KR900004319B1

KR900004319B1 - 2-옥시-4h-3,1-벤즈옥사진-4-온 유도체

Info

Publication number: KR900004319B1
Application number: KR1019860005053A
Authority: KR
Inventors: 크란츠 알렉산더; 더블유. 스펜서 로빈; 팀탐; 제이. 리아크 텡
Original assignee: 신텍스(유.에스.에이.)인코포레이티드; 헤르윅 본 모제
Priority date: 1985-06-25
Filing date: 1986-06-24
Publication date: 1990-06-22
Also published as: ES556514A0; AU5915086A; ES8801806A1; ES8802223A1; NO163486C; DK297486A; HU196772B; AU599320B2; KR870000310A; ES557732A0; NO163486B; ZA864715B; IL79222A0; DK297486D0; ES557730A0; ES557731A0; EP0206323A1; HUT41750A; NO862534D0; FI862691A0

Abstract

내용 없음.

Description

[발명의 명칭]

2-옥시-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온 유도체

[발명의 상세한 설명]

본 발명은 하기 일반식(I)의 2-옥시-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온 유도체 및 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가염의 제조방법에 관한 것이다.

상기식에서, R'는 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐 또는 할로 저급 알킬이고, R"는 저급 알콕시, 저급 알킬, 저급 알케닐, 할로 저급 알킬, 저급 알킬티오, 니트로, 아미노,디(저급)알킬아미노, 저급 알콕시카보닐아미노, 저급 아실아미도 또는 디(저급)알킬우레이도이며, X는 페닐에 의해 임의 치환된 저급 알킬이고, a는 0,1 또는 2이며, 단, X가 에틸일 경우 벤즈옥사진환은 적어도 하나의 치환체 R' 또는 R"를 함유한다.

본 발명은 (i) 2-옥시-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온 유도체 및 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가염 ; (ii) 인체 및 동물에서 세린 프로테아제 억제제로서의 이들 화합물의 용도 ; (iii) 본 발명의 화합물과 적어도 하나의 약제학적 부형제로 구성된 약제학적 조성물 ; 및 (iv) 본 발명의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.

본 발명의 화합물은 하기 구조식의 4H-3,1-벤즈옥사진-4-온의 2-옥시-치환된 유도체이다.

2-에톡시-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온은 영국 특허 명세서 제 1,389,128호 및 상응하는 독일연방공화국 공개 특허공보 제 2241012호에 기술되어 있다. 몇가지 4H-3,1-벤즈옥사진-4-온은 효소-억제 활성을 갖는 것으로 알려져 있다. 테시마 등은 효소억제제로서 활성이 있다고 보고된 여러가지의 2-알킬-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온을 기술하였다.(참조 : J.Biol.Chem., 257,5085-5091, 1982). 4H-3,1-벤즈옥사진-2,4-디온이 약간의 효소 억제 활성을 갖는 것으로 발표되었다(참조 : 무어만, 에이.알. 및 아벨리스, 알.에이치. J.Amer.Chem.Soc.104, 6785-6786, 1982). 2-에톡시-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온 및 2-(트리플루오로메틸)-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온은 키모트립신을 억제한다고 여겨진다.(참조 : 헤드스트롬 등, Biochemistry 23, 1753-1759, 1984)

본 발명자들은 본 명세서에서 기술하고 특허 청구한 일반식(I)의 2-옥시-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온 유도체와 그의 염이 효소 억제제로서 생물학적으로 활성이 있으며, 특히 세린 프로테아제의 억제제라는 사실을 밝혀내었다. 이러한 부류내에서 몇가지 그룹의 화합물이 바람직하다. 따라서, 본 명세서에서 기술하고 특허청구한 본 발명은 하기의 태양들을 포함한다(하기 1 내지 32개의 그룹으로 조직화하였다).

1. R'가 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐, 또는 할로 저급 알킬이고; R"가 저급 알콕시, 저급 알킬, 저급 알케닐, 할로 저급 알킬, 저급 알킬 티오, 니트로, 아미노, 디(저급)알킬아미노, 저급 알콕시카보닐아미노, 저급 아실아미도, 또는 디(저급)알킬우레이도이며; X가 페닐에 의해 임의 치환된 저급 알킬이고 ; a가 0,1 또는 2이며; "저급"이란 용어는 탄소수 4 이하의 라디칼을 의미하고; 단 X가 에틸일 경우, 벤즈옥사진환은 적어도 하나의 치환체 R' 또는 R"를 함유하는 일반식(I)의 신규 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 산부가염.

2. X가 벤질인 상기 그룹 1로부터 선택된 일반식(I)의 신규 화합물.

3. X가 저급 알킬인 상기 그룹 1로부터 선택된 일반식(I)의 신규 화합물

4. X가 에틸인 그룹 3의 서브그룹.

5. a가 0인 그룹 2,3 또는 4의 서브그룹.

6. a가 1 또는 2인 그룹 2,3 또는 4의 서브그룹.

7. R'가 바람직하게는 탄소수 1 내지 3, 특히 탄소수 1 또는 2의 저급 알킬인 상기 그룹들중 어느 하나의 서브그룹.

8. R'가 수소인 상기 그룹들중 어느 하나의 서브그룹.

9. R"가 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 아미노, 디(저급)알킬아미노, 저급 알콕시카보닐아미노, 저급 아실아미도 또는 디(저급)알킬우레이도인 그룹 2,3,4,6,7 또는 8의 서브그룹.

10. "저급"이란 용어가 탄소수 1 또는 2의 라디칼을 의미하는 그룹 9의 바람직한 서브그룹.

11. R"가 7-위치에 존재하는 그룹 9 또는 10의 바람직한 서브그룹.

12. R'가 수소이고 a가 2이며 R"는 6-및 7-위치에 존재하는 메톡시인 그룹 11의 바람직한 화합물, 즉 2-벤질옥시-6,7-디메톡시-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온및 이의 약제학적으로 허용되는 산부가염.

13. a가 0이고 X는 벤질인 그룹 8의 바람직한 화합물, 즉 2-벤질옥시-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온 및 이의 약제학적으로 허용되는 산부가염.

14. R'가 에틸이고 X가 에틸이며 a는 0인 그룹 7로부터 선택된 바람직한 화합물, 즉 2-에톡시-5-에틸-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온 및 이의 약제학적으로 허용되는 염.

15. R'가 메틸이고 X가 에틸이며 a는 0인 그룹 7로부터 선택된 바람직한 화합물, 즉 2-에톡시-5-에틸-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온 및 이의 약제학적으로 허용되는 염.

16. R'가 n-프로필이고 X가 에틸이며 a는 0인 그룹 7의 바람직한 화합물, 즉 2-에톡시-5-n-프로필-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온 및 이의 약제학적으로 허용되는 염.

17. R'가 이소프로필이고 X가 에틸이며 a는 0인 그룹 7의 다른 바람직한 화합물, 즉 2-에톡시-5-이소프로필-4H-3,1-벤즈옥사진一4-온 및 이의 약제학적으로 허용되는 염.

18. R'가 저급 알킬인 그룹 5 또는 6의 서브그룹.

19. R"가 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 아미노, 디(저급)알킬아미노, 저급 알콕시카보닐-아미노, 저급아실아미도 또는 디(저급)알킬우레이도인 그룹 18의 바람직한 서브그룹.

20. "저급"이란 용어가 탄소수 1 또는 2의 라디칼을 의미하는 그룹 19의 더욱 바람직한 화합물.

21. a가 1이고 R"가 6-메틸머캅토이며 X는 에틸인 그룹 8의 바람직한 화합물, 즉 2-에톡시-6-메틸머캅토-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온 및 이의 약제학적으로 허용되는 염.

22. a가 1이고 R"가 6-디메틸아미노이며 X는 에틸인 그룹 8의 다른 바람직한 화합물, 즉 2-에톡시-6-디메틸아미노-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온 및 이의 약제학적으로 허용되는 염.

23. a가 1이고 R"가 7-에톡시카보닐아미노이며 X는 에틸인 그룹 8의 또다른 바람직한 화합물, 즉 2-에톡시-7-에톡시카보닐아미노-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온및 이의 약제학적으로 허용되는 염.

26. a가 1이고 R"가 7-니트로, 7-아미노 또는 7-아세트아미도이며 X는 에틸인 그룹 8의 또다른 바람직한 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염.

25. a가 1이고 R"가 7-디메틸아미노 또는 7-(3-디에틸우레이도)이며 X는 에틸인 그룹 8의 또다른 바람직한 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염.

26. R'가 브로모메틸 또는 디브로모메틸이고 X는 에틸인 그룹 5의 서브그룹 및 이의 약제학적으로 허용되는 염.

27. R'가 에틸이고 a가 1이며 R"가 7-니트로이고 X는 에틸인 그룹 7의 다른 바람직한 화합물, 즉 2-에톡시-5-에틸-7-니트로-4H-3,1-벤즈옥사진-4-은 및 이의 약제학적으로 허용되는 염.

28. R'가 에틸 또는 에틸이고 a가 1이며 R"가 7-아미노이고 X는 에틸인 그룹 7의 또다른 바람직한 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 산부가염.

29. R'가 1-프로페닐이고 X는 에틸인 그룹 5의 화합물, 즉 2 에톡시-5-(1-프로페닐)-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온 및 이의 약제학적으로 허용되는 산부가염.

30. R'가 에틸이고 a가 1이며 R"가 7-니트로이고 X는 에틸인 그룹 7의 또다른 바람직한 화합물, 즉 2-에톡시-5-에틸-7-니트로-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온 및 이의 약제학적으로 허용되는 산부가염.

31. R'가 메틸인 그룹 28로부터 선택된 화합물, 즉, 2-에톡시 -5-메틸-7-아미노-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온 및 이의 염.

32. R'가 에틸인 그룹 28로부터 선택된 다른 화합물, 즉 2-에톡시-5-에틸-n-아미노-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온 및 이의 염.

본 발명은 또한 하기 태양들을 포함한다 :

적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께 상술한 그룹 1 내지 32중에서 선택된 치료학적으로 유효한 양의 일반식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산부가염으로 구성된 약제학적 조성물. 포유동물에서 세린 프로테아제 억제에 유용한 조성물이 바람직하다.

상술한 그룹 1 내지 32중에서 선택된 치료학적으로 유효한 양의 일반식(I)의 화합물을 임의로 약제학적 조성물의 형태로 하여 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 특징으로 하는, 인체 및 동물에서의 세린 프로테아제의 억제방법.

특히 세린 프로테아제를 억제하는데 유용한 약제학적 조성물을 제조하기 위한 일반식(I)화합물의 용도.

하기에 더욱 상세히 기술한 바와같은, 일반식(I)의 다른 화합물을 제조하기 위한 중간체로서의 일반식(I)의 특정 화합물의 용도.

하기 일반식의 신규 화합물은 본 발명 화합물의 합성에서 중간체로서 유용하다.

상기식에서, R', R" 및 X는 상술한 바와같고, a는 1 또는 2이며, Z^-는 할라이드 음이온과 같은 적절한 음이온이고, R"'는 탄소수 1 내지 4의 저급 알킬이다.

하기 일반식(A)의 다른 신규 화합물도 본 발명 화합물의 합성에서 중간체로서 유용하다.

상기식에서, R', a 및 X는 상술한 바와같고, R"는 아미노를 제외한 상술한 바와같은 치환체이다.

바람직한 양태에서, R"는 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 할로, 니트로 또는 아미노 이외의 아민이다. 이러한 화합물은 또한 이들의 유도체 형태, 예를들어 에스테르, 특히 저급 알킬 또는 벤질에스테르 형태가 유용하다. 이러한 화합물은 하기에서 더욱 상세히 기술될 것이다(일반식(VI)과 (VII)의 화합물).

본 발명은 또한 더욱 상세히 후술할, 그룹 1 내지 32화합물의 제조방법 및 이들의 중간체의 제조방법도 포함한다.

본 명세서에 사용된, "알킬렌"이란 용어는 탄소수 1 내지 4의 측쇄 또는 비측쇄의 포화 탄화수소 가교그룹이며, 예를들어 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 이소프로필렌, n-프로필렌, 부틸렌, 2급-부틸렌, 이소부틸렌 등이 포함되지만 이로써 제한되는 것은 아니다.

"저급 알킬"은 달리 지시하지 않는한, 탄소수 1 내지 4의 측쇄 또는 비측쇄의 포화 탄화수소쇄이며, 예를들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-프로필, 부틸, 2급-부틸, 이소부틸 등이 포함되지만, 이로써 제한되는 것은 아니다. 저급 알킬 그룹은 특별히 지시할 경우 탄소수가 4보다 적은 것으로 제한될 수 있는데, 예를들어 "R'는 탄소수 1 또는 2의 저급 알킬이다".

"저급 알케닐"은 탄소수 2 내지 4의 측쇄 또는 비측쇄 불포화 탄화수소쇄이며, 예를들어 비닐, 알릴, 1-프로페닐, 이소프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 이소부테닐, 1,3-부타디에닐, 시스-2-부테닐, 트랜스-2-부테닐 등이 포함되지만 이로써 제한되지 않는다.

"저급 알콕시"란 R이 상기 정의한 저급 알킬인-OR 그룹을 의미한다.

"저급 알킬티오"란 R이 상기 정의한 저급 알킬인-SR 그룹을 의미한다.

"할로"란 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 의미한다.

"할로-저급 알킬"이란 R이 저급 알킬인-R-할로그룹을 의미하며, 저급 알킬 및 할로는 둘다 상기 정의된 바와 같다. 알킬 그룹은 1 내지 3개의 할로 치환체를 함유할 수 있다 : 예를들어 브로모메틸, 디브로모메틸, 클로로에틸, 디클로로에틸, 트리플루오로에틸 등이 포함되지만 이로써 제한되지 않는다.

"약제학적으로 허용되는 산부가염"이란 무기산(예를들어 염산, 브롬산, 황산, 질산, 인산 등) 및 유기산(예를들어 아세트산, 프로피온산, 클리콜산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말론산, 석신산, 말레산, 푸마르산, 타타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 아스코르브산, 살리실산 등)과 함께 형성되는 염이며, 생물학적 효능과 유리염기의 성질을 보유하고 생물학적으로나 그밖의 점에 있어서 바람직하지 않지는 않다.

"임의의" 또는 "임의로"란 차후에 기술된 사건 또는 상황이 일어날 수 있거나 일어나지 않을 수 있으며, 상기 사건 또는 상황이 일어나는 경우와 그것이 일어나지 않는 경우를 포함한다는 것을 의미한다. 예를들어 "알킬…임의 치환된"이란 알킬이 치환될 수도 있고 치환되지 않을 수도 있으며 치환된 알킬과 비치환된 알킬 모두를 포함하는 것을 의미한다.

본 발명의 특정 화합물은 키랄 중심을 가지며 광학적 대장체로서 존재한다. 본 명세서에 기술되고 특허청구된 본 발명은 각각의 개개 거울상 이성체 뿐만 아니라 이들의 라세미 변형체 및 라세미 혼합물도 포함한다.

본 발명의 화합물은 하기에 나타낸 번호시스템을 사용하여 2-옥시-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온 유도체로 명명된다.

예를들면, X가 이소프로필이고 a가 0이며 R'는 메틸인 일반식(I)의 화합물은 2-이소프로필옥시-5-메틸-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온이다.

X가 펜에틸이고 R'가 수소이며 a가 2이고 R"는 둘다 6-및 7-위치에 존재하는 아미노인 화합물은 2-(펜에틸옥시)-6,7-디아미노-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온이 다.

X가 n-부틸이고 a가 0이며 R'는 메틸티오인 일반식(I)의 화합물은 2-n-부톡시-5-메틸티오-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온이다.

상술한 그룹 1 내지 32로서 나타낸 본 발명의 몇가지 태양중에서 특정한 서브그룹은 바람직하다. 이러한 서브그룹의 한계와 이의 상대적인 우선권의 정도는 하기에 기술되어 있다.

그룹 1 내지 32에서 정의된 각각의 화합물들의 그룹중에서 바람직한 서브그룹은 a가 적어도 1인 일반식(I)의 화합물이다(예를들면 그룹 6과 그룹 21 내지 25,28,31 및 32의 화합물). 또다른 바람직한 서브그룹은 R'가 수소 이외의 치환체이고 a가 0 또는 1인 일반식(I)의 화합물이다. 이들중 바람직한 부류는 R"가 7-위치에 존재하는 화합물이다. 이들중 바람직한 서브클래스는 R'가 수소 이외의 치환체인 일반식(I)의 화합물이다. 이들중 특히 바람직하게는 R"가 또한 7-위치에 존재하는 일반식(I)의 화합물이다.

5-위치에서 바람직한 R'치환체는 탄소수 1 내지 4인 저급 알킬 및 탄소수 2 내지 4의 저급 알케닐이다.

5-위치에서 특히 바람직한 R'치환체는 탄소수 1 내지 4, 특히 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬이며 가장 바람직하게는 메틸 또는 에틸이다. 7-위치에서 바람직한 R'치환체는 탄소수 1 내지 4의 저급 알콕시, -N(R¹)₂, -NHCOOR², -NHCOR²및

이고 특히-N(R¹)₂및 -NHCOOR²이며, 여기에서 특히 R¹은 각기 독립적으로 메틸 또는 에틸이고 R²는 메틸 또는 에틸이다.

