KR870001922B1

KR870001922B1 - 이미다졸 유도체의 제조방법

Info

Publication number: KR870001922B1
Application number: KR1019850003251A
Authority: KR
Inventors: 요시노리 하마다; 쇼지 시노모또; 이사무 야마다; 하루오 고이께
Original assignee: 시오노기세이야꾸 가부시끼가이샤; 요시또시 가즈오
Priority date: 1984-05-25
Filing date: 1985-05-13
Publication date: 1987-10-22
Also published as: KR850008160A; GB8513246D0; EP0162359A2; US4629795A; EP0162359A3; GB2159157A; GB2159157B

Abstract

내용 없음.

Description

이미다졸 유도체의 제조방법

제 1 도에서 시간의 흐름에 따라 순수한 디이미다졸 유도체 5가 그에 상응하는 모노이미다졸 유도체 4로 전환되는 것을 커브로 나타내었다. 도면 중에서 수직축은 모노이미다졸의 함량(%)이고 수평축은 반응시간(시간)이다. 하기의 각 부호가 붙어 있는 각각의 커브는 하기의 의미를 나타낸다.

산을 첨가하지 않음 : ○-○

p-TsOH(0.1몰 당량) : ●-●

p-TsOH(0.1몰 당량) : ◑-◑

BF₃·O(n-C₄H₉)₂(0.1몰 당량) : □-□

CF₃COOH(0.1몰 당량) : ■-■

MsOH(0.1몰 당량) : △-△

KHSO₄(0.1몰 당량) : ▲-▲

본 발명은 인체 및 동물에 대한 항진균제 또는 농업용 살균제로서 이용될 수 있는 비닐 이미다졸 유도체(Ⅰ)의 개선된 제조방법에 관한 것이고, 나아가 또한 유용한 모노이미다졸 유도체(Ⅱ)의 개선된 생산방법에 관한 것이다. 모노이미다졸 유도체는 비닐 이미다졸 유도체 생산의 유용한 중간물질이다.

(상기 식중, R¹은 할로겐, R², X 및 Y는 각각 수소 또는 할로겐이다.)

종래의 기술에 따르면, 건조 디메틸포름아미드(이후에는 "DMF"라고 표기한다)내에서 수소화나트륨 같은 염기 존재하에 2-[1-(1H-이미다졸-1-일)비닐] 페놀을 모노-또는 디-(할로-치환된) 벤질 할로겐화물과 반응시킴으로써 화합물(Ⅰ)을 제조하였다[미합중국 특허 제4,328,348호].

상기 특허에 따르면 o-히드록시아세토페논(Ⅲ)을 1,1'-티오닐디이미다졸과 반응시킴으로써 모노이미다졸 유도체(Ⅱ), 즉 2-[1-(1H-이미다졸-1-일)비닐]페놀을 제조한다.

(상기 식중, Hal은 할로겐, R¹, R²,X 및 Y는 각각 상기에서 정의한 바와 동일하다.)

종래의 기술에는 하기의 여러 문제점들이 남아 있다.

(ⅰ) 화합물(Ⅰ)을 제조하는 반응에 관하여는, (a) 염기로 쓰이는 수소화나트륨이 비싸며 조작 중에 극도로 위험하고 ; (b) 용매인 건조 DMF가 염기내에서 쉽게 분해되어 효과적으로 회수하기 어렵고 ; (c) 더구나 DMF의 분해화합물들이 모노-또는 디-(할로-치환된) 벤질 할로겐화물과 반응하여 부산물을 생성시킬 수 있고 ; 그리고 (d) 목적 화합물(Ⅰ)로부터 부산물을 분리시키는 것의 어려움 때문에(Ⅰ)을 낮은 수율로 얻게 된다.

(ⅱ) 모노이미다졸 유도체(Ⅱ)를 생산하는 반응에서는, (a) o-히드록시아세토페논 (Ⅲ)과 반응하는 1,1'-티오닐디이미다졸의 제조에 있어, 다량(통상적으로 2당량 몰 이상)의 1H-이미다졸을 사용하여야만 하고 ; (b) 모노이미다졸 화합물(Ⅱ)보다는 하기식(Ⅳ)의 디이미다졸 화합물이 부산물로서 생산되고 ; 따라서 (c) 화합물(Ⅱ)의 수율이 낮고 정제에 의해 화합물(Ⅱ)를 부산물(Ⅳ)로부터 분리해야만 한다.

