KR910001136B1

KR910001136B1 - 축합 이미다조피리딘 유도체의 제조방법

Info

Publication number: KR910001136B1
Application number: KR1019860008769A
Authority: KR
Inventors: 스스무 다까다; 도시오 후지시따; 다까시 사사따니; 아끼라 마쓰시다; 마사미 에이고
Original assignee: 시오노기세이야꾸 가부시끼가이샤; 요시또시 가즈오
Priority date: 1985-10-18
Filing date: 1986-10-18
Publication date: 1991-02-25
Also published as: AU599340B2; US4753951A; GB2182930A; GB8624939D0; EP0223420A1; KR870004030A; AU6416586A; DE3677711D1; GB2182930B; CA1306260C; EP0223420B1; ES2037660T3

Abstract

내용 없음.

Description

[발명의 명칭]

축합 이미다조피리딘 유도체의 제조방법

[발명의 상세한 설명]

본 발명은 축합 이미다조피리딘 유도체의 제조방법에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 본 발명은 우울증이나 불안증의 치료에 특히 효과적인 것으로 밝혀진 축합 이미다조피리딘 유도체, 그의 제조방법, 그의 용도 및 이 화합물을 함유하는 약제학적 제형에 관한 것이다.

소비에트 연방 특허 제 509,588호는 1H-2-옥소-3-페닐-7-메틸이미다조[4,5-C] 퀴놀린의 생물학적 활성물질을 합성하기 위한 중간체로서 유용하다고 개시되어 있다. 아바시(Abassi) 등은 문헌[Monatsh. Chem., 111, 963(1980)]에서 생물학적 활성물질을 합성하기 위한 중간체로서 3-히드록시-2-히드록시메틸-8-메톡시-9-니트로-4-스티릴-2H-이미다조[4,5-c] 퀴놀린 및 그의 유사체를 개시하고 있다. 또한 유럽 특허출원 제145,340호에는 기관지 확장제 및 항 바이러스제로서 유용한 2-히드록시알칼-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린을 개시되어 있다.

본 발명의 축합 이미다조피리딘 유도체는, 트리플루오로메틸, C₁∼C₅알킬, C₁∼C₅알콕시, C₁∼C₅알킬티오, 니트로, 아미노, C₁∼C₅알킬노일아미노 및 C₁∼C₅알콕시카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의 치환된 페닐을 2위치에 갖거나 할로겐, C₁∼C₅알킬 및 C₁∼C₅알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의 치환된 5 또는 6원 복소환기를 2위치에 가지는 화합물이며, 그렇기 때문에 상기 참고문헌에 개시된 화합물들과는 완전히 상이하다.

본 발명에 따라서, 하기 일반식의 축합 이미다조피리딘 유도체 또는 그의 염이 제공된다.

[식중, R은 트리플루오로메틸, C₁∼C₅알킬, C₁∼C₅알콕시, C₁∼C₅알킬티오, 니트로, 아미노, C₁∼C₅알카노일아미노 및 C₁∼C₅알콕시카르보닐로 이루어진 군으로 부터 선택된 1가 또는 2개의 치환체로 임의 치환된 페닐이거나, 할로겐, C₁∼C₅알킬 및 C₁∼C₅알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의 치환된 5 또는 6원 복소환기이고, Q는 수소, C₁∼C₅알킬, C₁∼C₁₀아실, C₁∼C₅알킬 술포닐 또는 C₅∼C₁₀아릴술포닐이며,

는

,

또는

이고, R¹, R², R³및 R⁴는 각각 수소, 할로겐, C₁∼C₅알킬, C₁∼C₅알콕시 또는 C₁∼C₅할로알킬이며, Q는 1,3 또는 5 위치의 질소원자 상에 존재하고, 점선은 2,3; 3a,3b; 4,5/1,3b; 2,3; 3a,4/또는 1,2; 3a.3b; 4,5의 위치에 3개의 이중결합이 존재함을 나타낸다].

본 발명의 화합물은 인간에게 바람직하지 못한 작용을 미침이 없이, 정신흥분활성 또는 불안해소활성과 같은 탁월한 향정신 활성을 가진다. 따라서 본 발명은, 활성성분으로서 0.1∼95중량%의 식(Ⅰ)의 화합물을 적어도 하나의 담체, 희석체 또는 부형제와 함께 함유하는 향정신성 제형도 제공한다.

또한 본 발명은, 약리학적 유효량의 식(1)의 화합물을 환자에게 투여하는 것으로 이루어진, 우울증 또는 불안증 환자의 치료방법을 제공한다.

더 나아가서 본 발명은, 하기식(Ⅱ)의 화합물은 아실화제와 반응시켜 하기식(Ⅲ)의 화합물을 수득하고, 이어서 식(Ⅲ)의 화합물을 폐환시키고, 필요시 Q'이 수소인 경우, 폐환 생성물을 알킬화, 아실화 또는 술포닐화시키는 것으로 이루어진 식(Ⅰ)의 화합물의 제조방법을 제공한다.

[식중, Q'은 수소 또는 C₁∼C₅알킬이고,

는 위에서 정의한 바와 같다].

본 명세서에서 사용된 알킬"이라는 용어는 직쇄 또는 측쇄 포화 지방족 탄화수소 라디칼 예를들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 3급 부틸, 펜틸, 네오펜틸 또는 1-메틸이소부틸을 의미한다.

"C₁~C₅알콕시"라는 용어는 "C₁~C₅알킬 전기를 함유하는 알콕시기를 의미하며, 그 예에는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시 및 펜틸옥시가 포함된다.

"C₁~C₅알킬티오"라는 용어는 "C₁~C₅알킬잔기를 함유하는 알킬티오기를 의미하며, 그 예에는 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 부틸티오, 이소부틸티올 및 네오펜틸티오가 포함된다.

용어 "C₁~C₅알카노일아미노"는 포르밀아미노, 아세틸아미노, 프로피오닐아미노, 부티릴아미노, 발레틸아미노 및 이소발레틸아미노를 포함한다.

용어 "5 또는 6원 복소환기"는 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 티에닐, 푸릴 및 피리딜을 포함한다.

용어 "C₁~C₁₀아실"은 C₁~C₅알카노일 예를들어 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 발레릴 또는 이소 알레릴 및 C₇~C₁₁아로일 예를들어 벤조일, 플루오일 또는 프로필 벤조일을 포함한다.

용어 "C₁~C₅알킬술포닐"은 메틸술포닐, 에틸술포닐, 프로필술포닐,이소부틸술포닐 및 펜틸술포닐을 포함한다.

용어 "C₆~C₁₀아릴술포닐"은 페닐술포닐, 톨릴술포닐, 크실릴술포닐 및 나프틸술포닐을 포함한다.

용어 "C₁~C₅할로알킬"은 플루오로메틸, 클로로에틸, 브로모프로필, 요오도부틸 및 트리플루오로메틸을 포함한다.

용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다.

화합물(I)의 제조방법은 다음과 같은 도식으로 나타내어진다.

[식중, Q'은 수소 또는 C₁∼C₅알킬이고,

, Q 및 R은 위에서 정의한 바와같다].

[단계(1)]

아미드(Ⅲ)은 디아민(Ⅱ)를 아실화제와 반응시켜 제조할 수 있다. 이 반응은 비교적 낮은 온도(예 :-10∼5℃)에서 일반적으로는 적당한 용매중에서 필요한 아실기를 함유하는 아실화제를 사용하여 수행한다. 용매의 예로는 디메틸 포름아미드, 아세토니트릴, 클로로포름, 헥사메틸포스포르아미드, 에테르, 테트라히드로푸란 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. 아실화제는 산 할로겐화물 예를들어 산 클로라이드 또는 산 브로마이드; 혼합 산 무수물; 카르복실산과 염화티오닐과의 혼합물; 카르복실산과 축합제 예를들어 DCC 또는 폴리포르포르산과의 혼합물의 의미한다.

[단계(2)]

화합물(Ⅰa)는, 폐환제 예를 들어 폴리포르포르산, 폴리포르포르산 에스테르, 황산, 아세트산 또는 오산화인의 존재 또는 부재하에 약 50∼250℃ 바람직하게는 100∼250℃의 온도에서 용매중에서 아미드(Ⅲ)을 가열함으로써 제조할 수 있다. 용매의 예로는 헥사메틸포스포르아미드, 디페닐 에테르, 글리세린 트리에틸 에테르, 부틸 에테르, 이소아밀 에테르, 디에틸렌 글리콜, 트리에틸렌 글리콜 또는 Downtherm A(Dow Chem. Co. 제품)을 들 수 있다.

