KR850001339B1 - 페니실란산 1,1-디옥사이드 및 그의 에스테르의 제조방법 - Google Patents

Abstract

내용 없음.

Description

페니실란산 1,1-디옥사이드 및 그의 에스테르의 제조방법

본 발명은 다음 일반식(I)의 페니실란산 1,1-디옥사이드 또는 생체내에서 가수분해가 용이한 그의 에스테르의 신규 제조방법에 관한 것이다.

상기식 에서

R¹은 수소 또는 생체내에서 가수분해가 용이한 에스테르-형성 잔기이다.

본 발명은 또한 상기 제조방법에서 중간체로 유용한 신규 화합물도 포함한다. 상기 제조방법은 페니실란산의 6-할로 또는 6,6-디할로 유도체 또는 생체내에서 가수분해가 용이한 그의 에스테르를 산화시켜 상응하는 1,1-디옥사이드를 생성시키고, 계속해서 이를 탈할로겐화시키는 단계로 이루어진다. 여기에서 중간체로 유용한 신규 화합물은 페니실란산 1,1-디옥사이드의 6-할로 및 6,6-디할로유도체 및 생체내에서 가수분해가 용이한 그의 에스테르이다.

페니실란산 1,1-디옥사이드 및 생체내에서 가수분해가 용이한 그의 에스테르는 베타-락타마제 억제제로 유용하며 후자의 화합물을 포유동물, 특히 인간의 세균감염을 치료하기 위해 투여하는 경우 베타-락탐항생 물질의 유효성을 상승시키는데 유용하다. 이전에, 폐니실란산 1,1-디옥사이드 및 생체내에서 가수분해가 용이한 그의 에스테르는 6-브로모페니실란산 또는 생채내에서 가수분해가 용이한 그의 에스테르를 탈브롬화하여 페니실란산 또는 생체내에서 가수분해가 용이한 그의 에스테르를 생성시키고 이를 산화하여 1,1-디옥사이드를 생성시키는 방법으로 제조하였다. 비록 본 발명의 공정이 6-할로페니실란산 또는 생체내에서 가수분해가 용이한 그의 에스테르를 출발물질로 하고, 탈할로겐화 및 산화단계를 포함하고는 있지만 산화단계를 탈할로겐화 단계보다 먼저 수행하면 놀라웁게도 생성물을 높은 수율로 수득할 수 있음을 알게 되었다. 페니실란산 1,1-디옥사이드 및 생체내에서 가수분해가 용이한 그의 에스테르의 제조방법은 1978년 12월 6일 특허된 벨기에 특허 제867,859호 및 독일연방공화국 공개특허공보 제2,824,535호에 상세히 기술되어 있다.

6-할로페니실란산은 미합중국 특허 제3,206,469호 및 시나렐라(cignarella)등에 의해 문헌[Journal of organic chemistry, 27, 2668 (1962)]에 기술되어 있으며, 6-할로페니실란산의 페니실란산으로의 가수소분해 반응은 영국특허명세서 제1,072,108호에 기술되어 있다.

6-알파-클로로페니실란산과 6-알파-브로모페니실란산은 6-아미노페니실란산을 각각 염산 및 브롬화 수소산 존재하에서 디아조화하여 제조한다. [Journal of Organic chemistry,27, 2668 (1962)]. 6-알파-요오도페니실란산은 6-아미노페니실란산을 요오드존재하에서 디아조화하고 이어서 가수소분해함으로써 제조한다[clayton, Journal of the chemical society (c), 2123(1969)]. 6-베타-클로로페니실란산, 6-베타-브로모페니실란산 및 6-요오도페니실란산은 각각 6-클로로-6-요오도페니실란산, 6,6-디브로모페니실란산 및 6,6-디요오도페니실란산을 트리-n-부틸틴하이드라이드로 환원시켜 제조한다. 6-클로로-6-요오도페니실란산은 6-아미노페니실란산을 염화요오드 존재하에서 디아조화하여 제조하며, 6,6-디브로모페니실란산은 클레이톤(clayton)의 방법 [Journal of the chemical society (London) (c) 2123 (1969))에 따라 제조하고, 6,6-디요오도 페니실란산은 6-아미노페니실란산을 요오드 존재하에서 디아조화하여 제조한다.

헤리슨(Harrison)등은 문헌(Journal of the chemical society (London), Perkin Ⅰ1772 (1976)]에 (a) 6,6-디브로모페니실란산을 3-클로로퍼벤조산으로 산화하여 상응하는 알파-및 베타-설폭사이드의 혼합물을 생성하는 방법 : (b) 메틸 6,6-디브로모페니실라네이트를 3-클로로퍼벤조산으로 산화하여 메틸 6,6-디브로모페니실라네이트 1,1-디옥사이드를 생성하는 방법 : (c) 메틸 6-알파-클로로페니실라네이트를 3-클로로퍼벤조산으로 산화하여 상응하는 알파-및 베타-설폭사이드를 생성하는 방법 : 및 (d) 메틸 6-브로모페니실라네이트를 3-클로로퍼벤조산으로 산화하여 상응하는 알파-및 베타-설폭사이드를 생성시키는 방법을 기술하였다.

클레이톤(clayton)은 문헌[Journal of the chemical society (London) (c), 2123, (1969)]에 (a) 6,6-디브로모-및 6,6-디요오도페니실란산의 제조방법 : (b)6,6-디브로모페니실란산을 과요오드산나트륨으로 산화하여 상응하는 설폭사이드의 혼합물을 생성하는 방법 : (c) 메틸 6,6-디브로모페니실라네이트를 가수소분해하여 6-알파-브로모페니실라네이트를 생성하는 방법 : (d) 6,6-디브로모페니실란산 및 그의 메틸에스테르를 가수소 분해하여 각각 페니실란산 및 그의 메틸 에스테르를 생성하는 방법 : 및 (e) 메틸 6,6-디요오도페니실라네이트와 메틸 6-알파-요오도페니실라네이트의 혼합물을 가수소분해하여 순수한 메틸 6-알파-요오도페니실라네이트를 생성하는 방법을 기술하고 있다.

본 발명은 (a) 일반식(Ⅱ)의 화합물 또는 그의 염기와의 염을 알칼리금속 퍼망가네이트, 알칼리토금속 퍼망가네이트 및 유기퍼옥시카복실산으로 이루어진 그룹중에서 선택된 반응물과 접촉시켜 일반식(Ⅲ) 화합물 또는 그의 염기와의 염을 수득하여 (b) 일반식(Ⅲ)의 화합물을 탈할로겐화시키는 단계로 이루어진, 일반식(I)화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염기와의 염을 제조하는 방법을 제공한다.

상기식 에서

R¹은 수소 또는 생체내에서 가수분해가 용이한 에스테르-형성 잔기이며, X 및 Y는 각각 수소, 클로로 브로모 및 요오도로 이루어진 그룹중에서 선택되고, 단 X 및 Y가 동일한 경우에는 이들은 둘다 브로모를 나타내야 한다.

단계(b)를 수행하는 바람직한 방법은 단계(a)의 생성물과 수소를 불활성 용매중, 가수소분해 촉매존재하에 압력 약1내지 약 100kg/cm², 온도 약 0내지 약 60℃ 및 pH 약 4내지 약 9의 범위에서 접촉시키는 방법이다. 가수소분해 촉매는 일반적으로 일반식(Ⅲ)화합물을 기준으로하여 약 0.01내지 약 2.5중량%, 바람직하게는 약 0.1내지 약 1.0중량%의 양으로 사용한다.

X 및 Y로는 브로모가 바람직하며, 단계 (a)를 수행하는데 바람직한 반응물은 과망간산칼륨 및 3-클로로퍼벤조산이다.

X 및 Y가 둘다 클로로인 일반식(Ⅱ)의 화합물을 수득하기는 힘들다. X 및 Y가 둘다 요오도인 경우 본 발명공정의 단계(a)는 매우 서서히 진행된다.

또한 X,Y 및 R¹이 상기 정의한 바와 같은 일반식(Ⅲ)의 중간체도 본 발명의 범위에 포함된다. 바람직한 중간체는 X 및 Y가 브로모이고 R¹이 수소인 일반식(Ⅲ)화합물, 즉 6,6-디브로모페니실란 1,1-디옥사이드이다.

본 발명은 또한 일반식(I)화합물의 제조방법 및 여기에서 사용되는 여러 종류의 중간체에 관한 것이다. 본 명세서를 통해, 이들 화합물은 페니실란산 유도체로 명명되며 다음 일반식(Ⅳ)로 표시된다.

페니실란산의 유도체에서, 비사이클릭핵에 대한 치환체의 부착을 단속적인 선으로 나타낸 것은 치환체가 핵의 평면에 대해 아래에 존재하는 것을 의미한다. 이러한 치환체는 알파-배위를 갖고 있다고 한다. 반대로 비사이클린핵에 대한 치환체를 직선으로 표시한 것은 치환체가 핵의 평면에 대해 위에 존재하는 것을 의미한다. 이러한 배위를 베타-배위라 한다. 따라서, 일반식(Ⅱ)에서 그룹 X의 배위는 알파-배위이며, 그룹 Y의 배위는 베타-배위이다.

본 명세서에서, R¹이 생체내에서 가수분해가 용이한 에스테르-형성잔기인 경우, 이는 일반식 R¹-OH의 알콜로부터 개념적으로 유도된 그룹이며, 따라서 일반식(I)의 화합물에서 COOR¹기는 에스테르그룹을 나타낸다. 또한, R¹은 COOR¹그룹이 생체내에서 쉽게 분해되어 유리카복시그룹 COOH가 유리되도록 하는 성질이 있다. 즉 R¹은, R¹이 생체내에서 가수분해가 용이한 에스테르-형성 잔기인 일반식(I)화합물을 포유류의 혈액이나 조직중 투여하면 용이하게 R¹이 수소인 일반식(I)화합물로 전환되는 형태의 그룹이다. 그룹R¹은 페니실린분야에서 잘알려져 있다. 대부분의 경우에 이들은 페니실린 화합물의 흡수특성을 증진시킨다.

또한 R¹은 일반식(I)화합물에 약학적 허용성을 부여하여야 하며, 체내에서 분해될때 약학적으로 허용되는 단편을 유리시킬 수 있어야 한다. 그룹 R¹은 공지되어 있으며, 페니실린분야의 전문가들에 의해 쉽게 확인 된다. [참고예 : 독일연방공화국 공개특허공보 제2,517,316호]그룹 R¹의 예로는 3-프탈리딜, 4-크로토노락토닐, 감마-부티로락톤-4-일 및 다음 일반식의 그룹이 있다.

(상기식에서 R²및 R³는 각각 수소 및 탄소수 1내지 2의 알킬로 이루어진 그룹중에서 선택되며, R⁴는 탄소수 1내지 5의 알킬이다). 그러나 R¹로 바람직한 그룹은 탄소수 3내지 7의 알카노일옥시메틸, 탄소수 4 내지 8의 1-(알카노일옥시)에틸, 탄소수 5내지 9의 1-메틸-1-(알카노일옥시)에틸, 탄소수 3내지 6의알콕시카보닐옥시메틸, 탄소수 4내지 7의 1-(알콕시카보닐옥시)에틸. 탄소수 5내지 8의 1-메틸-1-(알콕시카보닐옥시)-에틸, 3-프탈리딜, 4-크로토노락토닐 및 감마-부티로락톤-4-일이다.

3-프탈리딜,4-크로토노락토닐 및 감마-부티로락톤-4-일은 다음 구조식(Ⅶ),(Ⅷ) 및 (Ⅸ)로 표시된다. 파선은 두가지 에피머 또는 이들의 혼합물을 나타낸다.

본 발명공정의 단계(a)에서는, 일반식(Ⅱ)화합물의 설파이드그룹을 설폰그룹으로 산화시켜 일반식(Ⅲ)화합물을 생성한다. 본 공정에서는 설파이드의 설폰으로의 산화반응에서 공지된 여러 종류의 산화제중 어느것이나 사용할 수 있다. 그러나 특히 편리한 시약은 과망간산나트륨 및 과망간산칼륨과 같은 알칼리금속 퍼망가네이트, 과망간산칼슘 및 과망간산 바륨과 같은 알칼리토금속 퍼망가네이트, 퍼아세트산 및 3-클로로퍼 벤조산과 같은 유기퍼옥시카복실산이다.