또한, 각각 개개 그룹내의 특정 서브그룹이 바람직하다. 그룹 1에 기재된 일반식(I)의 화합물중에서 바람직한 서브그룹은 X가 탄소수 1 내지 4의 저급 알킬, 특히 에틸인 화합물을 포함한다. 그룹 7에서 정의된 일반식(I)의 화합물중에서 바람직한 서브그룹은 a가 0 또는 1이고 X가 탄소수 1 내지 4의 저급 알킬, 특히 메틸 및 에틸인 화합물이다.

현재 가장 바람직한 본 발명의 화합물은 2-에톡시-5-메틸-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온, 2-에톡시-5-에틸-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온, 7-아미노-2-에톡시-5-메틸-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온, 및 7-아미노-2-에톡시-5-에틸-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온이다.

본 명세서의 나머지 부분에서는, 상술한 부분 및 특허청구범위에서 언급된 본 발명의 화합물을 집약적으로 일반식(I)의 화합물로 지칭하며, 또한 일반식(IA),(IB),(IC)등의 화합물로 정의한다. 요약하면, 본 발명은 그룹 1 내지 32에 따라 R',R",a 및 X가 여러가지의 뜻을 가진 일반식(I)의 상술한 그룹(1 내지 32)중의 어느 하나의 화합물 및 이의 염에 대한 제조방법을 제공한다.

본 발명에 따른 일반식(I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 산부가염의 제조방법은 다음과 같다 : (a) 일반식(II)의 화합물을 일반식(III)의 할로포르메이트 또는 일반식(IIIA)의 오르토카본산 유도체로 폐환시키거나 : (a^＊) 일반식(II^＊)의 화합물 또는 이의 유도체(저급 알킬 또는 벤질 에스테르)를 폐환시켜 일반식(I)의 화합물을 수득하거나; (b) 일반식(IA)의 니트로-치환된 2-옥시-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온 유도체를 환원시켜 상응하는 일반식(IB)의 아미노-치환된 화합물을 수득하거나; (c) 일반식(IB)의 화합물을 저급 알킬 알킬화제로 알킬화시켜 일반식(IB)의 화합물을 수득하거나; (d) 일반식(IB)의 화합물을 일반식(IV)의 아실화제로 아실화시켜 일반식(IC)의 화합물을 수득하거나; (e) 일반식(IB)의 화합물을 일반식(III) 또는 (IIIA)의 화합물과 축합시켜 일반식(ID)의 화합물을 형성시키거나; (f) 일반식(ID^＊)의 화합물을 2급 저급 알킬아민과 축합시켜 일반식(IE)의 디(저급)알킬 우레이도-치환된 벤즈옥사진 유도체를 형성시키거나; (g) R' 및 R"중의 하나가 저급 알킬인 일반식(I)의 벤즈옥사진 유도체를 측쇄에서 모노-또는 디-할로겐화시켜 상응하는 모노-또는 디-할로겐화 벤즈옥사진을 수득하거나; (h) R' 및 R"중의 하나가 모노할로 저급 알킬 그룹인, 일반식(I)의 화합물을 알킬화시켜 R' 및 R"중의 하나가 측쇄 저급알킬 그룹인 상응하는 일반식(I)의 화합물을 수득하거나; (i) 일반식(IG₂)의 비티히 일라이드(Wittigy yide)를 저급 지방족 알데히드로 급냉시켜 R' 및 R"중의 하나가 측쇄 저급 알케닐 그룹인 일반식(I)의 저급 알케닐-치환된 화합물을 수득하거나; (j) 일반식(I)의 화합물을 산으로 처리하여 약제학적으로 허용되는 비독성 산부가염으로 전환시키거나; (k) 일반식(I) 화합물의 염을 염기로 처리하여 상응하는 일반식(I)의 유리염기로 전환시키거나; (1) 일반식(I)의 염을 일반식(I)의 다른 염으로 전환시킨다.

상기식에서, R'은 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐 또는 할로 저급 알킬이고 단, 일반식(IG₂)에서는 또한

일 수도 있고; R''는 저급 알콕시, 저급 알킬, 저급 알케닐, 할로 저급 알킬, 저급 알킬티오, 니트로, 아미노, 디(저급)알킬아미노, 저급 알콕시카보닐아미노, 저급 아실아미도 또는 디(저급)알킬우레이도이고 단, 일반식(II) 및 (II^＊)에서는 아미노는 아니며; X는 페닐에 의해 임의 치환된 저급 알킬이고; a는 0.1 또는 2이고 단, 일반식(IB),(IB^＊),(IC),(ID),(ID^＊),(IE) 및 (IG₂)에서는 1 또는 2이며; 할로는 클로로 또는 브로모이고;

는 저급 아실이며 ; Y는 할로, 저급 알콕시, 하이드록시 또는 라디칼 -O-C(=O)R₂이고; R₂는 저급 알킬이며; R'''는 저급 알킬이다.

단계(a)부터 (i)까지는 특정한 개별적인 그룹의 화합물에 관해 기술하였으며 하기에 더 상세히 나타나 있다. 그러나, 출발물질이 기술된 조건하에서 반응을 방해하는 치환체(예를들어 아미노그룹)를 갖고 있지 않는한, 반응은 일반식(I)의 다른 화합물에도 적용시킬 수 있다.

A. R"가 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 할로, -NO₂, 또는 -NH₂이외의 아민인 일반식(I)의 화합물(일반식(IA)의 화합물).

각각의 R"치환체가 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 할로, -NO₂, 또는-NH₂이외의 아민인 일반식(I)의 화합물(이하, 일반식(IA)의 화합물이라고 함)은 하기의 반응도식 I에서 나타낸 상기 단계(a)에 의해 유리하게 제조할 수 있다.

[반응도식 1]

반응도식 I로 설명한 바와같이, 일반식(IA)의 화합물은 적절히 치환되거나 비치환된 상응하는 안트라닐산 또는 이의 유도체를 폐환시켜 제조한다. 폐환은 바람직하게는 약 3 내지 약 5, 바람직하게는 약 4당량의 목적하는 펜알킬-또는 알킬 할로포르메이트, 특히 일반식 CICOOX(여기에서, X는 상술한 바와 같다)의 클로로포르메이트와 선택된 안트라닐산을 반응시켜 수행한다. 반응은 염기성 유기용매, 예를들어 트리에틸아민 또는 바람직하게는 피리딘중에서 실시하며, 실온에서 약 0.5 내지 약 20시간, 바람직하게는 약 1내지 약 10시간에 걸쳐 실시한다. 최종 생성물인 일반식(IA)의 화합물은 통상적인 방법으로 분리한다.

본 명세서에서 기술된 중간체 및 최종 화합물의 분리 및 정제는 필요시 예를들어 여과, 추출, 결정화법, 칼럼 크로마토그래피, 박층 크로마토그래피, 후(thick)층 크로마토그래피 또는 이들 공정의 조합과 같은 적절한 어떠한 분리 또는 정제공정에 의해서도 실시할 수 있다. 적절한 분리 및 단리 공정의 특정한 실례는 하기의 실시예를 참조할 수 있다. 그러나, 물론 다른 동등한 분리 또는 단리 공정도 사용할 수 있다.

비치환된 안트라닐산은 용이하게 구입할 수 있으며 이의 유도체는 용이하게 제조할 수 있다. 본 발명의 화합물의 제조에 사용되는 치환된 안트라닐산[일반식(II)]은 통상적으로 입수하거나 당해 분야에 잘 알려진 방법으로 제조할 수 있다. 시판용 안트라닐산은 3-메틸-안트라닐산, 4-메틸-안트라닐산, 5-메틸-안트라닐산, 6-메틸-안트라닐산, 5-요오도-안트라닐산, 4-니트로-안트라닐산, 및 4, 5-디메톡시-안트라닐산이 포함되지만 이로써 제한되는 것은 아니다. 시판용 안트라닐산의 목록은 문헌(참조 : Chem. Sources-U.S.A., 제 24판, 1983, Directories Publishing Company, Inc., Ormond Beach, Florida)에 나타나 있다. 시판되지 않는 적절히 치환된 안트라닐산 및 유도체는 당해 분야에 공지된 방법으로 용이하게 제조할 수 있다. 문헌[참조 : 비.알.베이커 등, J.Org.Chem., 17, 141(1952) 및 엘.에이.파퀘트 등, J.Am.Chem.Soc. 99, 3734(1981)]에는 적당한 발명이 포함되어 있다. 상기 문헌중 전자의 방법에는 치환된 아닐린 유도체로부터 이사틴을 제조하는 방법이 포함되어 있다 : 이어서 이사틴을 산화시키면 안트라닐산이 생성된다. 후자의 공정은 상응하는 방향족 니트로-유도체를 안트라닐산으로 환원시키는 것이다. 이들 방법은 하기의 제조실시예 1에 더욱 잘 설명되어 있다.

일반식(III)의 페닐알킬-, 및 알킬 할로포르메이트는 시판되거나, 잘 알려진 방법 또는 화학문헌에서 용이하게 이용할 수 있는 방법으로 제조할 수 있다. 시판용 클로로포르메이트에는 벤질 클로로포르메이트, 메틸 클로로포르메이트, 에틸 클로로포르메이트, n-부틸 클로로포르메이트, 이소부틸 클로로포르메이트가 포함되지만 이로써 제한되지는 않는다. 시판되지 않는 적당한 클로로포르메이트는 공지된 방법으로 제조할수 있다. 문헌[참조 : 디.에이치.알.바톤 등, J.Chem.Soc. 1855-1857(1968) 및 케이.쿠리타 등, J.Org.Chem., 41,2070-2071(1976)]에는 제조방법이 포함되어 있다. 상기 문헌중 전자의 방법은 적당한 알콜을 무수에테르와 같은 불활성용매중에서 포스겐으로 처리하는 방법이다. 이 방법에 대한 추가의 설명은 하기의 제조실시예 II에 나타나 있다. 후자의 공정은 환류온도에서 적당한 알콜을 무수디옥산중에서 트리클로로메틸 클로로포르메이트(디포스겐)와 반응시키는 것이다. 일반식(IIIA)의 오르트카본산 에스테르는 당해 분야에 공지된 화합물이다.

B. R"가 NH₂인 일반식(1)의 화합물(일반식(IB)의 화합물)

R"치환체중의 하나가 NH₂인 일반식(I)의 화합물(이하, 일반식(IB)의 화합물이라고 함)은 상기 단계(b)로 유리하게 제조할 수 있으며, 하기의 반응도식 II에 나타나 있다.

[반응도식 2]

상기 나타낸 바와같이, 일반식(IA)의 니트로-치환된 2-옥소-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온 유도체는 환원 반응으로 일반식(I)의 상응하는 아미노-치환된 화합물로 환원된다. 바람직한 환원은 수소화 반응이다. 특히 바람직한 방명은 전이(transfer)수소화 반응이다. 전이 수소화 반응은 벤젠 또는 톨루엔과 같은 방향족 용매중에서 또는 THF중에서 촉매로서 10% Pd-C 및 수소공여체로서 사이클로헥센의 존재하에 일어나며 환류온도에서 약 1 내지 5시간, 바람직하게는 약 3시간에 걸쳐 실시한다. 최종 생성물인 일반식(IB)의 화합물은 통상적인 방법으로 분리시킨다.

일반식(IA)의 니트로-치환된 벤즈옥사기논은 시판되거나 상기 A부분에서 나타낸 공정에 따라 제조한다.

B. *R''가 디알킬아미노인 일반식(I)의 화합물(일반식(IB)의 화합물)

일반식(IB^*)의 화합물은 통상적인 알킬화반응으로 편리하게 제조된다. 일반식(IB)의 화합물은 일반식알킬-이탈그룹의 저급알킬 알킬화제와 반응시키며, 여기에서 이탈그룹은 할로 또는 설포닐 옥시 그룹일 수 있다. 알킬화는 알킬화에서 생성된 산을 흡수하기 위해 염기성 조건하에서 실시한다. 바람직한 실시양태에서, 화합물(IB)를 적당한 용매중에 용해시키고 알킬화제를 가한다. 알킬화될 수 없는 염기가 생성된 산을 흡수하기 위한 보조염기로서 사용된다(예를들면 할로겐화 수소). 반응온도는 -20℃ 내지 100℃, 또는 용매의 환류온도로 유지시킨다.

C. R"가-NHCOR²인 화합물(일반식(IC)의 화합물)

R'치환체들 중의 하나가 일반식 -NHCOR²의 아미드인 본 발명의 화합물(이하, 일반식(IC)의 화합물이라고 함)은, 반응도식 III에서 나타낸 바와같이 일반식(IB)의 상응하는 아미노-치환된 화합물로부터 유리하게 제조될 수 있다.

[반응도식 3]

상기 B부분에서 기술한 바와같이 제조된, 일반식(IB)의 아미노-치환된 화합물을 디클로로메탄 또는 테트라하이드로푸란과 같은 불활성 유기용매의 존재 또는 부재하에서 일반식(IV^＊)의 산무수물과 같은 일반식(IV)의 적당한 아실화제 약 1 내지 3당량과 반응시킨다. 반응은 실온에서 약 15분 내지 약 3시간, 통상 약 1시간에 걸쳐 일어나며, 최종 생성물인 일반식(IC)의 화합물은 통상적인 방법으로 분리한다.

일반식(IC)의 화합물의 제조에 사용된 산무수물[일반식(IV^＊)]은 시판되거나 당해 분야에 잘 알려진 방법으로 제조할 수 있다. 시판용 산 무수물에는 아세트산 무수물, 프로피온산 무수물 및 부티르산 무수물이 포함되지만, 이로써 제한되지는 않는다. 시판용 산무수물의 목록은 문헌[참조: Chem. Sources-U.S.A., 제 24판, 1983, Directories PubIishing Company, Inc., Ormond Beach, Florida)에 나타나 있다. 시판되지 않는 산 무수물은 당해 분야에 공지된 방법으로 용이하게 제조할 수 있다. 적당한 방법은 문헌[참조: 지.힐게타그 및 에이.마티니의 Preparative Organic Chemistry page 387 내지 390, 존윌리 엔드 선즈, 뉴욕-런던-시드니-토론토(1972)]에서 기술된 바와같이 반응물을 혼합하고 형성된 무수물을 증류시킴으로써 카복실산의 산 염화물 및 알칼리염으로부터 물을 제거하거나, 산 무수물을 제조하기 위해 산으로부터 직접 물을 제거하는 방법을 포함하며, 하기의 제조실시예 III에 더욱 잘 설명되어 있다. 물론, 산 무수물 대신에 산 염화물, 에스테르 또는 유리산과 같은 기타의 아실화제를 사용할 수 있다.

D. R"가

인 화합물(일반식(ID)의 화합물)

R"치환체가 일반식-NR¹COOR₂인 본 발명의 화합물은 상기 A부분에서 나타낸 공정으로 제조할 수 있거나 하기에 나타낸 바와같이 일반식(IB)의 상응하는 아미노-치환된 화합물로부터 제조할 수 있다.

[반응도식 4]

상기의 전환반응을 실시함에 있어서, 상기에 나타낸 바와같이 아미노 치환체를 함유하는 일반식(IB)의 적당한 화합물(상기 B부분에서 기술된 바와 같이 제조)을 적당히 선택된 펜알킬, 또는 알킬 할로포르메이트, 특히 일반식(III)의 적당한 클로로포르메이트 약 1 내지 3당량, 바람직하게는 약 1.5당량과 반응시킨다.(본 발명의 화합물을 제조하는데 사용되는 여러가지의 일반식(III)의 화합물의 제조방법과 구입가능성은 상기한 A부분에서 상세히 검토되어 있다.) 반응은 트리에틸아민 또는, 바람직하게는 피리딘과 같은 3급 아민의 존재하에서 디클로로메탄 또는 테트라하이드로푸란과 같은 불활성 용매중에서 10 내지 501℃, 바람직하게는 실온에서 약 1 내지 약 3시간, 통상 약 2시간에 걸쳐 실시한다. 최종 생성물인 일반식(ID)의 화합물은 통상적인 방법으로 분리한다. 할로포르메이트 대신에 일반식(IIIA)의 오르토카본산 에스테르를 사용할 수 있다.

E. R"가 -NHCON(R₁)₂인 화합물(화합물 (IE))

R"치환체가 일반식 -NHCON(R₁)₂인 본 발명의 화합물(이하, 일반식(IE)의 화합물이라고 함)은 하기의 반응도식 V에서 나타낸 바와같이, 일반식(IB)의 상응하는 아미노-치환된 화합물로부터 제조할 수 있다.