[단계(3)]

필요에 따라서, 화합물(Ⅰa)(Q'=수소)를 알킬화, 아실화 또는 술포닐화시킬 수 있다. 이 반응은, 염기 예를들어 알칼리 금속 수소화물(예:수소화 나트륨, 수소화 칼륨) 또는 알칼리금속 알콕시화물(예:메톡시화 나트륨, 에톡시화 칼륨, 이소프로폭시화 나트륨)의 존재하에 30∼120℃의 온도에서 적당한 용매중에서 알킬화제, 아실화제 또는 술포닐화제를 사용하여 수행한다. 알킬화제의 예로는 할로겐화 알킬 예를들어 요오드화메틸, 브롬화 에틸, 염화프로필 또는 요오드화 부틸, 및 황산 디알킬 예를들어 황산 디메틸 또는 황산 디에틸을 들 수 있다. 아실화제의 예로는 할로겐화 아실 예를들어 염화 아세틸, 브롬화 프로피오닐, 염화 부티릴 또는 염화 벤조일, 및 산 무수물 예를들어 아세트산 무수물 또는 프로피온산 무수물을 들 수 있다. 술포닐화제의 예로는 염화 메실, 염화 부틸술포닐 및 염화 토실을 들 수 있다. 용매의 예로는 테트라히드로푸란, 디옥산, 디글림, 디메틸포름아미드, 클로로포름 및 에탄올을 들 수 있다.

출발물질로서 사용할 수 있는 디아민(Ⅱ)는, 하기 참조 문헌에 기술된 방법에 따라서 하기에 도시한 바와 같이 하여 제조할 수 있다[참조:G.B. Bachman 등, J. Am. Chem. Soc., 69, 365(1947) 및 A.R. Surrey 등, J. Am. Chem. Soc., 73, 2413(1951)].

[식중, Ac는 아세틸이고,

및 Q'는 위에서 정의한 바와같다].

화합물(Ⅰ)는 하기의 3가지의 화합물(Ⅰa),(Ⅰb) 및 (Ⅰc)를 포함한다.

[식중,

, Q' 및 R은 위에서 정의한 바와같다].

화합물(Ⅰ)은 그의 약학적으로 허용되는 산부가염으로 전환시킬 수 있다. 이러한 산의 예로는 무기산 예를 들어 염산, 황산, 인산 또는 질산, 및 유기산 예를 들어 아세트산, 말레산, 말산, 시트르산, 락트산, 숙신산 또는 메탄술폰산을 들 수 있다.

화합물(Ⅰ) 또는 그의 약학적으로 허용되는 산 부가염은 벤조디아제핀 수용제에 대하여 높은 친화성을 가지며, 따라서 이들은 정신 흥분제 또는 불안해소제 등의 항 정신제로서 유용한다.

화합물(Ⅰ)은 인간 또는 다른 동물에 경구 또는 비경구 투여할 수 있다. 이들은 제약적으로는 정제, 캅셀제, 당의제, 과립제, 주사제, 좌제 및 시럽으로 제형화할 수 있다. 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제의 예로는 락토오즈, 슈크로오즈, 밀전분, 감자전분, 스테아린산 마그네슘, 젤라틴, 메틸 셀룰로오즈, 한천, 물 등을 들 수 있다. 필요에 따라서는, 적당한 안정화제, 유화제, 균전제, 완충제 및 다른 약학적 보조제를 첨가할 수 있다. 화합물(Ⅰ)의 적당한 1일 용량은, 경구 투여의 경우 0.1∼500mg이고, 주사투여의 경우 0.1∼300mg이다.

본 발명은 후술되는 실시예, 참고예 및 제형예에 의하여 보다 상세히 설명될 것이다.

실시예, 참고예 및 표에서 사용된 약어는 다음과 같은 의미를 갖는다.

HMPA : 헥사메틸포스포르아미드, Me : 메틸, Et : 에틸, PPA : 폴리포르산, MeCN : 아세토니트릴, MeOH : 메탄올, EtOH : 에탄올, Et₂O : 에테르, AcOEt : 에틸 아세테이트, AcOH : 아세트산, DMF : 디메틸포름아미드, (d) : 분해.

Q가 수소인 경우, 화합물(Ⅰa)와 (Ⅰb)는 서로 호변 이성질체(tautomer)이며, 편의상 식(Ⅰa)로 표시한다.

예를들어, 2-(3-트리플루오로메틸페닐)-1H-이미다조[4,5-c)퀴놀린 C₁(실시예 1)은 2-(3-트리플루오로메틸페닐)-3H-이미다조[4,5-c]퀴놀린으로 명명할 수도 있다.

[실시예 1]

[2-(3-트리플루오로메틸페닐)-1H-이미다조[4,5-c)퀴놀린]

500mg의 3-트리플루오로메틸 벤조산을 6ml의 무수헥사메틸포스포르아미드(HMPA) 및 0.6ml의 무수 아세토니트릴에 녹인 용액에 305mg의 염화 티오닐을 질소하에 -5∼0℃에서 적가한다. 동일온도에서 30분간 교반한 후, 380mg의 3,4-아미노퀴놀린을 가하고 0∼5℃에서 3시간 교반한다. 생성 혼합물을 빙수로 희석하고 중탄산 나트륨 포화수용액으로 중화시킨다. 생성 결정을 여과하고 물로 세척한 다음 건조시켜 780mg의 4-아미노-3-(3-트로플루오로메틸벤조일아미노)퀴놀린

을 조 생성물로서 수득한다. 이것을 15g의 폴리포스포르산에 현탁시키고 120℃에서 4시간동안 교반하에 가열한다. 생성 혼합물을 빙수에 붓고, 1N 수산화 나트륨으로 중화시킨다. 생성 고체를 여과하고, 물로 세척한 후 건조시킨다. 이어서 클로로포름-메탄올(10:1v/v)을 용출제로서 사용하는 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 350mg(47%)의

을 무색결정으로 수득한다.

융점 : 254-256℃(에틸 아세테이트로부터)

원소 분석 : (C₁₇H₁₀N₃F₃)

계산치(%) : C : 65.18, H : 3.22, N : 13.41, F : 18.19

실측치(%) : C : 64.74, H : 3.54, N : 13.20, F : 18.30

[실시예 2∼3]

실시예 1에서 설명한 방법에 따라서 표 1에 수록된 조건하에 화합물

및

을 제조한다. 표 3은 이들 화합물의 물리적 특성을 나타낸다.

[표 1]

[실시예 4]

[2-(5-메틸티엔-2-일)-1H-이미다조[4,5-c)퀴놀린 C₄]

550mg의 5-메틸티오펜-2-카르복실산을 9ml의 무수 헥사메틸포스포르아미드 및 0.9ml의 무수 아세토니트릴에 녹인 용액에 455mg의 염화 티오닐을 질소하에 -5∼0℃에서 적가한다. 동일 온도에서 30분간 교반한 다음, 570mg의 3,4-디아미노퀴놀린을 가하고, 0∼5℃에서 4시간 교반한다. 실시예 1에 기술된 바와 동일한 마무리 처리를 하여 900mg의 4-아미노-3-(5-메틸티엔-2-일 카르보닐아미노)퀴놀린

를 백색 고체로서 수득한다. 이것을 15g의 폴리포스페이트 에스테르에 현탁하고, 125℃에서 3시간동안 교반하에 가열한다. 생성 혼합물을 빙수로 희석하고, 1N 수산화나트륨으로 중화시킨다음 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 물 및 포화 염화나트륨으로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 증발시킨다. 잔류물을 클로로포름-메탄올(10:1v/v)를 용출제로 사용하는 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 456mg(48%)의

를 연황색 결정으로서 수득한다.

