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KR910002689B1 - 펩티드유도체 - Google Patents

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Publication number
KR910002689B1
KR910002689B1 KR1019860000375A KR860000375A KR910002689B1 KR 910002689 B1 KR910002689 B1 KR 910002689B1 KR 1019860000375 A KR1019860000375 A KR 1019860000375A KR 860000375 A KR860000375 A KR 860000375A KR 910002689 B1 KR910002689 B1 KR 910002689B1
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KR
South Korea
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methyl
trifluoro
prolineamide
oxopentyl
balyl
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Application number
KR1019860000375A
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English (en)
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KR860005835A (ko
Inventor
스코트 해븐 버제슨
필립 듀크 에드워드
존 안토니 슈발츠
앤드류 쇼
마크 모리스 스텐
다이안 애미 트레너
리차드 알랜 윌돈저
도날드 존 위래닌
Original Assignee
아이씨아이 어메리카스 인코포레이티드
원본미기재
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Publication date
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Priority claimed from GB858501524A external-priority patent/GB8501524D0/en
Priority claimed from GB858501522A external-priority patent/GB8501522D0/en
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Abstract

내용 없음.

Description

펩티드 유도체의 제법
본 발명은 온혈 동물의 폐동맥, 기종, 아테롬성 동맥경화증, 류머티스류의 관절염 및 뼈의 관절염같은 조직 변성 질환의 치료 및 약리학적, 진단상 및 관련된 연구에서 억제가 필요할 때마다 유용한 인간의 백혈구 엘라스타제(HLE) 억제인자인, 흑종의 트리플루오로메틸케톤이 치환된 펩티드 유도체의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 펩티드 유도체의 합성에 사용되는 중간체, 그것을 제조하는 방법, 펩티드 유도체를 포함하는 제약학적 조성물 및 그것의 사용방법을 포함한다.
본 발명의 치환된 펩티드는 다음 구조식 1a, 1b 및 1c를 갖는다.
Figure kpo00001
식중, R1은 알킬 ; R2및 R5는 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 아랄킬, 치환된 아랄킬 또는 치환된 아릴 ; R6는 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 아랄킬, 치환된 아랄킬, 지방족 복소환, 치환된 지방족 복소환, 방향족 복소환 또는 치환된 방향족 복소환 ; R4및 R6은 수소 또는 메틸 ; A는
Figure kpo00002
로 구성되는 그룹에서 선택 ; n은 0, 1 또는 2
구조식 1a, 1b 및 1c의 화합물은 각각 디펩티드, 트리펩티드 및 테트라펩티드로서 언급되었다.
본 발명의 화합물은 다음과 같은 것을 포함한다.
R1은 C1-5알킬, 바람직하게 C2-5알킬 그룹 ; R2및 R5는 다음으로 구성되는 그룹에서 각각 독립적으로 선택된 것 :
(1) C1-10알킬 ;
(2) 다음으로 구성되는 그룹에서 선택된 최소한 하나의 원소로 치환된 C1-6알킬 ;
(a) 하이드록시 ;
(b) 아미노 ;
(c) C1-6알킬아미노 ;
(d) 각 알킬 그룹이 C1-6을 포함하는 디알킬아미노 ;
(e) C1-6알카노일 ;
(f) 아릴은 C6, C10, 또는 C12를 포함하는 아릴카보닐 ;
(g) C8-13아랄카노일 ;
(h) 아미노의 질소 또는 탄소를 거쳐 알킬 그룹에 부착될 수 있는 아미노 ;
(i) 알킬 그룹은 C1-6을 포함하는 알킬카보닐아미노 ;
(j) 알킬 그룹은 C1-6을 포함하는 알킬아미노카보닐 ;
(k) 아릴 그룹은 C6, C10또는 C12를 포함하는 아릴카보닐아미노 ;
(l) 아랄킬 그룹은 C7-13을 포함하는 아랄킬카보닐아미노 ;
(m) 아릴 그룹은 C6, C10또는 C12를 포함하는 아릴아미노카보닐 ;
(n) 아랄킬 그룹은 C7-13을 포함하는 아랄킬아미노카보닐 ;
(o) 카복시 ;
(p) 아릴 그룹은 C6, C10또는 C12를 포함하는 아릴옥시카보닐 ;
(q) 아랄콕시 그룹은 C7-13을 포함하는 아랄콕시카보닐 ;
(r) C1-6을 포함하는 알카노일옥시 ;
(s) 아릴부분은 C6, C10또는 C12를 포함하는 아로일옥시 ;
(t) C8-14를 포함하는 아랄카노일옥시 ;
(u) 알킬 그룹이 C1-6을 포함하는 알킬설폰아미도 ;
(v) 아랄킬 그룹은 C7-13을 포함하는 아랄킬설폰아미도 ;
(w) 아릴 그룹은 C6, C10또는 C12를 포함하는 아릴설폰아미도 ;
(x) 아실설폰아미드의 최종 부분일때 아실 그룹은 C1-7을 포함하고, 아실설폰아미도가 아릴을 포함할때 아릴은 플루오로, 클로로, 브로모, 요오드 및 니트로에서 선택된 원소로 치환될 수 있는 아실설폰아미도를 포함하는 아실설폰아미도(즉, 아실아미노설포닐 및 설포닐아미노카보닐) ;
(y) 알콕시 그룹은 C1-6을 포함하는 알콕시카보닐 ;
(z) 아랄콕시 그룹은 C8-13을 포함하는 아랄콕시카보닐아미노(예를 들면, 벤질옥시카보닐아미노) ;
(aa) 아릴옥시 그룹은 C6, C10또는 C12를 포함하는 아릴옥시카보닐아미노 ;
(bb) 알킬옥시 그룹은 C1-6을 포함하는 알콕시카보닐아미노 ;
(cc) C6, C10또는 C12를 포함하는 아릴(예를 들면, 페닐, 바이페닐, 나프틸) ;
(dd) C6, C10또는 C12를 포함하고, 클로로, 브로모, 요오도, 플루오로, 트리플루오로메틸, 하이드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알콕시카보닐, 카복시, 5-테트라졸로, 및 C1-15아실설폰아미드(즉, 아실아미노설포닐 및 설포닐아미노카보닐)로 구성되는 그룹에서 선택된 1-3 원소로 치환되고, 아실설폰아미도가 아릴을 포함한다면 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도 및 니트로에서 선택된 원소로 아릴은 또한 치환될 수 있는 아릴 ;
(ee) C3-15를 포함하는 사이클로알킬(예를 들면, 사이클로헥실, 아다만틸, 노보닐) ;
(ff) 알킬 그룹이 C1-6을 포함하는 알킬우레이도 ;
(gg) 아랄킬 그룹이 C8-13을 포함하는 아랄킬우레이도 ;
(hh) 아릴 그룹은 C6, C10또는 C12를 포함하는 아릴우레이도 ; 및
(3) C6아릴 그룹, 예를 들면 페닐 R3는 다음으로 구성되는 그룹에서 선택된 것 ;
(1) C1-12알킬 ;
(2) C1-12를 포함하고, 질소 및 산소로 구성되는 그룹에서 독립적으로 각각 선택된 1-4개의 이(hetero)원자를 포함하는 알킬 그룹 ;
(3) C1-12를 포함하고, 임의로 질소 및 산소로 구성되는 그룹에서 독립적으로 선택된 각각 1-4개의 이원자를 포함하고, 다음으로 구성되는 그룹에서 독립적으로 선택된 1-3 원소로 최소한 하나의 탄소 또는 질소에 치환된 알킬 그룹 ;
탄소에 대하여
(a) A에 직접 결합된 탄소상에 있지 않다면, 하이드록시 ;
(b) A에 직접 결합된 탄소상에 있지 않다면, 아미노 ;
(c) A에 직접 결합된 탄소상에 있지 않다면, C1-6알킬아미노 ;
(d) A에 직접 결합된 탄소상에 있지 않다면, 각 알킬 그룹이 C1-6을 포함하는 디알킬아미노 ;
(e) C1-6을 포함하는 알카노일 ;
(f) 아릴은 C6, C10, 또는 C12를 포함하는 아릴카보닐 ;
(g) C8-13포함하는 아랄카노일 ;
(h) 아미도의 질소 또는 탄소를 거쳐 알킬 그룹에 부착될 수 있는 아미도 ;
(i) 알킬 그룹은 C1-6을 포함하는 알킬카보닐아미노 ;
(j) 알킬 그룹은 C1-6을 포함하는 알킬아미노카보닐 ;
(k) 아릴 그룹은 C6, C10또는 C12를 포함하는 아릴카보닐아미노 ;
(k)-(l) 아릴 그룹은 C6, C10또는 C12를 포함하고, 아실설폰아미도가 아릴을 포함한다면, 아릴은 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도 및 니트로에서 선택된 원소에 의하여 치환될 수 있는 C1-15를 포함하는 아실설폰아미도(즉, 아실아미노설포닐 및 설포닐아미노카보닐), 5-테트라졸로, C1-3알콕시인 알콕시카보닐 및 카복시로부터 선택된 원소에 의하여 아릴 그룹이 치환된 아릴카보닐아미노 ;
(l) 아랄킬 그룹이 C1-13을 포함하는 아랄킬카보닐아미노 ;
(l)-(l) 아랄킬 그룹은 C7-13을 포함하고, 아실설폰아미도가 아릴을 포함한다면 아릴은 플루오로, 클로로, 브로모 요오드 및 니트로에서 선택된 원소에 의해서 치환될 수 있는 를 포함하는 아실설폰아미도(즉, 아실아미노설포닐 및 설포닐아미노카보닐), 5-테트라졸로, C1-3알콕시인 알콕시카보닐 및 카복시에서 선택된 원소로 아랄킬 그룹이 치환된 아릴카보닐아미노 ;
(m) 아릴 그룹은 C6, C10또는 C12를 포함하는 아릴아미노카보닐 ;
(n) 아랄킬 그룹은 C7-13을 포함하는 아랄킬아미노카보닐 ;
(o) 카복시 ;
(p) 아릴 그룹은 C6, C10또는 C12를 포함하는 아릴옥시카보닐 ;
(q) 아랄콕시 그룹은 C7-13을 포함하는 아랄콕시카보닐 ;
(r) C1-6을 포함하는 알카노일옥시 ;
(s) 아릴부분은 C6, C10또는 C12를 포함하는 아로일옥시 ;
(t) C0-13를 포함하는 아랄카노일옥시 ;
(u) 알킬 그룹은 C1-6을 포함하는 알킬설폰아미도 ;
(u)-(1) 사이클로알킬 부분은 C3-15(예를 들면, 사이클로헥실, 아다만틸, 노보닐)를 포함하는 사이클로 알킬설포아미도 ;
(v) 아랄킬 그룹은 C1-13을 포함하는 아랄킬설폰아미도 ;
(w) 아릴 그룹은 C6, C10또는 C12를 포함하는 아릴설폰아미도 ;
(x) 아실설폰아미드의 최종 부분일때 아실 그룹은 C1-7을 포함하고, 아실설폰아미도가 아릴을 포함한다면, 아릴은 플루오로, 클로로, 브로모, 요오드 및 니트로에서 선택된 원소로 치환될 수 있는 아실설폰아미도를 포함하는 C1-15아실설폰아미도(즉, 아실아미노설포닐 및 설포닐아미노카보닐) ;
(y) 알콕시 그룹은 C106을 포함하는 알콕시카보닐 ;
(z) 아랄콕시 그룹은 C8-13을 포함하는 아랄콕시카보닐아미노(예를 들면, 벤질옥시카보닐아미노) ;
(z)-(1) 아랄킬 그룹은 C8-13을 포함하는 아랄킬아미노카보닐옥시 ;
(z)-(2) 아릴은 C6, C10또는 C12를 포함하는 아랄킬아미노카보닐옥시 ;
(z)-(3) 아릴은 C6, 또는 C10또는 C12를 포함하고, 아미노카보닐, C1-3알킬인 아미노카보닐알킬, C1-3알콕시카보닐, 및 카복시에서 선택된 원소로 치환된 아릴옥시 ;
(aa) 아릴옥시 그룹은 C6, C10또는 C12를 포함하는 아릴옥시카보닐아미노 ;
(aa)-(1) 아릴 그룹은 C6, C10또는 C12를 포함하는 아릴아미노카보닐옥시 ;
(bb) 알킬옥시 그룹은 C1-6을 포함하는 알콕시카보닐아미노 ;
(bb)-(1) 알콕시 그룹은 C1-6을 포함하고, R3하에 (gg)에 기재된 바와 같이 방향족 복소환식 그룹의 탄소의 탄소에 임의로 결합된 알콕시카보닐아미노 ;
(bb)-(2) 알콕시 그룹은 R3하에 (ff)에 기재된 바와 같이 지방족 복소환식 그룹으로 치환된 C1-6을 포함하는 알콕시카보닐아미노 ;
(bb)-(3) 아릴은 C6, C10을, 알킬은 C1-6을 가지는 아릴옥시알킬카보닐아미노 ;
(bb)-(4) 아킬 그룹은 C1-6을 포함하는 알킬아미노카보닐옥시 ;
(cc) C6, C10또는 C12를 포함하는 아릴(예를 들면, 페닐, 나프틸, 바이페닐) ;
(cc)-(1) C6, C10또는 C12를 포함하는 아릴옥시 ;
(dd) 아실설폰아미도가 아릴을 포함한다면 아릴은 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도 및 니트로에서 선택된 원소로 치환될 수 있고, C6, C10또는 C12를 포함하고, 클로로, 브로모, 요오도, 플루오로, 하이드록시, 트리플루오로메틸, C1-6알킬, C1-6알콕시, C2-6알콕시카보닐, 카복시, C2-6아미노카보닐알킬, 아미노카보닐, 5-테트라졸로, C1-15아실설폰아미드(즉, 아실아미노설포닐 및 설포닐아미노카보닐)로 구성되는 그룹에서 독립적으로 선택된 1-3 원소로 치환된 아릴 ;
(dd)-(1) 아실설폰아미도가 아릴을 포함한다면 아릴은 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도 및 니트로에서 선택된 원소로 치환될 수 있고, C6, C10또는 C12를 포함하며, 클로로, 브로모, 요오도, 플루오로, 하이드록시, 트리플루오로메틸, C1-6알킬, C1-6알콕시, C2-6알콕시카보닐, C2-6아미노카보닐알킬, 카복시, 아미노카보닐, 5-테트라졸로, 및 C1-15아실설폰아미드(즉, 아실아미노설포닐 및 설포닐아미노카보닐)로 구성되는 그룹에서 독립적으로 선택된 1-3 원소로 탄소성에 치환된 아릴옥시 ;
(ee) C3-15를 포함하는 사이클로알킬(예를 들면, 사이클로헥실, 아다만틸, 노보닐) ;
(ee)-(1) C3-15를 포함하는 사이클로알킬옥시 ;
(ff) 지방족 복소환식 그룹은 C1-6을 포함하는 알킬, C1-6을 포함하는 알카노일, 아릴 그룹이 C6, C10또는 C12를 포함하는 아릴옥시카보닐, 아랄킬 그룹이 C7-13을 포함하는 아랄킬옥시카보닐 또는 알킬 그룹이 C1-6을 포함하는 알콕시카보닐 그룹으로 질소상에 치환될 수 있고, 임의로 1 또는 2 이중결합할 수 있고, C1-5및 질소 및 산소로 구성되는 그룹에서 독립적으로 각각 선택된 1-4개의 이원자를 포함하는 최소한 4원자의 지방족 복소환식 그룹 ;
(ff)-(1) 지방족 복소환식 그룹은 질소에 C1-6을 포함하는 알킬, C1-6을 포함하는 알카노일, 아릴이 C6, C10또는 C12를 포함하는 아릴옥시카보닐, 아랄킬 그룹이 C7-13을 포함하는 아랄킬옥시카보닐 또는 알킬 그룹이 C1-6을 포함하는 알콕시카보닐 그룹으로 치환될 수 있고, 임의로 1 또는 2 이중결합을 포함할 수 있고, C1-5및 질소 및 산소로 구성되는 그룹(예를 들면, 모폴린, 피페라진)에서 독립적으로 각각 선택된 1-4개의 이원자를 포함하는 최소한 5원자의 지방족 복소환식 그룹 탄소원자에 직접적으로 결합된 옥시결합인 지방족 복소환식 옥시 그룹;
(gg)-(1) C1-15탄소 및 황, 질소 및 산소로 구성되는 그룹에서 독립적으로 각각 선택된 1-4개의 이원자 및 (2) 최소한 하나가 방향족이고, 임의로 C3까지의 방향족 환은 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 트리플루오로메틸, C1-6을 포함하는 알킬, C1-6을 포함하는 알콕시, C2-6을 포함하는 알카노일, 카복시, C2-6아미노카보닐알킬 및 아미노카보닐로 구성되는 그룹의 원소로 치환될 수 있고, 질소원자는 C1-6을 포함하는 알킬 그룹에 의해 치환될 수 있는 1-3개의 오 또는 육-원환을 포함하는 방향족 복소환식 그룹 ;
(gg)-(1) (1)C1-15및 황, 질소 및 산소로 구성되는 그룹에서 독립적으로 선택된 1-4개의 이원자 및 (2) 최소한 하나는 방향족이고, 임의로 C3까지의 방향족 환은 플루오로클로로, 브로모, 요오도, 트리플루오로메틸, C1-6을 포함하는 알킬, C1-6을 포함하는 알콕시, C2-6을 포함하는 알카노일, 카복시, C2-6아미노카보닐알킬 및 아미노카보닐로 구성되는 그룹의 원소로 치환될 수 있고, 질소원자는 C1-6을 포함하는 알킬로 치환될 수 있는 1-3개의 오 또는 육-원환을 포함하는 방향족 복소환식 그룹의 탄소에 직접적으로 옥시 결합된 방향족 복소환식의 옥시 그룹 ;
(hh) 알킬 그룹이 C1-6을 포함하는 알킬우레이도 ;
(hh)-(1) 알킬 그룹이 C3-15을 포함하는 아랄킬우에이도 ;
(ii) 아랄킬 그룹이 C7-13을 포함하는 사이클로알킬우레이도 ;
(jj) 아릴 그룹은 C6, C10또는 C12를 포함하는 아릴우레이도 ;
(jj)-(1) 아릴 그룹은 C6, C10또는 C12를 포함하고, 클로로, 브로모, 요오도, 플루오로, 하이드록시, 트리플루오로메틸, C1-6알킬, C1-6알콕시, C2-6알콕시카보닐, 카복시, C2-6아미노카보닐알킬아미노카보닐, 5-테트라졸로, 및 아실설폰아미드의 최종 부분일때 아실 그룹이 C1-7을 포함하는 아실설폰아미도를 포함하는 아실설폰아미도가 아릴을 포함한다면 아릴은 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도 및 니트로에서 선택된 원소로 치환될 수 있는 C1-15아실설폰아미도(즉, 아실아미노설포닐 및 설포닐아미노카보닐)로 구성되는 그룹에서 독립적으로 선택된 1-3개의 원소로 치환된 아릴우레이도 ;
질소에 대하여 ;
(a) C1-3알킬 ;
(b) C2-6을 포함하는 알카노일 ;
(c) 아릴은 C6, C10또는 C12를 포함하는 아릴카보닐 ;
(d) C8-14를 포함하는 아랄카노일 ;
(e) 포밀 ;
(f) 탄소 치환체에 대해 (ff)에 정의된 지방족 복소환식 그룹의 탄소에 직접 아미노 결합된 지방족 복소환식 그룹 ;
(g) 탄소 치환체에 대해 (gg)에 정의된 방향족 복소환식 그룹의 탄소에 직접 아미노 결합된 지방족 복소환식 그룹 ;
(4) C6, C10또는 C12를 포함하는 아릴 그룹 ;
(5) 아실설폰아미드가 아릴을 포함한다면 아릴은 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도 및 니트로에서 선택된 원소로 치환될 수 있고, C6, C10또는 C12를 포함하고, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 트리플루오로메틸, 하이드록시, C1-6을 포함하는 알킬, C1-6을 포함하는 알콕시, C2-6을 포함하는 알콕시카보닐, 카복시, 아킬 그룹이 C1-6을 포함하는 알킬카보닐아미노, 5-테트라졸로, 및 C1-15를 포함하는 아실설폰아미도(즉, 아실아미노설포닐 및 설포닐아미노카보닐)로 구성되는 그룹에서 독립적으로 선택된 1-3개의 원소로 적당하게 치환된 아릴 그룹 ;
(6) C3-15를 포함하는 사이클로알킬 그룹(예를 들면, 사이클로헥실, 아다만틸, 노보닐) ;
(6)-(1) 알콕시 그룹이 C1-4를 포함하는 알콕시카보닐 및 카복시로 그룹에서 선택된 원소로 치환되고, C3-15를 포함하는 사이클로알킬 그룹(예를 들면, 사이클로헥실, 아다만틸, 노보닐) ;
(7) A가 OCO 또는 NHCO라면 A는 지방족 복소환식 그룹의 탄소에 결합해야 하고, C1-6을 포함하는 알킬, C1-6을 포함하는 알카노일 그룹, 아릴 그룹이 C6, C10또는 C12를 포함하는 아릴옥시카보닐, 아랄킬 그룹이 C7-13을 포함하는 아랄콕시카보닐 그룹 및 C2-7을 포함하는 알콕시카보닐 그룹으로 구성되는 그룹에서 선택된 원소로 질소에 치환될 수 있는(예를 들면, 모플린, 피페라진)질소 및 산소로 구성되는 그룹에서 독립적으로 각각 선택된 1-4개의 이원자 및 C1-5를 포함하는 최소한 5원자의 지방족 복소환식 그룹 ;
(8) (a) 황, 질소 및 산소로 구성되는 그룹에서 독립적으로 각각 선택된 1-4개의 이원자 및 C1-15및 (b) A가 OCO 또는 NHCO라면 A는 방향족 복소환의 탄소에 결합해야 하고, 질소가 C1-6을 포함하는 알킬로 치환될 수 있다면 환의 최소한 하나는 방향족이고, 임의로 C3까지의 방향족 환은 탄소원자에 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 트리플루오로메틸, C1-6을 포함하는 알킬, C1-6을 포함하는 알콕시, C2-6을 포함하는 알카노일, 카복시로 구성되는 그룹의 원소로 치환될 수 있는, 1-3개의 오 또는 육원환을 포함하는 방향족 복소환식 그룹 ;
(9) 최소한 하나의 이중결합을 가지는, C2-10의 알케닐 그룹 ; 및
(10) 다음으로 구성되는 그룹에서 선택된 원소로 치환되었고, 최소한 하나의 이중결합을 가지는, C2-10의 알케닐 그룹.
(a) C6또는 C10의 아릴 ;
(b) 클로로, 브로모, 요오도, 플루오로, 하이드록시, 트리플루오로메틸, C1-6알킬, C1-6알콕시, C2-6알콕시카보닐, 카복시, 5-테트라졸로, 및 아실설폰아미도가 아릴을 포함한다면 아릴은 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도 및 니트로에서 선택된 원소로 치환될 수 있는 C1-15아실설폰아미도(즉, 아실아미노설포닐 및 설포닐아미노카보닐)로 구성되는 그룹에서 독립적으로 선택된 1-3개의 원소로 치환된 C6또는 C10의 아릴 ; 및
(c) 우레이도카보닐.
R4및 R6는 수소 또는 메틸에서 독립적으로 선택된 것이다 ; n은 0, 1 또는 2 ; 및 A는
Figure kpo00003
Figure kpo00004
로 구성되는 그룹에서 선택된 것이다.
본 발명의 화합물에 대한 특별한 값은 상기된 그룹의 다음 원소를 포함한다 :
R1은 C3를 포함하는 알킬 그룹 ;
R2및 R5는 다음으로 구성되는 그룹에서 각각 독립적으로 선택된 것 :
(1) C1-4를 포함하는 알킬 그룹 ;
(2) 다음으로 구성되는 그룹에서 선택된 최소한 하나의 원소로 치환된 C1-4를 포함하는 알킬 그룹 ;
(e) C1-3을 포함하는 알카노일 ;
(f) 아릴이 C6또는 C10(예를 들면 페닐 또는 나프틸)을 포함하는 아릴카보닐 ;
(g) C8을 포함하는 아랄카노일(예를 들면, 페닐아세틸) ;
(h) 아미도의 질소 또는 탄소를 거쳐 알킬 그룹에 부착될 수 있는 아미도 ;
(i) 알킬 그룹은 C1-2를 포함하는 알킬카보닐아미도 ;
(j) 알킬 그룹이 C1-2를 포함하는 알킬아미노카보닐 ;
(k) 아릴 그룹이 C6(예를 들면, 페닐)을 포함하는 아릴카보닐아미노 ;
(l) 아랄킬 그룹이 C7을 포함하는 아랄킬카보닐아미노 ;
(m) 아릴 그룹이 C6을 포함하는 아릴아미노카보닐 ;
(n) 아랄킬 그룹은 C7를 포함하는 아랄킬아미노카보닐 ;
(o) 카복시 ;
(p) 아릴 그룹이 C6를 포함하는 아릴옥시카보닐 ;
(q) 아랄콕시 그룹은 C7를 포함하는 아랄콕시카보닐 ;
(r) C1-2를 포함하는 알카노일옥시 ;
(s) 아릴부분이 C6를 포함하는 아로일옥시 ;
(t) C8을 포함하는 아랄카노일옥시 ;
(u) 알킬 그룹은 C1-6을 포함하는 알킬설폰아미도 ;
(v) 아랄킬 그룹은 C7-13을 포함하는 아랄킬설폰아미도(예를 들면, 1-나프틸메틸설포닐아미노 또는 4-페닐부틸설포닐아미노) ;
(w) 아릴 그룹이 C6-10을 포함하는 아릴설폰아미도 ;
(x) C1-15를 포함하는 아실설폰아미드(예를 들면, 페닐설포닐아미노카보닐) ;
(y) 알콕시 그룹은 C1-2를 포함하는 알콕시카보닐 ;
(z) 아랄콕시 그룹이 C7을 포함하는 아랄콕시카보닐아미노(예를 들면, 벤질옥시카보닐아미노) ;
(aa) 아릴옥시 그룹이 C6을 포함하는 아릴옥시카보닐아미노 ;
(bb) 알킬옥시 그룹은 C1-3을 포함하는 알콕시카보닐아미노 ;
(cc) C6또는 C10을 포함하는 아릴(예를 들면, 페닐 또는 나프틸) ;
(dd) C6또는 C10을 포함하고, 클로로, 브로모, 요오도, 플루오로, 트리플루오로메틸, 하이드록시, C1-2알킬, C1-2알콕시, C2-3알콕시카보닐, 카복시, 5-테트라졸로 및 C1-15아실설폰아미드로 구성되는 그룹에서 선택된 1-3 원소로 치환된 아릴 ;
(ee) C3-15를 포함하는 사이클로알킬(예를 들면, 사이클로헥실, 아다만틸, 노보닐) ;
(ff) 알킬 그룹이 C1-2를 포함하는 알킬우레이도 ;
(gg) 아랄킬 그룹이 C7을 포함하는 아랄킬우레이도 ;
(hh) 아릴 그룹은 C6또는 C10을 포함하는 아릴우레이도 ; 및
(3) C6아릴 그룹
R3는 다음으로 구성되는 그룹에서 선택된 것 ;
(1) C1-12를 포함하는 알킬 그룹 ;
(2) 질소 및 산소로 구성되는 그룹에서 각각 독립적으로 각각 선택된 1-4개의 이원자 및 C1-12를 포함하는 알킬 그룹 ;
(3) 질소 및 산소로 구성되는 그룹에서 각각 독립적으로 각각 선택된 1-4개의 이원자 및 C1-12를 포함하고, 다음으로 구성되는 그룹에서 독립적으로 선택된 1-3개 원소로 최소한 하나의 탄소 및 질소에 치환된 알킬 그룹 ;
탄소에 대하여
(e) C1-6을 포함하는 알카노일 ;
(f) 아릴이 C6,C10, 또는 C12를 포함하는 아릴카보닐 ;
(g) C8-13포함하는 아랄카노일 ;
(h) 아미도의 질소 또는 탄소를 거쳐 알킬 그룹에 부착될 수 있는 아미도 ;
(i) 알킬 그룹이 C1-6을 포함하는 알킬카보닐아미노 ;
(j) 알킬 그룹이 C1-6을 포함하는 알킬아미노카보닐 ;
(k) 아릴 그룹이 C6또는 C10을 포함하는 아릴카보닐아미노 ;
(k)-(l) 아릴 그룹은 C6또는 C10을 포함하고, 카복시, C1-3알콕시인 알콕시카보닐, 5-테트라졸로 및 C1-15를 포함하는 아실설폰아미도에서 선택된 원소로 치환된 아릴카보닐아미노 ;
(l) 아랄킬 그룹이 C7-13을 포함하는 아랄킬카보닐아미노 ;
(l)-(l) 아랄킬 그룹은 C7-13을 포함하고, 카복시, 알콕시가 C1-3인 알콕시카보닐, 5-테트라졸라, 및 C1-15아실설폰아미도에서 설택된 원소로 치환된 아랄킬카보닐아미노 ;
(m) 아릴 그룹이 C6또는 C10을 포함하는 아릴아미노카보닐 ;
(n) 아랄킬 그룹은 C7-13을 포함하는 아랄킬아미노카보닐 ;
(o) 카복시 ;
(p) 아릴 그룹이 C6또는 C10을 포함하는 아릴옥시카보닐 ;
(q) 아랄콕시 그룹이 C7-13을 포함하는 아랄콕시카보닐 ;
(r) C2-3을 포함하는 알카노일옥시 ;
(s) 아릴부분이 C6또는 C10을 포함하는 아로일옥시 ;
(t) C8-13를 포함하는 아랄카노일옥시 ;
(u) 알킬 그룹이 C1-6을 포함하는 알킬설폰아미도 ;
(u)-(1) 사이클로알킬 부분이 예를 들면, 1-아다만틸설포닐아미도인 C3-15을 포함(예를 들면, 사이클로알킬은 사이클로헥실, 아다맨틸, 노보닐일 수 있다)하는 사이클로알킬설폰아미도 ;
(v) 아랄킬 그룹이 C7-13을 포함하는 아랄킬설폰아미도 ;
(w) 아릴 그룹이 C6또는 C10을 포함하는 아릴설폰아미도 ;
(x) C1-15을 포함하는 아실설폰아미도 ;
(y) 알콕시 그룹은 C1-3을 포함하는 알콕시카보닐 ;
(z) 아랄콕시 그룹이 C8-13을 포함하는 아랄콕시카보닐아미노(예를 들면, 벤질옥시카보닐아미노) ;
(z)-(1) 아랄킬 그룹은 C7-13을 포함하는 아랄킬아미노카보닐옥시 ;
(z)-(2) 아릴은 C6, C10또는 C12를 포함하는 아릴옥시 ;
(z)-(3) 아릴은 C6, C10또는 C12를 포함하고, 아미노카보닐, C1-3을 가지는 아미노카보닐알킬, C2-4를 가지는 알콕시카보닐 및 카복시에서 선택된 원소로 치환된 아릴옥시 ;
(aa) 아릴옥시 그룹이 C6또는 C10을 포함하는 아릴옥시카보닐아미노 ;
(aa)-(1) 아릴 그룹이 C6또는 C10을 포함하는 아릴옥시카보닐아미노 ;
(bb) 알킬옥시 그룹이 C1-6을 포함하는 알콕시카보닐아미노 ;
(bb)-(1) 알콕시 그룹이 C1-6을 포함하고, R3(gg)에 기재된 바와 같이 방향족 복소환식 그룹의 탄소의 탄소에 임의로 결합된 알콕시카보닐아미노 ;
(bb)-(2) 알콕시 그룹이 R3의 (ff)에 기재된 바와 같이 지방족 복소환식 그룹에 의하여 치환된 C1-6을 포함하는 알콕시카보닐아미노 ;
(bb)-(3) 아릴이 C6또는 C10을 포함하고 알킬이 C1-6을 가지는 아릴옥시알킬카보닐아미노 ;
(bb)-(4) 알킬 그룹이 C1-6을 포함하는 알킬아미노카보닐옥시 ;
(cc) C6또는 C10을 포함하는 아릴(예를 들면, 페닐 또는 나프틸) ;
(cc)-(1) C6또는 C10을 포함하는 아릴옥시 ;
(dd) C6, C10또는 C12를 포함하고, 클로로, 브로모, 요오도, 플루오로, 하이드록시, 트리플루오로메틸, C1-6알킬, C1-6알콕시, C2-6알콕시카보닐, 카복시, C2-6아미노카보닐알킬, 아미노카보닐, 5-테트라졸로, 및 C1-15아실설폰아미드로 구성되는 그룹에서 독립적으로 선택된 1-3개의 원소로 치환된 아릴 ;
(dd)-(1) C6, C10또는 C12를 포함하고, 클로로, 브로모, 요오도, 플루오로, 하이드록시, 트리플루오로메틸, C1-6알킬, C1-6알콕시, C2-6알콕시카보닐, 카복시, C2-6아실설폰아미도, C2-6아미노카보닐알킬, 아미노카보닐 및 5-테트라졸로로 구성되는 그룹에서 독립적으로 선택된 1-3개의 원소로 치환된 아릴옥시 ;
(ee) C3-15를 포함하는 사이클로알킬(예를 들면, 사이클로헥실, 아다만틸, 노보닐) ;
(ee)-(1) C3-15를 포함하는 사이클로알킬옥시 ;
(ff) 질소 및 산소로 구성되는 그룹(예를 들면, 모폴린, 피페라진)에서 독립적으로 선택된 1-4개 이원자 및 C1-5를 포함하는 최소한 5개 원자로 구성되고, 임의로 1 또는 2 이중결합을 포함하고, C1-6을 포함하는 알킬, C2-6을 포함하는 알카노일, 아릴이 C6, C10또는 C12를 포함하는 아릴옥시카보닐 그룹, 아랄킬 그룹이 C7-13을 포함하는 아랄킬옥시카보닐 또는 알킬 그룹이 C1-6을 포함하는 알콕시카보닐이 질소에 치환될 수 있는 지방족 복소환식 그룹 ;
(ff)-(1) 질소 및 산소로 구성되는 그룹에서 각각 독립적으로 선택된 1-4개 이원자 및 C1-5를 포함하는 최소한 5개 원자로 구성되고, 임의로 1 또는 2개 이중결합을 포함하고, C1-6을 포함하는 알킬 그룹, C2-6을 포함하는 알카노일 그룹, 아릴 그룹이 C6, C10또는 C12를 포함하는 아릴옥시카보닐 그룹, 아랄킬 그룹이 C7-13을 포함하는 아랄킬옥시카보닐 그룹 또는 알킬 그룹이 C1-6을 포함하는 알콕시카보닐 그룹이 질소에 치환될 수 있는(예를 들면, 모폴린, 피페라진 지방족 복소환식 그룹의 탄소에 직접적으로 옥시 결합된 지방족 복소환식 옥시 그룹;
(gg) (1) 황, 질소 및 산소로 구성되는 그룹에서 각각 독립적으로 선택된 1-4개 이원자 및 C1-15및 (2) 최소한 하나가 방향족이고, 임의로 C3까지의 방향족 환이 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 트리플루오로메틸, 메틸을 포함하는 알킬, C1-2을 포함하는 알콕시, C2-3을 포함하는 알카노일, 카복시, 질소가 C1-6을 포함하는 알킬 그룹으로 치환될 수 있는 C2-6 아미노카보닐알킬 및 아미노카보닐로 구성되는 그룹의 원소로 치환될 수 있는 1-2개의 오 또는 육원 환을 포함하는 방향족 복소환식 그룹 ;
(gg)-(1) (1) 황, 질소 및 산소로 구성되는 그룹에서 독립적으로 선택된 1-4개의 이원자 및 C1-15및 (2) 최소한 하나가 방향족이고, 임의로 C3까지의 방향족 환이 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 트리플루오로메틸, C1-2알콕시, C2-3알카노일, 카복시, 질소가 C1-6을 포함하는 알킬로 치환될 수 있는 C2-6아미노카보닐알킬 및 아미노카보닐로 구성되는 그룹의 원소로 치환될 수 있는 1-2개의 오 또는 육원환을 포함하는 방향족 복소환식 그룹의 탄소원자에 직접적으로 옥시 결합된 방향족 복소환식의 옥시 그룹 ;
(hh) 알킬 그룹이 C1-6을 포함하는 알킬우레이도 ;
(hh)-(1) 알킬 그룹이 C3-15을 포함하는 사이클로알킬우레이도 ;
(ii) 아랄킬 그룹이 C7-13을 포함하는 아랄킬우레이도 ;
(jj) 아릴 그룹이 C6또는 C10을 포함하는 아릴우레이도 ;
(jj)-(1) 아릴 그룹이 C6또는 C10을 포함하고, 클로로, 브로모, 요오도, 플루오로, 하이드록시, 트리플루오로메틸, C1-6알킬, C1-6알콕시, C2-6알콕시카보닐, 카복시, C1-15아실설폰아미도, C2-6아미노카보닐알킬, 아미노카보닐 및 5-테트라졸로로 구성되는 그룹에서 독립적으로 선택된 1-3 원소로 치환된 아릴우레이도 ;
질소에 대해서 :
(a) C1-3알킬 ;
(b) C2-6을 포함하는 알카노일 ;
(c) 아릴은 C6, C10또는 C12를 포함하는 아릴카보닐 ;
(d) C8-13을 포함하는 아랄카노일 ;
(e) 포밀 ;
(f) 탄소 치환체의 (ff)에 기재된 지방족 복소환식 그룹의 탄소에 직접적으로 아미노 결합된 지방족 복소환식의 아미노 그룹 ;
(g) 탄소 치환체의 (gg)에 기재된 방향족 복소환식 그룹의 탄소에 직접적으로 아미노 결합된 방향족 복소환식의 아미노 그룹 ;
(4) C6또는 C10을 포함하는 아릴 그룹 ;
(5) 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 트리플루오로메틸, C1-6을 포함하는 알킬, C1-6을 포함하는 알콕시, C2-6을 포함하는 알콕시카보닐, 카복시, 알킬 그룹이 C1-6을 포함하는 알킬카보닐아미노, 5-테트라졸로, 및 C1-15를 포함하는 아실설폰아미도(예를 들면, 4-[(4-클로로페닐) 설포닐아미노카보닐]페닐 또는 4-[(4-브로모페닐)설포닐아미노카보닐]페닐)로 구성되는 그룹에서 독립적으로 선택된 1-3개 원소로 적당하게 치환된 C6또는 C10을 포함하는 아릴 그룹 ;
(6) C3-15를 포함하는 사이클로알킬 그룹(예를 들면, 사이클로헥실, 아다만틸 또는 노보닐) ;
(6)-(1) 알콕시 그룹이 C1-4를 포함하는 알콕시카보닐 및 탄소로 구성되는 그룹에서 선택된 원소로 치환된, C3-15를 포함하는 사이클로알킬 그룹(예를 들면, 사이클로헥실, 아다만틸 또는 노보닐) ;
(7) A가 OCO 또는 NHCO라면 A는 지방족 복소환식 그룹의 탄소에 결합해야 하고, C2-6을 포함하는 알카노일 그룹, 아릴 그룹이 C6또는 C10을 포함하는 아릴옥시카보닐, 아랄킬 그룹이 C7을 포함하는 아랄콕시카보닐 그룹 및 C2-3을 포함하는 알콕시카보닐로 구성되는 그룹에서 선택된 원소가 질소에 치환될 수 있고, 질소 및 산소로 구성되는 그룹(예를 들면, 모폴린, 피페라진)에서 독립적으로, 각각 선택된 1-4개의 이원자 및 C1-5를 포함하는 최소한 5개 원자의 지방족 복소환식 그룹 ;
(8) (a) 황, 질소 및 산소로 구성되는 그룹에서 각각 독립적으로 각각 선택된 1-4개의 이원자 및 C1-15, 및 (b) A가 OCO 또는 NHCO라면 A는 방향족 복소환의 탄소에 결합해야 하고, 최소한 하나는 방향족이고, 임의로 C3까지의 방향족 환은 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 트리플루오로메틸, 메틸, C1-2을 포함하는 알콕시, C2-3을 포함하는 알카노일, 카복시로 구성되는 그룹의 원소로 치환될 수 있고, 질소는 C1-6을 포함하는 알킬 그룹으로 치환될 수 있는 1-2개의 오 또는 육원 환을 포함하는 방향족 복소환식 그룹 ;
(9) 최소한 하나의 이중결합을 가지는, C2-10의 알케닐 그룹 ;
(10) 최소한 하나의 이중결합을 가지고, 다음으로 구성되는 그룹에서 선택된 원소로 치환된 C2-10의 알케닐 그룹.
(a) C6또는 C10의 아릴 ;
(b) 클로로, 브로모, 요오도, 플루오로, 하이드록시, 트리플루오로메틸, C1-6알킬, C1-6알콕시, C2-6알콕시카보닐, 카복시, C1-5아실설폰아미도 및 5-테트라졸로 구성되는 그룹에서 독립적으로 선택된 1-3원소로 치환된 C6또는 C10의 아릴 ; 및 (c) 우레이도카보닐.
R4및 R6는 각각 수소 ; n=1 ; 및 A는
Figure kpo00005
로 구성되는 그룹에서 선택된 것이다. 좀더 특별한 것은 다음을 포함한다 :
R1은 선택된 이소프로필 ; R2는 다음으로 구성되는 그룹에서 선택 ;
(1) C2-3을 포함하는 알킬 ;
(2) (q) 아랄콕시 그룹이 C7을 포함하는 아랄콕시카보닐로 치환된 에틸 ;
(w) 아릴부분이 C6을 가지는 아릴설폰아미도로 치환된 부틸 ;
(x) C7을 포함하는 아실설폰아미드로 치환된 에틸(예를 들면, 2-(페닐설포닐아미노카보닐)에틸) ;
(z) 아랄콕시 그룹이 C7을 포함하는 아랄킬옥시카보닐아미노로 치환된 부틸(예를 들면, 벤질옥시카보닐아미노) ;
(cc) C6를 포함하는 아릴로 치환된 메틸 ; 및
(3) C6를 포함하는 아릴.
R3는 다음으로 구성되는 그룹에서 선택 :
(1) C4를 포함하는 분지된 알킬 ;
(2) C5및 O2를 포함하는 알킬 그룹 ;
(3) (k) 아릴부분이 C6를 포함하는 아릴카보닐아미노 치환된 에틸 ;
(1) 아랄킬부분이 C13을 포함하는 아랄킬카보닐아미노로 치환된 에틸 ;
(n) 알킬이 C7을 포함하는 아랄킬아미노카보닐로 치환된 에틸 ;
(o) C2또는 C10을 포함하고 카복시로 치환된 알킬 그룹 ;
(w) C5를 포함하고 아릴 부분이 C6를 포함하는 아릴설폰아미드로 치환된 알킬그룹 ;
(x) 2-(메틸설포닐아미노카보닐)에틸, 2-(페닐설포닐아미노카보닐)에틸, 2-[(1-아다만틸)설포닐아미노카보닐]에틸, 및 2-[(1-나프틸)설포닐아미노카보닐]에틸로 구성되는 그룹에서 선택된 아실설폰아미도로 치환된 에틸 ;
(y) C2또는 C10을 포함하고 메톡시카보닐로 치환된 알킬 그룹 ;
(z) C2또는 C5를 포함하고 아랄콕시 부분이 C7을 포함하는 아랄콕시카보닐로 치환된 알킬 그룹 ;
(aa) C5를 포함하고 아릴옥시 부분이 C6을 포함하는 아릴옥시카보닐아미노로 치환된 알킬 ;
(bb) 알킬 그룹이 C4를 포함하는 알콕시카보닐아미노로 치환된 에틸 ; 및(알콕시 그룹이 C2를 포함하고 그리고 C5및 N1을 포함하는 방향족 복소환식의 탄소원자에 직접 연결된 최종 탄소에 치환된) 알킬옥시카보닐아미노로 치환되고 C5를 포함하는 알킬 ;
(bb)-(3) 아릴 그룹이 C6를 포함하고 알킬이 메틸인 아릴옥시알킬카보닐아미노로 치환된 프로필 그룹 ;
(cc) C6를 포함하는 아릴로 치환된 메틸 또는 부틸 ; 및 C5를 포함하고 각각 C6를 포함하는 2 아릴로 치환된 분지된 알킬 그룹 ;
(dd) C1또는 C2를 포함하고 아릴이 카복시로 치환된 C6를 포함하는 아릴로 치환된 알킬로 구성되는 그룹에서 선택된 원소 ; 아릴이 메톡시카보닐로 치환되고 C6를 포함하는 아릴로 치환된 메틸 ; 아릴이 에톡시카보닐로 치환되고 C6를 아릴로 치환된 에틸 ; 및 아릴이 C7을 포함하는 아실설폰아미도로 치환되고 C6를 포함하는 아릴로 치환된 에틸 ;
(ee) C10을 포함하는 사이클로알킬로 치환된 에틸(예를 들면, 1-아다만틸에틸) ;
(ff) C4, N1및 O1을 포함하는 지방족 복소환으로 치환된 에틸(예를 들면, 2-(4-모폴리닐)에틸) ;
(gg) C1-2를 포함하고 C4및 S1을 포함하는 방향족 복소환으로 치환된 알킬(예를 들면, (2-티오페닐)메틸 또는 2-(3-티오페닐)에틸 ; 및 C5및 N1을 포함하는 방향족 복소환으로 치환된 에틸 ;
(jj)-(1) 아릴 부분이 C6을 포함하고 에톡시카보닐 또는 카복시로 치환된 아릴우리에도로 치환되고 C5를 포함하는 알킬 그룹 ;
(zz) 아릴이 C6을 포함하는 아릴옥시로 치환된 프로필 ; 각각 C6을 포함하는 아릴옥시 그룹으로 치환되고 C5를 포함하는 분지된 알킬 그룹 ;
(zzz) C6를 포함하고 아미노카보닐로 치환된 아릴옥시로 치환된 메틸 또는 프로필 ; 및 C6를 포함하고 에톡시카보닐로 치환된 아릴옥시로 치환된 메틸 ;
(4) C6또는 C10을 포함하는 아릴 그룹, 예를 들면 페닐 또는 나프틸 ;
(5) 플루오로, 하이드록시, 카복시, 메톡시, 에톡시, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 메틸카보닐아미노, C2를 포함하는 아실설폰아미도(예를 들면, 4-(메틸설폰아미노카보닐)페닐, C7을 포함하는 아실설폰아미도(예를 들면, 4-(페닐설포닐아미노카보닐)페닐, 4-[(4-클로로페닐)설포닐아미노카보닐]페닐, 또는 [(4-브로모페닐)설포닐아미노카보닐]페닐), C11을 포함하는 아실설폰아미도(예를 들면 4-(1-나프틸설포닐아미노카보닐페닐), C14를 포함하는 아실설폰아미도(예를 들면, 4-(4-브로모페닐설포닐아미노(벤질)카보닐)페닐)로 구성되는 그룹에서 선택된 원소로 치환된 C6를 포함하는 아릴 그룹 ; C6을 포함하고 Cl2로 치환된 아릴 그룹 ; C6을 포함하고 Cl1및 (NH2)로 치환된 아릴 그룹 ;
(6) C10을 포함하는 사이클로알킬(예를 들면, 1-아다만틸) ;
(6)-(1) C5를 포함하고 카복시 또는 에톡시카보닐로 치환된 사이클로알킬 ; 및
(10) C2를 포함하고, 카복시, 카복시페닐(예를 들면, E-4-카복시페닐), 에톡시카보닐, 우레이도카보닐(예를 들면, Z-(3-아미노카보닐아미노-3-옥소-1-프로페닐), 아실설폰아미드(예를 들면, 4-[(4-클로로페닐)설포닐아미노카보닐]페닐), 4-카복시페닐(예를 들면, E-2-(4-카복시페닐)에테닐)로 구성되는 그룹에서 선택된 원소로 치환된 알케닐 그룹.