X,Y 및 R¹이 상기 정의한 바와같은 일반식(Ⅱ)의 화합물을 금속퍼망가네이트를 사용하여 일반식(Ⅲ)의 상응 화합물로 산화하는 경우에 반응은 일반적으로 일반식(Ⅱ)의 화합물을 적절한 반응 불황성용매계 중에서 약 0.5내지 10몰 당량, 바람직하게는 약 1내지 약 4몰 당량의 퍼망가네이트로 처리하여 수행한다. 적절한 반응-불활성용매계란 출발물질이나 생성물중 어떤 것에 대해서도 역작용을 나타내지 않는 것이며, 통상 물을 사용한다. 경우에 따라. 물과 혼화되지만 퍼망가네이트와는 작용하지 않는 테트라하이드로푸란같은 공용매를 가할수 있다. 반응은 약 -30℃내지 약 50℃, 바람직하게는 약 -10내지 약 10℃의 온도범위에서 수행한다. 약 0℃에서 반응은 통상 단시간내에, 예를들어 1시간내에 거의 완결된다. 반응은 중성. 산성 또는 염기성 조건하에서 수행할 수 있지만, pH 약 4내지 약 9, 바람직하게는 6내지 8의 범위에서 반응시키는 것이 바람직하다. 그러나 일반식(Ⅱ) 또는 (Ⅲ)화합물의 베타-락탐환계가 분해되지 않는 조건을 선택하는 것이 필수적이다. 실제로 반응매질의 pH를 중성정도로 완충시키는 것이 주로 유리하다. 생성물은 통상의 방법으로 회수한다. 과량의 퍼망가네이트는 일반적으로 중아황산나트륨을 사용하면 분해한 후, 생성물이 용액중에서 석출되면 여과하여 회수한다. 생성물을 유기용매로 추출하고, 유기용매를 증발제거하여 이산화망간으로부터 분리한다. 또는, 생성물이 반응후에 용액으로부터 석출되지 않으면, 용매추출의 통상적 방법으로 분리 한다.

X,Y 및 R¹이 상기 정의한 바와같은 일반식(Ⅱ)화합물을 퍼옥시카복실산을 사용하여 상응하는 일반식(Ⅲ) 화합물로 산화하는 경우에, 반응은 통상 일반식(Ⅱ)화합물을 반응-불활성 유기 용매중에서 약 1내지 약 6몰 당량, 바람직하게는 약 2.2물 당량의 산화제로 처리하여 수행한다. 대표적인 용매로는 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄같은 염소화탄화수소 및 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란 및 1,2-디메톡시에탄과 같은 에테르가 있다. 반응은 일반적으로 약 -30내지 약 50℃, 바람직하게는 약 15내지 약 30℃의 온도범위에서 수행한다. 약 25℃에서, 반응시간은 보통 약 2내지 약 16시간이다. 생성물은 일반적으로 용매를 진공중에서 증발제거시킴으로써 분리한다. 반응생성물은 본 분야에 공지된 통상적 방법으로 정제할 수있다. 또는 생성물을 더 정제하지 않고 단계(b)에서 직접 사용할 수도 있다.

본 발명 공정의 단계(b)는 탈할로겐화 반응이다. 이러한 전환반응을 수행하는 편리한 방법중 하나는 수소 또는 질소나 아르곤같은 불활성 희석제와 혼합된 수소하에서 가수소분해 촉매의 존재하에 일반식(Ⅲ)화합물의 용액을 교반하거나 진탕하는 방법이다. 이러한 가수소분해 반응을 위해 적절한 용매는 일반식(Ⅲ)의 출발화합물은 거의 용해하지만 그 자신은 수소화 또는 가수소분해되지 않는 용매이다. 이러한 용매의 예로는 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산 및 1,2-디메톡시에탄같은 에테르 : 에틸아세테이트 및 부틸아세테이트같은 저분자량 에스테르 : N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 및 N-메틸피롤리돈같은 3급아미드, 물 및 이들의 혼합물이 있다. 또한 통상 반응혼합물을 완충시켜 pH 약 4내지 9, 바람직하게는 약 6내지 8의 범위에서 반응시킨다. 일반적으로 붕산염 및 인산염 완충액을 사용한다. 수소가스의 반응 매질 내로의 도입은 일반적으로 일반식(Ⅲ)화합물, 용매, 촉매 및 수소를 함유하는 밀폐용기중에서 반응을 수행함으로써 이루어진다. 반응기내압은 약 1내지 약 100kg/cm²이다. 반응기내의 대기가 거의 순수한 수소인 경우, 바람직한 압력범위는 약 2내지 약 5kg/cm²이다. 가수소분해는 일반적으로 약 0°내지 약 60℃, 바람직하게는 약 25°내지 약 50℃의 온도에서 수행한다. 바람직한 온도 및 압력조건하에서 가수소분해는 일반적으로 수시간이내에, 예를 들면 2시간 내지 20시간 이내에 일어난다. 이러한 가수소분해 반응에 사용되는 촉매는 이런 종류의 전환반응을 위해 본 분야에서 공지된 형태의 촉매이며, 대표적인 예로는 닉켈, 팔라듐,백금, 로듐같은 귀금속이 있다. 촉매는 보통, 일반식(Ⅲ)의 화합물을 기준으로 약 0.01내지 약 2.5증량%, 바람직하게는 약 0.1내지 약 1.0중량%의 양으로 사용된다. 때로는 촉매를 불황성 지지체상에 현탁시키는 것이 편리한데, 특히 편리한 촉매는 탄소와 같은 불활성 지지체상에 현탁된 팔라듐이다.

일반식(Ⅲ)화합물로부터 할로겐을 환원적으로 제거하는 즉 (b)단계에는 다른 방법을 사용할 수도 있다. 예를들어, 공지된 방법에 따라 아세트산, 포름산 또는 인산염 완충액중의 아연분말과 같은 용해된 금속환원계를 사용하여 X 및 Y를 제거할 수 있다. 또는 단계(b)에 틴하이드라이드, 예를들어 트리-n-부틸틴하이르라이드같은 트리알킬틴 하이드라이드를 사용할 수도 있다.

본 분야의 전문가들에게 공지되었듯이 R¹이 수소인 일반식(I)화합물을 제조하기를 원하는 경우에는 R¹이 수소인 일반식(Ⅱ)화합물을 본 발명 공정의 단계(a) 및 (b)에 따라 처리한다. 즉, 3-위치에 유리카복시그룹을 갖는 페니실란산의 6-할로 또는 6,6-디할로 유도체를 산화시키고, 이어서 탈할로겐화시킨다. 그러나 본 발명의 추가의 관점에 따르면 3위치의 카복시그룹을 통상적인. 페니실린 카복시보호그룹으로 차단하고 단계(a) 및 (b)중의 어느 단계의 반응을 시작하는 것도 가능하다. 보호그룹은 단계(a) 또는 단계(b)의 수행중에 또는 수행후에 제거하여 유리카복시그룹을 생성시킬 수 있다. 이 경우에 3-카복시그룹을 보호하기 위해 페니실린 분야에서 통상사용되는 여러가지의 보호그룹 중의 어느 것을 사용할 수 있다. 보호그룹의 중요한 조건은 베타-락탐환계는 거의 손상되지 않는 채로 유지되는 조건하에서 일반식(Ⅱ)나 (Ⅲ)의 특정한 화합물에 부착될 수 있어야 하며 일반식(I)이나 (Ⅲ)의 특정 화합물로부터 제거될 수 있어야하는 점이다. 단계(a) 및 (b)의 각각을 위한, 대표적인 보호그룹의 예는 테트라하이드로피라닐그룹, 트리알킬실릴그룹, 벤질그룹, 치환된 벤질그룹(예, 4-니트로벤질), 벤즈하이드릴그룹, 2,2,2-트리-클로로에틸그룹, 3급-부틸그룹 및 펜아실그룹이다. 모든 경우에, 어떤 보호그룹이나 사용할 수 있는 것은 아니지만, 본 분야의 전문가들은 특정한 경우에 사용될 수 있는 특정한 그룹을 쉽게 선택할 수 있다. (참조예 : 미합중국특허 제3,632,850호 및 3,l97,466호 ; 영국특허 제 1,041,985호 ; Woodward et al, Journal of the American chemical soci-ety 88, 852 (1966) ; chauvette, journal of Organic Chemistry, 36, 1259 (1971) ; Sheehan et al, Journal of Organic Chemistry, 29, 2006 (1964) 및 H.E. Flynn, Academic Press, Inc., 1972 "Cephalosporin and Penicillins, Chemistry and Biology") 페니실린 카복시보호그룹은 베타-락탐환계의 불안정성을 고려하여 공지의 방법으로 제거한다.

R¹이 수소인 일반식(I), (Ⅱ) 및 (Ⅲ)화합물은 산성이며, 염기성 화합물과 염을 생성한다. 이러한 염은 적절한 수성, 비수성 또는 부분적으로 수성인 매질에서 산성 및 염기성 화합물을 보통 화학량적 비로 접촉 시키는 표준방법에 의해 제조할 수 있다. 그후, 생성된 염은 여과하거나, 비용매로 침전시킨후 여과하거나, 용매를 증발시키거나 또는 수용액인 경우에는 동결건조시켜 회수한다. 염형성에 사용되는 적절한 염기성 화합물은 유기 및 무기화합물을 모두 포함하며, 암모니아, 유기아민, 알칼리토금속 수산화물, 탄산염, 하이드 라이드 및 알콕사이드뿐 아니라 알칼리금속 수산화물, 탄산염, 중탄산염, 하이드라이드 및 알콕사이드가 있다. 이러한 염기의 대표적인 예로는, n-프로필아민, n-부틸아민, 아닐린, 사이클로헥실아민, 벤질아민 및 옥틸아민과 같은 1급 아민, 디에틸아민. 모르폴린, 피롤리딘 및 피페리딘같은 2급 아민, 트리에틸아민, N-에틸피페리딘, N-메틸모르폴린 및 1,5-디아자비사이클로 [4.3.0] 논-5-엔 같은 3급 아민, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화암모늄 및 수산화바륨같은 수산화물, 나트륨 에톡사이드 및 칼륨 에톡사이드같은 알콕사이드, 칼슘하이드라이드 및 나트륨하이드라이드같은 하이드라이드, 탄산칼륨 및 탄산나트륨같은 탄산염, 중탄산나트륨 및 중탄산칼륨같은 중탄산염 및 나트륨 2-에틸헥사노에이트와 같은 장쇄 지방산의 알칼리금속염이 있다. 일반식(Ⅰ)화합물의 바람직한 염은 나트륨, 칼륨, 트리에틸아민염이다.

R¹이 수소인 일반식(I)화합물 및 그의 염은 시험관내 및 생체내에서 중등도의 효력을 갖는 항균제로 활성을 나타내며, R¹이 생체내에서 용이하게 가수분해될 수 있는 에스테르-형성잔기인 일반식(I)화합물은 생체내에서 중등도의 효력을 갖는 항균제로써의 활성을 나타낸다. 몇가지 미생물에 대한 페니실란산 1,1-디옥사이드의 최소억제농도(MIS'S)는 표1에서 보는 바와 같다.

[표 1]

페니실란산, 1,1-디옥사이드의 시험관내 황균활성

R¹이 수소인 일반식(I)화합물 및 그의 염은 시험관내에서 항균활성을 나타내므로, 예를들어 수처리, 슬라임조절, 페인트보존 및 목재의 보존등에 산업용 항미생물제로 유용하며 국소용 살균제로도 유용하다. 이들 화합물을 국소용으로 사용하는 경우, 활성성분을 주로 식물유나 광유 또는 에몰리엔트크림같은 비독성담체와 혼합하는 것이 편리하다.

