[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

KR920008822B1 - 위치 2에 α-히드록실쇄가 치환된 4-히드록시-3-퀴놀린 카르복실산으로 부터 유도된 에스테르의 제조방법 - Google Patents

위치 2에 α-히드록실쇄가 치환된 4-히드록시-3-퀴놀린 카르복실산으로 부터 유도된 에스테르의 제조방법 Download PDF

Info

Publication number
KR920008822B1
KR920008822B1 KR1019850008025A KR850008025A KR920008822B1 KR 920008822 B1 KR920008822 B1 KR 920008822B1 KR 1019850008025 A KR1019850008025 A KR 1019850008025A KR 850008025 A KR850008025 A KR 850008025A KR 920008822 B1 KR920008822 B1 KR 920008822B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
group
formula
trifluoromethyl
hydrogen atom
compound
Prior art date
Application number
KR1019850008025A
Other languages
English (en)
Other versions
KR860003250A (ko
Inventor
프랑쏘와 쎄르몽쓰
마르뜨르 오디르 르
프랑쏘와 드르발르
Original Assignee
로우셀 우크라프
허버트 후리텔
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 로우셀 우크라프, 허버트 후리텔 filed Critical 로우셀 우크라프
Publication of KR860003250A publication Critical patent/KR860003250A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR920008822B1 publication Critical patent/KR920008822B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
    • C07D265/12—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D265/14—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D265/20—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D265/22—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Crystals, And After-Treatments Of Crystals (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Abstract

내용 없음.