R4는 수소를 선택 ; R5는 다음으로 구성되는 그룹에서 선택 ;
(1) n-부틸 ;
(2) (q) 아랄콕시가 C7을 포함하는 아랄콕시카보닐로 치환된 에틸 ; 및
(2) 아랄킬 그룹이 C7을 포함하는 아랄킬옥시카보닐아미노로 치환된 부틸 ;
A는 상기된 바와 같고 n=1.
다음 조건이 본 발명의 화합물에 적용된다 :
(1) 알킬은 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다 ;
(2) 알킬의 탄소는 두 이원자(heteroatoms)에 직접 결합할 수 없다 ;
(3) 이원자는 황, 질소 또는 산소에 직접 결합할 수 없다.
(4) R3에 대한(9) 및 (10)의 알케닐은 1, 1-이치환된 것일 수 없고, 이중결합의 탄소는 산소 또는 질소에 직접 결합될 수 없다.
구조식 1a, 1b 및 1c 화합물의 염은 염산같은 무기산, 또는 시트르산, 말레인산, 푸마르산 또는 초산같은 유기산과 제조된 것과 같은 제약학적으로 허용가능한 염기- 또는 산-부가염을 포함한다. 염기-부가염은 수산화나트륨같은 알카리금속수산화물, 알카리금속탄산염 및 중탄산염, 알카리토금속수산화물 및 유기아민염과 제조된 것을 포함한다. 그러한 염은 물 및 물에 혼합가능한 유기용매의 혼합물내에 펩티드 유도체를 용해시키고, 염기의 수성용액을 부가하고 수성용액으로부터 염을 회수하여 제조될 수 있다.
본 발명의 바람직한 화합물은 하기 구조식 2a, 2b 및 2c에 *로 표시된 비대칭 중심에서 S 배열(즉, 천연적으로 L-아미노산이 생기는 것)인 것이다. 하기 A 및 B의 합성 방법은 Δ로 표시된 비대칭 중심에서 R 및 S 배열을 가지는 생성물의 결과로서 디아스테레오머의(diastereomeric) 혼합물을 제공한다. 하기 C 및 D의 분리 및 합성방법은 거울상체적으로 및 디아스테레오머적으로 순수한 화합물을 제공한다. 바람직한 화합물은 Δ로 표시된 중심에서 S 배열을 가지는 것이다.
Figure kpo00006
당업계 기술자에게 공지된 바와 같이, 각 이성체의 활성은 홍일하지 않고 그래서좀 더 활성인 이성체를 사용하는 것이 바람직하다. 본 발명은 디아스테레오머 혼합물 및 활성인 S 및 R 이성체를 포함한다.
당업계 기술자에게 공지될 바와 같이, 트리플루오로메틸케톤은 특히 하이드레이트인 이온화합물(solvate)로서 존재 가능하고, 구조식 3a, 3b 및 3c로 나타나고, 이것은 본 발명에 포함된다.
Figure kpo00007
Figure kpo00008
상업적으로 유용한 알파 아미노산(즉, NH2그룹이 -COOH 그룹 다음의 탄소-원자에 부착된 것)에서 본 발명의 펩티드 유도체를 제조하는 것이 바람직하다. 이것 때문에 트리- 및 테트라펩티드 유도체에 대한 상기 구조식내의 바람직한 R2및 R5는 다음 아미노산의 하나에서 얻은 것이다 : 알라닌, 발린, 노발린, 로이신, 이소로이신, 노로이신, 페닐알라닌, 트립토판, 티로신, 아스파라긴, 글루타민, 아스파라긴산, 글루타민산, 이신, 트레오닌, 세린, α-아미노낙산, 및 페닐글리신.
화합물의 바람직한 그룹은 각 실시예 6, 11, 15-18, 20-28, 51-56, 58, 59, 62, 63, 65, 68, 71, 72, 74, 75, 77-79, 82, 84-91, 93-111, 114, 115, 117, 119 및 121-126의 주된 제목으로서 기록된 것을 포함한다. 이중 실시예 16, 24, 27, 52, 58, 71, 74, 77-79, 85, 89, 93-96, 98, 100, 104-107, 110, 114, 115, 119 및 123-125의 것이 더 바람직하고, 실시예 77, 95, 104, 114 및 115의 것이 가장 바람직하다.
본 발명의 기타 특징에 따라 구조식 1a, 1b 또는 1c의 최소한 하나 펩티드 유도체의 제약학적으로 효과적인 양 및 제약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체로 구성되는 제약학적 조성물이 제공된다.
구조식 1a, 1b 및 1c의 화합물은 다음과 같이 제조 가능하다 :
방법 A
단계 1은 아미노알콜 5(하이드로클로라이드염으로서 편리하게 분리)를 제조하는 것이다. R1CH2NO2의 니트로 알칸
Figure kpo00009
(다른 방법이 유용하지 않다면 표준 방법으로 제조)을 [CF3CH(OH)OCH2CH3]의 트리플루오로아세트알데하이드 에틸헤미아세탈로 Henry 농축(McBee, E. T., 등의 J. Amer. Chem. Soc., 78 ; 4053(1956) 하면 구조식 6의 니트로알콜이 제공되는데 두 라세미 디아스테레오머([2(RS), 3(RS)] 및 [2(RS), 3(SR)])의 혼합물로서 얻는다(예를 들면, 실시예 1b).
Figure kpo00010
화합물 6 내의 니트로 그룹을 적당한 환원제로 환원하면 두 라세미 디아스테레오머 ([2(RS), 3(RS)] 및 [2(RS), 3(SR)])의 혼합물로서 화합물 5를 얻는다(실시예 1C 참고). 이 아민염은 다음의 합성에 바로 사용된다.
단계 2는 M. Bodanszky, Principles of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, Berlin, (1984), 및 The Peptides. Analysis, Synthesis and Biology(E. Gross of J. Meienhofer), Vol. 1-5, (Academic Press, New York) 1979-1983에 기재된 바와 같이, 당업계 기술자에게 공지된 방법을 사용하여 화합물 5를 주요 중간체인 구조식 4a, 4b 및 4c로 전환하는 것이다(CBZ-프롤린같은)
Figure kpo00011
적당하게 N-보호된 환식 아미노산을 사용하고, 펩티드 결합과정 및 적당한 아미노 탈보호(deprotection)를 행하여 구조식 4a의 화합물이 된다. 적당한 N-보호된 디펩티드 산 및 트리펩티드 산으로 유사하게 결합시키고 탈보호하면 각각 구조식 4b 및 4c의 화합물이 된다. 부가적으로 구조식 4a의 화합물은 동일 펩티드 방법론을 사용하여 4b 또는 4c 화합물로 전환 가능하다. 기재된 바와 같은 생성물은 분리하지 않는다면 화합물 ([2(RS), 3(RS)] 및 [2(RS), 3(SR)])이다.
단계 3은 아미드, 우레아, 우레탄, 및 산 염화물, 무수물 ; 혼합된 무수물, 이소시아네이트, 4-니트로페닐카보네이트(Kunz, H등의 Angew. Chem. Int. Ed. (Eng), 22, 783-784(1983)에 기재된 바와 같이 제조)같은 탄산염, 클로로포르메이트, 염화설포닐, 및 염화설피닐을 포함하는 설폰아미드의 형성에 대한 적당한 시약과 반응시키고, 문헌에 공지된 방법으로 산화하여 중간체 4a, 4b, 또는 4c를 중간체 7a, 7b, 7c로 전환하는 것이다 :
Figure kpo00012
Figure kpo00013
얻은 생성물은 분리하지 않는다면 혼합물 (2(RS), 3(RS) 및 2(RS), 3(SR))이다.
결합방법, 라세미화, 탈보호방법등과 비교하여 적당한 고리가 따른다면, 단계 2 및 3의 순서는 바꿀 수 있다는 것이 당업계 기술자에게 명백할 것이다. 그러므로, 적당한 조건하에 구조식 7a의 중간체는 구조식 5 화합물로부터 직접 ; 중간체 7b는 5 또는 4a 화합물로부터 직접 ; 중간체 7c는 5, 4a, 또는 4b로부터 직접 제조될 수 있다.
단계 4는 각각 생성물 1a, 1b 또는 1c를 제공하는 구조식 7a, 7b 또는 7c의 중간체를 산화하는 것이다. 방법은 옥살일클로라이드, DMSO 및 3차 아민(산화제의 10-20 등량으로 얻은 가장 좋은 결과로 Marx, M. 등의 J. Org. Chem., 49, 788-793(1984) 참고)의 사용, 무수 초산 및 DMSO의 사용, 염화메틸렌내의 크로뮴 트리옥사이드피리딘 복합체의 사용, 및 Dess-Martin 피리오디난[1, 1, 1-트리아세톡시-2, 1-벤즈옥시오돌-3(3H)-은](Dess, D. E. 등의 J. Org. Chem. 48, 4155-56(1983)의 방법 참고)의 사용을 포함한다. 바람직한 방법은 Dess-Martin 페리오디난을 사용하는 것이다. 분리되지 않는다면, 이 방법으로 얻은 생성물 1a, 1b 및 1c는 2a, 2b 및 2c 구조식의 *로 나타낸 것과 상응하는 중심이 각각 거울상체적으로 순수하다면 두 디아스테레오머로 구성될 혼합물[3(RS)]을 포함할 것이다.
단계 5는 구조식 1a, 1b 또는 1c의 생성물을 구조식 1a, 1b 또는 1c의 기타 생성물로 전환하는 것인데 비누화, 결합 및 탈보호 반응을 포함한다. 생성 혼합물의 입체화학은 단계 4의 것과 동일하다. 방법 B는 방법 A보다 바람직하다.
단계 1은 분별 종류 및 결정화에 의해서, 방법 A, 단계 Ⅰ생성물로서 얻은 구조식 6의 라세미 디아스테레오머의 혼합물을 분리하여 다른 라세미 디아스테레오머[2(RS), 3(RS)]와 유리된 순수한 라세미 디아스테레오머[2(RS), 3(SR)]로서 니트알콜 6을 얻는 것이다. 탄소상의 10% 팔라듐 촉매로 바람직하게 수소첨가함에 의하여 니트로 그룹을 환원시켜 다른 라세미 디아스테레오머와 유리된 하나의 라세미 디아스테레오머[2(RS), 3(RS)]로서 구조식 5의 화합물을 얻는다(또한, 디아스테레오머[2(RS), 3(RS)]가 본 발명 화합물을 생산하는데 사용될 수 있다는 것이 당업계의 기술자에게 인정될 것이다).
단계 2는 방법 A와 동일하지만, 단계 1, 방법 B에 기재된 바와 같이 제조된 아민 5를 사용한다. 얻은 생성물은 순수한 [2(RS), 3(SR)]혼합물이다.
단계 3은 방법 A와 동일하지만 단계 2, 방법 B에 따라 제조된 생성물을 사용한다. 이 방법으로 얻은 생성물은 순수한 [2(RS), 3(SR)]혼합물이다.
방법 A와 같이, 단계 2 및 3의 순서는 적당한 조건하에 변경될 수 있다.
단계 4는 방법 A와 동일하다. 얻은 생성물은 방법 A, 단계 4의 생성 혼합물과 동일하다.
단계 5는 방법 A, 단계 5와 동일하다.
방법 C는 예를 들면 * 및 Δ에 상응하는 중심이 모두 S인 2a, 2b 및 2c에 상응하는 생성물에 대해, 기타 디아스테레오머와 유리된 구조식 1a, 1b 및 1c의 개별(분할된)이성체의 직접적인 합성 방법이다.
단계 1은 방법 B, 단계 1에 따라 제조된 라세메이트 5의 분할을 포함한다. 5에 상응하는 유기 염기를 유리시킨후, 디아스테레오머염을 D-타르타르산으로 형성하고 분별 결정화로 염을 분리하여 분할이 행해진다. 원하는 아민은 예를 들면 5 화합물 내의 2(R)3(S)에 상응하는 유리 염기를 제공하는 염기를 유리시켜 분리된 염으로부터 얻은다. 얻은 생성물은 거울상체적으로 및 디아스테레오머적으로 순수하다.
단계 2 및 3은 방법 A 및 B의 단계 12 및 3과 동일하지만, 구조식 2a, 2b 및 2c의 *에 상응하는 중심의 라세미화를 억제할 방법으로 제한된다. 얻은 생성물은 거울상체적으로 그리고 디아스테레오머적으로 순수하다.
단계 4는 구조식 2a, 2b 및 2c의 * 및 Δ로 표시된 중심에서 라세미화를 억제할 방법으로 제한된다. 바람직한 방법은 Dess-Martin 페리오디난을 사용하는 것이다. 얻은 생성물 1a, 1b 및 1c는 거울상체적으로 그리고 디아스테레오머적으로 순수하다.
단계 5는 구조식 2a, 2b 및 2c에 * 및 Δ로 표시된 중심에서 라세미화를 억제할 방법으로 제한된다.
방법 D
단계 1는 디아스테레오머 혼합물(3(RS)중심에서)이고, 방법 A 또는 B로 제조된 구조식 1a, 1b 또는 1c의 화합물을 디아스테레오머적으로 및 거울상체적으로 순수한 단일 이성체로 분리하는 것이다. 분리를 완성하는 바람직한 방법으로 예를 들면, MPLC 및 HPLC같은 예비 크로마토그래피를 사용하는 것이다.
단계 2는 방법 C의 단계 5와 동일하다.
억제 측정
엘라스타제 억제인자로서 작용하는 본 발명 화합물의 효능은 먼저 저분자량 펩티드 기질로 인간의 백혈구 엘라스타제(HLE)의 작용을 억제하는 본 발명 화합물의 활성으로 결정된다. 억제인자의 효능은 HLE과 억제인자의 상호작용으로 형성된 복합체의 해리 상수 Ki을 결정하여 평가한다. 사용된 기질은 K. Nakajima 등의 J. Biol. chem, 254 : 4027-4032(1979) 및 T. Teshima 등의 J. Biol. Chem., 257 : No.9, 5085-5091(1982)에 기재된 아닐리드 메톡시숙시닐-알라닐-알라닌-프롤릴-발린-P-니트로아닐리드이다. 본 연구에 사용된 HLE효소는 Elastin products, of st. Lou B, Missouri로부터 얻을 수 있고 4℃ 냉소에서 B. R. Viscarello등의 preparative Biochemistry, 13, 57-67(1983)에 따라 정제 가능하다.
염 추출-DN아제 처리 : 출발물질 193g 화농성의 타액을 200ml 냉각된 증류수로 균질화하고 4℃에서 20분간 30.100×중력에서 원심분리한다. 상등액은 버리고 염으로 추출된 작은 알을 얻고 D. Y. Twumasi 등의 J. Biol, chem., 252 : 1917-1926(1977)에 기재된 방법에 따라 DN아제로 처리한다. 엘라스틴 아가로스(Agarose)상의 크로마토그래피 : DN아제로부터의 침전물은 pH8, 50mM트리스, 1.0M NaCl의 40ml 두부분에 넣고 현탁액을 원심분리하고 상등액은 용해가능한 엘라스틴-Sepharose 4B(2.5×20㎝)의 관에 직접 적용한다. 관은 280㎜(OD280)에서 기본선에 돌아오는 용리제의 최적 농도를 얻을 때까지 평형 완충액(50mM트리스, 50mM NaCl, pH8.0으로 세척한다. 부가적인 오염 단백질은 관에서 50mM 아세테이트, 1.0M NaCl, pH5.0으로 두번 용리한다. 엘라스타제 및 CothepsimG(HLC-G)는 최종적으로 50mM 아세테이트, 1.0M NaCl, 20% DMSO, pH 5.0로 용리한다. 관은 6ml/min에서 전개해서 10ml 유분을 수집한다.
활성 유분은 모아서, 50mM 아세테이트, 0.1M NaCl, pH 5.5로 두 6ℓ 변화에 대해서 분석하고, Amicon한외여과 단위(YM-10막)로 40ml까지 농축한다. CM크로마토그래피 : 농축된 활성유분은 50mM 아세테이트, 0.1M NaCl, pH 5.5로 먼저 평형된 CM-Sephadex C-50(2.2×10㎝)의 50mM관에 적용하고, 관은 오염 단백질을 제거하기 위해 완충액으로 세척한다. 50mM 아세테이트 0.2M Nad, pH 5.5로 용리를 계속하면 Bz-phe-val-Arg-PNA에 대해 분석된 활성의 피크(peak)가 치환된다. HLE는 0.45M NaCl을 포함하는 아세테이트 완충액으로 용리하는데, HLC-G 용리에 R. Martodam 등의 Preparative Biochemistry, 9, 15-31(1979)에 기재된, 완충액내의 1.0M NaCl이 필요하다. 관은 30ml/hr로 전개하고 5.5ml 유분을 수집한다.
정제된 HLE로부터, P-니트로아닐린 생성의 표준 속도는 25℃에서 Varian Associates로 부터 얻은 Cary 210 분광측광법의 자동 데이타도 410 나노미터에서 가시 스펙트럼내의 분광측광적으로 측정된다. 반응은 2.89ml완충액(10mM 소듐 포스페이트, 500mM NaCl, pH 7.6) DMSO 내의 50μl기질 용액 및 50μl DMSO를 포함하는 3ml용기(cuvette)에 10μl HLE용액을 주입하여 개시된다. p-니트로아닐린 생성의 초기 정지 상태 반응 속력은 선상 최소 평방 제곱에 의해 시간에 의존하는 선상의 실험 데이타로 계산한다. 억제 인자없이 결정된 속력은 억제인자 Ki를 계산하는 표준으로서 사용된다.
예외없이, 본 발명의 모든 펩티드 유도체는 HLE의 "느리게 결합하는"억제인자로서 발견되어 HLE를 억제하는데 대한 Ki를 결정하는데 특별한 분석 방법이 필요하다.(williams, J. W 및 Morrison, J. F. 의 Meth. EnZ. 63,437(1919)를 참고하라). 전형적인 실험에서 2.89ml 완충액(10mM 소듐 포스페이트, 500mM 염화나트륨, pH 7.6), DMSO내의 50μl억제인자 용액 및 DMSO 내의 50μl기질 용액이 3ml 용기에 부가된다. 용기는 마개로 막고, 내용물을 혼합하기 위해 여러번 전환시키고 분광측광기 내에서 25℃를 유지한다. 반응용액을 열적 평형에 이르도록 5분 후, 10μl 저장효소 용액을 용기에 부가하여 반응을 개시한다. 0의 억제인자 농도에서 및 최소한 세번 돌린다. Ki값은 Williams 및 Morrison의 참고에 개요된 방법에 따라 계산한다. 선택된 화합물의 Ki 값은 10-7이하이다.
동물 모델
기종의 동물 모델은 폐의 서서히 점진적이고 파괴적인 병변을 일으키는 탄력섬유분해의 단백 효소를 기관내에 투약하는 것을 포함한다. 병변은 초기 상해 후에 몇 달까지 정규적인 주로 평가된다. 그러나 단백 효소는 또한 몇 시간내에 일어나는 병변도 포함한다. 먼저 초기 병변 출혈이 있고, 24시간 뒤에 염증성 병변으로 발전하고 상해 후의 첫 주에 염증이 삭제 된다. 초기 병변을 이용하기 위하여, 다음 모델이 사용된다.
햄스터(hamster)는 Brevital로 가볍게 마취한다. 400㎍ 인간의 백혈구 엘라스타제(HLE)를 포함하는 또는 생리식염수 완충된 포스페이트(PBS) pH 7.4 차체를 기관에 직접 투입한다. 24시간 후에 동물이 죽으면 폐를 제거하고 조심스럽게 외부 조직을 절개한다. 젖은 폐의중량을 결정하고, 폐를 PBS로 세척하고 전체 세척가능한 적색 및 백색 세포를 회수하여 정량한다. 젖은 폐의 중량, 전체 세척가능한 적색 세포 및 전체 세척가능한 백색 세포에 대한 값은 HLE 투입에 따라 투약에 의존하여 상승된다. 효과적인 엘라스타제 억제인가인 화합물은 HLE 자체만을 투입했을 때와 비교하여, 효소로 유발된 병변을 감소 또는 억제가능하여 젖은 폐의 중량 및 전체 세척가능한 적색 및 백색 세포의 값이 결과적으로 감소된다. 화합물은 HLE병변을 억제하는데 대한 용융성을 결정하기 위해 HLE투입 전 여러 시간에서 또는 하나로 투약하여 평가 가능하다. 본 발명의 화합물은 HLE자체와 비교하여 전체 세척가능한 세포 및 젖은 폐의 중량이 중요하게 감소하게 한다.
본 발명의 화합물은 억제 측정에 기재된 테스트 또는 동물모델 테스트의 최소한 하나에서 활성을 보인다. 억제 측정 테스트의 Ki로 측정된 화합물의 활성 및 동물 모델 테스트에서 얻은 HLE자체의 투입과 비교한 전체 세척가능한 세포 및 젖은 폐의 무게사이의 직접적인 상관계가 항상 있지는 않다. 동물 모델 테스트가 기종 치료에 있어 화합물의 활성은 아는데 좀 더 나을 것이다.
약물동태학
수컷의 시리아 햄스터(80-120g)에 테스트 화합물을 정맥내에 주입한다. 주입전에 여러 시간 간격으로, 에테르로 가볍게 마취하고 각각의 대략 0.2ml 혈액 샘플은 심장의 자상에 의하여 회수한다. 혈액을 2ml원심분리 튜브에 넣고 1시간 동안 엉기게 한다. 샘플을 원심분리하고 혈청을 제거한다.
5분간 5㎎/ml 소의 췌장 트립신을 포함하는 50μl완충액으로 50μl혈청을 배양함에 의해 내인성 엘라스타제 억제인자를 비활성화하여 약의 수준이 결정된다. 혈청(10μl)이 불활성화된 트립신을 HLE와 비교하여 20mM 제조된 완충액을 포함하는 0.52ml 용기에 부가한다. 30분 배양후에, 반응을 기질(350μl)(MEOSUC-Ala-Ala-pro-val-pNA, 1.6㎜)을 부가하여 시작하고 410mM의 파장에서 분광측적으로 조절한다. 비교 목적으로 테스트 화합물의 혈청 유존은 다음 방법으로 결정된다 :
혈청 샘플의 억제%는 다음과 같이 계산된다 :
Figure kpo00014
식중 VO는 조절 혈청 존재하에 얻은 속력
Vi는 억제된 반응의 속력
데이타는 억제인자 투입 후에 시간에 대한 log% 억제로서 표현된다. 대략적인 혈청 반감기(t½)은 결과 곡선에서 계산된다.
본 발명의 화합물은 폐동맥 기종, 아테롬성동맥경화중, 류머티스류의 관절염, 및 뼈의 관절염, 특히 기종을 치료하려고, 온혈동물, 특히 인간에 투약될 수 있다. 투약 방법에는 경구적, 비경구적, 삼투 펌프에 의한 피하 투여, 또는 분말 또는 액체 연무질이 있다. 이것은 통상적인 기초제, 부형제, 결합제, 방부제, 안정제, 방향제 또는 미합중국 특허 제3,755,340호에 기재된 제약학적인 실시예 허용되는 것등과 투약 단위마다 약 10-250㎎ 화합물의 경구적 또는 비경구적 투약 형태로 편리하게 제제화될 수 있다. 비경구적 투약에 있어, 1-10ml 정맥내, 근육내 또는 피하주사는 매일 3 또는 4번으로 중량의 0.02-10㎎/㎏ 본 발명 화합물을 포함한다. 주사는 수성 등장성 살균용액 또는 페놀같은 방부제 또는 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA)같은 가용제의 현탁액내에 본 발명의 화합물을 포함한다. 분말의 연무질에서, 본 발명의 화합물은 캡슐당 약 0.1-50㎎ 속도로 Fisons Corp. of Bedford, Massachusetts에서 얻은 spinhaler thrbo-inhaler장치로 크로몰린 소듐과 동일방법으로 투약될 수 있는데 1-8캡슐이 평균적으로 인간에게 매일 투약된다. spinhaler 내에 사용된 각 캡슐은 락토스같은 제약학적으로 허용가능한 담체 200㎎와 본 발명 화합물의 필요한 양을 포함한다. 액체 연무질에서, 본 발명의 화합물은 한번 뿜는데 또는 추진제의 표준 부피의 활성화된 방출 당 약 100-1000㎍ 속도로 투약된다. 액체 연무질은 소입자의 폐 침투가 빠르기 때문에 연무질의 입자 크기 분포 상태의 심각성 및 환자의 체중에 따라 복용량을 변화시키면서 매일 1-8번 뿜는 속도로 주어진다. 불화된 탄화수소 또는 이소부탄 같은 추진제, 액체 연무질에 대한 용기, 발브 및 수행기는 L. Lachiman 등의 "산업 약학의 이론 및 실시" Lea and Febiger, philadelphi(1976)에 기재되었다.
실시예 및 명세서를 통해, 다음의 양자 및 약속의 사용된다 : atm(기압) ; bp(비듐점) ; ℃(섭씨) 언급이 없는한 모두 섭씨 온도 ; g(그람) ; hr(시간) ; ㎎(밀리그람) ; mal(몰) ; mmol(밀리몰) ; min(분) ; ml(밀리리터) ; ℓ(리터) ; mp(융점) ; bp(비등점) ; N(노르말) ; nm(나노미터) ; nM(나노몰라) ; Satd 또는 Sat'd(포화된) ; aq(수성) ; Conc(농축된) ; x(배) ; 상온(20-23°) ; DCC(1, 3-디사이클로헥실카보디이미드) ; DMF(디메틸포름아미드) ; DMSO(디메틸설폭사이드) ; Et2O(디에틸 에테르) ; EtOAc(에틸 아세테이트) ; HOAc(초산) ; HOBT(하이드록시벤조트리아졸 ; MeOH(메틸 알콜) EtOH(에틸 알콜) ; pd/c(목탄상의 팔라듐 촉매) ; pNA(파라니트로아닐리드) ; THF(테트라하이드로푸란) ; CBZ(벤질옥시카보닐) ; t-BOC(터티아라부틸옥시카보닐) ; DMF(디메틸포름아미드) ; TEA(트리에틸아민) ; DCC(1, 3-디사이클로헥실 카보디이미드) ; AcOH(초산) ; S, M.(출발물질) ; NMM(N-메틸모폴린) ; ≤(작거나 같다) ; TEA(트리에틸아민) ; TFA(트리플루오로아세트산) ; AC2O(아세틱 언하이드라이드) ; CDI(카보닐디이미다졸) ; WSCDI(수용성 카보디이미드 ; 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드하이드로클로라이드) ; DMAp(4-디메틸아미노피리딘) ; Dess-Martin-periodinane(1, 1, 1-트리아세톡시-2, 1-벤족스오돌-3(3H)-온) ; HCl가스(기체상 HCl)언급이 없으면 HCl은 수성 용액 ; Rh/C(목탄상의 로듐촉매) ; Φ(페닐 그룹) ; TLC(언급이 없는한 실리카 겔상의 박층크로마토그래피) ; Rf(TLC내의 상대 이동률) ; MPLC(중간 압력 액체 크로마토그래피) ; HpLC(고압액체 크로마토그래피), tR(분 단위의 HPLC 보유시간), FR(ml/min 단위의 HPLC유동속도) ; COl A(Zorb-ax ODS분석 관, 4.6㎜×25㎝) ; COl B(phenomenex Zorbax C-8분석 관, 4.6㎜×35㎝) ; COl C(Altex Ultrasphere/옥틸 10㎜ I. D.×25㎝ 5미크론 분석 및 예비관) ; flash chromatography(언급이 없는 한 실리카 겔상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피) ; Suction chromatography(실리카 겔상의 흡입 컬럼 크로마토그래피) ; 부가적으로, C, H, N 등(원소에 대한 통상적인 부호) ; 133.3pascals=1Torr, 전환인자로서 760Torr=14.7 제곱인치 당 파운드(psi) ;1H NMR(핵 자기 공명)스펙트라는 내부 또는 표준 물질로서 테트라메틸실란(TMS) 및 80MHz 또는 250MHz에서 얻은 것(특별한 실시예의 용매는 실시예에 언급되었음), (TMS로부터 하부로 백만 당 부) ; S(단일선), d(이중선), dd(이중선의 이중선), m(다중선).
명명 :
통일성과 명료함을 위해 "아미노산 서열"명칭이 가능하면 사용된다. 부가적으로 구조식 5의 아민 및 5에서 유동된 구조식 1, 2, 3, 4 및 7의 C-최종 아미드의 N-치환체는 다음과 같이 번호를 붙인다.
Figure kpo00015
필요할 때, 물질이 더 필요하다면 다양한 실시예를 반복한다.
실시예 1
2(RS), 3(SR)-3-아미노-4-메틸-1, 1, 1-트리플루오로-2-펜탄올 하이드로클로라이드 염.
a. 2-메틸-1-니트로프로판.
94.0g, 0.51몰 1-요오드-2-메틸프로판을 180ml Et2O내의 100.0g 0.65몰 AgNO2의 선-냉각된(0℃) 현탁액에 적가한다. 반응은 빛으로 보호하고 상온까지 가온하여 밤새 교반한다. 반응혼합물은 셀라이트(Celite)를 통해 여과한다. 여과물은 진공에서 농축하고 잔사는 진공에서 증류(주의 : 잠재적인 폭발성)하여 6913.6 파스칼(pascals, 52 mmHg)에서 비등점 61-65℃인 37.7g 0.366몰 생성물을 얻는다.
b. 2(Rs), 3(sR)-4-메틸-3-니트로-1, 1, 1-트리플루오로-2-펜탄올
실시예 1a 의 37.7g 0.366 1-니트로-2-메틸프로판, 58.5g 0.366몰 90% 순도의 트리플루오로아세트알데하이드 에틸 헤미아세탈 및 3.4g 0.025몰 K2CO3를 혼합하고 60℃에서 3시간 교반하고, 상온에서 3일간 교반한다. 75ml 염수 및 50ml 1N 수성 HCl을 부가하고 하부의 유기층은 분리한다. 수성 층은 Et2O(250ml로 각각 두번)로 추출하고 결합된 유기층은 염수로 세척하고 Na1SO4에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축한다. 잔사는 CH2Cl2: 헥산(50 : 50), CH2Cl2: 헥산(75 : 25), CH2Cl2(100%) 및 MeOH : CH2Cl2(5 : 95)로 경사 용리하는 실리카 겔상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제해서 44.9g 생성물을 얻는다 ; TLC, Rf=0.65, 실리카 겔, EtOAc : CHCl3(5 : 95)
c. 2(RS), 3(SR)-3-아미노-4-메틸-1, 1, 1-트리플루오로-2-펜탄올 하이드로클로라이드 염
200ml Et2O내의 37.0g 0.184몰, 실시예 1b의 생성물의 용액을 800ml Et2O내의 22.0g 0.58몰 리튬 알루미늄 하이드라이드의 현탁액에 적가한다. 반응혼합물은 45분간 교반하고 포화된 수성 용액 Na2SO4110ml를 조심스럽게 부가한다. 결과의 현탁액을 여과하고 ; 여과물은 에테르성 HCl로 처리하고 진공에서 농축하여 정제하지 않고 사용되는 37.6g 생성물을 얻는다. 'H NMR데이타(CD3COCD3) 250MHz : δ1.2, m, 6H ; 2.3, m 1H : 3.58, m 1H ; 4.98, m, 2H ; 7.78, m, (NH2)
실시예 2
2(RS), 3(SR)-N-[3-(4-메틸-1, 1, 1-트리플루오로-2-하이드록시펜틸)]-L-프롤린아미드
a. 2(RS), 3(SR)-1-[(페닐메톡시)카보닐]-N-[3-(4-메틸-1, 1, 1-트리플루오로-2-하이드록시펜틸)]-L-프롤린 아미드
30ml 건조 THF내의 11.01g 0.08몰 이소부틸 클로로포르메이트의 용액을 질소 대기하에서 5분 이상 300ml THF내의 8.18g 0.081몰 N-메틸모폴린 및 19.21g(0.777몰 CBz-L-프롤린의 선냉각된(-15°)용액에 적가한다. 반응 혼합물을 15분간 -15℃에서 교반한다. 반응온도를 -40℃까지 감소시키고, 200ml THF내의 8.18g 0.081몰 N-메틸모폴린 및 16.00g 0.077몰 실시예 1C 생성물의 부분의 용액을 반응물에 적가한다. 반응 혼합물을 -40에서 1시간 동안 교반하고 상온까지 점차적으로 가온하고 또 1시간 동안 교반한다. 여과하고 진공에서 농축한다. 결과의 시럽을 CHCl3에 용해시키고, 수성 20% 시트르산(75ml로 각각 두번)으로 세척한다. 유기층은 진공에서 농축하여 백색의 탁한 시럽으로서 미정제(Cru-de) 생성물을 얻는다. 미정제 생성물은 에테르 : 헥산(1 : 2)로 분쇄하여 백색 분말(17.11g)로서 생성물을 3번 얻는다 ; TLC, Rf=0.47, 실리카 겔, MeOH : CHCl3(3 : 97) ; m.p.152-154° ; HPLC, tR=14.06, 16.63, 18.23, 19.00, Zorbax ODS 분석 컬럼 H2O : CH3CH(70 : 30), 유동 속도=3ml/min.
b. 2(RS), 3(SR)-N-[3-(4-메틸-1, 1, 1-트리플루오로-2-하이드록시펜틸)]-L-프롤린아미드.
2.00g 4.97밀리몰 실시예 2a의 생성물을 50ml 순수 에탄올에 용해하고, 10% pd/C 0.5g을 부가하고 반응 혼합물은 상온에서 3시간 동안 수소첨가분배한다.(31026.53 파스칼, 45psi수소). 반응 혼합물은 Celite를 통해 여과하고 용매는 진공에서 제거하여 정제하지 않고 사용되는 생성물 1.36g을 얻는다.
실시예 3
2(RS), 3(SR)-L-발릴-N-[3-(4-메틸-1, 1, 1-트리플루오로-2-하이드록시펜틸)]-L-프롤린아미드
a. N-[(페닐메톡시 카보닐]-L-발릴-L-프롤린 메틸 에스테르.
163.3g 1.2몰 1-하이드록시벤조트리아졸을 1.3ℓ DMF내의 151.8g 0.6몰 N-벤질옥시카보닐-L-발린의 선냉각된(0℃)용액에 부가하고 15분간 교반한다. 0.7ℓ DMF내의 64.2g 0.63몰 TEA 및 100.0g 0.6몰 L-프롤린 메틸 에스테르 하이드로콜로라이드의 현탁액을 부가하고 137.1g 0.66몰 DCC를 부가한다. 반응혼합물에 0°에서 3시간, 상온에서 3일간 교반한다. 반응 혼합물은 여과하고 여과물은 진공에서 농축한다. 잔사는 EtOAc 0.75ℓ와 혼합하고 여과한다. 여과물은 20% 수성 시트르산 0.75ℓ, 포화된 수성 NaHCO3, 및 염수로 차례로 세척한다. 유기상은 MgSO4에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 271.3g 미정제 생성물을 얻는다. 생성물을 CH3Cl2및 MeOH : CH2Cl2(4 : 96)의 경사 용리를 사용하는 실리카 겔상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제해서, 생성물 218.1g을 얻는다 ; TLC, Rf=0.48, 실리카 겔, MeOH : CHC13(5 : 95)
b. N-[(페닐메톡시)카보닐]-L-발릴-L-프롤린.
1.6l MeOH내의 158.8g 0.438몰 실시예 3a 생성물 부분의 용액에 1N 수성 NaOH 500ml를 부가하고 17시간 동안 상온에서 교반한다. 100ml 1N 수성 NaOH를 부가하고 5시간 교반한다. 또 1N 수성 NaOH 50ml를 부가하고 밤새 교반한다. 반응물은 진공에서 농축하여 MeOH를 제거한다. 1.0ℓ물을 부가하고 수성용액은 Et2O로 추출한다. 수성 용액은 700ml 1N 수성 HCl로 산성화 하고 EtOAc로 추출한다. EtOAc 추출물은 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 159.2g 생성물을 얻는다 ; TLC, Rf=0.34, 실리카 겔, MeOH : CHCl3: ACOH(5 : 94 : 1)
c. 2(RS), 3(SR)-[(페닐메톡시)카보닐]-L-발릴-N-[3-(4-메틸-1, 1, 1-트리플루오로-2-하이드록시펜틸)]-L-프롤린아미드.
77.3g 0.566몰 이소부틸클로로포르메이트를 2.5ℓ 건조 THF 내의 197.2g 0.566몰 실시예 3b의 생성물 및 59.25g 0.566몰 N-메틸모폴린의 선냉 각된(-15℃)용액에 부가하고 10분간 교반한다. -40℃까지 냉각하고 59.25g 0.566몰 N-메틸모폴린을 부가하고, 2.5ℓ THF내의 117.5g 0.566몰 실시예 1C 생성물의 용액을 적가한다. 상온까지 가온하고 3일간 교반한다. 여과하고 여과물은 진공하에 농축한다. 잔사는 EtOAc에 용해하고 차례로 H2O, 1N 수성 HCl 및 염수로 세척한다. 유기층은 Na2SO4건조하고, 여과하고 농축하여 267.8g 미정제 생성물을 얻는다. THF : 톨루엔(5 : 95)에서 THF : 톨루엔(25 : 75)까지의 경사 용리를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제해서 183.8g 생성물을 얻는다 ; TLC, Rf=0.4, 실리카 겔, THF : 톨루엔(20 : 80)
d. 2(RS), 3(SR)-L-발릴-N-[3-(4-메틸-1, 1, 1-트리플루오로-2-하이드록시펜틸)]-L-프롤린아미드.
0.6ℓ EtOH내에 10% pd/c(10%, 50% 습윤) 및 36.7g 0.073몰 실시예 3C 생성물 부분의 혼합물을 parr 교반기에서 수소 첨가한다. (303, 924 파스칼 3atm H2). 1시간 후에 반응 용기를 비우고 H2로 재압력을 가한다. 0.5시간 후에, 반응 혼합물은 Celite를 통해 여과하고 진공에서 농축하여 26.0g 생성물을 얻는다 ; TLC, Rf=0.16, 실리카 겔, MeOH : CHCl3(5 : 95).
실시예 4
2(RS), 3(SR)-3-아미노-4-메틸-1, 1, 1-트리플루오로-2-펜탄올 하이드로클로라이드 염.
a. 2-메틸-1-니트로프로판.
실시예 1a 화합물을 제조하는 다른방법은 다음과 같다.
5ℓ 목이 세개인 밑이 둥근 플라스크에 자동 교반기, 온도계, 부가 펀넬(funnel) 및 N2주입구를 장치한다. 플라스크는 2.5ℓ Et2O내의 1006.8g 6.54몰 AgNO2로 채우고, 927.2g 5.03몰 이소부틸 요오다이드를 부가 펀넬에 넣는다. 플라스크 및 부가 펀넬을 알루미늄 박으로 싸서 빛으로부터 반응을 보호한다. 교반된 현탁액을 얼음 욕에서 5℃까지 냉각한 후, 2시간 동안 요오다이드를 적가한다. 부가시 반응온도는 5℃ 및 그 이하를 유지한다. 부가가 완결되었을 때, 반응용기는 얼음에 넣고, 서서히 밤새 상온까지 가온한다. 48시간 교반한 후에 반응 혼합물로부터 나눈 것의 NMR 분석으로 모든 이소부틸 요오다이드가 소비되었음이 증명된다. 반응 혼합물은 Celite를 통해 여과하여 은염을 제거하고 여과 덩어리는 Et2O(3×500ml)로 세척한다. 결합된 여과물은 MgSO4건조하고, 여과하고 회전증발기(욕온도-35℃)로 약 600ml까지 농축한다. 분별 증류(대기압)(주의 : 잠재적인 폭발성)로 350.4g 68% 수율은 정제된 니트로 화합물을 얻는다. 비등점 135-142℃
b. 2(RS), 3(SR)-4-메틸-3-니트로-1, 1, 1-트리플루오로-2-펜탄올.
3ℓ세개의 목에 있는 밑이 둥근 플라스크에 자동 교반기를 장치하고, N2주입구는 470.0g 3.4몰 K2CO3, 350.0g 3.4몰 실시예 4a의 생성물 및 708.0g, 4.4몰 트리플루오로아세트 알데하이드 에틸 헤미아세탈로 채운다. 혼합물은 상온에서 76시간 동안 격렬히 교반하고, 이때1H-NMR로 니트로알칸이 완전히 소비되었음을 알 수 있다. 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고 여과한다. 여과물은 pH 3까지 수성 HCl로 처리한다. 층을 분리하고 수성 층은 CH2Cl2500ml로 세척한다. 결합된 CH2Cl2부분은 1ℓH2O 및 1ℓ염수로 세척한다. 건조(MgSO4)하고 농축하여 노란색 오일로서 854.6g 미정제 생성물을 얻는다.1H-NMR은 용매 및 소량의 출발물질로 d6오염된 아세톤에서 작동시킬 때 δ6.0-6.5에서 두개의 디아스테레오머적인 니트로 알콜(알콜 양성자의 통합으로 측량된 바와 같이 약 3 : 1 비율)을 보인다.
감압하에 증류하여 다음 유분을 얻는다 :
Figure kpo00016
합성단계의 정제를 간단하게 하기 위해서, 순수한 상태의 주요 디아스테레오머성 쌍을 얻어, 단계에 이물질만을 적용한다. 주요 디아스테레오머성 쌍은 냉각된 펜탄뿐만 아니라, 디아스테레오머 혼합물로부터 결정되어 무색 침상결정을 얻는다. 상기 증류로부터 유분 C를 냉장고에서 밤새 결정화한다. 생성물을 수집하고, 냉각된 펜탄으로 세척하고 진공 오븐에서 몇 시간 건조하여(주의 1 이 물질은 다소 휘발성이므로 주요량이 진공 처리로 손실가능하다) 52.0g 순수한 물질을 얻는다. 원하는 이성체의 주요량을 포함하는 공지된(NMR에 의해)유분은 이 방법으로 반복처리하여(그리고 재증류하여 원하는 디아스테레오모내에 풍부한 새로운 유분재됨)순수한 니트로 알킬 197.7g을 얻는다. 이 양은 작업의 형태를 나타내지만, 수율의 상부한계를 반영하지는 않는다.
c. 2(RS), 3(SR)-3-아미노-4-메틸-1, ,1, 1-트리플루오로-2-펜탄올 하이드로클로라이드 염.
232ml 무수 EtOH를 N2 *하의 2.30g 10pd/c 촉매에 부가한다. 22.93g 0.144몰 실시예 4b의 생성물을 부가하고 결과 혼합물을 밤새 parr 수소첨가 장치(약 480,000 파스칼, 55psi H2에 놓는다. 촉매는 Celite를 통한 여과로 제거한다. 여과 덩어리는 EtOH로 세척한다. 대략 8g(약 0.22몰)이 흡수될 때까지 결합된 여과물을 통해 HCl 기체 거품을 일게한다. 용액은 회전 증발기에서 농축하고 결과의 잔사는 Et2O로부터 여러번 농축하여 백색 고체를 얻는다. 고체는 Et2O로 세척하고 진공 오븐에서 밤새 건조시켜 20.79g 88% 아민 하이드로클로라이드를 얻는다. 융점에 대해서, 물질을 서서히 가열하면 90℃에서 연해지고 118-120℃에서 용융된다. 샘플은 110℃까지 선가열된 욕에 넣으면, 즉각 용융된다.
활성이 작은 촉매(예를 들면 10% pd/BaSO4, 10% 습윤 pd/c) 또는 불충분한 반응 시간으로 하나 또는 그 이상의 부-생성물이 생긴다.
실시예 5
2(RS), 3(SR-L-발릴-N-[3-(4-메틸-1, 1, 1-트리플루오로-2-하이드록시펜틸)]-L-프롤린아미드.
a. N-[(페닐메톡시)카보닐]-L-발릴-L-프롤린에틸 에스테르
1ℓ체로 건조된 DMT내의 100.0g 0.40몰 CBz-L-발린의 용액을 자동 교반기, N2 주입구 및 온도계로 장치된 3ℓ 목이 세개인 밀이 둥근 플라스크에 부가한다. 반응은 0℃까지 냉각하고 108.1g 0.80몰 HoBT하이드레이트를 부가한다. 대략 15분간 교반하고 66.2g 0.40몰 L-프롤린 메틸에스테르 하이드로클로라이드 및 41.8 0.42몰 TEA의 DMF 500ml 슬러리(slurry)를 부가한다. 500ml 부가적인 DMF를 사용하여 슬러리의 이동을 완결한다. 90.8g 0.44몰 DCC를 부가하고 100ml DMF로 세척한다. 반응물을 0℃에서 3시간동안 교반하고 상온까지 가온하고 3일간 교반한다. 반응 혼합물을 여과하고 여과물을 감압하에 농축한다. 여과덩어리는 3×1ℓEtOAc로 세척하고, 결과의 여과물을 농축하고 DMF용액 농축물이 잔사에 결합된 물질을 얻는다. 결합된 생성 혼합물 약 2.5ℓ를 2ℓ Et2O로 희석하고 밤새 냉장고에 저장한다. 침전물은 여과로 제거한다. 여과물을 1N HCl 1ℓ로 세척할때, 부가적인 침전물이 형성되는데 여과로 이것을 제거한다. 여과물은 1N HCl 2ℓ, H2O 0.5ℓ, 포화된 NaHCO3(2×1ℓ) 및 염수 0.5ℓ로 세척한다. MgSO4건조하고 농축하여 587.2g 미정제 생성물을 얻는다. 이 물질을 경사 용리 (CH2Cl2에서 5% MeOH : CH2-Cl2(5 : 95))에 의해 3.5㎏실리카 겔상의 플래쉬 크로마토그래피한다. 혼합된 유분은 불순물을 제거하기 위하여 크로마토그래피를 반복한다. 원하는 생성물을 포함하는 유분을 조합하여 Rf가 낮은 불순물 소량으로 오염된 500.7g 87% 물질을 얻는다 ; TLC, Rf=0.37, 실리카 겔, Et2O : 헥산(3 : 1) ; Rf=0.53, 실리카 겔, MeOH : CHCl3(5 : 95)
b. N-[(페닐메톡시)카보닐]-L-발릴-L-프롤린
500.7g 1.38몰 실시예 5a의 생성물의 4ℓ 메탄올 용액을 자동 교반기 및 N-주입구 장치된 12ℓ목이 세개인 밑이 둥근 플라스크에 부가한다. 교반된 용액에 1N NaOH 1.4ℓ를 부가하여 pH가 약 13이 되게 한다. 3시간 교반하면 pH는 11로 떨어진다. 0.1ℓ 1N NaOH를 더 부가하여 pH를 12로 하고 반응물을 밤새 상온에서 교반한다. 반응 혼합물로부터 회전 증발기상의 농축에 의하여 MeOH를 제거한다. 용매를 제거하는 동안, 1ℓ H2O를 부가하여 염가의 농도를 감소시킨다. 수성 용액을 Et2O로 세척하고 1.5ℓ 1N HCl로 pH 3.5까지 산성화한다. 층을 분리하고 수성 층은 EtOAc(3×1ℓ)로 추출한다. 결합된 유기물은 1ℓ 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)하고 농축하여 백색 고체로서 493.0g 100% 생성물을 얻는다 ; TLC, Rf=0.51, 실리카 겔, 부가된 ACOH와 MeOH : CHCl3(5 : 95)
c. 2(RS), 3(SR)-[(페닐메톡시)카보닐]-L-발릴-N-[3-메틸-1, 1, 1-트리플루오로-2-하이드록시펜틸)]-L-프롤린아미드.