융점 : 293-295℃

원소 분석 :

계산치(%) : C ; 67.80, H : 4.18, N : 15.84, S : 12.08

실측치(%) : C ; 68.16, H : 4.25, N : 15.76, S : 11.63

[실시예 5]

[2-(피리딘-4-일)-1H-이미다조[4,5-c)퀴놀린 C₅]

325mg의 이소니코틴산을 8ml의 무수 헥사메틸포스포르아미드 및 0.8ml의 무수 아세토니트릴에 녹인 용액에 305mg의 염화 티오닐을 질소하 -5∼0℃에서 적가한다. 45분간 교반한 후, 380mg의 3,4-디아미노퀴놀린

을 가하고, 생성 혼합물을 3℃에서 4.5시간 교반한다. 실시예 1에 기술된 바와 동일한 마무리 처리를 하여 560mg의

의 조 결정을 수득한다. 이것을 10ml의 아세트산에 용해시키고, 4시간동안 환류시킨다. 생성 혼합물을 감압하에 농축시키고, 빙수와 혼합한 다음, 포화 중탄산 나트륨으로 중화시킨다. 생성 결정을 여과 건조하여 510mg(87%)의

를 백색 결정으로서 수득한다.

융점 : 270-272℃(에틸아세테이트-메탄올로 부터)

원소 분석 : (C₁₅H₁₀N₄)

계산치(%) : C ; 73.16, H : 4.09, N : 22.75

실측치(%) : C ; 72.79, H : 4.20, N : 22.37

[실시예 6]

[2-(4-트리플루오로메틸페닐)-1H-이미다조[4,5-c)퀴놀린 C₆]

395mg의 4-트리플루오로메틸벤조산을 5ml의 무수 헥사메틸포스포르아미드 및 0.5ml의 무수 아세토니트릴에 녹인 용액에 240mg의 염화 티오닐을 질소하에 -5∼0℃에서 적가한다. 동일온도에서 30분간 교반한 후, 300mg의 3,4-디아미노퀴놀린

을 가하고, 0∼5℃에서 4시간 교반한다. 실시예 1에 기술된 바와 동일한 마무리 처리를 하여 605mg의

의 조 결정을 수득한다. 이것을 10ml의 헥사메틸포스포르아미드 및 2.5ml의 아세트산에 현탁시키고, 질소하에 155℃에서 15분간 교반한다. 냉각시킨 혼합물을 물로 희석하고, 중탄산 나트륨에서 크로마토그래피하여 440mg(75%)의

를 백색 결정으로서 수득한다.

융점 : 340℃(에탄올로 부터)

원소 분석 : (C₁₇H₁₀N₃F₃)

계산치(%) : C ; 65.18, H : 3.22, N : 13.41, F : 18.19

실측치(%) : C ; 64.95, H : 3.44, N : 13.24, F : 18.10

[실시예 7∼93]

실시예 6에서 설명한 방법에 따라서 표 2에 수록된 조건하에 화합물

[표 2]

[표 3]

[실시예 94]

[2-(4-아미노페닐)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린 C₉₄]

320mg의 2-(4-아세틸아미노페닐)-H-이미다조[4,5-c]퀴놀린 C₁₉를 10ml 1N 수산화나트륨에 현탁한 현탁액을 1.5시간 동안 환류시킨다. 생성 혼합물을 냉각하고 아세트산으로 중화시킨 후, 생성 백색결정을 여과하고 물과 에탄올로 차례로 세척하고 건조시켜 195mg(71%)의 C₉₄를 수득한다.

융점 : 약 340℃(에탄올로부터)

원소분석(C₁₆H₁₂N₄·1/8C₂H₅OH)

계산치(%) : C : 73.36, H : 4.83, N : 21.06

실측치(%) : C : 73.44, H : 4.93, N : 20.95

[실시예 95]

[2-(4-메틸페닐)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린 C₉₅]

326mg의 4-메틸벤조산 및 318mg의 3,4-디아미노퀴놀린 A₁을 10g의 폴리포스포르산에 현탁한 현탁액을 교반하면서 180℃에서 4시간 가열한다. 냉각시킨 생성 혼합물을 빙수에 붓고, 수산화나트륨 수용액으로 냉각시킨 생성 혼합물을 빙수에 붓고, 수산화나트륨 수용액으로 중화시킨다. 생성 고체는 클로로포름-메탄올(25 : 1v/v)를 용출제로 사용하는 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 430mg(83%)의 C₉₅를 백색결정으로서 수득한다.

융점 : 326-329℃(분해)(에탄올로부터)

원소분석(C₁₇H₁₃N₃·1/3H₂O)

계산치(%) : C : 76.96, H : 5.19, N : 15.84

실측치(%) : C : 76.86, H : 4.84, N : 15.52

[실시예 96]

[2-(4-클로로페닐)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린 C₉₆]

239mg의 4-클로로벤조산 및 470mg의 3,4-디아미노퀴놀린 A₁을 9g의 폴리포스포르산에 현탁한 현탁액을 질소하에 교반하면서 185℃에서 4시간 가열한다.

실시예 95에 기술된 바와 동일한 마무리 처리를 하여 248g(59%)의 C₉₆을 백색결정으로서 수득한다.

융점 : 335-337℃(분해)(에탄올로부터)

원소분석(C₁₆H₁₀N₃C1)

계산치(%) : C : 68.70, H : 3.60, N : 15.02, C1 : 12.68

실측치(%) : C : 68.42, H : 3.71, N : 14.83, C1 : 12.76

[실시예 97]

[2-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린 C₉₇]

390mg의 4-플루오로벤조산을 6ml의 무수 헥사메틸포스포르아미드 및 0.6ml의 무수 아세토니트릴에 녹인 용액에 320mg의 염화티오닐 질소하에 -5~0℃에서 적가한다. 동일 온도에서 30분간 교반한 다음, 440mg의 3-아미노-4-메틸아미노퀴놀린 A₁₅을 4ml의 무수 헥사메틸포스포르아미드에 녹인 용액을 가하고, 0℃에서 2.5시간 교반한다.

실시예 1에 기술된 바와 동일한 마무리 처리를 하여 750mg의 B₉₇을 백색고체로서 수득한다. 이것은 10ml의 아세트산에 용해시키고, 1시간동안 환류시킨다. 생성 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트-중탄산나트륨 포화수용액과 진탕한다. 유기층을 분리하고, 물 및 염화나트륨 수용액으로 연속 세척하고, 건조시킨다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 n-헥산으로 결정화하여 610mg(87%)의 C₉₇을 백색결정으로서 수득한다.

융점 : 185-187℃(에틸 아세테이트로부터)

원소분석(C₁₇H₁₂N₃F)

계산치(%) : C : 73.36, H : 4.36, N : 15.15, F : 6.85

실측치(%) : C : 73.73, H : 4.36, N : 15.15, F : 6.77

[실시예 98]

[1-에틸-2-(5-메틸티엔-2-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린 C₉₈]

270mg의 5-메틸티오펜-2-카르복실산을 5ml의 무수 헥사메틸포스포르아미드 및 0.5ml의 무수 아세토니트릴에 녹인 용액에 215mg의 염화티오닐 질소하에 -5~0℃에서 적가한다. 동일 온도에서 30분간 교반한 다음, 320mg의 3-아미노-4-에틸아미노퀴놀린 A₁₆을 0.5ml의 무수 헥사메틸포스포르아미드에 녹인 용액을 가하고, 0~5℃에서 3시간 교반한다.

실시예 1에 기술된 바와 동일한 마무리 처리를 하여 510mg의 B₉₈을 백색고체로서 수득한다. 이것은 10ml의 아세트산에 현탁시키고, 1시간동안 환류시킨다. 생성 혼합물을 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트-중탄산나트륨 포화수용액과 진탕시킨다.

유기층을 분리하여 물과 염화나트륨 포화수용액으로 연속 세척한 다음, 건조시킨다. 용매를 증발시키고, 잔류물은 클로로포름-메탄올(20 : 1v/v)를 용출제로 사용하는 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 380mg(76%)의 C₉₈을 무색결정으로서 수득한다.

융점 : 205-206℃(에틸 아세테이트로부터)

원소분석(C₁₇H₁₅N₃S)

계산치(%) : C : 69.60, H : 5.15, N : 14.32, S : 10.93

실측치(%) : C : 69.66, H : 4.96, N : 14.30, F : 10.88

[실시예 99]

[2-(4-메틸옥사졸-5-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린 C₉₉]

300mg의 4-메틸옥사졸-5-카르복실산 4ml의 헥사메틸포스포르아미드 및 0.4ml의 아세토니트릴에 녹인 용액에 268mg의 염화티오닐 질소하에 -5~0℃에서 가한다. 동일 온도에서 30분간 교반한 다음, 340mg의 3,4-디아미노퀴놀린 A₁을 가하고 0~5℃에서 3시간 교반시킨다.

