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KR950007590B1 - 7-(1-피롤리디닐)-퀴놀론카르복실산 유도체의 제조 방법 - Google Patents

7-(1-피롤리디닐)-퀴놀론카르복실산 유도체의 제조 방법 Download PDF

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KR950007590B1
KR950007590B1 KR1019870001788A KR870001788A KR950007590B1 KR 950007590 B1 KR950007590 B1 KR 950007590B1 KR 1019870001788 A KR1019870001788 A KR 1019870001788A KR 870001788 A KR870001788 A KR 870001788A KR 950007590 B1 KR950007590 B1 KR 950007590B1
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pyrrolidinyl
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바이엘 악티엔게젤샤프트
에리히 데브리쯔, 하인즈-게르트 뮐러
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Abstract

내용 없음.

Description

[발명의 명칭]
7-(1-피롤리디닐)-퀴놀론카르복실산 유도체의 제조 방법
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 신규 7-(1-피롤리디닐)-3-퀴놀론카르복실산 유도체, 그의 제조 방법 및 이를 함유하는 항균제 및 사료 첨가제에 관한 것이다.
1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐) -3-퀴놀린카르복실산[시프로플록사신(ciprofloxacin), DE-OS(독일연방공화국 특허공개) 제3,412,854호 참조] 및 8-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-3-퀴놀론카르복실산[DE-OS(독일연방공화국 특허 공개) 제3,420,743호 참조]은 항균제로서 매우 유효한 것으로 이미 공지되어 있다.
본 발명자들은 하기 일반식 (Ⅰ)으로 표시되는 신규 7-(1-피롤리디닐)-3-퀴놀론카르복실산 유도체 및 그의 제약상 사용가능한 수화물 및 모(母)카르복실산의 알칼리 금속, 알칼리토 금속, 은 및 구아니디늄 염류가 그람 양성균 및 그람 음성균 범위에서 높은 항균 작용을 가짐을 발견하였다.
[화학식 1]
Figure kpo00001
상기 식 중, A는 CH, CCl, CF 또는 N이고, R1은 히드록실, 히드록시메틸 또는 메르캅토기이고, R2는 수소, 알킬(탄소 원자수 1 내지 4개) 또는 (5-메틸-2-옥소- 1,3-디옥솔-4-일)-메틸기이고, 단, R1히드록실기인 경우에 A는 CF 또는 N기가 될 수 없다.
그러므로, 이 화합물들은 인체 및 수의 약품의 유효 화합물로서 적합하며, 또한 수의 약품에 역시 포함되는 어류의 세균 감염의 치료 또는 예방에 적합하다.
상기 일반식(Ⅰ)의 화합물 중 적합한 화합물은 A가 CH, CCl, CF 또는 N이고, R1이 히드록실, 히드록시메틸 또는 메르캅토기이고, R2가 수소, 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필기이되, 단 R1이 히드록실기인 경우에는 A는 CF 또는 N기가 될 수 없는 화합물 및 그의 제약상 사용가능한 수화물 및 모 카르복실산의 알칼리 금속, 알칼리토 금속, 은 및 구아니디늄 염류이다.
상기 일반식(Ⅰ)의 화합물 중 특히 적합한 화합물은 A가 CH, CCl 또는 CF이고, R1이 히드록실 또는 히드록시메틸기이고, R2기 수소, 메틸 또는 에틸기이되, 단 R1이 히디록실기인 경우에 A는 CF기가 될 수 없는 화합물 및 그의 제약상 사용가능한 수화물 및 모카르복실산의 알칼리 금속, 알칼리토 금속, 은 및 구아니디늄 염류이다.
본 발명자들은 또한 일반식 (Ⅱ)
[화학식 2]
Figure kpo00002
(식 중, A및 R2는 상기와 정의한 바와 같고, Y는 할로겐, 특히 불소 또는 염소임)의 화합물을 산 결합제 존재 또는 부재하에 일반식 (Ⅲ)
[화학식 3]
Figure kpo00003
(식 중, R1은 상기 정의한 바와 같고)의 피롤리딘과 반응시켜 상기 일반식(Ⅰ)의 화합물을 얻을 수 있음을 발견하였다(방법 A).
본 발명에 의한 일반식 (Ⅰ)
[화학식 4]
Figure kpo00004
(식 중, A, R1및 R2는 상기 정의한 바와 같으나, R2는 수소일 수 없음)의 화합물은 화합물(Ⅳ)
[화학식 5]
Figure kpo00005
(식 중, R1및 A는 상기 정의한 바와 같음)을 산 결합제 존재 또는 부재하에, 또는 물 제거 조건 하에서 일반식(Ⅴ)
[화학식 6]
Figure kpo00006
(식 중, R2는 상기 정의한 바와 같으나 수소일 수는 없고, Z는 히드록실 또는 할로겐, 특히 염소, 브롬 또는 요오드임)의 화합물과 반응시켜서 얻을 수도 있다(방법 B).