Description

[발명의 명칭]
위치 2에 α-히드록실쇄가 치환된 4-히드록시-3-퀴놀린 카르복실산으로 부터 유도된 에스테르의 제조방법
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 라세믹 또는 광학활성 형태의 다음 구조식(I)을 갖는 화합물 및 이들의 산 부가염의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기 식에서, 위치 5,6,7또는 8의 X는 수소원자, 할로겐원자, C1내지 C5를 갖는 직쇄 또는 측쇄알킬기, C1내지 C4를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알콕시기, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로메틸티오기 또는 트리플루오로메톡시기를 나타내고, R1은 수소원자 또는 C1내지 C4를 갖는 알킬기를 나타내고, R2는 C1내지 C4를 갖는 알킬기를 나타내고, R2는 C1내지 C4를 갖는 알킬기로 치환될 수 있는 티아졸릴, 4,5-디히드로티아졸릴, 피리디닐, 옥사졸릴, 이소옥사졸이미다졸릴, 피리미딜 및 테트라졸릴기를 나타내거나 또는 R2는 히드록시기,C1내지 C4를 갖는 알킬기, C1내지 C4를 갖는 알콕시기, 트리플루오로메틸기, 니트로기 및 할로겐원자로 구성되는 기로부터 선택된 적어도 하나의 기로 치환될 수 있는 페닐기이고 ; R3는 수소원자, C1내지 C4를 갖는 알킬기 또는 아릴기를 나타내고, R4는 수소원자, C1내지 C4를 갖는 알킬기 또는 아릴기를 나타내고, R5는 아미노기, 알킬기가 C1내지 C6를 갖는 알킬아미노 또는 디알킬아미노로 치환될 수 있는 C1내지 C14를 함유하는 직쇄 또는 측쇄알킬기, C6내지 C14를 갖는 아릴기로 치환될 수 있는 C2내지 C6를 함유하는 알케닐기를 나타내거나 또는 R5는 C6내지 C14를 갖는 아릴기 또는 C3내지 C14를 함유하는 헤테로아릴기를 나타내고; X가 위치 8에서 트리플루오로메틸기를 나타낼 때, R1은 수소원자를 나타내고, R2는 2-티아졸릴기를 나타내고, R3는 수소원자를 나타내고, 그리고 R4는 메틸기를 나타내고 R5는 메틸기가 아니다.
X가 할로겐원자일 때, 바람직하게는 염소원자이다.
X가 알킬기를 나타낼 때, 바람직하게는 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸, 이소프로필 또는 이소부틸기이다.
X가 알콕시기를 나타낼 때, 바람직하게는 메톡시, 에톡시 또는 n-프로폭시기이다.
R1이 알킬기를 나타낼 때, 바람직하게는 메틸 또는 에틸기이다.
R2가 알킬기로 치환된 헤테로시클릭기를 나타낼 때, 바람직하게는 메틸 또는 에틸기로 치환된 헤테로시클릭기이다.
R2가 치환된 페닐기를 나타낼 때, 바람직하게는 히드록시기, 메틸기, 에틸기, 메톡시기, 에톡시기, 트리플루오로메틸기, 니트로기 및 염소원자에 의해 형성된 기로부터 선택된 적어도 하나의 기로 치환된 페닐기이다.
R3가 알킬기를 나타낼 때, 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 또는 이소부틸기이다.
R3가 알킬기를 나타낼 때, 바람직하게는 페닐 또는 나프틸기이다.
R4가 알킬기를 나타낼 때, 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 또는 이소부틸기이다.
R4가 아릴기를 나타낼 때, 바람직하게는 페닐 또는 나프틸기이다.
R5가 알킬기를 나타낼 때, 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 또는 테트라부틸기이다.
R5가 알케닐기를 나타낼 때, 바람직하게는 비닐, 프로페닐, 부테닐, 또는 부타 1,3-디에닐기이다.
R5가 아릴기 또는 아릴기로 치환된 알케닐기를 나타낼 때, 아릴기로는 바람직하게는 페닐 또는 나프틸기이다.
R5가 헤테로아릴기를 나타낼 때, 바람직하게는 피리딜기이다.
산 부가염 중에서, 산으로는 알킬 또는 아릴술폰산과 같은 술폰산, 예를 들면 메탄술폰산 또는 파라톨루엔술폰산과 더불어 형성된 염 뿐만아니라 염산, 브롬산, 황산 또는 인산과 같은 무기산과 더불어 형성된 염을 인용할 수 있다.
특히, 본 발명의 목적은 X가 위치 8에 있는 식 I로 표시되는 화합물 뿐만아니라 이들의 산 부가염 및 X가 트리플루오로메틸기인 화합물 뿐만아니라 이들의 산 부가염의 제조방법을 제공하는 것이다.
더 상세하게는 본 발명의 목적은 R1이 수소원자인 식 I로 표시되는 화합물 뿐마아니라 이들의 산 부가염 및 특히, R2가 티아졸릴기인 화합물 뿐만아니라 이들의 산 부가염의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 방법에 의해 얻어진 화합물 중에서, 특히, R3가 수소원자인 화합물 및 이들의 산 부가염, 및 특히, 이중에서, R4가 에틸기이고, R5가 아미노기 치환될 수 있는 C1내지 C4를 함유하는 알킬기를 나타내는 화합물 및 이들의 산 부가염을 임용할 수 있다.
특히 실시예에 인용한 화합물을 고려할 수 있고, 더 상세하게는:-라세믹 또는 광학활성 형태의 2-[1-(1-옥소프로폭시)프로필]-4-히드록시-N-(2-티아졸릴)-8-(트리플루오로메틸)-3-퀴놀린 카르복사미드 및 이들의 산 부가염, -라세믹 또는 광학활성 형태의 2-[1-(1-옥소프로폭시)프로필]-4-히드록시-N-(2-티아졸릴)-8-(트리플루오로메틸)-3-퀴놀린 카르복사미드 및 이들의 산 부가염 및 -라세믹 또는 광학활성 형태의 2-[1-(1-옥소-2-아미노에톡시)프로필]-4-히드록시-N-(2-티아졸릴)-8-(트리플루오로메틸)-3-퀴놀린 및 이들의 산 부가염.
본 발명의 구조식(I)을 갖는 생성물의 제조방법은 구조식(I)의 생성물을 얻기 위해 다음 구조식(II)의 생성물과 식
Figure kpo00002
로 표시되는 산을 반응시키고, 바람직하다면 그의 염을 얻기위해 산과 반응시킴을 특징으로 한다 :
Figure kpo00003
상기 식에서, X, R1,R2, R3및 R4는 상기 정의한 바와 같다.
상기 방법으로 수행하는 바람직한 조건으로는 : -조작은 유기용매중에서 다시클로헥식카르보디이미드 및 디메틸아미노피리딘의 존재하에 수행되고 : -R5가 아미노기로 치환된 알킬기를 나타내는 화합물을 제조하는 것이 바람직한 경우에, 산은 아미노기를 차단하는데 사용되고, 에스테르화 반응후에 기의 제거는 산의 작용에 의해 수행된다.
