼합물을 질소 분위기 하에서 교반시키고 동시에 빙욕조 중에 냉각시켜 히드록삼산(VI)을 형성시킨다.

디클로로메탄과 같은 불활성 무수 용매 중에 용해시킨 히드록삼산(VI), 4-디메틸아미노피리딘(4-DMAP) 및 유기염기(예, 트리에틸아민)의 용액을 실온에서 t-부틸디메틸 클로로실란으로 처리하여 히드록실 보호 화합물(VII)을 형성시킨다.

건조 디메틸포름아미드, 또는 질소와 같은 불활성 분위기 하에서 수소화나트륨의 차가운 현탁액과 서로 혼합시킨 디메틸술폭시드 또는 테트라히드로푸란과 같은 기타 극성 용매 중의 화합물(VII)을 약 0°-25"의 저온에서 화합물(VIII) (여기서, X는 I, Cl, F 또는 Br임), 메실레이트 또는 토실레이트로 처리하여 화합물(IX)를 형성시킨다.

또 다른 방법으로서, 화합물 IX는 변형된 미쯔노브(Mitsunobu) 반응을 사용하여 테트라히드로푸란과 같은 불활성 용매의 존재 하에 화합물(VII)을 디에틸아조디카르복실레이트(DEAD), 트리페닐포스핀 및 알코올(VIII A)로 처리하여 제조할 수 있다.

이어서, 화합물(IX)를 테트라히드로푸란과 같은 불활성 용매의 존재 하에 (n-C₄H₉)₄NF로 처리하여 화합물(I E)를 형성시킨다.

ⅧA R-OH

Y가 0, p가 1, A가 CH=CH, m이 0-10이고, R¹이 H가 아닌 본 발명의 화합물(I F)는 다음과 같이 제조할 수 있다. 즉, 산 염화물(V)를 유기 염기(예, 트리에틸아민) 및 불활성 용매(예, 테트라히드로푸란, 1, 2-디메톡시에탄), 적합하기로는 물의 존재 하에 아민(X)와 반응시켜 에테르(XI)을 형성시키고, 이것을 수소화 나트륨 및 화합물(VIII)로 처리하여 본 발명의 화합물(I F)를 형성시킨다.

X H₂NOR¹

또 다른 방법으로서, R¹이 알킬 또는 아랄킬인 본 발명의 화합물(I F)는 R¹이 H인 화합물(I E)를 수소화 나트륨과 같은 무기 염기 및 염화물(Ⅷ)과 반응 시켜 제조할 수 있다.

R²이 알카노일 또는 아로일인 본 발명의 화합물(IF)는 R¹이 H인 화합물(IE)를 피리딘과 같은 유기 염기의 존재하에 유기산 화합물(XA)와 반응시켜 제조할 수 있다.

XA

(여기서, R¹은 아킬 또는 아릴임)

Y가 0, p가 1, A가 CH₂-CH₂이고 m이 0-10인 본 발명의 화합물은 탄소 촉매 기제 팔라늄 및 메탄올의 존재 하에 산(IV)를 수소 첨가 반응시켜 제조하거나 미합중국 특허 제4,582,854호에 기재된 방법에 의하여 제조한 포화산(XII)로 부터 출발하여 상기 화합물(I E) 및(I F)의 제조 방법에 사용된 산(IV) 대신 산(XII)를 사용하여 대응하는 화합물(I G) 및 (I H)를 형성시킨다.

또한, 일반식(I G)의 화합물은 R¹이 벤질인 화합물(I E) 또는 화합물(I F)로 부터 출발하여 화합물(I E) 또는 (I F)를 탄소 기체 팔라듐 또는 기타 통상의 수소 첨가 촉매 및 메탄올의 존재 하에 수소 첨가 반응시켜 제조할 수 있다.

Y가 S, A가 CH=CH이고, p가 1이거나 Y가 0 또는 S, R²가 벤질, A가 CH=CH 또는 (CH₂)₂이고 p가 1인 일반식(I)의 화합물(I J)는 히드록시메틸 화합물(IIA)로 부터 출발하여 다음과 같이 제조할 수 있다. 즉, 화합물(IIA)를 피리딘 및 염화 메틸렌 중의 토실 염화물과 반응시켜 대응하는 토실레이트(XIII)을 형성시키고 이어서, 토실레이트(XIII)을포타슘 t-부톡시드 및 테트라히드로 푸란, 디메틸 술폭시드 또는 디메틸포름아미드와 같은 용매의 존재 하에 구조식 B의 리올 또는 메르캅탄과 반응시켜 구조식(XIV)의 화합물을 형성시킨다.

이어서, 에스테르(XIV)를 히드로퀴논과 같은 산화 방지제의 존재 하에서 무 산소 분위기 하에 강 알칼리 금속 염기로 처리하여 가수분해시키고 이어서 상기한 바와 같이 강산으로 중화시켜 산(XV)를 형성시킨다.

이어서, 화합물(XV)를 상기 산(IV) 및 (XII)에 관하여 기재한 바와 같이 처리하여 본 발명의 히드록삼산(I J)를 형성시킨다.

p가 1, Y가 S, A가 CH₂-CH₂이고 m이 0-6인 본 발명의 화합물(I K)는 다음과 같이 제조할 수 있다. 즉, 히드록시메틸 화합물(IIA)를 팔라둠과 같은 촉매 및 메탄올과 같은 용매의 존재 하에 수소로 처리하여 히드록시메틸 화합물(IIB)를 형성시킨다.

이어서, 화합물(IIB)를 피리딘 및 염화메틸렌 중에서 염화토실과 반응시켜 대응하는 토실레이트(IIIA)를 형성시킨다.

이어서, 토실레이트(IIIA)를 포타슘 t-부톡시드 및 테트라히드로푸란, 디메틸술폭시드 또는 디메틸포름아미드와 같은 용매의 존재 하에 상기 구조식 B의 티올 또는 메르캅탄과 반응시켜 본 발명에 의한 구조식(XVI)의 화합물을 형성시킨다. 이어서, 화합물 XVI를 상기와 같이 처리하여 본 발명의 히드록삼산(I K)를 형성시킨다.

P가 2-5인 일반식(I)의 화합물(I L)은 다음과 같이 제조할 수 있다. 즉, A가 CH=CH인 히드록시메틸 화합물(IIA) 또는 A가 -(CH₂)₂-인 히드록시메틸 화합물(IIB)[화합물(IIB)는 화합물(IIA)를 탄소기재 팔라듐 촉매의 존재 하에 수소로 처리하여 형성시킨 것임]를 콜린스(Collins) 산화 반응에 의하여 디클로로메탄과 같은 용매 존재 하에 크롬 트리옥시드-피리딘 착물과 반응시켜 알데히드(XVII) (여기서, A는 CH=CH인 또는 CH₂-CH₂임)를 형성시킨다. 일데히드(XVII)을 동족체화시키기 위하여 (C₈H₅)₃P⁺Cl^-CH₂OCH₃를 사용하여 위티그(Wittig) 반응시키고 이어서, (p-1)회 가수분해시켜 알데히드(XVIII)을 형성시키고 알데히드(XVIII)을 메탄올과 같은 용매 중에서 수소화붕소나트륨과 같은 환원제를 사용하여 환원시켜 알코올 에스테르(XIX)를 형성시키고 이 에스테르를 상기와 같이 A, A'A"과 반응시켜 에스테르화 시키거나 티올 B와 반응시켜 티오에스테르화 시키고, (XIX)를 그의 토실레이트로 전환시킨 후 (XX)를 형성시킨다.

이어서, 화합물(XX)로부터 상기한 바와 같은 히드록심삼산 형성 반응에 의하여 본 발명의 히드록사메이트(I L) (여기서, A는 CH=CH 또는 (CH₂)₂이고 p는 2-5이며, Y는 0 또는 S임)을 형성시킨다.

Y가

인 일반식(I)의 화합물을 형성시키기 이하여 Y가 S인 일반식(I)의 술피드 유도체를 산화 반응시켜 에를들면, 이 술피드 유도체를 메탄올, 테트라히드로푸란 및 물의 존재 하에 1 또는 2부의 과요오드산나트륨과 반응시켜 대응하는 술피닐 유도체

또는 술포닐 유도체

를 형성시킨다. 술피닐 및 술포닐 유도체는 크로마토그래피 또는 기타 통상의 분리 방법에 의하여 소로 분리시킬 수 있다.

Y가 0 또는 S인 본 발명의 화합물은 일반식(I)의^*표시로 나타낸 바와 같이 4개의 비대칭 중심을 갖는다. Y가

일 경우, 본 발명의 화합물은 5개의 비대칭 중심을 갖는다. 그러나,^*표로 표시하지 않은 상기 구조식 각각도 그의 가능한 입체 이성질체 모두를 나타낸다. 각종 입체 이성질체 형태 모두는 본발명의 범주 내에 포함된다.

본 발명에 의한 화합물의 각종 입체 이성질체 형태 즉, cis-exo, cis-endo 및 트란스 형태 모두 및 입체 이성질체 쌍은 다음 실시예에 나타낸 바와 같이 출발 물질을 사용하여 제조할 수 있으며, 미합중극 특허 제 4,143, 854호에 기재된 방법에 의하여 제조할 수 있다. 각 입체 이성질체의 예를 다음에 기재하였다.

편의상, 본 발명의 화합물 각각의 핵을 다음과 같이 나타내었다.

또한, 본 발명의 화합물의 핵을 편의상 다음과 같이 나타낼 수 있음에 유의하여야 한다.

본 발명의 화합물은 혈소판 응집 억제제로 유용한 심장혈관 약품으로서 이들은 아라키돈산 유도 혈소판 응집을 억제하며(예, 혈전중 치료에 있어서 관상동맥 또는 뇌혈전증을 억제함) 천식에 의하여 유도된 기관지 수축을 억제시킨다. 또한 이들은 선택적인 트롬복산 A₂수용체 길항제이며 앙기나 팩토리스(angina pectoris)와 같은 심근 허혈 질환을 치료하기 위한 혈관 확장 효과를 갖는다.

또한 본 발명의 화합물은 트롬복산 신테타제 억제제이며 그리하여 위장 궤양의 형성을 방지하기 위해서도 사용될 수 있다. 또한, 이들은 내인성 프로스타시클린 PGD₂의 양을 증가시키며 그리하여 종양 세포 전이를 조절하는데 사용되거나 고혈압 치료제로서 사용될 수 있다.

또한, 본 발명의 화합물들은 또한 아라키돈산 시클로옥시게나제 억제제이다. 또한, 본 발명의 화합물들은 에데마터스 힌드포스(edematous hindpaws)에 있어서 압력에 대한 반응 한계치로 나타낸 아스피린 및 인도메타신과 같은 진통제로서[윈터(Winter)등의 J.Pharmacol, Exp. Ther. 150 : 165, 1965참조] 및 쥐의 카라게닌 유도 에테마에 의하여 나타낸 것과 같은 포유류의 소염제로서[윈터 등의 J.Pharmacol., Exp. Ther. 141: 369(1963)년 참조)유용하다. 이들은 류마티스 관절염과 같은 증상에 있어서 관절의 팽윤, 유연성, 통증 및 강직성을 감소시키는데 사용될 수 있다.

또한, 본 발명의 화합물들은 혈소판 농축물의 제조 및 저장에 있어서 테오필린 또는 파파베린과 같은 시클릭 AMP 포스포디에스테라제(PDE) 억제제와 함께 사용될 수 있다.

또한, 본 발명의 화합물은 △⁵-리폭시게나제 억제제로서 대식 세포에 있어서 프로스타글란딘 및 투코트리엔 C₄의 형성을 방지한다[사무엘슨(Samuelsson, B.), Science, 제220권, 제568-575페이지(1983년)참조], 본 발명의 화합물들을 인체 또는 동물에게 투여하여 반응체 또는 비반응체 특성의 알레르기를 치료하는 방법을 제공한다. 천식은 적합하게 치료될 수 있으나, 투코트리엔이 과민중의 약리학적 조정기일 것으로 사료되는 알레르기도 모두 치료될 수 있다. 예를들면, 본 발명의 화합물들은 알레르기성 비염, 식품 알레르기 및 담마진 및 천식과 같은 증상들의 치료에 사용될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물들은 건선 치료제로서 유용하다.

본 발명의 화합물 및 이들의 산 전구체는 쥐의 카라게닌 유도 에테마에 의하여 나타낸 바와 같이 인도메타신 및 페닐부타존과 같은 소염제로서 유용하며[윈터 등 J.Pharmacol, Exp. Ther. 141 : 369(1963)참조] 이들은 류머티스 관절염과 같은 증상에 있어서 관절의 팽윤, 유연성, 통증 및 강직성을 감소시키는데 사용될 수 있다.

본 발명의 화합물은 또한 햇볕에 탄 화상의 치료에 사용된다.

치료에 있어서, 유효하며 본질적으로 비독성인 양의 화합물이 사용된다.

본 발명의 화합물은 상기와 같은 질환에 걸리기 쉬운 포유류 예를들면, 인체, 소, 말, 고양이, 개 등에게 대한 식이요법에 있어서 약 1-100mg/kg, 적합하기로는 약 1-50mg/kg 및 특히 약 2-25mg/kg의 적합한 복용량을 매일 1회, 또는 2-4회 분할시켜 경구, 국소 또는 비경구 투여할 수 있다.

상기 유효 물질은 일반식(I)의 화합물 또는 그의 혼합물을 약 5-500mg 함유하는 정제, 캡슐제, 액제, 크림제, 로션제, 연고제 또는 현탁제와 같은 조성물의 형태로 사용될 수 있다. 이들은 통상의 방법에 의하여 필요한 제약 방법에 따라 생리학적으로 허용되는 비히클 또는 담체, 부형제, 결합제, 방부제, 안정제, 향미제등과 함께 사용될 수 있다. 또한, 상기한 바와 같이 특정 물질은 추가로 기타 물질을 제조하기 위한 중간체로서 사용되기도 한다.

[실시예 1]

[1R-[1α, 2β(5Z), 3β, 페닐메틸 에스테르.

A. [3aR-[1-1R, 2S, 5R), 3aα, 4β, 7α, 7aα]]-옥타히드로-1-[[5-메틸-2-(1-메틸에틸)시클로헥실]옥시]-4, 7-에폭시이소벤조푸란.

벤젠 500ml중에 용해시킨 (exo)-옥타히드로-4, 7-에폭시이소벤조푸란-1-올(미합중국 특허 제4,143,054호에 기재된 바와 같이 제조함) 21g(0.13몰), 1evo-맨톨 21g(0.13몰) 및 p-톨루엔 술폰산 미량의 용액을 질소 분위기 하에서 분자체가 함유된 딘-스파트(Dean-Stark) 트랩과 함께 환류 하에 24시간 동안 가열시켰다. 용액을 냉각시키고, 5% 중탄산 나트륨 200ml로 세척하고 이어서, 진공중에서 농축시켰다. 잔류물을 메탄올 300ml로부터 재결정시켜 표제 화합물(A) 10g 얻었다.

융점 109°-111℃

B [3aS-(3α, 4α, 7α, 7aα)]-옥타히드로-1-벤질옥시-4, 7-에폭시이소벤조푸란

벤질 알코올 120ml중에 용해시킨 제A항의 표제 화합물 11.8g(0.04몰) 및 미량의 p-톨루엔술폰산의 용액을 120℃의 질소 분위기 하에서 4시간 동안 가열시켰다. 이어서, TLC(실리카겔 : 에테르/헥산(1 :1)으로 분석하여 출발 물질이 전혀 존재하지 않음을 확인하였다. 혼합물을 냉각시키고, 에테르중에 용해시키고, 5% 중탄산 나트륨 및 염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조시키고 진공중에서 농축시켰다. 과량의 벤질알코올을 증류 제거시켰다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제 시켜(LP-1 실리카겔 700ml 상에서 20% 및 50% 에테르/헥산 혼합물로 용출시킴) 오일상의 표제 화합물 750mg을 얻었다.

TLC : 실리카 겔 : 헥산/에테르(1 : 1), Rf=0.25 : 바닐린(vanillin) 분무 및 가열

C. [3aS-(3aα, 4α, 7α, 7aα)]-옥타히드로-4, 7-에폭시이소벤조푸란-1-올

에틸 아세테이트 250ml중의 B항의 표제 화합물 7.8g(0.032몰) 및 10% Pd/C(1g)의 혼합물을 1기압의 수소 분위기 하에서 수소 707ml가 소모될 때까지 교반 시켰다. 혼합물을 여과시키고 진공중에서 농축시켰다. 잔류들을 플래시 크로마토그래피에 의하여 정제시켜(LP-실리카겔 500ml 상에서 에틸 아세테이트/디클로로메탄(1 : 4)으로 용출시킴) 광학 활성 표제 화합물 3.8g을 얻었다.

융점 125℃.

=122°, C=10mg/ml MeOH

TLC : 실리카겔; 에틸 아세테이트/디클로로메탄(1 : 1),

Rf=0.2 ; 바닐린 분무 및 가열.

D. [1R-(1α, 2β, 3β, 4α)]-3-(히드록시메틸)-2-(2-메톡시 에테닐)-7-옥사비시클로(2.2.1)헵탄

톨루엔 70ml중의 메톡시메틸트리페닐포스포늄 염화물 28.1g(0.082몰)의 슬러리를 테트라히드로푸란 20ml중에 용해시킨 리튬 디이소프로필아미드[펜탄중의 0.6M n-부틸리튬 51ml(0.082몰) 및 디이소프로필아민 14.25ml(0.10몰)으로부터 제조하였음]의 용액으로 처리 하였다. 이 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시키고 이어서, 톨루엔 20ml중에 용해시킨 상기 C항의 표제 화합물 3.7g(0.024몰)으로 처리하였다. 이 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 염수중에 붓고, 진한 염산을 사용하여 pH 5로 산성화 시키고 에테르로 추출시켰다(500ml×3회). 모아진 에테르 추출물을 황산 마그네슘으로 건조시키고 진공중에서 농축시켰다. 잔류물을 헥산/에테르로 처리하고 여과 시켰다. 여액을 진공중에서 농축시키고 잔류물을 크로마토그래피시켜(LP-1 실리카겔 300ml 상에서 펜탄/에테르(1 : 1) 및 에테르로 용출시킴) 포스핀 산화물로 오염된 목적하는 B항의 표제 생성물을 얻었다. 이 생성물을 진공중에서 증류시켜 D항의 표제 화합물 3g(비점 : 90℃/0.01mm)을 얻었다.

