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KR910002883B1 - 벤조푸란-또는 벤조피란-카르복사미드 유도체의 제조방법 - Google Patents

벤조푸란-또는 벤조피란-카르복사미드 유도체의 제조방법 Download PDF

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KR910002883B1
KR910002883B1 KR1019840001850A KR840001850A KR910002883B1 KR 910002883 B1 KR910002883 B1 KR 910002883B1 KR 1019840001850 A KR1019840001850 A KR 1019840001850A KR 840001850 A KR840001850 A KR 840001850A KR 910002883 B1 KR910002883 B1 KR 910002883B1
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KR
South Korea
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group
lower alkyl
alkyl group
methyl
dihydrobenzofuran
Prior art date
Application number
KR1019840001850A
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데쯔야 다하라
기요하루 하야노
다께미 후꾸다
미찌히데 세또구찌
Original Assignee
요시또미세이야꾸 가부시끼가이샤
오꾸다 미쯔오
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Publication date
Application filed by 요시또미세이야꾸 가부시끼가이샤, 오꾸다 미쯔오 filed Critical 요시또미세이야꾸 가부시끼가이샤
Publication of KR840009092A publication Critical patent/KR840009092A/ko
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Abstract

내용 없음.

Description

벤조푸란-또는 벤조피란-카르복사미드 유도체의 제조방법
본 발명은 신규이며 조제학적으로 유용한 하기 일반식(I)의 벤조푸란-또는 벤조피란-카르복사미드 유도체, 그들의 염 및 그들의 광학 이성체의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기 식중, ℓ은 1 또는 2이고; X는 수소원자, 아미노기 또는 할로겐원자이며; Y는 -S(O)m-R3(여기서 R3는 저급알킬기이고 m은 0, 1 또는 2이다.) 또는
Figure kpo00002
(여기서 R4및 R5는 동일하거나 상이 하며 각각 수소원자 또는 저급알킬기이다.)이고; R1은 수소원자, 저급알킬기, 아릴티오에틸기, 할로겐노메틸기 또는
Figure kpo00003
(여기서 R6및 R7는 동일하거나 상이하며 각각 수소원자 또는 저급일킬키이거나 또는 R6및 R7은 인접한 질소원자와 함께 헤테로사이클을 형성한다.)이며; R2는 수소원자 또는 저급알킬기이고; Z는
Figure kpo00004
(여기서 p는 2 또는 3이고, R8및 R9는 동일하거나 상이하며 각각 저급알킬기이거나 또는 R8및 R9은 인접한 질소원자와 함깨 헤테로사이클을 형성한다.) 또는
Figure kpo00005
(여기서 q는 0 또는 1이고, n은 1 또는 2이며, R10은 저급알킬기, 저급알케닐기, 저급알키닐기, 아르알킬기 또는 시클로알킬기이고 R11은 수소원자 또는 저급알킬기이다)이다.
상술한 일반식을 더욱 상세히 설명하면, 저급알킬기는 예를 들어 메틸. 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 3차부틸 등이고; 할로겐원자는 예를 들어 불소, 염소, 브롬 등이고; 아일티오메틸기는 예를 들어 페닐티오메틸이며, 할로게노메틸기는 예를 들어 클로로메틴, 브로모메틸, 요도메틸 등이고, 헤테로사이클은 예를들어 1-피롤리디닐, 피페리디노, 모르폴리노, 4-메틸-1-피페라디닐등이며, 저금알케닐기는 예를들어 알일, 2-부테닐 등이고, 저급알키닐기는 예를 들어 프로파로길 등이며; 아르알킬기는 예를 들어 저급알킬, 저급알콕시, 할로겐 등에 의해 치환된 벤질, 페네틸 등이며; 시클로알킬기는 예를 들어 시클로헥실등이다.
본 발명의 목적은 정신 신체 질환 및 심리적 교란 또는 정신 장애의 치료에 유용한 상술한 일반식(I)의 화합물을 제공하는 것이다.
최근 하기 일반식의 술피리드가 항궤양 작용뿐 아니라 항정신 불열병 작용을 가짐이 알려졌다.
Figure kpo00006
항정신제로서 술피리드가 부티로페논계 화합물, 예를 들면 할로페리돌 또는 페노티아진계 화합물, 예를들면 클로로프로마진과 같은 종류의 종래 약제와는 반대로 추체외로계(錐體外路系)에 부작용을 덜 주고 약한 강경증(强硬症)활성을 가짐이 보고되었다. 이는 술피리드가 흑질선상 체계의 도파민 신경세포 장애보다는 중뇌변록계의 도파만 길항 작용에 대해 더욱 선택적임을 암시한다.
한편, 술피리드가 정구 투여시 생체대 이용율이 낮고 혈액-뇌 경계를 통과하기 어려움이 역시 공지이다.
상술한 문제점하에서 본 명자는 일련의 새로운 벤조푸란- 또는 벤조피란-카르복사미드를 연구하였다.
그결과 상기 화합물이 우수한 경구흡수성 및 혈액-뇌 경계 투과성, 중뇌변록계에 대해 보다 높은 친화력을 갖는 하도파민 작용, 유력한 메담폐타민 강호, 유력한 지토(止吐)작용, 및 낮은 독성을 가짐을 발견함으로써 본 발명이 완성되었다.
그러므로 본 발명 화합물은 위궤양, 십이지장궤양, 등과 같은 정신신체질환용 또는 구토억제용 약제로서 또는 정신분열중, 울병 또는 불안 등과 같은 심리적 교란 및 정신장애용 치료제로서 유용하다.