상기 방법 A에 의한 반응에서 출발물질 로서1-시클로프로필-6,7 -디플루오로 -1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴롤린카르복실산과 3-히드록시피롤리딘을 사용하는 경우에, 반응 경로는 다음과 같은 방식으로 나타낼 수 있다.
[반응식 1]
Figure kpo00007
방법 B에 의한 반응에서 출발 물질로서 1-시클로프포릴-6-플루오로-1,4-디히드로-7-(3-히드록시-1-피롤리디닐)-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산과의 에틸 알코올을 사용하는 경우에, 반응 경로는 다음과 같은 반응식으로 나타낼 수 있다.
[반응식 2]
Figure kpo00008
출발 물질로서 사용되는 상기 일반식(Ⅱ)의 화합물은 공지되어 있으며, 이의 예로서는 다음과 같은 것들을 들 수 있다 :
7-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산(독일연방공화국 특허 출원 제3,142,854호 참조), 1-시클로프로필-6,7 -디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산(유럽 특허 출원 제113, 091호 참조), 8-클로로-1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소 -3-퀴놀린카르복실산(독일연방공화국 특허 출원 제3,420,743호 참조), 1-시클로프로필-6,7,8 -트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산(독일연방공화국 특허 출원 제3,318,145호 참조), 7-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로- 1,4-디히드로-4-옥소 -1,8-나프티린-3-카르복실산, 에틸 7-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소 -3-퀴놀린카르복실레이트(독일연방공화국 특허 출원 제3,142,854호 참조), 에틸 1-시클로프로필-6,7 -디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실레이트(유럽 특허 출원 제113, 091호 참조), 에틸 8-클로로-1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실레이트(독일연방공화국 특허 출원 제3,420,743호 참조), 에틸 1-시클로프로필-6,7,8 -트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실레이트(독일연방공화국 특허 출원 제3,318,145호 참조), 출발 물질로서 사용되는 일반식 (Ⅲ)의 피롤리딘은 공지되어 있다. 이 화합물은 라세미체 형태는 물론, 보편적으로 실행되는 방법에 의해 얻을 수 있는 순수한 에난티오머 형태로 사용할 수 있다. 이의 화합물로서는 다음과 같은 화합물이 사용될 수 있다.
(±)-3-히드록시피롤리딘, (+)-3-히드록시피롤리딘, (-)-3-히드록시피롤리딘, (±)-3-히드록시메틸피롤리딘, (+)-3-히드록시메틸피롤리딘, (-)-3-히드록시메틸피롤리딘, (±)-3-메르캅토피롤리딘, (+)-3-메르캅터피롤리딘, (-)-3 -메르캅토피롤리딘.
상기 방법 B에서 출발 물질로서 사용되는 일반식 (Ⅳ)의 화합물은 신규한 것으로서, 본 발명에 의한 방법 A에 의해 제조된다.
출발 물질로서 사용되는 일반식(Ⅴ)의 화합물은 공지되어 있다. 이의 예로서는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 이소부탄올, sec. -부틸올, tert. -부탄올, 요오드화메틸, 브롬화에틸, 염화프로필, 4-브로모메틸-5-메틸-1,3-디옥솥- 2-온 또는 4-클로로메틸-5-메틸-1,3-디옥솔-2-온을 들 수 있다.
방법 A를 이용한, 화합물 (Ⅱ)와 (Ⅲ)의 반응(여기에서, 피롤리딘(Ⅲ)은 예를 들면 염산염, 브롬화수소산염, 황산염 또는 아세트산염과 같은 그의 염 형태로 사용될 수도 있음)은 디메틸술폭시드, N,N-디메틸포름아미드, 헥사메틸포스포르아미드, 술폴란, 아세토니트릴, 물, 알코올, 예를 들면 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, 글리콜 모노메틸 에테르 또는 피리딘과 같은 희석제 중에서 행하는 것이 적합하다. 또한 이들 희석제의 혼합물을 사용할 수도 있다.
산 결합제로서는 통상의 무기산 및 유기상 결합제를 모두 사용할 수 있다. 이로서, 적합한 것으로는 알칼리 금속 수산화물, 알칼리 금속 탄산염, 유기아임 및 아미딘이 포함된다. 특히 적합한 산 결합제의 특정 예로서는 트리에틸아민, 1,4-디아자비시클로 [2,2,2]옥탄(DABCO), 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데크-7-엔(DBU) 또는 과량의 피롤리딘(Ⅲ)을 들 수 있다.
반응 온도는 비교적 광범위에 걸쳐서 변화시킬 수 있으며, 일반적으로 반응은 약 20 내지 200℃, 적합하기로는 80 내지 180℃의 온도에서 행한다.