[α]_D=+44°,

, c=11mg/ml MeOH

TLC : 실리카겔 : 에틸 아세테이트/디클로로메탄(1 : 1),

Rf=0.2 ; 바닐린 분무 및 가열.

E. [4aS-(4aα, 5α, 8α, 8aα)]-옥타히드로-5, 8-에폭시-(1H)-벤조피란-3-올

20% 트리플루오로아세트산/몰 30ml중에 용해시킨 D항의 표제 화합물 3g(0.016몰)의 용액을 실온의 질소 분위기 하에서 2시간 동안 교반시켰다. 용액을 중탄산나트륨의 고상물을 사용하여 염기성으로 만들었다. 이어서, 수용액을 염화나트륨으로 포화시키고 디클로로메탄으로 추출시켰다(200ml×6회). 모아진 추출물을 진공중에서 농축시켰다. 생성된 오일에는 상당한 양의 부분 가수분해 생성물이 함유되어 있었다. 이 물질을 상기한 바와 같이 TFA를 2차 처리하여 고상물을 얻고, 시클로헥산으로부터 재결정시켜 E항의 표제 화합물 2.4g을 얻었다.

융점 104°-105℃

[α]_D=+27.24°,

(c=7.9mg/ml MeOH)

F. [1R-[1α, 2β(5Z), 3β, 4α]]=7-[3-(히드록시메틸)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산, 메틸 에스테르

무수 디메틸 술폭시드 36ml중에 용해시킨 4-카르복시부틸트리페닐포스포늄 브로마이드 18.8g(0.0434몰)을 15℃에서 오렌지 색상이 지속될 때까지 새로이 제조한 딤실 이온의 용액으로 처리하였다. 다시 같은 당량의 딤실 이온을 첨가하여 목적 일라이드를 얻었다. 암적색의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시키고, 이어서, E항의 표제 화합물 2.4g(0.041몰)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 에테르 10ml중에 용해시킨 빙초산 2.58g의 용액으로 켄칭시켰다. 이 혼합물을 염수 1000ml중에 붓고 진한 염산을 사용하여 pH=2로 산성화시키고 에틸 아세테이트로 추출시켰다(300ml×5회). 모아진 추출물을 진공중에서 농축시켰다. 잔류물을 5% 중탄산나트륨중에 용해시키고, 벤젠(100ml×2회) 및 에틸 아세테이트(100ml×2회)로 추출시켰다. 이어서 수용액을 진한 염산을 사용하여 pH=2로 산성화시키고 에테르(200ml×7회)로 추출시켰다.

모아진 에테르 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고 진공중에서 농축시켰다. 잔류물을 에테르 300ml중에 용해시키고 철야 냉각시켰다. 석출된 인산염을 여과시켜 제거하였다. 여액을 과량의 디아조메탄 용액으로 처리하고 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 빙초산으로 켄칭시키고 5% 중탄산나트륨으로 세척한 후 진공중에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피시켜(LP-1 실리카겔 600ml 상에서 헥산/에테르(1 : 1) 및 에테르로 용출시킴) 표제 화합물 3g을 얻었다.

, (c=16.9mg/ml MeOH)

TLC : 실리카겔 ; 에테르 ; Rf=0.4, 바닐린 분무 및 가열.

G. [1R-[1α, 2β(5Z), 3β, 4α]]-7-[3-[(헥실옥시)메틸]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산, 헥실 에스테르

건조 크실렌 25ml중의 분말상 KOH(0.93g)의 혼합물을 교반시키고 아르곤 분위기 하에서 가열 환류시킨후 증류에 의하여 크실렌 12ml를 제거하였다. 이 교반 혼합물에 건조 크실렌 16ml중에 용해시킨 상기 F항의 표제 알코올 메틸 에스테르 500mg(1.86밀리올)의 용액 및 건조 크실렌 16ml중에 용해시킨 헥실메실레이트 1.68g(9.30밀리몰)의 용액을 동시에 첨가하였다. 제리상 고상물을 함유하는 상기 혼합물을 1시간 15분 동안 환류시켰다. 냉각시킨 반응 혼합물을 포화 NaHCO₃용액 100ml로 희석시키고 CH₂Cl₂(100ml×3회)로 추출시켰다. 모아진 CH₂Cl₂추출물을 염수(200ml×1회)로 세척시키고 MgSO₄로 건조시키고 여과시킨 후 진공중에서 농축시켰다. 실리카겔 60(46g) 상에서 용출제로서 헥산 : 에테르(5 : 1)를 사용하여 크로마토그래피시켜 정제하였다. 그리하여, 무색 오일상의 표제 화합물 헥실 에스테르(79%) 0.62g을 얻었다.

TLC : 실리카겔, 2% CH₃OH/CH₂Cl₂, Rf=0.82, 요오드.

H. 1R-[1α, 2β(5Z), 3β, 4α]]-[3-[(헥실옥시)메틸]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산

아르곤 분위기 하에서 교반시킨 상기 G항의 헥실 에스테르 517mg(1.12밀리몰), 증류 THF 55ml, CH₃OH 4.40ml 및 H₂O 7.20ml의 용액에 1N 수산화리튬 수용액 13.50ml를 첨가하였다. 이 혼합물을 아르곤으로 30분 동안 격렬하게 정화시키고, 실온에서 15시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 1N HCI 수용액을 첨가하여 pH 3으로 산성화시켰다. 생성된 용액을 포화 NaCl 용액 120ml중에 붓고 NaCl 고상물로 포화시켰다. 수층을 EtOAc(150ml×4회)로 추출시켰다. 모아진 EtOAc 추출물을 MgSO₄로 건조시키고, 여과시킨후 진공중에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 60(40g) 상에서 용출제로서 Et₂O ; 헥산(1 : 4, 1 : 1) 및 Et₂O를 사용하여 크로마토그래피시켜 소량의 헥실 알코올로 오염된 목적 생성물을 얻었다. 생성물을 실온의 고진공 하에서 약 60시간 동안 펌프시켜 순수한 표제 산 350mg(85%)을 얻었다.

TLC : 실리카겔, 4% CH₃OH/CH₂Cl₂, Rf=0.42, 요오드

[α]_D=+5.2°(CHCl₃)

C₂₀H₃₄O₄에 대한 원소 분석

이론치 : C ; 70.92, H ; 10.12

실측치 : C ; 70.66, H : 9.99

I. [1R-[1α, 2β(5Z), 3β, 4α]]-7-([3-[(헥실옥시)메틸]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헥텐산, 메틸 에스테르

상기 G항 및 H항에 기재된 바와 같이 제조한 [1R-[1α, 2β(5Z), 3β, 4α]]-7-[3-[(헥실옥시)메틸]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산 1.35g(4밀리몰)을 Et₂O 약 30ml에 용해시키고 여기에 Et₂O중에 용해시킨 적당 과량의 디아조 메탄 용액을 첨가하였다. 5분 후, 과량의 디아조메탄을 빙초산 2-3 방울을 적하여 분해시켰다. 용매를 증발시킨 후 잔류물을 실리카겔(LP-1, 40g) 컬럼 상에서 에테르-헥산(15 : 85)으로 용출시켜 플래시 크로마토그래피하고 각 분획물을 TLC로 모니터하여 오일상의 약간 불순한 표제 에스테르 430g(31%) 및 순수한 표제 에스테르 958mg(68%)을 얻었다. 이들의 IR, H¹-NMR 및 C¹³-NMR 스팩트라 및

(c, 2.01, CHCl₃)는 서로 일치하였다. 총 수율은 99%였다.

C₂₁H₃₆O₄에 대한 원소 분석

이론치 : C ; 71.55, H ; 10.29

실측치 : C ; 71.29, H : 10.37

I. H¹-NMR 스팩트럼은 3.5-4%의 트란스-이중 결합 이성체가 존재함을 나타내었다.

J. [1R-[1α, 2β(5Z) (R, S), 5Z), 3β, 4α]]-7-[3-[(헥실옥시)메틸]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산, 메틸 에스테르

건조 THF 75ml중에 용해시킨 디이소프로필아민 404mg(4.0밀리몰)의 용액을 냉각시키고 -70℃(드라이 아이스-아세톤)의 욕조중에서 질소 분위기 하에 교반시키고 여기에 헥산 1.8ml(3.0밀리몰)중의 1.7M 부틸리튬을 첨가하였다. 5분후, 건조 THF 12ml중에 용해시킨 실시예 I의 에스테르 1.05g(3.0밀리몰)의 용액을 5분 동안 적가하였다. 다시 15분 후, 정제된 요오드화메틸 1.8g(12밀리몰, 니트) 및 건조 THF 1.0ml중에 용해시킨 건조 헥사메틸 인산 트리아미드 0.5ml의 용액을 첨가하였다. 1.5시간 후, 용액을 진한 염산 2.0ml를 함유하는 포화 염수 150ml에 붓고 에테르(80ml×3회)로 추출시켰다. 추출물을 모으고, 물로 세척하고, 무수 MgSO₄로 건조시키고 증발시켜 오일상의 조생성물을 1.0g을 얻었다. TLC 결과 이 물질은 본질적으로 다음 2개의 화합물의 혼합물이었다. 즉, 표제 에스테르(주 생성물) 및 실시예 I의 에스테르 (소량). 또한, 더욱 극성인 소량의 불순물이 존재하였다. 이 물질을 실리카 겔(LPS-1) 컬럼상에서 플래시 크로마토그래피시켜 표제 에스테르 950mg(87%)을 단리시켰다.

K. [1R-[1α, 2β(5Z), 3β, 4α]]-7-[3-[(헥실옥시)메틸]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-2, 2-디메틸-5- 헵텐산 메틸 에스테르

건조 THF 12ml중에 용해시킨 건조 이소프로필아민 202mg(2.0밀리몰)을 냉각시키고, 질소 분위기 하에 -78℃(드라이 아이스-아세톤)의 욕조중에서 교반시키고 여기에 헥산 1.06(1.8밀리몰)중의 1.7M n-BuLi를 첨가하였다. 5.0분 후, 건조 THF 6.0ml중에 용해시킨 상기 J항에 기재된 바와 같이 제조한 [1R-[1α, 2β(2(R, S) 5Z), 3β, 4α])-7-[3-[(헥실옥시)메틸]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-2-메틸-5-헵텐산, 메틸 에스테르 650mg(1.77밀리몰)을 5분 동안 첨가하였다. 10분 후, 정제된 요오드화 메틸 850mg(6.0밀리몰)을 첨가하였다. 1.5시간 후, 용액을 2% 염산 75ml 첨가하고 에테르 (40ml×3회)로 추출시켰다. 추출물을 모으고, 물(20ml×2회)로 세척하고, 무수 MgSO₄로 건조시키고 증발시켜 오일상의 불순한 표제 메틸 에스테르 640mg(95%)을 얻었다. 이것을 실리카겔(LPS-1) 컬럼 상에서 플래스 크로마토그래피시켜 표제 에스테르 630mg을 얻었다. 표제 에스테르는 TLS(Et₂O-헥산, 1 : 1)결과 균일하였으며 그의 H¹및 C¹³-NMR 스팩트라는 그의 구조와 일치하였다.

L. [1R-[1α, 2β(5Z), 3β, 4α]]-7-[3-[(헥실옥시)메틸]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-2, 2-디메틸-5-헵텐산

디옥산 5.0ml중에 용해시킨 K항의 에스테르 233mg(0.621몰)의 용액을 질소 분위기 하에서 LiOH·1H₂O 150mg 및 몰 5.0ml와 함께 3.0시간 동안 환류시켰다. 이어서 혼합물을 진한 염산을 사용하여 pH 2로 산성화시키고 염수 20ml로 희석시킨 후 에테르로 추출시켰다(20ml×3회). 추출물을 모으고 물로 세척하고 (100ml×2회), 무수 MgSO₄로 건조시키고 증발시켜 오일상의 조생성물 210mg을 얻었다. 이것을 실리카겔(Baker, 60-200메쉬, 10g) 상에서 헥산 및 Et₂O-헥산 혼합물(15 : 85, 1 : 3)으로 용출시켜 컬럼 크로마토그래피하여 오일상의 균일한(TLS) 표제 산 200mg(89%)을 얻었다.

(c, 2.2 : CHCl₃)의 데이타는 IR, 질량분석, H¹- 및 C¹³-NMR 스펙트럼 데이타와 일치하였다.

C₂₂H₃₈O₄(분자량 366.54)에 대한 원소 분석

이론치 : C ; 72.08, H ; 10.46

실측치 : C ; 72.16, H : 10.37

M. [1R-[1α, 2β, (5Z), 3β, 4α]]-7-[3-[(헥실옥시)메틸]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-N-히드록시-2, 2-디메틸-5-헵텐아미드

건조 벤젠 5.0ml중에 용해시킨 L항의 산 300mg(0.82밀리몰)을 염화 옥살릴 0.5ml(5.51밀리몰) 및 벤젠 0.2ml중의 용해시킨 건조 디메틸 포름아미드 0.05ml로 처리하고 질소 분위기 하의 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 과량의 염화 옥살릴 및 용매를 질소 기류로 블로잉시켜 제거하고 동시에 반응 플라스크를 온수욕조중에서 가열하여 얻어진 오일을 진공 중(오일 펌프)에서 1시간 동안 교반시켰다. 잔류 산 염화물을 건조 테트라히드로 푸란 2ml중에 용해시키고 이것을 빙욕조에서 75% 테트라히드로푸란 5ml중에 용해시킨 히드록실아민 염산염 77mg(1.1밀리몰) 및 트리에틸아민 0.41ml(3밀리몰)의 교반 용액에 첨가하였다. 10분 후, 혼합물을 에테르 50ml로 희석시키고 5% 염산 15ml 및 염수(10ml×2회)로 계속해서 세척시키고 무수 MgSO₄로 건조시키고 증발시켜 오일을 얻었다. TLC(실리카겔 ; 5 : 95 CH₃OHCH₃) 결과, 출발 물질인 산보다 더욱 극성인 단일 성분이 존재하는 것으로 나타났다. 이 물질을 진공중에서 건조시켜 무색 오일상의 특급 생성물 200mg(97.1%)을 얻었다.

(c, 4.7 : CHCl₃) 데이타는 질량분석.

IR(1647cm^-1, strong, c=0 ; 3279cm^-1, strong, NH, OH) 데이타와 일치하였다.

C₂₂H₃₉NO₄에 대한 원소 분석 :

이론치 : C ; 69.25, H ; 10.30, N ; 3.67

실측치 : C ; 69.14, H ; 10.21, N : 3.71

N. [1R-[1α, 2β, (5Z), 3β, 4α]]-7[3-[(헥실옥시)메틸]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-N-[[디메틸-(1, 1-디메틸에틸)실릴]옥시]-2, 2-디메틸-5-헵텐아미드

건조 디클로로메탄 55ml중에 용해시킨 상기 M항의 화합물 1.15g(2.73밀리몰), 4-디메틸아미노피리딘 33.2mg(0.27밀리몰) 및 트리에틸아민 1.51ml(10.9밀리몰)의 용액을 N₂분위기 하에서 15분 동안 교반시키고, t-부틸디메틸클로로실란 533.8mg(3.52밀리몰)으로 처리하고 실온에서 24시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 디클로로메탄 275ml로 희석시키고 아세트산 1.5ml를 함유하는 물 54ml로 세척하고 세척 수용액을 디클로로메탄 125ml로 역추출시켰다. 모아진 유기 추출물을 5% NaHCO₃70ml 및 염수 70ml로 세척하고 무수 MgSO₄로 건조시키고 여과시키고 증발 건조시켰다. 조 생성물을 실리카 겔컬럼(Baker, 60-200메쉬, 100ml)상에서 크로마토그래피시켜 H¹-NMR 및 C¹³-NMR 스펙트럼과 일치하는 균일한(TLC) 오일상의 표제 화합합물 1.18g(87.4%)을 얻었다.

O. [1R-[1α, 2β, (5Z), 3β, 4α]]-7-[3-[(헥실옥시)메틸]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-N-[[디메틸) (1, 1-디메틸에틸)실릴)옥시]-2, 2-디메틸-5-헵텐이미드산, 페닐메틸 에스테르

건조 디메틸포름아미드 6.3ml중에 용해시킨 N항의 화합물 400mg(0.81밀리몰, IR : 3235(cm^-1)(S), 1649(cm^-1) (S) (니트 : neat)의 용액을 0℃ 빙욕조에서 냉각시킨 건조 디메틸포름아미드 6.3ml중의 50% NaH 42.4mg(0.88밀리몰 또는 1.09당량)의 현탁액에 첨가하고 질소 분위기 하에서 30분 동안 교반시키고 브롬화벤질 0.4ml(3.24밀리몰 또는 4당량)로 처리하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안, 실온에서 20분 동안 교반시키고, 물 25ml로 희석시키고, 에테르(100ml×3회)로 추출시켰다. 모아진 유기 추출물을 염수 25ml로 세척하고 무수 MgSO₄로 건조시키고 여과 및 증발 건조시켰다. 조생성물은 목적 화합물 및 미량의 보다 극성인 불순물을 함유하였다. 조생성물을 실리카겔(Baker, 60-200메쉬, 75ml)상에서 Et₂O : 헥산 혼합물 (1 : 9. 1 : 4)로 용출시켜 H¹-NMR 스팩트럼과 일치하는 균일한(TLC) 오일상의 표제 혼합물 442.7mg(93.3%)를 얻었다.

P. [1R-[1α, 2β(5Z), 3β, 2-디메틸-5-헵텐이미드산, 페닐메틸 에스테르

건조 테트라히드로푸란 8ml중에 용해시킨 O항의 화합물 442.7mg(0.76밀리몰)의 용액을 Bu₄ ⁺NF^-·3H₂O 735mg(2.28밀리몰 또는 3당량)과 혼합시키고 실온에서 아르곤 분위기 하에 41시간 교반시켰다. 혼합물을 물 25ml로 희석시키고 에테르(75ml×4회)로 추출시켰다. 모아진 유기 추출물을 염수 25ml로 세척하고 무수 MgSO₃로 건조시키고 여과 및 증발 건조시켜 주로 목적 화합물 및 미량의 3개의 더욱 극성인(TLC) 성분을 함유하는 오일을 얻었다. 조생성물을 실리카겔 컬럼(Baker, 60-200메쉬, 100ml) 상에서 Et₂O : 헥산 혼합물(1 : 9, 1 : 4)로 용출시켜 균일한(TLC) 오일상의 표제 화합물 203.4mg(56.7%)를 얻었다.