본 발명의 일반식(I)화합물은 하기 일반식(II)의 카르복시산 또는 그의 반응성 유도체와 하기 일반식(III)의 화합물을 반응시킴으로써 제조된다.
Figure kpo00007
R2-NH-Z (III)
(상기 식중, 각 기호는 상기에서 정의한 바와 같다.)
(1) 화합물(II)가 자유 카르복시산일 경우에는 반응을 디시클로헥실카르보디이미드, 티타늄 테트라클로라이드, 포스포러스 할로게나이드(예, 포스포러스 트리클로라이드, 포스포러스 옥시클로라이드), 디에틸클로로 포스파이트, 오로토페닐렌클로로포스파이트, 에틸디클로로포스파이트 등과 같은 축합체 존재하에 냉각하 불활성 용매대에 실온 또는 가온하에 수행한다. 또한 미리 포스포러스 할로게나이드를 화합물(III)과 만응시킨 다음 화합물(II)로 축합시키는 것 역시 가능하다. 예를 들면, 포스포러스 트리클로라이드의 경우에 있어서, 우선 약 1/2몰의 포스포러스 트리클로라이드를 트리에틸아민, 피리딘, N,N-디메틸아닐린 등과 같은 3차 아민 존재하에 불활성 용매내에서 실온 또는 냉각하에 화합물(III)과 반응시키고, 계속해서 제조된 생성물을 불활성 용매대에서 실온 또는 가온하면서 바람직하게는 가열 및 환류하에 화합물(II)와 반응시킨다.
(2) 일반식(II) 카르복시산의 반응성 유도체가 산할라이드, 예를 들어 산클로라이드 또는 산 브로마이드일 경우에는 반응을 3차 아민, 예를 들어 트리에틸아민, 피리딘, N,N-디메틸아닐린 존재하에 불활성 용매내에서 냉각 또는 실온하에 또는 알칼리, 예를 들어 소듐 히드록사이드, 포타슘 히드록사이드 등 존재하에 물속에서 냉각 또는 실온하에 수행한다.
(3) 화합물(II)의 반응성 유도체가 산 아지드일 경우에는 반응을 알칼리, 예를 들어 소듐 히드록사이드, 포타슘히드록사이드 등 존재하에 물속에서 냉각 또는 실온하에 수행한다.
(4) 화합물(II)의 반응성 유도체가 에스테르 유도체, 예를 들어 메틸에스테르, 에틸에스테르, 파라니트로페닐에스테르, 파라클로로페닐에스테르 동일 경우에는 반응을 불활성 용매(용매로서 역할을 다하기 위해서는 과량의 화합물(III)을 사용한다.)내에서 실온 또는 가온, 바람직하게는 가열 및 환류하에 수행한다.
(5) 화합물(II)의 반응성 유도체가 대칭 산 무수물 또는 혼합 산 무수물, 예를 들어 혼합 알킬카르본산무수물, 혼합 알킬인산 무수물, 혼합 알킬아인산 무수물, 혼합 황산무수물 등일 경우에는 반응을 냉각하의 트리에틸아민, 피리딘, N,N-디메틸아닐린과 같은 3차 아민 존재하에 불성 용매내에서 실온 또는 가온하에 수행한다.
(6) 화합물(II)의 반응성 유도체가 활성아미드, 예를 들면 산 이미다졸리드, 산 피롤리지드, 2,4-디메틸피라졸리드 등일 경우에는 반응을 불활성 용매대에서 실온 또는 가온하에 수행한다.
상술한 축합반응에서 사용되는 불활성 용매의 예를 들면 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 에틸에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 클로로포름, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 헥사메틸포스포릭트리아미드, 디에틸렌글리콜, 디메틸포름아미드 등의 단독 또는 배항 형태가 있으며 반응 유도체의 종류에 따라 적당히 선택한다.
본 발명의 일반식(I)화합물중 R1이 수소가 아니고 그리고/또는 라디칼 Z가 비대칭 탄소를 함유하는 화합물 그룹은 라세미 혼합물로 수득된다. 본 발명은 또한 화합물(I)의 대표적인 광학 활성 이성체를 포함한다.
필요하다면 이 라세미 혼합물은 그의 염기성을 이용하여 공지의 방법에 의해 광학 활성산(예.타르타르산, 디벤조일타르타르산, 만델산, 10-캄포술폰산)을 사용하여 광학적으로 분해될 수 있다. 또한 광학 활성 카르복시산(II) 또는 그를 광학 활성 염기(예.신코닌, 신코니딘, 브루신, 퀴닌 또는 α-메틸벤질아민 등)로 광학 분해시킴으로써 라세미체(II)(R1≠H)로부터 수득한 그의 반응성 유도체와 광학 활성산(예. 타르타르산, 디벤조일타트라트산, 만델산, 10-캄포술폰산 등)으로 분해시킴으로써 제조된 광학활성 화합물(III)을 축합 반응시킴으로써 바람직한 입체 배치를 갖는 목적 화합물(I)을 입체 선택적으로 제조할 수 있다.
일반식(1)의 화합물은 생리적으로 허용된 그들의 산부가염, 예를 들면 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 포스페이트, 푸마레이트, 타르타레이트, 설페이트, 시트레이트, 락테이트, 말레이트, 톨루엔술포네이트로 제조될 수 있다.
본 발명 화합물의 우수한 약학적 작용을 하기에 설명한다.
도파민 길항작용은 동물에 아포모로핀을 투여하여 이 약제가 도파민에 작용함으로써 발생되는 (1) 생쥐의 운동기능 항진 및 (2) 쥐의 상동(常同)행위에 대한 길항 작용에 의해 관찰된다. 반응(2)가 추체외로계에 대한 도파만의 작용으로 간주되는 반면에 반응(1)은 중뇌변록계에 대한 도파만의 작용에 기여한 것으로 여겨진다. 결과적으로 반응(1)에 대한 길항 작용에 대해서 높은 선택성을 갖는 약제가 보다 적은 추체외로 부작용을 나타내는 유용한 것으로 여겨진다.
