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KR890001151B1 - 이미다졸 카복실산 유도체의 제조방법 - Google Patents

이미다졸 카복실산 유도체의 제조방법 Download PDF

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Publication number
KR890001151B1
KR890001151B1 KR8204949A KR820004949A KR890001151B1 KR 890001151 B1 KR890001151 B1 KR 890001151B1 KR 8204949 A KR8204949 A KR 8204949A KR 820004949 A KR820004949 A KR 820004949A KR 890001151 B1 KR890001151 B1 KR 890001151B1
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KR
South Korea
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hydrogen
lower alkyl
lower alkoxy
imidazole
oxygen
Prior art date
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Expired
Application number
KR8204949A
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KR840002359A (ko
Inventor
앤셀름 슈네틀러 리차드
시러스 데이쥐 리차드
마틴 그리사 조안
Original Assignee
메이나드 알.죤슨
메렐 다우 파마슈티칼스 인코포레이티드
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Filing date
Publication date
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Publication of KR840002359A publication Critical patent/KR840002359A/ko
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Publication of KR890001151B1 publication Critical patent/KR890001151B1/ko
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Abstract

내용 없음.

Description

이미다졸 카복실산 유도체의 제조방법
본 발명은 고혈압 치료제, 강심제 및 혈전증 치료제로서 유용한 하기 일반식(Ⅰ)의 이미다졸카복실산 유도체 및 약제학적으로 무독한 이의 염의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서, Q 및 T는 각각 독립적으로 산소 또는 2가의 황원자이고 ; R은 수소, 저급알킬, 저급알킬카보닐 또는 벤조일이고; R1은 수소 또는 -CH(R3)R4이고 ; R2는 저급알콕시, 페녹시, 또는 오르토, 메타 또는 파라 위치에서 저급알킬, 저급알콕시, 하이드록시, 할로겐, 트리플루오르메틸, 저급알킬티오, 저급알킬설폰, 또는 저급알킬설폭사이드로 치환된 페녹시이고 ; R3는 수소 또는 저급알킬이고 ; R4는 수소, 하이드록시, 저급알콕시, 저급알킬카보닐옥시, -ONO2또는 할로겐이다.
본 명세서에서 사용된 용어 “저급알킬”은 탄소수 1 내지 4의 직쇄 및 측쇄 알킬(예: 메틸, 에틸, 이소프로필, n-부틸 및 이소부틸)을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 “저급알킬카보닐”은 하기 일반식의 그룹을 의미한다.
Figure kpo00002
상기식에서, 알킬 잔기는 타소수 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄 알킬(예 ; 메틸, 에틸, 이소프로필,n-부틸 및 이소부틸)을 의미한다.
본 명세서에서 사용된“ 벤조일”은 구조식 -(CO)C6H5의 그룹을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어“저급알콕시”는 탄소수 1 내지 4의 직쇄 및 측쇄 알콕시(예 ; 메톡시, 에톡시,이소프로폭시,n-부톡시 및 이소부톡시)를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어“저급알킬카보닐옥시”는 하기 일반식의 그룹을 의미한다.
Figure kpo00003
상기식에서, 알킬 잔기는 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄 알킬(예 ; 메틸, 에틸, 이소프로필, n-부틸 및 이소부틸)을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 “할로겐”은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이며, “할라이드”는 플루오라이드, 클로라이드, 브로마이드, 또는 요오다이드를 말한다.
본 명세서에서 사용된 용어“저급알킬티오”는 탄소수 1 내지 4의 직쇄 및 측쇄 알킬티오(예 ; 메틸리오, 에틸티오, 이소프로필티오,n-부틸티오 및 이소부틸티오)를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 “저급알킬설폰”은 하기 일반식의 그룹을 의미한다.
Figure kpo00004
상기식에서, 알킬잔기는 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄알킬(예; 메틸, 에틸, 이소프로필,n-부틸 또는 이소부틸)을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 “저급알킬설폭사이드”는 하기 일반식의 그룹을 의미한다.
Figure kpo00005
상기식에서, 알킬잔기는 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄 알킬(예 ;메틸, 에틸, 이소프로필,n-부틸 또는 이소부틸)을 의미한다.