105.3g 0.302몰 실시예 5b의 생성물을 N2하에 자동 교반기, 온도계, N2주입구 및 부가 펀넬이 장치된 3ℓ목이 세개인 밑이 둥근 플라스크내에 1.5ℓ 건조 THF에 용해시킨다. 용액을 -35℃까지 냉각하고 34ml 0.309몰 NMM 1당량으로 처리한다. ≤-35℃를 유지하면서 20분이상 39m 0.307몰 이소부틸 플로로포르메이트를 적가한다. 부가가 완결된 후, -35℃에서 1시간 동안 교반한다. 34m NMM제이의 당량을 부가한다. 300ml THF내의 62.8g 0.302몰 실시예 4C의 생성물을 ≤-35℃를 유지하면서 부가한다. 부가가 완결된 후에, 1시간동안 ≤-35℃를 유지하고 혼합물을 밤새 교반하면서 상온까지 가온한다. 반응 혼합물은 여과하고 여과 덩어리는 1ℓ THF로 세척한다. 결합된 여과물은 농축하여 189g 미정제 생성물을 얻는다. THF : 톨루엔(1 : 9)으로 용리하는 5000ml 실리카 겔상의 플래쉬 크로마토그래피한다. 생성물이 용이되기 시작하면, 용매의 극성은 점차적으로 변경된다. THF : 톨루엔(15 : 85) ; THF : 톨루엔(20 : 80) 및 MeOH : THF : 톨루엔(2, 5 : 30 : 70)(MeOH사용은 낮은 Rf불순물의 용리를 방지하기 위하여 최소화된다.) 칼럼 유분을 농축하고 밤새 진공에서 건조하여 12.0g 8% 불순한 생성물 및 131.6g 87% 순수한 물질을 얻는다.(주의 : 완전 건조 상태에 놓으면 이 물질의 용액은 진공 처리하에 고체화되는 기포로 된다. 기포의 팽창을 조절하기 위해서 큰 플라스크내에서 행할 때 주의가 필요하다.) TLC, Rf=0.25, 실리카 겔, MeOH : CHCl3(5 : 95) ; Rf=0.37, 실리카 겔, THF : 톨루엔(20 : 80) 가벼운 얼룩이 생길때, 두 이성체는 분해되어 Rf=0.37 및 Rf=0.46에서 얼룩이 생긴다.
실리카 겔, THF : 톨루엔(20 : 80)(주의 : 이 과정에 인용된 내부온도를 유지해야 순수한 생성물을 얻을 수 있다)
d. 2(RS), 3(SR)-L-발릴-N-[3-(4-메틸-1, 1, 1-트리리플루오로-2-하이드록시펜틸)]-L-프롤린아미드
131.6g 0.262몰 실시예 5C의 생성물을 750ml EtOH에 용해시키고 큰 parr 수소첨가 용기내에서 N2하에 50% H2O 13.0g 10% pd/c 촉매와 결합시킨다. 반응혼합물를 parr장치의 480.000 파스칼, 55psi기압 H2에서 흔든다. 흡수력이 없을 때까지 H2재압력을 계속한다. TLC로 반응물을 시험하여 출발 물질이 완전히 소비되었음을 안다. 반응 혼합물을 Celite를 통해 여과하고 거품까지 농축한다. 이 물질을 Et2O로 분쇄하고 여과하고, 건조하여 연회색 고체로서 81.4g 84%를 얻는다 ; TLC, Rf=0.41 실리카 겔, CHCl3: Me-OH(10 : 1)
실시예 6
3(또는 R)-페닐메톡시카보닐-L-발릴-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 1b, R'=CH(CH3)CH3, R2=CH(CH3)CH3, R3=øCH2, R4=H, A=OCO, n=1)
a. 2R, 3S-3-아미노-1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-펜탄올 D-타르타르산 염.
20g 실시예 4e에서 생성된 아민 하이드로클로라이드를 H20내에 용해시키고 고체 NaHCO3로 중화한다. 수성 용액은 CH2Cl2로 여러번 추출한다. 결합된 추출물은 건조(Na2SO4)하고 농축하여 백색 고체로서 14.04g 아민 유리 염기를 얻는다. 이 물질을 100ml 끓는 무수 EtOH내의 D-타르타르산 12.31g과 결합시키고, 결과의 흐린 용액을 뜨거운 여과 지를 통해 여과한다. 용액을 밤새 상온까지 냉각하고 여러시간 동안 냉장고에 놓는다. 침전물을 유리 펀넬에서 수집하고, 냉각된 EtOH로 세척하고, 40℃ 진공 오븐에서 밤새 건조한다. 4.56g 건조된 백색 고체 샘플은 127-130°에서 용융된다. 대부분의 4.05g 물질을 20ml 비등하는 EtOH내에 용해시키고, 상온까지 서서히 냉각한다. 백색 겔과 같은 고체를 하소된 유리 펀넬에서 수집하고 EtOH로 여러번 세척한다. 여러시간 동안 40℃ 진공 오븐에서 건조하여 융점 132-134℃인 백색 고체를 얻는다.
b. 2S, 3S-[(페닐메톡시)카보닐]-L-발릴-N-3-(1, 1, 1-트리플루오로-2-하이드록시-4-메틸펜틸)-N-프롤린아미드(구조식 7b, R'=CH(CH3) CH3, R2=CH(CH3) CH3, R3=øCH2, R4=H, A=OCO, n=1)
1.00g 2.87밀리몰 실시예 5b의 산을 온도계 N2주입구, 격막 및 자기 교반 막대가 장치된 50ml 목에 세개인 밑이 둥근 플라스크내에서 N2하에 16ml 건조 THF내에 용해시킨다. 0.34ml 3.09밀리몰 NMM을 부가하고 결과의 교반된 용액을 -35° 내부 온도까지 냉각한다. -35° 이상의 되지 않게 하면서, 2분 동안 0.37ml 2.85밀리몰 이소부틸 클로로포로메이트를 부가한다. -45에서 -35°까지에서 1시간 동안 반응 물을 교반한다. 5ml THF 및 2ml DMSO의 혼합물 내의 0.92g 2.86밀리몰 실시예 6a의 D-타르타르산 염을 0.68NMM로 처리하고 흐린 용액을 -40℃ 이하를 유지하면서 반응혼합물에 부가한다. -45°에서 -15°까지에서 반응물을 1시간 동안 교반하고 밤새 상온까지 가온한다. 혼합물을 CHCl3로 희석하고 H2O, 포화된 수성 NaHCO3로 세척하고, 건조(NaSO4)하고, 농축하여 백색 고체로서 1.15g 80% 상기 제목 화합물을 얻는다. DMSO-d6내의1H-NMR스펙트럼은 δ6.43에서 이중선이 나타나는데, 이것은 상대적인 원자 배열로 물질내 알콜 양성자의 화학적 이동이다.
c. 3S(또는 R)-페닐메톡시카보닐-L-발릴-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)-L-프롤린아미드(구조식 1b, R'=CH(CH3)CH3, R2=CH(CH3)CH3, R3=øCH2, R4=H, A=OCO, n=1)
0.25g 0.5밀리몰 실시예 6b의 알콜 부분을 CH2Cl2내에 용해시키고 0.42g 0.99밀리몰 Dess-Martin 페리오디난으로 처리한다. 0.08ml 1.04밀리몰 TFA를 부가하고, 약간 혼탁한 혼합물을 밤새 교반한다. 반응 혼합물내에 백색 현탁액이 형성된, TLC로 출발물질이 없음을 알 수 있다. 0.78g Na2S2O4및 0.42g NaHCO3를 포함하는 물을 부가하고 반응 혼합물과 교반한다. 유기층이 백색 고체 현탁액으로 선명해질 때, 수성 상과 분리된다. 유기 층은 포화된 수성 NaHCO3로 세척하고, 건조(Na2SO4)하고 농축하여 오일을 얻는다 이 물질을 재용해시키고 Et2O/헥산으로부터 농축하여 0.21g 84% 수율 백색 고체를 얻는다. 고온 Et2O/헥산으로 재결정하여 순수한 이성체로서 상기 제목 화합물의 순수한 샘플을 얻는데 실시예 117 화합물의 것과 동일한 보유 시간을 가지고 상에서 단일 피크를 보인다 ; HPLC, tR=5.65, ColA, H2O CH3CH(55 : 45), FR=2.0
실시예 7
1-[2-(트리사이클로[3·3·1·13, 7]덱-1-일)에톡시카보닐]-N-[3(RS)-3-(4-메틸-1, 1, 1-트리플루오로-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드.
a. 4-니트로페닐 2-[트리사이클로[3·3·1·13, 7]덱-1-일]에틸 카보네이트.
0℃에서 25 ml Et2O내의 1.17g 5.82밀리몰 P-니트로페닐 클로로포르메니트의 용액에 5ml 피리딘 다음엔 1시간동안 20ml Et2O내의 1.00g 5.54밀리몰-2-(1-아다만틸)에탄올을 적가한다. 결과 혼합물을 12시간 동안 상온에서 교반하고 H2O 및 Et2O로 분리한다. 에테르 층을 5% 수성 HCl, pH 7.0 인산염 완충액으로 세척하고, 건조 MgSO4하고, 여과하고 진공에서 용매를 제거한다. 미정제 생성물은 EtOAc : 헥산(5 : 95)으로 용리하는 실리카 겔상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 백색 분말로서 1.10g 생성물을 얻는다 : TLC, Rf=0.29, 실리카 겔, EtOAc : 헥산(5 : 95).
b. 1-[2-트리사이클로 3·3·1·13, 7]덱-1-일)에톡시카보닐]-N-[2(RS), 3(SR)-3-(4-메틸-1, 1, 1-트리플루오로-2-하이드록시펜틸)]-L-프롤린아미드.
731.0㎎ 2.98밀리몰 실시예 7a의 생성물, 500ml 1.80밀리몰 실시예 2b의 생성물, 및 50ml DMF내의 2.57g 18.6밀리몰 K2CO3의 용액을 18시간 동안 상온에서 교반하고, 여과하고, 용매는 진공에서 제거한다. 잔사는 EtOAc에 넣고, 10% 수성 NaOH로 3번 세척하고, 고체 K2CO3: Na2SO4(10 : 90)에서 건조하고, 여과하고, 용매는 감압에서 제거한다. 미정제 생성물은 MeOH : CHCl3(1 : 99)로 용리하는 실리카 겔상의 크로마토그래피한다. 결과의 고체는 헥산으로 세척하여 백색 고체로서 340㎎ 생성물을 얻는다 ; HPLC, tR=5.86, 6.38, Zorbax ODS 분석 컬럼, 유동 속도=2ml/min, CH3CN : H2O : TEA(70 : 30 : 0.1).
c. 1-[2-(트리사이클로[3·3·1·13, 7덱-1-일)에톡시카보닐]-N-[3(RS)-3-(4-메틸-1, 1, 1-트리플루오로-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드.
-43℃까지 냉각된 15ml 건조 CH2Cl2내의 1.09g 8.60밀리몰 옥살일 클로라이드의 용액에 15분간 10ml 건조 CH2Cl2내의 1.37g 17.3밀리몰 DMSO를 적가한다. 용액을 10분간 교반하고 동일한 방법으로 30분간 340㎎ 0.72밀리몰 실시예 7b 생성물을 부가한다. 1시간 동안 -43℃에서 교반한 후에, 4.80ml 34.5밀리몰 TEA를 서서히 부가하고 용액을 서서히 상온까지 가온하고 2시간 동안 교반한다. 용액을 CH2Cl2로 희석하고, 10% 수성 HCl, 5% 수성 NaOCl로 세척하고, 고체 K2CO3: Na2SO4(10 : 90)으로 건조하고, 여과하고 용매는 진공하에 제거한다. 미정제 생성물은 각각 MeOH : CHCl3(0.1 : 99.9) 및 EtOAc 헥산(1 : 5)로 용리하는 실리카 겔상의 플래쉬 크로마토그래피 2번으로 정제해서, 백색 고체로서 130㎎ 생성물을 얻는다 ; TLC, Rf=0.50, 실리카 겔, MeOH : CHCl3(5 : 95) ; HPLC, tR=5.31, Zorbax ODS 분석 컬럼 유동 속도=2ml/min, CH3CN : H2O : TFA(70 : 30 : 0.01)
분석 : C24H35N2F3O40.25H2O
계산치 : C ; 60.43, H ; 7.50, N ; 5.87
실측치 : C ; 60.50, H ; 5.74, N ; 5.74
실시예 8
3(RS)-1-(4-페닐부틸카보닐)-N-[3-(4-메틸-1, 1, 1-트리플루오로-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드.
a. 2(RS), 3(RS)=1-(4-페닐부틸카보닐)=N-[3-(4-메틸-1, 1, 1-트리플루오로-2-하이드록시펜틸)]-L-프롤린아미드
100ml THF내의 0.280g 2.79밀리몰 N-메틸모폴린 및 0.330g 1.86밀리몰 5-페닐릴 초산의 용액을 -15℃까지 냉각한다. 5ml THF내의 0.280g 2.05밀리몰 이소부틸 클로로포르메이트의 용액을 적가하고 혼합물은 10분간 -15℃에서 교반하고 -40℃까지 냉각하고, 25ml THF내의 0.500g 1.86밀리몰 실시예 2b의 생성물의 용액을 적가한다. 혼합물은 -40℃에서 1시간, 상온에서 밤새 교반한다. 혼합물은 여과하고 여과물은 진공에서 농축한다. 미정제 생성물은 MeOH : CHCl3(3 : 97)로 용리하는 실리카 겔상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제해서 백색 고체인 0.60g 생성물을 얻는다 ; TLC, Rf=0.40-0.51, 실리카 겔, MeOH : CHCl3(3 : 97)
b. 3(RS)-1-(4-페닐부틸카보닐)-N-[3-(4-메틸-1, 1, 1-트리플루오로-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드.
80ml 건조 CH2Cl2내의 4.22g 54.0밀리몰 DMSO의 용액으로 질소 대기하에 10ml CH2Cl2내의 3.43g 27.0밀리몰 옥살일 클로라이드의 선냉각 교반된 용액에 10분간 적가한다. 부가하는 동안에 -55℃를 넘지 않도록 한다. 혼합물은 15분간 -60℃에서 교반하고 100ml CH2Cl2내의 0.580g 1.35밀리몰 실시예 8a 생성물의 용액을 -60℃에서 10분간 적가한다. 반응 혼합물은 -60℃에서 1시간 동안 교반한다. -60℃에서 10분간 6.98g 4.0밀리몰 디이소프로필에틸아민을 적가한다. 반응 혼합물은 1시간 동안 교반하고 상온까지 가온한다. 반응 혼합물은 1N 수성 HCl 및 염수로 두번 계속 세척하고, 진공에서 농축하여 오렌지색 시럽으로서 0.85g 미정제 생성물을 얻는다. 미정제 생성물은 ① MeOH : CHCl3(3 : 97), ② MeOH : CHCl3(3 : 97) 및 ③ Et2O : 헥산(90 : 10)으로 각각 용리하는 실리카 겔상의 플래쉬 크로마토그래피 3번에 의하여 정제하여 백색 거품으로서 319㎎ 생성물을 얻는다 ; TLC, Rf=0.33-0.40, 실리카 겔, Et2O : 헥산(90 : 10) ; HPLC, tR=17.93, 18.55, Zorbax ODS 분석 컬럼, H2O : CH3CN(55 : 45), 유동 속도=2ml/min.
분석 : C22H29N2F3O3· 1.25H2O
계산치 : C ; 58.85, H ; 7.07, N ; 6.24
실측치 : C ; 58.91, H ; 6.83, N ; 6.13
실시예 9
3(RS)-1[(페닐메톡시)카보닐]-N-[3-(4-메틸-1, 1, 1-트리플루오로-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드.
0.890g 11.4밀리몰 디에틸설폭사이드 및 5ml 건조 메틸렌 클로라이드의 용액을 질소 대기하에 5ml 건조메틸렌 클로라이드 및 0.75g 5.9밀리몰 옥살일 클로라이드의 교반된 용액에 -60℃에서 적가한다. 반응 혼합물은 -25℃까지 가온하고, 0.200g 0.497밀리몰 실시예 2a 생성물 및 5ml 건조 메틸렌 클로라이드의 용액을 부가한다. 결과의 혼합물은 0.5시간 동안 -25℃에서 교반한다. 1.94g 19.2밀리몰 트리에틸아민을 부가하고 반응 혼합물은 상온까지 가온한다. 여과하고 여과물을 증발한다. 잔사는 클로로포름내에 용해시킨다. 클로로포름 용액은 1N 수성 HCl, 염수로 차례로 세척하고 Na2SO4건조한다. 용액을 여과하고, 용매는 진공에서 제거하여 0.147g 미정제 생성물을 얻는다. 미정제 생성물은 CHCl3: MeOH((97 : 3)로 용리하는 실리카 겔상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제해서 생성물 0.11g을 얻는다 ; TLC, Rf=0.25, CHCl3: EtOAc(90 : 10).
분석 : C19H23N3F2O4· 1.25H2O
계산치 : C ; 53.39, H ; 6.13, N ; 6.55
실측치 : C ; 53.55, H ; 5.78, N ; 6.56
실시예 10
2(RS), 3(SR)-L-발릴-N-[3(4-메틸-1, 1, 1-트리플루오로-2-하이드록시펜틸)]-L-프롤린아미드.
a. N-[(페닐메톡시)카보닐]-L-발릴-L-프롤린메틸 에스테르 실시예 3a의 방법을 반복한다.
b. N-[(페닐메톡시)카보닐]-L-발릴-L-프롤린 실시예 10a의 물질을 사용하여 실시예 3b의 방법을 반복한다.
c. 2-메틸-1-니트로프로판.
실시예 1a의 방법을 반복한다.
d. 2(RS), 3(SR)-4-메틸-3-니트로-1, 1, 1-니트로플루오로-2-펜탄올.
실시예 10c의 물질을 사용하여 실시예 1b의 방법을 반복한다.
e. 2(RS), 3(SR)-3-아미노-4-메틸-1, 1, 1-트로플루오로-2-펜탄올 하이드로클로라이드 염.
실시예 10d의 물질을 사용하여 실시예 1c의 방법을 반복한다.
f. 2(S), 3(SR)-[(페닐메톡시)카보닐]-L-발릴-N-[3-(4-메틸-1, 1, 1-트리플루오로-2-하이드록시펜틸)]-L-프롤린아미드.
실시예 10b 및 10e의 화합물을 사용하여 실시예 3c의 방법을 반복한다.
g. 2(RS), 3(SR)-L-발릴-N-[3-(4-메틸-1, 1, 1-트리플루오로-2-하이드록시펜틸)]-L-프롤린아미드.
실시예 10f의 화합물을 사용하여 실시예 3d의 방법을 반복한다.
실시예 11
3(RS)-[(페닐메톡시)카보닐]-L-발릴-N-[3-(4-메틸-1, 1, 1-트리플루오로-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드.
a. -f. 단계 a-f는 실시예 10a-f와 같이 반복한다.
g. 3(RS)-[(페닐메톡시)카보닐]-L-발릴-N-[3-(4-메틸-1, 1, 1-트리플루오로-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드.
12ml 건조 CH2Cl2내의 12.46g 159.50밀리몰 DMSO의 용액을 질소 대기하에서 160ml CH2Cl2내의 10.12g 79.75밀리몰 옥살일 클로라이드의 선냉각된(-60℃) 교반 용액에 10분간 적가한다. 부가시 반응물의 온도가 -50℃를 초과하지 않도록 한다. 160ml CH2Cl2내의 2.00g 3.99밀리몰 실시예 11f내의 알콜 용액을 10분간 -60℃에서 적가한다. 반응 혼합물을 1시간 동안 -60℃에서 교반한다. 20.62g 159.50밀리몰 디이소프로필에틸아민을 -60℃에서 10분간 적가한다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하면서 상온까지 가온한다. 반응 혼합물은 1N 수성 HCl, 염수로 세척하고, 진공하에 농축하여 오렌지색 시럽으로서 2.76g 미정제 생성물을 얻는다. 미정제 생성물은 ① 에테르 : 헥산(80 : 20), ② MeOH : CHCl3(2.5 : 97.5) 및 ③ MeOH : CHCl3(2. 5 : 97.5)로 각각 용리하는 실리카 겔상의 연속적인 새 플래쉬 크로마토그래피로 정제해서 0.88g 백색기포인 생성물을 얻는다 ; TLC, Rf=0.45, 실리카 겔, MeOH : CHCl3(3 : 97) : HPLC, tR=6.45, 11.10, Zorbax ODS 분석 컬럼 0.1% 트리플루오로아세트산과 함께 H2O : CH3CN(55 : 45), 유동 속도=2ml/min.
분석 : C24H32N3F5O3· 0.5H2O
계산치 : C ; 56.68, H ; 6.54, N ; 8.26
실측치 : C ; 56.58, H ; 6.52, N ; 8.21
실시예 12
3(RS)-[2-(2-옥소피롤리디닐)에톡시카보닐)]-L-발릴-N-[3-(4-메틸-1, 1, 1-트리플루오로-2-옥시펜틸)]-L-프롤린아미드.
a. 4-니트로페닐-2-(2-옥소피롤리디닐)에틸 카보네이트.
3.00g 23.2밀리몰 N-(2-하이드록시에틸) 피롤리돈을 질소 대기하에서 20ml 디에틸 에테르내에 용해시키고 상온에서 교반한다. 25ml 디에틸 에테르내의 4.68g 23.2밀리몰 P-니트로페닐 클로로포르메이트의 용액을 2시간 동안 혼합물에 적가한다. 혼합물은 상온에서 2시간 동안 교반한다. 혼합물은 진공에서 농축하여 7.90g 미정제 생성물을 얻는다. 미정제 생성물은 MeOH : CHCl3(5 : 95)로 실리카 겔상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 4.62g 백색 분말로서 생성물을 얻는다 ; TLC, Rf=0.51, 실리카 겔, MeOH : CHCl3(3 : 97) .
b. 2(RS), 3(RS)-[2-(2-옥소피롤리디닐)에톡시카보닐)]-L-발릴-N-[3-(4-메틸-1, 1, 1-트리플루오로-2-하이드록시펜틸)]-L-프롤린아미드.
2.820g 40.80밀리몰 탄소 칼륨을 100ml DMF내의 1.50g 4.08밀리몰 실시예 3d의 생성물 및 1.20g 4.08밀리몰 에틸-2-피롤리돈-p-니트로페닐 카보네이트의 용액에 상온에서 질소 대기하에 부가한다. 반응물은 밤새 교반하고, EtOAc로 희석하고 초과량의 K2CO3로 여과한다. 여과물은 진공에서 농축하여 잔사를 얻는데 EtOAc내에 용해시키고 수성 10% NaHCO3물, 수성 5% 시트르산, 및 염수로 차례로 세척한다. 유기 상은 NaSO4로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 미정제 알콜을 얻는다. 알콜은 MeOH : CHCl3(5 : 95)로 실리카 겔상의 플래쉬 크로마토그래피를 사용하여 전제해서 0.72g 생성물을 얻는다 ; TLC, Rf=0.46, 실리카 겔, MeOH : CHCl3(7 : 93) .
c. 3(RS)-[2[(2-옥소피롤리디닐)에톡시카보닐]-L-발릴-N-[3-(4-메틸-1, 1, 1-트리플루오로-2-옥시펜틸)]-L-프롤린아미드.
6ml 건조 CH2Cl2내의 4.310g 55.20밀리몰 DMSO의 용액을 질소 대기하에서 80ml CH2Cl2내의 3.500g 27.60밀리몰 옥살일 클로라이드의 선냉각된(-60℃) 교반 용액에 10분간 적가한다. 부가시 반응물의 온도를 -50℃는 초과하지 않게 한다. 80ml CH2Cl2내의 0.702g 1.38밀리몰 실시예 12b의 알콜 용액을 -60℃에서 10분간 적가한다. 반응 혼합물을 1시간 동안 -60℃에서 교반한다. 50ml CH2Cl2내의 7.13g 55.2밀리몰 디이소프로필에틸 아민의 용액을 -60℃에서 10분간 적가한다. 혼합물은 1시간 동안 교반하고, 상온까지 가온한다. 1N 수성 HCl 및 염수로 세척하고 진공에서 농축하여 오렌지색 시럽으로서 미정제 생성물을 얻는다. 미정제 생성물은 MeOH : CHCl3(5 : 95)로 실리카 겔상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 백색 거품으로서 0.43g 생성물을 얻는다 ; TLC, Rf=0.33, 실리카 겔, MeOH : CHCl3(5 : 95) ; HPLC, tR=3.50, 4.63, Zorbax ODS 분석 컬럼, H2O : CH3CN(55 : 45), 유동 속도=1ml/min.
분석 : C23H35N4O6F3H2O
계산치 : C ; 51.29, H ; 6.92, N ; 10.40
실측치 : C ; 51.20, H ; 6.86, N ; 10.03
실시예 13
3(RS)-[(2-메톡시카보닐)에틸카보닐]-L-발릴-N-[3-(4-메틸-1, 1, 1-트리플루오로메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드.
a. N-벤질옥시카보닐-L-발릴-L-프롤린 t-부틸 에스테르.
565ml DMF내의 60.67g 0.45몰 HOBT 및 56.25g 0.244몰 N-벤질옥시카보닐-L-발릴의 용액을 5℃까지 냉각한다. 50.89g 0.247몰 DCC를 부가한다. 혼합물을 5℃에서 15분간 교반하고 38.36g 0.224몰 L-프롤린 t-부틸 에스테르를 부가한다. 혼합물은 5℃에서 2시간, 상온에서 48시간 동안 교반한다. 혼합물은 여과하고 진공에서 농축한다. 오일성 잔사는 1ℓ EtOAc에 용해시키고 20% 수성 시트르산, 포화된 수성 NaHCO3및 염수로 차례로 세척한다. 유기 상은 Na2SO4건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 백색 거품으로서 92.0g 생성물을 얻는다 ; TLC, Rf=0.9, 실리카 겔, CHCl3: EtOAc(85 : 15)
b. L-발릴-L-프롤린 t-부틸 에스테르.
1ℓ EtOH내의 10g 10% pd/c 및 92.0g 0.227몰 실시예 13a 생성물의 혼합물을 상온 60psi에서 6시간 동안 parr 교반기로 수소첨가한다. 혼합물은 Celite를 통해 여과하고 진공에서 농축하여 점성의 노란색 오일로서 62g 생성물을 얻는다 ; TLC, Rf=0.3, 실리카 겔, MeOH : CHCl3(10 : 90)
c. N-[2-(메톡시카보닐)에틸카보닐]-L-발릴-L-프롤린-1, 1-디메틸에틸 에스테르
8.0ml 1N 수성 NaOH를 60ml CH2Cl2내의 2.1g 7.8밀리몰 실시예 13b 생성물의 선 냉각된(0℃) 용액에 부가한다. 혼합물은 교반하고 0.96ml 7.8밀리몰 3-카보메톡시프로피오닐 클로라이드를 부가한다. 0℃에서 15분간 격렬하게 교반한다. 용액을 빙욕으로부터 제거하고, 30ml H2O로 희석하고, 1N 수성 HCl로 산성화한다. 유기층을 분리하고 수성층은 CH2Cl2로 추출한다. 결합된 유기층은 Na2SO4건조하고, 여과하고, 진공에서 농축한다. 결과의 잔사는 Et2O, 다음에는 EtOAc로 용리하는 실리카 겔 컬럼상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제해서 2.68g 생성물을 얻는다 ; TLC, Rf=0.28, 실리카 겔, Et2O.
d. N-[2-메톡시카보닐)에틸카보닐]-L-발릴-L-프롤린
11.0ml 143밀리몰 트리플루오로아세트산을 11ml CH2Cl2내의 2.68g 6.98밀리몰 실시예 13c 생성물의 용액에 부가한다. 혼합물은 4시간 동안 교반하고 진공에서 농축하여 정제함이 없이 사용되는 2.13g 생성물을 얻는다.
e. 2(RS), 3(SR)-[(2-메톡시카보닐)에틸카보닐]-L-발릴-N-[3-(4-메틸-1, 1, 1-트리플루오로-2-하이드록시펜틸)]-L-프롤린아미드.
0.85ml 6.5밀리몰 이소부틸클로로포르메이트를 50ml THF내의 2.13g 6.5밀리몰 실시예 13d의 생성물 및 0.71ml 6.5밀리몰 N-메틸모폴린의 선냉각된(-15℃) 용액에 부가한다. 반응물은 10분간 교반하고 -50℃까지 온도를 감소시킨다. 50ml THF내의 1.39g 6.5밀리몰 실시예 1c의 생성물 및 0.71ml 6.5밀리몰 N-메틸모폴린의 현탁액을 부가하고 반응물은 상온까지 가온하면서 밤새 교반한다. 여과하고 여과물을 진공에서 농축한다. 잔사는 EtOAc에 넣고 1N 수성 HCl 및 염수로 차례로 세척한다. 유기 층은 Na2SO4건조하고, 여과하고 진공에서 농축한다. 결과의 잔사는 MeOH : CHCl3(5 : 95)로 용리하는 실리카 겔상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제해서 1.92g 생성물을 얻는다 ; TLC, Rf=0.24, 실리카 겔, MeOH : CHCl3(5 : 95) .
f. 3(RS)-[2-(메톡시카보닐)에틸카보닐]-L-발릴-N-[3-(4-메틸-1, 1, 1-트리플루오로-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드.
12ml CH2Cl2내의 11.2ml 0.158몰 DMSO의 용액을 160ml CH2Cl2내의 6.9ml 0.079몰 옥살일 클로라이드의 선냉각된(-60°)용액에 서서히 부가한다. 160ml CH2Cl2내의 1.90g 3.95밀리몰 실시예 13e 생성물의 용액을 반응 혼합물에 부가하고 -60℃에서 1시간 동안 교반한다. 28.0ml 0.158몰 디이소프로필 에틸아민을 서서히 부가하고 반응물은 주변 온도까지 가온한다. 용액은 1N 수성 HCl(2×80ml) 및 염수로 세척한다. 유기 층은 Na2SO4건조하고, 여과하고, 농축하여 3.5g 미정제 생성물을 얻는다. 생성물은 EtOAc로 실리카 겔을 통한 여과, 다음에는 MeOH : CHCl3(5 : 95)를 사용하는 실리카 겔상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 1.49g 생성물을 얻는다 ; TLC, Rf=0.31, 실리카 겔, MeOH : CHCl3(5 : 95) ;1H NMR 이동(CD3SO-CD3, 250MHz) : 0.9m, 12H ; 3.54, s, 3H ; 3.54-3.68, m, 2H ; 4.34, m, 1H ; 4.40, m, 1H ; 4.48, dd, ½H ; 4.58, dd, ½ H ; 8.1, d, 1H ; 8.58, dd, 1H.
실시예 14
3(RS)-[2-(카복시에틸)카보닐]-L-발릴-N-[3-(4-메틸-1, 1, 1-트리플루오로-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드.
0.92ml 1N 수성 NaOH를 10ml MeOH내의 0.20g 0.42밀리몰 실시예 13f 생성물의 용액에 부가하고 주변 온도에서 밤새 교반한다. 1ml 1N 수성 HCl을 부가하고 반응 혼합물은 진공에서 농축하여 MeOH를 제거한다. 수성 용액은 EtOAc를 추출하고 유기 층은 염수로 세척하고, Na2SO4건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 0.18g 생성물을 얻는다 ; TLC, Rf=0.2, 실리카 겔, MeOH : CHCl3: TFA(5 : 94 : 1) ; HPLC, tR=2.9, 5.86, Applied Science Absorbospherec 8, 4.6㎜×10㎝, CH3CN : H2O : TFA(20 : 80 : 0.1), 유동 속도=1.6ml/min.
실시예 15
3(RS)-[(4-에톡시카보닐)페닐)아미노카보닐]-L-발릴-N-[3-(4-메틸-1, 1, 1-트리플루오로-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드.
a. 2(RS), 3(RS)-[(4-에톡시카보닐페닐)아미노카보닐]-L-발릴-N-[3-(4-메틸-1, 1, 1-트리플루오로-2-하이드록시펜틸)]-L-프롤린아미드.
2ml CHCl3내의 0.86g 4.5밀리몰 에틸 4-이소시아네이토벤조에이트의 용액을 20ml CHCl3내의 1.65g 4.4밀리몰 실시예 3d 생성물의 용액에 적가하고, 주변 온도에서 밤새 교반한다. 진공에서 농축하여 미정제 생성물을 얻는다. 생성물은 MeOH : CHCl3(2. 5 : 97. 5) 및 MeOH : CHCl3(5 : 95)로 용리하는 실리카 겔상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 1.76g 생성물을 얻는다 ; TLC, Rf=0.34, 실리카 겔, MeOH : CHCl3(5 : 95)
b. 3(RS)-[(4-에톡시카보닐)페닐)아미노카보닐]-L-발릴-N-[3-(4-메틸-1, 1, 1-트리플루오로-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드.
5ml CH2Cl2내의 4.5ml 63밀리몰 DMSO의 용액을 60ml CH2Cl2내의 2.75ml 31.5밀리몰 옥살일 클로라이드의 선냉각된(-60°)용액에 부가한다. 반응물을 15분간 -60℃에서 교반한다. 60ml CH2Cl2내의 1.76g 3.15밀리몰 실시예 15a 생성물의 용액을 부가하고 -60℃에서 1시간 동안 교반한다. 11ml 63밀리몰 디이소프로필에틸아민을 서서히 부가하고 반응물은 주변온도까지 가온한다. 용액은 1N 수성 HCl(2×60ml) 및 염수로 세척한다. 유기층은 Na2SO4건조하고, 여과하고, 농축하여 2.3g 미정제 생성물을 얻는다. 생성물은 CHCl3, MeOH : CHCl3(2. 5 : 97. 5) 및 MeOH : CHCl3(5 : 95)를 경사 사용하는 실리카 겔상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 0.91g 생성물을 얻는다 ; TLC, Rf=0.42, 실리카 겔, MeOH : CHCl3(5 : 95) ; HPLC, tR=6.77, 11.27, Zorbax ODS 분석 컬럼, CH3CH : H2O(45 : 55), 유동 속도=2ml/min.
실시예 16
3(RS)-[(4-카복시페닐)아미노카보닐]-L-발릴-N-[3-(4-메틸-1, 1, 1-트리플루오로-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드
1ml 1N 수성 NaOH를 MeOH : H2O(8 : 7ml)내의 0.48g 0.86밀리몰 실시예 15b 생성물의 용액에 부가한다. 3시간 동안 교반하고, 부가적인 1N 수성 NaOH 1ml를 부가하고, 주변 온도에서 밤새 교반한다. 2.5ml 1N 수성 NaOH을 부가하고 메탄올을 진공에서 제거한다. 10ml H2O를 잔사에 부가하고 2×50ml EtOAc로 추출한다. 결합된 유기 층은 염수로 세척하고, Na2SO4 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 0.42g 생성물을 얻는다 ; TLC, Rf=0.17, 실리카 겔, MeOH : CHCl3: ACOH(5 : 94 : 1) ; HPLC, tR=2.38, 2.78, Zorbax ODS 분석 컬럼, CH3CH : H2O(30 : 70), 유동 속도=1ml/min.
실시예 17
3(RS)-[(4-페닐부틸)카보닐]-L-발릴-N-[3-(4-메틸-1, 1, 1-트리플루오로-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드.
a. 2(RS), 3(RS)-[(4-페닐부틸)카보닐]-L-발릴-N-[3-(4-메틸-1, 1, 1-트리플루오로-2-하이드록시펜틸)]-L-프롤린아미드.
0.906g 4.4밀리몰 DCC를 0℃에서 75ml THF내의 1.19g 8.8밀리몰 HOBT 1.5g 4.08밀리몰 실시예 3d의 생성물 및 0.728g 4.08밀리몰 5-페닐길초산의 용액에 부가한다. 혼합물을 교반하고 밤새 서서히 상온까지 가온한다. 혼합물을 진공에서 농축하고 결과의 잔사를 60ml CHCl3에 넣고 30ml 시트르산, 30ml H2O, 30ml 5% 수성 NaOCH3및 30ml 염수로 차례로 세척한다. 유기 상은 수집하고, Na2SO4건조하고 여과하고, 진공에서 농축하여 2.0g 미정제 생성물을 얻는다. MeOH: CHCl3(5 : 95)로 용리하는 실리카 겔상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 1.0g 백색 거품으로 생성물을 얻는다 ; TLC, Rf=0.5-0.55, 실리카 겔, MeOH : CHCl3(5 : 95).
b. 3(RS)-[(4-페닐부틸)카보닐]-L-발릴-N-[3-(4-메틸-1, 1, 1-트리플루오로-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드.
4ml 건조 CH2Cl2내의 3.4ml 48밀리몰 DMSO의 용액을 N2대기하에서 -60℃까지 냉각된 50ml 건조 CH2Cl2내의 2.10ml 24밀리몰 옥살일 플로라이드의 교반된 용액에 적가한다. 15분간 -60℃에서 용액을 교반하고, 30ml 건조 CH2Cl2내의 1.00g 1.89밀리몰 실시예 17a 생성물의 용액을 -50℃ 이하를 유지하면서 서서히 부가한다. 1시간 동안 -50℃에서 혼합물을 교반하고, 8.48ml 48밀리몰 디이소프로필에틸아민을 적가하고 반응 혼합물을 서서히 상온까지 가온한다. 반응 혼합물은 1N 수성 HCl 및 염수로 차례로 세척한다. 유기 상을 수집하고, Na2SO4건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 미정제 케톤을 얻는다. 케톤을 MeOH : CHCl3(5 : 95), CHCl3(100%)-MeOH : CHCl3(3 : 97), 및 Et2O(100%)-MeOH : CHCl3(10 : 90)으로 용리하는 실리카 겔상의 플래쉬 크로마토그래피를 3번하여 정제해서 백색 왁스성 고체로서 0.2g 최종 생성물을 얻는다 ; HPLC, tR=6.80, 8.90, Zorbax ODS 컬럼 ; H2O : CH3CN : TFA(40 : 60: 0.1), 유동 속도=0.75ml/min
분석 : C27N3O4F3H38· 0.5H2O
계산치 : C ; 60.65, H ; 7.35, N ; 7.85
실측치 : C ; 60.68, H ; 7.30, N ; 7.67
실시예 18
3(RS)-2-[2-(트리사이클로[3·3·1·13, 7덱-1-일)에톡시카보닐]-L-발릴-N-[3-(4-메틸-1, 1, 1-트리플루오로-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드.
a. 4-니트로페닐 2-[트리사이클로[3·3·1·13, 7]덱-1-일]에틸카보네이트
실시예 7a 방법으로 생성물을 얻는다.
b. 2(RS), 3(SR)-[2-트리사이클로 3·3·1·13, 7]덱-1-일)에톡시카보닐]-L-발릴-N-[3-(4-메틸-1, 1, 1-트리플루오로-2-하이드록시펜틸)]-L-프롤린아미드.
75ml DMF내의 2.89g 20.9밀리몰 K2CO3, 0.768g 2.09밀리몰 실시예 3d의 생성물, 및 0.758g 2.19밀리몰 실시예 18a 생성물의 용액을 상온에서 18시간 동안 교반하고, 여과하고, 용매는 진공에서 제거한다. 잔사는 에틸 아세테이트로 희석하고, 10% 수성 NaOH 및 염수로 3번 세척하고, 고체 K2CO3: Na2SO4(10 : 90) 건조하고, 여과하고, 용매는 감압하에 제거한다. 미정제 생성물은 MeOH : CHCl3(2: 98)로 용리하는 실리카 겔상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 백색 거품으로서 0.965g 생성물을 얻는다 ; TLC, Rf=0.14 및 0.18, 실리카 겔, MeOH : CHCl3(2 : 98)
c. 3(RS)-[2-(트리사이클로[3·3·1·11, 7덱-1-일)에톡시카보닐]-L-발릴-[3-(4-메틸-1, 1, 1-트리플루오로-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드.
-43℃까지 냉각된 30ml 건조 CH2Cl2내의 2.14g 16.8밀리몰 옥살일 클로라이드의 용액에 1시간 동안 20ml CH2Cl2내의 2.66g 33.6밀리몰 DMSO를 적가하고, 30분간 동일한 방법으로 0.956g 1.68밀리몰 실시예 18b의 생성물을 부가한다. 1시간 동안 -43℃에서 교반한 후에, 8.50ml 84.0밀리몰 트리에틸아민을 부가하고, 상온까지 서서히 가온한다. 용액을 CH2Cl2로 희석하고, 5% 수성 HCl, 5% 수성 NaOCl로 세척하고, MgSO4건조하고, 여과하고 용매는 진공하에 제거한다. 미정제 생성물은 CHCl3MeOH : CHCl3(1 : 99)로 용리하는 실리카 겔상의 플래쉬 크로마토그래피 정제하여 백색 거품으로서 410㎎ 생성물을 얻는다 ; TLC, Rf=0.39, 실리카 겔, MeOH : CHCl3(2 : 98) ; HPLC, tR=8.12 및 10.75, Zorbax ODS 컬럼, 유동 속도=1.5ml/min, CH3CN : H2O : TFA(70 : 30 : 0.1)
분석 : C29N44N3F3O5·0.75H2O
계산치 : C ; 59.52, H ; 7.83, N ; 7.18
실측치 : C ; 59.48, H ; 7.70, N ; 7.17
실시예 19
3(RS)-[(2-메톡시에톡시)에톡시카보닐]-L-발릴-N-[3-(4-메틸-1, 1, 1-트리플루오로-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드.
a. 2-(2-메톡시에톡시)에틸 4-니트로페닐 카보네이트.
50ml Et2O내의 2.00g 9.92밀리몰 p-니트로페닐 클로로포르메이트의 용액에 5℃에서 80ml 피리딘을 부가하고 1시간 동안 25ml Et2O내의 1.14g 9.45밀리몰 2-(2-메톡시에톡시)에탄올을 적가한다. 결과의 혼합물은 상온에서 12시간 동안 교반하고 H2O 및 Et2O로 분리한다. 에테르성 층은 5% 수성 HCl, pH 7.0 인산염 완충액으로 세척하고, MgSO4건조하고, 여과하고, 용매는 진공하에 제거한다. 미정제 생성물은 EtOAC : 헥산(30 : 70)으로 용리하는 실리카 겔상의 플래쉬 크로마토그래피 정제하여 맑은 무색 오일로서 1.30g 생성물을 얻는다 ; TLC, Rf=0.11, 실리카 겔, EtOAc : 헥산(30 : 70)
b. 2(RS), 3(SR)-[(2-메톡시 에톡시에톡시)카보닐]-L-발릴-N-[3-(4-메틸-1, 1, 1-트리플루오로-2-하이드록시펜틸)]-L-프롤린아미드.
100ml DMF내의 5.14g 37.2밀리몰 K2CO3, 1.37g 3.72밀리몰 실시예 3d의 생성물 및 1.11g 3.90밀리몰 실시예 19a 생성물의 용액을 18시간 동안 상온에서 교반하고, 여과하고 용매는 진공에서 제거한다. 잔사는 에틸 아세테이트에 넣고, 10% 수성 NaOH 및 염수로 세번 세척하고, 고체 K2CO3: Na2SO4(10 : 90) 건조하고, 여과하고, 용매는 진공에서 제거한다. 미정제 생성물은 EtOAc, 다음에는 TEA : 헥산(1 : 9)로 용출하는 실리카 겔상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 선명한 무색 유리로서 1.13g 생성물을 얻는다 ; TLC, Rf=0.43 및 0.48, 실리카 겔, MeOH : CHCl3(1 : 9).
분석 : C22H38N3O5F3
계산치 : C ; 51.45, H ; 7.45, N ; 8.18
실측치 : C ; 51.48, H ; 7.35, N ; 8.01
c. 3(RS)-[(2-메톡시에톡시)에톡시카보닐]-L-발릴-N-[3-(4-메틸-1, 1, 1-트리플루오로-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드
-43℃까지 냉각된 70ml 건조 CH2Cl2내의 3.26g 2.57밀리몰 옥살일 클로라이드의 용액에 20ml CH2Cl2내의 4.07g 51.4밀리몰 DMSO를 1시간 동안, 다음에는 25ml CH2Cl2내의 1.10g 2.14밀리몰 실시예 19b 생성물을 30분간 적가한다. -43℃에서 1시간 동안 용액을 교반한 후에, TEA 10.80g 107.0밀리몰을 부가하고 용액을 서서히 상온까지 가온한다. 용액을 CH2Cl2로 희석하고 5% 수성 HCl, 5% 수성 NaOCl로 세척하고, MgSO4건조하고, 여과하고, 용매는 진공에서 제거한다. 미정제 생성물은 MeOH : CHCl3(2 : 98)로 용출하는 실리카 겔상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 맑은 연노란색 시럽으로서 420㎎ 생성물을 얻는다 ; TLC, Rf=0.32 및 0.37, 실리카 겔, MeOH : CHCl3(5 : 95) ; HPLC, tR=7.38 및 9.55, Zorbax ODS 분석 컬럼 유동 속도=0.5ml/min, CH3CN : H2O : TFA(50 : 50 : 0.1).
분석 : C22N36O7F3·0.75H2O
계산치 : C ; 50.33, H ; 7.20, N ; 8.00
실측치 : C ; 50.34, H ; 7.21, N ; 7.58
실시예 20
3(RS)-[(4-메톡시페닐)카보닐]-L-발릴-N-[3-(4-메틸-1, 1, 1-트리플루오로-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드.
a. 2(RS), 3(RS)-[(4-메톡시페닐)카보닐]-L-발릴-N-[3-(4-메틸-1, 1, 1-트리플루오로-2-하이드록시펜틸)]-L-프롤린아미드.
0℃까지 냉각된 50ml CHCl3내의 2.06g 20.4밀리몰 TEA 및 1.50g 4.08밀리몰 실시예 3d 생성물의 용액에 1시간 동안 40ml CHCl3내의 0.766g 4.49밀리몰 4-메톡시벤조일 클로라이드를 적가하고, 밤새 상온에서 교반한다. 용매는 진공에서 제거하고, 잔사를 EtOAc에 넣고, 5% 수성 HCl, 20% 수성 NaOH로 세척하고, 고체 K2CO3: Na2SO4(10 : 90) 건조하고, 여과하고, 용매는 진공에서 제거한다. 미정제 생성물은 MeOH : CHCl3(5 : 95)로 용리하는, 실리카 겔상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 백색 거품으로서 1.84g 생성물을 얻는다 ; TLC, Rf=0.33, 실리카 겔, MeOH : CHCl3(5 : 95).
분석 : C24H34O5N3F3·0.3H2O
계산치 : C ; 56.86, H ; 6.88, N ; 8.29
실측치 : C ; 56.80, H ; 7.88, N ; 8.07
b. 3(RS)-[(4-메톡시페닐)카보닐]-L-발릴-N-[3-(4-메틸-1, 1, 1-트리플루오로-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드.
-43℃까지 냉각된 50ml 건조 CH2Cl2내의 3.79g 29.9밀리몰 옥살일 클로라이드의 용액에 40분간 20ml CH2Cl2내의 4.73g 59.8밀리몰 DMSO를 적가하고, 30분간 동일 방법으로 20ml CH2Cl2내의 1.50g 2.99밀리몰 실시예 20a 생성물을 부가한다. 1시간 동안 -43℃에서 용액을 교반한 후에, 15.10g 149.5밀리몰 TEA를 부가하고 용액을 상온까지 서서히 가온한다. 용액은 CH2Cl2로 희석하고 5% 수성 HCl, 5% 수성 NaOCl로 세척하고, MgSO4건조하고, 여과하고, 진공에서 용매를 제거한다. 미정제 생성물은 EtOAc : 헥산(1 : 1), 다음에 TEA : 헥산(10 : 90)으로 용리하는 실리카 겔상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 백색 거품으로서 489㎎ 생성물을 얻는다 ; TLC, Rf=0.15 및 0.19, 실리카 겔, MeOH : CHCl3(2 : 98) ; HPLC, tR=6.62 및 9.72, Zorbax ODS 컬럼, 유동 속도=1ml/min, CH3CNH2O : TFA(50 : 50 : 0.1).