(상기 식중, X 및 Y는 각각 수소 또는 할로겐이다.)

본 발명자들은 문제 (ⅰ) 및 (ⅱ)를 해결하는데 성공하였다.

문제(ⅰ)에 관하여 그들은 보다 안전하고 덜비싼 알칼리금속 수산화물을 수소화나트륨 대신 이용하고 ; 그들은 또한 때때로 DMF의 분해로 생성된 디메틸아민이 4-클로로벤질브로마이드와 반응함으로써 부산물인 (4-클로로벤질) 디메틸아민이 생성되고(4-클로로벤질) 디메틸아민의 생성을 피하기 위해 DMF 대신에 디메틸설폭시드를 함유하는 용매를 사용하여 비닐 이미다졸 유도체(Ⅰ)을 높은 수율로 얻을 수 있음을 발견하였다.

문제(ⅱ)에 관하여, 본 발명자들은 반응매체 중의 1H-이미다졸의 반량이 1,1'-티오닐 디이미다졸의 생산에 소모되며, 다른 반이 염기로 작용하고 ; 그리고 염기를 다른 값싼 것으로 대치할 수 있음을 발견하였다.

나아가, 본 발명자들은 티오닐클로라이드를 2당량몰의 1H-이미다졸과 반응시켜 제조한 1,1'-티오닐디이미다졸 대신에 1-할로설피닐-1H-이미다졸을 사용할 수 있음을 발견하였다.

부가적으로, 본 발명자들은 모노이미다졸(Ⅱ)의 수율을 증가시키기 위하여 디이미다졸(Ⅳ)를 모노이미다졸(Ⅱ)로 전환시키는 방법을 개발하였다.

화합물(Ⅰ) 및 (Ⅱ)는 하기의 반응 서열에 따라 제조할 수 있다.

(상기 식중, Hal, R¹, 및 Z는 할로겐이고 ; R², X 및 Y는 각각 수소 또는 할로겐이다.)

즉, 본 발명은 하기식(Ⅱ)의 화합물을 알칼리금속 수산화물이 존재하는 디메틸설폭시드 함유 용매내에서 모노-또는 디-(할로-치환된) 벤질 할로겐화물과 반응시킴을 특징으로 하는 하기 식(Ⅰ)의 화합물의 제조방법에 관한 것이고 ; 본 발명은 하기 식(Ⅲ)의 화합물을 염기 존재하에서 1-할로설피닐-1H-이미다졸과 반응시키고, 생성된 혼합물을 가열 및/또는 산으로 처리하여 하기식(Ⅱ)의 화합물을 수득한 후 알칼리 금속 수산화물이 존재하는 디메틸설폭시드 함유 용매내에서 후자를 모노-또는 디-(할로-치환된) 벤질 할로겐화물과 반응시킴을 특징으로 하는 하기식(Ⅰ)의 제조방법에 관한 것이다.

(상기 식중, R₁, R², X 및 Y는 각각 상기에서 정의한 바와 동일하다.)

나아가 본 발명은 하기식(Ⅳ)의 디이미다졸 유도체를 가열 및/또는 산으로 처리함을 특징으로 하는 하기식(Ⅱ)의 화합물의 제조방법에 관한 것이고 ; 본 발명은 또한 하기식(Ⅲ)의 오르토-히드록시아세토페논을 염기 존재하에 1-할로설피닐-1H-이미다졸과 반응시키고 생성된 혼합물을 가열 및/또는 산으로 처리함을 특징으로 하는 하기식(Ⅱ)의 화합물의 제조방법에 관한 것이다.

(상기 식중, X 및 Y는 각각 상기에서 정의한 바와 동일하다.)

R¹, R², X, Y, Hal 및 Z에 대한 상기 정의에서 할로겐으로는 불소, 염소, 브롬 및 요오드가 포함된다.

1-할로설피닐-1H-이미다졸의 예로는 1-클로로설피닐-1H-이미다졸, 1-브로로설피닐-1H-이미다졸 및 기타 등이 포함된다.