(c=1.37, CHCl₃) 데이타는 질량 분석, IR(1646cm⁺¹, medium, C=N, 3345cm^-1, strong, OH), H¹-NMR 및 C¹³-NMR 스펩트럼 데이타와 일치하였다.

C₂₈H₄₅NO₄에 대한 원소 분석치 :

이론치 : C ; 73.85, H ; 9.62, N ; 2.97

실측치 : C ; 73.69, H ; 9.59, N : 2.71

[실시예 2]

[1R-[1α, 2β(5Z), 3β, 4α]]-N-[7-[3-[(헥실옥시)메틸]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-1-메톡시-2, 2-디메틸-5-헵텐일리덴)히드록실아민.

A. [1R-[1α, 2β(5Z), 3β, 4α]]-N-7-[3-[(헥실옥시)메틸-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-N-[[(디메틸) (1, 1-디메틸에틸)실릴]옥시]-2, 2-디메틸-5-헵텐이미드산, 메틸 에스테르

건조 DMF 15ml중에 용해시킨 실시예 1, N항의 화합물 496mg(1.0밀리몰)의 용액을 질소 분위 하의 빙욕조에서 50% NaH-파라핀 49mg(1.1밀리몰)과 함께 1.0시간 동안 교반시켰다. 여기에 요오드화 메틸 0.275ml(4.0밀리몰, 염기성 알루미나의 짧은 컬럼을 통하여 여과시켰음)를 첨가하고 이 용액을 실온에서 24시간 동안 교반하켰다. 이어서, 혼합물을 염수 50ml로 희석시키고 에테르(30ml×3회)로 추출시켰다. 추출물을 모으고 물로 세척하고 무수 MgSO₄로 건조시키고 증발시켜 오일상의 새성물을 얻었다. TLC 결과 2개의 화합물 즉, 실시예 1, N항의 화합물 보다 극성이 작은 화합물 및 극성이 큰 화합물이 존재하는 것으로 나타났다. 혼합물을 실리카겔(Baker, 60-200메쉬, 30g) 상에서 헥산 및 Et₂O-헥산 혼합물(5 : 95,1 : 9, 1: 4 및 3 : 7)로 용출시켜 크로마토그래피하여 균일한(TLC) 오일상의 N-알킬화 생성물[1R-[1α, 2β, (5Z), 3β, 4α]]-7-[3-(헥실옥시)메틸]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일-N-[[(디메틸) (1, 1-디메틸에틸)]실릴]-옥시-N, 2, 2-트리메틸-5-헵텐아미드 230mg(45.1%) 및 표제 화합물 253mg(49.7%)을 H¹및 C¹³-NMR 스펙트럼 데이타와 일치하게 얻었다.

B. [1R-[1α, 2β(5Z), 3β, 4α]]-N-[7-3-[(헥실옥시)메틸]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-1-메톡시-2, 2-디메틸-5-헵텐일리덴]-히드록실아민.

건조 THF 4.0ml중에 용해시킨 A항의 화합물 253mg(0.496밀리몰)의 용액을 질소 분위기 하의 빙욕조중에서 테트라히드로푸란 1.0ml(2.0밀리몰)중에 용해시킨 N-테트라부틸 암모늄 플루오라이드 1.0M의 용액과 혼합시키고 실온에서 20시간 동안 교반시켰다. 이어서, 혼합물을 물 30ml로 희석시키고 에테르 (30ml×3회)로 추출시켰다. 추출물을 모으고, 묽은 염수로 세척하고 무수 MgSO₄로 건조시키고 증발시켜 오일상의 조생성물을 얻었다. TLC 시험 결과 A항의 화합물보다 더 극성인 생성물이 존재하는 것으로 나타났다. 이 생성물을 실리카겔 컬럼 20g(Baker, 60-200메쉬) 상에서 헥산 및 Et₂O-헥산 혼합물(1 : 9, 15 : 85 및 1 : 4)로 용출시켜 크로마토그래피하여 진공중에서 건조시켜 후 무색 오일상의 특급 표제 생성물 174mg((88%)을 얻었다.

[α]_D=(-)5.67°(c, 10.4, Et₂O) 데이타는 질량분석,

IR(3359cm^-1, strong, -OH ; 1651cm^-1medium, C=N,

H¹-NMR 및 C¹³-N, R 스펙트럼 데이타와 일치하였다.

C₂₃H₄₁NO₄에 대한 원소 분석 :

이론치 : C ; 69.83, H ; 10.45, N ; 3.54

실측치 : C ; 70.01, H ; 10.49, N ; 3.49

[실시예 3]

[1R-[1α, 2β(5Z), 3β, 4α]]-N-7-[3-[(헥실옥시)메틸]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-2, 2-디메틸-1-프로폭시-5-헵텐일리덴]히드록실아민.

실시예 2의 방법에 따라 실시예 1, N항의 화합물 496mg(1.0밀리몰) 및 CH₃I 대신 n-C₃H_γI를 사용하여 알킬화시키고 이어서, N-테트라부틸 암모늄 플루오라이드로 실릴기를 제거시키고 크로마토그래피하여 균일한(TLC) 오일상의 특급 표제 생성물 335mg(88%)을 얻었다.

[α]_D=(-)5.47°(c, 14.2 ; Et₂O) 데이타는 질량 분석,

IR(3351cm^-1, medium, -OH ; 1653cm^-2, medium, C=N), H¹-NMR 및 C¹³-NMR 스펙트럼 데이타와 일치하였다.

C₂₅H₄₅NO₄에 대한 원소 분석치 :

이론치 : C ; 70.88, H ; 10.71, N ; 3.31

실측치 : C ; 70.93, H ; 10.84, N ; 3.22

[실시예 4]

[1R-[1α, 2β(5Z), 3β, 4α]]-7-[3-[헥실옥시)메틸)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일)-N-히드록시-2, 2-디메틸-5-헵텐이미드산, 1-메틸에틸 에스테르

A. [1R-[1α, 2β(5Z), 3β, 4α]]-7-[3-[(헥실옥시)메틸]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-N-[[디메틸) (1, 1-디메틸에틸)실릴]옥시]-2, 2-디메틸-5-헵텐이미드산, 1-메틸에틸 에스테르

질소 분위기 하의 건조 디메틸포름아미드 7ml중에 냉각(0℃, 빙욕조) 교반시킨 50% 수소화나트륨-파라핀 53mg(1.1 밀리몰)의 현탁액에 건조 디메틸포름아미드 7ml중에 용해시킨 실시예 1, N항의 화합물 496mg(1.0밀리몰)의 용액을 첨가하였다. 0℃에서 1시간 후, 2-요오드프로판 0.4ml(4밀리몰, 염기성 알루미나의 짧은 컬럼을 통하여 여과시켰음)을 적가하고 용액을 실온으로 점차적으로 가온 시켰다. 18시간후, 생성된 용액을 물 40ml로 희석시키고 에틸 에테르(75ml×3회)로 추출시켰다. 모아진 에테르 추출물을 염수로 세척하고 무수 MgSO₄로 건조시키고 여과시키고 진공중에서 증발시켜 오일을 얻었다. 이 오일을 실리카겔 100g(Baker 60-200메쉬)의 컬럼 상에서 에테르-헥산(1 : 9 및 1 : 1)으로 용출시켜 크로마토그래피하여 H¹-NMR 및 C¹³-NMR 스팩트라와 일치하는 표제 화합물 340mg(63.2%)을 얻었다.

B. [1R-[[1α, 2β(5Z), 3β, 4α]]-7-[3-[(헥실옥시)메틸]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]N-히드록시-2, 2-디메틸-5-헵텐이미드산, 1-메틸에틸 에스테르

건조 메트라히드로푸란 6ml중에 교반시킨 A항의 화합물 340mg(0.634밀리몰)의 용액에 테트라히드로푸란 1.2ml(1.2밀리몰)중에 용해시킨 테트라부틸암모늄 플루오라이드 1.0몰의 용액을 질소 분위기 하에서 첨가하였다. 18시간 후, 생성된 용액을 물 20ml로 희석시키고 에틸 에테르(50ml×3회)로 추출시켰다. 모아진 에테르 추출물을 염수로 세척하고 무수 MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고 진공중에서 증발시켜 오일을 얻었다. 이 오일을 실리카겔 60g(Baker 60-200메쉬)의 컬럼 상에서 에틸 에테르-헥산(5 : 95 및 1 : 9)으로 용출시켜 TLC-균일 특급 표제 생성물 175mg(65.4%)을 얻었다.

(c= 1.1, CHCl₃)는 질량분석,

IR(3357cm^-1OH,strong ; 1651cm^-1, medium, C=N), H¹-NMR 및 C¹³-NMR 스펙트럼 데이타와 일치하였다.

C₂₅H₄₅NO₄에 대한 원소 분석치 :

이론치 : C ; 70.88, H ; 10.71, N ; 3.31

실측치 : C ; 70.80, H ; 10.82, N ; 3.26

[실시예 5]

[1R-[1α, 2β(5Z), 3β, 헥실 에스테르

A. [1R-[1α, 2β(5Z), 3β, 4α]]-7-[3-[(헥실옥시)메틸]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-N-[[(디메틸) (1, 1-디메틸에틸)실릴]옥시-2,2-디메틸-5-헵텐이미드산, 헥실 에스테르

건조 디메틸포름아미드 7.8ml중에 용해시킨 실시예 1, N항의 화합물 500mg(1.01밀리몰)의 요액을 질소 분위기 하에서 30분 동안 교반시킨 건조 DMF 7.8ml중에 냉각시킨(0°, 빙욕조) 50% NaH 53mg(1.10밀리몰)의 현탁액에 첨가하고 이것을 요오드화 헥실 0.60ml(4.04밀리몰)로 처리하였다. 혼합물을 0℃에서 30분동안, 실온에서 20시간 교반시키고 물 30ml로 희석시키고 에테르(125ml×3회)로 추출시켰다. 모아진 유기추출물을 염수 30ml로 세척하고 무수 MgSO₄로 건조시키고 여과 및 증발 건조시켰다. 조생성물을 실리카겔 컬럼(Baker, 60-200메쉬, 100ml)상에서 크로마토그래피시켜 균일한(TLC) 오일상의 표제 화합물 510mg(87.1%)를 H¹-NMR 및 C¹³-NMR 스펙트라와 일치하게 되었다.

B. [1R-[1α, 2β(5Z), 3β, 헥실 에스테르

건조 테트라히드로푸란 10ml중에 용해시킨 A항의 화합물 510mg(0.88밀리몰)의 용액을 N-테트라부틸암모늄 플루오라이드·3H₂O 841.4mg(2.64밀리몰)과 혼합시키고 실온에서 질소 분위기 하에 22시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 물로 희석시키고 에테르 (100ml×3회)로 추출시켰다.

모아진 유기 추출물을 염수 25ml로 세척하고 무수 MgSO₄로 건조시키고 여과 및 증발 건조시켜 주로 목적 화합물을 함유하고 미량의 보다 극성이 작고 보다 극성이 큰 성분(TLC)을 함유하는 오일을 얻었다. 얻어진 조 생성물을 상기 공정에서 얻은 생성물(0.11밀리몰)과 함께 모으고 실리카겔 컬럼((Baker 60-200메쉬, 100ml) 상에서 크로마토그래피시켰다. 컬럼을 헥산 및 Et₂O ; 헥산 혼합물(1 : 9 ; 1 : 4)로 용출시켜 균일한(TLC)오일상의 표제생성물 267.2mg(60.1%)을 얻었다.

[α]_D=-19.2(c=1.3 ; CHCl₃)는 질량분석, IR(1648cm^-1, medium, C=N ; 3361cm^-1, strong, OH), H¹-NMR 및 C¹³-NMR스펙트럼 데이타와 일치하였다.

C₂₆H₅₁NO₄에 대한 원소 분석치 :

이론치(%) : C ; 72.21, H ; 11.04, N ; 3.01

실측치(%) : C ; 72.21, H ; 10.80, N ; 2.98

[실시예 6]

[1R-[1α, 2β(52), 3β, 도데실 에스테르

A. [1R-[1α, 2β(5Z), 3β, 4α]]-7-[3-[(헥실옥시)메틸]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-N-[(디메틸)-(1, 1-디메틸에틸)실릴]옥시]-2,2-디메틸-5-헵텐이미드산, 도데실 에스테르

질소 분위기 하의 건조 디메틸 포름아미드 7ml중에 냉각(0℃, 빙욕조) 교반시킨 50% 수소화나트륨-파라핀 53mg(1.1밀리몰)의 현탁액에 건조 디메틸아미드 7ml 중에 용해시킨 실시예 1, N항의 화합물 496mg(1.0밀리몰)의 용액을 첨가하였다. 0℃에서 1시간 후, 2-요오도데칸 1.184g (4밀리몰, 염기성 알루미나의 짧은 컬럼을 통하여 여과시켰음)을 적가하고 용액을 실온으로 서서이 가온시켰다. 18시간 후, 혼합물을 물 30ml로 희석시키고 에틸 에테르(75ml×3회)로 추출시켰다. 모아진 에테르 추출물을 염수로 세척하고 무수 MgSO₄로 건조시키고 진공중에서 증발시켜 오일을 얻었다. 이 오일을 실리카겔 100g (Baker 60-200메쉬)의 컬럼 상에서 에테르-헥산(1 : 9 및 1 : 1)으로 용출시켜 크로마토그래피하여 H¹-NMR 및 C¹³-NMR스펙트라와 일치하는 표제 화합물 480mg (87.3%)을 얻었다.

B. [1R-[1α, 2β(5Z), 3β, 도데실 에스테르

건조 테트라히드로푸란 6ml 중에 교반시킨 A항의 화합물 480mg(0.87밀리몰)의 용액에 질소 분위기 하에서 테트라히드로푸란 1.75ml 중에 용해시킨 테트라부틸암모늄 플루오라이드 1.0몰의 용액을 첨가하였다. 18시간 후, 혼합물을 물 20ml로 희석시키고 에틸 에테르(50ml×3회)로 추출시켰다. 모아진 에테르 추출물을 염수로 세척하고 무수 MgSO₄로 건조시키고 여과시키고 진공 중에서 증발시켜 오일을 얻었다. 이 오일을 실리카겔 60g (Baker 60-200메쉬)의 컬럼 상에서 에틸 에테르-헥산(5 : 95 및 1 : 9)으로 용출시켜 TLC-균일 특급 표제 생성물 370mg(77.0%)을 얻었다.

(c=0.96, CHCl₃)는 질량 분석, IR(3363cm^-1, OH, strong ; 1653cm^-1, C=N, medium), H¹-NMR 및 C¹³-NMR 스펙트럼 데이타와 일치하였다.

E₃₄H₆₃NO₄에 대한 원수분석치 :

이론치(%) : C ; 74.26, H ; 11.55, N ; 2.55

실측치(%) : C ; 74.11, H ; 11.31, N ; 2.57

[실시예 7]

[1R-[1α, 2β(3Z), 3β, 페닐 메틸 에스테르

A. 3-[2-(테트라히드로피라닐)옥시]프로필 요오드

건조 디클로로메탄 100ml 중에 용해시킨 3-요오도프로판올 15g (80.65밀리몰), 디히드로피란 14.7ml(161.29밀리몰) 및 피리듐 p-톨루엔술포네이트 500mg(2.0밀리몰)의 용액을 질소 분위기 하의 실온에서 2.5시간 동안 교반시켰다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄 150ml로 희석시키고 물로 세척하고 중탄산나트륨 용액으로 포화시키고 무수 MgSO₄로 건조시고 진공 중에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 400g (LPS-1)컬럼상에서 에틸 아세테이드-헥산(5 : 95)으로 용출시켜 플래시 크로마토그래피하여 H¹-NMR스펙트럼과 일치하는 오일상의 표제 화합물 20.43g(93.8%)을 얻었다.

B. 3-[2-(테트라히드로피라닐)옥시]프로필-트리페닐포스포늄 요오다이드.

건조 벤젠 150ml중에 용해시킨 A항의 화합물 20.43g (75.63밀리몰) 및 트리페닐포스핀 19.84g(75.63밀리몰)의 용액을 질소 부위기 하에서 24시간 환류시켰다.

용매를 진공중에서 증발시켜 점착성 검을 얻었다. 이 검을 아세토니트릴 80ml로 헹구어 백색 고상물을 침전시켰다. 고상물을 여과하여 단리시키고 60℃의 진공중에서 P₂O₅을 사용하여 건조시켜 H¹-NMR스펙트럼과 일치하는 표제화합물 32.8g (81.5%)을 얻었다.

C. [1R-[1α, 2β(5Z), 3β,

건조 테트라히드로푸란 40ml 중에 냉각 (-20℃, Cl₄-드라이 아이스 욕조) 교반시킨 B항의 화합물 4.224g(9밀리몰)의 슬러리에 K-t-아밀레이트 4.03ml(톨루엔 중 1.74M)를 질소 분위기 하에서 5분 동안 적가하였다.

오렌지색 용액을 -20℃에서 2.0시간 동안 교반시키고 이어서 건조 테트라히드로푸란 10ml 중에 용해시킨 [4aS-(4aα, 5α, 8α, 8aα]-옥타히드로-5, 8-엑폭시(1H)-벤조피란올-올(미합중국 특허 제4,143,054호에 기재된 바와 같이 제조하였음) 510mg(3밀리몰)의 용액을 적가 하였다.

용액을 실온으로 서서이 가온하고 18시간 동안 교반시키고 아세트알데히드 1.5ml로 켄칭시켰다. 실온에서 다시 30분 동안 교반시킨 후, 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액 30ml로 희석시키고 에틸 에테르(50ml×3회)로 추출시켰다. 모아진 에테르 추출물을 염수로 세척하고 무수 MgSO₄로 건조시키고 진공 중에서 증발 시켰다.

