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KR890000637B1 - 1,2,4-트리아졸-3-온 항우울증제 및 그 제조방법 - Google Patents

1,2,4-트리아졸-3-온 항우울증제 및 그 제조방법 Download PDF

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KR890000637B1
KR890000637B1 KR1019840003692A KR840003692A KR890000637B1 KR 890000637 B1 KR890000637 B1 KR 890000637B1 KR 1019840003692 A KR1019840003692 A KR 1019840003692A KR 840003692 A KR840003692 A KR 840003692A KR 890000637 B1 KR890000637 B1 KR 890000637B1
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주니어 데이비스 엘.템플
주니어 월터 지.로베크
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브리스톨-마이어즈 컴페니
아이삭 자아코브스키
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Abstract

내용 없음.

Description

1,2,4-트리아졸-3-온 항우울증제 및 그 제조방법
본 발명은 1,2,4-트리아졸 헤테로환 탄소화합물 및 그 제조방법 및 그 용도에 관한 것이다. 더욱 상세히 설명하자면, 본 발명은 우울증 치료에 유용한 2-[3-[4-(할로페닐)-1-피페라지닐]프로필]-5-에틸-4-(펜옥시알킬)-2H-1,2,4-트리아졸-3-(4H)-온에 관한 것이다.
미리 말해두는 바이지만, 본 발명은 1981년 3월 16일자 미합중국 특허출원 제 244,464호로 출원되고 현재 미합중국 특허 제4,338,317호로 특허된 출원의 부분연속 출원인 1982년 2월 24일자 미합중국 특허출원 제 351,834호의 부분연속 출원이다.
지. 팔라쪼의 미합중국 특허 제3,857,845호에는 아래의 구조식으로 나타내는 화합물인 1-[3-(4-메타-클로로페닐-1-피페라지닐)프로필]-3,4-디에틸-△2-1 ,2,4-트리아졸린-5-온이 기재되어 있다.
Figure kpo00001
별도의 방식에 의하면, 이 화합물은 2-[3-[4-(3-클로로페닐)-1-피페라지닐]프로필]-4,5-디에틸-2H-1,2,4-트리아졸-3-(4H)-온으로 명명될 수 있으며, 일반명으로서 에토페리돈(etoperidone)이라 부르고 있다.
용도와 관련하여, 상기 팔라쪼의 특허 제3,857,845호에서는 에토페리돈은 진정, 실험자에 대한 활성 감소 및 낮은 운동 신경 활성을 비롯한 신경 안정제의 전형적인 약리학적 성질을 갖는다고 기재하고 있다. 그 밖에도, 열거된 인간의 치료에 있어서 불안 제거제 및 진정제로서의 가능한 용도와 함께 저혈압 활성과 진통 활성이 보고되어 있다.
지.팔라쪼와 그의 공동 발명자의 미합중국 특허 제3,381,009호에는 다음 구조식의 화합물인 1,2,4-트리아졸로 [4,3-a]피리딘이 공개되어 있다.
Figure kpo00002
위 구조식에서, R은 수소 또는 메틸이고, R'는 수소 또는 알킬(C1-4), 알콕시 (C1-4),또는 할로겐이다. 이들 화합물은 각종 동물시험 결과 진정작용, 저혈압 작용 및 진통 작용을 나타내는 것으로 일컬어지고 있다. 진정 작용과 관련한 그 약리학적 특성은 쥐에 있어서 진정,운동 신경 활성 감소, 저혈압, 고함량 투여 유발근육 비조정 및 운동 실조, 그리고 조건 반사 억제 등의 행동 효과를 표함한다. 전술한 미합중국 특허 제3,381,009호에 의하면, 행동 효과, 항아드레날린 효과 및 항세로토닌 효과에 관련된 데이타들은 이들 화합물이 메프로바메이트(meprobamate)와 같은 미소 진정제들보다도 클로르프로마진(chloropromazine)과 같은 대다수의 진정제에 흡사하다는 사실을 가르키고 있다. 특히 한 가지 화합물 2-[3-[4-(3-클로로페닐)-1-피페라지닐]프로필]-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온의 약리학적 성질의 실베스트리니와 그의 공동 연구자의 논문, 국제 신경 약리학지[International Journal of Neuro phamacology], 7, 587-599(1968)에 상세히 기재되어 있다. 일반적으로 트라조돈 (trazodone)으로 알려져 있는 전술한 화합물은 인간에 있어서 집중적으로 검토되어 왔으며 효능에 있어서 이미프라민(imipramine)에 대등한 우울증 억제 작용이 있으나 부작용이 나타나는 것으로 생각된다[파버와 그의 공동 연구자의 논문, 최근의 치료학 연구, 25, 827-834(1979)].
대체적으로 말하자면, 본 발명은 다음 구조식(Ⅰ)의 피페라지닐알킬-1,2,4-트리아졸-3-온 및 약리학적으로 허용되는 그의 염에 관한 것이다.
Figure kpo00003
위 구조식에서, n은 2-4의 정수이고, R은 할로겐, R1은 수소, 할로겐 또는 알콕시이다. 여기서, ˝할로겐˝또는 ˝할로˝라는 용어는 불소, 옥소, 가장 바람직하게는 취소 및 염소임을 의미한다. 이 명세서 중에서 사용된 ˝알콕시˝라는 용어는 메톡시, 에톡시, t-부톡시 등과 같은 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 것을 의미한다.
구조식(Ⅰ)의 화합물은 미합중국 특허출원 제244,464호에서 특히 R1이 수소이고 n이 2인 화합물을 포함한다. 따라서, 본 발명은 다음 구조식(Ⅰ')의 화합물 및 약리학적으로 허용되는 염에도 관련된다.
Figure kpo00004
위 구조식에서, R는 수소이고, R1은 n이 2-4일 경우에는 할로겐 또는 알콕시이며, R1은 또한 n이 3-4일 경우에는 수소이다.
약리학적으로 허용되는 산부가염이라함은 그 염 중에서 음 이온이 그 염이 독성이나 약리학적 활성에 크게 기여하지 않는 것들로서, 예컨대 이러한 염들은 구조식(Ⅰ)의 염기의 약리학적 대응 화합물을 말한다. 이들 염은 일반적으로 의약 용도에 바람직하다. 어느 경우에는, 이들 염은 용해도, 흡습성 결핍, 정제 제형과 관련되는 압축성 및 제약 목적에 사용될 수 있는 다른 성분과의 혼화성의 문제와 같은 약제 제제 목적에 더욱 바람직하게 해주는 물리적 특성을 갖는다. 이들 염은 또한 구조식(Ⅰ)염기와 선정된 산을 용액 중에서 접촉시킴으로써 반응시켜 제조한다. 이들 염은 또한 구조식(Ⅰ)의 임의의 염기의 음 이온을, 용액으로부터의 침전법 또는 용액 중으로의 추출법, 또는 이온 교환 수지로부터의 용출법 또는 이온 교환수지위에의 보유법 등에 의하여 소망하는 화합물을 분리시킬 수 있는 조건 아래 다음 음 이온으로 대치시키는 조건에서 이온 교환수지를 사용한 전이 또는 처리에 의하여 제조할 수도 있다. 구조식(Ⅰ)의 화합물의 염을 형성하는데 약리학적으로 허용되는 산으로서의 염산, 브롬산,요오드산, 시트로산, 아세트산, 벤조산, 만델산, 인산, 질산, 무크산, 이세티온산, 팔미트산, 헵타노산 등이 있다.
본 발명의 바람직한 실시예에 의하면, 본 발명은 구조식(Ⅰ)에 있어서 R가 메타-클로로인 화합물인 2-[3-[4-(3-클로로페닐)-1-피페라지닐]프로필]-5-에틸-4-(2-펜옥시-에틸)-3H-1,2,4-트리아졸-3-온(Ia), 즉 이 명세서에서는 2-[3-[4-(3-클로로페닐)-1-피페라지닐]프로필]-5-에틸-2,4-디히드로-4-(2-펜옥시에틸)-3H-1,2,4-트리아졸-3-온으로 달리 명명된 화합물이 제공된다.
Figure kpo00005
구조식(Ⅰ)의 화합물들은 정신 자극 성질을 가진 약리학적 제제로서 유용하다. 이와 관련하여, 이들 화합물은 아래 열거한 바와 같이 종래의 생체 시험계에 의하여 우울증 억제 활성과 결합하여 선택적인 중추 신경계 효과를 나타낸다.
Figure kpo00006
이들 시험에 있어서, 2-[3-[4-(3-클로로페닐)-1-피페라지닐]프로필]-5-에틸-4-(2-펜옥시에틸)-2H-1,2,4-트리아졸-3-(4H)-온(Ia)는 쥐에 있어서 CAR를 억제하고 새앙쥐에 있어서의 레제르핀 하수증을 예방하였으나, 그 레제르핀 하수증을 역전시키지는 않았다. 진정 작용은 항우울 작용의 일반적인 부수 효과이다. 이와관련하여, 화합물(Ia)는 새앙쥐에 있어서 알코올 최면 상태를 가하는 데에는 최소의 활성만을 나타내는데, 이는 이 역반응의 상대적 결핍을 보여주는 것이다.
본 발명 화합물의 정신 자극 활성과 특이성을 더욱 나타내는 것으로서, 시험관 중추 신경계 섭수체 결합법이 사용될 수 있다. 부작용에 대한 정신 자극 활성 또는 잠재능을 취급하는 뇌조직에 있어서 특정의 높은 친화력 부위에 선택적으로 한정시키는 일정의 화합물들[일반적으로 리간드(ligands)라고 한다]이 확인된 바 있다. 그러한 특정의 높은 친화력 부위에 결합시키는 방사선 표시가 된 리간드의 억제는 대응하는 중추 신경계의 기능을 일으키고 생체 내에서 부작용을 조장하기 위한 임의의 화합물이 능력의 척도라고 생각된다.
다음의 시험들은 다른 시험과 마찬가지로 본 발명 화합물의 정신 자극 작용의 특성을 나타내게 하는데 이용될 수 있다.
Figure kpo00007
상기 시험에 따르면, 화합물(Ia)는 세로토닌 결합을 나타내며, 도파민 섭수체 결합, 콜린성 섭수체 결합 및 알파-섭수체 결합에 관해서는 비교적 활성이 없었다. 후자는 세로토닌 타입 2 섭수체에 관련된 알파-섭수체에 대해 높은 친화력을 가진 의약들은 진정 또는 혈압 강하와 같은 부작용을 초래할 우려가 있다는 점에서 특히 중요한 사실이다. 따라서, 본 발명 화합물과 특히 화합물(Ia)는 부작용 잠재능이 최소화 된 개선된 항우울증세라고 생각된다.
본 발명에 의하면, 구조식(Ⅰ)의 피페라지닐알킬-1,2,4-트리아졸-3-온은 다음 구조식(Ⅱ)의 피페라지닐알킬트리아졸론을 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 또는 탄산칼륨 등의 적당한 알칼리 금속 염기로 처리하여 그의 알칼리 금속염을 얻은 다음, 이 알칼리 금속염을 다음 구조식(Ⅶ)의 페닐옥시알킬할라이드로 알킬화시키는 방법에 의하여 얻는다.
Figure kpo00008
위의 각 구조에서, R는 페닐환의 재2,3 또는 4위치에 결합된 할로겐이고, R1은 앞에서 정의한 바와 같으며, n은 2-4의 정수, X는 할로겐, 바람직하게는 염소 또는 취소이거나, 황산기, 인산기, 토실산기, 메실산기 등의 적당한 이탈기이다. 구조식(Ⅱ)의 화합물은 다음 구조식(Ⅱ')의 다른 호변 이성체를 갖는 화합물의 호변 이성체를 나타낸다.
Figure kpo00009
전술한 반응을 진행시키는 데에는 가브리엘(Gabriel)합성법의 알킬화 단계에 관하여 기재된 바와 같은 표준적인 실험실 공정들이 이용된다[에스.가브리엘, Ber.20,2224(1887)참조]. 본 발명의 경우에 있어서, 반응 물질들은 약 50℃ 내지 200℃ 범위의 온도에서 불화성 반응 용매 중에 혼합된다. 그 반응의 진행에는 아세토니트릴 및 크실렌이 특히 바람직하지만, 반응 및 반응 물질에 역효과를 주지 않는 다른 용매의 사용도 가능하다. 이와 관련하여, 벤젠, 톨루엔, 디메틸포름아미드, n-부탄올 등이 적당하다. 반응 시간은 선택된 용매와 온도에 따라 어느 정도 달라진다. 예컨대, 저온에서는 반응 시간이 길어지지만, 고온에서는 알킬화 반응이 단시간에 완결된다. 아세토리트릴 또는 크실렌 용매를 사용한 경우에는, 8내지 68시간의 반응 기간에 최적의 수율이 얻어진다.
구조식(Ⅰ)화합물의 바람직한 제조법은 구조식(Ⅱ)의 피페라지닐알킬트리아졸론을 아세트니트릴 중에서 탄산칼륨 또는 탄산나트륨과 같은 알칼리 금속 탄산염 존재하에 구조식(Ⅶ)의 펜옥시알킬할라이드와 반응시키는 것이다.
구조식(Ⅱ)의 피페라지닐알킬트리아졸론 중간체는 히드라진을 1-(할로페닐)-4-(3-할로프로필)피페라진으로 알킬화시켜서 다음 구조식(Ⅲ)의 1-(할로페닐)-4-(3-히드라지노프로필)피페라진을 얻은 다음, 이것을 고온의 불활성 반응 용매 중에서 N-에톡시카르보닐티오프로피온아미드
Figure kpo00010
로 축합반응 시켜 얻는 것이 바람직하다.