마찬가지로, 활성성분을 액체희석제나 물, 알칸올, 글리콜 또는 이들의 혼합물같은 용매에 용해시키거나 분산시킬 수 있다. 대부분의 경우에 활성성분은 총조성물을 기준으로 하여 약 0. 1내지 약 10중량%의 농도로 사용하는 것이 적절하다.

R¹이 수소 또는 생체내에서 가수분해가 용이한 에스테르-형성잔기인 일반식(I)화합물 및 그의 염은 생체내 활성을 나타내므로 경구 및 비경구 투여에 의해 인간을 포함한 포유류에서 세균감염을 치료하는데 적합하다. 상기 화합물은 인간에게서 감수성 세균에 의해 야기된 감염의 치료, 예를들어 나이세리아 고노레아 균주에 의한 감염의 치료에 사용된다.

일반식(I)의 화합물 또는 그의 염을 포유류, 특히 인간에 대해 치료 목적으로 사용하는 경우, 화합물은 단독으로 투여하거나 약학적으로 허용되는 담체나 희석제와 혼합하여 투여할 수 있다. 이들은 경구 또는 비경구로, 즉 근육내, 피하 또는 복강내 투여할 수 있다. 담체 또는 희석제는 투여방법에 따라 선택한다. 예를 들어 경구투여하는 경우에는 화합물을 정체, 캅셀제, 로젠지, 트로치, 산제, 시럽제, 엘릭서, 수용액 및 현탁액 등의 형태로 약제학적 관례에 따라 사용할 수 있다. 담체에 대한 활성성분의 비율은 사용되는 용량뿐 아니라 활성성분의 화학적 특성, 용해도 및 안정성에 따라 결정된다. 그러나 일반식(I)의 항균성 약제를 함유하는 약학적 조성물은 일반적으로 활성성분 약 20%내지 약 95%를 함유한다. 경구투여용 정제의 경우, 통상 사용되는 담체로는 락토즈, 나트륨시트레이트 및 인산염이 있다. 정제에는 또한 전분과 같은 붕해제, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨라우릴 설페이트 및 탈크와 같은 활탁제를 사용한다. 경구투여용 캅셀제에는 락토즈 및 고분자량 폴리에틸렌글리클이 회석제로 유용하다. 수성현탁액으로 경구투여하는 경우에는 활성성분을 유화제 및 현탁화제와 혼합할 수 있다.

경우에 따라 감미제 및 또는 향미제를 가할 수 있다. 근육내, 복강내, 피하 및 정맥내로 비경구투여하는 경우에는 일반적으로 활성성분의 멸균용액을 제조하여 용액의 pH를 적절히 조정하고 완충시킨다. 정맥내투여하는 경우, 용질의 총농도를 조절하며 등장성으로 한다.

처방의는 환자에 대한 일반식(I)화합물의 적절한 용량을 결정하는데 이는 환자증상의 특징과 중증도뿐 아니라 개개 환자의 나이, 체중 및 반응에 따라 조절된다. 화합물을 보통경구로는 체중kg당 1일, 약 10내지 약 200mg의 용량으로 사용하며 비경구로는 체중kg당 1일, 약 10내지 약 400mg의 용량으로 사용한다 이 수치는 단지 예로 설명하는 것이며, 경우에 따라서는 이러한 범위를 벗어나는 용량을 사용할 수도 있다.

R¹이 수소 또는 생체내에서 가수분해가 용이한 에스테르-형성잔기인 일반식(I)화합물 또는 그의 염은 생체내에서 베타-락탐항생물질의 효능을 상승시킨다.

이들은, 베타-락타마제 생성세균의 치명적인 접종으로부터 쥐를 보호하는데 필요한 항생물질의 양을 감소시킨다. 따라서 일반식(I)화합물은 포유류, 특히 인간의 세균감염치료를 위해 베타-락탐 항생물질과 같이 투여할 수 있다.

세균감염의 치료시에, 일반식(I)의 화합물과 베타-락탐 항생물질은 혼합하여 동시에 투여할 수 있다. 또는, 일반식(I)의 상기 화합물을 베타-락탐항생물질로 치료하는 도중에 따로 투여할 수 있다. 어떤 경우에는 베타-락탐항생물질로 치료를 시작하기 전에 환자에게 일반식(I)화합물을 미리 투여하는 것이 유리하다.

페니실란산 1,1-디옥사이드, 염 또는 생체내에서 용이하게 가수분해되는 에스테르를 베타-락탐항생물질의 효과를 상승시키기 위해 사용하는 경우에 이는 표준 약제학적 담체나 희석제와 함께 제형화하여 투여하는 것이 바람직하다.

페니실란산 1,1-디옥사이드 또는 생체내에서 용이하게 가수분해되는 그의 에스레트를 항생제로 단독사용 할때의 제형화방법을 다른 베타-락탐항생물질과 같이 투여하는 경우에도 사용할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 담체, 베타-락탐항생물질 및 페니실란산 1,1-디옥사이드 또는 가수분해가 용이한 그의 에스데르로 이루어지는 약학적 조성물은 일반적으로 약학적으로 허용되는 담체, 약 5내지 약 80중량%를 함유한다.

페니실란산 1,1-디옥사이드 또는 생체내에서 가수분해가 용이한 그의 에스테르를 다른 베타락탐항생물질과 조합하여 사용하는 경우에 설폰은 경구 또는 비경구로 즉 근육내, 피하 또는 복강내 투여할 수 있다. 환자에 사용되는 용량은 처방의가 정하지만, 페니실란산 1,1-디옥사이드 또는 그의 염 또는 에스테르와 베타-락탐 항생물질의 1일 용량의 비는 일반적으로 약 1 : 3내지 3 : 1범위이다. 또한 페니실란산 1,1-디옥사이드 또는 생체내에서 가수분해가 용이한 에스테르를 다른 베타-락탐항생물질과 조합하여 사용하는 경우, 개개성분의 1일 경구용량은 체중 kg당 약 10내지 약 200mg범위이며, 개개성분의 1일 비경구 용량은 일반적으로 체중 kg당 약 10내지 약 400mg이다. 이 수치는 단지예로 설명하는 것일뿐이며, 경우에 따라 이 범위를 벗어나는 용량이 필요할 수도 있다.

페니실란산 1,1-디옥사이드 및 생체내에서 가수분해가 용이한 그의 에스테르와 함께 투여할 수 있는 대표적인 베타-락탐항생물질로는 6-(2-페닐아세트아미도)페니실란산, 6-(D-2-아미노-2-페닐아세트아미도)페니실란산, 6-(2-카복시-2-페닐아세트아미도)-페니실란산 및 7-(2-[1-테트라졸릴]-아세트아미도)-3-(2-[5-메틸-1,3,4-티아디아졸릴]티오메틸)-3-데스아세톡시메틸세팔로스포란산이 있다.

상기 베타-락탐항생물질의 항균활성이 증가되는 대표적인 미생물은 스타필로코커스 오레우스, 헤모필루스 인플루엔자에. 클렙시엘라뉴모니아에 및 박테로이데스 프라질리스이다.

본 분야의 전문가들에게 공지된 바와같이, 일부 베타-락탐화합물은 경구 또는 비경구로 투여해도 유효한 반면 어떤 화합물은 비경구투여에 의해서만 유효하다. 페니실란산 1,1,-디옥사이드, 그의 염 또는 생체내에서 가수분해가 용이한 그의 에스테르를 비경구투여로만 유효한 베타-락탐 항생물질과 동시에 사용할 때는 (혼합하여), 비경구투여에 적합한 제형이 필요하다. 페니실란산 1,1-디옥사이드 또는 그의 에스테르를 경구 도는 비경구로 모두 유효한 베타-락탐 항생물질과 동시에(혼합하여) 사용할 때는 경구 또는 비경구투여에 적절한 제형으로 제조할 수 있다. 또한 페니실란산 1,1-디옥사이드 또는 그의 염 또는 에스테르의 제제를 경구로 투여하고 동시에 다른 베타-락탐물질을 비경구로 투여할 수도 있으며, 페니실란산 1,1-디옥사이드 또는 그의 염 또는 에스테르를 비경구로 투여하고 동시에 다른 베타-락탐 항생물질을 경구투여할 수도 있다.

일반식(I)화합물의 용도 및 합성에 관한 상세한 설명은 독일연방공화국 공개특허공보 제2,824,535호에 기술되어 있다.

다음 실시예 및 제조실시예는 구체적인 설명을 위해 제공된다. 적외선 스펙트럼(IR)은 브롬화칼륨 디스크 (KBr디스크)법으로 실시했으며, 확인 흡수밴드는 파수(cm-¹)로 나타낸다. 핵자기공명 스펙트럼(NMR)은 60MHz에서 듀테로클로로포름(CDCℓ₃)용액, 퍼듀테로아세톤(CD₃COCD₃)용액, 퍼듀테로 디메틸 설폭사이드(DMSO-d₆)용액 또는 듀테리움 옥사이드(D₂O)용액은 사용하여 측정하였으며, 피크위치는 테트라메틸실란 이나 나트륨 2,2-디메틸-2-실라펜탄-5- 설포네이트로부터 저자장쪽으로 이동할 것을 ppm으로 표시한다. 피크의 모양은 다음 약자를 사용하여 설명한다 : s 단일선 ; d 이중선 ; t 삼중선 ; q 사중선 ; m다중선.

[실시예 1]

6-알파-브로모페니실란산 1,1-디옥사이드

물 560mℓ, 디클로로메탄 300mℓ 및 6-알파-브로모페니실란산 56.0g의 교반혼합물에 pH가 7.2로 안정될 때까지 4N수산화나트륨 용액을 가한다. 이 경우에는 수산화나트륨 55mℓ가 사용된다. 혼합물을 pH7.2에서 10분간 교반한후, 여과한다. 층을 분리하고 유기상을 제거한다. 수성상을 다음과 같이 제조한 산화혼합물에 교반하면서 신속히 붓는다.

과망간산칼륨 63.2g, 물 1000mℓ 및 아세트산 48.0g을 3ℓ플라스크내에서 혼합한다. 생성된 혼합물을 20℃에서 15분동안 교반한후, 0℃로 냉각한다.

6-알파-브로모페니실란산 용액을 산화혼합물을 가한후, -15℃의 냉각욕을 반응혼합물 주위에 유지시킨다. 내부온도가 15℃까지 상승되다가, 20분에 걸쳐 5℃로 떨어진다. 이때 나트륨메타비설파이트 30.0g을 교반하면서 약 10℃에서 10분에 걸쳐 가한다. 추가로 15분후, 혼할물을 여과하고, 6N 염산 170mℓ를 가해 여액의 pH를 1.2로 낮춘다. 수성상을 클로로포름으로 추출한후, 에틸 아세테이트로 추출한다. 클로로포름 추출물과 에틸아세테이트 추출물을 모두 무수황산 마그네슘을 사용하여 건조시킨 후, 진공중에서 증발시킨다. 클로로포름용액으로부터 표제화합물 10.0g(수율 16%)를 수득한다. 에틸아세테이트용액으로부터 오일상 물질 57g을 얻어 헥산으로 연마한다. 백색고체가 형성되며, 이를 여과하여 융점 134℃(분해)의 표제화합물을 41.5g(수율 66%)을 수득한다.

원소분석 : C₈H₁₀BrNO₅S

계산치(%) : C30.78 ; H3.23 : Br25.60 ; N4.49 ; S10.27

실측치(%) : C31.05 ; H3.24 ; Br25.54 ; N4.66 ; S10.21

[실시예 2]

실시예1의 공정에 따라, 6-알파-클로로페니실란산과 6-알파-요오도페니실란산을 과망간산칼륨으조 산화하여 각각 6-알파-클로로페니실란산 1,1-디옥사이드와 6-알파-요오도페니실란산 1,1-디옥사이드를 수득한다.