분석 : C24H32O5N3F3
계산치 : C ; 57.71, H ; 6.46, N ; 8.41
실측치 : C ; 57.39, H ; 6.67, N ; 8.18
실시예 21
3(RS)-N2, N(-디[(페닐메톡시)카보닐]-L-리실-N-[3-(4-메틸-1, 1, 1-트리플루오로-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드.
a. 2(RS), 3(SR)-N-[3-(4-메틸-1, 1, 1-트리플루오로-2-하이드록시펜틸)-L-프롤린아미드.
실시예 2b 방법으로 생성물을 얻는다.
b. 2(RS), 3(SR)-N2, N6-디[(페닐메톡시)카보닐]-L-리실-N-[3-(4-메틸-1, 1, 1-트리플루오로-2-하이드록시펜틸)]-L-프롤린아미드.
0.84g 4.09밀리몰 DCC를 0℃ 질소하에 1.54g 3.72밀리몰(N2, N6-디벤질옥시카보닐)-L-리신, 1.0g 3.72밀리몰 실시예 21a 생성물, 1.01g 7.44밀리몰 1-하이드록시 벤조트리아졸, 및 70ml 건조 THF의 교반된 용액에 부가한다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 밤새 서서히 상온까지 가온한다. 반응 혼합물은 여과하고, 용매는 진공에서 제거하고 잔사를 CHCl3내에 용해시킨다. CHCl3용액을 20% 수성 시트르산으로 세척하고, 유기 층은 Na2SO4건조하고 여과한다. 용매는 진공에서 제거하여 3.14g 미정제 생성물을 얻는다. 생성물은 CHCl3: MeOH(97 : 3)으로 용리하는 실리카 겔상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 1.50g 최종 생성물을 얻는다 ; Rf=0.33-0.45, CHCl3: MeOH(95 : 4), 실리카 겔.
c. 3(RS)-N2, N6-디[(페닐메톡시)카보닐]-L-리실-N-[3-(4-메틸-1, 1, 1-트리플루오로-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드.
3.59g 46밀리몰 DMSO 및 30ml 건조 CH2Cl2의 용액을 -60℃에서 질소하에 3.04g 24밀리몰 옥살일 클로라이드 및 50ml 건조 CH2Cl2의 교반된 용액에 부가한다. 반응 혼합물은 5분간 -60℃에서 교반하고 -30℃까지 가온한다. 1.32g 2.0밀리몰 실시예 21b의 생성물 및 30ml 건조 CH2Cl2의 용액을 적가한다. 결과의 반응 혼합물은 1시간 동안 -25℃에서 교반한다. 7.8g 77.4밀리몰 TEA를 부가하고 반응 혼합물은 상온까지 서서히 가온한다. 1N 수성 HCl 및 염수로 세척하고, 유기 층은 Na2SO4건조하고, 여과하고, 용매는 진공에서 제거하고 2.6g 생성물을 얻는다. 생성물은 CHCl3: MeOH 97 : 3으로 용리하는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 0.99g 생성물을 얻는다 ; TLC, Rf=0.4-0.52, CHCl3: MeOH(95 : 5), 실리카 겔.
실시예 22
3(RS)-[(페닐메톡시)카보닐]-L-페닐알라닐-N-[3-(4-메틸-1, 1, 1-트리플루오로-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드.
a, 2(RS), 3(RS)-[(페닐메톡시)카보닐]-L-페닐알라닐-N-[3-(4-메틸-1, 1, 1-트리플루오로-2-하이드록시펜틸)]-L-프롤린아미드
1.10g, 4.92밀리몰 DCC를 0℃ 질소하에서 1.41g 4.47밀리몰 실시예 21a의 생성물, 1.20g 4.47밀리몰 N-(벤질옥시카보닐)-L-페닐알라닌, 1.21g 8.94밀리몰 1-하이드록시벤조트리아졸 및 75ml 건조 THF의 교반된 용액에 부가한다. 반응 혼합물은 0℃에서 1시간 동안 교반하고 상온까지 가온하고 밤새 교반한다. 여과하고, 용매는 진공에서 제거하여 CHCl3내에 용해된 미정제 잔사를 얻는다. CHCl3용액은 20% 수성 시트르산 및 염수로 세척하고, Na2SO4건조한다. CHCl3용액은 여과하고, 용매는 진공에서 제거하여 3.57g 미정제 생성물을 얻는다. 생성물은 CHCl3: MeOH(97 : 3)으로 용출하는 실리카 겔상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 백색 거품으로서 1.45g 생성물을 얻는다 ; TLC, Rf=0.39-0.60, CHCl3: MeOH(95 : 5), 실리카 겔 ; HPLC, Zorbax ODS 분석 컬럼, CH3CN : H2O(50 : 50), 유동 속도=2.5ml/min, tR=6.47 및 7.63.
b. 3(RS)-[(페닐메톡시)카보닐]-L-페닐알라닐-N-[3-(4-메틸-1, 1, 1-트리플루오로-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드.
2.33g 29.96밀리몰 DMSO 및 40ml 건조 CH2Cl2의 용액을 -60℃에서 질소하에 1.89g 14.9밀리몰 옥살일 클로라이드 및 40ml 건조 CH2Cl2의 교반된 용액에 적가한다. 반응물을 -60℃에서 30분간 교반한다. 1.43g 2.49밀리몰 실시예 22a 생성물 및 40ml 건조 CH2Cl2의 용액을 -50°에서 부가한다. 7.70g 59.7밀리몰 디이소프로필에틸아민을 부가하고 반응 혼합물은 상온까지 가온한다. 혼합물은 1N 수성 HCl로 두번, 다음에는 염수로 세척한다. 유기층은 Na2SO4건조하고, 여과하고, 용매는 진공에서 제거하여 1.87 미정제 생성물을 얻는다. 생성물은 CHCl3: MeOH(98 : 2)의 실리카 겔상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 0.771g 백색거품으로서 생성물을 얻는다 ; TLC, Rf=0.62-0.69, CHCl3: MeOH(95 : 5), 실리카 겔 ; HPLC, Zorbax ODS 분석 컬럼, CH3CN : H2O(50 : 50), 유동 속도=2.5ml/min, tR=6.11 및 6.21.
분석 : C28H32F3N3O5
계산치 : C ; 61.41, H ; 5.84, N ; 7.67
실측치 : C ; 61.53, H ; 5.82, N ; 7.67
실시예 23
3(RS)-[2-(메톡시카보닐)에틸카보닐]-L-노를로이실-L-발릴-N-[3-(4-메틸-1, 1, 1-트리플루오로-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드.
a, N-[2-(메톡시카보닐)에틸카보닐]-L-노를로이신
100ml, 100밀리몰 1N 수산화 나트륨의 용액을 0°에서 질소하에 6.55g 50밀리몰 L-노를로이신 및 250ml 메틸렌 클로라이드의 격렬하게 교반된 혼합물에 적가한다. 7.52g 50밀리몰 3-카보메톡시프로피오닐 클로라이드를 적가한다. 결과의 반응 혼합물은 0℃에서 15분간 교반한다. 냉각하는 욕은 제거하고 100ml 물을 부가한다. 3N 수성 HCl로 pH 1로 맞춘다. 200ml 에틸 아세테이트를 부가하고 유기 층은 분리한다. 수성층은 에틸 아세테이트로 추출하고, 결합된 유기 층은 염수로 세척하고 Na2SO4건조한다. 용액을 여과한다. 용매는 진공에서 제거하여 10.73g 미정제 생성물을 얻는다. 6.47g 26.4밀리몰 미정제 생성물의 부분을 CHCl3: MeOH(97 : 3) 실리카 겔상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 5.31g 생성물을 얻는다 ; TLC, Rf=0.45, 실리카 겔, CHCl3: MeOH : AcOH(95 : 4.75 : 0.25).
b. 2(RS), 3(SR)-[2-(메톡시카보닐)에틸카보닐]-L-노를로이실-L-발릴-N-[3-(4-메틸-1, 1, 1-트리플루오로-2-하이드록시펜틸)]-L-프롤린아미드.
3.46g 16.8밀리몰 디사이클로헥실카보디이미드를 70ml THF내의 4.13g 30.6밀리몰 1-하이드록시벤조트리아졸, 3.75g 15.3밀리몰 실시예 23a 생성물 및 5.60g 15.3밀리몰 실시예 3d의 생성물의 선냉각된(0℃) 용액에 부가한다. 결과의 용액은 서서히 상온까지 가온하고 밤새 교반한다. 반응물은 여과하고 진공에서 농축한다. 잔사는 EtOAc로 희석하고 결과의 용액은 포화된 수성 NaHCO3및 염수로 세척하고, Na2SO4건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 미정제 생성물을 얻는다. 생성물은 Et2O(100%), Et2O : EtOAc(90 : 10), Et2O : EtOAc(75 : 25), , Et2O : EtOAc(5 : 50)으로 경사 용리하는 실리카 겔상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5.6g 생성물을 얻는다 ; TLC, Rf=0.45, 실리카 겔, MeOH : CHCl3(1 : 9).
c. 3(RS)-[2-(메톡시카보닐)에틸카보닐]-L-노를로이실-L-발릴-N-[3-(4-메틸-1, 1, 1-트리플루오로-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드.
27ml 건조 CH2Cl2내의 27.0g 0.378몰 DMSO의 용액을 350ml CH2Cl2내의 16.5ml 0.189몰 옥살일 클로라이드의 선냉각된(-65°) 용액에 서서히 부가한다. 결과의 용액은 15분간 교반하고, 250ml CH2Cl2내의 5.60g 0.00943몰 실시예 23b 생성물의 용액을 부가한다. 반응물은 -65°에서 1시간 동안 교반하고, 67.0ml 0.378몰 디이소프로필에틸아민을 적가한다. 반응물은 상온까지 가온하고, 1N 수성 HCl 및 염수로 세척하고, Na2SO4건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 미정제 생성물을 얻는다. 미정제 생성물은 Et2O(100%), Et2O : EtOAc(50 : 50), EtOAc(100%)로 경사 용리하는 실리카 겔의 컬럼상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 부분적으로 정제된 생성물을 얻는데, 이것을 CHCl3(100%), MeOH : CHCl3(2. 5 : 97. 5) 및 MeOH : CHCl3(5 : 95)로 경사 용리하는 실리카 겔상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 3.24g 최종 생성물을 얻는다 ; HPLC, tR=6.80 및 12.98, Zorbax ODS 분석 컬럼, H2O : CH3CN(65 : 35), 유동 속도=2ml/min.
실시예 24
3(RS)-[(2-카복시에틸)카보닐]-L-노를로이실-L-발릴-N-[3-(4-메틸-1, 1, 1-트리플루오로-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드.
9.5ml 1N 수성 NaOH를 95ml MeOH내의 2.60g 4.39밀리몰 실시예 23c 생성물의 용액에 부가한다. 반응물은 상온에서 밤새 교반하고 10.5ml 1N 수성 HCl을 부가한다. 반응물은 진공에서 농축하고, 35ml H2O를 부가한다. 현탁액은 EtOAc로 추출하고, 유기층은 염수로 세척하고, Na2SO4건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 2.1g 생성물을 얻는다 ; HPLC, tR=12.63 및 19.05 Zorbax ODS 분석 컬럼, H2O : CH3CN(65 : 35), 유동 속도=0.5ml/min.
실시예 25
3(RS)-[(페닐메톡시)카보닐]-L-알파-글루타밀-L-발릴-N-[3-(4-메틸-1, 1, 1-트리플루오로-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드페닐메틸 에스테르
a. 2(RS), 3(SR)-[(페닐메톡시)카보닐]-L-알파-글루타밀-L-발릴-N-[3-(4-메틸-1, 1, 1-트리플루오로-2-하이드록시펜틸)]-L-프롤린아미드 페닐메틸 에스테르.
0.53ml 4.1밀리몰 이소부틸클로로포르메이트를 30ml THF내의 0.45ml 4.1밀리몰 N-메틸모폴린 및 1.52g 4.1밀리몰 N-벤질옥시카보닐-L-글루탐산-α-벤질에스테르의 선냉각된(-15℃) 용액에 부가한다. 반응 혼합물은 10분간 교반하고, -40℃까지 냉각한다. 30ml THF 내의 1.5g 4.1밀리몰 실시예 3d 생성물의 용액을 적가하고, 반응물은 밤새 교반하고, 상온까지 서서히 가온한다. 여과하고, 진공에서 농축한다. 잔사는 EtOAc에 넣고 1N 수성 HCl 및 염수로 세척하고, Na2SO4건조하고, 여과하고, 농축하여 미정제 생성물을 얻는다. 생성물은 CHCl3(100%), MeOH : CHCl3(2. 5 : 97. 5) 및 MeOH : CHCl3(5 : 95)로 경사 용리하는 실리카 겔의 컬럼상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 2.13g 생성물을 얻는다 ; TLC, Rf=0.43, 실리카 겔, MeOH : CHCl3(5 : 95).
b. 3(RS)-[(페닐메톡시)카보닐]-L-알파-글루타밀-L-발릴-N-[3-(4-메틸-1, 1, 1-트리플루오로-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드 페닐메틸 에스테르.
8ml CH2Cl2내의 8.40㎖ 0.118몰 DMSO의 용액을 100ml CH2Cl2내의 5.2ml 0.059몰 옥살일 클로라이드의 선냉각된(-65℃) 용액에 서서히 부가한다. 용액은 15분간 교반하고, 100ml CH2Cl2내의 2.13g 2.96밀리몰 실시예 25a 생성물의 용액을 적가한다. 1시간 동안 -60℃에서 교반하고, 20.9ml 0.118몰 N, N-디이소프로필에틸아민을 적가한다. 반응물은 상온까지 가온하고, 1N 수성 HCl 및 염수로 세척하고, Na2SO4건조하고, 여과하고, 농축하여 미정제 생성물을 얻는다. 생성물은 Et2O(100%), Et2O : EtOAc(50 : 50) 및 Et2O(100%)로 경사 용리하는 실리카 겔 컬럼상의 플래시 크로마토그래피로 부분적인 정제한다.
생성물은 CHCl3(100%), MeOH : CHCl3(1 : 99), MeOH : CHCl3(2 : 98), MeOH : CHCl3(3 : 97) 및 MeOH : CHCl3(5 : 95)로 경사 용리하는 실리카 겔 컬럼상의 프래쉬 크로마토그래피로 최종 정제하여 1.35g 생성물을 얻는다 ; HPLC, tR=7.2 및 11.5, Zorbax ODS 분석 컬럼, H2O : CH3CN(50 : 50), 유동 속도=2ml/min.
실시예 26
3(RS)-N2-[2-(메톡시카보닐)에틸카보닐]-N6-[(페닐메톡시)카보닐]-L-리실-L-발릴-N-[3-(4-메틸-1, 1, 1-트리플루오로-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드.
a. N2-[2-(메톡시카보닐)에틸카보닐]-N6-페닐메톡시카보닐 리신.
43ml 1N 수성 NaOH를 160ml CH2Cl2내의 6.06g 0.0216몰 N-벤질옥시카보닐-L-리신의 선냉각된(0℃) 용액에 부가한다. 반응물은 격렬히 교반하고, 2.66ml 0.0216몰 3-카보메톡시프로피오닐 클로라이드를 부가한다. 반응물은 0℃에서 15분간 격렬하고 교반하고, 100ml 물, 25ml 1N 수성 HCl 및 500ml EtOAc를 차례로 부가하고, 층을 분리한다. 유기 층은 염수로 세척하고, Na2SO2건조하고, 여과하고, 농축하여 6.78g 생성물을 얻는다 .생성물은 정제함이 없이 다음 단계에 사용된다.
b. 2(RS), 3(SR)-N2-[2-(메톡시카보닐)에틸카보닐]-N6-페닐메톡시카보닐-L-리실-L-발릴-N-[3-(4-메틸-1, 1, 1-트리플루오로-2-하이드록시펜틸)]-L-프롤린아미드.
2.85g 13.9밀리몰 DCC를 65ml THF 내의 3.76g 27.8밀리몰 HOBT, 5.00g 12.6밀리몰 실시예 26a 생성물 및 4.63g 12.6밀리몰 실시예 3d 생성물의 선냉각된(0℃) 혼합물에 부가한다. 혼합물은 1시간 동안 0℃에서 교반하고, 상온까지 가온하고, 밤새 교반한다. 용매는 진공에서 제거하고, 잔사는 EtOAc로 희석하고, 포화된 NaHCO3및 염수로 차례로 세척한다. 유기 상은 고체 K2CO3: Na2SO4(10 : 90) 건조하고, 여과하고, 용매는 진공에서 제거하여 미정제 생성물을 얻는다. MeOH : CHCl3(1 : 99)로 용리하는 실리카 겔상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 백색 거품으로서 6.22g 생성물을 얻는다 ; TLC, Rf=0.40, 실리카 겔, MeOH : CHCl3(5 : 95).
c. 3(RS)-N2-[3-(메톡시카보닐)에틸카보닐]-N6-[(페닐메톡시)카보닐]-L-리실-L-발릴-N-[3-(4-메틸-1, 1, 1-트리플루오로-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드.
50ml 건조 CH2Cl2내의 15.9g 100밀리몰 DMSO의 용액을 질소하에 150ml 건조 CH2Cl2내의 8.8ml 200밀리몰 옥살일 클로라이드의 선냉각된(-43℃) 교반용액에 적가한다. 60ml CH2Cl2내의 6.22g 8.37밀리몰 실시예 26b 생성물의 용액을 동일 방법으로 부가한다. 반응 혼합물은 1시간 동안 -20℃에서 교반하고, 70ml 400밀리몰 TEA를 적가한다. 혼합물은 서서히 상온까지 가온하고, 1시간 동안 교반하고, CH2Cl2로 희석하고, 5% 수성 NaOCl로 세척하고, 고체 K2CO3: Na2SO4(10 : 90) 건조하고, 여과하고, 용매는 진공에서 제거하여 미정제 생성물을 얻는다. MeOH : CHCl3(1 : 99)로 용리하는 실리카 겔상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 연노랑 거품으로서 4.5g 생성물을 얻는다 ; TLC, Rf=0.51, 실리카 겔, MeOH : CHCl3(1 : 9). HPLC, tR=6.99 및 12.01, 유동 속도=1ml/min. Zorbax ODS 분석 컬럼, H2O : CH3CN : TFA(50 : 50 : 0.1).
실시예 27
3(RS)-N2-[2-(카복시에틸)카보닐]-N6-[(페닐메톡시)카보닐]-L-리실-L-발릴-N-[3-(4-메틸-1, 1, 1-트리플루오로-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드.
60ml MeOH 내의 2.0g 2.7밀리몰 실시예 26c의 생성물 및 5.4ml 5.4밀리몰 1N NaOH의 용액을 12시간 동안 상온에서 교반하고, 6.0ml 6.0밀리몰 1N 수성 HCl로 pH7로 맞춘다. MeOH는 진공에서 제거하고, 결과의 잔사는 EtOAc에 용해하고, 염수로 세척하고, MgSO4건조하고, 여과하고, 용매는 진공에서 제거하여 미정제 생성물을 얻는다. 클로로포름으로 용리하는 실리카 겔(pH=5.5, Baker) 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 백색 거품으로서 1.7g 생성물을 얻는다 ; HPLC, tR=4.06 및 5.56, 유동 속도=1ml/min. Zorbax ODS 분석 컬럼, H2O : CH3CN : TFA(50 : 50 : 0.1).
분석 : C34H48N5O9F3·1.75H2O
계산치 : C ; 53.78, H ; 6.83, N ; 9.22
실측치 : C ; 53.46, H ; 6.39, N ; 9.03
실시예 28
3S(또는 R)-N2, N6-디[(페닐메톡시)카보닐]-L-리실-L-발릴-N-[3-(4-메틸-1, 1, 1-트리플루오로-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드.
a. 2(RS), 3(SR)-N2, N6-디[(페닐메톡시)카보닐]-L-리실-L-발릴-N-[3-(4-메틸-1, 1, 1-트리플루오로-2-하이드록시펜틸)]-L-프롤린아미드.
0.93g 4.49밀리몰 DCC를 0℃에서 질소하에 1.69g 4.08밀리몰 N2, N6-벤질옥시카보닐-L-리신, 1.50g 4.08밀리몰 실시예 3d의 생성물, 1.10g 8.16밀리몰 1-하이드록시벤조트리아졸 및 75ml 건조 THF의 교반된 용액에 부가한다.
반응 혼합물은 1시간 동안 0℃에서 교반하고, 상온까지 가온하고, 밤새 교반한다. 여과하고, 여과물은 진공에서 증발한다. 잔사는 CHCl3내에 용해시키고, 용액은 1N 수성 HCl 및 염수로 세척하고, Na2SO4건조한다. Na2SO4여과하고, 여과물은 진공에서 농축하여 3.94g 미정제 생성물을 얻는데, CHCl3: MeOH(95 : 5)로 용리하는 실리카 겔상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 2.48g 생성물을 얻는다 ; TLC, Rf=0.36-0.56, CHCl3: MeOH(95 : 5), 실리카 겔 ; HPLC, Zorbax ODS 분석 컬럼, 유동 속도=1.5ml/min, CH3CN : H2O(50 : 50), tR=18.33, 14.99.
분석 : C33H41F3N4O7
계산치 : C ; 59.01, H ; 6.24, N ; 8.45
실측치 : C ; 58.89, H ; 6.33, N ; 7.89
b. 3S(또는 R)-N2, N6-디[(페닐메톡시)카보닐]-L-리실-L-발릴-N-[3-(4-메틸-1, 1, 1-트리플루오로-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드.
2.8g 36.13밀리몰 DMSO 및 40ml 건조 CH2Cl2의 용액을 질소하에 -60℃에서 옥살일 클로라이드 및 40ml 건조 CH2Cl2의 교반된 용액에 부가한다. 2.30g 3.01밀리몰 실시예 28a의 생성물 및 40ml 건조 CH2Cl2의 용액을 -50℃에서 반응 혼합물에 부가한다. 결과의 반응 혼합물은 1시간 동안 -60℃에서 교반하고, 7.290g 72.26밀리몰 트리에틸아민을 부가하고, 상온까지 가온한다. 혼합물은 1N 수성 HCl로 두번, 염수로 세척하고, Na2SO4건조한다.
Na2SO4는 여과하고, 여과물은 진공에서 농축하여 2.67g 미정제 생성물을 얻는다. 생성물은 CHCl3: MeOH(97 : 3)으로 용리하는 실리카 겔상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 64ml 생성물을 얻는다 ; TLC, Rf=0.6, CHCl3: MeOH(95 : 5) ; HPLC, Zorbax ODS 분석 컬럼, CH3CN : H2O(60 : 40), 유동 속도=1.5ml/min, tR=5.29.
분석 : C38H50F3N5O8·H2O
계산치 : C ; 58.53, H ; 6.72, N ; 8.98
실측치 : C ; 58.95, H ; 6.59, N ; 8.74
실시예 29
3(RS)-1-(12-메톡시-12-옥소도데실옥시)카보닐-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 1a, R1=CH(CH2)CH3, R3=CH3OCO (CH2)11, A=OCO, n=1)
a. 메틸 12-하이드록시도데카노에이트.
4.0g 18.5밀리몰 1-하이드록시도데칸산, 450ml MeOH, 2.5ml 농축 H2SO4및 3ml 3A 분자체의 혼합물을 16시간 동안 환류하에 교반한다. 혼합물은 포화된 수성 NaHCO3로 중화하고, 진공에서 농축하고, Et2O 및 물로 구분한다. 에테르성 용액은 물, 포화된 수성 NaHCO3, 염수로 세척하고, Na2SO4건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 백색 고체로서 3.94g 생성물을 얻는다 ; NMR(DMSO-d6) δ83.65(3H, s) ; 1.7-1.0(22H. m).
b. 11-메톡시카르보닐운데실 4-니트로페닐 카보네이트.
실시예 7a를 사용하여, 실시예 29a 생성물을 상기 제목 화합물로 전환하고, EtOAc : 헥산(1 : 9) 풀래쉬 크로마토그래피로 정제하여 59% 수율 상기 제목 화합물을 얻는다 ; TLC, Rf=0.20, EtOAc : 헥산(1 : 9).
c. 2(RS), 3(RS)-1-(12-메톡시-12-옥소도데실옥시)카보닐-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-2-하이드록시-4-메틸펜틸)-L-프롤린아미드(구조식 7a, R1=CH(CH2)CH3, R3=CH3OCO(CH2)11, A=OCO, n=1)
실시예 7b 방법으로, 실시예 29b 생성물을 실시예 26 물질과 반응시켜, 아세톤 : 헥산(3 : 7) 플래쉬 크로마토그래피로 정제한 후, 45% 상기 제목 생성물을 얻는다 ; HPLC, tR=4.43, Col A, CH3CH : H2O(33 : 65), FR=2.0.
d. 3(RS)-1-(12-메톡시-12-옥소도데실옥시)카보닐-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 1a, R1=CH(CH3)CH3, R3=CH3OCO(CH2)11, A=OCO, n=1).
1.1밀리몰 실시예 29c의 생성물에 65ml 및 50밀리몰 AC2O를 부가한다. 결과의 용액을 18시간 상온에서 교반하고, Et2O로 희석한다. 유기 용액은 포화된 수성 NaHCO3(3x), 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하고, Et2O : 헥산(1 : 1) 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 100% 상기 제목 생성물을 얻는다 ; HPLC, tR=12.73, Col A, CH3CH : H2O(60 : 40), FR=2.0.
분석 : C22H28F3N3O5·0.4H2O
계산치 : C ; 55.91, H ; 8.00, N ; 5.21
실측치 : C ; 56.05, H ; 8.00, N ; 5.19
실시예 30
3(RS)-1-(12-하이드록시-12-옥소도데실옥시)카보닐-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 1a, R1=CH(CH3)CH3, R3=HOCO(CH2)11, A=OCO, n=1).
실시예 14의 방법으로, 실시예 29d 생성물을 상기 제목 화합물로 전환하고, EtOAc : 헥산(1 : 1) 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 10% 수율을 얻는다 ; HPLC, tR=4.55 Col A, CH3CN : H2O(60 : 40), FR=2.0.
분석 : C24H39F3N2O6·0.1H2O
계산치 : C ; 56.48, H ; 7.74, N ; 5.49
실측치 : C ; 56.48, H ; 7.96, N ; 5.23
실시예 31
3(RS)-1-(1-옥소-5-(페놀메톡시카보닐아미노)펜틸]-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 1a, R1=CH(CH3)CH3, R3=0CH2OCONH(CH2)4, A=CO, n=1).
a. 5-(페닐메톡시카보닐아미노) 길초산.
5.00g 42.68밀리몰 5-아미노 길초산 및 32.0ml 32.0밀리몰 2N NaOH의 교반된 냉각(0°) 용액에 7.65g 6.40ml 44.81밀리몰 벤질 클로로포르메이트 및 32.0ml 32.0밀리몰 2N NaOH를 동시에 부가한다. 0°에서 30분간 교반한 후, 용액은 Et2O로 세척한다. Et2O층은 6N HCl로 pH 2.0으로 산성화하면 결과적으로 용액 밖으로 침전이 생긴다. 상기 제목 화합물을 여과하고, H2O 세척하고, 진공에서 건조하여 백색 고체 8.55g 80.0% 순수한 생성물을 얻는다 ; 융점 104-105°; TLC, Rf=0.48, MeOH : CHCl3: AcOH(3 : 97 : 0.1)
b. 2(RS), 3(SR)-1-[1-옥소-5-(페놀메톡시카보닐아미노)펜틸]-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-2-하이드록시-4-메틸펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 7a, R1=CH(CH3)CH3, R3=0CH2OCONH(CH2)4, A=CO, n=1).
50ml CHCl3내의 0.40g 1.95밀리몰 DCC, 0.47g 1.86밀리몰 실시예 31a 생성물 및 0.50g 3.72밀리몰 HOBT의 교반된 냉각 용액(0°)에 0.50g 1.86밀리몰 실시예 2b의 생성물을 부가한다. 반응 혼합물을 상온에서 밤새 교반한 후에, 여과하고, 농축하여 EtOAc에 부분적으로 용해된 시럽을 얻는다. 불용성 물질은 EtOAc 용액으로부터 여과하고, 포화된 수성 NaHCO3, 5% 수성 시트르산 및 염수로 세척하고 Na2SO4건조하고, 농축하여, 혼합물을 얻고 MeOH : CHCl3(4 : 96) 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 백색 거품으로서 0.78g 84% 상기 제목 화합물을 얻는다 ; TLC, Rf=0.4, MeOH : CHCl3(4 : 94).
c. 3(RS)-1-[1-옥소-5-(페닐메톡시카보닐아미노)펜틸]-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 1a, R1=CH(CH3)CH3, R3=0CH2OCONH(CH2)4, A=CO, n=1)
1밀리몰 실시예 31b의 생성물에 85밀리몰 DMSO 및 64밀리몰 Ac2O를 부가한다. 상온에서 18시간 동안 용액을 교반하고, 50ml 빙수에 붓고, 1시간에서 4시간 동안 교반한다. 미정제 생성물은 EtOAc로 추출하고, EtOAc 용액은 포화된 수성 NaHCO3및 염수로 세척하고, Na2SO4건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하고, CHCl3: MeOH (97 : 3) 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 58% 생성물을 얻는다 ; HP, tR=6.56 및 7.79, Col A, H2O : CHCN3(60 : 40), FR=2.0.
분석 : C24H32F3N3O5·1.5H2O
계산치 : C ; 54.74, H ; 6.69, N ; 7.98
실측치 : C ; 54.87, H ; 6.20, N ; 8.02
실시예 32
3(RS)-3-1-(1-옥소-4-페녹시부틸)-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 1a, R1=CH(CH3)CH3, R3=0O(CH2)3, A=CO, n=1).
a. 2(RS), 3(SR)-1-(1-옥소-4-페녹시부틸)-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-2-하이드록시-4-메틸펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 7a, R1=CH(CH3)CH3, R3=0C(CH2)3, A=CO, n=1).
THF 내의 4-페녹시낙산의 0.25M 용액에 CDI 동몰량을 부가한다. 상온에서 1시간 동안 교반한 후에, 실시예 2b의 동몰량을 부가한다. 밤새 교반한 후에, 초과량의 포화된 수성 NaHCO3를 부가하고, EtOAc로 추출한다 .
EtOAc 추출물은 HCl, 염수로 세척하고, 건조 MgSO4하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 88% 상기 제목 생성물을 얻는다 ; TLC, Rf=0.53 및 0.61, MeOH : CH2Cl2(1 : 9).
b. 3(RS)-1-(1-옥소-4-페녹시부틸)-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 1a, R1=CH(CH3)CH3, R3=0O(CH2)3, A=CO, n=1).
실시예 31c 방법으로, 실시예 32a 생성물을 물로 재결정하여 39% 수율 상기 제목 화합물로 전환한다 ; TLC, Rf=0.68 및 0.64, CH2Cl2: MeOH(9 : 1).
분석 : C21H27F3N2O4·1.25H2O
계산치 : C ; 55.93, H ; 6.59, N ; 6.21
실측치 : C ; 55.88, H ; 6.67, N ; 6.15
실시예 33
3(RS)-1-[2-(4-모폴리닐)에톡시카보닐]-N-3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 1a, R1=CH(CH3)CH3, R3=4-모폴리닐-(CH2)2, A=OCO, n=1).
a. 2-(4-모폴리닐)에틸 4-니트로페닐 카보네이트 하이드로클로라이드.
피리딘(및 산 세척)을 제외하고 실시예 7a의 방법으로, 2-(4-모폴리닐)에탄올을 4-니트로페닐 클로로포르메이트로 처리한다. 미정제 생성물은 여과하고, Et2O로 세척하고, 진공에서 건조한다. 91% 생성물을 특징화없이 다음 반응에 사용한다.
b. 2(RS), 3(SR)-1-[2-(4-모폴리닐)에톡시카보닐]-N-3-(1, 1, 1-트리플루오로-2-하이드록시-4-메틸페닐)]-L-프롤린아미드(구조식 7a, R1=CH(CH3)CH3, R3=4-모폴리닐-(CH2)2, A=OCO, n=1).
실시예 7b의 방법으로, 실시예 33a 생성물을 실시예 2b 생성물과 반응시키고, MeOH : CHCl3(1 : 99) 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 68% 상기 제목 생성물을 얻는다 ; TLC, Rf=0.34, MeOH : CHCl3(5 : 95), FR=2.0
c. 3(RS)-1-[2-(4-모폴리닐)에톡시카보닐]-N-3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 1a, R1=CH(CH3)CH3, R3=4-모폴리닐-(CH2)2, A=OCO, n=1).
실시예 33b의 생성물(1.1밀리몰)에 65밀리몰 DMSO 및 50밀리몰 Ac2O를 부가한다. 18시간 동안 상온에서 교반하고, CH2Cl2로 희석한다. 유기 용액은 포화된 수성 NaHCO3(3x), 물 및 염수로 세척하고, 건조 Na2SO4하고, 여과하고, 진공에서 농축하고, MeOH : CHCl3(2 : 98) 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 37% 상기 제목 생성물을 얻는다 ; HPLC, tR=8.44 및 9.88, Col A, CH3CN : H2O(60 : 40), FR=2.0.
분석 : C18H26F3N3O51.0H2O
계산치 : C ; 48.97, H ; 6.85, N ; 9.51
실측치 : C ; 48.97, H ; 6.61, N ; 9.73
실시예 34
3(RS)-1-[1-옥소-6-[2-(2-피리딜)에톡시]카보닐아미노헥실]-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 1a, R1=CH(CH3)CH3, R3=(2-피리딜)-(CH2)2OCONH-(CH2)5, A=CO, n=1).
a. 4-니트로페닐 2-(2-피리딜) 에틸카보네이트.
20몰 Et2O 내의 1.38g 11밀리몰 2-피리딘에탄올의 용액을 0℃에서 질소하에 2.26g 11밀리몰 p-니트로페닐 클로로포르메이트의 교반된 용액에 1시간 동안 부가한다. 결과의 혼합물을 0°에서 1시간 동안 교반하고, 침전은 질소로 덮어 수집하고, 순수 EtOH로 재결정하여 바랜 백색 결정으로서 융점 125-127°인 1.53g 58% 상기 제목 화합물을 얻는다.
b. 3(RS), 3(SR)-1-[1-옥소-6-[2-(2-피리딜)에톡시]카보닐아미노헥실]-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-2-하이드록시-4-메틸펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 7a, R1=CH(CH3)CH3, R3=(2-피리딜)-(CH2)2OCONH-(CH2)5, A=CO, n=1).
0.75g 1.8a밀리몰 실시예 50b의 아민 생성물, 0.,675g 1.8밀리몰 실시예 34a 생성물, 0.52ml 3.6밀리몰 TEA, 25ml CH3CN 및 25ml 물의 용액을 2일간 상온에서 교반하고, 용매는 진공에서 제거하고, 미정제 생성물을 얻어, CH3OH : CHCl3(2.5 : 97.5) 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 연노란색 고체로서 1.13밀리몰 60% 생성물을 얻는다 ; TLC, Rf=0.5, CH3OH : CHCl3(5 : 95).
c. 3(RS)-1-[1-옥소-6-[2-(2-피리딜)에톡시]카보닐아미노헥실]-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 1a, R1=CH(CH3)CH3, R3=(2-피리딜)-(CH2)2OCONH-(CH2)5, A=CO, n=1).
실시예 31c 방법으로, 실시예 34c의 생성물을 상기 제목 화합물로 전환하고, MeOH : CH2Cl2(3 : 97) 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 10% 수율 상기 제목 생성물을 얻는다 ; HPLC, tR=1.84, Col A, H2O : CH3CN (60 : 40), FR=2.0.
분석 : C25H35F3N4O5·0.5H2O
계산치 : C ; 55.85, H ; 6.75, N ; 10.40
실측치 : C ; 56.08, H ; 6.82, N ; 10.43
실시예 35
3(RS)-1-[2-페닐메톡시-1-(페닐메톡시메틸)에톡시카보닐]-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 1a, R1=CH(CH3)CH3, R3=(0CH2OCH2)2CH, A=OCO, n=1).
a. 4-니트로페닐 2-페닐메톡시-1-(페닐메톡시메틸)에틸카보네이트.
0.74g 7.34밀리몰 TEA를 0-5℃에서 1.48g 7.34밀리몰 p-니트로페닐클로로포르메이트 및 30ml Et2O의 교반된 용액에 적가한다. 0-5℃에서 2.0g 7.34밀리몰 1, 3-디벤질글리세롤 및 20ml Et2O의 용액을 부가하고, 0-5°에서 2시간 동안 교반하고, 상온까지 가온하고, 밤새 교반한다. 여과하고, 진공에서 농축하여 3.6g 노란색 오일을 얻고, 헥산 : Et2O(8 : 2)의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 맑은 오일로서 2.19g 68% 상기 제목 화합을 얻는다 : TLC, Rf=0.33, 헥산 : 에테르(7 : 3).
b. 2(RS), 3(SR)-1-[2-페닐메톡시-1-(페닐메톡시메틸)에톡시카보닐]-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-2-하이드록시-4-메틸펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 7a, R1=CH(CH3)CH3, R3=(0CH2OCH2)2CH, A=OCO, n=1).
실시예 7b 방법으로, 실시예 35a 생성물을 실시예 2b 생성물과 반응시키고, CHCl3: EtOAc(95 : 5)의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 62% 상기 제목 생성물을 얻는다 ; HPLC, tR=5.81및 6.29, Col A, H2O : CH3CN (40 : 60), FR=2.0.
c. 3(RS)-1-[2-페닐메톡시-1-(페닐메톡시메틸)에톡시카보닐]-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 1a, R1=CH(CH3)CH3, R3=(0CH2OCH2)2CH, A=OCO, n=1).
실시예 31c의 방법으로, 실시예 3b의 생성물을 산화시키고, CHCl3: EtOAc(95 : 2)의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 13% 상기 제목 화합물을 얻는다 ; HPLC, tR=5.62, Col A, H2O : CH3CN (40 : 60), FR=2.0.
분석 : C29H35F3N2O6·0.25H2O
계산치 : C ; 61.20, H ; 6.28, N ; 4.92
실측치 : C ; 61.28, H ; 6.34, N ; 5.15
실시예 36
3(RS)-1-[1-옥소-4-(1-옥소-2-페녹시에틸아미노)부틸]-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 1a, R1=CH(CH3)CH3, R3=0OCH2CONH(CH2)3, A=CO, n=1).
a. 에틸 4-(1-옥소-2-페녹시에틸아미노)부타노에이트.
50ml Et2O 및 50ml 물 내의 2.76ml 페녹시아세틸 클로라이드 및 3.4g 에틸 4-아미노부타노에이트 하이드로클로라이드의 교반된 혼합물에 4.2g NaHCO3를 부가한다. 2시간 후에 층을 분리하고, 유기상은 1N HCl, 염수로 세척하고, MgSO4건조하고, 여과한다. 진공하에 용매를 증발시켜 오일로서 3.1g 53% 상기 제목 화합물을 얻는다.
b. 4-(1-옥소-2-페녹시에틸아미노)낙산
15ml 1N NaOH 내의 3.1g 실시예 36a 생성물의 혼합물을 상온에서 6시간 동안 교반한다. 결과의 용액을 2N HCl로 산성화한다. 침전된 고체는 수집하고, 물로 세척하고, 고진공에서 건조한다. 융점 91-94°인 백색 고체로서 2.5g 95% 상기 제목 화합물을 얻는다.
c. 2(RS), 3(SR)-1-[1-옥소-4-(1-옥소-2-페녹시에틸아미노)부틸]-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-2-하이드록시-4-메틸펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 7a, R1=CH(CH3)CH3, R3=0OCH2CONH(CH2)3, A=CO, n=1).
실시예 32a 방법으로, 실시예 36b 생성물을 실시예 2b 생성물과 반응시켜, 산 및 염기 세척으로 정제해서, 92% 상기 제목 생성물을 얻는다 ; TLC, Rf=0.43 및 0.48, MeOH : CH2Cl2(1 : 9).
d. 3(RS)-1-[1-옥소-4-(1-옥소-2-페녹시에틸아미노)부틸]-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 1a, R1=CH(CH3)CH3, R3=0OCH2CONH(CH2)3, A=CO, n=1).
실시예 61c 방법으로 실시예 36d 생성물을 산화하고, MeOH : CH2Cl3(3 : 97)의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 75% 상기 제목 생성물을 얻는다 ; HPLC, tR=4.62 및 6.02, Col A, CH3CN : H2O(65 : 35), FR=2.0.
분석 : C23H30F3N3O5
계산치 : C ; 56.26, H ; 6.28, N ; 8.56
실측치 : C ; 56.28, H ; 6.40, N ; 8.30
실시예 37
3(RS)-1-(4-메톡시-1, 4-디옥소부틸)-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 1a, R1=CH(CH3)CH3, R3=CH3OCO(CH2)2, A=CO, n=1).
a. 2(RS), 3(SR)-1-(4-메톡시-1, 4-디옥소부틸)-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-2-하이드록시-4-메틸펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 7a, R1=CH(CH3)CH3, R3=CH3OCO(CH2)2, A=CO, n=1).
50ml CH2Cl2내의 1.34g 실시예 2b 생성물 및 6ml 1N NaOH의 빙욕내에서 냉각된 교반 혼합물에 0.75g 3-카보메톡시프로피오닐 클로라이드를 적가한다. 1시간 후에 층을 분리하고, 유기 상은 Na2SO4건조하고, 여과하고, 증발시켜, 백색 분말로서, 1.1g 58% 상기 제목 생성물을 얻는다 ; TLC, Rf=0.57, MeOH : CH2Cl2(1 : 9).
b. 3(RS)-1-(4-메톡시-1, 4-디옥소부틸)-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 1a, R1=CH(CH3)CH3, R3=CH3OCO(CH2)2, A=CO, n=1).
실시예 61c 방법으로, 실시예 37a 생성물을 산화하고, MeOH : CH2Cl2(2 : 98)의 플래쉬 크로마토그래피로 정제한 후, 71% 상기 제목 생성물을 얻는다 ; TLC, Rf=0.58, MeOH : CH2Cl2(1 : 9).
분석 : C16H23F3N2O5·0.75H2O
계산치 : C ; 48.79, H ; 6.27, N ; 7.11
실측치 : C ; 49.04, H ; 6.12, N ; 6.83
실시예 38
3(RS)-1-[3-(1, 1-디메틸에톡시카보닐)아미노-1-옥소프로필]-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 1a, R1=CH(CH3)CH3, R3=(CH3)3COCONH(CH2)2, A=CO, n=1).
a. 2(RS), 3(RS)-1-[3-(1, 1-디메틸에톡시카보닐)아미노-1-옥소프로필]-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-2-하이드록시-4-메틸펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 7a, R1=CH(CH3)CH3, R3=(CH3)3COCONH(CH2)2, A=CO, n=1).
실시예 32a 방법으로, 3-(BOC 아미노)프로판산을 실시예 2b 생성물과 반응시켜 80% 상기 제목 생성물을 얻는다 ; TLC, Rf=0.35, MeOH : CH2Cl2(1 : 9).
b. 3(RS)-1-[3-(1, 1-디메틸에톡시카보닐)아미노-1-옥소프로필]-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 1a, R1=CH(CH3)CH3, R3=(CH3)3COCONH(CH2)2, A=CO, n=1).
실시예 61c 방법으로, 실시예 38a 생성물을 산화시키고, MeOH : CH2Cl2(2 : 98)의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 61% 상기 제목 생성물을 얻는다 ; TLC, Rf=0.46, MeOH : CH2Cl2(1 : 9).
분석 : C19H30F3N3O5·0.75H2O
계산치 : C ; 50.83, H ; 6.62, N ; 9.39
실측치 : C ; 51.18, H ; 7.00, N ; 9.28
실시예 39
3(RS)-1-(3-벤조일아미노-1-옥소프로필)-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 1a, R1=CH(CH3)CH3, R3=0CONH(CH2)2, A=CO, n=1).
a. 2(RS), 3(SR)-1-(3-벤조일아미노-1-옥소프로필)-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-2-하이드록시-4-메틸펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 7a, R1=CH(CH3)CH3, R3=0CONH(CH2)2, A=CO, n=1).
실시예 32a 방법으로, 3-(벤조일아모니) 프로판산을 실시예 2b 생성물과 반응시키고 83% 상기 제목 생성물을 얻는다 ; TLC, Rf=0.39 및 0.42, MeOH : CH2Cl2(1 : 9).
b. 3(RS)-1-(3-벤조일아미노-1-옥소프로필)-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 1a, R1=CH(CH3)CH3, R3=0CONH(CH2)2, A=CO, n=1).
실시예 61c 방법으로, 실시예 39a 생성물을 산화하고, MeOH : CH2Cl2(2 : 98)의 플래쉬 크로마토그래피로 정제한 후 48% 상기 제목 생성물을 얻는다 ; TLC, Rf=0.54, MeOH : CH2Cl2(1 : 9).
분석 : C2H26F3N2O4
계산치 : C ; 57.14, H ; 5.94, N ; 9.52
실측치 : C ; 57.12, H ; 6.59, N ; 9.45
실시예 40
3(RS)-1-[3-(1-옥소-2, 2-디페닐에틸)아미노]-1-옥소부틸-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 1a, R1=CH(CH3)CH3, R3=02CHCONH(CH2)3, A=CO, n=1).
a. 에틸 3-(1-옥소-2, 2-디페닐에틸)아미노부타노에이트.
50ml CH2Cl2내의 3.46g 디페닐아세틸 클로라이드 및 2.51g 에틸 4-아미노부티레이트 하이드로클로라이드의 교반된 용액에 50ml 물, 다음에는 3.4g NaHCO3를 부가한다. 2시간 후 층을 분리하고, 유기상은 Na2SO4건조하고, 여과하고, 증발한다. 백색 고체로서 3.5g 72% 상기 제목 생성물을 얻는다 ; TLC, Rf=0.71, MeOH : CH2Cl2(5 : 95).
b. 3-(1-옥소-2, 2-디페닐에틸)아미노낙산.
30ml 1N NaOH 내의 3.5g 실시예 40a의 생성물 및 10ml EtOH의 혼합물을 10시간 동안 교반한다. 용액은 Et2O로 추출한다. 수성상은 2N HCl로 산성으로 하고 ; 침전된 고체는 수집하여, 물로 세척하고 고진동하에 건조시킨다. 백색분말로서 2.9g 93% 상기 제목의 화합물을 얻는다.
c. 2(RS), 3(SR)-1-[3-(1-옥소-2, 2-디페닐에틸)아미노]-1-옥소부틸-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-2-하이드록시-4-메틸펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 7a, R1=CH(CH3)CH3, R3=02CHCONH(CH2)3, A=CO, n=1).
실시예 32a의 방법을 사용하여 실시예 40b의 생성물을 실시예 2b 방법으로 제조된 생성물과 반응시켜 81% 상기 제목 화합물을 얻는다 ; TLC, Rf=0.13, MeOH : CH2Cl2(5 : 95).
d. 3(RS)-1-[3-(1-옥소-2, 2-디페닐에틸)아미노]-1-옥소부틸-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 1a, R1=CH(CH3)CH3, R3=02CHCONH(CH2)3, A=CO, n=1).
