KR940008287B1 - 퀴놀린 카복실산의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
내용 없음.
Description
본 발명은 1-에틸-6-플루오로-7-(4-임의로 치환된 피페라지노)-4-옥소-1, 4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실산 유도에 및 약학적으로 사용가능한 그 염에 대한 신규 제조방법에 관한 것이다.
다음 구조식(Ⅰ)의 퀴놀린 카복실산 유도체는 요로의 질병치료 및 전신세균기시에 대한 높은 항균효능으로 인하여 널리 사용되어지고 있다(J. Pharm. Sci. 1984, 73, 1379 ; Eur. J. Chemother. Antibiot. 1983, 3, pages 9 and 47 ; J. Antimicrob. Chemother. 1984, 13, Suppl., 99, pages 107 and 113).
구조식(I)에서 R은 수소 또는 메틸이다.
구조식(I) (식중 R은 수소이다)의 퀴놀린 카복실산은, 1-에틸-6-플루오로-7-클로로-4-옥소-1, 4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실산을 피페라진(벨기에 특허 명세서 863,429호 및 제870,576호 ; 일본 특허 명세서 제80 33, 543 및 J. Med. Chem. 23, 1358/1980/)과 반응시키거나 또는 다음 구조식(III)의 에틸-1-에틸-6-플루오로-7-피페라지노-4-옥소-1, 40디하이드로-퀴놀린-3-카복실레이트를
가수분해시켜서 제조할 수 있다(벨기에 특허 명세서 제879,106호 및 890,223호).
상기 공정의 공통적인 결점은 7번 위치의 염소원자를 피페라진으로 치환하는 반응을 격렬한 반응조건, 115-175℃에서 5-19시간동안 임의로 가압하에 반응시키는 것이다.
더군다나 반응은 부(部) 선택적이지 못하다. 즉 상기 반응조건에서 6번 위치의 불소원자도 일부 피레라진과 반응한다(J. Med. Chem. 23, 1358/1980/).
구조식(I) (식중 R은 메틸)의 퀴놀린 카복실산은 다음 구조식(II)의 1-에틸-6-플루오로-7-클로로-4-옥소-1, 4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실산을
1-메틸-피페라진과 반응시키거나(벨기에 특허 제870,576 및 870,917 ; 일본 공개 특허 출원 제80 33,453 및 J. Med. Chem. 23, 1358/1980/) 또는 다음 구조식(IV)의 1-에틸-6-플루오로-7-피페라지노-4-옥소-1, 4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실산을 메틸화 반응시켜서 제조할 수 있다(벨기에 특허 제870,917 및 FR-OS 제2,424,919호).
상기 반응공정의 공통된 결점은 반응을 격렬한 반응조건, 110-150℃의 온도에서 7-16시간동안 행해야하는 것이다. 수율은 55%-66% 정도이다. 더군다나 반응혼합물은 복잡한 방법으로 만들어진다.
본 발명에서는 구조식(I) (식중 R는 수소 또는 메틸) 화합물 및 약학적으로 사용가능한 그 염에 대한 신규 제조공정을 제공하며 그 제조공정은 다음과 같다.
다음 구조식(V)의 화합물을
(식중 R1및 R2는 2-6의 탄소원자로 되고 할로겐으로 임의로 치환된 지방족 아실옥시기이거나 ; 또는 7-11개의 탄소원자로 구성된 방향족 아실옥시기이다)
다음 구조식(VI)의 아민 또는 그 염과
(식중 R는 전술한 바와 같다)
반응시키고, 이어서 생성된 다음 구조식(VII)의 화합물을
(식중, R, R1및 R2는 전술한 바와 같다)
분리하여, 또는 분리함없이 가수분해하고, 이어서 원한다면 생성된 구조식(I)의 화합물을 그 염으로 전환시키거나, 또는 그 염으로부터 구조식(I)의 화합물을 분리한다.
본 발명의 제조공정의 잇점은 구조식(I)의 화합물을 단순한 방법으로 고수율로 짧은 반응시간에 제조할 수 있다는 것이다.
구조식(V)에서, R1및 R2는 서로 같거나 다르다.
구조식(V) 및 (VII)의 보레이트 유도체류는 신규 화합물이다.
