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KR920003101B1 - 디아릴인단-1,3-디온의 제조방법 - Google Patents

디아릴인단-1,3-디온의 제조방법 Download PDF

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KR920003101B1
KR920003101B1 KR1019840006356A KR840006356A KR920003101B1 KR 920003101 B1 KR920003101 B1 KR 920003101B1 KR 1019840006356 A KR1019840006356 A KR 1019840006356A KR 840006356 A KR840006356 A KR 840006356A KR 920003101 B1 KR920003101 B1 KR 920003101B1
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프래스터 멜벤 스티븐슨 도날드
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악조 엔. 브이.
에이. 지. 제이. 베르메론 에이. 디. 도우마
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Abstract

내용 없음.

Description

[발명의 명칭]
디아릴인단-1,3-디온의 제조방법
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 아릴인단-1,3-디온 화합물 및 그것의 제조방법과 이 화합물에 대한 약학적 제제에 관한 것이다.
아릴인단-1,3-디온은 약학적 활성을 갖고있는 것으로 보고되어 왔다. 항 염증 작용을 나타내는 대부분의 인단-디온이 항 응고제 활성을 나타내기 때문에, 이 화합물은 류마티스성 관절염과 같은 염증 질환의 치료제로 개발이 허용되지 않았다.
본 발명은 우수한 항 염증 작용을 나타내면서도 항 응고제 활성을 거의 보이지않는 신규의 아릴인단-1,3-디온에 관한 것이다. 본 발명은 항 염증 화합물로서 사용하기에 더욱 적합한 상기 화합물에 관한 것이다. 상기 화합물들은 또한 건설과 천식 치료에 사용될 수 있다.
본 발명에 의한 화합물을 하기 일반식(1)의 다아릴인단-1,3-디온 또는 그것의 약학적 허용 염류이다.
Figure kpo00001
상기식에서 Ar1과 Ar2는 둘 모두 1-6 탄소원자를 갖는 알킬, 알콕시 또는 아미노-알킬, 4-8 탄소원자를 갖는 사이클로-알킬 또는 사이클로-알킬-알킬, 페닐, 할로겐, 니트로, 아미노, 히드록시 또는 트리플루오로메틸과 같은 치환체 하나이상으로 치환되거나, 비치환된 방향족기이며, R1은 수소, 할로겐 또는 1-6 탄소원자를 갖는 알킬 또는 알콕시이며, R2는 수소, 할로겐 또는 히드록시이다. 바람직하게 Ar1과 Ar2는 치환 또는 비치환된 페닐 또는 나프틸기이다. 특히 바람직한 본 발명의 화합물은 Ar1이 모노할로겐 또는 폴리할로겐으로 치환된 페닐기인 화합물이다. 바람직하게 Ar2기는 비치환된 페닐 또는 할로겐 또는 알콕시로 치환된 페닐기이다.
본 발명의 바람직한 예로서 2-(p-클로로페닐)-4-페닐-인단-1,3-디온화합물이 포함된다.
본 발명에 의한 화합물의 약학적 허용 염류는 바람직하게는 알카리 또는 알카리토금속염이며, 특히 나트륨 또는 칼륨염이다. 본 발명에 의한 화합물들(R가 수소인 화합물)은 하기 일반식(Ⅱ)와 (Ⅲ)으로 표시되는 상응하는 1-아릴리덴 또는 3-아릴리덴 화합물을 재배열(rearrangemetn) 시킴으로써 제조할 수 있다.
Figure kpo00002
R2가 할로겐인 일반식(Ⅰ) 화합물을 제조하기 위하여, 상기에서 얻어진 화합물(일반식(Ⅰ0에서, R2=H인것)을 후차적으로 통상의 방법에 의해 할로겐화 시키며, R2가 히드록시인 화합물(Ⅰ)은 예컨대 실버니트레이트, 에탄올과 물을 사용하여 상기에서 얻어진 할로겐 화합물(일반식(Ⅰ)에서 R2=할로겐, 특히 브로모인것)을 가수분해 시킴으로써 제조할 수 있다.
상기 재배열반응은 바람직하게는 아릴리덴 화합물(Ⅱ) 또는 (Ⅲ)을 강염기, 예로서 나트륨 메톡시드와 반응시키므로써 실시할 수 있다. 출발 아릴리덴 화합물(Ⅱ)와 (Ⅲ)은 유사한 화합물의 제조방법과 관련해 이미 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 출발물질로서 하기 일반식(Ⅳ)의 상응하는 치환된 프탈릭 안히드라이드 또는 하기 일반식(VA) 또는 (VB)의 락톤을 사용하는 것이 유리하다.