비닐이미다졸 유도체(Ⅰ)는 하기 반응 서열에 따라 모노이다졸 유도체(Ⅱ)를 통하여 0-히드록시아세로페논(Ⅲ)으로부터 쉽게 제조할 수 있다.

반응서열

제 1 단계 :

제 2 단계 : (Ⅱ)+(Ⅳ)→(Ⅱ)

제 3 단계 :

(상기 식중, Hal, R¹, R², X, Y 및 Z는 각각 상기에서 정의한 바와 동일하다.)

제 1 단계 :

제 1 단계에서, 적절한 용매내에서 염기의 존재하에 1H-이미다졸(Ⅴ)을 티오닐 할로겐 화합물(Ⅵ)과 반응시켜 제조한 1-할로겐피닐-1H-이미다졸(Ⅶ)을 0-히드록시아세로페논(Ⅲ)과 적절한 용매내에서 염기 존재하에 반응시킴으로써 모노이미다졸(Ⅱ)과 디이미다졸(Ⅳ)을 수득한다.

본 발명에 이용된 염기의 예는 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼슘 등과 같은 무기염기, 피리딘, 피콜린, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리-n-프로필아민, 트리-n-부틸아민, 에틸디메틸아민, 디에틸메틸아민, n-프로필디메틸아민, 이소프로필디메틸아민, t-부틸디메틸아민, n-부틸디메틸아민, s-부틸디메틸아민, N-메메피롤리딘, N-에틸피롤리딘, N-메틸피페리딘, N-에틸피페리딘, N-메틸모르폴린, N-에틸모르폴린, 큰누클리딘 등 같은 유기염기 및 기타이고 ; 바람직한 염기로는 산분해상수 pKa가 이미다졸의 pKa보다 높은 것이다. 용매로는 할로겐화 탄화수소(예, 디클로로메틴, 디클로로에틴, 클로로포름 등), 방향족 용매(예, 벤젠, 톨루엔 등), 에테르 용매(예, 에테르, 테트라히드로푸탄, 디옥산 등), 디메틸설폭시드, 디메틸포름아미드, 아세토니트릴 및 기타 등이 이용될 수 있다.

반응은 100℃의 온도와 냉각하의 온도 사이, 바람직하게는 50-0℃의 온도에서 수행할 수 있고 수분에서 수시간의 기간내에 종결시킨다.

제 2 단계 :

제 2 단계에서 디이미다졸(Ⅳ)을 모노이미다졸(Ⅱ)로 전환시킨다. 반응을 산존재하 또는 부재하에 적절한 용매내에서 가열하거나 또는 실온에서 산처리하여 수행하고 수분에서 수시간에 걸친 기간에 완결시킨다. 산으로는 예를들면 무기산(예를들면, 염산, 황산, 인산, 황산수소칼륨 등) ; 설폰산(예, p-톨루엔설폰산, 벤젠설폰산, 메탄설폰산, 트리플루오로메탄설폰산 등) ; 불소, 염소 및 니트로 같은 하나 이상의 전자 끄는 기에 의해 산도가 강화된 지방산(예, 트리플루오로아세트산, 트리플로아세트산 등) ; 유기산(예, 아세트산 무수물, 프탈산무수물) ; 그리고 루이스산(예, 에테르화된 형태로 이용될 수 있는 삼불소화붕소, 염화알루미늄, 염화아연, 염화마그네슘 등)을 사용할 수 있다. 대표적인 용매는 방향족 용매(예, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등) 및 산화반응하지 않는 용매(예, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름 등의 할로겐화탄화수소)이다. 가열은 바람직하게는 환류하 또는 80℃ 이상의 온도에서 실시한다. (Ⅱ)와 (Ⅳ)의 혼합물을 상기에서 설명한 방법대로 반응시키면 디이미다졸(Ⅳ)을 쉽게 모노이미다졸(Ⅱ)로 전환시킬 수 있다. 따라서 반응을 제 1 단계에서 제 2 단계로 연속하여 수행할 수 있다.