잔류물을 빙수로 희석하고, 중탄산나트륨 포화수용액으로 중화시킨다. 생성 고체를 여과하고 물로 세척하여 425mg의 4-아미노-3-(4-메틸이속사졸-5-알카르보닐아미노)퀴놀린을 조결정으로서 수득한다. 이것을 12ml의 Dowtherm A(Dow Chemical Co. 제조)에 현탁시키고, 2.5시간 동안 환류시킨다. 냉각한 생성 혼합물을 50ml의 n-헥산으로 희석하고, 생성 고체를 여과 수집한다. 디클로로메탄-메탄올(20 : 1v/v)를 용출제로 사용하는 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 조 고체를 수득하고, 이것을 에틸 아세테이트-메탄올로 재결정하여 297mg C₉₉를 연황색 결정으로서 수득한다.

융점 : 289-292℃(분해)

원소분석(C₁₄H₁₀N₄O·1/8H₂O)

계산치(%) : C : 66.59, H : 4.09, N : 22.19

실측치(%) : C : 66.86, H : 4.18, N : 21.98

[실시예 100]

[2-(3-메틸이속사졸-5-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린 염산염 C₁₀₀]

300mg의 2-(3-메틸이속사졸-5-일)-1H-이미다조 4,5-c퀴놀린 C₄₅의 에탄올성 염화수소를 실온에서 가한다. 생성 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 아세톤으로 세척하여 C₁₀₀을 융점 248.5 252℃(분해)의 결정으로서 수득한다.

원소분석(C₁₄H₁₁N₄OCH·1/3H₂O)

계산치(%) : C : 57.45, H : 4.02, N : 19.14, C1 : 12.11

실측치(%) : C : 57.64, H : 4.27, N : 18.90, C1 : 12.23

[실시예 101]

[3-메틸술포닐-2-(3-메틸이속사졸-5-일)-3H-이미다조[4,5-c]퀴놀린 C₁₀₁]

300mg의 2-(3-메틸이속사졸-5-일)-1H-이미다조 4,5-c퀴놀린 C₄₅를 20ml의 테트라히드로푸란에 녹인 용액에 무기 오일 중 60% 수소화나트륨을 가하고, 질소하에 75℃에서 2시간 동안 교반시킨다. 냉각한 생성 혼합물에 180mg의 염화 메탄술포닐을 적가하고, 0~5℃에서 2시간 교반시킨다. 생성 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 빙수에 붓는다. 생성고체를 여과수집하고, 디클로로메탄-메탄올(50 :1 v/v)를 용출제로 사용하는 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 159mg(40%)의 C₁₀₁을 백색결정으로서 수득한다.

융점 : 167.5-169℃(분해)(에틸 아세테이트로부터)

원소분석(C₁₅H₁₂N₄O₃S)

계산치(%) : C : 54.86, H : 3.68, N : 17.06

실측치(%) : C : 54.95, H : 3.97, N : 16.79

[실시예 102]

[1-메틸-2-(3-메틸이속사졸-5-일)-3H-이미다조[4,5-c]퀴놀린 C₁₀₂]

245mg의 3-메틸이속사졸-5-카르복실산을 20ml의 헥사메틸포스포르아미드 및 0.4ml의 아세토니트릴에 녹인 용액에 226mg의 염화티오닐을 -5~0℃에서 가한다.

동일 온도에서 30분간 교반한 후, 330mg의 3-아미노-4-메틸아미노퀴놀린 A₁₅를 가하고, 0~5℃에서 5시간 교반시킨다. 생성 혼합물을 50ml의 빙수로 희석하고, 중탄산나트륨 포화수용액으로 중화시킨다. 생성 고체를 여과하고 물로 세척하여 361mg(67%)의 4-메틸아미노-3-(3-메틸이속사졸-5-일 카르보닐)아미노퀴놀린을 수득한다.

이것을 4ml의 헥사메틸포스포르아미드 및 1ml의 아세트산에 현탁시키고, 180℃(뱃치온도)에서 40분간 교반한다.

냉각한 생성 혼합물을 빙수에 붓고, 중탄산나트륨 수용액으로 중화시킨다. 생성 고체를 여과하고, 물로 세척한 다음, 디클로로메탄-메탄올(25 :1 v/v)을 용출제로서 사용하는 실리카겔 상에서 크로마토그래피시킨다. 수득된 생성물을 디클로로메탄-메탄올로 재결성하여 294mg의 C₁₀₂를 융점 281 284℃(분해)의 백색결정으로서 수득한다.

원소분석(C₁₅H₁₂N₄O)

계산치(%) : C : 68.17, H : 4.57, N : 21.19

실측치(%) : C : 68.29, H : 4.57, N : 21.21

NMR(CDCI₃-CD₃OD) : δ2.46(s,3H),4.57(s,3H),6.99(s,1H),7.6-8.7(m,4H), 9.23(s,1H)

[실시예 103]

[2-(4-플루오로페닐)-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]퀴놀린 C₁₀₃, 2-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린 C₉₇및 2-(4-플루오로페닐)-5-메틸-5H-이미다조[4,5-c]퀴놀린 C₁₀₄]

에톡시화 나트륨의 용액(70mg의 금속나트륨과 10ml의 무수에탄올로부터 제조)에 520mg의 2-(4-플루오로페닐)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린 C₃를 질소하에 실온에서 가하고 5분간 교반한다. 생성 혼합물에 0.5ml의 요오드화 메틸을 가하고, 50℃에서 1시간 교반시킨다. 생성 혼합물을 빙수에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고 건조시킨다. 용매를 증발시켜 잔류물을 수득하고, 클로로포름-메탄올(30 : 1v/v)를 용출제로 사용하는 실리카겔 상에서 크로마토그래피시킨다. Rf=0.35의 화합물을 함유하는 분획을 혼합하고 증발시켜 90mg(16%)의 3-메틸 유도체 C₁₀₃을 무색결정으로서 수득한다.

융점 : 168-170℃(에틸 아세테이트-n-헥산)

원소분석(C₁₇H₁₂N₃F)

계산치(%) : C : 73.86, H : 4.56, N : 15.13, F : 6.86

실측치(%) : C : 73.68, H : 4.56, N : 15.13, F : 6.86

NMR(CDCI₃) : δ4.02(s,2H),7.17-8.77(m,8H),9.10(s,1H)

이어서 Rf=0.27의 생성물을 함유하는 혼합한 분획을 증발시켜, 실시예 97에서 수득된 화합물과 동일한 60mg(11%)의 1-메틸 유도체 C₉₇을 수득한다.

마지막으로 Rf=0.12의 화합물을 함유하는 혼합한 분획을 증발시켜, 340mg(62%)의 5-메틸 유도체 C₁₀₄를 무색 결정으로 수득한다.

융점 : 168-170℃(에틸 아세테이트-메탄올)

원소분석(C₁₇H₁₂N₃F)

계산치(%) : C : 73.63, H : 4.36, N : 15.15, F : 6.85

실측치(%) : C : 73.86, H : 4.56, N : 15.13, F : 6.86

NMR(CDCI) : δ4.02(s,2H),7.17-8.77(m,8H),9.10(s,1H)

[실시예 104]

[3-메틸-2-(3-메틸이속사졸-5-일)-3H-이미다조]

4,5-c 퀴놀린 C₁₀₅, 1-메틸-2-(3-메틸이속사졸-5-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린 C₁₀₂및 1-메틸-2-(3-메틸이속사졸-5-일)-5H-이미다조[4,5-c]퀴놀린 C₁₀₆

450mg의 2-(3-메틸이속사졸-5-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린 C₄₅를 39ml의 테트라히드로푸란에 녹인 용액에 80mg의 무기 오일중 60% 수산화나트륨을 가하고, 질소하에 60℃에서 1.5시간 교반시킨다. 냉각한 생성 혼합물에 2ml의 테트라히드로푸란 중 385mg의 요오드화 메틸을 0~5℃에서 적가한다. 0~5℃에서 30분간 이어서 40℃에서 4시간 교반한 후, 생성 혼합물을 증발시키고, 잔류물은 디클로로메탄-메탄올(50:1v/v)를 용출제로 사용하는 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 58mg(12%)의 3-메틸 유도체 C₁₀₅를 백색결정으로서 수득한다.