[실시예 3]

6-베타-클로로페니실란산 1,1-디옥사이드

과망간산칼륨 185mg, 85% 인산 0.063mℓ와 물 5mℓ로부터 산화용액을 제조한다. 생성된 산화용액을 물 5mℓ중의 나트륨 6-베타-클로로페니실라네이트 150mg의 용액에, 과망간산칼륨의 자주색이 지속될 때까지 0내지 5℃에서 적가한다. 대략 산화용액의 절반이 소비된다. 이때 고체중아황산 나트륨을 가해 과망간산칼륨의 색을 탈색시키고, 반응혼합물을 여과한다. 여액에 에틸아세테이트를 가해 pH를 1.8로 조정한다. 층을 분리하고, 수충을 에틸아세테이트로 더 추출한다. 에틸아세테이트 층을 합하여 물로 세척하고, 건조 및 진공중 증발시켜 표제화합물 118mg을 수득한다. NMR스펙트럼(CD₃COCD₃중에서)은 5.82(d,1H), 5.24(d,1H), 4.53(s,1H), 1.62(s,3H) 및 1.50(s,3H) ppm에서 흡수피크를 나타낸다.

상기 생성물을 테트라하이드로푸란에 용해시키고, 동량의 물을가한다. 묽은 수산화나르륨을 사용하여 pH를 6.8로 조정하고, 테트라하이드로푸란을 진공중에서 증발제거한 후, 잔유 수용액을 동결건조시킨다. 이렇게하여 표제화합물의 나트륨을 수득한다.

[실시예 4]

6-베타-브로모페니실란산 1,1-디옥사이드

물 5mℓ중의 나트륨 6-베타-브로모페니실라네이트 255mg의 용액에, 0내지 5℃에서 과망간산 칼륨 140mg, 85% 인산 0.11mℓ 및 물 5mℓ로부터 제조한 용액을 0내지 5℃에서 가한다. 가하는 중에 pH는 6.0내지 6.4로 유지된다. 반응혼합물을 pH6.3에서 15분간 교반한후, 자주색용액을 에틸아세테이트로 덮는다.

pH를 1.7로 조정하고 중아황산나트륨 330mg을 가한다. 5분후, 층을 분리하고 수충을 에틸아세테이트로 더 추출한다. 에틸아세트 용액을 합하여 염수로 세척하고, 건조시켜(MgSO₄)진공중 증발시킨다. 이렇게하여 백색결정 의 표제 화합물 216mg을 수득한다.

NMR스펙트럼(D₂O중에서)은 5.78(d,1H, J=4Hz), 5.25(d,1H, J=4Hz), 4.20(s,1H), 1.65(s,3H) 및 1.46(s,3H)ppm에서 흡수피크를 나타낸다.

[실시예 5]

6-베타-요오도페니실란산 1,1-디옥사이드

실시예4의 공정에 따라, 6-베타-요오드페니실란산을 과망간산칼륨으로 산화하여 6∼베타-요오도페니실란산 1,1-디옥사이드를 수득한다.

[실시예 6]

피발로일옥시메틸 6-알파-브로모페니실라네이트 1,1-디옥사이드

디클로로메탄 10mℓ중의 피발로일옥시메틸 6-알파-브로모페니실라네이트 394mg용액에 0내지 5℃에서 3-클로로퍼벤조산 400mg을 가한다. 반응혼합물을 0°내지 5℃에서 1시간동안 교반한후, 25℃에서 24시간 동안 교반한다. 여과한 반응혼합물을 진공중 증발건고시켜 표제화합물을 수득한다.

[실시예 7]

피발로일옥시메틸 6-베타-브로모페니실란산 대신에 다음 화합물을 사용하며 실시예6의 공정을 반복수행한다 3-프탈리딜 6-알파-클로로페니실라네이트, 4-크로토노락토닐 6-베타-클로로페니실라네이트, 감마-부티로락톤-4-일 6-알파-브로모페니실라네이트, 아세톡시메틸 6-베타-브로모페니실라네이트, 피바로일옥시메틸 6-베타-브로모페니실라네이트, 헥사노일옥시메틸 6-알파-요오도페니실라네이트, 1-(아세톡시)에틸 6-베타-요오도페니실라네이트, 1-(이소부티릴옥시)에틸 6-알파-클로로페니실라네이트, 1-메틸-1-(아세톡시)에틸 6-베타-클로로페니실라네이트, 1-메틸-1-(헥사노일옥시) 에틸 6-알파-브로모페니실라네이트, 메톡시카보닐옥시메틸 6-알파-브로모페니실라네이트, 프로폭시카보닐옥시메틸 6-베타-브로모페니실라네이트. 1-(에톡시카보닐옥시)에 틸 6-알파-브로모페니실라네이트, 1-(부톡시카보닐옥시)에틸 6-알파-요오도페니실라네이트, 1-메틸-1-(메톡시카보닐옥시)에틸 6-베타-요오도페 니실라네이트 및 1-메틸-1-(이소프로폭시카보닐옥시)에틸 6-알파-클로르페니실라네이트.

이와같이하여 각각 다음 화합물들을 수득한다.

3-프탈리딜 6-알파-클로로페니실라네이트 1,1-디옥사이드, 4-크로토노락토닐 6-베타-클로로페니실라네이트 1,1-디옥사이드, 감마-부티로락톤-4-일 6-알파-브로모페니실라네이트 1,1-디옥사이드, 아세톡시메틸 6-베타-브로모페니실라네이트 1,1-디옥사이드, 피발로일옥시메틸 6-베타-브로모페니실라네이트 1,1-디옥사이드, 헥사노일옥시메틸 6-알파-요오도페니실라네이트 1,1-디옥사이드, 1-(아세톡시) 에틸 6-베타-요오도페니실라네이트 1,1-디옥사이드, 1-(이소부티릴옥시)에틸 6-알파-플로로페니실라 네이트 1,1-디옥사이드, 1-메틸-1-(아세톡시)에틸 6-베타-클로로페니실라네이트 1,1-디옥사이드, 1-메틸-1-(헥사노일옥시)에틸 6-알파-브로모페니실라네이트 1,1-디옥사이드, 메톡시카보닐옥시메틸 6-알파-브로모페 니실라네이트 1,1-디옥사이드, 프로폭시카보닐옥시메틸 6-베타-브로모페니실라네이트 1,1-디옥사아드, 1-(에톡시카보닐옥시)에틸 6-알파-브로모페니실라네이트 1,1- 디옥사이드, 1-(부톡시카보닐옥시)에틸 6-알파-요오도페니실라네이트 1,1-디옥사이드, 1-메틸-1-(메톡시카보닐옥시)에틸 6-베타-요오도페니실라네이트 1,1-디옥사이드 및 1-메틸-1-(이소프로폭시카보닐옥시)에틸 6-알파-클로로페니실라네이트 1,1-디옥사이드.

[실시예 8]

페니실란산 1,1-디옥사이드

물 100mℓ에 22℃에서 6-알파-브로모페니실란산 1,1-디옥사이드 9,4g을 가하고, 이어서 충분량의 4N 수산화나트륨 용액을 가해 pH를 7.3으로 안정화시킨다. 생성된 용액에 5%탄소상 팔라듐 2.25g을 가하고 계속해서 제2인산칼륨 3수화물 6.9g을 가한다. 그후 혼합물을 압력 3.5내지 1.8kg/cm²의 수소 대기하에서 진탕한다. 수소의 흡수가 중지되면 고체를 여과제거하고 수용액을 에틸아세테이트 100mℓ로 덮는다. 6N염산을 가해 pH를 5.0에서 1.5로 서서히 낮춘다. 층을 분리하고 수성상을 에틸아세테이트로 더 추출한다. 에틸아세테이트층을 합하여 염수로 세척하고 무수 황산마그네슘을 사용하여 건조시키고 진공중 증발시킨다.

잔사를 에테르로 연마한후, 고체물질을 여과하여 모은다. 이렇게 하여 표제화합물 4.5g(수율 65%)을 수득한다.

원소분석 : C₈H₁₁NO₅S

계산치(%) : C4l.20; H4.75; N6.00; S13.75

실측치(%) : C4l.16; H4.81; N6.11; S13.51

[실시예 9]

페니실란산 1,1-디옥사이드

실시예8의 공정에 따라 다음 화합물들을 각각 가수소분해하여 페니실란산 1,1-디옥사이드를 수득한다. 6-알파-클로로페니실란산 1,1-디옥사이드, 6-알파-요오도페니실란산 1,1-디옥사이드, 6-베타-클로로페니실란산 1,1-디옥사이드, 6-베타-브로모페니실란산 1,1-디옥사이드 및 6-베타-요오도페니실란산 1,1-디옥사이드.

[실시예 10]

피발로일옥시메틸페니실라네이트 1,1-디옥사이드

메탄올 10mℓ중의 피발로일옥시메틸 6-알파-브로모페니실라네이트 1.0g용액에 1M 중탄산나트륨 3mℓ와 10%탄소상 팔라듐 200mg을 가한다. 압력 약 5kg/cm²의 수소대기하에서 수소흡수가 중지될 때까지 반응혼합물을 격렬히 진탕한다. 그후 혼합물을 여과하고, 메탄올의 대부분을 진공중에서 증발제거한다. 잔사에 물과 에틸아세테이트를 가하고 pH를 8.5로 조정한다. 층을 분리하고 유기층을 물로 세척하여 건조시키고 (Na₂SO₄)진공 중에서 증발시킨다. 이렇게하여 표제화합물을 수득한다.

[실시예 11]

실시예 7에서의 적절한 6-할로페니실란산 에스테르 1,1-디옥사이드를 실시예10의 공정에 따라 가수소분해하여 각각 다음 화합물을 수득한다.

3-프탈리딜 페니실라네이트 1,1-디옥사이드 : 4-크로토노락토틸 페니실라네이트 1,1-디옥사이드 : 감마-부티로락톤-4-일 페니실라네이트 1,1-디옥사이드 : 아세톡시메틸페니실라네이트 1,1-디옥사이드 : 피발로일옥시메틸 페니실라네이트 1,1-디옥사이드 : 헥사노일옥시메틸 페니실라네이트 1,1-디옥사이드 : 1-(아세톡시)에틸 페니실라네이트 1,1-디옥사이드 : 1-(이소부티릴옥시)에틸 페니실라네이트 1,1-디옥사이드 : 1-메틸-1-(아세톡시)에틸페니실라네이트 1,1-디옥사이드 : 1-메틸-1-(헥사노일옥시)에틸페니실라네이트 1,1-디옥사이드 : 메톡시카보닐옥시메틸 페니실라네이트 1,1-디옥사이드 : 프로폭시카보닐옥시메틸 페니실라네이트 1,1-디옥사이드 : 1-(에톡시카보닐옥시)에틸페니실라네이트 1,1-디옥사이드 : 1-(부톡시카보닐)에틸페니실라네이트 1,1-디옥사이드 : 1-메틸-1-(메톡시카보닐옥시)에틸페니실라네이트 1,1-디옥사이드 및 1-메틸-1-(이소프로폭시카보닐옥시)에틸페니실라네이트 1,1-디옥사이드.

[실시예 12]

피발로일옥시메틸 6-알파-브로모페니실라네이트 1,1-디옥사이드

과망간산칼륨 4,26g, 85%인산 2.65g 및 물 40mℓ로 부터 산화용액을 제조한다. 혼합물을 1시간동안 교반 한후, 5내지 10℃에서 20분에 걸쳐 아세톤 70mℓ와 물 10mℓ중의 피발로일옥시메틸 6-알파-브로모페니실라네이트 5.32g의 용액에 서서히 가한다. 혼합물을 5℃에서 30분간 교반하고 에틸아세테이트 100mℓ를 가한다. 30분후, 물 30mℓ중의 중아황산나트륨 3.12g의 용액을 약 10℃에서 15분에 걸쳐 가한다. 5℃에서 30분간더 교반한후, 혼합물을 여과한다. 유기상을 분리하여 포화염화나트름 용액으로 세척한다. 건조된 유기층을 증발시켜 서서히 결정화하는 오일상의 표제화합물 5.4g을 수득한다. NMR스펙트럼(CDCℓ3중에서)은 5.80(q,2H), 5.15(d,1H), 4.75(d,1H), 4.50(s,1H), 1.60(s,3H), 1.40(s,3H) 및 1.20(s,9H) ppm에서 흡수피크를 나타낸다.