바람직한 본 발명의 화합물은 Q 및 T가 각각 산소인 일반식(1)의 화합물이다.
더욱 바람직한 본 발명의 화합물은 R이 수소인 일반식(1)의 화합물이며, R4가 저급알콕시 또는 저급알킬카보닐옥시인 일반식(1)의 화합물도 바람직한 화합물이다.
가장 바람직한 본 발명의 화합물 R2가 메톡시, 에톡시 또는 페녹시인 일반식(1)의 화합물이며, R4가 수소, 메틸, 하이드록시, 메톡시, 에톡시 또는 아세틸옥시인 일반식(1)의 화합물도 포함된다.
일반식(1)의 화합물의 예는 다음과 같다.
메틸 2-옥소-이미다졸-4-카복실레이트 ; 페닐5-메틸-2-티옥소-이미디졸 -4-카복실레이트 ; (3-메틸페닐) 5-(브로모메틸)-2-옥소-이미다졸 -4-카복실레이트; (2-하이드록시페닐) 5-(1-에톡시에틸)-2-옥소-이미다졸 -4-카복실레이트; (4-메틸티오페닐) 5-에틸-2-옥소-이미다졸-4-카복실레이트; 에틸 5-아세톡시메틸-2-옥소-이미다졸-4-카복실레이트; (3-클로로페닐) 5-하이드록시메틸-2-옥소-이미다졸 -4-카복실레이트 니트레이트 에스테르; (4-3급-부틸페닐) 5-(1-하이드록시에틸) -2-옥소-이미다졸-4-티오카복실레이트; 프로필 1,3-디아세틸-5-이소부틸-2-옥소-이미다졸-4-카복실레이트; 페닐 1,3-이소프로필-5-아세톡시메틸-2-옥소-이미다졸-4-카복실레이트 ;
R이 수소인 일반식(1)의 화합물은 산성이며 다음 일반식(2)의 약제학적으로 활성인 염을 형성할 수 있다.
Figure kpo00006
상기식에서,Q,T,R1및 R2는 일반식(1)에서 정의한 바와 동일하고 ; M은 약학적으로 무독한 알칼리 금속(예; 나트륨 또는 칼륨), 알칼리 토금속(예 ; 칼슘 또는 마그네슘), 전이금속(예; 아연 또는 철), 또는 주요족(main group)금속이다.
일반적으로, 본 발명의 화합물들은 본 분야에 공지된 바와 유사한 표준 기술에 의해 제조한다.
더욱 상세히, T가 산소이고 R이 수소인 본 발명의 이미다졸카복실산 유도체는 하기일반식(3)의 아미노케토카복실레이트를 시아네이트 또는 티오시아네이트 염(바람직하게는 시안화칼륨, 시안화 나트륨, 나트륨 티오시아네이트 또는 칼륨 티오시아네이트)과 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00007
상기식에서, R1및 R2는 일반식(1)에서 정의한 바와 동일하다.
이 반응은 적합한 용매중에서 약 1몰 당량의 적절한 아미노케토카복실레이트를 약 1 내지 약 5몰당량, 바람직하게는 약 1몰 당량의 시아네이트 또는 티오시아네이트염과 혼합하여 수행한다. 이 반응은 반응물, 용매 및 온도에 따라 약 5분 내지 약 10분이 소요된다. 반등온도는 약 -10내지 약 50℃, 바람직하게는 0℃이다. 이 반응에 작합한 용매는 비-반응성 용매, 바람직하게는 수혼화성 용매, 예를 들어, 유기산(예; 아세트산),알코올(예; 메탄올 또는 에탄올), 에테르(예; 테트라하이드로푸란 또는 p-디옥산이다).
바람직하게는 용매를 물과 혼합한다. 바람직한 용매는 수성알콜이다.
이 반응의 생성물은 상응하는 나트륨 또는 칼륨 염으로의 전환 및 이산화탄소 또는 무기산(예 ; 희염산)을 사용한 재침전과 같은 공지의 방법으로 분리시킬 수 있다.