Figure kpo00011
에탄올과 같은 알칸올이 환류온도에서 반응을 수월하게 진행시키기 위한 용매로서 특히 바람직하다. 다른 적당한 용매로서는 아세톤, 아세토니트릴, 초산에틸, 디메틸포름아미드와 테트라히드로푸란 등의 에테르 등등이 있다.
구조식(Ⅱ)의 중간체를 제조하기 위한 다른 가능한 방법은 에탄올 중에서 N-에톡시카르보닐티오프로피온아미드를 히드라진과 함께 가열하여 다음 구조식(Ⅳ)의 트리아졸론 화합물을 얻고, 이어서 이것을 환류 온도하에 크실렌 중에서 1-(할로페닐)-4-(3-할로프로필)피페라진 화합물로 알킬화 반응시키는 것이다.
Figure kpo00012
앞에서 설명한 구조식(Ⅱ)중간체의 제조법에 비하여, 이 방법은 트리아졸론(Ⅳ)가 ˝두개 및 네개˝의 위치에서 무차별하게 알킬화가 일어나게 되어, 소망하는 피페라지닐알킬트리아졸론(Ⅱ)의 수율이 저하되는 결과가 생기므로 만족스러운 방법이 아니다. 예컨대, 환류 중인 크실렌 중에서 트리아졸론(Ⅳ)를 1-(3-페닐)-4-(3-클로로프로필)피페라진과 반응 시키면, 목적하는 구조식(Ⅱ)에서 R가 메타-클로로인 피페라지닐알킬트리아졸론 중간체 이외에 이차 생성물로서 다음의 화합물들 (염산염으로서 분리됨)이 생성된다.
[이차 생성물]
Figure kpo00013
구조식(Ⅰ)의 화합물을 제조하기 위한 별법으로서는 구조식(Ⅲ)의 1-(할로페닐)-4-(3-히드라지노프로필)피레라진을 다음 구조식(Ⅴ)의 N-펜옥시에틸-N-에톡시카르보닐티오프로피온아미드와 축합시키는 것이다.
Figure kpo00014
상기 구조식에서, R1은 앞에서 정의한 바와 같고, n은 2-4의 정수이다. 이 축합반응은 구조식(Ⅱ)의 피페라지닐알킬트리아졸론의 제조와 관련하여 이미 설명한 바 있는 에탄올과 같은 적당한 불활성 반응 용매 중에서 실시된다. 구조식(Ⅴ)의 중간체는 염기성 조건 아래 메틸디티오프로피오네이트를 N-(펜옥시알킬)에틸카르보네이트로 축합시키거나, 또는 N-에톡시카르보닐티오프로피온아미드를 알칼리 금속 염기 존재 아래 구조식(Ⅶ)의 펜옥시알킬할라이드로 알킬화시키는 것과 같은 표준법에 의하여 얻을 수 있다.
앞에서 논의된 구조식(Ⅰ)화합물의 제조법들은 단일 공정을 구성하는데, 이 공정은 다음 구조식(Ⅵ)의 아미드를 고온의 불활성 반응 용매 중에서 다음 구조식(Ⅲ)의 1-(할로페닐)-4-(3-히드라지노프로필)피페라진으로 축합시켜 R'가 R1-펜옥시알킬인 때에는 구조식(Ⅰ)의 화합물을 얻고 R'가 수소인 때에는 구조식(Ⅱ)의 화합물을 얻은 다음, 구조식(Ⅱ)화합물을 알칼리 금속 염기 존재하에 구조식(Ⅶ)의 펜옥시알킬 할라이드로 알킬화시키는 것이다.
Figure kpo00015
위 각 구조식에서, R'는 수소 또는 탄소 원자수가 2 내지 4개인 R1-펜옥시알킬이고, R는 할로겐이다.
구조식(Ⅰ)화합물의 또하나의 바람직한 제조법은 다음 구조식(Ⅷ)의 펜옥시알킬트리아졸론을 불활성 반응 용매 중에서 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수산화칼륨, 바람직하게는 수산화나트륨과 같은 적당한 알칼리 금속 염기 존재하에 다음 구조시(Ⅸ)이 1-(할로페닐)-4-(3-할로프로필)피페라진으로 알킬화시키는 것이다.
Figure kpo00016
위 각 구조식에서, R1은 수소, 할로겐 또는 알콕시이고, n은 2-4의 정수이며, R는 수소이고, X는 할로겐, 바람직하게는 염소 또는 취소, 또는 황산기, 인산기, 토실산기, 메실산기 등의 적당한 이탈기이다. ˝적당한 반응 용매˝라는 용어는 실질적인 정도로 반응에 개입하지 않는 양성(陽性) 또는 양성(兩性) 용매이거나 희석제를 의미한다. 구조식(Ⅱ)의 중간체와 구조식(Ⅶ)의 펜옥시알킬 할라이드와의 알킬화에 관련하여 앞에서 언급한 실험실 공정 및 용매들이 사용된다. 본 발명의 경우, 알칸올, 특히 이소프로판올이 바람직하다.
구조식(Ⅱ)와 (Ⅷ)의 트리아졸론으로부터 구조식(Ⅰ)의 화합물읕 제조하기 위한 전술한 바람직한 방법들은 단일 공정의 실시예로서 간주되는데, 그 단일 공정이란 다음 구조식(Ⅹ)의 화합물을 구조식(Ⅶ) 또는 (Ⅸ)의 알킬화제로 알킬화시키는 것이다.
Figure kpo00017
위 구조식에서, A는 수소 또는 1-(할로페닐)-4-(3-할로프로필)피페라진 라디칼
Figure kpo00018
이고, B는 수소 또는 펜옥시알킬 라디칼
Figure kpo00019
인데, 여기서 ˝R1˝은 앞에서 정의한 바와 같고, ˝n˝은 2-4의 정수이며, ˝A˝또는 ˝B˝중 어느 하나는 수소이어야 한다.
본 발명의 또다른 관점은 구조식(Ⅰ)또는(ⅩⅠ)의 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염의 항우울 유효량을 우울증으로 고통받는 포유동물에 계통 투여하는 것으로 이루어진 포유동물의 우울증 치료방법이 제공된다. 유효 투여량은 요구되는 효과, 투여 방식에 따른 투여량 및 어느정도 선택된 특정 화합물에 따라 체중1kg당 0.01 내지 40mg의 범위이다. 계통 투여량 경구 투여, 직장 투여 및 비경구 투여(즉, 근육내 투여, 정맥내 투여 및 피하 투여)를 이르는 것이다. 일반적으로, 본발명의 화합물을 경구 투여하는 경우, 비경구 투여된 소량의 활성 성분이 나타내는 것과 동일한 효과를 나타내기 위하여 다량의 활성 성분이 요구된다는 사실을 알게 된것이다. 훌륭한 임상 실시에 의하면, 본 발명의 화합물은 유해하거나 성가신 부작용을 유발하는 일이 없이 효율적인 우울증 억제 효과를 나타내는 농도 수준으로 투여하는 것이 바람직하다.
본 발명의 화합물들은 독잦거인 치료제로서나 다른 치료제와의 혼합물로 하여 우울증 치료 목적으로 투여 할 수 있다 치료학적 면에서, 이들 화합물은 일반적으로 구조식(I)의 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 그의 염의 우울증 치료 유효량과 약리학적으로 허용되는 담체[캐리어]로 구성된 제약 조성물로서 주어진다. 단위 투여량에 대하여 활성 성분이 1 내지 500mg 함유된 제약 조성물이 바람직하며, 통상적으로 정제, 지제[로젠 지제], 캡슐제, 산제, 수성 또는 유성 현탁액제, 시럽제, 엘릭시르제 및 수성 용액제로 제조된다.
물론, 이용되는 제약 조성물의 특성은 소정의 투여경로에 따라 좌우된다. 예를들면, 경구용 조성물은 정제 또는 캡슐제의 형태를 취할 수 있으며, 결합제(예 : 시럽, 아카시아, 젤라틴, 소르비톨, 트라가칸드, 또는 풀리비닐피롤리돈) 충전제(예 : 락토오스, 설탕, 옥수수-전분, 인산칼슘, 소르비톨 또는 글리신), 활제(예 :스테아린산 마그네슘, 활석, 폴리에틸렌글리콜 또는 실리카), 붕해제(예 : 전분) 및 습윤제(예 : 황산나트륨라우릴)등의 공지된 담체들을 함유할 수도 있다. 공지된 제약 담체와 구조식(I)의 임의의 화합물과의 용액제 또는 현탁액제는 정맥내 주사용 수성 용액제 또는 근육내 주사용 유성 현탁액제와 같은 비경구용 주성물에 이용된다.
이하, 본 발명의 방법과 그 생성물을 실시예에서 더 상세히 설명하고자 한다. 그러나, 본 발명이 이들 실시에만 국한되는 것은 아니다. 각 실시예에 있어서, 핵자기 공명 (NMR) 스펙트럼 특성은 표준 물질인 테트라메틸실란에 대한 백만분의 1부(ppm)로서 나타낸 화학적 변위도(δ)로 나타나 있다. 여러가지 변위도에 대하여 보고된 상대 부위는 각 치환체 내의 수소 원자의 수효에 대응하며, 다중도에 관한 변위도의 특성은 적절한 곳에 보고된 결합 상수와 함께 넓은 일중도(bs), 다중도(m), 삼중도(t), 또는 사중도 (q)로서 기록된다. 형식은 NMR(용매), 즉 δ(상대부위, 다중도, J값)이다. 사용된 약호는 DMSO-d6(deuterodimethylsulfoxide),IR(적위선) 및 KBr(브롬화칼륨)이다.
[실시예 1]
2-[3-[4-(3-클로로페닐)-1-피페라지닐]프로필]-5-에틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-(2H)-온*(Ⅱa)
Figure kpo00020
[*이 화합물은, 2-[3-[4-(3-클로로페닐)-1-피페라지닐]프로필]-5-에틸 -2.4-디히드로-3H-1,2-,4-트리아졸-3-온으로 명명될 수도 있음.]
(a) 1-(3-클로로프로필)-4-(3-클로로페닐) 피페라진 염산염:-50% 수산화나트륨 용액(430.6g, 5.333몰)을 435ml 및 아세톤 535ml 중의 1-(3-클로로페닐)피페라진 염산염(502.0g, 2.153몰)과 1-브로모-3-클로로프로판(339.0g, 2.15 3몰) 교반 용액에 적가하면서 0-10℃로 유지한다. 실온에서 16시간 교반을 계속한 다음, 상부의 유기층을 분리하여 감압 농축한다. 잔류하는 유상 물질을 아세톤 500ml에 취하여 용해하고 여과하여 여액을 감압 농축하여 유상 잔류물을 얻고, 이것을 비등중인 묽은 염산(물 1.61 및 진한 염산 280ml, 3.36몰)에 용해시킨다. 냉각된 산 용액으로부터 최초에 분리되어 방치시 고화되는 유상 물질을 수집하여 냉수로 씻어내고 공기 건조시킨다. 이 물질을 활성탄을 사용하여 물에서 결정화하면, 1-(3-클로로프로필)-4-(3-클로로페닐) 피페라진 염산염 438.4g (66%)이 생성된다. 융점:196.5-198.5℃
(b)1-(3-클로로페닐)-4-(3-히드라지노프로필) 피페라진:-에탄올 20ml 중의 히드라진 수화물(10.7g, 0.184몰)을 에탄올 20ml중의 1-(3-클로로페닐)-4-(3-클로로프로필)피페라진 염산염(9.29g, 0.03몰)에 서서히 첨가한다. 이 혼합물을 3시간 동안 환류시킨 다음, 용매를 감압 제거하고 그 잔류물에 물 20ml를 첨가한다. 얼음 냉각조를 사용하여 수산화칼륨 과립으로 포화시킨 수성 혼합물에 테트라히드로푸란 50ml분을 첨가한다. 그 테트라히드로푸란 층을 분리하여 황산마그네슘 위에서 건조시키고 감압 농축하여, 다음 단계에서 더 정제하지 않드라도 사용될 수 있는 1-(3-클로로페닐)-4-(3-히드라지노프로필) 피페라진 7.4g(92%)을 얻는다.
(c) 2-[3-[4-(3-클로로페닐)-1-피페라지닐]프로필]-5-에틸-1H-1,2, 4-트리아졸-3(2H)-온:-에탄올 90ml 중의 1-(3-클로로페닐)-4-(3-히드라지노프로필) 피페라진(19.6g, 0.073몰)의 용액을 에탄올 30ml 중의 N-에톡시카르보닐티오프로피온아미드(12.13g, 0.07몰)에 첨가한다. 이 혼합물을 황화수소를 방출시키면서 16시간 동안 환류시키고, 이어서, 감압 농축한다. 잔류물을 에탄올에서 결정화하여, 2-[3-[4-(3-클로로페닐)-피페라지닐]프로필]-5-에틸-1H-1,2,4-트리아졸-3( 2H)-온 18.3g(72%)을 얻는다. 융점 :79-981℃
에테르를 사용하여 그 염은 정제하면서 에탄올 중의 염기 시료에 에탄올성 염화수소를 첨가하면, 2-[3-[4-(3-클로로페닐)-1-피페라지닐]프로필]-5-에틸-1H -1,2,4-트리아졸-3(2H)-온 염산염을 얻는다. 융점 : 165-167℃.