융점 : 179.5-182℃(에틸 아세테이트로부터)

원소분석(C₁₅H₁₂N₄O·1/4H₂O)

계산치(%) : C : 67.03, H : 4.69, N : 20.84

실측치(%) : C : 67.16, H : 4.98, N : 20.62

NMR(CDCI₃) : δ4.02(s,2H),7.17-8.77(m,8H),9.10(s,1H)

융점 : 168-170℃(에틸 에세테이트-메탄올)

원소분석(C₁₇H₁₂N₃F)

계산치(%) : C : 73.63, H : 4.36, N : 15.15, F : 6.85

실측치(%) : C : 73.86, H : 4.56, N : 15.13, F : 6.86

NMR(CDCI₃-CD₃OD)) : δ2.46(s,3H),7.13(s,1H),7.6-8.7(m,4H),9.13(s,1H)

동일 용매로 더 용출시켜, 실시예 102에 기술된 화합물과 동일한 42mg(9%)의 1-메틸 유도체 C₁₀₂를 수득한다.

이어서, 디클로로메탄-메탄올(25 : 1v/v)로 용출시켜 322mg(68%)의 5-메틸 유도체 340mg(62%)의 5-메틸 유도체 C₁₀₆을 백색 결정으로서 수득한다.

융점 : 168-170℃(에틸 에세테이트-메탄올)

원소분석(C₁₅H₁₂N₄O)

계산치(%) : C : 68.17, H : 4.57, N : 21.19

실측치(%) : C : 68.14, H : 4.76, N : 21.12

NMR(CDCI₃-CD₃OD):2.46(s,3H),4.40(s,3H),6.99(s,1H),7.6-8.9(m,4H),9.07(s,1H)

[실시예 105]

[2-(4-플루오로페닐)-7-메틸-1H-이미다조[4,5-c] 티에노[2,3-b]피리딘 F₁]

308mg의 4-플루오로벤조산을 5ml의 무수 헥사메틸포르포르아미드 및 0.5ml의 무수 아세토니트릴에 녹인 용액에 250mg의 염화티오닐을 질소하에 -5~0℃에서 적가한다.

동일 온도에서 30분간 교반한 후, 358mg의 디아미노티에노피리딘 D₁을 가하고, 0~5℃에서 3시간 교반한다.

생성 혼합물을 빙수로 희석하고, 중탄산나트륨 포화수용액으로 중화시킨다. 생성 결정을 여과하여 물을 세척하고 건조시켜 630mg의 4-아미노-2-메틸-5-(4-플루오로벤조일아미노)티에노[2,3-b]피리딘 E₁을 수득한다.

이것을 15ml의 폴리포스포르산에 현탁시키고, 질소하에 교반하면서 140℃에서 가열한다. 냉각한 생성 혼합물을 빙수에 붓고, 수산화나트륨 수용액으로 중화시킨다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 물로 세척하고, 건조 및 증발시킨다. 잔류물은 클로로포름-메탄올(25 : 1v/v)을 용출제로 사용하는 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 457mg(81%)의 F₁을 무색결정으로서 수득한다.

융점 : 313-316℃(에탄올로 부터)

원소분석(C₁₅H₁₀N₃SF)

계산치(%) : C : 63.58, H : 3.55, N : 14.83, S : 11.31

실측치(%) : C : 63.32, H : 3.79, N : 14.61, S : 11.09

[실시예 106]

[2-(티엔-2-일)-7-메틸-1H-이미다조[4,5-c] 티에노[2,3-b]피리딘 F₂]

212mg의 티오펜-2-카르복실산을 4ml의 헥사메틸포스포르아미드 및 0.4ml의 아세토니트릴에 녹인 용액에 188mg의 염화티오닐을 질소하에 -5~0℃에서 적가한다. 0~5℃에서 30분간 교반한 다음, 269mg의 디아미노티에노피리딘 D₁을 가하고, 0~5℃에서 3시간 교반한다.

실시예 105에 기술된 바와 동일한 마무리처리를 하여 403mg의 E₂를 조결정으로서 수득한다. 이것을 20ml의 Dowthern A(Dow Chemical Co.)에 현탁시키고, 질소하에 3시간 환류시킨다. 냉각한 혼합물을 n-헥산으로 희석하고, 생성 결정을 여과한다. 클로로포름-메탄올(25 : 1v/v)을 용출제로 사용하는 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 286mg(70%)의 F₂을 무색결정으로서 수득한다.

융점 : 284-287℃(메탄올-에틸 아세테이트로 부터)

원소분석(C₁₃H₉N₃S₂)

계산치(%) : C : 57.54, H : 3.34, N : 15.48, S : 23.68

실측치(%) : C : 57.46, H : 3.60, N : 15.39, S : 23.67

[실시예 107~114]

실시예 106에서 설명한 방법에 따라서 표 4에 나타낸 조건하에 화합물 F₃~F₁₀을 수득한다. 표 5는 이들 화합물의 물리적 특성을 나타낸다.

[표 4]

[표 5]

[실시예 115]

[2-페닐-1H-이미다조[4,5-c] 티에노[3,4-b]피리딘 H₁]

187mg의 벤조산을 5ml의 무수 헥사메틸포스포르아미드 및 0.5ml의 아세토니트릴에 녹인 용액에 174mg의 염화티오닐을 질소하에 0℃에서 적가한다. 0℃에서 30분간 교반한 다음 239mg의 디아미노티에노피리딘 D₃을 가하고 3시간 교반한다. 생성 혼합물을 빙수로 희석하고, 중산나트륨 수용액으로 중화시킨다. 생성 결정을 여과하고, 물로 세척하고 건조시켜 280mg의 G₁을 수득한다.

이것을 4.2ml의 헥사메틸포스포르아미드 및 1.1ml의 아세트산에 현탁시키고, 170℃에서 30분간 가열한다. 냉각한 혼합물을 빙수로 희석하고, 에틸아세테이트로 추출한 다음, 추출물을 물로 희석하고 건조시킨다. 용매를 증발시킨 후, 클로로포름-메탄올(50 : 1v/v)를 사용한 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 170mg(51%)의 H₁을 무색 결정으로서 수득한다.

융점 : 308-312℃(분해)(에틸아세테이트-메탄올로부터)

원소분석(C₁₄H₉N₃S·1/3H₂O)

계산치(%) : C : 65.35, H : 3.79, N : 16.33

실측치(%) : C : 65.29, H : 3.73, N : 16.13

[실시예 116]

[2(4-플루오로페닐)-1H-이미다조[4,5-c] 티에노[3,4-b]피리딘 H₂]

실시예 115에서 설명한 방법에 따라서, 281mg의 4-플루오로벤조산 및 300mg의 디아미노티에노피리딘 D₃로부터 240mg(50%)의 H₂를 수득한다.

융점 : 302-305℃(메탄올-에틸아세테이트로부터)

원소분석(C₁₄H₈N₃SF)

계산치(%) : C : 62.44, H : 2.99, N : 15.60

실측치(%) : C : 62.23, H : 3.26, N : 15.28

[실시예 117]

[2(5-클로로티엔-2-일)-1H-이미다조[4,5-c] 티에노[3,4-b]피리딘 H₃]

실시예 115에서 설명한 방법에 따라서, 325mg의 5-클로로티오펜-2-카르복시산 및 300mg의 디아미노티에노피리딘 D₃로부터 259mg의 H₃를 수득한다.

융점 : 301-304℃(분해)

원소분석(C₁₂H₆C1S₂)

계산치(%) : C : 49.39, H : 2.07, N : 14.40

실측치(%) : C : 49.09, H : 2.17, N : 14.16

[실시예 118]

[3-(4-메톡시페닐)-1H-이미다조[4,5-d] 티에노[3,2-b]피리딘 K₁]

231mg의 4-메톡시벤조산을 4ml의 헥사메틸포스포르아미드 및 0.4ml의 아세토니트릴에 녹인 용액에 174mg의 염화티오닐을 질소하에서 0℃에서 30분간 교반한 다음, 230mg의 디아미노티에노피리딘 D₄를 가하고, 0℃에서 4시간 교반한다. 생성혼합물을 빙수로 희석하고, 중탄산나트륨 수용액으로 중화시킨다. 생성 결정을 여과하고, 물로 세척하고 건조시켜 348mg(84%)의 J₁을 수득한다. J₁과 6.6ml의 Dowtherm A(Dow Chemical Co.)의 혼합물을 2시간 환류시킨다. 냉각한 생성 혼합물을 n-헥산으로 희석하고, 정치시켜 300mg(95%)의 K₁을 무색 결정으로서 수득한다.

