KR890002173B1 - 치환된 디펩티드 및 이의 제조방법 - Google Patents

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Description

치환된 디펩티드 및 이의 제조방법

본 발명은 특정의 신규한 치환된 디펩티드 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명에 따르는 신규 디펩티드를 포함한 치환된 디펩티드를 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

2가지의 펩티드 H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-OH(메티오닌-엔케팔린)와 H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-OH(로이신-엔캐팔린)[이들 둘다 하기에는 일반명 "엔케팔린"에 포함된다)의 혼합물로 생각되는 "엔케팔린(enkephalin)"으로 알려진 천연 아편 수용체 작용물질은, 래트의 뇌심실에 주사하는 경우, 래트에서 현저한 무통각증을 야기시키는 것으로 밝혀졌다.[참조:Beluzzic et al, Nature, 260, 625(1976)].

온혈 동물의 몸체에서 천연적으로 생성되는 엔케팔린은, 또한 이러한 몸체에 천연적으로 생성되는 엔케팔리나제로 알려진 그룹의 효소에 의해 불활성화 된다고 밝혀졌다. 그러므로, 상기 언급한 엔케팔리나제의 불활성화 작용을 억제시키거나 경감시킬 수 있는 화합물을 찾아내는 것이 중요하다.

본 발명의 한 관점은 하기 일반식(I)의 치환된 디펩티드 및 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.

상기식에서, R₁은 수소, 알킬, 할로겐-저급 알킬, 하이드록시-저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알킬, 아릴옥시-저급 알킬, 아미노-저급 알킬, 저급 알킬 아미노-저급 알킬, 디-저급 알킬아미노 저급알킬, 아실 아미노-저급 알킬, 디아릴아미노-저급 알킬, 아릴아미노-저급 알킬 구아니디노 저급 알킬, 헤테로아릴, 아릴, 아르알킬, 머캅토-저급 알킬, 아릴티오-저급 알킬, 저급 알킬 아르알킬, 알킬티오-저급 알킬, 아르알킬 옥시알킬, 이르알킬티오-알킬 또는 헤테로 아릴옥시알킬(여기에서, 후자의 3개 라디칼은 할로겐, 저급알킬, 저급알콕시, 하이드록시 아미노, 아미노메틸, 카복실, 시아노 및/또는 설파모일로 치환될 수 있다), 또는 헤테로사이클릭 그룹으로 치환된 알케닐 또는 헤테로사이클릭 그룹으로 치환된 알킬(여기에서, 후자의 2개 헤테로사이클릭 그룹은 저급알킬, 하이드록시, 저급 알콕시, 아미노, 저급 알킬아미노, 디-저급 알킬아미노, 아실아미노, 할로게노, 할로게노저급알킬, 시아노 및/또는 설폰아미노 중에서 선택된 그룹 하나 또는 그 이상으로 임의 치환된다)이고; R₂는 -COOH, -COO-(저급 알킬), -COO-(아릴-저급알킬), -COO-(아릴),

(저급 알킬),

[여기에서, R₂₁및 R₂₁은 동일하거나 상이하며, 수소, 저급알킬, 아릴 및 아르알킬 중에서 선택되거나, R₂₀및 R₂₁은 함께, 환 헤테로 원자로서 산소를 함유할 수 있는 포화된 5 내지 7원환을 형성한다], 또는 그룹

(여기에서, R₁₀은 수소, 저급 알킬 또는 벤질이고, R₁₁은 하이드록시, 알콕시, 벤질옥시, 저급 알킬, 아릴 또는 벤질이다)이며; R₃는 수소 또는 저급 알킬이고; X는

또는

이며, 여기에서 q는 0 또는 1이고, R₄는 R₁에 대해 정의된 그룹, 또는 인돌린(예:3-인돌린), 인돌릴알킬(예:3-인돌릴알킬), 아미노메틸페닐-저급알킬 3-티아나프테닐메틸 및 테트라하이드로 나프틸 메틸 중에서 선택되며: R₅는 수소 또는 저급 알킬이고; y는 0, 1, 2 또는 3이며; R₆, R₇및 R₈은 R₄에 대해 정의된 그룹 중에서 선택되고, R₉는 R₂에 대해 정의된 그룹 중에서 선택되며, y가 2 또는 3인 경우에, R₇및 R₈은 동일하거나 상이한 탄소원자상에 존재할 수 있으며, 단 x가

이고, y가 0이며, R₂가

이 아닌 경우에는, 다음 조건중 하나 또는 그 이상이 적용된다: a) R₁은 피리딜, 티에닐, 푸라닐, 나프릴 저급알킬, 나프릴 또는 아르알킬 티오이고: b) R₃는 저급 알킬이고: c) R₄는 푸라노메틸, 사이클로저급알킬, 아릴저급알킬, 티에닐메틸, 테트라하이드로나프틸-메틸, 1-또는 2-나프틸메틸, 3-티아나프테닐-메틸, 사이클로저급알킬메틸, 저급알콕시저급알킬, 아르알콕시저급알킬, 아릴, 치환된 아릴(여기에서, 치환체는 할로겐, 저급알킬, 하이드록실, 저급알콕실, 할로저급알킬, 니트로, 모노- 또는 디-저급알킬아미노 및 시아노 중의 하나 또는 그 이상이다), 또는 본 조건에서 정의된 아릴 치환체(단, 하이드록실은 제외)하나 또는 그 이상으로 아릴 부위에서 치환된 아릴메틸이고: d) R₆는 아실아미노 저급알킬, 모노- 또는 디-저급알킬아미노 저급알킬, 또는 R₄에 대해 상기 (c)에서 언급된 그룹(단, 아릴은 제외)중 하나이다.

본 발명 화합물의 가장 바람직한 아-부류(sub-class)는, X가

이고, R₁이 수소, 치환되거나 비치환된 아릴, 헤테로아릴(여기에서, 헤테로원자는 O, S 또는 N이다), 또는 치환되거나 비치환된 저급 알킬[여기에서, 치환된 저급 알킬의 부위의 치환체는 할로겐, 치환되거나 비치환된 아릴, 헤테로아릴(여기에서, 헤테로원자는 O, S 또는 N이다). 치환되거나 비치환된 아릴티오, 아미노, 저급 알카노일-아미노, 모노-및 디-저급알킬아미노, 치환되거나 비치환된 아릴옥시, 및 치환되거나 비치환된 아르알킬티오(여기에서, 치환된 아릴 그룹 또는 부위상의 치환체는 할로겐, 저급알킬, 하이드록실, 저급알콕실, 폴리할로저급알킬, 니트로, 모노- 또는 디-저급알킬아미노 및 시아노 중의 하나 또는 그 이상으로 선택된다)중의 하나 또는 그 이상으로 선택된다]이며: R₂가

, 카복실, -COO-저급알킬, -COO-아릴, -COO-아르알킬 (여기에서, 아릴, 또는 아르알킬 그룹의 아릴 부위는 R₁에서와 같이 치환될 수 있다).

[여기에서, R₂₀및 R₂₁은 동일하거나 상이하며, 수소, 저급알킬, 비치환되거나 치환된 아릴(여기에서, 치환체는 본 발명 화합물의 아-부류에 대해 상기 R₁에서 정의된 바와 같다), 또는 비치환되거나 치환된 아르알킬(여기에서, 아릴 부위의 치환체는 본 발명화합물의 아-부류에 대해 상기 R₁에서 정의된 바와 같다)이거나: 또는 R₂₀및 R₂₁은 질소원자와 함께, 환의 일부로서 산소를 함유할 수도 있는 포화된 5 내지 7원 환을 형성한다]이고: R₄가 수소, 푸라노메틸, 티에닐메틸, 테트라하이드로나프틸메틸, 1- 또는 2-나프틸메틸. 3-티아나프테닐메틸, 저급알킬, 사이클로저급알킬, 사이클로저급알킬메틸, 하이드록시저급알킬, 아실아미노-저급알킬, 아미노-저급알킬, 모노- 또는 디-저급알킬아미노-저급알킬, 저급알콕시 저급알킬, 아르알콕시 저급알킬 (여기에서, 아릴부위는 본 발명 화합물의 아-부류에 대해 상기 R₁에서 정의된 바와 같이 치환될 수 있다), 3-인돌릴 저급알킬, 아르알킬(예:벤질), 아릴(예:페닐), 치환된 아르알킬(예:치환된 벤질), 또는 치환된 아릴(예:페닐)(여기에서, 치환체는 본 발명 화합물의 아-부류에 대해 상기 R₁에서 아릴 치환체로 정의된 바와 같다)이며: R₆, R₇및 R₈이 R₄에 대해 상기 정의된 그룹 중에서 선택되고: y가 0, 1, 2 또는 3이며, y가 2 또는 3인 경우에, R₇및 R₈은 동일하거나 상이한 탄소원자상에 존재할 수 있고: R₉가 R₂에 대해 상기에서 정의된 그룹중에서 선택되는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.

본 발명 화합물의 다른 바람직한 아-부류는, y가 1, 2 또는 3이고, R₁이 아릴 저급알킬이며, R₂가 카복실, -COO-저급알킬, 또는 -COO-아릴저급알킬이고, R₃가 수소이며, R₄가 벤질, 1-또는 2-나프릴메틸, 저급알킬, 치환되거나 비치환된 페닐-저급알킬, 또는 2- 또는 3-티에닐메틸이고, R₅, R₆, R₇및 R₈이 수소이며, R₉가 카복실, 또는

(여기에서, R₂₀및 R₂₁중 하나는 수소이고, 다른 하나는 저급알킬이거나, 또는 이들이 부착되어 있는 질소원자와 함께, 헤테로원자로서 산소를 함유하는 포화된 5 내지 7원환을 형성한다)인 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.

본 발명 화합물의 또 다른 바람직한 아-부류는, y가 1이고, R₁이 1-나프틸메틸, 파라톨릴메틸, 벤질 또는 페닐에틸이며, R₂가 카복시이고, R₄가 파라톨릴메틸 또는 벤질인 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염이다. 통상적으로 가장 바람직한 화합물은 (L)-N-(1-카복시-3-페닐프로필)-(L)-페닐알라닐-β-알라닌, 또는 (L)-N-(1-카복시-2-페닐에틸)-(L)-페닐알라닐-β-알라닌이다.

본 발명 화합물의 또 다른 중요한 아-부류는, X가

이고, y가 바람직하게는 0이며, R₁이 일반식(I)에 대해 상기 정의된 바(단, 가능하면 헤테로사이클릭 그룹으로 치환된 알케닐, 및 치환된 헤테로사이클릭 그룹으로 치환된 알킬은 제의함)와 같고: R₂가 -COO-(아릴), -COO-(아르알킬), 또는 바람직하게는 -COON- 또는 -COO-(저급알킬)이며: R₃가 수소 또는 저급알킬이고: R₄가 바람직하게는 본 그룹의 화합물에서 R1에 대해 상기 정의된 그룹중 하나이거나,

(여기에서, n은 0 또는 1내지 8이며, m은 2 내지 8이다), 아다만틸 또는 인돌릴이며: R₅가 수소이고: R₆가 바람직하게는 본 그룹의 화합물에서, R₄에 대해 상기 정의된 그룹중 하나이며, R₉가 바람직하게는 카복실인 화합물 부류이다.

본 발명 화합물의 또 다른 중요한 아-부류는, R₂가

이고, y가 바람직하게는 0이며, R₁이 일반식(I)에 대해 상기 정의된 바(단, 가능하면 헤테로사이클릭 그룹으로 치환된 알케닐, 및 치환된 헤테로사이클릭 그룹으로 치환된 알킬은 제외함)와 같고: X가

이며: R₃, R₄, R₆, R₁₀및 R₁₁이 일반식(I)에 대해 상기 정의된 바와 같고: R₅가 수소이며: R₉가 카복실이고, R₄가 수소, 아릴 또는 헤테로아릴인 경우에 X는 바람직하게는

인 화합물 부류이다.

1) 알킬, 알콕시 및 알케닐이란 용어는 탄소수 1 내지 20인 그룹을 의미하며, 여기에서 직쇄 또는 측쇄 그룹 및/또는 하나 또는 그 이상의 지환족 환을 이루는 그룹이 포함되고: 2) 저급알킬, 저급알콕시 및 저급 알케닐이란 용어는 탄소수 1 내지 8인 그룹을 의미하며: 3) 아르알킬이란 용어는 탄소수가 7 내지 20이며, 알킬 부위가 직쇄 또는 측쇄이고/이거나 하나 또는 그 이상의 지환족 환을 이루는 그룹을 의미하고: 4) 헤테로 사이클릭-이란, 4, 5 또는 6원 환(여기에서, 원중 2개는 헤테로 원자일 수 있는데, 하나는 질소이고 나머지 하나는 산소 또는 황이다)그룹을 포함하여, 5)헤테로아릴-이란, S, N 및 O로부터 선택된 헤테로원자 1 또는 2개를 갖는 5 또는 6원의 방향족 환을 포함하고: 6) 헤테로 아르알킬-이란, 상기 정의된 바와 같이 헤테로아릴로 치환된 상기 정의된 알킬 그룹을 의미하며: 7) 아릴-이란, 방향족 탄화수소로부터 수소하나를 제거함에 의해 유도되는 라디칼을 의미하며, 여기에는 페닐, 톨릴 및 나프틸, 및 치환된 페닐(여기에서, 치환체는 바람직하게는 할로겐, 하이드록시, 폴리할로저급알킬, (예:트리플루오로메틸), 니트로, 저급알콕시아미노, 저급알킬아미노, 디-저급알킬아미노, 아실아미노, 저급알킬, 저급알콕시, 아미노, 시아노, 및/또는 설폰이미드로 부터 선택된다)이 포함된다.