Figure kpo00003
아릴리덴 화합물(Ⅱ)와 (Ⅲ)은 하기 일반식(Ⅳ) 화합물을 하기 일반식(Ⅵ) 화합물 또는 그것의 염과 반응 시키거나, 또는 상기 일반식(VA) 화합물 또는 (VA)의 화합물을 하기 일반식(Ⅶ)의 알데히드와 공지방법으로 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
Ar1-CH2-COOH
Ar1-CH=O
아릴리덴 화합물(Ⅱ) 또는 (Ⅲ) 또는 그것의 혼합물을 재배열되기 이전에 분리될 수도 있으며, 또는 이들 혼합물을 분리하지 않고서 아릴리덴 화합물이 형성된 동일한 반응매체중에서 본 발명의 화합물을 제조할 수도 있다.
Ar1, Ar2와 R의 경우에서 알킬은 1 내지 6 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알릴기, 더욱 바람직하게는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 3차 부틸, 2차 부틸과 같은 1 내지 4 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬기를 나타낸다.
사이클로 알킬이란 5-8 탄소원자를 갖는 포화된 사이클릭 탄소원자 구조를 갖는 기, 즉, 사이클로펜탄, 사이클로헥산, 사이클로헵탄과 사이클로옥탄을 의미한다. 사이클로-알킬-알킬기에서 치환되고, 모두 함께 4-8 탄소원자를 갖는 사이클로알킬기를 포함하는 것으로서, 사이클로프로필 메틸, 사이클로부틸 메틸과 사이클로펜틸 메틸 같은 것을 포함한다.
알콕시기와 아미노알킬기의 알킬부는 상기 알킬기에 대해 정의한 바와 같은 동일한 의미를 가진다.
할로겐이란 불소, 염소, 브몰, 요오드를 의미하며, 염소가 바람직하다.
본 발명은 또한 일종 이상의 본 발명의 화합물을 함유하는 약학적 제제를 포함한다. 본 발명의 화합물은 장내 또는 비경구로 투여될 수 있다. 본 발명에 의한 화합물을 장내 투여하기 위해, (바람직하다면 적합한 담체와 혼합함) 환제, 좌약제, 캡슐제, 산제와 정제같은 약학적 제제로 제조될 수 있다.
본 발명에 의한 화합물을 비경구 투여하기 위해서는, 상기 화합물을 적합한 액체 매체에 용해, 유화(emulatign) 또는 분산시킴으로써 주사용 약제로 제조될 수 있다.
본 발명에 의한 화합물은 또한 피부 점성 표피에 국부적으로 사용하기 위한 분무제, 연고제, 크림제 또는 겔제로 제조될 수 있다.
본 발명에 의한 화합물은 투여방식에 따라 체중 ㎏당 1㎎의 일일 투여량으로 투여되는 것이 바람직하다. 인체의 비경우 투여시에는 바람직한 일일 투여량이 0.1 내지 25㎎이며, 장내 투여시에는 1 내지 400㎎이다. 분무제, 크림제, 겔제 또는 연고제에서 바람직한 투여량은 총 조성물의 0.01 내지 25%이다.
본 발명에 의한 화합물은 또한 그들의 엔을 형태로 제조될 수 있다.
[실시예 Ⅰ]
2,4-디페닐인단-1,3-디온
A. 트란스-1-페닐-1,3-부타디엔
신남알데히드로부터 상기 디엔을 제조하는 방법은 Grummit와 Becker에 의해 설명된 방법(Organic Synthesis, Vol. 30, pp 75-77)에 따라 제조한다. 수율은 약 60%이며, 비등점은 0.04KPa에서 69-72℃이다.
B. 3-페닐-시스-1,2,3,6-테트라하이드로프탈릭 안히드라이드
Diels, Alder와 PRIES(Berichte, 1929, 62, 2081)에 의해 설명된 방법으로서, 상기 A에서 얻어진 생성물과 말레익 안히드라이드로부터 표제의 안히드라이드를 제조한다. 산출된 생성물은 119-121℃의 융점을 가진다.
C. 3-페닐프탈릭 안히드라이드
촉매량의 벤조일 퍼록사이드를 함유하는 75㎖의 1,2-디클로로에탄중에 상기 B에서 얻어진 생성물 5g을 용해시킨 용액에 7.8g의 N-브로모숙신이미드를 나누어 가한다. 이 혼합물을 1.5시간동안 환류하에 가열한후, 냉각시킨다. 침전된 숙신이미드를 여거하고, 그 반응 혼합물을 200㎖의 물을 붓는다. 유기층을 물로 세척하고, 과량의 황산마그네숨으로 탈수시킨다. 감압하에 용매를 제거하면, 7.8g의 브로모 화합물의 혼합물이 수득되며, 이것을 120㎖ 무수 아세톤에 용해시키고, 5.5g의 무수 요오드화 나트륨을 가한뒤, 이 혼합물을 2시간동안 환류하에 가열시킨다. 침전 고체를 여가하고, 감압하에 용매를 제거시킨다. 그 잔사를 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 이 용액을 50㎖의 10% 나트륨설페이트 용액과 물로 순서대로 세척한다. 과량의 마그네숨 설피트로 탈수시킨후, 그 용매를 감압하에 제거하고, 얻어진 잔사를 아세토니트릴로부터 재결정하여 3.2g의 프리즘(prisms) 상태인 3-페닐프탈릭 안히드라이드(융점 148-149℃)를 수록했다.