잔류물을 실라카겔 50g(LPS-1)의 컬럼 상에서 에틸아세테이트-헥산(1 : 1)으로 용출시켜 크로마토그래피하여 H¹-NMR 및 C¹³-NMR스펙트라와 일치하는 균일한 (TLC) 오일상의 표제 화합물 810g (91.2%)을 얻었다.

D. [1R-[1α, 2β(3Z), 3β,

건조 크실렌 80ml 중의 분말상 수산화칼륨 900mg(16밀리몰)을 질소 분위기 하에서 교반 환류시키고 증류시켜 크실렌 35-40ml를 제거하였다. 이 용액에 건조 크실렌 25ml중의 C항의 화합물 400mg(1.35밀리몰) 및 n-헥실메실레이트 1.216g(6.75밀리몰)의 혼합물을 적가하였다. 혼합물 1시간 동안 환류시킨 후 냉각시켰다.

여기에 물 25ml를 첨가하고 용액을 에틸 에테르(50ml×3회)로 추출시켰다. 모아진 에테르 추출물을 염수로 세척하고 무수 MgSO₄로 건조시키고 진공 중에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 100g (LPS-1)의 컬럼 상에서 에틸 아세테이트-헥산(5 : 95)으로 용출시켜 플래시크로마토그래피하여 H¹-NMR 및 C¹³-NMR스펙트라와 일치하는 균일한 (TLC) 오일상의 표제 화합물 455mg(89.4%)을 얻었다.

E. [1R-[1α, 2β(5Z), 3β, 4α]]-5-[3-[(헥실옥시)메틸]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-3-펜텐올

메탄올 5ml 중에 용해시킨 D항의 화합물 125mg(0.328밀리몰) 및 피리듐 p-톨루엔술포네이트 91mg(0.361밀리몰)의 용액을 질소 분위기하 70°(오일 욕조 온도)에서 1.5시간 동안 교반시켰다. 메탄올을 대부분 진공 중에서 제거하고 잔류물을 15ml의 물로 희석시키고 에틸 에테르(20ml×3회)로 추출시켰다. 모아진 에테르 추출물을 염수로 세척하고 무수 MgSO₄로 건조시키고 진공중에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 50g (LPS-1) 컬럼 상에서 에틸 에세테이트-헥실(1 : 1)으로 용출시켜 플래시 크로마토그래피하여 H¹-NMR 및 C¹³-NMR스펙트라와 일치하는 균일한(TLC) 오일상의 표제 화합물 85mg(87.3%)을 얻었다.

=+1.7°(c=2.82, CHCl₃)

F. [1R-[1α, 2β(3Z), 3β, 4α]]-5-[3-(헥실옥시)메틸]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-3-펜텐산

아세톤(시약급 100ml 중에 냉각(0℃, 빙욕조), 교반시킨 E항의 화합물 2.5g (8.5밀리몰)의 용액에 갈색이 유지될때까지 존스(Jones')시약을 적가하였다. 0℃에서 30분 유지시킨 후 용액을 이소프로필 알코올 1.0ml로 켄칭시켜 갈색을 제거하였다. 아세톤을 진공 중에서 증발시켰다. 잔류물을 염수로 50ml로 희석시키고 에틸에테르(70ml×4회)로 추출시켰다. 모아진 에테르 추출물을 무수 MgSO₄로 건조시키고 진공 중에서 증발시켜 오일을 얻었다. 이 오일을 실리카겔 100g(Baker 60-200메쉬)의 컬럼 상에서 에틸 아세테이트-헥산(1 : 4 및 1 : 1) 및 에틸 아세테이트-메탄올(9 : 1)로 용출시켜 크로마토그래피 H¹-NMR 및 C¹³-NMR스펙트라와 일치하는 오일상의 표제 화합물 1.5g(56.9%)을 얻었다.

G. [1R-[1α, 2β, (3Z), 3β, 4α]]-5-[3-[(헥실옥시)메틸]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-3-펜테노일 클로라이드

건조 벤젠 20ml 건조 디메틸포름아미드 5방울의 혼합물 중에 냉각(0℃, 빙욕조) 교반시킨 F항의 화합물 800mg(2.58밀리몰)의 용액에 염화 옥살릴 1.1ml(12.61밀리몰)을 질소 분위기 하에서 적가하였다. 첨가 종료후, 이 용액을 실온에서 약 2시간 동안 교반시켰다.

용매를 질소 기류로 증발시키고 잔류물을 실온의 진공 중에서 약 1시간 동안 건조시켜 검 상의 표제 화합물 847mg (99.9%)을 얻었다. 이 화합물들은 습기에 대해 불안정하였으므로 특성을 측정하기 않고 즉시 사용하였다.

H. [1R-[1α, 2β(3Z), 3β,

테트라히드로푸란 20ml 및 물 4ml의 혼합물 중에 냉각(0℃, 빙욕조) 교반시킨 히드록실아민 염산염 537mg(7.73밀리몰) 및 트리에틸아민 2.8ml (20.09밀리몰)의 용액에 건조 테트라히드로푸란 10ml 중에 용해시킨 G항의 화합물 847mg(2.58밀리몰)의 용액을 적가하였다. 0℃에서 1시간 동안 유지시킨 후, 용액을 5%염산을 사용하여 pH 2로 산성화시키고 진공 중에서 농축시켜 대부분의 테트라히드로푸란을 제거하고 염수25ml로 희석시키고, 에틸에테르(50ml×3회)로 추출시켰다. 모아진 에테르 추출물을 무수 MgSO₄로 건조시키고 진공 중에서 증발시켜 H-NMR 및 C¹³-NMR스펙트라와 일치하는 오일상의 표제 화합물 838mg(99.9%)얻었다.

I. [1R-[1α, 2β(3Z), 3β, 4α]]-5-[3-[(헥실옥시)메틸]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-N-[[(디메틸) (1, 1,-디메틸에틸)실릴]옥시]-3-펜텐아미드

건조 디클로로메탄 40ml중의 H항의 화합물 838mg (257밀리몰), 트리에틸아민 1.44ml(10.3밀리몰) 4-디메틸아미노피리딘 30mg 및 t-부틸디메틸클로로실란 426mg(2.83밀리몰)의 혼합물을 실온의 질소 분위기하에서 24시간 동안 교반시켰다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄 150ml로 희석시키고 빙초산 1.5ml, 포화 중탄산나트륨 용액 및 염수를 함유하는 물 50ml로 세척하고 무수 MgSO₄로 건조시키고 진공 중에서 증발시켜 오일을 얻었다. 이 오일을 실리카겔 150g(Baker 60-200메쉬)의 컬럼 상에서 에틸에테르-헥산(1 : 9, 1 : 3 및 1 : 1)으로 연속적으로 용출시켜 극성이 증가하는 순서로 H¹-NMR 및 C¹³-NMR스펙트라와 일치하는 오일상의 디실릴화 화합물¹210mg 및 표제 화합물 505mg (44.6%)을 얻었다.

J. [1R-[1α, 2β(3Z), 3β, 4α]]-5-[3-[(헥실옥시)메틸]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-N-[[(디메틸) (1, 1-디메틸에틸)실릴]옥시]-3-펜텐이미드산, 페닐 메틸 에스테르

질소 분위기 하의 건조 디메틸 포름아미드 7ml중에 냉각(0℃, 빙욕조)교반시킨 50% 수소화나트륨-파라핀 61mg(1.26밀리몰)의 현탁액에 건조 디메틸포름아미드 7ml 중에 용해시킨 1항의 화합물 505mg (1.15밀리몰)의 용액을 첨가하였다. 0℃에서 1시간 후, 브롬화 벤질 786mg (4.59밀리몰)을 적가하고 용액을 실온으로 점차적으로 가온시켰다. 18시간 후, 혼합물을 물 40ml로 희석시키고 에틸 에테르(75ml×3회)로 추출시켰다. 모아진 에테르 추출물을 염수 50ml로 세척하고 무수 MgSO₄로 건조시키고 진공 중에서 증발시켜 오일을 얻었다. 이 오일을 실리카겔 100g (Baker 60-200메쉬)의 컬럼 상에서 에틸 에테르-헥산(1 : 9, 1 : 3 및 1 : 1)으로 용출시켜 크로마토그래피하여 H¹-NMR및 C¹³-NMR스펙트라와 일치하는 표제 화합물 103mg(20.9%) 및 H¹및 C¹³-NMR스펙트라와 일치하는 N-알킬화 생성물²320mg (64.8%)을 극성이 증가하는 순서로 얻었다.

K. [1R-[1α, 2β(5Z), 3α, 페닐메틸 에스테르.

건조 테트라히드로푸란 4ml 중에 교반시킨 J항의 화합물 220mg (0.51밀리몰)의 용액에 테트라히드로푸란 1.0ml 중에 용해시킨 테트라부틸암모늄 플루오라이드 1.0몰의 용액을 질소 분위기 하에서 첨가하였다. 18시간 후, 혼합물을 물 20ml로 희석시키고 에틸 에테르(40ml×3회)로 추출시켰다. 모아진 에테르 추출물을 염수로 세척하고 무수 MgSO₄로 건조시키고 진공 중에서 증발시켜 오일을 얻었다. 이 오일을 실리카겔 60g (Baker 60-200메쉬)의 컬럼 상에서 에틸 에테르-헥산(1 : 9 및 1 : 1)으로 연속적으로 용출시켜 TLC-균일 특급 표제 생성물 135mg (63.5%)을 얻었다.

(c=1.06, CHCl₃)는 질량 분석, IR(3346cm^-1, OH, strong ; 1661cm^-1, C=N, strong), H¹-NMR 및 C¹³-NMR 스펙트럼 데이타와 일치하였다.

C₂₅H₃₇NO₄에 대한 원소 분석치 :

이론치(%) : C ; 72.25, H ; 8.98, N ; 3.37

실측치(%) : C ; 72.02, H ; 8.99, N ; 3.36

I 항

1. H¹-NMR 및 C¹³-NMR스펙트라에 기초하여 이 화합물은 다음의 구조를 가졌다.

J항.

a. H¹-NMR 및 C¹³-NMR스펙트라에 기초하여 이 화합물은 다음의 구조를 가졌다.

[실시예 8]

[1R-[1α, 2β(Z), 3β, 페닐메틸에스테르

A. [1R-[1α, 2β(4Z), 3β, 4α]]-6-[3-[(히드록시)메틸]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-4-헥센산

건조 톨루엔 236mg 중에 용해시킨 3-카르복시프로필트리페닐-포스포늄 요오다이드 41.13g (0.086몰)및 [4aS-[4aα, 5α, 8α, 8aα]-옥타히드로-5, 8-에폭시-(1H)-벤조피란-1-올 10g(0.059몰)을 질소 분위기 하에서 0℃(빙욕조)로 냉각시키고 여기에 톨루엔 97.1ml(0.169몰)중에 용해시킨 1.74M 포타슘 t-아밀레이트의 용액을 90분 동안 적가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반시키고 0℃(빙욕조)로 냉각시키고 톨루엔 11.8ml 중에 용해시킨 빙초산 9.5ml로 30분 동안 서서히 처리하였다.

진한 현탁액을 물 177ml로 처리하고 진한 염산 12ml를 사용하며 pH 1.5로 하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 177ml로 희석시키고 염화나트륨 41.3g으로 처리하고 15분 동안 격렬하게 교반시켰다. 생성된 침전물을 여과시켜 제거하고 고상물을 에틸 에세테이트(90ml×2회) 세척하였다. 톨루엔-에틸 아세테이트 층을 분리시키고 수층을 에틸 아세테이트로(90ml×2회) 추출시켰다.

모아진 유기 추출물을 무수 MgSO₄로 건조시키고 진공중에서 농축시켜 진한 오일을 얻었다 .이 오일을 5% K₂CO₃수용액 177ml와 함께 30분 동안 격렬하게 교반시키고, 여과시켜 생성된 고상물을 물100ml로 완전히 세척하였다.

여액의 수용액을 Et₂O : 톨루엔(1 : 1 59mg×5회)으로 추출시키고 빙욕조 중에서 냉각시키고 진한 염산으로 서서이 처리하여 pH 2.5로 하였다. 수층을 에틸아세테이트(120ml×1회, 60ml×2회)로 추출시키고 모아진 추출물을 무수 MgSO₄로 건조시키고 여과시키고 진공 중에서 농축시켜 진한 오일상의 표제 화합물(1)15.2g (100% 조수율)을 얻었다.

B. [1R-[1α, 2β(4Z), 3β, 4α]]-6-[3-[(히드록시)메틸]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-4-헥센산, 메틸 에스테르.

건조 메탄올 78ml 중에 용해시킨 A항의 화합물을 15.2g(0.059몰)의 용액을 분해 앰벌리스터-15수지 7.70g과 함께 실온에서 2일 동안 격렬하게 교반시켰다. 혼합물을 에테르 80ml로 희석시키고 쎌라이트 패드(Celite pad)를 통하여 여과시키고 이 패드를 에테르로 완전히 세척하였다.

모아진 여액 및 세척액을 진공 중에서 농축시키고, 생성된 오일을 에테르 150ml중에 용해시키고, 5% NaHCO₃25ml, 물 20ml 및 염수 20ml로 세척하였다. 유기상을 무수 MgSO₄로 건조시키고 여과시키고 진공 중에서 농축시켜 주성분으로서 표제 화합물을 함유하고 3개의 보다 극성이 적은 성분을 소량 함유하는 진한 오일을 얻었다. 생성혼합물을 실리카 겔 컬럼(Baker 60-200메쉬, 750ml)상에서 EtOAc : 헥산 혼합물(1 : 4 ; 1 : 1 ; 4 : 1)로 용출시켜 중력 크로마토그래피하여 균일한 (TLC) 오일상의 표제 화합물 8.88g(61.6%)을 얻었다.

C. [1R-[1α, 2β(4Z), 3β, 4α]]-6-[3-[(헥실옥시)메틸]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-4-헥센산, 메틸 에스테르.

건조 크실렌 70ml 중에 교반시킨 분쇄 수산화 칼륨 18.4g의 현탁액을 N₂분위기 하에서 환류시키고, 크실렌 180ml를 증류 제거시켰다. 혼합물을 냉각시키고 여기에 건조 크실렌 60ml 중에 용해시킨 B항의 화합물 9,2g (0.036몰) 및 n-헥실메실레이트 33g (0.18몰)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 온화하게 환류시키고 크실렌 약 180ml를 1시간 동안 공비시켜 제거하고 냉각시킨 후 물 220ml 중에 용해시킨 수산화칼륨 18.5g (0.33몰)의 용액으로 처리하였다. 용액을 1.5시간 동안 격렬하게 교반 환류시키고 냉각시키고 물 450ml로 희석시키고 에테르 2.0ℓ로 추출시켰다. 수층을 진한 염산 50ml로 산성화시키고 에테르(1.0ℓ×3회)로 추출시키고 모아진 유기 추출물을 염수 450ml로 세척하고, 무수MgSO₄로 건조시키고 여과시키고 진공 중에서 증발시켜 표제 화합물(B)에 대응하는 진한 오일상의 산 10.4g(85.6%)을 얻었다. 이 조산을 에테르 150ml 중에 용해시키고 0℃로 냉각시키고 (빙욕조)에테르 중의 과량의 디아조메탄으로 처리하였다.

황색 용액을 0℃ (빙욕조)에서 30분 동안, 이어서 실온에서 1시간 동안 방치시키고 과량의 디아조메탄을 질소 기류로 블로잉시켜 제거(blow off)하였다. 생성된 무수 용액을 진공 중에서 증발시키고 잔류 오일을 실리카겔 컬럼(Baker 60-200메쉬, 50ml)상에서 EtOAc : 헥산 혼합물(1 : 4, 1 : 1)로 용출시켜 크로마토그래피하여 H¹-NMR스펙트럼과 일치하는 균일한 오일상의 표제 화합물 10.05g (83.5%)을 얻었다.

D. [1R-[1α, 2β(Z), 3β, 4α]]-6-[3-[(헥실옥시)메틸]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-4-헥센산

디옥산 15ml 및 물 12ml 중에 용해시킨 C항의 화합물 1.0g (2.99밀리몰) 및 LiOH·H₂O 11.96밀리몰(4당량)의 용액을 질소 분위기 하에서 2.5시간 동안 환류시키고 냉각시키고, 12N HCl 약 4.2ml를 사용하여 pH 4.0으로 조절하고 회전 증발기 상에서 증발시켜 대부분의 디옥산을 제거하였다. 슬러리를 염수 30ml 및 에테르(50ml×3회)로 추출시켰다. 모아진 에테르 추출물을 염수(15ml×2회)로 세척하고 무수 MgSO₄로 건조시키고 여과시키고 증발시켜 H¹-NMR 및 C¹³-NMR스펙트럼과 일치하는 오일상의 TLC균일 표제 화합물 972.5mg(100%)을 얻었다.

E. [1R-[1α, 2β(4Z), 3β, 4α]]-6-[3-[(헥실옥시)메틸]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-4-헥세노일 클로라이드 및 [1R-[1α, 2β(4Z), 3β,

건조 벤젠 15ml 중에 용해시킨 D항의 화합물 972.5mg(2.99밀몰)의 용액을 질소 분위기 하에서 0℃(빙욕조)로 냉각시키고 여기에 염화 옥살릴 3.8ml(43.6밀리몰), 145당량)을 적가하고 건조 벤젠 2.5ml 중에 용해시킨 디메틸포름아미드 4방울의 용액을 적가하였다. 용액을 0℃에서 3분 동안, 이어서 실온에서 1시간 동안 교반시키고 과량의 용매 및 염화 옥살릴을 질소 기류로 불로잉시켜 제거하고 동시에 플라스크를 따뜻한 수욕조 중에서 가열 하였다.

생성된 산 염화물을 진공(오일 펌프)중에서 2시간 동안 건조시키고 건조 테트라히드로푸란 10ml 중에 용해시키고 테트라히드로푸란 20.6ml 및 물 6.9ml 중에 냉각(0℃, 빙욕조)시킨 히드록실아민 염산염 418.5mg (97%) 및 트리에틸아민 2.3ml (16.4밀리몰)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 0℃(빙욕조)에서 30분 동안 교반시키고 에테르 250ml로 희석시키고 5% HCI 70ml 및 염수(50ml×2회)로 세척하였다. 유기상을 MgSO₄로 건조시키고 여과 및 증발시켜 H¹-NMR스펙트럼과 일치하는 균일한 (TLC) 오일상의 표제 화합물 1.09g(100%)을 얻었다.