원소 분석치(%) : C17H24CIN5O·HC1
이론치 : C, 52.86 ; H, 6.53 ; N, 18.13.
실측치 : C, 52.72 ; H, 6.44 ; N, 17.96.
NMR(DMSO-d6) : 1.15(3H,t,7.3Hz), 2.16(2H,m), 2.43(2H,q,7.3Hz), 3.18(8H, m), 3.68(4H,m), 6.89(3H,m), 7.24(1H,m), 11.49(1H,bs).
IR(0.5% KBr, cm-1) : 770, 940, 1255, 1440, 1485, 1595, 1690, 2570, 2980.
[실시예 2]
2-[3-[4-(3-클로로페닐)-1-피페라지닐]프로필]-5-에틸-4-(2-펜옥시에틸)-2H-1,2,4-트리아졸-3(4H)-온*(Ia)
Figure kpo00021
[* 이 화합물은, 2-[3-[4-(3-클로로페닐)-1-피페라지닐]프로필]-5-에틸 -2,4-디히드로-4-(2-펜옥시에틸-3H-1,2,4-트리아졸-3-온으로 명명될 수도 있음.]
(a) 크실렌 중에서의 반응: -물 10ml 중의 수산화나트륨(2.08g, 0.052몰)을 가온된 에탄올 150ml 중의 2-[3-[4-(3-클로로페닐)-1-피페라지닐]프로필]-5-에틸-1H-1,2,4-트리아졸-3(2H)-온(18.2g.0.052몰)에 교반하면서 첨가한다. 혼합이 완결되면, 증류 가능한 물질들을 감압 제거한다. 잔류물에 에탄올을 첨가하여 감압 제거하고, 2-[3-[4-(3-클로로페닐)-1-피페라지닐]프로필]-5-에틸-1H-1,2,4 -트리아졸-3(2H)-온의 나트륨 염의 경질 고체 물질이 얻어질 때까지 이 공정을 반복한다.
그 나트륨염을 분쇄하여 크실렌 200ml에 현탁시켜 크실렌20ml중의 브롬화펜옥시에틸(10.4g, 0.052몰)과 혼합한다. 생성된 혼합물을 64시간 동안 교반 환류하고, 고온의 반응 혼합물을 여과한다. 여액을 감압 농축하고 잔류물을 에테르에 용해시킨다. 불용물은 수집하고 에테르 여액은 농축하면, 2-[3-[4-(3-클로로페닐-1-피페라지닐]프로필]-5-에틸-4-(2-펜옥시에틸)-2H-1,2.4-트리아졸-3(4H)-온22.9g(94%)이 유리 염기 형태로 얻어진다. 이 생성물의 정제는 에탄올성 염화수소를 사용하여 에탄올 중의 그 유리 염기 용액을 산성화함으로써 수행된다. 결정화에 의하여 수화된 (0.25몰) 2-[3-[4-(3-클로로페닐)-1-피페라지닐]프로필]-5-에틸-4-(2-펜옥시에틸)-2H-1,2,4-트리아졸-3(4H)-온 염산염 (수율 30.7%)을 얻는다. 융점: 175-177℃
원소 분석치(%) : C25H32ClN5O2·HC1·1/4H2O
이론치 : C, 58.77 ; H, 6.61 ; N, 13.71.
실측치 : C, 58.61 ; H, 6.48 ; N, 13.68.
NMR(DMSO-d6: 1.20(3H,t,7.5Hz), 2.16(2H,m), 2.66(2H,q,7.5Hz), 3.27(8H, m), 3.74(4H,m), 3.96(2H,t), 4.17(2H,t), 6.96(6H,m), 7.29(3H,m), 11.50(1H,bs).
IR(0.5% KBr, cm-1) : 755, 940, 1235, 1490, 1595, 1710, 2580, 2940.
위 공정에 따라 수화되지 않은 융점 175-177 ℃의 2-[3-[4-(3-클로로페닐)-1-피페라지닐]프로필]-5-에틸-4-(2-펜옥시에틸)-2H-1,2,4-트리아졸-3(4H)-온 염산염 시료를 얻는다.
원소 분석치(%) : C25H32ClN5O2·HC1
이론치 : C, 59.29 ; H, 6.57 ; N, 13.83.
실측치 : C, 58.98 ; H, 6.44 ; N, 13.58.
NMR(DMSO-d6: 1.20(3H,t,7.5Hz), 2.14(2H,m), 2.65(2H,q,7.5Hz), 3.25(8H, m), 3.75(4H,m), 3.95(2H,t), 4.16(2H,t), 6.91(6H,m), 7.25(3H,m), 11.61(1H,bs)
C13NMR(DMSO-d6) : 9.65, 18.40, 22.90, 40.57, 41.81, 44.73, 50.31, 52.92, 64.95, 64.95, 114.06, 114.30, 115.21, 119.12, 120.93, 129.53, 130.55, 133.94, 147.92, 150.78, 153.15, 157.87.
IR(0.5% KBr, cm-1) : 750, 940, 1235, 1440, 1485, 1595, 1710, 2570, 2930.
(b)아세토니트닐 중에서의 탄산칼륨과의 반응:-2-[3-[4-(3-클로로페닐)-1-피페라지닐]프로필]-5-에틸-1H-1,2.4-트리아졸-3(2H-온 (15g, 0.043몰),브롬화펜옥시에틸(8.62g 0.043몰, 탄산칼륨(11.9g, 0.086몰) 및 미량의 요오드칼륨과 아세토니트릴 100ml의 혼합물을 64시간 환류시킨다. 반응 혼합물을 여과하여 얻은 여액을 감압 농축하고, 잔류물을 에테르에 용해하여 여과한다. 에테르성 여액을 농축하면 2-[3-[4-(3-클로로페닐)-1-피페라지닐]프로필]-5-에틸-4-(2-펜옥시에틸 )-2H-1,2.4-트리아졸-3(4H)-온 18.35g(91%)을 유리 염기 형태로 얻는다. 이 유리 염기는 에탄올성 염화수소를 사용하여 에탄올 중에서 염산염으로 전환시키고, 에탄올에서 결정화하여, 분석상 순수한 2-[3-[4-(3-클로로페닐)-1-피페라지닐]프로필]-5-에틸-4-(2-펜옥시에틸)-2H-1,2.4-트리아졸-3(4H)-온 염산염을 53%의 수율로 얻는다. 융점:175-177℃
원소 분석치(%) : C25H32ClN5O2·HC1
이론치 : C, 59.29 ; H, 6.57 ; N, 13.83.
실측치 : C, 59.42 ; H, 6.68 ; N, 13.52.
NMR(DMSO-d6: 1.20(3H,t,7.5Hz), 2.15(2H,q,7.5Hz), 3.25(8H, m), 3.72(4H, m), 3.95(2H,t), 4.16(2H,t), 6.93(6H,m), 7.27(3H,m), 11.61(1H,bs).
IR(0.5% KBr, cm-1) : 755, 940, 1240, 1440, 1490, 1595, 1710, 2580, 2940.
[실시예 3]
2-[3-[4-(3-클로로페닐)-1-피페라지닐]프로필]-5-에틸-2,4-디히드로-4-(3-펜옥시프로필)-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (Ib)
Figure kpo00022
2-[3-[4-(3-클로로페닐-1-피페라지닐]프로필]-5-에틸-1H-1,2.4-트리아졸-3(2H)-온(3.86g, 0.01몰), 염화 3-펜옥시프로필 (2.15 g, 0.01몰), 탄산칼륨(4.15g, 0.01몰) 및 미량의 요오드화칼륨과 아세토니트닐 50ml와 혼합물을 65시간 환류시킨다. 이 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 감압 농축하여 얻은 잔류물을 에테르에 용해하여 여과한다. 용매를 제거하고 이어서 유리 염기를 염산염으로 만든 다음 유리염기로 전환시켜 더 정제하고, 유리 염기는 메탄올/클로로포름 용출제를 사용하여 실리카컬럼에 의하여 크로마토그라피 처리한다. 크로마토그라피 분리법으로 얻은 유리 염기를 에탄올성 염화수소를 사용하여 에탄올 중에서 염산염으로 전환 시킴으로써, 분석상 순수한 2-[3-[4-(3-클로로페닐-1-피페라지닐]프로필]-5-에틸-2,4-디히드로-4-(3-펜옥시프로필)-3H-1,2.4-트리아졸-3-온 염산염 1.17g(수율 22%)을 얻는다. 융점:145-147℃
원소 분석치(%) : C25H34ClN5O2·HCl
이론치 : C, 60.00 ; H, 6.78 ; N, 13.46.
실측치 : C, 60.27 ; H, 6.82 ; N, 13.67.
NMR(DMSO-d6: 1.15(3H,t,7.2Hz), 2.10(4H,m), 2.55(2H,q, 7.2Hz), 3.18(6H, m), 3.75(8H, m), 3.99(2H,t,6.0Hz), 6.94(6H,m), 7.27(3H,m), 11.70 (1H,bs)
[실시예 4]
2-[3-[4-(3-클로로페닐)-1-피페라지닐]프로필]-5-에틸-2,4-디히드로-4-(4-펜옥시부틸)-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (Ib).
Figure kpo00023
아세토니트릴 50ml 중에 2-[3-[4-(3-클로로페닐-1-피페라지닐]프로필]-5-에틸 -1H-1,2,4-트리아졸-3(2H)-온 (3.86g, 0.01몰), 브롬화 4-펜옥시부틸 (2.29g, 0.01몰), 탄산칼륨(4.15g, 0.01몰) 및 미량의 요오드화 칼륨이 용해된 혼합물을 65시간 환류시킨다. 이 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 감압 농축하여 얻은 잔류물을 에테르에 용해하여 여과한다. 에테르성 여액을 농축하면, 유리 염기가 생성된다. 에탄올성 염화수소를 사용하여 에탄올 중에서 이 유리 염기를 염산염으로 전환시키고 에탄올 중에서 결정화하면, 분석상 순수한 2-[3-[4-(3-클로로페닐-1- 피페라지닐]프로필 ]-5-에틸-2,4-디히드로-4-(4-펜옥시부틸)-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 염산염이 생성된다. 융점:152-154℃
원소 분석치(%) : C27H36ClN5O2·HC1
이론치 : C, 60.68 ; H, 6.68 ; N, 13.11.
실측치 : C, 60.70 ; H, 6.86 ; N, 13.25.
NMR(DMSO-d6: 1.19(3H,t,7.4Hz), 1.74(4H,m), 2.19(2H,m), 2.58(2H, q, 7.4Hz), 3.19(6H, m), 3.70(6H, m), 3.99(4H,m), 6.92(6H,m), 7.26(3H,m), 11.70(1H,bs)
[실시예 5]
5-에틸-4-(2-펜옥시에틸)-2H-1,2,4-트리아졸-3(4H)-온 (Ⅷa, n=2)
Figure kpo00024
(a)3-펜옥시프로피오닐 히드라지드 염삼염: -아르, 홀과 그의 공동 연구자의 논문, 화학회지(J.Chem Soc.), 2035(1949)의 방식에 따라 얻은 3-펜옥시프로피온산에틸(1481.0g, 7.62몰)에 95% 히드라진(308.3g 9.14몰)을 첨가하면서 얼음 욕조에서 교반한다. 침전이 석출되면, 그 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 방치한 다음, 16시간 냉장하였다가 여과하여 3-펜옥시프로피오닐 히드라지드의 백색 고체 1128.0g(수율 82.1%)을 얻는다. 염산염의 제조는 상기 3-펜옥시프로피오닐 히드라지드 (200 0. 6g, 11.1몰)을 염화메틸렌 5ℓ 중에 용해시킴으로써 수행한다. 그 용액을 교반하고 얼음 욕조에서 냉각시킴과 동시에 무수 염화수소를 그 혼합물에 취입시켜 pH 3으로 만든다. 고체 성분을 수집하고 염화메틸렌으로 세척한 다음 공기 건조시켜서, 3-펜옥시프로피오닐 히드라지드 염산염 2100.0g(수율 87.1%)을 얻는다. 융점: 145-156℃
(b) 1-프로피오닐-4-(2-펜옥시에틸)세미카르바지드: -3-펜옥시프로피오닐 히드라지드 염산염 (938.9g ,4.333몰), 빙수 6.8Kg 및 톨루엔 3.41의 혼합물을 얼음 욕조에서 교반하면서 , 물 1.41중의 아질산나트륨(328.6g, 4.736몰)용액을 10분간에 걸쳐 첨가한다. 이 혼합물을 2℃에서 0.5시간 교반하고 셀라이트를 첨가한 다음, 셀라이트층을 통하여 그 혼합물을 여과한다. 여액층을 분리하고 수층을 톨루엔 400ml분으로 2회 추출한다. 톨루엔 추출액을 합하여 황산마그네슘 위에서 건조하고 여과하여, 3-펜옥시프로피오닐 아지드의 톨루엔 용액을 질소 분위기 아래 증기욕 위에서 가열 교반중인 플라스크에 1.5시간에 걸쳐 첨가한다. 첨가가 완료된 후에 , 가스 발생이 정지될 때까지 가열 및 교반함으로써, 아지드화물의 이소시안산펜옥시에틸 중간체로 분해 반응을 완결시킨다. 맑은 황색 용액을 20℃로 냉각시키고, 티 라비니와 그의 공동 연구자의 논문, 유기화학지(J.Org.Chem)., 30.2486(1965)의 방식에 따라 얻은 프로피오닐 하드라지드 381.8g, 4.333몰)을 교반하면서 소량씩 첨가한다. 교반을 계속하고, 반응 혼합물을 10℃로 냉각시켜 여과함으로써 1-프로피오닐-4-(2-펜옥시에틸)세미카르바지드 792. 2g(수율 72.8%)을 얻는다. 융점: 178-183℃
(c) 5-메틸-4-(2-펜옥시에틸)-2H-1.2.4-트리아졸-3(4H)-온:-물 101중의 수산화 칼륨(88.4g, 1.576몰)의 용액을 교반하여 95℃로 가열한 다음, 1-프로피오닐-4-(2-펜옥시에틸)세미카르바지드(396.1g, 1.576몰)을 첨가하고, 이어서 이 혼합물을 95-96℃에서 40분간 교반한다. 불용물질을 수집하여 여액을 얼음 욕조에서 교반하면서 37% 염산 145ml(1.74몰)를 첨가한다. 냉각하여 교반을 계속하여 백색 고체 물질을 얻고, 이를 수집하여 물로 세척하고 공기 건조하여, 5-에틸-4-(2-펜옥시에틸)-2H-1,2,4-트리아졸-3(4H)-온 223.5g(수율 63.5%)을 얻는다. 융점:136 -139℃
원소 분석치(%) : C12H15N3O2
이론치 : C, 61.79 ; H, 6.48 ; N, 18.01.