제 3 단계 :

제3단계에서 디메틸설폭시드(이하에서는 "DMSO"로 표기한다) 또는 DMSO와 다른 용매의 혼합물에 용해시킨 알칼리금속 수산화물 존재하에서 모노이미다졸(Ⅱ)을 모노-또는 디-(할로-치환된) 벤질 할로겐화물과 반응시킴으로써 비닐이미다졸(Ⅰ)을 수득한다. DMSO는 5-10%의 물을 함유할 수 있고, 다른 용매로는 디클로로메탄, 디클로로에탄 등과 같은 할로겐화 탄화수소 ; 아세톤, 메틸 에틸 케톤같은 케톤 용매 ; 테트라히드로푸란, 글림, 디글림 같은 에테르 용매 ; 테트라히드로티오펜-1-옥사이드, 설폴란, 디메틸설폰, 디메틸이미다졸리돈, N-메틸피롤리돈, 헥사메틸포스포르아미드, 아세토니트릴 및 기타 등을 이용할 수 있다.

알칼리금속 수산화물로는 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨 및 기타 등을 예로 들 수 있다.

모노-또는 디-(할로치환된) 벤질 할로겐화물은 하나 또는 두 할로겐(예, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등)에 의해 치환된 벤질 할로겐화물을 의미하고, 벤질할로겐화물은 벤질클로리이드, 벤질브로마이드 또는 벤질이오다이드를 의미한다. 모노-또는 디-(할로-치환된) 벤질 할로겐화물의 예로는 3-클로로벤질 클로라이드, 3-클로로벤질 브로마이드, 4-클로로벤질 클로라이드, 4-클로로벤질 브로마이드, 2,4-디클로로벤질 클로라이드, 2,4-디클로로벤질 브로마이드, 3,4-디클로로벤질 클로라이드, 3,4-디클로로벤질 브로마이드, 및 기타 등을 들 수 있다.

만약 필요하다면, 벤질 트리에틸암모늄 브로마이드, 테트라부틸암모늄이오다이드, 테트라부틸암모늄 히드로겐설페이트 및 기타 등의 촉매를 이용할 수 있다.

반응을 농각하(약 0℃) 또는 약 100℃까지 상승시킨 온도에서, 바람직하게는 약 10℃-30℃의 온도에서 수행할 수 있고 수분에서 수 시간까지의 기간내에 종결한다.

본 발명은 하기의 실시예에 의해 보다 상세히 실명된다.

[실시예 1]

2-[1-(1H-이미다졸-1-일)비닐]페놀 4

(식중, Et는 에틸이다.)

3.3l의 건조 디클로로메탄에 용해시킨 325g(4.77몰)의 1H-이미다졸 1 및 483g(4.77몰)의 트리에틸 아민 용액을 0-10℃로 냉각시킨다. 이 용액에 50ml의 건조 디클로로메탄에 용해시킨 568g(4.77몰)의 티오닐 클로라이드 용액을 교반하에 50분에 걸쳐 적가하고, 혼합물을 30분간 더 교반함으로써 이미다졸 시약 2를 수득한다.

다른 반응 단지내에서 0.6l의 건조 디클로로메탄에 용해시킨 500g(3.67몰)의 0-히드록시아세토페논 3및 446g(4.41몰)의 트리에틸아민용액을 0-10℃로 냉각한다. 이 용액에 상기에서 제조한 현탁액 2를 40분에 걸쳐 가하고 혼합물을 80분간에 걸쳐 0-10℃에서 교반한다. 반응의 종결후 침전된 결정을 여과하여 수집하고 여과액을 감압하에 증발시킴으로써 황갈색 결정상 잔류물 1.67kg을 수득한다. 결정상 잔류물에 2l의 냉각수를 가한 후 거기에 2l의 물에 용해시킨 73.4g(1.84몰)의 수산화나트륨의 냉각용액을 교반하며 가한다. 혼합물을 1시간동안 더 교반하고 침전된 결정을 여과하여 수집하고 4l의 물 및 2l의 톨루엔으로 세척하고, 공기중에서 건조시킴으로써 열은 분홍색 결정상의 2-[1-(1H-이미다졸-1-일)비닐]페놀 4 및 2-[1-(1,1-디-1H-이미다폴릴)에틸]페놀의 혼합물 607g(수율 : 88.7%)을 수득한다.