활성화 효과는 매주 비치사량의 메탐페타민을 투여한 쥐에 대한 시험 약제의 치사율 증가효과로 해석된다. 따라서, 빠른 시일내에 보다 적은 투여량으로 죽는 쥐의 수가 많을수록 활성화 효과는 더욱 높은 것으로 간주한다.
1) 항아포모르핀 작용(생쥐)
5마리 수컷 dd계 생쥐 그룹을 사용한다. 시험화합물을 경구 투여하고 60분 경과후 0.5㎎/㎏ 아포모로핀 히드로클로라이드를 피하내 투여한다. 그런 후 즉시 생쥐의 자발적인 운동성을 아니멕스(미합중국 콜롬부스사제)를 사용해서 20분간 측정한다. 이 과정을 각각의 그룹에 대해 3회씩 반복한다. 대조그룹의 자발적인 운동성을 50% 억제하기 위해 필요로 하는 시험 화합물 투여량을 내사법으로 그래프를 그려서 ED50값으로 결정한다. 결과는 하기 표 1에 제시한다.
2) 항아포모로핀 작용 (쥐)
7마리 암컷 위스터계쥐 그룹을 사용한다. 시험 화합물을 경구 투여하고 60분 경과 후 1.25㎎/㎏의 아포모로핀 히드로클로라이드를 정맥내 투여한다. 5분 및 20분이 각각 경과한 후 갉는 행위(상동 행위)의 발생여부를 5분동안 관찰한다. 이러한 행위를 50% 억제하기 위해 필요로하는 시험 화합물의 투여량을 프로빗방법에 의해 ED50값으로 결정한다. 결과는 표 1에 제시한다.
3) 메탐페타민 강화작용
체중 400g 이상의 8마리 수컷 위스터계 쥐 그룹을 사용한다. 시험 화합물을 복강내 투여하고 15분 경화후 5㎎/㎏의 메탐페타민 히드로클로라이드를 복강내 투여한다. 일주일 이내에 죽은 쥐의 수를 센다. 둘째주 내지 넷째주내에 시험 화합물 및 메탐페타민 히드로클로라이드를 투여함으로써 일주간격으로 실형을 반복한다. 결과는 표 2에 제시한다.
[표 1]
Figure kpo00008
[표 2]
Figure kpo00009
[시험 화합물]
하기 표 3에 제시된 바와 같이, 시험 화합물은 후술할 실시예의 시험 화합물에 해당한다.
[표 3]
Figure kpo00010
본 발명의 화합물을 약제로서 사용할때는 부형제, 벌크제, 희석제 등을 적당히 혼합한 정제, 볼, 캡슐, 분말, 용액 또는 주사액의 형태로 사용될 수 있다.
다음은 본 발명의 화합물을 치료목적으로 투여할때에 있어서의 제제예이다 :
정제(120㎎)을 하기의 성분으로부터 제조한다.
화합물 I (실시예 8) 20㎎
D - 만니톨 60㎎
활석 4㎎
히드록시 프로필메틸 셀룰로오즈 2910 5㎎
타타늄 옥시드 3㎎
옥수수 전분 28㎎
성인에 대한 투여량은 일반적으로 1회 투여당 0.01∼10㎎/㎏이지만 선택된 화합물, 병의 상태, 나이 등에 따라 변한다.
출발 물질로서 일반식(II)의 화합물은 신규이다. 예를 들어 하기 일반식(IV)의 출발물질은 하기 일반식(V)의 화합물과 클로로술폰산을 0∼70℃, 바람직하게는 0∼30℃에서 반응시켜 하기 일반식(VI)의 화합물을 제조하고, 그다음 제조된 생성물을 하기 일반식(Ⅶ)의 화합물과 0∼30℃에서 반응 시킴으로써 제조될 수 있다.
Figure kpo00011
Figure kpo00012
Figure kpo00013
Figure kpo00014
(상기 식중 R4및 R5는 상기에서 정의한 바와 같으며 R12는 수소원자 또는 저급알킬기이다.)
그럼으로써 수득된 R12가 저급알킬기인 에스테로 화합물(IV)는 알칼리 가수분해함으로써 R12가 수소인 카르복시산(IV)으로 전환될 수 있다. 역으로 카르복시산(IV)는 저급알칸올 및 산촉매를 사용해서 에스테프화함으로서 에스테르 화합물(IV)로 전환될 수 있다.
[참고예]
50g의 2-메틸-2.3-디히드로벤조푸란-7-카로복시산을 빙냉하 140㎖의 클로로술폰산에조금씩첨가한다. 첨가 후, 전체를 빙냉하에 15분간 그다음에는 실온에서 15시간동안 휘젓는다. 반응용액을 1.5ℓ의 빙수에 교반하면서 조금씩 첨가한다. 침전된 결정을 감압 여과에 의해 수거하고 냉수로 3회 세척한다.
그런 후 즉시 결정을 250㎖의 암모니아수에 교반하면서 점가하고 실온에서 1시간동만 교반한다. 과량의 암모니아를 감압하에 대충 증발시키고, 남은 잔류물에 농염산을 교반하면서 첨가하여 강산성화 시킨다. 결정을 빙냉하 하에 완전히 침전시키고 감압 여과에 의해 수거한다. 결정을 냉수로 3회 세척한 후 10% 수분을 함유한 메탄올로 재결정 화해서 2-메틸-5-술파모일-2,3-디히드로 벤조푸란-7-카르복시산(m.p.245∼246℃) 를 수득한다.