반응은 대기압 및 초대기압 하에서 행할 수 있으며, 일반적으로는 약 0.99 내지 약 98.7기압(1 내지 100bar), 적합하기로는 약 0.99 내지 약 9.87기압(1 내지 10bar )의 압력 하에서 수행한다.
본 발명에 의한 방법을 수행함에 있어서, 화합물 (Ⅲ)은 카르복실산 (Ⅱ) 몰 당 1 내지 15몰, 적합하기로는 1 내지 6몰 로 사용한다.
유리 하드록실기는 반응 중에는, 적당한 히드록실 보호기, 예를 들면 테트라히드로피라닐기로 보호시키고, 반응이 종결된 후에는 다시 유리시킬 수 있다.
방법 B에 의해서 본 발명에 의한 에스테르를 제조하기 위해서는, 상기 일반식 (Ⅳ)의 모카르복실산을 약 20 내지 200℃, 적합하기로는 약 60 내지 120℃의 온도에서 , 황산, 무수염화수소, 메탄술폰산, p-톨루엔 술폰산 또는 산성 이온 교환제와 같은 강산 존재하에 적합하기로는 과량의 알코올 중에서 전환시킨다. 생성된 반응수(反應水)는 클로로포름, 테트라클로로메탄, 벤젠 또는 톨루엔과 공비 증류시켜서 제거할 수도 있다.
알킬 에스테르는 마찬가지로 상기 일반식(Ⅳ)의 모카르복실산의 알칼리금속염 또는 아민 염을 약 0 내지 150℃, 적합하기로는 10 내지 100℃의 온도에서, 적합하기로는 디메틸술폭시드, 디메틸포름아미드, 피리딘, 술폴란 또는 테트라메틸우레아와 같은 희석제 중에서 알킬 할로겐화물과 반응시켜서 얻을 수 있다.
프로드럭(prodrug)으로서 사용되는 5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일메틸에스테르는 모카르복실산의 알칼리 금속염을 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드 또는 테트라메틸우레아와 같은 용매 중에서, 약 0 내지 100℃, 적합하기로는 0 내지 50℃의 온도에서 4-브로모메틸-5-메틸-1,3-디옥솔-2-온 또는 4-클로로메틸-5-메틸-1,3-디옥솔-2-온과 반응시켜서 얻는다.
본 발명에 의한 카르복실산의 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속염은 예를 들면 산을 화학양론적으로 부족한 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해시키고, 여과시킨 후, 여액을 증발건조시켜서 얻는다. 나트륨염, 칼륨염 또는 칼슘염이 제약상 적합하다. 대응하는 은염은 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속염을 질산은과 같은 적합한 은염과 반응시켜서 얻는다.
본 발명에 의한 유효 화합물은 라세미체는 물론 순수한 에난티오머로서 존재할 수 있다.
하기 실시예에서 기재한 화합물 이외에, 신규 유효 화합물로서 구체적으로 다음과 같은 화합물을 들 수 있다 : 1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-7-[3 -(S)-히드록시-1-피롤리디닐]-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 1-시클로프로필 -6-플루오로-1,4-디히드로-7-[3-(R)-히드록시-1-피롤리디닐]-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 8-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-7-[3 -(S)-히드록시-1-피롤리디닐]-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 8-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-7-[3-(R)-히드록시-1-피롤리디닐]-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 소듐 1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-7-[3-(S)-히드록시-1-피롤리디닐]-4-옥소-3-퀴놀린카르복실레이트, 포태슘 1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-7-[3-(R)-히드록시-1-피롤리디닐]-4-옥소-3-퀴놀린카르복실레이트, 소듐 8-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-7-[3-(S)-히드록시-1-피롤리디닐]-4-옥소-3-퀴놀린카르복실레이트, 실버 8-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-7-[3-(R)-히드록시-1-피롤리디닐]-4-옥소-3-퀴놀린카르복실레이트, 메틸 1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-7-[3-(S)-히드록시-1-피롤리디닐]-4-옥소-3-퀴놀린카르복실레이트, 에틸 1-시클로프로필- 6-플루오로-1,4-디히드로-7-[3-(R)-히드록시-1-피롤리디닐]-4-옥소-3-퀴놀린카르복실레이트, 에틸 8-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로 -7-[3-(S)-히드록시-1-피롤리디닐]-4-옥소-3-퀴놀린카르복실레이트, 프로필 8-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-7-[3-(R)-히드록시-1 -피롤리디닐]-4-옥소-3-퀴놀린카르복실레이트, 5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일메틸 1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-7-[3-(O)-히드록시-1-피롤리디닐]-4-옥소-3-퀴놀린카르복실레이트, 5-메틸-옥소-1,3-디옥솔-4-일메틸 1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-7-[3-(O)-히드록시-1-피롤리디닐]-4-옥소-3-퀴놀린카르복실레이트, 5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일메틸 8-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-7-[3-(O)-히드록시-1-피롤리디닐]-4-옥소-3-퀴놀린카르복실레이트, 5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일메틸 8-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-7-[3-(R)-히드록시-1-피롤리디닐]-4-옥소-3-퀴놀린카르복실레이트, 1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-7-[3-(S) -히드록시메틸-1-피롤리디닐]-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-7-[3-(R)-히드록시메틸-1-피롤리디닐]-4-옥소- 3-퀴놀린카르복실산, 8-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-7- [3-(R)-히드록시-1-피롤리디닐]-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 8-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히이드로-7-[3-(R)-히드록시메틸-1-피롤리디닐]-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 8-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히이드로-7-[3-(R)-히드록시메틸-1-피롤리디닐]-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 에틸 1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-7-(3-히드록시메틸-1-피롤리디닐)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실레이트, 1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-7-(3-히드록시메틸-1-피롤리디닐-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산, 1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-7-[3-(S)-메르캅토-1-피롤리디닐]-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산,1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-7-[3-(R)-메르캅토-1-피롤리디닐]-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 8-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-7-[3-(S)-메르캅토-1-피롤리디닐]-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산,8-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-7-[3-(R)-메트캅토-1-피롤리디닐]-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-7-(3-메르캅토-1-피롤리디닐] -4-옥소-1,8-나프티피리딘-3-카르복실산.