[반응도식 5]

일반식(IB)의 아미노-치환된 화합물은 벤젠 또는 테트라하이드로푸란과 같은 불활성 용매중에서 약 15 내지 60분, 바람직하게는 약 30분에 걸쳐 약 0.5 내지 1, 바람직하게는 0.75당량의 트리클로로메틸 클로로포르메이트 또는 포스겐과 반응시킨다.분리시키지 않고 생성되는 카바밀 클로라이드 유도체를 약 5 내지10, 바람직하게는 약 7.5당량의 피리딘과 약 1 내지 3, 바람직하게는 약 2당량의 적당한 1급 또는 2급 알킬아민으로 약 15 내지 60분, 통상 약 30분 동안 처리한다. 최종 생성물인 일반식(IE)의 화합물은 통상적인 방법으로 분리한다.

F. R' 또는 R"가 할로-저급알킬인 화합물(화합물 (IF))

R' 치환체가 저급알킬이거나 R"치환체가 저급알킬인 일반식(I)의 화합물을 N-브로모석신이미드와 같은 N-할로-석신이미드 및 AIBN(2,2'-아조비스-이소부티로니트릴)을 사용하여 벤질위치에서 모노-또는 디-할로겐화시키면, 일반식(IF₁)의 모노-할로화합물 또는 일반식(IF₂)의 디-할로 화합물이 수득된다. 통상적으로, 촉매량만의 AIBN이 사용된다. 이 공정은 하기의 반응도식 VI에 나타나 있으며, 여기에서, N-보로모석신이미드가 예로서 사용되었다. N-클로로석신이미드 또는 N-요오도석신이미드도 또한 사용될수 있다. 물론, 반응도식은 단지 공정을 설명하기 위한 것이다. R'' 대신에 R'가 모노-또는 디할로겐화 될 수 있다.

[반응도식 6]

할로겐화 반응은 사염화탄소와 같은 불활성용매중에서 환류온도에서 2 내지 4시간 동안 실시하며, 생성물은 통상적인 방법으로 분리한다. 예를들면 1당량의 N-브로모석신이미드를 사용할 경우, 일반식(IF₁)의 디브로모 화합물이 주 생성물이다. 마찬가지로 2당량의 N-브로모석신이미드를 사용할 경우, 일반식(IF₂)의 디브로모 화합물이 주 생성물이다. 상기 방법은 일반식(I)의 5-할로알킬 치환된 벤즈옥사진-4-온의 제조에도 적용시킬 수 있다.

G. R' 또는 R'' 가 저급 알케닐 또는 저급알킬인 화합물

R' 또는 R'' 가 저급알케닐 또는 저급알킬인 일반식(I)의 화합물은 반응도식 VII에서 나타낸 바와같이, 일반식(IF₁) 및 (IG₂)의 상응하는 화합물로부터 제조할 수 있다. R' (또는 R'')가 저급알킬 또는 알케닐인 일반식(I)의 화합물은 또한 상기 A부분에서 기술한 방법으로 제조할 수 있다.

[반응도식 7]

일반식(IF₁),(IG₁) 및 (IG₂)에서 R"는 수소 또는 탄소수 1 내지 4의 저급알킬이다. 일반식(IG₃)에서, R₃는 알켄 치환체의 나머지 포화된 부분이다. 더욱 잘 설명하면 이중결합은 2 내지 3위치의 탄소에 있다; 그러나, 다른 직쇄 및 측쇄 저급알켄 치환체는 적당한 일반식(IG₂)의 상응하는 트리페닐포스핀 중간체로부터 반응도식 VII에서 나타낸 방법으로 수득할 수 있다.

반응도식 VII에서 나타낸 바와같이, 일반식(IF₁)의 화합물을 저온에서 리튬 디알킬 큐프레이트와 반응시켜 일반식(IG₁)의 화합물을 수득한다. 반응은 통상 에테르성 용매, 바람직하게는 무수 디에틸 에테르 중에서 약 -25℃ 내지 -78℃, 바람직하게는 약 -40℃에서 실시한다. 벤질 브로마이드를 리튬 디알킬 큐프레이트로 대치하는 것은 당해 분야에 공지된 것이며[참조 : Organic Reactions 제 13권, 252 및 401페이지, (존윌리 앤드 선즈) 및 지.에이치.포스너, Substitution Reactions using Organocopper Reagents; 존 윌리 앤드 선즈(1980)], 하기 실시예 VⅡ에서 더욱 잘 설명되어 있다.

일반식(IF₁)의 모노브로모 화합물은 톨루엔 또는 벤젠과 같은 방향족 탄화수소중에서 트리페닐포스핀과 반응시켜 일반식(IG₂)의 비티히 염으로 전환시킬 수 있다. 반응은 바람직하게는 40℃ 내지 70℃에서 약 4내지 6시간동안, 바람직하게는 60 내지 70℃에서, 가장 바람직하게는 65℃에서 약 5시간동안 실시한다.

일반식(IG₂)의 화합물은 약 -40℃ 내지 -60℃ 바람직하게는 -50℃ 에서 1당량의 DBU(1,8-디아자비사이클로[5,4,0]-운데크-7-엔)와 반응시켜 비티히 일라이드를 제조한다. 이어서 알킬 알데히드 R³CHO와 함께 급냉시키면 일반식(IG₃)의 화합물이 제조된다. 반응은 통상 무수 테트라하이드로푸란 중에서 실시한다. 생성물은 통상적인 방법으로 회수한다. 일반식(IG₃)의 화합물은 (E) 및 (Z) 거울상이성체의 혼합물이다.

K. 6 또는 7위치에서 아미노 치환체를 갖는 화합물 이외의 일반식(I)의 모든 화합물의 직접적인 제조 및 아미노치환된 화합물의 간접적인 제조.

이러한 화합물은 반응도식 I 및 II에서 나타낸 공정으로 제조될 수 있거나, 이와달리 하기의 반응도식에 VIII나타난 공정으로 제조될 수 있다.

[반응도식 8]

반응도식 VIII에서 나타낸 바와 같이, 일반식(V)의 적절히 치환된 저급알킬(바람직하게는 에틸) 안트라닐레이트는 에틸 아세테이트중에서 약 0.5 내지 1, 바람직하게는 약 0.75당량의 트리클로로메틸, 클로로포르메이트 또는 포스겐으로 실온에서 약 2 내지 3시간, 바람직하게는 2시간동안 처리하여 카바모일 클로라이드 유도체로 전환시킨다. 생성되는 카바모일 클로라이드 유도체는 약 5배 과량의 일반식 HOX(여기에서 X는 상기한 바와 같다)의 적당한 알콜 및 피리딘 또는 트리에틸아민과 같은 염기와 함께 급냉시킨다. 일반식(VI)의 생성물은 통상적인 방법으로 분리한다.

일반식(VI)의 화합물은 페환 반응동안 분러되는 알칸올을 흡수하는 조건하에서 직접 페환시킬 수 있다. 치환체 X가 우수한 이탈그룹이라면 이것은 화합물(IA)의 수율을 감소시킬 것이다. 이것은 X가 메틸 또는 벤질인 일반식(VI)의 화합물에 적용된다. 그러나, 치환체 X가 우수한 이탈 그룹을 포함하지 않을 경우(예를들어, X가 에틸, n-프로필, n-부틸, 페닐에틸, 페닐프로필 또는 페닐부틸인 경우), 페환반응의 수율은 증가될 것이다. 페환반응은 20℃ 내지 +50℃, 바람직하게는 0 내지 40℃, 가장 바람직하게는 실온에서 실시한다.

바람직하게는 어떤 용매도 존재하지 않는 순수한 진한 H₂SO₄는 페환반응을 매우 만족스럽게 수행할 것이다. 이와달리, 일반식(VI)화합물의 염기 가수분해는 약 1 : 1의 수성 수산화나트륨 및 1,2-디메톡시에탄의 혼합물중에서 실시하며 산성화시킨 후에 일반식(Ⅶ)의 카복실산이 수득된다. 일반식(Ⅶ)의 산을 불활성 유기 용매중에서 폐환시키면 일반식(IA)의 최종 생성물이 제조되고 이것을 통상적익 방법으로 분리시킨다. 이러한 폐환반응 조건하에서 사용되는 온도는 -20℃ 내지 50℃, 바람직하게는 0 내지 40℃, 가장 바람직하게는 실온이다. 반응조건은 탈수를 포함함다. 따라서 폐환반응동안 생성되는 물을 제거하는 것이 바람직하다. 이것은 탈수제(무기 또는 유기 화합물)를 사용하여 실시한다. 산 무수물(예를들어 2 내지 8개의 탄소원자를 갖는 산 무수물, 특히 아세트산 무수물, 프로피온산 무수물 등) 또는 카보디이미드[예를 를어, DCC(디사이클로헥실카보디이미드) 또는 EDC 즉 1-[3-디메틸아이미노프로필-3-에틸카보디이미드. HCU]와 같은 유기 탈수제가 바람직하다. 틸수제는 적어도 동몰량으로 존재할 것이다. 용매로서 불활성 유기용매, 예를들어 CH₂C1₂, THF, 디옥산 또는 기타의 비수성 용매 시스템이 사용될 것이다.

일반식(IB)의 아미노 치환된 화합물은 반응도식 II에 나타낸 공정에 의해 일반식(IA)의 상응하는 니트로-치환된 화합물로부터 수득할 수 있다.

일반식(V)의 에틸 안트라닐레이트 출발물질의 제조는 하기와 같은 반응도식 IX에 나타낸 방법으로 실시할 수 있다 :

[반응도식 9]

반응도식(IX)에서 나타낸 바와같이, 시판되거나 제조실시예 IV, A부분에서 나타낸 바와같은 공지된 표준방법으로 용이하게 제조되는 일반식(2)의 니트로페놀유도체는 문헌[참조 : 비.부쓰로이드 및 이.알.클라크, J.Chem.Soc., 1504페이지, 런던(1953)]에 기술된 공정에 따라 일반식(3)의 상응하는 클로로 화합물로 전환시킨다. 이 반응에 대한 더욱 상세한 설명은 하기 제조실시예 IV, B부분을 참조할 수 있다. 일반식(3)의 화합물은 용매로서 HMPA의 존재하에 실온에서 약 10배 과량의 펜탄-2,4-디온 및 약 3 내지 4배 과량의 나트륨 메톡사이드와 반응시키면 일반식(4)의 (2-알킬-6-니트로페닐)-디아세틸메탄이 수득된다. 일반식(4)의 화합물을 약 100 내지 120℃, 바람직하게는 약 110℃에서 약 1 내지 5시간, 바람직하게는 약 3시간에 걸쳐 진한 황산중에서 폐환시켜 일반식(5)의 4-알킬-안트라닐을 수득한다. 상기 공정에 대한 상세한 설명은 문헌[참조 : 아이.알.감비르 및 에스.에스.조시, Indian Chem.Soc.Journnal, 제 41권, 43 내지 46페이지(1964)]에 기술된 방법을 참조할 수 있으며, 특히 본 명세서에서는 제조실시예 IV, C부분에서 설명되어 있다. 이어서 환류온도에서 에탄올과 같은 저급알칸올 및 탄산칼륨 및 탄산나트륨과 같은 염기로 일반식(5)의 안트릴을 처리하여 개환시키면 일반식(V)의 에틸-4-니트로-6-알킬-2-아미노벤조에이트가 수득된다.

본 발명의 특정 화합물은, 예를들어 염기성아민 질소의 존재에 의해 약제학적으로 허용되는 상응하는 산부가염으로 전환시킬 수 있다. 이러한 화합물은 화학량론적 과량의 적당한 유기 또는 무기산, 예를들어 인산, 피루브산, 염산 또는 황산 등으로 처리하여 유리염기 형태로부터 여러가지의 산부가염으로 전환시킬 수 있다. 통상, 유리염기를 극성 유기용매, 예를들어 p-디옥산 또는 디메톡시에탄에 용해시키고 여기에 산을 가한다. 온도는 약 0℃ 내지 50℃로 유지시킨다. 생성된 산부가염은 자연적으로 침전되거나 극성이 더 적은-용매를 사용하여 용액으로부터 수득할 수 있다.

일반식(I) 화합물의 산부가염은 통상적으로 수성용매의 존재하에서 약 0℃ 내지 50℃의 온도에서 탄산칼륨 또는 수산화나트륨과 같은 적당한 염기 화학량론적 양으로 처리하여 상응하는 유리염기로 전환시킬 수 있다. 유리염기 형태는 유기용매로 추출하는 것과 같은 통상적인 방법으로 분리한다.

본 발명 화합물의 산부가염은 염의 용해도 차이, 산의 산도 또는 휘발성을 이용하거나, 적당히 충진된 이온교환 수지로 처리하여 상호 변화시킬 수 있다. 예를들면, 일반식(I) 화합물의 염은 출발염의 산성분보다 더 낮은 pka의 산을 약간 과량의 화학량론적 양과 반응시켜 상호 변환시킨다. 이러한 전환은 약 0℃ 내지 공정의 매질로서 사용되는 용매의 비점사이의 온도에서 실시한다.

요약하면, 일반식(I)의 화합물은 하기의 최종-단계 공정으로 제조할 수 있다 : I. 일반식(II),(VI) 또는 (V1I)의 화합물을 폐환시켜 일반식(I)의 화합물을 제조함; II. 일반식(IA)의 니트로-치환된 화합물을 일반식(IB)의 화합물로 전환시키고 일반식(IB)의 화합물을 알킬화시켜 일반식(IB^＊)의 화합물을 제조함; III. 일반식(IB)의 아미노-치환된 화합물을 아실화시켜 일반식(IC)의 화합물을 제조함; IV. 일반식(IB)의 아미노-치환된 화합물을 카보알콕시화시켜 일반식(ID)의 화합물을 제조함; V. 일반식(IB)의 아미노-치환된 화합물을 전환시켜 일반식(IE)의 화합물을 제조함; VI. 일반식(I)의 화합물을 할로겐화시켜 일반식(IF₁) 또는 (IF₂)의 화합물을 제조함; VII. R' 또는 R"중의 하나가 모노할로 저급알킬인 일반식(I)의 화합물을 알킬화시켜 일반식(IG₁)의 화합물을 제조함 : Ⅷ. 일반식(IF₁)의 화합물을 트리페닐포스핀과 반응시켜 일반식(IG₂)의 화합물을 제조함; IX. 일반식(IG₂)의 화합물을 1,8-디아자비사이클로-[5,4,0']-운데크-7-엔 및 알킬 알데히드와 반응시켜 일반식(IG₃)의 화합물을 제조함; X. 일반식(I )의 화합물을 화학량론적 과량의 산과 반응시켜 약제학적으로 허용되는 비독성 산부가염을 제조함; XI. 일반식(I) 화합물의 염을 염기와 반응시켜 상응하는 유리염기를 제조함; XII. 염을 다른 염으로 전환시킴.

일반식(I)의 화합물은 포준 실험실 시험에서 인체의 백혈구 엘라스타제, 인체의 트롬빈, 인체의 우로키나제, 돼지의 아크로신, 돼지의 판크레아틱 엘라스타제, 소의 카텝신 B, 소의 키모트립신 및 소의 트립신을 포함하여 여러가지의 생리학적인 효소, 특히 세린 프로테아제를 억제하는 것으로 나타났다. 따라서 본발명의 화합물, 이의 염, 및/또는 이의 약제학적 조성물은 효소를 함유하는 것으로 알려진 동물에서 생리학적인 상태 및 질병상태를 억제, 예방 또는 조절하는데 사용되거나, 피임약으로 사용될 수 있다.

여러가지의 질병에서의 효소의 역할에 대한 지식이 끊임없이 증대되어 왔다. 하기는 최근에 검토된 문헌이다 : "Protein Degradation in Health and Disease", 시바 파운테이션 심포지움 75, Excerpta Medica, Amsterdam, 1980; "Proteinases in Mammalian Cells and Tissues" 에이.제이.바레트 등, North Holland Publishing Company, Amsterdam, 1977; 및 "Proteases and Biological Control" 이.라이크, 디.비.리프킨 및 이.쇼우 등, Cold Spring Harbor Laboratory, 1975.

여러가지의 생리학적인 상태와 질병상태에서 다양한 효소 경로의 역할을 실험적으로 증명했다. 플라스미노겐 활성화제(PA), 세린 프로테아제는 플라스미노겐을 클라스민으로 전환시키며 이들은 차례로 섬유소용해에 원인이 된다. 이러한 과정은 염증(참조문헌 : 제이.디.바살리 등, Cell, 8,271[1976)을 포함하여 국소의 조절된 단백질 분해를 필요로 하는 많은 시스템과 세포이동 및 조직 리모델링[참조문헌 : 제이.이.바린스키, Cell, 25,47l(l981)]에 관여한다.

PA의 생성과 분비는 또한 관절염과 같은 인체의 특정질환[참조문헌 : 니츠 등, Nature[런던], 286,891, 1980; 하밀톤 등, J.Exp.Med., 155, 1702(1982)]과 형질전환된 표현형의 발현[참조문헌 : 디.비.리프킨 등, Proteases and Biological Control, 디.리프킨, 이.라이크, 이.쇼우 등, Cold Spring Harbor, 1975, 841 내지 847페이지]에 상호관계가 있다.