하기 화합물이 상기 참고예에서와 같은 방법으로 제조될 수 있다:
2-메틸-5-메틸술파모일-2,3-디히드로벤조푸란-7-카르복시산, m.P.205∼207℃.
2-메틸-5-에틸술파모일-2,3-디히드로벤조푸란-7-카르복시산, m.P.191∼196℃.
메틸2-메틸-5-술파모일-2,3-디히드로벤조푸란-7-카르복시레이트, m.p.191∼193℃.
2-메틸-5-부틸술파모일-2,3-디히드로벤조푸란-7-카로복시산, m.p.189∼190℃
2-메틸-5-디메틸술파모일-2,3-디히드로벤조푸란-7-카르복시산, m.p.181∼183℃.
하기의 실시예는 본 발명을 더욱 상세히 설명하며 본 발명을 제한하지 않는다.
[실시예 1]
50㎖의 디에틸렌 글리콜에 10g의 메틸 2-메틸-5-술파모일-2,3-디히드로벤조푸란-7-카르복실레이트 및 7.0g의 1-에틸-2-아미노메틸피롤리딘을 현탁시킨 현탁액을 120∼130℃로 가열하고 18시간동안 교반한다. 반응용액을 실온에서 냉각시키고 교반하면서 300∼400㎖의 물에 천천히 가한다. 빙냉각하에 결정을 완전히 침전시킨다. 감압 여과에 의해 조결정을 수거하고 냉수로 세척한다. 수득된 조결정을 건조시키고 탈색 숯을 사용해서 220∼230㎖의 에틸아세테이트로 재결정화해서 결정 N-(1-에틸-2-피롤리디닐메틸)-2-메틸-5-술파모일-2,3-디히드로 벤조푸란-7-카로복사미드, m.p.67∼169℃를 수득한다.
[실시예 2]
55㎖의 디메틸포름아미드와 55㎖의 아세톤의 혼합용매에 6g의 (-) -2-메틸-5-술파모일-2,3-디히드로벤조푸란-7-카로복시산[α]D=-17.04°(디메틸포름아미드, c=1)]을 용해시킨 용액에 5.9g의 트리에틸아민을 가하고 전체를 교반한다. 이 용액을 15℃로 냉각시키고 2.7g의 에틸클로로카르보네이트를 10분간 적가한다. 실온에서 40∼45분간 교반한 후 7.5g의 (-)-2-아미노메틸-1-에틸프리롤리딘을 가하고 20분간 실온에서 교반한 다음 밤새 방치한다. 감압하에 과량의 트리에틸아민 및 아세톤을 증류 제거한 다음 남은 잔류물을 500∼600㎖의 물에 교반하면서 붓는다. 침전된 결정을 감압 여과에 의해 수거하고 물로 세척한 다음 건조시킨다. 여과액(수성층)을 에틸아세테이트로 3회 추출하고 추출층을 물로 세척한 다음 건조시킨다.
감압하에 에틸아세테이트를 증발 제거시켜서 조결정을 수득한다. 두 조결정들을 혼합하고 에틸아세테이트로 재결정화해서 광학활성 화합물인 결정 N-(1-에틸-2-피롤리디닐메틸)-2-메틸-5-술파모일-2,3-디히드로벤조푸란-7-카로복사미드[m.p.155∼156℃,[α]D=-64.671°(디메탈포름아미드, c=1)]를 수득한다.
[실시예 3]
6g의 (+)-2-메틸-5-술파모일-2,3-디히드로벤조푸란-7-카로복시산[α]D=+16.67°(디메틸포름아미드, c=1)]을 55㎖의 디메틸포름아미드와 55㎖의 아세톤의 혼합용매에 용해시키고 거기에 5.9g의 트리에탄아민을 가한 다음 전체를 교반한다. 15℃로 냉각하면서 2.7g의 에틸클로로카르보네이트를 10분간 적가하고 이 용을 실온에서 40∼45분간 교반한다.
그런다음 7.5g의 (-)-1-에틸-2-아이노메탈-피롤리딘을 가하고 실온에서 20분간 교반한 다음 밤새방치한다. 감압하에 과량의 트리에틸아민 및 아세톤을 증발 재거시키고 남은 잔류물을 500∼600㎖의 물에 교반하면서 붓는다. 침전된 결정을 감압여과에 의해 분리시키고 물로 세척한 다음 건조시킨다. 여과액(수성층)을 에틸아세테이트로 3회 추출한다. 추출층을 물로 세척한 다음 건조시키고, 감압하에 에틸아세테이트를 증발제거시킴으로써 조결정을 수득한다. 두 조결정들을 함께 섞고 에틸아세테이트로 재결화해서 광학 활성 화합물인 결정 N-(1-에틸-2-피롤리디탈메틸)-2-메틸-5-술파모일-2,3-디히드로벤조푸란-7-카르복사미드[m.p.164∼165℃,[α]D=-50.867°(디메틸포름 아미드, c=1)]를 수득한다.