[본 발명의 의한 정제의 예]
각 정제에 다음과 같은 성분들을 함유시킨다.
하기 실시예 1의 화합물 583.0mg
미세결정상 셀룰로오스 55.0mg
옥수수 전분 72.0mg
불용성 폴리-(1-비닐-2-피롤리돈) 30.0mg
고분산 이산화 실리콘 5.0mg
스테아르산 마그네슘 5.0mg
750.0mg
래커 피막에는 다음과 같은 성분들을 함유시킨다.
폴리-(O)-히드록시프로필-O-메틸)-
셀룰로오스 15cp 6.0mg
Macrogol 4000 rec. INN
폴리에틸렌 글리콜(DBA) 2.0mg
산화티탄(Ⅳ) 2.0mg
10.0mg
본 발명에 의한 화합물은 독성이 적고, 그람-양성균 및 그람-음성균, 특히 장내균과에 대하여 광범위한 항균 스펙트럼을 나타내며, 특히 예를 들면, 페니실린, 세팔로스포린, 아미노글리코시드, 술폰아미드 및 테트라시클린과 같은 각종 항생제에 대해 내성인 세균에 대하여 유효하다.
이와 같은 유용한 특성은 본 발명에 의한 화합물을 의약품에 있어서, 화합요법 유효 화합물로서 사용할 수 있게 해주고, 또한 무기 및 유기물질, 특히 모든 종류의 유기 물질(예, 중합체, 윤활제, 도료, 섬유, 피혁, 종이 및 목재), 식료품 및 물의 방부제로서 사용할 수 있게 해준다.
본 발명에 의한 화합물은 매우 광범위한 스펙트럼의 미생물에 대하여 유효하다. 이 화합물을 사용하여, 그람-음성 및 그람-양성 박테리아 및 박테리아 유사 미생물을 방제하고, 이들 병원균에 의한 질병을 예방, 완화 및(또는) 치료할 수 있다.
본 발명에 의한 화합물은 박테리아 및 박테리아 유사 미생물에 대하여 특히 유효하다. 그리하여, 이 화합물은 상기 병원균에 의한 국부 및 전신 감염의 예방 및 화학용법용 인체 의약품 및 수의 약품에 특히 적합하다.