융점 : 145.5-149℃

고수율 액체크로마토그래피(이하에서는 "HPLC"라고 표기한다) 분석에 의해 결정된 모노이미다졸 4 및 디이미다졸 5의 비율은 92% 및 7.5%이다.

상기 단계에서 제조한 모노이미다졸 4 및 디이미다졸 5의 혼합물을 2.4l의 토루엔에 현탁시킨다.

2.3g(0.012몰)의 p-톨루엔설폰산 모노히드레이트(이하에서는 "p-TsOH"로 표기한다)를 현탁액에 가하고 혼합물을 톨루엔의 비등점에서 2시간동안 환류시킨다. 생성된 혼합물을 25분간 방치하고, 25분간 물로 냉각시킨 후, 70분간 더 얼음으로 냉각시킨다. 침전된 옅은 갈색-흰색의 결정을 여과하여 수집하고, 1.2l의 톨루엔, 0.3l×3의 냉각 아세톤, 및 0.9l×2의 물을 이용하여 차례로 세척한 후 공기중에서 건조시킴으로써 옅은 회색-흰색 결정상의 모노이미다졸 4 561g(수율 : 82.0%)을 수득한다.

융점 152-153.5℃

원소분석(C₁₁H₁₀N₂O) :

계산치(%) : C70.95 ; H5.41 ; N15.04

실측치(%) : C71.00 ; H5.17 ; N15.06

IR : νmax(뉴졸) : 3140-2840, 2680, 2550, 1630, 1600cm^-1

NMR(d₆-DMSO) :

5.12(s,1H), 5.55(s,1H), 6.68-7.57(m, 7H, 방향족의 H), 9.77(넓음, s,1H, -OH).

디이미다졸 5의 물리적 상수 :

융점 173.0-173.5℃

원소분석(C₁₄H₁₄N₄O) :

계산치(%) : C66.12 ; H5.55 ; N22.04

실측지(%) : C66.29 ; H5.53 ; N22.06

IR : νmax(뉴졸) : 3100-2600, 1599cm^-1

NMR(d₆-DMSO) :

2.68(s, 3H CH₃-), 5.85(d-d, J=2Hz, 8Hz, 1H), 6.63-7.57(m, 방향족의 H), 9.98(넓음, s, 1H, -OH).

[실시예 2-(a)~(g)]

순수한 디이미다졸(화합물 5)을 적절한 용매내에서 산의 존재하 또는 부재하에 가열하거나 또는 적절한 용매내 실온에서 산으로 처리한다. 혼합물을 증발시키고, 물 및/또는 적절한 용매로 세척하고 건조시킴으로써 모노이미다졸(화합물 4)을 수득한다.

(a) 산을 첨가하지 않음.

0.5g(1.966밀리몰)의 순수한 화합물 5 및 10ml톨루엔의 혼합물을 130℃에서 8시간동안 가열한다. 생성된 반응 혼합물을 증발시키고, 물로 세척하고 건조시킴으로써 0.4g(수율 : 100%)의 조결정을 수득한다. 융점 140-145℃. HPLC분석에 의하면 조결정은 화합물 5 및 화합물 4를 40.6% 및 59.4%의 비율로 함유한다.

(b) 0.1몰 당량의 p-톨루엔설폰산 모노히드레이트(이하에서는 "p-TsOH"로 표기한다)를 산으로 사용한다.

20ml의 톨루엔에 용해시킨 순수한 화합물 5 1.0g(3.93밀리몰)의 현탁액에 74.8mg(0.1몰당량)의 p-TsOH를 가하고 혼합물을 130℃에서 5시간동안 환류하에 가열한다. 반응 종결후 반응 혼합물을 교반하에 1시간동안 얼음으로 냉각시키고 침전된 결정을 여과하여, 수집하고 4ml의 톨루엔 및 5ml의 물로 세척하고, 감압하에 건조시킴으로써 0.7g(수율 : 100%)의 조결정을 수득한다. 융점 152-154℃, HPLC 분석에 의하면 이들 결정은 화합물 5 및 화합물 4를 0.6% 및 99.4%의 비율로 함유한다. 순수한 화합물 4는 확실한 표본과 동일하다.