플라스미노겐 활성화제(예를들어 우로키나제), 백혈구 엘라스타제, 및/또는 관련 효소는 암세포에서 병소전이의 역할을 한다는 유력한 증거가 있으며[참조문헌 : 살로 등, Int .J. Cancer, 30., 669-673, 1973; 카오 등, Biochem. Biophys., Res, Comm., 105,383-389, 1982; 파워스, 제이.시., Modification of Proteins, 알.이.피니 및 제이.알.위타커 등, Adv.Chem.Ser, 198, Amer,Chem.Soc., 워싱톤, 디.씨., 347-367페이지, 1982], 본 발명의 화합물은 항-병소전이 활성을 가지고 있음이 시사되었다.

본 발명의 화합물은 항기생충 역할을 한다는 다른 증거가 있다[참조문헌 : 아오키, 티.등, Mol.Biochen., Parasitol, 8,89-97, 1983].

폐기종은 폐 탄력소 및 폐포의 파괴로 인해 폐탄력성이 점진적으로 손실되는 것이 특징인 질환이다. 폐기종에 관련된 폐 조직실질에서의 유해한 변화는 많은 부위에서 폐 결합 조직에서의 억제되지 않은 단백질 분해로 전달된다[참고문헌 : 에이.자노프, Chest, 83,54-58(1983)]. 많은 프로테아제가 동물에서 폐에 주입시기종장해를 유발시키는 것으로 나타났다[참조문헌 : 브이.마르코 등, Am, Rev.Respir.Dis., 104,595-8,1971; 피.디.카프란, J.Lab.Clin.Med., 82,349-56(1973)].

특히 사람의 백혈구 엘라스타제는 동물에서 기종을 일으키는 것으로 나타났다[참조문헌 : 에이.자노프, ibid, 115,461-78(1977)]. 쥐(hamster)에서 엘라스타제 억제제를 예방약으로 투여하면 엘라스타제로 유발된 기종의 정도가 유의적으로 감소되었다[참조문헌 : 제이.클라이너만 등, ibid, Am.Rev.Respir.Dis., 121,381-7, 1980].

백혈구 엘라스타제와 염증의 다른 매개체는 점막피부의 임파 결절 증후군[참조문헌 : 리거 등, Eur.J.Pediatr., 140,92-97,1983] 및 성인 호흡곤란증[참조문헌 : 스톡클리, 알.에이., Clinical Science, 64,119-126,1983 ; 리등, N.Eng.J.Med., 304,192-196, 1981; 리날도, ibid, 301,900-909, 1982]과 같은 급성 및 매우-위험한 질병에 역할하고 있는 것으로 나타났다.

경구용 항응고제는 여러가지의 정맥 및 다소 덜하지만 동맥 혈전색전증의 처치 및 예방에 가장 중요한 약종의 몇가지이다[참조문헌 : 알.에이.오레일리, "The Pharmacological Basis of Therapeutics", 제 6판, 에이. 지 . 구드만, 엘.에스, 구드만, 에이. 길만, 등, 1980].

혈액을 응고시키는 캐스케이드(cascade)에 참여하는 효소는 프로테아제이다. 혈액의 응고는 계단식 시리즈의 단백질 분해 반응에서 12개 이상의 단백질이 상호작용하여 피브린을 형성한다. 이러한 프로테인아제의 억제는 피브린 형성을 차단시키고 따라서 응고를 억제한다. 예를들면, 트롬빈의 억제는 피브린의 형성을 제한시키고 혈전색전증치료에 근접하는 것으로 간주된다.

그러나, 현재 사용중에 있고 응고 인자에 영향을 주는 항응고제는 직접적으로 작용하지 않는다. 따라서, 비타민 K길항작용의 정도가 개인에 따라 다르므로 프로트롬빈 시간이 모니터되어야 한다.

따라서 직접 작용하는 새로운 항응고제가 매우 필요하다. 예를들면 폐기종은 다른 내과 또는 수술문제로 입원한 환자가 통상 걸리는 보통의 합병증이다[참조문헌 : 에이.에이.사사하라 등, JAMA, 249,2945(1983) 및 그안에 있는 참조문헌]. 진단되지 않고 따라서 처리하지 않은 PE의 사망율은 약 18% 내지 35%로 비교적 높다. 히프 또는 무릎 전체를 대치시키는 환자는 깊은 정맥 혈전증의 발현으로 상당히 위험하며 처치하지 않은 환자에서는 45% 내지 70%의 사례가 보고 되었다[참조문헌 : 에스.사가 등, Lancet, 1,1151(1978)].

췌장염은 급성 알콜성, 급성 담즙외상성 및 수술 후의 췌장염을 포함하여 많은 사람들이 걸리는 질병이다. 또한 높은 비율의 알콜 중독자와 함께(미합중국에서만 알콜중독자가 10,000,000임)급성 및 만성 재발성 췌장염이 증가일로에 있다. 게오카스 등은 "트립신, 키모트립신 및 엘라스타제에 대한 저분자량의 특이한 작용-부위 억제제를 병용" 사용하여 급성췌장염에 효과적인 치료를 할 수 있다는 것을 제안했다[참조문헌 : Am, J.Pathol., 1981, 105,31-39).

카텝신 B-유사 활성을 가진 효소는 종양상피세포에 의해 세포외로 유리[참조문헌 : 피에트라서, J.Histochem. Cytochem., 29,440-450, 1981], 간질액에서의 그들의 존재[참조문헌 : 실벤 등, Cancer Res., 20,831-836, 1960; Eur.J.Cancer., 463-474, 1968; Virchows Arch.B.Cel1.Pathol., 17,97-112, 1974] 및 암조직의 침입부위에서의 존재[참조문헌 : 알.알.라브로세, Mol.Cell Biochem., 19,181-189, 1978]와 악성 및 병소전이 종양에 의한 분비증가[참조문헌 : 비.에프.스로은, Concer Res., 42,980-986, 1982]때문에 주목을 받아왔다.

전구체의 단백질 분해 분리는 많은 동물 비루스의 복제에서 필수적인 단계이며, 프로테아제 억제제가 유효한 항비루스제가 될 수 있다는 유력한 증거가 있다[참조문헌 : 코란트, 비.디., (1975), "Proteases and Biological Control"]. 상기 비루스에는 인플루엔자가 포함된다[참조문헌 : 키로브, 오. 피. 등, (1981) Vopr.Virus이., 6,677-687]. 예를들면, 센다이(Sendai)비루스에서 숙주 트립신-유사 프로테아제는 감염에 필수적이다[참조문헌 : 쉐이드, 에이 ., 및 쇼핀, 피 (1975), "Proteases and Biologica1 Control.] 본 발명의 화합물이 비루스 질환의 개선에 역할할 수 있다는 것은 합당하다.

아크로신은 포유동물의 정액 아크로솜에 존재하는 유일한 세린 프로테인아제이다[참조문헌 : 엘.제이.디.자네벨드(1975) "Proteases and Biological Control", 683-706페이지; 알.에프.파리쉬., Int.J.Biochem., 10,391-395페이지(1979)]. 아크로신 활성은 수정에 필수적이므로 산아제한에 합리적인 대상이 된다. 또한 아크로신을 억제하면 수정이 되지 않은 것으로 알려져 있으며[참조문헌 : 자네벨드, 엘.제이.디.,등(1979), Biol.Repr. 20 1045-1054] 이것은 피임약으로서 아크로신 억제제의 역 할을 지지해준다.

효소-억제의 능력을 측정하기 위한 최초의 스크리닝(screening)시험은 예를 들면 4-메틸-7-아미노 코우마린 또는 4-니트로아닐린의 펩티딜 아미드와 같은 시간용 효소기질을 사용하여 수행할 수 있다. 적당한 완충액중에서 기질과 관심있는 효소를 혼합하고 분광광도 측정법으로 효소억제의 속도를 모니터하여 시험을 실시한다. 일정한 반응속도에 도달할 때까지 형광 코우마린기질에 대해)이나 흡수(니트로아닐리드 기질에 대해)로 반응속도를 계속하여 모니터한다. 적망한 용매중의 시험할 화합물의 용액, 예를 들면 디메틸설폭사이드 중의 5 내지 20밀리몰 용액을 가하고 새로이 안정된 속도에 도달할 때까지 형광이나 흡수에서의 증가를 모니터한다. 여러가지 농도의 시험화합물 용액에 대해 상기 방법을 반복하고 억제 상수는 비선형자승회귀법(non-linear multiple regresion)으로 적당한 식에 맞추어 계산한다. 일반식(1)의 화합물은 이러한 형태의 시험을 실시했으며 인체의 백혈구 엘라스타제, 인체의 트롬빈, 인체의 우로키나제, 돼지의 아크로신, 돼지의 판크레아틱 엘라스타제, 소의 키모트립신 및 소와 인체의 트립신에 대해 현저한 억제 작용을 나타냈다. 일반식(1)의 몇몇 화합물을 또한 시험하였는데 이들 화합물은 대식세포, 암세포 및 엘라스타제에 의한 기저막의 분해를 억제하는 작용이 있는 것으로 나타났다. 몇가지의 이들 시험에 대한 더 상세한 설명은 하기의 실시예에 나타나 있다.

여기에서 기술한 활성 화합물과 염의 투여는 전신적으로 작용하는 치료의약에 대해 허용되는 투여형태중 어떤 것이라도 될 수 있다. 이들 방법에는 경구, 비경구 및 다른 전신적 에어로졸 또는 국소 형태가 포함된다.

의도하는 투여형태에 따라 사용되는 조성물은 고체, 반고체 또는 액체용량 형태일 수 있으며 예를들면 정제, 좌제, 환제, 캅셀제, 산제, 액제, 에어로졸, 현탁제 등이며 바람직하게는 정확한 용량으로 단일투여에 적합한 단위 용량 형태이다. 조성물도 통상적인 약제학적 담체 또는 부형제와 일반식(I)의 활성화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 함유하며 또한 다른 의약, 약제학적, 제제, 담체, 보조제 등을 함유할 수 있다.

고체 조성물을 위한 통상적인 비-독성 고체 담체에는 예를들어 약제학적 등급의 만니톨, 락토즈, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 사카린, 활석, 셀룰로즈, 클루코즈, 슈크로즈, 탄산마그네슘 등이 포함된다. 상기 정의한 활성화합물은 담체로서 예를 들면 프로필렌 클리콜과 같은 폴리알킬렌 글리콜을 사용하여 좌제로 제형화시킬 수 있다. 약제학적으로 투여할 수 있는 액체 조성물은 예를 들면 물, 염수, 수성 텍스트로즈, 글리세롤, 에탄올 등과 같은 담체중에 상기 정의한 활성화합물과 임의로 약제학적 보조제를 용해시키거나 분산시켜 액제 또는 현탁제로 제조할 수 있다. 필요시, 투여할 약제학적 조성물은 또한 습윤제 또는 유화제, pH완충제 등과 같은 비-독성 보조물질 예를 들면 나트륨 아세테이트, 솔비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 나트륨 아세테이트, 트리에탄올아민 올리에이트 등을 소량으로 함유할 수 있다. 그러한 용량형태를 제조하는 실제적인 방법은 공지되어 있거나 당해 분야의 숙련가에게는 자명한 일이다[참조문헌: Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 제 15판, 1975]. 투여할 조성물 또는 제형은 어떤 경우에서라도 치료할 환자의 중상을 경감시키는데 유효한 양의 활성화합물을 함유한다.

비경구 투여는 통상 피하로, 근육내로 또는 정맥내로 주사한다. 주사제는 액제 또는 현탁제, 주사하기 전에 액체에 현탁시키거나 용해시키는데 적합한 고체형태 또는 유제로서 통상적인 형태로 제조할 수 있다. 적당한 부형제는 예를 들면 물, 염수, 엑스트로즈, 글리세롤, 에탄올 등이다. 또한 필요시, 투여할 약제학적 조성물은 습윤제 또는 유화제, pH완충제와 같은 비-독성 보조물질 예를 들면 나트륨 아세테이트, 솔비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 올리에이트 등을 소량으로 함유할 수 있다.

일반식(I)의 화합물에 대해 치료할 질병의 특성에 따라 경구 또는 비(기관지)투여가 바람직하다.

경구투여를 위해, 약제학적으로 허용되는 비-독성 조성물은 통상 사용되는 부형제(예를들어, 약제학적 등급의 만니톨, 락토즈, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 사카린, 활석, 셀룰로즈, 글루코즈, 슈크로즈, 탄산마그네슘 등)중 어떤 것이라도 혼입시켜 제조할 수 있다.

상기 조성물은 액제, 현탁제, 정제, 환제, 캅셀제, 산제, 서방성 제제 등의 형태를 취할 수 있다. 상기 조성물은 활성성분을 1 내지 95%, 바람직하게는 25 내지 70% 함유한다.

폐까지의 경구 및 비투여는 또한 에어로졸 전달형태가 효과적일 수 있다. 에어로졸 투여에 있어서, 활성성분은 바람직하게는 계면활성제 및 추진제(propellant)와 함께 미분된 형태로 공급된다. 전형적인 활성성분의 비율은 0.01 내지 20중량％, 바람직하게는 0.04 내지 1.0중량%이다.

물론 계면활성제는 비독성어어야 하며 바람직하게는 추진제에 용해되어야 한다. 그러한 시약의 대표적인 것은 탄소수 6 내지 22의 지방산[예를 들면, 카프로산, 옥타노산, 라우르산, 팔미트산, 스테아르산, 리놀레산, 리놀렌산, 올레스테아르산 및 올레산]과 지방족 다가 알콜 또는 이의 사이클릭 무수물[예를 들면 에틸렌 글리콜, 글리세롤, 에리트리톨, 아라비톨, 만니톨, 솔비톨, 솔비톨로부터 유도된 헥시톨 무수물(솔비탄에스테르는 "스판"이란 상표명으로 시판한다]과의 에스테르 또는 부분 에스테르 및 이들 에스테르의 폴리옥시에틸렌 및 폴리옥시프로필렌 유도체이다. 혼합된 에스테르, 예를 들면 혼합되거나 천연 글리세라이드가 사용될 수 있다.

바람직한 계면활성제는 올리에이트 또는 솔비탄이며 예를 들면 이들은 "아르라셀 C"(솔비탄 세스퀴올리에이트), "스판 80"(솔비탄 모노올리에이트) 및 "스판 85"(솔비탄 트리올리에이트)란 상표명으로 시판된다. 계면활성제는 조성물에 대해 0.1 내지 20중량％ 바람직하게는 0.25 내지 5%로 구성된다.

조성물의 나머지는 추진제이다. 액화된 추진제는 통상 주위 상태에서 가스이며, 압력하에 응축된다. 적당한 액화 추진제중에는 탄소수 5이하의 저급 알칸, 예를들어 부탄 및 프로판이 있으며; 바람직하게는 불소화되거나 염화불소화된 알칸이며, 예를 들면 "프레온"이란 상표명으로 시판된다. 상기의 혼합물도 또한 사용될 수 있다.

에어로졸을 제조함에 있어서, 적당한 밸브가 장착된 용기에 미분된 활성성분과 계면활성제를 함유한 적당한 추진제를 충진한다. 따라서 성분은 밸브의 작동으로 방출될 때까지 상승된 압력으로 유지된다.

국소투여를 위한 이들 조성물은 약제학적으로 허용될 수 있는 비-독성 담체와 혼합된 형태로 이들 화합물 유효량으로 구성되어 있다. 조성물의 적당한 범위는 활성성분이 0.1% 내지 10%, 바람직하게는 1 내지 2%이고 나머지는 담체이다. 국소적용에 적합한 약제학적 조성물에서 활성성분의 농도는 치료할 환자 및 상태와 관련하여 사용되는 화합물의 특별한 활성에 따라 다르다. 이들 화합물의 국소 적용에 적합한 담체 또는 의약 비히클은 크림, 연고, 로숀, 유제, 액제 등을 포함한다.

예를들어 본 발명 화합물의 국소적용에 적합한 연고는 15 내지 45%의 탄소수 16 내지 24의 포화지방알콜(예를 들면, 세틸 알콜, 스테아릴 알콜, 베헤닐 알콜 등) 및 45 내지 85중량％의 글리콜 용매(예를 들면, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 디프로필렌 글리콜 및 이의 혼합물)를 함유한다. 연고는 또한 0 내지 15중량％의 가소제(예를 들면, 폴리에틸렌 글리콜, 1,2,6-헥산 트리올, 솔비톨, 글리세롤 등); 0 내지 15중량％의 커플링제[예를 들면, 탄소수 16 내지 24의 포화지방산(예를 들면, 스테아르산, 팔미트산, 베헨산), 지방산 아미드(예를 들면, 올레아미드, 팔미트아미드, 스테아르아미드, 베헨아미드) 및 탄소수 16 내지 24의 지방산의 에스테르(예를 들면, 솔비톨 모노스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜 모노스테아레이트, 폴리프로필렌 글리콜 또는 올레산 및 팔미트산과 같은 다른 지방산의 상응하는 모노-에스테르)]; 및 0 내지 20중량％의 침투제(예를 들면, 디메틸설폭사이드 또는 디메틸아세트아미드)를 함유한다.