예를 들면, 다음과 같은 병원균 또는 이 병원균들의 혼합균에 의한 국부 및(또는 ) 전신 질병이 치료 및(또는) 예방될 수 있다 : 그람-양성 구균 예를 들면, 포도상구균속(Staphylococci)[예, 황색포도상구균(Staph. aureus) 및 표피포도상구균(Staph. epidermidis)] 및 연쇄상구균속(Streptococci)[예, 스트렙토코시 아갈락티아(Strept. agalactiae), 대변연쇄상구균(Strept. faecalis), 스트렙토코시 뉴모니아에(strept. pneumoniae) 및 화농연쇄상구균(Strept. pyogenes)] ; 그람-음성구균[예, 임균( Neisseria gonorrhoeae)] 및 장내균과 (Enterobacteriaceae), 예를 들면 대장균( Escherichia coli), 인플루엔자균(Haemophilus influenzae), 시트로박터균(Citro bacter)[예, 시트로박터 프로인디(Citrob. freundii) 및 시트로박터 디버니스(Citrob. divernis)], 살모넬라균(Salmonella) 및 이질균(Shigella)과 같은 그람-음성간상균 ; 협막간균속(Klebsiellla)[예, 폐염간균(Klebs. pneumoniae) 및 클레브시엘라 옥시토카(Klebs. oxytoca)], 엔테로박터균(Enterobacter)[예, 엔테로박터 에어로겐즈[Ent. aerogenes) 및 엔테로박터 아글로메란스(Ent. agglomerans)], 하프니아속(Hafnia), 세라티아속(Serratia)[예, 영균(Serr. marcescens), 포로테우스균(Proteus)[예, 기괴병원균(Pr. mirabilis), 렛트거변형균(Pr. rettgeri) 및 심상변형균(Pr. vulgaris)], 프로비덴시아속(Providencia), 에르시니아속(Yersinia) 및 아시네토박터속(genus Acinetobacter), 또한, 항균 스펙트럼에는 슈도모나스속(genus Pseudomoas)[예, 녹농균(Ps. aeruginosa) 및 슈도모나스 말토필리아(Ps. maltophilia)] 및 예를들면, 박테로이드 프라길리스(Bacteroides fragilis), 펩토코커스속(Peptococcus) 의 대표종, 펩토스트렙코커스 (Peptostreptococcus) 및 클로스트리듐속(genus Clostridium) 과 같은 혐기성 박테리아, 및 마이크플라스마과(mycoplasma) [예, 마이코플라스마 뉴모니아(M. pneumoniae), 마이코플라스마 호미니스(M. hominis) 및 마이코플라스마 우레알 리티쿰(M. urealyticum)]및 마이코박테리아과 (Mycobacteria)[예, 결핵균( Mycobacterium tuberculois)]도 포함된다.
상기한 병원균들은 단지 예시적인 것으로서, 결코 제한적인 의미를 갖지 아니한다. 이들 병원균 또는 혼합 감염물로 유발되어, 본 발명에 의한 화합물에 의하여 예방, 완화 및(또는) 치료될 수 있는 질병의 예로서 다음과 같은 것들을 들 수 있다 : 예를 들면, 이염, 인두염, 폐렴, 복막염, 신우신염, 방광염, 심내막염, 전신 감염, 기관지염(급성 및 만성), 폐혈병성 감염, 상부 기도의 질병, 미만성 전신 기관지초염, 폐기종, 이질, 장염, 간농양, 요도염, 전립선염, 부고환염, 위장 감염, 뼈 및 관절 감염, 낭포성 섬유증, 피부 감염, 수술후 상처 감염, 농양, 결합조직염, 상처 감염, 감염된 화상, 화상, 입 감염, 치과 수술후 감염, 골수염, 폐혈성 관절염, 담낭염, 총수염을 수반한 복막염, 담관업, 복부내 농양, 췌장염, 정맥동염, 유돌염, 유선염, 편도선염, 장티푸스, 수막염 및 신경계의 감염, 난관염, 자궁내막염, 성기 감염, 골반복막염 및 눈감염과 같은 인체의 감염성 질병.
인체 이외에, 다른 종에서의 세균 감염을 치료할 수도 있다. 그 예로서는 다음과 같은 것들을 들 수 있다 : 돼지 : 대장균 설사, 장성중독증, 폐혈증, 이질, 살로넬라균 감연증, 유선염-자궁 근충염-무유증 증후군 및 유선염 ; 반추 동물(소, 양 및 염소) : 설사, 폐혈증, 기관지폐염, 살로넬라균 감염중, 파스퇴렐라균 감염증, 마이코플라스균 감염증 및 성기 감염 ; 말 : 기관지폐염, 관절병, 산욕 및 산욕후 감염 및 살모넬라균 감염증 ; 개 및 고양이 : 기관지폐염, 설사, 피부염, 이염, 뇨관 감염 및 전립선염 ; 가금(닭, 칠면조, 메추라기, 비둘기, 관상용 새 등) : 마이코플라스군 감염증, 대장균 감염, 만성 기도 질병, 살모넬라균 감염증, 파스퇴렐라균 감염증 및 앵무병.
마찬가지로, 생산용 및 관상용 물고기를 사육 및 생육시킴에 있어서 세균성 질병을 치료할 수 있으며, 항균 스펙트럼을 상기한 병원균 이상으로 예를 들면, 파스퇴렐라속(Pasteurella), 브루셀라속(Brucella), 캄필로박터속(Campylobacter), 리스테리아속(Listeria),에리시펠로트릭스속(Erysipelothrix),코리네박테리아속(Corynebacteria),보렐리아속(Borellia),트레포네마속(Treponema), 노카르디아속(Nocardia), 리켓치아속(Rickettsia) 및 에르시니아속(Yersinia)과 같은 부가의 병원균까지 확장시킬 수 있다.
본 발명에는 무독성이고, 불활성이며, 제약성 적합한 부형제 이외에, 본 발명에 의한 화합물 중 1종 이상의 화합물을 함유하거나, 또는 본 발명에 의한 유효화합물 중 1종 이상의 유효 화합물로 이루어지는 제약 제제물 및 이 제제물의 제제 방법이 포함된다.