이러한 신규 화합물의 대표적인 예는 다음과 같다: N-(L-1-카복시-3-페닐프로필)-L-3-(3-티에닐)알라닐-L-알라닌, 융점:192.5℃ 내지 193℃: N-(D, L-1-카복시-3-페닐프로필)-L-3(2-나프틸)알라닐-L-알라닌, 융점:149℃ 내지 155℃: N-(L-1-에톡시카보닐-3-페닐프로필)-L-3-(2'-티에닐)-알라닐-L- 알라닌, 또는 이의 말레이트염, 융점:124℃ 내지 124.5℃ (100 내지 110℃): N-(D-1-카복시-3-페닐프로필)-L-(4-플루오로페닐)알라닐-L-알라닌, 융점:147℃ 내지 152℃: N-(L-1-카복시-3-페닐프로필)-L-3-(1-나프틸)알라닐-β-알라닌: N-(D-1-카복시-3-페닐프로필)-L-3-(3-티에닐)알라닐-L-알라닌, 융점:163℃ 내지 164℃: N(L-카복시-3-페닐프로필)-L-3-(1-나프틸)알라닐-L-알라닌, 융점:155℃ 내지 156℃: N-(1-카복시-3-페닐프로필)-L-3-(3-티에닐)알라닐-L-알라닌 및 이의 모노에탄올레이트, 융점:163℃ 내지 164℃: N-(L-1-카복시-2-벤질티오)에틸)-페닐 알라닐-(L)-알라닌 및 이의 세스에퀴하이드레이트, 융점:153℃ 내지 154℃: N-(L-1-카복시-2-(벤질티오)-에틸)-L-페날알라닐-β-알라닌: N-(L-1-카복시-2-펜애틸)-L-페닐알라닐-γ-아미노부티르산, 융점:209℃ 내지 211℃ (179 내지 181℃): N-(L-1-카복시-3-페닐프로필)-L-페닐알라닐-β-알라닌(융점189 내지 191℃) 또는 이의 헤미하이드레이트 (융점:176℃ 내지 190℃): N-(L-1-카복시-3-페닐프로필)-D, L-3-(1-나프틸)알라닐-L-알라닌, 융점:186℃ 내지 194℃:(D)-N-(1-에톡시카보닐-3-페닐프로필)-페닐알라닐-β-알라닌 (융점:101 내지 103℃) 또는 이의 말레이트 염(융점: 94 내지 97℃):

(D)-N-(1-카복시-3-페닐프로필)-페닐알라닐-β-알라닌, 융점:183 내지 185℃ (190 내지 192℃): N-L-(1-카복시-3-페닐프로필)-L-3-(2-나프틸)알라닐-L-알라닌, 융점:149 내지 155℃: N-[(L)-1-카복시-2-(1-나프틸)에틸]-(L)-(4-페닐-2-아미노부틸로일)-β-알라닌, 융점:206 내지 207℃: N-(L)-(1-카복시-2-페닐에틸)-(L)-호모페닐알라닐-β-알라닌, 융점:200 내지 201℃: N-(L)-(1-에톡시카보닐-3-페닐프로필)-(D)-페닐알라닐-β-알라닌, 융점:103 내지 105℃:

N-(L)-(1-카복시-2-페닐에틸)-(L)-페닐알라닐-β-알라닌-2-펜에틸아미드, 융점:204 내지 205℃: N-(L)-(1-벤질옥시카보닐-2-페닐에틸)-(L)-페닐알라닐-β-알라닌, 벤질에스테르: N-(L)-(1-벤질옥시카보닐)-2-페닐에틸)-(L)-페닐알라닐-β-알라닌-(2-메틸-3-트리플루오로메틸)-아닐라이드, 융점:114 내지 116℃: N-[(D, L)-1-카복시-2-페닐에틸]-L-로이실-(L)-페닐알라닌 또는 이의 헤미하이드레이트, 융점:178 내지 180℃: N-[(L)-1-카복시-2-페닐에틸)]-(L)-로이실-β-알라닌 트루플루오로아세테이트, 융점:70 내지 72℃: N-(L)-(1-카복시-2-페닐에틸)-(L)-페닐알라닐-β-알라닐-(2-메틸-3-트리플루오로메틸)-아닐라이드, 융점:191 내지 192℃: N-(L)-(1-벤질옥시카보닐-2-페닐에틸)-(L)-페닐알라닐-β-알라닐 모르폴린 아미드: N-[(L)-1-카복시-2-페닐에틸]-(L)-페닐알라닐-β-알라닐 모르폴린 아미드, 융점:127 내지 129℃: N-(L-1-에톡시카보닐에틸)-L-2-티에닐-알라닐글리신: N-(L-1-에톡시카보닐에틸)-L-2-티에닐알라닐-L-알라닌: N-(L-1-에톡시카보닐에틸)-L-3-티에닐알라닐-L-알라닌: N-(L-1-에톡시카보닐에틸)-L-3-티에닐알라닐글리신: N-(L-1-카복시에틸)-L-3-티에닐알라닐-L-알라닌: N-(L-1-3급-부톡시카보닐에틸)-L-2-티에닐알라닐-L-알라닌: N-[(R)-1-벤질옥시카보닐-2-페닐에틸]-(R)-페닐알라닌-β-알라닐-2, 2-디메틸프로피오닐옥시메틸 에스테르: N-[1-카복시-2-(1-나프틸에틸)]-(R)-페닐알라닐-β-알라닌, 융점:183 내지 187℃: N-(S)-(1-카복시-2-페닐에틸)-(S)-파라페닐알라닐-β-알라닌: N-(L)-1-카복시-2-파라메틸-페닐에틸(L)-페닐알라닌-β-알라닌, 융점: 222 내지 224℃: 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염.

X가

이고, R₂가 카복시 또는 -COO(저급알킬)이며, R₅가 수소이고, R₉가 카복실이며, y가 바람직하게는 0인 일반식(I)의 화합물 중에서, 중요한 화합물의 예로는, R₁및 R₃가 둘다 수소이고, R₂가 -COO (저급알킬), 예를들면 -COOC₂H₅인 화합물: R₁이 수소,알킬 또는 아르알킬이고, R₄가 3-인돌릴, 알킬 또는 헤테로아릴이며, R₆가 수소 또는 저급알킬이고, R₃가 수소 또는 저급알킬인 화합물: R₁이 아르알킬, 예를들면 C₆H₅-(CH₂)₂-이고, R₂가 카복시이며, R₄가 아릴, 예를들면 페닐이고, R₃및 R₆가 둘다 수소인 화합물: R₁이 알킬, 예를들면 메틸이고, R₂가 카복시이며, R₃가 수소이고, R₄가 헤테로아릴, 예를들면 4-이미다졸릴이며, R₆가 저급알킬, 예를들면 메틸인 화합물: R₁이 메틸, 펜에틸 또는 아르알킬 티오알킬이고, R₂가 -COOH이며, R₄가 페닐이고, R₆가 수소, 메틸 또는 이소부틸인 화합물: 및 R₁이 펜에틸 또는 메틸이고, R₂가 -COO- (저급알킬)이며, R₃가 수소이고, R₄가 3-인돌릴, 헤테로 아릴 또는 아릴이며, R₆가 수소 또는 저급알킬인 화합물이다.

상기 화합물의 대표적 예료는 다음 치환체 조합(i) 및 (ii)를 갖는 화합물이다: (i) R₁=수소, R₂=-COOC₂H₅, R₃=H, R₄-3-인돌릴, R₆=H, 및 (ii) R₁=메틸, R₂=-COOH, R₃=H, R₄=4-이미다졸릴, R₆=메틸, R₂가

이고, R₉가 카복실이며 y가 바람직하게는 O인 일반식(I)의 화합물 중에서, X가

인 경우 일반적으로 중요한 화합물은, R₁이 수소, 알킬, 아릴 또는 아르알킬이고, R₄가 저급알킬, 아릴, 아르알킬 (예:벤질), 헤테로 알킬 또는 헤테로아릴인 화합물, 예를들면 R₁이 메틸 또는 펜에틸이고, R₃및 R₅가 수소이며, R₆가 수소 또는 저급알킬 (예; 메틸)이고, R₁₀이 수소이며, R₁₁이 하이드록시 또는 메톡시인 화합물이며; X가

인 경우 일반적으로 중요한 화합물은, R₁이 수소, 알킬, 아릴 및 아르알킬이고, R₄가 저급알킬, 아르알킬 (예:벤질) 또는 헤테로아르알킬인 화합물, 예를들면 R₁이 메틸 또는 펜에틸이고, R₃, R₅및 R₆가 수소 또는 저급알킬 (예: 메틸)이며, R₁₀이 수소이고, R₁₁이 하이드록시 또는 메톡시인 화합물이다.

특히 중요한 또다른 화합물은, R₁이 치환된 벤질 또는 펜에틸이고, R₄가 나프틸메틸 또는 나프틸메틸 또는 벤질 또는 치환된 벤질이며, R₃, R₆, R₇, R₈, R₁₀이 수소이고, R₉가 카복실이며, R₁₁이 메틸이고, y가 1이며, X가

인 화합물이다.

일반식(I)에 대해 상기 정의된 화합물 (조건에 의해 제외되는 화합물도 포함)이 하기에서 생체 내 및 시험관내 시험으로 기술하는 바와같이 엔케팔리나제를 억제시키는데 유용하다고 밝혀졌다. 이러한 화합물의 대표적 상기 기제된 화합물외에 다음과 같다:

N-(L-1-카복시-3-페닐프로필)-L-페닐알라닐-L-알라닌: N-(D, L-1-카복시-에틸)-L-페닐알라닌-L-알라닌: N-(D, L-카복시-3-페닐프로필)-L-페닐-알라닐 글리신: N-(L-카복시-3-페닐프로필)-L-페닐-알라닐-L-알라닌: N-(L-1-카복시-2-메틸 프로필)-D, L-페닐-알라닌-L-알라닌: N-(L-1-에톡시카보닐-3-페닐프로필)-D-페닐알라닌-L-알라닌: N-(L)-1-카복시-2-페닐에틸)-L-로이실-L-페닐알라닌: N-(1-카복시-3-페닐프로필)-L-페닐알라닐-L-알라닌1/2이소프로판올, 융점:164 내지 164.5℃: N-(D-1-카복시-3-페닐프로필)-L-페닐알라닐-L-알라닌, 융점:214 내지 215℃: N-(L-1-에톡시카보닐-3-페닐프로필)-L-페닐알라닐-L-알라닌 또는 이의 말레이트, 융점: 128 내지 130℃(115 내지 120℃): N-(1-카복시-3-페닐프로필)-L-페닐알라닐-글리신 헤미하이드레이트, 융점:140 내지 145℃: N-(1-카복시-1-메틸)-L-페닐알라닐글리실 및 이의 하아드레이트, 융점:125 내지 132℃: 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염.

본 발명의 화합물은 다음의 여러 방법으로 제조할 수 있다. a) R₂가

이 아닌 화합물을 제조하기 위해서, 다음 일반식(A)화합물(각 반응성 그룹은 반응전에 적절히 보호되어 있다)의 C=N 이중결합을 환원시키고, 필요한 경우, 보호 그룹을 제거하여 다음 일반식(I)의 디펩티드를 생성시키고, 필요한 경우, 수득된 일반식(I) 화합물을 예를들어 R₂및 R₉그룹을 적절하게 전환시킴에 의해 일반식(I)의 다른 화합물로 전환시킨다.

상기 방법은 다음 반응도식에 따라 케토산 또는 에스테르화 아미노산 또는 에스테르로부터의 반응 혼합물중에서 형성된 그 자체의 쉬프염기를 환원시킴에 의해 수행할 수 있다.

상기 환원적 축합반응에서 X는 바람직하게는

이다. 예를들어, 케토산 또는 에스테르와 1급 아민(D)와의 반응은, 거의 중성조건하에 적절한 환원제, 예를들면 나트륨 시아노보로하이드라이드의 존재하에서, 용매로서 예를들어 물 또는 메탄올을 사용하여 수행할 수 있다. 또는, 케토산 또는 에스테르(C)와 아미노산 또는 에스테르(D)와의 반응에 의해 수득된 쉬프염기를 수소 존재하에 1 내지 4기압에서 촉매적으로 환원시킬 수도 있으며: 적절한 촉매로는 라니 니켈 및 탄소상팔라듐(예: 탄소상 10% 팔라듐)이 있다.

통상적으로, 그룹 R₉는 보호된 카복실그룹(예:벤질옥시카보닐) 또는 저급 알콕시 카보닐(예:3급-부틸옥시카보닐)이다. 이러한 경우, 통상의 가수분해 또는 가수분해법에 의해, 예를들면 염기성 조건하에 가수분해에 의해, 예를들면 적절한 용매중에서 수산화나트륨과 반응시킴에 의해, 보호 그룹을 환원시켜 R₉가 카복실인 일반식(I)의 화합물을 수득할 수 있다.

R₉가 카복실인 경우에는 통상적인 방법으로

그룹 또는 알콕시 그룹으로 전환시킬 수 있다. 예를들면 일반식(I)의 화합물을 socl₂또는 옥살릴 클로라이드와 반응시킴에 의해, R₉그룹을 활성화 에스테르 그룹으로 전환시킨 다음, 아민 HNR₂₀R₂₁또는 알콜과 반응시켜 목적 화합물을 수득할 수 있다.