[실시예 13]

피발로일옥시메틸 페니실라네이트 1,1-디옥사이드

테트라하이드로푸란 60mℓ중의 피발로일옥시메틸 6-알파-브로모페니실라네이트 4.4g의 용액을 물 12mℓ중의 중탄산나트륨 0.84g에 가한다. 용액을 5%탄소상 팔라듐 2.0g 존재하에 47내지 51psig의 수소대기하에서 진탕한다. 그후 반응혼합물을 여과하고 잔사를 에틸아세테이트 100mℓ 및 물 25mℓ로 세척한다. 여액과 세척액을 합해 층을 분리한다. 유기층을 포화염화나트륨으로 세척하여 건조시키고(MgSO₄) 증발시켜 오일상의 표제화합물을 수득한다. 생성된 오일상 물질을 에틸아세테이트(20mℓ)에 용해시킨다. 이용액에 헥산(100mℓ)을 서서히 가하고, 침전을 여과한다(수득량 : 2.4g).

NMR스펙트럼 (DMSO-d₆중에서)은 5.75(q,2H), 5.05(m,1H), 4.40(s, 1H), 3.95내지 2.95(m,2H), 1.40(s,3H), 1.25(s,3H) 및 1,10(s,9H) ppm에서 흡수피크를 나타낸다.

[실시예 14]

2,2,2-트리클로로에틸 6-알파-브로모페니실라네이트 1,1,-디옥사이드

2,2,2-트리클로로에틸 6-알파-브로모페니실라네이트를 실시예 12의 공정에 따라 과망간산칼륨으로 산화하여 표제화합물을 79%수율로 수득한다. 생성물의 NMR스펙트럼(CDCℓ₃중에서)은 5.30내지 4.70(m,4H), 4.60(s,1H), 1,70(s,3H) 및 1.50(s,3H) ppm에서 흡수피크를 나타낸다.

[실시예 14A]

페니실란산 1,1-디옥사이드

70 : 30빙초산-테트라하이드로푸란혼합물 100mℓ중의 아연분말 6.5g의 교반한 슬러리에 2,2,2-트리클로로에틸 6-알파-브로모페니실라네이트 1,1-디옥사이드 4.0g을 5분에 걸쳐 조금씩 가한다. 혼합물을 주위 온도에서 3시간동안 교반한후, 여과한다. 여액을 10mℓ 용액으로 농축하고 생성된 황갈색 용액을 물 50mℓ 및 에틸아세테이트 100mℓ와 혼합한다. pH를 1.3으로 조정하고 층을 분리시킨다. 유기상을 포화염화나트륨 용액으로 세척하고 황산마그네슘을 사용하여 건조시켜, 진공중에서 농축건고시킨다. 잔사를 에테르로 20분간 연마한다. 이렇게하여 고체 표제화합물 553mg을 수득한다. NMR스펙트럼(CDCℓ₃/DMSO-d₆중에서)은 11.2(브로드 s,1H), 4.65(m,1H), 4.30(s,1H), 3.40(m,2H), 1.65(s,3H) 및 1.50(s,3H) ppm에서 흡수피크를 나타낸다.

[실시예 15]

벤질 6-알파-브로모페니실라네이트 1,1-디옥사이드

벤질 6-알파-브로모페니실라네이트를 실시예12의 공정에 따라 과망간산칼륨으로 산화하여 94% 수율로 표제화합물을 수득한다. NMR스펙트럼(CDCℓ₃중에서)은 7.35(s,5H), 5.10(m,3H), 4.85(m,1H), 4.40(s,1H), 1.50(s,3H) 및 1.25(s,3H) ppm에서 흡수피크를 나타낸다.

[실시예 16]

페니실란산 1,1-디옥사이드

테트라하이드로푸란 50mℓ중의 벤질 6-알파-브로모페니실라네이트 1,1-디옥사이드 4.0g용액을 물 50mℓ중의 중탄산 나트륨 1.06g의 용액과 혼합한다. 혼합물에 물중의 5%탄소상 팔라듐의 50% 현탁액 2.0g을 가한후, 압력 46.5 내지 50psig의 수소대기하에서 20분간 진탕한다. 촉매를 여과하여 제거한후, 테트라하이드로푸란 30mℓ와 5%탄소상 팔라듐의 50% 현탁액 3.0g을 가한다. 생성된 혼합물을 압력 42내지 45psis의 수소대기하에서 65분간 진탕한다. 반응혼합물을 여과하고 테트라하이드로푸란을 증발제거한다. 수성잔사에 에틸아세테이트를 가하고 pH를 7. 1로 조정한다. 에틸아세테이트층을 분리하고 새로운 에틸아세테이트를 잔유 수성상에 가한다. pH를 1.5로 낮추고, 층을 분리시킨다. 수성상을 에틸아세테이트로 더 추출하고, 에틸아세테이트 용액을 합하여 포화염화나트륨 용액으로 세척하고 건조시킨다(MgSO4).

진공중에서 증발시켜 고무상 물질을얻고 이를 에테르로 연마한다. 이렇게하여 황색고체인 페니실란산 1,1-디옥사이드 31mg을 수득한다. NMR스펙트럼 (CDCℓ₂/DMSO-d₆중에서)은 9.45(브로드s, 1H) ,4.60(±, 1H) 4,25(s,1H), 3.40(d,2H), 1.65(s,3H) 및 1,30(s,3H) ppm에서 흡수피크를 나타낸다.

[실시예 17]

6,6-디브로모페니실란산 1,1-디옥사이드

제조실시예 K로부터 얻은 6.6-디브로모페니실란산의 디클로로메탄 용액에 물 300mℓ를 가하고, 이어서 3N 수산화나트륨 105mℓ를 30분에 걸쳐 적가한다. pH는 7.0으로 안정화시킨다. 수층을 분리하고 유기층을 물(2×100mℓ)로 추출한다. 수용액을 합하여 여기에, 과망간산칼륨 59.25g, 진한 인산 18mℓ 및 물 600mℓ로 부터 미리 제조한 혼합용액을 -5℃에서 과망간산의 핑크색이 지속질 때까지 가한다. 첨가에는 50분이 소요 되며, 산화제 550mℓ가 필요하다. 이때 에틸 아세테이트 500mℓ를 가하고, 6N염산 105mℓ를 가해 pH를 1.23 으로 낮춘다. 그후 1M중아황산나트륨 250mℓ를 약 10℃에서 10내지 15분에 걸쳐 가한다 중아황산나트륨 용액을 첨가하는 동안에 pH는 6N염산을 사용하여 1.25내지 1.35로 유지시킨다. 수성상을 염화나트륨으로 포화시키고, 두층을 분리시킨다. 수용액을 추가량의 에틸아세테이트(2×150mℓ)로 추출하고, 에틸아세테이트 용액을 합하여 염수로 세척하고 건조시킨다(MgSO₄). 이렇게하여 6,6-디브로모페니실란산 1,1-디옥사이드의 에틸아세테이트용액을 수득한다.

용매를 진공중에서 제거하여 6,6-디브로모페니실란산 1,1-디옥사이드를 분리한다. 분리한 샘플의 융점은 261℃ (분해)이다. NMR스펙트럼 (CDCℓ₃/DMSO-d₆)은 9.35(s, 1H), 5.30(s, 1H), 5.30(s, 1H), 4.42(s,1H), 1.63(s,3H) 및 1.50(s,3H) ppm에서 흡수피크를 나타낸다. IR스펙트럼(KBr디스크)에서는 3846 내지 2500,1818,1754,1342 및 1250내지 1110cm^-3에서 흡수가 나타난다.

[실시예 18]

6-클로로-6-요오도페니실란산 1,1-디옥사이드

디클로로메탄 50mℓ중의 6-클로로-6-요오도페니실란산 4.9g의 용액에 물 50mℓ를 가한후, 3N수산화나트륨을 사용하여 pH를 7.2로 상승시킨다. 층을 분리하고, 수층을 5℃로 냉각시킨다. 그후 이 용액에 과망간산칼륨 2.61g, 진한 인산 1.75mℓ 및 물 50mℓ로부터 미처 제조한 혼합용액을 20분에 걸쳐 적가한다. 첨가하는 동안에, pH는 6으로 유지시키고 온도는 10℃이하로 유지시킨다. 그후 에틸아세테이트 100mℓ를 가하고 pH를 1.5로 조정한다. 온도를 10℃이하로 유지하고, 6N염산을 가해 pH를 약 1.5로 유지하면서 혼합 물에 10%중아황산나트륨 50mℓ를 가한다. pH를 1.25로 낮추고 층을 분리한다. 수층을 염화나트륨으로 포화 시키고, 에틸아세테이트로 추출한다. 유기용액을 합하여 염수로 세척하고 건조시킨(MgSo₄)후, 진공중에서 증발시켜 융점 143내지 145℃의 표제화합물 4.2g을 수득한다. NMR스펙트럼(CDCℓ₃)은 4.86 (s,1H), 4.38 (s,1H), 4.38(s,1H), 1.60(s,3H) 및 1.43(s,3H) ppm에서 흡수를 나타낸다. IR스펙트럼(KBr디스크)은 1800,1740 및 1250내지 1110cm^-1에서 흡수를 나타낸다.

[실시예 19]

6-브로모-6-요오도페니실란산 1,1-디옥사이드

디클로로메탄 50mℓ중의 6-브로모-6,-요오도페니실란산 6.0g의 용액에 물 50mℓ를 가한다. 3N수산화나트륨을 사용하여 pH를 7.3으로 상승시키고 수충을 분리한다. 유기층을 물 10mℓ로 추출한다. 수성상을 합하여 5℃로 냉각시키고, 5내지 10℃에서 진한 인산 2mℓ와 물 50mℓ중의 과망간산칼륨 284g의 미리 제조한 혼합용액을 적가한다. 첨가하는데 20분이 소요된다. 이때 에틸아세테이트 50mℓ를 가하고, 6N염산을 가해 혼합물의 pH를 1.5로 낮춘다. 생성된 이상계에 6N 염산을 가해 pH를 약 1.5도 유지하면서, 10%중 아황산나트륨 50mℓ를 적가한다. 추가로 에틸아세테이트 50mℓ를 가한후, pH를 1.23으로 낮춘다. 층을 분리하고 수층을 염화나트륨으로 포화시킨다. 포화용액을 에틸아세테이트(3×50mℓ)로 추출하고, 에틸아세테이트층을 합하되 염수로 세척하고 건조(MgSO₄)시킨후 진공중에서 증발시킨다. 잔사를 고진공하에서 건조신켜 융점 145내지 147℃의 표제화합물 4.2g을 수득한다. NMR스펙트럼(CDCℓ₃)은 4.90(s,1H), 4.30(s,1H),1.60(s,3H) ppm에서 흡수를 나타낸다. IR스펙트럼(KBr다스크)은 1800,1740,1330 및 1250내지 1110cm^-1에서 흡수를 나타낸다.

[실시예 20]

6-클로로-6-브로모페니실란산 1,1-디옥사이드

실시예19의 공정에 따라 6-클로로-6-브로모페니실란산을 과망간산칼륨으로 산화하여 6-클로로-6-브로모페니실란산 1,1- 디옥사이드를 수득한다.

[실시예 21]

페니실란산 1, 1-디옥사이드

실시예17에서 수득한 6,6-디브로모-페니실란산 1,1-디옥사이드의 에틸아세테이트용액을 포화중탄산나트륨용액 705mℓ 및 5%탄소상팔라듐 촉매 8.88g과 혼합한다. 혼합물을 약 1시간 동안 압력 약 5kg/cm2의 수소대기하에서 진탕한다. 촉매를 여과하여 제거되고, 여액중의 수성상의 pH를 6N염산을 사용하여 1.2로 조정한다. 수성상을 염화나트륨으로 포화시킨다. 층을 분리하고 수성상을 에틸아세테이트(3×200mℓ)로 더 추출한다. 에틸아세테이트 용액을 합하여 건조시키고(MgSO₄) 진공중에서 증발시켜 페니실란산 1,1-디옥사이드 33.5g (6-아미노페니실란산으로부터의 수율 58%)을 수득한다. 생성물을 에틸아세테이트 600mℓ에 용해시키고 활성탄을 사용하여 용액을 탈색시키고, 용매를 진공중 증발시켜 제거한다. 생성물을 헥산으로 세척한다. 순수한 생성물을 31.0g 수득한다.