본 발명에는 또한 복용 단위 형태의 제약 제제물이 포함된다. 제약 제제물의 예로는 정제, 피복 정제, 캡슐제, 환제, 좌약 및 앰풀제 등이 있으며, 이 제약 제제물에 있어서 유효 화합물의 함량은 단일 복용량의 분율 또는 배수에 해당한다. 복용 단위체에는 예를 들면, 단일 복용량의 1,2,3 또는 4배를 함유시키거나, 또는 단일 복용량의 1/2, 1/3 또는 1/4배를 함유시킬 수 있다. 단일 복용량에는 1회 투약에 제시되는 유효화합물의 양을 함유시키는 것이 적합하고, 이 양은 통상으로 1일 복용량의 잔량, 1/2, 1/3 또는 1/4에 해당하는 함량이다.
무독성이고, 불활성이며, 제약상 적합한 부형제는 고상, 반고상 또는 액상 희석제, 충전제 및 기타 모든 종류의 제제 보조제를 의미한다.
적합한 제약 제제물로서는 정제, 피복 정제, 캡슐제, 환제, 과립제, 좌약, 용액제, 현탁액제 및 에멀젼제, 이고제, 연고제, 겔제, 크림제, 로숀제, 분말제 및 분무제를 들 수 있다.
정제, 피복 정제, 캡슐제, 환제 및 과립제에는 본 발명의 유효 화합물(들)을 다음과 같은 통상의 부형제와 함께 함유시시킬 수 있다 : (a) 충전제 또는 중량제(예, 전분 , 락토오스, 슈크로오스, 글루코오스, 만니톨 및 실리카), (b) 결합제(예, 카르복시메틸셀룰 로오스, 알긴산염, 젤라틴 및 폴리비닐피롤리돈), (c)보습제(예, 글리세린), (d)붕해제(예, 한천, 탄산칼슘 및 탄산나트륨), (e)용해지연제(예, 파라핀), (f)흡수촉진제(예, 사급 암모늄 화합물), (g)습윤제(예, 세틸 알코올 및 글리세린 모노스테아레이트), (h)흡착제(예, 카올린 및 벤토나이트), (i)윤활제(예, 활성, 스테아르산 칼슘, 스테아르산 마그네슘 및 고상 폴리에틸렌 글리콜), 또는 상기 (a) 내지 (i)에서 열거한 부형제들의 혼합물.
정제, 피복 정제, 캡슐제, 환제 및 과립제는 임의로 유백제를 함유시킨 통상의 코우팅제와 외피제로 제제할 수 있으며, 이 제제물들은 또한 봉매(封埋)조성물로서 중합성 물질 및 왁스를 사용하여 장관내 일정 부위에서 지속적인 방식으로 유효 화합물(들 )만을 선택적으로 방출시키는 조성물로 제제할 수도 있다.
이 유효 화합물(들)은 임의로 상기한 부형제 중 1종 이상의 부형제와 함께 미세 캡슐형으로 제제할 수도 있다.
좌약에는 유효 화합물(들) 이외에, 통상의 수용성 또는 수불용성 부형제, 예를 들면 폴리에틸렌 글리콜, 지방(예, 카카오지방) 및 고급 에스테르(예, C16-지방산을 갖는 C14-알코올), 또는 이 부형제들의 혼합물을 함유시킬 수 있다.
연고제, 이고제, 크림제 및 겔제에는 유효 화합물(들) 이외에, 통상의 부형제, 예를 들면 동물성 및 식물성 지방, 왁스, 파라핀, 전분, 트라가칸드(tragacanth), 셀룰로오스유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 실리카, 활석 및 산화아연 또는 이 부형제들의 혼합물을 함유시킬 수 있다.
분말제 및 분무제에는 유효 화합물(들)이외에, 통상의 부형제, 예를 들면 락토오스, 활성, 실리카, 수산화 알루미늄, 규산 칼슘 및 폴리아미드 분말, 또는 이 부형제들의 혼합물을 함유시킬 수 있다. 분무제에는 통상의 포사제, 예를 들면 클로로플루오로히드로카본을 추가로 함유시킬 수 있다.
용액제 및 에멀젼제에는 유효 화합물(들) 이외에, 다음과 같은 통상의 부형제, 또는 이 부형제들의 혼합물을 함유시킬 수 있다. 즉, 예를 들면, 물, 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일(특히 면실율, 낙화생유, 옥수수 배종유, 올리브유, 피마자유 및 참깨유), 글리세린, 글리세린포르말, 테트라히드로푸르푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르 등의 용매, 용해제 및 유화제이다.
비경구 투여용 용액제 및 에멀젼제는 혈액과 등장 상태인 멸균형으로도 제조할 수 있다.