T가 2가의 황원자인 화합물을 수득할 경우, T가 산소인 상응하는 일반식(Ⅰ)의 이미다졸카복실산을 오황화인(P2S5)과 본 분야에 공지된 방법으로 반응시킨다. 이 반응은 적합한 용매중에서 약 1몰 당량의 이미다졸카복실산(여기에서, T는 산소이다)을 약 1 내지 약 5몰 당량, 바람직하게는 약 1몰 당량의 P2S5와 혼합하여 수행할 수 있다. 이 반응은 반응물, 용매 및 온도에 따라 약 1 내지 약 10시간, 바람직하게는 약 5시간이 소요된다. 반응 온도는 약 25 내지 약 125℃, 바람직하게는 약 80℃이다. 이 반응에 적합한 용매는 비-반응성 용매, 예를들어, 테트라하이드로푸란, p-디옥산, 벤젠, 톨루엔 또는 피리딘이다. 피리딘이 바람직한 용매이다.
경우에 따라, 이미다졸 환내의 질소원자 하나 또는 둘을 공지의 방법으로 알킬그룹으로 치환시킬 수 있다. 이는 본 발명의 적절한 N -비치환된 이미다졸 카복실산 에스테르를 비반응성 용매의 존재하에 염기 및 알킬화제와 반응시켜 수행한다. 이 반응에 적합한 염기는 수소화물(예; 수소화나트륨 또는 수소화칼슘), 또는 알콕사이드(예; 나트륨 에톡사이드)이다. 적합한 알킬화제로는 예를들면 알킬 할라이드(예 : 메틸 요오다이드 ), 또는 디알킬설페이트(예 ; 디메틸설페이트)를 들 수 있다. 적합한 비반응성 용매로는 예를들면 디메틸 포름아미드(DMF) 또는 디메틸설폭사이드(DMSO)이다.
이 반응은 약 1시간 내지 약 10시간 소요되며 온도는 약 0 내지 약 100℃, 바람직하게는 약 25℃이다.
이미다졸 환의 질소원자중 알킬기로 치환시키고자 할 경우 적합한 이미다졸카복실산 에스테르를 약 1몰 당량의 알킬화제와 반응시킨다. 이 방법을 사용함으로써, 두가지의 모노알킬화된 질소 이성체가 생성된다. 이 이성체들은 분별결정, 분별증류 또는 크로마토그라피와 같은 공지의 방법으로 분리시킬 수 있다.
이미다졸 환의 질소원자중 두개 모두를 알킬치환시키고자 할 경우, 적합한 이미다졸카복실산 에스테르를 약 2 내지 약 10몰 당량, 바람직하게는 약 2몰 당량의 염기 및 약 2 내지 약 10몰 당량, 바람직하게는 약 2몰 당량의 알킬화제와 반응시킨다. 최종적으로, 하이드록시 치환체가 존재할 경우 이를 동시에 알킬화시킬 수 있다.
즉 R4가 하이드록시이거나, R2가 하이드록시로 치환된 페녹시인 경우, 이런 그룹들은 동일한 반응조건하에서 알킬화시킬 수 있다. 경우에 따라, 이 치환체들의 알킬화반응은 본 분야에 공지된 적합한 보호그룹을 사용하여 막을 수 있는데, 예를들면 하이드록시기를 벤질화시키고 이어서 가수소분해로 탈차단시킬 수 있다.
경우에 따라. 이미다졸환의 질소원자들은 적합한 공지 방법에 따라 알킬카보닐 또는 벤조일그룹으로 치환시킬 수 있다. 이는 본 발명의 환(ring) N-치환된 이미다졸카복실산 에스테르를 산 무수물과 반응시켜 수행한다. 이 반응는 약 1시간 내지 약 20시간, 바람직하게는 약 5시간 소요되며 반응온도는 약 0℃ 내지 약 200℃, 바람직하게는 135℃이다. 최종적으로, 하이드록시 치환체가 존재할 경우 이를 동시에 아실화 또는 벤조일화시킬 수 있다. 즉, R4가 하이드록시 이거나 R2가 하이드록시로 치환된 페녹시인 경우, 이들 그룹은 동일한 반응조건하에서 아실화시킬 수 있다. 경우에 따라. 이 치환체들의 아실화는 본 분야에 공지된 적합한 보호그룹을 사용하여 막을 수 있는데, 예를들면 하이드록시기를 벤질화시키고 이어서 가수소분해로 탈차단시킬 수 있다.