투여되는 활성화합물의 양은 물론 치료할 환자, 질환의 중정도, 투여방법 및 처방의사의 판단에 따라 다르다. 그러나 유효 용량은 1 내지 100mg/kg/일, 바람직하게는 약 25mg/kg/일이다. 평균 70kg인 사람에 대해서는 이 용량은 하루에 70mg 내지 7g, 또는 바람직하게는 약 1.5g/일이다.

하기 실시예는 본 발명을 상세히 설명하기 위한 것이며 본 발명의 범위를 제한하지 않는다.

[제조실시예 I]

일반식(II)의 치환된 안트라닐산의 제조

A. 4-에틸 안트라닐산 및 6-에틸-안트라닐산의 제조

4-에틸 안트라닐산 및 6-에틸 안트라닐산은 문헌[참조 : J.Org.Chem. 17,141,(1952)]에 기술된 바와 같이 베이커의 공정에 따라 제조하며 하기에 더욱 상세히 설명되어 있다.

(i) m-에틸-알파 -이소니트로소아세트아닐리드의 제조

고가 교반기 및 냉각기가 장치된 5ℓ의 둥근 바닥 플라스크에 74.2g의 클로랄 디하이드레이트 및 900ml의 물을 넣는다. 상기 용액에 107.2g의 무수 황산나트륨, 248ml의 물에 용해시된 m-에틸 아닐린 50g용액 및 42ml의 진한 염산을 연속적으로 가하고 마지막으로 412ml의 물중 히드록실아민 염산염 90.8g용액을 가한다. 혼합물을 서서히 45분간에 걸쳐 95℃로 가열한다. 가열 맨틀을 제거하고 플라스크를 빙욕에 침지시켜 실온으로 급냉시킨다. 흡인여과시켜 조 이소니트로소아세트아닐리드를 모으고 물로 세척한다. 생성물은 하기의 공정으로 추가 정제시킨다 : 조 이소니트로소아세트아닐리드를 500m1의 4M수산화나트륨 용액에 용해시키고 분액 깔때기로 옮긴 다음 에테르(3×300ml)로 세척한다. 알칼리 상을 목탄으로 처리하고, 셀라이트에 여과시킨 다음 진한 염산을 사용하여 강하게 산성화시킨다. 침전된 m-에틸-알파-이소니트로소아세트아닐리드를 여과로 모으고 진공하에 건조시킨다. 융점 140 내지 142℃.

(ii) 4-에틸 및 6-에틸 이사틴의 제조

370ml의 진한 황산과 30ml의 물을 함유하는 1ℓ의 둥근 바닥 플라스크를 60℃로 가열시킨다. 온도가 60 내지 65℃로 유지되는 속도로 하여 m-에틸-알파-이소니트로소아세트아닐리드(64g)을 가한다. 부가를 끝낸후 혼합물을 80℃로 10분간 가열한다. 플라스크를 실온으로 냉각시키고 그 용적의 8 내지 10배 되는 얼음에 붓는다. 1시간 반동안 정치한 후에, 소 이사틴 혼합물을 여과하여 모으고 물로 잘 세척한다. 조 추출물을 스팀욕상에서 가열하여 약 300ml의 3M수산화나트륨 용액에 용해시키고, 목탄으로 처리한 다음 셀라이트에 여과시킨다. 진한 염산으로 pH 6 내지 7이 되게 산성화시키면 검상의 물질이 나타나며, 셀라이트에 여과시켜 제거한다. 용액을 pH4 로 산성화시키고 여과하여 4-에틸 이사틴을 모은 다음 물로 세척한다 : 수득량 14.6g, 융점 128 내지 136℃. 냉각된 여액을 진한 염산으로 강하게 산성화시키고 여과하여 모으면 6-에틸 이사틴이 수득된다 : 수득량 16.4g(28%), 융점 171내지 173℃.

(iii) 4-에틸-안트라닐산의 제조

500ml의 플라스크에 16.84g의 6-에틸 이사틴을 넣고 1.5M수산화나트륨 용액 216ml을 넣는다. 교반하면서 혼합물을 50℃로 가온한다. 가열을 중지하고 온도가 50 내지 65℃로 유지되는 속도로 과산화수소 30%용액(24ml)을 가한다. 혼합물을 서서히 실온으로 냉각시킨 다음 진한 염산을 사용하여 pH 4로 산성화시킨다. 침전된 생성물을 여과하여 모은다 : 융점 117 내지 120℃; 수득량 8.93g.

(iv) 6-에틸-안트라닐산의 제조

상기한 (iii)의 방법에 따라, 4-에틸 이사틴 9.6g을 산화시켜 표제화합물 7.3g을 수득한다 : 융점 99 내지 104℃.

B. 유사한 방법으로 m-에틸 아닐린을 다른 아닐린으로 대치시켜 하기의 화합물을 제조한다 :

6-부틸-안트라닐산 : 4-요오도-안트라닐산;6-에틸-안트라닐산; 4,6-디메틸-안트라닐산;3,5-디메틸-안트라닐산; 3,5,6-트리메틸안트라닐산; 3,6-디메틸안트라닐산; 5-부틸-안트라닐산; 4-메톡시-6-메틸-안트라닐산; 및 4,6-디클로로-안트라닐산.

C. 상응하는 방향족 니트로 화합물을 환원시켜 6-메톡시안트라닐산을 제조하는 것은 문헌[참조 : J.Am.Chem.Soc., 99,3734(1981)]에 파퀘트 공정에 따라 실시하고 융점은 71 내지 75℃이며, 상기 공정은 또한 다른 6-알콕시 안트라닐산을 제조하는 데에도 사용될 수 있다.

D. 4-니트로-6-요오도-안트라닐산 및 4-니트로-6-브로모-안트라닐산의 제조는 문헌[참조 : Indian Chem.Soc.Journa1 43-46(1964)]의 아이.알.감비르 및 에스.에스.조시 공정에 따라 제조한다. 유사한 방법으로 하기의 화합물을 제조할 수 있다 :

4-니트로-6-에틸-안트라닐산; 4-니트로-6-메틸-안트라닐산; 및 4-니트로-6-n-프로필-안트라닐산.

E. 5-알콕시 안트라닐산 및 5-알킬티오 안트라닐산의 제조

5-메톡시 안트라닐산과 4-메틸티오 안트라닐산은 문헌[참조 : Organic Preparations Procedure Int. 13(3-4), 189-196(1981)]의 제이.더불유.틸리, 제이.쿠드레스, 및 알.더불유.키에르스테드 공정에 따라 제조한다.

유사한 방법으로 하기의 화합물이 제조된다 : 5-에톡시-안트라닐산; 5-n-부톡시-안트라닐산; 5-이소프로폭시-안트라닐산; 5-에틸티오-안트라닐산, 5-메틸티오-안트라닐산; 5-n-프로필티오-안트라닐산.

F. 4-N,N-디메틸아미노-안트라닐산의 제조

4-N,N-디메틸아미드-안트라닐산은 문헌[참조 J.Med.Chem., 1981, 24, 742-748의 디.에이치.클라우버트, 제이.에이치.셀스테트, 씨.제이.구이노소, 알.제이.카페톨라, 및 제이.에스.씨.벨 공정에 따라 제조한다.

유사한 방법으로 하기의 화합물이 제조된다 :

4-N, N,-디에틸아미노-안트라닐산 및 4-N,N-디-n-프로필아미노-안트라닐산.

[제조실시예 II]

일반식(Ⅲ)의 페닐알킬 및 알킬 클로로포르메이트

A. n-부틸 클로로포르메이트의 제조

포스겐을 포화될 때까지(15 내지 20％ v/v)무수에테르에 통과시킨다. 무수에테르(50ml)중의 n-부틸알콜(10g)을 반응이 완결될 때까지 실온에시 에테르성 포스겐(1.1몰)으로 처리한다. 진공하에 용매를 제거하면 정량적인 수율로 n-부틸 클로로포르메이트가 수득된다.

전형적인 경우에 이들 화합물은 증류시켜 정제시키지만 잇따른 폐환반응에 필수적인 것은 아니다. 장해알콜의 클로로포르메이트를 제조하기 위해, 촉매로서 퀴놀린을 가하고 이어서 퀴놀린 염산염을 여과하여 제거할 수 있다.

B. 따라서, 유사한 방법으로 n-부틸 알콜 대신에 2급-부틸 알콜, 이소부틸 알콜, 벤질 알콜, 펜에틸알콜 및 1-페닐-2-프로판올 등을 사용하여 하기의 일반식(III)의 화합물을 제조한다 :

2급-부틸 클로로포르메이트; 이소부틸 클로로포르메이트; 벤질 클로로포르메이트; 펜에틸 클로로포르메이트; 1-페닐-2-메틸-프로필 클로로포르메이트.

[제조실시예 III]

일반식(IV)의 산무수물

A. 부티르산 무수물의 제조

몰량의 부티르산과 부티릴 클로라이드를 함께 수욕상에서 1시간동안 가열한 다음 유욕 중에서 7시간 동안 비등시킨다. 생성된 혼합물을 증류시키면 비점이 198 내지 199℃/765mm인 부티르산 무수물이 수득된다.

B. 유사한 방법으로 출발물질을 아세틸 클로라이드 및 나트륨 아세테이트로 대치시키면 아세트산 무수물이 수득된다.

C. 유사한 방법으로 아세트산 프로피온산 무수물을 포함하여 상응하는 유리산과 산 클로라이드로부터 또는 카복실산의 산 클로라이드 및 알칼리염으로부터 다른 대칭 및 혼합 산 무수물을 수득한다.

[제조실시예 IV]

에틸 2-아미노-6-에틸-4-니트로벤조에이트 및 관련된 일반식(V)의 화합물

A. 2,4-디니트로-6-에틸페놀의 제조

(i) 진한 황산(25g)을 진탕하면서 2-에틸페놀(25g, 알드리히)에 가한다. 스팀욕상에서 용액을 1시간동안 가열하고 냉각시킨 다음 25ml의 물을 가한다. 용액을 적가 깔때기에 넣고, 글리콜로 냉각시킨 얼음-염 욕으로 냉각시키면서 70% 질산(40g)에 적가한다. 적가 깔때기에 있는 용액은 0℃ 이하로 유지시키면서 1.5 내지 2시간에 걸쳐 가한다. 생성된 혼합물은 0℃에서 3시간동안 교반하고 빙욕을 제거한 다음 혼합물은 실온에서 밤새 더 교반한다. 혼합물을 스팀욕상에서 1시간동안 가열하고 냉각시킨 다음 50ml의 물을 가한다. 디에틸 에테르로 추출하고 에테르층을 염수로 세척하고 MgSO₄로 건조시킨 다음 증발시키면 진한색 오일이 수득되고 이것을 10%에틸 아세테이트-석유 에테르를 용출제로 하여 실리카겔 상에서 칼럼한다. 여액을 혼합하면 노란-오렌지색 오일이 수득되고 건조시키면 고체화되어 2,4-디니트로-6-에틸페놀 34g이 수득된다.

(ii) 유사한 방법으로 출발물질을 2-프로필페놀로 대치시키면 2,4-디니트로-6-프로필페놀이 오일로서 수득된다.

(iii) 유사하게 하기의 화합물이 제조된다 :

2,4-디니트로-6-이소프로필페놀; 2,4-디니트로-6-부틸페놀; 및 2,4-디니트로-6-이소부틸페놀.

B. 1-클로로-2,4-디니트로-6-에틸벤젠의 제조

(i) 2,4-디니트로-6-에틸페놀(10g)을 250ml의 둥근바닥 플라스크에 넣고 옥시염화인(60ml, 피셔)을 가한다. N,N-디에틸아닐린(15ml, 알드리히)을 적가하면 혼합물은 뜨겁게 된다. 건조튜브가 장치된 냉각기하에 플라스크를 두고 스팀욕상에서 2시간동안 가열하고 냉각시킨다. 혼합물을 교반하면서 조심스럽게 얼음에 붓고 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 층을 염수로 세척하고 MgSO₄로 건조시키고 증발시키면 진한색 오일이 수득되고 이것을 10% 에틸 아세테이트-석유 에테르를 용출제로 사용하여 실리카겔상에서 칼럼한다. 여액을 증발시키면 붉은색 오일이 수득되고 이것을 건조시키면 고체화된다. 고체를 에틸아세테이트-석유에테르로 재결정화시키면 연황색의 침상결정인 1-클로로-2,4-디니트로-6-에틸벤젠이 수득된다.

수득량; 8.1g, 융점 : 41 내지 44℃.

IR : 3400cm^-1,3090cm^-1,2980cm^-1,1800cm^-1(W),1540cm^-1,1345cm^-1

(ii)유사한 방법으로 하기의 화합물이 제조된다 :

1-클로로-2,4-디 니트로-6-메틸벤젠; 및 1-클로로-2,4-디 니트로-6-프로필벤젠 오일

(iii) 유사한 방법으로 다른 적당한 상응하는 화합물로 대치시키면 하기의 화합물이 제조된다 :

1-클로로-2,4-디니트로-6-이소프로필벤젠; 1-클로로-2,4-디니트로-6-부틸벤젠; 및 1-클로로-2,4-디니트로-6-이소부틸벤젠.

C. (6-에틸-2,4-디니트로페닐)디아세틸메탄의 제조

(i) 헥사메틸포스포르아미드(50ml, 알드리히)를 함유하는 플라스크에 나트륨 메톡사이드(8.16g)를 넣는다. 2,4-펜탄디온(50ml, 알드리히)을 가하고 가열 맨틀(바리악 25/140)을 사용하여 서서히 가열하면서 혼합물을 30분동안 교반한다. 약간의 무수 테트라하이드로 푸란중 6-에틸-2,4-디니트로클로로벤젠(10g)을 가하고 혼합물을 동일한 세팅에서 두 시간 더 가열한다. 반응혼합물을 냉각하고 에틸 아세테이트 및 5N 염산 사이에 분배시킨다.

에틸 아세테이트 층을 5N HCl, 물 및 염수로 세척하고 MgSO₄로 건조시키고 증발시키면 진한색 오일이 수득된다. 350ml의 10% 에틸 아세테이트-석유 에테르를 가하면 연황색 고체가 침전된다. 이것을 20% 에틸 아세테이트-석유 에테르를 용출제로사용하여 실리카겔상에서 칼럼하면 5.4g의 (2,4-디니트로-6-에틸)-디아세틸메탄이 수득된다.

융점 : 126 내지 128℃

IR : 3100cm^-1, 2980cm^-1, 525Cm^-1, 1345cm^-1

(ii) 동일한 방법으로 하기의 화합물을 제조한다 : (6-메틸-2,4-디니트로페닐)-디아세틸메탄, 융점 145 내지 147℃; 및 (6-프로필-2,4-디니트로페닐)-디아세틸메탄, 융점 147 내지 147.5℃.

(iii) 유사한 방법으로 다른 상응하는 화합물로 대치하면 하기의 화합물이 제조된다 : (6-이소프로필-2,4-디니트로페닐)-디아세틸메탄; (6-n-부틸-2,4-디니트로페닐)-디아세틸메탄; 및 (6-이소부틸-2,4-디니트로페닐 )-디아세틸메탄.

B. 4一에틸-6-니트로-안트라닐의 제조

(i) (6-에틸-2,4-디니트로페닐)-디아세틸에탄(5g)을 진한 황산에 용해시키고 유욕에서 90 내지 110℃로 3시간동안 가열한다. 혼합물을 교반하면서 얼음에 붓고메틸렌 클로라이드로 추출한다. 생성된 유제를 셀라이트를 통해 여과시켜 층을 분리한다. 메틸렌 클로라이드 층을 MgSO₄로 건조시키고 증발시키면 진한색 고체가 수득되며, 이것을 약간의 메틸렌 클로라이드에 재용해시키고 10% 에틸 아세테이트-석유 에테르를 용출제로 사용하여 실리카겔상에서 칼럼한다. 여액을 증발시키면 오렌지색 고체로서 4-에틸-6-니트로-안트라닐 2.57g이 수득된다.

융점 : 68 내지 72℃

IF : 3140cm^-1, 3100cm^-1, 2970cm^-1, 1550cm^-1, 740cm^-1

(ii) 동일한 방법으로 다른 적당한 화합물로 대치시켜 하기의 화합물을 제조한다 : 4-메틸-6-니트로-안트라닐, 융점 158 내지 160℃; 및 4-프로필-6-니트로-안트라닐, 융점 82 내지 84℃.

(iii) 유사한 방법으로 하기의 화합물이 제조된다 : 4-이소프로필-6-니트로 안트라닐; 4-부틸-6-니트로 안트라닐; 및 4-이소부틸-6-니트로 안트라닐.

E. 에틸一2-아미노-6-에틸-4-니트로벤조에이트의 제조

(i) 4-에틸-6-니드로안트라닐(2g)을 에탄올 중에서 탄산칼륨과 함께 3시간동안 환류시킨다. 반응혼합물을 냉각시기고 여과시킨 다음 증발시키면 진한색 오일상의 고체가 수득되고 이것을 에틸 아세테이트에 용해시키고 건조시킨다. 잔사를 메틸렌 클로라이드에 재용해시키고 15% 에틸 아세테이트-석유 에테르를 용출제로 사용하여 실리카겔상에서 칼럼한다. 여액을 증발시키고 잔사를 메틸렌 클로라이드-석유 에테르로 재결정화시키면 1.9g의 에틸-2-아미노-6-에틸 -4-니트로벤조에이트가 수득된다.

