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KR850000126B1 - 이미다졸 유도체의 제조방법 - Google Patents

이미다졸 유도체의 제조방법 Download PDF

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KR850000126B1
KR850000126B1 KR1019810002007A KR810002007A KR850000126B1 KR 850000126 B1 KR850000126 B1 KR 850000126B1 KR 1019810002007 A KR1019810002007 A KR 1019810002007A KR 810002007 A KR810002007 A KR 810002007A KR 850000126 B1 KR850000126 B1 KR 850000126B1
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에프. 호프만-라 롯슈 앤드 캄파니 아크 티엔게젤샤프트
쿠르트 네젤보쉬, 한스 스튀클린
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Abstract

내용 없음.

Description

이미다졸 유도체의 제조방법
본 발명은 혈전 방지제로서 유효한 다음 일반식(Ⅰ)의 이미다졸 유도체 및 이들의 생리적으로 무독한 염의 제조방법이다.
Figure kpo00001
상기식에서
X는 수소 또는 C1-4-n-알킬이며 Y는 메틸 또는 불소에 의해 임의 치환된 티에닐 또는 일반식(Y1)의 그룹이고
Figure kpo00002
여기서
R1,R2및 R3는 수소, 메틸, 불소, 하이드록시, 메톡시 이거나 R1,R2및 R3중 인접한 탄소원자상의 2개가 메틸렌 디옥시 또는 에틸렌디옥시를 형성하거나 R1,R2및 R3중 하나는 모노-또는 디(C1-4-n-알킬)-아미노이고 다른 두개는 수소이다.
본 명세서에는 C1-4-n-알킬은 직쇄 알킬인 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸을 나타낸다.
일반식(Ⅰ)의 화합물중 X가 수소인 것과 Y가 일반식 Y1그룹인 것, 특히 p-플루오로페닐인 것이 바람직하다.
4,5-다-t-부틸-2-(4-플루오로페닐)-이미다졸이 특히 바람직하다.
본 화합물의 생리적으로 무독한 산부가염으로는 염산염, 브롬화수소산염, 황산염 및 인산염과 같은 무기산염, 알킬설포네이트 또는 아릴 설포네이트와 같은 유기산염 및 석시네이트 또는 시트레이트와 같은 카복실산염이 있다.
상기 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 이들의 염은 다음 일반식(Ⅱ)의 티에피노이미다졸 또는 이의 산부가염을 탈황촉매로 처리하고 필요한 경우 생성된 일반식(Ⅰ)의 화합물을 산부가염으로 전환시켜 제조한다.
Figure kpo00003
상기식에서 X 및 Y는 전술한 바와 같다.
탈황촉매의 예로는 니켈촉매 또는 팔라듐 촉매와 같은 금속촉매가 있으며, 그중에서 니켈촉매, 특히 라니니켈이 바람직하다. 탈황 반응은 용매내에서, 바람직하기로는 디옥산이나 테트라하이드로푸란과 같은 극성용매 내에서 환류온도까지의 온도에서 수행하는 것이 편리하다.
X가 수소인 일반식(Ⅱ)의 화합물은 3,3,6,6-테트라메틸-4,5-디에판디온과 일반식 Y-CH=O의 알데히드를 암모늄이온 바람직하기로는 암모늄 아세테이트와 같은 암모늄염의 존재하에디 메틸설폭사이드 또는 디메틸포름아미드와 같은 극성 용매내에서, 환류온도까지의 온도로 반응시켜 제조할 수 있다. 수득된 일반식(Ⅱ)의 화합물은 디메틸포름아미드와 같은 용매내에서 나트륨 하이드라이드와 같은 알칼리금속 하이드라이드와 반응시키고 생성된 화합물을 메틸 요다이드등의 알킬할라이드와 반응시켜 N-알킬화시킬 수 있다.