본 발명의 이미다졸카복실산 에스테르의 알칼리 금속염, 알칼리 토금속염, 전이금속염 또는 주요족 금속염은 상응하는 금속 알콕사이드(예; 나트륨 메톡사이드 또는 칼륨 에톡사이드) 또는 금속 수소화물(예;수소화칼슘)로부터 제조할 수 있다. 적합한 용매로는 저급알콜(예: 메탄올, 에탄올, 이소프로판을,n-프로판올 또는 n-부탄올), 디메틸포름아미드 또는 디메틸설폭사이드 등이 있다.
이미다졸카복실산 유도체와 염기를 반응물 및 온도에 따라 약 1분 내지 약 24시간 동안 반응시킨다.
반응온도는 약 -78°내지 약 150℃, 바람직하게는 약 0°내지 약 25℃이다.
일반식(3)의 아미노케토카복실레이트는 다음 일반식(4)의 적절한 옥심을 환원시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00008
상기식에서, R1및 R2는 일반식(1)에서 정의한 바와같다.
이 옥심은 공지의 방법, 예를들어 적합한 귀금속 촉매(예: pd/c)의 존재하에 산성의 알콜성 매질(예; 에탄올염산)내에서 촉매적으로 환원시키거나 아세트산/아세트산 무수물 용액내에서 아연 또는 주석을 사용하여 환원시킨다.
일반식(4)의 옥심은 공지의 방법, 예를들어 다음 일반식(5)의 적절한 β- 케토에스테르를 니트로소화시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00009
상기식에서, R1및 R2는 일반식(1)에서 정의한 바와 동일하다.
적합한 니트로소화반응은 다음 문헌에 기술되어 있다.[참조: Ｏ. Tousler의 “Ｏrganic Reactions”,VOL.VⅡ,pp.327-377]
일반식(Ⅰ)의 화합물은 울혈성 심부전, 후방심부전, 전방심부전, 좌심실성 심부전, 또는 우심실성 심부전을 포함하는 심부전의 치료, 또는 강심제로 심장기능을 강화시킬 필요가 있는 기타 다른 질병의 치료에 사용할 수 있다. 여러 측면에서 이들 화합물은 디기탈리스-유사 작용을 나타낸다. 또한 일반식(1)의 화합물은 원발상 또는 본태성 고혈합, 홀몬으로 유발된 고혈압, 신성고혈압 및 화학적으로 유발된 고혈압을 치료하는데 사용할 수 있다. 최종적으로 일반식(1)의 화합물은 혈전증 치료제로 사용할 수 있다. 이는 혈소판 응집을 막음으로써 혈액이 응괴되는 것을 막으며 이는 초기단계 및 색전 (occlusive)단계 같은 혈전증 상태에서 우수한 작용을 나타낸다. 동맥혈전증, 특히 심근 및 뇌에 혈액을 공급하는 동맥혈전증은 치사 및 불구를 초래한다.
고혈압 치료로서의 일반식(1)의 화합물의 효능은 6마리의 특발성 고혈압 래트(150mgHg 보다 높은 수축기 혈압을 가진 래트)에게 0.5% 메틸셀룰로즈 50mg/ 5ml /kg을 사용하여 시험화합물(50mg/5kg 경구투여)를 투여하여 측정할 수 있다. 하부 동맥혈압은 압력커프(cuff)바로 뒤에 있는 미부(tail)에 놓인 광전지 변환기를 통하여 기록한다. 이 기록은 투여한 1,2,3,4 및 24시간후 마다 약 2분간 수행한다. 이 시험 화합물은 혈압의 평균강하가 약제 처리한 1,2,3,4 또는 24시간중 적어도 하나에서 대조용보다 컷을 경우 (p＜0.05)활성이 있는 것으로 간주한다.
강심제로서의 일반식(1)의 화합물의 효용은 적합한 비이클내의 시험 화합물 (0.1 내지 10mg/kg)을 몬그릴(mongrel) 견(양성을 다 사용한다)에 정맥내, 복강내, 십이지장내 또는 위에 투여하여 측정할 수 있다.