F. [1R-[1α, 2β(4Z), 3β, 4α]]-6-[3-[(헥실옥시)메틸]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-N-[(디메틸) (1, 1-디메틸)실릴]옥시]-4-헥센아미드

건조 디클로로메탄 63ml 중에 용해시킨 E항의 화합물 1.0g (2.099밀리몰), 4-디메틸아미노피리딘 38.1mg 및 Et₃N 1.73ml(12.5밀리몰) 및 t-부틸디메틸실릴 염화물 424.6mg (12밀리몰)의 용액을 실온의 질소 분위기 하에서 20시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 디클로로메탄 30ml로 희석시키고 빙초산 1.6ml를 함유하는 물 60ml로 세척하였다. 수층을 디클로로메탄 135ml로 역추출시키고 모아진 유기 추출물을 5% NaHCO₃75ml, 염수 75ml로 세척하고 무수 MgSO₄로 건조시키고 여과시키고 증발시켜 TLC분석결과 주성분으로서 표제 화합물을 함유하고 미량의 보다 극성이 적은 성분 하나 및 보다 극성이 큰 성분 3개를 함유하는 오일을 얻었다. 이 생성물의 혼합물을 실리카겔 컬럼(Baker 60-200메쉬, 50ml)상에서 EtOAc : 헥산(1 : 1)으로 용출시켜 크로마토그래피하여 H¹-NMR 및 C¹³-NMR스펙트럼 데이타와 일치하는 균일한 (TLC)오일상의 표제 화합물 1.24g (91.2%)을 얻었다.

G. [1R-[1α, 2β(4Z), 3β, 4α]]-6-[3-[(헥실옥시)메틸]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-N-[(디메틸) (1, 1-디메틸)실릴]옥시]-4-헥센이미드산, 페닐 메틸 에스테르.

건조 디메틸포름아미드 21ml 중에 용해시킨 F항의 화합물 1.24g (2.73밀리몰)의 용액을 건조 디메틸포름 아미드 21ml 중에 냉각시킨 (0℃, 빙욕조) 50% NaH 160ml(3.33몰)의 현탁액에 첨가하고, 질소 분위기하에서 30분 동안 교반시키고 브롬화 벤질 1.34ml(10.9밀리몰)로 처리하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안, 이어서 실온에서 20시간 동안 교반시키고 물 85ml로 희석시키고 에테르(300ml×3회)로 추출시켰다. 모아진 유기 추출물을 염수 85ml로 세척하고 무수 MgSO₄로 건조시키고 여과시키고 증발 건조시켰다. 조생성물은 목적 생성물 및 2개의 소량의 성분 중 하나 즉, 주성분 (H¹및 C¹³-NMR스펙트럼에 의하여 N-벤질화 이성질체로 나타남) 및 미량의 3개의 기타 성분을 함유하였다. 이들 혼합물을 실리카겔 컬럼 (Baker 60-200메쉬, 150ml) 상에서 Et₂O : 헥산 혼합물(1 : 9 ; 1 : 4)로 용출시켜 크로마토그래피하여 H¹-NMR 및 C¹³-NMR스펙트럼 데이타와 일치하는 균일한(TLC) 오일상의 표제 화합물 272mg(19%)을 얻었다.

H. [1R-[1α, 2β(Z), 3β, 페닐 메틸 에스테르.

건조 THF 6.0ml중에 용해시킨 G항의 화합물 259.6mg(0.48밀리몰)의 용액을 질소 분위기 하에서 0℃(빙욕조)로 냉각시키고, 테트라히드로푸란 0.95ml(0.95밀리몰) 중의 1M Bu₄NF로 처리하고, 실온으로 가온시키고 24시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 물 15ml로 희석시키고 에테르(50ml×3회)로 추출시키고 모아진 에테르 추출물을 염수 15ml로 세척하고 무수 MgSO₄로 건조시키고 여과시키고 증발 건조시켜 TLC분석결과 주성분으로 표제 생성물을 함유하고 미량의 2개의 극성이 보다 작은 성분 및 하나의 보다 극성이 큰 성분을 함유하는 오일을 얻었다. 이 혼합물을 실리카겔 컬럼 상에서 (Baker 60-200메쉬) Et₂O : 헥산 혼합물(1 : 9, 1 : 2, 1 : 1)로 용출시켜 2회 크로마토그래피하여 균일한 (TLC) 오일상의 특급 표제화합물 110.4mg(53.5%)을 얻었다.

(c=1.07, CHCl₃)는 질량 분석, IR(1659cm^-1, strong, C=N ; 3351cm^-1, strong, -OH), H¹-NMR 및 C¹³-NMR스펙트럼 데이타와 일치하였다.

C₂₆H₃₉NO₄에 대한 원소 분석치

이론치(%) : C ; 72.69, H ; 9.15, N ; 3.26

실측치(%) : C ; 72.56, H ; 9.39, N ; 3.20

[실시예 9]

[1R-[1α, 2β(5Z), 3β, 4α]]-7-[3-[(헥실옥시)메틸]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-2, 2-디메틸-N-(페닐메톡시)-5-헵텐이미드산, 2-페닐메틸 에스테르

A. [1R-[1α, 2β(5Z), 3β, 4α]]-7-[3-[(헥실옥시)메틸-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-2, 2-디메틸-5-헵타노일 클로라이드

벤젠 7ml 및 디메틸포름아미드 3방울의 혼합물 중에 냉각 (0℃, 빙욕조), 교반시킨 실시예 1, L항의 화합물 250mg(0.682밀리몰)의 용액에 염화옥살릴 0.5ml(5.73밀리몰)을 질소 분위기 하에서 적가하였다. 첨가 종료후, 이 용액을 실온에서 1.5시간 동안 교반시켰다. 용매를 질소 기류로 증발시키고 검 상의 잔류물을 실온의 진공중에서 약 1시간 동안 건조시켜 오일상의 표제 화합물 262mg (99.8%)을 얻었다. 이 화합물은 습기에 대해 불안정하였으므로 특성을 특정하지 않고 즉시 사용하였다.

B. [1R-[1α, 2β(5Z), 3β, 4α]]-7-[3-[(헥실옥시)메틸-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-2, 2-디메틸-N-(페닐메톡시)-5-헵텐아미드

THF 20ml 및 물 4m의 혼합물 중에 냉각 (0℃, 빙욕조) 교반시킨 O-벤질히드록실아민 염산염 1.11g(6.98밀리몰)의 용액에 트리에틸아민 3.9ml (27.9밀리몰)을 첨가하고, 이어서 건조 THF 20ml 중에 용해시킨 A항의 화합물 1.075g (2.79밀리몰)을 첨가하였다. 첨가 종료후, 이 용액을 실온의 질소 분위기 하에서 30분 동안 교반시켰다. 생성된 용액을 5% 염산을 사용하여 pH-3으로 조절하고 진공중에서 농축시켜 대부분의 THF를 제거시키고 염화나트륨으로 포화시키고 에틸 에테르(50ml×4회)로 추출시켰다. 모아진 에테르 추출물을 물로 세척하고 무수 MgSO₄로 건조시키고 진공 중에서 증발시켜 오일을 얻었다. 이것을 실리카겔 150g의 컬럼(Baker, 60-200메쉬) 상에서 에틸 에테르-헥산(1 : 9 및 1 : 4)으로 계속적으로 용출시켜 크로마토그래피하여 H¹-NMR 및 C¹³-NMR스펙트럼과 일치하는 오일상의 균일한(TLC) 표제화합물 1.10g(83.5%)을 얻었다.

C. [1R-[1α, 2β(5Z), 3β, 4α]]-7-[3-[(헥실옥시)메틸-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-2, 2-디메틸-N-(페닐메톡시)-5-헵텐이미드산, 2-페닐에틸 에스테르

건조 테트라히드로푸란 1.0ml 중에 냉각 (0℃, 빙욕조) 교반시킨 B항의 화합물 157mg(0.33밀리몰), 트리페닐포스핀 111mg(0.425밀리몰) 및 페닐에틸 알코올 51μl (0.425밀리몰)의 용액에 디에틸 아조디카르복실레이트(DEAD) 67μl(0.425밀리몰)을 질소 분위기 하에서 5분 동안 적가하였다. 0℃에서 30분 동안 유지시킨 후, 반응물을 3.5시간 동안 실온으로 가온시켰다. 알리쿼트틀 TLC한 결과 50-60%의 B항의 미반응 화합물이 존재하는 것으로 나타났다. 그리하여, 트리페닐 포스핀 111mg, 페닐에틸 알코올 51μl 및 DEAD 67μl 를 계속적으로 첨가하고 혼합물을 철야 교반시키고 동시에 B항의 화합물을 제거시켰다(TLC). 용매를 질소 기류로 증발시켰다.

잔류물을 에틸 에테르-헥산(1 : 1) 50ml로 헹구로 여과시켰다. 여액을 진공 중에서 농축시키고 실리카겔 컬럼 60g Baker, 60-200메쉬) 상에서 에틸 에테르-헥산(1 : 9)으로 용출시켜 크로마토그래피하여 TLC-균일 특급 표제 생성물 150mg(78.3%)을 얻었다.

=+1.8°(c=5, CHCl₃)는 질량 분석, IR(1628cm^-1, C=N,modium), H¹-NMR 및 C¹³-NMR스펙트럼 데이타와 일치하였다.

C₃₇H₅₃NO₄에 대한 원소 분석치

이론치(%) : C ; 77.17, H ; 9.28 N ; 2.43

실측치(%) : C ; 76.89, H ; 9.45, N ; 2.28

[실시예 10]

[1R-[1α, 2β(Z), 3β, 4α]]-7-[3-[(헥실옥시)메틸]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-2, 2-디메틸-N-(페닐메톡시)-5-헵텐이미드산, 페닐메틸 에스테르

실시예 9 D항의 화합물을 실시예 1, 0항에 기재된 바와 같이 디메틸 포름아미드 중에서 브롬화벤질 및 수소화 나트륨과 반응시켜 무색 오일상의 균일한(TLC) 표제 생성물을 얻었다.

=+0.083°(c=5, Et₆O)데이타는 질량 분석, IR(1628cm^-1, medium, C=N), H¹-NMR 및 C¹³-NMR스펙트럼데이타와 일치하였다.

C₃₆H₅₁NO₄에 대한 원소 분석치

이론치(%) : C ; 76.96, H ; 9.15, N ; 2.49

실측치(%) ; C ; 76.83, H ; 9.23, N ; 2.39

[실시예 11]

[1R-[1α, 2β(5Z), 3β, 4α]]-7-[3-[(헥실옥시)메틸]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-N-히드록시-2, 2-디메틸)-5-헵텐이미드산, 2-페닐에틸 에스테르

A. [1R-[1α, 2β(5Z), 3β, 4α]]-7-[3-[(헥실옥시)메틸]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-N-[[(디메틸)-(1, 1-디메틸)실릴]옥시]-2, 2-디메틸-5-헵텐이미드산, 2-페닐에틸 에스테르

건조 테트라히드로푸란 4ml중에 냉각(0℃, 빙욕조) 교반시킨 실시예 1, N항의 화합물 415mg(0.84 밀리몰), 트리페닐 포스핀 275mg(1.05밀리몰) 및 펜에틸 알코올 125μl(1.05밀리몰)의 용액에 디에틸 아조디카르복실레이트(DEAD) 165μl(1.05밀리몰)을 질소 분위기 하에서 5분 동안 적가하였다. 0℃에서 30분 동안 유지시킨 후, 반응물을 다시 4시간 동안 실온으로 가온시켰다. 용매를 질소 기류로 증발시켰다. 잔류물을 에틸 에테르-헥산(1 : 4)으로 헹구고 여과시켰다. 여액을 진공 중에서 농축시키고 실리카 겔 컬럼 150g(Baker 60-200메쉬)상에서 Et₂O헥산(5 : 95)으로 용출시켜 크로마토그래피하여 H¹-NMR 및 C¹³-NMR스펙트럼과 일치하는 표제 화합물 385mg(76.7%)을 얻었다.

B. [1R-[1α, 2β(5Z), 3β, 4α]]-7-[3-[(헥실옥시)메틸]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-N-히드록시-2, 2-디메틸-5-헵텐이미드산, 2-페닐에틸 에스테르

건조 THF 5ml중에 용해시킨 A항의 화합물 385mg(0.642밀리몰)의 교반 용액에 THF 0.95ml중에 용해시킨 테트라부틸 암모늄 플루오라이드 1.0몰의 용액을 질소 분위기 하에서 첨가하였다. 18시간 후, 혼합물을 물 25ml로 희석시키고 에틸 에테르(30ml×4회)로 추출시켰다. 모아진 에테르 추출물을 염수로 세척하고, 무수 MgSO₄로 건조시키고 여과시키고 진공 중에서 증발시켜 오일을 얻었다. 이 오일을 실리카겔 컬럼(80g, Baker 60-200메쉬)상에서 에틸 에테르-헥산(1 : 9 및 1 : 4)로 계속적으로 용출시켜 오일상의 TLC-균일 특급 표제 생성물 280mg(89.8%)을 얻었다.

=-22.9°(c=0.77, CHCl₃)는 질량 분석, IR(3350cm^-1, OH, strong ; 1652cm^-1, C=N, medium), H¹-NMR 및 C¹³-NMR 스펙트럼 데이타와 일치 하였다.

C₃₀H₄₇NO₄에 대한 원소 분석치

이론치 : C ; 74.18, H ; 9.76, N ; 2.88

실측치 : C ; 74.01, H ; 9.75, N ; 2.85.

[실시예 12]

[1R-[1α, 2β(5Z), 3β, 4α]]-7-[3-[(헥실옥시)메틸]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-N-히드록시-2, 2-디메틸-5-헵텐이미드산, 2-프로페닐 에스테르

A. [1R-[1α, 2β(5Z), 3β, 4α]]-7-[3-[(헥실옥시)메틸]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-N-[[(디메틸)-(1, 1-디메틸에틸)실릴]옥시]-2, 2-디메틸-5-헵텐이미드산, 2-프로페닐 에스테르

건조 디메틸포름아미드 2.5ml중에 냉각(0℃, 빙욕조) 교반시킨 파라핀 중의 50% 수소화나트륨 53mg(1.1밀리몰)의 용액에 건조 디메틸포름아미드 2.5ml중에 용해시킨 실시예 1, N항의 화합물 496mg(1.0밀리몰)을 첨가하였다. 0℃에서 1.5시간 동안 유지시킨 후, 여기에 염기성 알루미나의 짧은 컬럼을 통하여 여과 시킨 브롬화 알킬 0.35ml(4밀리몰)를 적가하고, 이 용액을 실온으로 서서히 가온시켰다. 18시간 후, 혼합물을 물 20ml로 희석시키고 에틸 에테르(30ml×4회)로 추출시켰다. 모아진 에테르 추출물을 염수로 세척하고 무수 MgSO₇건조시키고 진공 중에서 증발시켜 오일을 얻었다. TLC(실리카겔, EtOAc-헥산 1 : 4)측정 결과보다 극성이 작은 주성분 및 4개의 기타 소 성분이 존재하는 것으로 나타났다. 이 오일을 실리카겔 150g(Baker 60-200메쉬)의 컬럼 상에서 에틸 에테르-헥산(5 : 95)으로 용출시켜 크로마토그래피하여 H¹-NMR 및 C¹³-NMR 스펙트럼과 일치하는 표제 화합물을 368mg(68.7%)을 얻었다.

B. [1R-[1α, 2β(Z), 3β, 4α]]-7-[3-[(헥실옥시)메틸]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-N-히드록시-2, 2-디메틸-5-헵텐이미드산, 2-프로페닐 에스테르

건조 테트라히드로푸란 중에 교반시킨 A항의 화합물 368mg(0.687밀리몰)의 용액에 테트라히드로푸란 1.4ml(1.4밀리몰)중에 용해시킨 테트라부틸암모늄 플루오라이드 1.0몰의 용액을 질소 분위기 하에 첨가하였다. 18시간 후, 혼합물을 물 20ml로 희석 시키고 에틸 에테르(30ml×4회)로 추출시켰다. 모아진 에테르 추출물을 염수로 세척하고 무수 MgSO₄로 건조시키고 여과시키고 진공 중에서 증발시켜 오일을 얻었다. 이 오일을 실리카겔 180g(Baker 60-200메쉬)의 컬럼 상에서 에틸 에테르-헥산(1 : 4)으로 용출시켜 TLC-균일 특급 표제 생성물 264mg(91.5%)을 얻었다.

=-20.3°(c=0.69, CHCl₃)는 질량 분석, IR(3345cm^-1, OH, strong ; 1647cm^-1, C=N, medium), H¹-NMR 및 C¹³-NMR 스펙트럼 데이타와 일치 하였다.

C₂₅H₄₃NO₄에 대한 원소 분석치 :

이론치 : C ; 71.22, H ; 10.28, N ; 3.32

실측치 : C ; 71.48, H ; 10.42, N ; 3.49.

[실시예 13]

[1R-[1α, 2β(5Z), 3β, 4α]]-7-[3-[(헥실옥시)메틸]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-N-히드록시-2, 2-디메틸-5-헵텐이미드산, (4-플루오로페닐)-메틸 에스테르

A. [1R-[1α, 2β(5Z), 3β, 4α]]-7-[3-[(헥실옥시)메틸]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-N-[[(디메틸)-(1, 1)-디메틸에틸)실릴]옥시]-2, 2-디메틸-5-헵텐이미드산, (4-플루오로페닐)메틸 에스테르

건조 디메틸포름아미드 2.5ml중에 냉각(0℃, 빙욕조) 교반시킨 50% 수소화나트륨-파라핀 53mg(1.1밀리몰)의 용액에 건조 디메틸포름아미드 2.5ml중에 용해시킨 실시예 1, N항의 화합물 496mg(1.0밀리몰)을 질소 분위기 하에서 첨가하였다. 0℃에서 1.5시간 동안 유지시킨 후, 4-플루오로벤질 브로마이드 498mg(4밀리몰)을 적가하고 이 용액을 실온으로 서서히 가온하였다. 18시간 후, 생성된 용액을 물 30ml로 희석시키고 에틸 에테르(40ml×4회)로 추출시켰다. 모아진 에테르 추출물을 염수로 세척하고 무수 MgSO₄로 건조시키고 여과시키고 진공 중에서 증발시켜 오일을 얻었다. 이 오일을 실리카겔 150g(Baker 60-200메쉬)의 컬럼 상에서 에틸 에테르-헥산(5 : 95)으로 용출시켜 크로마토그래피하여 N¹-NMR 및 C¹³-NMR 스펙트럼과 일치하는 표제 화합물 480mg(79.5%)을 얻었다.