(c) 1.0몰 당량의 p-TsOH를 산으로 이용한다 :

0.5g(1.966밀리몰)의 순수한 화합물 5, 10ml의 톨루엔, 및 0.374g(1.0몰당량)의 p-TsOH H₂O의 혼합물을 환류하에 0.5시간동안 가열한다. 반응 혼합물을 증발시키고, 물로 세척하고 감압하에 건조시킴으로써 0.4g(수율 : 100%)의 조결정을 수득한다. 융점 152-154℃. HPLC 분석에 의하면 이들 결정들은 화합물 5 및 화합물 4를 0.1% 및 99.9%의 비율로 함유한다. 순수한 화합물 4는 확실한 표본과 동일하다.

(d) 0.1몰 당량의 보론 트리플루오라이드 디-(n-부틸)에테르(이하에서는 "BF₃·O(n-C₄H₉)₂"로 표기한다)

0.5g(1.966밀리몰)의 순수한 화합물 5, 10ml의 톨루엔, 38.9mg(0.1몰 당량)의 BF₃·O(n-C₄H₉)₂의 혼합물을 환류하에 130℃에서 6시간동안 가열한다. 반응 혼합물을 증발시킴으로써 톨루엔을 제거하고 물로 세척하고, 감압하에 건조시킴으로써 0.4g(수율 : 100%)의 조결정을 수득한다. 융점 150-152℃. HPLC분석에 의하면, 이들 결정은 화합물 5 및 화합물 4를 0.95% 및 94.7%의 비율로 함유한다. 순수한 화합물 4는 확실한 표본과 동일한다.

(e) 0.1몰 당량의 트리플루오로아세트산(이하에서는 "CF₃COOH"로 표기한다)을 산으로 이용한다.

0.5g(1.966밀리몰)의 순수한 화합물 5, 10ml의 톨루엔 및 22mg(0.1몰 당량)의 CH₃COOH의 혼합물을 환류하에 130℃에서 6시간동안 가열한다. 톨루엔을 제거한 후 반응 혼합물을 물로 세척하고 감압하에 건조시킴으로써 0.4g(수율 : 100%)의 조결정을 수득한다. 융점 150-152℃. HPLC분석에 의하면, 이들 결정은 화합물 5 및 화합물 4를 1.1% 및 98.9%의 비율로 함유한다. 순수한 화합물 4는 확실한 표본과 동일하다.

(f) 0.1몰 당량의 메탄설폰산(이하에서는 "MsOH"로 표기한다)을 산으로 이용한다.

0.5g(1.966밀리몰)의 순수한 화합물 5, 10ml의 톨루엔, 19mg(0.1몰 당량)의 MsOH의 혼합물을 환류하에 130℃에서 6시간동안 가열한다. 반응 혼합물을 증발시키고, 물로 세척하고 감압하에 증발시킴으로써 0.4g(수율 : 100%)의 조결정을 수득한다. 융점 145-150℃. HPLC분석에 의하면, 이들 결정은 화합물 5및 화합물 4를 21.1% 및 78.9%의 비율로 함유한다. 순수한 화합물 4는 확실한 표본과 동일하다.

(g) 0.1몰 당량의 황산수소칼륨(이하에서는 "KHSO₄"로 표기한다)

0.5g(1.966밀리몰)의 순수한 화합물 5, 10ml의 톨루엔 및 27mg(0.1몰당량)의 KHSO₄혼합물을 환류하에 130℃에서 6시간동안 가열한다. 톨루엔을 제거한 후 반응 혼합물을 물로 세척하고 감압하에 건조시킴으로써 0.4g(수율 : 100%)의 조결정을 수득한다. 융점 140-145℃. HPLC분석에 의하면, 이들 결정은 화합물 5 및 화합물 4를 45.1% 및 54.9%의 비율로 함유한다. 순수한 화합물 4는 확실한 표본과 동일하다.

실시예 2-(a)~(g)의 상세한 반응조건과 모노이미다졸의 함량(%)을 제 1 표에 나타내었다.

[제 1 표]

모노이미다졸 4대 이미다졸 5의 비율 측정을 위한 분석을 HPLC로 실시한다.

