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KR900007216B1 - 이치환된 프롤린 유도체의 제조방법 - Google Patents

이치환된 프롤린 유도체의 제조방법 Download PDF

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Publication number
KR900007216B1
KR900007216B1 KR1019840000013A KR840000013A KR900007216B1 KR 900007216 B1 KR900007216 B1 KR 900007216B1 KR 1019840000013 A KR1019840000013 A KR 1019840000013A KR 840000013 A KR840000013 A KR 840000013A KR 900007216 B1 KR900007216 B1 KR 900007216B1
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KR
South Korea
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carbon atoms
compound
aryl
alkyl
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KR1019840000013A
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헤닝 라이너
이외르크 우르바하 한스
Original Assignee
훽스트 아크티엔게젤샤프트
하인리히 벡커, 베른하르트 벡크
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Publication date
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Abstract

내용 없음.

Description

이치환된 프롤린 유도체의 제조방법
본 발명은 일반식( I )의 이치환된 프롤린 유도체의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서, R1및 R2는 동일하거나 상이하며, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄알킬, 또는 (C6내지C10)아릴, 바람직하게는 페닐을 나타내거나, 함께는 -(CH2)n- 또는 -(CH2)p-CH=CH-(CH2)q의 쇄[여기에서, m,P 및 q는 각각 정수이고, n은 3 내지 6이며, p+q는 1 내지 4이다]를 나타내고, R3은 탄소수 1 내지 5의 직쇄 또는 측쇄알킬 또는 (C6내지 G10)아릴, 바람직하게는 페닐을 나타낸다.
이치환된 프롤린 유도체는 아미노산 합성의 여러가지의 전형적인 방법에 의하여 제조할 수 있음이 공지되어 있다. 이치환된 프롤린 유도체의 제조방법의 총람이 이미 발간되었다[참조 : A.B.Mauger 및 B.Witkop,Chem.Rev.66,47(1966)]. 이 총람에 기술된 방법에 있어서, 화합물은 통상적으로 복합적인 이성체 혼합물로 생성된다. 추가합성을 위한 출발화합물로 필요한 특정한 4,5-이치환된 이성체는 낮은 수율로 수득될 수 있을 뿐이거나, 후속되는 이성체 분리과정과 함께 공지의 방법으로는 전혀 수득할 수 없으므로, 본 발명의 목적은 이러한 형의 이성체를 얻는 신규 합성법을 찾아내는 것이다.
본 발명에 따른 일반식( I )의 프롤린 유도체는 이러한 형의 합성법에 있어서 중요한 중간생성물이다. 바람직한 일반식( I )의 화합물은 R1및 R2가 함께 상기한 쇄중의 하나를 형성하고, 서로에 대해 트랜스 배위를 가지는 화합물이다. R1및 R2가 쇄로 함께 연결되지 않을 경우. 이 라디칼들은 서로에 대해 그리고 CN그룹에 대해 시스 또는 토랜스형을 가질 수 있다.
일반식(I)의 화합물은 일반식(Ia) 내지 (Id)의 부분입체이성체 형태로 존재할 수 있으며, 이들의 상대 배위는 다음과 같은 구조식으로 나타낼 수 있다.
Figure kpo00002
"α"는 관련된 위치에 있는 치환체가 5-원환의 평면 밑에 있음을 뜻하고, "β"는 그것이 평면위에 있음을 뜻한다. R1 및 R2가 함께 연결될 경우, 변호는 비사이클릭환계에 대한 규약에 따라 정정한다.
본 발명은 또한 일반식(II)의 유기수은 화합물을 2-클로로아크릴로니트릴 및 나트륨보로하이드라이드 또는 칼륨보로하이드라이드와 반응시켜 일반식(III)의 화합물을 수득함을 특징으로 하여, 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
Figure kpo00003
Figure kpo00004
상기식에서, R1, R2및 R3는 상기 정의한 바와 같으며, X는 할보겐(바람직하게는 염소 또는 보롬), 유사할로겐(pseudohalogen) 또는 아세테이트를 나타낸다.