실측치 : C, 61.77 ; H, 6.50 ; N, 17.91.
[실시예 6]
2-[3-[4-(3-클로로페닐)-1-피페라지닐]프로필]-5-에틸-2,4-디히드로-4-(2-펜옥시에틸)-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (Ia).
Figure kpo00025
이소프로판올 중에서의 수산화나트륨과의 반응: -5-에틸-4-(2-펜옥시에틸) -2H-1,2,4-트리아졸-3(4H)-온(60.0g, 0.257몰), 1-(3-클로로페닐)-4-(3-클로로프로필)피페라진 염산염 (79.7g, 0.257몰), 수산화나트륨(26.7g, 0.669몰) 및 이소프로판올 400ml의 혼합물을 교반하고 10-18시간 동안 가열 환류시킨다. 이 혼합물을 37% 염산 35ml(0.42몰)로 산성화시키고 용매를 감압 제거한다. 잔류물을 염화메틸렌 400ml와 함께 교반하고 여과한 다음, 여액은 감압 농축시킨다. 잔류물을 이소프로판올 600ml에서 결정화하여 생성물 81.5g(수율 62.5%)을 얻고, 이를 다시 물 및 이소프로판올 순으로 결정화하여 2-[3-[4-(3-클로로페닐)-1-피페라지닐]프로필]-5-에틸-2,4-디히드로-4-(2-펜옥시에틸)-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 염산염을 얻는다. 융점:180-182.5℃
스펙트럼(NMR, 13C NMR, IR)및 원소 분석치의 값들은 실시예 2에서 얻은 동일한 생성물의 값들과 일치한다.
[실시예 7]
추가의구조식(I) 화합물
실시예 2에서 브롬화펜옥시에틸 대신에 여러 가지 할로겐화펜옥시알킬을 사용함으로써, 2-[3-[4-(3-클로로페닐)-1-피페라지닐]프로필]-5-에틸-1H-1,2,4 -트리아졸-3(2H)-온의 알킬화를 수행하여 지시된 구조식(I)의 화합물들을 얻는다.
Figure kpo00026
이하 본 발명을 다시 더욱 상세히 설명하고자 한다,
앞에서 구조식 (I)로 정의한 화합물에 유사한 다수의 추가의 화합물들은 대다수가 항우울성을 갖는다. 예를 들자면, 이들 화합물은 1000nM 이하의 농도에서 세로토닌 타입 2 결합을 억제하는데, 이것은 임상학적으로 유용한 항우울 특성이다. 아래의 구조식 (XI)의 화합물은 본 발명의 범위를 재차 정의하는 것으로서, 실시에 8 및 9에 나타낸 이들 추가 화합물 전체의 구조식 (I')화합물의 대상들이 여기에 포함된다. 구조식 (XI)에서는 본 발명자가 최초로 미합중국 특허 출원 제244,464호로 출원하여 1982년 7월6일자로 미합중국 특허 제 4,338,317호로 특허된 발명에서 특허 청구된 주제 화합물은 제외된다. 그러므로 본 발명에는 다음 구조식(XI)의 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 그의 산부가염들이 포함된다.
Figure kpo00027
위 구조식에서, n은 2-4, R2는 수소 또는 탄소원자수가 1-4개인 저급 알킬, X1은 산소 또는 직접 결합쇄, Y는 수소, 할로겐, 탄소원자 수가 1-4개인 저급 알킬 또는 CF3(단, Y가 수소인 경우, n은 2가 될 수 없고, R2는 에틸이 될 수 없으며, X1은 산소가 될 수 없고, 다음에 정의하는 Z는 모노 할로겐 치환제를 가진 페닐이 될 수 없다). Z는 벤질 또는 아래의 라디칼들 중에서 선정되는 라디칼이다.
Figure kpo00028
위 라디칼에 있어서, R3은 수소 또는 할로겐, R4는 할로겐 또는 CF3, R5는 수소, 할로겐 또는 시아노, R6은 수소 또는 할로겐이다.
구조식(XI)의 화합물들은 앞에서 설명한 방법에 따라, 또는 아래 반응식 1 및 2에 나타낸 변형법에 의하여 얻는다.
(반응식1)
Figure kpo00029
구조식(XI)의 화합물을 제조하기 위한 반응식 1의 공정은 불활성 반응 용매 중에서 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수산화 칼륨,수산화나트륨 또는 황상수소테트라부틸암모늄 등의 적당한 알칼리 금속 염기의 존재 아래 구조식(XII)의 트리아졸론을 구조식(XIII)의 피페라지닐프로필-X'(여기서, X'는 할로겐, 바람직하게는 염소 또는 취소이거나, 황산기,인산기, 토실산기, 메실산기 등의 적당한 이탈기이다)로 알킬화 반응시키는 것이다. 흔적량의 요오드화칼륨이 촉매로서 일반적으로 사용된다. 구조식(Ⅱ)의 중간체를 구조식(Ⅶ)의 할로겐화 펜옥시알킬로 알킬화시키는 것과 관련하여 이미 앞에서 설명한 실험실법과 용매들이 알칸올, 특히 이소프로판올 외에 이용될 수 있다.
(반응식 2)
Figure kpo00030
Figure kpo00031
구조식(XI)의 화합물을 제조하기 위한 반응식 2의 공정은 염화 p-톨루엔술포닐 (염화토실)을 구조식(XIV)알코올과 반응시켜 구조식(XV)의 토실산염을 얻고, 이 토실산염(XV)를 치환 피페라진(XVI)와 더 반응시키는 것이다. 토실산염을 트리아졸론 생성물(XI)로 전환시킴에 있어서, 구조식(XVI)의 치환 피페라진은 유기 염기 N,N-디이소프로필에틸아민과 같은 산소거제를 사용하여 염화메틸렌 등의 불활성 반응 용매 중에 토실산염과 피페라진 친핵체(1.1 몰 당량)을 용해하여 구조식(XVI)의 치환 피페라진을 토실산염(XV)와 반응시킨다.
반응식 1 및 2의 전술한 구조식에 있어서, ˝Y,X1,n,R2및 Z˝는 구조식(XI)에 관하여 앞에서 정의한 바와같다.
구조식(XI)의 화합물들은 앞에서 이미 언급한 방법에 따르거나 또는 단일 공정으로 실시되는 아래의 변형법에 따라 제조된다. 즉, 다음 구조식(X')의 화합물을 구조식 (Ⅶ)이나 (XIII), 또는 구조식(XVI)의 알킬화제와 반응시켜 얻는다.
Figure kpo00032
위 구조식에서, A'는 수소 또는 다음 구조식(a)의 피페라지닐 라디칼,
Figure kpo00033
또는 다음 구조식(b)의 라디칼,
-(CH2)3-X″ (b)
인데, 여기서 X˝는 할로겐, 황산기, 인산기, 메실산기, 바람직하게는 토실산기이고, B'는 수소 또는 다음 구조식(c)의 라디칼,
Figure kpo00034
이며, A'가 라디칼(b)일 때, B'는 라디칼(c)이다.
[실시예 8]
구조식(XII)의 트리아졸론의 알킬화에 의한 구조식(XI) 화합물의 제조
같은 몰량의 필요한 트리아졸론(XII)와 염화피페라지닐프로필(XIII,X'=Cl), 무수 탄산칼륨 분말(3-4몰 당량), 황산수소테프라부틸암모늄(0.1몰 당량) 및 요오드화 칼륨(0.05몰 당량)을 격렬하게 교반하면서 무수 조건을 유지하에 또는 질소 분위기 하에 24-48시간 동안 아세토니트릴 중에서 가열 환류한다. 반응이 완결점은 박충크로마토그라피와 같은 공지의 방법으로 결정한다. 과량의 아세토니트릴을 감압 제거하고, 이때 얻은 혼합물을 물과 염화메틸렌 사이에서 분할한다. 유기 추출액은 탄산나트륨 또는 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 진공 농축하여 통상 점조한 유상 물질인 조생성물을 얻는다. 이 생성물을 공지의 플래시 크로마토그라피[더불유.시.스틸과 그의 공동 연구자의 논문, J. Org.Chem., 43,2923(1978)]에 의하여 정제한 다음, 염산염과 같이 제약상 허용되는 염으로 전환시킨다.
이 공정을 1-(3-클로로페닐)-4-(3-클로로프로필)피페라진(XIII,X'=Cl, Z =클로로페닐)과 소요되는 트리아졸론(XII)에 적용시키면, 앞에 나타낸 구조식(XI)의 화합물이 생성된다.
(a) 2-[3-[4-(3-클로로페닐)-1-피페라지닐]프로필]-5-2,4-디히드로-4-[2-(2-메톡시펜옥시]에틸]-3H-1, 1,2,4-트리아졸-3-온 염산염 수화물(XI, Y=2-CH3O, X1=O, n=2, R2=C2H5, Z=3-클로로페닐). 초산에틸에서 결정화됨. 융점 : 125-128℃.
원소 분석치(%) : C26H34ClN5O3·HC1·0.4H20
이론치 : C, 57.44 ; H, 6.64 ; N, 12.88.
실측치 : C, 57.28 ; H, 6.54 ; N, 13.15.
NMR(DMSO-d6: 1.20(3,5,7.4Hz), 2.15(2,m), 2.76(2,q, 7.4Hz), 3.20(8, m), 3.71(3, s), 3.90(8,m), 6.89(7,m), 7.24(1, m), 11.55(1,bs).
(b) 2-[3-[4-(3-클로로페닐)-1-피페라지닐]프로필]-5-(1,1-디메틸에틸)-2,4-디히드로-4-(2-펜옥시에틸)-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 염산염(XI, Y=H, X1=O, n=2, R2=t-부틸, Z=3-클로로페닐). 에탄올-에테르에서 결정화됨. 융점 : 156-159℃.
원소 분석치(%) : C27H36CIlN5O2·HC1
이론치 : C, 60.67 ; H, 6.98 ; N, 13.10.
실측치 : C, 60.85 ; H, 6.93 ; N, 12.79.
NMR(DMSO-d6: 1.36(9, s), 2.18(2,m), 3.20(8, m), 3.72(4, m), 4.21(4,m), 6.96(6,m), 7.24(3, m), 11.75(1,bs).
(c) 2-[3-[4-(3-클로로페닐)-1-피페라지닐]프로필]-5-에틸-2,4-디히드로-4-[2-(4-메톡시펜옥시)에틸]-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 염산염 반수물( XI, Y=4-CH3O, X1=O, n=2, R2=C2H5), Z=3-클로로페닐). 에탄올에서 결정화됨. 융점 : 112-117℃.
원소 분석치(%) : C26H34ClN5O3·HC1·0.5H20
이론치 : C, 57.25 ; H, 6.65 ; N, 12.88 ; H20, 1.65
실측치 : C, 57.51 ; H, 6.57 ; N, 12.54 ; H20, 1.68
NMR(DMSO-d6: 1.20(3,t,7.2Hz) ; 2.16(2,m) ; 2.65(2,q, 7.2Hz) ; 3.16(3, m) ; 3.67(3, s) ; 3.90(8,m) ; 6.83(4,m) ; 6.95(3, m) :
(d) 2-[3-[4-(3-클로로페닐)-1-피페라지닐]프로필]-5-에틸-2,4-디히드로-4-[2-[3-(트리플루오로메틸)펜옥시]-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 염산염 반수물 (XI, Y=3-CF3 ,X1=O, n=2, R2=C2H5), Z=3-클로로페닐). 에탄올-에테르에서 결정화됨. 융점 : 142-144℃.
원소 분석치(%):C26H31C1F3N5O2ㆍHC1ㆍ0.5H2O
이론치 : C,53.52; H,5.70; N,12.00; H2O, 1.54.
실측시: C, 53.35; H, 5.58; N, 11.75; H20, 1.88.
NMR(DMSO-d6): 1.20(3,t,7.2Hz); 2.17(2,m); 2.66(2,q,7.2Hz); 3.28(8, m); 3.72(9,m); 3,96(2,t,5.0Hz); 4.26(2,t,5.0Hz); 6.89(3,m); 7.28(4,m); 7.50 (1,m); 11.60(1,bs).