실시예 61c의 방법으로, 실시예 40c 생성물을 산화하고, 플래쉬 크로마토그래피(MeOH : CH2Cl22 : 98)로 정제하여, 27%의 상기 제목 생성물을 얻는다 ; TLC, Rf=0.24, MeOH : CH2Cl2(5 : 95).
분석 : C29H34F3N3O4·1.0H2O
계산치 : C ; 61.31, H ; 6.48, N ; 7.39
실측치 : C ; 61.58, H ; 6.77, N ; 7.43
실시예 41
3(RS)-1-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시카보닐]-N-3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 1a, R1=CH(CH3)CH3, R3=CH3O(CH2)2O(CH2)2, A=OCO, n=1).
a. 2(RS), 3(SR)-1-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시카보닐]-N-3-(1, 1, 1-트리플루오로-2-하이드록시-4-메틸펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 1a, R1=CH(CH3)CH3, R3=CH3O(CH2)2O(CH2)2, A=OCO, n=1).
실시예 7b의 방법으로, 실시예 19a의 생성물을 실시예 2b 방법으로 제조된 생성물과 반응시키고, 아세톤 : 헥산 10 : 90에서 50 : 50까지 경사 용리로 실리카겔상의 건조 컬럼 플래쉬 크로마토그래피하여 정제해서, 75% 상기 제목 생성물을 얻는다 ; TLC, Rf=0.30 및 0.35, 아세톤 : 헥산 40 ; 60.
b. 3(RS)-1-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시카보닐]-N-3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 1a, R1=CH(CH3)CH3, R3=CH3O(CH2)2O(CH2)2, A=OCO, n=1).
실시예 61c의 방법으로, 실시예 41a의 생성물을 산화시키고, (아세톤 ; CHCl31 : 3) 플래쉬 크로마토그래피로 정제해서, 42% 상기 제목 생성물을 얻는다 ; HPLC, tR=5.69, Col A, H2O : CH3CN(75 : 25), FR=2.0
분석 : C17H27F3N2O6
계산치 : C ; 49.39, H ; 6.83, N ; 6.78
실측치 : C ; 49.27, H ; 6.80, N ; 6.48
실시예 42
3(RS)-1-[1, 4-디옥소-4-(페닐메틸아미노)부틸]-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 1a, R1=CH(CH3)CH3, R3=0CH2NHCO(CH2)3, A=CO, n=1).
a. 4-옥소-4-(페닐메틸아미노)부탄산
10.7g 벤질 아민 및 10g 숙시닉 무수물의 혼합물을 2일간 1ℓTHF내에서 교반한다 고체는 여과하고 110ml 1N NaOH에 용해시킨다. 수성 상은 Et2O로 세척하고 얼음-물 욕에서 냉각하면서 농축 HCl로 산성화한다. 고체는 수집하고, 물로 세척하고, 고진공에서 건조한다. 융점 137.5-138℃인 백색 분말로서 10.9g 53% 상기 제목의 화합물을 얻는다.
b. 2(RS), 3(SR)-1-[1, 4-디옥소-4-(페닐메틸아미노)부틸]-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-2-하이드록시-4-메틸펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 7a, R1=CH(CH3)CH3, R3=0CH2NHCO(CH2)2, A=CO, n=1).
실시예 32a의 방법으로, 실시예 42a의 생성물을 실시예 2b 방법으로 제조된 생성물과 반응시켜 74% 상기 제목 화합물을 얻는다 ; TLC, Rf=0.48, MeOH : CH2Cl2(1 : 9).
c. 3(RS)-1-[1, 4-디옥소-4-(페닐메틸아미노)부틸]-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 1a, R1=CH(CH3)CH3, R3=0CH2NHCO(CH2)2, A=CO, n=1).
실시예 61c의 방법으로, 실시예 42b 생성물을 산화하고, MeOH : CH2Cl22 : 98 플래쉬 크로마토그래피로 정제해서, 40% 상기 제목 화합물을 얻는다 ; TLC, Rf=0.56, MeOH : CH2Cl2(1 : 9).
분석 : C22H28F3N3O4
계산치 : C ; 58.10, H ; 6.20, N ; 9.23
실측치 : C ; 57.90, H ; 6.36, N ; 9.27
실시예 43
3(RS)-1-[1-옥소-3-(페닐메톡시카보닐아미노)프로필]-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 1a, R1=CH(CH3)CH3, R3=0CH2OCONH(CH2)2, A=CO, n=1).
a. 2(RS), 3(SR)-1-[1-옥소-3-(페닐메톡시카보닐아미노)프로필]-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-2-하이드록시-4-메틸펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 7a, R1=CH(CH3)CH3, R3=0CH2OCONH(CH2)2, A=CO, n=1).
실시예 32a의 방법으로, CBZ-β-알라닌을 실시예 2b 방법으로 제조된 생성물과 반응시켜 82% 상기 제목 생성물을 얻는다 ; TLC, Rf=0.59, MeOH : CH2Cl2(1 : 9).
b. 3(RS)-1-[1-옥소-3-(페닐메톡시카보닐아미노)프로필]-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 1a, R1=CH(CH3)CH3, R3=0CH2OCONH(CH2)2, A=CO, n=1).
실시예 61c 방법으로, 실시예 43c의 생성물을 산화시키고, MeOH : CH2Cl22 : 98 플래쉬 크로마토그래피로 정제해서, 35% 상기 제목 생성물을 얻는다 ; TLC, Rf=0.23, MeOH : CH2Cl2(5 : 95).
분석 : C22H28F3N3O5·0.4H2O
계산치 : C ; 55.20, H ; 6.06, N ; 8.77
실측치 : C ; 55.28, H ; 6.25, N ; 8.55
실시예 44
3(RS)-1-[1-옥소-4-(페닐메톡시카보닐아미노)부틸]-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 1a, R1=CH(CH3)CH3, R3=0CH2OCONH(CH2)3, A=CO, n=1).
a. 2(RS), 3(SR)-1-[1-옥소-4-(페닐메톡시카보닐아미노)부틸]-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-2-하이드록시-4-메틸펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 7a, R1=CH(CH3)CH3, R3=0CH2OCONH(CH2)2, A=CO, n=1).
실시예 32a의 방법으로, CBZ-4-아미노부탄산을 실시예 2b로 제조된 생성물과 반응시켜 72% 상기 제목 생성물을 얻는다 ; TLC, Rf=0.47, EtOAc 1 : 1
b. 3(RS)-1-[1-옥소-4-(페닐메톡시카보닐아미노)부틸]-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 1a, R1=CH(CH3)CH3, R3=0CH2OCONH(CH2)2, A=CO, n=1).
실시예 61c 방법으로, 실시예 44a의 생성물을 산화하고, MeOH : CH2Cl22.5 : 97.5 예비 TLC로 정제한 후에, 32% 상기 제목 생성물을 얻는다 ; TLC, Rf=0.65 및 0.68, MeOH : CH2Cl2(1 : 9).
실시예 45
3R(또는 S)-1-[1-옥소-4-페녹시-2-(2-페녹시에틸)부틸]-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 1a, R1=CH(CH3)CH3, R3=[0O(CH2)2]2CH, A=CO, n=1).
a. 디에틸 2, 2-디(2-페녹시에틸)말로네이트
50ml 순수한 EtOH내의 2.3g 나트륨의 교반된 용액에 15.2ml 디에틸 말로네이트, 다음에는 15.7g 2-페녹시에틸 클로라이드를 부가한다. 반응 혼합물을 12시간 동안 환류한다. EtOH는 진공에서 증발시키고 혼합물은 물 40ml로 희석한다. 수성상은 Et2O로 추출한다. 결합된 Et2O 추출물은 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)하고 여과하고 증발시킨다. 벌브(bulb)에서 벌브로 증류시켜 많은 용액으로서 비등점 155-175°(106파스칼, 0.8Torr)인 12.2g 27% 상기 제목의 디에스테르를 얻는다 ; TLC, Rf=0.34, CH2Cl2
b. 4-페녹시-2-(2-페녹시에틸)낙산.
22ml 물내의 17.7g 수산화 칼륨 및 10.0g 실시예 45a 생성물의 혼합물을 4시간 동안 환류한다. 반응 혼합물은 냉각하고 농축 HCl로 산성화한다. 침전된 고체는 수집하고, 물로 세척하고 공기 건조한다. 얻은 고체 8.44g 2시간 동안 170°에서 가열하고 냉각한다. 사이클로헥산으로 부터 고체를 재결정하여 미세한 백색의 침상 결정으로서 4.1g 93% 상기 제목 화합물을 얻는다 ; 융점 85-86°
분석 : C18H20O4
계산치 : C ; 71.98, H ; 6.71
실측치 : C ; 71.92, H ; 6.71
c. 4-페녹시-2-(2-페녹시에틸)부타노일 클로라이드
1.5g 실시예 45b 생성물 및 0.73ml 티오닐 클로라이드의 혼합물을 1시간 동안 스팀 욕에서 가열한다. 반응 혼합물을 스트립한다(stripped). 산 클로라이드 상기 제목 생성물을 정량적인 수율로 맑은 오일로서 얻어 곧 바로 사용한다.
d. 2(RS), 3(SR)-1-[1-옥소-4-페녹시-2-(2-페녹시에틸)부틸]-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-2-하이드록시 메틸-4-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 7a, R1=CH(CH3)CH3, R3=[0O(CH2)2]2CH, A=CO, n=1).
실시예 37a 방법으로, 실시예 45c 생성물을 실시예 2b의 생성물과 반응시켜 95% 상기 제목 생성물을 얻는다 ; TLC, Rf=0.47 및 0.54, Et2O.
e. 3R(또는 S)-[1-옥소-4-페녹시-2-(2-페녹시에틸)부틸]-N-[3-(1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 1a, R1=CH(CH3)CH3, R3=[0O(CH2)]2CH, A=CO, n=1).
실시예 61c의 방법으로, 실시예 45d의 생성물을 산화하여 디아스테레오머 혼합물로서 미정제 생성물을 얻는데 플래쉬 크로마토그래피(Et2O : 헥산(경사 용리, 60 : 40-75 : 25))로 분리한다. 먼저 용리되는 디아스테레오머가 상기 제목 화합물인데 27.7% 수율로 얻는다 ; HPLC, tR=6.94, Col A, CH3CN : H2O(65 : 35), FR=2.0.
분석 : C29H35F3N2O5
계산치 : C ; 63.49, H ; 6.43, N ; 5.11
실측치 : C ; 63.39, H ; 6.47, N ; 5.07
실시예 46
3S(또는 R)-[1-옥소-4-페녹시-2-(2-페녹시에틸)부틸]-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 1a, R1=CH(CH3)CH3, R3=[0O(CH2)2]2CH, A=CO, n=1
실시예 45e 미정제 생성물의 디아스테레오머 분리해서, 나중에 용리하는 화합물이 상기 제목 화합물인데, 28.3% 수율로 얻는다 ; HPLC, tR=5.04, Col A, CH3CN : H2O(65 : 35), FR=2.0.
분석 : C29H35F3N2O5
계산치 : C ; 63.49, H ; 6.43, N ; 5.11
실측치 : C ; 63.50, H ; 6.45, N ; 5.26
실시예 47
3(RS)-1-[6-[(4-에톡시카보닐페닐)아미노카보닐아미노]-1-옥소]헥실-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 1a, R1=CH(CH3)CH3, R3=4-(CH3CH2OCO)0NHCONH(CH2)5, A=CO, n=1).
a. 2(RS), 3(RS)-1-[6-(4-에톡시카보닐페닐)아미노카보닐아미노]-1-옥소]헥실-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-2-하이드록시-4-메틸펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 7a, R1=CH(CH3)CH3, R3=4-(CH3CH2OCO)0NHCONH(CH2)5, A=CO, n=1).
0.288g 1.5밀리몰 에틸 P-이소시아네이토벤조에이트를 0.6g 1.5밀리몰 실시예 50b 생성물, TEA 0.15g 1.5밀리몰, 및 20ml DMF의 교반된 용액에 상온에서 질소하에 부가한다. 결과의 혼합물은 상온에서 밤새 교반하고 진공에서 농축시켜 EtOAc내에 용해된 황갈색 잔사를 유리시킨다. EtOAc 용액을 1N HCl로 세척하고, 건조(MgSO4)하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 1.15g 오일성 잔사를 얻는다. CHCl3: CH3OH(97 : 3) 플래쉬 크로마토그래피로 이 잔사를 정제하여 백색 고체로서 0.62g 70% 상기 제목 화합물을 얻는다 ; TLC, Rf=0.28 및 0.35, CHCl3: CH3OH(95 : 5).
b. 3(RS)-1-[6-[(4-에톡시카보닐페닐)아미노카보닐아미노]-1-옥소]헥실-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 1a, R1=CH(CH3)CH3, R3=4-(CH3CH2OCO)0NHCONH(CH2)5, A=CO, n=1).
실시예 61c 방법으로, 실시예 47a의 생성물을 산화하고, CHCl3: MeOH(97 : 3) 플래쉬 크로마토그래피로 정제해서 43% 상기 제목 생성물을 얻는다 ; HPLC, tR=12.39 및 15,79, Col A, H2O : CH3CN(65 : 35), FR=2.0.
분석 : C27H37F3N4O6·1.0H2O
계산치 : C ; 55.09, H ; 6.68, N ; 9.51
실측치 : C ; 54.75, H ; 6.63, N ; 9.29
실시예 48
3(RS)-1-[6-(페닐메톡시카보닐아미노)-1-옥소헥실]-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 1a, R1=CH(CH3)CH3, R3=0CH2OCONH(CH2)5, A=CO, n=1).
실시예 31c의 방법으로, 실시예 50a의 생성물을 산화하여, CHCl3 : MeOH(97 : 3) 플래쉬 크로마토그래피로 정제한 후, 31% 상기 제목 생성물을 얻는다 ; HPLC, tR=4.06, Col A, CH3CN : H2O(1 : 1), FR=2.0.
분석 : C25H34F3N3O5·0.5H2O
계산치 : C ; 57.46, H ; 6.75, N ; 8.04
실측치 : C ; 57.87, H ; 6.24, N ; 7.86
실시예 49
3(RS)-1-[6-[(4-하이드록시카보닐페닐)아미노카보닐아미노]-1-옥소헥실-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 1a, R1=CH(CH3)CH3, R3=4-(HOCO)0NHCONH(CH2)5, A=CO, n=1).
실시예 14의 방법으로, 실시예 47b의 생성물을 38% 수율로 상기 제목 화합물로 전환시킨다 ; HPLC, tR=6.24 및 8,0, Col A, H2O : CH3CN(75 : 25), FR=2.0.
분석 : C25H33F3N4O6·2.5H2O
계산치 : C ; 51.1, H ; 6.50, N ; 9.50
실측치 : C ; 51.34, H ; 5.93, N ; 8.95
실시예 50
3(RS)-1-(6-페닐설포닐아미노-1-옥소헥실)-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 1a, R1=CH(CH3)CH3, R3=0S(O2)NH(CH2)5, A=CO, n=1).
a. 2(RS), 3(SR)-1-(6-페닐메토시카보설포닐아미노-1-옥소헥실)-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-2-하이드록시-4-메틸펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 7a, R1=CH(CH3)CH3, R3=0CH2OCONH(CH2)5, A=CO, n=1).
6.30g 30.8밀리몰 DCC를 0℃에서 질소하에 6.84g 25.7밀리몰 N-CBZ-아미노카프론산, 6.89g 25.7밀리몰 실시예 2b의 생성물, 6.94g 51.4밀리몰 HOBT 및 250ml 건조 THF의 교반된 용액에 부가한다. 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 상온까지 가온하고, 밤새 교반하고 여과한다. 여과물은 진공에서 농축하여 갈색 잔사를 얻는데 CHCl3내에 용해시키고, CHCl3용액은 20% 시트르산 용액으로 세척하고, Na2SO4건조하고, 여과하고, 진공에서 농축한다. 잔사는 CHCl3: MeOH(97 : 3) 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 왁스성 고체로서 8.0g 61% 상기 제목 화합물을 얻는다 ; TLC, Rf=0.35, CHCl3:MeOH(95 : 5).
b. 2(RS), 3(SR)-1-(6-아미노-1-옥소헥실)-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-2-하이드록시-4-메틸펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 7a, R1=CH(CH3)CH3, R3=H2N(CH2)5, A=CO, n=1).
2.06g 3.99밀리몰 실시예 50a의 생성물, 100ml EtOH 및 0.3g 10% pd/c의 혼합물을 Parr 혼합기(H245 psi)에 3시간 동안 넣는다. Celite를 통해 여과하고, Celite 덩어리는 EtOH로 세척한다. EtOH 세척물 및 상기 여과물을 진공에서 농축하여 연두색 왁스성 오일로서 1.36g 86% 상기 제목 화합물을 얻는다 ; TLC, Rf=0.2, CHCl3:MeOH(85 : 15).
c. 2(RS), 3(SR)-1-(6-페닐설포닐아미노-1-옥소헥실)-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-2-하이드록시-4-메틸펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 7a, R1=CH(CH3)CH3, R3=0S(O2)NH(CH2)5, A=CO, n=1).
0.6g 1.5밀리몰 벤젠설포닐 클로라이드를 상온에서 질소하에 0.26g 1.5밀리몰 실시예 50b 생성물, 0.3g 3.0밀리몰 TEA 및 20ml 건조 DMF의 교반된 용액에 부가하고 상온에서 밤새 결과 혼합물을 교반한다. DMF는 진공에서 제거하여 EtOAc내에 용해된 갈색 잔사를 유리시킨다. EtOAc 용액은 1N HCl로 세척하고, MgSO4건조하고, 여과한다. 여과물은 진공에서 농축하고 잔사를 CHCl3: MeOH(97 : 3) 플래쉬 크로마토그래피로 정제해서 백색 분말로서 0.48g 60% 상기 제목 화합물을 얻는다 ; TLC, Rf=0.30 및 0.40, CHCl3:MeOH(95 : 5).
d. 3(RS)-1-(6-페닐설포닐아미노-1-옥소헥실)-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 1a, R1=CH(CH3)CH3, R3=0S(O2)NH(CH2)5, A=CO, n=1).
실시예 8b의 방법으로, 실시예 50c의 생성물을 산화하여, Et2O : 헥산(3 : 1) 플래쉬 크로마토그래피로 정제한후, CHCl3: MeOH(97 : 3) 제이의 크로마토그래피하여 36% 상기 제목 화합물을 얻는다 ; HPLC, tR=8.48 및 10,33, CH3CN : H2O(35 : 65), FR=2.0.
실시예 51
3(RS)-(1-나프틸카보닐)-L-발릴-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 1b, R1=CH(CH3)CH3, R2=CH(CH3)2, R3=1-나프틸, R4=H, A=CO, n=1).
a. 2(RS), 3(SR)-(1-나프틸카보닐)-L-발릴-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-2-하이드록시-4-메틸펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 7b, R1=CH(CH3)CH3, R2=CH(CH3)2, R3=1-나프틸, R4=H, A=CO, n=1).
실시예 20a에 따라, 실시예 3d의 물질을 1-나프탈렌카보닐클로라이드와 반응시켜, 헥산 : Et2O(4 : 6) 예비 TLC로 정제하여 38% 수율로 분리된 상기 제목 화합물을 얻는다 ; TLC, Rf=0.46 및 0.41, MeOH:CHCl3(5 : 95).
분석 : C27H32F3N3O4
계산치 : C ; 60.32, H ; 6.37, N ; 7.82
실측치 : C ; 60.89, H ; 6.21, N ; 7.68
b. 3(RS)-(1-나프틸카보닐)-L-발릴-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 1b, R1=CH(CH3)CH3, R2=CH(CH3)2, R3=1-나프틸, R4=H, A=CO, n=1).
81ml CH2Cl2내의 29.7g 380밀리몰 DMSO의 용액을 350ml CH2CH2내의 24.0g 190밀리몰 옥살일 클로라이드의 선냉각된 용액(-43°)에 서서히 부가하고, 결과 용액을 15분간 교반하고 83ml CH2CH2내의 9.4밀리몰 실시예 51b 생성물의 용액을 부가한다. 반응물을 -30°에서 1시간 교반한 후에, 48.9g 380밀리몰 디이소프로필에틸아민을 적가하고 ; 반응 혼합물을 상온까지 가온하고, 1N HCl, 5% 수성 NaOCl 염수로 세척하고 Na2SO4건조하고, 여과하고 진공에서 농축한다. 잔사는 예비 TLC(헥산 : Et2O 40=60)로 정제해서 38% 상기 제목 화합물을 얻는다 ; HPLC, tR=5.21 및 7,31, Col A, CH3CN : H2O : TFA 50 : 50 : 0.1, FR=1.5.
분석 : C27H32F3N3O4·0.75H2O
계산치 : C ; 60.32, H ; 6.37, N ; 7.82
실측치 : C ; 60.69, H ; 6.21, N ; 7.68
실시예 52
3(RS)-[4-(메틸설포닐아미노카보닐)페닐아미노카보닐)-L-발릴-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 1b, R1=CH(C3)CH3, R2=CH(CH3)2, R3=4-[CH3S(O2)NHCO]0, R4=H, A=NHCO, n=1).
실시예 89의 방법으로 실시예 16으로 제조된 물질을 메탄설폰아미드와 반응시켜 Baker pH 5.0 실리카겔(경사, CHCl3: MeOH 97 : 3-90 : 10) 플래쉬 크로마토그래피로 정제한 후에, 59% 상기 제목의 생성물을 얻는다. HPLC, tR=2.60 및 3,33, Col C, H2O : CH3CN 60 : 40, FR=6.0.
분석 : C25H34F3N5O7S·0.5H2O
계산치 : C ; 48.85, H ; 5.74, N ; 11.39
실측치 : C ; 49.03, H ; 5.74, N ; 10.86
실시예 53
3(RS)-[2-(4-모폴리닐)에톡시카보닐]-L-발릴-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 1b, R1=CH(CH3)CH3, R2=CH(CH3)2, R3=4-모폴리닐-CH2CH2, R4=H, A=OCO, n=1).
a. 2(RS), 3(SR)-[2-(4-모폴리닐)에톡시카보닐]-L-발릴-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-2-하이드록시-4-메틸펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 7b, R1=CH(CH3)CH3, R2=CH(CH3)2, R3=4-모폴리닐-CH2CH2, R4=H, A=OCO, n=1).
실시예 7b의 방법으로, 실시예 3d에 따라 제조된 물질을 실시예 33a로 제조된 물질과 반응시키고 플래쉬 크로마토그래피(MeOH : CHCl32.5 : 97.5)로 정제한 후에 55% 수율로 분리해서 상기 제목 화합물을 얻는다 ; HPLC, tR=4.62 및 5.85, Col A, CH3CN : H2O 1 : 1, FR=2.0
분석 : C23H39F3N5O6·H2O
계산치 : C ; 50.91, H ; 7.61, N ; 10.32
실측치 : C ; 50.95, H ; 7.20, N ; 10.20
b. 3(RS)-[2-(4-모폴리닐)에톡시카보닐]-L-발릴-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 1b, R1=CH(CH3)CH3, R2=CH(CH3), R3=4-모폴리닐-CH2CH2, R4=H, A=OCO, n=1).
135ml CH2Cl2내의 29.7g 380밀리몰 DMSO 용액을 350ml CH2CH2내의 24.0g 190밀리몰 옥살일 클로라이드의 선냉각된 (-43°)용액에 부가하고 결과 용액을 15분간 교반하고 120ml CH2Cl2내의 9.4밀리몰 실시예 53 생성물의 용액을 부가한다. 반응 혼합물은 -43°에서 -20°까지 가온하고 1시간 교반한다. 48.9g 380밀리몰 디이소프로필에틸아민을 적가하고 반응 혼합물을 상온까지 가온하고 CH2Cl2로 희석하고, pH 10의 수성 NaOH로 세척하고, 건조(K2CO3/Na2SO4)하고 진공 하에 농축한다. 잔사는 플래쉬 크로마토그래피(MeOH : CHCl32 : 98)으로 정제하여 18% 상기 제목 화합물을 얻는다 ; HPLC, tR=2.00 및 2.60, Col A, H2O : CH3CN 1 : 1, FR=2.0.
분석 : C23H37F3N4O6·1.5H2O
계산치 : C ; 50.26, H ; 7.34, N ; 10.19
실측치 : C ; 50.49, H ; 6.96, N ; 9.96
실시예 54
3(RS)-[(2, 4-디클로로페닐)카보닐]-L-발릴-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 1b, R1=CH(CH3)CH3, R2=CH(CH3)2, R3=2, 4-디클로로-0, R4=H, A=OCO, n=1).
a. 2(RS), 3(SR)-[(2, 4-디클로로페닐)카보닐]-L-발릴-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-2-하이드록시-4-메틸펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 7b, R1=CH(CH3)CH3, R2=CH(CH3)2, R3=2, 4-디클로로-0, R4=H, A=OCO, n=1).
실시예 20a 방법으로, 실시예 3d에 따라 제조된 물질을 2, 4-디클로로벤조일 클로라이드와 반응시켜 98% 수율로 분리된, 상기 제목 화합물을 얻는다 ; TLC, Rf=0.54, MeOH:CHCl35 : 95.
b. 3(RS)-[(2, 4-디클로로페닐)카보닐]-L-발릴-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소페닐)]-L-프롤린아미드(구조식 1b, R1=CH(CH3)CH3, R2=CH(CH3)2, R3=2, 4-디클로로-0, R4=H, A=OCO, n=1).
27ml CH2Cl2내의 29.7g 380밀리몰 DMSO의 용액을 350ml CH2Cl2내의 24.0g 190밀리몰 옥살일 클로라이드의 선냉각된 (-65')용액에 서서히 부가하고, 결과 용액을 15분간 교반하고, 250ml CH2Cl2내의 9.4밀리몰 실시예 54a로 제조된 생성물의 용액을 부가한다. -65'에서 1시간 동안 교반한후에 48.9g 380밀리몰 디이소프로필에틸아민을 적가하고 ; 반응 혼합물을 상온까지 가온하고 1N HCl, 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)하고, 여과하고, 진공하에 농축한다. 잔사는 플래쉬 크로마토그래피(MeOH : CHCl33: 97으로 정제해서 15% 상기 제목의 화합물을 얻는다 ; HPLC, tR=17.93 및 18.55, Col A, H2O : CH3CN 55 : 45, FR=2.0.
분석 : C23H28Cl2F3N3O4·H2O
계산치 : C ; 49.65, H ; 5.43, N ; 7.55
실측치 : C ; 49.95, H ; 5.31, N ; 7.35
실시예 55
3(RS)-페녹시카보닐-L-발릴-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 1b, R1=CH(CH3)CH3, R2=CH(CH3)2, R3=0, R4=H, A=OCO, n=1).
a. 2(RS), 3(SR)-페녹시카보닐-L-발릴-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-2-하이드록시-4-메틸펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 7b, R1=CH(CH3)CH3, R2=CH(CH3)2, R3=0, R4=H, A=O, n=1).
실시예 20a 방법으로 실시예 3d에 따라 제조된 물질을 페닐 클로로포르메이트와 반응시켜 플래쉬 크로마토그래피(MeOH : CHCl34 : 96)로 정제해서 61% 수율로 분리된, 상기 제목 화합물을 얻는다 ; TLC, Rf=0.31 및 0.36, MeOH:CHCl3(3 : 97).
b. 3(RS)-페녹시카보닐-L-발릴-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 1b, R1=CH(CH3)CH3, R2=CH(CH3)2, R3=0, R4=H, A=OCO, n=1).
실시예 54b의 방법으로 실시예 55a의 생성물을 산화하여 플래쉬 크로마토그래피(헥산 : Et2O 15 : 85)로 정제해서 37% 상기 제목 화합물을 얻는다 ; HPLC, tR=2.72 및 3.55, Col A, H2O : CH3CN 1 : 1, FR=2.0.
분석 : C23H30F3N3O5·0.5H2O
계산치 : C ; 55.86, H ; 6.32, N ; 8.50
실측치 : C ; 56.07, H ; 6.30, N ; 8.48
실시예 56
3(RS)-[2-(2-피리딜)에톡시카보닐]-L-발릴-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 1b, R1=CH(CH3)CH3, R2=CH(CH3)2, R3=2-피리딜-CH2CH2, R4=H, A=OCO, n=1).
a. 2(RS), 3(SR)-[2-(2-피리딜)에톡시카보닐]-L-발릴-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-2-하이드록시-4-메틸펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 7b, R1=CH(CH3)CH3, R2=CH(CH3)2, R3=4-FD, R4=H, A=NHCO, 피리딜-CH2CH2, R4=H, A=OCO, n=1).
실시예 34b 방법으로 실시예 3d에 따라 제조된 물질과 반응시켜, 플래쉬 크로마토그래피(MeOH : CHCl35 : 95)로 정제한 후에 50% 수율로서 분리된 상기 제목 화합물을 얻는다 ; TLC, Rf=0.30 및 0.34, CHCl3: MeOH95 : 5.
b. 3(RS)-[2-(2-피리딜)에톡시카보닐]-L-발릴-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 1b, R1=CH(CH3)CH3, R2=CH(CH3)2, R3=2-피리딜-CH2CH2, R4=H, A=OCO, n=1).
산세척을 생각하고 실시예 54b의 방법으로 실시예 56a의 생성물을 산화하고, 플래쉬 크로마토그래피로 두번(헥산 : Et2O 1 : 1, MeOH : CHCl35 : 95)로 정제한 후 19% 상기 제목 생성물을 얻는다 ; HPLC, tR=9.52 및 14.52, Col A, H2O : CH3CN 60 : 40, FR=1.0.
분석 : C24H33F3N4O5·0.75H2O
계산치 : C ; 54.59, H ; 6.58, N ; 10.61
실측치 : C ; 54.63, H ; 6.47, N ; 10.55
실시예 57
3(RS)-[(4-플루오로페닐)아미노카보닐]-L-발릴-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 1b, R1=CH(CH3)CH3, R2=CH(CH3)2, R3=4-F0, R4=H, A=NHCO, n=1).
a. 2(RS), 3(SR)-[(4-플루오로페닐)아미노카보닐]-L-발릴-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-2-하이드록시-4-메틸펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 7b, R1=CH(CH3)CH3, R2=CH(CH3)2, R3=2-피리딜-CH2CH2, R4=H, A=OCO, n=1).
실시예 15a의 방법으로, 실시예 3d에 따라 제조된 물질을 4-플루오로페닐이소시아네이트와 반응시켜 플래쉬 크로마토그래피(경사, MeOH : CHCl22.5 : 97.5-5 : 95)로 정제한 후에 84% 수율로 분리된, 상기 제목 화합물을 얻는다 ; TLC, Rf=0.37, MeOH:CHCl35 : 95.
b. 3(RS)-[(4-플루오로페닐)아미노카보닐]-L-발릴-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 1b, R1=CH(CH3)CH3, R2=CH(CH3)2, R3=4-F0, R4=H, A=NHCO, n=1).
실시예 54b의 방법으로, 실시예 57a의 생성물을 산화하고, 플래쉬 크로마토그래피( MeOH : CHCl33 : 97)로 정제한 후 42% 상기 제목 생성물을 얻는다 ; HPLC, tR=8.87 및 12.10, Col A, H2O : CH3CN 60 : 40, FR=1.0.
분석 : C23H30F4N4O4
계산치 : C ; 54.97, H ; 6.02, N ; 11.15
실측치 : C ; 55.18, H ; 6.15, N ; 11.08
실시예 58
(RS)-[4-(메틸설포닐아미노카보닐)페닐아미노카보닐)-L-발릴-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 1b, R1=CH(CH3)CH3, R2=CH(CH3)2, R3=4-[0S(O2)NHCO]0, R4=H, A=NHCO, n=1).
실시예 89의 방법으로, 실시예 16에서 제조된 물질을 벤젠설폰아미드와 반응시켜, Baker pH 5.0 실리카겔(CHCl3: MeOH 97 : 3)상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제한 후, 42% 상기 제목 생성물을 얻는다 ; HPLC, tR=4.05 및 5,93, Col C, H2O : CH3CN 60 : 40, FR=6.0.
분석 : C30H36F3N5O7·0.5H2O
계산치 : C ; 53.25, H ; 5.51, N ; 10.34
실측치 : C ; 53.38, H ; 5.61, N ; 10.02
실시예 59
3(RS)-[2, (3-티오페닐)에톡시카보닐]-L-발릴-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 1b, R1=CH(CH3)CH3, R2=CH(CH3)2, R3=3-티오페닐-CH2CH2, R4=H, A=OCO, n=1).
a. 4-니트로페닐 2-(3-티오페닐)에틸 카보네이트.
실시예 7a의 방법으로 3-티오펜에탄올을 4-니트로페닐 클로로포르메이트로 처리하고, 플래쉬 크로마토그래피(EtOAc : 헥산 1 : 9)로 정제해서, 56% 상기 제목 생성물을 얻는다 ; TLC, Rf=0.25, EtOAc : 헥산(1 : 9).
b. 2(RS), 3(SR)-[2, (3-티오페닐)에톡시카보닐]-L-발릴-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-2-하이드록시-4-메틸펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 7b, R1=CH(CH3)CH3, R2=CH(CH3)2, R3=34-티오페닐-CH2CH2, R4=H, A=OCO, n=1).
실시예 7b의 방법으로 3d의 물질을 실시예 59a 생성물과 반응시켜, 아세톤 : 헥산(3 : 7) 플래쉬 크로마토그래피로 정제한 후 58% 수율로 분리된 상기 제목 화합물을 얻는다 ; TLC, Rf=0.23 및 0.27, MeOH : CHCl3(5 : 95).
분석 : C24H34F3N3O5S
계산치 : C ; 52.96, H ; 6.57, N ; 8.06
실측치 : C ; 53.28, H ; 6.46, N ; 7.77
c. 3(RS)-[2, (3-티오페닐)에톡시카보닐]-L-발릴-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 1b, R1=CH(CH3)CH3, R2=CH(CH3), R3=3-티오페닐-CH2CH2, R4=H, A=OCO, n=1).
135ml CH2Cl2내의 29.7g 390밀리몰 DMSO의 용액을 350ml CH2Cl2내의 24.0g 190밀리몰 옥살일 클로라이드의 선냉각된(-43°) 용액에 서서히 부가한다. 결과의 용액은 15분간 교반하고, 125ml CH2Cl2내의 9.4밀리몰 실시예 59b 물질의 용액을 부가하고, 반응물은 -43°에서 부가적인 시간동안 교반한다. 48.9g 380밀리몰 디이소프로필에틸아민을 적가하고, 반응 혼합물은 상온까지 가온하고, 1N 수성 HCl. 5% 수성 NaOCl, 염수로 세척하고, Na2SO4건조하고, 여과하고, 진공에서 농축한다. 아세톤 : 헥산(1 : 4)의 플래쉬 크로마토그래피로 잔사를 정제하여 23% 상기 제목 생성물을 얻는다 ; HPLC, tR=5.09 및 7.61, Col A, H2O : CH3CN(1 : 1), FR=2.0.
분석 : C24H32F3N3O5S
계산치 : C ; 53.17, H ; 6.21, N ; 8.09.
실측치 : C ; 52.92, H ; 6.26, N ; 8.09.
실시예 60
3(RS)-(1, 1-디메틸에톡시카보닐)-L-α-아미노부티릴-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 1b, R1=CH(CH3)CH3, R2=CH2CH3, R3=CH3C(CH3)2, R4=H, A=OCO, n=1).
a. 2(RS), 3(SR)-(1, 1-디메틸에톡시카보닐)-L-α-아미노부티릴-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-2-하이드록시-4-메틸펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 7b, R1CH(CH3)CH3, R2=CH2CH3, R3=CH3C(CH3)2, R4=H, A=OCO, n=1).
5.90g 28.7밀리몰 DCC를 0℃에서 질소하에 130ml 건조 THF내의 7.00g 26.1밀리몰 실시예 2b 물질, 5.60g 27.4밀리몰 BOC-α-아미노낙산 및 7.76g 57.4밀리몰 HOBT의 교반된 용액에 부가한다. 결과의 반응 혼합물을 0℃에서 1시간동안 교반하고, 상온까지 가온하고, 밤새 교반한다. 반응 혼합물은 여과하고, 여과물은 진공에서 농축하여 잔사를 얻고 EtOAc에 재용해시킨다. 결과의 용액을 포화된 NaHCO3염수로 세척하고, Na2SO4건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 잔사를 EtOAc : CH2Cl2(1 : 3)의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 95% 상기 제목 화합물을 얻는다 ; TLC, Rf=0.29, EtOAc :CH2Cl2(3 : 7).
b. 3(RS)-(1, 1-디메틸에톡시카보닐)-L-α-아미노부티릴-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 1b, R1=CH(CH3)CH3, R2=CH2CH3, R3=CH3C(CH3)2, R4=H, A=OCO, n=1).
실시예 61c 방법으로, 실시예 60a의 생성물을 산화하고, MeOH : CHCl3(1.5 : 98.5)의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 47% 상기 제목 생성물을 얻는다 ; HPLC, tR=10.21 및 14.54, Col A, H2O : CH3CN(65 : 35), FR=2.0.
분석 : C20H32F3N3O5
계산치 : C ; 53.21, H ; 7.14, N ; 9.31.
실측치 : C ; 53.65, H ; 7.21, N ; 9.51.
실시예 61
3(RS)-[1-옥소-2-(2-티오페닐)에틸]-L-α-아미노부티릴-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 1b, R1=CH(CH3)CH3, R2=CH2CH3, R3=(2-티오페닐)CH2, R4=H, A=CO, n=1).
a. 2(RS), 3(SR)-L-α-아미노부티릴-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-2-하이드록시-4-메틸펜틸)]-L-프롤린아미드 트리플루오로아세트산 염(구조식 4b, R1=CH(CH3)CH3, R2=CH2CH3, R4=H, n=1).
32ml CH2Cl2내의 32ml 415밀리몰 TFA 및 4.0g 8.84밀리몰 실시예 60a 물질의 용액을 상온에서 22시간 동안 교반하고, 용매는 감압하에 제거하여, 정제 또는 특징화없이 사용되는 무색 유리제로서 5g＞100% 생성물을 얻는다.
b. 2(RS), 3(SR)-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-2-하이드록시-4-메틸펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 7b, R1=CH(CH3)CH3, R2=CH2CH3, R3=(2-티오페닐, -CH2, R4=H, A=CO, n=1).
0.315g 1.53밀리몰 DCC를 0℃에서 질소하에 20ml 건조 THF내의 0.650g 1.39밀리몰 실시예 61a 물질, 0.154g 1.53밀리몰 NMM, 0.222g 1.53밀리몰 2-티오펜아세트산 및 0.413g 3.06밀리몰 HOBT의 교반된 용액에 부가한다. 0°에서 1시간동안 교반하고, 상온까지 가온하고, 밤새 교반한다. 여과하고, 여과물을 진공에서 농축하여 잔사를 얻고, EtOAc에 용해시킨다. 염수로 결과 용액을 세척하고, Na2SO4건조하고 여과하고, 진공에서 농축하여 잔사를 얻고, 아세톤 : 헥산(1 : 1)의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 33% 상기 제목 생성물을 얻는다 ; TLC, Rf=0.40 및 0.44, MeOH : CHCl3(1 : 9).
분석 : C21H30F3N3O4S
계산치 : C ; 52.82, H ; 6.33, N ; 8.80
실측치 : C ; 52.43, H ; 5.53 N ; 8.08
c. 3(RS)-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 1b, R1=CH(CH3)CH3, R2=CH2CH3, R3=(2-티오페닐)CH2, R4=H, A=CO, n=1).
50ml 건조 CH2Cl2내의 0.84g 8.4밀리몰 CrO3의 현탁액에 1.36ml 17밀리몰 건조 피리딘을 부가하고, 혼합물은 상온에서 30분간 교반한다. 결과의 포도주색 현탁액에 1g Celite, 다음에는 5ml CH2Cl20.20g 0.42밀리몰 실시예 61b 생성물을 부가한다. 혼합물은 모든 알콜이 소비되었음을 TLC로 알 때까지 교반한다. 메탄올 : 클로로포름(1 : 9)의 실리카 겔 패드를 통해 여과하고, 용매는 진공에서 여과물로부터 제거한다. 미정제 생성물은 MeOH : CHCl3(5 : 95)의 예비 TLC로 정제하여 백색 고체로서 150㎎ 생성물을 얻는다 ; HPLC, tR=4.18 및 5.65, Col A, H2O : CH3CN(60 : 40), FR=2.0.
분석 : C21H28F3N3O4S·0.5H2O
계산치 : C ; 52.06, H ; 6.03, N ; 8.67.
실측치 : C ; 52.03, H ; 6.19, N ; 8.38.
실시예 62
3(RS)-(페닐메톡시카보닐)-L-α-아미노부티릴-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 1b, R1=CH(CH3)CH3, R2=CH2CH3, R3=0CH2, R4=H, A=OCO, n=1).
a. 2(RS), 3(SR)-(페닐메톡시카보닐)-L-α-아미노부티릴-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-2-하이드록시-4-메틸펜틸)]-L-프롤아미드(구조식 7b, R1=CH(CH3)CH3, R2=CH2CH3, R3=0CH2, R4=H, A=OCO, n=1).
실시예 20a의 방법으로, 실시예 61a 물질을 실시예 20a에 사용된 것의 1/4양 CHCl3내의 1.5당량 벤질 클로로포르메이트와 반응시켜, 상기 제목 생성물을 얻어, 아세톤 : 헥산(1 : 4)의 플래쉬 크로마토그래피로 정제한 후 51% 수율로 분리된다 ; TLC, Rf=0.38 및 0.43, 아세톤 : 헥산(40 : 60).
b. 3(RS)-(페닐메톡시카보닐)-L-α-아미노부티릴-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 1b, R1=CH(CH3)CH3, R2=CH2CH3, R3=0CH2, R4=H, A=OCO, n=1).
실시예 61c의 방법으로, 실시예 62a의 생성물을 산화하고, 아세톤 : 헥산(30 : 70)의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 64% 상기 제목 생성물을 얻는다 ; HPLC, tR=5.69 및 7.75, Col A, H2O : CH3CN (55 : 45), FR=2.0.
분석 : C23H30F3N3O5·0.80H2O
계산치 : C ; 55.26, H ; 6.37, N ; 8.40.
실측치 : C ; 55.10, H ; 6.19, N ; 8.77.
실시예 63
3(RS)-(페녹시카보닐)-L-α-아미노부티릴-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 1b, R1=CH(CH3)CH3, R2=CH2CH3, R3=0, R4=H, A=OCO, n=1).
a. 2(RS), 3(SR)-(페녹시카보닐)-L-α-아미노부티릴-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-2-하이드록시-4-메틸펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 7b, R1=CH(CH3)CH3, R2=CH2CH3, R3=0, R4=H, A=OCO, n=1).
TEA 대신 NMM을 사용하여 실시예 20a 방법으로, 실시예 61a 물질을 1.5당량 페닐 클로로포르메이트와 반응시키고, 아세톤 : 헥산(3 : 7)의 예비 TLC로 정제한 후 18% 수율로 분리된 상기 제목 화합물을 얻는다 ; TLC, Rf=0.32 및 0.37, 아세톤 : 헥산(3 : 7).
b. 3(RS)-(페녹시카보닐)-L-α-아미노부티릴-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 1b, R1=CH(CH3)CH3, R2=CH2CH3, R3=0, R4=H, A=OCO, n=1).
실시예 61c의 방법으로, 실시예 63a의 생성물을 산화하고, EtOAc : 헥산(1 : 9)의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 60% 상기 제목 생성물을 얻는다 ; HPLC, tR=4.57 및 6.51, Col A, H2O : CH3CN (55 : 45).
분석 : C22H28F3N3O5
계산치 : C ; 56.04, H ; 5.98, N ; 8.90.
실측치 : C ; 56.04, H ; 6.18, N ; 8.85.
실시예 64
3(RS)-[4-(1-옥소에틸아미노)페닐설포닐]-L-발릴-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 1b, R1=CH(CH3)CH3, R2=CH(CH3)CH3, R3=4-(CH3CONH)0, R4=H, A=S(O2), n=1).
a. 2(RS), 3(SR)-[4-(1-옥소에틸아미노)페닐설포닐]-L-발릴-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-2-하이드록시-4-메틸펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 7b, R1=CH(CH3)CH3, R2=CH(CH3)CH3, R3=4-(CH3CONH)0, R4=H, A=S(O2), n=1).
50ml CH2Cl2내의 0.28g 0.30ml 2.80밀리몰 NMM 및 1.00g 2.72밀리몰 실시예 3d 물질의 교반된 용액에 N2하에서 0.64g 2.72밀리몰 4-아세트아미도벤젠설포닐 클로라이드를 부가한다. 밤새 상온에서 교반한 후에, 용액은 5% 수성 시트르산, 염수로 세척하고, Na2SO4건조하고, 여과하고, 농축하여 오렌지색 시럽을 얻고, MeOH : CHCl3(7 : 93)의 350g 실리카 겔상의 플래쉬 크로마토그래피하여 810㎎ 52.60% 상기 제목 생성물을 얻는다 ; TLC, Rf=0.34 및 0.45, MeOH : CHCl3(7 : 93).
b. 3(RS)-[4-(1-옥소에틸아미노)페닐설포닐]-L-발릴-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 1b, R1=CH(CH3)CH3, R2=CH(CH3)CH3, R3=4-(CH3CONH)0, R4=H, A=S(O2), n=1).
실시예 31c 방법으로, 실시예 64a 생성물을 산화하고, MeOH : CHCl3(5 : 95)의 플래쉬 크로마토그래피로 정제한 후, 84% 상기 제목 생성물을 얻는다 ; HPLC, tR=3.22 및 4.58, Col A, CH3CN : H2O(40 : 60), FR=2.0.
분석 : C24H33F3N4O6S·H2O
계산치 : C ; 49.65, H ; 6.08, N ; 9.65.
실측치 : C ; 49.73, H ; 5.86, N ; 9.53.
실시예 65
3(RS)-N2-(1, 1-디메틸에톡시카보닐)-N6-페닐메톡시카보닐-L-리실-N-3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 1b, R1=CH(CH3)CH3, R2=0CH2OCONH(CH2)4, R3=(CH3)3C, R4=H, A=OCO, n=1).
a. 2(RS), 3(SR)-N2-(1, 1-디메틸에톡시카보닐)-N6-페닐메톡시카보닐-L-리실-N-3-(1, 1, 1-트리플루오로-2-하이드록시-4-메틸펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 7b, R1=CH(CH3)CH3, R2=0CH2OCONH(CH2)4, R3=(CH3)3C, R4=H, A=OCO, n=1).
실시예 84b의 방법으로, N2-BOC-N6-CBZ-L-리신을 실시예 2b 물질과 반응시키고, MeOH : CHCl3(2.5 : 97.5)-(5 : 95) 경사 용리의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 73% 상기 제목 생성물을 얻는다 ; TLC, Rf=0.57, MeOH : CHCl3(5 : 95).
b. 3(RS)-N2-(1, 1-디메틸에톡시카보닐)-N6-페닐메톡시카보닐-L-리실-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 1b, R1=CH(CH3)CH3, R2=0CH2OCONH(CH2)4, R3=(CH3)3C, R4=H, A=OCO, n=1).
실시예 31c 방법으로, 실시예 65a 생성물을 산화하고, MeOH : CHCl3(2.5 : 97.5)-(5 : 95) 경사 용리의 플래쉬 크로마토그래피로 정제한 후, 65% 상기 제목 생성물을 얻는다 ; HPLC, tR=4.15 및 5.14, Col A, H2O : CH3CN(45 : 55), FR=2.0.
분석 : C30H43F3N4O7·0.5H2O
계산치 : C ; 56.51, H ; 6.95, N ; 8.79.
실측치 : C ; 56.45, H ; 6.58, N ; 8.42.