B. [1R-[1α, 2β(5Z), 3β, 4α]]-7-[3-[(헥실옥시)메틸]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-N-히드록시-2, 2-디메틸-5-헵텐이미드산, (4-플루오로페닐)메틸 에스테르

건조 THF 6ml 중에 용해시킨 A항의 화합물 480mg(0.795밀리몰)의 교반 용액에 THF 1.6ml중에 용해시킨 테트라부틸암모늄 플루오라이드 1.0몰의 용액을 질소 분위기 하에서 첨가하였다. 18시간 후, 혼합물을 물 20ml로 희석시키고 에틸 에테르(30ml×4회)로 추출시켰다. 모아진 에테르 추출물을 염수로 세척하고 무수 MgSO₄로 건조시키고 여과시키고 진공 중에서 증발시켜 오일을 얻었다 이 오일을 실리카겔 180g (Baker 60-200메쉬)의 컬럼 상에서 에틸 에테르-헥산(1 : 4)으로 용출시켜 TLC-균일 특급 표제 생성물 355mg(91.2%)을 얻었다.

=-15.5°(c=1.85, CHCl₃)는 질량 분석, IR(3344cm^-1, OH, strong ; 1651cm^-1, C=N, medium), H¹-NMR 및 C¹³-NMR 스펙트럼 데이타와 일치 하였다.

C₂₉H₄₄FNO₄에 대한 원소 분석치 :

이론치 : C ; 71.13, H ; 9.06, F : 3.88, N ; 2.86

실측치 : C ; 70.93, H ; 9.10, F : 3.83, N ; 2.79

[실시예 14]

[1R-[1α, 2β(5Z), 3β, 4α]]-7-[3-[(헥실옥시)메틸]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-N-히드록시-2, 2-디메틸-5-헵텐이미드산, 시클로헥실 에스테르

A. [1R-[1α, 2β(5Z), 3β, 4α]]-7-[3-[(헥실옥시)메틸]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-N-[[(디메틸)-(1, 1)-디메틸)실릴]옥시]-2, 2-디메틸-5-헵텐이미드산, 시클로헥실 에스테르

건조 테트라히드로푸란 5ml중에 냉각(0℃, 빙욕조) 교반시킨 실시예 1, N항의 화합물 496mg(1.0밀리몰), 트리페닐포스핀 328mg(1.25밀리몰) 및 시클로헥사놀 0.13μl(1.25밀리몰)의 용액에 디에틸 아조디카르복실레이트(DEAD) 197μl(1.25밀리몰)을 5분 동안 적가하였다. 0℃에서 30분 동안 유지시킨 후, 반응물을 4시간 동안 실온에서 교반시켰다. 알리쿼트를 TLC한 결과 50-60%의 실시예 1, N항의 미반응 화합물이 존재하는 것으로 나타났다. 그리하여, 트리페닐 포스핀 328mg, 시클로헥사놀 0.13ml 및 DEAD 0.2ml를 계속적으로 첨가하고 혼합물을 철야 교반시키고 동시에 실시예 1, N항의 화합물을 제거시켰다(TIC). 용매를 질소 기류로 증발시켰다. 잔류물을 에틸 에테르-헥산(1 : 4)으로 헹구고 여과시켰다. 여액을 진공 중에서 농축시키고 실리카겔 120g(Baker, 60-200메쉬)의 컬럼 상에서 에틸 에테르-헥산(5 : 95)으로 용출시켜 크로마토그래피하여 N¹-NMR 및 C¹³-NMR 스펙트럼과 일치하는 오일상의 표제 화합물 470mg(81.3%)을 얻었다.

B. [1R-[1α, 2β(5Z), 3β, 4α]]-7-[3-[(헥실옥시)메틸]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-N-히드록시-2, 2-디메틸-5-헵텐이미드산, 시클로헥실 에스테르

테트라하크로푸란 5ml중에 용해시킨 A항의 화합물 470mg(0.813밀리몰)의 교반 용액에 테트라히드로푸란 1.8ml중에 용해시킨 테트라히드로부틸암모늄 플루오라이드 1.0몰을 질소 분위기 하에서 첨가하였다. 18시간 후, 혼합물을 물 30ml로 희석시키고 에틸 에테르(30ml×4회)로 추출시켰다. 모아진 에테르 추출물을 염수로 세척하고 무수 MgSO₄로 건조시키고 여과시키고 진공 중에서 증발시켜 오일을 얻었다. 이 오일을 실리카겔 180g(Baker 60-200메쉬)의 컬럼 상에서 에틸 에테르-헥산(15 : 85)으로 용출시켜 오일상의 TLC-균일 특급 표제 생성물 300mg(79.6%)을 얻었다.

=(-)19.3°(c=0.82, CHCl₃)는 질량 분석, IR(336cm^-1, OH, strong ; 1651cm^-1, C=N, medium), H¹-NMR 및 C¹³-NMR 스펙트럼 데이타와 일치하였다.

C₂₅H₄₉NO₄에 대한 원소 분석치 :

이론치 : C; 72.52, H ; 10.65, N ; 3.02

실측치 : C ; 72.57, H ; 10.53, N ; 2.96.

[실시예 15]

[1R-[1α, 2β(5Z), 3β, 4α]]-7-[3-[(헥실옥시)메틸]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-N-히드록시-2, 2-디메틸-5-헵텐이미드산, (4-메톡시페닐)메틸 에스테르.

A. [1R-[1α, 2β(5Z), 3β, 4α]]-7-[3-(헥실옥시)메틸]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-N-[[(디메틸)-(1, 1-디메틸에틸)실릴]옥시]-2, 2-디메틸-5-헵텐이미드산, (4-메톡시페닐)메틸 에스테르

건조 테트라히드로푸란 5ml중에 냉각(0℃, 빙욕조) 교반시킨 실시예 1, N항의 화합물 496mg(1.0밀리몰), 트리페닐 포스핀 328mg(1.25밀리몰) 및 4-메톡시벤질 알코올 156μl(1.25밀리몰)의 용액에 디에틸 아조디카르복실레이트(DEAD) 197μl(1.05밀리몰)을 5분 동안 적가하였다. 약 0℃에서 30분 동안 유지시킨 후, 반응물을 다시 3시간 동안 실온에서 교반시켰다. 용매를 질소 기류로 증발시켰다. 잔류물을 에틸 에테르-헥산(1 : 4)으로 헹구고 여과시켰다. 여액을 진공 중에서 농축시키고 실리카겔 120(Baker, 60-200메쉬)의 컬럼 상에서 에틸 에테르-헥산(5 : 95)으로 용출시켜 크로마토그래피하여 H¹-NMR 및 C¹³-NMR 스펙트럼과 일치하는 오일상의 TLC-균일 표제 화합물 455mg(73.8%)을 얻었다.

B. [1R-[1α, 2β(5Z), 3β, 4α]]-7-[3-[(헥실옥시)메틸]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-N-히드록시-2, 2-디메틸-5-헵텐이미드산, (4-메톡시페닐)메틸 에스테르

테트라히드로푸란 8ml로 용해시킨 A항의 화합물 455mg(0.74밀리몰)의 교반 용액에 THF 1.6ml중에 용해시킨 테트라부틸암모늄 플루오라이드 1.0M의 용액을 질소 분위기 하에서 적가하였다. 18시간 후, 생성된 용액을 물 25ml로 희석시키고 에틸 에테르(40ml×4회)로 추출시켰다. 모아진 에테르 추출물을 염수로 세척하고 무수 MgSO₄로 건조시키고 여과시키고 진공 중에서 증발시켜 오일을 얻었다. 이 오일을 실리카겔 160g(Baker 60-200메쉬)의 컬럼 상에서 에틸 에테르-헥산(1 : 4)으로 용출시켜 오일상의 TLC-균일 특급 표제 생성물 295mg(79.6)을 얻었다.

=-18.6°(c=1.0, CHCl₃)는 질량 분석, IR(3340cm^-1, OH, strong ; 1649cm^-1, C=N, medium), H¹-NMR 및 C¹³-NMR 스펙트럼 데이타와 일치 하였다.

C₃₀H₄₇NO₄에 대한 원소 분석치 :

이론치 : C ; 71.82, H ; 9.44, N ; 2.79

실측치 : C ; 71.91, H ; 9.55, N ; 2.75.

[실시예 15A]

[1R-[1α, 2β(5Z), 3β, 4α]]-7-[3-[(헥실옥시)메틸]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-N-히드록시-2, 2-디메틸-5-헵텐이미드산, (2-플루오로페닐)메틸 에스테르

A. [1R-[1α, 2β(5Z), 3β, 4α]]-7-[3-[3-[(헥실옥시)메틸]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-N-[[(디메틸)-(1, 1-디메틸)실릴]옥시]-2, 2-디메틸-5-헵텐이미드산, (2-플루오로페닐)메틸 에스테르

건조 테트라히드로푸란 5ml중에 냉각(0℃, 빙욕조) 교반시킨 실시예 1, N항의 화합물 496mg(1.0밀리몰), 트리페닐포스핀 328mg(1.25밀리몰) 및 2-플루오로벤질 알코올 134μl(1.25밀리몰)의 용액에 디에틸 아조디카르복실레이트(DEAD) 197μl(1.25밀리몰)을 5분 동안 적가하였다. 0℃에서 30분 동안 유지시킨 후, 반응물을 4시간 동안 실온에서 더 교반시켰다. 용매를 질소 기류로 증발시켰다. 잔류물을 에틸 에테르-헥산(1 : 4)으로 헹구어 여과시켰다. 여액을 진공 중에서 농축시키고 실리카겔 100g(Baker 60-200메쉬)의 컬럼 상에서 에틸 에테르-헥산(5 : 95)으로 용출시켜 크로마토그래피하여 H¹-NMR 및 C¹³-NMR 스펙트럼과 일치하는 오일상의 표제 화합물 400mg(66.2%)을 얻었다.

B. [1R-[1α, 2β(Z), 3β, 4α]]-7-[3-[(헥실옥시)메틸]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-N-히드록시-2, 2-디메틸-5-헵텐이미드산, (2-플루오로페닐)메틸 에스테르

THF 5ml중에 용해시킨 A항의 화합물 400mg(0.66밀리몰)의 교반용액에 THF 1.32ml중에 용해시킨 테트라부틸암모늄 플루오라이드 1.0몰의 용액을 질소 분위기 하에서 첨가하였다. 18시간 후, 혼합물을 물 20ml로 희석 시키고 에틸 에테르(30ml×4회)로 추출시켰다. 모아진 에테르 추출물을 염수로 세척하고 무수 MgSO₄로 건조시키고 여과시키고 진공 중에서 증발시켜 오일을 얻었다. 이 오일을 실리카겔 80g(Baker 60-200메쉬)의 컬럼 상에서 에틸 에테르-헥산(1 : 4)으로 용출시켜 TLC-균일 특급 표제 생성물 285mg(87.9%)을 얻었다.

=(-)20°(c=0.57, CHCl₃)는 질량 분석, IR(3338cm^-1, OH, strong ; 1650cm^-1, C=N, medium), H¹-NMR 및 C¹³-NMR 스펙트럼 데이타와 일치 하였다.

C₂₉H₄₄NO₄에 대한 원소 분석치 :

이론치 : C ; 71.13, H ; 9.06, F : 3.88, N ; 2.86

실측치 : C ; 71.09, H ; 9.15, F : 3.79, N ; 2.84.

[실시예 16]

(1α, 2β, 3β, 4α)-7-[3-[(헥실옥시)메틸]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-N-히드록시-2, 2-디메틸헵텐이미드산, 페닐메틸 에스테르

A. (1α, 2β, 3β, 4α)-7-[3-(헥실옥시)메틸]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-2, 2-디메틸헵탄산.

실시예 1, L항의 산 화합물 198mg(0.54밀리몰)을 메탄올 10ml중에 용해시키고 H²NMR 스펙트럼에서 이중 결합이 나타나지 않을 때까지 5% Pd/C 25mg의 존재하에 수소 첨가반응을 행하였다.

B. (1α, 2β, 3β, 4α)-7-[3-(헥실옥시)메틸]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-N-히드록시-2, 2-디메틸헵탄이미드산, 페닐메틸 에스테르.

실시예 1. L항의 산 대신 상기 A항의 산을 사용하는 것 이외에는 실시예 1, M항의 방법에 의하여 표제 화합물을 얻었다.

[실시예 17]

[1R-[1α, 2β(5Z), 3β, 4α]]-7-[3-[(헥실티오)메틸]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-N-히드록시-2, 2-디메틸-5-헵텐이미드산, 페닐메틸 에스테르

A. [1R-[1α, 2β(5Z), 3β, 4α]]-7-[3-[(히드록시메틸)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산, 메틸 에스테르.

표제 화합물(A)를 실시예 1, F항에 기재된 바와 같이 제조 하였다.

B. [1R-[1α, 2β(5Z), 3β, 4α]]-7-[3-[(헥실티오)메틸]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산, 메틸 에스테르.

건조 피리딘 2ml중에 용해시킨 A항의 알코올 274mg(1.02밀리몰)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. 이 교반 용액에 염화 토실 295mg(1.53밀리몰)을 첨가하였다. 4시간 후, 반응 혼합물을 에테르 및 포화 NaHCO₃용액(각각 15ml)으로 희석시켰다. 수층을 에테르 25ml로 추출시켰다. 모아진 에테르층을 1N HCl 30ml로 2회 세척하고, MgSO₄로 건조시키고 여과시키고 진공 중에서 농축시켰다. 조 생성물을 실리카겔 32g상에서 용출제로서 헥산-에테르(4 : 1)를 사용하여 크로마토그래피시켜서 순수한 토실레이트 및 토실레이트와 그의 5, 6-이중 트란스 결합 이성질체의 혼합물을 얻었다.

THF 10ml중에 용해시킨 포타슘 t-부톡시드 105mg(0.93밀리몰)의 용액에 1-헥산티올 0.45ml(3.1밀리몰)를 첨가하였다. 이 교반 슬러리에 THF 5ml중에 용해시킨 상기 토실레이트 270mg(0.64밀리몰)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 5시간 동안 환류 가열시켰다. 냉각시킨 반응 혼합물을 포화 NaHCO₃용액과 에테르(각각 30ml)에 분배시켰다. 수층을 에테르(30ml×2회)로 추출시켰다. 모아진 유기 추출물을 MgSO₄로 건조시키고 여과시키고 진공 중에서 농축시켰다. 조 생성물을 실리카겔 30g상에서 용출제로서 헥산-에테르(4 : 1)를 사용하여 크로마토그래피시켜 표제 화합물 티오에테르(B)를 얻었다.

C. [1R-[1α, 2β(5Z), 3β, 4α]]-7-[3-[(헥실티오)메틸]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일-5-헵텐산.

THF 15ml중에 용해시킨 B항의 티오에테르 222mg(0.60밀리몰)의 용액을 아르곤 기류로 10분 동안 정화시켰다. 이 교반 용액에 아르곤 정화 1N LiOH 용액 2.4ml를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 7시간 동안 격렬하게 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 염수 및 EtOAc(각각 25ml)에 분배시켰다. 수층에 1N HCl을 첨가하여 수층을 pH=2.5로 산성화시키고 최초 EtOAc층과 함께 진탕시켰다. 수층을 EtOAc(25ml×2회)로 추출시켰다. 모아진 EtOAc층을 MgSO₄로 건조시키고 여과시키고 진공 중에서 농축시켰다. 실리카 겔 30g상에서 용출제로서 헥산-에테르(2 : 1)를 사용하여 플래시 크로마토그래피하여 표제 화합물인 산을 얻었다.

D. [1R-[α, 2β(5Z), 3β, 4α]]-7-[3-[(헥실티오)메틸]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-N-히드록시-2, 2-디메틸-5-헵텐이미드산, 페닐메틸 에스테르.

실시예 1, I항의 산대신 상기 C항의 산을 사용하는 것 이외에는 실시예 1의 방법에 의하여 표제 화합물을 얻었다.

[실시예 18]

[1α, 2β(5Z), 3β, 4α]]-7-[3-[(메톡시)메틸]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-1-메톡시-2, 2-디메틸-5-헵텐일리덴]히드록실아민

n-헥실 메탄술포네이트 대신 메틸 메탄술포네이트를 사용하는 것 이외에는 실시예 2의 방법에 의하여 표제 화합물을 얻었다.

[실시예 19]

(1α, 2β(5Z), 3β, 4α)-7-[3-[(부틸옥시)메틸]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-N-히드록시 헵탄이미드산, 헥실 에스테르.

실시예 1, G항에서 n-헥실 메탄술포네이트 대신 n-부틸 메탄술포네이트를 사용하고 J항 및 K항을 행하지 않는 것 이외에는 실시예 5 및 16의 방법에 의하여 표제 화합물을 얻었다.

[실시예 20]

(1α, 2β(5Z), 3Q, 페닐메틸 에스테르.

n-헥실 메탄 술포네이트 대신 n-옥틸 메탄술포네이트를 사용하고 J항 및 K항을 행하지 않는 것 이외에는 실시예 1, G항의 방법에 의하여 표제 화합물을 얻었다.

[실시예 21]

(1α, 2β(5Z), 3β, 페닐메틸 에스테르.

(a) 페놀 1밀리몰을 THF 25ml 중에 용해시킨 트리페닐포스핀 1밀리몰, 디에틸아조디카르복실레이트 1밀리몰 및 실시예 1, F항의 표제 알코올 1ml의 용액에 첨가하고, 23℃의 아르곤 분위기 하에서 48시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공 중에 농축시키고 잔류물을 에테르로 처리하여 고상물을 제거하였다.

여액을 진공 중에서 농축시키고 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 [1α, 2β(Z), 3β, 4α]-7-[3-[(페놀옥시)메틸]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산, 메틸 에스테르를 얻었다.