시험견을 마취시키고, 적합한 동맥(예: 대퇴 경동맥 또는 총경동맥) 및 정맥(예 : 대퇴경정맥 또는 외경정맥)을 적출하고, 0.1% 헤파린-Na으로 충진된 폴리에틸렌 카테터를 도입하여 각각 동맥혈압 및 투여 화합물을 기록한다. 흉부는 흉골의 중심부위를 절개하거나 왼쪽의 5번째 늑간 공간에서 절개하여 노출시킨다. 심근수축력을 측정하기 위하여 브로디-왈튼 스트레인 게이지(Brodie-Walton Strain gage)를 우심 또는 좌심실에 봉합한다. 전자기성 유량 탐침기를 관상 혈류량보다는 심박출량을 측정하기 위하여 상행대동맥의 근부 주위에 장치한다.대동맥 및 대정맥은 정맥의 심장으로 되돌아옴을 측정하기 위해 연결될 수 있다. 이와 달리 심장 및 폐는 순환계의 휴식기로부터 혈관적으로 분리시킬 수 있다. 심부전은 나트륨 펜토바비탈(분당0.25mg/kg의 일정한 속도로 20 내지 40mg/kg을 주입)을 투여하거나, 프로프라날을 하이드로클로라이드(분당 0.18m/kg의 일정한 속도로 4mg/kg을 주입)을 정맥내 투여하거나 또는 나트륨 펜토바비탈(0.15mg/ml)을 심장으로 들어가는 혈액에 투여하여 유발시킬 수 있다. 이들 심기능 억제제중의 어느 것을 투여함에 의해서, 우동맥압은 급격히 증가하며 심박출량은 심하게 억제된다. 이러한 효과를 시험화합물로 역전시키는 것을 강심작용이라고 한다.
화합물은 여러 방법으로 투여하여 원하는 효과에 도달할 수 있다. 화합물은 치료하여야 하는 환자에게 단독으로 또는 약제학적 제제의 형태로 경구 또는 비경구, 정맥내 또는 근육내 투여할 수 있다. 투여하는 화합물의 양은 심부전 중증도 및 투여방법에 따라 다양하다.
경구 또는 비경구 투여에 있어서, 강심효과를 나타내는 화합물의 유효량은 환자 체중 kg당 1일에 약 0.1mg내지 500mg까지이며, 바람직하게는 환자 체중 kg 당 1일에 약 0.1mg 내지 50.0mg까지이다.
경구투여를 위한 단위 용량형은 예를들어 활성성분 5 내지 500mg을 함유할 수 있다. 비경구투여를 위한 단위 용량형은 예를들어 활성성분 5내지 50mg을 함유할 수 있다. 화합물의 1일 투여를 반복할 수도 있으며, 이는 환자의 상태 및 투여방법에 따라 변화한다.
본 명세서에서 사용된 “환자”라는 용어는 조류(예; 닭 및 칠면조) 및 포유동물 (예 :영장류, 인간,양, 말, 암소 및 황소, 돼지, 개, 고양이, 래트 및 생쥐)과 같은 온혈동물을 의미한다.
경구투여시, 본 화합물은 캅셀제, 환자, 정제, 트로키제, 산제 ,용액, 현탁제 또는 유제와 같은 고형 또는 액제로 제형화될 수 있다. 고혈의 단위 용량형은 활탁제 및 유당, 서당 및 옥수수전분과 같은 불활성 충진제를 함유하는 통상적인 젤라틴형의 캅셀제일 수 있다. 본 발명의 또 다른 형태에서, 일반식(1)의 화합물은 결합제(예 ; 아카시아,옥수수전분 또는 젤라틴), 붕해제. (감자 전분 또는 알긴산), 및 윤활제(예 : 스테아르산 또는 마그네슘 스테아레이트)와 조합하여 유당, 서당 및 옥수수전분과 같은 통상적인 정제기제로 정제화 할 수 있다.
비경구투여시, 본 화합물은 계면활 성제 및 기타 약제학적으로 무독한 조제를 첨가하거나 또는 첨가하지 않은 물 및 오일과 같은 무균 액체일 수 있는 약제학적인 담체와 약리학적으로 허용되는 희석제 중에서 화합물의 용액 또는 현탁제의 주사용제제로 투여할 수 있다.
이들 제제에 사용할 수 있는 오일의 예로는 석유, 동물성, 식물성 또는 합성오일 (예; 낙화생유,대두유 및 광유)이 있다. 일반적으로 물, 식염수, 수용성 택스트로즈 및 관련된 당 용액, 에탄올 및 글리콜(예; 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜)이 특히 주사용 용액에 바람직한 액체 담체이다.