융점 : 68 내지 70℃

IF : 3490cm^-1, 3 380cm^-1, 3080cm^-1, 2980cm^-1, 1690cm^-1, 1620cm^-1, 1515cm^-1, 1350cm^-1.

(ii) 동일한 방법으로 다른 적당한 4-알킬-6-니트로 안트라닐을 사용하여 하기 일반식(VII)의 화합물을 제조한다 : 에틸 2-아미노-6-메틸-4-니트로벤조에이트, 융점 67 내지 68℃; 및 에틸 2-아미노-6-프로필-4-니트로벤조에이트, 융점 78 내지 79℃.

(iii) 유사한 방법으로 하기 일반식(VII)의 화합물을 제조한다 : 에틸-2-아미노-6-이소프로필-4-니트로벤조에이트; 에틸-2-아미노-6-부틸-4-니트로벤조에이트; 및 에틸-2-아미노-6-이소부틸-4-니트로벤조에이트.

[제조실시예 V]

A. 에틸 2-카보에톡시아미노-6-에틸-4-니트로-벤조에이트 및 관련된 일반식(VI)의 화합물의 제조

에틸 아세테이트(10ml)중 에틸-2-아미노-6-에틸-4-니트로-벤조에이트(400mg)용액을 에틸 아세테이트(10ml)중 트리클로로메틸 클로로포르메이트 용액에 적가한다. 침전물이 즉시에 형성되고 이것을

시간동안 장시간 교반 용해시킨다. 에탄올(5ml) 및 트리에틸아민(5ml) 용액을 가한다. 노란색 침전물이 형성된다. 1시간 후에 용액을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시킨다. 에틸 아세테이트 충을 염수용액으로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조시키고 증발시키면 붉은색 오일이 수득된다. 실리가겔상에서 물질을 칼럼 크로마토그래피(10% EtOAc : 석유 에테르)하여 더 정제시키면 고체물질이 수득된다.

융점 : 47 내지 48℃.

IR : 1530,1710,1740,1610cm^-1.

B. 상기한 바와 유사한 방법으로 2-아미노-6-에틸-4-니트로벤조에이트 대신에 다른 상응하는 일반식(V)의 화합물(제조실시예(IV)에서 기술된 바와같이 제조)로 대치시키고, 필요시, 에탄올을 다른 적당한 알콜로 대치시키면 하기의 일반식(VI)의 화합물이 제조된다 : 에틸 2-카보벤질옥시아미노-6-에틸-4-니트로-벤조에이트; 에틸 2-카보에톡시아미노-6-메틸-4-니트로-벤조에이트; 에틸 2-카보이소프로폭시아미노-6-프로필-4-니트로-벤조에이트; 에틸 2-카보에톡시아미노-4,5-디메톡시-벤조에이트; 에틸 2-카보에톡시아미노-6-에틸-벤조에이트; 벤질 2-카보에톡시아미노-6-에틸-벤조에이트; 에틸 2-카보벤질옥시아미노-4,5-디메톡시-벤조에이트; 메틸 2-카보벤질옥시아미노-벤조에이트; 에틸 2-카보에톡시아미노-6-n--프로필-벤조에이트; 에틸 2-카보에톡시아미노-6-이소프로필-벤조에이트; 및 에틸 2-카보펜에틸옥시아미노-벤조에이트.

[제조실시예 VI]

A. 2-카보에톡시아미노-4-니트로-6-에틸 벤조산 및 관련된 일반식(VIl)의 화합물의 제조

테트라하이드로푸란(10ml) 및 수산화나트륨(20ml, 10%)중 에틸 2-카보에톡시아미노-4-니트로-6-에틸-벤조에이트 용액을 실온에서 20시간동안 교반한다. 용액을 에틸 아세테이트로 추출한다. 6N HCl을 사용하여 수층을 pH 1로 산성화시킨 후, 즉시 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 추출물을 물로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 증발시키면 고체가 수득되고 이것을 에틸렌 클로라이드 : 석유 에테르로 재결정화시키면 오렌지색 결정으로서 융점이 121 내지 123℃인 2-카보에톡시아미노-4-니트로-6-에틸 벤조산이 수득된다.

IR : 1665,1720,1620,1510,2500-3200(Br),3500cm^-1

B. 상기한 바와 유사한 방법으로 2-카보에톡시아미노-4-니트로-6-에틸-벤조에이트 대신에 다른 일반식(VI)의 화합물(제조실시예 V에 기술된 바와같이 제조)을 사용하여 하기 일반식(VII)의 화합물을 제조한다 : 2-카보벤질옥시아미노-6-에틸-4-니트로-벤조산; 2-카보에톡시아미노-6-메틸-4-니트로-벤조산; 2-카보이소프로폭시-아미노-6-프로필-4-니트로-벤조산; 2-카보이소프로폭시아미노-6-부틸-4-니트로벤조산; 2-카보에톡시아미노-4,5-디메톡시벤조산; 2-카보에톡시아미노-6-메틸벤조산 : 2-카보에톡시아미노-6-에틸벤조산; 2-카보벤질옥시아미노-4,5-디메톡시벤조산; 2-카보벤질옥시아미노벤조산; 2-카보에톡시아미노-6-n-프로필벤조산; 2-카보에톡시아미노-6-이소프로필벤조산; 및 2-카보펜에틸옥시아미노벤조산.

[실시예 I]

A. 2-이소프로폭시-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온 및 관련된 일반식(IA)의 화합물의 합성

무수 피리딘(100ml)중 안트라닐산(0.1몰, 13.71g) 용액에 실온에서 무수 상태하에서 이소프로필 클로로포르메이트(4당량)를 15분간에 걸쳐 적가한다. 2시간동안 교반한 후에 감압하에 40℃(욕조의 온도)에서 과량의 피리딘을 제거하고 빙냉수(250ml)중에서 잔사를 격렬히 교반한다. 분말을 여과하여 모으고 물(100ml)로 세척하고 공기건조시키면 약 18g의 조생성물이 수득된다. 조생성물을 에틸 아세테이트(150ml)중에서 활성목탄(2g)으로 처리한다. EtOAc-에테르로 재결정화하면 표제화합물인 2-이소프로폭시-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온 17g이 수득된다.

B. 유사한 방법으로 안트라닐산 대신에 다른 적당히 치환된 안트라닐산(구입하거나 상기 제조실시예(I)에서 기술된 바와같이 제조가능)으로 대치하여 하기 일반식(IA)의 치환된 화합물을 제조한다 : 2-에톡시-5-메틸-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온, 융점 104 내지 105℃; 2-에톡시 -5-에틸-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온, 융점 89 내지 91℃; 2-에톡시-6-메틸티오-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온, 융점 67 내지 68.5℃ ; 6-디메틸아미노-2-에톡시-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온, 융점 93 내지 95℃; 7-카보에톡시아미드-2-에톡시-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온, 융점 191 내지 193℃; 6,7-디메톡시-2-에톡시-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온, 융점 169 내지 170℃; 2-에톡시-7-니트로-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온, 융점 106 내지 109℃; 7-디메틸아미노-2-에톡시-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온, 융점 196 내지 198℃; 2-벤질옥시-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온; 융점 88 내지 89.5℃; 및 2-벤질옥시-6,7-디메톡시-4H--3,1-벤즈옥사진-4-온, 융점 152 내지 154℃.

C. 유사한 방법으로 상기 A에서 이소프로필 클로로포르메이트 대신에 상응하는 다른 일반식(Ⅲ)의 클로로포르메이트(구입하거나 상기 제조실시예(II)에서 기술된 바와같이 제조가능)를 사용하여 하기의 일반식(IA)의 화합물을 제조한다 : 2-메톡시-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온; 2-n-프로폭시-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온; 2-n-부톡시-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온; 2-s-부톡시-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온; 2-이소부톡시-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온; 2-벤질옥시-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온; 2-펜에틸옥시-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온; 2-페닐부틸옥시-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온; 2-(1-페닐-2-메틸-프로필)옥시-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온; 2-(1-페닐-3-메틸-2-부틸)옥시-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온; 2-(4-에틸벤질)옥시-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온; 2-(3,5-디메톡시벤질)옥시-4H-3,1-벤스옥사진-4-온; 2-(1-디메틸아미노벤질)옥시-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온.

D. 유사한 방법으로, 비치환된 안트라닐산을 일반식(II)의 적절히 치환된 안트라닐산(구입하거나, 상기 제조실시예(I)에서 기술된 바와같이 제조가능)으로 대치시켜 하기의 일반식(IA)의 화합물을 제조한다 : 2-메톡시-5-메틸-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온; 2-이소프로폭시-5-에틸-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온; 2-n-부톡시-5-메틸-7-메톡시-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온; 2-s-부톡시-5-메틸티오-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온; 2-이소부톡시-5-클로로-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온; 2-벤질옥시-5-메틸-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온; 2-펜에틸옥시-5,7-디메톡시-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온; 2-페닐부틸옥시-6-메틸티오-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온 ; 2-(1-페닐-2-메틸-프로필)옥시-5-이소프로폭시-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온 ; 2-(4-에틸벤질)옥시-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온; 2-(3,5-디메톡시벤질)옥시-4H-3,1-벤스옥사진-4-온; 2-(1-N,N-디메틸아미노벤질)옥시-6-N,N-디메틸 아미노-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온.

E. 유사한 방법으로 하기 일반식(IA)의 니트로-치환된 2-옥시-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온은 상응하는 치환된 니트로-치환된 안트라닐산으로부터 제조된다(4-니트로-안트라닐산은 시판품이다. 이와 달리, 또한 5-및 6-니트로 안트라닐산은 상기 제조실시예(I)에 기술한 방법에 따라 제조될 수 있다) : 2-에톡시-7-니트로-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온; 2-벤질옥시-7-니트로-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온; 2-펜에틸옥시-5-에틸-7-니트로-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온; 2-페닐부틸옥시-7-니트로-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온; 2-(4-에틸벤질)옥시-5-메틸-7-니트로-4H-3,1--벤즈옥사진-4-온; 2-(3,5-디메톡시벤질)옥시-5-요오도-7-니트로-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온; 2-메톡시-5-니트로-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온; 6-니트로-2-프로폭시-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온; 2-이소부톡시-5-브로모-7-니 트로-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온.

[실시에 II]

A. 7-아미노-2-에톡시-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온 및 관련된 일반식(IB)의 화합물의 합성

7-니트로-2-에톡시-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온 (1g, 4.2밀리몰) 10% Pd-c(1g) 및 사이클로헥센(2.5ml)을 무수 상태하에서 3시간 동안 무수 벤젠(50ml) 중에서 환류시킨다. 뜨거운 반응혼합물을 셀라이트를 통해 즉시 여과하고 셀라이트 상에 있는 촉매는 뜨거운 벤젠(25ml)으로 세척한다. 여액을 혼합하여 감압하에 증발 건조 시킨다. 잔사를 무수 에테르(3ml)중에서 교반하고 여과시키면 연황색 분말로서 표제화합물인 7-아미노-2-에톡시-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온 410mg(47%)이 수득된다. 필요시, 생성물을 실리카겔 칼럼상에 크로마토그래피하여 더 정제시킨다(실리카겔 60; EtOAc : 석유 에테르=1 : 2); 융점 185 내지 187℃; IR(KBr) : νmax 3425, 3330cm^-1(NH₂), 1740cm^-1(C=O), 1640cm^-1(C=N); H¹NMR(CDCl₃): δ1.43ppm(t,J=7.1Hz, 3H, OCH₂CH₃), 4.30ppm(b,2H,NH₂), 4.75ppm(q,J=7.1Hz, 2H, OCH₂CH₃), 6.5-7.98ppm(m,3H, 방향족 양성자).

B. 유사한 방법으로 2-에톡시-7-니트로-벤즈옥사진-4-온 대신에 다른 상응하는 일반식(IA)의 니트로-치환된 화합물(상기 실시예 I의 D 및 E에서 기술한 바와같이 제조)을 사용하여 하기의 일반식(IB)의 화합물을 제조한다 : 7-아미노-2-에톡시-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온; 7-아미노-2-벤질옥시-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온; 8-아미노-2-에톡시-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온; 6-아미노-2-벤질옥시-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온; 7-아미노-2-페닐부틸옥시-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온; 6-아미노-2-프로폭시-4H-3,1-벤즈옥사진-온; 6,7-디아미노-2-부톡시-4H-3,1--벤즈옥사진-4-온; 7-아미노-5-메틸-2-n-부톡시-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온; 7-아미노-2-이소부톡시-6-클로로-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온; 7-에틸-7-아미노-2-에톡시-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온; 5-프로필-7-아이노-2-벤질옥시-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온.

C. 유사한 방법으로 2-에톡시-7-니트로-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온 대신에 2-에톡시-5-에틸-7-니트로-4H-3,1-벤스옥사진-4-온을 사용하여 하기 일반식(IB)의 화합물을 제조한다 : 2-에톡시-5-에틸-7-아미노-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온, IR : 3440,3360,3240,1735,1660,1640,1610cm^-1.

D. 유사한 방법으로 일반식(IA)의 다른 상응하는 5-알킬-7-니트로-치환된 화합물(실시예 XII의 A,B 및 C에 기술된 바대로 제조)을 사용하여 하기의 일반식(IB)의 화합물을 제조한다 : 2-에톡시-5-메틸-7-아미노-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온; 2-에톡시-5-프로필-7-아미노-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온; 2-에톡시-5-이소프로필-7-아미노-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온; 2-에톡시-5-부틸-7-아미노-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온; 및 2-에톡시-5-이소부틸-7-아미노-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온.

[실시예 III]

A. 7-아세틸아미노-2-에톡시-4H-3,1--벤즈옥사진-4-온 및 관련된 일반식(IC)의 화합물

7-아미노-2-에톡시-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온(0.48밀리몰, 100mg)을 무수, 상태하에서 30분간 실온에서 아세트산 무수물(5ml)중에서 교반한다. 감압하에 35℃(욕조온도)에시 과량의 아세트산 무수물을 제거한다. 잔사를 EtOAc(20ml)에 용해시키고 중탄산나트륨 포화용액(15ml) 및 물(15ml)로 세척한다. 유기층을 건조 시키고(MgSO₄), 증발시키면 조생성물이 수득된다. 실리카겔 60상에서 크로마토그래피(EtAc : 석유 에테르=3 : 2)하면 백색분말로서 표제화합물인 7-아세틸아미노-2-에톡시-4H-3,1-벤스옥사진-4-온 85mg(71%)이 수득된다 : 융점 245 내지 246℃.

IR(KBr) : νmax3360cm^-1(NH), 1740cm^-1(C=O), 1620cm^-1(C=N), 1590cm^-1(방향족 아미드)

H¹NMR(CDCl₃):δ1.44ppm(t, J=711Hz, 3H, OCH₂CH₃), 2.24ppm(s, 3H, CH₃CO), 4.51ppm(q, J=7.1Hz, 2H, OCH₂CH₃), 7.30ppm(b, 1HH, NH), 7.28-8.10ppm(m, 3H, 방향족 양성자).

B. 유사한 방법으로 아세트산 무수물 대신에 다른 적당한 산무수물(구입하거나 상기 제조실시예(III)에 기술된 바와같이 제조가능) 및 일반식(IB)의 다른 상응하는 니트로-치환된 화합물(실시예(I), E에 기술된 바와같이 제조)을 사용하여 하기의 일반식(IC)의 화합물을 제조한다 : 6-아세틸아미노-2-벤질옥시-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온; 2-벤실옥시-6-부티릴아미노-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온; 7-아세틸아미노-2-페닐부틸옥시-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온; 6-아세틸아미노-2-프로폭시-4H-3,1-벤즈옥사신-4-; 6-부티릴아미노-2-프로폭시-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온.

[실시예 IV]

A. 6-카보에톡시아미노-2-에톡시-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온 및 관련된 일반식(ID)의 화합물.

무수 디클로로메탄(4ml) 중 7-아미노-2-에톡시-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온(0.2밀리몰, 41mg) 및 무수 피리딘(0.1ml)용액에 실온에서 무수 상태하에 에틸 클로로포르메이트(0.05m1, 0.52밀리몰)를 한꺼번에 가한다. 1시간동안 교반한 후에 반응혼합물을 디클로로메틴(16ml)으로 회석하고, 물(15ml) 및 5% CuSO₄로 연속적으로 세척하고 증발건조시킨다. 잔사를 무수에테르(2ml)중에서 교반하고 여과시키면 무색 분말로서 표제화합물인 7-카보에톡시아미노-2-에톡시-4H一3,1-벤즈옥사진-4-온 53mg(95%) 이 수득된다 : 융점 191 내지 193℃.

IR(KBr) : νmax 3310cm^-1(NH), 1735cm^-1(에스테르, 카바밀); 1640cm^-1C=N) : H¹NMR(CDC1₃) : δ1.34ppm(t,J=7.1Hz, 3H, CH₃CH₂OCON) 1.44ppm(t, J=7.1Hz, 3H, CH).