화합물(C)는 다음 반응도식에 따라 제조할 수 있다. X가

인 화합물을 예를 들어 설명한다.

상기 반응도식에서, 아미노산(F)의 아미노 그룹은, 예를들면 통상의 아미노 보호 그룹(P)(예:벤질옥시 카보닐 또는 3급-부틸옥시카보닐)으로 보호시킬 수 있다.

디사이클로헥실카보디이미드(DCC) 또는 디페닐 포스포릴 아지드와 같은 축합제를 사용하여 아미노산(F)을 아미노에스테르 유도체(G)와 축합시킬 수 있다. 1-하이드록시벤조디아졸 등의 활성화제를 축합반응에 사용할 수 있다.

이어서, 생성된 디펩티드(H)에 부착되어 있는 아미노 보호그룹(P)은, 통상적인 처리방법으로, 예를들면 산으로 처리하거나 또는 금속촉매 존재하에 수소를 사용하여 수소화시켜 제거한다.

X가

인 화합물인 경우, 화합물 (A)는 다음 일반식(T)의 염가를 분리한 후, 약산성 조건하에서 환원제(예:시아노보로 하이드라이드)를 사용하여 환원시킬 수 있다):

이어서, 생성된 다음 일반식 화합물은, R₉가 보호된 카복시 그룹인 경우에는, 가수분해 또는 가수소분해와 같은 공지방법으로 처리하여 말단 카복시 그룹을 생성시키고, 마찬가지로 R₂그룹이 보호된 카복시 그룹인 경우에는, 필요한 경우 카복실로 전환시킬 수 있다.

출발 화합물(T)는 하기 반응 도식으로 형성시킬 수 있다:

상기 반응도식에서, 보호된-카복시 치환된 하이드라진을 적절히 치환된 알데히드와 축합시키고, 생성된 화합물(L)을 분리한 다음, 화합물(L)을 탄소상 팔라듐 촉매하에 수소로 수소화시켜 환원시키거나, 또는 환원제(예:나트륨 보로하이드라이드)로 처리하여 환원시킴에 의해 N-보호된 하이드라진(M)을 제조한다.

이어서, 생성된 하이드라진(M)을 적절히 치환된 이소시아네이트(O)와 반응시켜 N-보호된 아미노펩티드(P)를 형성시킨다. 상기 반응도식에 설명된 바대로, α-아미노산 에스테르 하이드로 클로라이드(N)을 탄화수소 용매 중에서 포스겐으로 처리하고, 용매를 제거한 후 잔류물을 증류시켜 이소시아네이트(O)를 수득할 수 있다.

이어서, 화합물(P)의 말단 아미노 그룹상의 보호된 카복시 그룹을, 표준방법에 의해, 예를들면 아세트산 또는 트리플루오로아세트산을 사용하여 산 가수분해 시킴에 의해 제거하여 유리 아민(R)을 수득할 수 있으며 [참조:J. chem. Soc. Perkin I.246 (1976)], 이어서 이 유리아민(R)을 염기성 조건하에서, 예를들면 나트륨 아세테이트 존재하에서, 적절히 치환된 산 케톤 또는 알데히드(S)와 축합시켜 하이드라존(T)를 생성시킨다. 예를들어, 케톤(S)으로 피루브산 에틸 에스테르를 사용하여 R₁이 -CH₃이고 R₂가 -COOC₂H₅인 하이드라존(T)를 생성시킨다. 상기 반응도식에서, R₉는, 예를들면 메톡시카보닐일 수 있다. 이어서, 생성된 화합물(T)을 약산성 조건하에서 나트륨 시아노보로하이드라이드로 처리하여 환원시켜 화합물(E)을 생성시킬 수 있다.

또는, 1급 아민(R)을 약산성 조건하에, 예를들면 아세트산 존재하에, 환원제(예; 나트륨 시아노보로하이드라이즈)존해하에서 케톤 또는 알데히드(S)와 축합시키면, 하이드라존(T)은 형성된 그 자체로서 환원되어 직접 화합물(E)가 수득될 수 있다.

b) 본 발명의 화합물은 또한 다음 일반식(A')의 아미노산 에스테를 다음 일반식(B')의 화합물과 커플링 시키고(각 반응성 그룹은 반응전에 적절히 보호되어 있다), 존재하는 보호 그룹을 제거하여 다음 일반식(C')의 디펩티드를 생성시키고, 필요한 경우, 수득된 일반식(I)의 화합물을 일반식(I)의 다른 화합물로 전환시켜 제조할 수도 있다.

X가

이고, R₂가

이 아닌 화합물을 제조하고자 하는 경우, 다음 반응도식에 따라, 적절히 치환된 아미노산을 케토산 또는 에스테르와 환원적으로 축합시켜 화합물(B')를 생성시킬 수 있다.

그러나, 바람직하게는 적절히 치환된 케톤산을 아미노산 에스테르와 같이 환원적으로 축합시켜 화합물(B')를 제조한다.

이들 축합반응은, 방법 a)에서의 화합물(D)와 (C)의 반응과 관련해서 상기 기술된 조건하에서 수행할 수도 있다. 생성된 화합물(E)를 아미노산(A')(여기에서 R₉는 알콕시카보닐 또는 디알킬 아미노카보닐 또는 R₉로 상기 정의된 다른 비반응성 그룹이다)와 커플링시킨다.

방법 b)는 R₂가

인 화합물에 적합하다. 이러한 화합물을 위한 출발중간체(B')로는 다음 화합물(D')를 예로 들 수 있다.

(여기에서, R₁₀은 알킬 또는 벤질이다). 화합물(D')는, 예를들어 일반식(P')의 아민을 일반식

CO₁H의 치환된 피루부산과 반응시켜 쉬프염기를 제조하고, 이를 바람직하게는 나트륨 시아노 보로하이드 라이드를 사용하여 환원시킴에 의해 생성시킬 수 있다.

이 특정 방법에서 화합물(D')와 반응되는 화합물(A')의 예로는 적절히 치환된 아미노산(즉, R₉는 -COOMe 이다)을 들 수 있으며, 반응 조건으로는 예를들어 DCC 등의 축합체를 사용한다.

R₉및 R₁₀에 대한 보호그룹을 적절히 선택하면, 생성된 화합물은 그룹 R₉에서 통상적 방법으로 선택적으로 탈-보호되어, R₉가 카복실이며 그룹 R₁₀은 필요한 경우, 그대로 두어 말단 카복실 그룹을 제공할 수 있으나, 필요한 경우, R₉및 -OR₁₀을 모두 알칼리성 조건하에서 가수분해시켜 하이드록시를 생성시킬 수도 있다.

표준방법을 사용하여 화합물(B')를 아미노산(A')와 커플링시킬 수 있는데, 이 방법의 예로는 먼저 화합물(B')를 활성화제(예:1-하이드록시벤조트리아졸)와 반응시켜 활성화에스테르를 생성시키고, 이를 화합물(A')와 반응시킨 다음 축합제[예:1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드]로 처리하는 것이다.

c) X가

인 화합물을 제조하는 또 다른 방법은, 일반식(X)의 화합물(각 반응성 그룹은 반응전에 적절히 보호되어 있다)을 환원시켜 일반식(G')의 화합물을 생성시킨 다음, 보호그룹을 제거하는 방법이다.

이 방법은 편리하게는 일반식(E')의 케톤을, 환원제(예:나트륨 시아노보로하이드라이드)의 존재하에서 일반식(F')의 아미노산 또는 에스테르와 축합시켜 수행한다.

필요한 경우, 생성된, 말단 카복시 그룹(R₉가 -COOH이다)을 갖는 화합물(G'), 및 바람직하게는 R₂가

이 아닌 화합물을 상술한 방법으로 더 처리하여 작용기 R₂및 R₉를 적절히 전환시킴에 의해 일반식(I)의 다른 화합물을 형성시킬 수 있다.

R₉가 -COOH인 중간체(E')는 다음 반응 도식으로 제조할 수 있다:

상기식에서, R₄'는 메틸 그룹(이것에 의해 R₄'가 생성 화합물(E)가 펩티드쇄에 부착된다)과 함께 R₄그룹을 구성하는 그룹이다.

N-아세틸 글리신(H')을 무수 아세트산/나트륨 아세테이트의 존재하에서, R₄가 적절히 치환된 알데히드(바람직하게는 아릴 또는 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬 알데히드)와 축합시켜, 치환된 아조락톤(J')를 수득하고, 이를 아미노산(A)와 반응시켜 치환된 N-아세틸 데하이드로 디펩티드를 생성시키는데, 이는 수성산의 존재하에서 상응하는 R₄치환된 피루보일아미노산(E')으로 전환된다.

또는, 출발화합물(E')는, 다음 반응도식에 따라, R₄치환된 피루브산을 디사이클로헥실 카보디이미드(DCC)의 존재하에서 아미노산과 축합시킨 다음 생성된 에스테르를 알칼리성 가부분해시켜 제조할 수 있다:

(여기에서, 화합물(M')중의 R₆는 예를 들면 카보메톡시일 수 있다).

에스테르(N')를 가수분해시켜 일반식(O')의 유리케토산을 수득한다.

R₂가

인 화합물의 경우에, 방법 C)는 R₁₀이 수소가 아니라, 벤질 또는 저급알킬인 화합물을 사용하여 수행할 수 있다. R₁₀이 벤질인 경우에는, 통상의 방법으로 R₁₀을 환원시키고, R₁₀이 알킬인 경우에는, 통상의 방법으로 염기성 가수분해시켜 R₁₀이 수소인 상응하는 화합물을 쉽게 수득할 수 있다.

본 발명에 따른 화합물을 제조하는데 사용할 수 있는 중간체는 다음 일반식(P)로나타내며, 일반적으로 환원제(예:나트륨시아노보로하이드라이드)의 존재하에서 일반식(E')화합물과 축합될 수 있다.

(여기에서, R₁₀은 수소가 아니다), 상기 언급된 중간체는 예를 들어, R₁치환된 알데히드, 암모니아와 R₁₁치환된 알콕시 또는 벤질옥시포스폰산 또는 벤질옥시포스핀산을 함께 반응시켜 제조할 수 있다.

d) 본 발명 화합물을 제조하는 또 다른 방법은 일반식(S')의 아미노산 또는 에스테르를 일반식(T')화합물과 반응시키는 방법(각 반응성 그룹은 반응전에 적절히 보호되어 있다)이다.

상기식에서, X 및 여러가지 치환체는 상기 정의된 바와 같고, Hal은 할로겐, 예를 들면 염소 또는 브롬이다.

필요한 경우, 바람직하게는 X가

인 경우에, R₉가 카복실이면, R₉그룹을 상기 언급한 방법에 의해 알콕시그룹 또는 -NR₂₀R₂₁그룹으로 전환시킬 수 있다.

알킬화제(T')와 중간체(S')와의 반응은, 통상적인 알킬화 조건하에서, 바람직하게는 염기(예:3급아민) 또는 무기 수산화물, 탄산염 또는 중탄산염의 존재하에서 수행할 수 있다. 반응은 통상적으로 물 또는 유기 용매(예:디메틸 포름아미드 또는 아세토니트릴)중에서 수행된다.

X가

인 화합물의 경우에, R₃가 수소인 화합물은 예를 들어 다음 반응도식에 의해 제조할 수 있다:

메틸화 카복실 그룹을 가수분해시키면 R₉가 카복시이고 R₂가 -COOH인 화합물이 수득된다. Hal은 바람직하게는 염소 또는 브롬이다.

e) R₂가

인 본 발명 화합물을 제조하는 또 다른 방법은 포스파이트 에스테르 또는 포스포네이트 에스테르를 화합물(A")와 다음과 같이 반응시키고 이때 다른 반응성그룹은 반응전에 적절히 보호되어 있다), 필요한 경우 보호그룹을 제거하는 방법이다.

상기식에서, R₁₀은 수소가 아니며, R₉는 보호된 카복시 그룹(예:메톡시)이다.

생성된 화합물(B")을, 보호그룹 R₉가 제거되도록 처리하여 말단 카복실 그룹을 제조할 수 있다. R₁₀그룹은 또한, 필요한 경우, 수소로 대체시킬 수 있다. 예를 들어, R₉가 저급알킬옥시카보닐(예:메틸옥시카보닐)인 화합물(B")를 염기성 조건하에서 가수분해시키면, R₁₀이 수소이고, R₉가 카복실인 본 발명 화합물이 수득된다.

상기 방법 e)는 특히 X가

인 화합물 및 또한 X가

이고, R₄가 펩티드쇄의 탄소에 직접 결합된 수소, 아릴, 헤테로아릴, 아다만틸 또는 인돌릴인 화합물의 경우에 적합하다.

본 발명은 하나 또는 그 이상의 유리산 또는 염기성 그룹을 함유하는 일반식(I)의 화합물과 무기 또는 유기산 또는 무기 또는 유기 염기와의 염을 포함한다. 이러한 염에는, 예를 들면 알칼리금속염(예;나트륨 및 칼륨염) 및 유기산(예:말레산) 및 무기산(예;HCl)과의 염이 포함된다.

염은 공지방법에 의해, 예를 들어 생성물의 유리산 또는 유리염기 형태를 염이 불용성이 되는 용매 또는 반응매질(예:에틸 아세테이트)중에서, 또는 진공중에서 또는 동결 건조시킴에 의해 제거될 수 있는 용매중에서, 적어도 1당량의 적절한 염기 또는 산과 반응시킴에 의해 형성시킬 수 있다.