현탁액제는 유효 화합물(들) 이외에, 액상 희석제(예, 물, 에틸 알코올 또는 프로필렌 글리콜), 현탁제(예, 에톡실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에스테르 및 소르비탄 에스테르), 미세결정상 셀룰로오스, 알루미늄메타히드록시드, 벤토나이트, 한천 및 트라가칸트와 같은 통상의 부형제, 또는 이부형제들의 혼합물을 함유시킬 수 있다.
상기한 제제형에는 또한 착색제, 방부제 및 냄새 및 풍미를 증진시키는 첨가제(예, 박하유 및 유우칼라나무유) 및 감미료(예, 사카린)을 함유시킬 수도 있다.
치료적으로 유효한 화합물은 상기 제약 제제물 중에, 혼합물 전체의 중량5로 약 0.1% 내지 99.5중량%(약 0.5% 내지 95중량%가 적합함)의 농도로 함유시키는 것이 적합하다.
상기 제약 제제물에는 또한 본 발명에 의한 화합물 이외에, 제약적으로 유효한 화합물을 추가로 함유시킬 수 있다.
상기 제약 제제물들은 공지된 방법에 의한 통상의 방법, 예를 들면, 유효화합물(들)을 부형제(들)과 혼합시켜서 제제할 수 있다.
상기한 제제물들은 공동에서의 감염을 치료하기 위하여 경구, 직장재, 비경구(정맥내, 근육내 또는 피하주사), 지망막 하조내, 질내, 복강재, 국소(분말제, 연고제 또는 드롭제)로 인체 및 동물체에 투여할 수 있다. 적합한 제제물은 경구 치료용 주사액제 , 용액제 및 현탁액제, 겔제, 유동 제제물, 에멀젼제, 연고제 또는 드롭제이다. 국소 치료를 위해서는 안과 및 피부과용 제제물, 은 염유 및 기타 염류, 귀 드롭제, 눈 연고제, 분말제 또는 용액제를 사용할 수 있다. 동물의 경우, 사료 또는 음료수를 통하여 적합한 제제물로 투약할 수도 있다. 또한, 겔제, 경구투여용 분말제, 분말제, 정제, 서방형 정제, 프리믹스, 농축제, 과립제, 펠릿제, 거환제, 캡슐제, 에어로졸제, 분무제 및 흡입제를 인체 및 동물에 사용할 수 있다. 또한, 본 발명에 의한 화합물을 예를 들면 플라스틱 물질(국부 치료용 플라스틱 사슬), 콜라겐 또는 골격 시멘트와 같은 기타 부형제 중에 혼입시킬 수 있다.
일반적으로, 인체 의약품 및 수의 약품에 있어서, 본 발명에 의한 유효화합물(들 )은 24시간 마다 약 0.5-약 500mg/kg(체중) (5-100mg/kg(체중)이 적합함)의 총량으로, 경우에 따라서는 목적하는 결과를 얻기 위하여 수개의 단일 투여 형태로 투여하는 것이 유리한 것으로 증명되었다. 단일 투여량에는 유효 화합물(들)을 약 1-약 80 mg/kg(체중), 특히 3-30mg/kg(체중)의 양으로 함유시키는 것이 적합하다. 그러나, 상기한 투여량은 달리할 필요가 있는데, 특히 치료될 환자의 체질 및 체중, 질병의 특성 및 심도, 약제의 특성 및 투약방법, 투여 시간 및 간격 등에 의해 조절할 필요가 있다.
그리하여, 경우에 따라서는 유효 화합물을 상기한 투여량 미만으로 사용할 수도 있고, 또한 상기한 투여량 이상으로 사용할 수도 있다. 유효 화합물의 최적 투여량과 투여 방법은 당업계 전문가들이 숙련된 지식을 기초해서 용이하게 정할 수 있다.
본 발명에 의한 신규 화합물은 사료, 사료제제물 또는 음료수와 함께, 통상의 농도 및 제제물로 투여할 수 있다. 이렇게 함으로써, 그람-음성균 또는 그람-양성균에 의한 감염을 예방, 완화 및(또는) 치료할 수 있고, 성장을 촉진시킬 수 있으며, 사료 이용도를 증진시킬 수 있다.
본 발명에 의한 화합물중 일부 화합물에 대한 MIC값을 시프로플록사신과 비교하여 하기 표에 기재하였다.
[표 1]
Figure kpo00009
*)한천 희석 시험(다점 접종기)
이소센시테스트 매질 pH 7.2
[실시예 1]
[화학식 7]
Figure kpo00010
아세토니트릴 60ml와 디메틸포름아미드 30ml의 혼합물 중의 1-시클로프로필 -6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 7.95g (30밀리몰)에 3-히드록시피롤리딘 염산염(라세미체) 3.9g(31밀리몰)과 1,4-디아자비시클로 [2.2.2]옥탄 9.9g(88밀리몰)을 첨가한 후, 혼합물을 3시간 동안 환류시켰다. 이 현탁액을 농축시킨 후, 잔류물을 물 약 100ml를 첨가해서 교반시키고, 혼합물을 2N염산을 첨가해서 pH 6-7로 만들었다. 용해되지 않은 반응 생성물을 흡인 여과시키고, 물로 세척한 후, 건조시켰다.