(b) 실시예 1, K항 및 P항에 기재된 방법에 의하여 (a)항의 에스테르를 표제 화합물로 전환시켰다.

[실시예 22]

[1α, 2β(5Z), 3β, 4α]-7-[3-[(에톡시)메틸]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-N-히드록시-2, 2-디메틸-5-헵탄이미드산, 1-메틸에틸 에스테르.

실시예 1, G항의 n-헥실탄 술포네이트 대신 에틸메탄술포네이트를 사용하는 것 이외에는 실시예 1, N항의 방법에 의하여 표제 화합물을 얻었다.

[실시예 23]

[1α, 2β(5Z), 3β, 4α]-7-[3-[(페녹시)메틸]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-N-히드록시-2, 2-디메틸-5- 헵탄이미드산, 페닐메틸 에스테르.

실시예 1, L항의 산 화합물 대신 실시예 21, A항의 화합물을 사용하는 것 이외에는 실시예 21 및 1의 방법에 의하여 표제 화합물을 얻었다.

[실시예 24]

[1α, 2β(5Z), 3β, 4α]-7-[3-[(벤질옥시)메틸]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-N-히드록시-2, 2-디메틸-5-헵탄이미드산, 도데실 에스테르.

실시예 1, G항에서 n-헥실메탄 술포네이트 대신 벤진 메탄술포네이트를 사용하는 것 이외에는 실시예 1, N항까지의 방법에 의하여 표제 화합물을 얻었다.

[실시예 25]

(1α, 2β, 3β, 4α)-7-[3-[(벤질옥시)메틸]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-N-히드록시-2, 2-디메틸 헵탄이미드산, 페닐메틸 에스테르.

실싱 1, L항에서 산 대신 실시예 1, G항의 화합물을 사용하는 것 이외에는 실시예 16, A항의 방법을 행하고 이어서, n-헥실 메실레이트 대신 벤질 토실레이트를 사용하는 것 이외에는 실시예 1, G항의 방법을 행하여 표제 화합물을 얻었다.

[실시예 26]

(1α, 2β(5Z), 3β, 페닐메틸 에스테르.

D항에 있어서 n-헥실 메탄술포네이트 대신 시클로헥실메탄술포네이트를 사용하는 것 이외에는 실시예 7의 방법에 의하여 표제 화합물을 얻었다.

[실시예 27]

[1α, 2β(5Z), 3β, 4α]-7-[3-[(시클로펜틸옥시)메틸]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-N-히드록시-2, 2-디메틸-5-헵텐이미드산, 페닐메틸 에스테르.

G항에 있어서 n-헥실 메탄술포네이트 대신 시클로펜틸 메탄술포네이트를 사용하는 것 이외에는 실시예 1의 방법에 의하여 표제 화합물을 얻었다.

[실시예 28]

[1α, 2β, 3β, 4α]-7-[3-[(시클로헥실옥시)메틸]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-N-히드록시-2, 2-디메틸헵탄이미드산, 페닐메틸 에스테르.

실시예 1, L항의 산 대신 실시예 16, A항에서 제조된 산을 사용하는 것 이외에는 실시예 16의 방법에 의하여 표제 화합물을 얻었다.

[실시예 29]

[1α, 2β(5Z), 3β, 4α]-7-[3-[2-(헥실옥시)메틸]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-N-히드록시-2, 2-디메틸-5-헵탄이미드산, 페닐메틸 에스테르.

A. [1α, 2β(5Z), 3β, 4α]-7-[[3-(2-옥소)에틸]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵탄산, 메틸 에스테르.

교반 봉이 들어 있는 건조시킨 둥근 바닥 3구 플라스크(100ml)내에 건조 메톡시메틸트리페닐포스포늄 클로로라이드(C₆H₅)₃P⁺-CH₂OCH₃Cl^-)12.9g(37.7밀리몰) 및 분자체 상에 저장시킨 증류 톨루엔 235ml를 넣었다.

생성된 현탁액을 아르곤 분위기 하의 빙 옥조 중에서 차가와 질대까지 교반시키고 이어서, 톨루엔 중에 용해시킨 포타슘 t-아밀레이트 18.3ml(28.3밀리몰)의 1.55몰 용액을 적가하였다. 형성된 투명한 적색 용액을 0℃에서 추가 35분 동안 교반시켰다. 이어서, 톨루엔 60ml중에 용해시킨 [1β, 2α(5Z), 3α 4β]-7-(3-포르밀)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵탄산, 메틸 에스테르 4.8g(18.8밀리몰)의 용액을 고정시킨 빙옥조 및 적하 깔때기를 사용하여 35분 동안 첨가하였다. 이어서, 에테르 5ml중의 아세트산 2.3g(39 밀리몰)을 첨가하여 반응물을 켄칭시켰다. 즉시, 혼합물을 포화 NH₄Cl200ml 중에 붓고 에테르 (200ml×4회)로 추출시켰다. 모아진 에테르상을 NaCl포화 용액으로 세척하고, 무수 MgSO₄로 건조시키고 농축시켜 백색 결정 고상물(트리페닐포스핀옥시드)중의 황색 오일을 얻었다. 이 오일을 EtOAc로 세척하고 세척액 중의 물질을 LPS-1 실리카 겔 컬럼상에 크로마토그래피하여 정제하였다. 얻어진 분획물은 (A) [1α2β(5Z), 3β, 4α]-7-[[3-(2-옥소)에틸]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵탄산, 메틸 에스테르, (B) [1α, 2β(5Z), 3β, 4α]-7-[3-(2-메톡시)에텐디일]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵탄산, 메틸 에스테르 및 (C) [1α, 2β(5Z), 3β, 4α]-7-[[3-[(2, 2-디메톡시)에틸]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산, 메틸 에스테르.

화합물(B) 및 (C)는 모두 트리플루오로아세트산으로 처리하여 화합물(A)로 전환시켰다.

B. [1α, 2β(5Z), 3β, 4α]-7-[3-(2-히드록시에틸)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산, 메틸 에스테르.

메탄올 50ml 중의 A항에 의한 알데히드 1.4g(5밀리몰)을 0℃의 아르곤 분위기 하에서 NaBH₄0.19g(5밀리몰)로 처리하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반시킨 후, 반응물을 2N HCl을 첨가하여 켄칭시켜 pH2로 하였다.

메탄올을 진공 중에서 제거시키고 반응 혼합물을 에테르 중에 용해시켰다. 에테르 용액을 포화 KHCO₃및 포화 NaCl로 세척하고 무수 MgSO₄로 건조시켰다. 에테르를 증발시켜 표제 화합물(B)를 얻었다.

C. [1α, 2β(5Z), 3β, 4α]-7-[3-(2-헥실옥시)-에틸-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]2, 2-디메틸-5-헵텐산.

실시예 1, G항에서 사용된 알코올 대신 상기 B항의 알코올을 사용하는 것 이외에는 실시예 1, G-L항의 방법에 의하여 표제 화합물을 얻었다.

D. [1α, 2β(5Z), 3β, 4α]-7-[3-(2-(헥실옥시))에틸]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-N-히드록시-2, 2-디메틸-5-헵텐 아미드산, 페닐메틸 에스테르.

실시예 1, L항의 산 대신에 상기 C항의 산을 사용하는 것 이외에는 실시예 1, M-P항의 방법에 의하여 표제 화합물을 얻었다.

[실시예 30]

[1α, 2β(5Z), 3β, 4α]-7-[3-[2-(벤실옥시)에틸]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-N-히드록시-2, 2-디메틸-5-헵텐이미드산, 페닐메틸 에스테르.

n-헥실 메탄술포네이트 대신 벤질 메탄술포네이트를 사용하는 것 이외에는 실시예 29의 방법에 의하여 표제 화합물을 얻었다.

[실시예 31]

[1α, 2β(5Z), 3β, 2-디메틸-5-헵텐이미드산, 페닐메틸 에스테르.

n-헥실 메탄술포네이트 대신 시클로펜틸 메탄술포네이트를 사용하는 것 이외에는 실시예 29의 방법에 의하여 표제 화합물을 얻었다.

[실시예 32]

[1α, 2β(5Z), 3β, 2-디메틸-5-헵텐이미드산, 헥실 에스테르.

n-헥실 메탄술포네이트 대신 시클로헥실 메탄술포네이트를 사용하는 것 이외에는 실시예 26 및 5의 방법에 의하여 표제 화합물을 얻었다.

[실시예 33]

[1α, 2β(5Z), 3β, 4α]-7-[3-[4-(헥실옥시)부틸]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-N-히드록시-2, 2-디메틸-5-헵텐이미드산, 페닐메틸 에스테르.

A. [1α, 2β(5Z), 3β, 4α]-7-[[3-(3-옥소)프로필]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산, 메틸 에스테르.

[1β, 2α(5Z), 3α, 4β]-7-[[3-포르밀]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산, 메틸에스테르 대신 [1α, 2β(5Z), 3β, 4α]-7-[[3-(2-옥소)에틸]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산, 메틸에스테르 사용하는 것 이외에는 실시예 29의 방법에 의하여 표제 화합물(A)를 얻었다.

B. [1α, 2β(5Z), 3β, 4α]-7-[3-(4-옥소)부틸-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산, 메틸 에스테르.

[1α, 2β(5Z), 3β, 4α]-7-[[3-포르밀]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산, 메틸 에스테르 대신 상기 A항의 알데히드를 사용하는 것 이외에는 실시예 29의 방법에 의하여 표제 화합물(B)를 얻었다.

C. [1α, 2β(5Z), 3β, 4α]-7-[3-(4-히드록시부틸)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-일]-5-헵텐산, 메틸 에스테르.

[1α, 2β(5Z), 3β, 4α]-7-[3-(2-옥소에틸)]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산, 메틸에스테르 대신 표제 알데히드(B)를 사용하는 것 이외에는 실시예 29, B항의 방법에 의하여 표제 알코올(C)를 얻었다.

D. [1α, 2β(5Z), 3β, 4α]-7-[3-[4-(헥실옥시)부틸]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산.

실시예 1, G항에 사용된 알코올 대신 상기 C항의 알코올을 사용하는 것 이외에는 실시예 1의 방법에 의하여 표제 화합물을 얻었다.

E.[1α, 2β(5Z), 3β, 4α]-7-[3-[4-(헥실옥시)부틸]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-N-히드록시-2, 2-디메틸-5-헵텐이미드산, 페닐메틸 에스테르.

실시예 1, I항의 산 대신 상기 D항의 산을 사용하는 것 이외에는 실시예 IM-IP의 방법에 의하여 표제 화합물을 얻었다.

[실시예 34]

[1α, 2β(5Z), 3β, 4α]-7-[3-[4-(시클로헥실옥시)부틸]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-2, 2-디메틸-N-페닐메톡시)-5-헵텐이미드산, 2-페닐에틸 에스테르.

n-헥실 메탄술포네이트 대신 시클로헥실 메탄술포 네이트를 사용하는 것 이외에는 실시예 33, D항까지의 방법 및 실시예 9의 방법에 의하여 표제 화합물을 얻었다.

[실시예 35]

[1α, 2β(5Z), 3β, 4α]-7-[3-[(프로필티오)메틸]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-2, 2-디메틸-N-(페닐메톡시)-5-헵텐이미드산, 2-페닐페닐 에스테르.

1-헥산티올 대신 프로필 메프캅탄을 사용하는 것 이외에는 실시예 17, 실시예 1의 M항 까지 및 실시예 10의 방법에 의하여 표제 화합물을 얻었다.

[실시예 36]

[1α, 2β, 3β, 4α]-7-[3-[(시크로헥실티오)메틸]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-N-히드록시-2, 2-디메틸-헵탄이미드산, 페닐메틸 에스테르.

1-헥산티올 대신 시클로헥실메르캅탄을 사용하는 것 이외에는 실시예 16 및 17의 방법에 의하여 표제 화합물을 얻었다.

[실시예 37]

[1α, 2β(5Z), 3β, 4α]-7-[3-[2-(헥실티오)에틸]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-N-히드록시-2, 2-디메틸-5-헵텐이미드산, 페닐메틸 에스테르.

실시예 16에서 사용된 알코올 대신 실시예 29, B항의 알코올을 사용하는 것 이외에는 실시예 29 및 16의 방법에 의하여 표제 화합물을 얻었다.

[실시예 38 및 39]

[1α, 2β(5Z), 3β, 4α]-7-[2-(헥실술피닐)메틸]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-N-히드록시-2, 2-디메틸-5-헵텐이미드산, 페닐메틸 에스테르.

[실시예 38]

및 6[1α, 2β(5Z), 3β, 4α]-7-[3-[(헥실술포닐)메틸]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-N-히드록시-2, 2-디메틸-5-헵텐이미드산, 페닐메틸 에스테르.

[실시예 39]

0℃의 메탄올 6, 78ml 중에 용해시킨 실시예 17에 기재된 방법에 의하여 제조된 [1α, 2β(5Z), 3β, 4α]-7-[3-[(헥실티오)메틸]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-2, 2-디메틸-5-헵텐이미드산, 페닐메틸 에스테르 634mg(1.72밀리몰)의 용액에 0.5M 과요오드산나트륨 수용액 4.8ml를 4분 동안 적가하였다. 이어서, 테트라히드로푸란 2ml를 첨가하고 생성된 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반시켰다. 침전물을 여과하여 제거하고 에테르(50ml×3회)로 세척하였다. 여액을 포화 NaHCO₃수용액 60ml로 세척하고 무수 MgSO₄로 건조시켰다. 진공 중에서 농축시켜 오일상의 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 실리카겔 60상에서 용출제로서 CH₂Cl₂중의 0.5-1.0% CH₃OH를 사용하여 크로마토그래피시켜 [1α, 2β(5Z), 3β, 4α]-7-[3-[(헥실티오)메틸]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-2, 2-디메틸-5-헵텐이미드산, 페닐메틸 에스테르 및 [1α, 2β(5Z), 3β, 4α]-7[-3-[(헥실술포닐)메틸]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-2, 2-디메틸-5-헵텐이미드산, 페닐메틸 에스테르를 얻었다.

[실시예 40]

[1α, 2β(5Z), 3β, 4α]-N-[7-[3-[(에틸술피닐)메틸]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-1-메톡시-2, 2-디메틸-5-헵텐일리덴]히드록실아민 실시예 2, 17 및 38의 방법에 의하여 표제 화합물을 얻었다.

[실시예 41]

[1α, 2β, 3β, 4α]-N-7-[3-[(헵틸술피닐)메틸]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-2, 2-디메틸-1-프로폭시-헵텐일리덴]히드록실아민.

1-헥산티올 대신 1-헵탄티올을 사용하는 것 이외에는 실시예 3, 17 및 38의 방법에 의하여 표제 화합물을 얻었다.

[실시예 42]

[1α, 2β(5Z), 3β, 4α]-7-[3-[(옥틸술포닐)메틸]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-N-히드록시-2, 2-디메틸-5-헵텐이미드산, 페닐메틸 에스테르.

1-헥산티올 대신 옥틸메르캅탄을 사용하는 것 이외에는 실시예 1, 17 및 39의 방법에 의하여 표제 화합물을 얻었다.

[실시예 43]

[1α, 2β(5Z), 3β, 4α]-7-[3-[(프로필술포닐)메틸]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-N-히드록시-2, 2-디메틸-5-헵텐이미드산, 2-프로페닐 에스테르.

1-헥산티놀 대신 프로필메르캅탄을 사용하는 것 이외에는 실시예 12 및 39의 방법에 의하여 표제 화합물을 얻었다.

[실시예 44]

[1α, 2β(5Z), 3β(E), 2-디메틸-5-헵텐이미드산, 페닐메틸 에스테르.

1-헥실 메실레이트 대신 (E)-3-시클로헥실-2-프로페닐-메실레이트를 사용하는 것 이외에는 실시예 1의 방법에 의하여 표제 화합물을 얻었다.

[실시예 45]

1-헥산티올 대신 3-에틸-3-옥테닐티올을 사용하는 것 이외에는 실시예 17의 방법에 의하여 표제 화합물을 얻었다.

[실시예 46]

1-헥산티올 대신 8-페닐-5-옥티닐티올을 사용하는 것 이외에는 실시예 17의 방법에 의하여 표제 화합물을 얻었다.

[실시예 47]

1-헥실메실레이트 대신 9-시클로헥실-3-노니닐메실레이트를 사용하는 것 이외에는 실시예 1의 방법에 의하여 표제 화합물을 얻었다.

[실시예 48]

[1R-[1α, 2β(3Z), 3β, 4α]]-5-[3-[(헥실옥시)메틸]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-펜트-3-엔산.

A. 3-브로모-1-테트라히드로피라닐옥시 프로판

피리디늄 p-톨루엔 술포네이트 150mg을 함유하는 디클로로메탄 20ml 중에 용해시킨 3-브로모-7-프로판올 10밀리몰의 용액을 디히드로피란 15밀리몰과 함께 실온에서 20시간 동안 교반시켰다. 이어서, 용액을 물로 세척하고, 무수 MgSO₄로 건조시키고, 증발시키고, 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 얻었다.

B. 1-테트라히드로피라닐옥시프로필-3-(트리페닐)포스포늄 브로마이드.

A항의 화합물 5밀리몰의 용액을 질소 분위기하의 아세토니트릴 30ml 중에서 트리페닐포스핀 5밀리몰과 함께 20시간 동안 교반시켰다. 이어서, 혼합물을 농축시키고 건조 에테르로 희석시켜 무색 고상물의 표제 화합물을 침전시켰다. 이 침전물을 사용하기 전 진공 중에서 건조시켰다.

C. [1R-[1α, 2β(3Z), 3β,

건조 테트라히드로푸란 25ml 중에 교반시킨 B항의 포스포늄염 5.5.밀리몰 및 실시예 1, E항의 헤미아세탈 5밀리몰의 혼합물에 톨루엔 6밀리몰중에 용해시킨 K-t-아밀레이트 1몰 용액을 첨가하였다. 이어서, 상기 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반시키고 아세트산 몇 방울을 첨가하여 산성화 시켰다. 혼합물을 진공 중에서 농축시키고 물로 희석시키고 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 추출물을 모으고 물로 세척하고 무수 MgSO₄로 건조시키고, 증발시킨 후 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켜 표제 화합물을 단리 시켰다.