실시예 66
3(RS)-[(2-아미노-5-클로로페틸)카보닐]-L-발릴-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 1b, R1=CH(CH3)CH3, R2=CH(CH3)2, R3=2-NH2-5-Cl-0, R4=4, A=CO, n=1).
a. 2(RS), 3(SR)-[(2-아미노-5-클로로페닐)카보닐]-L-발릴-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-2-하이드록시-4-메틸펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 7b, R1=CH(CH3)CH3, R2=CH(CH3)2, R3=2-NH2-5-Cl-0, R4=H, A=CO, n=1).
50ml CH2Cl2내의 1g 2.7밀리몰 실시예 3d 물질의 용액을 상온에서 0.54g 2.7밀리몰 5-클로로이소토익무수물로 처리하고, 혼합물을 밤새 교반하고, 5% 수성 NaHCO3, 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)하고, 진공에서 농축하고, MeOH : CHCl3(3 : 97)의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 백색 거품으로서 1.4g 78% 상기 제목 생성물을 얻는다 ; TLC, Rf=0.30 및 0.25, MeOH : CHCl3(5 : 95).
b. 3(RS)-[(2-아미노-5-클로로페틸)카보닐]-L-발릴-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 1b, R1=CH(CH3)CH3, R2=CH(CH3)2, R3=2-NH2-5-Cl-0, R4=H, A=CO, n=1).
실시예 31c 방법으로 실시예 66a 생성물을 산화하고, MeOH : CHCl3(3 : 97)의 플래쉬 크로마토그래피로 정제한 후에, 76% 상기 제목 생성물을 얻는다 ; HPLC, tR=3.41 및 4.62, Col A, H2O : CH3CN(50 : 50), FR=2.0.
분석 : C23H30F3N4O4·H2O
계산치 : C ; 51.45, H ; 6.01, N ; 10.43.
실측치 : C ; 51.65, H ; 5.74, N ; 9.68.
실시예 67
3(RS)-(4-메톡시페닐카보닐)-L-α-아미노부티릴-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-Z-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 1b, R1=CH(CH3)CH3, R2=CH2CH3, R3=4-(CH3O)-0, R4=H, A=CO, n=1).
a. 2(RS), 3(SR)-(4-메톡시페닐카보닐)-L-α-아미노부티릴-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-Z-히드록시-4-메틸펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 7b, R1=CH(CH3)CH3, R2=CH2CH3, R3=4-(CH3O)-0, R4=H, A=CO, n=1).
실시예 20a의 방법으로 실시예 61a의 과정에 따라 준비된 재료를 4-메톡시벤조일 클로라이드와 반응시키고 플래쉬 크로마토그래피(EtOAc : 헥산(60 : 40))로 정제한 후 34% 상기 제목 생성물을 얻는다 ; TLC, Rf=0.71 및 0.73, MeOH : CHCl3(1 : 9).
분석 : C23H32F3N4O5·0.3H2O
계산치 : C ; 56.04, H ; 6.67, N ; 8.52.
실측치 : C ; 56.06, H ; 6.60, N ; 8.14.
b. 3(RS)-(4-메톡시페닐카보닐)-L-α-아미노부티릴-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2옥소펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 1b, R1=CH(CH3)CH3, R2=CH2H2, R3=4-(CH3O)-0, R4=H, A=CO, n=1).
알콜을 용매에서 다섯번 용해시키는 것만을 제외하고 실시예 61c와 같이 실시예 67a의 생성물을 산화하고 예비 TLC(MeOH : CHCl3(1 : 9)로 정제하면 상기 제목 생성물(40%)을 얻는다 ; HPLC, tR=8.89 및 11.75, Col A, H2O : CH3CN(70 : 30), FR=2.0.
분석 : C23H30F3N3O5·H2O
계산치 : C ; 54.86, H ; 6.41, N ; 8.35.
실측치 : C ; 54.89, H ; 6.38, N ; 7.48.
실시예 68
3(RS)-[2-(트리시클로[3.3.1.13.7]데크-1-일)에톡시카보닐]-L-α-아미노부티릴-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 1b, R1=CH(CH3)CH3, R2=CH3CH2-, R3=(1-아다맨틸)-CH2CH2, R4=H, A=OCO, n=1).
a. 2(RS), 3(SR)-[2-(트리시클로[3.3.1.13.7]데크-1-일)에톡시카보닐]-L-α-아미노부티릴-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-2-히드록시-4-메틸펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 7b, R1=CH(CH3)CH3, R2=CH3CH2-, R3=(1-아다맨틸)-CH2CH2, R4=4, A=OCO, n=1).
실시예 34b의 방법으로 실시예 61a의 과정에 따라 예비된 물질을 실시예 7a에 따라 예비된 물질과 반응시키고 플래쉬 크로마토그래피로 정제한 후 42% 상기 제목 생성물을 얻는다.(EtOAc : 헥산(20 : 80), 다음(50 : 50)) ; TSC, Rf=0.33및 0.44, MeOH : CHCl3(5 : 95).
b. 3(RS)-[2-(트리시클로[3.3.1.13.7]데크-1-일)에톡시카보닐]-L-α-아미노부티릴-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 1b, R1=CH(CH3)CH3, R2=CH3CH2-, R3=(1-아다맨틸)-CH2CH2, R4=H, A=OCO, n=1).
실시예 61c의 방법으로 실시예 68a의 생성물을 산화시키고 플래쉬 크로마토그래피(Et2O : 헥산(50 : 50), 다음(90 : 10))로 정제한 후에 상기 제목 생성물 66%을 얻는다 ; HPLC, tR=4.64.
분석 : C28H42F3N3O5·0.15H2O
계산치 : C ; 60.01, H ; 7.60.
실측치 : C ; 59.76, H ; 7.65.
실시예 69
3(RS)-N2-(1, 1-디메틸에톡시카보닐)-N6-페닐술포닐-L-리실-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 1b, R1=CH(CH3)CH3, R2=0S(O2)NH(CH2)4, R3=(CH3)3C, R4=H, A=OCO, n=1).
a. 2(RS), 3(SR)-N2-(1, 1-디메틸에톡시카보닐)-L-리실-N-3-(1, 1, 1-트리플루오로-2-히드록시-4-메틸펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 7b, R1=CH(CH3)CH3, R2=H2N(CH2)4, R3=(CH3)3C, R4=H, A=OCO, n=1).
순수한 에탄올(60ml)내에서 실시예 65a(3.0g 4.8mmol)에 따라 예비된 물질의 용액에 탄소상의 10% 팔라듐(0.6g)을 부가한다. 결과 현탁액을 수소기체(파스칼)하에서 밤새 교반한다. 탄소상의 부가 10% 팔라듐을 부가하고 여러 시간동안 교반을 계속한다. 반응물을 셀릿(Celite
Figure kpo00017
)을 통해 여과시키고 진공상에서 농축시키면 곧 사용될 생성물(2.48g)이 얻어진다.
b. 2(RS)3(RS)-N2-(1, 1-디메틸에톡시카보닐)-N6-페닐설포닐-L-리실-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-2-히드록시-4-메틸페닐)]-L-프롤린아미드(구조식 7b, R1=CH(CH3)CH3, R2=0S(O2)NH(CH2)4, R3=(CH3)3C, R4=H, A=OCO, n=1).
NMM이 TEA대신 사용되는 것만을 제외하고 실시예 72b의 방법으로 실시예 69a의 생성물을 벤젠설포닐 클로라이드로 처리하고 플래쉬 크로마토그래피(CHCl3: MeOH (95 : 5)로 정제하면 69% 상기 제목 생성물을 얻는다 ; TLC, Rf=0.29, MeOH : CHCl3(95 : 5).
c. 3(RS)-N2-(1, 1-디메틸에톡시카보닐)-N6-페닐설포닐-L-리실-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 1b, R1=CH(CH3)CH3, R2=0S(O2)NH(CH2)4, R3=(CH3)3C, R4=H, A=OCO, n=1).
실시예 31c의 방법으로 실시예 69b의 생성물을 산화하고 플래쉬 크로마토그래피(경사 용리, MeOH : CHCl3(0 : 100)-(2. 5 : 97. 5)로 정제하면 상기 제목 생성물(57%)을 얻는다 ; HPLC, tR=7.48 및 9.11, Col A, CH3CN : H2O(1 : 1), FR=1.0.
분석 : C28H16F3N4O7S·H2O
계산치 : C ; 51.52, H ; 6.64, N ; 8.58.
실측치 : C ; 51.47, H ; 6.46, N ; 7.80.
실시예 70
(RS)-(4-에톡시카보닐페닐)아미노카보닐-L-α-아미노부타노일-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 1b, R1=CH(CH3)CH3, R2=CH3CH2, R3=4-[CH3CH2OC(O)]0, R4=H, A=NHCO, n=1).
a. 2(RS), 3(SR)-(4-에톡시카보닐페닐)아미노카보닐-L-α-아미노부티로일-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-2-히드록시-4-메틸페닐)]-L-프롤린아미드(구조식 7b, R1=CH(CH3)CH3, R2=CH3CH2, R3=4-[CH3CH2OC(O)]0, R4=H, A=NHCO, n=1).
실시예 15a의 방법으로 실시예 61a의 과정에 따라 예비된 물질을 에틸 4-이소-시아나도벤조에이트와 반응시키면 46% 상기 제목 생성물을 얻는다 ; TLC, Rf=0.53, MeOH : CHCl3(5 : 95).
b. 3(RS)-(4-에톡시카보닐페닐)아미노카보닐-L-α-아미노부티릴-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 1b, R1=CH(CH3)CH3, R2=CH3CH2, R3=4-[CH3CH2OC(O)]0, R4=H, A=NHCO, n=1).
실시예 61c의 방법으로 실시예 70a의 생성물을 산화시키고 플래쉬 크로마토그래피(CHCl 3 : MeOH(97 : 3))로 정제하면 상기 제목 생성물(68%)을 얻는다 ; HPLC, tR=6.35 및 8.70, Col A, H2O : CH3CN(60 : 40), FR=2.0.
분석 : C25H33F3N4O6·0.5H2O
계산치 : C ; 54.44, H ; 6.21, N ; 10.15.
실측치 : C ; 54.76, H ; 6.13, N ; 10.27.
실시예 71
3(RS)-(4-히드록시카보닐페닐)아미노카보닐-L-α-아미노부티릴-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소-펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 1b, R1=CH(CH3)CH3, R2=CH3CH2, R3=4[HOC(O)]0, R4=H, A=NHCO, n=1)
실시예 14의 방법으로 실시예 70b의 과정에 따라 예비된 물질을 상기 제목 생성물로 전환시키고 Baker pH 5.0 실리카 겔(CHCl3: MeOH(97 : 3))로 플래퀴 크로마토그래피로써 61% 수율로 분리한다 ; HPLC, tR=3.68 및 4.69, Col A, H2O : CH3CN (3 : 1), FR=2.0
분석 : C23H29F3N4O6·H2O
계산치 : C ; 51.88, H ; 5.86, N ; 10.52.
실측치 : C ; 51.98, H ; 5.69, N ; 10.19.
실시예 72
3(RS)-N6-페닐메톡시카보닐-N2-페닐설포닐-L-리실-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 1b, R1=CH(CH3)CH3, R2=(CH2)4NHCOOCH20, R3=0, R4=H, A=S(O2), n=1).
a. 2(RS), 3(SR)-N6-페닐메톡시카보닐-L-리실-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드 트리플루오로 아세트산염(구조식 4b, R1=CH(CH3)CH3, R2=0CH2OCONH(CH2)4-, R4=H, n=1).
실시예 65a(2.75g, 4.4mmol)의 과정에 따라 예비된 생성물의 용액에 CH2Cl(7ml)에서 TFA(10.4, 90mmol)을 부가하고 그 용액을 1시간 동안 상온에서 교반시킨다. 톨루엔(10ml)을 첨가하고, 반응 혼합물을 진공중에서 농축시키면 더 이상 정제 않고 사용될 상기 제목 생성물(3.4g)을 얻는다.
b. 2(RS), 3(SR)-N6-페닐메톡시카보닐-N2-페닐설포닐-L-리실-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-2-히드록시-4-메틸펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 7b, R1=CH(CH3)CH3, R2=(CH2)4NHC(O)OCH20, R3=0, R4=H, A=S(O2), n=1).
실시예 72a의 생성물의 용액(0.83g, 1.3mmol)에 CH2Cl2(6.5ml)에서 TEA(0.39g, 3.9mmol)와 벤젠설포닐클로라이드(0.25g, 1.4mmol)를 부가하고, 반응 혼합물을 상온에서 밤새 교반시킨다. 반응 혼합물이 진공중에서 농축된 후에, 잔유물은 EtOAc에서 용해시킨다. EtOAc 용액을 여과하고 진공에서 농축시키면 플래쉬 크로마토그래피(경사 용리, MeOH : CHCl3(2.5 : 97.5)~(5 : 95)로 정제되어 상기 제목 생성물(81%)이 될 잔유물을 얻는다 ; TLC, Rf=0.52, MeOH : CHCl3(5 : 95).
c. 3(RS)-N6-펜틸메톡시카보닐-N2-펜틸설포닐-L-리실-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 1b, R1=CH(CH3)CH3, R2=(CH2)4NHC(O)OCH20, R3=0, R4=H, A=S(O2), n=1).
실시예 31c의 방법으로 실시예 72b의 생성물을 산화시키고 플래쉬 크로마토그래피(경사 용리, CHCl3~CHCl3: MeOH(97.5 : 2.5)로 정제하면 제목 생성물(63%)이 된다 ; HPLC, tR=5.0 및 6.3, Col A, CH3CN : H2O(3 : 2), FR=1.0
분석 : C31H39F3N4O7S·H2O
계산치 : C ; 54.22, H ; 6.02, N ; 8.16.
실측치 : C ; 54.17, H ; 5.80, N ; 7.86.
실시예 73
3(RS)-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시카보닐 1]-L-α-아미노부티릴-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 1b, R1=CH(CH3)CH3, R2=CH3CH2-, R3=CH3O(CH2)2, R4=H, A=OCO, n=1).
a. 2(RS), 3(SR)-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시카보닐]-L-α-아미노부티릴-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-2-히드록시-4-메틸펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 7b, R1=CH(CH3)CH3, R2=CH3CH2-, R3=CH3O(CH2)2, R4=H, A=OCO, n=1).
실시예 34b의 방법으로 실시예 61a의 과정에 따라 예비된 물질을 실시예 19a의 과정에 따라 예비된 물질과 반응시키고 플래쉬 크로마토그래피(경사, 아세톤 : 헥사(1 : 9)~(7 : 3)로 정제하면 75% 수율의 상기 제목 생성물을 얻는다 ; TLC, Rf=0.03 및 0.35, 아세톤 : 헥산(40 : 60).
분석 : C17H29F3N2O6·0.5H2O
계산치 : C ; 48.22, H ; 7.14, N ; 6.61.
실측치 : C ; 48.13, H ; 6.90, N ; 6.07.
b. 3(RS)-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시카보닐 1]-L-α-아미노부티릴-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 1b, R1=CH(CH3)CH3, R2=CH3CH2-, R3=CH3O(CH2)2, R4=HA=OCO, n=1).
실시예 61c의 방법으로 실시예 73a의 생성물을 산화시키고 플래쉬 클로마토그래피(경사 용리, EtOAc : 헥산(1 : 1)-EtOAc-아세톤 : EtOAc(1 : 9))로 정제하면 수율 40%의 상기 제목 화합물을 얻는다 ; HPLC, tR=5.70 및 8.95, Col A, H2O : CH3CN(75 : 25), FR=2.0.
분석 : C21H34F4N3O7
계산치 : C ; 48.77, H ; 7.14, N ; 6.61.
실측치 : C ; 48.13, H ; 6.90, N ; 6.09.
실시예 74
3(RS)-[Z-(4-아미노카보닐아미노-1, 4-디옥소-2-부테닐)]-L-발릴-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 1b, R1=CH(CH3)CH3, R2=(CH3)2CH-, R3=Z-H2NC(O)NHC(O)CH-, R4=H, A=CO, n=1).
a. 2(RS), 3(SR)-[Z-(4-아미노카보닐아미노-1, 4-디옥소-2-부테닐)]-L-발릴-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-2-히드록시-4-메틸펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 7b, R1=CH(CH3)CH3, R2=(CH3)2CH-, R3=Z-H2NC(O)NHC(O)CH-, R4=H, A=CO, n=1).
실시예 21b의 방법으로, 실시예 3d의 과정에 따라 예비된 물질을 Z-4-아미노카보닐아미노-4-옥소-2-부테노익 에시드와 반응시키고 플래쉬 크로마토그래피(MeOH : CHCl3(5 : 95)로 정제하면 26% 수율의 상기 제목 화합물을 얻는다 ; TLC, Rf=0.17 및 0.25, MeOH : CHCl3(5 : 95).
b. 3(RS)-[Z-(4-아미노카보닐아미노-1, 4-디옥소-2-부테닐)]-L-발릴-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 1b, R1=CH(CH3)CH3, R2=(CH3)2CH-, R3=Z-H2NC(O)NHC(O)CH-, R4=H, A=CO, n=1).
실시예 31c의 방법으로, 실시예 74a의 생성물을 산화시키고 플래쉬 크로마토그래피(MeOH : CHCl3(4 : 96))로 정제하면 29% 수율의 상기 제목 생성물이 된다 ; HPLC, tR=1.78 및 2.45, Col A, H2O : CH3CN(65 : 35), FR=2.0.
분석 : C21H30F3N5O6·1.5H2O
계산치 : C ; 47.37, H ; 6.25, N ; 13.15.
실측치 : C ; 47.29, H ; 5.77, N ; 13.02.
실시예 75
3(RS)-페닐아미노카보닐-L-발릴-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 1b, R1=CH(CH3)CH3, R2=(CH3)2CH-, R3=0, R4=H, A=NHCO, n=1).
a. 2(RS), 3(SR)-페닐아미노카보닐-L-발릴-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-2-히드록시-4-메틸펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 7b, R1=CH(CH3)CH3, R2=(CH3)2CH-, R3=0, R4=H, A=NHCO, n=1).
실시예 15a의 방법으로, 실시예 3d의 과정에 따라 예비된 물질을 페닐이소시아네이트와 반응시키고 플래쉬 크로마토그래피(MeOH : CHCl3(2 : 98)로 정제하면 62% 수율로 상기 제목 화합물을 얻는다 ; TLC, Rf=0.24 및 0.32, MeOH : CHCl3(2 : 98).
b. 3(RS)-페닐아미노카보닐-L-발릴-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 1b, R1=CH(CH3)CH3, R2=(CH3)2CH-, R3=0, R4=H, A=NHCO, n=1).
실시예 31c의 방법으로, 실시예 75a의 생성물을 산화시키고 플래쉬 크로마토그래피(MeOH : CHCl3(2 : 98))로 정제하여 62% 수율의 상기 제목 화합물을 얻는다 ; TLC, Rf=0.24 및 0.32, MeOH : CHCl3(2 : 98).
c. 3(RS)-페닐아미노카보닐-L-발릴-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 1b, R1=CH(CH3)CH3, R2=(CH3)2CH-, R3=0, R4=H, A=NHCO, n=1).
실시예 31c의 방법으로, 실시예 75의 생성물을 산화시키고 플래쉬 크로마토그래피(MeOH : CHCl3(2 : 98))로 정제하면 상기 제목 생성물(75%)을 얻는다 ; HPLC, tR=56.70 및 8.77, Col A, H2O : CH3CN(60 : 40), FR=2.0.
분석 : C23H31F3N4O4·0.75H2O
계산치 : C ; 55.47, H ; 6.58, N ; 11.25.
실측치 : C ; 55.46, H ; 6.50, N ; 10.72.
실시예 76
3(RS)-(4-에톡시카보닐페닐)아미노카보닐-L-페닐알라닐-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 1b, R1=CH(CH3)CH3, R2=0CH2-, R3=4-[CH3CH2OC(O)0, R4=H, A=NHCO, n=1).
a. 2(RS), 3(SR)-1-페닐메톡시카보닐-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-2-히드록시-4-메틸펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 7b, R1=CH(CH3)CH3, R3=0CH3-, A=OCO, n=1).
실시예 2a의 방법으로 실시예 4의 방법에 따라 예비된 물질을 DBZ-L-프롤린과 반응시키면 상기 제목 생성물(100%)을 얻는다 ; TLC, Rf=0.37 및 0.45, MeOH : CHCl3(5 : 95).
b. 2(RS), 3(SR)-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-2-히드록시-4-메틸펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 4a, R1=CH(CH3)CH3, n=1).
실시예 2b의 방법으로 실시예 76a의 생성물을 상기 제목 생성물로 전환시킨다 ; TLC, Rf=0.73 및 0.81, NH4OH로 포화된 MeOH : CHCl3(15 : 85).
c. 2(RS), 3(RS)-페닐메톡시카보닐-L-페닐-알라닐-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-2-히드록시-4-메틸펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 7b, R1=CH(CH3)CH3, R2=CH20-, R3=0CH2, R4=H, A=OCO, n=1).
교반되고 있는 CBZ-L-페닐알라닌 용액(2.29g, 10.0mmol)에 DCC(2.27g, 11.0mmol)를 첨가한 후, HOBT(2.70g, 17.6mmol) 및 실시예 76b에서 예비한 물질(2.68g, 10.0mmol)을 건조 THF(45ml)에서 -17℃까지 냉각하고 혼합물을 밤새 상온에서 방치해 둔 다음 여과하고 THF를 제거하고 위해 농축시키고 그것을 Et2O 및 EtOAc에서 흡수시킨다. 결과 용액을 세척(포화 NaHCO3(2x), 1N HCl, 소금물)하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축한 다음 최소 CH2Cl2내에서 흡수시킨다. N-N'-디실클로헥실우레아가 제목 화합물을 얻는다 ; TLC, Rf=0.37 및 0.45, MeOH : CH2Cl2(5 : 95).
d. 2(RS), 3(RS)-페닐알라닐-L-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-2-히드록시-4-메틸펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 4b, R1=CH(CH3)CH3, R2=CH20, R4=H, n=1).
실시예 76c의 생성물(501.3㎎, 0.898mmol)의 혼합물 및 순수한 EtOH(17ml)내에서 70%-물 젖음 10% Pd/C(50㎎)을 수소(1기압, 101, 325 파스칼)하에서 밤새 교반하고, 여과하고, 농축하여 진공상에서 건조시키면 정량 수율의 상기 제목 생성물을 얻는다 ; TLC, Rf=0.14, MeOH : CH2Cl2(5 : 95), Rf=0.43 및 0.48 NH4OH로 포화된 CH2Cl2(5 : 95).
f. 3(RS)-(4-에톡시카보닐페닐) 아미노카보닐-L-페닐알라닐-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 1b, R1=CH(CH3)CH3, R2=0CH2-, R3=4-[CH3CH2OC(O)0, R4=H, A=NHCO, n=1).
실시예 61c의 방법으로 실시예 76e의 생성물을 산화시킨 다음 플래쉬 크로마토그래피(경사 용리, Et2O : 펜탄(11 :1)~Et2O)로 정제하면 상기 제목 생성물(94%)을 얻는다 ; HPLC, tR=10.26 및 13.52, Col A, CH3CN : H2O(45 : 55), FR=2.0.
분석 : C30H35F3N4O6·1.24H2O
계산치 : C ; 57.47, H ; 6.03, N ; 8.94.
실측치 : C ; 57.43, H ; 6.02, N ; 8.97.
실시예 77
3(RS)-[[4-[(1-나프틸설포닐)아미노카보닐]페닐]-아미노카보닐-L-발릴-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 1b, R1=CH(CH3)CH3, R2=(CH3)2CH-, R3=4-[1-나프틸-S(O2)NHC(O)]0, R4=H, A=NHCO, n=1).
a. 1-나프탈렌 설폰아미드.
암모니아를 -78℃에서 1-나프탈렌설포닐 클로라이드(5.0g, 22mmol) 및 무수 Et2O(400ml)의 교반된 용액에 5분간 통과시킨다. 결과 혼합물을 1시간 동안 -78℃에서 교반하고, 상온까지 데워준 다음 밤새 교반한다. Et2O를 진공중에서 제거하면 흰 분말이 남는데 이것을 물론 세척하고 진공상태에서 건조시키면 융점 152~153℃인 흰 분말, 상기 제목 화합물 3.2g(70%)를 얻는다.
b. 3(RS)-[[4-[(1-나프틸설포닐)아미노카보닐]-페닐]-아미노카보닐-L-발릴-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 1b, R1=CH(CH3)CH3, R2=(CH3)2CH-, R3=4-[1-나프틸-S(O2)NHC(O)]0, R4=H, A=NHCO, n=1).
실시예 77a에 따라 예비된 1-나프탈렌 설폰아미드(0.64g, 3.09mmol)를 실시예 16에 따라 예비된 물질(1.5g, 2.84mmol), DMAP(0.38g, 3.01mmol), WSCDI(0.59g, 3.08mmol) 및 건조 CH2Cl2(40ml)의 용액에 질소하에서, 상온에서 첨가한다. 결과 반응 혼합물을 밤새 상온에서 교반하고 세척(1N HCl)한 다음 건조(MgSO4)한 후 여과한다. 여과물을 진공 상태에서 검(gum) 형의 장유물로 농축시키고 플래쉬 크로마토그래피(CH2Cl2다음 CH2Cl : MeOH : AcOH(98 : 1.9 : 0.1))로 정제하면 흰 분말 상기 제목 화합물의 36% 수율 0.79g을 얻는다 ; HPLC, tR=10.08 및 16.38, Col A, CH3CN : H2O(30 : 70), FR=2.5.
분석 : C34H38F3N5O7S·OH2O
계산치 : C ; 54.25, H ; 5.49, N ; 9.30.
실측치 : C ; 54.56, H ; 5.68, N ; 8.85.
실시예 78
(RS)-N2-4-(히드록시카보닐페닐) 아미노카보닐-N6-페닐메톡시카보닐-L-리실-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소 펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 1b, R1=CH(CH3)CH3, R2=(CH2)4NHC(O)OCH20, R3=4-[HOC(O)]0, R4=H, A=NHCO, n=1).
a. 2(RS), 3(SR)-N2-(4-에톡시카보닐페닐) 아미노카보닐-N6-페닐메톡시카보닐-L-리실-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-2-히드록시-4-메틸펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 7b, R1=CH(CH3)CH3, R2=(CH2)4NHC(O)OCH2-, R3=4-[EtOC(O)]0, R4=H, A=NHCO, n=1).
실시예 15a의 방법으로 실시예 72a의 과정에 따라 예비된 물질을 에틸 4-이소시아나토벤조에이트와 반응시키면 상기 제목 생성물이 되고, 이를 플래쉬 크로마토그래피(경사 용리, CHCl3-MeOH : CHCl3(2 : 98), 다음(5 : 95)로 정제하여 95% 수율을 얻는다 ; TLC, Rf=0.41, MeOH : CH2Cl2(2.5 : 97.5).
b. 3(RS)-N2-4-(에톡시카보닐페닐) 아미노카보닐-N6-페닐메톡시카보닐-L-리실-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 1b, R1=CH(CH3)CH3, R2=(CH2)4NHC(O)OCH20, R3=4-[EtOC(O)]0, R4=H, A=NHCO, n=1).
실시예 31c의 방법으로 실시예 78a의 생성물을 산화시키고 플래쉬 크로마토그래피(경사 용리, CHCl3- MeOH : CHCl3(2.5 : 97.5)-5 : 95))로 정제하면 상기 제목 생성물(77%)을 얻는다 ; TLC, Rf=0.48, MeOH : CHCl3(2.5 : 97.5).
c. 3(RS)-N2-4-(히드록시카보닐페닐) 아미노카보닐-N6-페닐메톡시카보닐-L-리실-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 1b, R1=CH(CH3)CH3, R2=(CH2)4NHC(O)OCH20, R3=4-[HOC(O)]0, R4=H, A=NHCO, n=1).
실시예 14의 방법으로 실시예 78b의 과정에 따라 예비된 물질을 상기 제목 생성물로 전환시키고, 85%수율로 분리한다 ; HPLC, tR=4.71 및 6.76, Col A, CH3CN : H2O(40 : 60), FR=2.5.
분석 : C33H40F3N5O8·1.5H2O
계산치 : C ; 55.15, H ; 6.03, N ; 9.74.
실측치 : C ; 54.90, H ; 5.92, N ; 9.29.
실시예 79
3(RS)-4-(히드록시카보닐펜닐) 카보닐-L-발릴-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 1b, R1=CH(CH3)CH3, R2=(CH3)2CH-, R3=4-[HOC(O)]0, R4=H, A=CO, n=1).
실시예 14의 방법으로 실시예 84c의 과정에 따라 예비된 물질을 상기 제목 생성물로 전환시키고 72% 수율로 분리시킨다 ; HPLC, tR=3.48 및 5.31, Col A, H2O : CH3CN(3 : 1), FR=2.0.
분석 : C24H30F3N3O6·1.0H2O
계산치 : C ; 54.23, H ; 6.07, N ; 7.91.
실측치 : C ; 54.46, H ; 6.05, N ; 7.69.
실시예 80
3(RS)-페닐설포닐-L-α-아미노부티릴-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 1b, R1=CH(CH3)CH3, R2=CH3CH2-,R3=0, R4=H, A=S(O2), n=1).
a. 2(RS), 3(SR)-페닐설포닐-L-α-아미노부티릴-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-2-히드록시-4-메틸펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 7b, R1=CH(CH3)CH3, R2=CH3CH2-,R3=0, R4=H, A=S(O2), n=1).
NMM(0.24g, 2.4mmol) 및 벤젠설포닐 클로라이드(0.21g, 1.2mmol)을 CH2Cl2(5ml)내에서 실시예 61a에 따라 예비된 물질의 용액(0.5g, 1.1mmol)에 첨가한 다음 반응물을 상온에서 밤새 교반시킨다. 반응물을 진공중에서 농축시키고 잔유물을 EtOAc내에서 흡수시키고 여과 한 다음 여과물을 진공중에서 농축시키면 미정제된 생성물을 얻는다. 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(경사, MeOH : CHCl3(2.5 : 97.5)-(5 : 95)로 부분적으로 정제하고 마지막으로 플래쉬 크로마토그래피(경사, Et2O : 헥산(80 : 20)-Et2O : 헥산(90 : 10)-Et2O)로 정제하면 상기 제목 생성물(0.118g)을 얻는다 ; TLC, Rf=0.33, Et2O.
b. 3(RS)-페닐설포닐-L-α-아미노부티릴-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 1b, R1=CH(CH3)CH3, R2=CH3CH2-,R3=0, R4=H, A=S(O2), n=1).
실시예 31c의 방법으로 실시예 80a의 생성물을 산화시키고 플래쉬 크로마토그래피(경사 MeOH : CHCl3(0 : 100)-(2 : 98)-(5 : 95)로 정제하면 상기 제목 생성물(42%)을 얻는다. ; HPLC, tR=4.97 및 6.17, Col A, H2O : CH3CN(1 : 1), FR=1.0.
분석 : C21H28F3N3O5S·H2O
계산치 : C ; 49.50, H ; 5.93, N ; 8.25.
실측치 : C ; 49.70, H ; 6.24, N ; 7.67.
실시예 81
3(RS)-[1-에톡시카보닐) 시클로펜트-1-일]카보닐-L-α-아미노부티릴-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 1b, R1=CH(CH3)CH3, R2=CH3CH2-,R3=1-CH3CH2OC(O) 시클로펜트-1-일-, R4=H, A=CO, n=1).
a. 1-(에톡시카보닐) 시클로펜탄카복실릴 에시드.
EtOH(10ml)내의 디에틸 1, 1-시클로펜탄디카복실레이트(2.5g, 11.68몰)의 용액에 EtOH(10ml)내의 KOH(654㎎, 11.68mmol)의 용액을 30분 이상 적가한다. 결과 혼합물을 96시간 동안 상온에서 교반시키고 진공에서 농축시킨 다음 H2O 및 EtOAc간에 분배되게한다. 수성 막을 진한 염산으로 산처리하고 EtOAc로 추출한다. EtOAc 추출물을 소금물로 세척하고, NaSO4로 건조시키고, 여과한 다음 진공에서 농축시키면 맑은 오일인 생성물(1.73g)을 얻는다.
b. 2(RS), 3(SR)-[1-에톡시카보닐(시클로펜트-1-일)]카보닐-L-α-아미노부티릴-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-2-히드록시-4-메틸펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 7b, R1=CH(CH3)CH3, R2=CH3CH2-,R3=1-CH3CH2OC(O) 시클로펜트-1-일-, R4=H, A=CO, n=1).
실시예 81a에 따라 예비된 1당량 생성물, 즉 HOBT(3. 3당량), DCC(1.65당량), TEA(1.5당량) 및 실시예 61a에 따라 예비된 물질(1.0당량)로 시트르산 세척은 빼고, 실시예 50a이 방법으로 상기 제목 생성물을 얻으며 흡수 크로마토그래피(경사 용리, Et2O : 헥산(1 : )-Et2O)로써 46%수율로 분리한다 ; TLC, Rf=0.47, MeOH : CHCl3(5 : 95).
분석 : C24H38F3N3O6
계산치 : C ; 55.27, H ; 7.34, N ; 8.06.
실측치 : C ; 54.74, H ; 5.93, N ; 7.88.
c. 3(RS)-[1-에톡시카보닐) 시클로펜트-1-일]카보닐-L-α-아미노부티릴-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 1b, R1=CH(CH3)CH3, R2=CH3CH2-,R3=1-CH3CH2OC(O) 시클로펜트-1-일-, R4=H, A=CO, n=1).
실시예 33c의 방법으로 실시예 81b의 생성물을 산화하고 플래쉬 크로마토그래피(아세톤 : 헥산(1 : 4)로 정제하면 상기 제목 생성물(37%)을 얻는다 ; HPLC, tR=6.68 및 8.31, Col A, H2O : CH3CN(70 : 30), FR=2.0.
분석 : C24H36F3N3O61.1H2O
계산치 : C ; 53.44, H ; 7.13, N ; 7.80.
실측치 : C ; 53.48, H ; 6.97, N ; 7.60.
실시예 82
3(RS)-트리시클로(3.3.1.13.7]데크-1-일) 설포닐-L-α-아미노부티릴-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 1b, R1=CH(CH3)CH3, R2=CH3CH2-,R3=1-아다맨틸, R4=H, A=S(O2), n=1).
a. 1-아다맨탄 설피닐 클로라이드
삼염화 알루미늄(40g, 3몰)을 염화티오닐(200ml, 2.7몰)에 서서히 가한다음 혼합물의 -20℃까지 냉각시킨다. 아다맨탄을 21/2시간이상 적가한 다음 결과 혼합물을 1시간 동안 교반시키고 상온까지 덥힌다. 염화티오닐을 진공하에서 제거시킨 다음 CCl4로 잔유물을 희석한다. 다음 삼염화 알루미늄을 얼음과 물로 분해시킨다. 층을 분리시킨 다음 유기층을 소금물로 세척시키고 Na2SO4로 건조시키고 여과시킨 다음 진공에서 농축시킨다. 잔유물을 진공(1토리첼리, 133.3파스칼)중에서 비그루(vigreaux)컬럼으로 증류시키면 밀랍형 고체인 생성물(28.8g ; 비등점 118-128°)을 얻는다 ; TLC, Rf=0.6-0.4, EtOAc : 헥산(15 : 85).
b. 2(RS), 3(SR)-(트리시클로(3.3.1.13.7]데크-1-일) 설포닐-L-α-아미노부티릴-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-2-히드록시-4-메틸펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 7b, R1=CH(CH3)CH3, R2=CH3CH2-,R3=1-아다맨틸, R4=H, A=S(O2), n=1).
실시예 20a에 방법으로 실시예 61a의 과정에 따라 예비된 물질을 실시예 82에 따라 예비된 물질과 반응시키고 흡수 플래쉬 크로마토그래피(경사, Et2O : EtOAc(1 : 1)-EtOAc)로 정제하면 61% 수율의 상기 제목 생성물을 얻는다 ; TLC, Rf=0.53, MeOH : CHCl3(5 : 95).
분석 : C25H40F3N3O4S·0.45H2O
계산치 : C ; 55.22, H ; 7.58
실측치 : C ; 55.05, H ; 7.57
c. 2(RS), 3(SR)-(트리시클로(3.3.1.13.7]데크-1-일) 설포닐-L-α-아미노부티릴-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-2-히드록시-4-메틸펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 7b, R1=CH(CH3)CH3, R2=CH3CH2-,R3=1-아다맨틸, R4=H, A=S(O2), n=1).
환류장치에서 아세톤(25ml)내의 실시예 28b의 생성물 용액(277㎎, 0.515mmol)에 1시간 동안 KMnO4의 포화 아세톤 용액(60ml)을 적가한다. 이것을 환류장치내에서 15분간 5°교반시키고 셀릿
Figure kpo00018
을 통해 여과시킨 다음 진공에서 여과시킨다. 미정제 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 EtOAc : Et2O(4 : 6)로 정제하면 고체 상기 제목 생성물(180㎎)을 얻는다 ; TLC, Rf=0.67 및 0.70, MeOH : CHCl3(1 : 9).
분석 : C25H40F3N3O5S
계산치 : C ; 54.43, H ; 7.31, N ; 7.62.
실측치 : C ; 54.49, H ; 7.33, N ; 7.39.
d. 3(RS)-트리시클로(3.3.1.13.7]데크-1-일) 설포닐-L-α-아미노부티릴-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 1b, R1=CH(CH3)CH3, R2=CH3CH2-,R3=1-아다맨틸, R4=H, A=S(O2), n=1).
실시예 33c의 방법으로 실시예 82c의 생성물을 산화시키고 플래쉬 크로마토그래피(아세톤 : 헥산(15 : 85))로 정제하면 상기 제목 생성물(40%)을 얻는다 ; HPLC, tR=6.27 및 8.29, Col A, H2O : CH3CN(1 : 1), FR=2.0.
분석 : C25H38F3N3O5S·0.5H2O
계산치 : C ; 53.75, H ; 7.04, N ; 7.32.
실측치 : C ; 53.91, H ; 7.11, N ; 6.97.
실시예 83
3(RS)-[1-(히드록시카보닐)시클로펜트-1-일]카보닐-L-α-아미노부티릴-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 1b, R1=CH(CH3)CH3, R2=CH3CH2-,R3=1-[HOC(O)]시클로펜트-1-일, R4=H, A=CO, n=1).
실시예 14의 방법으로 실시예 81c의 과정에 따라 예비된 물질을 상기 제목 생성물로 전환시키고 79% 수율로 분류한다 ; HPLC, tR=3.74 및 4.92, Col A, H2O : CH3CN(3 : 1), FR=2.0.
분석 : C22H32F3N3O6·0.35H2O
계산치 : C ; 53.08, H ; 6.62, N ; 8.44.
실측치 : C ; 53.04, H ; 6.58, N ; 8.16.
실시예 84
3(RS)-(4-메톡시카보닐페닐)카보닐-L-발릴-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 1b, R1=CH(CH3)CH3, R2=CH3)2CH-,R3=4-[CH3OC(O)]0, R4=H, A=CO, n=1).
a. 4-메톡시카보닐벤젠카복실산.
진한 황산(277.5ml, 5.2몰)을 0℃에서 교반된 산화 크로뮴(Ⅵ)(299.25g, 299몰) 및 물(925ml) 용액에 적가한다. 결과 용액을 1시간 이상 0℃에서 교반된 메틸-4-(히드록시메틸)벤조에이트(92.5g, 0.564몰)용액에 적가한다. 반응 혼합물을 상온까지 데우고, 밤새 교반시킨다. 부유물을 따라내고 검은 타르형 잔유물을 아세톤으로 추출한다. 따라낸 부유물 및 아세톤 추출물을 혼합하고 진공에서 농축시키면 냉수(4리터)로 분쇄할 다갈색 잔유물을 남긴다. 침전물을 모으고 물(1리터)로 세번 세척한 다음 건조시키면 흰 결정이며 융점이 218-221℃ 되는 상기 제목 생성물 94.6g(94%)을 얻는다.
b. 2(RS), 3(SR)-(4-메톡시카보닐페닐)카보닐-L-발릴-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-2-히드록시-4-메틸펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 7b, R1=CH(CH3)CH3, R2=CH3)2CH-,R3=4-[CH3OC(O)]0, R4=H, A=CO, n=1).
WSCDI(10.27g, 53.6mmol)을 실시예 3d(17.54g, 47.8mmol)에 따라 예비된 화합물, 실시예 84a(8.6g, 47.8mmol)의 생성물, HOBT(12.86g, 93.3mmol) 및 건조 THF(400ml)등의 교반된 용액에 0℃, 질소하에서, 첨가한다. 결과 반응 혼합물을 0℃, 1시간 동안 교반시킨 다음 상온까지 올려서 밤새 교반시킨다. THF를 진공하에서 제거하고 EtOAc로 용해시키면 오일형 잔류물이 얻어진다. EtOAc 용액을 1N HCl, 포화수성 NaHCO3및 소금물로 세척하고 MgSO4로 건조시키고 여과시킨 다음 진공에서 농축시키면 건조 흰 거품인 미정제 생성물 24.45g을 얻는다. 플래쉬 크로마토그래피 CHCl3: MeOH(97 : 3)으로 정제하면 상기 제목 생성물 79%를 얻는다 ; HPLC, tR=4.62 및 5.80, Col A, H2O : CH3CN(55 : 45), FR=3.0.
c. 3(RS)-(4-메톡시카보닐페닐)카보닐-L-발릴-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 1b, R1=CH(CH3)CH3, R2=(CH3)2CH-,R3=4-[CH3OC(O)][0, R4=H, A=CO, n=1).
실시예 31c의 방법으로 실시예 84b의 생성물을 산화시키고 플래쉬 크로마토그래피(CHCl3: MeOH(98 : 2))로 정제하면 상기 제목 생성물(69%)을 얻는다 ; HPLC, tR=4.51 및 6.82, Col A, H2O : CH3CN(55 : 45), FR=2.0.
분석 : C25H32F3N3O6·0.5H2O
계산치 : C ; 55.96, H ; 6.19, N ; 7.83.
실측치 : C ; 55.90, H ; 6.30, N ; 7.93.
d. 3(RS)-(4-메톡시카보닐페닐)카보닐-L-발릴-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 1b, R1=CH(CH3)CH3, R2CH=CH(CH3)CH3,R3=4-(CH3OCO)0, R4=H, A=CO, n=1).
상기 제목 화합물 제조를 위한 저널 오브 오가닉 케미스트리., 48, 4155-4156(1983)(D. B. 데스 및 J. C. 마틴)에서 소개된 산화 도입 방법은 다음과 같다 ; 질소하에서 건조 CH2Cl2(80ml)내의 데스-마틴 페리오디난(6.76g, 15.96mmol) 및 실시예 84b의 방법으로 예비된 생성물(6.49g, 12.25mmol)의 교반된 용액을 TFA(1.82g, 1.23ml, 15.96mmol)에 부가한다. 반응 혼합물을 상온에서 밤새 교반한 후 Et2O(30ml)를 부가하고 혼합물을 포화 NaHCO3및 Na2S2O3(17.63g, 111.51mmol)의 수성 용액에 쏟는다. 15분 교반한 후, 유기층을 분리시키고 세척하고(포화 NaHCO3, 소금물), 건조시키고(Na2SO4), 여과시킨 다음 농축시키면 흰 거품 상기 제목 생성물(6.42g, 99.4%)을 얻는다 ; TLC, Rf=0.67 및 0.76, MeOH : CHCl3(3 : 97) ; HPLC, tR=4.64 및 6.84, Col A, H2O : CH3CN(60 : 40), FR=2.0.
실시예 85
3(RS)-(4-히드록시카보닐페닐)아미노카보닐-L-페닐알라닐-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 1b, R1=CH(CH3)CH3, R2=0CHu, R4HOC(O)]0, R4=H, A=NHCO, n=1).
실시예 14의 방법으로 실시예 76f의 과정에 따라 예비된 물질을 상기 제목 생성물로 전환시키고 플래쉬 크로마토그래피(경사, MeOH : CH2Cl2(4 : 96)-(10 : 90)로 분리하여 48% 수율을 얻는다 ; HPLC, tR=5.52 및 8.12, Col A, CH3CN : H2O(35 :65), FR=2.0.
분석 : C28H31F3N4O6·H2O
계산치 : C ; 56.56, H ; 5.59, N ; 9.42.
실측치 : C ; 56.58, H ; 5.59, N ; 9.22.
실시예 86
3(RS)-(4-메톡시카보닐페닐)메톡시카보닐-L-발릴-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 1b, R1=CH(CH3)CH3, R2=(CH3)2CH-,R3=4-[CH3OC(O)]0CH2-, R4=H, A=OCO, n=1).
a. (4-메톡시카보닐페닐)메틸 4-니트로페닐카보네이트.
실시예 7a의 방법으로(pH 7.0 세척은 생략하고) 메틸 4-하이드록시메틸벤조에이트를 상기 제목 생성물로 전환시키고 헥산으로 분쇄하여 분리시킨 다음 헥산 : EtOAc(1 : 1)로 세척하고 진공에서 건조시켜 50% 수율을 제공한다 ; TLC, Rf=0.75, EtOAc : 헥산(1 : 1).
b. 2(RS), 3(SR)-(4-메톡시카보닐페닐)메톡시카보닐-L-발릴-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-2-히드록시-4-메틸펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 7b, R1=CH(CH3)CH3, R2=(CH3)2CH,R3=4-[CH3OC(O)]0CH2-, R4=H, A=OCO, n=1).
실시예 7b의 방법으로 실시예 3d의 과정에 따라 예비된 물질을 실시예 86a의 생성물과 반응시키고 플래쉬 크로마토그래피(아세톤 : 헥산(2 : 3)로 정제하면 48% 수율의 상기 제목 화합물을 얻는다 ; TLC, Rf=0.63 및 0.68, MeOH : CHCl3(1 : 9)
분석 : C26H36F3N3O7
계산치 : C ; 55.81, H ; 6.48, N ; 7.51.
실측치 : C ; 55.54, H ; 6.39, N ; 7.29.
c. 3(RS)-(4-메톡시카보닐페닐)메톡시카보닐-L-발릴-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 1b, R1=CH(CH3)CH3, R2=(CH3)2CH-,R3=4-[CH3OC(O)]0CH2-, R4=H, A=OCO, n=1).
실시예 33c의 방법으로 실시예 86b의 생성물을 산화시키고 예비된 TLC(Et2O(3 : 2))로 정제하면 상기 제목 생성물(10%)을 얻는다 ; HPLC, tR=4.32 및 6.44, H2O : CH3CN(1 : 1), FR=2.0.
분석 : C26H34F3N3O7·0.65H2O
계산치 : C ; 55.86, H ; 6.25, N ; 7.38.
실측치 : C ; 54.87, H ; 6.25, N ; 7.05.
실시예 87
3(RS)-[E-3-(4-에톡시카보닐페닐)-(1-옥소프롭-2-에닐]-L-발릴-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 1b, R1=CH(CH3)CH3, R2=(CH3)2CH-,R3=E-4-[CH3CH2O-C(O)]0CH=CH, R4=H, A=CO, n=1).
a. 에틸 4-포밀벤조에이트.
4-포밀벤조산(25g), 진한 황산(2ml) 및 에탄올(19.5ml)의 혼합물을 1, 2-디클로로에탄의 100ml내에서 5일간 완만하게 환류시킨다. 용매를 스트립시키고 잔유물에 Et2O를 첨가한다. Et2O 용액을 세척(포화 구성 NaHCO3)하고 건조(Na2SO4)시키고 여과한 후 증발시킨다. 벌브(Bulb)대 벌브 종류는 비등점 145-150°인 맑은 액체인 상기 제목 에스테르 20.1g(68%)를 제공한다. (2900파스칼, 22토리첼리).
b. E-(4-에톡시카보닐)벤젠프로페노익에시드.