[실시예 22]

6-클로로-6-요오도페니실란산 1,1-디옥사이드.

6-브로모-6-요오도페니실란산 및 6-클로로-6-브로모페니실란산을 각각 실시예21의 공정에 따라 가수소분해하여 각 경우에 페니실란산 1,1-디옥사이드를 수득한다.

[실시예 23]

페니실란산 1,1-디옥사이드

벤젠 10mℓ중의 6-클로로-6-요오도페니실란산 1,1-디옥사이드 786mg의 교반현탁액에 약 0℃에서 트리에틸아민 0.3mℓ를 가하고 이어서 트리메틸실릴 클로라이드 0.25mℓ를 가한다. 약 0℃에서 5분간 및 용매의 환류온도에서 30분간 교반을 계속한다. 반응혼합물을 25℃로 냉각시키고 침전된 물질을 여과하여 제거 한다. 여액을 약 0℃로 냉각하고 트리-n-부틸틴하이드라이드 1.16g과 아조비스이소부티르니트릴수 mg을 가한다. 반응혼합물을 교반하고, 약 0℃에서 1시간동안, 고리고 용매의 환류온도에서 3.5시간동안 자외선을 조사한다. 추가량의 트리-n-부틸틴하이드라이드(1.1mℓ)와 아조비스이소부티로니트릴의 촉매량을 가하고 환류온도에서 추가로 1시간동안 교반과 조사를 계속한다. 그후 반응혼합물을 냉 5% 중탄산나트룬 50mℓ에 붓고, 이상계를 30분간 교반한다. 에틴아세테이트(50mℓ)를 가하고. 6N염산으로 pH를 1.5로 조정한다. 층을 분리하고 수층을 에틸아세테이트로 추출한다. 에틸아세테이트 용액을 합하여 염수로 세척하고 건조시킨(MgSO4)후, 진공중에서 증발시킨다. 잔사를 헥산으로 연마한후, 여과하여 회수한다 . 이렇게하여 표제 화합물 0.075mg을 수득한다.

[실시예 24]

페니실란산 1,1-디옥사이드

벤젠 10mℓ중의 6-브로모-6-요오도페니실란산 1,1-디옥사이드 0.874g의 교반현탁액에 약 5℃에서 트리에틸아민 0.3mℓ를 가하고 이어서 트리메틸실릴클로라이드 0.25mℓ를 가한다. 약 5℃에서 5분간 및 용매의 환류온도에서 30분간 교반을 계속한다. 반응혼합물을 실온으로 냉각시키고, 고체를 여과제거한다. 여액을 약 5℃로 냉각하고, 트리-n-부틸틴하드라이드 1.05mℓ와 촉매량의 아조비스이소부티로니트릴을 가한다. 혼합물을 약 5℃에서 1시간동안 자외선조사한후, 냉 5%중탄산나트륨 30mℓ에 붓는다. 혼합물을 30분간 교반한후, 에틸아세테이트 50mℓ를 가한다. 혼합물을 pH1.5로 산성화하고, 층을 분리시킨다. 수층을 에틸아세테이트(2×25mℓ)로 추출하고 에틸 아세테이트층을 합하여 염수로 세척하고 건조시켜(MgSO₄), 진공중 증발시킨다. 잔사를 고진공하에서 건조시키고 헥산 30mℓ을 가한다. 불활성물질을 여과회수하여, 표제화합물을 수득한다.

[실시예 25]

피발로일옥시메틸 6,6-디브로모페니실라네이트 1,1-디옥사이드

디클로로메탄 15mℓ중의 피발로일옥시메틸 6,6-디브로모페니실라네이트 4.73g의 용액에 0내지 5℃에서, 3-클로로퍼벤조산 3.80g을 가한다. 반응혼합물을 0내지 5℃에서 1시간 및 25℃에서 24시간동안 교반한다. 여과한 반응혼합물을 진공중에서 증발건고시키고, 잔사를 에틸아세테이트와 물 사이에 분배시킨다. 수성상의 pH를 7.5로 조정하고 층을 분리시킨다. 에틸아세테이트상을 건조시키고(Na₂SO₄)진공중 증발시켜 표제화합물을 수득한다.

[실시예 26]

제조실시예 P의 6,6-디할로페니실란산 에스테트를 각각 실시예25의 공정에 따라 3-클로로퍼벤조산으로 산화하여 다음 화합물들을 수득한다.

3-프탈리딜 6,6-디브로모페니실라네이트 1,1-디옥사이드, 4-크로토노락토닐 6-클로로-6-요오도페니실라네이트 1,1-디옥사이드, 감마-부티로락토닐 6-브로모-6-요오드페니실라네이트 1,1-디옥사이드, 아세톡시메틸 6-클로로-6-브로모페니실라네이트 1,1-디옥사이드 : 피발로일옥시메틸 6-클로로-6-요오도페니실라네이트 1,1-디옥사이드 : 헥사노일옥시메틸 6,6-디브로모페니실라네이트 1,1-디옥사이드 1-(아세톡시)에틸 6,6-디브로모페니실라네이트 1,1-디옥사이드 : 1-(이소부티릴옥시)에틸 6-브로모-6-요오도페니실라네이트 1,1-디옥사이드 : 1-메틸-1-(아세톡시)에틸 6,6-디브로모페니실라네이트 1,1-디옥사이드 : 1-메틸-1-(헥사노일옥시)에틸 6-클로로-6-브로모페니실라네이트 메톡시카보닐옥시 메틸 6,6-디브로모페니실라네이트 1,1-디옥사이드 : 프로폭시카보닐옥시메틸 6-클로로-6-요오도페니실라네이트 1,1-디옥사이드 : 1-(에톡시카보닐옥시)에틸 6,6-디브로모페니실라네이트 1,1-디옥사이드 : 1-(부톡시카보닐옥시)에 틸 6-브로모-6-요오도페니실라네이트 1,1-디옥사이드 : 1-메틸-1-(메톡시카보닐옥시)에틸 6,6-디보로모-페니실라네이트 1,1-디옥사이드 및 1-메틸-1-(이소프로폭시카보닐옥시)에틸 6,6-디브로모-페니실라네이트 1, 1-디옥사이드.

[실시예 27]

피발로일옥시메틸페니실라네이트 1,1-디옥사이드

메탄올 10mℓ중의 피발로일옥시메틸 6,6-디브로모페니실라네이트 1,1-디옥사이드 1.0g의 용액에 1M 중탄산나트륨 3mℓ와 10%탄소상팔라듐 200mg을 가한다. 압력 약 5kg/cm²의 수소대기하에서 수소의 흡수가 중지될 때까지 반응혼합물을 격렬하게 진탕한다. 혼합물을 여과하고, 대부분의 메탄올을 진공중에서 증발시켜 제거한다. 잔사에 물과 에틸아세테이트를 가하고, pH를 8.5로 조정한다. 층을 분리하고 유기층을 물로 세척하여 건조시키고(Na₂SO₄)진공중 증발시킨다. 이렇게하여 피발로일옥시메틸 페니실라네이트 1,1-디옥사이드를 수득한다.

[실시예 28]

실시예26으로부터 수득한 6,6-디할로-페니실란산 에스테르 1,1-디옥사이드를 각각 실시예27의 공정에 따라 가수소 분해하여 다음 화합물들을 수득한다. 3-프탈리딜페니실라네이트 1,1-디옥사이드 4-크로토노락토닐 페니실라네이트 1,1-디옥사이드 : 감마-부티로락톤-4-일 페니실라네이트 1,1-디옥사이드 : 아세톡시메틸 페니실라네이트 1,1-디옥사이드 : 피발로일옥시메틸 페니실라네이트 1,1-디옥사이드 : 헥사노일옥시메틸 페니실라네이트 1,1-디옥사이드 1-(아세톡시)에틸 페니실라네이트 1,1-디옥사이드 : 1-(이소부티릴옥시)에틸 페니실라네이트 1,1-디옥사이드 : 1-메틸-(아세톡시)에틸 페니실라네이트 1, 1-디옥사이드 : 1-메틸-1-(헥사노일옥시)에틸 페니실라네이트 1,1-디옥사이드 : 메톡시카보닐옥시메틸 페니실라네이 트 1,1-디옥사이드 : 프로폭시카보닐옥시메틸 페니실라네이트 1,1-디옥사이드 : 1-(에톡시카보닐옥시)에틸 페니실라네이트 1,1-디옥사이드 : 1-(부특시카보닐)에틸 페니실라네이트 1,1-디옥사인드 : 1-메틸-1-(리특시카보닐옥시)에틸 페니실라네이트 1,1-디옥사이드 및 1-메틸-1-(이소프로폭시카보닐옥시)에틸 페니실라네이트 1,1-디옥사이드.

[실시예 29]

피발로일옥시메틸 6,6-디브로모페니실라네이트 1,1-디옥사이드

N,N-디메틸포름아미드 20mℓ중의 6,6-디브로모페니실란산 1,1-디옥사이드 3.92g의 교반용액을 0℃로 냉각시키고 디이소프로필에틸아민 1.29g을 가한다. 이어서 클로로메틸피발레이트 1.51g을 가한다. 반응혼합물을 0℃에서 3시간 교반하고 이어서 실온에서 16시간동안 교반한다. 그후 반응혼합물을 에틸아세테이트 25mℓ와 물 25mℓ로 희석한다. 층을 분리하고, 수층을 에틸아세테이트로 추출한다. 에틸아세테이트 층을 합하여 냉 5%중탄산나트륨 용액, 물 및 염수로 세척한다. 그후 에틸아세테이트 용액을 다코(Darco: 활성탄)로 처리하여, 건조시키고(MgSO₄)진공중 증발시켜 갈색오일상 물질 2.1g을 수득한다 생성된 오일을 클로로 메탄을 용출제로 사용하여 실리카겔 200g상에 크로마토그라피한다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 모아 실리카켈 상에서 재크로마토그라피하여 표제화합물 0.025g을 수득한다. NMR스펙트럼은 6.10(q,2H), 5.00(s,1), 4.55(s,1H), 1.60(s,3H), 1.50(s,3H) 및 1.15(s,9H) ppm에서 흡수를 나타낸다.

[실시예 30]

피발로일옥시메틸 페니실라네이트 1,1-디옥사이드

벤젠 5mℓ중의 피발로일옥시메틸 페니실라네이트 1,1-디옥사이드 60mg의 교반용액에 트리-n-부틸틴하이드라이드 55μℓ를 가하고 계속해서 촉매량의 아조비스이소부티로니트릴을 가한다. 반응혼합물을 약 5℃로 냉각한후, 1시간동안 자외선을 조사한다. 반응혼합물을 냉 5%중탄산나트륨 20mℓ에 붓고 30분간 교반한다.

에틸아세테이트를 가하고 수성상의 pH를 7.0으로 조정한다. 층을 분리하고, 수성상을 에틸아세테이트로 더 추출한다. 에틸아세테이트 용액을 합하여 염수로 세척하고 건조시킨(MgSO₄)후, 진공중 증발시킨다. 잔사를 고진공하에서 30분동안 건조시킨다. 이렇게하여 항색오일상물질 70mg을 수득하는데, 이는 NMR분광분석에 의해 표제화합물과 함께 n-부틸그룹을 함유하는 약간의 불순물을 함유함을 알 수 있다.