(e) 4-[3-[3-클로로펜옥시)-프로필-2-[3-[4-(3-클로로페닐)-1-피페라지닐]프로필]-에틸-2,4-디히드로,-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 염산염(XI,Y= 3 -Cl,X1=O,n=3, R2=C2H5Z=3-클로로페닐). 에탄올에서 결정화됨. 융점 : 134-137℃.
원소 분석치(%): C26H33Cl2N5O2ㆍHCl
이론치 : C,56.27; H,6.18; N,12.62
실측치: C, 56.54; H, 6.27; N, 12.67.
NMR(DMSO-d6): 1.16(3,t,7.4Hz); 2.10(4,m); 2.55(2,q,7.4Hz); 3.20(8, m); 3.74(6,m); 4.02(2,m); 6.95(6,m); 7.24(3,m); 11.76(1,bs).
(f) 4-[2-[3-클로로펜옥시)에틸]-2-[3-[4-(3-클로로페닐)-1-피페라지닐]프로필]-5-에틸-2,4-디히드로,-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 염산염(XI,Y= 3-Cl,X1=O,n=2, R2=C2H5Z=3-클로로페닐). 에탄올에서 결정화됨. 융점 : 181-183℃.
원소 분석치(%): C26H31Cl2N5O2ㆍHCl
이론치 : C,55.51; H,5.96; N,12.95
실측치: C, 55.73; H, 6.16; N, 12.67.
NMR(DMSO-d6): 1.20(3,t,7.2Hz); 2.18(2,m); 2.65(2,q,7.2Hz); 3.18(6, m); 3.72(6,m); 3.95(2,t,5.0Hz); 4.20(2,t,5.2Hz); 6.98(6,m); 7.24(2,m); 11.60 (1,bs).
(g) 2-[3-[4-(3-클로로페닐)-1-피페라지닐]프로필]-5-에틸-2,4-디히드로-4-[3-[3-(트리플루오로메틸)펜옥시]프로필]-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 염산염(XI,Y=3-CF3,X1=O,n=3, R2=C2H5, Z=3-클로로페닐). 에탄올에서 결정화됨. 융점 : 153-154℃.
원소 분석치(%): C27H33ClF3N5O2ㆍHCl
이론치 : C,55.11; H,5.82; N,11.90
실측치: C, 55.15; H, 5.78; N, 11.95.
NMR(DMSO-d6): 1.17(3,t,7.2Hz); 2.11(4,m); 2.56(2,q,7.2Hz); 3.20(8, m); 3.78(6,m); 4.10(2,t,6.0Hz); 6.95(3,m); 7.20(4,m); 7.55(1,m); 11.75(1, bs).
(h) 2-[3-[4-(3-클로로페닐)-1-피페라지닐]프로필-5-에틸-2,4-디히드로-4-(3-페닐프로필)-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 염산염 (XI, Y=H, X1=직접 결합쇄, n=3, R2=C2H5, Z=3-클로로페닐). 에탄올에서 결정화됨. 융점 : 176-177℃.
원소 분석치(%): C26H34ClN5OㆍHCl
이론치 : C,61.90; H,6.99; N,13.88
실측치: C, 61.96; H, 7.01; N, 13.99.
NMR(DMSO-d6): 1.18(3,t,7.5Hz); 2.00(4,m); 2.60(4,m); 3.20(6,m); 3.68(8,m); 6.92(3,m); 7.24(6,m); 11.68(1,bs).
(i) 2-[3-[4-(3-클로로페닐)-1-피페라지닐]프로필]-5-에틸-2,4-디히드로-4-(4-페닐부틸)-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 염산염 (XI, Y=H, X1=직접 결합쇄, n=4, R2=C2H5, Z=3-클로로페닐). 에탄올에서 결정화됨. 융점 : 190-192℃.
원소 분석치(%) : C27H36ClN5O·HCl
이론치 : C, 62.55 ; H, 7.20 ; N, 13.51.
실측치 : C, 62.41 ; H, 7.24 ; N, 13.56.
NMR(DMSO-d6) : 1.16(3, t, 7.2Hz) ; 1.59(4, m) ; 2.15(2, m) ; 2.58(4, m) ; 3.18(4, m) ; 3.60(10, m) ; 6.91(3, m) ; 7.20(6, m) ; 11.70(1bs).
(j) 2-[3-[4-(3-클로로페닐)-1-피페라지닐]프로필]-2,4-디히드로-4-(2-펜옥시에틸)-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 염산염 (XI, Y=H, X1=O, n=2, R2=H, Z=3-클로로페닐). 에탄올에서 결정화됨. 융점 : 140-142℃.
원소 분석치(%) : C23H28ClN5O2·HCl
이론치 : C, 57.74 ; H, 6.11 ; N, 14.64.
실측치 : C, 57.71 ; H, 6.10 ; N, 14.44.
NMR(DMSO-d6) : 2.18(2,m) ; 3.16(6, m) ; 3.49(2, m) ; 3.78(4, m) ; 3.97(2,t,5.0Hz) ; 4.20(4,t,5.0Hz) ; 6.99(6, m) ; 7.23(3, m) ; 8.06(1, s) ; 11.65(1, bs).
(k) 2-[3-[4-(3-클로로페닐)-1-피페라지닐]프로필]-2,4-디히드로-4-[2-(3-클로로펜옥시)에틸]-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 염산염 (XI, Y=3-Cl, X1=O, n=2, R2=H, Z=3-클로로페닐). 에탄올에서 결정화됨. 융점 : 158-160℃.
원소 분석치(%) : C23H27Cl2N5O2·HCl
이론치 : C, 53.86 ; H, 5.50 ; N, 13.66.
실측치 : C, 54.14 ; H, 5.40 ; N, 13.68.
NMR(DMSO-d6) : 2.20(2, m) ; 3.19(8, m) ; 3.69(4, m) ; 3.48(2, m) ; 4.25(2, t, 5.0Hz) ; 7.02(8, m) ; 8.07(1, s) ; 11.65(1, bs).
(l) 4-[3-(3-클로로펜옥시)프로필]-2-[3-(4-(3-클로로페닐)-1-피페라지닐]프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 염산염 수화물(XI, Y=3 -Cl, X1=O, n=3, R2=H, Z=3-클로로페닐). 에탄올에서 결정화됨. 융점 : 140-144℃.
원소 분석치(%) : C24H29Cl2N5O2·1.4HCl·0.25H2O
이론치 : C, 52.78 ; H, 5.71 ; N, 12.83 ; H2O, 0.82.
실측치 : C, 52.95 ; H, 5.63 ; N, 12.80 ; H2O, 0.84.
NMR(DMSO-d6) : 2.12(4, m) ; 3.18(8, m) ; 3.75(6, m) ; 4.02(2, t, 6.0 Hz) ; 6.48(6, m) ; 7.24(2, m) ; 7.65(1bs) ; 8.04(1, s) ; 11.60(1bs).
(m) 2-[3-[4-(3-클로로페닐)-1-피페라지닐]프로필]-2,4-디히드로-4 -[3-[3-트리플루오로메틸)펜옥시]프로필]-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 이염산염 수화물(XI, Y=3-CF3, X1=O, n=3, R2=H, Z=3-클로로페닐). 에탄올에서 결정화됨. 융점 : 153-157℃.
원소 분석치(%) : C25H29ClF3N5O2·2HCl·0.4H2O
이론치 : C, 49.71 ; H, 5.31 ; N, 11.59 ; H2O, 1.19.
실측치 : C, 49.83 ; H, 5.28 ; N, 11.45 ; H2O, 1.14.
NMR(DMSO-d6) : 2.14(4, m) ; 3.19(8, m) ; 3.78(6, m) ; 4.10(2, t, 6.0Hz) ; 6.92(3, m) ; 7.21(4, m) ; 7.52(1, m) ; 8.07(1, s) ; 9.24(1.5, bs) ; 11.65(1, bs).
[실시예 9]
구조식(XVI)피페라진의 알킬화에 의한 구조식(XI) 화합물의 제조
필요한 토실산트리아졸론(XV),치환 피페라진(XVI)1.1몰 당량 및 N,N-디이소프로필에틸아민(1.0몰당량)의 염화메틸렌 용액을 24-72 시간 동안 40-45℃에서 유지한다. 구조식(XI)트리아졸론 생성물을 플래시 크로마토그라피에 의하여 정제하여 유리염기로 한다. 염산염과 같은 제약상 허용되는 산부가염으로의 전환은 상기 유리염기를 최소량의 에탄올에 용해하여 에탄올성 염화수소를 첨가함으로써 수행한다.
이 공정을 필요한 치환 피페라진(XVI)를 사용하여 실시예 12에서 얻은 2-[3-(P-톨루엔술포네이트)프로필]-5-에틸-2,4-디히드로-4-(2-펜옥시에틸)-3H-1,2,4-트리아졸-3-온에 적용하면, 표제의 구조식(XI)화합물이 생성된다.
(a) 2-[3-[4-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일)-1-피페라지닐]프로필]-5-에틸-2,4-디히드로-4-(2-펜옥시에틸)-3H-1,2,4-트리아졸-3-온(XI, Y=H, X1=O, n=2, R2=C2H5, Z=
Figure kpo00035
). 아세톤에서 결정화됨. 융점 : 105-106℃
원소 분석치(%) : C26H32N6O2S
이론치 : C ; 63.39, H ; 6.55, N ; 17.06, S ; 6.51.
실측치 : C ; 63.19, H ; 6.52, N ; 16.90, S ; 6.61.
NMR(CDCl3) : 1.32(3, t, 7.2Hz) ; 1.97(2, m) ; 2.53(2, q, 7.2Hz) ; 2.65( 6, m) ; 3.54(4, m) ; 3.84(2, t, 7.0Hz) ; 4.10(4, m) ; 6.89(3, m) ; 7.26(4, m) ; 7.84(2, m).
(b) 2-[4-[3-[3-에틸-4,5-디히드로-5-옥소-4-(2-펜옥시에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]프로필]-1-피페라지닐]-3-피리미딘카르보니트릴 염산염 수화물(XI, Y=H, X1=O, n=2, R2=C2H5, Z=
Figure kpo00036
) 에탄올에서 결정화됨. 융점 : 159-161℃
원소 분석치(%) : C25H31N7O2·HCl·0.25 H2O
이론치 : C ; 59.74, H ; 6.53, N ; 19.51, Cl ; 7.05.
실측치 : C ; 59.74, H ; 6.44, N ; 19.80, Cl ; 7.09.
NMR(DMSO-d6) : 1.20(3, t, 7.4Hz) ; 2.14(2, m) ; 2.67(2, q, 7.4Hz) ; 3.15(6, m) ; 4.15(4, m) ; 6.95(4, m) ; 7.29(2, m) ; 8.17(1, dd, 1.8Hz, 4.8Hz) ; 11.8(1, bs).
(c) 5-에틸-2,4-디히드로-4-(2-펜옥시에틸)-2-[3-[4-(페닐에틸)-1 -피페라지닐]프로필]-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 염산염(XI, Y=H, X1=O, n=2, R2=C2H5, Z=-CH2C6H5). 에탄올에서 결정화됨. 융점 : 214-215℃
원소 분석치(%) : C26H35N5O2·2HCl
이론치 : C ; 59.77, H ; 7.14, N ; 13.40.
실측치 : C ; 59.82, H ; 7.14, N ; 13.25.
NMR(DMSO-d6) : 1.19(3t, 7.4Hz) ; 2.10(2, m) ; 2.65(2, q, 7.4Hz) ; 3.17(2, m) ; 3.52(10, m) ; 3.95(2, t, 5.0Hz) ; 4.16(2, t, 5.0Hz) ; 4.40(2, s) ; 6.94(3, m) ; 7.46(7, m).
(d) 5-에틸-2,4-디히드로-4-(2-펜옥시에틸)-2-[3-[4-(퀴놀린-2-일 )-1-피페라지닐]프로필]-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 이염산염(XI, Y=H, X1=O, n=2, R2=C2H5, Z=
Figure kpo00037
에탄올에서 결정화됨. 융점 : 208℃(분해).
원소 분석치(%) : C28H34N5O2·2HCl
이론치 : C ; 60.10, H ; 6.49, N ; 15.02.
실측치 : C ; 60.02, H ; 6.52, N ; 14.96.
NMR(DMSO-d6) : 1.20(3, t, 7.4Hz) ; 2.19(2, m) ; 2.66(2, q, 7.4Hz) ; 3.20(4, m) ; 3.75(6, m) ; 3.98(2, m) ; 4.18(2, m) ; 4.97(2, m) ; 6.93(3, m) ; 7.30(2, m) ; 7.75(4, m) ; 8.52(2, m).
(e) 2-[3-[4-3-(클로로-4-플로오로페닐)-1-피페라지닐]-5-에틸-2,4-디히드로-4-(2-펜옥시에틸)-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 염산염 반수염(XI, Y=H, X1=O, n=2, R2=C2H5, Z=
Figure kpo00038
). 에탄올에서 결정화됨. 융점 : 171℃ (분해).
원소 분석치(%) : C25H31ClFN5O2·HCl·0.5H2O
이론치 : C ; 56.29, H ; 6.24, N ; 13.13, H2O ; 1.69.
실측치 : C ; 56.58, H ; 6.22, N ; 13.11, H2O ; 1.61.
NMR(DMSO-d6) : 1.21(3, t, 7.2Hz) ; 2.18(2, m) ; 2.68(2, q, 7.2Hz) ; 3.20(4, m) ; 3.45(4, m) ; 3.74(4, m) ; 3.98(2, t, 5.0Hz) ; 4.19(2, t, 5.0Hz) ; (4, m) ; 3.98(2, t, 5.0Hz) ; 4.19(2, t, 5.0Hz) ; 6.97(4, m) ; 7.25(9, m) ; 12.00(1, bs).