일반식(Ⅰ)의 화합물 및 이들의 생리적으로 무독한 염은 약제로서 사용될 수 있다. 이 화합물은 혈소판의 응집을 억제하므로 혈전 형성을 방지하는데 사용할 수 있다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 약제로서 사용될 수 있다. 예를들어 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 이들의 염을 장내 또는 비경구 투여용 유기 또는 무기 담체물질, 예를들어, 물, 젤라틴, 아라비아 고무, 락토즈, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 식물유, 폴리알킬렌글리콜 또는 바셀린등과 혼합한 약제의 형태로서 사용할 수 있다. 약제는 고체형(예, 정제, 당의정, 좌제 또는 캡슐제)또는 액체형(예 : 용액제, 현탁제, 또는 유제)으로 제형화할 수 있다. 이 약제들은 멸균시키거나 또는 방부제, 안정화제, 습윤제, 또는 유화제와 같은 첨가제, 삼투압 조절제 또는 완충제 등을 첨가할 수도 있다. 또한 이 약제에는 기타 치료학적으로 유효한 물질을 함유시킬 수 있다. 본 발명의 화합물은 경구 투여하는 것이 바람직하다. 성인을 기준으로 1일 경구 투여용량은 0.5내지 30mg/kg이며 1일 비경구 투여 용량은 0.05내지 10mg/kg이다.
본 화합물의 응집 억제 활성은 본(BORN)의 응집력측정 방법(Nature 194,927(1962))및 미샬과 본)MICH AL and BORN)의 응집력 측정방법(Nature 231,220(1971))에 의해 알 수 있다. 최대 응집속도를 시험 척도로 하고 유효농도(EC50)을 용량-활성 곡선으로 부터 구한다.
시트르산으로 처리한 사람의 정맥혈을 원심 분리하여 혈소판이 풍부한 혈장을 얻는다. 시험물질을 0.9% 염화나트륨에 현탁시킨 현탁액으로 시험한다. 0.18ml의 시트레이트 혈장을 10μl의 시험 화합물 현탁액으로 처리하고 37℃에서 10분간 배양한 뒤 10μl의 콜라겐 섬유질 현탁액을 첨가 하면 응집이 일어나기 시작한다.
다음 표에 상기 시험결과를 기록하였다.
[표]
콜라겐으로 유도시킨 혈소판 응집
Figure kpo00004
다음의 실시예로서 본 발명을 설명한다.
[실시예 1]
5g의 2-페닐-4,5,7,8-테트라하이드로-4,4,8,8-테트라 메틸-1-H-티에피노[4,5-a] 이미다졸과 200ml의 디옥산을 환류 온도에서, 니켈 촉매(85g의 습한 니켈촉매를 300ml의 디옥산으로 탈수시키고 촉매를 침전시킨후 용매를 흡인 여과 제거하여 수득)존재하에 20시간 동안 교반하며 가열한다.
촉매가 반응 용액중에서 침전되도록 방치한다. 용액을 흡인여과하고 촉매를 200ml의 디옥산으로 처리한 후 교반하며 가열하여 비등시킨다. 촉매가 가라앉으면 다시 용액을 흡인 여과한다. 이 과정을 다시 한번 반복한다.
추출물을 합하여 여과 및 농축시킨다. n-헵탄으로 부터 재결정화한 후 1.2g의 4,5-디-t-부틸-2-페닐이미다졸이 수득된다. 융점 156내지 158℃
염산염을 제조하기 위해서, 604mg의 상기 염기를 에테르에 용해하고 이 용액에 에테르성 염산을 적가하여 중화시킨다. 침전물을 여과하여 에테르와 에탄올로 세척하면 680mg의 염산염이 수득된다. 융점 250내지 255℃(분해)
출발물질로서 사용되는 티에피노이미다졸은 다음과 같이 제조한다.
16g의 3,3,6,6-테트라메틸-4,5-티에판디온 및 8g의 벤즈알데히드를 200ml의 디메틸 설폭사이드에 용해하고 여기에 60g의 무수 암모늄 아세테이트를 교반하며 첨가하고 이 혼합물을 90℃로 가열한다. 냉각시킨후 이 반응 혼합물을 빙수에 교반하며 붓고 농 수산화나트륨을 가하여 알칼리화한 후 에테르로 추출한다. 유기상을 빙수로 세척하고 건조 농축 시킨다. 잔류물에 석유 에테르를 가하고 유리봉으로 문지른다. 침전물을 여과하여 톨루엔에서 재결정화 시킨다. 2-페닐-4,5,7,8-테트라하이드토-4,4,8,8-테트라메틸-1-H티에피노 [4,5-d] 이미다졸이 수득된다.
융점 225내지 227℃
[실시예 2]
실시예 1과 유사한 방법으로 다음 화합물을 수득한다.
4,5-디-t-부틸-2-(4-플루오로페닐)-이미다졸, 융점 185℃ ; 염산염의 융점 240℃(분해),
4,5-디-t-부틸-2-(4-메톡시페닐)-이미다졸, 융점 145내지 147℃ ; 염산염의 융점 250℃(분해)
4,5-디-t-부틸-2-(5-메톡시-3,4-메틸렌디옥시페닐)-이미다졸, 융점 110내지 113℃ ; 염산염의 융점 210℃(분해)