-구조식(I)을 갖는 광학활성 생성물을 제조하는 것이 바람직할 때, 통상의 방법, 즉 결정화 또는 크로마토그래피에 의해 분리된 에스테르의 혼합물을 만드는 광학활성 산의 중간체로 첫 번째 분리된 알코올을 출발 물질로서 사용한다.
구조식(II)를 갖는 생성물은 공고번호 141713으로 공고된 유럽 특허 출원 번호 84-402074.3에 제시되었다.
또한, 본 발명의 목적은 구조식(I)을 갖는 생성물, 바람직하다면 산과 반응시켜 얻어진 그의 염을 얻기위해 구조식 : R5-COOH를 갖는 산과 다음 구조식(III)을 갖는 화합물을 반응시켜 R1이 수소원자인 구조식(I)을 갖는 생성물의 제조방법을 제공하는 것이다.
Figure kpo00004
본 발명의 방법에서 구조식(III)을 갖는 화합물들은 벨기에 특허 번호 896941에 청구된 구조식XII를 갖는 생성물에 해당한다. 구조식(III)의 전구물질들은 상기 특허에 제시된 방법에 의해 제조할 수 있다.
이들 전구물질들은 또한 유럽 특허 출원 번호 141713에 제시된 다음 방법에 의해 제조할 수 있다.
Figure kpo00005
구조식(A),(B),(C),(D) 및 III을 갖는 생성물에서, X, R2, R3및 R4는 상기에 정의한 바와 같고, X'은 할로겐원자이고, R은 C1내지 C8을 갖는 알킬기를 나타낸다.
본 발명의 방법을 수행하기 위한 바람직한 조건으로, 구조식(III)의 생성물과 R5COOH과의 반응은 100 내지 150℃의 온도에서, 그 이상의 온도가 필요하며, 산의 환류온도에서 수행된다.
본 발명의 방법에 의해 얻어진 화합물 및 이들의 산 부가염들은 흥미있는 제약적 성질을 갖고 있다. 이들 화합물들은 만성적인 염증과 같은 대표적인 경우에 매우 활성이 있는 진통 및 항 염증 성질을 갖는다.
유럽 특허 출원 번호 141713에 제시된 구조식(II)을 갖는 알코올과 비교하여, 본 발명의 에스테르, 특히 실시예 2,6 및 7의 3가지 생성물들은 우수한 항 관절염 활성을 갖고 있다. 또한, 실시예 2 및 6의 생성물들은 하기 실험부분에서 숫자로서 제시한 시험에서 알 수 있는 것처럼 위속에서 특히 우수한 내성을 갖는다.
이러한 성질들은 라세믹 또는 광학활성 형태의 구조식(I)을 갖는 생성물, 및 제약에 수용할 수 있는 산을 부가한 염들을 약물로서 치료의 용도를 판단한다.
본 발명에 따른 약물중에서 특히 다음 화합물을 인용할 수 있다 : -라세믹 또는 광학활성 형태의 -2-[1-(1-옥소프로폭시)프로필]-4-히드록시-N-(2-티아졸릴)-8-(트리플루오로메틸)-3-퀴놀린 카르복사미드 및 이들의 제약에 수용할 수 있는 산부가염, -라세믹 또는 광학활성 형태의 2-[1-(1-옥소부톡시)프로필]-4-히드록시-N-(2-티아졸릴)-8-(트리플루오로메틸)-3-퀴놀린 카르복사미드 및 이들의 제약에 수용할 수 있는 산부가염, -라세믹 또는 광학활성 형태의 -2-[1-(1-옥소-2-아미노에톡시)프로필]-4-히드록시-N-(2-티아졸릴)-8-(트리플루오로메틸)-3-퀴놀린 카르복사미드 및 이들의 제약에 수용할 수 있는 산부가염.
본 발명에 따른 약물은 골관절증, 여러 가지 교원질 질병(건염등의), 류머티스성의 병(변형관절염, 척추관절염성 강직)과 같은 변성 염증병 뿐만아니라 전염된 홍반성낭창, 사구체 신염, 다발성경화증과 같은 질병의 치료를 위해 추천될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 약물은 근육통, 관절염, 신경통, 치통, 편두통, 대상포진(shingles)의 치료에 사용할 수 있고, 이와 동등하게 전염 및 열병 상태에 상보적으로 처리할 수 있다.
구조식(I)의 화합물 및 이들의 제약에 수용할 수 있는 산부가염들은 활성 성분으로서 함유되는 제약 조성물을 제조하는데 사용될 수 있다.
이러한 제약 조성물들은 경구, 직장 또는 비경구 경로로 또는 피부 및 점막위의 국소적인 사용에 의해 국부적인 경로로 투여할 수 있다.
이러한 조성물들은 고체 또는 액체일 수 있고, 인체 의약을 위해 통상 사용되는 제약형태, 예를들면, 당-피복되거나 또는 피복되지 않은 정제, 캡슐, 과립, 좌제, 주사제, 연고, 크림, 겔화제 및 에어러졸 제제 등으로 제제할 수 있고; 이들은 통상의 방법에 따라 제조된다. 이러한 활성 성분은 활석, 아라비아고무, 락토오스, 전분, 스테아린산 마그네슘, 코코아 버터, 수용성 또는 비수용성 운반체, 동, 식물성 지방물질, 파라핀 유도체, 글리콜, 여러 가지 수화, 분산 또는 유화제 및 방부제 등과 같은 제약조성물에 통상 사용되는 부형제들과 함께 혼합될 수 있다.
투여량은 특히 투여경로, 처리되는 질병 및 투여의 목적등에 따라 변한다.
다음 실시예들은 본 발명의 범위를 제한함이 없이 본 발명을 상세히 설명한다.
[실시예 1]
2-(1-아세틸옥시프로필)-4-히드록시-N-(2-티아졸릴)-8-트리플루오로메틸-3-퀴놀린 카르복사미드.
초산 20㎤에 1,3-디히드로-3-에틸-1-[(2-티아졸릴)아미노]-5(트리플루오로메틸)푸로[3,4-b]퀴놀린-9-올(벨기에 특허번호 896941에서 제조되거나 또는 유럽 특허 출원번호 141713에 제시된 생성물)1g을 함유하는 현탁액을 1시간 30분간 환류한다.
얻어진 용액을 냉각하고, 물 20㎤속에 따른다. 분리한후 물로 씻고 건조시킨 다음 초산에틸에서 환류시켜 정제된 생성물 926㎎을 얻는다. 그 다음 냉각시키고, 분리하여 245℃에서 녹는 원하는 생성물 712㎎을 얻는다.
[실시예 2]
4-히드록시-2-[1-(1-옥소프로폭시)프로필]-N-(2-티아졸릴)-8-(트리플루오로메틸)-3-퀴놀린 카르복사미드.
프로피온산 60㎤에 1,3-디히드로-3-에틸-1-[(2-티아졸릴)아미노]-5(트리플루오로메틸)푸로[3,4-b]퀴놀린-9-올 3g을 가한 현탁액을 100-110℃의 온도에서 2시간 50분간 배쓰속에서 방치한다.
얻어진 용액을 냉각하고, 물 600㎤속에 따른 다음, 분리하여 물로 씻어준후 초산에틸 40㎤로 재결정하여 정제된 생성물 2.5g을 얻는다. 결정을 냉각하고 분리한 다음 216℃에서 녹는 원하는 생성물 1.7g을 얻는다.
[실시예 3]
2-(1-아세틸옥시-2-메틸프로필)-4-히드록시-N-(2-티아졸릴)-8-트리플루오로메틸-3-퀴놀린 카르복사미드.