(f) 5-에틸-2,4-디히드로-4-(2-펜옥시에틸)-2-[3-[4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1-피페라지닐]프로필]-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 염산염(XI, Y=H , X1=O, n=2, R2=C2H5, Z=
Figure kpo00039
). 에탄올에서 결정화됨. 융점 : 169-171℃.
원소 분석치(%) : C26H32F3N5O2·HCl
이론치 : C ; 57.83, H ; 6.16, N ; 12.97.
실측치 : C ; 57.87, H ; 6.20, N ; 12.62.
NMR(DMSO-d6) : 1.21(3, t, 7.4Hz) ; 2.20(2, m) ; 2.68(2, q, 7.4Hz) ; 3.24(8, m) ; 3.90(6, m) ; 4.19(2, t, 5.0Hz) ; 6.97(3, m) ; 7.28(6, m) ; 11.75(1, bs).
(g) 2-[3-[4-(2-클로로-6-피라지닐)-1-피페라지닐]프로필]-5-에틸-2,4-디히드로-4-(2-펜옥시에틸)-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 염산염(XI, Y=H, X1=O, n=2, R2=C2H5, Z=
Figure kpo00040
). 에탄올에서 결정화됨.융점 : 194-196℃.
원소 분석치(%) : C23H30ClN7O2·HCl
이론치 : C ; 54.33, H ; 6.15, N ; 19.88.
실측치 : C ; 54.17, H ; 6.17, N ; 19.38.
NMR(DMSO-d6) : 1.20(3, t, 7.2Hz) ; 2.19(2, m) ; 2.67(2, q, 7.2Hz) ; 3.11(4, m) ; 3.62(6, m) ; 14.18(6, m) ; 6.92(3, m) ; 7.28(2, m) ; 7.94(1, s) ; 8.39(1, s) ; 11.90(1, bs).
(h) 2-[3-[4-(6-클로로-2-피라디닐)-1-피페라지닐]프로필]-5-에틸-2,4-디히드로-4-(2-펜옥시에틸)-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 염산염(XI, Y=H, X1=O, n=2, R2=C2H5, Z=
Figure kpo00041
). 에탄올-에테레에서 결정화됨. 융점 : 191 -192℃.
원소 분석치(%) : C24H31ClN6O2·HCl
이론치 : C ; 56.80, H ; 6.36, N ; 16.56.
실측치 : C ; 56.41, H ; 6.39, N ; 16.77.
NMR(DMSO-d6) : 1.20(3, t, 7.5Hz) ; 2.16(2, m) ; 2.66(2, q, 7.5Hz) ; 3.10(4, m) ; 3.42(4, m) ; 3.72(2, m) ; 3.95(3, m) ; 4.16(3, m) ; 6.91(5, m) ; 7.27(2, m) ; 7.61(1, t, 8.0Hz) ; 11.65(1, bs).
(i) XI, Y=H, X1=O, n=2, R2=C2H5, Z=
Figure kpo00042
(j) XI, Y=H, X1=O, n=2, R2=C2H5, Z=
Figure kpo00043
[실시예 10]
구조식(XII)의 트리아졸론 제조
Figure kpo00044
R2가 저급알킬인 구조식(XII)의 트리아졸론은 다음과 같이 제조될 수 있다.
Figure kpo00045
페놀(1)의 칼륨염 수용액을 3-클로로프로피온산(2)의 칼륨염 수용액과 혼합한다. 이 혼합용액을 10분간 가열환류시킨 다음, 0℃ 로 냉각하여 진한 염산을 가하여 pH 2로 만든다. 이 산성용액을 클로로포름으로 추출하고, 클로로포름 추출액을 중탄산나트륨의 포화 수용액으로 처리한다. 중탄산염층을 진한 염산으로 pH 2로 산성화하여 펜옥시산(3)을 침전시킨다. 이 펜옥시산(3)을 환류 온도에서 클로로포름 중에서 염화티오닐(2몰 당량)과 반응시켜 산염화물로 전환시킨다. 과량의 염화티오닐과 클로로포름을 감압 제거하고, 산염화물은 더 정제하지 않고 사용한다. 비슷한 방법으로 페닐알카노일 염화물이 제조되는데, X1이 산소 또는 직접 결합쇄인 두가지 형식의 화합물이(4)에 포함되어 있다.
산염화물(4)는 톨루엔을 용매로 사용하여 워시버언과 그의 공동 연구자의 논문, Synthefic Comm.,2,227(1972)에 기재된 방법에 의하여 이소시안염으로 전환된다. 이 반응 혼합물을 감압 농축시키고, 잔류하는 이소시안염은 더 정제하지 않고 사용한다. 이 이소시안염은 염화메틸렌에 용해하여 히드라지드(6)을 함유하는 충분히 교반되고 냉각(0℃)된 염화메틸렌 용액에 첨가하여, 세미카르바지드(7)을 얻고, 염화메틸렌을 감압 제거하고 잔류하는 유상 물질을 플래시 크로마토그라피하여 정제한다.
수산화칼륨 수용액(10% 용액의 5몰 당량)으로 처리하고 100℃에서 5시간 가열하여 세미카르바지드(7)을 분자내 환화 반응시키면, R2가 저급 알킬인 구조식(XII)의 트리아졸론이 생성된다.
R2가 수소인 구조식(XII)의 트리아졸론은 0℃ 에서 염화메틸렌 중에서 이소시안산염(5)를 t-부틸 카르바제이트와 반응시켜 t-부틸카르복시 세미카르바지드(8)을 얻는 다음, 이것을 포화 HCl메탄올성 용액으로 처리하면, 세미카르바지드(9)가 생성된다. 화합물(9)과 과량의 오르토포름산 트리에틸과 환류 온도에서 반응시키면, R2가 H인 구조식(XII)의 트리아졸론이 생성된다.
Figure kpo00046
앞의 공정들을 사용하면, 다음과 같이 구조식(XII)의 트리아졸론이 생성된다.
(a) Y=2-CH3O, X1=0, n=2, R2=C2H5
염화메틸렌에서 결정화됨. 융점 : 141-142℃
원소 분석치(%) : C13H17N3O3
이론치 : C ; 59.30, H ; 6.51, N ; 15.96.
실측치 : C ; 59.23, H ; 6.55, N ; 16.01.
(b) Y=H, X1=O, n=2, R2=t-부틸
아세톤-헥산에서 결정화됨.
원소분석치(%) : C14H19N3O2
이론치 : C ; 64.35, H ; 7.33, N ; 16.08.
실측치 : C ; 64.25, H ; 7.40, N ; 15.42.
(c) Y=4-CH3O, X1=O, n=2, R2=C2H5.
아세톤에서 결정화됨.
원소분석치(%) : C13H17N3O3
이론치 : C ; 59.30, H ; 6.51, N ; 15.96.
실측치 : C ; 59.51, H ; 6.44, N ; 15.16.
(d) Y=3-CF, X1=O, n=2, R2=C2H5.
에탄올-물에서 결정화됨.
원소분석치(%) : C13H14N3O3
이론치 : C ; 51.83, H ; 4.68, N ; 13.95.
실측치 : C ; 51.95, H ; 4.65, N ; 13.91.
(e) Y=3-Cl, X1=O, n=3, R2=C2H5.
융점 : 120-124℃
(f)Y=3-Cl,X1=O, n=2,R2=C2H5.
(g)Y=3-CF3, X1=O, n=3,R2=C2H5.
(h)Y=H, X1=직접 결합쇄, n=3,R2=C2H5.
(i)Y=H, X1=직접 결합쇄, n=3,R2=C2H5.
(j)Y=H, X1=O, n=2, R2=C2H5.
에탄올-물에서 결정화됨.
원소분석치(%) : C10H11N3O2
이론치 : C ; 58.52, H ; 5.41, N ; 20.48.
실측치 : C ; 58.76, H ; 5.36, N ; 20.48.
(k) Y=3-Cl, X1=O, n=2, R2=H.
(l) Y=3-Cl, X1=O, n=3, R2=H.
(m) Y=3-CF3, X1=O, n=3, R2=H.
[실시예 11]
피페라진 반응물질의 제조
본 발명의 방법에서 사용되는 적절한 피페라진 반응물질(XII)및 (XVI)은 이와 유사한 화합물의 제조방법을 위하여 이 분야에서 숙련된 사람들에 의하여 이용되는 표준 합성법에 따라 제조된다. 시.비.폴라드와 그의 공동 연구자의 논문, 유기 화학지(J. Org.Chem)., 24,764-767(1959), 필라쪼와 그의 공동 발명자의 미합중국 특허 제3, 381,009호 및 워와 그의 공동 발명자의 미합중국 특허 제3,717,634호에서는 모두 그러한 화합물들의 제조에 응용될 수 있는 방법들이 기재되어 있는데, 상기 특허들은 참고 문헌으로서 이 명세서에 포함되어 있다. 이들 방법 및 기타 공지의 방법들은 적용함으로써, 다음과 같은 피페라진 반응물질들이 각각 제조된다.
(a) 3-(1-피페라지닐)-1,2-벤조이소티아졸
Figure kpo00047
3-클로로-1,2-벤조이소티아졸(37.8g, 0.235몰) 및 피페라지(304.2g, 3.53몰)의 혼합물을 아르곤 분위기 아래 밀폐된 반응기내에서 120℃에서 20시간 가열한다. 이 반응혼합물을 물 2l에 용해하여 얻은 수용액을 염화메틸렌으로 반복 추출한다. 추출액은 혼합하여 황산 마그네슘 위에서 건조하고 진공 농축한다. 잔류물을 에테르에 녹여 여과하고 진공 농축함으로써, 점조한 유상물질인 3-(1-피페라지닐)-1,2-벤조이소티아졸 유기 염기 24.4g(47%)을 얻는다.
이 유기 염기 시료를 에탄올성 염화수소를 사용하여 에테르중에서 염산염으로 전환시키고 메탄올-에탄올 중에서 결정화시켜, 분석상 순수한 3-(1-피페라지닐)-1,2-벤조이소티아졸 염산염을 얻는다. 융점 : 280℃(분해).
원소분석치(%) : C11H13N3S·HCl
이론치 : C ; 51.66, H ; 5.52, N ; 16.43.
실측치 : C ; 51.34, H ; 5.46, N ; 16.16.
(b) N-(2-클로로-6-피라지닐)피페라진
Figure kpo00048
2,6-디클로로피라진(5.0g, 33.6밀리몰), N-(에톡시카르보닐)피페라진(5,57 g, 35.2밀리몰) 및 탄산칼륨(13.9g, 100.7밀리몰)의 혼합물을 24시간 동안 환류시킨다. 불용 물질을 수집해내고, 여액은 감압 농축한다.잔류물을 헥산에서 결정화하여 N-(2-클로로-6-피라지닐)-1-에톡시카르보닐피페라진을 얻는다.
원소분석치(%) : C11H15ClN4·O2
이론치 : C ; 48.80, H ; 5.59, N ; 20.70.
실측치 : C ; 48.62, H ; 5.59, N ; 20.70.
상기 화합물을 HCl로 처리하여 카르브에톡시 보호기를 제거함으로써, 4-(2-클로로-6-피라지닐)피페라진 염산염을 얻는다.
원소분석치(%) : C8H11ClN4HCl
이론치 : C ; 40.87, H ; 5.14, N ; 23.83.
실측치 : C ; 41.05, H ; 5.22, N ; 23.68.
(c) N-(3-클로로-4-플루오로페닐)피페라진
Figure kpo00049
3-클로로-4-플루오로아닐린(5.0g, 34.3몰), 및 비스-(2-클로로에틸)아민 염산염(6.13g, 34.3밀리몰)의 크실렌 용액을 64시간 동안 가열 환류시킨다. 이 반응혼합물 가온된 물로 추출한 다음, 수층을 염화메틸렌으로 추출한다. 50% 수산화나트륨으로 수층을 염기성으로 해주고 염화메틸렌으로 추출하여 탄산나트륨 위에서 건조한 다음 감암 농축한다. 잔류물을 증류시키고 0,25mmHg에서 비점이 약 100℃인 분획을 수집한다. 생성된 아민을 염산염으로 전환시키고 에탄올에서 결정화하여 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)피페라진을 얻는다.
원소분석치(%) : C10H12ClFN2
이론치 : C ; 55.95, H ; 5.63, N ; 13.05.
실측치 : C ; 56.26, H ; 5.62, N ; 12.99.
(d) N-(3-트리플루오로메틸페닐)피페라진
Figure kpo00050
상기(c)의 방법에 따라, 크실렌중에서 3-트리플루오로아닐린과 비스-(2-클로로메틸)아민 염산염을 반응시켜 표제의 아민을 얻는다.
원소분석치(%) : C11H13F3N2
이론치 : C ; 57.39, H ; 5.69, N ; 12.17.
실측치 : C ; 56.62, H ; 5.60, N ; 11.69.
(e) N-(6-클로로-6-피리디닐)피페라진
Figure kpo00051
상기(b)의 방법에 따라, 2,6-디클로로피리딘과 N-(에톡시카르보닐)피페라진을 반응시켜 표제화합물을 염산염 형태로 얻는다.
원소분석치(%) :C9H12ClN3·HCl
이론치 : C ; 46.17, H ; 5.60, N ; 17.95.
실측치 : C ; 46.26, H ; 5.64, N ; 17.72.