상기 반응은 알코올성 용매, 바람직하게는 에탄올 중에서, 1 내지 15배, 바람직하게는 3 내지 8배 과량의 2-클로로아크릴로니트릴에 의해, -20℃ 내지 60℃, 바람직하게는 0℃내지 30℃에서 수행시킨다. 그후. 일반식(III)의 화합물을 -20℃ 내지 80℃ 바람직하게는 0℃ 내지 40℃에서, 상-전이 촉매. 바람직하게는 트리에틸벤질암모늄 클로라이드를 첨가하여, 비양성자정 쌍극성 용매(예 : 디메틸 설폭사이드 또는 디메틸포름아미드)중에서 적절한 염기, 바람직하게는 수소화나트륨과 반응시키거나, 비양성자성 용매(예 : 바람직하게는 아세토니트릴)중에서 탄산칼륨 또는 수산화칼륨과 반응시킴으로써 폐환시켜 일반식(I)의 조합물을 제조한다.
본 발명은 또한 R1, R2및 R3가 상기 정의한 바와 같은 일반식(III)의 화합물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 R1, R2및 R3가 상기 정의한 바와 같은 일반식(I)의 조합물을 사용하여 일반식(IV)의 조합물을 제조하는 방법을 제공하며, 이는 일반식(I)의 화합물을 일반식 ROH의 화합물에 의해 가용매 분해시켜 수행한다.
Figure kpo00005
상기식에서, R1및 R2는 상기 정의한 바와 같으며, R는 수소. 탄소수 1 내지 10의 알킬. 탄소수 7 내지 9의 아르알킬, 탄소수 5 내지 10의 사이클로알킬, 탄소수 6 내지 12의 알킬사이클로알킬, 또는 탄소수 6 내지 12의 사이클로알킬알킬을 나타낸다.
가용매 분해로는 가수분해가 바람직하다. 이를 위하여, 일반식(I)의 화합물을 수용액중에서 강산. 바람직하게는 무기산(예 : 염산 또는 브롬화수소산)의 존재하에 20℃ 내지 160℃, 바람직하게는 70℃ 내지 120℃에서 R이 수소인 일반식(IV)의 아미노산으로 전환시킨다.
생성된 이성체 혼합물은 공지된 분리법(예 : 분별결정 또는 칼럼 크로마토그라피)에 의하여 여러 반응 단계에서 이성체[일반식(III), (I) 및 (IV)의 화합물]로 분리될 수 있다.
일반식(I)의 화합물을 제조하기 위한 출발물질은 공지되어 있다[참조 : J.Prakt.Chem.311, 737(1969) 및 J.Org. Chem. 41,192(1976)]. 이 출발물질들은 R1및 R2가 상기 정의한 바와 같은 일반식(V)의 올레핀의 이중결합에 수은염과 니트릴을 부가시켜 제조한다.
Figure kpo00006
이중결합의 두 성분의 부가반응은 반대위치에서 발생한다. 이 반응결과는, 본 발명에따른 반응단계가 각 탄소원자에서의 원자 배위 상태에 따라 일어나므로, 일반식(Va)의 시스-이치환된 올레핀을 출발물질로하여, 일반식(IVa)의 트랜스-이치환된 화합물을 수득하게 된다.
Figure kpo00007
Figure kpo00008
유사하게, 일반식(Vb)의 트랜스-이치환된 올레핀을 출반물질로 하여, 일반식(IVb)의 시스-이치환된 화합물을 수득하고, m이 1 내지 4의 수인 일반식(VIa) 및 (VIb)의 사이클로올레핀을 각각 출반물질로 하여, 2개의 환이 서로 트랜스 결합되어 있는 일반식(VIIa) 및 (VIIb)의 비사이클릭 화합물을 각각 수득한다.
Figure kpo00009
Figure kpo00010
Figure kpo00011
Figure kpo00012
Figure kpo00013
Figure kpo00014
일반식(I) 및 (IV)의 화합물은, 약제, 특히 엔지오텐신 전환효소(ACE)의 억제제 제조시 가치있는 중간생성물이다. 이러한 형의 화합물은 공지되어 있다(참조 : 유럽 특허원 제 50,800호 및 독일연방공화국 특허원 제 P 3,151,690.4호).
이러한 형의 ACE억제제로서는 일반식(VIII)의 치환된 아실유도체 및 생리학적으로 허용되는 이의 염이 있다.