단계 A : 3-(1-메틸에틸)-1,3-디히드로-1-[(2-티아졸릴)아미노]-5-(트리플루오로메틸)푸로[3,4-b]퀴놀린-9-올.
1) 2-[(2-클로로-1-옥소-3-메틸부틸)아미노]-옥소-N-(2-티아졸릴)-3-(트리플루오로메틸)벤젠 프로판아미드, 반응은 N-(2-티아졸릴)아세트아미드 10.6g, 테트라히드로푸란 325㎤ 및 핵산중에서 1.4M로 적정한 n-부틸리튬 106㎤ 및 테트라히드로푸란 80㎤에 용액 상태의 2-(1-클로로-2-메틸프로필)-8-(트리플루오로메틸)-4H-3,1 -벤즈옥사진-4-온(하기에서 제조된)11.4g을 사용하는 벨기에 특허번호 896941의 실시예 6의 단계 A에 제시한 것과 같은 방법으로 수행한다.
186℃에서 녹는 원하는 생성물 13.8g을 얻는다.
2)3-(1-메틸에틸)-1,3-디히드로-1-[(2-티아졸릴)아미노]-5(트리플루오로메틸)푸로[3,4-b]퀴놀린-9-올.
테트라히드로푸란 200㎤에 상기 단계에서 얻어진 생성물 11.65g 및 4-디메틸아미노피리딘 3.8g을 가하고 16시간동안 환류한다. 감압하에 테트라히드로푸란을 제거하고 잔류물에 물 200㎤을 가하고, 1N염산으로 PH를 1-2로 조절한다. 분리한 후 물로 씻고 감압하에 100℃로 건조시켜 246-248℃에서 녹는 원하는 생성물 10.2g을 얻는다.
2-(1-클로로-2-메틸프로필)-8-(트리플루오로메틸)-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온의 제조.
참고문헌[J. Org. Chem. 40, 3420(1975)]의 방법에 따라 제조된 2-클로로-3-메틸부타노일 클로라이드 18.6g 및 톨루엔 20㎤에 2-아미노-3-트리플루오로메틸 벤조산 10.25g을 가하여 함께 혼합하고, 2-(1-클로로부틸)-8-트리플루오로메틸)-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온의 제조를 위해 벨기에 특허번호 896941의 실시예 10의 끝부분에 제시한 방법으로 수행한다.
78-80℃에서 녹는 원하는 생성물 11.9g을 얻는다.
단계 B : 2-(1-아세틸옥시-2-메틸프로필)-4-히드록시-N-(2-티아졸릴)-8-트리플루오로메틸-3-퀴놀린 카르복사미드.
초산 200㎤에 단계 A에서 얻어진 생성물 10g을 가하고 57시간동안 환류한다. 그 다음 용액을 주변온도로 냉각시키고, 물 200㎤에 따른 다음 분리한다. 얻어진 오랜지색 생성물을 물로 씻고 초산에틸 250㎤ 및 테트라히드로푸란 500㎤의 혼합물속에 용해하고 건조시킨다. 여기에 활성탄 1g을 가하고 여과한 후 감압하에 농축건조시킨 다음 초산에틸 240㎤에서 결정화시켜 생성물 8.3g을 얻는다. 얻어진 결정을 뜨거운 상태로 여과하고, 냉각하고 분리한 다음 감압하 40℃에서 16시간동안 건조시켜 242℃에서 녹는 원하는 생성물 11.9g을 얻는다.
[실시예 4]
4-히드록시-2-[2-메틸-1-(1-옥소프로폭시)프로필]-N-(2-티아졸릴)-8-트리플루오로메틸-3-퀴놀린 카르복사미드.
실시예 3의 단계 A에서 얻어진 생성물 10g 또는 유럽 특허 출원번호 141713에 제시된 방법을 사용하여 얻어진 생성물 10g을 프로피온산 200㎤에 현탁시킨 용액을 10시간 환류시키고, 그다음 주변온도로 냉각시킨다음 물 200㎤속에 따르고, 분리하고 물로 씻은후 얻어진 잔류물을 초산에틸 300㎤ 및 테트라히드로푸란 500㎤의 혼합물에 용해시킨다. 수분을 제거한후, 여과하고 감압하에 농축건조시키고, 초산에틸 90㎤으로 결정화하여 생성물 8.1g을 얻는다. 결정을 뜨거운 상태로 여과하고 분리한 다음 감압하에 주변온도에서 16시간동안 건조시켜 222℃에서 녹는 원하는 생성물 5.5g을 얻는다.
[실시예 5]
4-히드록시-2-[1-(1-옥소프로폭시)프로필]-N-(2-티아졸릴)-8-트리플루오로메틸-3-퀴놀린 카르복사미드.
메틸렌클로라이드 20㎤속에 프로피온산 0.4㎤ 및 벨기에 특허번호 896941의 실시예 10의 단계C와 같은 방법으로 제조된 4-히드록시-2-(1-히드록시프로필)-N-(2-티아졸릴)-8-트리플루오로메틸-3-퀴놀린 카르복사미드 2g을 함유하는 현탁액에 디시클로헥실 카르보디이미드 1.24g을 가한다. 5분간 교반한 후 디메틸아미노피리딘 0.30g을 가하고, 주변 온도에서 교반하면서 1시간동안 유지한다.
형성된 다시클로헥실우레아를 여과 제거하고 유기층을 1N-염산으로 씻은 다음 탄산수소나트륨 수용액 및 물의 순으로 다시 씻고 건조시켜 감압하에서 농축 건조시킨다.
잔류물을 에테르 15㎤로 용해시키고, 분리한 다음 감압하에 건조시켜, 실시예2의 얻어진 생성물과 동일한 원하는 생성물 2.2g을 얻는다. 융점=216℃.
[실시예 6]
1-[4-히드록시-3-[(2-티아졸릴아미노)카르보닐]-8-(트리플루오로메틸)-2-퀴놀리닐]프로필아미노 아세테이트 디클로로히드레이트.
단계 A : 1-[4-히디록시-3-[(2-티아졸릴아미노)카르보닐]-8(트리플루오로메틸-2-퀴놀리닐]프로필의 [(1,1-디메틸에톡시카르보닐)아미노]아세테이트.
4-히드록시-2-(1-히드록시프로필)-N-(2-티아졸릴)-8-트리플루오로메틸-3-퀴놀린 카르복사미드 12g 및 N-테트라부톡시카르보닐 글리신 5.3g을 사용하여 실시예5의 방법에 따라 수행하여 원하는 생성물 15.8g을 얻는다. 융점=196℃.
단계 B : 1-[4-히드록시-3-[(2-티아졸릴아미노)카르보닐]-8-(트리플루오로메틸)-2-퀴놀리닐]프로필아미노 아세테이트 디클로로히드레이트.
단계 A에서 제조한 생성물 14g, 메틸렌 클로라이드 70㎤ 및 5.75N 염산 알코올 용액을 주변 온도에서 18시간동안 교반한다. 침전물을 분리하고 메틸렌클로라이드 및 에테르의 순으로 씻고 감압하에 건조시켜 조생성물 13g을 얻고 메탄올 125㎤에 용해시키고, 초산에틸 170㎤을 가하여 재결정한다.
분리한 후, 초산에틸로 씻고, 감압하에 건조시켜 원하는 생성물 8.4g을 얻는다. 융점=215℃.
[실시예 7]
1-[4-히드록시-3-[(2-티아졸릴아미노)카르보닐]-8-(트리플루오로메틸)-2-퀴놀리닐]프로필 부타노에이트.
부티르산2㎤ 및 4-히드록시-2-(1-히드록시프로필)-N-(2-티아졸릴)-8-트리플루오로메틸-3-퀴놀린 카르복사미드 8g을 사용하여 실시예 5와 같은 방법으로 실시한다. 원하는 생성물 7.8g을 얻는다. 융점=203℃.
[실시예 8]
1-[4-히드록시-3-[(2-티아졸릴아미노)카르보닐]-8-(트리플루오로메틸)-2-퀴놀리닐]프로필-2,2-디메틸프로파노에이트.