융점 : 385-287℃(에틸아세테이트-메탄올로부터)

원소분석(C₁₅H₁₁N₃OS·1/5CH₃COOC₂H₅)

계산치(%) : C : 63.48, H : 4.25, N : 14.06

실측치(%) : C : 63.20, H : 4.38, N : 13.86

[실시예 119~123]

실시예 118에서 설명한 방법에 따라서 표 6에 수록한 조건하에 화합물 K₂~K₆를 제조한다. 표 7은 이들 화합물의 물리적 특성을 보여준다.

[표 6]

[표 7]

출발물질인 3,4-디아미노퀴놀린을, 하기 문헌에 따라서 3-니트로-4-히드록시퀴놀린의 염소화, 아미노화 및 환원의 연속 반응에 의하여 제조한다.[참조 : G.B.Bachman 등, J.Am.Chem.Soc., 69, 365(1947) A.R.Surrey J.Am.Chem.Soc., 73, 2413(1951)].

하기의 표는 그들의 융점을 나타낸다.

[참고예 1]

[3-아미노-4-메틸아미노퀴놀린 A₁₅]

2.0g의 4-클로로-3-니트로퀴놀린을 20ml의 무수에탄올에 현탁시킨 현탁액 15ml의 에탄올 중 30% 메틸아민을 가한다. 생성 혼합물을 실온에서 30분간 교반시키고, 진공농축한다. 잔류물을 과량의 물로 분쇄한다. 생성 결정을 여과수집하고, 물로 반복하여 세척한다. 생성 결정을 진공하에 오산화인 상에서 건조시켜 1.82g(93%)의 4-메틸아미노-3-니트로퀴놀린을 수득한다.

분석시료를 에틸아세테이트로 재결정하여 융점172~173℃의 황색 결정을 수득한다.

원소분석(C₁₀H₉N₃O₂)

계산치(%) : C : 59.11, H : 4.46, N : 20.68

실측치(%) : C : 59.33, H : 4.59, N : 20.67

1.7g의 4-메틸아미노-3-니트로퀴놀린을 75ml의 에탄올에 현탁시킨 현탁액을 300mg의 10% 탄소상 팔라듐이 존재하에 대기압에서 수소화시킨다. 수소흡수가 완결된 다음, 촉매를 여거하고, 여액 진공농축한다.

잔류물을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피하여 정제한다. 클로로포름-메탄올(2:1v/v)로 용출시켜 600mg(41%)의 3-아미노-4-메틸아미노퀴놀린 A₁₅를 오일로서 수득한다.

NMR(CD₃OD):δ3.05(s,3H),7.17-7.50(s,2H),7.60-8.15(s,2H),8.38(s,1H)

[참고예 2]

[3-아미노-4-에틸아미노퀴놀린 A₁₆]

1.40g의 4-클로로-3-니트로퀴놀린을 30ml의 무수에탄올에 현탁시킨 교반 현탁액에 과량의 가스상 에틸아민을 실온에서 3시간 도입시킨다. 실시예 98에서와 같은 반응 혼합물의 처리에 의해 1.41g(97%)의 4-에틸아미노-3-니트로퀴놀린을 수득한다. 에틸아세테이트-n-헥산으로 재결정하여 융점 151~152℃의 황색결정을 수득한다.

원소분석(C₁₁H₁₁N₃O₂)

계산치(%) : C : 60.82, H : 5.10, N : 19.34

실측치(%) : C : 60.93, H : 5.07, N : 19.27

1.34g의 4-에틸아미노-3-니트로퀴놀린을 40ml의 에탄올에 현탁시킨 현탁액을 참고예 1의 절차에 따라서 10% 탄소상 팔라듐 존재하에 수소화시키고 이어서 정제하여 0.95g(82%)의 3-아미노-4-에틸아미노퀴놀린 A₁₆을 오일로서 수득한다.

NMR(CD₃OD):δ1.24(t,3H),3.35(q,2H),7.33-7.63(m,2H),7.77-8.03(m,2H),8.30(s,1H)

[참고예 3]

(1) 5-니트로-2-메틸티에노[2,3-b]-4(7H)-온 2

1.65g의 2-메틸티에노[2,3-b]피리딘-4(7H)-온 1을 45ml의 아세트산에 녹인 용액에, 1.24g의 농축질산(d=1.38)을 5ml의 아세트산에 녹인 용액을 110℃에서 적가한다. 생성 혼합물을 동일온도에서 10분간 가열하고, 냉각되도록 한다. 생성 결정을 여과 수집하고, 에틸아세테이트로 세척하여 1.07g(51%)의 화합물 2를 융점 280~282℃(분해)의 연황색 결정으로서 수득한다.

원소분석(C₈H₆N₂O₃S)

계산치(%) : C : 45.71, H : 2.87, N : 13.32, S : 15.25

실측치(%) : C : 45.64, H : 3.42, N : 13.20, S : 15.20

(2) 4- 클로로-5-니트로-2-메틸티에노[2,3-b]피리딘 3

2.26g 5-니트로-2-메틸티에노[2,3-b]피리딘-4(7H)-온 2을 10ml의 옥시염화인 고의 혼합물을 1시간동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 진공 농축하여 건조시키고, 잔류물을 에틸아세테이트에 용해시킨다. 유기상을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 활성화된 활성탄으로 처리한다. 생성 혼합물을 여과하고, 용매를 진공증발시킨다. 조 생성물을 에틸아세테이트-n-헥산으로 재결정하여 1.90g(68%)의 화합물 3을 융점 96~98℃의 무색 결정으로서 수득한다.

원소분석(C₈H₅N₂O₂SC1)

계산치(%) : C : 42.02, H : 2.20, N : 12.25, S : 14.02

실측치(%) : C : 41.92, H : 2.48, N : 12.16, S : 14.12

(3) 4-아미노-5-니트로-2-메틸티에노[2,3-b]피리딘 4

1.60g의 4-클로로-5-니트로-2-메틸티에노[2,3-b]피리딘-3을 50ml의 2-프로판올에 녹인 교반용액에 과량의 무수 암모니아를 55℃에서 3시간 동안 도입시킨다. 반응 혼합물을 진공 농축한다. 잔류물을 에테르로 세척하고, 7ml의 1N 수산화나트륨 용액에 교반하면서 현탁시킨다. 생성 결정을 여과수집하고 물 및 소량의 에탄올로 세척하여1.37g(93%)의 화합물 4를 융점 238~240℃의 오렌지색 결정으로서 수득한다.

원소분석(C₈H₇N₃O₂S)

계산치(%) : C : 45.92, H : 3.37, N : 20.08, S : 15.32

실측치(%) : C : 45.71, H : 3.40, N : 19.84, S : 15.44

(4) 4,5-디아미노-2-메틸티에노[2,3-b]피리딘 D₁

1.25g의 4-아미노-5-니트로-2-메틸티에노[2,3-b]피리딘의 현탁액을 360mg의 10% 탄소상 팔라듐의 존재하에 대기압 및 실온에서 2시간 동안 수소화시킨다. 촉매의 제거후, 여액을 농축하고, 잔류물을 클로로 포름으로 분쇄하여 866mg(81%)의 화합물 D₁을 융점 204~209℃의 무색 결정으로서 수득한다.

원소분석(C₈H₉N₃S)

계산치(%) : C : 53.60, H : 5.06, N : 23.44, S : 17.88

실측치(%) : C : 53.56, H : 5.11, N : 23.24, S : 18.01

[참고예 4]

(1) 5-니트로티에노[2,3-b]-4(7H)-온 6

3.4g의 티에노[2,3-b]피리딘-4(7H)-온 5을 105ml의 프로피온산에 녹인 용액에 2.79g의 농축 질산(d=1.38)을 100℃에서 가하고, 이어서 생성 혼합물을 130℃( 욕 온도)에서 1시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 냉각한 후, 생성된 침전물을 여과 수집하고, 물, 에탄올 및 아세톤을 연속 세척하여 3.4g(77%)의 화합물 6을 융점 228~291℃의 연황색 결정으로서 수득한다.