[실시예 31]

6,6-디브로모페니실란산 1,1-디옥사이드

디클로로메탄 30mℓ중의 6,6-디브로모페니실란산 359mg의 용액에 0내지 5℃에서 3-클로로퍼벤조산 380mg을 가한다. 반응혼합물을 0내지 5℃에서 30분간 및, 이어서 25℃에서 24시간동안 교반한다. 여과한 반응혼합물을 진공중에서 증발시켜 표제화합물을 수득한다

[실시예 32]

벤질 6,6-디브로모페니실라네이트 1,1-디옥사이드

6,6-디브로모페니실란산 1,1-디옥사이드 10.0g, 중탄산나트륨 2.15g, 벤질브로마이드 3.06mℓ와 N,N-디메틸포름아미드 100mℓ의 혼합물을 주위온도에서 밤새 교반한다. 용매의 대부분을 진공중에서 증발제거 시키고 잔사를 에틸아세테이트와 물 사이에 분배시킨다. 유기층을 분리하여, 1N염산과 포화염화나트륨으로 세척하고 건조시킨다(Na₂SO₄). 진공중 증발시켜 표제화합물 11.55g을 수득한다. NMR스펙트럼(CDCℓ₃)은 7.40(s,5H), 5.30(m,2H), 4.95(s,1H), 4.55(s,1H), 1.50(s,3H) 및 1.20(s,3H) ppm에서 흡수를 나타낸다.

[실시예 33]

페니실란산 1,1-디옥사이드

테트라하이드로푸란 50mℓ중의 벤질-6,6-디브로모페니실라네이트 1,1-디옥사이드 2.0g의 용액에 물 50mℓ중의 중탄산나트륨 0.99g의 용액을 가하고 이어서 2.0g탄소상 팔라듐 2.0g을 가한다. 혼합물을 70분간, 약 50psig의 수소대기하에서 진탕한다. 테트라하이드로푸란을 증발제거하고, 잔사를 pH7.37에서 에틸아세테이트와 물 사이에 분배시킨단, 수층을 제거하고 새로운 에틸아세테이트를 가한다. pH를 1. 17로 낮추고에틸아세테이트를 제거한후, 포화염화나트륨용액으르 세척한다. 진공중에서 증발시켜 표제생성물 423mg을 수득한다.

[실시예 34]

2,2,2-트리클로로에틸 6,6-디브로모페니실라네이트 1,1-디옥사이드

6,6-디브로모페니실란산 1,1-디옥사이드와 2,2,2-트리클로로에틸클로로포르메이트로부터 제조실시에 J의 공정에 따라 표제화합물을 제조한다. 생성물을 실리카겔상에서 크로마토그라피하여 정제한다. 생성물의 NMR스펙트럼(CDCℓ₃)은 4.85(m,2H). 1.65(s,3H) 및 1.45(s,3H)ppm에서 흡수를 나타낸다.

[실시예 35]

페니실란산 1,1-디옥사이드

2,2,2-트를클로로에틸 6,6-디브로모페니실라네이트 1,1-디옥사이드를 빙초산과 테트라하이드로푸란의 혼합물중에서 실시예 14A에 따라 아연분말을 사용하여 환원시킨다. 수율은 27%이다.

[실시예 36]

1-(에톡시카보닐옥시)에틸 6,6-디브로모페니실라네이트 1,1-디옥사이드

6,6-디브로모페니실란산 1,1-디옥사이드 2.26g, 1-(에톡시카보닐옥시)-에틸클로라이드 1.02mℓ, 디이소프로필에틸아민 1.32mℓ 및 N,N-디메틸포름아미드 10mℓ의 혼합물을 실온에서 28시간동안 교반한다.

반응혼합물을 에틸아세테이트 100mℓ로 희석하고, 물, 묽은 염산, 포화중탄산나트륨 및 포화염화나트륨으로 연속 세척한다. 무수 에틸아세테이트 용액을 진공 중에서 증발시켜 오일상 물질 1.50g을 수득하고, 이를 실리카겔상에 크로마토그라피한다. 이렇게하여 소량의 1-(에톡시카보닐옥시)에틸 6-브로모페니실라네이트로 오염된 표제화합물 353mg을 수득한다.

[실시예 37]

1-(에톡시카보닐옥시)에틸 페니실라네이트 1,1-디옥사이드

실시예36의 생성물중의 일부(230mg)를 톨루엔 10mℓ에 용해시킨다. 여기에 트리-n-부틸틴 하이드라이드 0.4mℓ를 가하고이어서 아조비스 이소부티로니트릴 0.164g을 가한후, 혼합물을 3.5시간동안 70내지 80℃로 가열한다. 용매를 진공중 증발시켜 제거하고, 잔사를 아세토니트릴 25mℓ에 용해시킨다. 아세토니트릴 용액을 헥산으르 수회 세척하고, 진공중에서 증발시킨다 잔사를 에테르에 용해시키고 에테르용액을 5% 불화 칼륨으로 세척한후, 포화염화나트륨으르 세척한다. 건조(NaSO₄)한 에테르용액을 진공중 증발시키고, 잔사를 실리카겔 상에서 크로마토그라피하여 표제생성물 0.049g을 수득한다. NMR스펙트럼(CDCℓ₃)은 6.75(m), 4.60(m), 4.30(m), 4.15(s), 4.00(s), 3.30(d) 및 1.75내지 1.00(m) ppm에서 흡수를 나타낸다.

[제조실시예 A]

6-클로로-6-요오도페니실란산

0내지 5℃에서 디클로로메탄 30mℓ중의 일염화 요오드 3.38g에 교반하면서 2.5N 황산 11.1mℓ를 가하고 이어서 아질산나트륨 1.92g을 가한다. 이때, 6-아미노페니실란산 3.00g을 한꺼번에 가하고, 0내지 5℃에서 30분간 교반을 계속한다. 그후 반응혼합물에 1M 아항산나트륨 용액 22.8mℓ를 수회로 나누어 가하고 층을 분리한다. 수층을 디클로로메탄으로 더 세척하고, 모든 유기상을 포화나트륨은로 세척한다. 디클로로메탄용액을 건조시키고(Na₂SO₄) 진공중 증발시켜 표제화합물 3.48g을 수득한다.

상기의 생성물을 테트라하이드로푸란 30mℓ에 용해시킨 후 물 30mℓ를 가한다. 묽은 수산화나트륨을 가해 pH를 6.8로 조정하고, 테트라하이드로푸란을 진공중에서 제거한다. 잔유 수성상을 동결건조시키고, 잔사를 디에틸에테르로 세척한다. 이렇게하여 표제화합물의 나트륨염 3.67을 수득한다.

[제조실시예 B]

6-베타-클로로페니실란산

나트륨 6-클로르-6-요오도페니실란산 샘플 2.95g을 유리산으로 전환시키고, 이것을 질소하에서 벤젠 125mℓ에 용해시킨다. 생성된 용액에 트리에틸아민 1.08mℓ를 가하고, 혼합물을 0내지 5℃로 냉각한다. 냉각한 혼합물에 트리메틸실릴클로라이드 0.977mℓ를 가하고, 반응혼합물을 0내지 5℃에서 5분간, 25℃에서 60분간, 그리고 50℃에서 30분간 교반한다. 반응혼합물을 25℃로 냉각하고, 트리에틸아민 염산염을 여과하여 제거한다. 여액에 아조비스이소부티로니트릴 15mg을 가하고 이어서 트리-n-부틸틴하이드라이드 2.02mℓ를 가한다. 혼합물을 약 20℃의 온도에서 유지되도록 냉각하면서 15분간 자외선을 조사한다. 용매를 진공중에서 증발시켜 제거하고, 잔사를 테트라하이드로푸란-물의 1 : 1혼합물에 용해시킨다. pH를 7.0으로 조정하고, 테트라하이드로푸란을 진공중에서 증발 제거한다. 수성상을 에테르르 세척한후, 동용적의 에틸아세테이트를 가한다. pH를 1.8로 조정하고, 에틸아세테이트층을 분리한다. 수성상을 에틸아세테이트로 더 추출하고, 에틸아세테이트 용액을 합하여 건조시키고 진공중에서 증발시킨다. 이렇게하여 6-베타-클로로페니실란산 980mg을 수득한다.

상기 생성물을 테트라하이드로푸란에 용해시키고 동용적의 물을 가한다. pH를 6.8로 조정하고, 테트라하이드로푸란을 진공중에서 증발시켜 제거한다. 잔유 수성상을 동결건조시켜 나트륨 6-베타-플로로페니실라네이트 850mg을 수득한다. NMR스펙트럼 (D₂O)은 5.70 (d, 1H, J=4Hz), 5.50(d, 1H, J=4Hz), 4.36(s, 1H), 1.60(s,3H) 및 1.53(s,3H) ppm에서 흡수를 나타낸다.

[제조실시예 C]

6-베타-브로모페니실란산

6,6-디브로모페니실란산 5.0g, 트리에틸아민 1.54mℓ 및 벤젠 100mℓ의 혼합물을 질소하에서 용액이 생성될 때까지 교반한다. 용액을 0내지 5℃로 냉각하고, 트리메틸실릴 클로라이드 1.78mℓ을 가한다. 반응혼합물을 0내지 5℃에서 2내지 3분간 및 50℃에서 35분간 교반한다. 냉각된 반응혼합물을 여과하고, 여액을 0내지 5℃로 냉각한다. 소량의 아조비스이소부티로니트릴을 가하고 이어서 프리-n-부틸틴하이드라이드 3.65mℓ를 가한다. 반응플라스크를 15부간 자외선 조사한후, 반응액을 약 25℃에서 1.75시간동안 교반한다.

반응혼합물을 15분등안 재조사한후, 2.5시간동안 교반을 게속한다 이때, 추가로 소량의 비스이소부티로니트릴을 가하고, 이어서 트리-n-부틸틴하이드라이드 0.6mℓ를 가한후, 혼합물을 20분동안 재조사한다. 용매를 진공증에서 증발제거하고, 잔사에 5%중탄산 나트륨 용액과 디애틸에테르를 가한다. 형성된 이상계를 10분간 격렬히 진탕하고, pH를 2.0으로 조정한다. 에테르층을 분리하여, 건조시키고 진공중 증발시켜 오일상 물질 2.35g을 수득한다. 오일상물질에 중탄산나트름 당량을 함유하는 물을 가하고 이어서 생성된 용을 동건조시켜 나트륨염로 절환시킨다. 이렇게하여 소량의 알파이성체로 오염된 나트륨 6-베타-브로모페니실라네이트를 수득한다.

나트륨염을 세파덱스(Sephadex)LH-20상에서 크로마토그라피하여 정제하고, 동량의 물질과 합채 재크로마토그라피한다. NMR스펙트럼(D₂O)은 5.56 (s,2H), 4.25(s,1H), 1.60(s,3H) 및 1.50(s,3H) ppm에서 흡수를 나타낸다.

[제조실시예 D]

6-베타-요오도페니실란산

6,6-디요오도페니실란산을 제조실시예B의 공정에 따라 트리-n-부틸틴하이드라이드로 환원시켜 표제화합물을 제조한다.

[제조실시예 E]

피발로일옥시메틸 6-알파-브로모페니실라네이트

N,N-디메틸포름아미드 2mℓ중의 6-알파-브로모페니실란산 280mg의 용액에 디이스프로필에틸아민 260mg을 가하고 이어서 클로로메틸 피발레이트 155mg과 요오드화 나트륨 15mg을 가한다. 반응혼합물을 실온에서 24시간동안 교반한후, 에틸아세테이트와 물로 희석한다. pH를 7.5로 조정하고, 에틸아세테이트층을 분리하고 물로 3회 및 포화염화나트륨 용액으로 1회 세척한다. 그후 에틸아세테이트 용액을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 진공중에서 증발시켜 표제화합물을 수득한다.