피발산 1.4g 및 4-히드록시-2-(1-히드록시프로필)-N-(2-티아졸릴)-8-트리플루오로메틸-3-퀴놀린 카르복사미드 5g을 사용하여 실시예 5와 같은 방법으로 실시한다. 원하는 생성물 5.15g을 얻는다. 융점=244℃.
[실시예 9]
1-[4-히드록시-3-[(2-티아졸릴아미노)카르보닐-8-(트리플루오로메틸)-2-퀴놀리닐]프로필 도데카노에이트.
라우르산 2.8g 및 4-히드록시-2-(1-히드록시프로필)-N-(2-티아졸릴)-8-트리플루오로메틸-3-퀴놀린 카르복사미드 5g을 사용하여 실시예 5와 같은 방법으로 실시한다. 원하는 생성물 69g을 얻는다. 융점=158℃.
[실시예 10]
1-[4-히드록시-3-[(2-티아졸릴아미노)카르보닐]-8-(트리플루오로메틸)-2-퀴놀리닐]프로필-3-피리딘 카르복실레이트.
니코틴산 1.68g 및 4-히드록시-2-(1-히드록시프로필)-N-(2-티아졸릴)-8-트리플루오로메틸-3-퀴놀린 카르복사미드 5g을 사용하여 실시예 5와 같은 방법으로 실시한다. 원하는 생성물 4.75g을 얻는다. 융점=200℃.
[실시예 11]
2-[1-(벤조일옥시)프로필]-4-히드록시-N-(2-티아졸릴)-8-(트리플루오로메틸)-3-퀴놀리닐 카르복사미드.
벤조산 1.7g 및 4-히드록시-2-(1-히드록시프로필)-N-(2-티아졸릴)-8-트리플루오로메틸-3-퀴놀린 카르복사미드 5g을 사용하여 실시예 5와 같은 방법으로 실시한다. 원하는 생성물 4.65g을 얻는다. 융점=230℃.
[실시예 12]
1-[4-히드록시-3-[(2-티아졸릴아미노)카르보닐]-8-트리플루오로메틸-2-퀴놀리닐]프로필-3-페닐-2-프로페노에이트.
신남산 2.05g 및 4-히드록시-2-(1-히드록시프로필)-N-(2-티아졸릴)-8-트리플루오로메틸-3-퀴놀린 카르복사미드 5g을 사용하여 실시예 5와 같은 방법으로 실시한다. 원하는 생성물 4.65g을 얻는다. 융점=230℃.
[실시예 13]
1-[4-히드록시-3-[(2-피리디닐아미노)카르보닐]-8-(트리플루오로메틸)-2-퀴놀리닐]프로필 프로파노에이트.
프로피온산 120㎤에 1,3-디히드로-3-에틸-2-[(2-피리디닐)아미노]-5-트리플루오로메틸 푸로[3,4-b]퀴놀린-9-올 6g을 가하고 6시간동안 환류한다. 냉각시킨 후 물150㎤속에 따르고 침전물을 분리하여 물로 씻고, 초산에틸 300㎤ 및 테트라히드로푸란 50㎤에 용해시킨다. 유기층을 씻고, 활성탄 위에서 여과하고 감압하에 농축 건조시킨다. 잔류물을 초산에틸로 재결정하고, 분리 및 건조시켜 원하는 생성물 3.08g을 얻는다. 융점=204℃.
1,3-디히드로-3-2-[(피리디닐)아미노]-5-트리플루오로메틸 푸로[3,4-b]퀴놀린-9-올의 제조.
단계 A : 2-[(클로로-1-옥소부틸)아미노]β-옥소-N-(2-피리디닐)-3-트리플루오로메틸벤젠 프로판아미드.
1.4M n-부틸리튬의 헥산 용액 314.3㎤을 테트라히드로푸란 886㎤에 2-아세틸아미노 피리딘 30g을 녹인 용액에 가한다. -70℃로 냉각한 후, 벨기에 특허번호 896941의 실시예 10에 제시된 방법에 따라 제조된 2-(1-클로로프로필)-8-트리플루오로메틸-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온 32g을 테트라히드로푸란 230㎤에 녹인 용액을 가한다. 이 용액을 2N 염산 500㎤ 및 물 600㎤속에 따르고 : 수용액층을 초산에틸로 추출하고, 유기층과 합친다음 수분을 제거하고 감압하에 농축 건조시킨다. 에틸에테르로 잔류물을 추출한 후, 분리 및 건조시켜 원하는 생성물 9.1g을 얻는다. 융점137℃.
단계 B : 1,3-디히드로-3-에틸-2-[(2-피리디닐)아미노]-5-트리플루오로메틸 푸로[3,4-b]퀴놀린-9-올.
단계 A에서 제조한 생성물 27.8g 및 디옥산 500㎤에 디메틸아미노 피리딘 9.46g을 가한 용액을 1시간 30분간 환류시켜 가열한다. 냉각후 감압하에 용매를 증류 제거하고 에틸에테르 300㎤로 잔류물을 추출한 다음 분리하고, 얻어진 고체는 메틸렌클로라이드 및 물(1-1)혼합용매에 녹인다. 수용액층은 메틸렌 클로라이드로 추출하고, 유기층을 합한 다음 수분을 제거하고 감압하에 농축건조시킨다. 잔류물을 에틸에테르로 추출한 후 분리하고, 결정을 이룬 생성물을 건조시켜 원하는 생성물 14.4g을 얻는다. 융점=172℃.
[실시예 14]
1-[4-히드록시-3-[(2-피리디닐)카르보닐]-8-트리플루오로메틸-2-퀴놀리닐]프로필 아세테이트.
아세트산 120㎤ 및 1,3-디히드로-3-(1-메틸에틸)-1-[(2-피리디닐)이미노)]-5-트리플루오로메틸 푸로-[3,4-b]-퀴놀린-9-올을 사용하여 실시예 13과 같은 방법으로 실시한다. 원하는 생성물 3.5g을 얻는다. 융점=230℃.
1,3-디히드로-3-(1-메틸에틸)-1-[(2-피리딜)이미노]-5-트리플루오로메틸 푸로-[3,4-b]-퀴놀린-9-올의 제조.
단계 A : 2-[(2-클로로-3-메틸-1-옥소부틸)아미노]
Figure kpo00006
-옥소-N-(2-피리디닐)-3-트리플루오로메틸 벤젠 프로판아미드.
출발물질로서 2-아세틸아미노피리딘 10.16g, n-부틸리튬(1.4M)의 헥산 용액 106㎤ 및 실시예 3에서 제조한 2-(1-클로로-2-메틸프로필)-8-트리플루오로메틸-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온 11.4g을 사용하여 실시예 13에 제시된 제법의 단계 A와 같은 방법으로 실시한다.
원하는 생성물 11.8g을 얻는다. 융점=136-138℃.
단계 B : 1,3-디히드로-3-(1-메틸에틸)-1-[(2-피리디닐)이미노]-5-트리플루오로메틸 푸로-[3,4-b]-퀴놀린-9-올.
단계 A에서 제조한 생성물 10.5g 및 테트라히드로푸란 100㎤에 4-디메틸아미노 피리딘 2.9g을 녹인용액을 7시간 30분간 환류하여 가열하고 : 냉각 후, 용매를 감압하에 증류 제거한다. 잔류물을 물 100㎤ 및 아세톤 10㎤으로 추출하고; 분리한 후, 물로 씻고, 감압하에 70℃로 건조하여 원하는 생성물 7.8g을 얻는다. 융점=178-180℃.
[실시예 15]
1-[4-히드록시-3-[(2-피리디닐)아미노 카르보닐]-8-트리플루오로메틸-2-퀴놀리닐]-2-메틸 프로필 프로파노에이트.