Figure kpo00015
상기식에서, m은 상기 정의한 바와 같고, 아실은 예를들면 일반식(IX)의 라디칼을 나타낸다.
Figure kpo00016
[상기식에서, R4는 수소,(C1내지 C6)알킬[이는 아미노,(C1내지 C4)아실아미노 또는 벤조일아미노에의해 임의 치환될 수 있다]: (C2내지 C6)알케닐, (C5내지 C9)사이클로알킬, (C5내지 C9)사이클로알케닐, (C5내지 C7)사이클로알킬,(C1내지 C4)알킬, 아릴 또는 부분적으로 수소화된 아릴[이들 각각은 (C1내지 C2)알킬, (C1내지 C2)알콕시 또는 할로겐에 의하여 치환될 수 있다]: 아릴(C1내지 C4.)알킬(여기에서, 아릴기는 상기와 같이 치환될 수 있다): 5 내지 7 또는 8 내지 10개의 환원자를 갖는 모노사이클릭 또는 비사이클릭, 헤테로사이클릭 라디칼(여기서, 이들 환원자중 1 내지 2개는 황 또는 산소원자이며/이거나,이들 환원자중 1 내지 4개는 질소원자이다): 또는 천연 아미노산의 측쇄이고, R5는 수소,(C1내지 C6)알킬, (C2내지 C6)알케닐 또는 아릴(C1내지 C4)알킬이며, Y'는 수소 또는 하이드록실이고, Z'는 수소이거나, Y' 및 Z'가 함께는 산소이며, X'은 (C1내지 C6)알킬, (C2내지 C6)알케닐, (C5내지 C9)사이클로알킬, 아릴[이는(C1내지 C4)알킬, (C1내지 C4)알콕시, 하이드록실, 할로겐, 니트로, 아미노, (C1내지 C4)알킬아미노, 디(C1내지 C4)알킬아미노 또는 메틸렌디옥시에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있다], 또는 3-인돌린이다.]
일반식(VIII)의 화합물은 일반식(IV)의 화합물(여기에서, R1및 R2는 상기 정의한 바와 같고, R은 수소를 제외하고는 상기 정의한 바와 같다)을 일반식 아실-OH의 화합물(여기에서, 아실은 상기 정의한 바와 같다)로 N-아실화 반응시키고, 이어서 라디칼 R 및, 필요할 경우, R5에 대하여 가수소 분해적 산 또는 염기 제거반응시켜 제조할 수 있다.
일반식 아실-OH의 화합물과 일반식(IV)의 에스테르와의 축합반응은 펩타이드 화학에 공지된 방법으로 수행하는 것이 바람직하다. 라세미화 반응으로부터 적절히 보호하는 방법, 예를들면 DCC/AOBt법 또는 알칸 포스폰산 무수물법(참조 : 독일연방공화국 공개공보 제 2,901,843호)이 특히 바람직하다.
일반식(VIII)의 화합물은 장시간 지속되는, 강력한 저혈압 효능이 있다. 이는 경구 투여후 잘 흡수되고, 여러가지 원인의 고혈압 억제를 위하여 사용할 수 있고, 단독으로 또는 저혈압, 혈관확장 또는 이뇨작용을 갖는 다른 화합물과 혼합하여 사용할 수 있다. 투여는 정맥내, 피하 또는 경구투여할 수 있으며, 경구투여가 바람직하다. 경구투여 용량은 1인 kg당 0.01 내지 10mg, 바람직하게는 1일 kg당 0.05 내지 1.5mg, 특히는 1일 kg당 0.05 내지 0.5mg이다.
지금까지 독성이 전혀 발견되지 않았기 때문에, 복용량을 심한 경우에는 증가시킬 수도 있다. 복용량을 감소시킬 수도 있으며, 이것은 이뇨제를 동시에 투여할때 특히 적절하다. 정맥내 또는 피하 투여시, 1회 용량을 1일 kg당 0.1 내지 250μg이 되도록 하여야 한다.
다음 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것이다.