4,5-디-t-부틸-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-이미다졸, 융점 140내지 142℃ ; 염산염의 융점 230℃(분해).
4,5-디-t-부틸-2-페닐-N-메틸이미다졸, 융점 115내지 117℃ ; 염산염의 융점 205℃(분해)
상기에 마지막으로 기재된 N-메틸이미다졸의 제조에 사용된 출발물질인 티에피노이미다졸은 다음과 같이 제조된다.
0.44g의 나트륨 하이드라이드(파라핀중 55%)를 10ml의 디메틸포롬아미드에 현탁시킨 현탁액을 질소 또는 아르곤 하에서 0℃까지 냉각시킨다. 여기에, 2.86g의 2-페닐-4,5,7,8-테트라하이드로-4,4,8,8-테트라메틸-1-H-티에피노 [4,5-d] 이미다졸을 10ml의 디메틸포름아미드에 용해한 용액을 첨가한다. 이 혼합물을 실온에서 20분간 반응되도록 방치한다. 10ml의 디메틸포름아미드중 2.1g의 메틸요다이드를 적가한다. 이 혼합물을 실온에서 30분간 더 반응되도록 한다. 이 혼합물을 얼음물에 교반하며 붓고 침전을 여과하여 물로 세처한다. 여과 잔류물을 에테르에 용해하고 이 용액을 건조 및 농축시킨다. 이 현탁액을 석유에테르로 처리하고 결정화시킨후 이 혼합물을 여과하고 생성물을 n-헵탄으로 부터 재결정화한다. 2-페닐-4,5,7,8-테트라하이드로-1,4,4,8,8-펜타메틸-1-H-티에피노 [4,5-d] 이미다졸이 수득된다. 융점 : 158내지 160℃ 염산염의 융점 : 240℃(분해)
[실시예 3]
5.8g의 2-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-4,5,7,8-테트라하이드로-4,4,8,8-테트라메틸-1-H-티에피노 [4,5-d] 이미다졸, 200ml의 테트라하이드로푸란 및 니켈촉매(85g의 습한 니켈촉매를 300ml의 테트라하이드로푸란으로 탈수시키고 이어서 촉매를 침전시킨후 용매를 흡인여과하여 수득)를 환류 온도로 24시간 동안 가열한다. 반응 용액을 실시예 1에서와 같이 처리한다(단, 디옥산 대신 테트라하이드로푸란을 사용). n헥산에서 재결정화하면 3.5g의 4,5-디-t-부틸-2(3,4-메틸렌디옥시페닐)-이미다졸이 수득된다. 융점 175내지 178℃.
실시예 1과 유사한 방법으로 3.2g의 염기로 부터 3.5g의 염산염을 수득한다. 융점 : 200℃(분해)
[실시예 4]
다음 조성을 가지는 정제를 통상의 방법으로 제조한다.
4,5-디-t-부틸-2-(4-플루오로페닐)-이미다졸 염산염 185.0mg
락토즈 15.0mg
옥수수전분 37.9mg
수용성 폴리비닐 피롤리돈 10.0mg
마그네슘 스테아레이트 2.5mg
정제중량 250.0mg
[실시예 5]
다음 조성을 가지는 젤라틴 캅셀제를 통상의 방법으로 제조한다.
4,5-디-t-부틸-2-(4-플루오로페닐)-이미다졸 염산염 200.0mg
수용성 폴리비닐 피롤리돈 2.0mg
옥수수전분 43.0mg
활석 4.5mg
마그네슘 스테아레이트 0.5mg
캅셀제 중량 250.0mg
[실시예 6]
다음 조성을 가지는 주사용 액제를 통상의 방법으로 제조한다.
4,5-디-t-부틸-2-(4-플루오로페닐)-이미다졸 염산염 115.0mg
글리세린포르말 2.4mg
물 4.0mg

Claims (1)

  1. 다음 일반식(Ⅱ)의 티에피노 이미다졸 또는 그의 산부가염을 탈황촉매로 처리함을 특징으로하여 일반식(Ⅰ)의 이미다졸 유도체 또는 그의 생리학적으로 무독한 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00005
    상기식에서 X는 수소 또는 메틸이며 Y는 일반식(Y1)의 그룹이고
    Figure kpo00006
    여기서 R1,R2및 R3는 수소, 불소, 메톡시이거나 R1,R2및 R3중 인접한 탄소원자상의 2개가 함께 메틸렌 디옥시를 형성한다.
KR1019810002007A 1980-06-05 1981-06-04 이미다졸 유도체의 제조방법 Expired KR850000126B1 (ko)

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CH434780 1980-06-05
CH4347/80 1980-06-05

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