[실시예 4]
55㎖의 디메틸포름아미드와 55㎖의 아세톤의 혼합용매에 6g의 (-)-2-메틸-5-술파모일-2,3-디히드로벤조푸란-7-카로복시산[α]D=-17.04°(디메틸포름아미드, c=1)]을 용해시킨 용액에 5.9g의 트리에틸아민을 가하고 전체를 교반한다. 이 용액을 15℃로 냉각시키고 2.7g의 에틸클로로카르보네이트를 10분간 적가한다. 실온에서 40∼45분간 교반한 후 7.5g의 (+)-2-아미노메틸-1-에틸피롤리딘을 가한다. 이 반응물을 실온에서 20분간 교반한 다음 밤새 방치한다. 감압하에 과량의 트리에틸아민 및 아세톤을 증류 제거시키고 남은 잔류물을 500∼600㎖의 물에 교반하면서 붓는다. 침전된 결정을 감압여과에 의해 수거하고 물로 세척한 다음 건조시킨다. 조결정을 에틸아세테이트로 재결정화해서 광학활성화합물인 결정 N-(1-에틸-2-피를리디닐메틸)-2-메틸-5-술파모일-2,3-디히드로벤조푸란-7-카로복사미드[m.p.163∼164℃,[α]D=+50.815°(디메틸포름아미드, c=1)]를 수득한다.
[실시예 5]
55㎖의 디메틸포름아미드와 55㎖의 아세톤의 혼합용매에 6g의 (+) -2-메틸-5-술파모일-2,3-디히드로벤조푸란-7-카르복시산[α]D=+16.67°디메틸포름아미드, c=1)]을 용해시킨 용액애 8.2㎖의 트리에틸아민을 가하고 이 용액을 교반한다. 15℃ 냉각하에서 2.7g의 에틸클로로카르보네이트를 10분간 적가한다.
실온에서 40∼45분간 교반한 후 7.5g의 (+)-2-아미노메틸-1-에틸피롤리딘을 가하고 실온에서 20분간 교반한 다음 밤새 방치한다. 감압하에 과량의 트리에틸아민 및 아세톤을 증류제거시키고 남은 잔류물을 500∼600㎖의 물에 교반하면서 가한다. 침전된 결정을 감압여과에 의해 수거하고 물로 세척한 다음 건조시킨다. 결정을 에탈아세테이트로 재결정화해서 광학활성 이성체인 결정 N-(1-에틸-2-피롤리디닐메틸)-2-메틸-5-술파모일-2,3-디히드로벤조푸란-7-카르복사미드[m.p.156∼157℃, [α]D=+64.648°(디메틸포름아미드, c=1)]를 수득한다.
[실시예 6]
15㎖의 디에틸렌글리콜에 4.0g의 메틸 2-메틸-5-술파모일-2,3-디히드로벤조푸란-7-카르복실레이트 및 3.37g의 1-벤질-2-아미노메틸-피롤리딘을 현탁시킨 현탁액을 120∼130℃로 가열하고 30∼31시간동안 교반한다. 이 반응 용액을 실온에서 냉각시킨 다음 150∼200㎖의 물에 붓고 에틸아세테이트로 3회 추출한다. 에틸아세테이트 추출물을 물 및 소듐 클로라이드 포화물로 차례로 세척한다. 마그네슘 설페이트로 건조시키고 감압하에 용매를 증발제거시킨다. 남은 잔류물을 탈색 숯을 사용하여 이소프로판올로 재결정화해서 결정 N-(1-벤질-2-피를리디닐메틸)-2-메틸-5-술파모일-2,3-디히드로벤조푸란-7-카로복사미드(m.p.161∼170℃)를 수득한다.
[실시예 7]
20㎖의 디에틸렌글리콜에 5.2g의 메틸 2-메틸-5-술파모일-2,3-디히드로벤조푸란-7-카르복실레이트 및 4.5g의 1-이소부틸-2-아미노메틸피롤리딘을 현탁시킨 현탁액을 130∼140℃로 가열하고 18∼19시간동안 교반한다. 이 반응용액을 실온으로 냉각시키고 150∼200㎖의 물에 교반하면서 붓는다.
결정을 빙냉각시키면서 완전히 침전시키고 감압 여과에 의해 수거한다. 이 조결정을 냉수로 세척하고 클로로포름에 용해시킨 다음 실리카켈 컬럼(전개용매 : 메탄올/클로로포름=1/9)으로 분리시킨다. 수득된 결정을 약 35㎖의 메탄올로 재결정화해서 결정 N-(1-이소부틸-2-피롤리디닐메틸)-2-메틸-5-술파모일-2,3-디히드로벤조푸란-7-카르복사미드(m.p.182∼184℃)를 수득한다.
[실시예 8]
25㎖의 디에틸렌 글리콜에 4.4g의 메틸 2-메틸-5-술파모일-2,3-디히드로벤조푸란-7-카르복실레이트 및 3.3g의 1-부틸-2-아미노메틸피롤리딘을 현탁시킨 현탁액을 120∼130℃에서 가열시키고 18∼20시간동안 교반한다. 이 반응용액을 실온으로 냉각시키고 150∼200㎖의 물에 교반하면서 천천히 가한다. 빙냉각하에서 결정을 완전히 침전시키고 감압 여과에 의해 수거한다. 조결정을 건조시킨 다음 에틸아세테이트로 재결정화해서 결정 N-(1-부틸-2-피롤리디닐메틸)-2-메틸-5-술파모일-2,3-디히드로벤조푸란-7-카르복사미드(m.p. 169.5∼170.5℃)를 수득한다.
[실시예 9]
5.0g의 2-메틸-5-메탈술파모일-2,3-디히드로벤조푸란-7-카르복시산을 50㎖의 디메틸포름아미드와 50㎖의 아세톤의 혼합용매에 용해시키고 5.7㎖의 트리에틸아민을 가한 다음 교반한다. 15∼18℃에서 냉각하면서 2.1g의 에틸클로로카르보네이트를 10분간 적가한다. 실온에서 40∼45본간 교반한 후, 3.0g의 1-에틸-2-아이노메틸피롤리딘을 가한다. 이 반응물을 실온에서 20분간 교반한 다음 15시간동안 방치한다.