B. 유사한 방법으로 7-아미노-2-에톡시-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온 대신에 일반식(IB)의 다른 7-아미노-치환된 화합물(실시예(II)의 방법에 따라 제조가능)로 대치시키고 클로로포르메이트 대신에 일반식(III)의 다른 적당한 산할라이드로 대치시켜 하기의 일반식(ID)의 화합물을 제조한다 : 5-카보메톡시아미노-2-에톡시-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온; 5-카보에톡시아미노-2-에톡시-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온; 2-벤질옥시-6-카보에톡시아미노-4H-3,1一벤즈옥사진-4-온; 2-벤질옥시-6-카보프로폭시아미노-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온; 7-카보메톡시아미노-2-페닐부틸옥시-4H-3,1-벤즈옥사진-4--온 ; 6-카보에톡시아미노-2-프로폭시-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온; 및 6-카보메톡시아미노-2-프로폭시-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온.

[실시예 V]

A. 7-(3-디에틸우레이도)-2-에톡시-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온 및 관련된 일반식(IE)의 화합물

트리클로로메틸 클로로포르메이트(0.1 밀리몰, 13.3μℓ)를 아르곤 기류하에 실온에서 무수 THF(3ml)중 7-아미노-2-에톡시-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온(21mg, 0.1 밀리몰)용액에 가한다. 30분동안 교반한 후에 무수 피리딘(0.1ml) 및 디에틸아민(0.1ml)을 반응혼합물에 가하고 15분동안 추가로 더 계속하여 교반한다. 혼합물을 디클로로메탄(20ml)으로 희석하고 물(15ml), 5% CuSO₄용액(2×10ml) 및 물(15ml)로 연속적으로 세척한다.

유기층을 건조시키고(MgSO₄) 증발시키면 반-고체잔사가 수득된다. 잔사를 무수 에테르(2m1)중에서 교반하고 여과하면 기대되는 카바메이트 유도체 12mg(39%)이 수득된다 : 융점 : 163 내지 164.5℃.

IR(KBR) : νmax 3380cm^-1(NH), 1740 및 1730cm^-1(C=O), 1670cm^-1(우레아), 1640cm^-1(C=N) ; H¹NMR(CDCl₃) : 1.26ppm(t, J=7.2Hz, 6H, (CH₃CH₂)₂N), 1.43ppm(t, J=7.2Hz, 3H, CH₃CH₂O), 3.41ppm(q, J=7.2Hz, 4H, (CH₃CH₂)₂N ), 4 .50ppm (q, J=7.2Hz, 2H, CH₃CH₂O), 6.59ppm (b.1H, NH), 7.29-8.06ppm(m, 3H, 방향족 양성자).

B. 유사한 방법으로 동일하거나 다른 일반식(IA) 및 (IB)의 아미노-치환된 화합물을 사용하고-에틸아민을 적당한 다른 알킬아민으로 대치시켜 하기의 일반식(IE)의 화합물을 제조한다 : 7-(3-디에틸우레이도)-2-에톡시-4H-3,1-벤스옥사진-4-온; 7-(3-에틸우레이도)-5메틸-2-에톡시-4HH-3,1-벤스옥사진-4-온.

[실시예 VI]

A. 5-브로모메틸-2-에톡시-4H-3,1-벤스옥사진-4-온 및 관련된 일반식(IF₁)의 화합물의 제조

2-에톡시-5-메틸-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온(330mg), N-브로모석신이미드(340mg), 및 AIBN(10mg, 2,2'-아조비스-이소-부티로니트릴)의 용액을 21/2시간동안 환류시킨다. 용액을 증발건조시킨다. 10% 에틸 아세테이트 : 석유 에테르 30-60을 용출제로 하여 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔)하여 정제하면, 표제 화합물인 5-브로모메틸-2-에톡시-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온 수득된다.

융점 : 112 내지 114℃

IR : 1760, 1630, 1590cm^-1.

B. 유사한 방법으로 R, 또는 R"가 저급알킬인 다른 적당한 일반식(I)의 화합물을 사용하여 하기의 일반식(IF₁)의 화합물을 제조한다 : 5-브로모에틸-2-에톡시-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온; 6-브로모메틸-2-에톡시-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온 ; 7-브로모메틸-2-에톡시-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온; 8-브로모메틸-2-에톡시-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온; 7-아미노-5-(3-클로로프로필)-2-벤질옥시-4H-3,1-벤스옥사진-4-온; 및 5-(2-브로모부틸)-2-에톡시-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온.

[실시예 VⅡ]

A. 5-(디브로모메틸-2-에톡시-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온 및 관련된 일반식(IF₂)의 화합물의 제조실시예 VI에서와 동일한 공정으로, 사염화탄소 중 2-에톡시-5-메틸-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온(2g), N-브로모석신이미드(4.05g) 및 AIBN(25mg)용액을 4시간동안 환류가열시킨다. 용매를 증발시키고 잔사를 칼럼 크로마토그래피(20%에틸 아세테이트 : 석유 에테르를 용출제로 하여)하여 정제하면 융점 98 내지 99℃의 5-(디브로모메틸)-2-에톡시-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온이 수득된다.

1R : 1750, 1640cm^-1

B. 동일한 방법으로 2-에톡시-5-메틸-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온 대신에 다른 일반식(I)의 화합물을 사용하여 하기의 일반식(IF₂)의 화합물을 제조한다 : 6-디브로모메틸-2-에톡시-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온; 7-디브로모메틸-2-에톡시-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온; 8-디브로모메틸-2-에톡시-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온; 5-(디브르모-n-부틸)-2-에톡시-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온.

[실시예 Ⅷ]

A. 2-에톡시-5-에틸-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온 및 관련된 일반식(IG₁)의 화합물의 제조

메틸 리튬(4.69ml, 1.4M, 일드리히)을 아르곤 기류하에 -78℃에서 무수 에테르중의 요오드화 제일구리(0.62g) 현탁액에 가한다. 용액을 -25℃에서 25분동안 교반한다. 상기 용액을 -60℃에서 15ml의 무수 에테르 및 3ml의 무수 테트라하이드로푸란 중 2-에톡시-5-브로모메틸-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온(200mg)용액에 가한다. 반응이 완결될 때까지 TLC로 반응을 모니터한다. 염화암모늄 포화용액을 사용하여 반응물을 급냉시키고 여과한다. 여액은 통상적인 방법으로 추출한다. 에테르층을 물로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 증발시키면 오일이 수득된다. 후(thick)층 크로마토그래피(Rf=0.75, 3% 에틸 아세테이트: 석유 에테르)로 물질을 정제하면 융점 89 내지 91℃의 2-에톡시-5-에틸-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온이 수득된다.

H^lNMR : 1.3, 1.5(2t, 6H, 2CH₃), 3.2(q, 21寸,H, CH₂), 4.5(q, 2H, OCH₂CH₃), 7.2(m, 2H, ArH), 7.6(t, 1H, ArH).

B. 동일한 방법으로, 필요시 리튬 디메틸 큐프레이트 대신에 다른 리튬 디알킬 큐프레이트로 대치시키고 다른 적당한 일반식(IF₁)의 화합물을 사용하여 하기의 일반식(IG₁)의 화합물을 제조한다 : 2-에톡시-5-프르필-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온; 2-에톡시-5-부틸-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온; 및 2-펜에틸옥시-6-에틸-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온.

[실시예 IX]

A. 1-(2-에톡시-4H-3,1-벤옥사진-4-온-5-일)-메틸-트리페닐포스포늄 브로마이드 및 관련된 일반식(IG₂)의 화합물의 제조

톨루엔중 상기 실시예 VI에서 기술된 바와같이 제조한 5-브로모메틸-2-에톡시-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온(3.15g) 및 트리페닐포스핀(5.44g)용액을 60℃에서 6시간동안 가열한다. 불용성 침전물을 여과하고 모액을 원래 용적의 절반으로 감소시키고 재여과시키면, 9g의 1-(2-에톡시-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온-5-일)-메틸-트리페닐 포스포늄 브로마이드가 수득된다. 융점 : 125℃(노란색으로 변함)

IR : 1740, 1640cm^-1, 135 내지 140℃(분해)

B. 유사한 방법으로, 실시예 VI에서 기술한 제조 방법으로 제조한 다른 바람직한 일반식(IF₁)의 화합물을 사용하여 하기 일반식(IG₂)의 화합물을 제조한다 : 1-(2-에톡시-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온-5-일)-에틸-트리페닐포스포늄 브로마이드; 1-(2-에톡시-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온-6-일)-메틸-트리페닐포스포늄 브로마이드; 1-(2-에톡시-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온-7-일)-메틸-트리페닐포스포늄 브로마이드; 1-(2-에톡시-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온-8-일)-메틸-트리페닐포스포늄 브로마이드; 1-(2-에톡시-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온-5-일)-부틸-트리페닐포스포늄 브로마이드; 및 1-(2-이소프로폭시-7-니트로-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온-5-일 )-에틸-트리페닐포스포늄 브로마이드.

[실시예 X]

A. 2-에톡시-5-(1-프로페닐)-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온 및 관련된 알반식(IG₃)의 화합물의 제조

실시예 IX에서 기술한 바와같이 제조한(2-에톡시-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온-5-일) 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드의 교반 현탁액에 -60℃에서 아르곤 기류하에 DBTJ(1,8-디아자비사이클로[5,4,0]운데크-7-엔) 0.85ml을 가한다. 30분 후에 -40℃에서 2ml의 아세트알데히드를 가한다. 용액을 2시간동안 교반하고 실온에서 가온한다. 용매를 증발시키고 잔류하는 오일상 고체를 크로마토그래피(실리카겔, 30% 에틸아세테이트 : 석유 에테르)하면 표제화합물인 2-에톡시-5-(1-프로페닐)-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온(Rf=0.77)이 수득된다.

IR : 1620, 1745cm^-1.

B. 유사한 방법으로 아세트알데히드 대신에 다른 알킬알데히드로 대치시켜 하기의 일반식(IG₃)의 화합물을 제조한다 : 2-에톡시-5-(1-부테닐)-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온; 2-메톡시-5-(1-부테닐)-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온; 2-n-프로폭시-5-(1-프로페닐)-7-에틸아미노-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온; 2-메톡시-6-(1-부테닐)-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온; 및 2-n-부톡시-5-(이소프로페닐)-7-메톡시-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온.

[실시예 XI]

A. 2-에톡시-5-에틸-7-니트로-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온 및 관련된 일반식(IA)의 화합물의 제조

무수 THF(25ml)중 2-카보에톡시아미노-4-니트로-6-에틸-벤조산 및 1-(3-디에틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 염산염 용액을 실온에서 21/2시간 동안 교반한다. 용액을 증발 건조시키고 잔사를 에틸아세테이트와 물 사이에 분배시킨다. 에틸 아세테이트 층을 황산 마그네슘으로 건조시키고 증발시기면 고체가 수득된다. 고체를 메틸렌 클로라이드 : 석유 에테르로 재결정화시키면 융점이 106 내지 107℃인 표제화합물, 2-에톡시-5-에틸-7-니트로-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온이 수득된다.

IR : 1770, 1660, 1600, 1595, 1535, 1515cm^-1.

B. 유사한 방법으로, 제조실시예 VI에서 기술된 제법으로 제조된 일반식(V)의 상응하는 아미노-벤조산으로부터 하기의 일반식(IA)의 대표적인 화합물이 제조된다 : 2-에톡시-5-메틸-7-니트로-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온; 2-벤질옥시-5-에틸-7-니트로-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온; 2-이소프로필옥시-5-프로필-7-니트로-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온; 2-이소프로필옥시-5-부틸-4-니트로-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온; 2-에톡시-6,7-디메톡시-4H--3,1-벤즈옥사진-4-온; 2-에톡시-5-메틸-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온; 2-에톡시-5-에틸-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온; 2-벤질옥시-6,7-디메톡시-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온; 2-벤질옥시-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온; 2-에톡시-5-n-프로필-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온; 2-에톡시-5-이소프로필-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온; 및 2-펜에틸옥시-4H-3,1-벤즈옥사긴-4-온 .

[실시예 XII]

유리염기의 산부가염으로의 전환

디옥산중 화학량론적 양의 3% 염화수소를 20ml의 디옥산중 7-아미노-2-에톡시-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온 1.0g용액에 가한다. 디에틸 에테르를 침전이 완결될 때까지 가한다. 생성물을 여과하고 에테르로 세척한 다음 공기 건조시키고 재결정화하면, 7-아미노-2-에톡시-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온 염산염이 수득된다.

유사한 방법으로 유리염기 형태의 다른 일반식(I)의 화합물을 적당한 산, 예를들어 염산, 브롬산, 황산, 질산, 인산, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말론산, 석신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산 등으로 처리하여 산부가염으로 전환시킬 수 있다.

[실시예 XIII]

염의 유리염기로의 전환

50ml의 에테르에 현탁시킨 7-아미노-2-에톡시-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온 염산염 1.0g을 2배의 화학량론적 과량의 묽은 탄산칼륨 수용액과 함께 염이 완전히 용해될 때까지 교반한다. 유기층을 분리하고 물로 두번 세척한 다음 황산 마그네슘으로 건조시키고 증발시키면, 유리 염기로서 7-아미노-2-에톡시-5-메틸-4H-3,1-벤즈옥사진-온 수득된다.

[실시예 XIV]

산부가염의 직접적인 상호전환

7-아미노-2-에톡시-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온 아세테이트(1.0g)를 화학량론적 당량의 황산을 함유하는 물 50ml에 용해시키고 용액을 증발건조시킨다. 생성물을 에테르에 현탁시키고 여과한 다음 공기건조시키고 메탄올/아세톤으로 재결정화시키면, 2-에톡시-5-에틸-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온 황산염이 수득된다.

실시예 XII 내지 XXII에 있어서, 활성성분은 7-아미노-2-에톡시-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온이다. 물론 일반식(I)의 다른 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 치환될 수 있다.

[실시예 XV]

성 분 정제당 양, mg

활성성분 25

옥수수전분 20

락토즈, 분무-건조됨 153

마그네슘 스테아레이트 2

상기 성분들을 충분히 혼합하고 단일 금이 새겨진 정제로 압착시킨다.

[실시예 XVI]

성 분 정제당 양, mg

활성성분 100

락토즈, 분무-건조됨 148

마그네슘 스테아레이트 2

상기 성분들을 혼합하고 경질 젤라틴 캅셀에 충진한다.

[실시예 XVII]

성 분 정제당 양, mg

활성성분 200

옥수수전분 50

락토즈 145

마그네슘 스테아레이트 5

상기 성분들을 균질 혼합하고 단일 금이 새겨진 정제로 압착시킨다.

[실시예 XVIII]

성 분 정제당양, mg

활성성분 108

락토즈 15

옥수수전분 25

마그네슘 스테아레이트 2

상기 성분들을 혼합하고 경질 젤라틴 캅셀에 충진한다.

[실시예 XIX]

성 분 정제당양, mg

활성성분 150

락토즈 92

상기 성분들을 혼합하고 경질 젤라틴 캅셀에 충진한다.

[실시예 XX]

pH 7로 완충시킨 주사용 제제는 하기 조성으로 제조된다 :

성 분

활성성분 0.2g

KH₂PO₄완충제(0.4M 용액) 2ml

KOH(1N) pH 7까지 적량

몰(멸균 증류수) 20ml까지 적량

[실시예 XXI]

경구용 현탁액은 하기 조성으로, 제조된다 :

성 분

활성성분 0.1g

푸마르산 0.5g

염화나트륨 2.0g

메틸 파라벤 0.1g

과립 슈가 25.5g

솔비톨(70% 용액) 12.85g

비검 K(반데르빌트 캄파니) 1.0g

향미제 0.35ml

착색제 0.5mg

증류수 100ml까지 적당

[실시예 XXII]

국소용 제제

성 분 g

활성화합물 0.2-2

스판60 2

트윈60 2

광유 5

와셀린 10

메틸 파라벤 0.15

프로필 파라벤 0.05

BHA(부틸화 하이드록시 아니솔) 0.01

물 적량, 100

물을 제외하고는 상기의 모든 성분을 혼합하고 교반하면서 60℃로 가열한다. 60℃에서 충분한 양의 물을 격렬히 교반하면서 가해 성분을 유화시킨 다음 물을 적당히 가해 100g이 되게 한다.

[실시예 XXIII]

인체의 백혈구 엘라스타제 억제 시험법

[1. 효소]

참조문헌 : 바레트, 에.제이.(1981), Methods in Enzyme1ogy, 80℃, 581-588, 엔겔브레트 등(1982), J. Physiol. Chem. 363, 305-315.