(f) 2-클로로피리미리미딘-4-일피페라진
Figure kpo00052
상기 (a)의 방법에 따라, 2,6-디클로로피리미딘과 피페라진을 반응시키고 크로마토그라피로 정제함으로써, 표제 화합물을 얻는다.
(g) N-(2-퀴놀리닐)피페라진
Figure kpo00053
상기 (a)의 방법에 따라, 피페라진을 2-클로로퀴놀린과 반응시켜 표제 화합물을 얻는다.
(h) 2-(피리미디닐)피페라진
[실시예 12]
구조식(ⅩⅣ) 및 (ⅩⅤ)의 트리아졸론 중간체의 제조
아세토니트릴 50ml중에 용해한 실시예 5의 화합물 ˝5-에틸-4-(2-펜옥시에틸)-2H-1,2,4-트리아졸-3(4H)-온˝(5.0g, 23.5밀리몰), 클로로프로판올(2.44g, 25.8미리몰) 및 탄산칼륨(9.72g, 70.4밀리몰의 혼합물을 교반하면서 48시간 가열 환류한다. 물(50ml)을 가한 다음, 그 혼합물을 염화메틸렌으로 추출하여 황산마그네슘 위에서 건조하고 감압 농축하여, 2-(3-히드록시프로필)-5-에틸-2,4-디히드로 -4-(2-펜옥시에틸)-3H-1,2,4-트리아졸-3-온(XIV, Y=H, X1=O, n=2, R2=C2H5)을 얻었다. 초산에틸을 사용하여 플래시 크로마토그라피에 의하여 정제한다.
원소분석치(%) : C15H21N3O3
이론치 : C ; 61.84, H ; 7.26, N ; 14.42.
실측치 : C ; 61.61, H ; 7.37, N ; 14.19.
N,N-디메틸-4-아미노피리딘(0.05몰 당량)과 트리에틸아민(1.05몰 당량)을 함유하는 염화메틸렌에 용해하고, 교반하면서 0℃에서 소량씩 첨가한 염화토실(1.1몰 당량)로 처리하여, 상기 알코올을 토실산염으로 전환시킨다. 0℃에서 약 24시간 방치시킨 후에, 그 반응혼합물을 물로 처리하고 염화메틸으로 수회 추출한다. 염화메틸렌 추출액을 혼가하여 황산마그네슘위에서 건조하고, 여과 및 감압 농축한다. 잔류물을 플래시크로마토그래피하여, 2-[3-(p-톨루엔술포네이트)프로필]-5-에틸-2,4-디히드로-4-(2 -펜옥시에틸)-3H-1,2,4-트리아졸-3-온(XV, Y=H, X1=O, n=2, R2=C2H5)을 얻는다.
[실시예 13]
2-[3-4-(3-클로로페닐)-1,2,3,6-테트라히드로-1-피리디닐]프로필]-5-에틸-2,4-디히드로-4-(2-펜옥시에틸)-3H-1,2,4-트리아졸-3-온
Figure kpo00054
실시예 9의 방법에 따라, 2-[3-(p-톨루엔술포네이트)프로필]-5-에틸-2,4-디히드로-4-(2-펜옥시에틸)-3H-1,2,4-트리아졸-3-온(XV, Y=H, X1=O, n=2, R2=C2H5)을 4-(3-클로로페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘과 반응시켜, 2-[3-[4-(3-클로로페닐)-1,2,3,6,-테트라히드로-1-피리디닐]프로필]-5-에틸-2,4-디히드로-4-(2-펜옥시에틸)-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 염산염을 얻는다. 에탄올에서 결정화한다. 융점 : 163-165℃.
원소 분석치(%) : C26H31ClN4O2·HCl
이론치 : C ; 62.03, H ; 6.41, N ; 11.13.
실측치 : C ; 61.73, H ; 6.39, N ; 11.06.
NMR(DMSO-d6) : 1.20(3,t,7.4Hz) ; 2.20(2, m) ; 2.67(2,q,7.4Hz) ; 2.80 (2, m) ; 3.20(4, m) ; 3.80(6, m) ; 4.19(2,t,5.0Hz) ; 6.22(1, m) ; 6.95(3, m) ; 7.38(6, m) ; 11.60(1, bs).
[실시예 14]
5-[3-[4-(3-클로로페닐)-1-피페라지닐]프로필]-4-에틸-2,4-디히드로-2-(2-펜옥시에틸)-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 염산염
Figure kpo00055
(a) 4-[4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일]부티르산에틸 : -4-브로모부티르산에틸(19.5g, 0.10몰), m-클로로페닐피페라진(19.6g, 0.10몰), 탄산칼륨(4.2g, 0.04몰) 및 촉매량의 요오드화칼륨을 200ml 아세토니트릴 중에서 약 28시간 환류시켰다. 이 반응혼합물을 냉각, 여과 및 농축하여 조유상 물질을 얻고, 이것을 염화메틸렌과 물 사이에서 분할하였다. 유기층을 물로 2회 세척하고 건조(MgSO4) 및 진공 농축하여, 담갈색 고체 물질 약 30g을 얻었다. 이 물질을 준비된 HPLC로 정제하였다. 실리카젤 컬럼을 사용하고 혼합비가 4.5 : 4.5 : 1인 헥산-초산에틸-염화메틸렌의 혼합 용매를 사용하여 용출시켰다. 용출액을 농축하여 유상물질을 얻고, 0.4Torr, 약 60℃에서 증류(Kugelrohr)하여 황색 유상물질 12.6g(41%)을 얻었다. 이 에스테르 조생성물은 더 정제하지 않고 사용하였다.
(b)4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일부타논산 히드라지드 : -에탄올 20ml중의 4-[4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일]부티르산에틸 조생성물(상기 (a)에서 제조된 것, 9.9g , 0.03몰)을 질소분위기 아래 무수에탄올 5ml중의 무수 히드라진(1.1g, 0.035몰)의 냉각 교반용액에 첨가하였다. 첨가 완료후에, IR를 사용하여 반응의 진행을 검사하는 한편 1730cm-1에서의 C=O스트레칭의 소실을 관찰하면서, 그 반응 혼합물을 7일간 환류시켰다. 진공 농축하여 얻은 유상물질을 에테르와 물 사이에서 분할하였다. 수층을 추가 에테르로 3회 추출하고, 에테르층은 모두 혼가하여 건조 (MgSO4)및 진공 농축하여, 더 정제함이 없이 사용되는 히드라지드 조생생물 약 10g을 얻었다.
(c) 염화메틸렌 50ml중의 히드라지드(상기(b)에서 제조된 것, 4.9g, 0.016몰)를 염화메틸렌 50ml중의 이소시안산에틸의 냉각 용액에 첨가하였다. 이 냉각 반응용액을 1시간 교반한 다음, 진공 농축하여 세미카르바즈산에틸 조생성물의 이론적 수득량을 얻고, 이것을 물 100ml 중의 KOH 4.6g과 혼합하여 약 5시간 환류 처리하였다. 이어서, 그 반응혼합물을 냉각시켜 6N HCl로 pH 8로 조정하였다. 이용액을 에테르로 3회 추출하고 에테르추출액을 혼가하여 건조(K2CO3) 및 진공 농축하여 백색 고체 형태의 1,2,4-트리아졸-3-온의 조생성물 4g(74%)을 얻었다.
이 트리아졸론 중간 생성물을 1-브로모-2-펜옥시에탄(2.5g, 0.01몰), 탄산칼륨(4.6g, 0.03몰) 및 촉매량의 요오드화칼륨의 아세토니트릴 150ml 용액과 혼합하였다. 이 반응혼합물을 약 3일간 환류시키고, 이 기간중에 상천이 촉매인 황산수소테트라부틸암모늄(TAAHS, 0.035, 0.1몰)과 추가당량의 K2CO3를 첨가하였다. 이 시점에서 TLC 에 의한 반응의 검사결과는 반응의 종료를 나타내었다. 반응혼합물을 냉각, 여과 및 농축하여 유상물질을 얻고, 이것을 염화메틸렌 및 물 사이에서 분할하였다. 수층은 추가의 염화메틸렌으로 2회 추출하고, 염화메틸렌층을 혼가하여 건조(MgSO4) 및 농축하여, 조생성물 약 5g을 얻었다. 이 조생성물을 실리카 컬럼을 사용하며 메탄올(4 %)-염화메틸렌(96%)으로 용출하는 플래시 크로마토그라피로 정제하였다. 진공 농축하여 황색 유상물질을 얻고, 이를 에탄올성 HCl로 처리하여 염산염으로 전환시켰다. 에탄올에서 재결정하여 백색 고체물질 2.7g (49%)을 얻었다. 융점 : 153-155℃
원소 분석치(%) : C25H32ClN5O2·HCl
이론치 : C ; 59.29, H ; 6.57, N ; 13.83.
실측치 : C ; 59.40, H ; 6.55, N ; 13.92.
NMR(DMSO-d6) : 1.16(3, t, 7.0Hz) ; 2.15(2, m) ; 2.70(2, t, 6.8Hz) ; 3.20(4, m) ; 3.58(8, m) ; 4.00(2, t, 5.0Hz) ; 4.25(2, t, 5.0Hz) ; 6.91(6, m) ; 7.27(3, m) ; 11.60(1, bs).
[실시예 15]
5-[3-[4-(3-클로로페닐)-1-피페라지닐]프로필]-2,4-디히드로-4-(2-펜옥시에틸)-3H-1,2,4-트리아졸-3-온
Figure kpo00056
(a)이소시안산 2-펜옥시에틸: -3-펜옥시프로피온산(3.0g, 0.02몰)을 촉매량의 디메틸포름아미드를 함유하는 염화메틸렌 10ml에 용해시켰다. 염화티오닐 (2.7ml, 0.04몰)을 질소분위기 아래 상온에서 한번에 첨가하였다. 2시간 방치하여 반응이 일어나게 한다음, 반응혼합물을 진공 농축하여 산염화물 조생성물 3.3g (100%)을 얻었다.
이 산염화물 조생성물(3.3g, 0.02몰)을 톨루엔 2ml에 용해시켜 100℃로 가열하고, 이때 톨루엔 2ml중에 아지도트리메틸실란(2.1g, 2.4ml, 0.02몰)을 질소방출이 조정되는 비율로 적가하였다. IR로 1800cm-1에서의 C=O스트레이칭이 소실을 검사하면서 반응을 주시하여 약 4-6 시간후에 반응을 완결시켰다. 용매와 과량의 반응물질을 감압 증류로 제거하여, 더 정제함이 없이 다음 단계에서 사용되는 갈황색의 이소시안산염을 얻었다.
[주]3-펜옥시프로피온산은 시판중에 있지만,페놀을 3-브로모프로피온산에틸과 반응시켜 알킬화시킨 다음, 에스테르 가수분해하면, 목적하는 중간체인 3-펜옥시프로피온산을 간편하게 제조할 수 있다.
(b) 4-(3-클로로페닐)-1-피페라진부타노산 펜옥시에틸세미카르바지드 : -0℃의 염화메틸렌 100ml중의 4-(3-클로로페닐)-1-피페라진부타노산 히드라지드(실시예 14에서 제조된것, 4.5g 0.015몰)을 상기 (a)에서 얻은 이소시안산 펜옥시에틸 조생성물로 처리하였다. 0℃에서 약 15분간 교반한후에, 반응혼합물을 방치하여 실온으로 되게 하고 하룻밤 방치하였다. 진공 농축하고 건조하여, 갈색의 고체 생성물 7.6g을 얻었다. 이 조생성물을 실리카 컬럼과 15% 메탄올-염화메틸렌 용출제로 사용하는 플래시 크로마토그라피로 정제하여, 세미카르바지드 생성물 5g(61%)을 얻었다.
(c) 세미카르바지드 중간제(상기 (b)에서 제조된 것, 5.0g, 0.01몰)를 5% KO H용액 60ml중에서 일주야 환류하였다. 반응에 의하여, 반응혼합물을 냉각시키고 6N HCl로 중화(pH7)시켰다. 염화메틸렌-에테르로 충분히 추출시키고, 추출액을 건조 및 농축하여, 1,2,4-트리아졸-3-온 조생성물 4,4g(91%)을 얻었다. 에탄올에서 재결정하여 백색 결정질의 순품을 얻었다. 융점 : 159-161℃.
원소 분석치(%) : C23H28ClN5O2
이론치 : C ; 62.51, H ; 6.39, N ; 15.85.
실측치 : C ; 62.35, H ; 6.34, N ; 15.57.
NMR(DMSO-d6) : 1.83(2, m) ; 2.50(8, m) ; 3.11(4, m) ; 3.92(2, t, 5.0Hz) ; 4.15(2, t, 5.0Hz) ; 4.15(2, t, 5.0Hz) ; 6.90(6, m) ; 7.20(3, m) ; 11.38(1, s).