피리딘 25ml내의 실시예 87g의 생성물(8.9g), 말로닉 에시드(10.4g) 및 피페리딘(1ml) 등의 혼합물을 3시간 동안 스팀 베드에서 가열시킨다. 용매를 증발시키고 잔유물을 200ml물에서 슬러리화시킨 다음 아세트산으로 pH를 6까지 조절한다. 침전물을 모아서 공기 건조시킨다. EtOH로부터의 물질의 결정화는 반짝이는 흰 결정(비등점 220.5-221℃)인 상기 제목 산의 10.1g(92%)을 제공한다.
c. 2(RS), 3(SR)-[E-3-(4-에톡시카보닐페닐)-1-옥소프롭-2-에닐]-L-발릴-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-2-히드록시-4-메틸펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 7b, R1=CH(CH3)CH3, R2=(CH3)2CH-,R3=E-4-[CH3CH2O-C(O)]0CH=CH, R4=H, A=CO, n=1).
실시예 32a의 방법으로 실시예 3d의 과정에 따라 예비된 물질을 실시예 87b의 생성물과 반응시키면 88% 수율의 상기 제목 화합물이 얻어진다 ; TLC, Rf=0.14 및 0.18, MeOH : CH2Cl2(5 : 95)
d. 3(RS)-[E-3-(4-에톡시카보닐페닐)-(1-옥소프롭-2-에닐]-L-발릴-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 1b, R1=CH(CH3)CH3, R2=(CH3)2CH-,R3=E-[4-CH3CH2OC(O)]0CH=CH, R4=H, A=CO, n=1).
실시예 61c의 방법으로 실시예 87c의 생성물을 산화시키고 플래쉬 크로마토그래피(MeOH : CH2Cl2(2 : 95)로 정제하면 상기 제목 생성물(65%)이 얻어진다 ; TLC, Rf=0.23, MeOH : CH2Cl2(5 : 95).
분석 : C28H36F3N3O6
계산치 : C ; 59.25, H ; 6.39, N ; 7.40.
실측치 : C ; 59.14, H ; 6.75, N ; 7.21.
실시예 88
3(RS)-(2-에톡시카보닐페닐)아미노카보닐-L-발릴-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소 펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 1b, R1=CH(CH3)CH3, R2=(CH3)2CH-, R3=2-[CH3CH2OC(O)]0, R4=H, A=NHCO, n=1).
a. 2(RS), 3(SR)-(2-에톡시카보닐페닐)아미노카보닐-L-발릴-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-2-히드록시-4-메틸펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 7b, R1=CH(CH3)CH3, R2=(CH3)2CH-, R3=2-[CH3CH2OC(O)]0, R4=H, A=NHCO, n=1).
실시예 15a의 방법으로, 실시예 3d의 과정에 따라 예비된 물질을 에틸 2-이소시아네이토벤조에이트와 반응시키고서 플래쉬 크로마토그래피(EtOAc : 헥산(60 : 40))로 정제하면 66% 수율의 상기 제목 화합물을 얻는다 ; TLC, Rf=0.48 및 0.57, MeOH : CHCl3(5 : 95).
b. 3(RS)-(2-에톡시카보닐페닐)아미노카보닐-L-발릴-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소-펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 1b, R1=CH(CH3)CH3, R2=CH(CH3)CH3, R3=2-(CH3CH2O(O)0, R4=H, A=NHCO, n=1).
실시예 54b의 과정을 실시예 88a의 생성물(1당량), 염화 옥살릴(2당량), DMSO(4당량)를 이용하여 실시예 54b에 따라 반응 혼합물을 -45℃까지 냉각시키고 TEA(디이소프로필 에틸아민 대신)을 첨가하여 -20℃까지 덥힌다. 1N HCl, 포화 수성 NaHCO3, 10% 수성 NaOCl, 소금물로 세척한다. 플래쉬 크로마토그래피(Et2O : 헥산(4 : 1))로 정제하여 74% 수율의 상기 제목 생성물을 얻는다 ; HPLC, tR=6.95 및 10.46, Col A, CH3CN : H2O(35 : 65), FR=2.0.
분석 : C26H35F3N4O6·0.75H2O
계산치 : C ; 54.78, H ; 6.45, N ; 9.83.
실측치 : C ; 54.73, H ; 6.34, N ; 9.51
실시예 89
3(RS)-4-[(4-니트로페닐)설포닐아미노카보닐]-페닐카보닐-L-발릴-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 1b, R1=CH(CH3)CH3, R2=(CH3)2CH-, R3=4-[(4-NO20)S(O2)NHCO]0, R4=H, A=CO, n=1).
4-니트로벤젠 설폰아미드(0.196g, 0.97mmol)을 실시예 79(0.5g, 0.97mmol)의 생성물, DMAP(0.12g, 0.97mmol), DCC(0.22g, 0.97mmol) 및 건조 CH2Cl2(30ml)의 교반된 용액에 상온에서 질소하에 첨가한다. 결과 혼합물을 상온에서 밤새 교반하고 여과시킨다. 여과물을 세척(1N HCl)하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고 진공에서 농축시키면 노란 잔유물이 얻어지며 이를 플래쉬 크로마토그래피(CHCl3: MeOH : AcOH(90 : 9.8 : 0.2)로 정제하면 흰 분말인 상기 제목 화합물 0.28g(43%)을 얻는다 ; HPLC, tR=4.26 및 8.43, Col A, CH3CN : H2O(4 : 1), FR=2.0.
분석 : C30H34F3N5O9·H2O
계산치 : C ; 50.34, H ; 5.06, N ; 9.78.
실측치 : C ; 50.03, H ; 4.92, N ; 9.43
실시예 90
3(RS)-페닐메톡시카보닐-L-글루다밀-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드 페닐메틸 에스테르(구조식 1b, R1=CH(CH3)CH3, R2=(CH2)2C(O)OCH20,R3=0CH2-, R4=H, A=OCO, n=1).
a. 2(RS), 3(SR)-페닐메톡시카보닐-L-글루다밀-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-2-히드록시-4-메틸펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 7b, R1=CH(CH3)CH3, R2=(CH2)2C(O)OCH20,R3=0CH2-, R4=H, A=OCO, n=1).
실시예 84b의 방법으로, DBZ-글루타믹 에시드 감마-벤질에스테르를 실시예 2b의 방법에 따라 예비된 물질과 반응시키면 상기 제목 화합물을 얻고 플래쉬 크로마토그래피(경사용리, 헥산 : Et2O(1 : 3)-Et2O)로 정제하여 64% 수율로 분리한다 ; TLC, Rf=0.61, Et2O.
b. 3(RS)-페닐메톡시카보닐-L-글루다밀-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드 페닐메틸 에스테르(구조식 1b, R1=CH(CH3)CH3, R2=(CH2)2C(O)OCH20,R3=0CH2-, R4=H, A=OCO, n=1).
실시예 54b의 방법으로 실시예 90a의 생성물을 산화시키고 플래쉬 크로마토그래피(경사, 헥산 : Et2O(2 : 8)-(1 : 9))로 정제하여 상기 제목 생성물(30%)을 얻는다 ; HPLC, tR=6.12 및 8.48, Col A, CH3CN : H2O(1 : 1), FR=3.0.
분석 : C31H36F3N3O7·2H2O
계산치 : C ; 56.78, H ; 6.15, N ; 6.41
실측치 : C ; 56.98, H ; 5.74, N ; 6.12
실시예 91
3S(또는 R)-(트리시클로[3.3.1.13.7]데크-1-일]설포닐-L-발릴-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 1b, R1=CH(CH3)CH3, R2=(CH3)2CH-,R3=1-아다맨틸, R4=H, A=S(O2), n=1).
a. 2(RS), 3(SR)-(트리시클로[3.3.1.13.7]데크-1-일]설포닐-L-발릴-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-2-히드록시-4-메틸펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 7b, R1=CH(CH3)CH3, R2=(CH3)2CH-,R3=1-아다맨틸, R4=H, A=S(O2), n=1).
실시예 20a의 방법으로 실시예 3d의 과정에 따라 예비된 물질을 실시예 82a의 생성물과 반응시켜 상기 제목 생성물을 얻고 이를 플래쉬 크로마토그래피(EtOAc : Et2O(2 : 3))로 분리한다 ; TLC, Rf=0.75, MeOH : CHCl3(1 : 9).
b. 2(RS), 3(SR)-(트리시클로[3.3.1.13.7]데크-1-일]설포닐-L-발릴-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-2-히드록시-4-메틸펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 7b, R1=CH(CH3)CH3, R2=(CH3)2CH-,R3=1-아다맨틸, R4=H, A=S(O2), n=1).
실시예 82c의 방법으로 실시예 91a의 생성물을 상기 제목 생성물로 전환시키고 플래쉬 크로마토그래피(EtOAc : 헥산(2 : 3))로 정제하여 60% 수율로 분리한다 ; TLC, Rf=0.29 및 0.35, EtOAc : 헥산(1 : 1).
분석 : C66H42F3N3O5S·2.5H2O
계산치 : C ; 51.13, H ; 7.75, N ; 6.88
실측치 : C ; 51.12, H ; 7.03, N ; 6.40
c. 3S(또는 R)-(트리시클로[3.3.1.13.7]데크-1-일]설포닐-L-발릴-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 1b, R1=CH(CH3)CH3, R2=(CH3)2CH-,R3=1-아다맨틸, R4=H, A=S(O2), n=1).
실시예 33c의 방법으로 실시예 91b의 생성물을 산화시키고 플래쉬 크로마토그래피(EtOAc : 헥산(1 : 1))로 정제하면 대체로 순수한 이성체로서 상기 제목 생성물(57%)을 얻는다 ; HPLC, tR=3.01, Col A, H2O : CH3CN(45 : 55), FR=2.0.
분석 : C26H40F3N3O5S·0.4H2O
계산치 : C ; 54.70, H ; 7.20
실측치 C ; 54.89, 7.17
실시예 92
3(RS)-(4-에톡시카보닐페닐)아미노카보닐-L-페닐글리실-N-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 1b, R1=CH(CH3)CH3, R2=0,R3=4-[CH3CH2O-C(O)]0, R4=H, A=NHCO, n=1).
a. 2(RS), 3(SR)-페닐메톡시카보닐-L-페닐글리실-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-2-히드록시-4-메틸펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 7b, R1=CH(CH3)CH3, R=0,R3=0CH2-, R4=H, A=OCO, n=1).
실시예 50a의 방법으로 실시예 76d의 과정에 따라 예비된 물질을 CBZ-L-페닐-글리신과 반응케하면 플래쉬 크로마토그래피(MeOH : CH2Cl2(5 : 95))로 정제된 후 95% 상기 제목 생성물을 얻는다 ; TLC, Rf=0.13 및 0.19, MeOH : CH2Cl2(5 : 95)
b. 2(RS), 3(SR)-L-페닐글리실-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-2-히드록시-4-메틸펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 4b, R1=CH(CH3)CH3, R2=0,R4=H, n=1).
실시예 2b의 방법으로 실시예 92a의 과정에 따라 예비된 물질을 상기 제목 생성물(100% 수율)로 전환시킨다.
c. 2(RS), 3(SR)-(4-에톡시카보닐페닐)아미노카보닐-L-페닐글리실-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-2-히드록시-4-메틸펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 7b, R1=CH(CH3)CH3, R2=0,R3=4-[CH3CH2O-C(O)]0, R4=H, A=NHCO, n=1).
실시예 15b의 방법으로 실시예 92b의 과정에 따라 예비된 물질을 에틸 4-이소시아나토벤조에이트와 반응시키면 상기 제목 생성물(86%)을 얻는다 ; TLC, Rf=0.24 및 0.27, MeOH : Et2O(1 : 99).
d. 3(RS)-(4-에톡시카보닐페닐)아미노카보닐-L-페닐글리실-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 1b, R1=CH(CH3)-CH3, R2=0,R3=4-[CH3CH2OC(O)]0, R4=H, A=NHCO, n=1).
실시예 31c의 방법으로 실시예 92c의 생성물을 산화시키고 플래쉬 크로마토그래피(경사, Et2O-CH3CN : Et2O(1 : 99))로 정제하면 상기 제목 생성물(82%)을 얻는다 ; HPLC, tR=8.88 및 10.82, Col A, CH3CN : H2O(45 : 55), FR=2.0.
분석 : C29H33F3N4O6·0.64H2O
계산치 : C ; 56.77, H ; 5.80, N ; 8.75.
실측치 : C ; 56.62, H ; 5.78, N ; 8.78.
실시예 93
3(RS)-페닐메톡시카보닐-L-[5-(페닐설포닐-아미노)글루타밀)-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 1b, R1=CH(CH3)CH3, R2=0S(O2)NHC(O)(CH2)2,R3=0CH2, R4=H, A=OCO, n=1).
a. 3(RS)-페닐메톡시카보닐-L-글루타밀-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 1b, R1=CH(CH3)CH3, R2=HOCO(CH2)2,R3=0CH2, R4=H, A=OCO, n=1).
실시예 77b의 방법으로, 실시예 93a의 과정에 따라 예비된 물질을 벤젠설폰아미드와 반응시켜 플래쉬 크로마토그래피(경사, MeOH :: Et2O(2.5 : 97.5)-(5 : 95))로 정제하면 상기 제목 생성물(40%)을 얻는다 ; HPLC, tR=7.38 및 10.35, Col A, H2O : CH3CN(65 : 35), FR=2.5.
분석 : C30H35F3N4O8S·1.5H2O
계산치 : C ; 51.79, H ; 5.51, N ; 8.19
실측치 : C ; 51.70, H ; 5.24, N ; 7.89
실시예 94
3(RS)-[4-(페닐설포닐아미노카보닐)페닐카보닐-발릴-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 1b, R1=CH(CH3)CH3, R2=(CH3)2CH-,R3=4-[0(O2)NH-C(O)]0, R4=H, A=CO, n=1).
실시예 89의 방법으로 실시예 79의 과정에 따라 예비된 물질을 벤젠설폰아미드와 반응시켜 플래쉬 크로마트그래피(EtOAc : Et2O : AcOH(25 : 74.9 : 0.1)로 정제하면 상기 제목 생성물(33%)을 얻는다 ; HPLC, tR=3.71 및 5.65, Col A, H2O : CH3CN(3 : 1), FR=2.0.
분석 : C30H35F3N4O7S·1.25H2O
계산치 : C ; 53.36, H ; 5.59, N ; 8.29
실측치 : C ; 53.75, H ; 5.64, N ; 7.72
실시예 95
3(RS)-[4-[(4-브로모페닐)설포닐아미노카보닐]-페닐카보닐]-L-발릴-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 1b, R1=CH(CH3)CH3, R2=(CH3)2CH-,R3=4-[(4-Br0)S(O2)NHC(O)]0,, R4=H, A=CO, n=1).
a. 4-브로모벤젠설폰아미드
실시예 77a의 방법으로 4-브로모벤젠설포닐 클로라이드(10.0g, 39.6mmol)를 흰 결정(8.45g, 92%), 융점 163-165℃인 상기 제목 생성물로 전환시킨다.
b. 3(RS)-[4-[(4-브로모페닐)설포닐아미노카보닐]-페닐카보닐]-L-발릴-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 1b, R1=CH(CH3)CH3, R2=(CH3)2CH-,R3=4-[(4-Br-0)S(O2)NHC(O)]0, R4=H, A=CO, n=1).
실시예 89의 방법으로 실시예 79의 과정에 따라 예비된 물질을 95a의 생성물과 반응시키고, 헥산/Et2O로 부터 재결정화하여 정제하면 상기 제목 생성물(50%)을 얻는다 ; HPLC, tR=5.25 및 7.84, Col A, H2O : CH3CN(77.5 : 22.5), FR=2.0.
분석 : C30H34BrF3N4O7S·0.75H2O
계산치 : C ; 48.36, H ; 4.80, N ; 7.52.
실측치 : C ; 48.61, H ; 4.89, N ; 7.18.
실시예 96
3(RS)-4-(1-나프틸설포닐아미노)1,4-디옥소부틸-L-발릴-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 1b, R1=CH(CH3)CH3, R2=(CH3)2CH-,R3=1-나프틸-S-(O2)NHC(O) (CH2)2, R4=H, A=CO, n=1).
실시예 89의 방법으로 실시예 14의 과정에 따라 예비된 물질을 1-나프탈렌설폰아미드와 반응시키면 플래쉬 크로마토그래피 MeOH : CHCl3(5 : 95)로 정제한 후 상기 제목 생성물(46%)을 얻는다 ; HPLC, tR=4.09 및 6.57, Col A, H2O : CH3CN(60 : 40), FR=2.0.
분석 : C30H37F3N4O7S·0.5H2O
계산치 : C ; 54.29, H ; 5.77, N ; 8.44.
실측치 : C ; 54.33, H ; 6.01, N ; 8.09.
실시예 97
3(RS)-[2-(4-아미노카보닐페닐)-1-옥소에틸]-L-발릴-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 1b, R1=CH(CH3)CH3, R2=(CH3)2CH-,R3=4-[H2NC(O)]0OCH2, R4=H, A=CO, n=1).
a. 4-아미노카보닐페녹시아세틸 에시드 메틸에스테르.
p-히드록시벤즈아미드(3.43g), 메틸 브로모아세테이트(2.37ml) 및 K2CO3(3.45g)의 혼합물을 DMF 25ml내에서 12시간 동안 교반한다 ; 반응 혼합물을 물(150ml)로 묽히고 고체를 여과시키고 물로 세척한 다음 공기 건조시킨다. 에탄올로부터 결정화시키면 흰 결정인 상기 제목 생성물 3.3g(63%)을 얻는다.
b. 4-아미노카보닐페녹시아세트산.
0.5N NaOH(30ml)내의 실시예 97a의 생성물의 혼합물을 3시간 동안 교반시킨다. 용액을 여과하고 여과물을 1N HCl로 pH 1정도로 산성을 띠게 한다. 고체를 여과하고 공기 건조시키면 흰 분말(융점 255-256°)인 상기 제목 산 3.0g(97%)을 얻는다.
c. 2(RS), 3(SR)-[2-(4-아미노카보닐페녹시)-1-옥소에틸]-L-발릴-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-2-히드록시-4-메틸펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 7b, R1=CH(CH3)CH3, R2=(CH3)2CH-,R3=4-[H2NC(O)]0OCH2, R4=H, A=CO, n=1).
실시예 32a의 방법으로 실시예 5d의 과정에 따라 예비된 물질을 실시예 97b에 따라 예비된 물질과 반응시키면 33% 수율의 상기 제목 생성물을 얻는다 ; TLC, Rf=0.27 및 0.31, MeOH : CH2Cl2(1 : 9).
d. 3(RS)-[2-(4-아미노카보닐페녹시)-1-옥소에틸]-L-발릴-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 1b, R1=CH(CH3)CH3, R2=(CH3)2CH-,R3=4-[H2NC(O)]0OCH2, R4=H, A=CO, n=1).
실시예 61c의 방법으로 실시예 97c의 생성물을 완화시키고 플래쉬 크로마토그래피(MeOH : CH2Cl2(4 : 96))로 정제하면 상기 제목 생성물(35%)을 얻는다 ; TLC, Rf=0.37, MeOH : CHCl3(1 : 9).
분석 : C25H33F3N4O6S·1.5H2O
계산치 : C ; 52.72, H ; 6.37, N ; 9.83.
실측치 : C ; 52.58, H ; 6.03, N ; 9.65.
실시예 98
3(RS)-(4-히드록시카보닐페닐)메톡시카보닐-L-발릴-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 1b, R1=CH(CH3)CH3, R2=(CH3)2CH-,R3=4-[HOC(O)]0CH2, R4=H, A=OCO, n=1).
실시예 14의 방법으로 실시예 86c의 과정에 따라 예비된 물질을 상기 제목 생성물로 전환시키고, 예비된 TLC(MeOH : CHCl3(15 : 85)로 45% 수율로 분리한다 ; HPLC, tR=2.27 및 3.02, Col A, H2O : CH3CN(60 : 40), FR=2.0.
분석 : C25H32F3N3O7·2H2O
계산치 : C ; 51.81, H ; 6.26, N ; 7.25
실측치 : C ; 51.75, H ; 5.63, N ; 7.15
실시예 99
3(RS)-[4-[4-(2-아미노-2-옥소에틸)페녹시]-1-옥소부틸]-L-발릴-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 1b, R1=CH(CH3)CH3, R2=(CH3)2CH,R3=4-[H2NC(O)CH2]0O(CH2)3, R4=H, A=CO, n=1).
a. 4-(4-아미노카보닐페녹시)부타노익 에시드 에틸 에스테르.
p-히드록시페닐아세트아미드(3.8g), 에틸 4-브로모부티레이트(3.6ml) 및 K2CO3(3.45g)의 혼합물을 DMF(30ml)내에서 12시간 동안 교반시킨다. 혼합물을 물(100ml)로 희석하고 고체를 여과시키고 공기 건조시킨다. 에탄올로부터 고체를 결정화시키면 융점 144.5-145.5°, 흰 결정인 상기 제목 화합물 4g(60%)을 얻는다.
b. 4-(4-아미노카보닐페녹시)부타노익 에시스.
NaOH(20ml)내의 실시예 99a의 생성물의 혼합물(3.97g)을 상온에서 밤새 교반한다. 용액을 여과시키고 1N HCl로 산성화시킨다. 고체를 여과시키고 높은 진공에서 건조시키면 흰 분말, 융점 162.5-164°(인 상기 제목 화합물 3g(82%)을 얻는다.
c. 2(RS), 3(SR)-[4-[4-(2-아미노-2-옥소에틸)페녹시]-1-옥소부틸]-L-발릴-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-2-히드록시-4-메틸펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 7b, R1=CH(CH3)CH3, R2=(CH3)2CH-,R3=4-[H2NC(O)CH2]0O(CH2)3, R4=H, A=CO, n=1).
실시예 32a의 방법으로 실시예 5d의 과정에 따라 예비된 물질을 실시예 99b의 생성물과 반응시키면 71% 수율 상기 제목 생성물을 얻는다 ; TLC, Rf=0.28 및 0.31, MeOH : CHCl3(1 : 9)
d. 3(RS)-[4-(2-아미노-2-옥소에틸)페녹시]-1-옥소부틸]-L-발릴-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 1b, R1=CH(CH3)CH3, R2=(CH3)2CH,R3=4-[H2NC(O)CH2]0O(CH2)3, R4=H, A=CO, n=1).
실시예 61c의 방법으로 실시예 99의 생성물을 산화시키면 플래쉬 크로마토그래피(MeOH : CH2Cl2(4 : 96))로 정제한 후 상기 제목 생성물(32%)을 얻는다 ; HPLC, tR=2.11 및 3.01, Col B, H2O : CH3CN : THF : TFA(55 : 35 : 15 : 0.1), FR=2.0.
분석 : C28H39F3N4O6·5H2O
계산치 : C ; 56.65, H ; 6.79, N ; 9.43
실측치 : C ; 56.83, H ; 6.98, N ; 9.24
실시예 100
3(RS)-E-3-(4-히드록시카보닐페닐)-1-옥소프롭-2-에닐-L-발릴-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 1b, R1=CH(CH3)CH3, R2=(CH3)2CH-,R3=E-[HOC(O)]0CH=CH-, R4=H, A=CO, n=1).
실시예 14의 방법으로 실시예 87d의 과정에 따라 예비된 물질을 상기 제목 생성물 88% 수율로 전환시킨다 ; HPLC, tR=2.6 및 3.4, Col B, H2O : CH3CN : THF : TFA(55 : 35 : 15 : 0.1), FR=1.5.
분석 : C26H32F3N3O6·0.35H2O
계산치 : C ; 57.21, H ; 6.03, N ; 7.96
실측치 : C ; 57.40, H ; 6.40, N ; 7.38
실시예 101
3(RS)-[2-(4-에톡시카보닐페녹시)-1-옥소에틸]-L-발릴-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 1b, R1=CH(CH3)CH3, R2=(CH3)2CH-,R3=4-[CH3CH2OC(O)]0OCH2, R4=H, A=CO, n=1).
a. 에틸 4-[2-옥소-2-(페닐메톡시)에톡시]벤조에이트.
에틸 p-히드록시 벤조에이트(4.98g). 벤질 브로마아세테이트(4.75ml) 및 K2CO3(4.14g)의 혼합물을 DMF의 30ml내에서 15시간동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 물(200ml)로 희석하고 1 : 1 에테르 : 헥산 혼합물로 추출한다. 혼합된 유기 추출물을 세척(물, 소금물)하고 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 증발시키면 비중이 큰 오일인 상기 제목 화합물 9.3g(99%)를 얻는다 ; TLC, Rf=0.71, Et2O : 헥산(1 : 1).
b. 에틸 4-(2-히드록시-2-옥소에톡시)벤조에이트.
EtOH(50ml)내의 실시예 101a의 생성물(2.0g)의 용액을 170,000파스칼(10프사이)에서 10% Pd/C(200㎎) 수소 처리한다. 20분 후에 반응은 완결되고 반응혼합물을 셀릿
Figure kpo00019
의 페드(Pad)를 통과시켜 여과시킨 다음 진공에서 농축시킨다. 잔유물을 메틸 삼차-부틸 에테르/헥산으로부터 결정화시켜 날카로운 흰색 바늘 같은 융점 129-130°인 상기 제목 화합물 900㎎(63%)을 얻는다.
c. 2(RS), 3(SR)-[2-(4-에톡시카보닐페녹시)-1-옥소에틸]-L-발릴-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-2-히드록시-4-메틸펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 7b, R1=H(CH3)CH3, R2=(CH3)2CH-,R3=4-[CH3CH2OC(O)]0OCH2, R4=H, A=CO, n=1).
실시예 32a의 방법으로 실시예 5d의 과정에 따라 예비된 물질을 실시예 101b의 생성물과 반응시키면 92% 수율, 상기 제목 생성물을 얻는다 ; TLC, Rf=0.47 및 0.53, MeOH : CH2Cl2(1 : 9).
d. 3(RS)-[2-(4-에톡시카보닐페녹시)-1-옥소에틸]-L-발릴-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 1b, R1=CH(CH3)CH3, R2=(CH3)2CH-,R3=4-[CH3CH2OC(O]0OCH2, R4=H, A=CO, n=1).
실시예 61c의 방법으로 실시예 101의 생성물을 산화시키고 플래쉬 크로마토그래피(MeOH : CH2Cl2(2 : 98))로 정제한 후 상기 제목 생성물(41%)을 얻는다 ; TLC, Rf=0.37, MeOH : CHCl3(1 : 9).
분석 : C27H36F3N3O7
계산치 : C ; 56.74, H ; 6.35, N ; 7.35
실측치 : C ; 56.40, H ; 6.50, N ; 7.12
실시예 102
3(RS)-[3-(4-에톡시카보닐페닐)-1-옥소프로필]-L-발릴-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 1b, R1=CH(CH3)CH3, R2=(CH3)2CH-,R3=4-[CH3CH2C(O)]0(CH2)2, R4=H, A=CO, n=1).
a. 4-에톡시카보닐벤젠프로파노익 에시드
EtOH(120ml)내의 4-카베톡시시나믹 에시드(4.9g)의 용액을 대기압하에서 21시간 동안 5% Rh/C(485㎎)으로 수소 처리한다. 용액을 여과하고 스트립(strip)시킨다. 잔유물을 시클로헥산으로부터 결정화시키면 흰 결정, 융점 108.5-110.5°인 상기 제목 화합물 2.23g(46%)을 얻는다.
b. 2(RS), 3(SR)-[3-(4-에톡시카보닐페닐)-1-옥소프로필]-L-발릴-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-2-히드록시-4-메틸펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 7b, R1=CH(CH3)CH3, R2=(CH3)2CH-,R3=4-[CH3CH2OC(O)]0(CH2)2-, R4=H, , n=1).
실시예 32a의 방법으로 실시예 5d의 과정에 따라 예비된 물질을 실시예 102a의 생성물과 반응하게 하면 상기 제목 화합물을 얻으며 플래쉬 크로마토그래피(MeOH : CH2Cl2(4 : 96))으로 정제하여 83% 수율을 얻는다 ; TLC, Rf=0.33 및 0.38, MeOH : CH2Cl2(5 : 95).
c. 3(RS)-[3-(4-에톡시카보닐페닐)-1-옥소프로필]-L-발릴-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소 펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 1b, R1=CH(CH3)CH3, R2=(CH3)2CH-,R3=4-[CH3CH2OC(O)]0(CH2)2-, R4=H, A=CO, n=1).
실시예 84d의 방법으로, 실시예 102b의 생성물을 산화시켜 상기 제목 생성물(97%)을 얻는다.
분석 : C28H38F3N3O6·0.65H2O
계산치 : C ; 57.85, H ; 6.81, N ; 7.23
실측치 : C ; 57.89, H ; 6.83, N ; 6.98
실시예 103
3(RS)-4-히드록시벤조일-L-발릴-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 1b, R1=CH(CH3)CH3, R2=(CH3)2CH-,R3=4-(HO)0, R4=H, A=CO, n=1).
a. 2(RS), 3(SR)-4-히드록시벤조일-L-발릴-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-2-하이드록시-4-메틸펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 7b, R1=CH(CH3)CH3, R2=(CH3)2CH-,R3=4-(HO)0, R4=H, A=CO, n=1).
실시예 84b의 방법으로 실시예 5d의 과정에 따라 예비된 물질을 4-히드록시벤조산으로 반응시키면 상기 제목 화합물이 얻어지고 이를 플래시 크로마토그래피(EtOAc : Et2O(15 : 85))로 정제하여 65% 수율로 분리한다 ; TLC, Rf=0.43, EtOAc=Et2O(15 : 85).
분석 : C23H32F3N3O5·0.6H2O
계산치 : C ; 55.43, H ; 6.71, N ; 8.43
실측치 : C ; 55.76, H ; 6.62, N ; 8.03
b. 3(RS)-4-히드록시벤조일-L-발릴-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 1b, R1=CH(CH3)CH3, R2=(CH3)2CH-,R3=4-(HO)0, R4=H, A=CO, n=1).
실시예 103a의 생성물을 다음과 같이 수정하여 실시예 33C의 방법으로 산화시킨다 : 미정제 잔유물을 MeOH에서 용해시키고 K2CO3(5ml)로 상온에서 16시간동안 교반시킨다. 혼합물이 진공상에서 부분적으로 농축된 후 진한 HCl로 산성시키고 EtOAc로 추출한다. EtOAc 용액을 소금물로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 여과한 다음 잔유물로 농축시켜 플래쉬 크로마토그래피(EtOAc : Et2O(1 : 9))로 정제하면 38% 수율의 상기 제목 화합물을 얻는다 ; HPLC, tR=3.54 및 4.92, Col A, CH3CN : H2O(35 : 65), FR=2.0.
분석 : C23H30F3N3O5·1.2H2O
계산치 : C ; 54.47, H ; 6.44, N ; 6.29
실측치 : C ; 54.83, H ; 6.49, N ; 7.89
실시예 104
3(RS)-[4-[(4-클로로페닐)설포닐아미노카보닐]페닐카보닐]-L-발릴-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 1b, R1=CH(CH3)CH3, R2=(CH3)2CH-,R3=4-[HOC(O)]0(CH2)2, R4=H, A=CO, n=1).
실시예 14의 방법으로 실시예 102c의 과정에 따라 예비된 물질을 81% 수율로 상기 제목 생성물로 전환시킨다 ; HPLC, tR=2.6 및 3.4, Col B, H2O : CH3CN : THF : TFA(55 : 35 : 15 : 0.1).
분석 : C26H34F3N3O6
계산치 : C ; 57.66, H ; 6.33, N ; 7.76
실측치 : C ; 54.98, H ; 6.49, N ; 7.35
실시예 106
3(RS)-[3-[4-(클로로페닐)설포닐아미노카보닐]페닐]-1-옥소프로필-L-발릴-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 1b, R1=CH(CH3)CH3, R2=(CH3)2CH-, R3=4-[(4-Cl0)S(O2)NHC(O)]0(CH2)2, R4=H, A=CO, n=1).
실시예 77b의 방법으로 실시예 105의 과정에 따라 예비된 물질을 4-클로로벤젠설폰아미드로 반응시켜 플래쉬 크로마토그래피(MeOH : CH2Cl2(5 : 95)로 정제하여 상기 제목 생성물(90%)을 얻는다 ; HPLC, tR=3.96 및 5,73, Col B, H2O : CH3CN : THF : TFA(55 : 35 : 15 : 0.1), FR=3.0.
분석 : C32H38ClF3N4O7S·1.7H2O
계산치 : C ; 51.53, H ; 5.59, N ; 7.51
실측치 : C ; 51.72, H ; 5.40, N ; 7.24
실시예 107
3(RS)-E-[3-[4-[(4-클로로페닐)설포닐아미노카보닐]페닐]-1-옥소프롭프-2-에닐]-L-발릴-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 1b, R1=CH(CH3)CH3, R2=(CH3)2CH-, R3=E=[4-[(4-Cl0)S(O2)NHC(O)]0-CH=CH-, R4=H, A=CO, n=1).
실시예 77b의 방법으로 실시예 100의 과정에 따라 예비된 물질을 4-클로로벤젠설폰아미드와 반응시키고 플래쉬 크로마토그래피(MeOH : CH2Cl2(5 : 95)로 정제하면 상기 제목 생성물(95%)을 얻는다 ; HPLC, tR=4.73및 6.68, Col B, H2O : CH2CN : THF : TFA(55 : 35 : 15 : 0.1), FR=3.0.
분석 : C32H36ClF3N4O7S·1.7H2O
계산치 : C ; 51.67, H ; 5.33, N ; 7.53
실측치 : C ; 51.72, H ; 5.40, N ; 7.24
실시예 108
3(RS)-[1-[4-[[(4-브로모페닐)설포닐][페닐메틸]아미노카보닐]페닐]-1-옥소메틸]-L-발릴-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 1b, R1=CH(CH3)CH3, R2=(CH3)2CH-, R3=4-[(4-Br0)S(O2)N(CH20)C(0)]0-, R4=H, A=CO, n=1).
a. 4-브로모-N-(페닐메틸)벤젠설폰아미드.
4-브로모벤젠설포닐 클로라이드(14.05, 55mmol)을 질소하에서 벤질아민(5.36g, 50mmol) 및 피리딘(400ml)의 교반된 용액에 상온에서 부가한다. 결과 반응 혼합물을 1시간동안 교반한 다음 그것을 얼름/물(800ml)에 쏟으면 노란 침전을 형성한다. 이것을 여과하고 EtOH/물로부터 재결정화시키면 회색을 띤 흰 바늘 같은 상기 제목 생성물(융점 116-117℃) 9.44g(53%)을 얻는다.
분석 : C13H12BrNO2S
계산치 : C ; 47.87, H ; 3.71, N ; 4.29
실측치 : C ; 48.02, H ; 3.78, N ; 4.25
b. 1, 1-디메틸에틸 4-[[(4-브로모페닐)설포닐]-[페닐메틸]아미노카보닐]벤조에이트.
DMAP(1.81g, 14.84mmol)을 상온에서 실시예 108(4.4g, 13.49mmol)의 생성물 및 CH2Cl2(150ml)의 교반된 용액에 부가한다. 결과 용액에 WSCDI(2.84g, 14.84mmol) 및 테레프탈릭 에시드 모드 t-부틸에스테르(3.0g, 31.49mmol)를 연속적으로 가한다. 반응 혼합물을 밤새 상온에서 교반시키고 진공에서 농축시켜 잔유물을 얻고 EtOAc에 용해시킨다. EtOAc 용액을 20% 수성 시트르산용액, 소금물, 물에서 세척하고, MgSO4로 건조시키고 여과시킨 다음 진공에서 농축시키면 오일형의 잔유물이 된다. 이 잔유물은 따뜻한 EtOH에서 용해시키고 냉각시킨다. 형성된 흰 결정을 여과시키고, 찬 EtOH로 세척한 다음 고진공에서 건조시키면 융점 120-122℃의 흰 결정인 상기 제목 화합물 5.72g(80%)을 얻는다.
분석 : C25H24BrNO5S
계산치 : C ; 56.61, H ; 4.56, N ; 2.64
실측치 : C ; 56.84, H ; 4.68, N ; 2.60
c. 4-[[(4-브로모페닐)설포닐]-[페닐메틸]아미노 카보닐]벤조익 에시드.
실시예 108b의 생성물(5.30g, 10mmol)을 0℃에서 TFA(50ml)에 부가하고 부가하면서 즉시 용해시킨다. 10분후에 흰 침전이 형성되며 이것을 30분간 계속 교반한 다음 혼합물을 여과시킨다. 모아진 고체는 물로 세척하고 뜨거운 순수 EtOH로부터 재결정하면 m. p. 193-194℃의 흰 분말인 상기 제목 화합물의 4.0g(84%)을 얻는다.
d. 2(RS), 3(RS)-[1-[4-[[(4-브로모페닐)설포닐][페닐메틸]아미노카보닐]페닐]-1-옥소메틸]-L-발릴-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-2-히드록시-4-메틸펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 7b, R1=CH(CH3)CH3, R2=CH(CH3)CH3, R3=4-[[(4-Br0)S(O)2]-[0CH2]NCO]0, R4=H, A=CO, n=1).
WSCDI(0.44g, 2.3mmol)를 실시예 108c(1.0g, 2.1mmol)의 생성물, 실시예 5d(0.85g, 2.3mmol), HOBT(0.28g, 2.1mmol) 및 건조 THF의 교반된 용액에 0℃에서 질소하에서 부가한다. 결과 반응 혼합물을 15분간 0℃에서 교반시킨 다음 상온까지 데우고 4시간 동안 교반시킨다. THF를 진공중에서 제거하면 갈색을 띤 잔유물이 남고 이를 EtOAc에서 용해시킨다. EtOAc 용액을 1N HCl, 포화 NaHCO3, 소금물에서 세척하고 MgSO4에서 건조시킨 다음 여과시키고 진공에서 농축시키면 잔유물(1.6g)이 남는다. 이 잔유물의 1.27g의 부분을 메틸 t-부틸 에테르/헥산으로부터 재결정화시키면 흰 분말인 상기 제목 화합물 0.64g(49% 전체 수율)을 얻는다. TLC, Rf=0.58 및 0.64, CHCl3: CH3OH(95 : 5) ; HPLC ; tR=14.34 및 15.26, Col B, H2O : CH3CN : THF : TFA(55 : 35 : 15 : 0.1), FR=3.0.
e. 3(RS)-[1-[4-[[(4-브로모페닐)설포닐][페닐메틸]아미노카보닐]페닐]-1-옥소메틸]-L-발릴-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 1b, R1=CH(CH3)CH3, R2=(CH3)2CH-, R3=4-[(4-Br0)S(O2)N(CH20)C(0)]0, R4=H, A=CO, n=1).
CH2Cl(2ml)내의 실시예 108d(300㎎, 0.364mmol)의 생성물의 용액을 상온에서 질소하에서 데스-마틴 페리오디난(1.54g, 3.63mmol) 및 건조 CH2Cl2(10ml)의 교반된 혼합물에 부가한다. 결과 혼합물에, TFA(0.41g, 3.63mmol)를 부가하면 그 후에 혼합물은 갑자기 맑아진다. 그런다음 10분 후에 탁해진다. 밤새 교반하고 EtOAc(50ml)를 부가한 다음 혼합물을 4g의 Na2S2O3를 포함하는 포화 수성 NaHCO3(100ml)에 쏟는다. 두 상 혼합물을 10분동안 격렬하게 교반시킨다. 유기층을 분리시키고 포화 NaHCO3(100ml), 소금물(100ml)에 세척하고 MgSO4로 건조시킨 다음, 여과시키고, 진공에서 농축시키고 고진공에서 건조시키면 흰 분말의 상기 제목 화합물 0.24g(80%)을 얻는다 ; TLC, Rf=0.62 및 0.75, CHCl2: MeOH(95 : 5) ; HPLC ; tR=14.88 및 21.56, Col B, H2O : CH3CN : THF : TFA(55 : 35 : 15 : 0.1), FR=3.0.
분석 : C37H40BrF3N4O5S·0.25H2O
계산치 : C ; 53.78, H ; 4.94, N ; 6.78
실측치 : C ; 53.84, H ; 4.98, N ; 6.45
실시예 109
3R(또는 S)-[(트리시클로[3.3.1.1,37]테크-1-일)설포닐-L-발릴-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 1b, R1=CH(CH3)CH3, R2=(CH3)2CH, R3=1-아다맨틸, R4=H, A=S(O2), n=1).
실시예 91C와 같이 플래쉬 크로마토그래피로부터 다른 매우 순수한 이성체로서 상기 제목 화합물(84%)을 얻는다 ; HPLC, tR=3.89, Col A, H2O : CH3CN(45 : 55), FR=2.0.
분석 : C26H40F3N3O5S·0.5H2O
계산치 : C ; 54.57, H ; 7.22, N ; 7.34
실측치 : C ; 54.22, H ; 7.15, N ; 7.33
실시예 110
3S(또는 R)-[4-(페닐설포닐아미노카보닐)페닐아미노카보닐]-L-발릴-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 1b, R1=CH(CH3)CH3, R2=(CH3)2CH-, R3=4-[0S(02)NHC(0)]0, R4=H, A=NHCO, n=1).
실시예 58의 두 디아스테레오머를 MPLC로 리크로프렙
Figure kpo00020
RP-8 컬럼( Lichropyep
Figure kpo00021
RP-8 column Marck, 사이즈 B 40-63㎛)에서 용리제로서 MeOH : H2O(50 : 50)를 사용하여 분리시킨다. 모아진 분율은 HPLC로 분석되고 적당한 분율을 화합하고 동결건조시켜 상기 제목 생성물을 얻는다 ; HPLC, tR=4.5, Col B, H2O : CH3CN : THF : TFA(55 : 35 : 15 : 0.1), FR=2.0.
실시예 111
3S(또는 R)-페닐메톡시카보닐-L-페닐글리실-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 1b, R1=CH(CH3)CH3, R2=0, R3=0CH2-R4=H, A=OCO, n=1).
실시예 61C의 방법으로 실시예 92a의 방법에 따라 예비된 생성물을 산화시키고 플래쉬 크로마토그래피(MeOH : CH2Cl2(1. 5 : 98. 5)로 정제하면 하나의 매우 순수한 이성체인 상기 제목 생성물(87%)을 얻는다 ; TLC, Rf=0.26, 펜탄 ; MeOH : Et2O(25 : 1 : 99).
분석 : C27H30F3N3O5
계산치 : C ; 60.78, H ; 5.67, N ; 7.88
실측치 : C ; 60.64, H ; 5.85, N ; 7.96
실시예 112
3R(또는 S)-페닐메톡시카보닐-L-페닐글리실-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 1b, R1=CH(CH3)CH3, R2=0, R3=0CH2-,R4=H, A=OCO, n=1).
실시예 111과 같이 플래쉬 크로마토그래피로부터 다른 매우 순수한 이성체로서 상기 제목 생성물(83%)을 얻는다 ; TLC, Rf=0.30, 펜탄 ; MeOH : Et2O(25 : 1 : 99).
분석 : C27H30F3N3O5
계산치 : C ; 60.78, H ; 5.67, N ; 7.88
실측치 : C ; 59.43, H ; 5.65, N ; 7.48
실시예 113
3R(또는 S)-[4-[(4-브로모페닐)설포닐아미노카보닐]페닐카보닐]-L-발릴-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소-펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 1b, R1=CH(CH3)CH3, R2=(CH3)2CH-, R3=4-[4-(Br0)S(02)NHC(0)]0, R4=H, A=CO, n=1).
실시예 95b(0.5g, 0.7mmol)의 생성물을 리크로프렙
Figure kpo00022
RP-8 컬럼(Merck, 사이즈 B 40-63㎛)에서 용리제로 MeOH : H2O(60 : 40)을 이용하여 MPLC로 크로마토그래피한다. 모아진 비율은 HPLC로 평가하고 화합하고 동결건조시켜 두 생성물을 얻는다. 상기 제목 생성물(0.147g)을 매우 순수한 이성체로서 얻는다 ; HPLC, tR=12.38, Col B, H2O : CH3CN : THF : TFA(55 : 35 : 15 : 0.1), FR=3.0
실시예 114
3S(또는 R)-[4-[(4-브로모페닐)설포닐아미노카보닐]페닐카보닐]-L-발릴-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 1b, R1=CH(CH3)CH3, R2=(CH3)2CH-, R3=4-[(4-Br0)S(02)NHC(0)]0, R4=H, A=CO, n=1)
실시예 113에서와 같은 분리에서 얻어진 다른 생성물은 매우 순수한 이성체로서 얻어진 상기 제목 생성물(0.065g)이다 ; HPLC, tR=8.44, Col B, H2O : CH3CN : THF : TFA(55 : 35 : 15 : 0.1), FR=3.0
실시예 115
3S(또는 R)-[4-[(4-클로로페닐)설포닐아미노카보닐]-페닐카보닐]-L-발릴-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 1b, R1=CH(CH3)CH3, R2=(CH3)2CH-, R4=4-[(4-Cl0)S(02)NHC(0)]0, R4=H, A=CO, n=1)
실시예 104에서와 같이 예비된 물질의 부분(544.8㎎)을 H20 : CH3CN : THF(2.2ml : 3.3ml : 0.5ml)에서 용해시키고 로버
Figure kpo00023
사이즈 B 리크로프렙
Figure kpo00024
RP-8 컬럼(Lobar
Figure kpo00025
size B LiChroprep
Figure kpo00026
RP-8 column)으로 H2O : CH3CN : THF : TFA : (55 : 32.5 : 12.5 : 0.1)을 이용하여 분리시킨다. HPLC로 분석한 후 적당한 분율로 화합하여 진공에서 농축시키고 43℃, 고진공하에서 건조시키면 흰 무정형의 고체인 상기 제목 화합물(255㎎)을 얻는다 ; HPLC, tR=5.76, Col B, H2O : CH3CN : THF : TFA(55 : 32.5 : 12.5 : 0.1), FR=3.0.
분석 : C30H34ClF3N4O7S·1.3H2O
계산치 : C ; 50.71, H ; 5.19, N ; 7.89
실측치 : C ; 50.88, H ; 4.87, N ; 7.70
실시예 116
3R(또는 S)-[4-[(4-클로로페닐)설포닐아미노카보닐]페닐]카보닐]-L-발릴-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 1b, R1=CH(CH3)CH3, R2=(CH3)2CH-, R3=4-[(4-Cl0)S(02)NHC(0)] R4=H, A=CO, n=1)
실시예 104에서와 같이 예비된 물질의 부분(573.8㎎)을 H20 : THF(2ml : 3ml)에서 용해시키고 로버
Figure kpo00027
사이즈 B 리크로프렙
Figure kpo00028
RP-8 컬럼에서 용리제로서 THF : O2O : TFA : (41 : 59 : 0.1)을 이용하여 분리시킨다. HPLC로 분석한 적당한 분율로 화합시키고 동결건조시키면 매우 순수한 이성체(HPLC로 99 : 1)인 상기 제목 화합물(51.8㎎)을 얻는다 ; HPLC, tR=8.8, Col B, H2O : CH3CN : THF : TFA(55 : 32.5 : 12 : 12.5 : 0.1), FR=3.0.