건강한 급혈자로부티 신선한 인체의 백혈구를 수득하여 사용할 때까지 동결시켜 -75℃에서 보존한다. 효소 제제는 상기 참조문헌에 있는 방법에 따라 제조한다 : 세포를 염수로 세척하고 1M NaCl 및 0.1% Brij35(시그마 케미칼 캄파니, 제 P-1254호)의 존재하에서 균질화한다. 원심분리하고 폴리에틸렌 글리콜(분자량 20,000)에 대해 투석하여 농축시킨 후에 세파크릴 S-300(파마시아)상에서 물질을 크로마토그래피한다. 활성 분획을 혼합하고, 상기한 바와같이 농축한 다음 소의 폐 트립신 억제제를 세파로즈 CL-4B에 부착시킨 친화성 겔상에서 크로마토그래피한다. 활성 분획을 혼합하고 상기한 바와같이 농축하면 대략 0.3μmol의 활성 엘라스타제가 수득되고 1ml양이 되게 동결시키고 사용할 때까지 -75℃에서 보존한다.

[2. 기질]

메톡시석시닐-L-알라닐-L-알라닐-L-프롤릴-L-발릴-N-메틸-코우마린아미드는 페닌슬라라보레이토리즈(소재지 : 산 카를로스, 캘리포니아)로부터 구입한다. 디메틸설폭사이드중 1mM 용액을 만들어 사용할 때까지 4℃에서 보존한다.

[3. 억제제]

시험할 일반식(I)의 화합물을 디메틸설폭사이드에 용해시켜 5,10, 또는 20mM의 원액을 만들고 이것은 필요시 더 희석시킨다.

[4. 시험 완충액]

완충액은 25mM의 N-2--하이드록시에틸피페라진-N-2-에탄설폰산, 1M염화나트륨 및 0.1% W/V Brij 35, pH 7.8로 구성되어 있다.

[5. 공정]

퍼킨-엘머 모델 650-40 형광 분광 광도계를 하기와 같이 설치한다 : 비율 모드(ratio mode), 여기(excitation) 370nm, 방사 460nm, 풀스케일 아웃풋 1, 5 또는 10단위, 25℃로 온도 조절된 셀 격실. 그들 자체가 헝광성인 일반식(I)의 화합물에 있어, 간섭을 최소화하기 위해서 여기 파장은 임의로 390nm로 할 수 있다. 형광 큐베트에 있는 2.0ml의 시험 완충액에 5μl의 기질과 20μl의 효소를 혼합하면서 가한다. 형광에서의 변화는 스트립 챠트 기록기 상에서 최초의 억제되지 않은 속도인 통상 분당 0.8단위를 측정하여 기록한다. 약 2분동안 기록을 한 후에, 억제제(0.5 내지 20μl의 원액)를 혼합하면서 가하고 기록을 계속한다. 새로이 일정한 속도에 도달할 때까지 반응을 기록한다. 이러한 과정을 여러가지(4-6)의 억제제 농도에 대해 반복한다. 데이타(기질농도, 억제제 농도 및 관측된 반응속도의 표)를 비선형 최소 자승 회귀법으로 적당한 식에 맞춘다.

[실시예 XXIV]

인체의 트롬빈 억제 시험

[1. 효소]

인체의 트롬빈 제 T-8885호는 시그마 케미칼 캄파니(소재지 : 세인트 루이스미주리)로부터 구입하고 물을 사용하여 약 2.5NIH단위/ml로 다시 만든다.

[2. 기질]

BOC-L-발릴-L-프롤릴-L-아르기닐-N-메틸코우마린 아미드는 페닌술라 라보레이토리즈(소재지 : 산 카를로스, 켈리포니아)로부터 구입한다. 용액은 디메틸 설폭사이드 중에서 1mM로 만든다.

[3. 억제제]

실시예 XXIII과 같다.

[4. 시험 완충액]

시험 완충액은 25mM N-2-하이드록시에틸피페라진-N-2-에탄설폰산 0.5M 염화나트륨 및 0.1%w/v 폴리에틸렌 글리콜 8000, pH 7.8로 구성되어 있다.

[5. 공정]

5μl의 기질과 2.5μl의 효소 용액을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 XXIII에서의 공정과 같다.

[실시예 XXV]

인체의 우로키나제 억제 시험

[1. 효소]

인체의 우로키나제는 레오 라보레이토리즈(소재지 : 피커링, 온타리오)로부터 구입하여 0.10MI 나트륨 시트레이트, 50mM 염화나트륨, pH 3중에서 대략 2.5mg/ml되게 만든다.

[2. 기질]

글루타릴-글리실-L-아르기닐-메틸 코우마린 아미드(페닌술라 라보레이토리즈, 상기 참조)는 1 : 1의 물 : 디메틸 설폭사이드 중에서 대략 1mM 되게 만든다.

[3. 억제제]

실시예 XXⅢ과 같다.

[4. 시험 완충액]

시험 완충액은 50mM 트리스(하이드록시메틸) 아미노메탄, 0.10M 염화나트륨 및 10mM 염화캄슘, pH 8.0으로 구성되어 있다.

[5. 공정]

5μl의 효소를 사용하여 상기 실시예 XXⅢ에서의 공정을 실시한다.

[실시예 XXVI]

소의 키모트립신 억제 시험

[1. 효소]

키모트립신 형태 II는 시그마 케미칼 캄파니로부터 구입하고, 1mM 염산중에서 0.25mg/ml되게 만들어서 사용할 때까지 4℃에서 보존한다.

[2. 기질]

7-(글루타릴-L-페닐알라닌아미드)-4-메틸코우마린은 시그마로부터 구입하고, 1 : 1의 아세토니트릴 : 디메틸설폭사이드 중에서 10mM되게 만든다.

[3. 억제제]

실시예 XXⅢ에서와 같다.

[4. 시험 완충액]

시험 완충액은 25mM N-2-하이드록시에틸 피페라진-N-2-에탄 설폰산 및 0.1M 염화칼륨, pH 7.8로 구성되어 있다.

[5. 공정]

실시예 XXⅢ에서와 같다.

[실시예 XXVII]

돼지의 아크로신 억제 시험

[1. 효소]

돼지의 아크로신은 물러-에스터 등의 문헌(참조 : Hoppe-Seyler's Z.Physiol.C-

hem., 361,1811-1821, 1980)에서 기술된 방법으로 정제시킨 것으로서 물러-에스터 교수에 의해 제공되었으며 이것을 1mM HCl중에서 대략 0.1mg/ml되게 만들어 사용할 때까지 41℃에서 보존한다.

[2. 기질]

7-(N-벤조일-L-아르기닌아미드)-4-메틸 코우마린 HCl은 시그마 케미칼 캄파니로부터 구입하여 디메틸 설폭사이드 중에서 2mM되게 만든다.

[3. 억제제]

실시예 XXⅢ에서와 같다.

[4. 시험 완충액]

시험 완충액은 0.10M N-2-하이드록시에틸피페라진-N-2-에탄 설폰산, 50mM 염화칼슘, 및 0.01%v/v 트리톤 X-100, pH 7.8로 구성되어 있다.

[5.공정]

억제되지 않은 속도가 약 0.5형광 단위/분이 되는데 필요한 5μl의 기질과 2.5 내지 15μl의 효소를 사용하여 실시예 XXⅢ의 공정을 실시한다.

[실시예 XXVIII]

전 혈장 중에서의 화합물의 안정성에 대한 시험

시트레이트화된 인체의 전 혈장은 혈액은행으로부터 구입하고 사용할 때까지 동결시켜 -70℃에서 보존한다. 벤즈옥사지논(디메틸 설폭사이드중의 10mM 원액으로부터)을 37℃에서 혈장에 가하여 최종농도가 50mM되게 하고 37℃에서 계속하여 배양한다. 여러시간이 경과한 후에 소량을 회수하고, 20mM 인산 칼륨, 0.14M 염화나트륨, 및 3% w/v Brij 35(시그마 케이칼 캄파니) pH 7.4에서 5배로 희석하여 이 용액의 형광을 345nm(여기) 및 429nm(방사)에서 모니터한다. 형광의 강도는 남아있는 벤즈옥사지논의 농도에 비례한다. 이들 데이타는 비-선형 기법으로 1차 지수에 맞추어 혈장에서의 반감기를 구한다.

이와달리, 약하거나 비-형광성의 벤즈옥사지니논에 대해서는 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)를 사용한다. 상기한 바와 같은 혈장 배양으로부터 소량을 회수하고 아세토니트릴을 사용하여 1 : 1(v/v)로 희석하고 볼텍스 교반기상에서 혼합한 후 원심분리한다. 상청액 10μl를 HPLC에 주입하고 9% 아세토니트릴 및 10% 물(v/v)을 용출제로 하여 5마이크론 RP-18(역상) 컬럼상에서 크로마토그래피하여, 340nm에서의 흡수로 검출한다. 체류시간(retention time)과 농도는 포준물과 비교하여 측정한다. 배양시간에 대한 벤즈옥사지논 피크의 면적합은 상기한 바와같이 처리하여 반감기를 구한다.

[실시예 XXIX]

상피세포 기저 막 분해의 억제 시험

[원리]

엘라스타제를 포함하는 여러가지의 세린 프로테아제는 뮤린으로 활성화된 대식세포에 의해 분비되며, 상피 세포 기저 막을 분해시킨다. 본 시험은 상피 세포 기저 막의 분해를 유발하는 효소를 억제시킬 수 있는 능력의 측정으로서 시험 화합물의 억제 능력을 시험한다.

[방법]

LEII뮤린 폐 모세 상피 세포를 24개의 접시에서 군집으로 성장시킨다. 메티오닌이 결핍된 배양액에서 세포당 10μCi[³⁵S]-메티오닌으로 표식(label)하고, 10% 송아지 태자 혈청과 10μg/ml아스코르베이트를 2일동안 보충한다.

생합성으로 표식한 기저 막은 0.5% 노니데트 P40을 사용하여 5분동안 실온에서 세포를 분해하고 0.25N NH₄OH를 사용하여 세포골격 파편을 제거한 다음 포스페이트 완충액으로 여러번 세척하여 제조한다.

활성화된 뮤린 대식세포는 실험하기 7일전에 코리네박테리움 파르붐을 복강내로 주사한 C3H/He암생쥐의 복막 라베지(lavage)로 수득한다.

대식세포는 기저막 상에 층을 이루고 있거나(5×10⁵세포/정(well)), 분리된 접시에서 조절된 배양액을 제조하는데 사용한 후에 기저막과 함께 배양한다.

시험 화합물은 10^-2M 내지 10^-3M농도로 DMSO에 용해시키고 1mg/ml소의 혈청 알부민을 함유하는 매질을 희석하고 10^-5M에서 시험한다.

대식세포, 조절된 배양액, 또는 5μ/ml돼지의 췌장 엘라스타제(시그마)는 시험 화합물의 존재 또는 부재하에서 37℃에서 4시간동안 기저막과 함께 배양한다. 소량의 배양액을 액체 신틸레이션 카운터에서³H 및³⁵S에 대해 카운트한다.

결과는 대조정(well)에서 측정한 방사능의 자연적인 방출에 대해 보정한 후에 방사능의 방출억제를 ％로서 표시한다. 이 시험에서 시험한 일반식(I)의 화합물은 기저막의 분해에 대해 상당한 억제 능력을 나타냈다.

[실시예 XXX]

[쥐의 실험적인 알레르기성 뇌척수염]

이것은 복합적인 경화와 유사점을 나타내는 면역-기초된 탈수질환의 동물 모델이다. 쥐에게 피하로 주사한 프로인트 컴플리트 어쥬벤트(Freund's Complete Adjuvant)중의 척수 균질물의 혼합물은 중추신경계의 신경을 싸고 있는 척수에 대해 조절되는 자가-면역 반응을 유도시킨다. 주사한지 9일후 부터 쥐는 체중이 감소되기 시작하고 12일째부터 16일째까지에는 마비증세를 나타내는데 이때 뇨실금 및 꼬리 무기력과 같이 가벼운 증세일 수 있거나 완전한 전신마비와 같이 심한 증세를 나타낼 수 있다. 이를 증상은 근육 기능을 조절하는데 필요한 신경자극 전달 능력의 상실 및 잇따른 파괴와 함께 신경에 있는 면역 세포의 발병 때문이다. 사이클로포스파미드(첫째 날부터 시작하여) 약제로 매일 치료하면 앓고 있는 체중감소 및 마비를 방지할 수 있다. 이것은 이 약물의 전신 면역 억제 효과와 일치한다. 코르티코스테로이드로 치료해도 또한 마비증세를 방지할 수 있지만, 필요로 하는 코르티코스테로이드의 용량은 코르티코스테로이드 자체가 질병만으로 야기되는 것보다 더 큰 체중 감소를 일으킬 정도이다. 쥐에서 어쥬벤트로-유도시킨 관절염에서의 그들 작용과 달리, 아스피린-유사 약물은 체중 감소 및 실험적인 알레르기성 뇌척수염의 증상을 방지 하는데는 완전히 효과가 없다.

바람직한 약제는 선택적으로 면역 반응의 특별한 면을 억제하거나 치료약제로 존재하는 것보다 더 큰 안전역을 나타내거나 또는 둘다를 나타내는 약제이다. 예상외로, 일반식(I) 화합물은 유효한 경구 용량으로 쥐에게 매일 투여시, 실험적인 알레르기성 뇌척수염에 관련된 체중감소 및 증상에 대해 상당한 보호작용을 나타낸다는 것을 알았다. 통상적인 면역 억제제, 예를들어 코르티코스테로이드(덱사메타손) 및 사이클로포스파미드와는 달리, 일반식(I)의 화합물은 어쥬번트로-유도된 관절염에 있어서는 효과가 없는데, 이것은 면역계에 바람직하고 선택적인 효과가 있음을 나타낸다.

또한 본 발명의 화합물이 플루페남산(진통 및 급성 항염증 작용을 가진 아스피린-유사 약물)과 다소 유사한 점을 나타내긴 하지만, 일반식(I)의 화합물은 쥐에서 카라게난-유도된 발 부종에 대해 비교적 효과가 없으며, 플루페남산과 같은 아스피린-유사 약물에 관련된 위-장관 효과(궤양성)는 없다.

[실시예 XXXI]

[독성]

쥐에게 2-에톡시-5-메틸-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온을 100mg/kg/일까지의 용량으로 17일동안 계속하여 경구투여한다. 죽은 동물은 없으며 명백한 독성의 징후는 나타나지 않았다. 일반식(I)의 다른 화합물도 독성을 나타내지 않았다.

Claims

일반식(II)의 화합물을 일반(III)의 할로포르메이트 또는 일반식(IIIA)의 오르토카본산 유도체로 폐환시킴을 특징으로 하여, 일반식(I)의 2-옥시-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온 유도체 및 이의 약제학적으로 허용되는 산부가염을 제조하는 방법.

상기식에서 R'은 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐 또는 할로 저급 알킬이고; R"는 저급 알콕시, 저급 알킬, 저급 알케닐, 할로 저급 알킬, 저급 알킬티오, 니트로, 아미노, 디(저급)알킬아미노, 저급 알콕시카보닐아미노, 저급 아실아미도 또는 디(저급)알킬우레이도이고, 단, 일반식(II)에서는 아미노는 아니며; X는 페닐에 의해 임의 치환된 저급 알킬이고; a는 0,1 또는 2이며, "저급"이란 용어는 탄소수 1 내지 4의 라디칼을 의미하고; 단, X가 에틸일 경우, 벤즈옥사진 환은 적어도 하나의 치환체 R' 또는 R"를 함유하며; 할로는 클로로 또는 브로모이다.
하기 일반식(I)의 2-옥시-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온 유도체 및 이의 약제학적으로 허용되는 산부가염.

상기 식에서, R'는 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐 또는 할로 저급 알킬이고; R"는 저급 알콕시, 저급 알킬, 저급 알케닐, 할로 저급 알킬, 저급 알킬티오, 니트로, 아미노, 디(저급)알킬아미노, 저급알콕시카보닐아미노, 저급 아실아미노 또는 디(저급)알킬우레이도이며; X는 페닐로 임의 치환된 저급 알킬이고; a는 0,1 또는 2이며, "저급"이란 용어는 4개 이하의 탄소원자를 함유하는 라디칼을 의미하며; 단, X가 에틸인 경우, 벤즈옥사진 환은 적어도 하나의 치환체 R' 또는 R"를 함유한다.
제 2 항에 있어서, X가 저급 알킬인 화합물.
제 3 항에 있어서, X가 에틸인 화합물.
제 3 항에 있어서, a가 0인 화합물.
제 2 항 내지 제 5 항중 어느 한 항에 있어서, R'가 저급 알킬, 바람직하게는 탄소수 1 내지 3, 특히 탄소수 1 또는 2의 저급 알킬인 화합물.
제 6 항에 있어서, R'가 에틸이고, X는 에틸이며, a가 0인 화합물, 즉, 2-에톡시-5-메틸-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온 및 이의 약제학적으로 허용되는 산부가염.
제 6 항에 있어서, R'가 메틸이고, X가 에틸이며, a가 0인 화합물, 즉 2-에톡시-5-메틸-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온 및 이의 약제학적으로 허용되는 산부가염.
약제학적 유효량의 제 2 항에 따른 화합물 및 약제학적으로 허용되는 부형제로 이루어진 약제학적 조성물.
제 9 항에 있어서, 포유동물의 세린 프로테아제를 억제하는데 유용한 조성물.