본 발명의 공정의 바람직한 실시형태로는 구조식(VII)의 보레이트 유도체를 분리하지 않고 바로 구조식(I)의 원하는 퀴놀린-3-카복실산으로 전환시키는 것이다.
구조식(V)의 보레이트 유도체류는 원한다면 불활성 유기용매 및 산결합제의 존재하에 구조식(VI)의 아민과 반응시킬 수 있다.
불활성 유기용매로는 산 아미드(예를 들면, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드), 케톤(예를 들면, 아세톤, 메틸에틸케톤), 에테르(예를 들면, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 디에틸에테르), 에스테르(에틸아세테이트, 메틸아세테이트, 에틸프로피오네이트), 설폭사이드(예를 들면, 디메틸 설폭사이드), 알콜(예를 들면, 메탄올, 에탄올, 1-데카놀, 부탄올)등이 바람직하게 사용될 수 있다.
산결합제로는 유기 또는 무기염기가 사용될 수 있다.
유기염기로는 트리알킬아민류(예를 들면, 트리에틸 아민, 트리부틸 아민), 사이클릭아민류(예를 들면, 피리딘, 1, 5-디아자바이사이클로[5.4.0]운데크-5-엔, 1, 5-디아자바이사이클로[4.3.0]는-5-엔, 1, 4-디아자바이사이클로[2.2.2]옥탄)등이 사용될 수 있고, 무기염기로는 바람직하게는 하이드록사이드류 또는 알카리 카보네이트류 또는 알카리토금속류 등이 사용될 수 있다.
또한 산 결합제로서 바람직하게는 포타슘카보네이트, 포타슘하이드로겐카보네이트, 소디움 하이드록사이드, 칼슘 하이드록사이드 또는 과량의 구조식(VI)의 아민이 사용될 수 있다.
구조식(V)의 보론 유도체 및 구조식(VI)의 아민은 사용된 용매에 따라 0-200℃의 온도에서 반응시킬 수 있다. 반응시간은 30분 내지 10시간으로 또한 반응온도에 따라 달라진다. 반응은 고온에서 행하던 반응시간은 줄일수 있다. 상기 반응조건은 바람직한 예시이며 다른 조건을 취할수도 있다.
구조식(VII)의 보레이트류는 분리된 후 또는 분리되지 않은채로 산성 또는 염기성 조건하에 구조식(I)의 원하는 퀴놀린-3-카복실산으로 가수분해될 수 있다.
구조식(VII)의 화합물은 예를 들면 냉각등으로 반응혼합물로부터 침전되며 예를 들면 원한다면 여과 또는 원심분리등으로 분리될 수 있다.
염기성 가수분해는 알카리금속 하이드록사이드 또는 알카리금속 카보네이트, 알카리토금속 하이드록사이드등을 수용액으로 하여 사용할 수 있다.
소디움 하이드록사이드, 포타슘 하이드록사이드, 소디움 카보네이트, 포타슘 하이드로겐카보네이트, 포타슘 카보네이트, 칼슘 하이드록사이드 등의 수용액을 사용하는 것이 바람직하다.
그렇지만 유기아민류(예를 들면 트리에틸 아민)등이 가수분해 단계에서 사용될 수 있다.
산 가수분해는 수성광산을 사용하여 행하는 것이 바람직하다.
구조식(VII)의 보레이트의 가수분해는, 염산, 하이드로겐브로마이드, 황산, 인산등의 수용액과 함께 가열하여 행하는 것이 바람직하다.
가수분해는 유기산(예를 들면, 아세트산, 프로피온산등)을 사용하여 행할 수 있다.
구조식(VII)의 화합물의 가수분해는 수성 매질내에서 물과 혼합될 수 있는 유기용매의 존재하에 행할 수 있다. 이 반응에서는 예를 들면 알콜류(예를 들면, 메탄올, 에탄올), 케톤(예를 들면, 아세톤), 에테르(예를 들면, 디옥사), 산아미드(예를 들면, 디메틸포름아미드), 설폭사이드(예를 들면, 디메틸설폭사이드) 또는 피리딘등이 사용될 수 있다.
생성된 구조식(I)의 퀴놀린-3-카복실산은 pH를 적당한 값으로 조절하여 침전결정을 여과시켜 분리하거나, 수성 반응혼합물을 라이오필라이즈 시켜서 원심분리하여 분리할 수 있다.