과량의 트리에틸아민 및 아세톤을 증류제거하고 남은 잔류물을 400㎖의 물에 붓고 에틸아세테이트로 3회추출한다. 에틸아세테이트 추출물층을 물로 세척한다음 건조시키고 감압하에 에틸아세테이트를 증류제거시킨다. 남은 잔류물을 클로로포름에 용해시키고 이 용액에 염화수소기체를 불어넣는다. 감압하에 과량의 염화수소기체 및 클로로포름을 증류제거한다. 남은 잔류물을 이소프로판올/메탄올(3/1)로 결정화해서 결정 N-(1-에틸-2-피롤리디닐메틸-2-메틸-5-메틸술파모일-2,3-디히드로벤조푸란-7-카르복사미드히드로클로라이드(m.p.202∼205℃)를 수득한다.
[실시예 10]
4.6g의 2-메틸-5-메틸티오-2,3-디히드로벤조푸란-7-카르복시산을 50㎖의 아세톤에 용해시키고 6.9㎖의 트리에틸아민을 가한다음 전체를 교반한다. 10℃에서 냉각하면서 2.7g의 에틸클로카르보네이트를 3∼5분간 적가한다. 실온에서 30분간 교반한 후, 3.4g의 1-에틸-2-아미노메틸피롤리딘을 가하고 실온에서 20분간 교반한 다음 15시간동안 방치한다. 그런다음 감압하에 과량의 트리에틸아민 및 아세톤을 증류제거하고 남은 잔류물에 50㎖의 물을 가한다음 이 용액을 에틸아세테이트로 3회 추출한다. 에틸아세테이트 추출물층을 중탄산나트륨 포화수용액, 물 및 염화나트륨 포화수용액으로 차례로 세척하고 건조시킨다음 염화수소기체를 불어 넣는다. 감압하에 과량의 염화수소기체 및 에틸아세테이트를 증류 제거하고 남은 잔류물에 60㎖의 에틸아세테이트 및 30㎖의 에테르를 가해서 0℃에서 결정화한다. 침전된 조결정을 에틸아세테이트/이소프로판올(100/7)혼합용매로 재결정화해서 결정 N-(1-에틸-2-피롤리디닐메틸)-2-메틸-5-메틸티오-2,3-디히드로벤조푸란-7-카르복사미드 히드로클로라이드(m.p.145∼150℃)를 수득한다.
[실시예 11]
5.0g의 2-메틸-5-메틸술포닐-2,3-디히드로벤조푸란-7-카르복시산을 40㎖의 디메틸포름아미드와 20㎖의 아세톤의 혼합용매에 용해시키고 6.5㎖의 트리에틸아민을 가한다음 전체를 교반한다. 실온에서 2.3g의 에틸클로로카르보네이트를 가한 다음 1시간동안 교반한다. 그런 후 3.0g 1-에틸-2-아미노메틸피롤리딘을 가하고 1시간 30분간 교반한 다음 15시간동안 방치한다. 감압하에 과량의 트리에틸아민 및 아세톤을 증류제거한 후 남은 잔류물을 300∼400㎖의 물에 붓고 에틸아세테이트로 3회 추출한다. 추출물층을 중탄산 나트륨 수용액 및 물로 세척하고 건조시킨다. 감압하에 에틸아세테이트를 증류제거하고 남은 잔류물을 다시 클로로포름에 용해시키고 이 용액애 염화수소기체를 불어 넣는다. 감압하에 과량의 염화수소기체 및 클로로포름을 증류제거하고 남은 잔류물을 35∼40㎖의 이소프로판올에 용해시켜서 여과한다. 여과용액에 110∼120㎖의 에틸아세테이트를 가하고 빙냉각시켜서 결정 N-(1-에틸-2-피롤리디닐메틸)-2-메틸-5-메틸술포닐-2,3-디히드로벤조푸란-7-카르복사미드 히드로클로라이 드(m. p.186∼189℃)를 수득한다.
[실시예 12]
50㎖의 디메틸포름아미드와 50㎖의 아세톤 혼합용매에 5g의 2-메틸-5-술파모일-2,3-디히드로벤조푸란-7-카프복시산을 용해시킨 용액에 6.5㎖의 트리에틸아민을 가한다음 교반한다. 15∼18℃에서 냉각시키면서 2.2g의 에틸클로로카르보네이트를 10분간 적가하고 전체를 실온에서 40분간 교반한다. 그런다음 3.3g의 1-프로필-2-아미노메틸피롤리딘을 가하고 실온에서 40분간 교반한다. 19시간동안 방치한 후, 과량의트리에틸아민 및 아세톤을 증류제거시키고 남은 잔류물을 400㎖의 물에 교반하면서 천천히 붓는다. 빙냉각하에 결정을 완전히 침전시키고 감압여과에 의해 수거한다. 여과액(수성층)은 클로로포름으로 3회 더 추출한다. 추출 클로로포름층은 중탄산나트륨 수용액 및 물로 세척하고 건조시킨다. 감압하에 클로로포름을 증류 제거시키고 남은 잔류물에 이소프로판올을 가한다. 침전된 결정을 감압여과에 의해 수거한다. 두 조결정들을 함게 섞고 이소프로판올/메탄올(1/1)로 재결정화해서 결정 N-(1-프로필-2-피롤리디닐메틸)-2-메틸-5-술파모일-2,3-디히드로벤조푸란-7-카르복사미드(m.p.177∼180℃)를 수득한다.