수율 : 융점이 325°-328℃(분해)인 1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-7-(3-히드록시-1-피롤리디닐)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 9.3g(이론치의 93.3%)
[실시예 2]
1-시클로프로필 -6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 2.65g (10밀리몰)을 디메틸 술폭시드 6ml중에서 3-히드록시피롤리딘(라세미체) 1g(11밀리몰) 및 1,4-디아자비시클로 [2.2.2]옥탄 2.2g(20밀리몰)과 함께 130℃에서 3시간 동안 가열시켰다. 이것을 냉각시킨 후, 현탁액을 물 30ml를 첨가해서 교반시키고, 2N염산을 첨가해서 pH 6-7로 조절한 다음, 침전물을 흡인 여과시키고, 물로 세척한 후, 글리콜 모노메틸 에테르 30ml 중에서 비등시켰다. 이로써 융점이 332°-336℃(분해)인 1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-7-(3-히드록시 -1-피롤리디닐)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 2.7g(이론치의 81%)을 얻었다. 박층 크로마토그래피에 의하면 이 화합물은 상기 실시예 1의 화합물로 동정되었다.
[실시예 3]
[화학식 8]
Figure kpo00011
아세토니트릴 10ml와 디메틸포름아미드 5ml의 혼합물 중의 8-클로로-1-시클로프로필 -6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 1.5g (5밀리몰)에 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 1.1g(10밀리몰)과 3-히드록시피롤리딘 염산염 650mg(5.3밀리몰)을 첨가한 후, 이 혼합물을 3시간 동안 환류시켰다. 이 현탁액을 농축시키고, 잔류물을 물을 첨가해서 교반시킨 후, 2N염산을 첨가해서 pH 6-7로 조절하고, 침전물을 흡인 여과시킨 다음, 건조시키고, 글리콜 모노메틸 에테르를 사용해서 재결정화시켰다.
수율 : 융점이 221°-223℃(분해)인 8-클로로-1-시클로프로필-7-플루오로-1,4-디히드로-7-(3-히드록시-1-피롤리디닐)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 1.2g(이론치의 65%)
[실시예 4]
[화학식 9]
Figure kpo00012
3-히드록시페닐피롤리딘을 사용해서 상기 실시예 1을 반복 시행한 결과, 융점이 278°-281℃(분해)인 1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-7-(3-히드록시메틸-1-피롤리디닐)-3-퀴놀린카르복실산을 얻었다.
이와 동일한 방법을 사용하여 융점이 160°-162℃(분해)인 8-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-7-(3-히드록시메틸-1-피롤리디닐)-3-퀴놀린 카르복실산 및 융점이 236°-240℃(분해)인 1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-7-(3-히드록시메틸-1-피롤리디닐)-3-퀴놀린카르복실산을 얻었다.

Claims (2)

  1. 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물을 산 결합제 존재 또는 부재 하에 하기 일반식(Ⅱ)의 피롤리딘과 반응시킴을 특징으로 하는 하기 일반식 (Ⅰ)의 7-(1-피롤리디닐)-3-퀴롤론카르복실산 유도체 및 그의 수화물 및 제약상 허용되는 염의 제조방법.
    Figure kpo00013
    상기 식들 중 A는 CH, CCl, CF 또는 N이고, R1은 히드록실, 히드록시메틸 또는 메르캅토기이고, R2는 수소, 탄소 원자수 1 내지 4의 알킬 또는 (5-메틸-2-옥소- 1,3-디옥솔-4-일)-메틸기이고, 단, R1이 히드록실기인 경우에 A는 CF 또는 N기가 될 수 없고, Y는 할로겐, 특히 불소 또는 염소이다.
  2. 하기 일반식(Ⅳ)의 화합물을 산 결합제 존재 또는 부재 하에, 또는 물 제거 조건하에서 하기 일반식(Ⅴ)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하는 하기 일반식 (Ⅰ)의 화합물 및 그의 수화물 및 제약상 허용되는 염의 제조방법.
    Figure kpo00014
    상기 식들 중 A는 CH, CCl, CF 또는 N이고, R1은 히드록실, 히드록시메틸 또는 메르캅토기이고, R2는 탄소 원자수 1 내지 4의 알킬 또는 (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)-메틸기이고, 단, R1이 히드록실기인 경우에 A는 CF 또는 N기가 될 수 없고, Z는 히드록실 또는 할로겐, 특히 염소, 브롬 또는 요오드이다.
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