구조식(I)의 화합물은 공지의 방법으로 약학적으로 사용가능한 그 염으로 전환시킬 수 있다. 이때 바람직한 산 부가염류를 얻을 수 있으며, 예를 들면 하이드로겐 할라이드류, 설폰산류, 황산 또는 유기산류로 형성된 염을 얻을 수 있다. 바람직하게는 염화물, 취화물, 아릴설포네이트류, 메탄설포네이트류, 말레에이트류, 푸마레이트류, 벤조에이트류등이 얻어진다.
구조식(I)의 화합물은 알카리금속 또는 알카리토금속 또는 다른 금속의 이온들과도 염을 형성한다.
따라서 소디움, 포타슘, 마그네슘, 철 구리의 염등을 얻을 수 있다.
구조식(I)의 화합물 및 약학적으로 사용가능한 그 염은 공지의 방법으로 수화물로 전화시킬 수 있다(예를 들면, 헤미하이드레이트류, 트리하이드레이트류등).
본 발명에는 구조식(VII) (식중 R, R1및 R2는 전술한 바와 같다)의 신규화합물이 제공되어 있다.
구조식(V)의 출발물질은, 구조식(II) (벨기에 특허 제863,429)의 1-에틸-6-플루오로-7-클로로-4-옥소-1, 4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실레이트산을 보론유도체(예를 들면 다음 구조식(VIII)의 화합물.
식중, R2, R4및 R5는 할로겐으로 임의로 치환되고, 1-5개의 탄소원자를 갖는 알킬기이거나 또는 6-10개의 탄소원자로 구성된 아릴기이다)와 임의로 유기매질에서 반응시켜 제조할 수 있다.
다음의 실시예에 본 발명을 상세히 설명하니 본 발명이 이들 실시예에 제한되는 것은 아니다.
19.5g의 1-에틸-6-플루오로-7-클로로-4-옥소-1, 4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실산-보론-디(프로피오닐옥시)-무수물 및 11.9g의 피페라진을 110℃에서 한시간동안 72ml의 디메틸설폭사이드내에서 반에틸으시킨다. 반응혼합물을 90℃로 냉각시키고 116ml의 6중량/부피% 수성 소디움 하이드록사이드 용액을 가한다.
수성반응혼합물을 한시간동안 가볍게 비등시키고 이어서 실온으로 냉각시킨다. 96중량%/부피% 아세트산으로 용액의 pH가 7이 되도록 조절한다. 반응혼합물을 냉장고속에서 하룻밤동안 결정화시킨다. 다음날 아침 침전된 결정물을 여과하고 물로 세척한 후에 진공하 90-95℃에서 무게가 일정해질때까지 건조시킨다.
이렇게 하여 14.0g의 1-에틸-6-플루오로-4-옥소-1', 4-디하이드로-7-피페라지노-퀴놀린-3-카복실산이 얻어진다.
수율은 95.9%이다. 생성물은 221-222℃에서 분해된다(디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물로부터)
C16H18FN3O3에 대한 원소분석
이론치 C ; 60.18%, H ; 5.68%, N ; 13.16%.
실측치 C ; 60.07%, H ; 5.74%, N ; 13.18%.
출발물질은 다음과 같이 제조된다.
9.3g의 붕산 및 70g의 프로피온 무수물의 혼합물을 100℃에서 15분간 교반한 다음 반응혼합물을 비등점까지 가열한다.
30분후에 온도를 110℃로 낮춘다음 29.8g의 에틸-1-에틸-6-플루오로-7-클로로-4-옥소-1, 4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실레이트를 가한다. 수분내에 진한 현탁액으로 변하는 반응혼합물을 110℃에서 2시간 동안 교반하고 실온으로 냉각한 다음 물 300ml로 희석시킨다. 반응혼합물을 냉각시키고 침전결정을 여과시킨다. 이렇게 하여 41.5g의 1-에틸-6-플루오로-7-클로로-4-옥소-1, 4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실산-보론-디(프로피오닐옥시)-무수물을 얻는다. 수율은 97.7%이다. 생성물은 252℃에서 분해한다.
C18H18BFClNO7에 대한 원소분석
이론치 C ; 50.79%, H ; 4.26%, N ; 4.29%.