화합물은, 활성성분을 서방출시킬 수 있도록 하는 방법으로 제형화될 수 있는 지속성 주사제 또는 이식 제제의 형태로 투여할 수 있다. 활성성분은 펠렛(pellets) 또는 작은 실린더(cylinder) 형으로 압착할 수 있으며, 지속성 주사제 또는 이식제로 피하 또는 근육내에 이식시킬 수 있다. 이식제로는 생체내에서 분해될 수 있는 중합체 또는 합성실리콘(예; 다우-코닝 코포레이션에 의해 제조된 실리콘 고무인 실라스틱)과 같은 불활성 물질을 사용할 수 있다.
하기 실시예는 본 발명 화합물의 제법 및 용도를 설명한 것이다.
[실시예 1]
1,1-디메틸에틸 2,3-디하이드로-5- 메틸-2-옥소-1H-이미다졸-4-카복실레이트
31.6g(0.2ml)의 3급-부틸 아세토아세테이트를 30ml의 아세트산에 녹여 교반하고 얼음-메탄올 욕에서 냉각시킨 다음, 물 50ml중의 15.2g(0.22ml)의 아질산나트륨 용액을 70분에 걸쳐 적가한다. 혼합물을 0℃에서 2시간 교반하고, 에틸 에테르 500ml를 가한다. 에테르성 용액을 물, 중탄산나트륨 용액, 염화나트륨용액으로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시킨다. 용매를 증발시키면 오일상의 3급-부틸 2-(옥시미노) -3-옥소부타노에이트 36.4g이 남는다.
이 오일을 에탄올 300ml 및 2N 염산 200ml에 용해시킨다. 2.0g의 10% pd/c를 가하고 혼합물을 파르 진탕기내에서 수소 가스하에 2몰 당량의 수소가 소모될때(약 2시간)까지 진탕시킨다. 촉매를 여과 제거하여 3급-부틸 2-아미노-3-옥소-부타노에이트의 산성용액을 수득하고, 이를 이등분한다.
상기 용액 한 부분에 시안화칼륨 16.2g(0.2ml)을 가하고 혼합물을 스팀욕에서 1시간 가열한다. 중성용액을 2N염산을 사용하여 산성화시키고 냉각 시키면서 결정화시킨다. 혼합물을 에탄올 및 물로 재결정시켜 융점이 225℃(분해온도)인 표제 화합물을 수득한다.
[실시예2]
에틸 2,3-디하이드로-5-메틸-2-옥소-1H-이미다졸-4-카복실레이트
이 화합물은 실시예 1의 방법으로 제조한다.
융점: 217 내지 220℃
이 화합물의 합성법은 하기 문헌에 기술되어 있다.[참조 : Gabriel 및 Posner ,Ber.,27,1144(1894)].
[실시예 3]
에틸5-에틸-2,3-디하이드로-2-옥소-1H-이미다졸-4-카복실레이트
이 화합물은 실시예 1의 방법으로 제조한다.
융점: 186 내지 189℃
이 화합물의 합성법은 하기 문헌에 기술되어 있다. [참조 : Duschinsky 및 Dolan의 J.Am,Chem,Soc.,68,2350(1946)].
[실시예 4]
에틸 1,3-디아세틸-2,3-디하이드로-5-메틸-2-옥소-1H-이미다졸-4-카복실레이트
에틸2,3-디하이드로-5-메틸-2-옥소-1H-이미다졸-4-카복실레이트54.5g(0.32ml)와 아세트산 무수물 240ml의 혼합물을 환류온도에서 13시간 동안 교반한다. 생성된 아세트산 무수물과 아세트산을 증류 제거(150ml)하고 새로운 아세트산 무수물을 가한다. 9시간 동안 환류시킨 후 혼합물을 감압하에 증류하고 오일상 잔류물을 사이클로헥산으로 연마한다. 생성된 결정성 물질을 비등 사이클로헥산 600ml에 녹이고 소량의 불용성 물질을 경사 제거한후 용액을 목탄(후에 여과제거함)으로 처리하여 탈색시키고, 핵산 400ml를 가한 다음, 용액을 냉각(-20℃)시키다. 결정성 생성물을 수집한다. 수득량 : 48.4g(56%), 융점: 56 내지 58℃(분해온도).