중간체의 제조나 본 발명 최종 목적 화합물의 제조에 대해 전술한 반응이 물이 생성되는 과정(예:축합반응)을 포함하는 경우에는, 이들 반응은 적절한 고비점 용매(예:톨루엔 또는 크실렌)와 공비 증류시키거나, 탈수제(예:분자체)의 존재하에서 수행할 수 있다.

전술한 방법에 의해 본 발명 화합물을 제조하는데 사용되는 여러 중간체는 케미칼 다이나믹스 코포레이션(Chemical Dynamics Corporation)등에서 시판되고 있거나, 이들의 제조방법은 다음 참조문헌 등과 같이 펩티드 또는 일반화학관계 문헌에 기술되어 있다[참조:J. H. Jones Comprehensive Organic Chemistry, Vol 2. p. 819-823, 1979; references 2 and 29-31, and Tetrahedron Letters No. 4, 1978, p. 375-378].

전술한 화합물은 이들의 비대칭 탄소원자상에 키랄(chirality) 중심을 가질 수 있다.

일반적으로, 전술한 방법으로 제조된 화합물은 상기한 키랄 중심 적어도 하나에서 각각 'D' 및 'L'형태인 화합물의 부분입체이성체 혼합물일 수 있다.

이러한 부분입체이성체 혼합물은 본 분야에 공지된 방법으로 분리할 수 있다. 예를 들어, 각각의 화합물을 물리적 방법에 의해, 예를 들면 결정화 또는 크로마토그라피에 의해, 또는 부분입체 이성체의 염을 형성시킨 다음 분별 결정화시킴에 의해 분리할 수 있다.

본 발명은 전술한 디펩티드 화합물의 모든 입체이성체 형태를 포함한다.

천연 L-아미노산의 배위와 유사한 배위를 갖는 화합물이 바람직하다. 통상적으로, 천연 아미노산은 Cuhn-Ingold Prelog System에 따라 S배위로 정해진다. 단, 천연 아미노산 중에서 예외적으로 시스테인은 R배위를 갖는다.

상기에서 정의된 디펩티드 화합물은 엔케팔리나제의 활성을 억제시킨다. 이들 화합물중 일부는 래트의 선조체(striata)에서 유래된 엔케팔리나제 A를 억제시키는데 유효하다고 밝혀졌다. 시험관내 시험에서, 이러한 화합물은, 10^-9내지 10^-6M 농도로 사용되는 경우, 상기 효소의 활성을 50% 또는 그 이상 감소시킨다.

상기 시험에서 사용되는 엔케팔리나제는, 스프라그-돌리(Sprague-Dowley)종의 어린 수컷 래트의 뇌로 부터 참조문헌에 기술된 방법대로 분리하여 수득한다[참조:Gorenstein et al. in Life Sciences, Vol. 25, pages 2065-2070, pergamon press(1979)].

이 방법에서, 뇌의 여러가지 엔케팔린 분해효소의 활성을 고렌스타인(Gorenstein) 및 신더(Synder)법[참조:Life Sciences, Sciences, Vol. 25, pp 2065-2070, 1979]에 따라 측정한다. 스프라그-돌리종의 어린래트 한 마리의 뇌(소뇌는 제외)를 먼저 30배 용적의 500mM 트리스 완충액(pH 7.4)중에서 균질화시킨다. 생성된 균질액을 50000xg에서 15분간 원심분리하고, 막-결합 효소물질을 이루는 펠렛을 트리스 완충액에 재현탁시켜 세척한 다음, 상기 기술된 방법대로 4회 원심분리한다.

막 펠렛을 15배 용적(최초의 뇌 중량을 기준)의 50mM 트리스-1% 트리톤 X-100완충액 (pH 7.4)존재하에, 37℃에서 45분간 배양하여 용해시킨다. 100,000xg에서 60분간 원심분리하여 미-용해물질을 제거한 후, 트리톤-가용성 상등액을 1.5×30cm DEAE 세파셀 컬럼(50mM 트리스-0.1% 트리톤(pH 7.4)으로 미리 평형화시킨다)상에 적재한다. 컬럼으로부터, 0.0 내지 0.4M까지의 1l 선형 NaCl구배를 사용하여 물질을 용출시키고, 용출액을 7ml분획으로 모아, 각각에 대해 엔케팔리나제 활성을 검정한다. 이들 조건하에서 엔케팔리나제 "A"활성물질(디펩티딜 카복시펩티다제)은 120와 220ml 사이에서 용출되며, 이어서 아미노펩티다제 활성물질(260 내지 400ml), 및 최종적으로 엔케팔리나제 "B"활성물질(디펩티딜 아미노펩티디제)이 420 내지 450ml 사이에서 용출되는 것으로 밝혀졌다.

이 검정에서, 엔케팔리나제 활성은 라디오메트리(radiometry)로 모니터한다. 기질은 최종 반응혼합물의 농도가 40mM이 되도록 0.05mM 트리스 완충액(pH 7.4)으로 희석된, 3H-메트-엔케팔린(50.1C; 1mmol, NEN)이다. 효소 및 기질을 포함한 총 반응 혼합물의 용적은 250ml이다.

배양은 37℃에서 90분간 수행한다. 반응을 중단시키기 위해, 시험관을 비등수욕에 옮겨 15분간 유지시킨다. 이어서, 반응혼합물 4ml 분취량을, 베이커-플렉스(Baker-Flex) 실리카겔 1B 판(20×20Cm)상에 메트-엔케팔린, 티로신, 티로실-글리신, 티로실-글리신-글리신의 비표지-표준에 따라 스폿팅하고, 성분들을 이들의 분해 생성물로부터 메트-엔케팔린이 분리될 수 있는 이소프로판올:에틸 아세테이트:5%(W/V) 아세트산 용매계(2:2:1)중에서 함께 크로마토그라피한다. 총 전개시간은 대략 17시간 소요된다. TLC 탱크는 전개시키기 전에 질소가스로 채운다. 전개시킨 다음, 닌히드린을 분무하여 반점을 가시화하고, 이들 반점부위를 판으로부터 들어내어 각 반점에 상응하는 방사능을 신틸레이션 카운팅에 의해 모니터한다.

이와같이 하여 각각 Tyr, TyrGly, TyrGlyGly 및 미분해된 메트-엔케팔린을 함유하는 반점의 방사능양을 측정한다.

각 판에 있어, 각 반점의 방사능은 판으로부터 회수되는 총방사능에 대한 백분율로 나타낼 수 있다.

효소부재시 메트-엔케팔린의 자연적 분해효과를 배제하기 위해, 효소를 사용한 각각의 시험에 있어서의 실험용 샘플에 대해 수득한 상응하는 값으로부터 효소를 함유하지 않은 블랭크에 Tyr, TyrGly, TyrGlyGly 반점의 방사능 퍼센트를 빼주어, 각각의 시험에 있어 순수한 생성물 퍼센트를 구한다.

다른 디펩티드 종류를 비교 평가하기 위해, 각각의 존재하에 생성된 생성물 순 퍼센트(P) 및 부재하에 수행된 시험에서 생성된 생성물의 순퍼센트(A)를 (A-P)/P식에 대입한다. 그 결과 수치는 여러가지 디펩티드의 효소 억제 활성을 비교할 수 있는 척도가 된다.

또한 시험관내 시험에서, 이러한 화합물을 D-Ala-메트-엔케팔린 아미드를 대뇌투여한 후, 5 내지 100mg/kg의 용량으로 래트에 비경구 투여하는 경우, 진통효과를 강화시키는 것으로 밝혀졌다.

약제학적 조성물은 본 분야에 공지된 형태, 예를 들면 경구투여용으로 정제, 캅셀제 또는 엘릭서제, 및 비경구투여용으로는 무균용액제 또는 현탁제 등이 가능하다.

용량형은 활성 디펩티드외에, 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제, 결합제, 보존제, 안정화제 및 방향제를 사용하여 제조하면 유리하다.

용량형은 통상적인 활성화합물의 투여를 용이하게 하기 위해 5 내지 100mg/kg용량으로 제조하며, 이 용량을 3 내지 8시간 간격으로 투여한다.

상술한 제형에 사용되는 약제학적으로 허용되는 대표적인 담체의 예로는 락토즈, 슈크로즈, 만니톨 및 솔비톨과 같은 당류; 옥수수전분, 타피오카 전분 및 감자전분과 같은 전분류; 셀룰로즈, 및 나트륨 카복시 메틸 셀룰로즈, 에틸셀룰로즈 및 메틸 셀룰로즈와 같은 셀룰로즈 유도체; 디-칼슘포스페이트, 및 트리-칼슘 포스페이트와 같은 칼슘 포스페이트; 나트륨 설페이트, 칼슘 설페이트, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비닐알콜, 스테아르산; 마그네슘 스테아레이트 및 칼슘 스테아레이트와 같은 알칼리토금속 스테아레이트; 땅콩유, 면실유, 참기름, 올리브유 및 옥수수기름과 같은 식물성 기름; 양이온성 및 음이온성 계면활성제; 에틸렌 글리콜 중합체; 베타-사이클로덱스트린; 지방족 알콜 및 가수분해된 곡류의 고형성분을 들 수 있다.

다음 실시에는 본 발명을 설명하기 위한 것이다.

[실시예 1]

L-3-(3'-티에닐)알라닐-L-알라닌 트리플루오로 아세테이트 염의 제조

a) N-트리-3급-부틸옥시카보닐-L-3-(3'-티에닐)알라닌

2.0g(11.68mM)의 L-3-(3'-티에닐)알라닌 (케미칼 다이나믹스 인코포레이티드 제품)을 1.6ml의 트리에틸아민에 현탁시키고, 2.6g의 디-3급부틸 디카보네이트를 22ml의 디메틸포름아미드(DMF)와 22ml의 메탄올(분자체상에서 미리 건조시킨 것)의 혼합물에 용해시킨다.

DMF/메탄올 용액을 현탁액에 교반하면서 가하고, 주위온도에서 24시간 동안 계속 교반한다. 생성된 균질 용액을 330ml의 물로 희석하고 시트르산으로 산성화한다. 생성된 용액을 80ml씩의 에틸아세테이트로 4회 추출하고, 추출액을 물, 및 이어서 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시킨다. 용매를 증발시켜 3.2g의 표제생성물을 수득한다.

b) N-트리-3급-부틸옥시카보닐-L-3-(3'-티에닐)알라닐-L-알라닌 에틸 에스테르

a) 단계로부터의 표제 생성물 3.2g(11.68mM)을 1.8g의 L-알라닌 에틸 에스테르 하이드로클로라이드(시그마 케미칼스 제품) 및 3.3g의 하이드록시벤질트리아졸과 함께, 20ml의 디메틸포름아미드와 2.0ml의 트리에틸아민의 혼합물에 주위온도에서 교반하면서 현탁시킨다. 이어서 현탁액에 2.5g에 N-(N, N-디메틸 아미노프로필)-N'-에틸 카보디이미드 하이드로클로라이드 및 2ml의 트리에틸아민을 가한 다음 생성된 혼합물을 밤새 교반한다. 반응 혼합물에 300ml의 물을 가하고, 이를 60ml의 에틸아세테이트로 4회 추출한다. 추출액을 합하여 70ml의 1N 중탄산나트륨으로 2회, 30ml의 1N 시트르산으로 2회, 70ml의 물로 2회, 및 70ml의 염수로 1회 세척한다. 생성된 추출액을 황산 마그네슘상에서 건조시키고 용매를 증발시켜 5.1g의 표제 생성물을 수득한다.

c) N-트리-3급-부틸옥시카보닐-L-3-(3'-티에닐)알라닐-L-알라닌

b) 단계로부터의 표제 생성물 4.4g(11.8mM)을 30ml의 메탄올에 용해시킨다. 이 용액에 30ml의 물을 가한 다음, 1.1g의 NaOH(14.2mM)를 50%(W/V) 수용액 형태로 가한다. 반응혼합물을 주위온도에서 교반하고, 1시간 후에, 시료를 실리카겔상에서 이동상으로 메탄올, 클로로포름 및 아세트산 혼합물(5:95:0.5 용적비)을 사용하여 박층 크로마토그라피하여 출발물질의 유무를 모니터한다. 계속 교반하면서 반응혼합물을 상기와 같은 방식으로, 출발물질의 부재에 의해 반응의 완결이 인지될 때까지 모니터한다. 이어서 반응혼합물을 감압하에 농축시키고 잔류물을 30ml의 물과 혼합하고; 생성된 수용액을 30ml의 메틸렌 클로라이드로 2회 세척한 다음 산성화하여 검상 침전물을 수득하다. 이 침전물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출액을 황산마그네슘상에서 건조시킨 다음, 에틸아세테이트를 증발시켜 5.8g의 표제 생성물을 수득한다.

d) L-3-(3'- 티에닐)알라닐-L-알라닌 트리프루오로아세테이트

c) 단계로부터의 표제 생성물 5.8g을 15ml의 메틸렌 클로아이드에 교반하면서 용해시킨다. 이 용액에 15ml의 트리플루오로아세트산을 가한 다음, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 실리카겔상에서 이동상으로 메틸렌 클로라이드, 메탄올 및 아세트산 혼합물(95:5:0.5 용적비)을 사용하여 박층 크로마토그라피하여 모니터한다. TLC에 의해 출발물질의 부재가 확인되면, 반응 혼합물을 농축시켜 검상 잔류물을 생성시키고, 이 잔류물을 벤젠에 용해시키고 증류시켜 잔류물을 생성시킨 다음, 이 잔류물을 벤젠에 재용해시키고 재증류시켜 또다시 7g의 표제생성물을 수득한다.

e) N-(1-카복시-3-페닐프로필)-L-3-(3-트에닐)알라닐-L-알라닌

L-3-(3-티에닐)알라닐-L-알라닌 트리플루오로아세테이트(4.75g, 13.4밀리몰)과 2-옥소-4-페닐부티르산(11.0g, 56.1밀리몰)의 수용액에 1N NaOH를 가하여 pH를 6.8로 조절하고, 이 용액에 나트륨 시아노보로하이드라이드(2.2g, 34.8밀리몰)을 한번에 가한 다음 생성된 반응혼합물을 실온에서 64시간 동안 교반한다. 생성된 용액의 pH를 1N HCl을 가하여 2.9로 조절한다. 이 용액으로부터 분리된 검상 생성물을 물로 수회에 걸쳐 세척한다. 검상 생성물을 20ml의 아세토니트릴에 용해시키고, 이 용액을 10ml의 에테르로 희석한다. 냉각시키면 고체가 분리되는데, 이를 여과하여 모은다. 모액을 냉장고에서 2일간 정치시키면, 백색 고체가 침전되는데: 이 고체를 여과하고, 아세토니트릴로 세척한 다음 건조시켜, 융점이 192.5℃ 내지 193℃인 표제 화합물의 N-(L-1) 부분입체이성체를 수득한다.