컬럼 : 뉴클레오실 5c-18,

용매 : 0.02몰 수성 디암모늄 히드로겐포스페이트-아세토니트릴

유속 : 1.0ml/분

검출 : 230nm의 UV

차트 속도 : 0.5cm/분.

[실시예 3]

2,5-디클로로-6-[1-(1H-이미다졸-1-일)비닐]페놀 7

(식중, Et는 에틸이다.)

1.5ml의 테트라히드로푸란(이하에서는 "THF"로 표기한다)에 용해시킨 99.6mg(1.4625몰, 1.5몰 당량)의 1H-이미다졸 및 0.204ml(1.5몰 당량)의 트리에틸아민의 용액에 1.106ml(1.5몰 당량)의 티오닐클로라이드를 13-17℃에서 적가한다. 혼합물을 동일 온도에서 30분동안 교반시키고, 반응의 종결후 침전된 트리에틸아민 히드로클로라이드를 여거한다. 여과액을 0.2g(0.975밀리몰)의 3,6-디클로로-2-히드록시아세토페논 6, 0.163ml(1.2몰 당량)의 트리에틸아민 및 0.5ml의 THF의 용액에 28-32℃에서 적가한다. 혼합물을 동일 온도에서 1시간동안 교반시키고 감압하에 증발시킨다. 잔류물을 디클로로메탄으로 추출하고 추출물을 물로 세척하고, 무수황산나트륨을 이용하여 건조시킨 후 감압하에 증발시킨다. 생성된 잔류물을 실리카-겔크로마토그래피로 정제하여 152mg(수율 : 61.0%)의 표제화합물 7을 수득한다.

융점 180-182℃.

IR : νmax(뉴졸) 1640, 1574cm^-1

NMR(CD₃OD) :

5.08, 5.83(각각 1H, J=2Hz,=

), 6.99(1H,d,J=9Hz, 방향족의 H), 7.41(1H,d,J=9Hz, 방향족의 H)

상기 반응에서 디이미다졸 화합물 8이 생성될 수 있지만, 화합물 8을 실시예 2에 설명된 것과 동일한 방법에 따라 모노이미다졸 화합물 7로 전환시킬 수 있다.

[실시예 4]

1-{1-[2-(2,4-디클로로벤질옥시)페닐]비닐}-1H-이미다졸 10

3l의 DMSO에 용해시킨 500g(2.69몰)의 2-[1-(1H-이미다졸-1-일)비닐]페놀 4의 용액에 교반하며 210g(3.22몰)의 수산화칼륨(환제)을 가하고 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반한다. 용액을 12-18℃로 냉각시키고, 1시간에 걸쳐 100ml의 DMSO에 용해시킨 577g(2.95몰)의 2,4-디시클로벤질클로라이드 9의 용액을 적가한다. 혼합물을 동일 온도에서 교반하며 2시간동안 방치한다. 반응 혼합물을 얼음 냉각시키면서 4.5l의 물을 45분에 걸쳐 적가한다.

생성된 혼합물을 1시간동안 교반하고, 침전된 결정을 여과하여 수집하고 물(0.75l×4)과 n-헥산(0.7l×3)을 이용하여 세척하고, 공기중에서 건조시킴으로써 872g(수율 : 94.1%)의 표제화합물 10을 수득한다.

융점 90.5-93℃

질량스펙트럼 : m/e 344(M⁺)

IR : νmax(뉴졸) : 3100, 1630, 1600cm^-1

UV : λmax(EtOH) : 381nm(

3200), 273nm(

2800)

NMR(CDCl₃) :

4.97(s,2H), 5.08(d,J=1Hz,1H), 5.42(d,J=1Hz,1H), 6.77-7.60(m,10H)

[실시예 5]

1-{1-[2-(3-클로로벤질옥시)페닐]비닐}-1H-이미다졸 히드로클로라이드 13

120ml의 DMSO에 용해시킨 30g(0.16몰)의 화합물 4의 용액에 13.7g(0.24몰)의 분말상 수산화칼륨을 교반하에 가한다. 혼합물을 10-15℃로 냉각시키고, 36.8g의 3-클로로벤질 클로라이드 11을 1시간에 걸쳐 적가한다. 혼합물을 동일 온도에서 2.5시간동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 600ml의 얼음수 및 300ml의 에틸 아세테이트로 추출하고, 에틸 아세테이트 층을 물(300ml×3)로 추출하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 증발시킴으로써 점착성의 잔류물 12 71g을 수득한다.