[실시예 5]
에틸1,3-디아세틸-5-(브로모메틸)-2,3-디하이드로-2-옥소-1H-이미다졸-4-카복실레이트
에틸1,3-디아세틸-2,3-디하이드로-5-메틸-2-옥소-1H-이미다졸-4-카복실레이트(실시예 3),12.7g(0.05ml), N-브로모석신이미드 9.3g(0.052ml) 및 벤조일 퍼옥사이드 약 100mg을 사염화탄소 400ml에 녹인 혼합물을 교반하면서 4시간 동안 환류시킨다. 혼합물을 얼음로 냉각시키고, 침전된 석신이미드를 여과 제거한후, 여액을 증발시켜 오일상 물질 28.8g을 수득한다. 이 화합물은 NMR스펙트럼(CDCl3중에서)분석결과 표제 화합물임이 판명되었다.
[실시예 6]
에틸 3-아세틸-5-(브로모메틸)-2,3-디하이드로-2-옥소-1H-이미다졸-4-카복실레이트
조 에틸 5-(브로모메틸)-1,3-디아세틸-2,3-디하이드로-2-옥소-1H-이미다졸-4-카복실레이트를 30% 브롬산이 함유되어 있는 아세트산에 녹이고 용액을 실온에서 4시간 동안 정지시킨다. 침전된 생성물을 수집하고 80℃에서, 진공하에 수산화칼륨 상에서 건조시킨다.
융점 : 193 내지 194℃(분해온도)
[실시예 7]
에틸3-아세틸-5-[(아세틸옥시)메틸]-2,3-디하이드로-2-옥소-1H-이미다졸-4-카복실레이트
아세트산 60ml 중의 실시예 1의 화합물(2.9g)을 용액에 1.7g의 아세트산 은을 가하고 혼합물을 25℃에서 6시간 동안 교반한다. 은염을 여과제거하고 여액을 증발, 건조시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트 핵산(1:1)로 2회 재결정시켜 표제 화합물을 수득한다.
융점 : 138내지 139℃
[실시예 8]
에틸1,3-디아세틸-2,3-디하이드로-5-(하이드록시메틸)-2-옥소-1H-이미다졸-4-카복실레이트니트레이트에스테르
질산은 8.5g(0.05ml)을 무수 아세토니트릴 100ml에 녹여 냉각 (0℃)시킨 용액에, 조 에틸 1,3-디아세틸 -5-(브로모메틸)-2,3-디하이드로-2-옥소-1H-이미다졸-4-카복실레이트(실시예 4)8.3g(0.025ml)를 아세토니트릴 40ml에 녹인 용액을 30분에 걸쳐 적가한다. 혼합물을 0℃에서 45분간 교반한다. 침전된 브롬화은을 여과하고, 여액을 증발, 건조시킨다. 잔류물은 에틸아세테이트와 물에 분해하고, 에틸 아세테이트 용액을 물로 세척한 후 황산마그네슘상에서 건조시키고 용매를 증발시킨다. 생성된 오일을 에틸 아세테이트와 헥산의 혼합물로 결정화시키고 에틸 아세테이트로 재결정시켜 표제 화합물 수득한다.
융점 : 84 내지 85℃
[실시예 9]
5-알킬-2,3-디하이드로-2-옥소-1H-이미다졸-4-카복실산 에스테르의 강심작용
체중 1 내지 3kg의 몬그릴 견에 펜토바비탈 나트륨 35mg/Kg을 정맥내 투여하여 마취시킨다. 개의 흉부를 수술하여 개방시키고 위심 크레이들(pericardial cradle)을 사용하여 심장을 지지시킨다. 심근수축력을 측정하기 위하여 브로디-완통 스트레인 게이지를 좌심실에 봉합한다. 심박수 및 동맥혈압을 측정하기 위한 장치를 부착한다.
시험 화합물을 평량하고 메틸 아세트 아미드에 용해시킨 다음, 물로 희석하여 정해진 농도로 만들고 이 용액을 0.1%헤파린 나트륨으로 충진된 폴리에틸렌 카테터를 통해 정맥내 투여한다. 투여된 시험화합물을 동물 체중 Kg당 0.3, 1 및 3mg으로 조절한다.