처음 언급한 고체를 에탄올로부터 재결정화시켜 융점이 163℃ 내지 164℃인 N-(D-1)부분입체이성체를 수득한다.

[실시예 2 내지 7]

실시예 1과 유사한 방법으로, 적절한 출발물질을 사용하여, 다음의 화합물 및 부분입체이성체 혼합물을 제조한다: 2) N-(L-1-카복시-3-페닐프로필)-L-페닐알라닐-L-알라닌, 융점:176℃ 내지 179℃; 3) N-(D, L-1-카복시-3-페닐프로필)-L-3-(2'-나프틸)알라닐-L-알라닌, 융점:149℃ 내지 155℃; 4) N-(1-에톡시카보닐-3-페닐프로필)-L-3-(2'-티에닐)알라닐-L-알라닌 말리에이트, 융점:124℃ 내지 125℃; 5) N-(D, L-1-카복시-에틸)-L-페닐알라닐-L-알라닌, 융점:125℃ 내지 135℃; 6) N-(D-1-카복시-3-페닐프로필)-L-(4-플루오로페닐)알라닐-L-알라닌, 융점:147℃ 내지 152℃; 7) N-(D, L-1-카복시-3-페닐프로필)-L-페닐-알라닐-글리신, 융점:140℃ 내지 145℃.

[실시예 8]

15g(0.07mM)의 페닐알라닌 에틸 에스테르 하이드로클로라이드를 400ml의 메탄올에 용해시킨다. 2.4g(0.105mM)의 나트륨 페닐 피루베이트 및 이이서 분말상의 3A분자체(알드리히 케미칼 제품) 15g을 가한다. 슬러리를 주위 온도에서 교반하면서, 75ml의 메탄올중의 6.6g(0.105mM)의 나트륨 시아노보로하이드라이드를 6시간에 걸쳐 가한다. 슬러리를 2일 동안 교반한 다음 여과하고 여액을 농축시켜 시럽을 수득한다. 300ml의 2.5% 염산을 3시간에 걸쳐 시럽에 가한 다음, 생성된 백색 결정을 여과하고 감압하에 건조시켜 함량이 되도록 한다. 건조생성물의 대표적인 시료를 실리카겔 박층판상에서 용매계로 클로로포름:메탄올:농염산 혼합물(50:15:1 용적비)을 사용하여 크로마토그라피하여 부분입체이성체의 대략적인 비율을 추정한다. 크로마토그람으로는 소량의 3-페닐-2-하이드록시 프로피온산이 존재하는 부분입체이성체의 대략 50/50 혼합물임을 알 수 있다.

수득량:24g; 융점:119°내지 130℃.

NMR 결과는 목적 생성물의 것과 일치한다.

400ml의 에탄올로부터 결정화시키면 14.7g의 목적화합물(부분입체이성체 혼합물 형태이다)이 전개속도가 빠른 이성체(박층 크로마토그라피로 확인됨)가 다량 함유되어 있는 형태로 수득된다.

융점:135°내지 150℃.

강화된 부분입체이성체 혼합물 200mg을 3ml의 메탄올로부터 재결정화시켜 100mg의 결정을 수득하는데, 이를 TLC로 확인한 결과 거의 순수한, 전개속도가 빠른 이성체로 이루어짐을 알았다.

융점:169°내지 172℃.

14.5g의 강화된 부분입체이성체 혼합물을 400ml의 메탄올로부터 재결정화시키나, 결정은 형성되지 않는다. 이 용액을 200ml로 농축시키고, 씨들링(seedling)하여 정치시킨다. 젤라틴상 침전물이 생성되는데, 이를 TLC로 확인한 결과 전개속도가 느린 이성체가 대부분인 이성체혼합물로 밝혀졌다. 수득량 70g. 이 생성물 3.0g을 워터스 프레프(Waters Prep) 500장치상에서 두개의 실리카겔 칼럼을 연속 사용하고 용매계로는 클로로포름:메탄올:수산화암모늄(500:150:10 용적비)혼합물을 분당 0.2l의 유속으로 사용하여 고성능 액체 크로마토그라피한다. 분획 8 및 9로부터 이성체 I(하기 참조) 450mg이 수득된다. 분획 10으로부터 400mg의 물질이 수득되는데, 이 물질을 메탄올로부터 재결정화 시키면 150mg의 이성체 I이 수득된다. 분획 12 내지 15로부터 1.2g의 순수한 이성체 II(하기 참조)가 수득되며, 분획 11로부터는 이성체 I 및 II의 혼합물이 수득된다.

상기와 동일한 생성물 3.5g에 대해, 상기와 동일한 방법으로 동일용매계 및 흡착제를 사용하여 HPLC를 수행한다. 분획 4로부터 400mg의 순수한 이성체 I이 수득되며, 분획 5로부터는 1.0g의 물질이 수득되는데, 이 물질을 메탄올로부터 재결정화시키면 거의 순수한 이성체 I 550mg이 수득되며, 분획 6으로부터는 이성체 I 및 II의 혼합물 0.4g이 수득되며, 분획 7 내지 10으로부터는 순수한 이성체 II 1.6g이 수득된다.

이성체(I)

융점:171°내지 173℃.

질량 스펙트럼 M+1 328

282(M-COOH)

268(M-COOH₃)

236(M-91)

구조식

이성체(II)

융점:149°내지 151℃.

질량 스펙트럼 M+1 328

282(M-COOH)

268(M-COOCH₃)

젤라틴상 침전물을 여과하여 수득한 여액을 50ml로 농축시키고, 여기에 100ml의 아세토니트릴을 냉각시키면서 가하면, 융점이 167°내지 170℃인 1.0g의 백색 결정이 침전된다. 이들 결정을 메탄올로부터 재결정화시키면 융점이 171°내지 183℃인 0.7g의 백색 결정이 수득된다.

L-N-[(1-카복시-2-페닐)에틸]-페닐알라닐-β-알라닌 메틸에스테르

1.0g(3.05mM)의 이성체(I)을 20ml의 디메틸포름아미드에 용해시키고, 여기에 520mg(3.4mM)의 1-하이드록시벤조트리아졸 수화물(HOBT H₂O), 및 이어서 472mg(3.4mM)의 β-알라닌 메틸 에스테르 하이드로클로라이드, 1.3ml(당량)의 N-에틸모르폴린(NEM) 및 649mg(3.4mM)의 N-(3-디메틸아미노프로필)-N-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(EDCL)를 가한다. 생성된 용액을 실온에서 48시간 교반한 다음 150ml의 빙수중에 교반하면서 붓고, 이 수용액을 150ml의 에틸 에테르로 2회 추출한다. 에틸에테르층을 100ml의 물로 3회, 및 이어서 HCl 몇 방울을 가한 물로, 및 최종적으로 물로 세척한다. 에테르층을 탄산마그네슘상에서 건조시키고 여과하고, 여액을 농축시켜 점을 수득한다: 1.1g의 표제생성물을 수득한다.

L-N-[(1-카복시-2-페닐)에틸]-페닐알라닐-β-알라닌

전단계로 부터의 검상 생성물을 20ml의 메탄올에 용해시키고, 6.6ml의 1N 수산화나트륨을 10분에 걸쳐 교반 및 외부 냉각시키면서 적가한다. 이 용액을 실온에서 밤새(15 내지 20시간) 정치시킨다. 5% 염산용액을 용액의 pH가 2.5가 될때까지 적가(적가하는 동안 용액을 계속 교반한다)하면, 백색 고체가 서서히 침전된다. 용액을 여과하고 여액을 감압하에 40℃에서 건조시켜 항량이 되도록 한다.

수득량:900mg

융점:218°내지 219℃.

질량 스펙트럼 M/e 385(M+1)

367(M+1-18)

340(M+1-COOH)

339(M-45-COOH)

293(M-91).

[실시예 9 내지 15]

실시예 8과 유사한 방법으로, 적절한 출발물질을 사용하며, 다음의 화합물 및 부분입체이성체 혼합물을 제조한다. 9) N-(L-1-카복시-3-페닐프로필)-D, L-3-(1-나프틸)알라닐-L-알라닌, 융점:186℃ 내지 194℃; 10) N-(L-1-카복시-3-페닐프로필)-L-3-(1-나프틸)알라닐-β-알라닌; 11) N-(L-1-카복시-3-메틸프로필)-D, L-페닐-알라닐-L-알라닌, 융점:160℃내지 172℃; 12) N-(L-1-카복시-2-(벤질티오)-에틸)-L-페닐알라닐-β-알라닌, 융점:152℃내지 154℃; 13) N-(L-1-카복시-3-페닐프로필)-L-페닐알라닐-L-알라닌, 14) N-(L-1-카복시-2-페닐에틸)-L-페닐알라닐-γ-아미노부티르산, 융점:209℃ 내지 211℃; 15) N-(L-1-카복시-3-페닐프로필)-L-페닐-알라닐-β-알라닌 헤미하이드레이트, 융점:176℃ 내지 190℃.

[실시예 16]

N-(D, L-1-카복시에틸)-L-페닐알라닐글리신

5ml의 1N NaOH 및 20ml의 물중의 0.6g(2.5밀리몰)의 L-페닐알라닐글리신의 용액에, 5ml의 1N NaOH중의 0.25g(2.5밀리몰)의 2-클로로프로피온산 용액을 1시간에 걸쳐 적가하고; 적가도중 반응용액의 온도를 80℃ 내지 90℃로 유지시키고, pH는 8 내지 9로 유지시킨다. 적가가 완료되면, 반응 혼합물을 가열하여 15분간 80℃ 내지 90℃로 유지시키고, 감압하에 증발 건고시키고 5%(W/V)의 수성염산으로 중화시킨다. 재증발건고시켜 회색고체를 수득한다.

회색고체를 에테르와 교반하여 상등액을 따라버리고; 고체를 냉에탄올과 함께 교반한다. 미용해 고체를 에탄올 용액으로부터 여과하고, 증발 건고시켜 융점이 90℃ 내지 120℃인 표제의 부분입체이성체 혼합물을 수득한다.

[실시예 17]

a) 부틸옥시카보닐 하이드라진의 제조

15ml의 이소프로판올중의 0.1ml의 하이드라진 수화물의 교반 용액에, 이소프로판올중의 디-3급-부틸 디카보네이트 용액(7ml의 프로판올중의 0.45ml의 디카보네이트의 용액)을 적가한다. 이때 매 7초당 1방울의 속도로 적가한다. 대약 6/7의 3급-부틸 디카보네이트를 적가한 후 반응을 중단시킨다.

모액을 증발시키고, 생성된 고체를 실리카겔 상에서, 이동상으로 클로로포름/메탄올(97:3 용적비)혼합물을 사용하여 크로마토그라피 한다.

분획 20 내지 33을 모아, 통상적인 방법으로 후처리한 후 융점이 34℃ 내지 35℃인 표제 생성물 0.105g이 고체로서 수득된다.

에테르/석유 에테르로부터 재결정화시켜 융점이 36.5℃ 내지 37℃인 고체를 수득한다.

b) N-벤질리덴-N-3급-부틸옥시카보닐하이드라진의 제조

a) 단계로부터의 표제 생성물 3.47g을 30ml의 에탄올에 교반하면서 용해시키고, 2.79g의 벤즈알데히드를 가한다. 반응 혼합물을 증기욕에서 10분 동안 교반하면서 가열한 다음 빙수욕에서 냉각시킨다. 생성된 반응 혼합물을 여과하여 표제 생성물(3.50g)을 수득한다.

모액을 증발시켜 고체를 수득한 다음, 이를 헥산으로 세척하고 여과하여 1.56g의 고체를 수득한다.

2개의 분획을 실리카겔 판상에서 이동상으로 클롤로포름/메탄올(용적비 97:3)을 사용하여 박층 크로마토그라피 한다.