(2) 4- 클로로-5-니트로티에노[2,3-b]피리딘 7

3.4g 5-니트로티에노[2,3-b]피리딘-4(7H)-온 6와 34ml의 옥시염화인과의 혼합물을 115℃(욕 온도)로 1시간 가열하고, 진공증발하여 건조시킨다. 잔류물을 클로로포름에 녹이고, 물로 세척한다. 유기상을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 진공 농축한다. 잔류물을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피하여 정제한다. 디클로로메탄-에탄르(50 : 1v/v)로 용출시켜 3.51g(94%)의 화합물 7을 융점 110~113℃의 결정으로서 수득한다..

(3) 4-아미노-5-니트로티에노[2,3-b]피리딘 8

3.35g의 4-클로로-5-니트로티에노[2,3-b]피리딘 7을 160ml의 2-프로판올에 현탁시킨 교반 현탁액에 과량의 무수 암모니아를 45~50℃에서 4시간동안 도입시킨다. 용매를 제거 후, 잔류물을 물에 현탁시킨다. 고체를 물 및 냉각 에테르로 세척하여 2.65g(87%)의 화합물을 8을 결정으로서 수득한다. 메탄올-에테르로 재결정하여 융점 227~228.5℃의 순수 시료를 수득한다.

(4) 4,5-디아미노티에노[2,3-b]피리딘 D₂

2.57g의 4-아미노-5-니트로티에노[2,3-b]피리딘 8 및 11.1g 의 염화 제1주석을 240ml의 에탄올에 녹인 혼합물을 75℃에서 3시간 교반한다. 반응 혼합물을 활성화된 활성탄으로 처리하고 여과한다. 여액의 농축 후, 잔류물을 에틸아세테이트에 녹이고, 185ml의 5% 중탄산나트륨 수용액에 현탁시킨다. 유기층을 묽은 염산으로 추출한다. 수성층을 활성화된 활성탄으로 처리하고 여과한다. 여액을 10% 수산화나트륨으로 pH=10으로 염기성화시키고, 에틸아세테이트-에테르로 재결정하여 1.65g(76%)의 화합물 D₂를 융점 159~160.5℃의 연황색 결정원소로서 수득한다.

원소분석(C₇H₇N₃S·1/8H₂O)

계산치(%) : C : 50.20, H : 4.36, N : 25.09

실측치(%) : C : 50.54, H : 4.24, N : 24.95

[참고예 5]

(1) 6-니트로티에노[3,4-b]-4(1H)-온 10

4.00 티에노[3,4]피리딘-4(1)-온 9 120ml 아세트산에 현탁시킨 현탁액에 3.00g의 질산(d=1.38)을 가한다. 반응 혼합물 70℃에서 교반하고, 실온에서 냉각한다. 생성 결정을 여과수집하고, 이어서 물 및 메탄올-에테르로 세척하여 2.51g(48%)의 화합물 10을 수득한다. 분석시료를 디메틸술폭시드-메탄올로 재결정하여 융점 329~332℃의 황색 결정을 수득한다.

원소분석(C₇H₄N₂O₃S)

계산치(%) : C : 42.85, H : 2.05, N : 14.27

실측치(%) : C : 42.75, H : 2.30, N : 14.13

(2) 4- 클로로-5-니트로티에노[3,4-b]피리딘 11

3.00g의 3-니트로티에노[3,4-b]피리딘-4(1H)-올 10와 9ml의 옥시염화 인 과의 혼합물을 105℃(욕 온도)에서 1시간 교반하고, 진공증발시켜 건조시킨다. 잔류물을 클로로포름에 녹이고, 수성 암모니아 및 물로 세척한다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔 상에서 칼럼크로마토그래피하여 정제한다. 디클로로메탄-에테르 (50 : 1 v/v)로 용출시켜 2.02g(60%)의 화합물 11을 수득한다. 에테르-석유에테르로 재결정하여 융점 137~140℃의 무색 결정으로서 수득한다..

원소분석(C₇H₃N₂O₂C1S·1/8H₂O)합

계산치(%) : C : 38.77, H : 1.51, N : 12.92

실측치(%) : C : 38.60, H : 1.55, N : 12.79

(3) 4-아미노-3-니트로티에노[3,4-b]피리딘 12

1.25g의 4-클로로-5-니트로티에노[3,4-b]피리딘 11을 37ml의 2-프로판올에 현탁시킨 교반 현탁액에 무수 암모니아를 실온에서 3시간 동안 도입시킨다. 생성 혼합물을 진공 농축시키고, 잔류물을 교반하면서 물시료를 클로로포름-메탄올로 재결정하여 융점 307~309℃의 황색 결정으로서 수득한다.

원소분석(C₇H₅N₃O₂S)

계산치(%) : C : 43.07, H : 2.58, N : 21.52

실측치(%) : C : 42.93, H : 2.69, N : 21.36

(4) 3,4-디아미노[3,4-b]피리딘 D₃

620mg의 4-아미노-5-니트로티에노[3,4-b]피리딘 및 3.59g의 염화 제1주석 이산화물을 50ml의 에탄올에 녹인 혼합물을 70℃에서 1시간 교반시킨다. 용매의 진공증발 후, 잔류물을 에틸아세테이트와 중탄산나트륨 수용액 사이에 분배시킨다. 생성 고체를 여과하고, 에틸아세테이트로 세척한다. 혼합물 추출물을 건조시키고 진공증발시킨다. 잔류성 중성 알루미나 상에서 칼럼 크로마토그래피시켜 정제한다. 클로로포름-메탄올(20 : 1 v/v)로 용출시켜 490mg(93%)의 화합물 D₃를 수득하고, 에테르-메탄올로 재결정하여 융점 140~144℃의 무색 결정으로서 수득한다.

원소분석(C₇H₇N₃S·2/3H₂O)

계산치(%) : C : 47.44, H : 4.74, N : 23.71

실측치(%) : C : 47.68, H : 4.85, N : 23.24

[참고예 6]

(1) 6-니트로티에노[3,2-b]피리딘-7(4H)-온 14

3.1g의 티에노[3,2-b]피리딘-4(4H)-온 13을 90ml의 프로피온산에 녹인 용액에 1.5ml의 발연 질산을 110℃에서 교반하면서 가하고, 생성 혼합물을 1시간동안 환류시킨다. 냉각한 혼합물을 50ml의 에테르로 희석시키고, 생성 결정을 여과 수집하고, 물 에테르-메탄올로 세척하고 건조하여 3.13g(78%)의 화합물 14를 수득한다. 디메틸술폭시드-메탄올로 재결정하여 융점 328~331℃(분해)의 무색 결정을 수득한다.

원소분석(C₇H₄N₂O₃S)

계산치(%) : C : 42.85, H : 2.05, N : 14.27

실측치(%) : C : 42.88, H : 2.17, N : 14.21

(2) 7- 클로로-6-니트로티에노[3,2-b]피리딘-7(4H)-온 15

2.7g의 6-니트로티에노[3,2-b]피리딘-7(4H)-온 14와 30ml의 옥시염화인과의 혼합물을 115℃에서 1시간 교반한다. 반응혼합물을 진공하에 증발시켜 건조시킨다. 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 수성 암모니아와 물로 연속적으로 세척한 다음, 황산 마그네슘 상에서 건조시킨다. 용매를 진공하에 제거하고, 조 결정을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피하여 정제한다. 디클로로메탄-에테르(50 : 1v/v)로 용출시켜 2.64g(90%)의 화합물15를 수득한다. 에테르 재결정하여 융점 124~125.5℃의 무색 결정으로서 수득한다..

원소분석(C₇H₃N₂O₂C1S)

계산치(%) : C : 39.17, H : 1.40, N : 13.05

실측치(%) : C : 38.96, H : 1.70, N : 12.92

(3) 7-아미노-6-니트로티에노[3,2-b]피리딘 16

2.55g의 7-클로로-5-니트로티에노[3,2-b]피리딘 15를 130ml의 2-프로판올에 현탁시킨 현탁액에 과량의 무수 암모니아를 45℃(욕 온도)에서 6시간 동안 도입시키고, 생성 혼합물을 진공에서 증발시킨다. 잔류물을 물에 현탁시키고, 여과 수집한 다음, 물 및 에테르로 세척하여 2.30g(99%)의 화합물 16을 수득한다. 분석용 시료를 클로로포름-메탄올로 재결정하여 융점 266~268.5℃ 황색 결정으로서 수득한다.