각 농도의 시험화합물을 투여한후 심근수축력은 증가하였다. 이 측정으로부터, 유효량, 즉 적어도 20분의 지속기간동안 수축력을 30%증가시키는 양을 계산하였다.
결과는 다음과 같다.
화합물 유효량(mg/kg/ 정맥내투여)
1 0.45
2 0.44
3 0.51
화합물 1 : 에틸 5-메틸-2-옥소-1H-이미다졸-4-카복실레이트
화합물 2 : 1,1-디메틸에틸 5-메틸-2-옥소-1H-이미다졸-4-카복실레이트
화합물 3 : 에틸 5-에틸-2-옥소-1H-이미다졸-4-카복실레이트

Claims (10)

  1. 하기 일반식(3)의 아미노케톤을 시아네이트 또는 티오시아네이트 염과 반응시킨 다음 T가 2가의 황원자인 화합물을 수득할 경우에는, T가 산소원자인 상기 생성물을 오황화인과 반응시키고 ; R이 수소가 아닌 화합물을 수득할 경우에는, R이 수소인 상기 생성물을 아실 할라이드 또는 알킬화제와 반응시키고 ; 약제학적으로 무독한 염을 수득할 경우에는 상기 생성물을 염기성 금속염 또는 유기산과 반응시키고 ; 이어서 반응물로부터 이미다졸 카복실산 유도체를 분리함을 포함하여, 하기 일반식(1)의 이미다졸카복실산 유도체 및 약제학적으로 무독한 이의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00010
    상기식에서, Q 및 T는 각각 독립적으로 산소 또는 2가의 황원자이고; R은 수소, 저급알킬, 저급알킬카보닐 또는 벤조일이며: R1은 수소 또는 -CH(R3)R4이고 ; R2는 저급알콕시, 페녹시, 또는 오르토, 메타 또는 파라위치에서 저급알킬, 저급알콕시, 하이드록시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급알킬티오, 저급알킬설폰 또는 저급알킬설폭사이드에 의해 치환된 페녹시이며 ; R3은 수소 또는 저급알킬이고 : R4는 수소, 하이드록시, 저급알콕시, 저급알킬카보닐옥시,-ONO2또는 할로겐이다.
  2. 제1항에 있어서, Q 및 T가 각각 산소원자인 방법.
  3. 제1항에 있어서, Q 및 T가 각각 산소원자이고, R1이 메틸이며, R2가 저급알콕시인 방법.
  4. 제1항에 있어서, Q 및 T가 각각 산소원자이고, R1이 에틸이며, R2가 저급알콕시인 방법.
  5. 제1항에 있어서, R이 수소이고, Q 및 T가 각각 산소원자인 방법.
  6. 하기 일반식(Ⅰ)의 이미다졸카복실산 유도체 및 약제학적으로 허용되는 이의 염과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 강심 유효량의 약제학적 조성물.
    Figure kpo00011
    상기식에서, Q 및 T는 각각 독립적으로 산소 또는 2가의 황원자이고; R은 수소, 저급알킬, 저급알킬카보닐 또는 벤조일이며; R1은 수소 또는 -CH(R1)R4이고; R2는 저급알콕시 페녹시, 또는 오르토, 메타 또는 파라위치에서 저급알킬, 저급알콕시, 하이드록시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급알킬티오, 저급알킬설폰 또는 저급알킬설폭사이드에 의해 치환된 페녹시이며; R3은 수소 또는 저급알킬이고 ; R4는 수소, 하이드록시, 저급알콕시, 저급알킬카보닐옥시, -ONO2또는 할로겐이다.
  7. 제6항에 있어서, Q 및 T가 각각 산소원자인 조성물.
  8. 제6항에 있어서, Q 및 T가 각각 산소원자이고, R1이 메틸이며, R2가 저급알콕시인 조성물.
  9. 제6항에 있어서, Q 및 T가 각각 산소원자이고, R1이 메틸이며, R2가 저급알콕시인 조성물.
  10. 제6항에 있어서, R이 수소이고, Q 및 T가 각각 산소원자인 조성물.
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