[제조실시예 F]

적절한 6-할로페니실란산을 제조실시예E의 공정에 따라, 3-프탈리딜 클로라이드, 4-크로토노락토닐클로라이드, 감마-부티로락톤-4-일 클로라이드 또는 알카노일옥시 클로라이드, 1-(알카노일옥시)-에틸클로라이드, 1-메틸-1-(알카노일옥시)에틸 클로라이드, 알콕시카보닐옥시메틸 클로라이드, 1-(알콕시카보닐옥시)-에틸클로라이드 또는 1-메틸-1-(알콕시카보닐옥시)--에틸클로라이드와 반응시켜 각각 다음화합물들을 수득한다 :

3-프탈리딜 6-알파-클로로페니실라네이트 4-크로토노락토닐 6-베타-클로로페니실라네이트 : 감마-부티로락톤-4-일 6-알파-브로모페니실라네이트 : 아세톡시메틸 6-베타-브로모페니실라네이트 : 피발로일옥시메틸 6-베타-브로모페니실라네이트 : 헥사노일옥시메틸 6-알파-요오드페니실라네이트 1-(아세톡시)에틸 6-베타-요오드페니실라네이트 : 1-(이소부티릴옥시)에틸 6-알파-클로로페니실라네이트 : 1-메틸-1-(아세톡시)에틸 6-베타-클로로페니실라네이트 : 1-메틸-1-(헥사노일옥시)에틸 6-알파-브로모페니실라네이트 : 메톡시카보닐옥시메틸 6-알파-브로모페니실라네이트 : 프르폭시카보닐옥시메틸 6-베타-브로모페니실라네이트 : 1-(에톡시카보닐옥시)에틸 6-알파-브로모페니실라네이트 1-(부톡시카보닐옥시)에틸 6-알파-요오도페니실라네이트 : 1-메틸-1-(메톡시카보닐옥시)에틸 6-베타-요오도페니실라네이트 및 B-메틸-1- (이소프로폭시카보널옥시)에틸 6-알파-클로로-페니실라네이트.

[제조실시예 G]

6,6-디요오도페니실란산 요오드 15.23g 205N 황산 10mℓ, 아질산나트륨 2.76g 및 디클로로메탄 75mℓ의 혼합물을 5℃에서 교반하고 15분에 걸쳐 6-아미르벤니실탄산 4.32g을 가한다. 첨가가 완결된 후, 5내지 10℃ 45에서 45분간 교반을 계속하고 10%중아황산나트륨 100mℓ를 직가한다. 층을 분리하고, 수층을 디클로로메틸으로 더 추출한다. 디클로로메틸층을 합하여 염수로 세척하고 건조(MgSO₄)시킨후, 진공중에서 증발시킨다. 이렇게하여 소량의 6-요오드페니실탄산으로 오염되어 있는 표제화합물 1.4g을 수득한다. 이 생성물의 융점은 58내지 64℃ 이다. NMR스펙트럼(CDCℓ3)은 5.77(s,1H), 4.60(s,1H), 1.71(s,3H) 및 1.54(s,3H) ppm에서 흡수를 나타낸다.

[제조실시예 H]

피발로일옥시메틸 6-알파-브로모페니실라네이트

6-알파-브로모페니실란산 11.2g, 중탄산나트륨 3.7g 및 N,N-디메틸포름아미드 44mℓ의 교반혼합물에 주위온도에서 5분에 걸쳐 클로로메틸피발레이트 6.16g을 적가한다. 66시간동안 교반을 게속한후, 반응혼합물을 에틸아세테이트 100mℓ와 물 100mℓ로 희석한다. 층을 분리하고, 에틸아세테이트층을 물, 포화염화나트륨, 중탄산나트륨, 물 및 포화염화나트륨으로 연속적으로 세척한다. 탈색된 에틸아세테이트 용액을 건조시키고(MgSO₄)진공중에서 증발건고 시킨다. 이렇게하여 표제화합물 12.8g(수율 80%)을 수득한다.

[제조실시예 I]

벤질 6-알파-브로모페니실라네이트

6-알파-브로모페니실란산을 제조실시예 H의 공정에 따라 벤질브로마이드로 에스테르화하여 표제화합물을 제조한다(수율 83%) . NMR스펙트럼 (CDCℓ₃)은 7.35(s,5H), 5.35(m,1H) , 5.15(s,2H) , 4.70(m,1H), 4.60(s,1H), 1.55(s,3H) 및 1.35(s,3H)ppm에서 흡수를 나타낸다.

[제조실시예 J]

2,2,2-트리클로로에틸 페니실라네이트

테트라하이드로푸란 50mℓ중의 6-알파-브로모페니실란산 11.2g의 교반용액에 0℃에서 피리딘 3.48g을 1분에 걸쳐 가한다. 생성된 혼탁한 용액에 온도를 0내지 2℃로 유지하면서 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트 8.47g을 10분에 걸쳐 가한다. 30분간 교반을 계속하고, 냉각욕을 치운다. 주위온도에서 밤새교반을 계속한다. 그후 반응혼합물을 35℃로 5분간 가온하고, 여과한다. 여액을 증발시키고, 잔사를 에틸아세테이트 l00mℓ에 용해시킨다. 에틸아세테이트 용액을 포화중탄산나트륨, 물 및 포화염화나트륨으로 연속하여 세척한다. 그후 에틸 아세테이트 용액을 탈색시키고, 건조시킨후, 소량으로 농축한다. 생성된 혼합물에 헥산 100mℓ를 가하고 고체를 여과분리하여 융점 105내지 110℃의 표제화합물 10.5g을수득한다. NMR스펙트럼(CDCℓ₃)은 5.50(d,1H), 4.95(d,1H), 4,90(s,2H), 4.65(s,1H), 1.70(s,3H) 및 1.55(s,3H) ppm에서 흡수를 나타낸다.

[제조실시예 K]

6,6-디브로모페니실란산

5℃로 냉각된 디클로로메탄 500mℓ에 브롬 119.9g, 2.5N 황산 200mℓ 및 아질산나트륨 34.5g을 가한다. 교반혼합물에 온도를 4내지 10℃로 유지하면서, 6-아미노페니실란산 54.0g을 50분에 걸쳐 조금씩 가한다. 5℃에서 30분간 교반을 계속하고, 5내지 10℃에서 20분에 걸쳐 1.0M중아황산나트륨 용액 410mℓ를 적가한다. 층을 분리하고. 수층을 디클로로메탄 150mℓ씩으로 2회 추출한다. 원래의 디클로로메탄층을 두추출물과 합하여 6,6-디브로모페니실란산 용액을 얻는다. 이 용액을 실시예 17에서 직접 사용한다.

[제조실시예 L]

6-클로로-6-요오도페니실란산

5℃로 냉각된 디클로로메탄 100mℓ에 염화요오드 4.87g, 2.5N 황산 10mℓ 및 아질산나트륨 2.76g을 가한다. 교반혼합물에 6-아미노페니실란산 4.32g을 15분에 걸쳐 조금씩 가한다. 0내지 5℃에서 20분간 교반을 계속한후, 약 4℃에서 10%중 아황산나트륨 용액 100mℓ를 적가한다. 5분간 교반한후, 층을 분리시킨다. 수층을 디클로로메탄으로 추출하고(2~50mℓ), 디클로로메탄용액을 합하여 염수로 세척하고. 건조시킨(MgSO₄)후, 진공중 증발시켜 융점 148내지 152℃인 황갈색 고체로 표제화합물을 수득한다. 생성물의 NMR스펙트럼(CDCℓ₃)은 5.40(s,1H), 4.56(s,1H), 1.67(s,3H) 및 1.50(s,3H) ppm에서 흡수피크를 나타낸다. IR스펙트럼(KBr디스코)은 1780과 1715cm^-1에 흡수를 나타낸다.

[제조실시예 M]

6-브로모-6-요오도페니실란산

5℃로 냉각된 디클로로메탄 100mℓ에 2.5N 황산 10mℓ, 브롬화요오드 6.21g 및 아질산나트륨 2.76g을 가한다. 혼합물에 0내지 5℃에서 격렬히 교반하면서, 6-아미노페니실란산 4.32g을 15분에 걸쳐 가한다. 0내지 5℃에서 추가로 20분동안 교반후, 0내지 10℃에서 10%중아황산나트륨 100mℓ를 적가한다. 그후 층을 분리하고, 수층을 디클로로메탄(3×50mℓ)으로 추출한다. 디클로로메탄층을 합하여 염수로 세척하고 건조시켜 (MgSO₄) 진공중에서 증발시킨다. 잔사를 고진공하에서 30분동안 건조시켜 융점 144내지 147℃의 표제화합물 6.0g(수율 72%)을 수득한다. NMR스펙트럼 (CDCℓ₃)은 5.50(s, 1H), 4.53(s, 1H),1.70(s,3H) 및 1.53(s,3H) ppm에서 흡수를 나타낸다. IR스펙트럼(KBr디스크)은 1755 및 1710cm^-1에서 흡수피크를 나타낸다. 질량스펙트럼은 m/e=406에서 주이온을 나타낸다.

[제조실시예 N]

6-클로로-6-브로모페니실란산

6-아미노페니실란산을 제조실시예 M의 공정에 따라 디아조화한후 이어서 염화브롬과 반응시켜 6-클로로-6-브로모페니실란산을 제조한다.

[제조실시예 O]

피발로일옥시메틸 0,6-디브로모페니실라네이트

N, N-디메틸포름아미드 20mℓ중의 6,6-디브로모페니실란산 3.59g의 교반용액에 약 0℃에서 디이소프로필에틸아민 1.30g을 가한후, 클로로메틸 피발레이트 1.50g을 가한다. 반응혼합물을 약 0℃에서 30분간 및 상온에서 24시간동안 교반한다. 그후 반응혼합물을 에틸아세테이트와 물로 희석하고, 수성상의 pH를 7.5로 조정한다. 에틸아세테이트층을 분리하고, 물로 3회 및 포화염화나트륨 용액으로 1회 세척한다. 그후 에틸아세테이트용액을 무수황산나트륨으로 건조시키고 진공중 증발시켜 표제화합물을 수득한다.

[제조실시예 P]

적절한 6.6-디할로페니실란산을 제조실시예0의 공정에 따라 3-프탈리딜 클로라이드, 4-크로토노락토닐 클로라이드, 감마-부티로락톤-4-일 클로라이드 또는 알카노일옥시메틸클로라이드, 1-(알카노일옥시)-에틸클로라이드, 1-메틸-1-(알카노일옥시)에틸클로라이드, 알콕시카보닐옥시메틸 클로라이드, 1-(알콕시카보닐옥시)에틸클로라이드 또는 1-메틸-1-(알콕시카보닐옥시)에틸 클로라이드와 반응시켜 각각 다음 화합물들을 수득한다.

3-프탈리딜 0,6-디브로모페니실라네이트 : 4-크로토노락토닐 6-클로로-6-요오도페니트 : 감마-부티로락토닐 6-브르모-6-요오도페니실라네이트 : 아세톡시메틸 6-클로로-6-브로모페니실라네이트 피발로일옥시메틸 6-클로로-6-요오도페니실라네이트 : 헥사노일옥시메틸 6,6-디브로모페니실라네이트 : 1-(아세톡시)에틸 6,6-디브로모페니실라네이트 1-(이소부티릴옥시)에틸 6-브로모-6-요오도페니실라네이트 1-메틸-1-(아세톡시)에틸 6,6-디브로모페니실라네이트 : 1-메틸-1-(헥사노일옥시)에틸 6-클로로-6-브로모페니실라네이트 메톡시카보닐옥시메틸 6,6-디브로모페니실라네이트 : 프로폭시카보닐옥시메틸 6-클로로-6-요오도페니실라네이트 1-(에톡시카보닐옥시)에틸 6,6-디브로모페니실라네이트 : 1-(부톡시카보닐옥시)에틸 6-브로모-6-요오도페니실라네이트 : 1-메틸-1-(메톡시카보닐옥시)에틸 6,6-디브로모페니실라네이트 및 1-메틸-1-(이소프로폭시카보닐옥시)에틸 6,6-디브로모-페니실라네이트.

Claims (1)

1. 일반식(Ⅱ)의 화합물 또는 그의 염기와의 염을 알칼리 금속 퍼망가네이트, 알칼리토금속 퍼망가네이트및 유기퍼옥시칼복실산으로 이루어진 그룹중에서 선택된 반응물과 접촉 반응시켜 일반식(Ⅲ)의 화합물 또는 그의 염을 수득하고 생성된 화합물을 불활성용매 중에서 촉매적 가수소분해함으로써 탈할로겐화시킴을 특징으로 하여 일반식(I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염기와의 염을 제조하는 방법

   

   상기식에서

   R₁은 수소 또는 생체내에서 가수분해가 용이한 에스테르-형성잔기를 나타내며, X 및 Y는 각각 수소, 클로로, 브로모 및 요오도로 이루어진 그룹중에서 선택되고, 단 X와 Y가 동일한 경우에는 둘다 브롬을 나타내야 한다.