[실시예 1]
2β, 3aα,7aβ -옥타하이드로인돌 -2 - 카복실산
a) 트랜스-1-아세트아미도-2-클로로머큐리오사이클로헥산
50ml의 아세토니트릴중의 20ml(0.2몰)의 사이클로헥센을 0℃에서 150ml의 아세토니트릴중의 65g(0.2몰)의 질산 제2수은의 현탁액에 20분간에 걸쳐 적가한다. 1시간후 실온에서 황색용액을 100ml의 염화나트륨포화용액 및 500ml의 물의 혼합물중에 붓고: 침전 생성물을 흡인여과시키고 물로 세척하고 진공중 건조시킨다. 융점 : 200 내지 201℃의 무색결정 75g을 수득한다.
b) 트랜스-1-아세트아미도-2-(2-클로로-2-시아노에틸)사이클로헥산
31g의 트랜스-1-아세토아미도-2-클로로머큐리오 사이클로헥산을 250ml의 95% 에탄올 중에 현탁시키고 : 187ml(4당량)의 2-클로로아크릴로니트릴을 가한다. 빙냉시킬 동안 50ml의 에탄올중의 3g의 나트륨보로하이드라이드의 용액을 가능한 빨리 가한다. 실온으로 가온시킨후, 침점된 원소 수은을 규조토상에서 흡인여과하고, 에탄올로 완전히 세척하고, 여액을 증발시킨다. 잔사를 메틸렌 클로라이드중에 용해시키고, 1N 수산화나트륨 용액으로 3회 세척하여 붕산 에스테르를 파괴하고, 황산나트륨상에서 건조시키고 증발시킨다. 13g의 표제화합물을 황색오일로서 수득한다.
c) 1-아세틸-2-시아노-트랜스-옥타하이드로인돌
3.2g의 트랜스-1-아세트아미도-2-(2-클로로-2-시아노에틸)사이클로헥산을 25ml의 디메틸포름아미드에 용해시키고, 0℃에서 10ml의 디메틸포름아이드중의 0.7g의 수소화나트륨(오임중 50%, 헥산으로 3회세척함)의 현탁액에 적가한다. 1시간후에, 실온에서 혼합물을 물에 붓고 5N 염산으로 산성화시키고 메틸렌클로라이드로 추출시킨다. 추출물을 물로 4회 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시킨후 증발시킨다. 조생성물은 18.5부의 2β, 3aα, 7aβ 이성체 및 1부의 2β, 3aβ, 7aα 이성체의 혼합물을 함유한다. 디이소프로필에테르로 처리하면, 0.7g의 2β, 3aα, 7aβ 이성체가 석출된다. 유동상의 아세톤산/사이클로헥산(2:1)을 사용하여 실리카겔 상에서 모액을 크로마토그라피하면 0.2g의 2β, 3aα, 7aβ 이성체 및 45mg의 2β, 3aβ,7aα 이성체가 생성된다.
물리적 자료 :
2β, 3aα, 7aβ 이성체 :
융점 : 110 내지 113℃
1H NMR자료(270MHz, DMSO-d6,100℃): δ=4.90(d, J=5Hz, 1H) 3.05(dt, J1=5Hz, J2=1.5Hz,1H), 2.60(d,1H), 2.17(d, 1H), 2.03(s, 3H), 1.95(브로드, d, 1H), 1.85-1.6(m, 4H), 1.4-1.0(m, 4H)ppm,
MS(m/e) : 192(M2, 32%), 150(M-CH2=C=O,59%), 149(18%), 139(14%), 107(100%), 95(15%), 43(39%).
2β, 3aβ, 7aα 이성체 :
1H NMR자료(270MHz, DMSO-d6,100℃) δ=4.66(t, J=5Hz, 1H), 3.10-3.0(m,1H), 2.75-2.6(m,1H ), 2.08(s,3H), 2.0 -1.4 (m,5H ), 1.4 -1.2(m, 4H)ppm.
d) 2β, 3aα, 7aβ-옥타하이드로인돌-2-카복실산
2.8g의 2β, 3aα, 7aβ-1-아세틸-2-시아노옥타하이드로인돌을 30ml의 5N 염산과 함께 4시간 동안 환류하에 가열시키고, 증발건조시키며, 잔사를 물로 용해시키고, 약염기성 이온교환기(Amberlite
Figure kpo00017
IRA 93, OH형태)로 PH를 4.7로 조정하여 여과시키고, 여액을 증발시켜 잔사를 에탄올로 용해시키고, 아세톤을 가하여 침전시킨다. 흡인여과 및 건조시키면, 1.9g의 표제화합물[융점 : 286 내지 288℃(분해)]을 수득한다.