연이어서 시험한 결과, 2개의 분획은 거의 동일한 생성물이라고 밝혀졌다. 총 수득량은 5.06g이며, 융점은 190℃ 내지 194.5℃이다.

c) N-벤질-N-3급-부틸옥시카보닐 하이드라진의 제조

b) 단계로부터의 표제 생성물 1g을 30ml의 테트라하이드로푸란에 용해시킨 다음, 0.23g의 5% 탄소상 팔라듐 촉매를 가하여 대략 15분 동안 수소화 시킨다. 반응 혼합물을 여과하고 모액을 증발시켜 0.96g의 표제 생성물을 수득한다.

d) L-메틸-2-이소시아네이트-4-메틸발러레이트의 제조

7g의 L-로이신 메틸 에스테르를, 수소화 칼슘상에서 미리 건조시킨 200ml의 톨루엔에 현탁시킨다. 현탁액을 교반하고 과량의 포스겐 가스를 버블링시킨다. 고체가 용해된 후, 반응 혼합물의 온도를 반시간 동안 환류온도로 상승시켜 이 온도에서 유지시킨다.

가열을 중단한 후, 생성된 질소 가스를 버블링시켜 과량의 포스겐을 제거하고, 염화수소 반응 생성물을 용액에 용해시킨다. 이 조작후, 용액을 증발시키고 액체 생성물을 증류시킨다.

[α]²⁶ _D=-25.55℃(톨루엔중, C=5.7%) (참조문헌-22.4℃. Annalen 1952, 575, 217), 비점:71℃ 내지 72℃(45mmHg).

e) N-3급-부틸옥시카보닐-α-아자페닐알라닐-L-로이신 메틸 에스테르

2.47g의 벤질하이드라지노-3급-부틸카복실레이트[(c)단계의 생성물]를 15ml의 톨루엔에 교반하면서 용해시킨다. 반응 용액에 1.90g의 d)단계 생성물을 가한 다음 1.12g의 트리에틸아민을 가한다. 생성된 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하고, 200ml의 에틸 아세테이트로 희석한 후 5%(W/V)시트르산 수용액으로 1회, 및 이어서 염수로 1회, 및 최종적으로 물로 1회 세척한다.

용액을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 황산 나트륨을 여과 제거한 후, 농축시켜 잔류물을 수득한 다음, 이 잔류물을 75g의 실리카겔 상에서 용출제로 헥산과 클로로포름의 혼합물(7/3 용적비)을 사용하여 크로마토그라피 한다.

통상적 방법으로 후처리하여 3.72g의 표제생성물을 수득한다.

[α]²⁶ _D=-7.1°(클로로포름중, C=3.29%)

f) α-아자페닐알라닐-L-로이신 메틸 에스테르

8.0ml의 HCl/CH₃COOH 무수 혼합물(용적비 1/80)을 교반하면서 4℃로 냉각시키고, 여기에 e) 단계 생성물을 가한다. 4℃에서 20분 동안 교반하고, 용매를 감압하에서 제거한다. 잔류물을 실리카겔 상에서 용출제로 클로로포름/메탄올 혼합물(98/2 V/V)을 사용하여 박층 크로마토그라피 한다. 상응하는 rf치를 나타내는 적절한 분획을 합하여 0.163g의 표제 생성물을 수득한다.

[α]²⁶ _D=+1.9°

질량 스펙트럼 M+293(-HCl)

262(-m-OCH₃)

234(-m-CO₂CH₃)]

g) N-(D, L-1-에톡시카보닐-3-페닐프로필)-α-아자페닐 알라닐-L-로이신 메틸 에스테르

f) 단계의 표제 생성물 0.151g(0.458밀리몰)을 3ml의 메탄올에 용해시키고, 여기에 83.4mg의 에틸-4-페닐-2-옥소부타노에이트를 60℃에서 교반하면서 가한다. 실리카겔 판상에서 용출제로 클로로포름/아세톤 혼합물(9/1 용적비)을 사용하여 박층 크로마토그라피하여 반응을 모니터한다. 반응이 거의 완결되면, 70mg의 나트륨 시아노보로하이드라이드 및 4방울의 10%(W/V) 아세트산 수용액을 가한다.

실리카겔 판상에서 용출제로 클로로포름과 메탄올의 혼합물(98/2 용적비)을 사용하여 박층 크로마토그라피하여 반응을 모니터한다. 이어서 상기 언급된 70mg의 나트륨 시아노보로하이드라이드 및 4방울의 아세트산 용액을 더 가한다.

반응 용액을 16시간 동안 정치시킨 후, 용매를 감압하에서 제거한다. 잔류물에 40ml의 에틸 아세테이트를 가한 다음, 생성된 용액을 20ml의 수성염화나트륨으로 1회, 및 이어서 20ml의 물로 2회 세척한다. 유기 용액을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과한, 다음 용매를 감압하에서 제거한다.

잔류물(0.277g)을 실리카겔 상에서 용출제로 헥산/클로로포름의 혼합물(7/3 용적비)을 사용하여 크로마토그라피 한다. 박층 이동에 따른 적절한 분획을 합하여 표제 생성물을 수득한다.

h) N-(D, L-1-카복시-3-페닐프로필)-α-아자페닐알라닐-L-로이신

g) 단계의 표제 화합물 0.428g(0.265밀리몰)을 10ml의 수성 아세톤(아세톤/물, 3/1 용적비)에 용해시키고, 반응 용액에 1.06ml의 수산화나트륨 수용액(1.06밀리몰의 NaOH함유)을 교반하면서 가한다. 용출제로 클로로포름/메탄올/수산화암모늄(1:1:1 용적비)을 사용하여 박층 크로마토그라피하여 반응을 모니터한다. 0.04ml의 농수산화나트륨 용액(0.4밀리몰의 NaOH함유)을 추가로 가하고, 반응이 거의 완결될 때까지 반응을 계속 모니터한다.

반응 혼합물에 10ml의 물을 가하고, 30ml씩의 에틸 아세테이트로 2회 추출한다. 추출액을 합하여 건조시키고 농축시켜 잔류물을 수득한다.

잔류물을 실리카겔 상에서 용출제로 클로로포름/메탄올/수산화암모늄의 혼합물(2:1:1 용적비)의 저상(lower phase)을 사용하여 크로마토그라피 한다.

rf치에 따라 적절한 분획을 합한다. 합한 분획을 디에틸에테르로부터 재결정화시키고, 첫번째 재결정화로 부터의 모액을 더 농축시켜 결정을 2차 수득한다. 표제 화합물의 총 수득량은 43mg이다.

[실시예 18]

무수 메탄올 중의 α-아자페닐알라닐-L-로이신 메틸 에스테르(실시예 17 참조) 및 1당량(에스테르에 관해)의 벤즈알데히드의 용액을 3A형 분자체상에 16시간 동안 정치시킨다. 생성된 용액에 1당량(에스테르에 관해)의 에틸 포스폰산 에틸 에스테르 및 미량의 나트륨 메톡사이드를 가한다. 이어서 반응 용액을 6 내지 8시간 동안 정치시킨다. 이어서 분자체 물질을 여과 제거하고, 여액을 감압하에서 농축시킨다. 농축된 용액에 2.1당량(에스테르에 관해)의 수산화나트륨을 1N 수용액의 형태로 가하고, 혼합물을 실온에서 6시간동안 교반한다. 유기용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 물로 희석한다. 불용성 물질을 에틸 아세테이트로 추출하고, 수용액을 1N HCl을 가하여 pH 2.5까지 산성화 한다. 생성된 침전물을 여과하고 건조시켜 표제 화합물 부분 입체 이성체혼합물을 수득한다.

[실시예 19]

(1L)-1-아미노 에틸 포스폰산(참조:미합중국 특허 명세서 제4016148호)을 무수 메탄올에 용해시키고, 여기에 동몰량의 티오닐 클로라이드를 한번에 첨가하는데, 첨가하는 동안 용액을 0℃로 유지시킨다. 첨가가 완료된 후, 생성된 용액을 실온으로 가온하고, 이 온도에서 6 내지 8시간 동안 정치시킨다. 휘발성 물질을 감압하에 실온에서 제거하여, 조(1-L)-1-아미노 에틸 포스폰산 디메틸 에스테르 하이드로클로라이드를 수득한다.

메탄올 중에서 디메틸 에스테르 및 동몰량의 나트륨 페닐 피루베이트를 용해시키고, 이 용액에 1N NaOH용액을 가하여 pH를 6.5 내지 7로 조절하고, 50%몰과량의 나트륨 시아노보로하이드라이드로 처리한다. 반응 혼합물을 실온에서 2일간 교반하고 물에 붓는다. 생성된 수성 혼합물의 pH를 2 내지 3으로 조절하고, 생성된 침전물을 에틸아세테이트로 추출한다. 추출액을 물로 세척하여 건조시킨다. 용매를 증발시키면 다음 구조식의 조 모노-산이 수득된다:

모노-산을 1당량(모노-산에 관해)의 L-알라닌 메틸 에스테르 하이드로클로라이드 및 1당량(모노-산에 관해)의 N-에틸모르폴린과 함게 디메틸포름아미드에 용해시킨다. 생성된 혼합물을 대략 0℃로 냉각시키고, 여기에 1당량(모노-산에 관해)의 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 및 1당량의 N-에틸모르폴린 및 디메틸포름아미드를 가한다.

반응 혼합물을 실온으로 가온하고 밤새 교반한다. 이를 물에 붓고 침전된 생성물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출액을 0.5%(W/V)의 HCl, 및 이어서 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 건조시킨 다음 증발시켜 다음 구조식의 화합물을 수득한다:

이 생성물을 메탄올에 용해시키고, 생성된 용액에 3.1당량의 수산화나트륨을 1N용액 형태로 적가한다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 물로 희석하고 1N HCl 용액으로 pH를 3 내지 4로 조절한다.

침전된 생성물을 여과하고, 물로 세척한 다음 건조시켜 표제 화합물의 부분 입체 이성체 혼합물을 수득한다.

Claims (14)

1. 일반식(A)화합물의 C=N 이중결합을 환원시키고, 존재하는 보호그룹을 제거시킴을 특징으로 하여 다음 일반식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법.

   

   상기식에서, R₁은 수소, 알킬, 할로겐-저급 알킬, 하이드록시-저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알킬, 아릴옥시-저급 알킬, 아미노-저급 알킬, 저급 알킬아미노-저급 알킬, 디-저급 알킬아미노 저급 알킬, 아실아미노-저급 알킬, 디아릴아미노-저급 알킬, 아릴아미노-저급 알킬, 구아니디노 저급 알킬, 헤테로아릴, 아릴, 아르알킬, 머캅토-저급 알킬, 아릴티오-저급 알킬, 저급 알킬아르알킬, 알킬티오 저급 알킬, 아르알킬옥시알킬, 이르알킬티오알킬 또는 헤테로아릴옥시알킬(여기에서, 후자의 3개의 라디칼은 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, 아미노, 아미노메틸, 카복실, 시아노 및/또는 설파모일로 치환될 수 있다), 또는 헤테로사이클릭 그룹으로 치환된 알케닐 또는 헤테로사이클릭 그룹으로 치환된 알킬(여기에서, 후자의 2개 헤테로사이클릭 그룹은 저급 알킬, 하이드록시, 저급 알콕시, 아미노, 저급 알킬 아미노, 디-저급 알킬아미노, 아실아미노, 할로게노, 할로게노저급알킬, 시아노 및/또는 설폰아미노 중에서 선택된 그룹 하나 또는 그 이상으로 임의 치환된다)이고; R₂는 -COOH, -COO-(저급 알킬), -COO-(아릴-저급 알킬), -COO-(아릴),

   

   (저급 알킬), 또는

   

   [여기에서, R₂₀및 R₂₁은 동일하거나 상이하며, 수소, 저급 알킬, 아릴, 비치환된 아릴, 아르알킬, 및 치환된 아르알킬(여기에서 치환체는 아릴 부위에 있다)중에서 선택되거나, R₂₀및 R₂₁은 함께, 환 헤테로원자로서 산소를 함유할 수 있는 포화된 5 내지 7원환을 형성한다]이며; R₃는 수소이고; X는

   

   이며, 여기에서, q는 0 또는 1이고, R₄는 R₁에 대해 정의된 그룹, 또는 인돌릴(예: 3-인돌릴), 인돌릴알킬(예:3-인돌릴알킬), 아미노메틸-페닐저급알킬, 3-티아나프테닐메틸 및 테트라하이드로 나프틸메틸 중에서 선택되며; R₅는 수소 또는 저급 알킬이고; y는 0, 1, 2 또는 3이며; R₆, R₇및 R₈은 R₄에 대해 정의된 그룹중에서 선택되고; R₉는 R₂에 대해 정의된 그룹중에서 선택되며; y가 2 또는 3인 경우에, R₇및 R₈은 동일하거나 상이한 탄소원자상에 존재할 수 있으며; 단 X가

   

   이고, y가 0인 경우에는, 다음 조건 a), b) 및 c)중의 하나 또는 그 이상이 적용되며, a) R₁은 피리딜, 티에닐, 푸라닐, 나프틸 저급 알킬, 나프틸 또는 아르알킬티오이고; b) R₄는 푸라노메틸, 사이클로저급알킬, 아릴저급 알킬, 티에닐메틸, 테트라하이드로나프틸-메틸, 1- 또는 2-나프틸메틸, 3-티아나프테닐-메틸, 사이클로저급 알킬메틸, 저급알콕실저급알킬, 아르알콕시저급알킬, 아릴, 치환된 아릴(여기에서, 치환체는 할로겐, 저급 알킬, 하이드록실, 저급알콕시, 할로저급알킬, 니트로, 모노-또는 디-저급 알킬아미노 및 시아노중의 하나 또는 그 이상이다), 또는 본 조건에서 정의된 아릴 치환체(단, 하이드록실은 제외) 하나 또는 그 이상으로 아릴 부위에서 치환된 아릴메틸이고; (c) R₆는 아실아미노저급알킬, 모노- 또는 디-저급알킬아미노저급알킬, 또는 R₄에 대해 상기 (b)에서 언급된 그룹(단, 아릴은 제외)중 하나이며; 단, 일반식(A)에서 R₁, R₂, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈및 R₉에 존재하는 반응성 그룹은 보호그룹으로 보호된다.
2. 다음 일반식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.