[실시예 13]
5.0g의 2-메틸-5-술파모일-2,3-디히드로벤조푸란-7-카르복시산을 50㎖의 디메틸포름아미드와 50㎖의 아세톤의 혼합용매에 용해시키고 6.5㎖의 트리에틸아민을 가한다음 교반한다. 15∼18℃에서 냉각시키면서 2.2g의 에틸클로로카르보네이트를 10분간 적가한 다음 이 용액을 실온에서 1시간동안 교반한다. 그런후, 2.7g의 1-메틸-2-아미노메틸피롤리딘을 가하고 전체를 실온에서 3시간동안 교반한 다음 15시간동안 방치한다. 감압하에 과량의 트리에틸아민 및 아세톤을 증류제거하고 남은 잔류물을 300∼400㎖의 물에 붓는다. 수성층을 클로로포름으로 3회 세척하고 그 추출층은 증탄산나트륨 수용액, 물 및 염화나트륨 포화물로 차례로 세척한다. 건조 후 감압하에 클로로포름을 증류 제거하고 남은 잔류물을 에틸아세테이트로 재결정화해서 결정 N-(1-메틸-2-피롤리디닐-메틸)-2-메틸-5-술파모일-2,3-디히드로벤조푸란-7-카르복사미드(m.p.187∼189℃)를 수득한다.
[실시예 14]
50㎖의 티오닐클로라이드에 5.2g의 2-메틸-5-술파모일-2,3-디히드로벤조푸란-7-카르복시산을 현탁시킨 현탁액을 환류시키고 약 8시간동안 교반해서 투명한 용액을 수득한다. 이 반응용액을 실온에서 냉각시키고 감압하에 과량의 티오닐 클로라이드를 증류 제거한다. 남은 잔류물에 20㎖의 클로로포름을 가하고 감압하에 클로로포름을 증류 재거한다. 잔류물을 50㎖의 클로로포름에 용해시키고 3g의 트리에틸아민 및 5.0g의 4-아이노-1-벤질피페리딘을 교반하면서 차례로 적가한다. 실온에서 2시간동안 교반한 후 반응용액을 물로 세척하여 결정을 침전시킨다. 이 결정을 감압여과에 의해 수거하고 물로 세척한 다음 건조시킨다. 여과액(클로로포름층)은 분리해서 건조시키고, 클로로포름을 증류 제거해서 조결정을 분리해낸다. 두 조결정들을 함께 섞고 클로로포름/메탄올(2/1)혼합용매로 재결정화해서 결정 N-(1-벤질-4-피폐리디닐)-2-메틸-5-술파모일-2,3-디히드로벤조푸란-7-카르복사미드(m.p.226∼228℃)를 수득한다.
하기 화합물들을 상기 실시예에서와 같은 방법으로 제조한다.