1H NMR자료(D2O,270MHz) : δ=4.66(d,J=5Hz,1H), 2.88(dd,J=12Hz, J2=3.8Hz,1H), 2.55(mc,1H), 2.3 -1.1(m,10H) ppm.
[실시예 2]
2β, 3aα, 7aβ -옥타하이드로사이클로펜타[b]피롤 -2 - 카복실산
a) 트랜스-1-아세트아미도-2-클로로머큐리오사이클로펜단
30ml의 아세토니트릴중의 10ml의 사이클로펜텐을 0℃에서 80ml의 아세토니트릴 중의 38.3g의 질산 제2수은의 현탁액에 적가한다. 1시간후에, 실온에서 혼합물을 60ml의 염화나트륨 포화용액과 260ml의 물의 혼합물에 붓고, 고체를 흡인 여과시켜, 물로 세척하고 건조시킨다. 26g의 표제화합물을 무정형 분말로서 수득한다.
b) 트랜스-1-아세트아미노-2-(2-클로로-2-시아노에틸) 사이클로펜단
16.1g의 트랜스-1-아세트아미노-2-클로로 머큐리오사이클로펜단올 260ml의 에탄올중에 현탁시킨다. 10.7m1의 2-클로로 아크릴로니트릴올 가한후, 빙냉시킬 동안 40ml의 에탄올중의 1.7g의 나트륨보로하이드라이드를 가능한 빨리 가한다. 1시간후에 실온하에서 혼합물을 규조토로 흡인여과시키고, 여액을 증발시켜 잔사를 메틸렌 클로라이드로 용해시키고, 이 용액을 1N 수산화나트륨 용액으로 2회 세척하고, 유기상을 황산나트륨 상에서 건조 증발시킨다. 실리카켈 상에서 크로마토그라피(유동상 에틸아세테이트)하면 2.2g의 결정성 생성물(융점 : 114 내지 117℃)이 생성된다.
1H NMR자료(CDCl3) : δ=5.4(브로드,s,1H), 4.67(t,J=7Hz,1H), 3.95(mc,1H), 2.6-1.0(m,9H), 1.97(s,3H)ppm.
MS(m/e) : 214(M+,8%), 179(10%), 140(20%), 137(35%), 98(48%), 60(78%), 56(100%), 43(68%).
c) 1-아세틸-2-시아노-트랜스-옥타하이드로사이클로펜타[b]피롤
0.75g의 트랜스-1-아세트아미도-2-(2-클로로-2-시아노에틸)사이클로펜탄을 20ml의 DMF에 용해시키고. 200mg의 수소화나트륨(오일중 50%, 헥산으로 2회 세척함)에 가하고, 이 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반시킨다. 그후, 이를 1N 염산에 붓고, 메틸렌 클로라이드로 추출시키고, 유기상을 물로 4회 세척시키고 건조증발시킨다. 유동상인 에틸 아세테이트/사이클로헥산(2:1)으로 실리카겔상에서 크로마토그라피하면 오일상태인 0.12g의 2β, 3aβ, 6aα 이성체 및 무색결정인 0.45g의 2β, 3aα, 6aβ 이성체(융점 : 115 내지 117℃)를 수득한다.
1H NMR자료(CDC13): δ=5.02(d,J=7.5Hz,1H),3.33(dt,J1=11Hz, J2=6Hz,1H), 2.9-1.0(m,9H), 2.07(s,3H)ppm.
d) 2β, 3aα, 6aβ-옥타하이드로사이클로펜타[b]피롤-2-카복실산
0.45g의 2β, 3aα, 6aβ-1-아세틸-2-시아노 옥타하이드로사이클로펜타[b]피롤을 5ml의 5N 염산과 함께 3시간동안 환류가열한후, 증발건조시키고, 잔사를 물로 용해시키고, PH를 약염기성 이온교환기(Amberlite
Figure kpo00018
IRA 93,OH형)로 6으로 조정하여, 여과시키고, 여액을 증발시킨후 에탄올/에테르로 결정화시킨다.