   

   상기식에서, R₁은 수소, 알킬, 할로겐-저급 알킬, 하이드록시-저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알킬, 아릴옥시-저급 알킬, 아미노-저급 알킬, 저급 알킬아미노-저급 알킬, 디-저급 알킬아미노 저급알킬, 아실아미노-저급 알킬, 디아릴아미노-저급 알킬, 아릴아미노-저급 알킬, 구아니디노 저급 알킬, 헤테로아릴, 아릴, 아르알킬, 머캅토-저급 알킬, 아릴티오-저급 알킬, 저급 알킬아르알킬, 알킬티오 저급 알킬, 아르알킬옥시알킬, 아르알킬티오알킬 또는 헤테로아릴옥시알킬(여기에서, 후자의 3개 라디칼은 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, 아미노, 아미노메틸, 카복실, 시아노 및/또는 설파모일로 치환될 수 있다), 또는 헤테로사이클릭 그룹으로 치환된 알케닐 또는 헤테로사이클릭 그룹으로 치환된 알킬(여기에서, 후자의 2개 헤테로사이클릭 그룹은 저급 알킬, 하이드록시, 저급 알콕시, 아미노, 저급 알킬 아미노, 디-저급 알킬아미노, 아실아미노, 할로게노, 할로게노저급알킬, 시아노 및/또는 설폰아미노 중에서 선택된 그룹 하나 또는 그 이상으로 임의 치환된다)이고; R₂는 -COOH, -COO-(저급 알킬), -COO-(아릴-저급 알킬), -COO-(아릴),

   

   (저급 알킬), 또는

   

   [여기에서, R₂₀및 R₂₁은 동일하거나 상이하며, 수소, 저급알킬, 아릴, 비치환된 아릴, 아르알킬, 및 치환된 아르알킬(여기에서 치환체는 아릴 부위에 있다)중에서 선택되거나, R₂₀및 R₂₁은 함께, 환 헤테로원자로서 산소를 함유할 수 있는 포화된 5 내지 7원환을 형성한다]이며; 또는 그룹

   

   (여기에서, R₁₀은 수소, 저급알킬 또는 벤질이고, R₁₁은 하이드록시, 알콕시, 벤질옥시, 저급알킬, 아릴 또는 벤질이다)이며; R₃는 수소 또는 저급알킬이고; X는

   

   이며, 여기에서 q는 0 또는 1이고, R₄는 R₁에 대해 정의된 그룹, 또는 인돌릴(예:3-인돌릴), 인돌릴알킬(예:3-인돌릴알킬), 아미노메틸-페닐저급알킬 3-티아나프테닐메틸 및 테트라하이드로 나프틸메틸 중에서 선택되며: R₅는 수소 또는 저급 알킬이고; y가 0, 1, 2 또는 3이며; R₆, R₇및 R₈은 R₄에 대해 정의된 그룹중에서 선택되고; R₉는 R₂에 대해 정의된 그룹중에서 선택되며; y가 2 또는 3인 경우에, R₇및 R₈은 동일하거나 상이한 탄소원자상에 존재할 수 있으며; 단 X 가

   

   이고, y가 0이며, R₂가

   

   이 아닌 경우에는, 다음 조건 a), b), c) 및 d)중 하나 또는 그 이상이 적용된다: a) R₁은 피리딜, 티에닐, 푸라닐, 나프틸 저급 알킬, 나프틸 또는 아르알킬티오이고: b) R₃는 저급알킬이며: c) R₄는 푸라노메틸, 사이클로저급알킬, 아릴저급 알킬, 티에닐메틸, 테트라하이드로나프틸-메틸, 1-또는 2-나프틸메틸, 3-티아나프테닐-메틸, 사이클로저급알킬메틸, 저급알콕시저급알킬, 아르알콕시저급알킬, 아릴, 치환된 아릴(여기에서, 치환체는 할로겐, 저급알킬, 하이드록실, 저급알콕실, 할로저급알킬, 니트로, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노 및 시아노중의 하나 또는 그 이상이다), 또는 본 조건에서 정의된 아릴 치환체(단, 하이드록실은 제외)하나 또는 그 이상으로 아릴 부위에서 치환된 아릴메틸이고: d) R₆는 아실아미노저급알킬, 모노- 또는 디-저급알킬아미노 저급알킬, 또는 R₄에 대해 상기 (c)에서 언급된 그룹(단, 아릴은 제외)중 하나이다.
3. 제2항에 있어서, X가

   

   이고; R₁이 수소, 치환되거나 비치환된 아릴, 헤테로 아릴(여기에서, 헤테로원자는 O, S 또는 N이다), 또는 치환되거나 비치환된 저급알킬[여기에서, 치환된 저급알킬 부위의 치환체는 할로겐, 치환되거나 비치환된 아릴, 헤테로아릴(여기에서, 헤테로원자는 O, S 또는 N이다), 치환되거나 비치환된 아릴티오, 아미노, 저급알카노일 아미노, 모노- 및 디-저급알킬아미노, 치환되거나 비치환된 아릴옥시, 및 치환되거나 비치환된 아르알킬티오(여기에서, 치환된 아릴그룹 또는 부위상의 치환체는 할로겐, 저급알킬, 하이드록실, 저급 알콕실, 폴리할로저급알킬, 니트로, 모노-또는 디-저급알킬아미노 및 시아노중의 하나 또는 그 이상으로 선택된다)중의 하나 또는 그 이상으로 선택된다]이며; R₂가

   

   , 카복실, -COO-저급알킬, -COO-아릴, -COO-아르알킬(여기에서, 아릴, 또는 아르알킬 그룹의 아릴 부위는 R₁에서와 같이 치환될 수 있다),

   

   [여기에서, R₂₀및 R₂₁은 동일하거나 상이하며, 수소, 저급 알킬, 아릴, 비치환된 아릴, (여기에서, 치환체는 R₁에서 정의된 바와 같다), 아르알킬, 및 치환된 아르알킬(여기에서 치환체는 아릴 부위의 치환체는 R₁에서 정의된 바와 같다)이거나 또는 R₂₀및 R₂₁은 질소원자와 함께, 환의 일부로서 산소를 함유할 수 있는 포화된 5 내지 7원 환을 형성한다]이며: R₄가 수소, 푸라노메틸, 티에닐메틸, 테트라하이드로-나프틸메틸, 1- 또는 2-나프틸메틸, 3-티아나프테닐메틸, 저급알킬, 사이클로저급알킬, 사이클로저급알킬메틸, 하이드록시저급알킬, 아실아미노-저급알킬, 아미노-저급알킬, 모노- 또는 디-저급알킬아미노-저급알킬, 저급알콕시저급알킬, 아르알콕시저급알킬(여기에서, 아릴부위는 R₁에서 정의된 바와 같이 치환될 수 있다), 3-인돌릴 저급알킬, 아르알킬, 아릴, 치환된 아르알킬 또는 치환된 아릴(여기에서, 치환체는 R₁에서 아릴 치환체로 정의된 바와 같다)이며: R₆, R₇및 R₈이 본 항에서 R₄에 대해 상기 정의된 그룹중에서 선택되고: R₉가 본 항에서 R₂에 대해 상기 정의된 그룹중에서 선택되는 일반식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
4. 제1항에 있어서, y가 1, 2 또는 3이고, R₁이 아릴저급알킬이며, R₂가 카복실, -COO-저급알킬, 또는 -COO-아릴저급알킬이고, R₂가 수소이며, R₄가 벤질, 1- 또는 2-나프틸메틸, 저급알킬, 치환되거나 비치환된 페닐저급알킬, 또는 2- 또는 3-티에틸메틸이고, R₅, R₆, R₇및 R₈이 수소이며, R₉가 카복실, 또는

   

   (여기에서, R₂₀및 R₂₁중 하나는 수소이고, 다른 하나는 저급 알킬이거나, 또는 이들이 부착되어 있는 질소원자와 함께,환 헤테로원자로서 산소를 함유하는 포화된 5 내지 7원 환을 형성한다)인 일반식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
5. 제4항에 있어서, y가 1이고, R₁이 1-나프틸메틸, 파라톨릴메틸, 벤질 또는 페닐에틸이며, R₂가 카복시이고, R₄가 파라톨릴메틸 또는 벤질인 일반식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
6. 제5항에 있어서, (S)-N-(1-카복시-3-페닐)-(S)-페닐-알라닐-β-알라닌, 또는 (S)-N-(카복시-2-페닐에틸)-(S)-페닐알라닐-β-알라닌인 화합물.
7. 제2항에 있어서, y가 0이고, X가

   

   이며, R₁, R₃및 R₅가 제2항에서 정의된 바와 같고, R₂가 -COOH, -COO(저급알킬), -COO(아릴) 또는 -COO-(아릴-저급알킬)이며, R₄및 R₆가 R₁에 대해 정의된 그룹으로부터 선택되거나, 또는 인돌릴이고, R9가 카복실인 화합물.
8. 제7항에 있어서, R₁이 수소, 알킬, 아르알킬 또는 아르알킬티오알킬이고, R₃가 수소이며, R₄가 3-인돌릴, 아릴 또는 헤테로아릴이며, R₉가 -COOH 또는 -COO(저급알킬)인 화합물.
9. 제2항에 있어서, y가 제2항에서 정의된 바와 같고, R₁이 제2항에서 정의된 바와 같으며, R₂가

   

   이고, R₃, R₄, R₅, R₆, R₁₀, R₁₁, R₂₀, R₂₁및 X는 제2항에서 정의된 바와 같으며, R₉가 카복실인 화합물.
10. 일반식(A')화합물을 일반식(B')의 아미노산과 커플링시키고, 존재하는 보호그룹을 제거시킴을 특징으로 하여, 다음 일반식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법.

    

    상기식에서, R₁은 수소, 알킬, 할로겐-저급 알킬, 하이드록시-저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알킬, 아릴옥시-저급 알킬, 아미노-저급 알킬, 저급 알킬아미노-저급 알킬, 디-저급 알킬아미노 저급 알킬, 아실 아미노-저급 알킬, 디아릴아미노-저급 알킬, 아릴아미노-저급 알킬, 구아니디노 저급 알킬, 헤테로아릴, 아릴, 아르알킬, 머캅토-저급 알킬, 아릴티오-저급 알킬, 저급 알킬아르알킬, 알킬티오 저급 알킬, 아르알킬옥시알킬, 이르알킬티오알킬 또는 헤테로아릴옥시알킬(여기에서, 후자의 3개 라디칼은 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, 아미노, 아미노메틸, 카복실, 시아노 및/또는 설파모일로 치환될 수 있다), 또는 헤테로사이클릭 그룹으로 치환된 알케닐 또는 헤테로사이클릭 그룹으로 치환된 알킬(여기에서, 후자의 2개 헤테로사이클릭 그룹은 저급 알킬, 하이드록시, 저급 알콕시, 아미노, 저급 알킬 아미노, 디-저급 알킬아미노, 아실아미노, 할로게노, 할로게노저급알킬, 시아노 및/또는 설폰아미노 중에서 선택된 그룹 하나 또는 그 이상으로 임의 치환된다)이고; R₂는 -COOH, -COO-(저급 알킬), -COO-(아릴-저급 알킬), -COO-(아릴),

    

    (저급 알킬),

    

    [여기에서, R₂₀및 R₂₁은 동일하거나 상이하며, 수소, 저급 알킬, 아릴, 비치환된 아릴, 아르알킬, 및 치환된 아르알킬(여기에서 치환체는 아릴 부위에 있다)중에서 선택되거나, R₂₀및 R₂₁은 함께, 환 헤테로원자로서 산소를 함유할 수 있는 포화된 5 내지 7원환을 형성한다] 또는 그룹

    

    (여기에서, R₁₀은 수소, 저급알킬 또는 벤질이고, R₁₁은 하이드록시, 알콕시, 벤질옥시, 저급알킬, 아릴 또는 벤질이다)이며; R₃는 수소 또는 저급알킬이고; X는

    

    이며, 여기에서 q는 0 또는 1이고, R₄는 R₁에 대해 정의된 그룹, 또는 인돌릴(예:3-인돌린), 인돌릴알킬(예:3-인돌릴알킬), 아미노메틸-페닐저급알킬, 3-티아나프테닐메틸 및 테트라하이드로 나프틸메틸 중에서 선택되며: R₅는 수소 또는 저급 알킬이고; y는 0, 1, 2 또는 3이며; R₆, R₇및 R₈은 R₄에 대해 정의된 그룹중에서 선택되고; R₉는 R₂에 대해 정의된 그룹중에서 선택되며; y가 2 또는 3인 경우에, R₇및 R₈은 동일하거나 상이한 탄소원자상에 존재할 수 있으며; 단 X가

    

    이고, y가 0이며, R₂가

    

    이 아닌 경우에는, 다음 조건 a), b), c) 및 d)중 하나 또는 그 이상이 적용되며, a) R₁은 피리딜, 티에닐, 푸라닐, 나프틸 저급 알킬, 나프틸 또는 아르알킬티오이고: b) R₃는 저급 알킬이며: c) R₄는 푸라노메틸, 사이클로저급알킬, 아릴저급 알킬, 티에닐메틸, 테트라하이드로나프틸-메틸, 1-또는 2-나프틸메틸, 3-티아나프테닐-메틸, 사이클로저급 알킬메틸, 저급알콕시저급알킬, 아르알콕시저급알킬, 아릴, 치환된 아릴(여기에서, 치환체는 할로겐, 저급 알킬, 하이드록실, 저급알콕실, 할로저급알킬, 니트로, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노 및 시아노중의 하나 또는 그 이상이다), 또는 본 조건에서 정의된 아릴 치환체(단, 하이드록실은 제외) 하나 또는 그 이상으로 아릴 부위에서 치환된 아릴메틸이고: d) R₆는 아실아미노저급알킬, 모노- 또는 디-저급알킬아미노 저급알킬, 또는 R₄에 대해 상기 (c)에서 언급된 그룹(단, 아릴은 제외)중 하나이며; 단, 일반식(A') 및 (B')에서 R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, 및 R₉에 존재하는 반응성 그룹은 보호그룹으로 보호된다.
11. 일반식(X)의 화합물의 C=N 이중결합을 환원시키고, 존재하는 보호그룹을 제거시킴을 특징으로 하여, 다음 일반식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법.