[실시예 16]
5-[3-[4-(3-클로로페닐)-1-피페라지닐]프로필]-2-에틸-2,4-디히드로-4-(2-펜옥시에틸)-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 염산염 수화물
Figure kpo00057
5-[3-[4-(3-클로로페닐)-1-피페라지닐]프로필]-2,4-디히드로-4-(2-펜옥시에틸)-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (실시예 15에서 제조된 것, 3.9g, 0.01몰), 브롬화에틸(1.1g, 0.75ml,0.01몰), 탄산칼륨(3.7g, 0.03몰) 및 촉매량의 요오드화칼륨을 아세토니트릴 250ml에 용해하고 수일간 환류시켰다. 박층크로마토그라피(TLC)를 사용하여 출발트리아졸론의 소실을 관찰하면서 반응을 검사하였다. 추가로 브름화에틸 0.5 당량을 첨가하고, 총 5일간 환류를 계속하였다. 반응혼합물을 냉각 여과 및 진공 농축하고, 염화메틸렌 및 물 사이에서 분할하였다. 수층을 염화메틸렌으로 추출하고, 염화메틸렌 추출액을 혼가하여 건조(MgSO4) 및 농축하여 황색 유상 물질 4.1g을 얻었다. 이것을 실리카 컬럼을 통하여 플래시 크로마토그라피하고 6% 메탄올-염화메틸렌으로 용출하여 정제시켰다. 용출액을 농축하여 오렌지색 유상물질2.8g을 얻고, 이것을 에탄올성 HCl로 처리하여 염산염으로 전환시켜서 백색 고체물질 1.9g을 얻었다. 융점 : 150-153℃
원소 분석치(%) : C25H32ClN5O2·HCl·1/3H2O
이론치 : C ; 58.59, H ; 6.62, N ; 13.67.
실측치 : C ; 58.68, H ; 6.59, N ; 13.36.
NMR(DMSO-d6) : 1.20(3, t, 7.0Hz) ; 2.18(2, m) ; 2.78(2, t, 6.8Hz) ; 3.30(8, m) ; 3.70(4, m) ; 3.96(2, t, 5.0Hz) ; 4.17(2, t, 5.0Hz) ; 7.00(6, m) ; 7.28(3, m) ; 11.35(1, bs).

Claims (33)

  1. 다음 구조식(X')의 화합물을 다음 구조식(XVI)의 피페라진과 반응시킴을 특징으로 하는 다음 구조식(XI)의 화합물 및 약리학적으로 허용되는 그의 산부가염의 제조방법.
    Figure kpo00058
    위 각 식에서, n은 2-4의 정수이고, R2는 수소 또는 저급 알킬(C1-4)이며, X1은 산소 또는 직접 결합쇄이고, Y는 수소, 할로겐, 저급알콕시(C1-4)또는 CF3(단, Y가 수소일때, n은 2가 될 수 없고, R2는 에틸이 될 수 없으며, X1은 산소가 될 수 없고, 후술하는 Z는 모노 할로겐 치환체를 가진 페닐이 될 수 없다)이며, A'는 라디칼(b), -(CH2)3-X˝(X˝는 할로겐, 황산기, 인산기, 메실산기, 토실산기와 같은 이탈기이다)이고, B'는 다음의 라디칼(c),
    Figure kpo00059
    n은 앞에서 정의한 바와같다)이며, Z는 벤질 또는 다음의 라디칼 중에서 선정되는 라디칼이다.
    Figure kpo00060
    위 라디칼에 있어서, R3는 수소 또는 할로겐, R4는 할로겐 또는 CF3, R5는 수소, 할로겐 또는 시아노, R6는 수소 또는 할로겐이다.
  2. 제1항에 있어서, (a)단계의 반응이 (1)염화 p-톨루엔술포닐과 다음구조식 (XIV)의 알코올을 반응시켜 다음 구조식(XV)의 토실산염을 얻는 단계와, (2)이 토실산염(XV)을 다음 구조식(XVI)의 치환 피페라진과 반응시켜 상기 구조식 (XI)의 화합물을 얻는 2단계 반응으로 구성된 것이 특징인 방법.
    Figure kpo00061
    위 각 식에서, Y,X1,n,R2및 Z는 제1항에 정의한 바와같다.
  3. 다음 구조식(XI)의 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 그의 산부가염.
    Figure kpo00062
    위 각 구조식에서, n은 2-4의 정수이고, R2는 수소 또는 저급알킬(C1-4)이며, X1은 수소 또는 직접 결합쇄이고, Y는 수소, 할로겐, 저급알콕시(C1-4)또는 CF3(단, Y가 수소일때, n은 2가 될 수 없고, R2는 에틸이 될 수 없으며, X1은 산소가 될 수 없고, 후술하는 Z는 모노 할로겐, 치환제를 가진 페닐이 될 수 없다)이며, Z는 벤질 또는 다음의 라디칼 중에서 선정되는 라디칼이다.
    Figure kpo00063
    Figure kpo00064
    위 라디칼에 있어서, R3는 수소 또는 할로겐, R4는 할로겐 또는 CF3, R5는 수소, 할로겐 또는 시아노, R6는 수소 또는 할로겐이다.
  4. 제3항에 있어서, 2-[3-[4-(3-클로로페닐)-1-피페라지닐]프로필]-5-에틸-2,4-디히드로-4-(3-펜옥시프로필)-3H-1,2,4-트리아졸-3-온인 화합물.
  5. 제3항에 있어서, 2-[3-[4-(3-클로로페닐)-1-피페라지닐]프로필]-5-에틸-2,4-디히드로-4-(4-펜옥시프로필)-3H-1,2,4-트리아졸-3-온인 화합물.
  6. 제3항에 있어서, 2-[3-[4-(3-클로로페닐)-1-피페라지닐]프로필]-5-에틸-2,4-디히드로-4-[2-(2-메톡시펜옥시)에틸]-3H-1,2,4-트리아졸-3-온인 화합물.
  7. 제3항에 있어서, 2-[3-[4-(3-클로로페닐)-1-피페라지닐]프로필]-5-(1,1-디메틸)에틸-2,4-디히드로-4-(2-펜옥시페닐)-3H-1,2,4-트리아졸-3-온인 화합물.
  8. 제3항에 있어서, 2-[3-[4-(3-클로로페닐)-1-피페라지닐]프로필]-5-에틸-2,4-디히드로-4-[2-(4-메톡시펜옥시)에틸]-3H-1,2,4-트리아졸-3-온인 화합물.
  9. 제3항에 있어서, 2-[3-[4-(3-클로로페닐)-1-피페라지닐]프로필]-5-에틸-2,4-[2-(3-트리플루오로메틸)펜옥시]에틸]-3H-1,2,4-트리아졸-3-온인 화합물.
  10. 제3항에 있어서, 4-[3-(3-클로로펜옥시)프로필]-2-[3-[4-(3-클로로페닐)-1-피페라지닐]프로필]-5-에틸-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온인 화합물.
  11. 제3항에 있어서, 4-[2-(3-클로로펜옥시)에틸]-2-[3-[4-(3-클로로페닐) -1-피페라지닐]프로필]-5-에틸-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온인 화합물.
  12. 제3항에 있어서, 2-[3-[4-(3-클로로페닐)-1-피페라지닐]프로필]-5-에틸-2,4-디히드로-4-[3-[3-(트리플루오로메틸)펜옥시]프로필]-3H-1,2,4-트리아졸-3-온인 화합물.
  13. 제3항에 있어서, 2-[3-[4-(3-클로로페닐)-1-피페라지닐]프로필]-5-에틸-2,4-디히드로-4-(3-(페닐프로필)-3H-1,2,4-트리아졸-3-온인 화합물.
  14. 제3항에 있어서, 2-[3-[4-(3-클로로페닐)-1-피페라지닐]프로필]-5-에틸-2,4-디히드로-4-(4-(페닐부틸)-3H-1,2,4-트리아졸-3-온인 화합물.
  15. 제3항에 있어서, 2-[3-[4-(3-클로로페닐)-1-피페라지닐]프로필]-2,4-디히드로-4-(2-(펜옥시에틸)-3H-1,2,4-트리아졸-3-온인 화합물.
  16. 제3항에 있어서, 2-[3-[4-(3-클로로페닐)-1-피페라지닐]프로필]-2,4-디히드로-4-[2-(3-클로로펜옥시)에틸]-3H-1,2,4-트리아졸-3-온인 화합물.
  17. 제3항에 있어서,4-[3-(3-클로로펜옥시)프로필]-2-[3-[4-(3-클로로페닐)-1-피페라지닐]프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온인 화합물.
  18. 제3항에 있어서, 2-[3-[4-(3-클로로페닐)-1-피페라지닐]프로필]-2,4-디히드로-4-[3-[3-(트리플루오로메틸)펜옥시]프로필]-3H-1,2,4-트리아졸-3-온인 화합물.
  19. 제3항에 있어서, 2-[3-[4-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일)-1-피페라지닐]프로필]-5-에틸-2,4-디히드로-4-(2-(펜옥시에틸)-3H-1,2,4-트리아졸-3-온인 화합물.
  20. 제3항에 있어서, 2-[4-[3-(에틸-4,5-디히드로-5-옥소-4-(2-펜옥시에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]프로필]-1-피페라지닐]-3-피리딘카르보닐트릴인 화합물.
  21. 제3항에 있어서, 5-에틸-2,4-디히드로-4-(2-펜옥시에틸)-2-[3-[4-(페닐메틸 )-1-피페라지닐]프로필]-3H-1,2,4-트리아졸-3-온인 화합물.
  22. 제3항에 있어서, 5-에틸-2,4-디히드로-4-(2-펜옥시에틸)-2-[3-[4-(퀴놀린-2-일)-1-피페라지닐]프로필]-3H-1,2,4-트리아졸-3-온인 화합물.
  23. 제3항에 있어서,2-[3-[4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-피페라지닐]프로필]-5-에틸-2,4-디히드로-4-(2-펜옥시에틸)-3H-1,2,4-트리아졸-3-온인 화합물.
  24. 제3항에 있어서, 5-에틸-2,4-디히드로-4-(2-펜옥시에틸)-2-[3-[4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1-피페라지닐]프로필]-3H-1,2,4-트리아졸-3-온인 화합물.
  25. 제3항에 있어서,2-[3-[4-(2-클로로-6-피라지닐)-1-피페라지닐]프로필 ]-5-에틸-2,4-디히드로-4-(2-펜옥시에틸)-3H-1,2,4-트리아졸-1-온인 화합물.
  26. 제3항에 있어서,2-[3-[4-(6-클로로-2-피리디닐)-1-피페라지닐]프로필 ]-5-에틸-2,4-디히드로-(2-펜옥시에틸)-3H-1,2,4-트리아졸-3-온인 화합물.
  27. 제3항의 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 그의 산부가염의 항우울증 유효량과 약리학적으로 허용되는 담체로 구성되는 항우울증제 조성물.
  28. 2-[3-[4-(3-클로로페닐)-1,2,3,6-테트라히드로-1-피리디닐]-프로필]-5-에틸-2,4-디히드로-4-(2-펜옥시에틸)-3H-1,2,4-트리아졸-3-온의 화합물.
  29. 5-[3-[4-(3-클로로페닐)-1-피페라지닐]-프로필]-4-에틸-2,4-디히드로-2-(2-펜옥시에틸)-3H-1,2,4-트리아졸-3-온의 화합물.
  30. 5-[3-[4-(3-클로로페닐)-1-피페라지닐]-프로필]-2,4-디히드로-4-(2-펜옥시에틸)-3H-1,2,4-트리아졸-3-온의 화합물.
  31. 5-[3-[4-(3-클로로페닐)-1-피페라지닐]-프로필]-2-에틸-2,4-디히드로-4-(2-펜옥시에틸)-3H-1,2,4-트리아졸-3-온의 화합물.
  32. 다음구조식(X')의 화합물을 다음 구조식(XII)의 알킬화제와 반응시킴을 특징으로 하는 다음 구조식(XI)의 화합물 및 약리학적으로 허용되는 그의 산부가염의 제조방법.
    Figure kpo00065
    위 각 식에서, n은 2-4의 정수이고, R2는 수소 또는 저급 알킬(C1-4)이며, X1은 산소 또는 직접 결합쇄이고, Y는 수소, 할로겐, 저급알콕시(C1-4)또는 CF3(단, Y가 수소일때, n은 2가 될 수 없고, R2는 에틸이 될 수 없으며, X1은 산소가 될 수 없고, 후술하는 Z는 모노 할로겐, 치환제를 가진 페닐이 될 수 없다)이며, A'는 수소이고, B'는 다음의 라디칼(c),
    Figure kpo00066
    n은 앞에서 정의한 바와같다)이며, X는 할로겐, 또는 황산기, 인산기, 토실산기, 메실산기와 같은 이탈기이며, Z는 벤질 또는 다음의 라디칼 중에서 선정되는 라디칼이다.
    Figure kpo00067
    위 라디칼에 있어서, R3는 수소 또는 할로겐, R4는 할로겐 또는 CF3, R5는 수소, 할로겐 또는 시아노, R6는 수소 또는 할로겐이다.
  33. 다음 구조식(X')의 화합물을 다음 구조식(Ⅶ)의 알킬화제와 반응시킴을 특징으로 하는 다음 구조식(XI)의 화합물 및 약리학적으로 허용되는 그의 산부가염의 제조방법.
    Figure kpo00068
    위 각 식에서, n은 2-4의 정수이고, R2는 수소 또는 저급 알킬(C1-4)이며, A'는 다음의 피페라지닐 라디칼(a),
    Figure kpo00069
    (Z는 후술하는 바와같다)이고, B'는 수소이며, R1이 n이 2-4일때 할로겐 또는 알콕시이고, n이 3-4일때는 또한 수소이고, X는 할로겐, 또는 황산기, 인산기, 토실산기, 메실산기와 같은 이탈기이며, Z는 벤질 또는 다음의 라디칼 중에서 선정되는 라디칼이다.
    Figure kpo00070
    위 라디칼에 있어서, R3는 수소 또는 할로겐, R4는 할로겐 또는 CF3, R5는 수소, 할로겐 또는 시아노, R6는 수소 또는 할로겐이다.
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