D. [1R-[1α, 2β(3Z), 3β,

C항의 화합물 5밀리몰을 실시예 1, G항에 기재된 바와 같이 n-헥실메실레이트와 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.

E. [1R-[1α, 2β(3Z), 3β, 4α]]-5-[3-[(헥실옥시)메틸]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-펜트-3-엔올.

피리디늄 p-톨루엔 술포네이트 150mg을 함유하는 메탄올 25ml 중에 용해시킨 D항의 화합물 5밀리몰의 용액을 4시간 동안 환류시켰다. 이어서, 용액을 진공 중에서 농축시키고 물로 희석시키고 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 추출물을 모으고, 묽은 중탄산 나트륨 용액 및 물로 세척하고 무수 MgSO₄로 건조시키고 증발시켜 오일을 얻었다. 이 오일을 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켜 표제 화합물을 얻었다.

F. [1R-[1α, 2β(3Z), 3β, 4α]]-5-[3-[(헥실옥시)메틸]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-펜트-3-엔산.

아세톤 30ml 중에 용해시킨 F항의 알코올 5밀리몰의 용액을 빙욕조 중에서 교반시키고, 여기에 적정 과량의 존스 시약을 적가하였다. 1시간 후, 혼합물을 물 150ml로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 추출물을 모으고 소량의 물로 수회 세척하고 무수 MgSO₄로 건조시키고 증발시켜 오일상의 조생성물을 얻었다. 이것을 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 단리시켰다.

실시예 1, I항 또는 L항의 산 대신 표제 산을 사용하여 본 발명의 화합물을 형성시켰다.

[실시예 49]

[1R-[1α, 2β(3E), 3β, 4α]]-4-[3-(헥실옥시)메틸]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-부트-2-엔산.

A. [1R-[1α, 2β(2E), 3β, 4α]-4-[3-(히드록시)메틸]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-부트-3-엔산, 메틸 에스테르

건조 테트라히드로푸란 20ml 중에 용해시킨 트리메틸포스포노 아세테이트 5밀리몰의 용액을 빙욕조 내에서 50% 수소화나트륨/파라핀 5밀리몰과 함께 1시간 동안 교반시켰다. 이어서, 실시예 1, E항의 헤미아세탈 용액을 첨가하고, 이 혼합물을 빙욕조 내에서 20시간 동안 교반시켰다. 이어서, 혼합물을 진공 중에서 농축시키고 물로 희석시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출 단리시키고 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.

B. [1R-[1α, 2β(2E), 3β, 4α]-4-[3-(헥실옥시)메틸]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-부트-2-엔산

A항의 에스테르 5밀리몰과 n-헥실메실레이트를 실시예 1, G항에 기재된 바와 같이 반응시키고 조 생성물을 실시예 1, L항에 기재된 바와 같이 수산화리튬으로 가수분해시키고 실리카겔 상에서 크로마토그래피시킨 후 표제 화합물을 얻었다.

실시예 1, I항 또는 L항의 산 대신 표제 화합물을 사용하여 본 발명의 화합물을 형성시켰다.

[실시예 49A]

[1R-[1α, 2β(Z), 3β, 4α]]-7-[3-[(히드록시)메틸]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-N-히드록시-2, 2-디메틸-5-헵텐이미드산, 2-프로페닐 에스테르.

A. [1R-[1α, 2β(Z), 3β, 4α]]-7-[3-[(헥실옥시)메틸]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-N-[[(디메틸) (1, 1-디메틸에틸)실릴]옥시]-2, 2-디메틸-5-헵텐이미드산, 2-프로페닐 에스테르

건조 디메틸포름아미드 2.5ml 중에 냉각(0℃, 빙욕조) 교반시킨 파라핀 중의 50% 수소화나트륨 53mg(1.1밀리몰)의 용액에 건조 디메틸 포름아미드 2.5ml 중에 용해시킨 실시예 1, N항의 화합물 496mg(1.0밀리몰)의 용액을 첨가하였다. 0℃에서 1.5시간 동안 유지시킨 후, 염기성 알루미나의 짧은 컬럼을 통하여 여과시킨 브롬화알릴 0.35ml(4밀리몰)를 적가하고 용액을 실온으로 서서히 가온시켰다. 18시간 후, 혼합물을 물 20ml로 희석시키고 에틸 에테르(30ml×4회)로 추출시켰다. 모아진 에테르 추출물을 염수로 세척하고 무수 MgSO₄로 건조시키고 진공 중에서 증발시켜 오일을 얻었다. TLC(실리카겔, EtOAc-헥산 1 : 4) 측정 결과 하나의 보다 극성이 작은 주성분 및 4개의 기타 소성분이 존재하는 것으로 나타났다. 이것을 실리카겔 150g(Baker 60-200메쉬)의 컬럼 상에서 에틸 에테르-헥산(5 : 95)으로 용출시켜 H¹-NMR 및 C¹³-NMR 스펙트럼과 일치하는 표제 화합물 368mg(68.7%)을 얻었다.

건조 테트라히드로푸란 중에 용해시킨 A항의 화합물 368mg(0.687밀리몰)의 교반 용액에 THF 1.4ml(1.4밀리몰)중에 용해시킨 테트라부틸암모늄 플루오라이드 1.0몰의 용액을 질소 분위기하에 첨가하였다. 18시간 후, 혼합물을 물 20ml로 희석시키고 에틸 에테르(30ml×4회)로 추출시켰다. 모아진 에테르 추출물을 염수로 세척하고 무수 MgSO₄로 건조시키고 여과시키고 진공 중에서 증발시켜 오일을 얻었다. 이 오일을 실리카겔 100g(Baker 60-200메쉬)의 컬럼 상에서 에틸 에테르-헥산(1 : 4)으로 용출시켜 균일한 ( TLC)특급 표제 생성물 265mg(91.5%)을 얻었다.

[α]_D=-20.3°(c=0.69, CHCl₃)는 질량분석, IR(3345cm^-1, OH, strong ; 1647cm^-1, C=N, medium),¹H-NMR 및 C¹³-NMR 스펙트럼 데이타와 일치 하였다.

C₂₅H₄₃NO₄에 대한 원소 분석치 :

이론치 : C ; 71.22, H ; 10.28, N ; 3.32

실측치 : C ; 71.40, H ; 10.42, N ; 3.49.

[실시예 50]

[1R-[1α, 2β, 3β, 4α]]-7-[3-[(헥실옥시)메틸]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-N-메톡시-2, 2-디메틸-5-헵텐이미드산, 페닐메틸 에스테르.

건조 디메틸포름아미드 1.0ml 중에 냉각(0℃, 빙욕조) 교반시킨 50% 수소화나트륨-파라핀 32mg(0.66밀리몰)의 용액에 건조 디메틸포름아미드 0.5ml 중에 용해시킨 실시예 1, P항의 에스테르의 용액을 질소 분위기하에 첨가하였다. 0℃에서 1시간 동안 유지시킨 후, 요오드화메틸 0.132ml(2.12밀리몰)를 적가하고 혼합물을 실온으로 서서히 가온시켰다. 18시간 후, 생성된 용액을 물 25ml로 희석시키고 에틸 에테르(30ml×4회)로 추출시켰다. 모아진 에테르 추출물을 염수로 세척하고 무수 MgSO₄로 건조시키고 여과시키고 진공 중에서 증발시켜 오일을 얻었다. 이 오일을 실리카겔 70g(Baker 60-200메쉬)의 컬럼 상에서 에틸 에테르-헥산(1 : 9)으로 용출시켜 크로마토그래피하여 균일한 ( TLC)오일상의 특급 표제 화합물 250mg(97.1%)을 얻었다.

=(+)1.7°(c=0.97, CHCl₃)는 질량분석, IR(1626cm^-1, C=N, medium),¹H-NMR 및 C¹³-NMR 스펙트럼 데이타와 일치 하였다.

C₃₀H₄₇NO₄에 대한 원소 분석치 :

이론치 : C ; 74.18, H ; 9.76, N ; 2.88

실측치 : C ; 74.33, H ; 9.85 N ; 2.83.

[실시예 50A]

[1R-[1α, 2β, 3β, 4α]]-7-[3-[(헥실옥시)메틸]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-N-아세틸옥시-2, 2-디메틸-5-헵텐이미드산, 페닐메틸 에스테르.

건조 피리딘 3.0ml 중에 용해시킨 [1R-[1α, 2β(5Z), 3β, 4α]]-7-[3-[(헥실옥시)메틸]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-N-히드록시-2, 2-디메틸-5-헵텐이미드산, 페닐메틸 에스테르.

(실시예 1, P항) 200mg의 용액을 실온에서 20시간 동안 유지시켰다. 이어서, 혼합물을 진공 중에서 농축시키고, 에테르로 희석시키고 빙냉시킨 0.5 N 염산, 묽은 NaHCO₃용액 및 물로 세척하고, 무수 MgSO₄로 건조시키고 증발시켜 오일상의 표제 생성물을 얻었다. 이것을 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피시켜 균일한 표제 생성물을 단리시켰다.

[실시예 50B]

[1R-[1α, 2β(5Z), 3β, 4α]]-7-[3-[(헥실옥시)메틸]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-N-벤조일옥시-2, 2-디메틸-5-헵텐이미드산, 페닐메틸 에스테르.

아세트산 무수물 대신 염화 벤조일을 사용하고 0° 내지 -20℃의 저온에서 반응을 행하는 것 이외에는 실시예 50A의 방법에 의하여 표제 생성물을 제조하였다.

[실시예 51 및 51A-61]

4-카르복시부틸 트리페닐포스포늄 브로마이드 대신 컬럼 1에 기재된 화합물을 사용하고, 실시예 1, G항의 n-헥실메실레이트 대신 아래 표 I, 컬럼 II에 기재된 화합물을 사용하고 실시예 1, O항의 브롬화벤질 대신 컬럼 III의 화합물을 사용하는 것 이외에는 실시예 1의 방법에 의하여 A가 -CH=CH-인 컬럼 IV의 생성물을 얻었다.

또한, R¹이 알카노일 도는 아로일인 본 발명의 화합물은 표 I, 컬럼 IV의 화합물을 피리딘 존재하에

(여기서,

은 알킬 또는 아릴임)로 처리하여 제조할 수 있음에 유의하여야 한다.

[표 I]

[실시예 62-73]

4-카르복시부틸트리페닐포스포늄 브로마이드 대신 컬럼 I의 화합물을 사용하고, 실시예 17, B항의 염화 토실 대신 아래 표 II, 컬럼 II의 화합물을 사용하고, 실시예 1, O항의 브롬화 벤질 대신 컬럼 III의 화합물을 사용하는 것 이외에는 실시예 17 및 실시예 1의 방법에 의하여 컬럼 IV에 나타낸 생성물을 얻었다.

[표 II]

[실시예 74-85]

4-카르복시부틸 트리페닐포스포늄 브로마이드 대신 컬럼 I의 화합물을 사용하고, 실시예 I, G항의 n-헥실메틸레이트 대신 아래 표 III의 컬럼 II에 기재된 화합물을 사용하고 실시예 9에 있어서, O-벤질히드록실아민 염산염 대신 컬럼 III에 기재된 화합물(R¹ONH₂·HCl)을 사용하고, 페닐 알코올 대신 컬럼 IV에 기재된 화합물(ROH)을 사용하는 것 이외에는 실시예 1 및 9를 행하고, 이어서 실시예 16의 방법을 행하지 않을 경우 A가 -CH=CH-인 컬럼 V의 생성물을 얻고 이어서, 실시예 16의 방법을 행할 경우 A가 (CH₂)₂인 컬럼 V의 생성물을 얻었다.

[표 III]

[실시예 86-97]

4-카르복시부틸 트리페닐포스포늄 브로마이드 대신 컬럼 I의 화합물을 사용하고, 실시예 17, G항의 1-헥산티올 대신 아래 표 IV의 컬럼 II에 기재된 화합물을 사용하고 실시예 9에 있어서, O-벤질히드록실아민 염산염 대신 컬럼 III에 기재된 화합물(R¹ONH₂·HCl)을 사용하고, 페닐 알코올 대신 컬럼 IV에 기재된 화합물(ROH)을 사용하는 것 이외에는 실시예 1 및 9를 행하고, 이어서 실시예 16의 방법을 행하지 않을 경우 A가 -CH=CH-인 컬럼 V의 생성물을 얻고 이어서, 실시예 16의 방법을 행할 경우 A가 (CH₂)₂인 컬럼 V의 생성물을 얻었다.

[표 IV]

[실시예 98-109]

4-카르복시부틸 트리페닐포스포늄 브로마이드 대신 컬럼 I의 화합물을 사용하고, 실시예 I, G항의 n-헥실메틸레이트 또는 실시예 17의 1-헥산티올 대신 아래 표 V의 컬럼 II에 기재된 화합물을 사용하고, 실시예 1, O항의 브롬화 벤질 대신 컬럼 III에 기재된 화합물(R¹ONH₂·HCl)을 사용하고, 페닐 알코올 대신 컬럼 IV에 기재된 화합물(ROH)을 사용하는 것 이외에는 실시예 1 및 9를 행하고, 이어서 실시예 16의 방법을 행하지 않을 경우 A가 -CH=CH-인 컬럼 V의 생성물을 얻고 이어서, 실시예 16의 방법을 행할 경우 A가 (CH₂)₂인 컬럼 IV의 생성물을 얻었다.

[표 V]

또한, 상기 실시예에 있어서 상부 측쇄 형성에 사용된 구조식

Br^-(C₆H₅)₃P⁺-CH₂CH₂-CH₂COOH

의 카르복시부틸 트리페닐포스포늄 브로마이드 대신 구조식

Br^-(C₆H₅)₃P⁺(CH₂)mCOOH

(여기서, (CH₂)m)은 상기 정의한 바와 같음)

의 화합물을 사용하여 상부 측쇄의 수조가 다음과 같은 본 발명의 화합물을 형성시킬 수 있음에 유의하여야 한다.

Claims

하기 일반식으로 표시되는 화합물, 그의 모든 입체 이성질체 또는 그의 제약상 허용되는 염.

상기 식중, A는 -CH=CH- 또는 -(CH₂)₂이고, m은 0-10이며, R은 저급 알킬, 아릴, 아랄킬 또는 저급 알케닐이고 R¹은 H, 저급 알킬, 아릴, 아랄킬, 저급 알케닐, 시클로 알킬, 알카노일 또는 아로일이며, p는 1-5이고, Y는 0 또는
(여기서, q는 0, 1 또는 2임)이며, R²는 저급 알킬, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 저급 알케닐 또는 저급 알키닐이다.
제 1 항에 있어서, p가 1이고, m이 1-3인 화합물.
제 1 항에 있어서, Y가 O 또는 S인 화합물.
제 3 항에 있어서, A가 CH₂-CH₂또는 CH=CH이고, m이 1 또는 3이며, X가 0이고, R¹이 H이며, R이 저급 알킬, 벤질, p-플루오로- 또는 o-플루오로벤질이고, p가 1이며, Y가 S이고, R²가 저급 알킬, 페닐 또는 헵틸인 화합물.
제 1 항에 있어서, R²가 부틸, 펜틸, 헥실 또는 헵틸인 화합물 또는 그의 모든 이성질체.
제 1 항에 있어서, 화합물이 [1R-[1α, 2β(5Z), 3β, 4α]-7-[3-[(헥실옥시)메틸]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-N-히드록시-2, 2-디메틸-5-헵텐이미드산, 페닐메틸 에스테르 또는 그의 모든 입체 이성질체, [1R-[1α, 2β(5Z), 3β, 4α]-7-[3-[(헥실옥시)메틸]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]2-일]-1-메톡시-2, 2-디메틸-5-헵텐일리덴]히드록실아민 또는 그의 모든 입체 이성질체, [1R-[1α, 2β(5Z), 3β, 4α]-7-[3-[(헥실옥시)메틸]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-2, 2-디메틸-1-프로폭시-5-헵텐일리덴]히드록실아민 또는 그의 모든 입체 이성질체, [1R-[1α, 2β(5Z), 3β, 4α]-7-[3-[(헥실옥시)메틸]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-N-히드록시-2, 2-디메틸-5-헵텐이미드산, 1-메틸에틸 에스테르 또는 헥실 에스테르 또는 도데실 에스테르 또는 그의 모든 입체 이성질체, [1R-[1α, 2β(5Z), 3β,4α]-7-[3-[(헥실옥시)메틸]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-N-히드록시-3-펜텐이미드 산, 페닐메틸 에스테르 또는 그의 모든 입체 이성질체, [1R-[1α, 2β(5Z), 3β,4α]-7-[3-[(헥실옥시)메 틸]-7-옥사비시클로[2.2.1.]헵트-2-일]-N-히드록시-3-헥센이미드산,페닐메틸 에스테르 또는 그의 모든 입체 이성질체, [1R-[1α, 2β(5Z), 3β, 4α]-7-[3-[(헥실옥시)메틸]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-N-이성질체-4-헥센이미드산, 페닐메틸 에스테르 또는 그의 모든 입체 이성질체, [1R-[1α, 2β(5Z), 3β,4α]-7-[3-[(헥실옥시)메틸]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-2,2-디메틸-N-(페닐메톡)시)-5-헵텐이미드산, 페닐메틸 에스테르, 2-프로페닐 에스테르 또는 그의 모든 입체 이성질체, [1R-[1α, 2β(5Z), 3β, 4α]-7-[3-[(헥실옥시)메틸]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-N-히드록시-2, 2-디메틸-5-헵텐이미드산, 페닐메틸 에스테르, 2-프로페닐 에스테르, (4-플루오로페닐)메틸 에스테르, 또는 시클로헥실 에스테르, (4-메톡시페닐)메틸 에스테르 또는 (2-플루오로페닐)메틸 에스테르 또는 그의 모든 입체 이성질체, [1R-[1α, 2β(5Z), 3β, 4α]-7-[3-[(헥실옥시)메틸]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-N-메톡시-2, 2-디메틸-5-헵텐이미드산, 페닐메틸 에스테르, 또는[1-[1α, 2β(5Z), 3β, 4α]-7-[3-[(헥실옥시)메틸]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-N-히드록시-2, 2-디메틸-5-헵텐이미드산, 2-프로페닐 또는 그의 모든 입체로 이성질체로 정의되는 것인 화합물.