프로피온산 120㎤ 및 실시예 14에 따라 제조된 1,3-디히드로-3- (1-메틸에틸)-1-[(2-피리딜)이미노]-5-트리플루오로메틸 푸로-[3,4-b]-퀴놀린-9-올 5.9g을 사용하여 실시예 13과 같은 방법으로 실시한다. 원하는 생성물 2.7g을 얻는다. 융점=192℃.
[실시예 16]
4-히드록시-2-[1-(1-옥소프로폭시)프로필]-N-(2-티아졸릴)-8-트리플루오로메틸-3-퀴놀리닐 카르복사미드, 이성체 A.
4-히드록시-2-(1-히드록시프로필)-N-(2-티아졸릴)-8-트리플루오로메틸-3-퀴놀린 카르복사미드의 이성체 A를 사용하여 실시예 6과 같은 방법으로 실시하여 원하는 생성물을 얻는다. 융점=187℃.
[α]D=-9.5°±1.5°(C=0.7%, 아세톤).
4-히드록시-2-(1-히드록시프로필)-N-(2-티아졸릴)-8-트리플루오로메틸-3-퀴놀린 카르복사미드, 이성체의 제조.
단계 A : 1-[4-히드록시-3-[(2-티아졸릴아미노)카르보닐]-8-트리플루오로메틸-2-퀴놀리닐]프로필
Figure kpo00007
-메톡시 벤젠 아세테이트, 이성체 A 및 B.
메틸렌 클로라이드 280㎤에 R(-) 메톡시 페닐 아세트산 12g 및 4-히드록시-2-(1-히드록시프로필)-N-(2-티아졸릴)-8-트리플루오로메틸-3-퀴놀린 카르복사미드(벨기에 특허번호 896941의 실시예 10에 따라 제조된) 28.7g을 가한 현탁액에 디시클로헥실카르보디이미드 13.36g을 가한다. 교반한 후, 디메틸아미노 피리딘 4.3g을 가하고 2시간 30분간 교반한다. 형성된 디시클로헥실우레아를 여과 제거하고 유기층을 1N 염산, 탄산수소나트륨 수용액 및 물의 순으로 씻고, 수분을 제거한 다음 감압하에 농축 건조시켜 메틸렌클로라이드 150㎤에 녹는 조생성물 44.1g을 얻고 : 녹지 않는 물질은 여과하여 제거하고, 실리카겔크로마토그래피(용리제 : 초산에틸-헥산 1-1)로 이성체를 분리하여 이성체 A15.18g을 얻는다. 융점=172℃.
[α]D=-26°±3°(C=0.3%, 메틸렌 클로라이드)
및 이성체 14.24g. 융점=194℃.
[α]D=-31°±1°(C=1%, 메틸렌 클로라이드).
단계 B : 4-히드록시-2-(1-히드록시프로필)-N-(2-티아졸릴)-8-트리플루오로메틸-3-퀴놀린 카르복사미드, 이성체 A.
단계 A에서 제조한 이성체 A 13.68g을 부틸아민 70㎤에 혼합하고 주변온도에서 24시간 동안 방치한다. 초산에틸 500㎤ 2N 염산 800㎤ 및 물의 순으로 씻고, 수분을 제거한 다음 건조 농축시켜 초산에틸로부터 결정화된 조생성물 14.7g을 얻는다 원하는 생성물 3.61g을 얻는다. 융점=180℃.
[α]D=-47°±2°(C=0.5%, 클로로포름).
[실시예 17]
4-히드록시-2-[1-(1-옥소프로폭시)프로필]-N-(2-티아졸릴)-8-트리플루오로메틸-3-퀴놀린 카르복사미드, 이성체 B.
4-히드록시-2-[1-히드록시-2-(1-히드록시프로필)]-N-(2-티아졸릴)-8-트리플루오로메틸-3-퀴놀린 카르복사미드의 이성체 B를 사용하여 실시예 6과 같은 방법으로 실시하여 원하는 생성물을 얻는다. 융점=187℃.
[α]D=+8.5°±1.5°(C=0.5%, 아세톤)
4-히드록시-2-(1-히드록시프로필)-N-(2-티아졸릴)-8-트리플루오로메틸-3-퀴놀린 카르복사미드, 이성체 B의 제조.
실시예 16의 단계 A에 제시된 방법에 따라 제조된 1-[4-히드록시 -3-[(2-티아졸릴아미노)카르보닐]-8-트리플루오로메틸-2-퀴놀리닐]프로필 α-메톡시 벤젠 아세테이트의 이성체 B 12.14g을 사용하여 실시예 16의 단계 B에 제시된 방법에 따라 실시하여 원하는 생성물 3.18g을 얻는다. 융점=180℃.
[α]D=+54°±2.5°(C=0.5%, 클로로포름), -51.5°±2.5°(C=0.7%, 아세톤)
제약 조성물의 실시예
[실시예 18]
정제는 다음 방법에 따라 제조된다 :
실시예 2의 생성물 50㎎
정제를 제조하기 위한 부형제 350㎎
(부형제의 예 : 락토오스, 활석, 전분, 스테아린산 마그네슘).
[실시예 19]
정제는 다음 방법에 따라 제조된다 :
실시예 7의 생성물 50㎎
정제를 제조하기 위한 부형제 350㎎
(부형제의 예 : 락토오스, 활석, 전분, 스테아린산 마그네슘).
생성물의 제약학적 연구
항-염증활성 : 보조액의 만성관절염(예방치료).
쥐의 뒷발에 ＂프로인트＂(Freund＂) 타입의 보조액을 주입하여 1차 염증 병변을 일으키게 하고, 그다음 13 내지 15일의 잠재 기간이 지난후에 특별히 주입하지 않은 다른쪽 뒷발에 2차 관절염을 일으키게 하였다. 실험은 생후 42 내지 50일 지난 숫놈 쥐의 발바닥에 ＂프로인트＂ 타입의 보조액(멸균한 우락균(mycobacterium butyricum)의 ㎖당 6㎎의 바셀린유의 현탁액)0.1㎖을 주입하여 수행하였다.
경구경로로 시험생성물을 주입한 동물은 0일(보조액의 투여일)로부터 이들이 죽기 전일까지 17일이 경과되었다. 관절염 조절동물 및 정상 조절동물들은 단지 운반체만 투여하였다. 시험물질의 활성의 평가기준은 정상 조절군에 해당하는 발의 평균 부피와 비교하여 주입한 쥐의 뒷발의 부피(1차 및 2차 염증) 및 주입하지 않은 뒷발의 부피(2차 염증)의 증가로 나타내었다.
즉, 다시 말하면 DA50은 조절동물의 뒷발과 비교하여 처리된 동물의 뒷발의 부피 증가를 50%까지 감소시키는 투여량으로 결정된다.
다음 결과가 얻어졌다 :
Figure kpo00008
[위궤양 형성 효과]
방법 : 시험을 체중 120 내지 150g의 암놈 쥐를 무작위 군으로 나누어 처리와 동시에 24시간동안 물만 공급하여 수행하였다.
생성물을 경구 투여하였고, 7시간 후에 동물을 살해하고 위를 완만하게 절개하고 염화나트륨 등장 용액으로 씻어주고 동일한 용액으로 젖은 면 패드로 닦아주면서 전개시켰다.
수 및 크기로 궤양 병변의 정도는 처리과정을 모르는 두사람의 관찰자에 의해 0 내지 3의 값으로 평가하였다 : ＂1＂은 명백한 궤양 또는 여러 가지 반점 형태의 궤양의 존재를 나타낸다.
궤양을 갖는 쥐의 퍼센트(빠른 조절로 인해 가끔 출혈 또는 정상출혈을 일으키는 지수 0.5 이상의 궤양형성의 정도)를 계산하기 위해, 궤양형성지수는 다음식에 따라 각 군에서 계산하였다 :
Figure kpo00009
궤양형성지수 100 또는 DU100에 해당하는 투여량은 그래프로 결정하였다(최대 궤양형성지수는 300).
DU100은 실시예 2 및 7의 생성물에서 300㎎/㎏ 이상인 것으로 발견되었다.