수득량 : 0.26g
융점 : ＞250℃(분해)
1H NMR자료(D2O) : =4.5(t,1H), 3.6-3.0(m,1H), 2.6-1.0(m,9H),ppm.
MS(m/e) : 115(M+,1%), 154(M+ 7N,3%), 110(M+ -COOH,100%), 67(24%).
[실시예 3]
1- 아세틸 - 2 - 시아노 - 4,5 - 시스 - 디에틸피롤리딘
a) 에리트로-3-아세트아미도-4-클로로머큐리오헥산
39g의 질산 제2수은을 50ml의 아세토니트릴 중에 현탁시키고, 20ml의 아세토니트릴중의 10g의 트랜스-3-헥센을 0℃에서 적가한다. 45분후에 실온에서 혼합물을 500ml 염화나트륨 포화용액에 붓는다.
표제화합물이 처음에는 오일상태로 분리되지만 잠시후 완전히 결정화된다.
수득량 : 41.5g
b) 2-클로로-트레오-5-아세트아미도-4-에틸헵타노니트릴
에탄올중에 용해시킨다. 빙냉시에 1.52g의 나트륨보로하이드라이드를 빨리 가한다.
45분후에, 형성된 수은 원소를 규조토로 흡인여과하고, 여액을 증발시키고, 잔사를 메틸렌클로라이드로 용해시키고, 용액을 1N 수산화나트륨 용액으로 3회 세척시키고, 황산마그네슘 상에서 진조시키고 충반시킨다.2위치에서의 1:1이성체 혼합물 6.6g을 수득한다.
c)1-아세틸-2-시아노-4,5-시스-디에될피롤리딘
6.6g의 2-클로로-토레오-5-아세트아미도-4-에될휀타노니토릴을 100m1의 디메틸포름아이드에 용에시키고 0t에서 1 79의 수소화나토륨(오일중 50%, 헥산으로 2회 세척함)에 적가한다. 2시간후에, 실온에서 혼합물을 1N 염산에 붓고, 이를 메틸렌클로라이드로 2회 추출한다. 유기상을 물로 4회 세척하고 건조증발시킨다. 4.6g의 갈색 오일을 수득하고, 이로부터 유동상으로서 에틸아세테이트/사이클로헥산(2:1)을 사용하여 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그라피하여 2개의 이성체의 표제화합물을 분리한다.
이성체 1(1.63g)
(2β, 34β, 5β형) : Rf값(에틸아세테이트/사이클로헥산 4:1)0.5 : 오일 :1H NMR자료 : 5.0-4.4(m,1H), 4.0-3.3(m,1H), 2.6-0.7(m,13H), 2.5+2.12(2s,3H)ppm.
MS(m/e) : 194(M+,8%), 165(M+ -C2H5,4%), 123(M+ -CH3CO-C3H5, 100%), 43(17%).
이성체 2(1.63g)
(2β, 4α, 5α형) : Rf값(에틸아세테이트/사이클로헥산 4:1)0.43, 융점 : 144-149℃ :1H NMR자료 : 5.8-5.4(m,1H), 4.3-3.9(m,1H), 3.0-2.5(m,1H), 2.03(s,3H), 2.2-1.1(m,6H), 1.08+0.97(2t,6H)ppm
MS(m/e) : 194(M+,8%), 165(M+ -C2H5,4%), 123(M+ -CH3CO-C2H5, 100%), 43(14%).
[실시예 4]
2β, 4β, 5β - 디에틸프롤린
1.63g의 2β, 4β, 5β-1-아세틸-2-시아노-4,5-디에틸 피롤리딘(실시예 3c, 이성체 1)을 20ml의 5N 염산으로 2.5시간동안 환류가열한다. 증발건조후에 PH를 6으로 조정하고 Amberlite
Figure kpo00019
IRA 93(OH-형)를 사용하여 혼합물을 여과, 증발시킨후, 잔사를 에탄올/아세톤으로 용해시켜 흡인여과시킨다. 유동상으로서 메틸렌클로라이드/메탄올/빙초산/물(10 : 3 : 1 : 3)을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그라피 하여 정제시킨다. 융점 : 230 내지 235℃(분해)의 표제화합물 1.05g을 수득한다.
1H NMR자료(D2O) : δ=4.1(t,J=9Hz,1H), 3.25(dt,J1=7Hz,J2=6HZ,1H), 2.9-1.0(m,7H), 1.0(t,J = 7Hz,6H)ppm.