D. 2,4-디페닐인단-1,3-디온
23.7g의 3-페닐프탈릭 안히드라이드, 14,4g의 페닐 초산과 475㎎의 무수 초산 나트륨을 이산화탄소 발생이 멈출때까지(약 3시간) 질소 대기하 230-250℃에서 가열한다. 그 반응 혼합물을 냉각시키고, 메틸렌클로라이드에 용해시킬후, 그 용액을 10%의 중탄산나트륨 용액과 물을 사용하여 순서대로 세척한다. 과량의 마그네숨 설페이트로 탈수시킨후, 용매를 증발시켜 잔사 고체상태의 조 페닐리덴 화합물을 수득했다.
상기 고체물질을 250㎎ 메탄올중의 8.7g 나트륨 메톡시드 용액에 가하고, 그 혼합물을 4시간동안 환류하에 가열한다. 메탄올을 감압하에 제거하고, 250㎖의 물을 가한뒤, 이 그리하여 합물을 디칼라이드(dicalite)를 통해 여과시킨다. 여액은 산성화시키고, 침전된 고체를 여과, 건조한후, 클로로포름-에탄올로 2회 재결정하면 10.9g의 2,4-디페닐인단-1,3-1,3-디온(융점 166-168℃)가 산출된다.
[실시예 Ⅱ)
실시예 Ⅰ과 유사한 방법으로 하기 화합물을 제조한다.
A. 2-(4-클로로페닐)-4-페닐인단-1,3-디온, 융점(m.p. 160-162℃)
B. 2-(4-메톡시페닐)-4-페닐인단-1,3-디온, m.p. 173-175℃
C. 2-(3,4-디클로로페닐)-4페닐인단-1,3-디온, m.p. 142-144℃
D. 2-(4-n-프로폭시페닐)-4-페닐인단-1,3-디온, m.p. 233-235℃
E. 2-(4-바이페닐)-4-페닐인단-1,3-디온, m.p. 233-235℃
F. 2-(4-아미노-n-프로필페닐)-4-페닐인단-1,3-디온, m.p.
G. 2-(4-트리플루오로메틸페닐)-4-페닐인단-1,3-디온, m.p. 159-160℃
H. 2-(3,5-디를로로페닐)-4-페닐인단-1,3-디온, M.P.
I. 2-(2,4-디클로로페닐)-4-페닐인단-1,3-디온, m.p. 161-164℃
J. 2-(4-니트로페닐)-4-페닐인단-1,3-디온, m.p. 170-172℃
K. 2-(4-사이클로헥실페닐)-4-페닐인단-1,3-디온, m.p. 190-192℃
L. 2,4-디-(4-클로로페닐)-인단-1,3-디온, m.p. 152-154℃
M. 2-(4-클로로페닐)-4-(4-메톡시페닐)-인단-1,3-디온, m.p. 101-104℃
N. 2-(4-클로로-3-아이오도페닐)-4-페닐인단-1,3-디온, m.p. 160-162℃
O. 2-(4-클로로페닐)-4-페닐-6-브로모-인단-1,3-디온, m.p. 160-163℃
P. 2-(4-클로로페닐)-4-페닐-5-브로모-인단-1,3-디온
Q. 2-(4-클로로페닐)-4-페닐-7-브로모-인단-1,3-디온, m.p. 200-204℃
[실시예 Ⅲ]
2-브러모-2-(p-클로로페닐)-4-페닐인단-1,3-디온
벤조일 퍼록사이드(0.01g)를 함유하는 2-(p-클로로페닐)-4-페닐인단-1,3-디온(0.5g)의 교반된 용액에 실온에서 15분간에 걸쳐 N-브로모숙신이미드(0.3g)을 나누어 부가한후, 이 반응물을 15분동안 더 교반시킨다. 그 용매를 감압하에 제거하고 조 생성물을 실리카상에서 크로마토그래피 시킨다. 톨루엔으로 용출된 분획분을 디에틸 에테르 헥산으로 재결정시켜 2-브로모-2-(p-클로로페닐)-4-페닐인단-1,3-디온, m.p. 121-123을 산출한다.
[실시예 Ⅳ]
2-(p-클로로페닐)-2-하이드록시-4-페닐인단-1,3-디온
2-브로모-2-(p-클로로페닐0-4-페닐인단-1,3-디온(0.3g), 실버 니트레이트(0.15g), 에탄올(3㎖)와 물(3㎖)의 혼밥물을 2시간동안 환류하에 가열시킨다. 냉각후, 침전된 고체를 여거한다. 상기 용매를 감입하에 여과물로부터 제거하고 잔사 고체를 실리카에서 크로마토그래피 한다. 에틸아세테이트로 용출된 분획분을 에탄올-물로 재결정시키면 2-(p-클로로페닐)-2-하이드록시-4-페닐인단-1,3-디온(m.p. 161-163)이 산출된다.