Claims (16)

  1. 다음 구조식(II)로 표시되는 화합물과 구조식
    Figure kpo00010
    로 표시되는 화합물을 반응시킴을 특징으로 하는 다음 구조식(I)을 갖는 라세믹 또는 광학활성 형태의 화합물 및 이들의 염의 제조방법 :
    Figure kpo00011
    상기 식에서, 위치 5,6,7 또는 8의 X는 수소원자, 할로겐원자, C1내지 C5를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬기, C1내지 C4를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알콕시기, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로메틸티오기 또는 트리플루오로메톡시기를 나타내고, R1은 수소원자 또는 C1내지 C4를 갖는 알킬기를 나타내고; R2는 C1내지 C4를 갖는 알킬기로 치환될 수 있는 티아졸릴, 4,5-디히드로티아졸릴, 피리디닐, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 이미다졸릴, 피리미딜 또는 테트라졸릴기를 나타내거나 또는 R2는 히드록시기, C1내지 C4를 갖는 알킬기, C1내지 C4를 갖는 알콕시기, 트리플루오로메틸기, 니트로기 및 할로겐원자로 구성되는 군으로부터 선택된 하나이상의 기로 치환될 수 있는 페닐기이고; R3는 수소원자, C1내지 C4를 갖는 알킬기 또는 아릴기를 나타내고; R4는 수소원자, C1내지 C4를 갖는 알킬기 또는 아릴기를 나타내고; R5는 아미노기로 치환될 수 있거나 알킬기가 C1내지 C6를 갖는 알킬아미노 또는 디알킬아미노로 치환될 수 있는 C1내지 C14를 함유하는 직쇄 또는 측쇄 알킬기, C6내지 C14를 갖는 아릴기로 치환될 수 있는 C2내지 C6를 함유하는 알케닐기를 나타내거나 또는 R5는 C6내지 C14를 갖는 아릴기 또는 C3내지 C14를 함유하는 헤테로아릴기를 나타내고; 이들은 라세믹 또는 광학활성 형태 및 산 부가염의 형태로 존재할 수 있고, X가 위치 8에서 트리플루오로메틸기를 나타낼 때, R1은 수소원자를 나타내고, R2는 2-티아졸릴기를 나타내고, R3는 수소원자를 나타내고, 그리고 R4는 메틸기를 나타내고 R5는 메틸기가 아니다.
    Figure kpo00012
    상기 식에서, X, R1, R2, R3및 R4는 상기에 정의한 바와 같다.
  2. 제1항에 있어서, 출발물질로서 X가 위치 8에서 트리플루오로메틸기를 나타내는 구조식(II)의 화합물을 사용함을 특징으로 하는 방법.
  3. 제1항 또는 2항에 있어서, 출발물질로서 R이 수소원자인 구조식(II)의 화합물을 사용함을 특징으로 하는 방법.
  4. 제1항에 있어서, 출발물질로서 R2가 티아졸릴기인 구조식(II)의 화합물을 사용함을 특징으로 하는 방법.
  5. 제1항에 있어서, 출발물질로서 R3가 수소원자인 구조식(II)의 화합물을 사용함을 특징으로 하는 방법.
  6. 제1항에 있어서, 출발물질로서 R4가 에틸기이고, R5가 아미노기로 치환될 수 있는 C1내지 C4를 갖는 알킬기인 구조식(II)의 화합물을 사용함을 특징으로 하는 방법.
  7. 제1항에 있어서, 출발물질로서 X가 위치 8에서 트리플루오로메틸기이고, R1및 R3가 수소원자이고, R2가 2-티아졸릴기이고, R4가 에틸기인 구조식(II)의 화합물을 사용함을 특징으로 하는 방법.
  8. 제1항에 있어서, 출발물질로서 X가 위치 8에서 트리플루오로메틸기이고, R1및 R3가 수소원자이고, R2가 2-티아졸릴기이고, R4가 에틸, 프로필, 또는 아미노기가 보호된 아미노메틸기인 구조식(II)의 화합물을 사용함을 특징으로 하는 방법.
  9. 다음 구조식(III)으로 표시되는 화합물과 구조식 R5-COOH로 표시되는 산을 반응시킴을 특징으로 하는 다음 구조식(I)을 갖는 라세믹 또는 광학활성 형태의 화합물 및 이들의 염의 제조방법 :
    Figure kpo00013
    상기 식에서, 위치 5,6,7 또는 8의 X는 수소원자, 할로겐원자, C1내지 C5를 갖는 직쇄 또는 알킬기, C1내지 C4를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알콕시기, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로메틸티오기 또는 트리플루오로메톡시기를 나타내고, R1은 수소원자 또는 C1내지 C4를 갖는 알킬기를 나타내고, R2는 C1내지 C4를 갖는 알킬기로 치환될 수 있는 티아졸릴, 4,5-디히드로티아졸릴, 피리디닐, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 이미다졸릴, 피리미딜 및 테트라졸릴기를 나타내거나 또는 R2는 히드록시기, C1내지 C4를 갖는 알킬기, C1내지 C4를 갖는 알콕시기, 트리플루오로메틸기, 니트로기 및 할로겐원자로 구성되는 기로부터 선택된 하나이상의 기로 치환될 수 있는 페닐기이고; R3는 수소원자, C1내지 C4를 갖는 알킬기 또는 아릴기를 나타내고; R4는 수소원자, C1내지 C4를 갖는 알킬기 또는 아릴기를 나타내고 R5는 아미노기, 알킬기가 C1내지 C6를 갖는 알킬아미노 또는 디알킬아미노로 치환될 수 있는 C1내지 C14를 함유하는 직쇄 또는 측쇄알킬기, C6내지 C14를 갖는 아릴기로 치환될 수 있는 C2내지 C6를 함유하는 알케닐기를 나타내거나 또는 R5는 C6내지 C14를 갖는 아릴기 또는 C3내지 C14를 함유하는 헤테로아릴기를 나타내고; 이들은 라세믹 또는 광학활성 형태 및 산 부가염의 형태로 존재할 수 있고, X가 위치 8에서 트리플루오로메틸기를 나타낼 때, R1은 수소원자를 나타내고, R2는 2-티아졸릴기를 나타내고, R3는 수소원자를 나타내고, 그리고 R4는 메틸기를 나타내고 R5는 메틸기가 아니다.
    Figure kpo00014
    상기 식에서, X, R2, R3및 R4는 상기에 정의한 바와같다.
  10. 제9항에 있어서, 출발물질로서 X가 위치 8에서 트리플루오로메틸기이고, R2가 2-티아졸릴기이고, R3가 수소원자이고 그리고 R4가 에틸, 프로필, 또는 아미노기가 보호된 아미노메틸기인 구조식(II)의 화합물과 R5가 C1내지 C4를 갖는 알킬 또는 아릴기인 산R5COOH을 사용함을 특징으로 하는 방법.
  11. 제9항 또는 10항에 있어서, 출발물질로서 X가 위치 5에서 트리플루오로메틸기인 구조식(III)의 화합물을 사용함을 특징으로 하는 방법.
  12. 제9항에 있어서, 출발물질로서 R2가 수소원자인 구조식(III)의 화합물을 사용함을 특징으로 하는 방법.
  13. 제9항에 있어서, 출발물질로서 R3가 수소원자인 구조식(III)의 화합물을 사용함을 특징으로 하는 방법.
  14. 제9항에 있어서, 출발물질로서 R4가 에틸기인 구조식(III)의 화합물과 R5가 아미노기에 치환될 수 있는 C1내지 C4를 갖는 알킬기인 식 R5COOH의 산을 사용함을 특징으로 하는 방법.
  15. 제9항에 있어서, 출발물질로서 X가 위치 5에서 트리플루오로메틸기를 나타내고, R2가 2-티아졸릴기이고, R3가 수소원자이고, 그리고 R4가 에틸기인 구조식(III)의 화합물과 R5가 에틸기인 식 R5COOH의 산을 사용함을 특징으로 하는 방법.
  16. 제9항에 있어서, 출발물질로서 X가 위치 5에서 트리플루오로메틸기이고, R2가 2-티아졸릴기이고, R3가 수소원자이고 그리고 R4가 에틸기인 구조식(III)의 화합물과 R5가 에틸프로필, 또는 아미노기가 보호될 수 있는 아미노프로필기인 식R5COOH의 산을 사용함을 특징으로 하는 방법.
KR1019850008025A 1984-10-30 1985-10-30 위치 2에 α-히드록실쇄가 치환된 4-히드록시-3-퀴놀린 카르복실산으로 부터 유도된 에스테르의 제조방법 KR920008822B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR16573 1984-10-30
FR8416573A FR2572404B2 (fr) 1984-10-30 1984-10-30 Nouveaux derives de l'acide 4-oh-3-quinoleine carboxylique substitues en 2, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions les renfermant
FR84-16573 1984-10-30