실측치 C ; 50.94%, H ; 4.15%, N ; 3.41%.
[실시예 2]
19.5g의 1-에틸-6-플루오로-7-클로로-4-옥소-1, 4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실산-보론-디(프로피오닐옥시)-무수물 및 13.3g의 4-메틸-피페라진을 72ml의 디메틸 설폭사이드내에서 110℃에서 2시간동안 반응시킨다.
반응혼합물을 90℃로 냉각시키고 116ml의 6중량/부피% 수성 소디움 하이드록사이드 용액을 가한다. 수성반응혼합물을 한시간동안 가볍게 비등시키고 실온으로 냉각시킨다. 용액의 pH를 96중량/부피% 아세트산을 사용하여 7로 조절한다.
반응혼합물을 냉장고에서 결정화시키고 5시간후에 침전된 결정물을 여과하고 물로 세척한 다음 무게가 일정해질때까지 85℃, 진공하에서 건조시킨다. 따라서 13.9g의 1-에틸-6-플루오로-7-(4-메틸-피페라지노)-옥소-1, 4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실산이 얻어진다.
수율은 269-271℃이다(생성물은 269-271℃에서 디메틸포름아미드 및 메탄올의 혼합물로부터 분해된다).
C17H20FN3O3에 대한 원소분석
이론치 C ; 61.25%, H ; 6.05%, N ; 12.60%.
실측치 C ; 61.37%, H ; 5.91%, N ; 12.47%
2g의 1-에틸-6-플루오로-7-(4-메틸-피페라지노)-4-옥소-1, 4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실산을 무수에탄올 30ml내에서 비등점까지 가열하고 비등용액에 0.61g의 메탄설폰산을 가한다. 얻어진 용액으로부터 수분내에 결정의 침전이 시작된다. 10분후에 반응혼합물을 0℃로 냉각하고 냉장고에서 하룻밤동안 결정화시킨다. 다음날 침전결정을 여과하고 에탄올로 세척한 다음 무게가 일정해질때까지 90-95℃, 진공하에 건조시킨다.
1-에틸-6-플루오로-7-(4-메틸-1-피페라지노)-4-옥소-1, 4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실산의 메탄설폰산염 2.3g이 얻어진다. 수율은 89.3%이다.
생성물은 285-287℃에서 분해한다.
C18H24FN3O6S에 대한 원소분석
이론치 C ; 50.34%, H ; 5.63%, N ; 9.78%
실측치 C ; 50.12%, H ; 5.81%, N ; 9.79
출발물질은 다음과 같은 방법으로 제조될 수 있다.
9.3g의 붕산 및 70g의 프로피온 무수물의 혼합물을 100℃에서 15분간 교반시킨다음, 온도를 비등점까지 높인다.
30분후에 온도를 110℃로 낮추고 29.8g의 에틸-1-에틸-6-플루오로-7-클로로-4-옥소-1, 4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실레이트를 가한다. 수분내에 진한 현탁액으로 되는 반응혼합물을 110℃에서 2시간 가열하고 실온으로 냉각시킨다음 물 300ml로 희석시킨다. 반응혼합물을 냉각시키고 침전결정을 여과한다.
41.5g의 1-에틸-6-플루오로-7-퀴놀린-4-옥소-1, 4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실산-보론-디(프로피오닐옥시)-무수물을 얻으며 수율은 97.7%이다.
생성물은 252℃에서 분해한다.
C18H18BFClNO7에 대한 원소분석
이론치 C ; 50.79%, H ; 4.26%, N ; 3.29%.
실측치 C ; 50.94%, H ; 4.15%, N ; 3.41%.
[실시예 3]
19.9g의 (1-에틸-6-플루오로-7-클로로-4-옥소-1, 4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실레이트-O3, O4)-비스(아세테이트-O)-보론 및 15.0g의 1-메틸피페라진을 100ml의 디메틸설폭사이드 내에서 110-115℃에서 2시간동안 반응시킨다.
반응혼합물을 80-90℃까지냉각하고 126ml의 6%W/V 소디움 하이드록사이드 수용액을 가한다.
반응혼합물을 1시간반동안 온화하게 비등시키고 그후에 활성탄을 가한다음 여과한다.