상기 잔류물 12 71g을 160ml의 에틸 아세테이트에 용해시키고 거기에 67ml의 에틸 아세테이트에 용해시킨 2.45M의 기체상 염산의 혼합물을 8분에 걸쳐 적가한다. 혼합물을 30분간 교반하고 침전된 결정을 여과하여 수집하고, 100ml의 에틸 아세테이트로 세척하고 건조시킴으로써 옅은 황백색 결정의 표제화합물 13, 55.2g(수율 : 98.8%)을 수득한다. 융점 148-149℃. 이를 아세토니트릴-에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 흰색 침상의 표제화합물 13을 수득한다.

원소분석(C₁₈H₁₆ON₂Cl₂) :

계산치(%) : C, 62.26 ; H, 4.65 ; N, 8.07 ; Cl, 20.4

실측치(%) : C, 62.24 ; H, 4.51 ; N, 8.09 ; Cl, 20.22

질량스펙트럼 : m/e 310(M⁺)

IR : νmax(뉴졸) : 2600-2400, 1657, 1559cm^-1

UV : λmax(EtOH) : 269nm(

2080), 277nm(

2690), 283.5nm(

2790)

NMR(CDCl₃) :

4.95(s,2H), 5.52(1H,d,J=2Hz), 6.02(1H,d,J=2Hz,), 6.90-7.67(10H,m), 8.87(1H,t,J=0.5Hz).

Claims

하기식(Ⅱ)의 화합물을 알칼리 금속 수산화물이 존재하는 디메틸설폭시드 함유 용매내에서 모노-또는 디-(할로-치환된) 벤질 할로겐화물과 반응시킴을 특징으로 하는 하기식(Ⅰ)의 화합물의 제조방법 :

(상기 식중, R¹은 할로겐이고, R², X 및 Y는 각각 수소 또는 할로겐이다.)
하기식(Ⅲ)의 화합물을 염기 존재하에 1-할로설피닐-1H-이미다졸과 반응시키고, 생성된 혼합물을 가열 및/또는 산으로 처리하여 하기식(Ⅱ)의 화합물을 수득한 후, 후자를 알칼리금속 수산화물이 존재하는 디메틸설폭시드함유 용매내에서 모노-또는 디-(할로-치환된) 벤질 할로겐화물과 반응시킴을 특징으로 하는 하기식(Ⅰ)의 화합물의 제조방법 :

(상기 식중, R¹은 할로겐이고 R², X 및 Y는 각각 수소 또는 할로겐이다.)
하기식(Ⅳ)의 디이미다졸 유도체를 가열 및/또는 산으로 처리함을 특징으로 하는 하기식(Ⅱ)의 화합물의 제조방법 :

(상기 식중, X 및 Y는 각각 수소 또는 할로겐이다.)
하기 식(Ⅲ)의 오르토-히드록시-아세토페논을 염기 존재하에서 1-할로설피닐-1H-이미다졸과 반응시킨 후 생성된 혼합물을 가열 및/또는 산으로 처리함을 특징으로 하는 하기 식(Ⅱ)의 화합물의 제조방법.

(상기 식중, X 및 Y는 각각 수소 또는 할로겐이다.)
제 2 항에 있어서, 산을 염산, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 트리플루오로아세트산, 트리플루오로메탄설폰산, 삼불소화붕소 및 황산수소칼륨 등이 포함된 군으로부터 선택하는 방법.
제 3 항에 있어서, 산을 염산, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 트리플루오로아세트산, 트리플루오로메탄설폰산, 삼불소화붕소 및 황산수소칼륨 등이 포함된 군으로부터 선택하는 방법.
제 4 항에 있어서, 산을 염산, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 트리플루오로아세트산, 트리플루오로메탄설폰산, 삼불소화붕소 및 황산수소칼륨 등이 포함된 군으로부터 선택하는 방법.