MS(m/e) : 171(M+,2%), 142(M+ -C2H5,100%), 126(M+ -COOH,74%), 115(12%), 96(30%), 83(10%), 69(33%), 55(19%).
[실시예 5]
2β, 4α, 5α -디에틸프롤린
1.63g의 2β, 4α, 5α-1-아세틸-2-시아노-4,5-디에틸피롤린(실시예 3c, 이성체 2)를 실시예 4에 기술된 방법에 따라 20ml의 5N 염산과 반응시킨다. 0.72g의 표제화합물(융점 : 158 내지 162℃)을 수득한다.
1H NMR자료(D2O): δ=4.15(t,J=8Hz,1H), 3.68(q,J=6Hz,1H), 2.5-1.1(m,7H),1.0(t,J=7Hz,6H)ppm.
MS(m/e) : 171(M+,1%), 142(M+ -C2H5,100%), 126(M+ -OO2H,96%), 115(19%), 96(33%), 83(11%), 69(36%), 55(22%).
[실시예 6]
1-아세틸 -2 -시아노-4,5 -시스 -디메틸피롤리딘
실시예 3a 내지 c에 기술된 방법과 유사하게 트랜스-2-부텐으로부터 제조한다.
[실시예 7]
4,5 -시스 -디메틸프롤린
실시예 4에 기출된 방법과 유사하게 1-아세틸-2-시아노-4,5-시스-디메틸 피롤리딘으로부터 제조한다.
[실시예 8]
1- 아세틸 -2-시아노-4,5 -트랜스 -디메틸피롤리딘
실시예 3a 내지 c에 기술된 방법과 유사하게 시스-2-부텐으로부터 제조한다.
[실시예 9]
4,5 -트랜스 -디메틸피롤리딘
실시예 4예 기술된 방법과 유사하게 1-아세틸-2-시아노-4,5-트랜스-디메틸피롤리딘으로부터 제조한다.
[실시예 10]
2β, 3aα, 8aβ-테카하이드로사이클로헵타[b]피롤-2-카복실산
실시예 1a 내지 d에 기술된 방법과 유사하게 사이클로헵텐으로부터 제조한다.
[실시예11]
2β, 3aα, 9aβ -데카하이드로사이클로옥타 [b]피롤 - 2 -카복실산
실시예 1a 내지 d에 기술된 방법과 유사하게 사이클로옥텐으로부터 제조한다.

Claims (2)

  1. 일반식(II)의 유기수은 화합물을 2-클로로아크릴로니트릴 및 나트륨보로하이드라이드 또는 칼륨보로하이드라이드와 반응시켜 일반식(III)의 화합물을 생성시키고, 이를 비양성자성 용매중에서, 임의로 상-전이 촉매를 첨가하여. 염기와 반응시킴으로써 폐환시킴을 특징으로 하여, 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00020
    Figure kpo00021
    Figure kpo00022
    상기식에서, R1및 R2는 동일하거나 상이하며, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄알킬, 또는 (C6내지C10)아릴을 나타내거나, 함께는 -(CH2)n- 또는 -(CH2)p-CH=CH-(CH2)q의 쇄[여기에서, n, p 및 q는 각각 정수이고, n은 3 내지 6이며. p+q는 1 내지 4이다]를 나타내고, R3은 탄소수 1 내지 5의 직쇄 또는 측쇄알킬, 또는 (C6내지 C10)아릴, 바람직하게는 페닐을 나타내며, X는 할로겐, 유사할로겐(pseudohalogen) 또는 아세테이트를 나타낸다.
  2. 일반식(I)의 화합물을 일반식 ROH의 화합물에 의해 가용매 분해시킴을 특징으로 하여, 일반식(IV)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00023
    Figure kpo00024
    상기식에서, R1, R2및 R3은 제1항에서 정의한 바와 같고, R은 수소, 탄소수 1 내지 10의 알킬, 탄소수7 내지 9의 아르알킬, 탄소수 5 내지 10의 사이클로앝킬, 탄소수 6 내지 12의 알킬사이클로알킬 또는 탄소수 6 내지 12의 사이클로알킬알킬을 나타낸다.
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