15. N-[2-(디에틸아미노)에틸]-2-메틸-5-술파모일-2,3-디히드로벤조푸란- 7-카르복사미드(m.p.145∼147℃)
16. N-(2-모로폴리노에틸)-2-메틸-5-술파모일-2,3-디히드로벤조푸란-7-카로복사미드(m.p.225 ∼ 226℃)
17. N-(2-피페리디노에틸)-2-메틸-5-술파모일-2,3-디히드로벤조푸란-7-카로복사미드(m.p.154 ∼ 155℃)
18. N -(1-페네틸-4-피페리디닐)-2-메틸-5-술파모일-2,3-디히드로벤조푸란 -7-카르복사미드(m.p.231∼ 233℃)
19. N-(1-벤질-3-피롤리디닐메틸)-2-메틸-5-술파모일-2,3-디히드로벤조푸란-7-카르복사미드(m.p.163 ∼ 165℃)
20. N-(1-벤질-3-피롤리디닐)-2-메틸-5-술파모일-2,3-디 히 드로 벤조푸란 -7- 카르복사미드(m.p.194∼196℃)
21. N-(1-페네틸-2-피롤리디닐메틸)-2-메틸-5-술파모일-2,3-디히드로벤조푸란-7-카르복사미드 (m.p.204 ∼ 209℃)
22. N-(1-에틸-2-피롤리디닐메틸)-5-술파모일-2,3-디히드로벤조푸란-7-카로복사미드모노하이드레이드(m. p.189∼190℃)
23. N-(1-벤질-2-피롤리디닐메탈)-5-술파모일-2,3-디히드로벤조푸란-7-카로복사미드(m.P.208∼209℃)
24. N-(1-에틸-2-피롤리디닐메틸)-6-술파모일크로만-8-카르복사미드(m.p. 179 ∼181℃)
25. N-(1-에틸-2-피롤리디닐메틸)-2-피폐리디노메틸-5-술파모일-2,3-디히드로벤조푸란-7-카르복사미드(m.p.158 ∼ 160℃)
26. N-(1-에틸-2-피롤리디닐메틸)-2-페닐티오메틸-5-술포모일-2,3-디히드로벤조푸란-7-카로복사미드 히드로클로라이드(m.p.229∼2311℃)
27. N-(1-알릴-2-피롤리디닐메틸)-2-메틸-5-술파모일-2,3-디히드로벤조푸란-7-카르복사미드(m. p.167 ∼ 168℃)
28. N-(1-프로파로길-2-피롤리디닐메틸)-2-메틸-5-술파모일-2,3-디히드로벤조푸란-7-카르복사미드
29. N-(1-파라플루오로벤질-2-피롤리디닐메틸)-2-메틸-5-술파모일-2,3-디히드로벤조푸란-7-카르복사미드(m.p.133∼135℃)
30. N-(1-에틸-2-피롤리디닐메틸)-2-메틸-5-디메틸술파모일-2,3-디히드로벤조푸란-7-카르복사미드 히드로클로라이드 0.1 이소프로판올 부가 생성물 (m.p.109∼111℃)
31. N-(1-에틸-2-피롤리디닐메틸)-2-메틸-5-에틸술파모일-2,3-디히드로벤조푸란-7-카르복사미드 히드로클로라이드(m.p.102∼105℃)
32. N-(1-에틸-2-피롤리디닐메탈틸-2-메틸-5-부틸술파모일-2,3-디히드로벤조푸란-7-카르복사미드 히드로클로라이드(m.p.150∼152℃)
33. N-(1-에틸-2-피롤리디닐메틸)-2-메틸-5-메틸술피닐-2,3-디히드로벤조푸란-7-카로복사이드(m.p.131∼134℃)
34. N-(1-에틸-2-피롤리디닐메틸)-N,2-디메틸-5-술파모일-2,3-디히드로벤조푸란-7-카르복사미 (m. p.148∼150t )
35. N-(1-에틸-2-피롤리디닐메틸)-2-메틸-4-아미노-5-술파모일-2,3-디히드로벤조푸란-7-카로복사이드.
36. N-(1에틸-2-피롤리디닐메틸)-2-메틸-4-클로로-5-술파모일-2,3-디히드로벤조푸란-7-카르복사미드
37. N-(1-에틸-2-피롤리디닐메틸)-2-브로모메틸-5-술파모일-2,3-디히드로벤조푸란-7-카로복사이드
38. N-(1-메틸-2-피롤리닐메탈)-2-메틸-5-메틸술파모일-2,3-디히드로벤조푸란-7-카르복사미드(m.p.132∼135℃)
39. N-(1-프로필-2-피롤리디닐메틸)-2-메틸-5-메틸술파모일-2,3-디히드로벤조푸란-7-카로복사미드(m.p.141∼143℃)
40. N-(1-이소프로필-2-피롤리디닐메탈)-2-메틸-5-메틸술파모일-2,3-디히드로벤조푸란-7-카로복사미드(m.p.144 ∼147℃)
41. N-(1-이소부틸-2-피롤리디닐메틸)-2-메틸-5-메틸술파모일-2,3-디히드로벤조푸란 -7-카르복사미드 히드로클로라이드(m.p.168∼172℃)
42. N-(1-벤질-2-피롤리디닐메틸)-2-메틸-5-매틸티오- 2,3-디히드로벤조푸란-7-카로복사미드 푸마레이트(m.p.118∼120t℃)
43. N-(1-프로필-2-피롤리디닐메틸)-2-메틸-5-메틸술포닐-2,3-디히드로벤조푸란-7-카로복사미드 히드로클로라이드(m.p.215∼217℃)
44. N-(1-이소부탈 -2-피롤리디닐메틸)-2-메틸 -5-메틸술포닐-2,3-디히드로벤조푸란-7-카로복사미드 히드로클로라이드, 0.5하이드레이트(m.p.177∼181℃)
45. N-(1-에틸-2-피롤리디닐메틸)-2-디메틸아미노메틸-5-술파모일-2,3-디 히드로벤조푸란 -7-카르복사미드(m.p.152∼153℃)
46. N-(1-파라클로로벤질-2-피롤리디닐메틸)-2-메틸-5-술파모일-2,3-디히드로벤조푸란-7-카르복사미드(m.p.167 ∼169℃)
47. N-(1-이소부틸-2-피롤리디닐메틸)-5-술파모일-2,3-디히드로벤조푸란-7-카르복사미드
48. N-(1-시클로헥실-2-피롤리디닐메틸)-2-메틸-5-술파모일-2,3-디히드로벤조푸란-7-카르복사미드(m.p.183∼184℃)
49. N-(1-프로필-2-피롤리디닐메틸)-2-메틸-5-메틸티오-2,3-디히드로벤조푸란-7- 르복산사미드 푸마레이트(m.p.160∼162℃)
50. N-(1-프로필-2-피롤리디닐메틸)-2-메틸-5-메틸술피닐-2,3-디히드로벤조푸란-7-카르복사미드(m.p.143 ∼145℃)

Claims (1)

  1. 하기 일반식(II)의 카로복시산 또는 그의 반응성 유도체와 하기 일반식(III)의 화합물을 반응시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(I)의 벤조푸란- 또는 벤조피란-카르복시미드 유도체, 그들의 생리학적으로 허용된 염 또는 그들의 광학 이성체의 제조방법.
    Figure kpo00015
    R2-NH-Z (III)
    상기 식중, ℓ은 1 또는 2이고; X는 수소원자, 아미노기 또는 할로겐원자이며; Y는 -S(O)m-R3(여기서 R3는 저급알킬기이고 m은 0, 1 또는 2이다) 또는
    Figure kpo00016
    (여기서 R4및 R5는 동일하거나 상이하며 각각 수소원자 또는 저급알킬기이다)이고; R1은 수소원자, 저급알킬기, 아릴티오메틸기, 할로게노메틸기 또는
    Figure kpo00017
    (여기서 R6및 및 R7는 동일하거나 상이하며 각각 수소원자 또는 저급알킬기이거나 또는 R6및 R7은 인접한 질소원자와 함께 헤테로시이클을 형성한다)이머; R2는 수소원자 또는 저급알킬기이고; Z는
    Figure kpo00018
    (여기서 p는 2 또는 3이고, R8및 R9는 동일하거나 상이하며 각각 저급알킬기 이거나 또는 R8및 R9은 인접한 질소원자와 함께 헤테르사이클을 형성한다) 또는
    Figure kpo00019
    (여기서 q는 0 또는 1이고, n은 1 또는 2이며, R10은 저급알킬기, 저급알케닐기 아르아케니리케닐기, 저급알키닐기, 아르알킬기 또는 시클로알킬기이고, R11은 수소원자 또는 저급알킬기이다.)이다
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