Claims (1)

  1. 하기 일반식(Ⅱ)와 하기 일반식(Ⅲ)의 화합물중 하나 또는 상기 두 화합물로 구성된 혼합물을 재배열 시킴으로써 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하고, 이렇게 제조된 화합물을 할로겐화 시킴으로써 R2가 할로겐인 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하고, 이렇게 제조된 화합물을 가수분해 시킴으로써 R2가 히드록시인 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하고, 이렇게 제조된 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물을 약학적 허용 염류로 전환시킴을 특징으로 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00004
    상기 식에서, Ar1과 Ar2는 둘 모두 1-6 탄소원자를 갖는 알킬, 알콕시 또는 아미노-알킬, 4-8 탄소원자를 갖는 사이클로-알킬 또는 사이클로알킬-알킬, 페닐, 할로겐, 니트로, 아미노, 히드록시 또는 트리플루오로 메틸중에서 선택된 치환제 하나 이상으로 치환되거나, 비치환된 방향족기이며, R1은 수소, 할로겐화 또는 1-6 탄소원자를 갖는 알킬 또는 알콕시이며 R2는 수소, 할로겐 또는 히드록시이다.
KR1019840006356A 1983-10-14 1984-10-13 디아릴인단-1,3-디온의 제조방법 KR920003101B1 (ko)

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