실시예 117
3S(또는 R)-페닐메톡시카보닐-L-발릴-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 1b, R1=CH(CH3)CH3, R2=(H(CH3)(H3, R3=0CH2, R4=H, A=OCO, n=1)
실시예 11의 방법에 따라 예비된 물질의 한 부분(10g, 0.02몰)을 플래쉬 크로마토그래피(1㎏ 실리카겔, Et2O 헥산(80 : 20))로 각각 대체로 임의로 순수한 이성체로 분리된다. 적당한 분율의 화합물 매우 순수한 이성체인 상기 제목 화합물(3.17g)을 얻게한다 ; HPLC, tR=5.65, Col A, H2O : CH3CN(55 : 45), FR=2.0
분석 : C24H32F3N3O5. H2O
계산치 : C ; 55.47, H ; 6.46, N ; 8.08
실측치 : C ; 55.50, H ; 6.77, N ; 7.99
실시예 118
3R(또는 S)-페닐메톡시카보닐-L-발릴-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 1b, R1=CH(CH3)CH3, R2=CH(CH3)CH3, R3=0CH2, R4=H, A=OCO, n=1)
실시예 117에서와 같은 분리로부터 적당한 분율의 화합은 다른 매우 순수한 이성체로서 상기 제목 화합물(3.67g)을 얻게한다.
분석 : C24H32F3N3O5
계산치 : C ; 57.71, H ; 6.46, N ; 8.41
실측치 : C ; 57.61, H ; 6.34, N ; 7.96
실시예 119
3S(또는 R)-[(4-카복시페닐)아미노카보닐]-L-발릴-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 1b, R1=CH(CH3)CH3, R2=CH(CH3)CH3, R3=4-(HOOL)0, R4=H, A=NHCO, n=1)
실시예 16에서와 같이 예비된 생성물의 한 부부(500㎎)을 로버
Figure kpo00029
사이즈 B 리크로프렙
Figure kpo00030
RP-8 컬럼에서 용리제로서 MeOH : H2O(1 : 1)을 이용하여 MPLC로 분리시킨다. HPLC로 분석한 후, 적당한 분율로 화합시키면 매우 순수한 이성체로서, 상기 제목 화합물(150㎎)을 얻는다 ; HPLC, tR=6.58, Col A, CH3CN : H2O(25 : 75), FR=2.0.
실시예 120
3S(또는 R)-[(4-카복시페닐)아미노카보닐]-L-발릴-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 1b, R1=CH(CH3)CH3, R2=CH(CH3)CH3, R3=4-(HOOC)0, R4=H, A=NHCO, n=1)
실시예 119에서와 같은 분리로부터 적당한 분율의 화합에 의해 실시예 119에서와 같은 이성체와 90.4 : 9.5의 비를 이루는 매우 풍부한 이성체(220㎎)로서 상기 제목 화합물을 얻는다 ; HPLC, tR=11.09, Col A, CH3CN : H2O(25 : 75), FR=2.0.
실시예 121
3(RS)-[4-[(4-클로로페닐)설포닐아미노카보닐]페닐카보닐]-L-발릴-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 1b, R1=CH(CH3)CH3, R2=CH(CH3)CH3, R3=4-[(4-Cl0)S(02)NHCO]0, R4=H, A=CO, n=1)
실시예 5d의 방법에 따라 예비된 물질의 상기 제목 화합물로의 적당한 전환 방법은 다음과 같다 : a. 1, 1-디메틸에틸 4-[(4-클로로페닐)설포닐아미노카보닐]벤조에이트.
기계적 교반기와 질소 삽입물과 함께 5리터의 목이 세개이고 밑이 둥근 플라스크를 장치한다. CH2Cl2(2리터)를 반응 플라스크에 넣고 테레프탈산 모노-t-부틸 에스테르(127.5g, 0.574몰), DMAP(70.06g, 0.574몰), 및 4-클로로벤젠설폰아미드(110.04g, 0.574몰)등을 순서대로 가하면 CH2Cl2(400ml)로 고체를 세척해낸다. WSCDI(110.1g, 0.574몰)을 10분이상 적가하면서 CH2Cl2(100ml)로 고체를 세척해낸다. 반응 혼합물을 밤새 상온에서 교반시킨후, 진공에서 농축시켜 건조시킨다. 잔유물은 EtOAc와 물간에 분배된다. EtOAc 용액을 세척(20% 수성 시트르산, 포화된 수성 NaHCO3소금물)하고, 건조(Na2SO4)시키고 진공에서 농축시키면 흰 고체를 얻는다. 50℃에서 진공오븐에서 건조시킨후 상기 제목 생성물(227g, 100%)은 충분히 순수한 상태로 얻어지며 다음 단계에서 직접 사용된다 ; TLC, Rf=0.43, MeOH : CHCl3(15 : 85). 융점 300℃ 이상 EtOH : 물로부터 재결정하는 것에 의한 정제가 더 가능하다.)
b. 4-[(4-클로로페닐)설포닐아미노카보닐]벤젠카복실산
기계적 교반기와 CaCl2건조 튜브와 함께 3리터 목이 세개인 밑이 둥근 플라스크를 장치한다. TFA(1300g)를 부가하고 0℃까지 냉각시킨 다음 실시예 121a의 생성물(79.5g, 0.20몰)이 부가된다. 처음에 교체를 용해시키면 맑은 용액이 된다. 10-15분후, 비중이 큰 생성물 침전이 형성되어 반응 혼합물을 교반시키기가 어렵다. 기계적 교반기로 격렬히 저어서 반응을 완결시켜야 한다. 반응 혼합물은 1시간 동안 0-5℃에서 교반한 후 1500ml의 얼음/물에 그것을 쏟고 2시간 동안 교반시켰다. 얻어진 흰 고체(61.5g, 91%)를 1600ml 순수 에탄올/1600ml물로부터 재결정화하면 흰 바늘 모양의 상기 제목 생성물(54g, 80%)을 얻는다 ; 융점=286-288℃ ; TLC, Rf=0.7, MeOH : CHCl3: AcOH(10 : 90 : 1).
c. 2(RS), 3(SR)-[4-[(4-클로로페닐)설포닐아미노카보닐]페닐카보닐]-L-발릴-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-2-하이드록시-4-메틸펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 7b, R1=CH(CH3)CH3, R2=CH(CH3)CH3, R3=4-[(4-Cl0)S(02)NHCO]0, R4=H, A=CO, n=1)
250ml 목이 세개인 밑이 둥근 플라스크를 기계적 교반기 및 질소 삽입물과 함께 장치한다. 반응 플라스크에서 CH2Cl(125ml)에 실시예(21b의 생성물(5.45g, 16.07mmol). DMAP(1.96g, 16.07mmol), 및 실시예 5d에 따라 예비된 물질(6.20g, 16.87mmol)등을 가하고 CH2Cl2(20ml)로 고체를 세척해낸 다음 WSCDI(3.24g, 16.87mmol)을 첨가하고 CH2Cl(5ml)로 고체를 세척해낸다. 반응 혼합물을 5시간동안 교반시킨 후, 세척(1N HCl, 포화수성 NaHCO3, 소금물)하고, 건조(NaSO4)시킨 다음 진공에서 농축시키면 흰 고체로서 미정제 생성물(11.0g, 100%)을 얻는다. 이 미정제 생성물의 한 부분(3.39g)을 메탄올(40ml)에서 용해시키고 물(9ml)로 묽힌다. 결과 용액을 Kx2CO3로 포화시키고 상온에서 밤새 교반시킨다. MeOH의 대부분을 진공 중에서 제거한 후 잔유물은 EtOAc와 물 사이에 분배된다. EtOAc 용액을 세척(포화 수성 NaHCO3, 소금물)하고, 건조(Na2SO4)시킨 다음 농축시켜 매우 순수한 상기 제목 생성물(3.13g, 92%)을 얻는다 ; TLC, Rf=0.38 및 0.46, MeOH : CHCl3: AcOH(5 : 95 : 1) ; HPLC, tR=6.20 및 6.25, Col A, H2O : CH3CN : THF : TFA(55 : 35 : 15 : 0.1), FR=3.0.
d. 3(RS)-[4-[(4-클로로페닐)설포닐아미노카보닐]페닐카보닐]-L-발릴-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 1b, R1=CH(CH3)CH3, R2=CH(CH3)CH3, R3=4-[(4-Cl0)S(02)NHCO]0, R4=H, A=CO, n=1)
CH2Cl2(5리터)내의 데스-마틴 페리오디난의 교반된 용액(636g, 1.50몰)에 THF(500ml)내의 실시예 121C의 방법으로 예비된 생성물(351g, 0.50몰)을 부가하고 결과 현탁액을 CH2Cl2(2리터)로 희석한 다음 TFA(171g, 1.50몰)을 첨가한다. 반응 혼합물을 밤새 상온에서 교반시키고 진공에서 CH2Cl를 제거하고 잔유물을 EtOAc로 희석한 다음 포화 수성 NaHCO3와 포화 수성 Na2S2O3가 1 : 1의 비인 혼합물로 처리한다. 모든 고체가 용해되면 수성막을 분리시키고 EtOAc막을 세척(포화수성 NaHCO3; 포화수성 Na2SO3(1 : 1)의 혼합물)하고 건조(NaSO4)한 다음 진공에서 농축시킨다. 잔유물을 MeOH(1.5리터)에서 용해시키고 1N HCl(1.5리터)로 처리한 다음 MeOH가 진공에서 제거된다. 수성현탁 잔유물을 CH2Cl2로 추출하고 혼합된 CH2Cl2추출물을 세척(소금물)하고 건조(Na2SO4)시킨 다음 진공에서 농축시키면 플래쉬 크로마토그래피(경사, Et2O-Et2O : MeOH(95 : 5)로 정제한 후 상기 제목 생성물(37%)을 얻는다 ; HPLC, tR=6.68 및 9.27, Col B, H2O : CH3CN : THF : TFA(55 : 35 : 15 : 0.1), FR=2.0.
실시예 122
3(RS)-N2, N6-[1(페닐메톡시카보닐)]-L-리실-L-발릴-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 1C, R1=CH(CH3)CH3, R2=CH(CH3)CH3, R3=0CH2, R4=H, R5=0CH2OCONH(CH2)4, R6=H, A=OCO, n=1)
실시예 54b의 방법으로 실시예 28a의 생성물을 산화시키고 플래쉬 크로마토그래피(헥산 : Et2O(1 : 1), 다음 Et2O, 다음 Et2O : EtOAc(3 : 1)로 정제한후 상기 제목 생성물(56%)을 얻는다 ; HPLC, tR=4.19 및 6.02, Col A, CH3CN : H2O(60 : 40), FR=1.5.
분석 : C38H50F3N5O8.0.5H2O
계산치 : C ; 59.21, H ; 6.67, N ; 9.03
실측치 : C ; 58.93, H ; 6.62, N ; 8.75
실시예 123
3(RS)-[1, 4-디옥소-4-(페닐설포닐아미노)부틸]-L-레우실-발릴-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 1C, R1=CH(CH3)CH3, R2=CH(CH3)CH3, R3=0S(02)NHCO(CH2)2, R4=H, R5=(CH2)3CH3, R6=H, A=CO, n=1)
실시예 24(0.5g, 0.87mmol)의 생성물, 벤젠설폰아미드(0.14, 0.87mmol), DMAP(0.11g, 0.87mmol) 및 DCC(0.18g, 0.87mmol) 등의 CH2Cl2(20ml)내의 용액을 상온에서 4일동안 교반시켜 준다. 반응 혼합물을 여과시키고 진공중에서 농축시켜 미정제 생성물을 얻는다. 생성물을 베이커 pH 5.0실리카겔의 플래쉬 크로마토그래피(경사, CHCl3-MeOH : CHCl3(2 : 98)-MeOH : CHCl3(5 : 95)로 정제하여 상기 제목 생성물(0.37g)을 얻는다 ; HPLC, tR=3.84 및 5.03, Col A, H2O : CH3CN(65 : 35), FR=1.0.
분석 : C32H46F3N5O8S
계산치 : C ; 52.53, H ; 6.57, N ; 9.52
실측치 : C ; 51.94, H ; 6.29, N ; 9.37
실시예 124
3(RS)-[4-(메틸설포닐아미노)-1, 4-디옥소부틸]-L-레우실-발릴-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 1C, R1=CH(CH3)CH3, R2=CH(CH3)CH3, R3=CH3S(02)NHCO(CH2)2, R4=H, R5=(CH2)3CH3, R6=H, A=CO, n=1)
실시예 24의 생성물(0.5g, 0.87mmol)의 메탄설폰아미드(0.08g, 0.87mmol), DMAP(0.11g, 0.87mmol) 및 DCC(0.18g, 0.87mmol)의 CH2Cl2의 (20ml)내의 용액을 상온에서 4일간 교반시킨다. 반응물을 여과시키고 진공에서 농축시키면 미정제 생성물이 얻어지고 이를 베이커 pH 5.5 실리카겔의 플래쉬 크로마토그래피(경사, CHCl3, MeOH ; CHCl3(1 : 99)-(2.5 : 95.5))로 부분적으로 정제한다. 부분 정제된 생성물은 수성 1N HCl 및 소금물의 혼합물과 EtOAc간에 분배된다. 유기상을 건조(Na2SO4)시키고, 여과시킨 다음 농축시키면 상기 제목 생성물(0.28g)이 얻어진다 ; HPLC, tR=5.99 및 8.95, Col A, H2O : CH3CN(65 : 35), FR=1.0.
분석 : C27H44F3N5O8S
계산치 : C ; 49.46, H ; 6.76, N ; 10.68
실측치 : C ; 49.07, H ; 6.79, N ; 10.43
실시예 125
3(RS)-N2-[1, 4-디옥소-4-(페닐설포닐아미노)부틸]-N6-페닐메톡시카보닐-L-리실-L-발릴-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 1C, R1=CH(CH3)CH3, R2=CH(CH3)CH3, R3=0S(02)NHCO(CH2)2, R4=H, R5=0CH2OCONH(CH2)4, R6=H, A=CO, n=1)
실시예 27의 생성물(493㎎, 0.670mmol), 벤젠설폰아미드(117㎎, 0.745mmol), DMAP(91㎎, 0.745mmol) 및 DCC(153㎎, 0.745mmol)의 CH2Cl2의 (20ml)내의 용액을 24시간동안 상온에서 교반시킨다. 용액을 EtOAc로 희석시키고 물로 세척하고 MgSO4로 건조시키고, 여과시킨 다음 진공에서 농축시킨다. 미정제 생성물을 베이커 pH 5.5 실리카겔의 플래쉬 크로마토그래피(CH3OH : CHCl3(2. 5 : 97. 5))로 정제하여 흰분말기인 상기 제목 생성물(243㎎)을 얻는다 ; TLC, Rf=0.50, CH3OH : CHCl3: AcOH(5 : 94 : 1).
분석 : C40H53F3N6O10S.75H2O
계산치 : C ; 54.56, H ; 6.24, N ; 9.54
실측치 : C ; 54.52, H ; 6.23, N ; 9.48
실시예 126
3(RS)-[(1, 4-디옥소-4-[(트리시클로[3.3.1.13.7]테크-1-일)설포닐아미노]부틸]-L-레우실-L-발릴-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 1C, R1=CH(CH3)CH3, R2=CH(CH3)CH3, R3=(1-아다맨틸)-S(02)NHCO(CH2)2, R4=H, R5=(CH2)3CH3, R6=H, A=CO, n=1)
a. 1-아다맨탈설핀아미드.
실시예 82a의 생성물(10.0g 45.7mmol)에 진한수산화 암모늄(30ml)을 가하고 혼합물을 3시간 동안 가열하여 환류시킨다. 수산화 암모늄을 증류시킨 후에 잔유물을 물에서 흡수시키고 Et2O로 추출한다. Et2O 층을 세척(소금물)하고, Na2SO4로 건조시키고 여과시킨 다음 진공에서 농축시킨다. 미정제 생성물을 실리카겔의 흡입 크로마토그래피(Et2O-EtOAc)로 정제하면, 융점 139-141°(문헌. 141-142°)이고 흰색 고체인 생성물(4.2g)을 얻는다.
b. 1-아다맨탄설폰아미드.
아세톤(150ml)내의 실시예 126a의 생성물의 환류에서의 용액에 연보라색이 지속될때까지 KMnO4의 포화아세톤 용액을 부가한다. 용액을 냉각시키고, 셀릿
Figure kpo00031
로 여과시키고 진공에서 농축시키면 고체인 융점 191-193°(문헌. 197-198°)의 생성물(3.2g)이 얻어진다. TLC, Rf=0.80, EtOAc.
c. 3(RS)-[(1, 4-디옥소-4-[(트리시클로[3.3.1.13.7]테크-1-일)설포닐아미노]부틸]-L-레우실-L-발릴-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드(구조식 1C, R1=CH(CH3)CH3, R2=CH(CH3)CH3, R3=(1-아다맨틸)S(02)NHCO(CH2)2, R4=H, R5=(CH2)3CH3, R6=H, A=CO, n=1)
실시예 24의 생성물(300㎎, 0.51mmol), DMAP(62㎎, 0.51mmol), WSCDI(99㎎, 0.51mmol) 및 126b의 생성물(110㎎, 0.51mmol)의 CH2Cl2(30ml)내의 용액을 16시간 동안 상온에서 교반시킨다. CH2Cl2용액을 세척(1N HCl, 소금물)하고, 건조(MgSO4)시키고, 여과시킨 다음 진공에서 농축시킨다. 미정제 생성물을 예비 TLC(MeOH : CHCl3(1 : 9)로 정제하면 고체인 상기 제목 생성물을 얻는다 ; TLC, Rf=0.56, MeOH : CHCl3(5 : 95) ; HPLC, tR=4.23 및 7.05, Col A, H2O : CH3CN(1 : 1), FR=2.0.
분석 : C36H56F3N5O8S.1.2H2O
계산치 : C ; 54.22, H ; 7.38, N ; 7.78
실측치 : C ; 54.28, H ; 7.84, N ; 7.71

Claims (16)

  1. 다음 구조식 1a, 1b 또는 1c의 화합물 또는 그것의 제약학적으로 허용가능한 염.
    Figure kpo00032
    식중, n은 1 ; R1은 (1-4C)알킬 ; A는 -NH·CO-, -O·CO- 또는 -CO-로부터 선택된 그룹 ; R2는 페닐, 벤질, 또는 벤질옥시카보닐, 벤질옥시카보닐아미노, 페닐설모포닐아미노 또는(페닐설포닐아미노)카보닐 그룹을 가질 수 있는 (1-4C)알킬 ; R4및 R6은 수소 ; R5는 벤질옥시카보닐 또는 벤질옥시카보닐아미노 그룹을 가질 수(1-4C)알킬 ; R3는 (1) (1-4C)알콕시·카보닐, [(1-4C)알콕시·카보닐]아미노, 카복시, 2-[(1-4C)알콕시]에톡시, 아다만틸, 모폴리닐, 피리딜, 티에닐, 옥소피롤리디닐, 페닐, [(1-4C)알콕시·카보닐]페닐, (카복시)페닐, 페녹시, [(1-4C)알콕시·카보닐]페녹시, (카바모일)페녹시, (카바모일메틸)페녹시, 벤젠설포닐아미노, (메탄설포닐아미노)카보닐, (벤젠설포닐아미노)카보닐, (나프탈렌설포닐아미노)카보닐, (아다만탄설포닐아미노)카보닐, 또는 (클로로벤젠설포닐아미노카보닐)페닐 그룹을 가질 수 있는 (1-6C)알킬 ; (2) 하이드록시, (1-4C)알콕시, (1-4C)알콕시·카보닐, 카복시, 할로게노, 디할로게노, (메탄설포닐아미노)카보닐, (나프탈렌설포닐아미노)카보닐, 또는 [N-벤질-(4-브로모벤젠설포닐)아미노]카보닐로 치환될 수 있는 페닐, 나프틸, 아미노클로로페닐 ; (3) W가 할로게노 또는 니트로를 가질 수 있는 페닐인 W·SO2·NH·CO·페닐그룹 ; (4) m이 2-5이고 Y가 페닐인 Y·CO·NH·(CH2)m-그룹, 벤질, 디페닐메틸, 페녹시메틸, 벤질옥시, (1-4C)알콕시, [(1-4C)알콕시·카보닐]페닐아미노, (2-피리딜)에톡시 또는 카복시페닐아미노 ; (5) (1-4C)알콕시·카보닐 또는 카복시로 치환될 수 있는 운데실 또는 사이클로펜틸 ; (6) 페닐 환이 (1-4C)알콕시·카보닐, 카복시 또는 (클로로벤젠설포닐아미노)카보닐로 치환될 수 있는 2-페닐비닐 ; (7) 2-(우레이도카보닐)비닐, 디(벤질옥시메틸)메틸 및 디(2-페녹시에틸)메틸로부터 선택된 것.
  2. 제 1 항에 있어서, R1및 R2가 이소프로필; A가 카보닐 그룹 ; R3가 4-클로로페닐·SO2·NH·CO·페닐-, 4-브로모페닐·SO2·NH·CO·페닐- 및 -나프틸·SO2·NH·CO·페닐·NH-그룹에서 선택된 것인 구조식 1b의 화합물 또는 그것의 제약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제 1 항에 있어서, 1) 3S(또는 R)-페닐메톡시카보닐-L-발인-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프로린아미드 ; 2) 3(RS)-[(페닐메톡시)카보닐]-L-발인-N-[3-(4-메틸-1, 1, 1-트리플루오로-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드 ; 3) 3(RS)-[4-(에톡시카보닐)페닐)아미노카보닐]-L-리실-L-발일-N-[3-(4-메틸-1, 1, 1-트리플루오로-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드 ; 4) 3(RS)-[(4-카복시페닐)아미노카보닐]-L-발일-N-[3-(4-메틸-1, 1, 1-트리플루오로-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드 ; 5) 3(RS)-[(4-페닐부틸)카보닐]-L-발일-N-[3-(4-메틸-1, 1, 1-트리플루오로-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드 ; 6) 3(RS)-2-[2-(트리사이클로[3·3·1·137]덱-1-일,에톡시카보닐]-L-발일-N-[3-4-(메틸-1, 1, 1-트리플루오로-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드 ; 7) 3(RS)-[(4-메톡시페닐)카보닐]-L-발일-N-[3-(4-메틸-1, 1, 1-트리플루오로-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드 ; 8) 3(RS)-N2, N6-디[(페닐메톡시)카보닐]-L-리실-N-[3-(4-메틸-1, 1, 1-트리플루오로-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드 ; 9) 3(RS)-[(페닐메톡시)카보닐]-L-페닐알라닐-N-[3-(4-메틸-1, 1, 1-트리플루오로-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드 ; 10) 3(RS)-[2-(메톡시카보닐)에틸카보닐]-L-노르로이실-L-발일-N-[3-(4-메틸-1, 1, 1-트리플루오로-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드 ; 11) 3(RS)-[2-(카복시에틸)카보닐]-L-노르로이실-L-발일-N-[3-(4-메틸-1, 1, 1-트리플루오로-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드 ; 12) 3(RS)-[(페닐메톡시)카보닐]-L-알파-글루타밀-L-발일-N-[3-(4-메틸-1, 1, 1-트리플루오로-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드 페닐메틸 에스테르 ; 13) 3(RS)-N2-[2-(메톡시카보닐)에틸카보닐]-N6-[(페닐메톡시)카보닐]-L-리실-L-발일-N-[3-(4-메틸-1, 1, 1-트리플루오로-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드 ; 14) 3(RS)-N2-[2-(카복시에틸)카보닐]-N6-[(페닐메톡시)카보닐]-L-리실-L-발일-N-[3-(4-메틸-1, 1, 1-트리플루오로-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드 ; 15) 3S(또는 R)-N2, N6-디[(페닐메톡시)카보닐]-L-리실-L-발일-N-[3-(4-메틸-1, 1, 1-트리플루오로-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드 ; 16) 3(RS)-(1-나프틸카보닐)-L-발일-N-[3-(1, 1,1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드 ; 17) 3(RS)-[4-(메틸설포닐아미노카보닐)페닐아미노카보닐]-L-발일-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드 ; 18) 3(RS)-[2-(4-모폴리닐)에톡시카보닐]-L-발일-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드 ; 19) 3(RS)-[(2, 4-디클로로페닐)카보닐]-L-발일-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드 ; 20) 3(RS)-페녹시카보닐-L-발일-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드 ; 21) 3(RS)-[2-(2-피리딜)에톡시카보닐]-L-발일-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드 ; 22) 3(RS)-[4-(페닐설포닐아미노카보닐)페닐아미노카보닐]-L-발일-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드 ; 23) 3(RS)-[2-(3-티오페닐)에톡시카보닐]-L-발일-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드 ; 24) 3(RS)-(페닐메톡시카보닐)-L-α-아미노부티릴-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드 ; 25) 3(RS)-[4-(페녹시카보닐) -L-α-아미노부티릴-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드 ; 26) 3(RS)-N2-(1, 1-디메틸에톡시카보닐)-N6-페닐메톡시카보닐-L-리실-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드 ; 27) 3(RS)-2-[2-(트리사이클로[3·3·1·13, 7]덱-1-일)에톡시카보닐]-L-α-아미노부티릴-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드 ; 28) 3(RS)-(4-하이드록시카보닐페닐)아미노카보닐-L-α-아미노부티릴-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드 ; 29) 3(RS)-N6-페닐메톡시카보닐-N2-페닐설포닐-L-리실-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드 ; 30) 3(RS)-[Z-(4-아미노카보닐아미노-1, 4-디옥소-2-부테닐)]-L-발일-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드 ; 31) 3(RS)-페닐아미노카보닐-L-발일-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드 ; 32) 3(RS)-[[4-[(1-나프틸설포닐)아미노카보닐]페닐]아미노카보닐]-L-발일-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드 ; 33) 3(RS)-N2-(4-하이드록시카보닐페닐)아미노카보닐-N6-페닐메톡시카보닐]-L-리실-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드 ; 34) 3(RS)-(4-하이드록시카보닐페닐)카보닐-L-발일-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드 ; 35) 3(RS)-(트리사이클로[3·3·1·13, 7]덱-1-일)설포닐]-L-α-아미노부티릴-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드 ; 36) 3(RS)-(4-메톡시카보닐페닐)카보닐-L-발일-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드 ; 37) 3(RS)-(4-하이드록시카보닐페닐)아미노카보닐-L-페닐알라닐-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드 ; 38) 3(RS)-(4-메톡시카보페닐)메톡시카보닐-L-발일-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드 ; 39) 3(RS)-[E-3-(4-에톡시카보닐페닐)1-옥소프로프-2-에틸]-L-발일-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드 ; 40) 3(RS)-(2-에톡시카보닐페닐)아미노카보닐-L-발일-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드 ; 41) 3(RS)-4-[(4-니트로페닐)설포닐아미노카보닐]페닐카보닐-L-발일-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드 ; 42) 3(RS)-페닐메톡시카보닐-L-글루타밀-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드 페닐메틸 에스테르 ; 43) 3S(또는 R)-(트리사이클로[3·3·1·13, 7]덱-1-일)설포닐-L-발일-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드 ; 44) 3(RS)-페닐메톡시카보닐-L-[5-(페닐설포닐아미노)글루타밀]-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드 ; 45) 3(RS)-[4-(페닐설포닐아미노카보닐)페닐카보닐]-L-발일-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드 ; 46) 3(RS)-[4-[(4-브로모페닐)설포닐아미노카보닐]페닐카보닐]-L-발일-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드 ; 47) 3(RS)-4-(1-나프틸설포닐아미노)-1, 4-디옥소부틸-L-발일-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드 ; 48) 3(RS)-[2-(4-아미노카보닐페녹시)-1-옥소에틸]-L-발일-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드 ; 49) 3(RS)-(4-하이드록시카보닐페닐)메톡시카보닐-L-발일-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드 ; 50) 3(RS)-[4-[4-(2-아미노-2-옥소에틸)페녹시]-1-옥소부틸]-L-발일-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드 ; 51) 3(RS)-E-[3-(4-하이드록시카보페닐)-1-옥소프로프-2-에닐]-L-발일-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드 ; 52) 3(RS)-[2-(4-에톡시카보닐페녹시)-1-옥소에틸]-L-발일-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드 ; 53) 3(RS)-[3-(4-에톡시카보닐페닐)-1-옥소프로필]-L-발일-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드 ; 54) 3(RS)-4-하이드록시벤조일-L-발일-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드 ; 55) 3(RS)-[4-[(4-클로로페닐)설포닐아미노카보닐]페닐카보닐]-L-발일-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드 ; 56) 3(RS)-[3-(4-하이드록시카보닐페닐)-1-옥소프로필]-L-발일-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드 ; 57) 3(RS)-[3-[4-[(4-클로로페닐)설포닐아미노카보닐]페닐]-1-옥소프로필]-L-발일-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드 ; 58) 3(RS)-E-[3-[4-[(4-클로로페닐)설포닐아미노카보닐]페닐]-1-옥소프로프-2-에닐]-L-발일-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드 ; 59) 3(RS)-[1-[4-[[(4-브로모페닐)설포닐][페닐메틸]아미노카보닐]페닐-1-옥소메틸]-L-발일-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드 ; 60) 3R (또는 S)-(트리사이클로[3·3·1·13, 7]덱-1-일)설포닐-L-발일-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드 ; 61) 3S (또는 R)-[4-(페닐설포닐아미노카보닐)페닐아미노카보닐]-L-발일-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드 ; 62) 3S (또는 R)-페닐메톡시카보닐-L-페닐글리실-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드 ; 63) 3S (또는 R)-[4-[(4-브로모페닐)설포닐아미노카보닐]페닐카보닐]-L-발일-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드 ; 64) 3S (또는 R)-[4-[(4-클로로페닐)설포닐아미노카보닐]페닐카보닐]-L-발일-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드 ; 65) 3S (또는 R)-페닐메톡시카보닐-L-발일-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드 ; 66) 3S (또는 R)-[(4-카복시페닐)아미노카보닐]-L-발일-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드 ; 67) 3(RS)-[4-[(4-클로로페닐)설포닐아미노카보닐]페닐카보닐]-L-발일-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드 ; 68) 3(RS)-N2, N6-디(페닐메톡시카보닐)-L-발일-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드 ; 69) 3(RS)-[1, 4-디옥소-4-(페닐설포닐아미노)부틸]-L-로이실-L-발일-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드 ; 70) 3(RS)-[ 4-(메틸설포닐아미노)-1, 4-디옥소부틸]-L-로이실-L-발일-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드 ; 71) 3(RS)-N2-[1, 4-디옥소-4-(페닐설포닐아미노)부틸]-N6-페닐메톡시카보닐-L-리실-L-발일-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드 ; 및 72) 3(RS)-[1, 4-디옥소-4-[(트리사이클로[3·3·1·13, 7]덱-1-일)설포닐아미노]부틸]-L-로이실-L-발일-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드로 구성되는 그룹에서 선택된 화합물.
  4. 제 3 항에 있어서, 1) 3(RS)-[(4-카복시페닐)아미노카보닐]-L-발일-N-[3-(4-메틸-1, 1, 1-트리플루오로-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드 ; 2) 3(RS)-[(2-카복시에틸)카보닐]-L-노르로이실-L-발일-N-[3-(4-메틸-1, 1, 1-트리플루오로-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드 ; 3) 3(RS)-N2-[(2-카복시에틸)카보닐]-N6-[(페닐메톡시)카보닐-L-리실-L-발일-N-[3-(4-메틸-1, 1, 1-트리플루오로-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드 ; 4) 3(RS)-[4-(메틸설포닐아미노카보닐)페닐아미노카보닐]-L-발일-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드 ; 5) 3(RS)-[4-(페닐설포닐아미노카보닐)페닐아미노카보닐]-L-발일-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드 ; 6) 3(RS)-(4-하이드록시카보닐페닐)아미노카보닐-L-α-아미노부티릴-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드 ; 7) 3(RS)-[Z-(4-아미노카보닐아미노-1, 4-디옥소-2-부테닐)]-L-발일-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드 ; 8) 3(RS)-[[4-[(1-나프틸설포닐)아미노카보닐]페닐]아미노카보닐]-L-발일-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드 ; 9) 3(RS)-N2-[4-하이드록시카보닐페닐)아미노카보닐-N6-페닐메톡시카보닐-L-리실-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드 ; 10) 3(RS)-(4-하이드록시카보닐페닐)카보닐-L-발일-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드 ; 11) 3(RS)-(4-하이드록시카보닐페닐)아미노카보닐-L-페닐알라닐-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드 ; 12) 3(RS)-4-[(4-니트로페닐)설포닐아미노카보닐]페닐카보닐-L-발일-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드 ; 13) 3(RS)-페닐메톡시카보닐-L-[5-(페닐설포닐아미노)글루타밀]-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드 ; 14) 3(RS)-[4-(페닐설포닐아미노카보닐)페닐카보닐]-L-발일-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드 ; 15) 3(RS)-[4-[(4-브로모페닐)설포닐아미노카보닐]페닐카보닐]-L-발일-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드 ; 16) 3(RS)-4-(1-나프틸설포닐아미노)-1, 4-디옥소부틸-L-발일-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드 ; 17) 3(RS)-(4-하이드록시카보닐페닐)메톡시카보닐-L-발일-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드 ; 18) 3(RS)-E-[3-(4-하이드록시카보닐페닐)-1-옥소프로프-2-에닐]-L-발일-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드 ; 19) 3(RS)-[4-[(4-클로로페닐)설포닐아미노카보닐]페닐카보닐]-L-발일-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드 ; 20) 3(RS)-[3-[(4-하이드록시카보닐페닐)-1-옥소프로필]-L-발일-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드 ; 21) 3(RS)-[3-[4-[(4-클로로페닐)설포닐아미노카보닐]페닐]-1-옥소프로필]-L-발일-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드 ; 22) 3(RS)-E-[3-[4-[(4-클로로페닐)설포닐아미노카보닐]페닐]-1-옥소프로프-2-에닐]-L-발일-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드 ; 23) 3S(또는 R)-[4-(페닐설포닐아미노카보닐)페닐아미노카보닐]-L-발일-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드 ; 24) 3S(또는 R)-[4-[(4-브로모페닐)설포닐아미노카보닐]페닐카보닐]-L-발일-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드 ; 25) 3S(또는 R)-[4-[(4-클로로페닐)설포닐아미노카보닐]페닐카보닐]-L-발일-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드 ; 26) 3S(또는 R)-[(4-카복시페닐)아미노카보닐]-L-발일-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드 ; 27) 3(RS)-[1, 4-디옥소-4-(페닐설포닐아미노)부틸]-L-로이실-L-발일-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드 ; 28) 3(RS)-[4-(메틸설포닐아미노)-1, 4-디옥소부틸]-L-로이실-L-발일-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드 ; 및 29) 3(RS)-N2-[1, 4-디옥소-4-(페닐설포닐아미노)부틸]-N6-페닐메톡시카보닐-L-리실-L-발일-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드로 구성되는 그룹에서 선택된 화합물.
  5. 제 4 항에 있어서, 1) 3(RS)-[[4-[(1-나프틸설포닐)아미노카보닐]페닐]아미노카보닐]-L-발일-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드 ; 2) 3(RS)-[4-[(4-브로모페닐)설포닐아미노카보닐)페닐카보닐]-L-발일-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드 ; 3) 3(RS)-[4-[(4-클로로페닐)설포닐아미노카보닐]페닐카보닐]-L-발일-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드 ; 4) 3S(또는 R)-[4-[(4-브로모페닐)설포닐아미노카보닐]페닐카보닐]-L-발일-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드 ; 및 5) 3S(또는 R)-[4-[(4-클로로페닐)설포닐아미노카보닐]페닐카보닐]-L-발일-N-[3-(1, 1, 1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜틸)]-L-프롤린아미드로 구성되는 그룹에서 선택된 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서, 산 부가 염이 염산, 브롬화 수소산, 황산, 질산, 시트르산, 말레인산, 푸메린산 또는 아세트산과 형성된 것인 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서, 염기 부가 염이 수산화 알카리 금속, 탄산 알카리 금속, 중탄산 알카리 금속, 수산화 알카리토금속 또는 유기 아민 염과 형성된 것인 화합물.
  8. 구조식 7a, 7b 또는 7c의 화합물을 산화시켜 구조식 1a, 1b, 1c인 제 1 의 화합물을 형성하는 것으로 구성되는 제 1 항에서 제 7 항까지의 어느 한 항에 따르는 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00033
  9. 제 8 항에 있어서, (a) 염화 메틸렌내의 3차 아민, 옥살일클로라이드, 및 디메틸 설폭사이드 ; (b) 무수 초산 및 디메틸 설폭사이드 ; (c) 염화 메틸렌내의 삼산화 크로뮴-피리딘 복합체 ; 및 (d) 염화 메틸렌내의 Dess-Martin 페리오디난으로 구성되는 그룹에서 선택된 원소를 사용하여 산화시키는 것으로 구성되는 방법.
  10. 제 9 항에 있어서, 염화 메틸렌내의 Dess-Martin 페리오디난을 사용하여 산화시키는 것으로 구성되는 방법.
  11. 제 8 항에 있어서, 카복실산 에스테르 그룹을 상응하는 카복시 그룹으로 전환시키는 것으로 구성되는, R2, R3또는 R5내에 카복실산 에스테르 그룹을 포함하는 구조식 1a, 1b 또는 1c인 각각의 제 1 화합물로부터, R2, R3또는 R5내에 카복시 그룹을 포함하는 구조식 1a, 1b 또는 1c인 제 2 의 화합물을 형성하는 방법.
  12. 제 11 항에 있어서, 카복실산 에스테르 그룹을 가수분해에 의하여 상응하는 카복시 그룹으로 전환하는 것으로 구성되는 방법.
  13. 제 8 항 또는 제 11 하엥 있어서, R2, R3또는 R5내에 카복시 그룹을 포함하는 구조식 1a, 1b 또는 1c인 제 1 또는 제 2 화합물로부터, 카복시 그룹을 설폰아미드의 아미노 그룹과 결합시킴에 의하여, R2, R3또는 R5내에 설포닐아미노카보닐 그룹을 포함하는 구조식 1a, 1b 또는 1c인 제 3 의 화합물을 형성하는 것으로 구성되는 방법.
  14. 제 13 항에 있어서, (a) 염화 메틸렌내의 4-디메틸아미노피리딘 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드 ; 및 (b) 염화 메틸렌내의 4-디메틸아미노피리딘 및 1, 3-디사이클로헥실카보디이미드로 구성되는 그룹의 원소를 사용하는 것으로부터 선택된 결합 방법으로 구성되는 방법.
  15. 비독성의 제약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 혼합된, 제 1 항의 화합물 또는 그것의 염으로 구성되는, 조직 변성질환 치료용 제약학적 조성물.
  16. 다음 구조식(4a)(4b) 또는 (4c)의 화합물
    Figure kpo00034
    [식중, R1, R2, R4, R5, R6및 n은 제 1 항 정의와 같음]
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Families Citing this family (63)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8600263D0 (en) * 1985-01-22 1986-02-12 Ici America Inc Peptide derivatives
US5055450A (en) * 1985-01-22 1991-10-08 Ici Americas Inc. Peptide derivatives
US5496927A (en) * 1985-02-04 1996-03-05 Merrell Pharmaceuticals Inc. Peptidase inhibitors
IL77748A (en) * 1985-02-04 1991-11-21 Merrell Dow Pharma Amino acid and peptide derivatives as peptidase inhibitors
EP0204571B1 (en) * 1985-06-07 1992-01-22 Ici Americas Inc. Selected difluoro derivatives
EP0276101A3 (en) * 1987-01-19 1989-11-23 Ici Americas Inc. Substituted peptide derivatives
GB8809316D0 (en) * 1987-05-11 1988-05-25 Ici America Inc Heterocyclic ketones
US5182263A (en) * 1988-04-25 1993-01-26 Hoffmann-La Roche Inc. Analogs of tyrosine sulfate or tyrosine phosphate containing peptides
US5296608A (en) * 1988-04-25 1994-03-22 Hoffman-La Roche Inc. Intermediates for analogs of tyrosine sulfate or tyrosine phosphate containing peptides
IL90872A0 (en) * 1988-07-08 1990-02-09 Smithkline Beckman Corp Retroviral protease binding peptides
EP0369391A3 (en) * 1988-11-15 1991-09-25 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. N-substituted amides
GB8910547D0 (en) * 1989-05-08 1989-06-21 Ici America Inc Substituted ketones
GB8910550D0 (en) * 1989-05-08 1989-06-21 Ici America Inc Substituted amides
US5221665A (en) * 1989-10-27 1993-06-22 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. N-substituted amides
IE911697A1 (en) * 1990-05-24 1991-12-04 Zeneca Ltd Therapeutic agent
DE69131058T2 (de) * 1990-05-24 1999-09-09 Zeneca Ltd. Verwendung einer therapeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von Bronchitis
US5162348A (en) * 1990-05-24 1992-11-10 Imperial Chemical Industries Plc Treatment of cystic fibrosis
GB9014132D0 (en) * 1990-06-25 1990-08-15 Ici Plc Agent for therapy
US5296591A (en) * 1990-12-31 1994-03-22 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Trifluoromethylketone derivatives, processes for preparation thereof and use thereof
US5521179A (en) * 1991-04-18 1996-05-28 Zeneca Limited Heterocyclic amides
GB9207145D0 (en) * 1991-04-18 1992-05-13 Ici Plc Heterocyclic amides
US5340801A (en) * 1991-05-08 1994-08-23 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Compounds having cholecystokinin and gastrin antagonistic properties
EP0587799B1 (en) * 1991-05-23 1999-07-07 Merrell Pharmaceuticals Inc. Inhibitors of cathepsin g and elastase for preventing connective tissue degradation
GB9113164D0 (en) * 1991-06-18 1991-08-07 Ici Plc Pharmaceutical agent
AU2390892A (en) * 1991-08-08 1993-03-02 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Urea derivative
GB9216272D0 (en) * 1991-08-15 1992-09-09 Ici Plc Substituted heterocycles
AU658426B2 (en) * 1991-08-15 1995-04-13 Zeneca Limited Substituted heterocycles
US5478811A (en) * 1991-08-22 1995-12-26 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Orally-active elastase inhibitors
US5714470A (en) * 1991-08-22 1998-02-03 Merrell Pharmaceuticals, Inc. Orally-active elastase inhibitors
US5486529A (en) * 1992-04-16 1996-01-23 Zeneca Limited Certain pyridyl ketones for treating diseases involving leukocyte elastase
JPH07505877A (ja) * 1992-04-16 1995-06-29 ゼネカ・リミテッド α−アミノボロン酸ペプチド及びエラスターゼ阻害剤としてのそれらの使用
GB9211783D0 (en) * 1992-06-04 1992-07-15 Ici Plc Amide derivatives
GB9214053D0 (en) * 1992-07-02 1992-08-12 Ici Plc Heterocyclic amides
FR2694295B1 (fr) * 1992-07-28 1994-09-02 Adir Nouveaux peptides dérivés de trifluoromethylcetones, leur procéde de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US5780590A (en) * 1993-10-15 1998-07-14 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Antithrombotic azacycloalkylalkanoyl peptides and pseudopeptides
GB9402680D0 (en) * 1994-02-11 1994-04-06 Zeneca Ltd Pyrrolidine derivatives
FR2719589B1 (fr) * 1994-05-05 1996-06-14 Adir Nouveaux peptides dérivés de trifluorométhylcétones, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
AU696292B2 (en) * 1994-06-02 1998-09-03 Merrell Pharmaceuticals Inc. Acylated enol derivatives as prodrugs of elastase inhibitors
AU689589B2 (en) * 1994-06-02 1998-04-02 Hoechst Marion Roussel, Inc. Novel elastase inhibitors
AU690986B2 (en) * 1994-06-02 1998-05-07 Merrell Pharmaceuticals Inc. Perfluoroalkyl ketone inhibitors of elastase and processes for making the same
US6693072B2 (en) * 1994-06-02 2004-02-17 Aventis Pharmaceuticals Inc. Elastase inhibitors
GB9502152D0 (en) * 1995-02-03 1995-03-29 Zeneca Ltd Proline derivatives
US6172044B1 (en) 1995-12-01 2001-01-09 Aventis Pharmaceuticals Inc. Acylated enol derivative of α-ketoesters and α-ketoamides
US5948886A (en) * 1996-11-20 1999-09-07 Hoechst Marion Roussel, Inc. Acylated enol derivatives of α-ketoesters and α-ketoamides
US6939855B2 (en) * 1997-07-31 2005-09-06 Elan Pharmaceuticals, Inc. Anti-inflammatory compositions and method
US6492421B1 (en) 1997-07-31 2002-12-10 Athena Neurosciences, Inc. Substituted phenylalanine type compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US6559127B1 (en) 1997-07-31 2003-05-06 Athena Neurosciences, Inc. Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US6583139B1 (en) * 1997-07-31 2003-06-24 Eugene D. Thorsett Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US7030114B1 (en) 1997-07-31 2006-04-18 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US6423688B1 (en) * 1997-07-31 2002-07-23 Athena Neurosciences, Inc. Dipeptide and related compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US6362341B1 (en) 1997-07-31 2002-03-26 Athena Neurosciences, Inc. Benzyl compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US6682554B2 (en) * 1998-09-05 2004-01-27 Jomed Gmbh Methods and apparatus for a stent having an expandable web structure
JP2000256396A (ja) 1999-03-03 2000-09-19 Dainippon Pharmaceut Co Ltd 複素環式化合物およびその中間体ならびにエラスターゼ阻害剤
GB9928882D0 (en) * 1999-12-08 2000-02-02 Zeneca Ltd Assay method
US6403612B2 (en) * 2000-01-31 2002-06-11 Merck & Co., Inc. Thrombin receptor antagonists
US20040006093A1 (en) * 2000-10-17 2004-01-08 Thorsett Eugene D. Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
WO2003064605A2 (en) 2002-01-28 2003-08-07 Ambion, Inc. Crude biological derivatives competent for nucleic acid detection
RU2319708C2 (ru) * 2002-02-05 2008-03-20 ДАЙНИППОН СУМИТОМО ФАРМА Ко., ЛТД. Гетероциклические соединения с эластазоингибирующей активностью и их производные, а также фармацевтическая композиция и средство на их основе
US7964350B1 (en) 2007-05-18 2011-06-21 Applied Biosystems, Llc Sample preparation for in situ nucleic acid analysis
EP2955233A1 (en) * 2008-12-19 2015-12-16 Life Technologies Corporation Proteinase K inhibitors, methods and compositions therefor
AU2017208970A1 (en) 2016-01-18 2018-08-02 Arisan Therapeutics Adamatane derivatives for the treatment of filovirus infection
US10710957B2 (en) 2017-01-09 2020-07-14 University Of Central Florida Research Foundation, Inc. Motuporamine derivatives as antimicrobial agents and antibiotic enhancers against resistant gram-negative bacteria
US11548893B2 (en) 2017-07-15 2023-01-10 Arisan Therapeutics Inc. Enantiomerically pure adamantane carboxamides for the treatment of filovirus infection

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB195212A (en) * 1922-01-30 1923-03-29 Edward Crawshaw Improvements in expansion joints between steam boilers and their settings or flue walls
US4277395A (en) * 1980-06-16 1981-07-07 Richardson-Merrell Inc. Novel enzyme inhibitors
EP0124317B1 (en) * 1983-04-27 1990-04-11 Ici Americas Inc. Proline derivatives
US4518528A (en) * 1983-05-19 1985-05-21 Rasnick David W α Amino fluoro ketones
GB8600263D0 (en) * 1985-01-22 1986-02-12 Ici America Inc Peptide derivatives
IL77748A (en) * 1985-02-04 1991-11-21 Merrell Dow Pharma Amino acid and peptide derivatives as peptidase inhibitors
CH672792A5 (ko) * 1985-02-19 1989-12-29 Sandoz Ag
EP0204571B1 (en) * 1985-06-07 1992-01-22 Ici Americas Inc. Selected difluoro derivatives
ES2052560T3 (es) * 1986-06-05 1994-07-16 Ici America Inc Compuestos difluorcetonicos.

Also Published As

Publication number Publication date
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US4910190A (en) 1990-03-20

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