    

    상기식에서, R₁은 수소, 알킬, 할로겐-저급 알킬, 하이드록시-저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알킬, 아릴옥시-저급 알킬, 아미노-저급 알킬, 저급 알킬아미노-저급 알킬, 디-저급 알킬아미노 저급 알킬, 아실아미노-저급 알킬, 디아릴아미노-저급 알킬, 아릴아미노-저급 알킬, 구아니디노 저급 알킬, 헤테로아릴, 아릴, 아르알킬, 머캅토-저급 알킬, 아릴티오-저급 알킬, 저급 알킬아르알킬, 알킬티오 저급 알킬, 아르알킬옥시알킬, 이르알킬티오알킬 또는 헤테로아릴옥시알킬(여기에서, 후자의 3개 라디칼은 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, 아미노, 아미노메틸, 카복실, 시아노 및/또는 설파모일로 치환될 수 있다), 또는 헤테로사이클릭 그룹으로 치환된 알케닐 또는 헤테로사이클릭 그룹으로 치환된 알킬(여기에서, 후자의 2개 헤테로사이클릭 그룹은 저급 알킬, 하이드록시, 저급 알콕시, 아미노, 저급 알킬 아미노, 디-저급 알킬아미노, 아실아미노, 할로게노, 할로게노저급알킬, 시아노 및/또는 설폰아미노 중에서 선택된 그룹 하나 또는 그 이상으로 임의 치환된다)이고; R₂는 -COOH, -COO-(저급 알킬), -COO-(아릴-저급 알킬), -COO-(아릴),

    

    (저급 알킬), 또는

    

    [여기에서, R₂₀및 R₂₁은 동일하거나 상이하며, 수소, 저급 알킬, 아릴, 비치환된 아릴, 아르알킬, 및 치환된 아르알킬(여기에서 치환체는 아릴 부위에 있다)중에서 선택되거나, R₂₀및 R₂₁은 함께, 환 헤테로원자로서 산소를 함유할 수 있는 포화된 5 내지 7원환을 형한된다]. 또는 그룹

    

    (여기에서, R₁₀은 수소, 저급알킬 또는 벤질이고, R₁₁은 하이드록시, 알콕시, 벤질옥시, 저급알킬, 아릴 또는 벤질이다)이며; R₃는 수소이고; X는

    

    이며, 여기에서, q는 0 또는 1이고, R₄는 R₁에 대해 정의된 그룹, 또는 인돌릴(예: 3-인돌릴), 인돌릴알킬(예:3-인돌릴알킬), 아미노메틸-페닐저급알킬, 3-티아나프테닐메틸 및 테트라하이드로 나프틸메틸 중에서 선택되며; R₅는 수소 또는 저급 알킬이고; y는 0, 1, 2 또는 3이며; R₆, R₇및 R₈은 R₄에 대해 정의된 그룹중에서 선택되고; R₉는 R₂에 대해 정의된 그룹중에서 선택되며; y가 2 또는 3인 경우에, R₇및 R₈은 동일하거나 상이한 탄소원자상에 존재할 수 있으며; 단 X가

    

    이고, y가 0이며, R₂가

    

    이 아닌 경우에는, 다음 조건 a), b) 및 c)중의 하나 또는 그 이상이 적용되며, a) R₁은 피리딜, 티에닐, 푸라닐, 나프틸 저급 알킬, 나프틸 또는 아르알킬티오이고; b) R₄는 푸라노메틸, 사이클로저급알킬, 아릴저급 알킬, 티에닐메틸, 테트라하이드로나프틸-메틸, 1- 또는 2-나프틸메틸, 3-티아나프테닐-메틸, 사이클로저급 알킬메틸, 저급알콕시저급알킬, 아르알콕시저급알킬, 아릴, 치환된 아릴(여기에서, 치환체는 할로겐, 저급 알킬, 하이드록실, 저급알콕시, 할로저급알킬, 니트로, 모노-또는 디-저급 알킬아미노 및 시아노중의 하나 또는 그 이상이다), 또는 본 조건에서 정의된 아릴 치환체(단, 하이드록실은 제외) 하나 또는 그 이상으로 아릴 부위에서 치환된 아릴메틸이고; (c) R₆는 아실아미노저급알킬, 모노- 또는 디-저급알킬아미노저급알킬, 또는 R₄에 대해 상기 (b)에서 언급된 그룹(단, 아릴은 제외)중 하나이며; 단, 일반식(A)에서 R₁, R₂, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈및 R₉에 존재하는 반응성 그룹은 보호그룹으로 보호된다.
12. 일반식(S')의 아민을 일반식(T')의 화합물로 알킬화시키고, 존재하는 보호그룹을 제거시킴을 특징으로 하여, 다음 일반식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법.

    

    상기식에서, R₁은 수소, 알킬, 할로겐-저급 알킬, 하이드록시-저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알킬, 아릴옥시-저급 알킬, 아미노-저급 알킬, 저급 알킬아미노-저급 알킬, 디-저급 알킬아미노 저급 알킬, 아실아미노-저급 알킬, 디아릴아미노-저급 알킬, 아릴아미노-저급 알킬, 구아니디노 저급 알킬, 헤테로아릴, 아릴, 아르알킬, 머캅토-저급 알킬, 아릴티오-저급 알킬, 저급 알킬아르알킬, 알킬티오 저급 알킬, 아르알킬옥시알킬, 이르알킬티오알킬 또는 헤테로아릴옥시알킬(여기에서, 후자의 3개 라디칼은 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, 아미노, 아미노메틸, 카복실, 시아노 및/또는 설파모일로 치환될 수 있다), 또는 헤테로사이클릭 그룹으로 치환된 알케닐 또는 헤테로사이클릭 그룹으로 치환된 알킬(여기에서, 후자의 2개 헤테로사이클릭 그룹은 저급 알킬, 하이드록시, 저급 알콕시, 아미노, 저급 알킬 아미노, 디-저급 알킬아미노, 아실아미노, 할로게노, 할로게노저급알킬, 시아노 및/또는 설폰아미노 중에서 선택된 그룹 하나 또는 그 이상으로 임의 치환된다)이고; R₂는 -COOH, -COO-(저급 알킬), -COO-(아릴-저급 알킬), -COO-(아릴),

    

    (저급 알킬), 또는

    

    [여기에서, R₂₀및 R₂₁은 동일하거나 상이하며, 수소, 저급 알킬, 아릴, 비치환된 아릴, 아르알킬, 및 치환된 아르알킬(여기에서 치환체는 아릴 부위에 있다)중에서 선택되거나, R₂₀및 R₂₁은 함께, 환 헤테로원자로서 산소를 함유할 수 있는 포화된 5 내지 7원환을 형한된다]. 또는 그룹

    

    (여기에서, R₁₀은 수소, 저급알킬 또는 벤질이고, R₁₁은 하이드록시, 알콕시, 벤질옥시, 저급알킬, 아릴 또는 벤질이다)이며; R₃는 수소이고; X는

    

    이며, 여기에서, q는 0 또는 1이고, R₄는 R₁에 대해 정의된 그룹, 또는 인돌릴(예: 3-인돌릴), 인돌릴알킬(예:3-인돌릴알킬), 아미노메틸-페닐저급알킬, 3-티아나프테닐메틸 및 테트라하이드로 나프틸메틸 중에서 선택되며; R₅는 수소 또는 저급 알킬이고; y는 0, 1, 2 또는 3이며; R₆, R₇및 R₈은 R₄에 대해 정의된 그룹중에서 선택되고; R₉는 R₂에 대해 정의된 그룹중에서 선택되며; y가 2 또는 3인 경우에, R₇및 R₈은 동일하거나 상이한 탄소원자상에 존재할 수 있으며; 단 X가

    

    이고, y가 0이며, R₂가

    

    이 아닌 경우에는, 다음 조건 a), b) 및 c)중의 하나 또는 그 이상이 적용되며, a) R₁은 피리딜, 티에닐, 푸라닐, 나프틸 저급 알킬, 나프틸 또는 아르알킬티오이고; b) R₃는 저급 알킬이며; c) R₄는 푸라노메틸, 사이클로저급알킬, 아릴저급 알킬, 티에닐메틸, 테트라하이드로나프틸-메틸, 1- 또는 2-나프틸메틸, 3-티아나프테닐-메틸, 사이클로저급 알킬메틸, 저급알콕시저급알킬, 아르알콕시저급알킬, 아릴, 치환된 아릴(여기에서, 치환체는 할로겐, 저급 알킬, 하이드록실, 저급알콕시, 할로저급알킬, 니트로, 모노-또는 디-저급 알킬아미노 및 시아노중의 하나 또는 그 이상이다), 또는 본 조건에서 정의된 아릴 치환체(단, 하이드록실은 제외) 하나 또는 그 이상으로 아릴 부위에서 치환된 아릴메틸이고; (d) R₆는 아실아미노저급알킬, 모노- 또는 디-저급알킬아미노저급알킬, 또는 R₄에 대해 상기 (c)에서 언급된 그룹(단, 아릴은 제외)중 하나이며; Hal은 할로겐이고, 단, 일반식(S') 및 (T')에서 R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈및 R₉에 존재하는 반응성 그룹은 보호그룹으로 보호된다.
13. 일반식(A")의 화합물을 일반식(Z)의 포스파이트 에스테르 또는 포스포네이트 에스테르와 반응시키고, 존재하는 보호그룹을 제거시킴을 특징으로 하여, 다음 일반식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법.

    

    상기식에서, R₁은 수소, 알킬, 할로겐-저급 알킬, 하이드록시-저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알킬, 아릴옥시-저급 알킬, 아미노-저급 알킬, 저급 알킬아미노-저급 알킬, 디-저급 알킬아미노 저급 알킬, 아실아미노-저급 알킬, 디아릴아미노-저급 알킬, 아릴아미노-저급 알킬, 구아니디노 저급 알킬, 헤테로아릴, 아릴, 아르알킬, 머캅토-저급 알킬, 아릴티오-저급 알킬, 저급 알킬아르알킬, 알킬티오 저급 알킬, 아르알킬옥시알킬, 이르알킬티오알킬 또는 헤테로아릴옥시알킬(여기에서, 후자의 3개 라디칼은 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, 아미노, 아미노메틸, 카복실, 시아노 및/또는 설파모일로 치환될 수 있다), 또는 헤테로사이클릭 그룹으로 치환된 알케닐 또는 헤테로사이클릭 그룹으로 치환된 알킬(여기에서, 후자의 2개 헤테로사이클릭 그룹은 저급 알킬, 하이드록시, 저급 알콕시, 아미노, 저급 알킬 아미노, 디-저급 알킬아미노, 아실아미노, 할로게노, 할로게노저급알킬, 시아노 및/또는 설폰아미노 중에서 선택된 그룹 하나 또는 그 이상으로 임의 치환된다)이고; R₂는

    

    (여기에서, R₁₀은 수소, 저급알킬 또는 벤질이고, R₁₁은 하이드록시, 알콕시, 벤질옥시, 저급알킬, 아릴 또는 벤질이다)이며; R₃는 수소이고; X는

    

    여기에서, q는 0 또는 1이고, R₄는 R₁에 대해 정의된 그룹, 또는 인돌릴(예: 3-인돌릴), 인돌릴알킬(예:3-인돌릴알킬), 아미노메틸-페닐저급알킬, 3-티아나프테닐메틸 및 테트라하이드로 나프틸메틸 중에서 선택되며; R₅는 수소 또는 저급 알킬이고; y는 0, 1, 2 또는 3이며; R₆, R₇및 R₈은 R₄에 대해 정의된 그룹중에서 선택되고; R₉는 R₂에 대해 정의된 그룹중에서 선택되며; y가 2 또는 3인 경우에, R₇및 R₈은 동일하거나 상이한 탄소원자상에 존재할 수 있으며; 단 일반식(A") 및 (Z)에서 R₁, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀및 R₁₁에 존재하는 반응성 그룹은 보호그룹으로 보호된다.
14. 제2항에서 정의한 일반식(I)의 화합물 또는 이의 염을 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와의 혼합물 형태로 함유함을 특징으로 하는 약제학적 조성물.