실온으로 냉각한 후에 96%(W/V) 아세트산을 가하여 pH를 6.5로 조절한다. 반응혼합물을 반나절동안 0℃로 유지한후에 침전결정을 여과한 후에 물 및 메탄올로 세척한다. 14.3g(85.8%)의 1-에틸-6-플루오로-7-(4-메틸-4-피페라지노)-4-옥소-1, 4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실산이 얻어진다.
268-270℃에서 분해(디메틸포름아미드 및 메탄올의 혼합물로부터), 생성물을 실시예 2에서 얻어진 화합물과 혼합하여도 융점강하는 없다.
출발물질의 제조 :
9.3g의 붕산 및 54.1g의 아세트산 무수물(95%)을 혼합시키고 천천히 가열하여 30분간 100℃를 유지한다.
29.8g의 에틸-(1-에틸-6-플루오로-7-클로로-4-옥소-1, 4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실레이트를 반응혼합물에 가한다. 수분내에 최초 결정이 침전되며, 현탁액을 2시간동안 교반하고 10℃로 냉각한 후 냉수 100ml를 가한다음 침전된 결정을 여과한다.
38.7g(97.5%)의 (1-에틸-6-플루오로-7-클로로-4-옥소-1, 4-디하이드로-3-퀴놀린-카복실레이트-O3, O4)-비스(아세테이트-O)-보론이 얻어진다. 278℃에서 분해된다.
C16H14BClFNO7에 대한 원소분석
이론치 C ; 48.35%, H ; 3.55%, N ; 3.52%.
실측치 C ; 48.49%, H ; 3.46%, N ; 3.71%.
[실시예 4]
3.97g의 (1-에틸-6-플루오로-7-클로로-4-옥소-1, 4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실레이트-O3, O4)-비스(아세테이트-O)-보론 및 3.00g의 1-메틸-피페라진을 디메틸설폭사이드 40ml내 25℃에서 250시간동안 반응시킨다.
반응혼합물에 20ml의 6%(W/V) 소디움 하이드록사이드 수용액을 가하고 반응온도를 30분내에 110℃로 높인다. 혼합물을 온화하게 30분간 더 비등시키고 뜨거운 상태에서 여과시켜서 냉각시킨다.
96%(W/V) 아세트산을 가해소 pH를 7로 조절한다.
반응혼합물을 냉장고에서 하룻밤동안 결정화시킨 다음 침전결정을 여과하고 소량의 물로 세척한다. 베이지색의 결정이 얻어진다(2.8g, 84%).
디메틸 포름아미드 및 메탄올의 혼합물로 재결정한 후에 진공하, 90-95℃에서 무게가 일정할때까지 건조시켜서 1-에틸-6-플루오로-4-옥소-7-(1-메틸-피페라지노)-1, 4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실산(267-269℃에서 분해)이 얻어진다.
실시예 2의 화합물과 본 생성물을 어떤 비율로 혼합해도 융점강하는 없다.
[실시예 5]
7.95g의 (1-에틸-6-플루오로-7-클로로-4-옥소-1, 4-디하이드로-3-퀴놀린-카복실레이트-O3, O4)-비스(아세테이트-O)-보론 및 5.17g의 피페라진을 30ml의 디메틸설폭사이드내, 110℃에서 1시간동안 반응시켰다. 반응혼합물은 90℃로 냉각시키고 6%(W/V) 소디움 하이드록사이드(30ml) 수용액을 가한다. 혼합물을 30분내에서 110℃로 가열한 다음 이어서 그 온도에서 30분간 교반한다. 혼합물을 뜨거운 상태로 여과하고 이어서 실온으로 냉각한다음 96%(W/V) 아세트산을 가해소 pH를 6.5로 조절한다. 생성물을 하룻밤동안 정지시키고 침전결정을 여과한 다음 물로 세척한다. 1-에틸-6-플루오로-7-피페라지노-4-옥소-1, 4-디하이드로-퀴놀린-3, 3-카복실산이 얻어진다(4.2g, 66%).
이것을 실시예 1의 생성물과 혼합해도 융점의 강하는 없었다.
[실시예 6]
3.97g의 (1-에틸-6-플루오로-7-클로로-4-옥소-1, 4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실레이트-O3, O4)-비스(아세테이트-O)-보론을 20ml의 디메틸설폭사이드내, 25℃에서 180시간동안 2.58g의 피페라진과 반응시킨다.