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR860003250A KR860003250A (ko) 1986-05-21
KR920008822B1 true KR920008822B1 (ko) 1992-10-09

Family

ID=9309131

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019850008025A KR920008822B1 (ko) 1984-10-30 1985-10-30 위치 2에 α-히드록실쇄가 치환된 4-히드록시-3-퀴놀린 카르복실산으로 부터 유도된 에스테르의 제조방법

Country Status (14)

Country Link
US (1) US4735951A (ko)
EP (1) EP0183584B1 (ko)
JP (1) JPH0788379B2 (ko)
KR (1) KR920008822B1 (ko)
AT (1) ATE48424T1 (ko)
AU (1) AU601942B2 (ko)
CA (1) CA1259072A (ko)
DE (1) DE3574592D1 (ko)
ES (2) ES8702360A1 (ko)
FR (1) FR2572404B2 (ko)
GR (1) GR852568B (ko)
HU (1) HU197327B (ko)
PT (1) PT81391B (ko)
ZA (1) ZA857945B (ko)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4845105A (en) * 1984-10-30 1989-07-04 Roussel Uclaf 4-OH-quinoline carboxylic acid amides having analgesic and anti-inflammatory activity
JPH02237443A (ja) * 1989-03-07 1990-09-20 Matsushita Electric Ind Co Ltd コアレスモータの回転子
CA2091171A1 (en) * 1990-09-07 1992-03-08 Adriano Afonso Antiviral compounds

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2530633A1 (fr) * 1982-06-03 1984-01-27 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'acide 4-hydroxy 3-quinoleine carboxylique substitues en 2, leur preparation, leur application comme medicament, et les compositions les renfermant
FR2566405B1 (fr) * 1984-06-25 1986-09-26 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'acide 4-hydroxy 3-quinoleine carboxylique substitues en 2 par une fonction aminee, leur preparation, leur application comme medicaments, les compositions les renfermant et les intermediaires nouveaux obtenus

Also Published As

Publication number Publication date
AU601942B2 (en) 1990-09-27
GR852568B (ko) 1986-02-21
ES8702360A1 (es) 1987-01-01
EP0183584B1 (fr) 1989-12-06
FR2572404A2 (fr) 1986-05-02
HUT40649A (en) 1987-01-28
JPS61109770A (ja) 1986-05-28
HU197327B (en) 1989-03-28
JPH0788379B2 (ja) 1995-09-27
KR860003250A (ko) 1986-05-21
FR2572404B2 (fr) 1987-12-11
ES548300A0 (es) 1987-01-01
US4735951A (en) 1988-04-05
CA1259072A (fr) 1989-09-05
ZA857945B (en) 1986-12-30
PT81391A (fr) 1985-11-01
AU4917385A (en) 1986-05-08
EP0183584A1 (fr) 1986-06-04
ATE48424T1 (de) 1989-12-15
DE3574592D1 (de) 1990-01-11
ES8800162A1 (es) 1987-11-01
PT81391B (pt) 1988-02-17
ES556096A0 (es) 1987-11-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2572591B2 (ja) 新規キノロン誘導体およびその塩
JPS623152B2 (ko)
EP0172096A1 (fr) Dérivés d'acylaminométhyl-3 imidazo[1,2-a]pyridines, leur préparation et leur application en thérapeutique
US4299831A (en) 2-Trifluoromethyl-3-quinoline carboxamides, analgesic and anti-inflammatory compositions and methods employing them
EP0040573B1 (fr) Dérivés de l'acide 4-hydroxy 3-quinoléine carboxylique substitués en 2, leur préparation, leur application comme médicament, les compositions les renfermant et les intermédiaires nouveaux obtenus
US4845105A (en) 4-OH-quinoline carboxylic acid amides having analgesic and anti-inflammatory activity
DK150071B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af imidazoquinoliner eller salte deraf
KR920008822B1 (ko) 위치 2에 α-히드록실쇄가 치환된 4-히드록시-3-퀴놀린 카르복실산으로 부터 유도된 에스테르의 제조방법
JPH0649047A (ja) フェニルカルボキサミドイソオキサゾールの新誘導体及びそれらの塩類、それらの製造法及びこの製造法の新規な中間体、それらの薬剤としての用途並びにそれらを含有する製薬組成物
CA1204116A (fr) Procede de preparation de nouveaux derives de l'acide 4-hydroxy 3-quinoleine carboxylique substitues en 2
KR890000638B1 (ko) 페노티아진 유도체의 제조방법
KR940003759B1 (ko) 4-oh 퀴놀린 카르복실산 유도체의 제조방법
FR2460934A1 (fr) Derives d'isoquinoleine contenant du soufre, procedes pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
US5141955A (en) Anti-inflammatory benzylselenobenzamides made from anilines and benzylamines
FI70574B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya farmaceutiskt anvaendbara derivat av 2-((4-kinolinyl)-amino)-5-fluor- bensoesyra
CS203934B2 (en) Process for preparing new derivatives of 1,3 thiazino/ /3,4-b/isoquinolines
KR830002276B1 (ko) 4-(2'-피리딜 아미노) 페닐 아세트산 유도체의 제조방법
KR100246821B1 (ko) 비스테로이드성 소염진통제인 티아펜타렌카르복실산 유도체
NO147561B (no) Analogifremgangsmaater for fremstilling av 6,11-dihydro-11-oksodibenz(b,e)oksepinalkan-syrer, estere og salter derav
JPS63166887A (ja) 新規なチアゾロ〔３，２−ａ〕ピリミジン誘導体
JPH0347278B2 (ko)
FR2532314A1 (fr) Nouveau procede de preparation de derives de l'acide 3-quinoleine carboxylique, nouveaux derives halogenes de l'acide 3-quinoleine carboxylique, leur application comme medicaments, les compositions pharmaceutiques les renfermant et les intermediaires nouveaux obtenus
JPS60116670A (ja) ピリミジルアミノ置換フェニルプロピオン酸誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
G160 Decision to publish patent application
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 19970716

Year of fee payment: 6

LAPS Lapse due to unpaid annual fee