원소분석(C₇H₅N₃O₂S)

계산치(%) : C : 43.07, H : 2.58, N : 21.52

실측치(%) : C : 43.02, H : 2.76, N : 21.46

(4) 6,7-디아미노티에노[3,2-b]피리딘 D₄

2.3g의 7-아미노-6-니트로티에노[3,2-b]피리딘 16 및 12.5g의 염화 제1주석의 160ml의 에탄올 중 혼합물을 70℃에서 3시간 교반하면서 가열한다. 생성 혼합물을 진공하에 증발시키고, 잔류물을 에틸아세테이트와 수성중탄산나트륨 사이에 분배한다. 생성 고체를 여과하고, 에틸아세테이트로 세척한다. 혼합한 추출물을 건조시키고 진공에서 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔 상에서 칼럼크로마토그래피하여 정제한다. 클로로포름-메탄올(10:1 v/v)로 용출시켜 1.91g(97%)의 화합물 D₄를 수득하고, 이것을 메탄올-에테르로 재결정하여 융점 157~159℃의 무색 결정으로서 수득한다.

원소분석(C₇H₇N₃S·1/4H₂O)

계산치(%) : C : 49.54, H : 4.54, N : 24.76

실측치(%) : C : 49.79, H : 4.35, N : 24.43

[제제예]

[2-(3-메틸이속사졸-5-일)-1H-이미다조[4,5-c]]

위와 같은 성분들은 서로 혼합하여 캅셀제를 제조한다.

[본 발명의 효과]

본 발명의 화합물들은 벤조디아제핀 수용체에 대하여 높은 친화성을 보인다. 이 수용체에 결합한 약물들은 그 효능의 차이에 따라 3개의 그룹으로 구분된다. 따라서 본 수용체에 대해 친화성이 있는 약물은 항불안제, 항경련제로 쓰이고, 상경 작용이 있는 약물은 벤조디아제핀의 중독 및 우발적인 과잉섭취의 치료제로 사용하며, 역 친화성 약물은 정신 흥분제로 사용한다.

본 발명에 의한 화합물의 생물학적 작용의 평가 실험은 하기와 같은, 이때 실험에 사용되는 물질의 번호는 거의 모두 실시 표 각각에 사용된 번호에 상응한다.

[실험 1]

[벤조디아제핀 수용체에 대한 결합력 시험]

이 시험은 M

hler 등에 의한 방법[science, 198, 849-851(1977)]의 변형 방법에 의하여 수행한다. 수용체의 조제는 "위스타"쥐(웅성, 11 내지 13주 성장체)의 대뇌 피질로부터 얻는다. "트리튬"으로 표시한 디아제팜의 수용체에의 특정 결합에 대하 시험 화합물의 억제 효과를 하기와 같이 평가한다. 2nM의 트리튬으로 표지된 디아제팜 및 5 또는 6농도의 시험물질의 수용액을 수용체와 함께 0℃에서 6분간 배양한다. 50%억체 농도(IC₅₀)를 농도-반응 곡선에 의해 측정한다.

억제상수(Ki)는 하기 식에 의하여 산출하는데, Kd는 트리튬 표지된 디아제팜의 해리 상수이고, L은 표지된 리간드의 농도이다.

[실험 2]

[펜틸렌테트라졸에 의해 유발된 경련에 대한 상경 작용]

본 시험에서는 상경 작용을 평가한다. 8~16마리의 웅성 새앙쥐 그룹에 시험 물질을 정맥 주사한 직후에 펜틸렌테트라졸을 1회 125mg/kg의 용량을 피하 주사하였다. 2시간 동안의 관찰 중에 강직성 경련 및 치사 개체수를 50%가 되지 않도록 하는데 필요한 용량을 프로빗 방법(probit method)로 산출한다.

[표 9]

[실험 3]

[펜틸렌테트라졸에 의해 유발된 경련에 대한 효력]

본 시험에서는 역 친화성 작용을 평가한다. 8~16마리의 새앙쥐 그룹에 대하여, 시험 화합물의 정맥주사 직후에 펜틸렌테트라졸을 90mg/kg을 1회 용량으로 하여 피하주사하였다(아경련성 용량). 2시간 동안의 관찰 기간 동안의 강직성 경련 및 치사개체수가 50% 되도록 하는데 필요한 용량을 프로빗 방법에 의해 산출한다.

[실험 4]

[견인력 시험]

크루보아즈 등의 변형방법("Psychotropic Drugs",cd., S.Garattini ＆ R.Ducrot.p 373. Elsevier Publishing Co., Amsterdam, 1957)을 사용한다. 10마리의 새앙쥐 그룹을 시험 화합물의 경구투여 후 수평의 금속선(직경 : 1mm)에 앞발을 잡아 맨 상태로 30분동안 두고, 그후 10초 이내에 뒤발을 갖고 선을 움켜쥐는 새앙쥐의 수를 센다. ED₅₀을 프로빗 방법에 의해 계산한다.

[실험 5]

[항 호전성 시험]

겔러 및 자이프터(Psychopharmacol, 1, 482, 1960)의 변형방법을 사용한다. 5 또는 그 이상의 웅성 "위스타"쥐로서 잘 길들어진 호전성을 나타내는 것의 그룹을 사용한다. 시험 화합물의 경구투여 30분 후에 시작하는 1시간의 관찰 기간중 전기충격의 수가 12회 이상일 경우에 용량을 양성으로 판정한다. ED₅₀을 방법으로 산출한다.

위에서 설명한 약리 작용은 벤조디아제핀류 같은 약물에 고유한 항불안작용과 근육이완작용의 분리가 달성되었음을 보여준다. 그러므로, 본 발명의 화합물은 현기증과 같은 부작용을 동반하지 않는 항 불안제일 수 있다.

Claims

하기식(Ⅱ)의 화합물과 아실화제를 반응시켜 하기식(Ⅲ)의 화합물을 수득하고, 이어서 식(Ⅲ)의 화합물을 폐환시키고, 필요시 Q'이 수소인 경우, 폐환 생성물을알킬화, 아실화 또는 술포닐화시킴을 특징으로 하는 하기 식(I)의 화합물 또는 그의 염의 제조방법.

[식 중, R은 트리플루오로메틸, C₁~C₅, 알킬, C₁~C₅알콕시, C₁~C₅알킬티오, 니트로, 아미노, C₁~C₅알카노일아미노 및 C₁~C₅알콕시카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환제로 임의 치환된 폐닐이거나, 할로겐, C₁~C₅알킬 및 C₁~C₅알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환제로 임의 치환된 5 또는 6원 복소환기이고, Q는 수소, C₁~C₅알킬, C₁~C₁₀아실, C₁~C₅알킬술포닐 또는 C₆~C₁₀아릴술포닐이며,

는
,
또는
이고, R¹,R²,R³, 및 R⁴는 각각 수소, 할로겐, C₁~C₅알킬,C₁~C₅알콕시, 또는 C₁~C₅할로알킬이며, Q는 1, 3 또는 5위치의 질소원자상에 존재하고, 점선은 2,3; 3a,3b; 4,5/1,3b; 2,3,; 3a,4 또는 1,2; 3a,3b; 4,5의 위치에 3개의 이중결합이 존재함을 나타내고, Q'은 수소 또는 C₁~C₅알킬기이다].
제1항에 있어서,
가
인 방법.
제2항에 있어서, R이 할로겐, C₁~C₅알킬 및 C₁~C₅알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환제로 임의 치환된 복소환기인 방법.
제3항에 있어서, 5원 복소환기가 2-티에닐인 방법.
제3항에 있어서, 5원 복소환기가 3-메틸-이속사졸릴인 방법.
제4항에 있어서, 7-클로로-2-(2-티에닐)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린인 방법.
제5항에 있어서, 2-(3-메틸이속사졸-5-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린인 방법.
제5항에 있어서, 7-플루오로-2-(3-메틸이속사졸-5-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린인 방법.
제5항에 있어서, 8-플루오로-2-(3-메틸이속사졸-5-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린인 방법.