반응혼합물에 6%(W/V) 소디움 하이드록사이드 수용액(20ml)을 가하고, 30분내에 반응온도를 110℃로 높인다. 이어서 혼합물을 30분간 온화하게 비등시키고 뜨거운 상태에서 여과하고 이어서 냉각시킨다. 96%(W/V) 아세트산을 가해서 용액의 pH를 7로 조절한다.
반응혼합물을 하룻밤동안 냉장고에서 결정화시키고 침전된 결정을 여과하고 물로 세척한 다음 엷은 베이지색 결정을 얻는다(3.0g, 94%) 디클로로메탄-메탄올로 재결정한 후에 1-에틸-6-플루오로-4-옥소-7-피페라지노-1, 4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실산을 얻는다. 진공하 90-95℃에서 무게가 일정할때까지 건조시킨 후 융점을 측정하며 220-222℃이다.
실시예 1에 따라서 제조된 물질과 어떤 비율로 생성물을 혼합해도 융점강하는 없었다.
[실시예 7]
2.0g의 (1-에틸-6-플루오로-7-클로로-4-옥소-1, 4-디하이드로-3-퀴놀린-카복실레이트-O3, O4)-비스(아세테이트-O)-보론 및 1.3g의 피페라진을 수용액상에서 10일간 무수메탄올 40ml내에서 환류하에 가열한다.
반응혼합물에 6%(W/V) 소디움 하이드록사이드 수용액 12ml를 가하고 환류하에 2시간동안 가열한다.
실온으로 냉각시킨후에 96%(W/V) 아세트산을 가해서 용액의 pH를 6.5로 조절한 다음 생성된 노란색의 결정물을 여과한다.
생성된 1-에틸-6-플루오로-4-옥소-7-피페라지노-1, 4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실산(1.55g, 97%)을 디클로로메탄과 메탄올의 혼합액으로 재결정한 후 융점을 측정하면 220-222℃이다. 이 생성물을 실시예 1의 생성물과 혼합해도 융점의 강하는 없었다.
Claims (9)
- 다음 구조식(V)의 화합물을(식중 R1및 R2는 2-6개의 탄소원자를 갖고 할로겐으로 임의로 치환된 지방족 아실옥시기이거나 ; 또는 7-11개의 탄소원자를 갖는 방향족 아실옥시기이다.) 다음 구조식(VI)의 아민 또는 그 염과 반응시키고,(식중, R은 후술하는 바와 같다.) 생성된 다음 구조식(VII)의 화합물을(식중, R은 후술하는 바와 같고, R1및 R2는 전술한 바와 같다.) 분리한 후에 또는 분리하지 않고 가수분해시키며, 이어서 생성된 구조식(I) 화합물을 그 염으로 전환시키거나 또는 그 염으로부터 구조식(I) 화합물을 분리하는 것으로 구성된, 다음 구조식(I) 화합물 및 약학적으로 사용가능한 그 염의 제조방법.(식중, R은 수소 또는 메틸이다.)
- 제1항에 있어서, 구조식(V)의 화합물을 유기용매, 특히 산아미드, 설폭사이드, 케톤, 알콜, 에테르 또는 에스테르의 존재하에 구조식(VI)의 아민과 반응시키는 제조방법.
- 제2항에 있어서, 유기용매로서 디메틸설폭사이드를 사용하는 제조방법.
- 제1항에 있어서, 구조식(V)의 화합물과 구조식(VI)의 화합물과의 반응을 산 결합제의 존재하에서 행하는 제조방법.
- 제4항에 있어서, 산 결합제로 아민 또는 과량의 구조식(VI)의 화합물을 사용하는 제조방법.
- 제1항에서, 가수분해반응을 산성매질내에서 행하는 제조방법.
- 제6항에서, 유기산 또는 무기산, 특히, 염산, 황산 또는 아세트산을 사용하여 가수분해 반응을 행하는 제조방법.
- 제1항에서, 가수분해 반응을 알카리매질내에서 행하는 제조방법.
- 제8항에서, 알카리금속 하이드록사이드, 알카리토금속 하이드록사이드 또는 유기염기 특히 수성 트리에틸아민 용액을 사용하는 제조방법.
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